++
La epinefrina (adrenalina) es un estimulante potente de los receptores adrenérgicos α y β por igual, y por ello son complejos sus efectos en órganos “efectores” o blanco. Muchas de las respuestas incluidas en el cuadro 8-1 surgen después de inyectar dicha catecolamina, aunque la aparición de hiperhidrosis, piloerección y midriasis depende del estado fisiológico de la persona. Destacan en particular las acciones que tiene tal sustancia en el corazón y en músculos de fibra lisa de vasos y de otros órganos.
++
Presión arterial. La epinefrina es uno de los fármacos vasopresores más potentes que se conocen. Si se administra en forma rápida una dosis farmacológica por vía intravenosa desencadenará un efecto característico en la presión arterial que se incrementará con rapidez hasta un máximo que es proporcional a la dosis. El incremento de la presión sistólica es mayor que el de la diastólica, de tal forma que se ensancha la presión diferencial o del pulso. Conforme disminuye y desaparece la respuesta, la presión media puede disminuir por debajo de lo normal antes de volver a los niveles “testigo”.
++
Son tres los mecanismos que explican el incremento de la presión arterial causado por la epinefrina:
++
La estimulación directa del miocardio que intensifica la potencia de la contracción ventricular (acción inotrópica positiva)
Aceleración de la frecuencia cardiaca (acción cronotrópica positiva)
Vasoconstricción en muchos lechos vasculares, en particular en los vasos de resistencia precapilares de la piel, las mucosas y los riñones, junto con intensa constricción de las venas
++
La frecuencia del pulso, acelerada en un inicio, puede hacerse mucho más lenta en el punto máximo de incremento de la presión arterial, gracias a la descarga vagal compensadora. Dosis pequeñas de epinefrina (0.1 μg/kg) pueden originar disminución de la presión arterial. El efecto depresor de las dosis pequeñas y la respuesta bifásica a dosis mayores se deben a que los receptores β2 vasodilatadores son más sensibles a la epinefrina que los receptores α constrictores.
++
Los efectos son un poco diferentes cuando el fármaco se administra por venoclisis lenta o por inyección subcutánea. La absorción de la epinefrina después de inyección subcutánea es lenta por su acción vasoconstrictora local; los efectos de dosis incluso de 0.5 a 1.5 mg pueden duplicarse si se administran por venoclisis a un ritmo de 10 a 30 μg/min. Surge un incremento moderado de la presión sistólica por intensificación de la fuerza contráctil del corazón y por el aumento del gasto cardiaco (fig. 12-2). Disminuye la resistencia periférica por una acción dominante en los receptores β2 de vasos en el músculo de fibra estriada, sitio en el que aumenta el flujo sanguíneo; como consecuencia, casi siempre disminuye la presión diastólica. Por norma general no surge un gran aumento en la presión arterial media, razón por la cual los reflejos barorreceptores compensadores no antagonizan en grado importante las acciones directas en corazón. La frecuencia y el gasto cardiaco, el volumen sistólico y el trabajo ventricular izquierdo por latido aumentan como consecuencia de la estimulación directa del corazón y de un mayor retorno venoso a él, lo cual se refleja por un incremento de la presión auricular derecha. Es posible que con ritmos un poco mayores de goteo no cambien la resistencia periférica ni la presión diastólica o surja un incremento mínimo, que depende de la dosis y de la proporción resultante de las respuestas de receptores α/β en los lechos vasculares, y en ello también pudieran intervenir los reflejos compensadores. En el cuadro 12-2 y la figura 12-2 se comparan los detalles de los efectos del goteo intravenoso de epinefrina, NE e isoproterenol en los seres humanos.
++
++
++
Efectos vasculares. La acción vascular principal de la epinefrina se ejerce en las arteriolas más pequeñas y en los esfínteres precapilares, aunque también reaccionan a ella las grandes venas y arterias. Reaccionan de manera diferente diversos lechos vasculares, por lo cual el resultado es la redistribución importante de la corriente sanguínea.
++
La epinefrina inyectada disminuye en forma considerable el flujo sanguíneo cutáneo, con constricción de los vasos precapilares y venillas. La vasoconstricción cutánea explica la disminución notable del flujo sanguíneo de manos y pies. La “poscongestión” de las mucosas después de la vasoconstricción al aplicar epinefrina local probablemente se deba a los cambios de la reactividad vascular resultantes de la hipoxia hística más que a la actividad de los agonistas de los receptores β del fármaco en vasos de la mucosa.
++
En el ser humano, las dosis terapéuticas aumentan la corriente sanguínea a músculos de fibra estriada y ello se debe, en parte, a una potente acción vasodilatadora mediada por receptores β2, contrarrestada sólo en forma parcial por una acción vasoconstrictora en los receptores α presentes también en el lecho vascular. Si se administra un antagonista de los receptores α, la vasodilatación en el músculo será más intensa y disminuirá la resistencia periférica total y, también en consecuencia, la presión arterial media (inversión de la epinefrina). Después de la administración de un antagonista no selectivo de receptores β, surgirá sólo vasoconstricción y la administración de epinefrina se acompañará de un intenso efecto presor.
++
El efecto de la epinefrina en la circulación cerebral depende de la presión arterial general. En las dosis terapéuticas habituales dicha catecolamina tiene una acción constrictora relativamente pequeña en las arteriolas del cerebro, y el hecho que los vasos recién mencionados no se contraigan en reacción a la activación del sistema nervioso simpático por estímulos estresantes conlleva una ventaja fisiológica. Por tal motivo, mecanismos autorreguladores tienden a limitar el incremento de la corriente sanguínea cerebral originada por el aumento de la presión arterial.
++
Las dosis de epinefrina que tienen poco efecto en la presión arterial media incrementan de manera sostenida la resistencia vascular renal y aminoran la corriente sanguínea por riñones hasta en 40%. Todos los segmentos del lecho vascular renal contribuyen al aumento de la resistencia. La filtración glomerular sólo se altera en grado leve y variable, razón por la cual la fracción de filtración siempre aumenta. Disminuye la excreción de sodio, potasio y cloruro y puede aumentar, disminuir o no cambiar el volumen de orina. Tampoco cambian las capacidades de resorción y excreción tubulares máximas. La secreción de renina aumenta como consecuencia de la acción directa de la epinefrina en los receptores β1 en el aparato yuxtaglomerular.
++
Aumentan las presiones de arteria y vena pulmonares; a pesar de que surge vasoconstricción pulmonar directa, sin duda interviene de manera importante en la intensificación de la presión de vasos pulmonares la redistribución de sangre proveniente de la circulación general, a la pulmonar, por constricción de la capa muscular más potente de las grandes venas de la circulación general. Concentraciones altísimas de epinefrina pueden originar edema, desencadenado por la mayor presión de filtración de capilares pulmonares y posiblemente por un carácter “permeable” de los capilares.
++
La epinefrina, al igual que la estimulación simpática del corazón, en situaciones fisiológicas incrementa el flujo sanguíneo coronario; dicho aumento surge incluso con dosis que no intensifican la presión aórtica y es el resultado de dos factores. El primero es el aumento de la duración relativa de la diástole, a frecuencias cardiacas mayores (que se describirán adelante), situación que es compensada en parte por la disminución de la corriente sanguínea durante la sístole, por la mayor potencia de la contracción del miocardio vecino y por un incremento en la compresión mecánica de los vasos coronarios. El mayor flujo durante la diástole aumenta todavía más si se incrementa la presión arterial con la epinefrina y, como consecuencia, puede aumentar la corriente coronaria total. El segundo factor es un efecto dilatador metabólico, resultado del incremento de la fuerza de contracción y del consumo de oxígeno por el miocardio, causado por los efectos directos de la epinefrina en los miocitos del corazón. Dicha vasodilatación es mediada en parte por la adenosina liberada por los miocitos mencionados y tiende a anular el efecto vasoconstrictor directo de la epinefrina que es consecuencia de la activación de los receptores α en los vasos coronarios.
++
Efectos en el corazón. La epinefrina es un estimulante cardiaco potente; actúa en forma directa en los receptores β1 predominantes en el miocardio y en las células del marcapaso y de los tejidos de conducción; en el corazón se localizan receptores β2, β3 y α, aunque se conocen considerables diferencias de una especie a otra. El notable interés reciente se ha centrado en la acción de los receptores β1 y β2 del corazón del humano, sobre todo en la insuficiencia cardiaca. Se acelera la frecuencia del latido y se altera a menudo el ritmo. La sístole se acorta y es más potente; el gasto cardiaco aumenta y se incrementan en grado extraordinario el trabajo del corazón y su consumo de oxígeno. Disminuye la eficiencia cardiaca (trabajo realizado, en relación con el consumo de oxígeno). Las respuestas directas a la epinefrina incluyen intensificación de la fuerza contráctil, aceleración del ritmo de aumento de la tensión isométrica, intensificación de la velocidad de relajación, acortamiento del lapso que media hasta alcanzar la tensión máxima, mayor excitabilidad, aceleración del latido espontáneo e inducción del automatismo en regiones especializadas del corazón.
++
Al acelerar el ritmo cardiaco, la epinefrina acorta de manera preferente la sístole de tal forma que no se acorta la duración de la diástole. En consecuencia, la activación de los receptores β incrementa la rapidez de relajación del músculo ventricular. La epinefrina incrementa la frecuencia cardiaca al acelerar la despolarización lenta de las células nodales SA (sinoauriculares), que ocurre durante la diástole, es decir, durante la fase 4 del potencial de acción (cap. 29). Por esa razón, aumenta con mayor rapidez el potencial transmembrana de las células del marcapaso hasta el nivel límite o el umbral, en el cual se inicia el potencial de acción. La amplitud del potencial de acción y la velocidad máxima de despolarización (fase 0) también se incrementan. Suele surgir un cambio en la localización del marcapaso dentro del nodo SA, a causa de la activación de las células latentes de dicha estructura. En las fibras de Purkinje, la epinefrina acelera, además, la despolarización diastólica y puede activar las células latentes del marcapaso. Los cambios anteriores no aparecen en las fibras de músculos auricular y ventricular, estructuras en las que la epinefrina ejerce escaso efecto en el potencial estable de fase 4 de membrana, después de la repolarización. Si se administran grandes dosis de dicha catecolamina, surgen contracciones ventriculares prematuras que pueden ser el anticipo de arritmias ventriculares más graves; tal situación rara vez se observa con las dosis habituales en los seres humanos, pero la liberación de epinefrina endógena puede desencadenar extrasístoles ventriculares, taquicardia o incluso fibrilación cuando el corazón ha sido sensibilizado a la acción de la catecolamina, como el caso de algunos anestésicos o por isquemia del miocardio. No hay certeza del mecanismo que induce estas arritmias.
++
Algunos efectos de la epinefrina en los tejidos cardiacos son, en gran medida, secundarios al incremento de la frecuencia del corazón y son pequeños o no sostenidos cuando se conserva constante dicha frecuencia. Por ejemplo, es pequeño el efecto de dicha catecolamina en la repolarización del músculo auricular, de las fibras de Purkinje o del músculo ventricular, si no cambia la frecuencia del latido; cuando esta última cambia, se acorta siempre la duración del potencial de acción y de manera correspondiente se acorta el periodo refractario.
++
La conducción por el sistema de Purkinje depende del nivel de potencial de la membrana en el momento de la excitación. La disminución excesiva de dicho potencial origina trastorno de la conducción, que varía desde la conducción lenta hasta el bloqueo completo. La epinefrina suele incrementar el potencial de membrana y mejora la conducción en las fibras de Purkinje que hayan sido despolarizadas de manera excesiva.
++
En circunstancias normales, la epinefrina acorta el periodo refractario del nodo auriculoventricular (AV, atrioventricular node) en los seres humanos, por efectos directos en el corazón, aunque dosis de dicha catecolamina que lentifican el corazón por medio de la descarga vagal refleja, pueden prolongarla de manera indirecta. La epinefrina también disminuye el grado del bloqueo AV como consecuencia de alguna enfermedad, fármacos o estimulación vagal. Tienden a surgir arritmias supraventriculares, por la combinación de la estimulación de la epinefrina y la de tipo colinérgico. La depresión de la frecuencia sinusal y de la conducción AV por la descarga vagal, contribuye probablemente a las arritmias ventriculares inducidas por la epinefrina, porque algunos fármacos que bloquean el efecto vagal confieren protección moderada. Las acciones de la epinefrina para intensificar el automatismo cardiaco y para originar arritmias son antagonizadas de manera eficaz por antagonistas de los receptores β como el propranolol. Sin embargo, en muchas regiones del corazón están presentes receptores α1, y su activación prolonga el periodo refractario y refuerza las contracciones del miocardio.
++
Se han observado arritmias cardiacas después de la administración intravenosa inadvertida de las dosis subcutáneas habituales de epinefrina. Aparecen extrasístoles ventriculares prematuras, después de las cuales pueden surgir taquicardia multifocal o fibrilación ventriculares. También puede aparecer edema pulmonar.
++
La epinefrina disminuye la amplitud de la onda T del electrocardiograma (ECG, electrocardiograma) en personas normales. En animales que reciben dosis relativamente mayores surgen efectos adicionales en la onda T y el segmento ST. Después de que disminuye la amplitud de la onda T puede tornarse bifásica, y el segmento mencionado puede desviarse por arriba o por debajo de la línea isoeléctrica. Los cambios en el segmento comentado son similares a los que surgen en individuos con angina de pecho durante las crisis espontáneas de dolor o inducidas por epinefrina. Dichos cambios eléctricos, por lo expuesto, se han atribuido a isquemia del miocardio. Asimismo, la epinefrina y otras catecolaminas pueden originar la muerte de los miocardiocitos, en particular después de goteo endovenoso. Los efectos tóxicos agudos acompañan a la necrosis de la banda de contracción y otros cambios patológicos. El interés reciente se ha centrado en la posibilidad de que la estimulación simpática duradera del corazón, como la observada en la miocardiopatía congestiva, estimule la apoptosis de los miocardiocitos.
++
Efectos en el músculo liso. Los efectos de la epinefrina en los músculos de fibra lisa de órganos y sistemas diferentes dependen del tipo de receptor adrenérgico en tales estructuras anatómicas (cuadro 8-1). Los efectos que ejerce en el músculo de fibra lisa de vasos, mencionados antes, asumen enorme importancia fisiológica, en tanto que los que ejercen en el mismo tipo de músculo de vías gastrointestinales son relativamente menores y, en términos generales, los músculos en tales vías muestran relajación con la epinefrina. Dicho efecto proviene de la activación de los receptores α y β. Disminuyen el tono intestinal y la frecuencia y la amplitud de las contracciones espontáneas. El estómago suele relajarse y se contraen los esfínteres pilórico e ileocecal, pero tales efectos dependen del tono preexistente del músculo; si era alto, la epinefrina causará relajación, y si era bajo, contracción.
++
Las respuestas del músculo uterino a la epinefrina varían con cada especie, con la fase del ciclo sexual, la etapa de la gestación y la dosis administrada. In vitro, la epinefrina contrae las tiras del útero de la mujer embarazada o no embarazada al interactuar con los receptores α. Sin embargo, los efectos de la epinefrina en el útero in situ de la mujer son diferentes. En el último mes de la gestación y en el parto, la epinefrina inhibe el tono y las contracciones uterinas. Los efectos de los fármacos adrenérgicos y de otros fármacos en el útero se exponen en secciones posteriores de este capítulo y en el capítulo 66.
++
La epinefrina relaja el músculo detrusor de la vejiga como resultado de la activación de los receptores β y contrae los músculos del trígono y del esfínter a causa de su actividad agonista α; ello puede dar como resultado dificultad para iniciar la micción y contribuir a la retención de orina en la vejiga. La activación de la contracción de músculo de fibra lisa en la próstata estimula la retención de orina.
++
Efectos en la respiración. La epinefrina modifica la respiración sobre todo al relajar los músculos bronquiales. Ejerce una acción broncodilatadora potente que se vuelve más evidente cuando los músculos mencionados se contraen por alguna enfermedad, como sucede en el asma bronquial o en respuesta a fármacos o algunos autacoides. En tales situaciones la epinefrina ejerce un extraordinario efecto terapéutico como antagonista fisiológico de sustancias que originan broncoconstricción.
++
Los efectos beneficiosos de la epinefrina en el asma también pueden provenir de la inhibición de la liberación de mediadores inflamatorios (inducida por antígenos) de las células cebadas, y en menor magnitud, de la disminución de las secreciones bronquiales y la congestión en la mucosa. La inhibición de la secreción de las células comentadas es mediada por los receptores β2, en tanto que los efectos en la mucosa son mediados por los receptores α; no obstante, poseen un efecto antiinflamatorio mucho más profundo en el asma otros compuestos como los glucocorticoides y antagonistas de los receptores de leucotrieno (caps. 33 y 34).
++
Efectos en el sistema nervioso central. Debido a la imposibilidad de penetrar el sistema nervioso central por ser un compuesto más bien polar, la epinefrina, en las dosis terapéuticas habituales, no es un estimulante potente del SNC. Puede originar inquietud, ansiedad, cefalea y temblor en muchas personas, pero tales efectos en parte pueden ser consecuencia de los que tiene esta sustancia en el aparato cardiovascular, músculos de fibra estriada y el metabolismo intermediario, es decir, pueden ser consecuencia de manifestaciones somáticas de ansiedad. Otros fármacos simpaticomiméticos pueden cruzar con facilidad la barrera hematoencefálica.
++
Efectos metabólicos. La epinefrina ejerce varias influencias importantes en los fenómenos metabólicos; incrementa las concentraciones de glucosa y lactato en la sangre por los mecanismos descritos en el capítulo 8. La secreción de insulina queda inhibida por la interacción con los receptores α2 y es intensificada por la activación de los receptores β2; el efecto predominante que causa la epinefrina es la inhibición. La secreción de glucagon es intensificada por acción de la epinefrina en los receptores β de las células α de los islotes pancreáticos; también disminuye la captación de glucosa por parte de tejidos periféricos, cuando menos en parte, por sus efectos en la secreción de insulina, pero también tal vez por los efectos directos en el músculo de fibra estriada. Rara vez surge glucosuria. El efecto de la epinefrina para estimular la glucogenólisis en muchos tejidos y en muchas especies entraña la participación de los receptores β.
++
La epinefrina aumenta la concentración de ácidos grasos libres en la sangre al estimular a los receptores β de los adipocitos. El resultado es la activación de la triglicérido lipasa, que acelera el desdoblamiento de triglicéridos hasta la forma de ácidos grasos libres y glicerol. La acción calorígena de la epinefrina (intensificación del metabolismo) se refleja en los seres humanos por el incremento de 20 a 30% del consumo de oxígeno después de aplicar las dosis habituales; dicho efecto depende sobre todo del mayor desdoblamiento de triglicéridos del tejido adiposo pardo, y así se cuenta con un aumento del sustrato oxidable (cap. 8).
++
Efectos diversos. La epinefrina disminuye el volumen plasmático circulante a causa de la pérdida del líquido libre de proteínas hacia el espacio extracelular, con lo cual aumentan el valor hematócrito y la concentración de proteínas plasmáticas. Sin embargo, las dosis habituales de epinefrina no alteran de manera significativa el volumen plasmático o el del concentrado de eritrocitos en situaciones normales, aunque se ha señalado que las dosis mencionadas ejercen efectos variables en presencia de choque, hemorragia, hipotensión o anestesia. La epinefrina incrementa de modo rápido el número de polimorfonucleares circulantes, tal vez por la “desmarginación” de tales células, mediada por los receptores β. La epinefrina acelera la coagulación de sangre en animales de laboratorio y en seres humanos y estimula la fibrinólisis.
++
Los efectos de la epinefrina en las glándulas secretoras no son intensos y en muchas de ellas por lo regular hay inhibición de la secreción, en parte por la disminución del flujo sanguíneo causada por la vasoconstricción. Estimula la producción de lágrimas y una secreción mucosa escasa por parte de glándulas salivales. Después de la administración sistémica de epinefrina son mínimas la sudoración y la actividad pilomotora, pero aparecen después de la inyección intradérmica de soluciones muy diluidas de ella o de norepinefrina. Los efectos comentados son inhibidos por los antagonistas del receptor α.
++
Se observa con facilidad midriasis durante la estimulación simpática fisiológica, pero no cuando se instila epinefrina en el saco conjuntival de ojos normales. Sin embargo, dicha catecolamina por lo regular disminuye la presión intraocular; no se conoce bien el mecanismo de tal efecto, pero es probable que refleje una menor producción de humor acuoso por vasoconstricción y aumento del flujo de salida (cap. 64).
++
La epinefrina no excita en forma directa el músculo de fibra estriada, pero facilita la transmisión neuromuscular, en particular la que surge después de estimulación duradera y rápida de los nervios motores. En contraste manifiesto con los efectos de la activación del receptor α en las terminaciones nerviosas presinápticas en el sistema nervioso autónomo (receptores α2), la estimulación de los receptores α origina un incremento más rápido de la liberación de transmisores desde la neurona motora somática, tal vez como consecuencia de una mayor penetración del ion calcio. Es posible que las respuestas comentadas sean mediadas por los receptores α1 y tales acciones pudieran explicar en parte la capacidad de la epinefrina (por vía endoarterial) para mejorar en forma breve la fuerza de la extremidad inyectada en sujetos con miastenia grave. La epinefrina también actúa de manera directa en fibras musculares blancas de contracción rápida para prolongar el estado activo y con ello intensificar su tensión máxima. De mayor importancia fisiológica y clínica es la capacidad de la epinefrina y de agonistas selectivos β2 para aumentar el temblor fisiológico, lo cual depende en parte, cuando menos, de la intensificación de la descarga de husos musculares mediada por el receptor β.
++
La epinefrina hace que disminuya la concentración plasmática de potasio, en gran parte por la estimulación de la captación de dicho ion al interior de las células, en particular las de músculo de fibra estriada por la activación de los receptores β2, y ello se acompaña de disminución de la excreción de potasio por los riñones. Los receptores han sido aprovechados en el tratamiento de la parálisis periódica familiar hiperpotasiémica, que se caracteriza por parálisis flácida episódica, hiperpotasiemia y despolarización del músculo de fibra estriada. El albuterol, agonista selectivo de los receptores β2, al parecer aminora el deterioro de la capacidad del músculo para acumular y retener potasio.
++
La administración de dosis grandes o repetitivas de epinefrina u otras aminas simpaticomiméticas a animales de experimentación daña las paredes arteriales y el miocardio e induce incluso necrosis en el corazón, prácticamente idéntica a la observada en el infarto del miocardio. Aún no se conocen los mecanismos de tal lesión, pero los antagonistas de los receptores α y β y los antagonistas de los conductos de calcio brindan, a veces, protección importante contra el daño. Se observan lesiones similares en muchos sujetos con feocromocitoma o después de la administración prolongada de norepinefrina en goteo endovenoso.
++
Absorción, destino y eliminación. La epinefrina no es eficaz después de ingerida porque en la mucosa de las vías gastrointestinales y el hígado es conjugada y oxidada en forma rápida. La absorción desde los tejidos subcutáneos se hace con relativa lentitud por la vasoconstricción local, y el ritmo puede disminuir todavía más por la hipotensión sistémica, como ocurriría en un individuo en choque. La absorción es más rápida después de inyección intramuscular. En situaciones de emergencia se necesita a veces administrar la epinefrina por vía intravenosa. Cuando se nebulizan e inhalan soluciones relativamente concentradas, las acciones de la epinefrina se circunscriben en gran medida a las vías respiratorias; sin embargo, pueden surgir reacciones generales como las arritmias, en particular si se administran grandes dosis.
++
La epinefrina es inactivada con rapidez en el organismo. En esta función asume importancia particular el hígado, en el cual abundan las enzimas encargadas de destruir la epinefrina circulante (COMT y MAO) (fig. 8-7 y cuadro 8-4). En personas normales aparecen sólo cantidades pequeñas en la orina, pero la de sujetos con feocromocitoma puede contener cantidades relativamente grandes de la catecolamina, de norepinefrina y sus metabolitos.
++
La epinefrina se distribuye en diversas presentaciones, que se elaboran para diferentes indicaciones clínicas y vías de administración, incluida la autoadministración en caso de reacciones anafilácticas (EpiPen). Conviene destacar algunos aspectos prácticos. En primer lugar, la epinefrina es inestable en solución alcalina y si se expone al aire o a la luz adquiere color rosa por oxidación hasta la forma de adrenocromo y después se vuelve parda, a causa de la formación de polímeros. La epinefrina inyectable se distribuye en soluciones de 1 mg/ml (dilución al 1:1 000); 0.1 mg/ml (1:10 000), y 0.5 mg/ml (1:2 000). La dosis habitual para el adulto por vía subcutánea varía de 0.3 a 0.5 mg. Se han producido errores yatrógenos letales como consecuencia de la confusión de las diluciones anteriores. La vía intravenosa se utiliza con mucha cautela si es imperativo un efecto inmediato y confiable. Si se aplica la solución por la vena debe estar diluida de manera adecuada y ser inyectada con gran lentitud. La dosis rara vez llega a 0.25 mg, excepto en caso de paro cardiaco, en que se necesitan a veces dosis mayores.
++
Toxicidad, efectos adversos y contraindicaciones. La epinefrina puede originar reacciones molestas, como inquietud, cefalea pulsátil, temblores y palpitaciones, mismas que ceden en forma rápida con el reposo, un entorno quieto, el decúbito y la tranquilización verbal. Entre las reacciones más graves están la hemorragia cerebral y las arritmias cardiacas. El empleo de dosis grandes o la inyección intravenosa rápida accidental de la epinefrina puede ocasionar hemorragia cerebral por el incremento intenso y repentino de la presión arterial. Las arritmias ventriculares pueden surgir después de administrar la catecolamina. La angina puede ser inducida por la epinefrina en individuos con coronariopatía. El empleo de la epinefrina suele estar contraindicado en personas que reciben antagonistas no selectivos de los receptores β, porque sus acciones irrestrictas en los receptores α1 de vasos pueden culminar en hipertensión grave y hemorragia cerebral.
++
Aplicaciones terapéuticas. Las aplicaciones clínicas de la epinefrina se basan en sus acciones en vasos sanguíneos, corazón y músculo de bronquios. En épocas pasadas el uso más frecuente de la epinefrina incluía aliviar la insuficiencia respiratoria por broncoespasmo pero en la actualidad se prefiere a los agonistas con selectividad β2. Un empleo muy importante es el de lograr el alivio rápido en situaciones de emergencia, en casos de reacciones de hipersensibilidad que incluyan anafilaxia a fármacos y otros alergenos. La epinefrina también se utiliza para prolongar la acción de anestésicos locales, tal vez porque disminuye el flujo sanguíneo local (cap. 20). Es probable que sus efectos en el corazón consistan en restaurar el ritmo de la víscera en individuos con paro cardiaco causado por diversos factores. También se le utiliza como hemostático tópico en superficies sangrantes como las de la boca o úlceras gastroduodenales sangrantes durante la endoscopia del estómago y del duodeno. El fármaco puede absorberse y distribuirse en todo el organismo, después de aplicación odontológica. Además, la inhalación de la epinefrina puede ser útil para tratar la laringotraqueítis de origen infeccioso y la que surge después de intubación. En apartados siguientes se expondrán los usos terapéuticos de la epinefrina en relación con otros simpaticomiméticos.
++
La norepinefrina (levarterenol, L-norepinefrina, l-β-(3,4-dihidroxifenil)-α-aminoetanol, NE) es un mediador químico de gran importancia liberado por nervios simpáticos posganglionares de mamíferos. Difiere de la epinefrina sólo porque no tiene el sustitutivo metilo en el grupo amino (cuadro 12-1). La NE constituye del 10 al 20% del contenido catecolamínico de la médula suprarrenal del ser humano e incluso 97% en algunos feocromocitomas, que tal vez no expresen la enzima feniletanolamina-N-metiltransferasa. En el capítulo 8 se expone la historia de su descubrimiento y su función como mediador neurohumoral.
++
Propiedades farmacológicas. Las acciones farmacológicas de la norepinefrina y la epinefrina han sido comparadas de manera extensa in vivo e in vitro (cuadro 12-2). Ambos fármacos son agonistas directos en las células efectoras y sus acciones difieren sobre todo en su eficacia para estimular a los receptores α y β2. Son equipotentes, en sentido general, para estimular los receptores β1. La NE es un agonista potente α y es escasa su acción en los receptores β2; sin embargo, es un poco menos potente que la epinefrina en los receptores α de casi todos los órganos.
++
Efectos cardiovasculares. Los efectos cardiovasculares de la administración de norepinefrina por goteo intravenoso en dosis de 10 μg/min en los seres humanos se muestran en la figura 12-2. Aumentan las presiones sistólica y diastólica y por lo regular la diferencial (del pulso). El gasto cardiaco subsiste sin cambios o disminuye y aumenta la resistencia periférica total. La actividad refleja compensadora del vago reduce la frecuencia cardiaca y así supera la acción cardioaceleradora directa, y aumenta el volumen sistólico. La resistencia vascular periférica aumenta en casi todos los lechos vasculares y disminuye la corriente sanguínea renal. La NE contrae los vasos mesentéricos y aminora el flujo sanguíneo esplácnico y hepático. En general, aumenta el flujo coronario, tal vez por la dilatación coronaria inducida en forma indirecta, como se observa con la epinefrina, y como resultado de la presión arterial alta. En términos generales, la norepinefrina es un agonista poco potente de los receptores β2, pero puede intensificar de manera directa el flujo coronario al estimular los receptores β2 en esos vasos. No se ha definido la importancia fisiológica de tal fenómeno. Los sujetos con angina variante de Prinzmetal pueden ser hipersensibles a los efectos vasoconstrictores adrenérgicos α de la norepinefrina.
++
A diferencia de la epinefrina, las dosis pequeñas de norepinefrina causan vasodilatación y disminuyen la presión arterial, porque los vasos de músculos de fibra estriada se contraen y no se dilatan; por esa razón, los antagonistas de los receptores adrenérgicos α anulan los efectos presores, pero no ocasionan el fenómeno contrario, es decir, de reversión (como hipotensión).
++
Otros efectos. En los seres humanos no son notables otras respuestas a la NE. El fármaco ocasiona hiperglucemia y otros efectos metabólicos similares a los que produce la epinefrina, pero se observan sólo cuando se administran grandes dosis porque la NE no tiene tanta eficacia como “hormona” como la epinefrina. La inyección intradérmica de dosis adecuadas ocasiona diaforesis que no bloquea la atropina.
++
Absorción, destino y eliminación. La norepinefrina, a semejanza de la epinefrina, no es eficaz después de ingerida y es poca su absorción en los puntos de inyección subcutánea. En el organismo es inactivada con rapidez por las mismas enzimas que metilan y desaminan oxidativamente la epinefrina (punto que se comenta en párrafos anteriores). En la orina normalmente se detectan cantidades pequeñas. La tasa de excreción puede aumentar en gran medida en los sujetos con feocromocitoma.
++
Toxicidad, efectos adversos y precauciones. Los efectos adversos de la NE son similares a los de la epinefrina, aunque de manera típica se observa un incremento mayor de la presión arterial con la norepinefrina. Dosis excesivas pueden ocasionar hipertensión grave y, por esa razón, conviene medir en forma cuidadosa y seriada la presión arterial durante la administración sistémica del fármaco.
++
Es de gran importancia evitar la necrosis y el esfacelo en el sitio de inyección intravenosa, causados por extravasación del fármaco. La administración en goteo debe hacerse en un punto alto de la extremidad, de preferencia con una cánula larga de plástico que se extienda en sentido central. La menor circulación en los sitios de inyección, con la extravasación de NE o sin ella, puede corregirse al infiltrar el área con fentolamina, un agonista de los receptores α. Es necesario medir con frecuencia la presión arterial durante la venoclisis y en particular durante el ajuste de la velocidad de la misma. Un peligro constante con el uso de NE es la disminución del flujo sanguíneo a órganos como los riñones y los intestinos.
++
Aplicaciones y utilidad terapéutica. La norepinefrina se utiliza como vasoconstrictor para aumentar o conservar la presión arterial en algunas situaciones de cuidados intensivos. Su empleo y el de otras aminas simpaticomiméticas en el choque se expone en párrafos ulteriores de este capítulo. En el tratamiento de la hipotensión arterial la dosis se ajusta conforme a la respuesta presora buscada.
++
La dopamina (3,4-dihidroxifeniletilamina, DA) (cuadro 12-1) es el precursor metabólico inmediato de la norepinefrina y la epinefrina; es un neurotransmisor central en particular importante para la regulación del movimiento (caps. 14, 16 y 22) y posee importantes propiedades farmacológicas intrínsecas. En la periferia es sintetizada en células epiteliales del túbulo proximal y se cree que ejerce efectos diuréticos y natriuréticos locales. Sirve de sustrato para MAO y COMT y por ello es ineficaz cuando se administra por vía oral.
++
La clasificación de los receptores de DA se incluye en el capítulo 13.
+++
Propiedades farmacológicas
++
Efectos cardiovasculares. Los efectos de la dopamina en el aparato cardiovascular son mediados por tipos diferentes de receptores cuya afinidad por ella varía (cap. 13). En concentraciones bajas, la interacción principal de la dopamina se observa con los receptores dopaminérgicos D1, en especial en los lechos renales, mesentéricos y coronarios. La estimulación de los receptores D1, al activar la adenililciclasa e incrementar las concentraciones intracelulares de AMP cíclico (cAMP), termina por originar vasodilatación. Las dosis pequeñas de DA en goteo intravenoso aumentan la filtración glomerular, el flujo sanguíneo renal y la excreción de sodio. La activación de los receptores D1 en las células de los túbulos renales disminuye el transporte de sodio por mecanismos dependientes e independientes de cAMP. El incremento de la producción de cAMP en las células del túbulo proximal y la zona medular de la rama ascendente gruesa del asa de Henle inhibe el intercambiador de sodio e hidrógeno y la bomba de ATPasa de sodio y potasio. Las acciones de la dopamina en los túbulos renales que originan natriuresis pueden aumentar si se incrementa la corriente sanguínea renal y aumenta un poco la filtración glomerular que surge después de su administración. El aumento resultante en la presión hidrostática en los capilares peritubulares y la disminución de la presión oncótica pueden contribuir a que disminuya la resorción de sodio por las células del túbulo proximal. Como consecuencia, la dopamina ejerce efectos farmacológicamente apropiados en el tratamiento de estados de bajo gasto cardiaco que acompañan a la disminución de la función renal, como el caso de la insuficiencia cardiaca congestiva profunda.
++
En concentraciones un poco mayores, la dopamina ejerce un efecto inotrópico positivo en el miocardio, pues actúa en los receptores adrenérgicos β1. La DA también hace que se libere NE de las terminaciones nerviosas, lo que contribuye a sus efectos en el corazón. La taquicardia es menos intensa durante la venoclisis de DA que con la de isoproterenol (se expone más adelante). La DA suele incrementar las presiones sistólica y diferencial (del pulso) y no ejerce efecto alguno en la diastólica o incluso la incrementa un poco. Con la administración de dosis pequeñas e intermedias de DA por lo común no cambia la resistencia periférica total, tal vez por la capacidad de la catecolamina para disminuir la resistencia arterial regional en algunos lechos vasculares como el mesentérico y el renal, en tanto que causa sólo aumentos pequeños en otros lechos. En concentraciones grandes, la DA activa los receptores α1 de vasos y ocasiona vasoconstricción más general.
++
Otros efectos. En el sistema nervioso central existen receptores específicos de DA, pero la dopamina inyectada por lo común no posee efectos en dicha porción del sistema nervioso porque no cruza fácilmente la barrera hematoencefálica.
++
Precauciones, reacciones adversas y contraindicaciones. Antes de administrar dopamina a pacientes en estado de choque debe corregirse la hipovolemia mediante transfusiones de sangre entera, plasma u otra solución apropiada. Los efectos adversos causados por la sobredosificación suelen atribuirse a la actividad simpaticomimética excesiva (aunque ésta puede ser también una reacción al choque que se agrava). Durante el goteo intravenoso de dopamina pueden surgir náusea, vómito, taquicardia, dolor anginoso, arritmias, cefalea, hipertensión y vasoconstricción periférica. La extravasación de grandes cantidades de DA durante la venoclisis puede producir necrosis isquémica y esfacelo. En ocasiones excepcionales, después de la venoclisis prolongada de esta catecolamina ha surgido gangrena de dedos de manos o de pies.
++
Si el paciente ha recibido un inhibidor de MAO, será mejor no usar dopamina o utilizarla en dosis muy pequeña (décima parte o menos). También se necesita el ajuste cuidadoso de la dosis en personas que reciben antidepresivos tricíclicos.
++
Aplicaciones terapéuticas. La DA se utiliza en el tratamiento de la insuficiencia congestiva cardiaca grave, sobre todo en sujetos con oliguria o con resistencia vascular periférica baja o normal. También puede mejorar los parámetros fisiológicos en el tratamiento del choque cardiógeno y del séptico. Si bien la DA puede mejorar a muy breve plazo las funciones cardiaca y renal en individuos en muy grave estado con alguna cardiopatía crónica o en insuficiencia renal, hay pocos datos que confirmen un beneficio a largo plazo en los resultados clínicos (Marik e Iglesias, 1999). El tratamiento del choque se expone en apartados siguientes.
++
El clorhidrato de dopamina se utiliza sólo por vía intravenosa, de preferencia en una vena de grueso calibre para evitar la infiltración perivascular; su extravasación puede originar necrosis y esfacelo de los tejidos vecinos. Se necesita usar una bomba de goteo calibrado u otro aparato para controlar la rapidez de flujo. En el comienzo, el fármaco se administra a razón de 2 a 5 μg/kg por minuto, y puede aumentarse poco a poco hasta llegar a 20 a 50 μg/kg por minuto o más, según lo exija la situación clínica. Durante la venoclisis, se necesita la valoración clínica de la función del miocardio, el riego de órganos vitales como el cerebro y la producción de orina. Es necesario que la mayoría de los enfermos sean sometidos a cuidados intensivos, con medición seriada de las presiones arteriales y venosas y ECG. Signos que indicarían la reducción o la terminación de la venoclisis son la disminución de la diuresis y la aparición de taquicardia o de arritmias. La duración de la acción de la dopamina es breve y, por ello, la velocidad de administración se puede usar para controlar la intensidad del efecto.
++
Entre los fármacos similares están el fenoldopam y la dopexamina. El fenoldopam, derivado benzodiazepínico, es un vasodilatador de acción rápida utilizado para controlar la hipertensión intensa (como la forma maligna con daño de órgano terminal) en sujetos hospitalizados, por no más de 48 h. Es un agonista de los receptores D1 periféricos y muestra afinidad moderada por los receptores adrenérgicos α2, pero no posee afinidad notable por los receptores D2 o por los adrenérgicos α o β. El fármaco es una mezcla racémica; el isómero R es el componente activo. Dilata vasos sanguíneos de diversos tipos como arterias coronarias, arteriolas aferentes y eferentes de los riñones y arterias mesentéricas (Murphy et al., 2001). Es importante administrar el fármaco por medio de una bomba de goteo calibrado y la velocidad habitual de las dosis varía de 0.01 a 1.6 μg/kg por minuto.
++
Después de la administración oral, se absorbe menos del 6% de la dosis, porque en el primer paso extenso se forman conjugados con sulfato, metilo y glucurónido. La semivida de eliminación del fenoldopam en goteo intravenoso, que se calcula a partir de la disminución de su concentración plasmática en sujetos hipertensos una vez que termina el goteo intravenoso de 2 h, es de 10 min. Los efectos adversos son producto de la vasodilatación y comprenden cefalea, vasodilatación cutánea, mareos, taquicardia o bradicardia.
++
La dopexamina es un análogo sintético vinculado con la dopamina; posee actividad intrínseca en los receptores dopamínicos D1 y D2 y también en los receptores β2; puede tener otros efectos como la inhibición de la captación de catecolaminas (Fitton y Benfield, 1990). Al parecer posee acciones hemodinámicas beneficiosas en sujetos con insuficiencia congestiva cardiaca grave, septicemia y choque. En personas con poco gasto cardiaco la dopexamina en goteo intravenoso incrementa de modo significativo el volumen sistólico, con una disminución de la resistencia vascular sistémica. Se observan taquicardia e hipotensión, pero sólo con velocidades grandes de goteo. La dopexamina no se distribuye en la actualidad en Estados Unidos.