Capítulo 11: Fármacos que actúan en la unión neuromuscular y en los ganglios autónomos

El receptor de acetilcolina (ACh, acetylcholine) nicotínico media la neurotransmisión postsináptica en la unión neuromuscular y los ganglios autónomos periféricos; en el sistema nervioso central controla en gran parte la liberación de neurotransmisores en los puntos presinápticos. El receptor se denomina receptor de acetilcolina nicotínico porque tanto el alcaloide nicotina como el neurotransmisor acetilcolina, pueden estimular el receptor. Existen diferentes subtipos de receptores nicotínicos en la unión neuromuscular y los ganglios y varios fármacos distinguen entre los subtipos de receptores.

La unión de la acetilcolina al receptor de acetilcolina nicotínico inicia el potencial de la placa terminal (EPP, end-plate potential) en el músculo o un potencial postsináptico excitador (EPSP, excitatory postsynaptic potential) en los ganglios periféricos, según se describió inicialmente en el capítulo 8. Los estudios clásicos sobre las acciones del curare y la nicotina definieron el concepto del receptor de acetilcolina nicotínico hace más de un siglo y convirtió a éste en el receptor farmacológico prototípico. Se aprovecharon las estructuras especializadas que han evolucionado para mediar la neurotransmisión colinérgica y de toxinas naturales que bloquean la actividad motriz y de esta manera aislar y caracterizar los receptores nicotínicos periféricos y luego los centrales. Estos logros representan avances cruciales en el desarrollo de la farmacología molecular.

Historia. Los órganos eléctricos de las especies acuáticas de Electrophorus y Torpedo constituyen fuentes abundantes de receptor nicotínico. El órgano eléctrico se deriva del tejido mioide embrionario; sin embargo, a diferencia del músculo estriado de los vertebrados, en el cual las placas terminales motoras ocupan el 0.1% o menos de la superficie celular, hasta el 40% de la superficie de la membrana del órgano eléctrico es excitable y contiene receptores colinérgicos. El descubrimiento del antagonismo aparentemente irreversible de la transmisión neuromuscular por las toxinas alfa de las serpientes de Bengala, Bulgarus multicinctus, o variedades de cobra, Naja naja, ofrecieron biomarcadores adecuados para la identificación del receptor. Las toxinas alfa son péptidos de ~7 kDa. Las toxinas marcadas con radioisótopos fueron utilizadas en 1970 para aislar el receptor colinérgico in vitro (Changeux y Edelstein, 1998). Las toxinas α tienen afinidades muy importantes y bajas tasas de disociación del receptor y, sin embargo, la interacción es no covalente. Su comportamiento in situ e in vitro es parecido al que se espera de un antagonista de gran afinidad. Puesto que la neurotransmisión colinérgica media la actividad motriz en vertebrados marinos y en mamíferos, un gran número de toxinas peptídicas, terpinoides y alcaloides que bloquean los receptores nicotínicos han evolucionado para favorecer la depredación o proteger de ésta a las especies de plantas y animales (Taylor et al., 2007).

La purificación del receptor de especies de peces Torpedo finalmente llevó al aislamiento de los DNA complementarios para cada una de las subunidades. Estos cDNA, a su vez, permitieron la clonación de los genes que codifican las múltiples subunidades de receptor de neuronas y músculo de mamífero (Numa et al., 1983). Al expresar simultáneamente diversas combinaciones de los genes que codifican las subunidades individuales en sistemas celulares y luego cuantificar la unión y los fenómenos electrofisiológicos que produce la activación por antagonistas, los investigadores han podido correlacionar las propiedades funcionales con detalles de estructuras primarias de los subtipos de receptor (Changeux y Edelstein, 2005; Karlin, 2002; Sine et al., 2008).

Estructura del receptor nicotínico. El receptor nicotínico del órgano eléctrico y el músculo estriado de los vertebrados es un pentámero que consta de cuatro subunidades distintivas (α, β, γ y δ) en la proporción estoiquiométrica de 2:1:1:1, respectivamente. En las placas terminales de músculo maduro inervado, la subunidad γ es reemplazada por una subunidad ε íntimamente relacionada. Las subunidades individuales se originaron de un gen primordial común y tienen aproximadamente un 40% de sus secuencias de aminoácido idénticas.

El receptor nicotínico se convirtió en el prototipo para otros conductos iónicos regulados por ligando, que comprenden los receptores para los aminoácidos inhibidores (ácido gamma-aminobutírico y glicina; cap. 14) y algunos receptores de serotonina (5-HT₃) (cap. 13). Cada una de las subunidades del receptor pentamérico tiene una masa molecular de 40 a 60 kDa. En cada subunidad, los cerca de 210 residuos aminoterminales constituyen un dominio extracelular de gran tamaño. Éste va seguido de cuatro dominios de distribución transmembranosa (TM); la región entre TM3 y TM4 forma la mayor parte del componente citoplásmico (fig. 11-1).

Las cinco subunidades están dispuestas alrededor de un seudoeje de simetría para circunscribir un conducto (Changeux y Edelstein, 1998; Karlin, 2002; Unwin, 2005). El receptor resultante es una molécula asimétrica (16 × 8 nm) de 290 kDa, y la mayor parte del dominio sin distribución transmembranosa se encuentra en la superficie extracelular. El receptor está presente en grandes densidades (10 000/μm²) en las zonas de unión (es decir, la placa terminal motora en el músculo estriado y la superficie ventral del órgano eléctrico). El ensamble constante de receptores en estas membranas ha facilitado la reconstrucción de la estructura molecular en una imagen de microscopio electrónico (fig. 11-2). Existen lugares de unión a los agonistas en las interfaces de las subunidades; en el músculo, sólo dos de las cinco interfaces de las subunidades, αγ y αδ, han evolucionado para unirse a ligandos (fig. 11-2D). Las dos subunidades que forman la interfaz de la subunidad contribuyen a la especificidad del ligando. La fijación de agonistas y antagonistas competitivos reversibles conlleva la imbricación de superficies en el receptor y es mutuamente exclusiva.

Las mediciones de la conductancia de la membrana demuestran que las tasas de translocación iónica son suficientemente rápidas (5 × 10⁷ iones por segundo) para necesitar la translocación iónica a través de un conducto abierto más que por un transportador rotativo. Asimismo, los cambios mediados por agonistas en la permeabilidad iónica (típicamente un movimiento interno de Na⁺ y en forma secundaria, de Ca²⁺) ocurren a través de un conducto catiónico intrínseco a la estructura del receptor. Las regiones TM2 de las cinco subunidades forman el perímetro interno del conducto. El sitio de unión al agonista se acopla íntimamente con un conducto iónico; en el receptor de músculo, la unión simultánea de dos moléculas agonistas da por resultado un cambio de configuración rápido que abre el conducto. Tanto la respuesta de excitación como de abertura muestran una cooperatividad positiva. Los detalles de la cinética de la abertura del conducto han surgido de las técnicas electrofisiológicas de “parche y pinza” que distinguen los fenómenos de abertura y cierre individuales de un solo receptor (Sakmann, 1992).

Se ha identificado una proteína de unión a la acetilcolina homóloga exclusiva del dominio extracelular del receptor nicotínico en caracoles de agua dulce y salada y se ha caracterizado su estructura y sus propiedades farmacológicas (Brejc et al., 2001). Esta proteína se ensambla como un pentámero homomérico y se une a los ligandos de receptor nicotínico con una selectividad similar a los receptores de ACh nicotínicos neuronales. Su estructura de cristal revela la organización atómica esperada del receptor nicotínico. Asimismo, la fusión de la proteína de unión a la ACh y los intervalos transmembranosos del receptor genera una proteína funcional que muestran la compuerta del conducto y los cambios en el estado esperado del receptor (Bouzat et al., 2004). Esta proteína de fijación hace las veces de un sustitutivo estructural y funcional del receptor y ha permitido comprender bien los factores que determinan la especificidad del ligando del receptor nicotínico.

Composición del receptor nicotínico neuronal. La clonación mediante la homología de secuencias identificó los genes que codifican el receptor nicotínico de los vertebrados. Los receptores nicotínicos neuronales que se encuentran en los ganglios y en el SNC también constan de pentámeros de uno, dos o más tipos de subunidades. Una sola subunidad de la secuencia de tipo α (designada como α1) es abundante en el músculo, junto con β, δ y γ o ε. Un mínimo de ocho subtipos del tipo α (α2 a α9) y tres de los que no son de tipo α (designados como β2 a β4) están presentes en los tejidos neuronales (fig. 11-2). Los estudios sobre la abundancia de subunidades de receptor neuronal y las asociaciones en el cerebro y en la periferia han permitido a los investigadores identificar combinaciones de subunidad que confieren funciones. Aunque no todas las combinaciones de las subunidades α y β dieron por resultado receptores funcionales, la diversidad de la composición de la subunidad es considerable y supera la capacidad de los ligandos para distinguir los subtipos basándose en su selectividad. Por ejemplo, los subtipos α3/β4 y α3/β2 predominan en los ganglios periféricos, en tanto que el subtipo α4/β2 es más frecuente en el cerebro. Los subtipos α2 a α6 y β2 a β4 se asocian como pentámeros heteroméricos que constan de dos o tres subtipos distintivos, en tanto que α7 a α9 a menudo se observan como asociaciones homoméricas. Las selectividades distintivas de los subtipos de receptor para Na⁺ y Ca²⁺ indican que determinados subtipos poseen funciones diferentes a las de la señalización transináptica rápida.

El bloqueante neuromuscular prototípico, curare, fue la herramienta que Claude Bernard utilizó a mediados del siglo XIX para demostrar un punto (lugar) de acción del fármaco en la unión neuromuscular o cerca de la misma. Los bloqueantes neuromusculares de nuestros días corresponden por lo general a dos clases: a) despolarizantes y b) competitivos o no despolarizantes. En la actualidad sólo un fármaco despolarizante, la succinilcolina, tiene aplicación clínica general, en tanto que se cuenta con múltiples fármacos competitivos o no despolarizantes (fig. 11-3).

Historia, fuentes y características químicas. Curare es un término genérico para designar diversos venenos de flechas que utilizan aborígenes de Sudamérica. Los indios que habitan los ríos Amazonas y Orinoco han utilizado esta droga durante siglos para inmovilizar y paralizar animales salvajes que utilizan de alimento; la muerte se debe a parálisis de los músculos estriados. La preparación del curare por mucho tiempo estuvo inmersa en el misterio y se confiaba solamente a los chamanes de las tribus. Poco después del descubrimiento del continente americano, los exploradores y los botánicos europeos se interesaron mucho en el curare y a finales del siglo XVI se llevaron a Europa muestras de los preparados nativos. Después de las primeras investigaciones del científico y explorador von Humboldt en 1805, las fuentes botánicas del curare se convirtieron en objeto de muchas investigaciones de campo. Los curares del oriente de la selva amazónica se derivan de especies del género Strychnos; estas y otras especies sudamericanas del género Strychnos contienen principalmente alcaloides bloqueantes neuromusculares cuaternarios. Casi todas las especies asiáticas, africanas y australianas contienen alcaloides estricnínicos terciarios.

Las aplicaciones clínicas modernas del curare al parecer datan de 1932, cuando en Occidente se utilizaron fracciones muy purificadas en pacientes con tétanos y trastornos espásticos. Las investigaciones sobre el curare se aceleraron considerablemente gracias a las investigaciones de Gill, quien después de un estudio prolongado y minucioso de los métodos nativos para preparar el curare, llevó a Estados Unidos una cantidad suficiente del fármaco auténtico que hizo posibles las investigaciones químicas y farmacológicas. Griffith y Johnson comunicaron el primer ensayo sobre el curare para facilitar la relajación muscular en la anestesia general en 1942. En ediciones previas de esta obra se presentaron los detalles de la historia fascinante del curare y la identificación química de sus alcaloides.

King estableció la estructura esencial de la tubocurarina en 1935 (fig. 11-3). Un derivado sintético, la metocurina (anteriormente denominada dimetiltubocurarina), contiene tres grupos metilo adicionales y tiene una potencia dos a tres veces mayor que la tubocurarina en seres humanos. Los alcaloides del curare más potentes son las toxiferinas, obtenidas de Strychnos toxifera. Un derivado semisintético, el cloruro de alcuronio (dicloruro de N,N'-dialilnortoxiferinio), se utilizó ampliamente en Europa y en otros lugares con fines terapéuticos. Las semillas de los árboles y los arbustos del género Erythrina, que tienen una amplia distribución en zonas tropicales y subtropicales, contienen eritroidina la cual posee actividad similar al curare. La galamina es una serie de sustitutivos sintéticos del curare descritos por Bovet y sus colaboradores en 1949.

Los primeros estudios sobre la estructura y la actividad del fármaco llevaron al desarrollo de la serie de polimetileno bis-trimetilamonio (designados como compuestos de metonio). El más potente de estos fármacos en la unión neuromuscular era el compuesto con 10 átomos de carbono entre los nitrógenos cuaternarios: decametonio (C10) (fig. 11-3). El compuesto con seis átomos de carbono en la cadena, hexametonio (C6), básicamente se descubrió desprovisto de la actividad bloqueante neuromuscular, pero sobre todo como un fármaco bloqueante ganglionar (véase descripción siguiente).

Relaciones entre estructura y actividad. Diversas características estructurales distinguen a los bloqueantes neuromusculares competitivos y despolarizantes. Los fármacos competitivos (p. ej., tubocurarina, las bencilisoquinolinas, los esteroides del amonio y los clorofumaratos de grupo onio mixto asimétrico) son moléculas relativamente voluminosas y rígidas, en tanto que los despolarizantes (p. ej., decametonio [que ya no se comercializa en Estados Unidos] y la succinilcolina) por lo regular tienen estructuras más flexibles que hacen posible las rotaciones del enlace libre (fig. 11-3). Si bien la distancia entre los grupos cuaternarios en los fármacos despolarizantes flexibles varía hasta el límite de la distancia del enlace máximo (1.45 nm para el decametonio), la distancia para los bloqueantes competitivos rígidos suele ser 1.0 ± 0.1 nm. La L-tubocurarina es bastante menos potente que la D-tubocurarina, tal vez porque el D-isómero tiene todos los grupos hidrófilos situados específicamente en una superficie.

Propiedades farmacológicas

Acciones sobre órganos y sistemas

Músculo estriado. Claude Bernard fue el primero en describir una acción paralítica circunscrita del curare en la década de 1850. Se identificó el punto de acción de la D-tubocurarina y otros bloqueantes competitivos, la placa terminal motora (una región engrosada de la membrana posunión) mediante fluorescencia y microscopio electrónico, aplicaciones microiontoforéticas de los fármacos, análisis de “parche y pinza” de conductos unitarios y registro intracelular. Los antagonistas competitivos se combinan con el receptor de ACh nicotínico en la placa terminal y con ello bloquean en forma competitiva la fijación de ACh. Cuando se aplica directamente el fármaco en la placa terminal de una sola fibra muscular aislada, la célula muscular se vuelve insensible a los impulsos del nervio motor y a la ACh aplicada directamente; sin embargo, la región de la placa terminal y el resto de la membrana de la fibra muscular retienen sus sensibilidades normales a la despolarización por K⁺ y la estimulación eléctrica directa.

En el capítulo 8 se describen los pasos que intervienen en la liberación de ACh por el potencial de acción del nervio, la formación de los potenciales de placa terminal en miniatura (MEPP, miniature end-plate potentials), su adición para formar un potencial de placa terminal (EPP, end-plate potential) posunión, la detonación del potencial de acción muscular y la contracción. Los estudios biofísicos con electrodos de parche revelan que el episodio fundamental desencadenado por la ACh u otros agonistas es la apertura de los conductos de receptor individuales en una modalidad de “todo o nada”, lo cual da origen a un pulso de onda cuadrada con una conductancia promedio de conducto abierto de 20 a 30 picosiemens (Ps) y una duración que tiene una distribución exponencial en torno a un tiempo de ~1 ms. La duración de la abertura del conducto depende en mucho mayor grado de las características del agonista que de la magnitud de la conductancia del conducto abierto (Sakmann, 1992).

Las concentraciones crecientes del antagonista competitivo tubocurarina deducen en forma progresiva la amplitud del EPP posunión excitador. La amplitud de este potencial puede descender a menos de 70% de su valor inicial antes de que sea insuficiente para iniciar el potencial de acción muscular propagado; esto proporciona un factor de seguridad en la transmisión neuromuscular. El análisis del antagonismo de la tubocurarina sobre los fenómenos de un solo conducto muestra que, como es de esperar de un antagonista competitivo, la tubocurarina reduce la frecuencia de los fenómenos de abertura del conducto, pero no afecta la conductancia o la duración de la abertura de un solo conducto (Katz y Miledi, 1978). En concentraciones más altas, el curare y otros antagonistas competitivos bloquean directamente el conducto de una forma que no es competitiva con los agonistas y que dependen del potencial de membrana (Colquhoun et al., 1979).

El tiempo de desintegración del MEPP es similar a la duración de la abertura del conducto (1 a 2 ms). Los MEPP son una consecuencia de la liberación espontánea de uno o más cuantos de ACh (~10⁵ moléculas); las moléculas individuales de acetilcolina en la sinapsis sólo tienen una oportunidad transitoria para activar el receptor y no se vuelven a unir en forma sucesiva a los receptores para activar los múltiples conductos antes de ser hidrolizadas por la acetilcolinesterasa (AChE). La concentración de la ACh no ligada en la sinapsis por la ACh liberada por el nervio disminuye con más rapidez que la desintegración del EPP (o corriente). Cuando se administran fármacos anticolinesterásicos, el EPP se prolonga hasta 25 a 30 ms, lo cual es indicativo de la nueva unión del transmisor a los receptores circunvecinos antes de la hidrólisis por la AChE o la difusión desde la sinapsis.

Es necesaria la unión simultánea por dos moléculas de agonista en las interfaces de la subunidad αγ y αδ respectivas del receptor para la activación. La activación muestra una cooperatividad positiva y por tanto ocurre en un estrecho intervalo de concentraciones (Changeux y Edelstein, 1998; Sine y Claudio, 1991). Aunque dos moléculas del antagonista competitivo o toxina α de serpiente se pueden unir a cada molécula del receptor en los lugares agonistas, la unión de una molécula de antagonista a cada receptor es suficiente para que lo vuelva no funcional (Taylor et al., 1983).

Los despolarizantes como la succinilcolina tienen diferentes mecanismos de acción. Su acción inicial consiste en despolarizar la membrana al abrir los conductos de la misma manera que la acetilcolina. Sin embargo, persisten por más tiempo en la unión neuromuscular principalmente por su resistencia a la AChE. Por consiguiente, la despolarización es más prolongada y da por resultado un breve periodo de excitación repetitiva que puede desencadenar una excitación muscular transitoria y repetitiva (fasciculaciones). Esta despolarización inicial se acompaña del bloqueo de la transmisión neuromuscular y parálisis flácida (denominada bloqueo de fase 1). El bloqueo se origina debido a que después de una abertura inicial los conductos del sodio en torno a la unión se cierran y no se vuelven a abrir hasta que se repolariza la placa terminal. En este punto, la liberación neural de la ACh da por resultado la unión de ACh a los receptores en una placa terminal ya despolarizada. Estos conductos cerrados en torno a la unión evitan que la señal de despolarización afecte a los conductos corriente abajo y efectivamente protegen al resto del músculo de la actividad en la placa terminal motora. En el ser humano, los fármacos despolarizantes desencadenan una frecuencia de excitación repetitiva seguida del bloqueo de la transmisión y de parálisis neuromuscular; sin embargo, esta secuencia está sujeta a la influencia de factores como el anestésico que se utilice al mismo tiempo, el tipo de músculo y la rapidez de la administración del fármaco. En el cuadro 11-3 se comparan las características de la despolarización y el bloqueo competitivo.

En otras especies animales, y a veces en el ser humano, los fármacos despolarizantes producen un bloqueo que tiene características específicas, algunos de los cuales se combinan con los compuestos despolarizantes y los competitivos. Este tipo de acción se denomina mecanismo dual. En tales casos, el compuesto despolarizante al principio produce fasciculaciones características y potenciación de la contracción espasmódica máxima, después de lo cual ocurre un bloqueo neuromuscular de inicio rápido. Este bloqueo de fase I es potenciado por los compuestos anticolinesterásicos (p. ej., ambenonio, edrofonio, neostigmina, piridostigmina, donepezilo, galantamina, rivastigmina y tacrina): la inhibición de la degradación de la acetilcolina da por resultado otro compuesto despolarizante, en este caso la ACh endógena, en la unión neuromuscular. Después del inicio del bloqueo, hay una respuesta débilmente sostenida a la estimulación tetánica del nervio motor, intensificación del bloqueo por la tubocurarina y falta de potenciación por los compuestos anticolinesterásicos. También se observa la acción dual de los bloqueantes despolarizantes en los registros intracelulares del potencial de membrana; cuando se aplica de manera continua el agonista, la despolarización inicial va seguida de una repolarización gradual, que en muchos aspectos es parecida a la desensibilización del receptor.

En condiciones clínicas, conforme se incrementan las concentraciones de succinilcolina y después de un tiempo, el bloqueo puede convertirse lentamente de un bloqueo de fase I despolarizante a un bloqueo de fase II no despolarizante (Duran y Katz, 1982). La pauta de bloqueo neuromuscular que producen los fármacos despolarizantes en los pacientes anestesiados al parecer depende, en parte, del anestésico; los hidrocarburos fluorados tienden más a predisponer a la placa terminal motora al bloqueo no despolarizante tras el empleo prolongado de la succinilcolina (Fogdall y Miller, 1975). Si bien la respuesta a la estimulación periférica durante el bloqueo de fase II se parece a la de los compuestos competitivos, la abolición del bloqueo de fase II mediante la administración de anticolinesterásicos (p. ej., con la neostigmina) es difícil de prever y se debe llevar a cabo con mucha precaución. En el cuadro 11-1 se muestran las características de los bloqueos de fase I y fase II.

Aunque las fasciculaciones observadas también pueden ser consecuencia de la estimulación de las terminales nerviosas preunión por el fármaco despolarizante, dando lugar a la estimulación de la unidad motora en una forma antidrómica, el principal punto de acción de los bloqueantes competitivos y despolarizantes es la membrana posunión. Las acciones presinápticas de los fármacos competitivos se vuelven significativas con la estimulación repetitiva de gran frecuencia debido a que los receptores nicotínicos preunión pueden intervenir en la movilización de la acetilcolina para la liberación por la terminación nerviosa (Bowman et al., 1990; van der Kloot y Molgo, 1994).

Muchos fármacos y toxinas bloquean la transmisión neuromuscular por otros mecanismos, por ejemplo, interfiriendo en la síntesis o la liberación de acetilcolina (cap. 8), pero la mayor parte de estos fármacos no se utilizan para este fin. Una excepción es la toxina botulínica, que se ha administrado localmente en los músculos de la órbita ocular para tratar el blefaroespasmo ocular y el estrabismo y se ha utilizado para controlar otros espasmos musculares y facilitar la relajación de los músculos de la cara (caps. 8 y 64). Esta toxina también se ha inyectado en el esfínter esofágico inferior para tratar la acalasia (cap. 47). En la figura 11-4 se muestran los lugares de acción y la interrelación de varios compuestos que sirven de herramientas farmacológicas.

Secuencia y características de la parálisis. Cuando se inyecta por vía intravenosa una dosis apropiada de un bloqueante competitivo en el ser humano, la debilidad motora avanza a una parálisis flácida total. Los músculos pequeños de movimiento rápido como los de los ojos, la mandíbula y la laringe se relajan antes de los de las extremidades y el tronco. Con el tiempo, los músculos intercostales y por último el diafragma se paralizan y luego cesa la respiración. El restablecimiento de los músculos por lo general ocurre en el orden inverso al de su parálisis y por consiguiente el diafragma de ordinario es el primer músculo en recuperar la función (Feldman y Fauvel, 1994; Viby-Mogensen, 2005).

Después de una sola dosis intravenosa de 10 a 30 mg de succinilcolina, se presentan fasciculaciones musculares breves, sobre todo en el tórax y en el abdomen; luego ocurre la relajación al cabo de 1 min, alcanza su grado máximo en 2 min y por lo general desaparece en un término de 5 min. La apnea transitoria por lo regular ocurre durante el momento del efecto máximo. La relajación muscular de duración más prolongada se logra mediante la infusión intravenosa continua. Después de que se suspende (discontinúa) la infusión, los efectos del fármaco suelen desaparecer con rapidez debido a su hidrólisis eficiente por el plasma y la butirilcolinesterasa hepática. El dolorimiento muscular puede presentarse tras la administración de succinilcolina. Se han utilizado pequeñas dosis previas de bloqueantes competitivos para minimizar las fasciculaciones y el dolor muscular producidos por la succinilcolina, pero este procedimiento es debatido por cuanto aumentan las necesidades del fármaco despolarizante.

Durante la despolarización prolongada, las células musculares pueden perder cantidades importantes de K⁺ y ganar Na⁺, Cl⁻ y Ca²⁺. En los pacientes con lesiones considerables de los tejidos blandos, la salida de K⁺ tras la administración continua de succinilcolina puede ser letal. Las complicaciones mortales de la hiperpotasemia provocada por la succinilcolina se describen más adelante, pero es importante resaltar que hay muchos estados en los cuales está contraindicada la administración de succinilcolina o se debe llevar a cabo con gran precaución. El cambio en las características del bloqueo que produce la succinilcolina (de la fase I a la fase II) plantea una complicación adicional con las infusiones a largo plazo.

Sistema nervioso central. La tubocurarina y otros bloqueantes neuromusculares cuaternarios prácticamente están desprovistos de efectos centrales después de su administración en dosis clínicas habituales debido a su incapacidad para penetrar la barrera hematoencefálica. El experimento más decisivo que se llevó a cabo para resolver si el curare afecta en grado significativo las funciones centrales en los límites de dosis que se utiliza clínicamente fue el de Smith et al. (1947). Smith (un anestesiólogo) se atrevió a recibir por vía intravenosa dos veces y media la dosis de tubocurarina necesaria para paralizar todos los músculos estriados. El intercambio respiratorio adecuado se mantuvo mediante respiración artificial. En ningún momento hubo signo alguno de pérdida del conocimiento, obnubilación, analgesia o alteración de los sentidos especiales. Pese a la respiración que se controló artificialmente en forma adecuada, Smith experimentó “disnea” y la sensación de asfixia a causa de la acumulación de la saliva no deglutida en la faringe. La experiencia fue sin duda desagradable pero los resultados fueron claros. La tubocurarina administrada por vía intravenosa, aun en dosis altas no tiene efectos estimulantes, depresivos o analgésicos centrales de importancia.

Ganglios autónomos y los puntos muscarínicos. Los bloqueantes neuromusculares muestran potencias variables para producir el bloqueo ganglionar. Al igual que en la placa terminal motora, el bloqueo ganglionar por la tubocurarina y otros fármacos estabilizantes es neutralizado o antagonizado por los anticolinesterásicos.

En las dosis de tubocurarina que se utilizaban clínicamente, el bloqueo parcial tal vez es producido tanto en los ganglios autónomos como en la médula suprarrenal, lo cual da por resultado un descenso de la presión arterial y taquicardia. El pancuronio muestra menos bloqueo ganglionar en dosis clínicas y frecuentes. El atracurio, el vecuronio, el doxacurio, el pipecuronio, el mivacuronio y el rocuronio son todavía más selectivos (Naguib y Lien, 2005; Pollard, 1994).

Por lo general suele ser conveniente mantener las reacciones reflejas cardiovasculares durante la anestesia. El pancuronio tiene una acción vagolítica supuestamente por el bloqueo de los receptores muscarínicos, lo cual desencadena taquicardia.

Entre los despolarizantes, la succinilcolina en dosis que producen relajación neuromuscular pocas veces produce efectos atribuibles al bloqueo ganglionar. Sin embargo, a veces se observan los efectos cardiovasculares, lo cual a la vez se debe a la estimulación sucesiva de los ganglios vagales (lo que se manifiesta por bradicardia) y los ganglios simpáticos (lo cual produce hipertensión y taquicardia).

Células cebadas y liberación de histamina. La tubocurarina produce vesículas características parecidas a las de la histamina cuando se inyecta por vía intravenosa o intraarterial en el ser humano y algunas respuestas clínicas a los bloqueantes neuromusculares (p. ej., broncoespasmo, hipotensión, secreción bronquial y salival excesiva) al parecer se deben a la liberación de histamina. La succinilcolina, el mivacurio y el atracurio también producen liberación de histamina, pero en menor grado, a menos que se administren con rapidez. Los esteroides del amonio, pancuronio, vecuronio, pipecuronio y rocuronio, tienden incluso menos a liberar la histamina después de la inyección intradérmica o sistémica (Basta, 1992; Watkins, 1994). La liberación de histamina suele ser una acción directa del relajante muscular sobre la célula cebada más que una anafilaxia mediada por IgE (Watkins, 1994).

Liberación del K⁺ celular. Los compuestos despolarizantes pueden liberar K⁺ con rapidez desde los lugares intracelulares; esto puede ser un factor en varios de los efectos tóxicos clínicos de estos fármacos (véase más adelante en este capítulo “Toxicología”).

Absorción, distribución y eliminación

Los bloqueantes neuromusculares que contienen amonio cuaternario no se absorben muy bien en el tubo digestivo, un hecho bien conocido por los aborígenes sudamericanos, quienes comían sin temor la carne de animales de caza matados con las flechas envenenadas con curare. La absorción es muy adecuada desde las zonas intramusculares. El rápido inicio de acción se logra con la administración intravenosa. Los compuestos más potentes, desde luego, deben administrarse en concentraciones más bajas y las necesidades de difusión ralentizan su rapidez de inicio de acción.

Cuando se administran bloqueantes competitivos de acción prolongada como la D-tubocurarina y el pancuronio, el bloqueo puede disminuir después de 30 min debido a la redistribución del fármaco, sin embargo persisten el bloqueo residual y las concentraciones plasmáticas del fármaco. Las dosis subsiguientes muestran una disminución de la redistribución. Los fármacos de acción prolongada pueden acumularse con dosis múltiples.

Los esteroides del amonio contienen grupos ésteres que son hidrolizados en el hígado. Es característico que los metabolitos tengan más o menos la mitad de la actividad del compuesto original y contribuyan a las características de relajación totales. Los esteroides del amonio de duración de acción intermedia, como el vecuronio y el rocuronio (cuadro 11-2) son depurados con mayor rapidez por el hígado que el pancuronio. La desintegración más rápida del bloqueo neuromuscular con los compuestos de duración intermedia constituye un razonamiento para la administración secuencial de estos fármacos en vez de la administración en una sola dosis de un bloqueante neuromuscular de acción prolongada. Se dispone de ciclodextrina gamma modificada como un quelante en fase de investigación específico para el rocuronio y el vecuronio (véase más adelante en este capítulo “Neutralización de los efectos mediante el tratamiento con quelantes”).

El atracurio se convierte en metabolitos menos activos por las esterasas plasmáticas y la eliminación de Hofmann espontánea (fig. 11-3). El cisatracurio también está sujeto a esta degradación espontánea. Debido a estas vías alternativas del metabolismo, el atracurio y el cisatracurio no muestran un incremento de la t_½ con las alteraciones de la función renal y por tanto constituyen opciones adecuadas en este contexto (Hunter, 1994; Naguib y Lien, 2005).

La duración de acción extremadamente breve de la succinilcolina se debe en gran parte a su hidrólisis rápida por la butirilcolinesterasa sintetizada por el hígado y que se encuentra en el plasma. Entre los pacientes esporádicos que muestran una apnea prolongada después de la administración de succinilcolina y mivacurio, la mayoría tiene una colinesterasa plasmática atípica o una deficiencia de la enzima a causa de las variaciones alélicas (Pantuck, 1993; Primo-Parmo et al., 1996), enfermedades renales o hepáticas o una alteración nutricional; sin embargo, en algunos, la actividad enzimática en el plasma es normal (Whitaker, 1986).

El gantacurio es degradado por dos mecanismos químicos, una aducción de cisteína rápida y una hidrólisis más lenta de enlace de éster adyacente al cloro. Los dos procesos son puramente químicos y de ahí que no dependan de las actividades enzimáticas. El proceso de aducción tiene una t_½ de 1 a 2 min y posiblemente constituye la base de la duración de acción ultrabreve del gantacurio. La administración de cisteína exógena, que puede tener efectos secundarios excitotóxicos puede acelerar el antagonismo del bloqueo neuromuscular provocado por el gantacurio (Naguib y Brull, 2009).

Farmacología clínica

Selección del fármaco

La selección terapéutica de un bloqueante neuromuscular debe basarse en el logro de un perfil farmacocinético compatible con la duración del procedimiento y en minimizar la afectación cardiovascular u otros efectos secundarios, prestando atención a los mecanismos de eliminación específicos del fármaco en los pacientes con insuficiencia renal o hepática (cuadro 11-2).

Para distinguir los efectos secundarios y el comportamiento farmacocinético de los bloqueantes neuromusculares son útiles dos características. La primera tiene que ver con la duración de la acción del fármaco. Estos compuestos se clasifican bajo las categorías de acción prolongada, intermedia o breve. El bloqueo persistente y las dificultades para la neutralización completa después de la intervención quirúrgica con la administración de D-tubocurarina, metocurina, doxacurio y pancuronio, llevaron a la creación del vecuronio y el atracurio, fármacos de duración intermedia; el cisatracurio es uno de 10 isómeros de atracurio que tiene una potencia tres veces mayor que éste. Después de esto se creó un fármaco de acción breve, el mivacurio (no disponible en Estados Unidos). A menudo los fármacos de acción prolongada son los más potentes y es necesario recurrir a bajas concentraciones (cuadro 11-3). La necesidad de administrar fármacos potentes en dosis bajas retarda su inicio de acción. El rocuronio es un fármaco de duración intermedia pero de instauración rápida y menos potencia. Su rápido inicio de acción permite su empleo como una alternativa a la succinilcolina en la anestesia de inducción rápida y en la relajación de los músculos laríngeos y de la mandíbula para facilitar la intubación traqueal (Bevan, 1994; Naguib y Lien, 2005). En tiempos recientes se concluyeron los estudios clínicos de fase 2 sobre el gantacurio, un clorofumarato de grupo onio mixto y es el primero de una nueva clase de bloqueantes neuromusculares de acción ultracorta concebidos para reemplazar a la succinilcolina en la anestesia de inducción rápida (Naguib y Brull, 2009; Savarese, 2006).

La segunda clasificación útil se deriva de las características clínicas de los fármacos y comprende los alcaloides naturales o sus congéneres, los esteroides de amonio, las bencilisoquinolinas y los clorofumaratos de grupo onio mixto asimétrico (cuadro 11-2, fig. 11-3). El empleo del alcaloide natural D-tubocurarina y del alcaloide semisintético alcuronio no está autorizado en Estados Unidos. Aparte de su duración de acción más breve, los fármacos más nuevos muestran una frecuencia muy reducida de efectos secundarios, de los cuales los principales son el bloqueo ganglionar, el bloqueo de las respuestas vagales y la liberación de histamina.

El esteroide de amonio prototípico, pancuronio, prácticamente no provoca la liberación de histamina; sin embargo, bloquea a los receptores muscarínicos y este antagonismo se manifiesta principalmente en un bloqueo vagal y taquicardia. Los nuevos esteroides del amonio, vecuronio y rocuronio, no producen taquicardia.

Las bencilisoquinolinas al parecer están desprovistas de acciones bloqueantes vagolíticas y ganglionares, pero muestran una ligera propensión a causar liberación de histamina. El metabolismo inusual del compuesto prototípico atracurio y su congénere ivacuronio confiere indicaciones especiales para el empleo de estos compuestos. Por ejemplo, la desaparición del atracurio del organismo depende de la hidrólisis de la fracción del éster por las esterasas plasmáticas y por la degradación espontánea o de Hofmann (desdoblamiento de la porción N-alquil en la bencilisoquinolina). De ahí que se disponga de dos vías para la degradación, las cuales se mantienen funcionales en la insuficiencia renal. El mivacurio es en extremo sensible a la catálisis por la colinesterasa u otras hidrolasas plasmáticas, lo que contribuye a su breve duración de acción.

Los efectos secundarios del gantacurio todavía no se han caracterizado del todo pero se han observado efectos cardiovasculares adversos transitorios indicativos de la liberación de histamina en dosis superiores a tres tantos (veces) la ED₉₅.

Aplicaciones clínicas

Relajación muscular. La principal aplicación clínica de los bloqueantes neuromusculares es como un complemento en la anestesia quirúrgica para obtener la relajación del músculo estriado, sobre todo de la pared abdominal, a fin de facilitar las manipulaciones quirúrgicas. Puesto que la relajación muscular ya no depende de la profundidad de la anestesia general, basta un grado mucho más leve de anestesia. Por consiguiente, se minimiza el riesgo de depresión respiratoria y cardiovascular y se abrevia el restablecimiento posanestésico. No obstante estas consideraciones, no se pueden utilizar los bloqueantes neuromusculares para sustituir la profundidad inadecuada de la anestesia. Por lo demás, puede ocurrir un riesgo de respuestas reflejas a los estímulos dolorosos y al recuerdo consciente.

La relajación muscular también es de utilidad en diversos procedimientos ortopédicos, como la corrección de las luxaciones y la alineación de las fracturas. Los bloqueantes neuromusculares de duración breve a menudo se utilizan para facilitar la intubación endotraqueal y se han empleado para facilitar la laringoscopia, la broncoscopia y la esofagoscopia en combinación con un anestésico general.

Se administran los bloqueantes neuromusculares por vía parenteral, casi siempre por vía intravenosa. Son fármacos potencialmente peligrosos y los deben administrar a los pacientes sólo los anestesiólogos y otros médicos que hayan tenido una capacitación considerable en su aplicación y en un ámbito donde se cuente de inmediato con los recursos para la reanimación respiratoria y cardiovascular. En los libros de texto de anestesiología se podrá encontrar información detallada sobre la administración y la vigilancia del grado de relajación muscular (Naguib y Lien, 2005; Polland, 1994).

Medición del bloqueo neuromuscular en el ser humano. La evaluación del bloqueo neuromuscular suele llevarse a cabo mediante la estimulación del nervio cubital. Se vigilan las respuestas de los potenciales de acción compuestos o la tensión muscular que se genera en el músculo aductor propio del pulgar. Las respuestas a los estímulos repetitivos o tetánicos son muy útiles para evaluar el bloqueo de la transmisión debido a que las mediciones individuales de la tensión contráctil se deben relacionar con los valores de control obtenidos antes de la administración de los fármacos. Por consiguiente, los esquemas de estímulo como “la andanada de cuatro” y la “doble descarga” o las respuestas a la estimulación tetánica, son procedimientos preferidos (Drenck et al.,1989; Waud y Waud, 1972). Las velocidades de inicio del bloqueo y de restablecimiento son más rápidas en la musculatura de las vías respiratorias (mandíbula, laringe y diafragma) que en el pulgar. De ahí que se pueda realizar la intubación traqueal antes del inicio del bloqueo completo en el aductor propio del pulgar, en tanto que el restablecimiento parcial de la función de este músculo permite la recuperación suficiente de la respiración para la extubación (Naguib y Lien, 2005). Se deben considerar las diferencias en las velocidades de instauración del bloqueo, la recuperación tras el bloqueo y la sensibilidad intrínseca entre el músculo estimulado y los de la laringe, el abdomen y el diafragma.

Prevención del traumatismo durante el tratamiento del electrochoque. El tratamiento electroconvulsivo (ECT, electroconvulsive therapy) de los trastornos psiquiátricos a veces se complica con el traumatismo del paciente; las convulsiones provocadas pueden causar luxaciones o fracturas. Mientras el componente muscular de la convulsión no sea indispensable para el beneficio que se recibe del procedimiento, se utilizan bloqueantes neuromusculares, por lo general succinilcolina, así como un barbitúrico de acción breve, casi siempre metohexital o tiopental. La combinación del bloqueante, el anestésico y la depresión después de la crisis por lo general desencadena depresión respiratoria o apnea temporal. Siempre se ha de contar con una sonda endotraqueal y oxígeno. Se ha de insertar una cánula bucofaríngea tan pronto como se relajen los músculos de la mandíbula (después de la convulsión) y se tomen las medidas para evitar la broncoaspiración de moco y saliva. Se puede aplicar un manguito en una extremidad para evitar los efectos del fármaco en esa extremidad; la contracción del grupo de músculos protegidos proporciona indicios de un electrochoque eficaz. Después del procedimiento, se ha de continuar la ventilación con oxígeno mediante mascarilla hasta que se reanude la respiración adecuada (Stensrud, 2005). Estos fármacos también se utilizan en la pena de muerte por electrocución. Aunque se bloquea una respuesta convulsiva, se han planteado dudas éticas, pues se bloquea toda la función motora.

Control de los espasmos y la rigidez musculares. Las toxinas botulínicas y el dantroleno tienen una acción periférica que reduce la contracción muscular; otros fármacos diversos ejercen una acción central reduciendo el tono y el espasmo del músculo estriado.

La bacteria anaerobia Clostridium botulinum produce una familia de toxinas dirigidas a las proteínas presinápticas que bloquean la liberación de acetilcolina (cap. 8). Las toxinas onabotulínica A, abobotulínica A y rimabotulínica B, al bloquear la liberación de ACh, producen parálisis flácida del músculo estriado y una reducción de la actividad de las sinapsis parasimpáticas y simpáticas colinérgicas. La inhibición persiste desde varias semanas a tres o cuatro meses y para el restablecimiento de la función es necesario el brote del nervio. Es infrecuente la inmunorresistencia, pero puede sobrevenir con el empleo continuo (Davis y Barnes, 2000). Originalmente aprobado para el tratamiento de los trastornos oculares como estrabismo y blefaroespasmo y para los espasmos hemifaciales, se ha utilizado la toxina botulínica para tratar los espasmos y las distonías, como la disfonía espasmódica aductora, la distonía oromandibular, la distonía cervical y los espasmos relacionados con el esfínter esofágico inferior y las fisuras anales. Las aplicaciones dermatológicas comprenden el tratamiento de la hiperhidrosis de las palmas de las manos y las axilas resistente a los remedios tópicos e iontoforéticos y a la eliminación de las líneas faciales en relación con la estimulación excesiva del nervio y la actividad muscular. El tratamiento consiste en inyecciones intramusculares o intradérmicas locales (Boni et al., 2000; Flynn, 2006). Asimismo, los tratamientos con toxina botulínica se han convertido en un procedimiento estético popular en quienes desean una cara tersa sin arrugas. Al igual que la flor de la juventud, la reducción de las arrugas es transitoria; a diferencia de la flor de la juventud, el efecto de la toxina botulínica se puede renovar mediante la readministración. La FDA ha emitido una alerta de seguridad, advirtiendo sobre la parálisis respiratoria por la diseminación inesperada de la toxina desde el punto de inyección (cap. 65).

El dantroleno inhibe la liberación de Ca²⁺ del retículo sarcoplásmico del músculo estriado al limitar la capacidad de Ca²⁺ y la calmodulina para activar RYR-1 (Fruen et al., 1997). RYR-1 y el conducto de Ca²⁺ del tipo L se yuxtaponen para asociarse en una unión triádica formada entre el túbulo T y el retículo sarcoplásmico. El conducto de tipo L con su ubicación T-tubular hace las veces de un sensor de voltaje que recibe la señal de activación despolarizante. El acoplamiento íntimo de las dos proteínas en la tríada, junto con una gama de proteínas moduladoras en los dos organelos y el citoplasma circundante, regula la liberación y respuesta a Ca²⁺ (Lehmann-Horn y Jurkat Rott, 1999). Debido a su eficacia en el tratamiento de un ataque agudo de hipertermia maligna (descrita en el apartado sobre “Toxicología”), se ha utilizado el dantroleno en condiciones experimentales en el tratamiento de la rigidez muscular y la hipertermia en el síndrome neuroléptico maligno (NMS, neuroleptic malignant syndrome). El NMS es una complicación potencialmente letal del tratamiento con antipsicóticos típicos y atípicos (cap. 6) que se caracteriza por fiebre, rigidez muscular grave, modificaciones del estado mental y disautonomía. La administración de 1 a 2.5 mg/kg de dantroleno en los casos graves de NMS, junto con la suspensión inmediata del tratamiento antipsicótico, por lo general produce la neutralización rápida de la hipertermia y la rigidez (Strawn et al., 2007). También se utiliza el dantroleno en el tratamiento de la espasticidad y la hiperreflexia. Por su acción periférica, produce una debilidad generalizada. En consecuencia, su aplicación ha de reservarse a los pacientes no ambulatorios que tienen espasticidad grave. Se ha comunicado hepatotoxicidad con el empleo persistente, por lo cual son necesarias las pruebas funcionales hepáticas (Kita y Goodkin, 2000).

Se han utilizado diversos fármacos, muchos con eficacia escasa, para tratar la espasticidad que afecta a la neurona motora α con el objetivo de incrementar la capacidad funcional y aliviar la molestia. En el capítulo 22 se consideran los fármacos que tienen acción en el sistema nervioso central en los centros superiores o bien en la médula espinal, para bloquear los espasmos. Estos son baclofeno, benzodiazepinas, tifanidina y ciclobenzaprina. Otra serie de fármacos utilizados como relajantes musculares parecen basarse en las propiedades sedantes y en el bloqueo de las vías nociceptivas. Este grupo comprende carisoprodol (que es metabolizado a meprobamato, entre otros); metaxalona; metocarbamol, y orfenadrina. La tetrabenazina se comercializa para el tratamiento de la corea que produce la enfermedad de Huntington; el fármaco es un inhibidor de VMAT2 que agota las reservas vesiculares de dopamina en el sistema nervioso central (caps. 8 y 22).

Sinergias y antagonismos. Ya se han descrito las interacciones entre el bloqueo neuromuscular competitivo y despolarizante (cuadro 11-4). Desde una perspectiva clínica, las interacciones farmacológicas importantes de estos fármacos ocurren con determinados anestésicos generales, algunos antibióticos, bloqueantes de los conductos de Ca²⁺ y anticolinesterásicos (anti-ChE).

Puesto que los anticolinesterásicos neostigmina, piridostigmina y edrofonio, conservan la ACh endógena y también tienen una acción directa sobre la unión neuromuscular, se han empleado en el tratamiento de la sobredosis con bloqueantes competitivos. Asimismo, al concluir el procedimiento quirúrgico, muchos anestesiólogos utilizan neostigmina o edrofonio para neutralizar y reducir la duración del bloqueo neuromuscular competitivo. Se utiliza al mismo tiempo un antagonista muscarínico (atropina o glucopirrolato) para impedir la estimulación de los receptores muscarínicos y de esta manera evitar la bradicardia. Puesto que los fármacos anticolinesterásicos no neutralizan el bloqueo neuromuscular despolarizante y, de hecho, pueden intensificarlo, se debe informar claramente la diferencia entre los tipos competitivos y despolarizantes de los bloqueantes neuromusculares en el contexto de la asistencia sanitaria para evitar posibles desenlaces clínicos adversos.

Muchos anestésicos por inhalación ejercen un efecto estabilizante sobre la membrana posunión y por tanto potencian la actividad de los bloqueantes competitivos. En consecuencia, cuando se utilizan tales bloqueantes para la relajación muscular como complementos de estos anestésicos, se deben reducir sus dosis. La clasificación en orden de potenciación de la anestesia es desflurano > sevoflurano > isoflurano > halotano > barbitúrico-opiáceo de óxido nítrico o propofol (Naguib y Lien, 2005).

Los antibióticos aminoglucósidos producen bloqueo neuromuscular al inhibir la liberación de ACh de la terminal preganglionar (a través de la competencia con Ca²⁺) y en menor grado mediante el bloqueo no competitivo del receptor. El bloqueo es antagonizado por las sales de Ca²⁺ y sólo inconstantemente por fármacos anticolinesterásicos (cap. 54). Las tetraciclinas también producen bloqueo neuromuscular, posiblemente por la quelación del Ca²⁺. Los antibióticos adicionales que tienen una acción bloqueante neuromuscular, a través de acciones presinápticas y postsinápticas son polimixina B, colistina, clindamicina y lincomicina (Pollard, 1994). Los bloqueantes de los conductos de Ca²⁺ intensifican el bloqueo neuromuscular producido por los antagonistas competitivos tanto como los despolarizantes. No se ha aclarado si esto se debe a una disminución de la liberación del transmisor de la terminación nerviosa dependiente del Ca²⁺ o es una acción postsináptica. Cuando se administran bloqueantes neuromusculares a los pacientes que reciben estos fármacos, se han de considerar los ajustes de la dosis; si el establecimiento de la respiración espontánea se retrasa, las sales de Ca²⁺ pueden facilitar el restablecimiento.

Los fármacos diversos que pueden tener interacciones importantes con bloqueantes neuromusculares competitivos o despolarizantes son trimetafán (que no se comercializa en Estados Unidos), litio, analgésicos opiáceos, procaína, lidocaína, quinidina, fenelzina, carbamazemina, fenitoína, propranolol, dantroleno, azatioprina, tamoxifeno, sales de magnesio, corticoesteroides, glucósidos digitálicos, cloroquina, catecolaminas y diuréticos (Naguib y Lien, 2005, Pollard, 1994).

Toxicología

Las reacciones adversas importantes de los bloqueantes neuromusculares son apnea prolongada, colapso cardiovascular, que resultan de la liberación de histamina y pocas veces anafilaxia. La falta de restablecimiento adecuado de la respiración en el posoperatorio puede no siempre deberse directamente a la parálisis muscular excesiva del fármaco. También puede estar dada por una obstrucción de la vía respiratoria, disminución de la PCO₂ arterial consecutiva a hiperventilación durante el procedimiento quirúrgico o efecto depresivo neuromuscular de cantidades excesivas de neostigmina utilizadas para neutralizar la acción de los bloqueantes competitivos. Los factores directamente relacionados pueden comprender alteraciones de la temperatura corporal; desequilibrio electrolítico, sobre todo de K⁺ (véase el siguiente párrafo); bajas concentraciones plasmáticas de butirilcolinesterasa, que dan por resultado una reducción de la rapidez de destrucción de la succinilcolina; presentación de miastenia grave latente o de enfermedad maligna, por ejemplo carcinoma microcítico del pulmón con síndrome miasténico de Eaton-Lambert; reducción del flujo sanguíneo a los músculos estriados, que produce una eliminación tardía de los bloqueantes, y una disminución de la eliminación de los relajantes musculares consecutiva a la disfunción hepática (cisatracurio, rocuronio, vecuronio) o reducción de la función renal (pancuronio). Se debe tener sumo cuidado al administrar los bloqueantes neuromusculares en pacientes deshidratados o gravemente enfermos.

Los compuestos despolarizantes pueden liberar K⁺ con rapidez en los lugares intracelulares; esto puede ser un factor en la producción de la apnea prolongada en los pacientes que reciben estos fármacos mientras se encuentran en desequilibrio electrolítico. La hiperpotasemia provocada por la succinilcolina es una complicación potencialmente letal de este fármaco (Yentis, 1990). Por ejemplo, tales alteraciones en la distribución de K⁺ son de especial interés en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que reciben digoxina o diuréticos. Por el mismo motivo, se debe utilizar con precaución o se deben evitar los bloqueantes despolarizantes en los pacientes con traumatismo considerable de tejidos blandos o quemaduras. A menudo en estas personas es conveniente una dosis más alta de un bloqueante competitivo. Además, está contraindicada la administración de succinilcolina o se debiera administrar con gran precaución en caso de rabdomiólisis no traumática, laceraciones oculares, lesiones de la médula espinal con paraplejía o cuadriplejía, o bien, distrofias musculares. La succinilcolina ya no está indicada en los niños de ocho o menos años de edad a menos que sea necesaria la intubación de urgencia o asegurar una vía respiratoria. Se ha comunicado hiperpotasemia, rabdomiólisis y paro cardiaco. Una distrofia subclínica a menudo se relaciona con estas reacciones adversas. Los recién nacidos también pueden tener más sensibilidad a los bloqueantes neuromusculares competitivos.

Hipertermia maligna. La hipertermia maligna es un fenómeno potencialmente letal desencadenado por la administración de determinados anestésicos y bloqueantes neuromusculares. Las manifestaciones clínicas consisten en contracturas, rigidez y producción de calor por el músculo estriado, lo que da por resultado hipertermia grave (incrementos de hasta 1ºC cada 5 min), aceleración del metabolismo muscular, acidosis metabólica y taquicardia. La liberación no controlada de Ca²⁺ del retículo sarcoplásmico del músculo estriado es el fenómeno desencadenante. Aunque los anestésicos que contienen hidrocarburos halogenados (p. ej., halotano, isoflurano o sevoflurano) y la succinilcolina por sí sola han desencadenado la respuesta, la mayor parte de los incidentes se originan por la combinación de un bloqueante despolarizante y un anestésico. La susceptibilidad a la hipertermia maligna es un rasgo autosómico dominante que conlleva determinadas miopatías congénitas como enfermedad nuclear central. Sin embargo, en la mayor parte de los casos no son visibles los signos clínicos cuando no hay ninguna intervención anestésica.

La determinación de la susceptibilidad se establece con una prueba de contractura in vitro en una biopsia reciente de músculo estriado, en la que se miden las contracturas tras la aplicación de halotano y cafeína. En más de 50% de las familias afectadas se observa un vínculo entre el fenotipo según se determina por la prueba de la contractura y una mutación del gen que codifica el receptor de rianodina del músculo estriado (RYR-1, ryanodine receptor). Se han descrito más de 30 mutaciones en la región del gen que codifica la superficie citoplásmica del receptor. Se han identificado otros loci en el conducto de Ca²⁺ de tipo L (receptor de dihidropiridina controlado por voltaje) y en otras proteínas asociadas o subunidades de conducto. El gran número de mutaciones del gen RYR-1, en combinación con la heterogeneidad genética y metabólica del trastorno, han impedido la determinación genotípica fiable de la susceptibilidad a la hipertermia maligna (Rosenberg et al., 2007).

El tratamiento comprende la administración intravenosa de dantroleno, el cual bloquea la liberación de Ca²⁺ del retículo sarcoplásmico del músculo estriado (véase antes en este capítulo “Control de los espasmos y la rigidez musculares”). El enfriamiento rápido, la inhalación de oxígeno al 100% y el control de la acidosis deben considerarse como un tratamiento complementario en la hipertermia maligna. Las tasas decrecientes de mortalidad por hipertermia maligna están relacionadas con el hecho de que los anestesiólogos tomen en cuenta el trastorno y también con la eficacia del dantroleno.

Los pacientes con enfermedad nuclear central, designada así debido a la presencia de núcleos neofibrilares observados en la biopsia de las fibras de músculo de contracción lenta, muestran debilidad muscular en la lactancia y retraso del desarrollo motor. Estas personas son muy susceptibles a la hipertermia maligna con la combinación de un anestésico y un bloqueante neuromuscular despolarizante. La enfermedad nuclear central tiene cinco variantes alélicas de RYR-1 en común con la hipertermia maligna. Los pacientes con otros síndromes musculares o distonías también tienen un incremento de la presencia de contracturas e hipertermia en el contexto anestésico. La succinilcolina en personas susceptibles también induce al espasmo del masetero y trismo, un incremento del tono muscular de la mandíbula, que puede complicar la inserción del tubo endotraqueal y el control de la vía respiratoria (van der Spek et al., 1990). Este trastorno se ha correlacionado con una mutación del gen que codifica la subunidad alfa del conducto de Na⁺ sensible al voltaje (Vita et al., 1995). Dicho incremento del tono de los músculos de la mandíbula puede ser un signo temprano de la instauración de la hipertermia maligna y cuando se observa junto con la rigidez en otros músculos, es una señal de que se debe suspender la anestesia e iniciar el tratamiento de la hipertermia maligna (Gronert et al., 2005).

Parálisis respiratoria. El tratamiento de la parálisis respiratoria que se origina por una reacción adversa o una sobredosis de un bloqueante neuromuscular debiera ser la respiración artificial con presión positiva mediante oxígeno y el mantenimiento de una vía respiratoria permeable hasta garantizar la recuperación de la respiración normal. En el caso de los bloqueantes competitivos, esto puede acelerarse mediante la administración de metilsulfato de neostigmina (0.5 a 2 mg IV) o edrofonio (10 mg IV, que se repiten si es necesario hasta un total de 40 mg) (Watkins, 1994).

Estrategias de intervención para tratar otros efectos tóxicos. La neostigmina efectivamente antagoniza sólo la acción bloqueante del músculo estriado de los bloqueantes competitivos y puede agravar efectos secundarios tales como la hipotensión o desencadenar broncoespasmo. En tales circunstancias se pueden administrar aminas simpaticomiméticas para brindar apoyo a la presión arterial. Se administra atropina o glucopirrolato para contrarrestar la estimulación muscarínica. Los antihistamínicos definitivamente son beneficiosos para contrarrestar las respuestas que se presentan tras la liberación de histamina, sobre todo cuando se administran antes del bloqueante neuromuscular.

Neutralización de los efectos mediante el tratamiento con quelantes. En la actualidad hay un quelante en fase de investigación específico para el rocuronio y el vecuronio, sugammadex, una ciclodextrina gamma modificada. Su administración en dosis > 2 mg/kg puede neutralizar el bloqueo neuromuscular del rocuronio al cabo de 3 min. La mayor parte y su complejo con rocuronio es eliminado en la orina. En los pacientes con alteraciones de la función renal, su aclaramiento se reduce bastante y se debe evitar. Teóricamente, el bloqueo neuromuscular se puede volver a presentar cuando el rocuronio o el vecuronio se desplazan del complejo de sugammadex, por lo que se necesita una vigilancia cuidadosa y repetir la administración si es necesario. El sugammadex está autorizado para aplicación clínica en Europa pero aún no en Estados Unidos (Naguib y Brull, 2009). Los efectos secundarios consisten en disgeusia e hipersensibilidad autolimitada.

La neurotransmisión en los ganglios autónomos es un proceso complejo en el que participan múltiples sistemas de receptor de neurotransmisor. El principal suceso consiste en la liberación de ACh y la despolarización rápida de las membranas postsinápticas a través de la activación de los receptores nicotínicos neuronales (N_n) por la acetilcolina. Los registros intracelulares de las neuronas posganglionares indican que la estimulación del nervio preganglionar puede desencadenar por lo menos cuatro diferentes cambios en el potencial de membrana postsináptico por la estimulación del nervio preganglionar (fig. 11-5):

1. Un potencial postsináptico excitador inicial (EPSP, excitatory postsynaptic potential) a través de los receptores nicotínicos que puede dar por resultado un potencial de acción.

2. Un potencial postsináptico inhibidor (IPSP, inhibitory postsynaptic potential) mediado por receptores muscarínicos M₂.

3. Un EPSP lento secundario mediado por receptores muscarínicos M₁.

4. Un EPSP lento tardío mediado por una gran cantidad de péptidos.

Hay múltiples subunidades de receptor nicotínico (p. ej., α3, α5, α7, β2 y β4) en los ganglios, y los α3 y β2 son los más abundantes. Los receptores de ACh nicotínicos ganglionares son sensibles a los bloqueantes prototípicos como el hexametonio y el trimetafán.

Se genera un potencial de acción en la neurona posganglionar cuando el EPSP inicial alcanza una amplitud crítica. En los ganglios simpáticos de mamífero in vivo, es frecuente que múltiples sinapsis sean activadas antes que resulte eficaz la transmisión. A diferencia de la unión neuromuscular, no existen en los ganglios placas terminales definidas con localización focal de los receptores. Más bien, las dendritas y los cuerpos de células nerviosas contienen los receptores. La aplicación iontoforética de la ACh en el ganglio da por resultado la despolarización con una latencia inferior a 1 ms; ésta se desintegra en un periodo de 10 a 50 ms (Ascher et al., 1979). Las mediciones de las conductancias de un solo conducto indican que las características de los conductos de receptor nicotínico de los ganglios y la unión neuromuscular son muy similares.

Los fenómenos secundarios que se presentan tras la despolarización inicial (IPSP; EPSP lenta; EPSP tardía, lenta) son insensibles al hexametonio u otros antagonistas de N_n. El IPSP no es afectado por los bloqueantes de receptor nicotínico prototípicos. Datos electrofisiológicos y neuroquímicos señalan que las catecolaminas participan en la generación del IPSP. La dopamina y la noradrenalina producen hiperpolarización de los ganglios; sin embargo, en algunos ganglios los IPSP son mediados por los receptores muscarínicos M₂ (cap. 9). Puesto que el IPSP es sensible en casi todos los sistemas al bloqueo por la atropina y los antagonistas de receptor adrenérgico alfa, la acetilcolina que se libera en la terminal preganglionar puede actuar sobre las interneuronas que contienen catecolamina para estimular la liberación de dopamina o noradrenalina; la catecolamina, a su vez, produce hiperpolarización (una IPSP) de las células ganglionares. Los estudios histoquímicos indican que las células intensamente pequeñas (SIF, small intensely fluorescent) que contienen dopamina o noradrenalina y las terminales nerviosas adrenérgicas están presentes en los ganglios. Aún no se han resuelto los detalles del enlace funcional entre las células SIF y el mecanismo electrógeno del IPSP (Prud’homme et al., 1999; Slavikova et al., 2003).

El EPSP lento es generado por la activación de los receptores muscarínicos M₁ (acoplados a G_q) por la acetilcolina y es bloqueado por la atropina o los antagonistas que son selectivos para los receptores muscarínicos M₁ (cap. 9). El EPSP lento tiene una latencia más prolongada y una mayor duración (10 a 30 s) que el EPSP inicial. Los EPSP lentos se deben a una disminución de la conductancia de K⁺, la corriente M que regula la sensibilidad de la célula a los episodios de despolarización rápida repetitivos (Adams et al., 1982). En cambio, el EPSP lento tardío dura varios minutos y es mediado por péptidos liberados por las terminaciones nerviosas presinápticas o interneuronas en ganglios específicos, según se describe en la siguiente sección. Los péptidos y la ACh pueden liberarse al mismo tiempo en las terminaciones nerviosas presinápticas; la estabilidad relativa de los péptidos en el ganglio extiende su esfera de influencia a los lugares postsinápticos más allá de los que están en cercanía inmediata con la terminación nerviosa.

Los sucesos sinápticos secundarios modulan el EPSP inicial. La importancia de las vías secundarias y la naturaleza de los transmisores moduladores al parecer difieren entre los ganglios individuales y los ganglios parasimpáticos y simpáticos. Se han identificado en los ganglios diversos péptidos, entre ellos, hormona liberadora de gonadotropina, sustancia P, angiotensina, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, polipéptido intestinal vasoactivo, neuropéptido Y y encefalinas, mediante inmunofluorescencia. Al parecer están circunscritos a cuerpos celulares específicos, fibras nerviosas o células SIF, son liberados tras la estimulación del nervio y supuestamente sirven de mediadores del EPSP lento tardío (Elfvin et al., 1993). Se sabe que otras sustancias neurotransmisoras, como 5-hidroxitriptamina y ácido aminobutírico gamma, modifican la transmisión ganglionar. No se han esclarecido los detalles precisos de sus acciones moduladoras, pero al parecer están muy íntimamente relacionadas con el EPSP lento tardío y la inhibición de la corriente M en diversos ganglios. Los bloqueantes ganglionares usuales pueden inhibir por completo la transmisión ganglionar; no se puede decir lo mismo de los antagonistas muscarínicos o de los agonistas de receptor adrenérgico α (Volle, 1980).

Los fármacos que estimulan los receptores colinérgicos en los ganglios autónomos han sido esenciales para analizar el mecanismo de la función ganglionar. Sin embargo, estos agonistas ganglionares tienen aplicaciones terapéuticas muy escasas. Se pueden agrupar en dos categorías. El primer grupo consiste en fármacos con especificidad nicotínica, como la propia nicotina, que los millones de usuarios de tabaco ingieren diariamente. Los efectos excitadores de la nicotina sobre los ganglios son de instauración rápida, son bloqueados por los antagonistas de receptor nicotínico ganglionares y se parecen al EPSP inicial. El segundo grupo consta de agonistas de receptor muscarínico tales como muscarina, McN-A-343 y metacolina (cap. 9); sus efectos excitadores sobre los ganglios son de instauración tardía, bloqueados por fármacos atropínicos y se parecen al EPSP lento.

Historia. Dos alcaloides naturales, la nicotina y la lobelina, muestran acciones periféricas al estimular los ganglios autónomos. La nicotina (fig. 11-6) fue aislada inicialmente de las hojas del tabaco, Nicotiana tabacum, por Poselt y Reiman en 1828; Orfila inició los primeros estudios farmacológicos del alcaloide en 1843. Langley y Dickinson trazaron el ganglio cervical superior de los conejos con nicotina y demostraron que su lugar de acción era el ganglio más que la fibra nerviosa preganglionar o posganglionar. La lobelina, derivada de Lobelia inflata, tiene muchas de las mismas acciones que la nicotina pero es menos potente.

Otros estimulantes ganglionares son tetrametilamonio (TMA, tetramethylammonium) y yoduro de 1,1-dimetil-4-fenilpiperazinio (DMPP, 1,1-dimethyl-4-phenilpiperazinium) (fig. 11-6). La estimulación de los ganglios por TMA y DMPP difiere de la producida por la nicotina por cuanto la estimulación inicial no se acompaña de una acción bloqueante dominante. El DMPP tiene una potencia casi tres tantos mayor y levemente más selectiva de ganglio que la nicotina. Aunque los fármacos parasimpaticomiméticos estimulan los ganglios, sus efectos por lo general son encubiertos por la estimulación de otros lugares neuroefectores. McN-A-343 representa una excepción: en determinados tejidos su acción principal al parecer ocurre en los receptores M₁ muscarínicos de los ganglios.

Nicotina

La nicotina tiene considerable importancia médica debido a su toxicidad, presencia en el tabaco y propensión a conferir una dependencia en quienes la consumen. En el capítulo 24 se describen los efectos crónicos de la nicotina y las reacciones adversas del uso crónico del tabaco. La nicotina es uno de los pocos alcaloides líquidos naturales. Es incolora, de base volátil (pK_a = 8.5) que adquiere un color pardo y el olor del tabaco al exponerse al aire.

Acciones farmacológicas. Los cambios complejos y a menudo imprevisibles que se presentan en el organismo después de la administración de nicotina se deben no sólo a acciones sobre diversos lugares neuroefectores y quimiosensibles, sino también al hecho de que el alcaloide puede estimular y desensibilizar los receptores. La respuesta final de cualquier sistema representa la suma de los efectos estimuladores e inhibidores de la nicotina. Por ejemplo, la droga puede incrementar la frecuencia cardiaca mediante la excitación de los ganglios simpáticos o por parálisis de los ganglios cardiacos simpáticos o la estimulación de los ganglios cardiacos parasimpáticos. Además, los efectos de la sustancia sobre los quimiorreceptores de los cuerpos carotídeo y aórtico y sobre regiones del SNC pueden influir en la frecuencia cardiaca, lo mismo que los reflejos barorreceptores compensadores como resultado de los cambios de la presión arterial que produce la nicotina. Por último, la nicotina desencadena una descarga de adrenalina por la médula suprarrenal, que acelera la frecuencia cardiaca y aumenta la presión arterial.

Sistema nervioso periférico. La acción principal de la nicotina consiste inicialmente en la estimulación transitoria y después en una depresión más persistente de todos los ganglios autónomos. Las dosis pequeñas de nicotina estimulan directamente las células ganglionares y facilitan la transmisión de los impulsos. Después de dosis más altas, la estimulación inicial va seguida muy rápidamente de un bloqueo de la transmisión. Si bien la estimulación de las células ganglionares coincide con su despolarización, la depresión de la transmisión con dosis adecuadas de nicotina ocurre tanto durante la despolarización como después que ha desaparecido. La nicotina también posee una acción difásica sobre la médula suprarrenal: las dosis pequeñas desencadenan la secreción de catecolaminas, las dosis más altas evitan su liberación en respuesta a la estimulación de los nervios esplácnicos.

Los efectos de la dosis alta de nicotina sobre la unión neuromuscular son similares a los producidos sobre los ganglios. Sin embargo, con la excepción del músculo aviar de mamífero desnervado, la fase estimulante es superada en gran parte por la parálisis de desarrollo rápido. En la etapa subsiguiente, la nicotina también produce bloqueo neuromuscular por la desensibilización del receptor. En concentraciones más bajas, como las que suelen lograrse con el empleo recreativo del tabaco (~200 nM), los efectos de la nicotina reflejan su mayor afinidad por un receptor nicotínico neuronal (α4β2) que por el receptor de la unión neuromuscular (α1β1γδ), según lo explicaron con detalle molecular Xiu et al., 2009. Esta gran afinidad, aunada a la capacidad de la nicotina para cruzar la barrera hematoencefálica, permite a la nicotina activar en forma selectiva los receptores neuronales sin causar contracciones intolerables o parálisis de músculo estriado.

La nicotina, al igual que la acetilcolina, estimula diversos receptores sensoriales, los cuales comprenden mecanorreceptores que responden a la distensión o a la presión ejercida sobre piel, mesenterio, lengua, pulmón y estómago; quimiorreceptores del cuerpo carotídeo; receptores térmicos de la piel y la lengua, y receptores al dolor. La administración previa del hexametonio evita la estimulación de los receptores sensoriales por la nicotina pero en el peor de los casos tiene escaso efecto sobre la activación de los receptores sensoriales por estímulos fisiológicos.

Sistema nervioso central. La nicotina estimula notablemente el sistema nervioso central. Las dosis bajas producen analgesia débil en tanto que con dosis más altas se presentan temblores que desencadenan convulsiones en dosis tóxicas. La estimulación de la respiración es una acción destacada de la nicotina, aunque las dosis altas tienen una acción directa sobre el bulbo raquídeo, las dosis más bajas aumentan la respiración en forma refleja mediante la excitación de los quimiorreceptores de los cuerpos carotídeo y aórtico. La estimulación del SNC con dosis altas va seguida de depresión y la muerte se debe a la insuficiencia respiratoria a causa de la parálisis central y el bloqueo periférico del diafragma y los músculos intercostales que facilitan la respiración. La nicotina desencadena vómitos por las acciones centrales y periféricas. El componente central de la respuesta al vómito se debe a estimulación de la zona detonante quimiorreceptora emética en el área postrema del bulbo raquídeo. Además, la nicotina activa los nervios aferentes vagales y raquídeos que forman los impulsos sensoriales de las vías reflejas que intervienen en el acto del vómito. Los estudios en los centros superiores del cerebro aislados y la médula espinal revelan que los principales lugares de acción de la nicotina en el SNC se encuentran antes de la unión, lo que causa la liberación de otros transmisores. Por consiguiente, las acciones estimuladoras y compensadoras de placer de la nicotina al parecer se deben a la liberación de aminoácidos excitadores, dopamina y otras aminas biógenas de diversos centros del SNC (MacDermott et al., 1999). La liberación de los aminoácidos excitadores contribuye a gran parte de la acción estimuladora de la nicotina.

La exposición crónica a la nicotina en diversos sistemas produce un aumento notable de la densidad o el número de receptores nicotínicos, contribuyendo posiblemente a la tolerancia y la dependencia. La nicotina tiene una acción como acompañante molecular intracelular que favorece el ensamble de las subunidades de receptor al desencadenar una configuración activa en las subunidades nacientes a las que se ensamblan con más eficiencia. La exposición crónica a dosis bajas de nicotina también incrementa en grado notable la t_½ de los receptores sobre la superficie celular (Kuryatov et al., 2005; Lester et al., 2009).

Sistema cardiovascular. Cuando se administra por vía intravenosa a los perros, es característico que la nicotina produzca un incremento de la frecuencia cardiaca y la presión arterial. Esta última suele ser más persistente. En general, las respuestas cardiovasculares a la nicotina se deben a la estimulación de los ganglios simpáticos y la médula suprarrenal, junto con la secreción de catecolaminas por las terminaciones nerviosas simpáticas. La activación de los quimiorreceptores de los cuerpos aórtico y carotídeo contribuyen a la respuesta simpaticomimética a la nicotina, lo cual de manera refleja produce vasoconstricción, taquicardia y elevación de la presión arterial.

Tubo digestivo. La activación combinada de los ganglios parasimpáticos y las terminaciones nerviosas colinérgicas por la nicotina da por resultado un incremento del tono y la actividad motora del intestino. Se observan náusea, vómito y a veces diarrea después de la absorción sistémica de la nicotina en una persona que no ha estado expuesta antes a la nicotina.

Glándulas exocrinas. La nicotina produce una estimulación inicial de las secreciones salivales y bronquiales que va seguida de inhibición.

Absorción, distribución y eliminación. La nicotina se absorbe fácilmente en el sistema respiratorio, las membranas bucales y la piel. La intoxicación grave se ha debido a la absorción percutánea. Como una base relativamente potente, la nicotina se absorbe en escasa cantidad en el estómago. La absorción intestinal es mucho más eficiente. La nicotina en el tabaco que se mastica, puesto que se absorbe con más lentitud que la nicotina inhalada, tiene un efecto de duración más prolongado. El cigarrillo promedio contiene 6 a 11 mg de nicotina y aporta aproximadamente 1 a 3 mg de nicotina hacia la circulación sistémica del fumador; la biodisponibilidad puede incrementarse hasta tres tantos con la intensidad de la inhalación y la técnica del fumador (Benowitz, 1998).

Aproximadamente 80 a 90% de la nicotina se modifica en el cuerpo, sobre todo en el hígado, pero también en el riñón y el pulmón. La cotinina es el principal metabolito y se detectan en menores cantidades nicotina-1′-N-óxido y 3-hidroxicotinina y metabolitos conjugados (Benowitz, 1998). Las características de los metabolitos y la velocidad del metabolismo al parecer son similares en fumadores y no fumadores. La t_½ de nicotina después de la inhalación o la administración parenteral es de ~2 h. La nicotina y sus metabolitos son eliminados con rapidez por el riñón. La tasa de excreción urinaria de nicotina disminuye cuando la orina es alcalina. La nicotina también se excreta en la leche de las mujeres en lactación que fuman; la leche de las fumadoras intensas puede contener 0.5 mg/L.

Intoxicación aguda por nicotina. La intoxicación por nicotina puede deberse a la ingestión accidental de atomizaciones de insecticida que contienen nicotina o en los niños por la ingestión de los productos del tabaco. La dosis mortal aguda de nicotina en un adulto probablemente es de ~ 60 mg. El humo del tabaco por lo general contiene 1 a 2% de nicotina. Al parecer, la absorción gástrica de la nicotina del tabaco que se toma por vía oral se retrasa debido a un vaciamiento gástrico ralentizado, de manera que el vómito causado por el efecto central de la fracción que se absorbe al principio puede eliminar gran parte del tabaco remanente en el tubo digestivo.

La instauración de los síntomas de intoxicación aguda y grave por nicotina es rápida; comprende náusea, salivación, dolor abdominal, vómito, diarrea, sudor frío, cefalea, mareos, alteraciones de la audición y la visión, confusión mental y debilidad intensa. Sobreviene desmayo y postración; desciende la presión arterial; se dificulta la respiración; el pulso está débil, rápido e irregular y el desmayo puede ir acompañado de convulsiones terminales. La muerte puede presentarse al cabo de algunos minutos de iniciada la insuficiencia respiratoria.

Tratamiento. Se puede provocar el vómito o debe realizarse el lavado gástrico. Se han de evitar las soluciones alcalinas. Una lechada de carbón activado se pasa luego a través de la sonda y se deja en el estómago. Puede ser necesaria la asistencia respiratoria y el tratamiento del choque.

Suspensión del tabaquismo. Los dos objetivos de la farmacoterapia del cese del tabaquismo son la reducción del deseo de nicotina y la inhibición de los efectos reforzadores de la nicotina. Se utiliza un sinnúmero de enfoques y esquemas de tratamiento farmacológico, los que comprenden reposición de nicotina, bupropión (cap. 15) y agonistas del receptor ACh nicotínico (caps. 15 y 24 y la reseña por Frishman, 2009). La dependencia a la nicotina posiblemente es mediada, al menos en parte, por los subtipos de receptor de acetilcolina nicotínicos neuronales (N_n). El subtipo mesolímbico α₄β₂ de N_n y la liberación de dopamina estimulada por α₄β₂ al parecer participan de manera importante en la dependencia de nicotina. Por consiguiente, un objetivo de la producción de fármacos en este campo es el descubrimiento de un compuesto que estimule la liberación de dopamina mediada por α₄β₂ lo suficiente para reducir la avidez durante los periodos de abstinencia de fumar pero que de todas maneras ocupen el receptor N_n α₄β₂ lo suficiente para inhibir el reforzamiento nicotínico mientras se fuma (Rollema et al., 2007).

En tiempos recientes se introdujo la vareniclina como un auxiliar en el cese del tabaquismo. El fármaco interacciona con los receptores de acetilcolina nicotínicos. En sistemas de modelos, la vareniclina es un agonista parcial de los receptor α₄β₂ y un agonista completo de subtipo α₁, con una actividad débil hacia los receptores que contienen α₃β₂ y α₆ (Mihalak et al., 2000). El fármaco tiene eficacia clínica; sin embargo, no es benigno: según estudios subsiguientes a la comercialización, la FDA ha emitido una advertencia sobre los cambios en el estado de ánimo y la conducta que se relacionan con su uso (Frishman, 2009).

La nicotina en sí se comercializa en varias formas de administración para facilitar la abstinencia del consumo de tabaco. La eficacia se debe principalmente a que se impide un síndrome de privación. Se comercializa para uso de venta sin prescripción médica como goma de mascar o pastilla para chupar, parche transdérmico, pulverización nasal o inhalador de vapor. Los sistemas de goma de mascar y transdérmico se utilizan en forma muy general y el objetivo es obtener una concentración plasmática de nicotina persistente inferior a las concentraciones en sangre venosa después de fumar. Las concentraciones en sangre arterial inmediatamente después de la inhalación pueden ser hasta 10 veces mayores que las concentraciones venosas. La eficacia de estas formas de dosificación para producir abstinencia del tabaquismo se intensifica cuando se complementan con asesoría y psicoterapia motivacional (Benowitz, 1999; Fant et al., 1999; Frishman, 2009).

Hay dos categorías de fármacos que bloquean los receptores nicotínicos ganglionares. El prototipo del primer grupo, la nicotina, estimula al principio los ganglios mediante una acción parecida a la de la acetilcolina y luego los bloquea produciendo una despolarización persistente (Volle, 1980). Los compuestos de la segunda categoría (p. ej., trimetafán y hexametonio) alteran la transmisión mediante la competencia con la acetilcolina por los lugares de los receptores nicotínicos ganglionares o mediante el bloqueo del conducto. El trimetafán tiene una acción competitiva con la acetilcolina, análoga al mecanismo de acción del curare en la unión neuromuscular. El hexametonio al parecer bloquea el conducto después que se abre; esta acción abrevia la duración del flujo de la corriente debido a que el conducto abierto se ocluye o se cierra (Gurney y Rang, 1984). Sea cual sea el mecanismo, se bloquea el EPSP inicial y se inhibe la transmisión ganglionar. En la figura 11-7 se muestra la diversidad química de los compuestos que bloquean los ganglios autónomos sin producir estimulación previa.

Los bloqueantes ganglionares como la mecamilamina y el trimetafán constituyeron el primer tratamiento eficaz de la hipertensión y se utilizaron mucho durante los decenios de 1950 y 1960, según se describió en las ediciones previas de esta obra. Sin embargo, debido a la participación de la transmisión ganglionar en la neurotransmisión tanto simpática como parasimpática, la acción antihipertensiva de los bloqueantes ganglionares se acompañó de múltiples efectos secundarios adversos.

Historia y relación entre estructura y actividad. Si bien Marshall fue el primero en describir en 1913 la acción “paralizante como la nicotina” del tetraetilamonio (TEA, tetrathylammonium) sobre los ganglios, en gran parte se pasó por alto el TEA hasta que se analizaron los efectos del ion sobre el sistema cardiovascular y los ganglios autónomos. El bloqueante ganglionar prototípico de esta serie es el hexametonio (C6) y tiene un puente de seis grupos de metileno entre los dos átomos de nitrógeno cuaternario (fig. 11-7). Muestra actividades bloqueantes neuromusculares y muscarínicas mínimas. Los trietilsulfonios (p. ej., el trimetafán) al igual que los iones de amonio cuaternarios y bis-cuaternarios, poseen acciones bloqueantes ganglionares (fig. 11-7). La mecamilamina es una amina secundaria que en la actualidad está autorizada como un fármaco sin interés comercial para el tratamiento de síndrome de Tourette.

Propiedades farmacológicas. Casi todas las alteraciones fisiológicas observadas tras la administración de los bloqueantes ganglionares pueden preverse con una precisión aceptable por la inspección cuidadosa de la figura 8-1 y el cuadro 8-1, y si se sabe qué división del sistema nervioso autónomo ejerce el control dominante de los diversos órganos (cuadro 11-5). Por ejemplo, el bloqueo de los ganglios simpáticos interrumpe el control adrenérgico de las arteriolas y da por resultado vasodilatación, un mejor flujo sanguíneo periférico en algunos lechos vasculares y un descenso de la presión arterial. El bloqueo ganglionar generalizado también puede producir atonía de la vejiga y del tubo digestivo, cicloplejía, xerostomía, disminución de la sudación y, al abolir las vías reflejas de la circulación, hipotensión postural. Estos cambios representan las características que por lo regular son adversas del bloqueo ganglionar que limitan considerablemente la eficacia terapéutica de los bloqueantes ganglionares.

Sistema cardiovascular. El tono simpático existente es decisivo para determinar el grado en el cual se reduce la presión arterial mediante el bloqueo ganglionar; por consiguiente, la presión arterial puede disminuir sólo en grado mínimo en las personas normotensas en posición yaciente pero puede descender notablemente en las personas que están en posición sedente o de pie. La hipotensión postural era una limitación importante en los pacientes ambulatorios que recibían fármacos bloqueantes ganglionares.

Los cambios de la frecuencia cardiaca después del bloqueo ganglionar dependen en gran parte del tono vagal existente. En el ser humano, la taquicardia leve suele acompañar a la hipotensión, un signo que indica un bloqueo ganglionar relativamente completo. Sin embargo, se puede presentar una disminución si al principio es alta la frecuencia cardiaca.

El gasto cardiaco suele reducirse con los bloqueantes ganglionares en pacientes con una función cardiaca normal, a consecuencia de la disminución del retorno venoso que resulta de la dilatación venosa y el estancamiento periférico de la sangre. En los pacientes con insuficiencia cardiaca, el bloqueo ganglionar a menudo produce un incremento del gasto cardiaco debido a una reducción de la resistencia periférica. En hipertensos disminuye el gasto cardiaco, el volumen sistólico y el trabajo del ventrículo izquierdo.

Aunque la resistencia vascular periférica total está reducida en los pacientes que reciben bloqueantes ganglionares, las modificaciones del flujo sanguíneo y de la resistencia vascular de los lechos vasculares individuales son variables. La reducción del flujo sanguíneo cerebral es pequeña, a menos que la presión arterial sistémica media descienda a menos de 50 a 60 mmHg. El flujo sanguíneo del músculo estriado no se modifica, pero el esplácnico y renal disminuye después de la administración de un bloqueante ganglionar.

Absorción, distribución y eliminación. La absorción de los derivados de amonio y sulfonio cuaternarios en el intestino es parcial e imprevisible. Esto se debe a la capacidad limitada de estas sustancias ionizadas para penetrar en las membranas celulares, así como a la abolición de los movimientos propulsivos del intestino delgado y el vaciamiento gástrico. Aunque la absorción de la mecamilamina es menos errática, existe el peligro de una reducción de la actividad intestinal que da por resultado un íleo paralítico declarado.

Después de su absorción, los bloqueantes de amonio y sulfonio cuaternario se circunscriben principalmente al espacio extracelular y son excretados en su mayor parte sin modificaciones por el riñón. La mecamilamina se concentra en el hígado y el riñón y es excretada con lentitud sin modificaciones.

Respuestas adversas y reacciones graves. Algunas de las respuestas adversas más leves que se observan son alteraciones visuales, sequedad de la boca, congestión conjuntival, vacilación para orinar, disminución de la potencia, sensación de frío subjetivo, estreñimiento moderado, diarrea esporádica, molestia abdominal, anorexia, pirosis, náusea, eructos y un sabor amargo, así como los signos y síntomas de síncope causados por hipotensión postural. Las reacciones más graves comprenden hipotensión intensa, estreñimiento, síncope, íleo paralítico, retención urinaria y cicloplejía.

Resumen clínico

Los bloqueantes neuromusculares paralizan el músculo estriado al bloquear la neurotransmisión a través de los receptores de ACh nicotínicos en la unión neuromuscular. No tienen propiedades sedantes, amnésicas o analgésicas y se utilizan sobre todo combinados con anestésicos narcóticos o volátiles para relajar el músculo estriado y facilitar los procedimientos quirúrgicos. Los bloqueantes neuromusculares despolarizantes causan una despolarización inicial de la placa terminal motora que la vuelve refractaria a la estimulación adicional. Los bloqueantes competitivos o no despolarizantes compiten directamente con la ACh en su receptor en la placa terminal motora. Los bloqueantes neuromusculares se administran de preferencia mediante una inyección individual o bien mediante inyección intravenosa intermitente. La profundidad del bloqueo se vigila mediante la estimulación de nervios periféricos. La acción de los fármacos competitivos se puede neutralizar con la administración de fármacos anticolinesterásicos.

Para facilitar la intubación endotraqueal durante la inducción de secuencia rápida de la anestesia, se utiliza la succinilcolina, que es el bloqueante neuromuscular despolarizante más frecuente, debido al inicio de su acción rápido y su duración breve. Los múltiples bloqueantes neuromusculares no despolarizantes proporcionan una gama de características farmacocinéticas y farmacodinámicas; se emplea con frecuencia el vecuronio y el pancuronio. Debido a las diferencias del metabolismo y la eliminación, determinados fármacos no despolarizantes son apropiados en los pacientes con alteraciones de la función renal, hepática o cardiovascular. El vecuronio y el rocuronio son apropiados en los pacientes con enfermedades cardiovasculares, el atracurio en los enfermos con insuficiencia hepática o renal y el pancuronio en los pacientes con función hepática y renal normal. El gantacurio, que en la actualidad se halla en fase de ensayos clínicos, representa una nueva clase de fármacos competitivos con duración de acción ultrabreve, equivalente a la de la succinilcolina, pero al parecer con menos efectos secundarios.

Los bloqueantes ganglionares han sido reemplazados por fármacos superiores para tratar la hipertensión crónica (cap. 28). Asimismo, se dispone de compuestos alternativos para el tratamiento de las crisis hipertensivas agudas y para la producción de hipotensión controlada (p. ej., reducción de la presión arterial durante el tratamiento quirúrgico para minimizar la hemorragia en el campo quirúrgico, disminuir la pérdida de sangre en diversos procedimientos ortopédicos y para facilitar las intervenciones quirúrgicas en los vasos sanguíneos).