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El bloqueante neuromuscular prototípico, curare, fue la herramienta que Claude Bernard utilizó a mediados del siglo XIX para demostrar un punto (lugar) de acción del fármaco en la unión neuromuscular o cerca de la misma. Los bloqueantes neuromusculares de nuestros días corresponden por lo general a dos clases: a) despolarizantes y b) competitivos o no despolarizantes. En la actualidad sólo un fármaco despolarizante, la succinilcolina, tiene aplicación clínica general, en tanto que se cuenta con múltiples fármacos competitivos o no despolarizantes (fig. 11-3).
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Historia, fuentes y características químicas. Curare es un término genérico para designar diversos venenos de flechas que utilizan aborígenes de Sudamérica. Los indios que habitan los ríos Amazonas y Orinoco han utilizado esta droga durante siglos para inmovilizar y paralizar animales salvajes que utilizan de alimento; la muerte se debe a parálisis de los músculos estriados. La preparación del curare por mucho tiempo estuvo inmersa en el misterio y se confiaba solamente a los chamanes de las tribus. Poco después del descubrimiento del continente americano, los exploradores y los botánicos europeos se interesaron mucho en el curare y a finales del siglo XVI se llevaron a Europa muestras de los preparados nativos. Después de las primeras investigaciones del científico y explorador von Humboldt en 1805, las fuentes botánicas del curare se convirtieron en objeto de muchas investigaciones de campo. Los curares del oriente de la selva amazónica se derivan de especies del género Strychnos; estas y otras especies sudamericanas del género Strychnos contienen principalmente alcaloides bloqueantes neuromusculares cuaternarios. Casi todas las especies asiáticas, africanas y australianas contienen alcaloides estricnínicos terciarios.
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Las aplicaciones clínicas modernas del curare al parecer datan de 1932, cuando en Occidente se utilizaron fracciones muy purificadas en pacientes con tétanos y trastornos espásticos. Las investigaciones sobre el curare se aceleraron considerablemente gracias a las investigaciones de Gill, quien después de un estudio prolongado y minucioso de los métodos nativos para preparar el curare, llevó a Estados Unidos una cantidad suficiente del fármaco auténtico que hizo posibles las investigaciones químicas y farmacológicas. Griffith y Johnson comunicaron el primer ensayo sobre el curare para facilitar la relajación muscular en la anestesia general en 1942. En ediciones previas de esta obra se presentaron los detalles de la historia fascinante del curare y la identificación química de sus alcaloides.
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King estableció la estructura esencial de la tubocurarina en 1935 (fig. 11-3). Un derivado sintético, la metocurina (anteriormente denominada dimetiltubocurarina), contiene tres grupos metilo adicionales y tiene una potencia dos a tres veces mayor que la tubocurarina en seres humanos. Los alcaloides del curare más potentes son las toxiferinas, obtenidas de Strychnos toxifera. Un derivado semisintético, el cloruro de alcuronio (dicloruro de N,N'-dialilnortoxiferinio), se utilizó ampliamente en Europa y en otros lugares con fines terapéuticos. Las semillas de los árboles y los arbustos del género Erythrina, que tienen una amplia distribución en zonas tropicales y subtropicales, contienen eritroidina la cual posee actividad similar al curare. La galamina es una serie de sustitutivos sintéticos del curare descritos por Bovet y sus colaboradores en 1949.
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Los primeros estudios sobre la estructura y la actividad del fármaco llevaron al desarrollo de la serie de polimetileno bis-trimetilamonio (designados como compuestos de metonio). El más potente de estos fármacos en la unión neuromuscular era el compuesto con 10 átomos de carbono entre los nitrógenos cuaternarios: decametonio (C10) (fig. 11-3). El compuesto con seis átomos de carbono en la cadena, hexametonio (C6), básicamente se descubrió desprovisto de la actividad bloqueante neuromuscular, pero sobre todo como un fármaco bloqueante ganglionar (véase descripción siguiente).
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Relaciones entre estructura y actividad. Diversas características estructurales distinguen a los bloqueantes neuromusculares competitivos y despolarizantes. Los fármacos competitivos (p. ej., tubocurarina, las bencilisoquinolinas, los esteroides del amonio y los clorofumaratos de grupo onio mixto asimétrico) son moléculas relativamente voluminosas y rígidas, en tanto que los despolarizantes (p. ej., decametonio [que ya no se comercializa en Estados Unidos] y la succinilcolina) por lo regular tienen estructuras más flexibles que hacen posible las rotaciones del enlace libre (fig. 11-3). Si bien la distancia entre los grupos cuaternarios en los fármacos despolarizantes flexibles varía hasta el límite de la distancia del enlace máximo (1.45 nm para el decametonio), la distancia para los bloqueantes competitivos rígidos suele ser 1.0 ± 0.1 nm. La L-tubocurarina es bastante menos potente que la D-tubocurarina, tal vez porque el D-isómero tiene todos los grupos hidrófilos situados específicamente en una superficie.
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Propiedades farmacológicas
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Acciones sobre órganos y sistemas
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Músculo estriado. Claude Bernard fue el primero en describir una acción paralítica circunscrita del curare en la década de 1850. Se identificó el punto de acción de la D-tubocurarina y otros bloqueantes competitivos, la placa terminal motora (una región engrosada de la membrana posunión) mediante fluorescencia y microscopio electrónico, aplicaciones microiontoforéticas de los fármacos, análisis de “parche y pinza” de conductos unitarios y registro intracelular. Los antagonistas competitivos se combinan con el receptor de ACh nicotínico en la placa terminal y con ello bloquean en forma competitiva la fijación de ACh. Cuando se aplica directamente el fármaco en la placa terminal de una sola fibra muscular aislada, la célula muscular se vuelve insensible a los impulsos del nervio motor y a la ACh aplicada directamente; sin embargo, la región de la placa terminal y el resto de la membrana de la fibra muscular retienen sus sensibilidades normales a la despolarización por K+ y la estimulación eléctrica directa.
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En el capítulo 8 se describen los pasos que intervienen en la liberación de ACh por el potencial de acción del nervio, la formación de los potenciales de placa terminal en miniatura (MEPP, miniature end-plate potentials), su adición para formar un potencial de placa terminal (EPP, end-plate potential) posunión, la detonación del potencial de acción muscular y la contracción. Los estudios biofísicos con electrodos de parche revelan que el episodio fundamental desencadenado por la ACh u otros agonistas es la apertura de los conductos de receptor individuales en una modalidad de “todo o nada”, lo cual da origen a un pulso de onda cuadrada con una conductancia promedio de conducto abierto de 20 a 30 picosiemens (Ps) y una duración que tiene una distribución exponencial en torno a un tiempo de ~1 ms. La duración de la abertura del conducto depende en mucho mayor grado de las características del agonista que de la magnitud de la conductancia del conducto abierto (Sakmann, 1992).
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Las concentraciones crecientes del antagonista competitivo tubocurarina deducen en forma progresiva la amplitud del EPP posunión excitador. La amplitud de este potencial puede descender a menos de 70% de su valor inicial antes de que sea insuficiente para iniciar el potencial de acción muscular propagado; esto proporciona un factor de seguridad en la transmisión neuromuscular. El análisis del antagonismo de la tubocurarina sobre los fenómenos de un solo conducto muestra que, como es de esperar de un antagonista competitivo, la tubocurarina reduce la frecuencia de los fenómenos de abertura del conducto, pero no afecta la conductancia o la duración de la abertura de un solo conducto (Katz y Miledi, 1978). En concentraciones más altas, el curare y otros antagonistas competitivos bloquean directamente el conducto de una forma que no es competitiva con los agonistas y que dependen del potencial de membrana (Colquhoun et al., 1979).
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El tiempo de desintegración del MEPP es similar a la duración de la abertura del conducto (1 a 2 ms). Los MEPP son una consecuencia de la liberación espontánea de uno o más cuantos de ACh (~105 moléculas); las moléculas individuales de acetilcolina en la sinapsis sólo tienen una oportunidad transitoria para activar el receptor y no se vuelven a unir en forma sucesiva a los receptores para activar los múltiples conductos antes de ser hidrolizadas por la acetilcolinesterasa (AChE). La concentración de la ACh no ligada en la sinapsis por la ACh liberada por el nervio disminuye con más rapidez que la desintegración del EPP (o corriente). Cuando se administran fármacos anticolinesterásicos, el EPP se prolonga hasta 25 a 30 ms, lo cual es indicativo de la nueva unión del transmisor a los receptores circunvecinos antes de la hidrólisis por la AChE o la difusión desde la sinapsis.
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Es necesaria la unión simultánea por dos moléculas de agonista en las interfaces de la subunidad αγ y αδ respectivas del receptor para la activación. La activación muestra una cooperatividad positiva y por tanto ocurre en un estrecho intervalo de concentraciones (Changeux y Edelstein, 1998; Sine y Claudio, 1991). Aunque dos moléculas del antagonista competitivo o toxina α de serpiente se pueden unir a cada molécula del receptor en los lugares agonistas, la unión de una molécula de antagonista a cada receptor es suficiente para que lo vuelva no funcional (Taylor et al., 1983).
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Los despolarizantes como la succinilcolina tienen diferentes mecanismos de acción. Su acción inicial consiste en despolarizar la membrana al abrir los conductos de la misma manera que la acetilcolina. Sin embargo, persisten por más tiempo en la unión neuromuscular principalmente por su resistencia a la AChE. Por consiguiente, la despolarización es más prolongada y da por resultado un breve periodo de excitación repetitiva que puede desencadenar una excitación muscular transitoria y repetitiva (fasciculaciones). Esta despolarización inicial se acompaña del bloqueo de la transmisión neuromuscular y parálisis flácida (denominada bloqueo de fase 1). El bloqueo se origina debido a que después de una abertura inicial los conductos del sodio en torno a la unión se cierran y no se vuelven a abrir hasta que se repolariza la placa terminal. En este punto, la liberación neural de la ACh da por resultado la unión de ACh a los receptores en una placa terminal ya despolarizada. Estos conductos cerrados en torno a la unión evitan que la señal de despolarización afecte a los conductos corriente abajo y efectivamente protegen al resto del músculo de la actividad en la placa terminal motora. En el ser humano, los fármacos despolarizantes desencadenan una frecuencia de excitación repetitiva seguida del bloqueo de la transmisión y de parálisis neuromuscular; sin embargo, esta secuencia está sujeta a la influencia de factores como el anestésico que se utilice al mismo tiempo, el tipo de músculo y la rapidez de la administración del fármaco. En el cuadro 11-3 se comparan las características de la despolarización y el bloqueo competitivo.
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En otras especies animales, y a veces en el ser humano, los fármacos despolarizantes producen un bloqueo que tiene características específicas, algunos de los cuales se combinan con los compuestos despolarizantes y los competitivos. Este tipo de acción se denomina mecanismo dual. En tales casos, el compuesto despolarizante al principio produce fasciculaciones características y potenciación de la contracción espasmódica máxima, después de lo cual ocurre un bloqueo neuromuscular de inicio rápido. Este bloqueo de fase I es potenciado por los compuestos anticolinesterásicos (p. ej., ambenonio, edrofonio, neostigmina, piridostigmina, donepezilo, galantamina, rivastigmina y tacrina): la inhibición de la degradación de la acetilcolina da por resultado otro compuesto despolarizante, en este caso la ACh endógena, en la unión neuromuscular. Después del inicio del bloqueo, hay una respuesta débilmente sostenida a la estimulación tetánica del nervio motor, intensificación del bloqueo por la tubocurarina y falta de potenciación por los compuestos anticolinesterásicos. También se observa la acción dual de los bloqueantes despolarizantes en los registros intracelulares del potencial de membrana; cuando se aplica de manera continua el agonista, la despolarización inicial va seguida de una repolarización gradual, que en muchos aspectos es parecida a la desensibilización del receptor.
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En condiciones clínicas, conforme se incrementan las concentraciones de succinilcolina y después de un tiempo, el bloqueo puede convertirse lentamente de un bloqueo de fase I despolarizante a un bloqueo de fase II no despolarizante (Duran y Katz, 1982). La pauta de bloqueo neuromuscular que producen los fármacos despolarizantes en los pacientes anestesiados al parecer depende, en parte, del anestésico; los hidrocarburos fluorados tienden más a predisponer a la placa terminal motora al bloqueo no despolarizante tras el empleo prolongado de la succinilcolina (Fogdall y Miller, 1975). Si bien la respuesta a la estimulación periférica durante el bloqueo de fase II se parece a la de los compuestos competitivos, la abolición del bloqueo de fase II mediante la administración de anticolinesterásicos (p. ej., con la neostigmina) es difícil de prever y se debe llevar a cabo con mucha precaución. En el cuadro 11-1 se muestran las características de los bloqueos de fase I y fase II.
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Aunque las fasciculaciones observadas también pueden ser consecuencia de la estimulación de las terminales nerviosas preunión por el fármaco despolarizante, dando lugar a la estimulación de la unidad motora en una forma antidrómica, el principal punto de acción de los bloqueantes competitivos y despolarizantes es la membrana posunión. Las acciones presinápticas de los fármacos competitivos se vuelven significativas con la estimulación repetitiva de gran frecuencia debido a que los receptores nicotínicos preunión pueden intervenir en la movilización de la acetilcolina para la liberación por la terminación nerviosa (Bowman et al., 1990; van der Kloot y Molgo, 1994).
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Muchos fármacos y toxinas bloquean la transmisión neuromuscular por otros mecanismos, por ejemplo, interfiriendo en la síntesis o la liberación de acetilcolina (cap. 8), pero la mayor parte de estos fármacos no se utilizan para este fin. Una excepción es la toxina botulínica, que se ha administrado localmente en los músculos de la órbita ocular para tratar el blefaroespasmo ocular y el estrabismo y se ha utilizado para controlar otros espasmos musculares y facilitar la relajación de los músculos de la cara (caps. 8 y 64). Esta toxina también se ha inyectado en el esfínter esofágico inferior para tratar la acalasia (cap. 47). En la figura 11-4 se muestran los lugares de acción y la interrelación de varios compuestos que sirven de herramientas farmacológicas.
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Secuencia y características de la parálisis. Cuando se inyecta por vía intravenosa una dosis apropiada de un bloqueante competitivo en el ser humano, la debilidad motora avanza a una parálisis flácida total. Los músculos pequeños de movimiento rápido como los de los ojos, la mandíbula y la laringe se relajan antes de los de las extremidades y el tronco. Con el tiempo, los músculos intercostales y por último el diafragma se paralizan y luego cesa la respiración. El restablecimiento de los músculos por lo general ocurre en el orden inverso al de su parálisis y por consiguiente el diafragma de ordinario es el primer músculo en recuperar la función (Feldman y Fauvel, 1994; Viby-Mogensen, 2005).
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Después de una sola dosis intravenosa de 10 a 30 mg de succinilcolina, se presentan fasciculaciones musculares breves, sobre todo en el tórax y en el abdomen; luego ocurre la relajación al cabo de 1 min, alcanza su grado máximo en 2 min y por lo general desaparece en un término de 5 min. La apnea transitoria por lo regular ocurre durante el momento del efecto máximo. La relajación muscular de duración más prolongada se logra mediante la infusión intravenosa continua. Después de que se suspende (discontinúa) la infusión, los efectos del fármaco suelen desaparecer con rapidez debido a su hidrólisis eficiente por el plasma y la butirilcolinesterasa hepática. El dolorimiento muscular puede presentarse tras la administración de succinilcolina. Se han utilizado pequeñas dosis previas de bloqueantes competitivos para minimizar las fasciculaciones y el dolor muscular producidos por la succinilcolina, pero este procedimiento es debatido por cuanto aumentan las necesidades del fármaco despolarizante.
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Durante la despolarización prolongada, las células musculares pueden perder cantidades importantes de K+ y ganar Na+, Cl− y Ca2+. En los pacientes con lesiones considerables de los tejidos blandos, la salida de K+ tras la administración continua de succinilcolina puede ser letal. Las complicaciones mortales de la hiperpotasemia provocada por la succinilcolina se describen más adelante, pero es importante resaltar que hay muchos estados en los cuales está contraindicada la administración de succinilcolina o se debe llevar a cabo con gran precaución. El cambio en las características del bloqueo que produce la succinilcolina (de la fase I a la fase II) plantea una complicación adicional con las infusiones a largo plazo.
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Sistema nervioso central. La tubocurarina y otros bloqueantes neuromusculares cuaternarios prácticamente están desprovistos de efectos centrales después de su administración en dosis clínicas habituales debido a su incapacidad para penetrar la barrera hematoencefálica. El experimento más decisivo que se llevó a cabo para resolver si el curare afecta en grado significativo las funciones centrales en los límites de dosis que se utiliza clínicamente fue el de Smith et al. (1947). Smith (un anestesiólogo) se atrevió a recibir por vía intravenosa dos veces y media la dosis de tubocurarina necesaria para paralizar todos los músculos estriados. El intercambio respiratorio adecuado se mantuvo mediante respiración artificial. En ningún momento hubo signo alguno de pérdida del conocimiento, obnubilación, analgesia o alteración de los sentidos especiales. Pese a la respiración que se controló artificialmente en forma adecuada, Smith experimentó “disnea” y la sensación de asfixia a causa de la acumulación de la saliva no deglutida en la faringe. La experiencia fue sin duda desagradable pero los resultados fueron claros. La tubocurarina administrada por vía intravenosa, aun en dosis altas no tiene efectos estimulantes, depresivos o analgésicos centrales de importancia.
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Ganglios autónomos y los puntos muscarínicos. Los bloqueantes neuromusculares muestran potencias variables para producir el bloqueo ganglionar. Al igual que en la placa terminal motora, el bloqueo ganglionar por la tubocurarina y otros fármacos estabilizantes es neutralizado o antagonizado por los anticolinesterásicos.
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En las dosis de tubocurarina que se utilizaban clínicamente, el bloqueo parcial tal vez es producido tanto en los ganglios autónomos como en la médula suprarrenal, lo cual da por resultado un descenso de la presión arterial y taquicardia. El pancuronio muestra menos bloqueo ganglionar en dosis clínicas y frecuentes. El atracurio, el vecuronio, el doxacurio, el pipecuronio, el mivacuronio y el rocuronio son todavía más selectivos (Naguib y Lien, 2005; Pollard, 1994).
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Por lo general suele ser conveniente mantener las reacciones reflejas cardiovasculares durante la anestesia. El pancuronio tiene una acción vagolítica supuestamente por el bloqueo de los receptores muscarínicos, lo cual desencadena taquicardia.
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Entre los despolarizantes, la succinilcolina en dosis que producen relajación neuromuscular pocas veces produce efectos atribuibles al bloqueo ganglionar. Sin embargo, a veces se observan los efectos cardiovasculares, lo cual a la vez se debe a la estimulación sucesiva de los ganglios vagales (lo que se manifiesta por bradicardia) y los ganglios simpáticos (lo cual produce hipertensión y taquicardia).
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Células cebadas y liberación de histamina. La tubocurarina produce vesículas características parecidas a las de la histamina cuando se inyecta por vía intravenosa o intraarterial en el ser humano y algunas respuestas clínicas a los bloqueantes neuromusculares (p. ej., broncoespasmo, hipotensión, secreción bronquial y salival excesiva) al parecer se deben a la liberación de histamina. La succinilcolina, el mivacurio y el atracurio también producen liberación de histamina, pero en menor grado, a menos que se administren con rapidez. Los esteroides del amonio, pancuronio, vecuronio, pipecuronio y rocuronio, tienden incluso menos a liberar la histamina después de la inyección intradérmica o sistémica (Basta, 1992; Watkins, 1994). La liberación de histamina suele ser una acción directa del relajante muscular sobre la célula cebada más que una anafilaxia mediada por IgE (Watkins, 1994).
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Liberación del K+ celular. Los compuestos despolarizantes pueden liberar K+ con rapidez desde los lugares intracelulares; esto puede ser un factor en varios de los efectos tóxicos clínicos de estos fármacos (véase más adelante en este capítulo “Toxicología”).
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Absorción, distribución y eliminación
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Los bloqueantes neuromusculares que contienen amonio cuaternario no se absorben muy bien en el tubo digestivo, un hecho bien conocido por los aborígenes sudamericanos, quienes comían sin temor la carne de animales de caza matados con las flechas envenenadas con curare. La absorción es muy adecuada desde las zonas intramusculares. El rápido inicio de acción se logra con la administración intravenosa. Los compuestos más potentes, desde luego, deben administrarse en concentraciones más bajas y las necesidades de difusión ralentizan su rapidez de inicio de acción.
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Cuando se administran bloqueantes competitivos de acción prolongada como la D-tubocurarina y el pancuronio, el bloqueo puede disminuir después de 30 min debido a la redistribución del fármaco, sin embargo persisten el bloqueo residual y las concentraciones plasmáticas del fármaco. Las dosis subsiguientes muestran una disminución de la redistribución. Los fármacos de acción prolongada pueden acumularse con dosis múltiples.
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Los esteroides del amonio contienen grupos ésteres que son hidrolizados en el hígado. Es característico que los metabolitos tengan más o menos la mitad de la actividad del compuesto original y contribuyan a las características de relajación totales. Los esteroides del amonio de duración de acción intermedia, como el vecuronio y el rocuronio (cuadro 11-2) son depurados con mayor rapidez por el hígado que el pancuronio. La desintegración más rápida del bloqueo neuromuscular con los compuestos de duración intermedia constituye un razonamiento para la administración secuencial de estos fármacos en vez de la administración en una sola dosis de un bloqueante neuromuscular de acción prolongada. Se dispone de ciclodextrina gamma modificada como un quelante en fase de investigación específico para el rocuronio y el vecuronio (véase más adelante en este capítulo “Neutralización de los efectos mediante el tratamiento con quelantes”).
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El atracurio se convierte en metabolitos menos activos por las esterasas plasmáticas y la eliminación de Hofmann espontánea (fig. 11-3). El cisatracurio también está sujeto a esta degradación espontánea. Debido a estas vías alternativas del metabolismo, el atracurio y el cisatracurio no muestran un incremento de la t½ con las alteraciones de la función renal y por tanto constituyen opciones adecuadas en este contexto (Hunter, 1994; Naguib y Lien, 2005).
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La duración de acción extremadamente breve de la succinilcolina se debe en gran parte a su hidrólisis rápida por la butirilcolinesterasa sintetizada por el hígado y que se encuentra en el plasma. Entre los pacientes esporádicos que muestran una apnea prolongada después de la administración de succinilcolina y mivacurio, la mayoría tiene una colinesterasa plasmática atípica o una deficiencia de la enzima a causa de las variaciones alélicas (Pantuck, 1993; Primo-Parmo et al., 1996), enfermedades renales o hepáticas o una alteración nutricional; sin embargo, en algunos, la actividad enzimática en el plasma es normal (Whitaker, 1986).
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El gantacurio es degradado por dos mecanismos químicos, una aducción de cisteína rápida y una hidrólisis más lenta de enlace de éster adyacente al cloro. Los dos procesos son puramente químicos y de ahí que no dependan de las actividades enzimáticas. El proceso de aducción tiene una t½ de 1 a 2 min y posiblemente constituye la base de la duración de acción ultrabreve del gantacurio. La administración de cisteína exógena, que puede tener efectos secundarios excitotóxicos puede acelerar el antagonismo del bloqueo neuromuscular provocado por el gantacurio (Naguib y Brull, 2009).
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Selección del fármaco
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La selección terapéutica de un bloqueante neuromuscular debe basarse en el logro de un perfil farmacocinético compatible con la duración del procedimiento y en minimizar la afectación cardiovascular u otros efectos secundarios, prestando atención a los mecanismos de eliminación específicos del fármaco en los pacientes con insuficiencia renal o hepática (cuadro 11-2).
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Para distinguir los efectos secundarios y el comportamiento farmacocinético de los bloqueantes neuromusculares son útiles dos características. La primera tiene que ver con la duración de la acción del fármaco. Estos compuestos se clasifican bajo las categorías de acción prolongada, intermedia o breve. El bloqueo persistente y las dificultades para la neutralización completa después de la intervención quirúrgica con la administración de D-tubocurarina, metocurina, doxacurio y pancuronio, llevaron a la creación del vecuronio y el atracurio, fármacos de duración intermedia; el cisatracurio es uno de 10 isómeros de atracurio que tiene una potencia tres veces mayor que éste. Después de esto se creó un fármaco de acción breve, el mivacurio (no disponible en Estados Unidos). A menudo los fármacos de acción prolongada son los más potentes y es necesario recurrir a bajas concentraciones (cuadro 11-3). La necesidad de administrar fármacos potentes en dosis bajas retarda su inicio de acción. El rocuronio es un fármaco de duración intermedia pero de instauración rápida y menos potencia. Su rápido inicio de acción permite su empleo como una alternativa a la succinilcolina en la anestesia de inducción rápida y en la relajación de los músculos laríngeos y de la mandíbula para facilitar la intubación traqueal (Bevan, 1994; Naguib y Lien, 2005). En tiempos recientes se concluyeron los estudios clínicos de fase 2 sobre el gantacurio, un clorofumarato de grupo onio mixto y es el primero de una nueva clase de bloqueantes neuromusculares de acción ultracorta concebidos para reemplazar a la succinilcolina en la anestesia de inducción rápida (Naguib y Brull, 2009; Savarese, 2006).
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La segunda clasificación útil se deriva de las características clínicas de los fármacos y comprende los alcaloides naturales o sus congéneres, los esteroides de amonio, las bencilisoquinolinas y los clorofumaratos de grupo onio mixto asimétrico (cuadro 11-2, fig. 11-3). El empleo del alcaloide natural D-tubocurarina y del alcaloide semisintético alcuronio no está autorizado en Estados Unidos. Aparte de su duración de acción más breve, los fármacos más nuevos muestran una frecuencia muy reducida de efectos secundarios, de los cuales los principales son el bloqueo ganglionar, el bloqueo de las respuestas vagales y la liberación de histamina.
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El esteroide de amonio prototípico, pancuronio, prácticamente no provoca la liberación de histamina; sin embargo, bloquea a los receptores muscarínicos y este antagonismo se manifiesta principalmente en un bloqueo vagal y taquicardia. Los nuevos esteroides del amonio, vecuronio y rocuronio, no producen taquicardia.
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Las bencilisoquinolinas al parecer están desprovistas de acciones bloqueantes vagolíticas y ganglionares, pero muestran una ligera propensión a causar liberación de histamina. El metabolismo inusual del compuesto prototípico atracurio y su congénere ivacuronio confiere indicaciones especiales para el empleo de estos compuestos. Por ejemplo, la desaparición del atracurio del organismo depende de la hidrólisis de la fracción del éster por las esterasas plasmáticas y por la degradación espontánea o de Hofmann (desdoblamiento de la porción N-alquil en la bencilisoquinolina). De ahí que se disponga de dos vías para la degradación, las cuales se mantienen funcionales en la insuficiencia renal. El mivacurio es en extremo sensible a la catálisis por la colinesterasa u otras hidrolasas plasmáticas, lo que contribuye a su breve duración de acción.
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Los efectos secundarios del gantacurio todavía no se han caracterizado del todo pero se han observado efectos cardiovasculares adversos transitorios indicativos de la liberación de histamina en dosis superiores a tres tantos (veces) la ED95.
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Aplicaciones clínicas
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Relajación muscular. La principal aplicación clínica de los bloqueantes neuromusculares es como un complemento en la anestesia quirúrgica para obtener la relajación del músculo estriado, sobre todo de la pared abdominal, a fin de facilitar las manipulaciones quirúrgicas. Puesto que la relajación muscular ya no depende de la profundidad de la anestesia general, basta un grado mucho más leve de anestesia. Por consiguiente, se minimiza el riesgo de depresión respiratoria y cardiovascular y se abrevia el restablecimiento posanestésico. No obstante estas consideraciones, no se pueden utilizar los bloqueantes neuromusculares para sustituir la profundidad inadecuada de la anestesia. Por lo demás, puede ocurrir un riesgo de respuestas reflejas a los estímulos dolorosos y al recuerdo consciente.
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La relajación muscular también es de utilidad en diversos procedimientos ortopédicos, como la corrección de las luxaciones y la alineación de las fracturas. Los bloqueantes neuromusculares de duración breve a menudo se utilizan para facilitar la intubación endotraqueal y se han empleado para facilitar la laringoscopia, la broncoscopia y la esofagoscopia en combinación con un anestésico general.
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Se administran los bloqueantes neuromusculares por vía parenteral, casi siempre por vía intravenosa. Son fármacos potencialmente peligrosos y los deben administrar a los pacientes sólo los anestesiólogos y otros médicos que hayan tenido una capacitación considerable en su aplicación y en un ámbito donde se cuente de inmediato con los recursos para la reanimación respiratoria y cardiovascular. En los libros de texto de anestesiología se podrá encontrar información detallada sobre la administración y la vigilancia del grado de relajación muscular (Naguib y Lien, 2005; Polland, 1994).
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Medición del bloqueo neuromuscular en el ser humano. La evaluación del bloqueo neuromuscular suele llevarse a cabo mediante la estimulación del nervio cubital. Se vigilan las respuestas de los potenciales de acción compuestos o la tensión muscular que se genera en el músculo aductor propio del pulgar. Las respuestas a los estímulos repetitivos o tetánicos son muy útiles para evaluar el bloqueo de la transmisión debido a que las mediciones individuales de la tensión contráctil se deben relacionar con los valores de control obtenidos antes de la administración de los fármacos. Por consiguiente, los esquemas de estímulo como “la andanada de cuatro” y la “doble descarga” o las respuestas a la estimulación tetánica, son procedimientos preferidos (Drenck et al.,1989; Waud y Waud, 1972). Las velocidades de inicio del bloqueo y de restablecimiento son más rápidas en la musculatura de las vías respiratorias (mandíbula, laringe y diafragma) que en el pulgar. De ahí que se pueda realizar la intubación traqueal antes del inicio del bloqueo completo en el aductor propio del pulgar, en tanto que el restablecimiento parcial de la función de este músculo permite la recuperación suficiente de la respiración para la extubación (Naguib y Lien, 2005). Se deben considerar las diferencias en las velocidades de instauración del bloqueo, la recuperación tras el bloqueo y la sensibilidad intrínseca entre el músculo estimulado y los de la laringe, el abdomen y el diafragma.
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Prevención del traumatismo durante el tratamiento del electrochoque. El tratamiento electroconvulsivo (ECT, electroconvulsive therapy) de los trastornos psiquiátricos a veces se complica con el traumatismo del paciente; las convulsiones provocadas pueden causar luxaciones o fracturas. Mientras el componente muscular de la convulsión no sea indispensable para el beneficio que se recibe del procedimiento, se utilizan bloqueantes neuromusculares, por lo general succinilcolina, así como un barbitúrico de acción breve, casi siempre metohexital o tiopental. La combinación del bloqueante, el anestésico y la depresión después de la crisis por lo general desencadena depresión respiratoria o apnea temporal. Siempre se ha de contar con una sonda endotraqueal y oxígeno. Se ha de insertar una cánula bucofaríngea tan pronto como se relajen los músculos de la mandíbula (después de la convulsión) y se tomen las medidas para evitar la broncoaspiración de moco y saliva. Se puede aplicar un manguito en una extremidad para evitar los efectos del fármaco en esa extremidad; la contracción del grupo de músculos protegidos proporciona indicios de un electrochoque eficaz. Después del procedimiento, se ha de continuar la ventilación con oxígeno mediante mascarilla hasta que se reanude la respiración adecuada (Stensrud, 2005). Estos fármacos también se utilizan en la pena de muerte por electrocución. Aunque se bloquea una respuesta convulsiva, se han planteado dudas éticas, pues se bloquea toda la función motora.
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Control de los espasmos y la rigidez musculares. Las toxinas botulínicas y el dantroleno tienen una acción periférica que reduce la contracción muscular; otros fármacos diversos ejercen una acción central reduciendo el tono y el espasmo del músculo estriado.
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La bacteria anaerobia Clostridium botulinum produce una familia de toxinas dirigidas a las proteínas presinápticas que bloquean la liberación de acetilcolina (cap. 8). Las toxinas onabotulínica A, abobotulínica A y rimabotulínica B, al bloquear la liberación de ACh, producen parálisis flácida del músculo estriado y una reducción de la actividad de las sinapsis parasimpáticas y simpáticas colinérgicas. La inhibición persiste desde varias semanas a tres o cuatro meses y para el restablecimiento de la función es necesario el brote del nervio. Es infrecuente la inmunorresistencia, pero puede sobrevenir con el empleo continuo (Davis y Barnes, 2000). Originalmente aprobado para el tratamiento de los trastornos oculares como estrabismo y blefaroespasmo y para los espasmos hemifaciales, se ha utilizado la toxina botulínica para tratar los espasmos y las distonías, como la disfonía espasmódica aductora, la distonía oromandibular, la distonía cervical y los espasmos relacionados con el esfínter esofágico inferior y las fisuras anales. Las aplicaciones dermatológicas comprenden el tratamiento de la hiperhidrosis de las palmas de las manos y las axilas resistente a los remedios tópicos e iontoforéticos y a la eliminación de las líneas faciales en relación con la estimulación excesiva del nervio y la actividad muscular. El tratamiento consiste en inyecciones intramusculares o intradérmicas locales (Boni et al., 2000; Flynn, 2006). Asimismo, los tratamientos con toxina botulínica se han convertido en un procedimiento estético popular en quienes desean una cara tersa sin arrugas. Al igual que la flor de la juventud, la reducción de las arrugas es transitoria; a diferencia de la flor de la juventud, el efecto de la toxina botulínica se puede renovar mediante la readministración. La FDA ha emitido una alerta de seguridad, advirtiendo sobre la parálisis respiratoria por la diseminación inesperada de la toxina desde el punto de inyección (cap. 65).
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El dantroleno inhibe la liberación de Ca2+ del retículo sarcoplásmico del músculo estriado al limitar la capacidad de Ca2+ y la calmodulina para activar RYR-1 (Fruen et al., 1997). RYR-1 y el conducto de Ca2+ del tipo L se yuxtaponen para asociarse en una unión triádica formada entre el túbulo T y el retículo sarcoplásmico. El conducto de tipo L con su ubicación T-tubular hace las veces de un sensor de voltaje que recibe la señal de activación despolarizante. El acoplamiento íntimo de las dos proteínas en la tríada, junto con una gama de proteínas moduladoras en los dos organelos y el citoplasma circundante, regula la liberación y respuesta a Ca2+ (Lehmann-Horn y Jurkat Rott, 1999). Debido a su eficacia en el tratamiento de un ataque agudo de hipertermia maligna (descrita en el apartado sobre “Toxicología”), se ha utilizado el dantroleno en condiciones experimentales en el tratamiento de la rigidez muscular y la hipertermia en el síndrome neuroléptico maligno (NMS, neuroleptic malignant syndrome). El NMS es una complicación potencialmente letal del tratamiento con antipsicóticos típicos y atípicos (cap. 6) que se caracteriza por fiebre, rigidez muscular grave, modificaciones del estado mental y disautonomía. La administración de 1 a 2.5 mg/kg de dantroleno en los casos graves de NMS, junto con la suspensión inmediata del tratamiento antipsicótico, por lo general produce la neutralización rápida de la hipertermia y la rigidez (Strawn et al., 2007). También se utiliza el dantroleno en el tratamiento de la espasticidad y la hiperreflexia. Por su acción periférica, produce una debilidad generalizada. En consecuencia, su aplicación ha de reservarse a los pacientes no ambulatorios que tienen espasticidad grave. Se ha comunicado hepatotoxicidad con el empleo persistente, por lo cual son necesarias las pruebas funcionales hepáticas (Kita y Goodkin, 2000).
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Se han utilizado diversos fármacos, muchos con eficacia escasa, para tratar la espasticidad que afecta a la neurona motora α con el objetivo de incrementar la capacidad funcional y aliviar la molestia. En el capítulo 22 se consideran los fármacos que tienen acción en el sistema nervioso central en los centros superiores o bien en la médula espinal, para bloquear los espasmos. Estos son baclofeno, benzodiazepinas, tifanidina y ciclobenzaprina. Otra serie de fármacos utilizados como relajantes musculares parecen basarse en las propiedades sedantes y en el bloqueo de las vías nociceptivas. Este grupo comprende carisoprodol (que es metabolizado a meprobamato, entre otros); metaxalona; metocarbamol, y orfenadrina. La tetrabenazina se comercializa para el tratamiento de la corea que produce la enfermedad de Huntington; el fármaco es un inhibidor de VMAT2 que agota las reservas vesiculares de dopamina en el sistema nervioso central (caps. 8 y 22).
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Sinergias y antagonismos. Ya se han descrito las interacciones entre el bloqueo neuromuscular competitivo y despolarizante (cuadro 11-4). Desde una perspectiva clínica, las interacciones farmacológicas importantes de estos fármacos ocurren con determinados anestésicos generales, algunos antibióticos, bloqueantes de los conductos de Ca2+ y anticolinesterásicos (anti-ChE).
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Puesto que los anticolinesterásicos neostigmina, piridostigmina y edrofonio, conservan la ACh endógena y también tienen una acción directa sobre la unión neuromuscular, se han empleado en el tratamiento de la sobredosis con bloqueantes competitivos. Asimismo, al concluir el procedimiento quirúrgico, muchos anestesiólogos utilizan neostigmina o edrofonio para neutralizar y reducir la duración del bloqueo neuromuscular competitivo. Se utiliza al mismo tiempo un antagonista muscarínico (atropina o glucopirrolato) para impedir la estimulación de los receptores muscarínicos y de esta manera evitar la bradicardia. Puesto que los fármacos anticolinesterásicos no neutralizan el bloqueo neuromuscular despolarizante y, de hecho, pueden intensificarlo, se debe informar claramente la diferencia entre los tipos competitivos y despolarizantes de los bloqueantes neuromusculares en el contexto de la asistencia sanitaria para evitar posibles desenlaces clínicos adversos.
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Muchos anestésicos por inhalación ejercen un efecto estabilizante sobre la membrana posunión y por tanto potencian la actividad de los bloqueantes competitivos. En consecuencia, cuando se utilizan tales bloqueantes para la relajación muscular como complementos de estos anestésicos, se deben reducir sus dosis. La clasificación en orden de potenciación de la anestesia es desflurano > sevoflurano > isoflurano > halotano > barbitúrico-opiáceo de óxido nítrico o propofol (Naguib y Lien, 2005).
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Los antibióticos aminoglucósidos producen bloqueo neuromuscular al inhibir la liberación de ACh de la terminal preganglionar (a través de la competencia con Ca2+) y en menor grado mediante el bloqueo no competitivo del receptor. El bloqueo es antagonizado por las sales de Ca2+ y sólo inconstantemente por fármacos anticolinesterásicos (cap. 54). Las tetraciclinas también producen bloqueo neuromuscular, posiblemente por la quelación del Ca2+. Los antibióticos adicionales que tienen una acción bloqueante neuromuscular, a través de acciones presinápticas y postsinápticas son polimixina B, colistina, clindamicina y lincomicina (Pollard, 1994). Los bloqueantes de los conductos de Ca2+ intensifican el bloqueo neuromuscular producido por los antagonistas competitivos tanto como los despolarizantes. No se ha aclarado si esto se debe a una disminución de la liberación del transmisor de la terminación nerviosa dependiente del Ca2+ o es una acción postsináptica. Cuando se administran bloqueantes neuromusculares a los pacientes que reciben estos fármacos, se han de considerar los ajustes de la dosis; si el establecimiento de la respiración espontánea se retrasa, las sales de Ca2+ pueden facilitar el restablecimiento.
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Los fármacos diversos que pueden tener interacciones importantes con bloqueantes neuromusculares competitivos o despolarizantes son trimetafán (que no se comercializa en Estados Unidos), litio, analgésicos opiáceos, procaína, lidocaína, quinidina, fenelzina, carbamazemina, fenitoína, propranolol, dantroleno, azatioprina, tamoxifeno, sales de magnesio, corticoesteroides, glucósidos digitálicos, cloroquina, catecolaminas y diuréticos (Naguib y Lien, 2005, Pollard, 1994).
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Las reacciones adversas importantes de los bloqueantes neuromusculares son apnea prolongada, colapso cardiovascular, que resultan de la liberación de histamina y pocas veces anafilaxia. La falta de restablecimiento adecuado de la respiración en el posoperatorio puede no siempre deberse directamente a la parálisis muscular excesiva del fármaco. También puede estar dada por una obstrucción de la vía respiratoria, disminución de la PCO2 arterial consecutiva a hiperventilación durante el procedimiento quirúrgico o efecto depresivo neuromuscular de cantidades excesivas de neostigmina utilizadas para neutralizar la acción de los bloqueantes competitivos. Los factores directamente relacionados pueden comprender alteraciones de la temperatura corporal; desequilibrio electrolítico, sobre todo de K+ (véase el siguiente párrafo); bajas concentraciones plasmáticas de butirilcolinesterasa, que dan por resultado una reducción de la rapidez de destrucción de la succinilcolina; presentación de miastenia grave latente o de enfermedad maligna, por ejemplo carcinoma microcítico del pulmón con síndrome miasténico de Eaton-Lambert; reducción del flujo sanguíneo a los músculos estriados, que produce una eliminación tardía de los bloqueantes, y una disminución de la eliminación de los relajantes musculares consecutiva a la disfunción hepática (cisatracurio, rocuronio, vecuronio) o reducción de la función renal (pancuronio). Se debe tener sumo cuidado al administrar los bloqueantes neuromusculares en pacientes deshidratados o gravemente enfermos.
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Los compuestos despolarizantes pueden liberar K+ con rapidez en los lugares intracelulares; esto puede ser un factor en la producción de la apnea prolongada en los pacientes que reciben estos fármacos mientras se encuentran en desequilibrio electrolítico. La hiperpotasemia provocada por la succinilcolina es una complicación potencialmente letal de este fármaco (Yentis, 1990). Por ejemplo, tales alteraciones en la distribución de K+ son de especial interés en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que reciben digoxina o diuréticos. Por el mismo motivo, se debe utilizar con precaución o se deben evitar los bloqueantes despolarizantes en los pacientes con traumatismo considerable de tejidos blandos o quemaduras. A menudo en estas personas es conveniente una dosis más alta de un bloqueante competitivo. Además, está contraindicada la administración de succinilcolina o se debiera administrar con gran precaución en caso de rabdomiólisis no traumática, laceraciones oculares, lesiones de la médula espinal con paraplejía o cuadriplejía, o bien, distrofias musculares. La succinilcolina ya no está indicada en los niños de ocho o menos años de edad a menos que sea necesaria la intubación de urgencia o asegurar una vía respiratoria. Se ha comunicado hiperpotasemia, rabdomiólisis y paro cardiaco. Una distrofia subclínica a menudo se relaciona con estas reacciones adversas. Los recién nacidos también pueden tener más sensibilidad a los bloqueantes neuromusculares competitivos.
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Hipertermia maligna. La hipertermia maligna es un fenómeno potencialmente letal desencadenado por la administración de determinados anestésicos y bloqueantes neuromusculares. Las manifestaciones clínicas consisten en contracturas, rigidez y producción de calor por el músculo estriado, lo que da por resultado hipertermia grave (incrementos de hasta 1ºC cada 5 min), aceleración del metabolismo muscular, acidosis metabólica y taquicardia. La liberación no controlada de Ca2+ del retículo sarcoplásmico del músculo estriado es el fenómeno desencadenante. Aunque los anestésicos que contienen hidrocarburos halogenados (p. ej., halotano, isoflurano o sevoflurano) y la succinilcolina por sí sola han desencadenado la respuesta, la mayor parte de los incidentes se originan por la combinación de un bloqueante despolarizante y un anestésico. La susceptibilidad a la hipertermia maligna es un rasgo autosómico dominante que conlleva determinadas miopatías congénitas como enfermedad nuclear central. Sin embargo, en la mayor parte de los casos no son visibles los signos clínicos cuando no hay ninguna intervención anestésica.
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La determinación de la susceptibilidad se establece con una prueba de contractura in vitro en una biopsia reciente de músculo estriado, en la que se miden las contracturas tras la aplicación de halotano y cafeína. En más de 50% de las familias afectadas se observa un vínculo entre el fenotipo según se determina por la prueba de la contractura y una mutación del gen que codifica el receptor de rianodina del músculo estriado (RYR-1, ryanodine receptor). Se han descrito más de 30 mutaciones en la región del gen que codifica la superficie citoplásmica del receptor. Se han identificado otros loci en el conducto de Ca2+ de tipo L (receptor de dihidropiridina controlado por voltaje) y en otras proteínas asociadas o subunidades de conducto. El gran número de mutaciones del gen RYR-1, en combinación con la heterogeneidad genética y metabólica del trastorno, han impedido la determinación genotípica fiable de la susceptibilidad a la hipertermia maligna (Rosenberg et al., 2007).
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El tratamiento comprende la administración intravenosa de dantroleno, el cual bloquea la liberación de Ca2+ del retículo sarcoplásmico del músculo estriado (véase antes en este capítulo “Control de los espasmos y la rigidez musculares”). El enfriamiento rápido, la inhalación de oxígeno al 100% y el control de la acidosis deben considerarse como un tratamiento complementario en la hipertermia maligna. Las tasas decrecientes de mortalidad por hipertermia maligna están relacionadas con el hecho de que los anestesiólogos tomen en cuenta el trastorno y también con la eficacia del dantroleno.
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Los pacientes con enfermedad nuclear central, designada así debido a la presencia de núcleos neofibrilares observados en la biopsia de las fibras de músculo de contracción lenta, muestran debilidad muscular en la lactancia y retraso del desarrollo motor. Estas personas son muy susceptibles a la hipertermia maligna con la combinación de un anestésico y un bloqueante neuromuscular despolarizante. La enfermedad nuclear central tiene cinco variantes alélicas de RYR-1 en común con la hipertermia maligna. Los pacientes con otros síndromes musculares o distonías también tienen un incremento de la presencia de contracturas e hipertermia en el contexto anestésico. La succinilcolina en personas susceptibles también induce al espasmo del masetero y trismo, un incremento del tono muscular de la mandíbula, que puede complicar la inserción del tubo endotraqueal y el control de la vía respiratoria (van der Spek et al., 1990). Este trastorno se ha correlacionado con una mutación del gen que codifica la subunidad alfa del conducto de Na+ sensible al voltaje (Vita et al., 1995). Dicho incremento del tono de los músculos de la mandíbula puede ser un signo temprano de la instauración de la hipertermia maligna y cuando se observa junto con la rigidez en otros músculos, es una señal de que se debe suspender la anestesia e iniciar el tratamiento de la hipertermia maligna (Gronert et al., 2005).
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Parálisis respiratoria. El tratamiento de la parálisis respiratoria que se origina por una reacción adversa o una sobredosis de un bloqueante neuromuscular debiera ser la respiración artificial con presión positiva mediante oxígeno y el mantenimiento de una vía respiratoria permeable hasta garantizar la recuperación de la respiración normal. En el caso de los bloqueantes competitivos, esto puede acelerarse mediante la administración de metilsulfato de neostigmina (0.5 a 2 mg IV) o edrofonio (10 mg IV, que se repiten si es necesario hasta un total de 40 mg) (Watkins, 1994).
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Estrategias de intervención para tratar otros efectos tóxicos. La neostigmina efectivamente antagoniza sólo la acción bloqueante del músculo estriado de los bloqueantes competitivos y puede agravar efectos secundarios tales como la hipotensión o desencadenar broncoespasmo. En tales circunstancias se pueden administrar aminas simpaticomiméticas para brindar apoyo a la presión arterial. Se administra atropina o glucopirrolato para contrarrestar la estimulación muscarínica. Los antihistamínicos definitivamente son beneficiosos para contrarrestar las respuestas que se presentan tras la liberación de histamina, sobre todo cuando se administran antes del bloqueante neuromuscular.
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Neutralización de los efectos mediante el tratamiento con quelantes. En la actualidad hay un quelante en fase de investigación específico para el rocuronio y el vecuronio, sugammadex, una ciclodextrina gamma modificada. Su administración en dosis > 2 mg/kg puede neutralizar el bloqueo neuromuscular del rocuronio al cabo de 3 min. La mayor parte y su complejo con rocuronio es eliminado en la orina. En los pacientes con alteraciones de la función renal, su aclaramiento se reduce bastante y se debe evitar. Teóricamente, el bloqueo neuromuscular se puede volver a presentar cuando el rocuronio o el vecuronio se desplazan del complejo de sugammadex, por lo que se necesita una vigilancia cuidadosa y repetir la administración si es necesario. El sugammadex está autorizado para aplicación clínica en Europa pero aún no en Estados Unidos (Naguib y Brull, 2009). Los efectos secundarios consisten en disgeusia e hipersensibilidad autolimitada.