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El receptor de acetilcolina (ACh, acetylcholine) nicotínico media la neurotransmisión postsináptica en la unión neuromuscular y los ganglios autónomos periféricos; en el sistema nervioso central controla en gran parte la liberación de neurotransmisores en los puntos presinápticos. El receptor se denomina receptor de acetilcolina nicotínico porque tanto el alcaloide nicotina como el neurotransmisor acetilcolina, pueden estimular el receptor. Existen diferentes subtipos de receptores nicotínicos en la unión neuromuscular y los ganglios y varios fármacos distinguen entre los subtipos de receptores.
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RECEPTOR DE ACETILCOLINA NICOTÍNICO
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La unión de la acetilcolina al receptor de acetilcolina nicotínico inicia el potencial de la placa terminal (EPP, end-plate potential) en el músculo o un potencial postsináptico excitador (EPSP, excitatory postsynaptic potential) en los ganglios periféricos, según se describió inicialmente en el capítulo 8. Los estudios clásicos sobre las acciones del curare y la nicotina definieron el concepto del receptor de acetilcolina nicotínico hace más de un siglo y convirtió a éste en el receptor farmacológico prototípico. Se aprovecharon las estructuras especializadas que han evolucionado para mediar la neurotransmisión colinérgica y de toxinas naturales que bloquean la actividad motriz y de esta manera aislar y caracterizar los receptores nicotínicos periféricos y luego los centrales. Estos logros representan avances cruciales en el desarrollo de la farmacología molecular.
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Historia. Los órganos eléctricos de las especies acuáticas de Electrophorus y Torpedo constituyen fuentes abundantes de receptor nicotínico. El órgano eléctrico se deriva del tejido mioide embrionario; sin embargo, a diferencia del músculo estriado de los vertebrados, en el cual las placas terminales motoras ocupan el 0.1% o menos de la superficie celular, hasta el 40% de la superficie de la membrana del órgano eléctrico es excitable y contiene receptores colinérgicos. El descubrimiento del antagonismo aparentemente irreversible de la transmisión neuromuscular por las toxinas alfa de las serpientes de Bengala, Bulgarus multicinctus, o variedades de cobra, Naja naja, ofrecieron biomarcadores adecuados para la identificación del receptor. Las toxinas alfa son péptidos de ~7 kDa. Las toxinas marcadas con radioisótopos fueron utilizadas en 1970 para aislar el receptor colinérgico in vitro (Changeux y Edelstein, 1998). Las toxinas α tienen afinidades muy importantes y bajas tasas de disociación del receptor y, sin embargo, la interacción es no covalente. Su comportamiento in situ e in vitro es parecido al que se espera de un antagonista de gran afinidad. Puesto que la neurotransmisión colinérgica media la actividad motriz en vertebrados marinos y en mamíferos, un gran número de toxinas peptídicas, terpinoides y alcaloides que bloquean los receptores nicotínicos han evolucionado para favorecer la depredación o proteger de ésta a las especies de plantas y animales (Taylor et al., 2007).
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La purificación del receptor de especies de peces Torpedo finalmente llevó al aislamiento de los DNA complementarios para cada una de las subunidades. Estos cDNA, a su vez, permitieron la clonación de los genes que codifican las ...