Capítulo 12: Agonistas y antagonistas adrenérgicos

Gran parte de las acciones de las catecolaminas y de los simpaticomiméticos se clasifican en siete tipos generales:

1. Una acción excitadora periférica en algunos tipos de músculos de fibra lisa, como los de vasos sanguíneos que se distribuyen en la piel, los riñones y las membranas mucosas, y en células glandulares como las de las glándulas salivales y sudoríparas.

2. Una acción inhibidora periférica en otros tipos de músculos de fibra lisa como los que están en la pared de los intestinos, en el árbol bronquial y en vasos sanguíneos que llevan sangre a músculos de fibra estriada.

3. Una acción excitadora del corazón que acelera la frecuencia de su latido e intensifica la fuerza de su contracción.

4. Acciones metabólicas como las que incrementan la glucogenólisis en hígado y músculo, y la liberación de ácidos grasos libres procedentes del tejido adiposo.

5. Acciones endocrinas como la modulación (incremento o disminución) de la secreción de insulina, renina y hormonas hipofisarias.

6. Acciones en el sistema nervioso central (SNC), como la estimulación respiratoria, intensificación del estado de vigilia y de la actividad psicomotora y disminución del apetito.

7. Acciones presinápticas que inhiben o facilitan la liberación de neurotransmisores; la acción inhibidora es la que posee mayor importancia fisiológica.

Muchas de las acciones mencionadas y de los receptores que las median se resumen en los cuadros 8-1 y 8-8. No todos los fármacos simpaticomiméticos muestran el mismo grado de las acciones mencionadas; sin embargo, muchas de las diferencias de sus efectos son sólo cuantitativas. Las propiedades farmacológicas de esta clase de fármacos se describen en detalle con su prototipo, la epinefrina (adrenalina).

Para apreciar las propiedades farmacológicas de los compuestos descritos en este capítulo es necesario conocer su clasificación, distribución y el mecanismo de acción de los receptores adrenérgicos α y β (cap. 8).

Las catecolaminas y los simpaticomiméticos se clasifican en simpaticomiméticos de acciones directa, indirecta o mixta (fig. 12-1). La primera categoría (acción directa) incluye productos que actúan de manera directa en uno o más de los receptores adrenérgicos; pueden tener extraordinaria selectividad por un subtipo específico de receptor (como la fenilefrina por los receptores α₁ y la terbutalina por los receptores β₂), no poseer selectividad o tenerla en forma mínima y actuar en diferentes tipos de ellos (como la epinefrina que actúa en los receptores α₁, α₂, β₁, β₂, β₃; la norepinefrina actúa en receptores α₁, α₂, β₁). Los fármacos de acción indirecta incrementan la disponibilidad de la norepinefrina (NE, norepinephrine) o la epinefrina, para estimular receptores adrenérgicos, situación que se consigue en varias formas:

• Al liberar o desplazar la NE de las varicosidades de nervios simpáticos

• Al bloquear el transporte de NE y su paso a las neuronas simpáticas (como la cocaína)

• Al bloquear las enzimas metabolizantes monoaminooxidasa (MAO, monoamine oxidase) (como en el caso de la pargilina) o de la catecol-O-metil transferasa (COMT, catechol-O-methyltransferase) (como en el entacapone)

Se conocen como fármacos simpaticomiméticos de acción mixta a los que liberan en forma indirecta NE y que de manera directa activan receptores (como efedrina, que utiliza acción directa).

En la figura 12-1 se incluyen fármacos prototípicos de los mecanismos comentados. La clasificación es práctica, pero es probable que exista un proceso continuo de actividad que va desde los que tienen acción predominantemente directa hasta los que la tienen indirecta, en su mayor parte; de ese modo, la clasificación es relativa y no absoluta.

Una característica de los simpaticomiméticos de acción directa es que sus respuestas no disminuyen con la administración previa de reserpina o guanetidina, que agotan la reserva de NE de las neuronas simpáticas. Una vez que se agotó el transmisor, en realidad pueden intensificarse las acciones de los fármacos mencionados de acción directa, porque la ausencia del neurotransmisor induce cambios compensadores por medio de los cuales aumenta el número de receptores o se intensifican las vías de señales. A diferencia de ello, las respuestas de los simpaticomiméticos de acción indirecta (como la anfetamina o la tiramina) son anuladas por la administración previa de reserpina o guanetidina. El signo característico de los fármacos de acción mixta es que sus efectos disminuyen pero no desaparecen con la administración previa de los dos medicamentos mencionados.

Las acciones de la NE son más intensas con los receptores α₁, β₁, que con los receptores β₂, razón por la cual muchos fármacos no catecolamínicos que liberan NE tienen efectos predominantemente cardiacos y mediados por el receptor α. Sin embargo, algunos compuestos no catecolamínicos que poseen los dos tipos de efectos en los receptores adrenérgicos tienen notable actividad β₂ y se utilizan en clínica por ese motivo. Por esa razón, la efedrina, a pesar de que depende de la liberación de NE en la expresión de algunos de sus efectos, corrige el broncoespasmo por su acción en los receptores β₂ en músculo de fibra lisa de bronquios, efecto que no se observa con NE. Aún más, algunos no catecolamínicos (como la fenilefrina) actúan de manera predominante y directa en células “efectoras” preestablecidas. Por esa razón, es imposible anticipar con precisión el tipo de efecto que tendrán los no catecolamínicos con base en su capacidad sola de desencadenar la liberación de NE.

Propiedades químicas y relaciones entre estructura y actividad de las aminas simpaticomiméticas. Se puede considerar a la feniletilamina β (cuadro 12-1) como el compuesto original de las aminas simpaticomiméticas, y consiste en un anillo bencénico y una cadena lateral de etilamina. La estructura en cuestión permite que se efectúen sustituciones en el anillo aromático, en los átomos de carbono α y β y en el grupo amino terminal, para generar así diversos compuestos con actividad simpaticomimética. La norepinefrina, la epinefrina, la dopamina, el isoproterenol y otros compuestos más tienen grupos hidroxilo sustitutivo en las posiciones 3 y 4 del anillo bencénico. Dado que el o-dihidroxibenceno también se le conoce como catecol, las aminas simpaticomiméticas con tales sustituciones hidroxílicas en el anillo aromático se denominan catecolaminas.

Son muchos los fármacos simpaticomiméticos de acción directa que influyen en los receptores α y β, pero entre los diversos fármacos, sus actividades varían en un espectro continuo desde la actividad α predominantemente (fenilefrina) hasta la actividad β de manera preponderante (isoproterenol). A pesar de la multiplicidad de los sitios de acción de las aminas simpaticomiméticas, es posible efectuar algunas generalizaciones (cuadro 12-1).

Separación del anillo aromático y el grupo amino. Con mucho, la máxima actividad simpaticomimética se produce cuando dos átomos de carbono separan al anillo, del grupo amino. Tal regla se aplica, con pocas excepciones, a todos los tipos de acción.

Sustitución en el grupo amino. Los efectos de la sustitución amino son más notables en las acciones de las catecolaminas en los receptores α y β. El incremento en el tamaño del sustitutivo alquilo aumenta la actividad del receptor β (p. ej., el isoproterenol). En términos generales, NE tiene una actividad β₂ bastante débil; ésta se incrementa en gran medida en la epinefrina, por la adición de un grupo metilo. Una excepción notable es la fenilefrina, que tiene un sustitutivo N-metilo, pero es un agonista α selectivo. Los compuestos β₂ selectivos necesitan un gran sustitutivo amínico, pero dependen de otras sustituciones para definir su selectividad por los receptores β₂ más que por los β₁. En términos generales, cuanto más pequeña es la sustitución en el grupo amino, tanto mayor será la selectividad por la actividad α, aunque la N-metilación incrementa la potencia de las aminas primarias. Por esa razón, la actividad α es máxima en la epinefrina y casi nula en el caso del isoproterenol.

Sustitución en el núcleo aromático. Las actividades α y β máximas dependen de la presencia de grupos hidroxilo en las posiciones 3 y 4. Cuando faltan uno o ambos grupos, sin ninguna otra sustitución aromática, disminuye la potencia global. La fenilefrina, por todo lo expuesto, es menos potente que la epinefrina a nivel de los receptores tanto α como β, y carece casi por completo de la actividad β₂. Los estudios del receptor adrenérgico β sugieren que es posible que los grupos hidroxilo sobre los residuos de serina 204 y 207 formen enlaces de hidrógeno con los grupos catecol hidroxílicos en las posiciones 3 y 4, respectivamente. También al parecer el aspartato 113 es un punto de interacción electrostática con el grupo amino sobre el ligando. Las serinas se encuentran en la quinta región transmembrana y el aspartato en la tercera región (cap. 8), razón por la cual es posible que las catecolaminas se liguen en paralelo al plano de la membrana, con formación de un puente a todo lo ancho de la membrana, es decir, entre sus dos caras. Sin embargo, los modelos que contienen receptores de dopamina sugieren posibilidades diferentes.

Los grupos hidroxilo en las posiciones 3 y 5 confieren al receptor β₂ selectividad por los compuestos con grandes sustitutivos amino. De este modo, el metaproterenol, la terbutalina y otros compuestos similares relajan la musculatura bronquial en los asmáticos, pero generan una estimulación cardiaca menos directa que los no selectivos. La respuesta a sustancias no catecolamínicas depende, en parte, de su capacidad para liberar norepinefrina desde sus sitios de almacenamiento. Los compuestos de esa categoría producen, por tanto, efectos mediados de manera principal por receptores α y β, puesto que la norepinefrina es un agonista β₂ débil. Las feniletilaminas que carecen de grupos hidroxilo sobre el anillo y el grupo hidroxilo β en la cadena lateral, actúan casi en forma exclusiva al generar la liberación o “descarga” de norepinefrina desde las terminaciones nerviosas simpáticas.

La sustitución de grupos polares sobre la estructura de la feniletilamina vuelve menos lipófilos a los compuestos resultantes, razón por la cual los compuestos no sustituidos o sustituidos por alquilo cruzan la barrera hematoencefálica con mayor facilidad y tienen actividad dirigida más hacia el sistema nervioso central (SNC). Por esa razón, la efedrina, la anfetamina y la metanfetamina poseen extraordinaria actividad en el SNC. Además, como se señaló, la ausencia de grupos hidroxilo polares da por resultado pérdida de la actividad simpaticomimética directa.

La acción de las catecolaminas es breve y son ineficaces cuando se administran por vía oral, porque se inactivan con rapidez en la mucosa intestinal y en el hígado antes de alcanzar la circulación general (cap. 8). Los compuestos sin uno o ambos sustitutivos hidroxilo no son influidos por la catecol-O-metiltransferasa (COMT), y de este modo, se intensifica su eficacia y duración de acción.

Grupos diferentes de los hidroxilos han sido sustituidos en el anillo aromático. En términos generales, a nivel de los receptores α disminuyen la potencia y es mínima la actividad en los receptores β; los compuestos pueden antagonizar incluso a los receptores β. Por ejemplo, la metoxamina, que tiene sustitutivos metoxi en las posiciones 2 y 5, posee actividad estimulante α muy selectiva y en grandes dosis antagoniza los receptores β. El albuterol, un agonista β₂ selectivo posee un sustituyente en la posición 3 y es una excepción importante a la regla general de poca actividad a nivel de los receptores β.

Sustitución en el átomo de carbono α. Esta sustitución bloquea la oxidación que realizan las monoaminooxidasas (MAO, monoamine oxidase) y prolonga mucho la duración de acción de los compuestos no catecolamínicos porque su degradación depende, en gran medida, de la acción de la MAO. La duración del efecto de los fármacos como efedrina o anfetamina, por tal razón, se mide en horas más que en minutos. De manera semejante, los compuestos con un sustituyente α-metilo persisten en las terminaciones nerviosas, y es más probable que liberen norepinefrina de sus sitios de almacenamiento. Fármacos como el metaraminol manifiestan un grado mayor de actividad simpaticomimética indirecta.

Sustitución en el átomo de carbono β. La sustitución de un grupo hidroxilo en el átomo de carbono β por lo común disminuye las acciones del fármaco en el sistema nervioso central, en gran medida porque en tales compuestos disminuye su liposolubilidad. Sin embargo, la sustitución incrementa mucho la actividad agonista a nivel de los receptores tanto α como β. La efedrina es menos potente que la metanfetamina como estimulante central, pero tiene mayor potencia para dilatar los bronquiolos, intensificar la presión arterial y acelerar la frecuencia cardiaca.

Isomerismo óptico. La sustitución en los carbonos α o β genera isómeros ópticos. La sustitución levógira en el carbono β confiere al compuesto una actividad periférica mayor de tal manera que los compuestos naturales L-epinefrina y l-norepinefrina tienen una potencia 10 veces mayor, como mínimo, que sus d-isómeros artificiales. La sustitución dextrógira en el carbono α, en términos generales, hace que se genere un compuesto más potente. La d-anfetamina es más potente que el isómero levo en cuanto a actividad central, pero no en su actividad periférica.

Bases fisiológicas de la función de los receptores adrenérgicos. Un factor importante en la reacción de cualquier célula u órgano a las aminas simpaticomiméticas es el número (densidad) y proporción de los receptores adrenérgicos α y β que contienen. Por ejemplo, la norepinefrina muestra una capacidad relativamente pequeña para incrementar la corriente de aire por bronquios, puesto que los receptores en el músculo de fibra lisa de tales estructuras pertenecen en su mayor parte al subtipo β₂. A diferencia de ello, el isoproterenol y la epinefrina son broncodilatadores potentes. Los vasos sanguíneos de la piel expresan fisiológicamente casi de manera exclusiva los receptores α; por esa razón, la norepinefrina y la epinefrina los constriñen, en tanto que el isoproterenol ejerce poco efecto en ellos. El músculo de fibra lisa de los vasos que riegan a músculos de fibra estriada posee receptores β₂ y α por igual, y la activación de los primeros origina vasodilatación y la de los segundos, constricción. En los vasos mencionados, la concentración umbral o “límite” para la activación de los receptores β₂ por parte de la epinefrina, es menor que la necesaria para activar los receptores α, pero cuando ambos tipos de receptores se activan con concentraciones altas de epinefrina, predomina la reacción de los receptores α. Las concentraciones fisiológicas de epinefrina causan vasodilatación, de manera primordial.

La respuesta final de un órgano blanco a las aminas simpaticomiméticas depende no sólo de los efectos directos de dichos fármacos, sino también de los ajustes homeostáticos reflejos del organismo. Uno de los efectos más notables de muchas aminas simpaticomiméticas es el incremento de la presión arterial por estimulación de los receptores adrenérgicos α de vasos, que a su vez desencadena reflejos compensadores mediados por el sistema barorreceptor carotídeo-aórtico. Como consecuencia, disminuye el tono simpático y se intensifica el tono vagal, y cada una de las dos respuestas hace más lento el latido cardiaco. Por lo contrario, cuando un fármaco (como un agonista β₂) disminuye la presión arterial media a nivel de los mecanorreceptores del seno carotídeo y el cayado aórtico, el reflejo barorreceptor interviene y restaura la presión al disminuir la corriente parasimpática (vagal) proveniente del sistema nervioso central, que va al corazón, e intensifica la corriente simpática a dicho órgano y los vasos. El efecto del reflejo barorreceptor asume importancia especial en el caso de fármacos que poseen poca capacidad de activar de manera directa los receptores β. En situaciones patológicas como la ateroesclerosis que puede entorpecer y disminuir los mecanismos barorreceptores, pueden amplificarse los efectos de los simpaticomiméticos.

Concepto del falso transmisor. Las aminas de acción indirecta son captadas en las terminaciones nerviosas simpáticas y las vesículas de almacenamiento, en las que sustituyen a la norepinefrina en el complejo de almacenamiento. Las feniletilaminas que no poseen el grupo β-hidroxilo casi no son retenidas en ese sitio, pero las β-hidroxiladas y compuestos que más adelante son hidroxilados en la vesícula sináptica por la acción de la dopamina β-hidroxilasa, son retenidas por periodos relativamente largos en la vesícula sináptica. Las sustancias en cuestión generan disminución persistente del contenido de norepinefrina en sitios cuya función es determinante. Cuando se estimula el nervio, al parecer es descargado o liberado por exocitosis el contenido de un número relativamente constante de vesículas sinápticas y si éstas contienen feniletilaminas que son mucho menos potentes que la norepinefrina, disminuirá la activación de los receptores α y β postsinápticos.

La hipótesis anterior, conocida como la del falso transmisor, es una explicación posible de algunos de los efectos de los inhibidores de MAO. Normalmente las feniletilaminas son sintetizadas en las vías gastrointestinales como consecuencia de la acción de la tirosina descarboxilasa bacteriana. La tiramina formada por tal mecanismo suele ser desaminada por la vía oxidativa en las vías gastrointestinales y en el hígado, y la amina no llega a la circulación general en concentraciones importantes. Sin embargo, cuando se administra un inhibidor de la MAO se puede absorber a nivel sistémico la tiramina y ser transportada hasta las terminaciones de nervios simpáticos, sitio en que de nuevo se impide su catabolia por la inhibición de MAO en ese punto; como paso siguiente la tiramina es β-hidroxilada hasta la forma de octopamina y en ese estado se le conserva en las vesículas. Como consecuencia, poco a poco se desplaza la norepinefrina y la estimulación de la terminación nerviosa hace que se liberen cantidades relativamente pequeñas de norepinefrina, con una fracción de octopamina. Esta última tiene escasa capacidad para activar los receptores α o β y, de este modo, la administración de los inhibidores de MAO por largo tiempo genera de manera correspondiente una deficiencia funcional de la transmisión simpática.

A pesar de la deficiencia funcional mencionada, los pacientes que han recibido inhibidores de la MAO pueden mostrar crisis hipertensivas intensas si ingieren queso, cerveza o vino tinto. Los alimentos mencionados y otros similares obtenidos por fermentación contienen una gran cantidad de tiramina y, en menor grado, de otras feniletilaminas. Cuando se inhiben las MAO de vías gastrointestinales y de hígado, la gran cantidad de tiramina ingerida es absorbida con rapidez y llega a la circulación general en concentraciones altas, de lo cual resulta la liberación masiva y repentina de norepinefrina, con hipertensión resultante que puede alcanzar gravedad tal como para originar infarto del miocardio o apoplejía. En el capítulo 15 se señalan las propiedades de algunos inhibidores de MAO (reversibles o irreversibles; selectivas o no selectivas, a nivel de MAO-A y MAO-B).

Epinefrina

La epinefrina (adrenalina) es un estimulante potente de los receptores adrenérgicos α y β por igual, y por ello son complejos sus efectos en órganos “efectores” o blanco. Muchas de las respuestas incluidas en el cuadro 8-1 surgen después de inyectar dicha catecolamina, aunque la aparición de hiperhidrosis, piloerección y midriasis depende del estado fisiológico de la persona. Destacan en particular las acciones que tiene tal sustancia en el corazón y en músculos de fibra lisa de vasos y de otros órganos.

Presión arterial. La epinefrina es uno de los fármacos vasopresores más potentes que se conocen. Si se administra en forma rápida una dosis farmacológica por vía intravenosa desencadenará un efecto característico en la presión arterial que se incrementará con rapidez hasta un máximo que es proporcional a la dosis. El incremento de la presión sistólica es mayor que el de la diastólica, de tal forma que se ensancha la presión diferencial o del pulso. Conforme disminuye y desaparece la respuesta, la presión media puede disminuir por debajo de lo normal antes de volver a los niveles “testigo”.

Son tres los mecanismos que explican el incremento de la presión arterial causado por la epinefrina:

• La estimulación directa del miocardio que intensifica la potencia de la contracción ventricular (acción inotrópica positiva)

• Aceleración de la frecuencia cardiaca (acción cronotrópica positiva)

• Vasoconstricción en muchos lechos vasculares, en particular en los vasos de resistencia precapilares de la piel, las mucosas y los riñones, junto con intensa constricción de las venas

La frecuencia del pulso, acelerada en un inicio, puede hacerse mucho más lenta en el punto máximo de incremento de la presión arterial, gracias a la descarga vagal compensadora. Dosis pequeñas de epinefrina (0.1 μg/kg) pueden originar disminución de la presión arterial. El efecto depresor de las dosis pequeñas y la respuesta bifásica a dosis mayores se deben a que los receptores β₂ vasodilatadores son más sensibles a la epinefrina que los receptores α constrictores.

Los efectos son un poco diferentes cuando el fármaco se administra por venoclisis lenta o por inyección subcutánea. La absorción de la epinefrina después de inyección subcutánea es lenta por su acción vasoconstrictora local; los efectos de dosis incluso de 0.5 a 1.5 mg pueden duplicarse si se administran por venoclisis a un ritmo de 10 a 30 μg/min. Surge un incremento moderado de la presión sistólica por intensificación de la fuerza contráctil del corazón y por el aumento del gasto cardiaco (fig. 12-2). Disminuye la resistencia periférica por una acción dominante en los receptores β₂ de vasos en el músculo de fibra estriada, sitio en el que aumenta el flujo sanguíneo; como consecuencia, casi siempre disminuye la presión diastólica. Por norma general no surge un gran aumento en la presión arterial media, razón por la cual los reflejos barorreceptores compensadores no antagonizan en grado importante las acciones directas en corazón. La frecuencia y el gasto cardiaco, el volumen sistólico y el trabajo ventricular izquierdo por latido aumentan como consecuencia de la estimulación directa del corazón y de un mayor retorno venoso a él, lo cual se refleja por un incremento de la presión auricular derecha. Es posible que con ritmos un poco mayores de goteo no cambien la resistencia periférica ni la presión diastólica o surja un incremento mínimo, que depende de la dosis y de la proporción resultante de las respuestas de receptores α/β en los lechos vasculares, y en ello también pudieran intervenir los reflejos compensadores. En el cuadro 12-2 y la figura 12-2 se comparan los detalles de los efectos del goteo intravenoso de epinefrina, NE e isoproterenol en los seres humanos.

Efectos vasculares. La acción vascular principal de la epinefrina se ejerce en las arteriolas más pequeñas y en los esfínteres precapilares, aunque también reaccionan a ella las grandes venas y arterias. Reaccionan de manera diferente diversos lechos vasculares, por lo cual el resultado es la redistribución importante de la corriente sanguínea.

La epinefrina inyectada disminuye en forma considerable el flujo sanguíneo cutáneo, con constricción de los vasos precapilares y venillas. La vasoconstricción cutánea explica la disminución notable del flujo sanguíneo de manos y pies. La “poscongestión” de las mucosas después de la vasoconstricción al aplicar epinefrina local probablemente se deba a los cambios de la reactividad vascular resultantes de la hipoxia hística más que a la actividad de los agonistas de los receptores β del fármaco en vasos de la mucosa.

En el ser humano, las dosis terapéuticas aumentan la corriente sanguínea a músculos de fibra estriada y ello se debe, en parte, a una potente acción vasodilatadora mediada por receptores β₂, contrarrestada sólo en forma parcial por una acción vasoconstrictora en los receptores α presentes también en el lecho vascular. Si se administra un antagonista de los receptores α, la vasodilatación en el músculo será más intensa y disminuirá la resistencia periférica total y, también en consecuencia, la presión arterial media (inversión de la epinefrina). Después de la administración de un antagonista no selectivo de receptores β, surgirá sólo vasoconstricción y la administración de epinefrina se acompañará de un intenso efecto presor.

El efecto de la epinefrina en la circulación cerebral depende de la presión arterial general. En las dosis terapéuticas habituales dicha catecolamina tiene una acción constrictora relativamente pequeña en las arteriolas del cerebro, y el hecho que los vasos recién mencionados no se contraigan en reacción a la activación del sistema nervioso simpático por estímulos estresantes conlleva una ventaja fisiológica. Por tal motivo, mecanismos autorreguladores tienden a limitar el incremento de la corriente sanguínea cerebral originada por el aumento de la presión arterial.

Las dosis de epinefrina que tienen poco efecto en la presión arterial media incrementan de manera sostenida la resistencia vascular renal y aminoran la corriente sanguínea por riñones hasta en 40%. Todos los segmentos del lecho vascular renal contribuyen al aumento de la resistencia. La filtración glomerular sólo se altera en grado leve y variable, razón por la cual la fracción de filtración siempre aumenta. Disminuye la excreción de sodio, potasio y cloruro y puede aumentar, disminuir o no cambiar el volumen de orina. Tampoco cambian las capacidades de resorción y excreción tubulares máximas. La secreción de renina aumenta como consecuencia de la acción directa de la epinefrina en los receptores β₁ en el aparato yuxtaglomerular.

Aumentan las presiones de arteria y vena pulmonares; a pesar de que surge vasoconstricción pulmonar directa, sin duda interviene de manera importante en la intensificación de la presión de vasos pulmonares la redistribución de sangre proveniente de la circulación general, a la pulmonar, por constricción de la capa muscular más potente de las grandes venas de la circulación general. Concentraciones altísimas de epinefrina pueden originar edema, desencadenado por la mayor presión de filtración de capilares pulmonares y posiblemente por un carácter “permeable” de los capilares.

La epinefrina, al igual que la estimulación simpática del corazón, en situaciones fisiológicas incrementa el flujo sanguíneo coronario; dicho aumento surge incluso con dosis que no intensifican la presión aórtica y es el resultado de dos factores. El primero es el aumento de la duración relativa de la diástole, a frecuencias cardiacas mayores (que se describirán adelante), situación que es compensada en parte por la disminución de la corriente sanguínea durante la sístole, por la mayor potencia de la contracción del miocardio vecino y por un incremento en la compresión mecánica de los vasos coronarios. El mayor flujo durante la diástole aumenta todavía más si se incrementa la presión arterial con la epinefrina y, como consecuencia, puede aumentar la corriente coronaria total. El segundo factor es un efecto dilatador metabólico, resultado del incremento de la fuerza de contracción y del consumo de oxígeno por el miocardio, causado por los efectos directos de la epinefrina en los miocitos del corazón. Dicha vasodilatación es mediada en parte por la adenosina liberada por los miocitos mencionados y tiende a anular el efecto vasoconstrictor directo de la epinefrina que es consecuencia de la activación de los receptores α en los vasos coronarios.

Efectos en el corazón. La epinefrina es un estimulante cardiaco potente; actúa en forma directa en los receptores β₁ predominantes en el miocardio y en las células del marcapaso y de los tejidos de conducción; en el corazón se localizan receptores β_2, β₃ y α, aunque se conocen considerables diferencias de una especie a otra. El notable interés reciente se ha centrado en la acción de los receptores β₁ y β₂ del corazón del humano, sobre todo en la insuficiencia cardiaca. Se acelera la frecuencia del latido y se altera a menudo el ritmo. La sístole se acorta y es más potente; el gasto cardiaco aumenta y se incrementan en grado extraordinario el trabajo del corazón y su consumo de oxígeno. Disminuye la eficiencia cardiaca (trabajo realizado, en relación con el consumo de oxígeno). Las respuestas directas a la epinefrina incluyen intensificación de la fuerza contráctil, aceleración del ritmo de aumento de la tensión isométrica, intensificación de la velocidad de relajación, acortamiento del lapso que media hasta alcanzar la tensión máxima, mayor excitabilidad, aceleración del latido espontáneo e inducción del automatismo en regiones especializadas del corazón.

Al acelerar el ritmo cardiaco, la epinefrina acorta de manera preferente la sístole de tal forma que no se acorta la duración de la diástole. En consecuencia, la activación de los receptores β incrementa la rapidez de relajación del músculo ventricular. La epinefrina incrementa la frecuencia cardiaca al acelerar la despolarización lenta de las células nodales SA (sinoauriculares), que ocurre durante la diástole, es decir, durante la fase 4 del potencial de acción (cap. 29). Por esa razón, aumenta con mayor rapidez el potencial transmembrana de las células del marcapaso hasta el nivel límite o el umbral, en el cual se inicia el potencial de acción. La amplitud del potencial de acción y la velocidad máxima de despolarización (fase 0) también se incrementan. Suele surgir un cambio en la localización del marcapaso dentro del nodo SA, a causa de la activación de las células latentes de dicha estructura. En las fibras de Purkinje, la epinefrina acelera, además, la despolarización diastólica y puede activar las células latentes del marcapaso. Los cambios anteriores no aparecen en las fibras de músculos auricular y ventricular, estructuras en las que la epinefrina ejerce escaso efecto en el potencial estable de fase 4 de membrana, después de la repolarización. Si se administran grandes dosis de dicha catecolamina, surgen contracciones ventriculares prematuras que pueden ser el anticipo de arritmias ventriculares más graves; tal situación rara vez se observa con las dosis habituales en los seres humanos, pero la liberación de epinefrina endógena puede desencadenar extrasístoles ventriculares, taquicardia o incluso fibrilación cuando el corazón ha sido sensibilizado a la acción de la catecolamina, como el caso de algunos anestésicos o por isquemia del miocardio. No hay certeza del mecanismo que induce estas arritmias.

Algunos efectos de la epinefrina en los tejidos cardiacos son, en gran medida, secundarios al incremento de la frecuencia del corazón y son pequeños o no sostenidos cuando se conserva constante dicha frecuencia. Por ejemplo, es pequeño el efecto de dicha catecolamina en la repolarización del músculo auricular, de las fibras de Purkinje o del músculo ventricular, si no cambia la frecuencia del latido; cuando esta última cambia, se acorta siempre la duración del potencial de acción y de manera correspondiente se acorta el periodo refractario.

La conducción por el sistema de Purkinje depende del nivel de potencial de la membrana en el momento de la excitación. La disminución excesiva de dicho potencial origina trastorno de la conducción, que varía desde la conducción lenta hasta el bloqueo completo. La epinefrina suele incrementar el potencial de membrana y mejora la conducción en las fibras de Purkinje que hayan sido despolarizadas de manera excesiva.

En circunstancias normales, la epinefrina acorta el periodo refractario del nodo auriculoventricular (AV, atrioventricular node) en los seres humanos, por efectos directos en el corazón, aunque dosis de dicha catecolamina que lentifican el corazón por medio de la descarga vagal refleja, pueden prolongarla de manera indirecta. La epinefrina también disminuye el grado del bloqueo AV como consecuencia de alguna enfermedad, fármacos o estimulación vagal. Tienden a surgir arritmias supraventriculares, por la combinación de la estimulación de la epinefrina y la de tipo colinérgico. La depresión de la frecuencia sinusal y de la conducción AV por la descarga vagal, contribuye probablemente a las arritmias ventriculares inducidas por la epinefrina, porque algunos fármacos que bloquean el efecto vagal confieren protección moderada. Las acciones de la epinefrina para intensificar el automatismo cardiaco y para originar arritmias son antagonizadas de manera eficaz por antagonistas de los receptores β como el propranolol. Sin embargo, en muchas regiones del corazón están presentes receptores α₁, y su activación prolonga el periodo refractario y refuerza las contracciones del miocardio.

Se han observado arritmias cardiacas después de la administración intravenosa inadvertida de las dosis subcutáneas habituales de epinefrina. Aparecen extrasístoles ventriculares prematuras, después de las cuales pueden surgir taquicardia multifocal o fibrilación ventriculares. También puede aparecer edema pulmonar.

La epinefrina disminuye la amplitud de la onda T del electrocardiograma (ECG, electrocardiograma) en personas normales. En animales que reciben dosis relativamente mayores surgen efectos adicionales en la onda T y el segmento ST. Después de que disminuye la amplitud de la onda T puede tornarse bifásica, y el segmento mencionado puede desviarse por arriba o por debajo de la línea isoeléctrica. Los cambios en el segmento comentado son similares a los que surgen en individuos con angina de pecho durante las crisis espontáneas de dolor o inducidas por epinefrina. Dichos cambios eléctricos, por lo expuesto, se han atribuido a isquemia del miocardio. Asimismo, la epinefrina y otras catecolaminas pueden originar la muerte de los miocardiocitos, en particular después de goteo endovenoso. Los efectos tóxicos agudos acompañan a la necrosis de la banda de contracción y otros cambios patológicos. El interés reciente se ha centrado en la posibilidad de que la estimulación simpática duradera del corazón, como la observada en la miocardiopatía congestiva, estimule la apoptosis de los miocardiocitos.

Efectos en el músculo liso. Los efectos de la epinefrina en los músculos de fibra lisa de órganos y sistemas diferentes dependen del tipo de receptor adrenérgico en tales estructuras anatómicas (cuadro 8-1). Los efectos que ejerce en el músculo de fibra lisa de vasos, mencionados antes, asumen enorme importancia fisiológica, en tanto que los que ejercen en el mismo tipo de músculo de vías gastrointestinales son relativamente menores y, en términos generales, los músculos en tales vías muestran relajación con la epinefrina. Dicho efecto proviene de la activación de los receptores α y β. Disminuyen el tono intestinal y la frecuencia y la amplitud de las contracciones espontáneas. El estómago suele relajarse y se contraen los esfínteres pilórico e ileocecal, pero tales efectos dependen del tono preexistente del músculo; si era alto, la epinefrina causará relajación, y si era bajo, contracción.

Las respuestas del músculo uterino a la epinefrina varían con cada especie, con la fase del ciclo sexual, la etapa de la gestación y la dosis administrada. In vitro, la epinefrina contrae las tiras del útero de la mujer embarazada o no embarazada al interactuar con los receptores α. Sin embargo, los efectos de la epinefrina en el útero in situ de la mujer son diferentes. En el último mes de la gestación y en el parto, la epinefrina inhibe el tono y las contracciones uterinas. Los efectos de los fármacos adrenérgicos y de otros fármacos en el útero se exponen en secciones posteriores de este capítulo y en el capítulo 66.

La epinefrina relaja el músculo detrusor de la vejiga como resultado de la activación de los receptores β y contrae los músculos del trígono y del esfínter a causa de su actividad agonista α; ello puede dar como resultado dificultad para iniciar la micción y contribuir a la retención de orina en la vejiga. La activación de la contracción de músculo de fibra lisa en la próstata estimula la retención de orina.

Efectos en la respiración. La epinefrina modifica la respiración sobre todo al relajar los músculos bronquiales. Ejerce una acción broncodilatadora potente que se vuelve más evidente cuando los músculos mencionados se contraen por alguna enfermedad, como sucede en el asma bronquial o en respuesta a fármacos o algunos autacoides. En tales situaciones la epinefrina ejerce un extraordinario efecto terapéutico como antagonista fisiológico de sustancias que originan broncoconstricción.

Los efectos beneficiosos de la epinefrina en el asma también pueden provenir de la inhibición de la liberación de mediadores inflamatorios (inducida por antígenos) de las células cebadas, y en menor magnitud, de la disminución de las secreciones bronquiales y la congestión en la mucosa. La inhibición de la secreción de las células comentadas es mediada por los receptores β₂, en tanto que los efectos en la mucosa son mediados por los receptores α; no obstante, poseen un efecto antiinflamatorio mucho más profundo en el asma otros compuestos como los glucocorticoides y antagonistas de los receptores de leucotrieno (caps. 33 y 34).

Efectos en el sistema nervioso central. Debido a la imposibilidad de penetrar el sistema nervioso central por ser un compuesto más bien polar, la epinefrina, en las dosis terapéuticas habituales, no es un estimulante potente del SNC. Puede originar inquietud, ansiedad, cefalea y temblor en muchas personas, pero tales efectos en parte pueden ser consecuencia de los que tiene esta sustancia en el aparato cardiovascular, músculos de fibra estriada y el metabolismo intermediario, es decir, pueden ser consecuencia de manifestaciones somáticas de ansiedad. Otros fármacos simpaticomiméticos pueden cruzar con facilidad la barrera hematoencefálica.

Efectos metabólicos. La epinefrina ejerce varias influencias importantes en los fenómenos metabólicos; incrementa las concentraciones de glucosa y lactato en la sangre por los mecanismos descritos en el capítulo 8. La secreción de insulina queda inhibida por la interacción con los receptores α₂ y es intensificada por la activación de los receptores β₂; el efecto predominante que causa la epinefrina es la inhibición. La secreción de glucagon es intensificada por acción de la epinefrina en los receptores β de las células α de los islotes pancreáticos; también disminuye la captación de glucosa por parte de tejidos periféricos, cuando menos en parte, por sus efectos en la secreción de insulina, pero también tal vez por los efectos directos en el músculo de fibra estriada. Rara vez surge glucosuria. El efecto de la epinefrina para estimular la glucogenólisis en muchos tejidos y en muchas especies entraña la participación de los receptores β.

La epinefrina aumenta la concentración de ácidos grasos libres en la sangre al estimular a los receptores β de los adipocitos. El resultado es la activación de la triglicérido lipasa, que acelera el desdoblamiento de triglicéridos hasta la forma de ácidos grasos libres y glicerol. La acción calorígena de la epinefrina (intensificación del metabolismo) se refleja en los seres humanos por el incremento de 20 a 30% del consumo de oxígeno después de aplicar las dosis habituales; dicho efecto depende sobre todo del mayor desdoblamiento de triglicéridos del tejido adiposo pardo, y así se cuenta con un aumento del sustrato oxidable (cap. 8).

Efectos diversos. La epinefrina disminuye el volumen plasmático circulante a causa de la pérdida del líquido libre de proteínas hacia el espacio extracelular, con lo cual aumentan el valor hematócrito y la concentración de proteínas plasmáticas. Sin embargo, las dosis habituales de epinefrina no alteran de manera significativa el volumen plasmático o el del concentrado de eritrocitos en situaciones normales, aunque se ha señalado que las dosis mencionadas ejercen efectos variables en presencia de choque, hemorragia, hipotensión o anestesia. La epinefrina incrementa de modo rápido el número de polimorfonucleares circulantes, tal vez por la “desmarginación” de tales células, mediada por los receptores β. La epinefrina acelera la coagulación de sangre en animales de laboratorio y en seres humanos y estimula la fibrinólisis.

Los efectos de la epinefrina en las glándulas secretoras no son intensos y en muchas de ellas por lo regular hay inhibición de la secreción, en parte por la disminución del flujo sanguíneo causada por la vasoconstricción. Estimula la producción de lágrimas y una secreción mucosa escasa por parte de glándulas salivales. Después de la administración sistémica de epinefrina son mínimas la sudoración y la actividad pilomotora, pero aparecen después de la inyección intradérmica de soluciones muy diluidas de ella o de norepinefrina. Los efectos comentados son inhibidos por los antagonistas del receptor α.

Se observa con facilidad midriasis durante la estimulación simpática fisiológica, pero no cuando se instila epinefrina en el saco conjuntival de ojos normales. Sin embargo, dicha catecolamina por lo regular disminuye la presión intraocular; no se conoce bien el mecanismo de tal efecto, pero es probable que refleje una menor producción de humor acuoso por vasoconstricción y aumento del flujo de salida (cap. 64).

La epinefrina no excita en forma directa el músculo de fibra estriada, pero facilita la transmisión neuromuscular, en particular la que surge después de estimulación duradera y rápida de los nervios motores. En contraste manifiesto con los efectos de la activación del receptor α en las terminaciones nerviosas presinápticas en el sistema nervioso autónomo (receptores α₂), la estimulación de los receptores α origina un incremento más rápido de la liberación de transmisores desde la neurona motora somática, tal vez como consecuencia de una mayor penetración del ion calcio. Es posible que las respuestas comentadas sean mediadas por los receptores α₁ y tales acciones pudieran explicar en parte la capacidad de la epinefrina (por vía endoarterial) para mejorar en forma breve la fuerza de la extremidad inyectada en sujetos con miastenia grave. La epinefrina también actúa de manera directa en fibras musculares blancas de contracción rápida para prolongar el estado activo y con ello intensificar su tensión máxima. De mayor importancia fisiológica y clínica es la capacidad de la epinefrina y de agonistas selectivos β₂ para aumentar el temblor fisiológico, lo cual depende en parte, cuando menos, de la intensificación de la descarga de husos musculares mediada por el receptor β.

La epinefrina hace que disminuya la concentración plasmática de potasio, en gran parte por la estimulación de la captación de dicho ion al interior de las células, en particular las de músculo de fibra estriada por la activación de los receptores β₂, y ello se acompaña de disminución de la excreción de potasio por los riñones. Los receptores han sido aprovechados en el tratamiento de la parálisis periódica familiar hiperpotasiémica, que se caracteriza por parálisis flácida episódica, hiperpotasiemia y despolarización del músculo de fibra estriada. El albuterol, agonista selectivo de los receptores β₂, al parecer aminora el deterioro de la capacidad del músculo para acumular y retener potasio.

La administración de dosis grandes o repetitivas de epinefrina u otras aminas simpaticomiméticas a animales de experimentación daña las paredes arteriales y el miocardio e induce incluso necrosis en el corazón, prácticamente idéntica a la observada en el infarto del miocardio. Aún no se conocen los mecanismos de tal lesión, pero los antagonistas de los receptores α y β y los antagonistas de los conductos de calcio brindan, a veces, protección importante contra el daño. Se observan lesiones similares en muchos sujetos con feocromocitoma o después de la administración prolongada de norepinefrina en goteo endovenoso.

Absorción, destino y eliminación. La epinefrina no es eficaz después de ingerida porque en la mucosa de las vías gastrointestinales y el hígado es conjugada y oxidada en forma rápida. La absorción desde los tejidos subcutáneos se hace con relativa lentitud por la vasoconstricción local, y el ritmo puede disminuir todavía más por la hipotensión sistémica, como ocurriría en un individuo en choque. La absorción es más rápida después de inyección intramuscular. En situaciones de emergencia se necesita a veces administrar la epinefrina por vía intravenosa. Cuando se nebulizan e inhalan soluciones relativamente concentradas, las acciones de la epinefrina se circunscriben en gran medida a las vías respiratorias; sin embargo, pueden surgir reacciones generales como las arritmias, en particular si se administran grandes dosis.

La epinefrina es inactivada con rapidez en el organismo. En esta función asume importancia particular el hígado, en el cual abundan las enzimas encargadas de destruir la epinefrina circulante (COMT y MAO) (fig. 8-7 y cuadro 8-4). En personas normales aparecen sólo cantidades pequeñas en la orina, pero la de sujetos con feocromocitoma puede contener cantidades relativamente grandes de la catecolamina, de norepinefrina y sus metabolitos.

La epinefrina se distribuye en diversas presentaciones, que se elaboran para diferentes indicaciones clínicas y vías de administración, incluida la autoadministración en caso de reacciones anafilácticas (EpiPen). Conviene destacar algunos aspectos prácticos. En primer lugar, la epinefrina es inestable en solución alcalina y si se expone al aire o a la luz adquiere color rosa por oxidación hasta la forma de adrenocromo y después se vuelve parda, a causa de la formación de polímeros. La epinefrina inyectable se distribuye en soluciones de 1 mg/ml (dilución al 1:1 000); 0.1 mg/ml (1:10 000), y 0.5 mg/ml (1:2 000). La dosis habitual para el adulto por vía subcutánea varía de 0.3 a 0.5 mg. Se han producido errores yatrógenos letales como consecuencia de la confusión de las diluciones anteriores. La vía intravenosa se utiliza con mucha cautela si es imperativo un efecto inmediato y confiable. Si se aplica la solución por la vena debe estar diluida de manera adecuada y ser inyectada con gran lentitud. La dosis rara vez llega a 0.25 mg, excepto en caso de paro cardiaco, en que se necesitan a veces dosis mayores.

Toxicidad, efectos adversos y contraindicaciones. La epinefrina puede originar reacciones molestas, como inquietud, cefalea pulsátil, temblores y palpitaciones, mismas que ceden en forma rápida con el reposo, un entorno quieto, el decúbito y la tranquilización verbal. Entre las reacciones más graves están la hemorragia cerebral y las arritmias cardiacas. El empleo de dosis grandes o la inyección intravenosa rápida accidental de la epinefrina puede ocasionar hemorragia cerebral por el incremento intenso y repentino de la presión arterial. Las arritmias ventriculares pueden surgir después de administrar la catecolamina. La angina puede ser inducida por la epinefrina en individuos con coronariopatía. El empleo de la epinefrina suele estar contraindicado en personas que reciben antagonistas no selectivos de los receptores β, porque sus acciones irrestrictas en los receptores α₁ de vasos pueden culminar en hipertensión grave y hemorragia cerebral.

Aplicaciones terapéuticas. Las aplicaciones clínicas de la epinefrina se basan en sus acciones en vasos sanguíneos, corazón y músculo de bronquios. En épocas pasadas el uso más frecuente de la epinefrina incluía aliviar la insuficiencia respiratoria por broncoespasmo pero en la actualidad se prefiere a los agonistas con selectividad β₂. Un empleo muy importante es el de lograr el alivio rápido en situaciones de emergencia, en casos de reacciones de hipersensibilidad que incluyan anafilaxia a fármacos y otros alergenos. La epinefrina también se utiliza para prolongar la acción de anestésicos locales, tal vez porque disminuye el flujo sanguíneo local (cap. 20). Es probable que sus efectos en el corazón consistan en restaurar el ritmo de la víscera en individuos con paro cardiaco causado por diversos factores. También se le utiliza como hemostático tópico en superficies sangrantes como las de la boca o úlceras gastroduodenales sangrantes durante la endoscopia del estómago y del duodeno. El fármaco puede absorberse y distribuirse en todo el organismo, después de aplicación odontológica. Además, la inhalación de la epinefrina puede ser útil para tratar la laringotraqueítis de origen infeccioso y la que surge después de intubación. En apartados siguientes se expondrán los usos terapéuticos de la epinefrina en relación con otros simpaticomiméticos.

Norepinefrina

La norepinefrina (levarterenol, L-norepinefrina, l-β-(3,4-dihidroxifenil)-α-aminoetanol, NE) es un mediador químico de gran importancia liberado por nervios simpáticos posganglionares de mamíferos. Difiere de la epinefrina sólo porque no tiene el sustitutivo metilo en el grupo amino (cuadro 12-1). La NE constituye del 10 al 20% del contenido catecolamínico de la médula suprarrenal del ser humano e incluso 97% en algunos feocromocitomas, que tal vez no expresen la enzima feniletanolamina-N-metiltransferasa. En el capítulo 8 se expone la historia de su descubrimiento y su función como mediador neurohumoral.

Propiedades farmacológicas. Las acciones farmacológicas de la norepinefrina y la epinefrina han sido comparadas de manera extensa in vivo e in vitro (cuadro 12-2). Ambos fármacos son agonistas directos en las células efectoras y sus acciones difieren sobre todo en su eficacia para estimular a los receptores α y β₂. Son equipotentes, en sentido general, para estimular los receptores β₁. La NE es un agonista potente α y es escasa su acción en los receptores β₂; sin embargo, es un poco menos potente que la epinefrina en los receptores α de casi todos los órganos.

Efectos cardiovasculares. Los efectos cardiovasculares de la administración de norepinefrina por goteo intravenoso en dosis de 10 μg/min en los seres humanos se muestran en la figura 12-2. Aumentan las presiones sistólica y diastólica y por lo regular la diferencial (del pulso). El gasto cardiaco subsiste sin cambios o disminuye y aumenta la resistencia periférica total. La actividad refleja compensadora del vago reduce la frecuencia cardiaca y así supera la acción cardioaceleradora directa, y aumenta el volumen sistólico. La resistencia vascular periférica aumenta en casi todos los lechos vasculares y disminuye la corriente sanguínea renal. La NE contrae los vasos mesentéricos y aminora el flujo sanguíneo esplácnico y hepático. En general, aumenta el flujo coronario, tal vez por la dilatación coronaria inducida en forma indirecta, como se observa con la epinefrina, y como resultado de la presión arterial alta. En términos generales, la norepinefrina es un agonista poco potente de los receptores β₂, pero puede intensificar de manera directa el flujo coronario al estimular los receptores β₂ en esos vasos. No se ha definido la importancia fisiológica de tal fenómeno. Los sujetos con angina variante de Prinzmetal pueden ser hipersensibles a los efectos vasoconstrictores adrenérgicos α de la norepinefrina.

A diferencia de la epinefrina, las dosis pequeñas de norepinefrina causan vasodilatación y disminuyen la presión arterial, porque los vasos de músculos de fibra estriada se contraen y no se dilatan; por esa razón, los antagonistas de los receptores adrenérgicos α anulan los efectos presores, pero no ocasionan el fenómeno contrario, es decir, de reversión (como hipotensión).

Otros efectos. En los seres humanos no son notables otras respuestas a la NE. El fármaco ocasiona hiperglucemia y otros efectos metabólicos similares a los que produce la epinefrina, pero se observan sólo cuando se administran grandes dosis porque la NE no tiene tanta eficacia como “hormona” como la epinefrina. La inyección intradérmica de dosis adecuadas ocasiona diaforesis que no bloquea la atropina.

Absorción, destino y eliminación. La norepinefrina, a semejanza de la epinefrina, no es eficaz después de ingerida y es poca su absorción en los puntos de inyección subcutánea. En el organismo es inactivada con rapidez por las mismas enzimas que metilan y desaminan oxidativamente la epinefrina (punto que se comenta en párrafos anteriores). En la orina normalmente se detectan cantidades pequeñas. La tasa de excreción puede aumentar en gran medida en los sujetos con feocromocitoma.

Toxicidad, efectos adversos y precauciones. Los efectos adversos de la NE son similares a los de la epinefrina, aunque de manera típica se observa un incremento mayor de la presión arterial con la norepinefrina. Dosis excesivas pueden ocasionar hipertensión grave y, por esa razón, conviene medir en forma cuidadosa y seriada la presión arterial durante la administración sistémica del fármaco.

Es de gran importancia evitar la necrosis y el esfacelo en el sitio de inyección intravenosa, causados por extravasación del fármaco. La administración en goteo debe hacerse en un punto alto de la extremidad, de preferencia con una cánula larga de plástico que se extienda en sentido central. La menor circulación en los sitios de inyección, con la extravasación de NE o sin ella, puede corregirse al infiltrar el área con fentolamina, un agonista de los receptores α. Es necesario medir con frecuencia la presión arterial durante la venoclisis y en particular durante el ajuste de la velocidad de la misma. Un peligro constante con el uso de NE es la disminución del flujo sanguíneo a órganos como los riñones y los intestinos.

Aplicaciones y utilidad terapéutica. La norepinefrina se utiliza como vasoconstrictor para aumentar o conservar la presión arterial en algunas situaciones de cuidados intensivos. Su empleo y el de otras aminas simpaticomiméticas en el choque se expone en párrafos ulteriores de este capítulo. En el tratamiento de la hipotensión arterial la dosis se ajusta conforme a la respuesta presora buscada.

Dopamina

La dopamina (3,4-dihidroxifeniletilamina, DA) (cuadro 12-1) es el precursor metabólico inmediato de la norepinefrina y la epinefrina; es un neurotransmisor central en particular importante para la regulación del movimiento (caps. 14, 16 y 22) y posee importantes propiedades farmacológicas intrínsecas. En la periferia es sintetizada en células epiteliales del túbulo proximal y se cree que ejerce efectos diuréticos y natriuréticos locales. Sirve de sustrato para MAO y COMT y por ello es ineficaz cuando se administra por vía oral.

La clasificación de los receptores de DA se incluye en el capítulo 13.

Propiedades farmacológicas

Efectos cardiovasculares. Los efectos de la dopamina en el aparato cardiovascular son mediados por tipos diferentes de receptores cuya afinidad por ella varía (cap. 13). En concentraciones bajas, la interacción principal de la dopamina se observa con los receptores dopaminérgicos D₁, en especial en los lechos renales, mesentéricos y coronarios. La estimulación de los receptores D₁, al activar la adenililciclasa e incrementar las concentraciones intracelulares de AMP cíclico (cAMP), termina por originar vasodilatación. Las dosis pequeñas de DA en goteo intravenoso aumentan la filtración glomerular, el flujo sanguíneo renal y la excreción de sodio. La activación de los receptores D₁ en las células de los túbulos renales disminuye el transporte de sodio por mecanismos dependientes e independientes de cAMP. El incremento de la producción de cAMP en las células del túbulo proximal y la zona medular de la rama ascendente gruesa del asa de Henle inhibe el intercambiador de sodio e hidrógeno y la bomba de ATPasa de sodio y potasio. Las acciones de la dopamina en los túbulos renales que originan natriuresis pueden aumentar si se incrementa la corriente sanguínea renal y aumenta un poco la filtración glomerular que surge después de su administración. El aumento resultante en la presión hidrostática en los capilares peritubulares y la disminución de la presión oncótica pueden contribuir a que disminuya la resorción de sodio por las células del túbulo proximal. Como consecuencia, la dopamina ejerce efectos farmacológicamente apropiados en el tratamiento de estados de bajo gasto cardiaco que acompañan a la disminución de la función renal, como el caso de la insuficiencia cardiaca congestiva profunda.

En concentraciones un poco mayores, la dopamina ejerce un efecto inotrópico positivo en el miocardio, pues actúa en los receptores adrenérgicos β₁. La DA también hace que se libere NE de las terminaciones nerviosas, lo que contribuye a sus efectos en el corazón. La taquicardia es menos intensa durante la venoclisis de DA que con la de isoproterenol (se expone más adelante). La DA suele incrementar las presiones sistólica y diferencial (del pulso) y no ejerce efecto alguno en la diastólica o incluso la incrementa un poco. Con la administración de dosis pequeñas e intermedias de DA por lo común no cambia la resistencia periférica total, tal vez por la capacidad de la catecolamina para disminuir la resistencia arterial regional en algunos lechos vasculares como el mesentérico y el renal, en tanto que causa sólo aumentos pequeños en otros lechos. En concentraciones grandes, la DA activa los receptores α₁ de vasos y ocasiona vasoconstricción más general.

Otros efectos. En el sistema nervioso central existen receptores específicos de DA, pero la dopamina inyectada por lo común no posee efectos en dicha porción del sistema nervioso porque no cruza fácilmente la barrera hematoencefálica.

Precauciones, reacciones adversas y contraindicaciones. Antes de administrar dopamina a pacientes en estado de choque debe corregirse la hipovolemia mediante transfusiones de sangre entera, plasma u otra solución apropiada. Los efectos adversos causados por la sobredosificación suelen atribuirse a la actividad simpaticomimética excesiva (aunque ésta puede ser también una reacción al choque que se agrava). Durante el goteo intravenoso de dopamina pueden surgir náusea, vómito, taquicardia, dolor anginoso, arritmias, cefalea, hipertensión y vasoconstricción periférica. La extravasación de grandes cantidades de DA durante la venoclisis puede producir necrosis isquémica y esfacelo. En ocasiones excepcionales, después de la venoclisis prolongada de esta catecolamina ha surgido gangrena de dedos de manos o de pies.

Si el paciente ha recibido un inhibidor de MAO, será mejor no usar dopamina o utilizarla en dosis muy pequeña (décima parte o menos). También se necesita el ajuste cuidadoso de la dosis en personas que reciben antidepresivos tricíclicos.

Aplicaciones terapéuticas. La DA se utiliza en el tratamiento de la insuficiencia congestiva cardiaca grave, sobre todo en sujetos con oliguria o con resistencia vascular periférica baja o normal. También puede mejorar los parámetros fisiológicos en el tratamiento del choque cardiógeno y del séptico. Si bien la DA puede mejorar a muy breve plazo las funciones cardiaca y renal en individuos en muy grave estado con alguna cardiopatía crónica o en insuficiencia renal, hay pocos datos que confirmen un beneficio a largo plazo en los resultados clínicos (Marik e Iglesias, 1999). El tratamiento del choque se expone en apartados siguientes.

El clorhidrato de dopamina se utiliza sólo por vía intravenosa, de preferencia en una vena de grueso calibre para evitar la infiltración perivascular; su extravasación puede originar necrosis y esfacelo de los tejidos vecinos. Se necesita usar una bomba de goteo calibrado u otro aparato para controlar la rapidez de flujo. En el comienzo, el fármaco se administra a razón de 2 a 5 μg/kg por minuto, y puede aumentarse poco a poco hasta llegar a 20 a 50 μg/kg por minuto o más, según lo exija la situación clínica. Durante la venoclisis, se necesita la valoración clínica de la función del miocardio, el riego de órganos vitales como el cerebro y la producción de orina. Es necesario que la mayoría de los enfermos sean sometidos a cuidados intensivos, con medición seriada de las presiones arteriales y venosas y ECG. Signos que indicarían la reducción o la terminación de la venoclisis son la disminución de la diuresis y la aparición de taquicardia o de arritmias. La duración de la acción de la dopamina es breve y, por ello, la velocidad de administración se puede usar para controlar la intensidad del efecto.

Entre los fármacos similares están el fenoldopam y la dopexamina. El fenoldopam, derivado benzodiazepínico, es un vasodilatador de acción rápida utilizado para controlar la hipertensión intensa (como la forma maligna con daño de órgano terminal) en sujetos hospitalizados, por no más de 48 h. Es un agonista de los receptores D₁ periféricos y muestra afinidad moderada por los receptores adrenérgicos α₂, pero no posee afinidad notable por los receptores D₂ o por los adrenérgicos α o β. El fármaco es una mezcla racémica; el isómero R es el componente activo. Dilata vasos sanguíneos de diversos tipos como arterias coronarias, arteriolas aferentes y eferentes de los riñones y arterias mesentéricas (Murphy et al., 2001). Es importante administrar el fármaco por medio de una bomba de goteo calibrado y la velocidad habitual de las dosis varía de 0.01 a 1.6 μg/kg por minuto.

Después de la administración oral, se absorbe menos del 6% de la dosis, porque en el primer paso extenso se forman conjugados con sulfato, metilo y glucurónido. La semivida de eliminación del fenoldopam en goteo intravenoso, que se calcula a partir de la disminución de su concentración plasmática en sujetos hipertensos una vez que termina el goteo intravenoso de 2 h, es de 10 min. Los efectos adversos son producto de la vasodilatación y comprenden cefalea, vasodilatación cutánea, mareos, taquicardia o bradicardia.

La dopexamina es un análogo sintético vinculado con la dopamina; posee actividad intrínseca en los receptores dopamínicos D₁ y D₂ y también en los receptores β₂; puede tener otros efectos como la inhibición de la captación de catecolaminas (Fitton y Benfield, 1990). Al parecer posee acciones hemodinámicas beneficiosas en sujetos con insuficiencia congestiva cardiaca grave, septicemia y choque. En personas con poco gasto cardiaco la dopexamina en goteo intravenoso incrementa de modo significativo el volumen sistólico, con una disminución de la resistencia vascular sistémica. Se observan taquicardia e hipotensión, pero sólo con velocidades grandes de goteo. La dopexamina no se distribuye en la actualidad en Estados Unidos.

Los fármacos de esta categoría se han utilizado en muchas situaciones clínicas, pero en la actualidad desempeñan una función importante sólo en el tratamiento de la broncoconstricción en asmáticos (obstrucción reversible de vías respiratorias) o en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, chronic obstructive pulmonary disease). Empleos de menor importancia incluyen el tratamiento del parto prematuro, el del bloqueo cardiaco completo en el sujeto en choque y el tratamiento por corto tiempo de la descompensación cardiaca después de cirugía o en individuos con insuficiencia cardiaca congestiva o infarto del miocardio.

La epinefrina se utilizó en un principio como broncodilatador a comienzos del siglo XX y la efedrina se introdujo en la medicina occidental en 1924, aunque había sido usada en China durante muchos siglos. El siguiente progreso importante fue la obtención del isoproterenol, agonista selectivo de los receptores β, en la década de 1940, y así se contó con un fármaco contra el asma, que no poseía actividad en los receptores α. La obtención reciente de agonistas con selectividad por β₂ ha permitido contar con fármacos con características todavía más útiles, que incluyen biodisponibilidad adecuada después de su administración oral, ausencia de actividad adrenérgica α y una menor posibilidad de generar algunos efectos cardiovasculares adversos.

Los agonistas de los receptores β se pueden utilizar para estimular la velocidad y la potencia de la contracción cardiaca. El efecto cronotrópico es útil en el tratamiento de suma urgencia de arritmias, como la taquicardia ventricular en entorchado (torsade de pointes), la bradicardia o el bloqueo cardiaco (cap. 29), en tanto que el efecto inotrópico es útil si conviene intensificar la contractilidad del miocardio. Los usos terapéuticos de los agonistas β se exponen en apartados ulteriores de este capítulo.

Isoproterenol

El isoproterenol (isopropilarterenol, isopropil norepinefrina, isoprenalina, isopropil norepinefrina, D,l-β-(3,4-dihidroxifenil)-α-isopropilaminoetanol) (cuadro 12-1) es un potente agonista del receptor β no selectivo, con muy poca afinidad por los receptores α. En consecuencia, ejerce potentes efectos en todos los receptores β y prácticamente no los tiene en los receptores α.

Acciones farmacológicas. En la figura 12-2 se ilustran los principales efectos del isoproterenol en el aparato cardiovascular (en comparación con los de la epinefrina y la norepinefrina). En goteo intravenoso, disminuye la resistencia vascular periférica, sobre todo en músculo de fibra estriada, pero también en los lechos vasculares renales y mesentéricos. Disminuye la presión diastólica, en tanto que no cambia la sistólica o incluso la aumenta, aunque de modo típico disminuye la presión arterial media. El gasto cardiaco aumenta por los efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos del isoproterenol, en una situación en que disminuye la resistencia vascular periférica. El efecto del fármaco en el corazón puede ocasionar palpitaciones, taquicardia sinusal y arritmias más graves; dosis altas del isoproterenol pueden originar necrosis del miocardio en animales.

El isoproterenol relaja casi todas las variedades de músculo de fibra cuando su tono es grande, pero tal acción es más intensa en el músculo de fibra lisa de bronquios y vías gastrointestinales. Evita o corrige la broncoconstricción. Es posible que su efecto en el asma se deba en parte a que también inhibe la liberación de histamina (inducida por antígenos) y otros mediadores de la inflamación, acción compartida por los estimulantes selectivos de receptores β₂.

Absorción, destino y eliminación. El isoproterenol se absorbe con facilidad si se aplica por vía parenteral o en aerosol. Es metabolizado sobre todo en el hígado y otros tejidos, por acción de COMT. Es un sustrato relativamente ineficaz de MAO y no es captado por las neuronas simpáticas en la misma magnitud en que ellas captan la epinefrina y la norepinefrina. Por esa razón, la acción del isoproterenol puede durar más que la de la epinefrina, pero aun así, es breve.

Toxicidad y efectos adversos. Son frecuentes palpitaciones, taquicardia, cefalea, rubor; también a veces aparece isquemia del corazón y arritmias, sobre todo en personas con una coronariopatía primaria.

Usos terapéuticos. El isoproterenol se puede utilizar en situaciones de emergencia para estimular la frecuencia cardiaca en individuos con bradicardia o bloqueo cardiaco, en particular en la fase previa a la colocación de un marcapasos cardiaco artificial o en sujetos con taquicardia ventricular en entorchado (torsade de pointes) y arritmia ventricular. En trastornos como el asma y el choque, el isoproterenol ha sido sustituido en gran medida por otros simpaticomiméticos (que se exponen más adelante en este capítulo y en el cap. 36).

Dobutamina

La dobutamina se asemeja a la dopamina en su estructura, pero posee un sustituyente aromático voluminoso en el grupo amino (cuadro 12-1). Los efectos farmacológicos de la dobutamina provienen de interacciones directas con los receptores α y β, y sus acciones al parecer no son resultado de la liberación de norepinefrina de las terminaciones nerviosas simpáticas ni son ejercidas por receptores dopaminérgicos.

Se pensó en un principio que la dobutamina era un agonista relativamente selectivo del receptor β₁, pero en la actualidad se ha advertido que sus efectos farmacológicos son complejos. El fármaco posee un centro de asimetría y en la mezcla racémica usada en los seres humanos están presentes las dos formas enantioméricas. El isómero (−) de la dobutamina es un agonista potente en los receptores α₁ y origina notables respuestas presoras. A diferencia de ello, el isómero (+) es un potente antagonista del receptor mencionado y con ello bloquea los efectos de (−) dobutamina. Los efectos de los dos isómeros son mediados por los receptores β. El isómero (+) es un agonista del receptor β más potente que el isómero (−) (unas 10 veces). Los dos isómeros al parecer son agonistas absolutos.

Efectos cardiovasculares. Los efectos cardiovasculares de la dobutamina racémica constituyen una suma de las propiedades farmacológicas características de los estereoisómeros (−) y (+). La dobutamina tiene efectos inotrópicos relativamente más notables que los cronotrópicos en el corazón, en comparación con el isoproterenol. Dicha selectividad útil, a pesar de que no se le conoce en detalle, puede depender del hecho de que relativamente no cambia la resistencia periférica. Como otra posibilidad, los receptores α₁ del corazón pueden contribuir al efecto inotrópico. Con dosis inotrópicas equivalentes, la dobutamina intensifica el automatismo del nodo sinusal en menor medida que el isoproterenol; sin embargo, en los dos fármacos es semejante la intensificación de la conducción auriculoventricular e intraventricular.

En los animales, la administración de dobutamina a un ritmo de 2.5 a 15 μg/kg por minuto aumenta la contractilidad y el gasto cardiaco. No modifica en gran medida la resistencia periférica total. Al parecer, la resistencia periférica relativamente constante es un reflejo del efecto de “antagonismo” de la vasoconstricción mediada por los receptores α₁ y la vasodilatación mediada por los receptores β₂ (Ruffolo, 1987). La frecuencia cardiaca aumenta muy poco cuando se conserva el ritmo de administración de dobutamina a menos de 20 μg/kg por minuto. Después de administrar antagonistas de los receptores β, la dobutamina en goteo intravenoso no incrementa el gasto cardiaco, pero sí la resistencia periférica total, lo cual confirma que dicho fármaco ejerce pequeños efectos directos en los receptores adrenérgicos α de los vasos.

Efectos adversos. En algunos pacientes, durante la administración de dobutamina se acelera la frecuencia cardiaca y aumenta la presión arterial en grado notable, y ello puede obligar a disminuir la velocidad de goteo. Los sujetos con antecedentes de hipertensión pueden mostrar con mayor frecuencia dichas respuestas presoras demasiado intensas. La dobutamina facilita la conducción auriculoventricular y por ello las personas con fibrilación auricular están expuestas al riesgo de incrementos extraordinarios en el índice de respuesta de ventrículos y a veces se necesita el empleo de digoxina u otros medios para evitar dicho problema. Algunos pacientes pueden presentar actividad ventricular ectópica. Como se observa con cualquier inotrópico, la dobutamina puede agrandar el tamaño del infarto del miocardio al aumentar la necesidad de oxígeno por parte de esa capa; dicho riesgo debe valorarse en función del estado clínico general de la persona. No se ha precisado la eficacia de la dobutamina salvo en un lapso de días, pero hay datos de que al final surge tolerancia.

Usos terapéuticos. La dobutamina está indicada para tratar por corto tiempo la descompensación cardiaca que a veces aparece después de operaciones en el corazón o en individuos con insuficiencia cardiaca congestiva o infarto agudo del miocardio. La dobutamina incrementa en tales pacientes el gasto cardiaco y el volumen sistólico, por lo común sin acelerar en grado extraordinario la frecuencia cardiaca. En general, las alteraciones de la presión arterial o de la resistencia periférica son leves, aunque algunos enfermos pueden mostrar un incremento extraordinario de la presión arterial o la frecuencia cardiaca.

No hay certidumbre en cuanto a las pruebas clínicas de la eficacia del fármaco en el largo plazo. El goteo intravenoso de dobutamina en combinación con la ecocardiografía permite realizar una valoración sin penetración corporal de sujetos con coronariopatía. La tensión del corazón con la dobutamina puede revelar anomalías cardiacas en individuos muy bien seleccionados.

La dobutamina tiene una semivida aproximada de 2 min y sus principales metabolitos son conjugados de dobutamina y de 3-O-metildobutamina. El efecto comienza en forma rápida, por lo que no se necesita una dosis de carga y en general el equilibrio en las concentraciones se alcanza en un lapso de 10 min después de haber comenzado el goteo por medio de una bomba de goteo calibrado. La velocidad de goteo necesaria para incrementar el gasto cardiaco suele ser de entre 2.5 y 10 μg/kg por minuto, aunque a veces se necesitan velocidades mayores. La velocidad y la duración de la venoclisis dependen de las respuestas clínicas y hemodinámicas del paciente.

Agonistas de los receptores adrenérgicos con selectividad por β₂

Algunos de los principales efectos adversos de los agonistas de los receptores β en el tratamiento del asma o de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica son causados por estimulación de los receptores β₁ en el corazón. Sobre tal base, se han obtenido fármacos con afinidad preferente por los receptores β₂, en comparación con los β₁. A pesar de ello, tal selectividad es relativa y no absoluta, y desaparece cuando dichos fármacos alcanzan concentraciones altas. Aún más, incluso 40% de los receptores β del corazón humano son β₂, cuya activación puede estimular al corazón (Brodde y Michel, 1999).

Otra estrategia que ha mejorado la utilidad de varios agonistas con selectividad por β₂ en el tratamiento del asma y de la COPD, ha sido la modificación estructural que origina disminución del metabolismo y una mayor biodisponibilidad después de la administración oral del fármaco (en comparación con las catecolaminas).

Una de las modificaciones consiste en cambiar los grupos hidroxilo a las posiciones 3 y 5 del anillo fenilo o sustituir el grupo hidroxilo en la posición 3 por otra fracción; así se han obtenido fármacos como metaproterenol, terbutalina y albuterol, que no son sustratos de COMT. Los sustituyentes voluminosos en el grupo amino de las catecolaminas contribuyen a la potencia en los receptores β con menor actividad en los receptores α y un metabolismo menor por parte de MAO. Una última estrategia para intensificar la activación preferente de los receptores β₂ pulmonares es la administración por inhalación de dosis pequeñas del fármaco en aerosol; en general, esta vía de acceso origina la activación eficaz de los receptores β₂ de los bronquios, pero concentraciones pequeñísimas sistémicas del fármaco. En consecuencia, hay menos posibilidades de activar los receptores β₁ y β₂ del corazón o estimular los receptores β₂ del músculo de fibra estriada, lo que puede ocasionar temblor y con ello limitar el uso de la vía oral.

La administración de agonistas de los receptores β en aerosol (cap. 36) origina una respuesta terapéutica muy rápida, en término de minutos, aunque algunos agonistas como el salmeterol tienen una acción que comienza de forma más tardía (se expone más adelante). La inyección subcutánea también ocasiona broncodilatación muy rápida, pero a veces es necesario el transcurso de horas para alcanzar el efecto máximo del fármaco cuando se administra por vía oral. El tratamiento por aerosol depende de la llegada del fármaco a la zona distal de vías respiratorias; esto, a su vez, depende del tamaño de las partículas en el aerosol y de parámetros respiratorios como la velocidad del flujo inspiratorio, el volumen ventilatorio, el periodo de apnea inspiratoria y el diámetro de las vías respiratorias. Sólo cerca del 10% de la dosis inhalada llega en realidad a los pulmones y gran parte del resto es deglutida y al final puede ser absorbida. Para que el tratamiento con aerosol alcance buenos resultados es necesario que cada paciente domine la técnica de administración del fármaco. Muchos enfermos, en particular niños y ancianos, no utilizan técnicas óptimas, a menudo por instrucciones inadecuadas o por incoordinación. En dichos casos los dispositivos con dosímetro pueden mejorar la eficacia del régimen terapéutico por inhalación.

En el tratamiento del asma y de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica se utilizan agonistas de los receptores β para activar los receptores pulmonares que relajan el músculo bronquial de fibra lisa y aminoran la resistencia de las vías respiratorias. Si bien esta acción parece ser el principal efecto terapéutico de tales medicamentos en asmáticos, algunos datos sugieren también que los agonistas de los receptores β pueden suprimir la liberación de leucotrienos y de histamina procedentes de las células cebadas, en el tejido pulmonar, intensificar la función mucociliar, disminuir la permeabilidad microvascular y posiblemente inhibir la fosfolipasa A₂ (Seale, 1988). Estas otras acciones parecen contribuir a los efectos beneficiosos de los agonistas β en el tratamiento del asma humano. Se ha podido advertir cada vez con más claridad que la inflamación de las vías respiratorias también interviene de manera directa en la hiperreactividad de dichas vías; en consecuencia, asume máxima importancia el empleo de antiinflamatorios como los corticoesteroides inhalados. Algunas autoridades en la materia recomiendan no utilizar agonistas β de acción prolongada, sin la administración concomitante de antiinflamatorios en el tratamiento del asma (Drazen y O’Byrne, 2009; Fanta, 2009). En el capítulo 36 se expone el uso de los agonistas β para tratar el asma y las COPD.

Agonistas adrenérgicos β₂ de acción breve

Metaproterenol. El metaproterenol (llamado también orciprenalina en Europa), junto con la terbutalina y el fenoterol, es parte de la clase estructural de broncodilatadores de tipo resorcinol que poseen grupos hidroxilo en posiciones 3 y 5 del anillo fenilo (y no las posiciones 3 y 4 como se observa en los catecoles) (cuadro 12-1). En consecuencia, el metaproterenol es resistente a la metilación por parte de COMT y se absorbe una fracción importante (40%) en forma activa después de la administración oral. Se excreta sobre todo en la forma de conjugados con ácido glucurónico. Se considera que el metaproterenol es un fármaco con selectividad por β₂, aunque es probable que sea menos selectivo que el albuterol o la terbutalina y, por lo tanto, con mayor facilidad ocasiona estimulación cardiaca; como se señaló antes, hasta el 40% de los receptores β del corazón humano pertenecen al subtipo β₂, y por esa razón incluso los fármacos con selectividad por β₂ tienen la posibilidad de ocasionar estimulación cardiaca.

Los efectos surgen en término de minutos después de la inhalación y persisten varias horas. Después de la administración oral es más lento su comienzo de acción, pero sus efectos duran 3 a 4 h. El metaproterenol se utiliza para el tratamiento a largo plazo de enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, asma y contra el broncoespasmo agudo (cap. 36). Sus efectos adversos son similares a los de los broncodilatadores simpaticomiméticos de acciones breve e intermedia.

Albuterol. El albuterol (cuadro 12-1), es un agonista selectivo de los receptores β₂ con propiedades farmacológicas e indicaciones terapéuticas similares a las de la terbutalina. Se administra por inhalación o vía oral para el alivio sintomático del broncoespasmo.

Después de inhalado el albuterol, en término de 15 min origina broncodilatación importante y tal efecto persiste 3 a 4 h. Los efectos del albuterol en el aparato cardiovascular son mucho más leves que los del isoproterenol cuando se administran por inhalación dosis que originan broncodilatación similar. El albuterol oral tiene el potencial de retrasar el parto prematuro. A pesar de que son infrecuentes, algunas veces se observan efectos adversos del sistema nervioso central y en vías respiratorias.

El albuterol se puede obtener en un inhalador de dosis medidas, sin clorofluorocarbonos (CFC); han sido retirados del mercado los inhaladores de albuterol que contienen CFC. Al igual que los CFC, el propelente hidrofluoroalcano (HFA) es inerte en las vías respiratorias de los seres humanos, pero a diferencia de los CFC no contribuye al agotamiento de la capa de ozono en la estratosfera.

Levalbuterol. Este fármaco es el enantiómero R del albuterol, que es un fármaco racémico utilizado para tratar el asma y la COPD. Si bien en un principio se le podía obtener sólo en la forma de solución para nebulizador, en la actualidad se le distribuye en el inhalador de dosis medidas sin CFC. El levalbuterol muestra selectividad por β₂ y actúa como lo hacen otros agonistas adrenérgicos β₂. En términos generales, posee propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas similares a las del albuterol. Se ha afirmado que tiene menos efectos adversos que el albuterol, pero tales planteamientos no han sido corroborados en estudios clínicos.

Pirbuterol. El pirbuterol es un agonista β₂ relativamente selectivo. Su estructura es idéntica a la del albuterol, salvo la sustitución del anillo bencénico por el anillo piridínico. El acetato de pirbuterol se distribuye en la presentación para inhalación; la dosificación típica es cada 4 a 6 h. El pirbuterol es el único preparado que se distribuye con un inhalador de dosis medidas activadas por la respiración, y con ese dispositivo se busca optimizar la llegada del medicamento a su sitio de acción al liberar un chorro del fármaco sólo cuando el paciente comienza la inspiración.

Terbutalina. La terbutalina es un broncodilatador con selectividad por β₂. Contiene un anillo de resorcinol que no actúa como sustrato para la metilación de COMT. Es eficaz por vía oral, subcutánea o por inhalación (en Estados Unidos no está a la venta la presentación para inhalación).

Los efectos se observan en forma rápida después de inhalación o administración parenteral, y después de inhalada su acción puede persistir 3 a 6 h. Con la administración oral el efecto puede tardar 1 a 2 h en aparecer. La terbutalina se utiliza para el tratamiento a largo plazo de enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, así como para el broncoespasmo agudo, y también hay una presentación parenteral para el tratamiento de emergencia en el estado asmático (cap. 36).

Isoetarina. La isoetarina fue el primer fármaco con selectividad por β₂ usado de manera generalizada para tratar la obstrucción de vías respiratorias. Sin embargo, es posible que su grado de selectividad por los receptores mencionados no se acerque al de otros fármacos de estas categorías. Es resistente a ser metabolizada por MAO, pero se trata de una catecolamina y por ello constituye un buen sustrato para la metilación por COMT (cuadro 12-1). Como consecuencia, se le ha utilizado sólo por inhalación para tratar episodios agudos de broncoconstricción. En Estados Unidos no se distribuye ya la isoetarina.

Bitolterol. El bitolterol es un nuevo antagonista β₂ en que los grupos hidroxilo en la fracción catecol están protegidos por medio de esterificación con 4-metilbenzoato. Las esterasas en los pulmones y otros tejidos hidrolizan este profármaco hasta llevarlo a su forma activa que es el colterol o terbutil norepinefrina (cuadro 12-1). Los estudios en animales sugieren que las esterasas mencionadas aparecen en concentraciones más altas en los pulmones que en tejidos como el corazón. El efecto del bitolterol después de la inhalación dura de 3 a 6 h. Este fármaco no se distribuye en Estados Unidos.

Fenoterol. El fenoterol es un agonista selectivo de los receptores β₂. Después de la inhalación comienza en forma rápida su acción, y su efecto suele durar de 4 a 6 h. El posible vínculo entre el fenoterol y un incremento del número de fallecimientos por asma, a pesar de ser una situación controvertida (Pearce et al., 1995; Suissa y Ernst, 1997) ha hecho que se le retire del mercado. Se considera que las disritmias y los efectos en el corazón se deben a los efectos en los receptores adrenérgicos β₁.

Procaterol. El procaterol es un agonista selectivo de los receptores β₂. Después de inhalado comienza en forma rápida su acción, que persiste durante cerca de 5 h. Este fármaco no se distribuye en Estados Unidos.

Agonistas adrenérgicos β₂ de acción prolongada

Salmeterol. El salmeterol es un agonista con selectividad por β₂ con acción más prolongada (más de 12 h). Su selectividad es 50 veces mayor (como mínimo) por los receptores β₂ que el albuterol. Brinda alivio sintomático y mejora la función pulmonar y la calidad de vida en individuos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica; en ellos tiene la misma eficacia que el ipratropio, antagonista colinérgico, y es más eficaz que la teofilina oral. Genera efectos aditivos cuando se combina con el ipratropio inhalado o la teofilina oral.

El salmeterol, a semejanza del formoterol, es muy lipófilo y la duración de su acción es prolongada; en lo que toca al salmeterol, dicha acción larga refleja la fijación a un sitio específico dentro de los receptores β₂ que permite su activación prolongada. Puede mostrar actividad antiinflamatoria. El salmeterol es metabolizado por CYP3A4 hasta la forma de α-hidroxi-salmeterol, que es eliminado sobre todo por las heces. El comienzo de la acción del salmeterol inhalado es relativamente lento, por lo que no es conveniente administrarlo solo en las crisis de broncoespasmo que surgen durante el tratamiento. El salmeterol o el formoterol son los fármacos más indicados contra el asma nocturna en individuos que siguen mostrando síntomas a pesar del uso de antiinflamatorios y otras medidas habituales.

En términos generales, el salmeterol es tolerado de modo satisfactorio, pero puede acelerar la frecuencia cardiaca y aumentar la glucemia, producir temblores o disminuir las concentraciones plasmáticas de potasio por efectos de los receptores β₂ extrapulmonares. Es importante no administrarlo más de dos veces al día (mañana y noche) y no conviene usarlo para combatir el asma aguda, situación que debe ser tratada con un agonista β₂ de acción breve (como el albuterol) cuando surgen síntomas a pesar de utilizar el salmeterol dos veces al día (Redington, 2001).

Muchos sujetos con asma persistente moderada o intensa se han beneficiado enormemente con agonistas β de acción prolongada como el salmeterol, junto con un corticoesteroide inhalado. Estos beneficios deben compararse con los resultados del Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART) en que la adición de un agonista β de acción prolongada al tratamiento habitual se acompañó de un mayor riesgo de crisis asmáticas letales o casi letales en comparación con la farmacoterapia habitual sola. Los datos del estudio en cuestión han generado controversia y han sido criticados porque sólo una minoría de sujetos en la investigación recibían corticoesteroides inhalados, y no hubo señalamientos de incremento de la cifra de mortalidad por asma en pacientes que recibían un agonista β de larga acción y un corticoesteroide inhalado (Fanta, 2009). A pesar de ello, en Estados Unidos la Food and Drug Administration (FDA) incluyó una etiqueta de precauciones en la información del fabricante para el salmeterol, el formoterol y el arformoterol. Además, los grupos de expertos nacionales e internacionales (Fanta, 2009) han recomendado utilizar agonistas de acción prolongada sólo en los pacientes en que los corticoesteroides inhalados solos no han logrado el control satisfactorio del asma, o para tratamiento inicial.

Formoterol. El formoterol es un agonista con selectividad β₂ y de acción prolongada. En término de minutos de inhalar una dosis terapéutica se produce broncodilatación importante, que puede persistir incluso 12 h (Faulds et al., 1991). Es un producto muy lipófilo y muestra gran afinidad por los receptores β₂. Su ventaja principal en relación con otros agonistas con selectividad β₂ es su duración prolongada de acción, que puede ser en particular ventajosa en situaciones como el asma nocturna. La acción sostenida del formoterol proviene de que es insertado en la bicapa de lípidos de la membrana plasmática, de donde se difunde poco a poco para originar la estimulación duradera de los receptores β₂. En Estados Unidos la FDA aprobó su uso para el tratamiento de asma, broncoespasmo, profilaxia de broncoespasmo inducido por ejercicio y contra la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Se le puede usar en forma concomitante con agonistas β₂ de acción breve, glucocorticoides (inhalados o sistémicos) y teofilina (Goldsmith y Keating, 2004).

Arformoterol. El arformoterol, enantiómero (R,R) del formoterol, es un agonista de acción prolongada con selectividad por β₂ y tiene el doble de potencia del formoterol racémico. En Estados Unidos la FDA aprobó su uso para el tratamiento a largo plazo de la broncoconstricción en sujetos con COPD, incluidos bronquitis crónica y enfisema (Matera y Cazzola, 2007). Es el primer agonista β₂ de larga acción creado para inhalación y para usar con un nebulizador (Abdelghany, 2007). A semejanza de otros agonistas β₂, el arformoterol activa la vía de cAMP y con ello relaja el músculo de fibra lisa de bronquios e inhibe la liberación de mediadores de células cebadas (como histamina y leucotrieno).

Una parte importante de la exposición general al arformoterol se debe a la absorción pulmonar, y las concentraciones plasmáticas alcanzan un punto máximo en término de 0.25 a 1 h. La fijación a proteínas plasmáticas es de 52 a 65%. Es metabolizado de manera primordial por conjugación directa hasta generar conjugados de glucurónido o sulfato y en forma secundaria por O-desmetilación por acción de CYP2D6 y CYP2C19. No inhibe a ninguna de las fracciones CYP comunes. El fármaco es bien tolerado y sus efectos adversos más frecuentes son temblor y calambres en músculo de fibra estriada, insomnio, taquicardia, disminución del potasio plasmático e incremento de la glucosa plasmática. Como se mencionó, en reacción a los hallazgos de los estudios SMART se incluyó un señalamiento precautorio en la envoltura del fármaco (Fanta, 2009; Lipworth, 2007).

Carmoterol. El carmoterol es un isómero (R,R) puro y es un producto no catecólico con un grupo p-metoxifenilo en el anillo aromático carboestirilo. Es un agonista adrenérgico potente con selectividad por los receptores β₂ de 53 más que por los receptores β₁. Se ha afirmado que tiene una selectividad cinco veces mayor por el receptor adrenérgico β₂ en preparados traqueales, que en los de la aurícula derecha. La acción del carmoterol tiene un inicio rápido y una duración prolongada, y su efecto broncodilatador dura 24 h con una sola dosis al día. Entre las indicaciones para utilizarlo están asma y COPD (Cazzola y Matera, 2008; Matera y Cazzola, 2007).

Indacaterol. El indacaterol es un agonista adrenérgico β de acción prolongada que se administra una vez al día, contra la aparición del asma y la COPD. Su acción comienza en forma rápida, al parecer es tolerado de manera adecuada y es eficaz en el asma y en la COPD con poca taquifilaxia con el uso ininterrumpido. Se comporta como un potente agonista β₂ con gran eficacia intrínseca ya que, a diferencia del salmeterol, no antagoniza el efecto broncorrelajante de los agonistas adrenérgicos β₂ de acción breve. Los datos indican que el indacaterol tiene una duración de acción mayor que el salmeterol y el formoterol.

En la actualidad tanto el indacaterol como el carmoterol están en estudios clínicos de fase III en Estados Unidos (Cazzola y Matera, 2008; Matera y Cazzola, 2007).

Ritodrina. La ritodrina es un agonista con selectividad por β₂ que se creó de manera específica para utilizarlo como relajante uterino. A pesar de ello, sus propiedades farmacológicas se asemejan mucho a las de otros fármacos de este grupo.

Después de la administración oral la ritodrina se absorbe en forma rápida pero incompleta (30%) y 90% del medicamento se excreta por la orina en la forma de conjugados inactivos; cerca del 50% del fármaco se excreta sin modificaciones después de la administración intravenosa. Las propiedades farmacocinéticas de la ritodrina son complejas y no se han definido del todo, sobre todo en las embarazadas.

La ritodrina puede administrarse por vía intravenosa en pacientes escogidas para frenar el parto prematuro. La ritodrina y fármacos afines pueden prolongar el embarazo. Sin embargo, es posible que los agonistas con selectividad por β₂ no generen beneficios clínicos importantes en la mortalidad perinatal y en realidad pueden agravar la morbilidad de la madre. El producto no se distribuye en Estados Unidos. Consúltense en el capítulo 66 las propiedades farmacológicas de los tocolíticos.

Efectos adversos de los agonistas con selectividad por β₂ Los principales efectos adversos de esta categoría de agonistas suelen ser resultado de la activación excesiva de los receptores β. Los sujetos con una enfermedad cardiovascular primaria están expuestos en particular al peligro de mostrar reacciones graves. Sin embargo, puede disminuir mucho la posibilidad de que surjan efectos adversos en personas con neumopatía, si se administran los fármacos por inhalación y no por las vías oral y parenteral.

El temblor es un efecto adverso relativamente frecuente de los agonistas selectivos de los receptores β₂. En términos generales surge tolerancia a dicho efecto y no se sabe si esta última es el reflejo de la desensibilización de los receptores β₂ del músculo de fibra estriada o adaptación en el interior del sistema nervioso central. Dicho efecto adverso puede llevarse al mínimo si se comienza la administración oral con una dosis pequeña del fármaco y se incrementa poco a poco a medida que surge tolerancia al temblor. Las sensaciones de inquietud, aprensión y ansiedad pueden limitar el tratamiento con dichos fármacos, en particular por las vías oral o parenteral.

La taquicardia es un efecto adverso frecuente de los agonistas de los receptores β administrados por vía sistémica. La frecuencia cardiaca es estimulada sobre todo por medio de los receptores β₁ y no se sabe en qué medida la aceleración de dicha frecuencia se debe a la activación de los receptores β₂ cardiacos o a efectos reflejos que provienen de la vasodilatación periférica mediada por los receptores β₂. Sin embargo, los receptores β₂ están presentes también en el miocardio de los seres humanos y todos los agonistas adrenérgicos β₂ tienen la capacidad de estimular el corazón. Durante una crisis intensa de asma en realidad la frecuencia cardiaca puede hacerse más lenta durante el tratamiento con un agonista β, al parecer porque mejora la función pulmonar y en consecuencia disminuye la estimulación simpática endógena del corazón. En personas sin cardiopatías los agonistas casi nunca originan arritmias importantes o isquemia del miocardio; sin embargo, los individuos con coronariopatía o arritmias preexistentes están expuestos a un peligro grande. El riesgo de efectos cardiovasculares adversos también se agrava en personas que reciben inhibidores de la monoaminooxidasa. En términos generales, se necesita que transcurran dos semanas, como mínimo, entre el uso de dichos inhibidores y la administración de agonistas β₂ u otros simpaticomiméticos.

Las dosis grandes de agonistas de los receptores β originan necrosis del miocardio en animales de laboratorio. Cuando se administran por vía parenteral también pueden incrementar las concentraciones de glucosa, lactato y ácidos grasos libres en plasma y disminuir la concentración de potasio. La reducción de las concentraciones de potasio puede ser muy importante en los pacientes con cardiopatías, en particular los que reciben digoxina y diuréticos. En algunos diabéticos los fármacos de esta categoría empeoran la hiperglucemia y se necesitan dosis mayores de insulina. Es menos probable que surjan estos efectos adversos con el tratamiento por inhalación que por las vías parenteral u oral.

Los principales efectos clínicos de diversos fármacos simpaticomiméticos son producto de la activación de receptores adrenérgicos α en músculo de fibra lisa de vasos. Como resultado, se incrementa la resistencia vascular periférica y se conserva o aumenta la presión arterial. Si bien estos fármacos tienen poca utilidad clínica, pueden ayudar al tratamiento de algunos sujetos con hipotensión, incluida la variante ortostática, o el choque. La fenilefrina y la metoxamina (no se distribuye ya en Estados Unidos) son vasoconstrictores de acción directa y activadores selectivos de los receptores α₁. La mefentermina y el metaraminol actúan por mecanismos tanto directos como indirectos. La midodrina es un profármaco que, después de la administración oral, se transforma en desglumidodrina, agonista de acción directa de α₁.

Fenilefrina

La fenilefrina es un agonista selectivo de α₁; sólo en concentraciones mucho más altas activa los receptores β. En cuanto a su estructura química, la fenilefrina difiere de la epinefrina sólo en que carece de un grupo hidroxilo en la posición 4 del anillo bencénico (cuadro 12-1). Los efectos farmacológicos de la fenilefrina son similares a los de la metoxamina. Origina constricción arterial importante durante el goteo intravenoso. La fenilefrina también se utiliza como descongestivo nasal y como midriático en diversas presentaciones nasales y oftálmicas (consúltense sus aplicaciones en oftalmología en el cap. 64).

Mefentermina. La mefentermina es un fármaco simpaticomimético que actúa por mecanismos directos e indirectos; posee innumerables semejanzas con la efedrina (que se analiza más adelante). Después de la inyección intramuscular su acción comienza en término de 5 a 15 min y los efectos pueden durar varias horas. El fármaco libera NE, por lo que intensifica la contracción del corazón y por lo regular aumentan el gasto cardiaco y las presiones sistólica y diastólica. El cambio en la frecuencia cardiaca es variable y depende de la magnitud del tono vagal. Los efectos adversos guardan relación con la estimulación del SNC, incrementos excesivos de la presión arterial y arritmias. La mefentermina se utiliza para evitar la hipotensión que suele acompañar a la anestesia raquídea. El fármaco ya no se distribuye en Estados Unidos.

Metaraminol. Es un simpaticomimético con efectos directos notorios en los receptores adrenérgicos α de los vasos. También actúa por un mecanismo indirecto que estimula la liberación de norepinefrina. El metaraminol se ha utilizado para el tratamiento de estados de hipotensión o para indicaciones no autorizadas como el alivio de crisis de taquicardia auricular paroxística, en particular las que acompañan a la hipotensión (consúltense los tratamientos preferibles de esta arritmia en el cap. 29).

Midodrina. La midodrina es un agonista del receptor α₁ que es eficaz con la administración oral. Es un profármaco y es activo gracias a su conversión a desglumidodrina, metabolito activo, que alcanza concentraciones máximas en alrededor de 1 h después de una dosis de midodrina. La semivida de la desglumidodrina es de unas 3 h y, en consecuencia, la acción del producto dura entre 4 y 6 h. Los incrementos de la presión arterial inducidos por la midodrina se asocian a la contracción tanto del músculo de fibra lisa en arterias como en venas; la situación anterior es ventajosa para tratar pacientes con insuficiencia del sistema autónomo e hipotensión postural (McClellan et al., 1998). Una complicación frecuente en estos pacientes es la hipertensión en decúbito dorsal, misma que puede reducirse al mínimo si se administra el fármaco en lapsos en que el enfermo permanecerá erecto; no debe administrarse en las 4 h siguientes a la hora de dormir y se elevará la cabecera de la cama. En algunos enfermos es conveniente el empleo muy cauto de un antihipertensor de acción breve a la hora de acostarse. La dosis típica que se alcanza con el ajuste cuidadoso de las respuestas de la presión arterial varía entre 2.5 y 10 mg tres veces al día.

Los agonistas adrenérgicos que muestran selectividad por α₂ se utilizan sobre todo para tratar la hipertensión sistémica. Es un poco sorprendente su eficacia como antihipertensores porque muchos vasos contienen receptores adrenérgicos α₂ postsinápticos que favorecen la vasoconstricción (cap. 8). De hecho, la clonidina, que es el agonista α₂ prototípico, se creó en un principio como un descongestivo nasal vasoconstrictor. Su capacidad de disminuir la presión arterial es consecuencia de la activación de los receptores α₂ en los centros de control cardiovascular del SNC; dicha activación suprime el flujo de salida de la actividad del sistema nervioso simpático procedente del encéfalo.

Además, los agonistas α₂ disminuyen la presión intraocular al aminorar la producción de humor acuoso; la acción anterior fue notificada por primera vez con la clonidina e indicaba la posibilidad de que los agonistas de los receptores α₂ fueran útiles en el tratamiento de la hipertensión ocular y el glaucoma. Por desgracia, la clonidina disminuía la presión arterial sistémica incluso si se le aplicaba en el ojo (Alward, 1998). Se han creado dos derivados de la clonidina, que son la apraclonidina y la brimonidina, que conservan la capacidad de disminuir la presión intraocular con escaso o nulo efecto en la presión arterial sistémica.

Clonidina

La clonidina, una imidazolina, se estudió en un principio como un vasoconstrictor que actuaba en los receptores α₂ periféricos. En los estudios clínicos en seres humanos como descongestivo tópico de las vías nasales se observó que ocasionaba hipotensión, sedación y bradicardia.

Efectos farmacológicos. Los principales efectos farmacológicos de la clonidina comprenden cambios en la presión arterial y la frecuencia cardiaca, aunque el fármaco ejerce otras acciones importantes y diversas. El goteo intravenoso de la clonidina origina un incremento agudo de la presión arterial, al parecer por la activación de receptores α₂ postsinápticos en músculo de fibra lisa de vasos. La afinidad de la clonidina por estos receptores es alta, si bien el medicamento es un agonista parcial que tiene una eficacia relativamente pequeña en estos sitios. La respuesta hipertensora que aparece después de la administración parenteral de clonidina por lo común no surge si el fármaco se administra por vía oral. Sin embargo, incluso después de la administración intravenosa, la vasoconstricción transitoria es seguida de una respuesta hipotensora más prolongada que es consecuencia de la disminución del flujo simpático que viene del sistema nervioso central. No se conoce del todo el mecanismo exacto por el cual la clonidina disminuye la presión arterial. Al parecer el efecto resulta, cuando menos en parte, de la activación de los receptores α₂ en la porción inferior del tallo encefálico; dicha acción central se ha demostrado con la introducción en goteo de cantidades pequeñas del fármaco en las arterias vertebrales o la inyección directa en la cisterna magna.

Subsisten dudas respecto de si la acción simpático-inhibidora de la clonidina es consecuencia sólo de su agonismo por el receptor α₂ o si todas las acciones o parte de ellas son mediadas por los receptores de imidazolina; estos últimos comprenden tres subtipos (I₁, I₂ e I₃), que están distribuidos de manera extensa en el organismo, incluso en el SNC. La clonidina, al comportarse como imidazolina, se fija a los receptores imidazolínicos, además de su unión muy bien descrita a los receptores α₂. La rilmenidina y la moxonidina, dos imidazolinas antihipertensoras recientes, poseen perfiles de actividad similares a los de la clonidina, lo que sugiere la participación de los receptores I₁. Sin embargo, la ausencia de un efecto antihipertensor de la clonidina en ratones a los que se les ha eliminado por biogenética los receptores α_2A refuerza la función esencial de dichos receptores en la regulación de la presión arterial (Zhu et al., 1999). Otros autores plantean que a pesar de que la acción de la clonidina puede ser mediada por los receptores α₂, el receptor I₁ es el que media los efectos de la moxonidina y la rilmenidina. Por último, los receptores α₂ e imidazolínicos pueden cooperar en la regulación del tono vasomotor y juntos mediar las acciones hipotensoras de fármacos de acción central con afinidad por los dos tipos de receptores.

La clonidina disminuye las descargas en las fibras preganglionares simpáticas de los nervios viscerales y las fibras posganglionares de los nervios cardiacos. Estos efectos son bloqueados por los antagonistas con selectividad por α₂, como la yohimbina. La clonidina también estimula la corriente parasimpática, que puede contribuir a disminuir la frecuencia cardiaca como consecuencia del mayor tono vagal y la disminución de los impulsos simpáticos. Además, algunos de los efectos antihipertensores de la clonidina son mediados por la activación de los receptores α₂ presinápticos que suprimen la liberación de noradrenalina, ATP y NPY de los nervios simpáticos posganglionares. La clonidina disminuye la concentración plasmática de norepinefrina y también su excreción en la orina.

Absorción, destino y eliminación. La clonidina se absorbe bien después de la administración oral y su biodisponibilidad se acerca al 100%. La concentración máxima en plasma y también el efecto máximo hipotensor se observan 1 a 3 h después de una dosis oral. La semivida de eliminación del fármaco varía de 6 a 24 h con una media aproximada de 12 h. Alrededor de la mitad de una dosis administrada se puede recuperar en estado original y sin cambios en la orina, y la semivida del fármaco puede prolongarse en caso de insuficiencia renal. Se advierte una correlación satisfactoria entre las concentraciones plasmáticas de la clonidina y sus efectos farmacológicos. El parche de absorción transdérmica permite la administración continua del fármaco en vez del tratamiento oral. El medicamento es liberado a un ritmo más o menos constante durante una semana; se necesitan tres a cuatro días para alcanzar concentraciones en equilibrio dinámico en el plasma. Al retirar el parche, las concentraciones plasmáticas permanecen estables unas 8 h y luego disminuyen en forma gradual en los días siguientes, disminución que se acompaña de incremento de la presión arterial.

Efectos adversos. Los principales efectos adversos de la clonidina son xerostomía y sedación, y surgen por lo menos en la mitad de los enfermos y a veces obligan a interrumpir el fármaco. Sin embargo, después de algunas semanas de tratamiento puede disminuir su intensidad. A veces se observa disfunción sexual. En algunos enfermos se detecta bradicardia intensa. Éstos y algunos de los demás efectos secundarios de la clonidina suelen depender de la dosis, y su incidencia puede ser menor con la administración transdérmica del fármaco porque se puede lograr su eficacia antihipertensora y al mismo tiempo evitar que se produzcan las concentraciones máximas relativamente altas después de la administración oral. Entre el 15 y el 20% de los pacientes padece dermatitis por contacto cuando se usa la clonidina por la vía transdérmica. En algunos sujetos hipertensos surgen reacciones de abstinencia después de la interrupción repentina del tratamiento de largo plazo con clonidina (cap. 27).

Usos terapéuticos. El empleo terapéutico principal de la clonidina se centra en el tratamiento de la hipertensión (cap. 27). El fármaco al parecer también es eficaz en el tratamiento de otros trastornos, que no han sido incluidos en la lista señalada por el fabricante. La estimulación de los receptores α₂ en el aparato digestivo puede incrementar la absorción de cloruro de sodio y líquidos e inhibir la secreción de bicarbonato, lo que podría explicar por qué la clonidina ayuda a aplacar la diarrea en algunos diabéticos con neuropatía de tipo autónomo. También es útil para tratar y preparar a sujetos adictos para el lapso de abstinencia de narcóticos, alcohol y tabaco (cap. 24). La clonidina también ayuda a aliviar parte de la actividad nerviosa simpática diversa que surge con la abstinencia de estas sustancias y también para disminuir el deseo imperioso de recibir el fármaco. No se han precisado los beneficios a largo plazo de la clonidina en las situaciones anteriores, ni en el caso de trastornos neuropsiquiátricos. La clonidina puede ser útil en pacientes escogidos sometidos a anestesia porque puede disminuir la necesidad del anestésico y mejorar la estabilidad hemodinámica (Hayashi y Maze, 1993; cap. 19). Otros posibles beneficios de la clonidina y fármacos similares como la dexmedetomidina (un agonista relativamente selectivo del receptor α₂, con propiedades sedantes) en la anestesia incluyen la sedación y la ansiólisis preoperatorias, así como la disminución del volumen de secreciones y la analgesia. La aplicación transdérmica de la clonidina puede ayudar a reducir la incidencia de bochornos en la menopausia.

La administración inmediata y en dosis altas de la clonidina se ha utilizado en el diagnóstico diferencial de personas con hipertensión y sospecha de feocromocitoma. En pacientes con hipertensión primaria las concentraciones plasmáticas de norepinefrina se suprimen en forma notable después de una sola dosis de clonidina, respuesta que no se observa en muchos sujetos con feocromocitoma. La capacidad de la clonidina para activar receptores α₂ postsinápticos en el músculo de fibra lisa de vasos ha sido aprovechada en un número reducido de pacientes cuya insuficiencia del sistema autónomo es tan intensa que no se observan los reflejos simpáticos en el sujeto de pie; por consiguiente, es muy intensa la hipotensión postural. El efecto central de la clonidina en la presión arterial no es importante en tales pacientes, y por ello el fármaco aumenta la presión y mejora los síntomas de la hipotensión postural. Entre los otros usos de la clonidina no incluidos en los señalados por el fabricante están la fibrilación auricular, el trastorno de déficit de atención/hiperactividad, el retraso general del crecimiento en niños, la nefrotoxicidad que surge con la ciclosporina, el síndrome de Tourette, la hiperhidrosis, la manía, la neuralgia posherpética, la psicosis, el síndrome de las piernas inquietas, la colitis ulcerosa y reacciones inflamatorias inducidas por alergia en personas con asma extrínseca.

Apraclonidina. La apraclonidina es un agonista relativamente selectivo del receptor α₂ que se emplea en forma tópica para disminuir la presión intraocular. Puede reducir la presión intraocular alta, así como la normal, se acompañe de glaucoma o no. La disminución de la presión intraocular se produce con efectos mínimos o sin ellos en parámetros cardiovasculares sistémicos, y por ello dicho fármaco es más útil que la clonidina para el tratamiento oftalmológico. Al parecer la apraclonidina no cruza la barrera hematoencefálica. El mecanismo de acción de la apraclonidina guarda relación con la disminución mediada por los receptores α₂ de la formación del humor acuoso.

La utilidad clínica de la apraclonidina se advierte con mayor nitidez como complemento por corto tiempo en pacientes de glaucoma cuya presión intraocular no es controlada satisfactoriamente por otros fármacos como los antagonistas de los receptores β, los parasimpaticomiméticos o los inhibidores de la anhidrasa carbónica. El fármaco también se utiliza para controlar o evitar los incrementos de la presión intraocular que se observan en sujetos después de trabeculoplastia o iridotomía por láser (cap. 64).

Brimonidina. La brimonidina es otro derivado de la clonidina que se administra en los ojos para disminuir la presión intraocular en sujetos con hipertensión ocular o glaucoma de ángulo abierto. Es un agonista con selectividad por α₂ que disminuye la presión intraocular al aminorar la producción de humor acuoso y aumentar su flujo de salida (cap. 64). La eficacia de la brimonidina para reducir la presión intraocular es semejante a la del timolol, antagonista de los receptores β. A diferencia de la apraclonidina, la brimonidina cruza la barrera hematoencefálica y a veces produce hipotensión y sedación, aunque tales efectos en el SNC son de poca intensidad en comparación con los que genera la clonidina. Como ocurre con todos los agonistas α₂, este fármaco debe usarse con cautela en personas con enfermedad cardiovascular.

Guanfacina. La guanfacina es un agonista de los receptores α₂, que es más selectivo por los receptores de ese tipo que la clonidina. A semejanza de esta última, la guanfacina disminuye la presión arterial al activar los receptores del tallo encefálico, con la supresión resultante de la actividad simpática. En Estados Unidos en fecha reciente la FDA aprobó un preparado de liberación sostenida para tratar el síndrome del déficit de atención e hiperactividad en niños de seis a 17 años.

El fármaco se absorbe bien después de su administración oral y tiene un gran volumen de distribución (4 a 6 L/kg). En promedio, la mitad de la guanfacina aparece en su forma original en la orina y el resto es metabolizado. La semivida de eliminación varía de 12 a 24 h. La guanfacina y la clonidina al parecer tienen eficacia similar para tratar la hipertensión. El perfil de efectos adversos también es semejante para las dos, aunque se ha sugerido que algunos de los efectos pudieran ser de menor intensidad y menos frecuentes con la guanfacina. Después de interrumpir en forma repentina el uso de esta última puede surgir un síndrome de abstinencia, pero al parecer es menos frecuente y más benigno que el que aparece después de la abstinencia de clonidina. Es posible que parte de esta diferencia guarde relación con la semivida más larga de la guanfacina.

Guanabenz. El guanabenz es un agonista α₂ de acción central que disminuye la presión arterial por un mecanismo similar al de la clonidina y la guanfacina. La semivida es de 4 a 6 h y es metabolizado de manera extensa por el hígado. En algunos sujetos con cirrosis hepática se necesita ajustar la dosis. Los efectos adversos causados por el guanabenz (como xerostomía y sedación) son similares a los que se observan con la clonidina.

Metildopa. La metildopa (α-metil-3,4-dihidroxifenilalanina) es un antihipertensor de acción central. En el cerebro es metabolizado hasta la forma de α-metilnoradrenalina, y se cree que este compuesto activa los receptores α₂ centrales y disminuye la presión arterial por un mecanismo similar al de la clonidina (cap. 27).

Tizanidina. La tizanidina es un relajante muscular utilizado para tratar la espasticidad que surge con trastornos cerebrales y medulares. También es un agonista α₂ y algunas de sus propiedades son similares a las de la clonidina (Wagstaff y Bryson, 1997).

Anfetamina

La anfetamina, β-fenilisopropilamina racémica (véase cuadro 12-1) posee acciones estimulantes potentes del SNC, además de acciones α y β periféricas, comunes de los simpaticomiméticos de acción indirecta. A diferencia de la epinefrina, es eficaz después de la administración oral y sus efectos duran varias horas.

Aparato cardiovascular. La anfetamina oral incrementa las presiones sistólica y diastólica. A menudo hay una disminución refleja del latido cardiaco y con grandes dosis pueden surgir arritmias. Las dosis terapéuticas no incrementan el gasto cardiaco ni cambian demasiado la circulación sanguínea cerebral. El levoisómero es un poco más potente que el dextroisómero en cuanto a sus acciones cardiovasculares.

Otros músculos de fibra lisa. En términos generales, los músculos de fibra lisa responden a la anfetamina como lo hacen a otras aminas simpaticomiméticas. Es particularmente intenso el efecto contráctil en el esfínter de la vejiga, razón por la cual se ha utilizado la anfetamina para tratar la enuresis y la incontinencia. A veces surge dolor y dificultad para la micción. Los efectos de la anfetamina en el aparato digestivo son impredecibles. Si es intensa la actividad entérica, la anfetamina relaja y se retrasa el desplazamiento del contenido intestinal, pero si desde antes están relajados los intestinos, puede aparecer el efecto contrario. La respuesta del útero es variable, pero por lo común aumenta su tono.

Sistema nervioso central (SNC). La anfetamina es una de las aminas simpaticomiméticas más potentes para estimular el SNC. Estimula el centro respiratorio bulbar, aminora el grado de depresión central causada por algunos fármacos y genera otros signos de estimulación del SNC. Se cree que estos efectos provienen de la estimulación cortical y tal vez de la estimulación del sistema de activación reticular. A diferencia de ello, la anfetamina puede “embotar” la máxima descarga en electrochoque en convulsiones y prolongar el periodo que sigue al de la depresión. Para desencadenar los efectos excitadores en el SNC, el dextroisómero (dextroanfetamina) es tres a cuatro veces más potente que el levoisómero.

Los efectos psíquicos dependen de la dosis y del estado mental y la personalidad del individuo. Los principales que surgen con una dosis oral de 10 a 30 mg incluyen estado de vigilia, alerta y una menor percepción de la fatiga; la estimulación del ánimo con aumento de la iniciativa, confianza en sí mismo y capacidad de concentración; a menudo exaltación y euforia y puede haber intensificación de las actividades motoras y del habla. Mejora la realización de tareas intelectuales sencillas, pero a pesar de que el sujeto puede realizar más trabajo, también aumenta el número de errores. Mejora el rendimiento físico en los deportistas y a menudo se abusa del fármaco con este fin. Estos efectos son variables y pueden revertirse con la sobredosis o el uso reiterado. Después del empleo prolongado o de dosis grandes casi siempre surgen depresión y fatiga. Muchas personas que reciben anfetamina presentan cefalea, palpitaciones, mareos, perturbaciones vasomotoras, agitación, confusión, disforia, ansiedad, delirio o fatiga (cap. 24).

Fatiga y sueño. La prevención y la corrección de la fatiga con anfetamina se han estudiado de manera extensa en el laboratorio, en campos militares y en deportes. En términos generales, se prolonga el lapso de rendimiento adecuado antes de que surja la fatiga, y los efectos de ésta son revertidos cuando menos en parte. Al parecer, la mejoría más sorprendente se advierte cuando el rendimiento ha disminuido por la fatiga o la privación del sueño. Es probable que esta mejoría se deba en parte a la modificación de actitudes desfavorables hacia la tarea que se va a realizar. Sin embargo, la anfetamina acorta la frecuencia de los periodos de concentración en los que el rendimiento disminuye por la privación prolongada del sueño, con lo que mejora la ejecución de tareas que exigen concentración sostenida. El sujeto puede diferir la necesidad de dormir pero no puede evadirla de manera indefinida. Cuando se interrumpe el fármaco después del uso prolongado, a veces es necesario que transcurran dos meses para recuperar los hábitos normales de sueño.

Analgesia. La anfetamina y otras aminas simpaticomiméticas ejercen un pequeño efecto analgésico que no es lo suficientemente intenso como para tener utilidad terapéutica. Sin embargo, dicha amina refuerza la analgesia producida por los opiáceos.

Respiración. La anfetamina estimula el centro respiratorio, lo que incrementa la frecuencia y la profundidad de la respiración. En personas normales las dosis habituales del fármaco no incrementan en grado apreciable la frecuencia respiratoria ni el volumen por minuto. No obstante, si algunos fármacos de acción central deprimen la respiración, la anfetamina puede estimularla.

Depresión del apetito. La anfetamina y fármacos similares se han usado para tratar la obesidad, pero es cuestionable, en el mejor de los casos, el criterio que se sigue para este uso. La pérdida ponderal en obesos tratados con anfetamina se debe casi por completo a la disminución del consumo de alimentos, y sólo en una pequeña proporción al incremento del metabolismo. Es probable que actúe en el centro hipotalámico lateral encargado del apetito; la inyección de anfetamina en dicha área, pero no en la ventromedial, suprime la ingestión de alimentos. No hay certidumbre de los mecanismos neuroquímicos de acción, pero es posible que comprendan el incremento de la liberación de norepinefrina, DA o ambos. En los seres humanos, surge en forma rápida la tolerancia a la supresión del apetito, por lo que la pérdida continua de peso en los obesos suele observarse sólo con la restricción alimentaria.

Mecanismos de acción en el SNC. La anfetamina al parecer ejerce muchos de sus efectos en el SNC o tal vez todos mediante la liberación de aminas biógenas de sus sitios de almacenamiento en las terminaciones nerviosas. Además, al parecer dos de los principales sitios en que actúa la anfetamina son el transportador neuronal de dopamina (DAT) y el transportador monoamínico vesicular número 2 (VMAT2) (Fleckenstein, 2007). Estos mecanismos comprenden la difusión de intercambio inducida por la anfetamina, el transporte inverso, fenómenos de transporte similares a los conductos y los efectos derivados de las propiedades apenas básicas de la anfetamina. Los análogos de esta sustancia alteran los transportadores monoamínicos por medio de la fosforilación, el desplazamiento de transportadores y la producción de especies de oxígeno reactivo y nitrógeno. Es posible que estos mecanismos influyan en la neurotoxicidad, así como en las enfermedades neurodegenerativas dopaminérgicas que se analizan adelante (Fleckenstein, 2007).

El efecto estimulante de la anfetamina, su acción anoréxica y cuando menos un componente de su acción de estimulación de la función locomotora parecen mediados por la liberación de norepinefrina procedente de las neuronas noradrenérgicas centrales. En animales de experimentación estos efectos se pueden evitar con la administración de metirosina (metiltirosina α), inhibidor de la tirosina hidroxilasa y, en consecuencia, de la síntesis de catecolaminas. Es probable que algunos aspectos de la actividad locomotora y el comportamiento estereotípico inducido por la anfetamina sean consecuencia de la liberación de DA de las terminaciones nerviosas dopaminérgicas, en particular en el neoestriado. Se necesitan dosis mayores para obtener dichos efectos en la conducta y ello guarda relación con las concentraciones más altas de anfetamina necesarias para liberar DA, de las rebanadas del cerebro o de los sinaptosomas in vitro. Con dosis todavía mayores de anfetamina se perturba la percepción y surge una conducta psicótica franca. Tales efectos pueden provenir de la liberación de 5-hidroxitriptamina (serotonina, 5-HT) de neuronas serotonérgicas y de dopamina en el sistema mesolímbico. Además, la anfetamina puede ejercer efectos directos en receptores del SNC para 5-HT (cap. 13).

Toxicidad y efectos adversos. Los efectos tóxicos agudos de la anfetamina suelen ser extensiones de sus acciones terapéuticas y por regla son consecuencia de la sobredosis. Los efectos en el SNC suelen incluir inquietud, mareos, temblor, hiperactividad de reflejos, locuacidad, tensión, irritabilidad, debilidad, insomnio, fiebre y a veces euforia. Aparecen sobre todo en sujetos con trastornos psíquicos, confusión, agresividad, cambios en la libido, ansiedad, delirio y alucinaciones parciales. Sin embargo, tales efectos psicóticos pueden ser desencadenados en cualquier persona si se consumen cantidades suficientes de anfetamina por tiempo prolongado. Después de la estimulación central aparecen fatiga y depresión. Los efectos cardiovasculares son frecuentes e incluyen cefalea, escalofríos, palidez o rubor, palpitaciones, arritmias cardiacas, dolor anginoso, hipertensión o hipotensión y colapso circulatorio. El sujeto suda de manera profusa. Entre los síntomas del aparato digestivo están xerostomía, regusto metálico, anorexia, náusea, vómito, diarrea y cólicos abdominales. La intoxicación letal casi siempre culmina en convulsiones y coma, y los principales signos histopatológicos son las hemorragias cerebrales.

La dosis tóxica de la anfetamina es muy variable. Las manifestaciones tóxicas aparecen en forma ocasional como una reacción idiosincrásica después de consumir apenas 2 mg, pero son infrecuentes con dosis menores de 15 mg. Han surgido reacciones intensas con 30 mg, pero incluso dosis de 400 a 500 mg no siempre son letales. Después del empleo del fármaco por largo tiempo el sujeto tolera dosis más altas.

El tratamiento de la intoxicación aguda por anfetamina puede incluir la acidificación de la orina con la administración de cloruro de amonio, lo que acelera la eliminación. A veces se necesitan sedantes contra los síntomas del SNC. La hipertensión intensa obliga a veces a administrar nitroprusiato sódico o un antagonista de los receptores adrenérgicos α.

La intoxicación crónica con anfetamina ocasiona síntomas similares a los de la sobredosis aguda, pero son más frecuentes cuadros mentales anormales. La pérdida de peso puede ser apreciable. El efecto grave más común es una reacción psicótica con alucinaciones vívidas y delirios paranoicos que a veces se confunden con esquizofrenia. Una vez que se interrumpe el fármaco, el sujeto se recupera en forma rápida, pero a veces el trastorno se torna crónico. En dichas personas, la anfetamina actúa a veces como un factor desencadenante que acelera la esquizofrenia incipiente.

Es importante no abusar de la anfetamina como una forma de vencer la somnolencia y obtener mayor energía y un estado más agudo de vigilia. El fármaco debe usarse sólo bajo supervisión médica. Las anfetaminas en Estados Unidos están dentro del inciso II de las normas federales. Las contraindicaciones y precauciones adicionales para utilizarla en general son similares a las descritas antes para la epinefrina. No es aconsejable usarlas en pacientes con anorexia, insomnio, astenia, personalidad psicopática o tendencias homicidas o suicidas.

Dependencia y tolerancia. Suele surgir dependencia psíquica cuando se utiliza por tiempo prolongado una anfetamina o una dextroanfetamina, como se expone en el capítulo 24. La tolerancia surge casi en forma invariable por el efecto anorexígeno de las anfetaminas y a menudo se observa también en la necesidad de incrementar las dosis para conservar la mejoría del ánimo en los pacientes psiquiátricos. La tolerancia es sorprendente en personas que dependen del fármaco; se ha informado del consumo diario de 1.7 g sin efectos adversos manifiestos. La aparición de tolerancia es variable y han sido tratados pacientes de narcolepsia durante años sin necesitar el aumento de la dosis que fue eficaz en un principio.

Usos terapéuticos. La anfetamina se utiliza sobre todo por sus efectos en el SNC. La dextroanfetamina, con mayor acción en el SNC y menor acción periférica, se utilizaba como un producto contra la obesidad fuera de las indicaciones autorizadas (no se usa más para tal fin ante el peligro de crear adicción) y en Estados Unidos la FDA la aprobó para tratar la narcolepsia y el trastorno de déficit de atención/hiperactividad (véase en párrafos siguientes “Usos terapéuticos de los fármacos simpaticomiméticos”).

Metanfetamina

La metanfetamina guarda una relación química cercana con la anfetamina y la efedrina (cuadro 12-1). En el cerebro, la metanfetamina libera dopamina y otras aminas biógenas e inhibe los transportadores de monoaminas a nivel neuronal y vesicular y también la monoaminooxidasa (MAO).

Dosis pequeñas muestran efectos estimulantes de tipo central importantes sin acciones periféricas significativas, en tanto que cantidades un poco mayores originan un incremento sostenido de las presiones sistólica y diastólica, lo cual depende más bien de la estimulación cardiaca. Aumenta el gasto cardiaco, aunque puede haber una reducción refleja de la frecuencia cardiaca. La constricción venosa hace que aumente la presión venosa periférica; ambos factores tienden a incrementar el retorno venoso y con ello el gasto cardiaco. Aumenta la presión de la arteria pulmonar, tal vez porque aumenta el gasto cardiaco. La metanfetamina pertenece al inciso 2 de las normas federales de Estados Unidos y tiene un potencial adictivo alto (cap. 24). Se le consume de manera generalizada como una droga accesible y su consumo al grado del abuso constituye un fenómeno generalizado. Es frecuente la producción ilegal de metanfetamina en laboratorios clandestinos en todo Estados Unidos. Se utiliza sobre todo por sus efectos centrales que son más intensos que los de la anfetamina y se acompañan de acciones periféricas menos sobresalientes (véase adelante Usos terapéuticos de los fármacos simpaticomiméticos).

Metilfenidato

El metilfenidato es un derivado piperidínico con estructura similar a la de la anfetamina. El fármaco es un estimulante leve del SNC, cuyos efectos más importantes se observan en las actividades mentales más que en las motoras. Sin embargo, dosis grandes producen signos de estimulación generalizada del SNC que pueden culminar en convulsiones.

Las propiedades farmacológicas son en esencia las mismas que las de las anfetaminas. El metilfenidato también comparte el potencial adictivo de las anfetaminas y se le incluye en el inciso II como sustancia controlada en Estados Unidos. Es eficaz para tratar la narcolepsia y el trastorno de déficit de atención/hiperactividad, como se describirá en los párrafos siguientes.

El metilfenidato se absorbe con facilidad después de la administración oral y alcanza las concentraciones plasmáticas máximas en 2 h. El fármaco es un racemato; su enantiómero más potente (+) tiene semivida de 6 h en promedio y la del enantiómero menos potente (−) es de unas 4 h. Las concentraciones en el cerebro son mayores que las del plasma. El principal metabolito en orina es un producto desesterificado, el ácido ritalínico, que comprende 80% de la dosis. El uso de metilfenidato está contraindicado en individuos con glaucoma.

Dexmetilfenidato. Este fármaco es el D-treoenantiómero del metilfenidato racémico. En Estados Unidos la FDA aprobó su empleo para tratar el trastorno del déficit de atención/hiperactividad y se le incluye dentro del inciso II de las normas de sustancias controladas en Estados Unidos.

Pemolina. La pemolina no muestra similitud estructural con el metilfenidato, pero ocasiona cambios similares en la función del SNC, con mínimos efectos en el aparato cardiovascular. Se le utiliza para tratar el trastorno de déficit de atención/hiperactividad. Se le puede administrar una vez al día porque tiene una semivida larga. La mejoría clínica obliga a veces a proseguir el tratamiento durante tres o cuatro semanas. El empleo de la pemolina se ha vinculado con insuficiencia hepática grave. En Estados Unidos se retiró del mercado en el año 2006.

Efedrina

La efedrina es un agonista de los receptores α y β y, además, intensifica la liberación de noradrenalina de las neuronas simpáticas y, por esa razón, es un fármaco simpaticomimético de acción mixta. Contiene dos átomos de carbono asimétricos (cuadro 12-1) y en clínica se utiliza sólo la levoefedrina y la efedrina racémica.

Acciones farmacológicas. La efedrina no contiene una fracción de catecol y es eficaz después de la administración oral. Estimula la frecuencia y el gasto cardiacos e incrementa en grado variable la resistencia periférica; como consecuencia, suele aumentar la presión arterial. La estimulación de los receptores α de células de músculo de fibra lisa de la base de la vejiga puede intensificar la resistencia a la salida de orina. La activación de los receptores β en los pulmones estimula la broncodilatación. La efedrina es un estimulante potente del SNC y después de la administración oral sus efectos pueden persistir horas. Es eliminada por la orina, en gran medida sin modificaciones, con una semivida de 3 a 6 h.

Usos terapéuticos y toxicidad. En épocas pasadas se utilizaba la efedrina para tratar las crisis de Stokes-Adams en caso de bloqueo cardiaco completo y como estimulante del SNC en la narcolepsia y en estados depresivos. Ha sido sustituida por otros tratamientos de cada uno de estos trastornos. Además, su empleo como broncodilatadora en asmáticos ha sido mucho más restringido con la aparición de agonistas con selectividad por β₂. La efedrina se ha utilizado para lograr la continencia vesical, aunque no es clara su eficacia. De hecho, puede ocasionar retención de orina, sobre todo en varones con hiperplasia prostática benigna. También se la ha usado para combatir la hipotensión que a veces surge con la anestesia raquídea.

Entre los efectos adversos de la efedrina están hipertensión, en particular después de la administración parenteral o con dosis orales mayores de las recomendadas. Un efecto adverso frecuente en el SNC es el insomnio. La taquifilaxia puede surgir si se repiten las dosis. Han surgido dudas y preocupaciones en cuanto a la inocuidad de la efedrina. Las dosis habituales o mayores de las recomendadas pueden originar efectos adversos importantes en personas susceptibles y despiertan preocupación especial cuando hay alguna enfermedad cardiovascular oculta que quizá no haya sido detectada. Una causa todavía mayor de preocupación es que en todo el mundo se utilizan grandes cantidades de plantas medicinales que contienen efedrina (ma huang, ephedra). El contenido de efedrina varía mucho en dichos preparados, lo cual puede ocasionar el consumo inadvertido de dosis mayores de las habituales, así como de sus isómeros. Ante tal situación en Estados Unidos la FDA ha prohibido la venta de complementos alimenticios que contienen ephedra. Además, la llamada Combat Methamphetamine Epidemic Act de 2005 regula la venta de efedrina, fenilpropanolamina y seudoefedrina, que pueden utilizarse como precursores en la elaboración ilícita de anfetamina y metanfetamina.

Otros simpaticomiméticos

Se utilizan varios simpaticomiméticos sobre todo como vasoconstrictores para aplicación local en la mucosa nasal o los ojos. En el cuadro 12-1 y en la figura 12-4 se señalan las estructuras de propilhexedrina, nafazolina, oximetazolina y xilometazolina.

Los simpaticomiméticos más utilizados en los preparados orales para aliviar la congestión nasal son la fenilefrina (que se describió antes), la seudoefedrina (esteroisómero de la efedrina) y la fenilpropanolamina. La seudoefedrina se puede obtener sin prescripción médica en diversas dosis y presentaciones sólidas y líquidas. La fenilpropanolamina comparte las propiedades farmacológicas de la efedrina y su potencia es casi igual, excepto que origina menor estimulación del SNC. Ante la preocupación de que la fenilpropanolamina incrementara el riesgo de apoplejía hemorrágica, se anuló la autorización para su venta en Estados Unidos.

La diversidad de funciones vitales reguladas por el sistema nervioso simpático y los buenos resultados que han surgido con los intentos de crear fármacos terapéuticos que influyan de manera selectiva en los receptores adrenérgicos han dado como resultado toda una clase de fármacos con muy diversos usos terapéuticos importantes.

Estado de choque. El choque es un síndrome clínico caracterizado por el riego sanguíneo insuficiente de los tejidos y suele acompañarse de hipotensión y al final insuficiencia orgánica (Hollenberg et al., 1999). Constituye un obstáculo letal inmediato para el aporte de oxígeno y nutrimentos a los órganos del cuerpo. Entre las causas del choque están la hipovolemia (por deshidratación o hemorragia), insuficiencia cardiaca (infarto extenso del miocardio, arritmias intensas o defectos mecánicos del corazón, como un defecto en el tabique interventricular), obstrucción al gasto cardiaco (por embolia pulmonar, taponamiento pericárdico o disección aórtica) y disfunción de la circulación periférica (septicemia o anafilaxia). Investigaciones recientes sobre dicho trastorno se han centrado en la mayor permeabilidad que surge durante el choque, de la mucosa gastrointestinal a las proteasas pancreáticas y la participación de dichas enzimas de degradación en la inflamación microvascular y la insuficiencia multiorgánica (Schmid-Schoenbein y Hugli, 2005). El tratamiento del choque consiste en medidas específicas para revertir la patogenia original y también inespecíficas destinadas a corregir anomalías hemodinámicas. Sea cual sea su origen, la disminución acompañante de la presión arterial en general origina una activación pronunciada del sistema nervioso simpático, lo cual, a su vez, ocasiona vasoconstricción periférica, aceleración de la frecuencia e intensificación de la fuerza de la contracción cardiaca. En las primeras etapas del choque los mecanismos mencionados pueden conservar la presión arterial y el flujo sanguíneo cerebral, aunque puede disminuir la corriente sanguínea a los riñones, la piel y a otros órganos, con lo cual disminuye la producción de orina y surge acidosis metabólica.

El tratamiento inicial del choque comprende medidas de reanimación cardiopulmonar; es esencial conservar el volumen sanguíneo, lo cual obliga a la medición seriada de parámetros hemodinámicos. Habrá que emprender de inmediato medidas específicas (como la administración de antibióticos en sujetos con choque séptico) y, si no se obtiene con dichas medidas una respuesta terapéutica adecuada, tal vez sea necesario recurrir a fármacos vasoactivos en un intento de mejorar las anomalías de la presión arterial y el flujo sanguíneo. Este tratamiento en general se basa de manera empírica en la respuesta a mediciones hemodinámicas. Muchas de estas estrategias farmacológicas, si bien parecen razonables en términos clínicos, no tienen una eficacia probada. Los agonistas de los receptores adrenérgicos pueden utilizarse en un intento de mejorar la contractilidad del miocardio o de modificar la resistencia vascular periférica. En términos generales, los agonistas de los receptores β aceleran la frecuencia del corazón e intensifican la fuerza de su contracción; los agonistas de los receptores α incrementan la resistencia vascular periférica y la dopamina estimula la dilatación de los lechos vasculares renales y esplácnicos, además de activar los receptores α y β (Breslow y Ligier, 1991).

El choque cardiógeno por infarto del miocardio tiene un mal pronóstico y las medidas terapéuticas se orientan a mejorar el flujo sanguíneo. Asume enorme importancia el tratamiento definitivo, como sería el cateterismo cardiaco hecho como medida de urgencia, seguido de revascularización quirúrgica o angioplastia. Los dispositivos mecánicos de auxilio del ventrículo izquierdo también son útiles para conservar el gasto cardiaco y el riego coronario en sujetos en estado crítico. En caso de disminución muy grave del gasto cardiaco, la presión arterial cada vez menor origina intensa descarga simpática y vasoconstricción, lo cual puede disminuir todavía más el gasto cardiaco, porque el corazón lesionado impulsa la sangre contra una mayor resistencia periférica. La intervención médica se centra en optimizar la presión de llenado cardiaco (precarga), la contractilidad del miocardio y la resistencia periférica (poscarga). La precarga se puede aumentar por la administración de soluciones intravenosas o disminuirla con fármacos como los diuréticos y los nitratos. Se han utilizado diversas aminas simpaticomiméticas para intensificar la fuerza contráctil del corazón. Algunas de ellas tienen desventajas: el isoproterenol es un potente cronotrópico que puede intensificar en gran medida la demanda miocárdica de oxígeno, la norepinefrina intensifica la vasoconstricción periférica y la epinefrina acelera la frecuencia cardiaca y puede predisponer a la aparición de arritmias peligrosas. La dopamina es un inotrópico eficaz que no acelera tanto la frecuencia cardiaca como lo hace el isoproterenol; también estimula la dilatación de arterias renales y dicha respuesta puede ayudar a conservar la función renal. Cuando se administran dosis grandes (más de 10 a 20 μg/kg por minuto), DA activa los receptores α y origina constricción de vasos periféricos y renales. La dobutamina posee acciones farmacológicas complejas mediadas por sus esteroisómeros; los efectos clínicos del fármaco son intensificar la contractilidad del miocardio con poca aceleración del latido o mínimo aumento de la resistencia periférica.

En algunos sujetos en choque, la hipotensión es tan profunda que se necesitan medicamentos vasoconstrictores que conserven una presión arterial adecuada para el riego del SNC. Para este fin se han utilizado agonistas α como norepinefrina, fenilefrina, metaraminol, mefentermina, midodrina, efedrina, epinefrina, DA y metoxamina. Esta estrategia puede ser peligrosa en sujetos con hipotensión causada por insuficiencia del sistema nervioso simpático (p. ej., después de anestesia raquídea o lesión medular). Sin embargo, en personas con otra forma de choque como el cardiógeno, la vasoconstricción refleja en general es intensa y los agonistas de los receptores α pueden disminuir todavía más el flujo sanguíneo a órganos como los riñones y el intestino y aumentar de manera adversa el trabajo del corazón. De hecho, hay mayor posibilidad de que los vasodilatadores como el nitroprusiato mejoren y disminuyan el trabajo cardiaco en dichos pacientes porque reducen la poscarga, si logra conservarse una presión arterial mínima adecuada.

Las anomalías hemodinámicas en el choque séptico son complejas y poco conocidas. Muchos enfermos con este trastorno tienen en el comienzo resistencia vascular periférica en los límites bajos de lo normal o apenas normal, tal vez por los efectos excesivos del óxido nítrico endógeno y también por el gasto cardiaco normal o mayor. Al evolucionar el síndrome surgen depresión del miocardio, mayor resistencia periférica y disminución de la oxigenación hística. El tratamiento primario del choque séptico son los antibióticos. Son escasos los datos del valor comparativo de diversos adrenérgicos en el tratamiento de dicha forma de choque. El tratamiento con fármacos como la DA o dobutamina debe orientarse por la vigilancia hemodinámica y adaptarse según el estado clínico general del enfermo.

Hipotensión. A veces se administran medicamentos con actividad agonista predominante α para incrementar la presión arterial en sujetos en que ha disminuido la resistencia periférica en situaciones como la anestesia raquídea o la intoxicación con antihipertensores. Sin embargo, la hipotensión por sí misma no es indicación por administrar dichos fármacos, salvo que haya riego insuficiente de órganos como el cerebro, el corazón o los riñones. Además, la sustitución adecuada de líquidos o sangre puede ser más conveniente que la farmacoterapia en muchos sujetos con hipotensión. En individuos con anestesia raquídea que interrumpe la activación simpática del corazón, las inyecciones de efedrina aceleran la frecuencia cardiaca y aumentan la resistencia vascular periférica, aunque puede surgir taquifilaxia con las inyecciones repetidas y obligar al final al empleo de un fármaco de acción directa.

Los enfermos con hipotensión ortostática (disminución excesiva de la presión arterial al estar de pie) suelen representar casos difíciles en farmacoterapia. Hay causas diversas del problema, como el síndrome de Shy-Drager y la insuficiencia autonómica idiopática. Entre las estrategias terapéuticas están maniobras físicas y fármacos diversos (fludrocortisona, inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, análogos de somatostatina, cafeína, análogos de vasopresina y antagonistas de DA). También se han usado diversos productos simpaticomiméticos para combatir el problema. El fármaco óptimo es el que intensifique la constricción venosa de manera importante y origine constricción arterial relativamente pequeña para así evitar la hipertensión en decúbito. No se cuenta en la actualidad con un medicamento de ese tipo. Los fármacos usados en este trastorno para activar los receptores α₁ incluyen los medicamentos con acciones directas o indirectas. La midodrina es un producto promisorio para tratar este trastorno de difícil corrección.

Hipertensión. Los agonistas de los receptores α₂ de acción central como la clonidina ayudan al tratamiento de la hipertensión. La farmacoterapia de este trastorno se expone en el capítulo 27.

Arritmias cardiacas. La farmacoterapia puede facilitar la reanimación cardiopulmonar en sujetos con paro cardiaco por fibrilación ventricular, disociación electromecánica o asistolia. La epinefrina es un fármaco terapéutico importante en personas con paro cardiaco y ella, así como otros agonistas α, incrementa la presión diastólica y mejora la corriente sanguínea por las coronarias. Los agonistas α también permiten conservar la corriente sanguínea cerebral durante la reanimación; los vasos cerebrales son relativamente insensibles a los efectos vasoconstrictores de las catecolaminas y se incrementa la presión de riego. En consecuencia, durante el masaje cardiaco externo, la epinefrina facilita la distribución del escaso gasto del corazón a las circulaciones cerebral y coronaria. Se ha pensado que los efectos adrenérgicos β de la epinefrina en el corazón vuelven a la fibrilación ventricular más susceptible de conversión con contrachoque eléctrico, pero los estudios en modelos animales no han confirmado dicha hipótesis. Tampoco se ha precisado la dosis óptima de epinefrina en personas con paro cardiaco. Una vez restaurado el ritmo cardiaco se necesita a veces combatir las arritmias, la hipotensión o el choque.

En personas con taquicardias supraventriculares paroxísticas, en particular las que se acompañan de hipotensión leve, la introducción cuidadosa de un agonista α (como la fenilefrina) en venoclisis para aumentar la presión arterial hasta cerca de 160 mmHg puede finalizar la arritmia al intensificar el tono vagal. Sin embargo, dicho método ha sido sustituido en gran medida por antagonistas de los conductos del calcio que ejercen efectos significativos en el nodo AV, antagonistas β, adenosina y cardioversión eléctrica (cap. 29). Los agonistas β como el isoproterenol pueden utilizarse como complemento o como medida contemporizadora, junto con la atropina en personas con bradicardia importante y cuya función hemodinámica muestra deterioro; si se necesita tratamiento a largo plazo, el más indicado es la colocación de un marcapasos cardiaco.

Insuficiencia cardiaca congestiva. La estimulación simpática de los receptores β del corazón constituye un importante mecanismo compensador para conservar la función cardiaca en individuos con insuficiencia cardiaca congestiva. Las respuestas mediadas por los receptores β disminuyen en el corazón debilitado del ser humano. A pesar de que los agonistas β pueden incrementar el gasto cardiaco en una situación de urgencia aguda como choque, su administración a largo plazo como fármacos inotrópicos no es eficaz. De hecho, ha crecido el interés por el uso de los antagonistas de los receptores β en el tratamiento de individuos con insuficiencia cardiaca congestiva (cap. 28).

Efectos vasculares locales de los agonistas de los receptores adrenérgicos α. La epinefrina se utiliza en muchos procedimientos quirúrgicos de vías nasales, faringe y laringe para contraer la mucosa y mejorar la visualización al limitar la hemorragia. La inyección simultánea de epinefrina y anestésicos locales retrasa la absorción del anestésico y prolonga la anestesia (cap. 20). La inyección de agonistas α en el pene puede ayudar a revertir el priapismo, complicación del empleo de antagonistas de los receptores α o de inhibidores de PDE5 (como el sildenafil) en el tratamiento de la disfunción eréctil. La fenilefrina y la oximetazolina son vasoconstrictores eficaces cuando se aplican de manera local en la cirugía de senos paranasales.

Descongestión nasal. Los agonistas de los receptores α se utilizan de manera generalizada como descongestivos nasales en individuos con rinitis alérgica o vasomotora y en rinitis aguda en pacientes con infecciones de vías respiratorias altas. Es posible que estos fármacos disminuyan la resistencia al flujo respiratorio al disminuir el volumen de la mucosa nasal; esto puede suceder por la activación de los receptores α en los vasos de capacitancia venosa en los tejidos nasales con características eréctiles. Los receptores que median dicho efecto al parecer son los α₁. Como dato interesante, los receptores α₂ pueden mediar la contracción de arteriolas que aportan sangre a la mucosa de la nariz. La constricción intensa de dichos vasos puede originar daño estructural de la mucosa. Una desventaja importante del tratamiento con descongestivos nasales es la pérdida de eficacia, la hiperemia de rebote y el empeoramiento de los síntomas cuando se administran a largo plazo o cuando se interrumpe el fármaco. No se conocen con certeza los mecanismos de acción, pero las posibilidades incluyen desensibilización de los receptores y daño de la mucosa. Los agonistas que son selectivos de los receptores α₁ tienen menor probabilidad de inducir daño de la mucosa.

Para obtener descongestión se pueden administrar los agonistas α por vía oral o tópica. La efedrina oral suele originar efectos adversos en el SNC. La seudoefedrina es un esteroisómero de la efedrina, menos potente que ella para producir taquicardia, hipertensión arterial y estimulación del SNC. Los descongestivos simpaticomiméticos deben administrarse con extrema cautela en individuos hipertensos y en varones con hipertrofia prostática, y están contraindicados en personas que reciben inhibidores de la MAO. Se cuenta con diversos compuestos (consúltese el apartado de Epinefrina en la página 282) para empleo local en individuos con rinitis. Los descongestivos tópicos son muy útiles en la rinitis aguda porque tienen un sitio de acción más selectivo, pero existe mayor posibilidad de que los pacientes abusen de ellos y surja congestión de rebote. Es menos probable que los descongestivos orales ocasionen dicho tipo de congestión, pero conllevan un mayor riesgo de inducir efectos adversos generales. Por esa razón, es importante que los pacientes con hipertensión no controlada o cardiopatía isquémica no consuman productos que se venden sin prescripción médica o hierbas medicinales que contengan sustancias simpaticomiméticas.

Asma. En el capítulo 36 se señala el uso de agonistas adrenérgicos β en el tratamiento del asma y de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Reacciones alérgicas. La epinefrina es el fármaco más indicado para revertir las manifestaciones de reacciones de hipersensibilidad graves y agudas (p. ej., las ocasionadas por alimentos o picaduras de abeja o las alergias medicamentosas). Basta una inyección subcutánea de epinefrina para aliviar con rapidez el prurito, las ronchas y la hinchazón de labios, párpados y lengua. En algunas personas se necesita el goteo intravenoso cuidadoso de epinefrina para obtener efectos farmacológicos inmediatos. Este tratamiento puede salvar la vida si el edema de la glotis obstruye el libre tránsito de aire o si surgen hipotensión o choque en individuos con anafilaxia. Además de sus efectos cardiovasculares, se piensa que la epinefrina activa los receptores β que suprimen la liberación de mediadores procedentes de las células cebadas, como la histamina y los leucotrienos. A pesar de que se administran a menudo glucocorticoides y antihistamínicos a personas con reacciones graves de hipersensibilidad, la epinefrina sigue siendo el fármaco más útil. Los dispositivos de auto-inyección con epinefrina se utilizan de manera generalizada para el auto-tratamiento de emergencia de la anafilaxia.

Usos oftálmicos. En el capítulo 64 se expone la aplicación de diversas aminas simpaticomiméticas para el diagnóstico y el tratamiento de trastornos en los ojos.

Narcolepsia y síndromes afines. La narcolepsia se caracteriza por hipersomnia, lo que comprende crisis de sueño que aparecen de modo repentino en situaciones que en circunstancias normales no causarían sueño. Algunos enfermos mejoran con la administración de antidepresores tricíclicos o inhibidores de la MAO. También pueden ser útiles los estimulantes del SNC, como anfetamina, dextroanfetamina o metanfetamina. El modafinil, un estimulante del SNC, puede ser beneficioso en la narcolepsia. En Estados Unidos es un producto controlado que pertenece al inciso IV. No hay certeza sobre su mecanismo de acción en la narcolepsia y quizá no participen los receptores adrenérgicos. El tratamiento con anfetaminas se complica por el peligro de que el paciente abuse de ellas y la posibilidad de que surja tolerancia. También pueden observarse depresión, irritabilidad y paranoia. Dichos fármacos pueden perturbar el sueño nocturno, lo cual hace más difícil evitar lapsos diurnos de sueño. También en la narcolepsia está indicado el armodafinil, enantiómero R del modafinil (mezcla de enantiómeros R y S), para mejorar el estado de vigilia en trabajadores nocturnos y combatir la somnolencia excesiva en pacientes con síndrome de apnea-hipopnea obstructiva del sueño.

La narcolepsia en pocas personas es causada por mutaciones en los neuropéptidos de orexina similares (también denominados hipocretinas) que se expresan en el hipotálamo lateral o en sus receptores acoplados a la proteína G (GPCR, G protein-coupled receptors) (Mignot, 2004). Si bien dichas mutaciones no existen en muchos individuos con narcolepsia, sí se advierte una disminución considerable de las concentraciones de orexinas en el líquido cefalorraquídeo, lo cual sugiere que las señales deficientes de orexina pudieran intervenir en la patogenia. La relación de estos neuropéptidos y sus GPCR afines con la narcolepsia constituye un blanco atractivo para la obtención de nuevas farmacoterapias contra dicho problema.

Pérdida de peso. La obesidad es consecuencia de un balance calórico positivo. Lo óptimo es perder peso mediante el incremento gradual del gasto energético por ejercicio en combinación con dietas que reduzcan la ingestión calórica. Sin embargo, esta estrategia obvia tiene un índice relativamente pequeño de buenos resultados y, en consecuencia, se han creado otras formas terapéuticas que incluyen cirugías o fármacos en un intento de mejorar la posibilidad de que se alcance la pérdida ponderal y sea permanente. Se observó que la anfetamina disminuía el peso en los primeros estudios de individuos con narcolepsia y por ello más tarde se la utilizó para tratar la obesidad. Favorece la pérdida de peso porque suprime el apetito no porque incremente el gasto energético. Otros fármacos anorexígenos son metanfetamina, dextroanfetamina (y la forma de profármaco, que es lisdexanfetamina), la fentermina, la benzfetamina, la fendimetracina, la fenmetracina, el dietilpropión, el mazindol, la fenilpropanolamina y la sibutramina (un producto que es mezcla adrenérgica/serotonérgica). En Estados Unidos no se distribuyen ya fenmetracina, mazindol ni fenilpropanolamina. En estudios comparativos doble ciego de corto plazo (20 semanas como máximo), se ha demostrado que los anfetamínicos son más eficaces que el placebo para la pérdida ponderal; el ritmo de pérdida suele aumentar en promedio 225 g por semana con estos fármacos. Son pocas las diferencias entre ellos en términos de eficacia. Sin embargo, no se ha demostrado la pérdida de peso de largo plazo, salvo que los fármacos se consuman de manera continua. Además, no se han resuelto otros aspectos importantes, como la selección de pacientes que podrían beneficiarse con ellos, si es necesario administrar los medicamentos de manera continua o intermitente y la duración del tratamiento. Entre los efectos adversos del tratamiento están la posibilidad de crear adicción y hábito, el agravamiento de la hipertensión (aunque en algunos casos la presión arterial en realidad puede disminuir, tal vez como consecuencia de la pérdida de peso), perturbaciones del sueño, palpitaciones y xerostomía. Estos fármacos pueden ser complementos eficaces en el tratamiento de la obesidad, aunque las pruebas publicadas no refuerzan la posibilidad de utilizarlos solos, si no se sigue un programa más integral que dé preferencia a los ejercicios y a las modificaciones de la alimentación. Los agonistas de los receptores β₃ en roedores tienen efectos importantes contra la obesidad y contra la diabetes. Sin embargo, hasta la fecha las compañías farmacéuticas no han creado dicho tipo de agonistas para tratar estos padecimientos en seres humanos, tal vez porque entre éstos y los roedores hay muchas diferencias en estos receptores. Con la clonación de los receptores β₃ de seres humanos se han obtenido compuestos con efectos metabólicos favorables. En lo futuro subsiste la posibilidad de usar dicho tipo de agonistas en el tratamiento de la obesidad (Fernandez-Lopez et al., 2002; Robidoux et al., 2004).

Trastorno de déficit de atención/hiperactividad. Este síndrome, que se manifiesta por primera vez en la niñez, se caracteriza por actividad motora excesiva, dificultad para mantener la atención e impulsos repentinos. Los menores con este trastorno a menudo presentan dificultades en su enseñanza escolar, problemas en sus relaciones interpersonales y excitabilidad. Una característica importante es el rendimiento escolar menor del esperado. Un número importante de niños con el síndrome muestra características que persisten hasta la vida adulta, aunque en forma modificada. En algunos de ellos puede ser útil la terapia conductual. Es posible que las catecolaminas participen en el control de la atención al nivel de la corteza cerebral. En el tratamiento del trastorno de déficit de atención/hiperactividad (ADHD, attention deficit/hyperactivity disorder) se han utilizado diversos estimulantes y están indicados de manera particular en casos moderados o graves. Se ha demostrado que la dextroanfetamina es más eficaz que el placebo. El metilfenidato es eficaz en niños con ADHD y es el fármaco más usado (Swanson y Volkow, 2003). Su administración puede comenzar con una dosis de 5 mg en la mañana y a la hora de la comida; la dosis se aumenta poco a poco en un lapso de semanas, según padres, maestros y el médico juzguen la respuesta del niño. En términos generales, la dosis diaria total no debe ser mayor de 60 mg y, por su acción breve, muchos niños necesitan dos o tres dosis de metilfenidato al día. El horario de las dosis se ajusta para cada paciente de acuerdo con la rapidez en que comienza el efecto y lo que él dura. Es probable que el metilfenidato, la dextroanfetamina y la anfetamina tengan eficacia similar en ADHD y son los fármacos preferidos. Pueden utilizarse una vez al día en niños y adultos preparados de liberación sostenida de: dextroanfetamina, metilfenidato, dexmetilfenidato y anfetamina. La lisdexanfetamina se puede administrar una vez al día, y se distribuye la presentación transdérmica del metilfenidato para uso diurno. Entre los posibles efectos adversos de los fármacos mencionados están insomnio, dolor abdominal, anorexia y pérdida de peso que pudiera acompañarse de retraso del crecimiento en los niños. Los síntomas de poca intensidad pueden ser transitorios o mejorar con el ajuste de la dosis o la administración del fármaco con las comidas. Otros productos que se han utilizado son los antidepresivos tricíclicos, los antipsicóticos y la clonidina. En fecha reciente se aprobó en Estados Unidos el uso de una presentación de guanfacina de liberación sostenida, agonista de los receptores α_2A, para utilizar en niños de seis a 17 años para combatir el ADHD.

Innumerables tipos de fármacos interfieren en la función del sistema nervioso simpático y por ello ejercen efectos profundos en las funciones de órganos que reciben inervación de tal sistema. Algunos de los fármacos son importantes en clínica, sobre todo para tratar enfermedades cardiovasculares.

El resto de este capítulo se centra en las características farmacológicas de los antagonistas de los receptores adrenérgicos, productos que inhiben la interacción de norepinefrina, epinefrina y otros productos simpaticomiméticos con los receptores α y β (fig. 12-5). Casi todos estos fármacos son antagonistas competitivos; una excepción importante es la fenoxibenzamina, antagonista irreversible que se fija en forma covalente con los receptores α. Hay diferencias estructurales importantes en los tipos diversos de receptores adrenérgicos (cap. 8). Se han creado compuestos que muestran afinidades diferentes por estos receptores, por lo que es posible interferir de modo selectivo en las respuestas que resultan de la estimulación del sistema nervioso simpático. Por ejemplo, los antagonistas selectivos de los receptores β₁ antagonizan muchas de las acciones de la epinefrina y de la norepinefrina en el corazón, en tanto que tienen menor efecto en los receptores β₂ del músculo de fibra lisa de bronquios y no tienen efecto alguno en las respuestas mediadas por los receptores α₁ o α₂. Es esencial el conocimiento detallado del sistema nervioso autónomo y los sitios de acción de los fármacos que actúan en los receptores adrenérgicos, para conocer las propiedades farmacológicas y usos terapéuticos de esta categoría importante de productos. En el capítulo 8 se expone más material general y en el capítulo 13 se señalan los fármacos que antagonizan las acciones de los receptores de DA.

Los receptores adrenérgicos α median muchas de las acciones importantes de las catecolaminas endógenas. Las respuestas de particular importancia clínica comprenden la contracción mediada por los receptores α₁ de músculo de fibra lisa de arterias, venas y vísceras. Los receptores α₂ intervienen para suprimir los estímulos simpáticos de salida, intensificar el tono vagal, facilitar la agregación plaquetaria, inhibir la liberación de norepinefrina y de ACh de las terminaciones nerviosas y en la regulación de efectos metabólicos. Dichos efectos comprenden supresión de la secreción de insulina e inhibición de la lipólisis. Los receptores α₂ también median la contracción de algunas arterias y venas.

Los antagonistas de los receptores α muestran un espectro amplio de especificidades farmacológicas y con estructura química heterogénea. Algunos de estos fármacos muestran afinidades en extremo diferentes por los receptores α₁ y α₂. Por ejemplo, la prazosina es mucho más potente para antagonizar la acción de los receptores α₁ que los α₂ (es decir, muestran selectividad α₁), en tanto que la yohimbina muestra selectividad por α₂; la fentolamina muestra afinidades similares por los dos subtipos de receptores mencionados. En fecha reciente se ha podido disponer de medicamentos que discriminan entre los subtipos de un receptor particular; por ejemplo, la tamsulosina tiene mayor potencia al nivel de los receptores α_1A que en los α_1B. La figura 12-6 indica las fórmulas estructurales de muchos de estos medicamentos. Las ediciones anteriores de este texto contienen información sobre las características químicas de los antagonistas de los receptores α.

Algunos de los efectos más importantes de los antagonistas de los receptores α en el ser humano se observan en el aparato cardiovascular. Intervienen acciones en el SNC y la periferia y los resultados dependen del estado cardiovascular del paciente en el momento en que se administra el fármaco y la selectividad relativa de dicho medicamento por los receptores α₁ y α₂.

Las catecolaminas incrementan la producción de glucosa por el hígado y en los seres humanos dicho efecto es mediado de manera predominante por los receptores β, aunque pueden contribuir los de tipo α. Por tal razón, los antagonistas de los receptores α pueden disminuir la liberación de glucosa. Los receptores α_2A facilitan la agregación plaquetaria; no se ha dilucidado el efecto de antagonizar las acciones de los receptores plaquetarios α₂ in vivo. La activación de los receptores α₂ en los islotes pancreáticos suprime la secreción de insulina; por el contrario, puede facilitar la liberación de dicha hormona el antagonismo de los receptores α₂ del páncreas (cap. 43).

Antagonistas de los receptores α₁

Propiedades farmacológicas generales. El antagonismo de los receptores adrenérgicos α₁ inhibe la vasoconstricción inducida por las catecolaminas endógenas; puede haber dilatación al nivel de los vasos de resistencia arteriolares y de las venas. El resultado es la disminución de la presión arterial al decrecer la resistencia periférica. La magnitud de tales efectos depende de la actividad del sistema nervioso simpático en el momento en que se administra el antagonista, y por tal razón es menor en sujetos en decúbito supino que en los que están erectos, y es en particular notable si hay hipovolemia. En el caso de la mayor parte de los antagonistas de los receptores α, la disminución de la presión arterial es antagonizada por los reflejos barorreceptores que originan aumento de la frecuencia y el gasto cardiacos, así como retención de líquidos. Estos reflejos son demasiado intensos si el antagonista también bloquea los receptores α₂ en las terminaciones de nervios simpáticos periféricos, lo que conduce a un incremento de la liberación de norepinefrina y también a la estimulación de los receptores β₁ postsinápticos en el corazón y en las células yuxtaglomerulares (cap. 18) (Starke et al., 1989). Si bien la estimulación de los receptores α₁ en el corazón puede incrementar la potencia de la contracción, no hay certidumbre de la importancia del bloqueo de ese sitio en los seres humanos.

El antagonismo de los receptores α₁ también inhibe la vasoconstricción y el incremento de la presión arterial producidos por la administración de una amina simpaticomimética. La clase de efectos depende del agonista adrenérgico administrado: por lo general hay una supresión completa de las respuestas presoras a la fenilefrina pero sólo bloqueo incompleto de aquéllas a la norepinefrina por estimulación residual de los receptores β₁ del corazón, y las respuestas presoras a la epinefrina pueden ser transformadas en efectos vasodepresores por la estimulación residual de los receptores β₂ en los vasos, con vasodilatación resultante.

Antagonizar las acciones de los receptores α₁ alivia algunos de los síntomas de la hiperplasia prostática benigna (BPH, benign prostatic hyperplasia). Los síntomas de la BPH incluyen resistencia a la expulsión de orina derivada de la tensión mecánica que se ejerce en la uretra por el incremento de la masa de músculo de fibra lisa, y también por un aumento mediado por los receptores adrenérgicos α en el tono de músculo de fibra lisa en la próstata y el cuello de la vejiga. El antagonismo de los receptores α₁ permite la relajación de los músculos de fibra lisa y aminora la resistencia a la expulsión de orina. Los tejidos de la próstata y las vías urinarias bajas presentan una proporción alta de receptores α_1A (Michel y Vrydag, 2006).

Fármacos a la venta

Prazosina y fármacos similares. Debido en parte a su mayor selectividad por los receptores α₁, esta clase de antagonistas de los receptores α muestra mayor utilidad clínica y ha sustituido en gran medida a las haloalquilaminas no selectivas (como la fenoxibenzamina) y la imidazolina (como la fentolamina), antagonistas de los receptores α.

La prazosina es el prototípico antagonista con selectividad por α₁ y su afinidad por los receptores adrenérgicos α₁ es unas 1 000 veces mayor que la que tiene por los receptores adrenérgicos α₂. Posee potencias similares en los subtipos α_1A, α_1B, α_1D. Es interesante que la prazosina también sea un inhibidor relativamente potente de las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos y en un principio se les creó para tal finalidad. Se han definido de manera extensa las propiedades farmacológicas de la prazosina. Ésta y los antagonistas afines de los receptores α, como son la doxazosina y la tamsulosina, se utilizan a menudo para tratar la hipertensión (cap. 27).

Propiedades farmacológicas. Los principales efectos de la prazosina son consecuencia del antagonismo que ocasiona en los receptores α₁ en arteriolas y venas; ello hace que disminuya la resistencia vascular periférica y el retorno venoso al corazón. A diferencia de otros productos vasodilatadores, la prazosina en general no acelera la frecuencia cardiaca. Dado que la prazosina tiene escaso o nulo efecto de bloqueo de los receptores α₂ en las concentraciones que se alcanzan clínicamente, es probable que no estimule la liberación de norepinefrina procedente de las terminaciones de nervios simpáticos en el corazón. Además, dicho fármaco disminuye la precarga cardiaca por lo que tiene poca tendencia a aumentar el gasto y la frecuencia cardiacos, a diferencia de los vasodilatadores como la hidralazina que poseen mínimos efectos dilatadores en las venas. La combinación de disminución de la precarga y bloqueo selectivo de los receptores α₁ podría bastar para explicar la ausencia relativa de taquicardia refleja, pero la prazosina también puede actuar en el SNC para suprimir la corriente simpática de salida. Al parecer dicho fármaco deprime la función barorrefleja en sujetos hipertensos. La prazosina y fármacos similares de esa categoría tienden a producir efectos favorables en los lípidos séricos de los seres humanos al disminuir las lipoproteínas de baja densidad (LDL, low-density lipoproteins) y los triglicéridos, al tiempo que aumentan las concentraciones de lipoproteínas de alta densidad (HDL, high-density lipoproteins). Es posible que la prazosina y fármacos similares tengan efectos en el crecimiento celular que no guarden relación con el antagonismo de los receptores α₁ (Hu et al., 1998).

La prazosina oral se absorbe muy bien y su biodisponibilidad es de 50 a 70%. En término de 1 a 3 h después de una dosis oral suelen alcanzarse concentraciones máximas de la prazosina en plasma. El fármaco se une con firmeza a las proteínas plasmáticas (en particular a la glucoproteína ácida-α₁), y queda sólo 5% libre en la circulación; las enfermedades que modifican la concentración de esta proteína (p. ej., cuadros inflamatorios) pueden cambiar dicha fracción libre. El fármaco es metabolizado de manera extensa en el hígado, y por los riñones se excreta poca cantidad del medicamento original sin cambios. La semivida plasmática es de unas 3 h (puede prolongarse a 6 a 8 h en caso de insuficiencia cardiaca congestiva). La duración habitual de la acción del fármaco es de 7 a 10 h en el tratamiento de la hipertensión.

La dosis inicial debe ser de 1 mg, que por lo regular se administra a la hora de acostarse para que la persona esté en decúbito por lo menos varias horas y así aminore el riesgo de reacciones sincopales que a veces surgen después de la primera dosis. El tratamiento comienza con 1 mg dos o tres veces al día y la dosis se ajusta de acuerdo con la presión arterial. En general se observa un efecto máximo con una dosis diaria total de 20 mg en sujetos hipertensos. En el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (BPH) (no incluido entre los señalamientos del fabricante), se han usado dosis de 1 a 5 mg dos veces al día.

Terazosina. La terazosina es un análogo estructural muy similar a la prazosina; es menos potente que esta última, pero conserva una gran especificidad por los receptores α₁; la terazosina no distingue entre los receptores α_1A, α_1B, α_1D, y la principal diferencia entre uno y otro fármacos reside en sus propiedades farmacocinéticas.

La terazosina es más soluble en agua que la prazosina y su biodisponibilidad es alta (>90%). La semivida de eliminación de este fármaco es de 12 h, en promedio, y su acción suele durar más de 18 h. En consecuencia, es posible administrarlo una vez al día para combatir la hipertensión y la BPH en casi todos los enfermos. Se ha observado que es más eficaz que la finasterida en el tratamiento de BPH (Lepor et al., 1996). Un aspecto interesante de la acción de la terazosina y de la doxazosina en el tratamiento de problemas de las vías urinarias bajas en varones con BPH es la inducción de apoptosis en células de músculo de fibra lisa de la próstata, situación que podría aliviar los síntomas que surgen con BPH crónica al limitar la proliferación celular. El efecto apoptótico de estos dos fármacos al parecer proviene de la acción de la fracción quinazolina y no del antagonismo de los receptores α₁; la tamsulosina, un antagonista no quinazolínico de los receptores α₁ no ocasiona apoptosis (Kyprianou, 2003). Sólo cerca del 10% de la terazosina se excreta sin cambios, en la orina. Se recomienda una dosis inicial de 1 mg y es posible incrementarla en forma lenta conforme a la respuesta terapéutica. Para obtener el efecto máximo en BPH pueden ser necesarias dosis de 10 mg/día.

Doxazosina. Este fármaco es otro análogo estructural de la prazosina y es un antagonista muy selectivo al nivel de los receptores α₁. Entre los subtipos de los receptores α₁ no es selectivo y difiere de la prazosina en su perfil farmacocinético.

La semivida de la doxazosina es de unas 20 h y su acción puede llegar a 36 h. La biodisponibilidad y la magnitud del metabolismo de la doxazosina y de la prazosina son similares y casi todos los metabolitos de la primera se eliminan en las heces. Los efectos hemodinámicos de la doxazosina al parecer son similares a los de la prazosina. Al igual que ocurre con la prazosina y la terazosina, hay que administrar en un inicio la doxazosina en dosis de 1 mg en el tratamiento de la hipertensión o de BPH. La doxazosina también ofrece ventajas en el tratamiento a largo plazo de BPH que dependen de la apoptosis y que son independientes del antagonismo de los receptores α₁. Lo habitual es administrar la doxazosina una vez al día. Para tratar la hipertensión no se recomienda la presentación de liberación prolongada que se vende para tratar la BPH.

Alfuzosina. La alfuzosina es un antagonista de los receptores α₁ basado en una quinazolina con afinidad similar por todos los subtipos de los receptores α₁. Se le ha utilizado de manera generalizada para tratar la BPH y su uso no ha sido aprobado para combatir la hipertensión. Su biodisponibilidad se acerca al 64%, y su semivida es de 3 a 5 h. La alfuzosina es sustrato de CYP3A4 y por ello está contraindicada la administración simultánea de inhibidores de dicha fracción enzimática (como ketoconazol, claritromicina, itraconazol o ritonavir). Es mejor no usar alfuzosina en personas en riesgo de mostrar el síndrome de prolongación de QT. La dosis recomendada es un comprimido de 10 mg de liberación prolongada al día, que debe ingerirse después de la misma comida todos los días.

Tamsulosina. La tamsulosina, que es una bencenosulfonamida, es un antagonista de los receptores α₁ con moderada selectividad por los subtipos α_1A (y α_1D), en comparación con el subtipo α_1B (Kenny et al., 1996). Esta selectividad podría facilitar el antagonismo de las acciones de los receptores α_1A en la próstata. La tamsulosina es eficaz en el tratamiento de la BPH, con escaso efecto en la presión arterial (Beduschi et al., 1998), pero no se ha aprobado su uso para tratar la hipertensión. El fármaco se absorbe muy bien y su semivida es de 5 a 10 h. Las enzimas CYP lo metabolizan de manera amplia. Puede administrarse en una dosis inicial de 0.4 mg; al final una dosis de 0.8 mg es más eficaz en algunos pacientes. Un efecto adverso de la tamsulosina es la eyaculación anormal, que la muestran cerca del 10% de los varones que reciben la dosis alta.

Silodosina. La silodosina también muestra selectividad por los receptores adrenérgicos α_1A, más que por el α_1B. El fármaco es metabolizado por varias vías; el metabolito principal es un glucurónido formado por UGT2B7; la administración simultánea con inhibidores de dicha enzima (como probenecida, ácido valproico y fluconazol) incrementa el contacto o exposición sistémicos a la silodosina. En Estados Unidos se ha aprobado su uso para tratar la BPH, y se ha informado que, al igual que la tamsulosina, ejerce menos efectos en la presión arterial que los antagonistas no selectivos del subtipo α₁. Sin embargo, pueden surgir mareos e hipotensión ortostática. El principal efecto adverso de la silodosina es la eyaculación retrógrada (en 28% de los varones tratados). Se le distribuye en cápsulas de 4 y 8 mg.

Efectos adversos. Una posible reacción adversa e importante de la prazosina y sus congéneres es el efecto de la primera dosis. A veces se observa hipotensión postural y síncope en los 30 a 90 min posteriores a la dosis inicial de prazosina, y 2 a 6 h después de la dosis inicial de doxazosina.

También han surgido episodios sincopales con el incremento rápido de las dosis o al agregar un segundo antihipertensor al régimen de un sujeto que recibía ya una dosis alta de prazosina. No se han dilucidado los mecanismos que explican las respuestas hipotensoras demasiado intensas o la aparición de tolerancia a tales efectos. Pudiera contribuir a dicha situación una acción en el SNC que aminore la corriente simpática de salida (que se describió en párrafos anteriores). El riesgo de que surja el fenómeno de la primera dosis se reduce al mínimo si se limita la dosis inicial (p. ej., 1 mg a la hora de acostarse), se incrementan las dosis en forma lenta y se introduce con precaución el segundo antihipertensor.

Es posible que la hipotensión ortostática constituya un problema durante el tratamiento a largo plazo con prazosina o sus congéneres, por lo que es esencial revisar la presión arterial con el sujeto de pie y también en decúbito. En raras ocasiones los efectos adversos inespecíficos como cefalea, mareos y astenia limitan el tratamiento con prazosina. El mareo, molestia inespecífica, en general no se debe a la hipotensión ortostática. Los efectos adversos de los análogos estructurales de la prazosina, a pesar de que no se han documentado en forma extensa, al parecer son similares a los del fármaco original. En el caso de la tamsulosina, con una dosis diaria de 0.4 mg no se anticipan efectos en la presión arterial, aunque puede haber trastornos de la eyaculación.

Usos terapéuticos

Hipertensión. La prazosina y sus congéneres se han utilizado con buenos resultados en el tratamiento de la hipertensión esencial (cap. 28). También se ha puesto enorme interés en la tendencia de estos fármacos a mejorar, no empeorar, los perfiles de lípidos y el metabolismo de glucosa/insulina en individuos hipertensos que están expuestos al riesgo de padecer enfermedad ateroesclerótica (Grimm, 1991). Las catecolaminas también son estimulantes potentes de la hipertrofia del músculo de fibra lisa de vasos al actuar en los receptores α₁. No se sabe la importancia clínica de dichos efectos de los antagonistas de los receptores α₁ en la disminución del riesgo de ateroesclerosis.

Insuficiencia cardiaca congestiva. Los antagonistas de los receptores α se han usado para tratar la insuficiencia cardiaca congestiva, al igual que otros vasodilatadores. Los efectos de corto plazo de la prazosina en estos pacientes son causados por la dilatación de arterias y venas, lo que disminuye la precarga y la poscarga, situación que incrementa el gasto cardiaco y aminora la congestión pulmonar. A diferencia de los resultados obtenidos con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o una combinación de hidralazina y un nitrato orgánico, no se ha observado que la prazosina prolongue la vida en sujetos con insuficiencia cardiaca congestiva.

Hiperplasia prostática benigna. En un porcentaje importante de varones ancianos, la hiperplasia prostática benigna (BPH, benign prostatic hyperplasia) ocasiona obstrucción uretral sintomática que debilita el chorro de orina, que incrementa la frecuencia de la micción y produce nicturia. Estos síntomas se deben a la combinación de presión mecánica en la uretra por el incremento de la masa de músculo de fibra lisa y el aumento del tono del músculo mencionado, mediado por los receptores α₁, en la próstata y el cuello de la vejiga (Kyprianou, 2003).

Los receptores α₁ en el trígono vesical y en la uretra contribuyen a la resistencia a la expulsión de orina. La prazosina disminuye dicha resistencia en algunos varones en que es deficiente el vaciamiento vesical por la obstrucción prostática o descentralización parasimpática causada por lesión medular. La eficacia y la importancia de los antagonistas de los receptores α en el tratamiento médico de la hiperplasia prostática benigna han sido demostradas en múltiples estudios comparativos en seres humanos. La ablación transuretral de la próstata es el tratamiento quirúrgico aceptado en caso de haber manifestaciones de obstrucción de la micción en varones con BPH; sin embargo, conlleva algunas complicaciones que pueden ser graves (como el peligro de impotencia), y es posible que la mejoría no sea permanente. También hay otros métodos con menos penetración corporal.

Desde hace muchos años se han utilizado antagonistas de los receptores α en el tratamiento médico. En Estados Unidos se ha aprobado como monoterapia y en combinación con antagonistas de los receptores α, la finasterida y la dutasterida, dos fármacos que inhiben la conversión de testosterona en dihidrotestosterona (cap. 41) y que disminuyen el volumen de la próstata en algunos enfermos. Los antagonistas con selectividad por α₁ son eficaces en BPH, gracias a la relajación del músculo de fibra lisa en el cuello vesical, la cápsula de la próstata y la uretra prostática. Estos fármacos mejoran con rapidez la micción, en tanto que las acciones de la finasterida suelen retrasarse meses. La combinación de doxazosina y finasterida disminuye el riesgo de progresión clínica global de BPH mucho más que el uso de uno u otro fármaco solo (McConnell et al., 2003). Existe menor posibilidad de que la combinación de tamsulosina en la dosis recomendada de 0.4 mg al día y de silodosina en dosis de 0.8 mg causen hipotensión ortostática que los demás fármacos. Hay un cúmulo cada vez mayor de datos de que el subtipo de los receptores α₁ predominante expresado en la próstata del varón sea el receptor α_1A (Michel y Vrydag, 2006). Los adelantos en este terreno sentarán las bases para la selección de antagonistas de los receptores α, con especificidad por el subtipo de α₁ (que es importante). Sin embargo, persiste la posibilidad de que algunos de los síntomas de BPH dependan de los receptores α₁ en otros sitios como la vejiga, la médula espinal o el cerebro.

Otros trastornos. A pesar de que pruebas aisladas sugirieron que la prazosina podría ser útil en la angina variante (de Prinzmetal) causada por vasoespasmo coronario, en algunos pequeños estudios comparativos no se ha demostrado un beneficio evidente. Algunas investigaciones han señalado que dicho fármaco disminuye la incidencia de vasoespasmo digital en personas con enfermedad de Raynaud; sin embargo, se desconoce su eficacia relativa en comparación con otros vasodilatadores (p. ej., los antagonistas de los conductos del calcio). La prazosina es beneficiosa en algunos sujetos con otros trastornos vasoespásticos; disminuye las arritmias ventriculares inducidas por ligadura de arteria coronaria o reinicio del riego en animales de laboratorio, pero se desconoce el potencial terapéutico de tal situación en los seres humanos. Este fármaco también puede ser útil para tratar personas con insuficiencia de válvulas mitrales o aórticas, tal vez porque disminuye la poscarga.

Los receptores α₂ tienen una función importante en la regulación de la actividad del sistema nervioso simpático, en sentido periférico y también en el central. Como se mencionó, la activación de los receptores α₂ presinápticos inhibe la liberación de norepinefrina y otros cotransmisores procedentes de las terminaciones de nervios simpáticos periféricos. La activación de los receptores α₂ en la región bulboprotuberencial del SNC inhibe la actividad del sistema nervioso simpático y origina disminución de la presión arterial; estos receptores son el sitio en que actúan fármacos como la clonidina. Por lo tanto, el bloqueo de los receptores α₂ con antagonistas selectivos como la yohimbina intensifica la corriente simpática de salida y potencia la liberación de norepinefrina de las terminaciones nerviosas, con lo cual se activan los receptores α₁ y β₁ en el corazón y vasos periféricos con el incremento consecutivo de la presión arterial. Los antagonistas que también bloquean los receptores α₁ originan efectos similares en las corrientes simpáticas y la liberación de noradrenalina, pero el incremento neto de la presión arterial lo impide la inhibición de la vasoconstricción.

Si bien algunos lechos vasculares contienen receptores α₂ que facilitan la contracción del músculo de fibra lisa, se piensa que estos receptores son estimulados de manera preferente por las catecolaminas circulantes, en tanto que los receptores α₁ lo son por la norepinefrina liberada de las fibras nerviosas simpáticas. Según informes, en otros lechos vasculares los receptores α₂ estimulan la vasodilatación al favorecer la liberación de óxido nítrico de las células endoteliales. No hay certeza de la función fisiológica de los receptores α₂ vasculares en la regulación del flujo sanguíneo en diversos lechos vasculares. Los receptores α₂ contribuyen a la contracción del músculo de fibra lisa en la vena safena de los seres humanos, en tanto que los α₁ tienen acción más notable en las venas del dorso de la mano. Los efectos de los antagonistas de los receptores α₂ en el aparato cardiovascular son dominados por las acciones en el SNC y en las terminaciones nerviosas simpáticas.

Yohimbina. La yohimbina es un antagonista competitivo que muestra selectividad por los receptores α₂. Es un alcaloide indolalquilamínico que aparece en la corteza del árbol Pausinystalia yohimbe y en la raíz de la Rauwolfia y su estructura se asemeja a la de la reserpina. Penetra con facilidad en el SNC, en el cual aumenta la presión arterial y acelera la frecuencia cardiaca; también intensifica la actividad motora y produce temblores. Estas acciones son contrarias a las que causa la clonidina, un agonista α₂. La yohimbina también antagoniza los efectos de la 5-hidroxitriptamina. Antes se utilizaba de manera extensa para tratar la disfunción sexual del varón (Tam et al., 2001). Nunca se demostró con claridad su eficacia, pero surgió interés renovado por el empleo de dicho fármaco para tratar la disfunción sexual del varón. El medicamento intensifica la actividad sexual de ratas macho y es posible que beneficie a algunas personas con disfunción eréctil psicógena. Sin embargo, se ha demostrado en forma mucho más concluyente la eficacia de los inhibidores de PDE5 (como sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo) y de la apomorfina (indicación no incluida en las oficiales) en el tratamiento oral de la disfunción eréctil. Los datos de algunos estudios pequeños sugieren que la yohimbina podría ser útil en la neuropatía diabética y en el tratamiento de la hipotensión postural. En Estados Unidos la yohimbina se vende de manera legal en la forma de complemento alimenticio; sin embargo, se han prohibido en la ficha técnica las afirmaciones de que despierta o intensifica el deseo sexual o mejora el rendimiento sexual. La yohimbina se ha aprobado para usarse en veterinaria para anular la anestesia por xilacina.

Antagonistas adrenérgicos no selectivos α: fenoxibenzamina y fentolamina. Estos dos fármacos son antagonistas no selectivos de los receptores α. La fenoxibenzamina, que es un compuesto haloalquilamínico, produce antagonismo irreversible en tanto que la fentolamina, que es una imidazolina, origina antagonismo competitivo. Los dos fármacos han sido importantes para definir la trascendencia de los receptores α en la regulación del aparato cardiovascular y de otros órganos. A veces se les conoce como los bloqueadores α “clásicos”, para diferenciarlos de compuestos de síntesis más reciente como la prazosina.

Las acciones de la fenoxibenzamina y de la fentolamina en el aparato cardiovascular son similares; estos bloqueadores α “clásicos” originan una disminución progresiva de la resistencia periférica, al antagonizar la acción de los receptores α en los vasos, y un incremento en el gasto cardiaco que proviene en parte de la estimulación refleja de los nervios simpáticos. La estimulación cardiaca se intensifica por la mayor liberación de noradrenalina del nervio simpático cardiaco, a causa del antagonismo de los receptores α₂ presinápticos por parte de dichos bloqueadores α no selectivos. La hipotensión postural es un signo importante con ambos fármacos y tal situación, acompañada de la taquicardia refleja que puede desencadenar arritmias, limita en gran medida el empleo de estos medicamentos para tratar la hipertensión esencial. Los antagonistas con selectividad por α₁ creados en fecha más reciente, como la prazosina, han sustituido a los bloqueadores α “clásicos” en el tratamiento de la hipertensión esencial. La fenoxibenzamina y la fentolamina aún se comercializan para diversos objetivos especializados.

Usos terapéuticos. La fenoxibenzamina se usa para tratar el feocromocitoma, tumor de la médula suprarrenal y neuronas simpáticas que secretan cantidades enormes de catecolaminas en la circulación. La consecuencia habitual es la hipertensión, que puede ser episódica e intensa. Casi todos los feocromocitomas se tratan por medios quirúrgicos; sin embargo, suele utilizarse la fenoxibenzamina en la preparación del enfermo para la operación. El fármaco controla los episodios de hipertensión intensa y lleva al mínimo otros efectos adversos de las catecolaminas, como la contracción del volumen plasmático y la lesión del miocardio. Una estrategia conservadora es emprender el tratamiento con fenoxibenzamina (con una dosis de 10 mg dos veces al día), una a tres semanas antes de la operación, dosis que se incrementa cada 48 h hasta alcanzar el efecto buscado en la presión arterial. El tratamiento puede limitarse por la hipotensión postural; otro efecto adverso frecuente es la congestión de las vías nasales. La dosis diaria habitual de la fenoxibenzamina en personas con feocromocitoma es de 40 a 120 mg en dos o tres fracciones. Algunos sujetos con feocromocitoma inoperable o maligno necesitan el tratamiento prolongado con este fármaco. En algunos pacientes, en particular los que tienen la enfermedad maligna, un complemento útil puede ser la metirosina. Este fármaco es un inhibidor competitivo de la tirosina hidroxilasa, enzima que limita el ritmo en la síntesis de catecolaminas (cap. 8). Los antagonistas de los receptores β también se utilizan para tratar el feocromocitoma, pero sólo después de administrar un antagonista de los receptores α (que se describen adelante).

La fentolamina también puede usarse para el control a corto plazo de la hipertensión en personas con feocromocitoma. Dicho fármaco en venoclisis rápida puede ocasionar hipotensión profunda, por lo que debe administrarse con precaución. También puede ser útil para corregir la seudoobstrucción del intestino en individuos con feocromocitoma, situación patológica que puede ser consecuencia de los efectos inhibidores de las catecolaminas en el músculo de fibra lisa intestinal.

La fentolamina se ha administrado en forma local para evitar la necrosis dérmica después de extravasación inadvertida de un agonista de los receptores α. Este fármaco también ayuda a combatir las crisis hipertensivas que surgen después de la interrupción repentina de la administración de clonidina o que pueden aparecer por la ingestión de alimentos que contienen tiramina durante el empleo de inhibidores de MAO no selectivos. Si bien la activación excesiva de los receptores α es importante en la aparición de hipertensión profunda en tales situaciones, es escasa la información sobre la inocuidad y la eficacia de la fentolamina, en comparación con otros antihipertensores en el tratamiento de dichos pacientes. Se ha planteado como tratamiento de la disfunción sexual del varón la inyección intracavernosa directa de la fentolamina (en combinación con papaverina). Se desconoce la eficacia a largo plazo de este tratamiento. La inyección intracavernosa de la fentolamina puede ocasionar hipotensión ortostática y priapismo; con un agonista de los receptores α como la fenilefrina es posible la reversión farmacológica de las erecciones farmacoinducidas. Las inyecciones repetitivas en el pene pueden ocasionar reacciones fibróticas. La fentolamina oral o administrada en el vestíbulo de la boca puede ser eficaz en algunos varones con disfunción sexual.

En el año de 2008 la FDA aprobó en Estados Unidos el uso de la fentolamina para revertir o acortar la duración de la anestesia de partes blandas. A menudo se administran simpaticomiméticos junto con los anestésicos locales para retrasar la eliminación del anestésico gracias a la vasoconstricción que se origina. Una vez que ha terminado la necesidad de la anestesia, la fentolamina puede revertir tal situación al antagonizar la vasoconstricción inducida por los receptores α.

La fenoxibenzamina se ha utilizado fuera de las indicaciones oficiales para controlar las manifestaciones de hiperreflexia autonómica en personas con sección de la médula espinal.

Toxicidad y efectos adversos. La hipotensión es el principal efecto adverso de la fenoxibenzamina y de la fentolamina. Además, la estimulación refleja del corazón puede ocasionar taquicardia alarmante, arritmias y episodios cardiacos isquémicos, incluido el infarto del miocardio. A veces se observa inhibición reversible de la eyaculación debido a que disminuye la contracción del músculo de fibra lisa en el conducto deferente y en los conductos eyaculatorios. La fenoxibenzamina es mutágena en la prueba de Ames y la administración repetida de la misma a animales de experimentación origina sarcomas peritoneales y tumores de pulmones. No se ha precisado la importancia clínica de tales hallazgos. La fentolamina estimula el músculo liso del tubo digestivo, efecto antagonizado por la atropina, y también intensifica la secreción de ácido gástrico debido en parte a la liberación de histamina. Por todo lo señalado, habrá que administrar con precaución dicho fármaco en individuos con el antecedente de úlcera péptica.

Otros antagonistas de los receptores adrenérgicos α
Alcaloides del cornezuelo de centeno. Los alcaloides del cornezuelo fueron los primeros antagonistas de los receptores adrenérgicos que se descubrieron, y muchos de sus aspectos farmacológicos generales fueron identificados en los estudios clásicos de Dale. Los alcaloides del cornezuelo muestran propiedades farmacológicas complejas. En grados variables, actúan como agonistas o antagonistas parciales de los receptores α, los receptores de DA y los de serotonina. En el capítulo 13 y en las ediciones anteriores de esta obra se incluye más información de dichos productos.

Indoramina. La indoramina es un antagonista selectivo y competitivo de los receptores α₁ que se usa fuera de Estados Unidos para el tratamiento de la hipertensión, la BPH y en la profilaxia de la migraña. También es evidente el antagonismo competitivo que tiene hacia los receptores H₁ histamínicos y de 5-hidroxitriptamina. La indoramina, por ser un antagonista selectivo de α₁ disminuye la presión arterial y ocasiona taquicardia mínima; también reduce la incidencia de crisis del fenómeno de Raynaud.

En general, la biodisponibilidad de la indoramina es menor del 30% (con enorme variabilidad) y su metabolismo de primer paso es extenso. En la orina se excreta poco fármaco en estado original y parte de los metabolitos son biológicamente activos. Su semivida de eliminación es de unas 5 h. Algunos de los efectos adversos de este fármaco son sedación, xerostomía y disfunción de la eyaculación. Constituye un antihipertensor eficaz, pero muestra una farmacocinética compleja y no tiene un sitio preciso en el tratamiento actual.

Ketanserina. A pesar de que fue sintetizado como un antagonista de los receptores de 5-hidroxitriptamina, la ketanserina también antagoniza las acciones de los receptores α₁. Sus características se exponen en el capítulo 13, aunque no se le distribuye en Estados Unidos.

Urapidilo. Es un nuevo antagonista selectivo de los receptores α₁ y su estructura química es distinta de la de la prazosina y compuestos similares. No está a la venta en Estados Unidos. El antagonismo de los receptores α₁ periféricos al parecer constituye el elemento primario que ocasiona la hipotensión con este fármaco, aunque también pudieran participar sus acciones en el SNC. El medicamento es metabolizado de manera extensa y su semivida es de unas 3 h. No se ha determinado con claridad su utilidad en el tratamiento de la hipertensión.

Bunazosina. La bunazosina es un antagonista con selectividad por α₁, de la clase de las quinazolinas, que según datos de investigación disminuye la presión arterial en sujetos hipertensos. Se le distribuye en Alemania, Japón, Tailandia e Indonesia.

Neurolépticos. Compuestos naturales y sintéticos de otras clases químicas creados por ser antagonistas de los receptores dopamínicos D₂ y que también tienen actividad de bloqueo de los receptores α. Cloropromazina, haloperidol y otros neurolépticos de los tipos de fenotiazina y butirofenona ocasionan antagonismo importante de los receptores α en animales de laboratorio y en seres humanos.

Los antagonistas competitivos de los receptores adrenérgicos β, llamados también bloqueadores β, han recibido enorme atención en clínica por su eficacia en el tratamiento de la hipertensión, las cardiopatías isquémicas, la insuficiencia cardiaca congestiva y algunas arritmias.

Historia. La hipótesis de Ahlquist de que los efectos de las catecolaminas eran mediados por la activación de receptores α y β distintos constituyó el punto de partida para la síntesis y la valoración farmacológica de los antagonistas de los receptores β (cap. 8). El primero de estos fármacos selectivos fue el dicloroisoproterenol, agonista parcial. A finales de la década de 1950, sir James Black y algunos colegas emprendieron un programa para la creación de otros bloqueadores β, lo que culminó con la obtención y descripción del propranolol.

Aspectos químicos. En las figuras 12-7 y 12-8 se incluyen las fórmulas estructurales de algunos antagonistas de los receptores β de uso general. Las semejanzas estructurales entre los agonistas y los antagonistas que actúan en estos receptores son mayores que las que hay entre agonistas y antagonistas de los receptores α. La sustitución de un grupo isopropilo u otro sustituyente voluminoso en el nitrógeno amino facilita la interacción con los receptores β. Se advierte una enorme tolerancia respecto a la naturaleza de la fracción aromática en los antagonistas no selectivos de los receptores β; sin embargo, es mucho más limitada la tolerancia estructural en lo que toca a antagonistas selectivos de β₁.

Aspectos generales. El propranolol es un antagonista competitivo de los receptores β y sigue siendo el prototipo con el cual se comparan otros antagonistas de esta categoría. Estos fármacos se pueden distinguir por las propiedades siguientes: afinidad relativa por los receptores β₁ y β₂; actividad simpaticomimética intrínseca; antagonismo de las acciones de los receptores α; diferencias en la liposolubilidad; capacidad de inducir vasodilatación y parámetros farmacocinéticos. Algunas de estas características peculiares tienen importancia clínica y ayudan a elegir el agonista de este tipo para un paciente en particular.

El propranolol muestra igual afinidad por los receptores adrenérgicos β₁ y β₂, por lo que es un antagonista no selectivo de los receptores adrenérgicos β. Los fármacos como el metoprolol, el atenolol, el acebutolol, el bisoprolol y el esmolol muestran una actividad un poco mayor por los receptores β₁, que por los β₂; éste es un ejemplo de antagonistas selectivos por β₁ a pesar de que la selectividad no es absoluta. El propranolol es un antagonista puro, pero es capaz de activar los receptores β. Algunos bloqueadores β (como el pindolol y el acebutolol) activan de manera parcial los receptores β en ausencia de las catecolaminas; sin embargo, las actividades intrínsecas de dichos fármacos son menores que las de un agonista absoluto como el isoproterenol. Según expertos, dichos agonistas parciales poseen actividad simpaticomimética intrínseca. Este tipo de actividad, si es sustancial, sería por completo antagónica y contraproducente en relación con la respuesta que se espera de un antagonista β; sin embargo, una mínima actividad residual, puede, por ejemplo, impedir la bradicardia profunda o el inotropismo negativo en el corazón en reposo. No obstante, no se ha dilucidado la posible ventaja clínica de tal propiedad y pudiera ser desventajosa en el contexto de la prevención secundaria del infarto del miocardio (situación que se describe en el apartado de Usos terapéuticos). Además, se ha observado que otros antagonistas de los receptores β tienen la propiedad de agonista inverso (cap. 3). Estos fármacos pueden disminuir la actividad basal de las señales enviadas por los receptores β al desplazar el equilibrio de los receptores que se activan de manera espontánea, hacia el sitio inactivo (Chidiac et al., 1994). Algunos antagonistas de los receptores β tienen también actividad anestésica local o de estabilización de la membrana, similar a la de lidocaína, independiente del bloqueo β. Dichos fármacos comprenden propranolol, acebutolol y carvedilol. El pindolol, el metoprolol, el betaxolol y el labetalol tienen efectos mínimos de estabilización de membrana. Muchos de los antagonistas de los receptores β no bloquean los receptores adrenérgicos α, pero el labetalol, el carvedilol y el bucindolol son ejemplos de agentes que bloquean los receptores adrenérgicos α₁ y β. Además del carvedilol, el labetalol y el bucindolol, muchos otros antagonistas de los receptores β tienen propiedades vasodilatadoras, que se explican por los mecanismos analizados adelante; incluyen celiprolol, nebivolol, nipradilol, carteolol, betaxolol, bopindolol y bevantolol (Toda, 2003).

Propiedades farmacológicas

Al igual que ocurre con los antagonistas de los receptores α, es posible explicar las propiedades farmacológicas de los antagonistas de los receptores β a partir del conocimiento de las respuestas desencadenadas por los receptores en diversos tejidos y la actividad de los nervios simpáticos que se distribuyen en ellos (cuadro 8-1). Por ejemplo, el bloqueo de los receptores β ejerce efecto relativamente pequeño en el corazón normal de una persona en reposo, pero muestra efectos profundos si es dominante el control simpático del corazón, como ocurre durante el ejercicio o en situaciones de estrés.

En este capítulo se clasifican los antagonistas de los receptores β adrenérgicos en: sin selectividad por subtipo (“primera generación”), con selectividad por β₁ (“segunda generación”) o sin selectividad por subtipo o con ella, pero con acciones adicionales en el aparato cardiovascular (“tercera generación”); estos últimos tienen más propiedades de orden cardiovascular (en particular vasodilatación) que parecen no guardar relación con el bloqueo β. El cuadro 12-3 resume propiedades farmacológicas y farmacocinéticas importantes de los antagonistas de los receptores β.

Aparato cardiovascular. Los principales efectos terapéuticos de los antagonistas de los receptores β se manifiestan en el aparato cardiovascular y es importante distinguir entre los que se presentan en los sujetos normales y los que se identifican en personas con enfermedad cardiovascular, como hipertensión o isquemia del miocardio.

Las catecolaminas poseen acciones cronotrópica e inotrópica positivas, por lo que los antagonistas de los receptores β disminuyen la frecuencia cardiaca y la contractilidad del miocardio. Si es poca la estimulación tónica de los receptores β, el efecto correspondiente es pequeño. Sin embargo, cuando se activa el sistema nervioso simpático como ocurre durante el ejercicio o el estrés, los antagonistas de los receptores β aplacan la aceleración prevista en la frecuencia cardiaca. La administración por corto tiempo de los antagonistas de los receptores β, como el propranolol, disminuye el gasto cardiaco; la resistencia periférica aumenta de manera proporcional para conservar la presión arterial como resultado del bloqueo de los receptores β₂ vasculares y de reflejos compensadores, como la intensificación de la actividad del sistema nervioso simpático, lo cual culmina en la activación de los receptores α vasculares. Sin embargo, si los antagonistas de β se usan por largo tiempo, la resistencia periférica total vuelve a sus valores iniciales (Mimran y Ducailar, 1988), o disminuye en sujetos con hipertensión (Manin’t Veld et al., 1988). En el caso de los antagonistas β que también lo son de los receptores α₁, como labetalol, carvedilol y bucindolol, se conserva el gasto cardiaco y hay una disminución mayor de la resistencia periférica, situación que también se observa con los antagonistas de los receptores β que son vasodilatadores directos.

Los antagonistas de los receptores β tienen efectos importantes en el ritmo y el automatismo del corazón. Se pensó que dichos efectos dependían en forma exclusiva del bloqueo de los receptores β₁, pero es posible que los receptores β₂ también regulen la frecuencia cardiaca en los seres humanos (Altschuld y Billman, 2000; Brodde y Michel, 1999). También se han identificado los receptores β₃ en tejido normal del miocardio de varias especies, incluidos los seres humanos (Moniotte et al., 2001). La transducción de señales que corresponden a los receptores β₃ es compleja e incluye G_s y G_I/G₀; la estimulación de los receptores β₃ del corazón inhibe la contracción y la relajación cardiacas. No se ha precisado la importancia fisiológica de los receptores β₃ en el corazón (Morimoto et al., 2004). Los antagonistas de los receptores β disminuyen la frecuencia sinusal, reducen la velocidad espontánea de despolarización de marcapasos ectópicos, hacen más lenta la conducción en las aurículas y en el nodo AV, y aumentan el periodo refractario funcional de dicho nodo.

Si bien las concentraciones altas de muchos bloqueadores β producen efectos similares a los de la quinidina (actividad estabilizadora de membrana), es posible que no sean significativos en las dosis habituales de estos fármacos. Sin embargo, ese efecto puede ser importante si se usan dosis excesivas. Como dato interesante el D-propranolol puede suprimir las arritmias ventriculares de manera independiente del bloqueo de los receptores β.

Los efectos de los antagonistas de los receptores β en el aparato cardiovascular se manifiestan con mayor nitidez durante el ejercicio dinámico. En presencia del bloqueo de dichos receptores, las aceleraciones de la frecuencia cardiaca inducidas por el ejercicio y la intensificación de la contractilidad del miocardio quedan atenuadas. Sin embargo, el incremento del gasto cardiaco inducido por el ejercicio es modificado con menor intensidad porque surge un aumento del volumen sistólico. Los efectos de los antagonistas de los receptores β en el ejercicio son en alguna medida análogos a los cambios que aparecen con el envejecimiento normal. En ancianos sanos los incrementos de la frecuencia cardiaca inducidos por las catecolaminas son menores que en personas de menor edad; sin embargo, el incremento del gasto cardiaco en los ancianos puede conservarse gracias a un aumento del volumen sistólico durante el ejercicio. Los bloqueadores β tienden a disminuir la capacidad funcional, tal como se manifiesta por sus efectos en el ejercicio intenso por corto tiempo o más prolongado, en equilibrio dinámico. El rendimiento durante el ejercicio puede disminuir en menor medida por la acción de los fármacos con selectividad por β₁ que por los antagonistas no selectivos. El bloqueo de los receptores β₂ tiende a detener el incremento del flujo sanguíneo a músculos estriados activos durante el ejercicio submáximo. El bloqueo de los receptores β también puede disminuir la activación del metabolismo de la glucosa y la lipólisis inducida por catecolaminas.

El flujo por arterias coronarias aumenta durante el ejercicio o el estrés para cubrir las necesidades metabólicas del corazón. Al acelerar la frecuencia y aumentar la contractilidad y la presión sistólica, las catecolaminas aumentan la demanda de oxígeno del miocardio. Sin embargo, en individuos con coronariopatía, la estenosis fija de dichos vasos atenúa el incremento esperado del flujo, lo que conduce a isquemia del miocardio. Los antagonistas de los receptores β disminuyen los efectos de las catecolaminas sobre los factores determinantes del consumo de oxígeno por el miocardio. Sin embargo, dichos fármacos tienden a veces a incrementar la necesidad de oxígeno al intensificar la presión telediastólica y aumentar el periodo de expulsión sistólica. En general, el efecto neto es mejorar la relación entre el aporte y la demanda de oxígeno del corazón; la tolerancia al ejercicio suele mejorar en individuos con angina, cuya capacidad para ejercitarse es frenada por la aparición de dolor torácico (cap. 28).

Actividad como antihipertensores. En términos generales, los antagonistas de los receptores β no disminuyen la presión arterial, si ésta es normal. Sin embargo, sí la disminuyen en personas hipertensas. A pesar de su empleo generalizado, no se conocen en detalle los mecanismos que explican este importante efecto clínico. La liberación de renina del aparato yuxtaglomerular es estimulada por el sistema nervioso simpático por medio de los receptores β₁, y tal efecto es bloqueado por los antagonistas de los receptores β (cap. 25). Sin embargo, no es clara la relación entre este fenómeno y la disminución de la presión arterial. Algunos investigadores han observado que el efecto antihipertensor del propranolol es más intenso en personas con concentraciones más altas de renina plasmática, en comparación con individuos cuya concentración de tal sustancia es normal o baja. No obstante, los antagonistas de los receptores β son eficaces incluso en individuos con disminución del nivel de renina plasmática y el pindolol es un antihipertensor eficaz que ejerce escaso o nulo efecto en la actividad de la renina.

Los receptores β presinápticos intensifican la liberación de norepinefrina procedente de las neuronas simpáticas, pero no se ha dilucidado la importancia de la menor liberación de norepinefrina para los efectos antihipertensores de los antagonistas β. Si bien no podría esperarse que los bloqueadores β disminuyeran la contractilidad del músculo de fibra lisa vascular, la administración prolongada de estos fármacos a sujetos hipertensos culmina en una disminución de la resistencia vascular periférica (Man in’t Veld, et al., 1988). Se desconoce el mecanismo de dicho efecto importante, pero esta disminución tardía en la resistencia vascular periférica, ante la disminución persistente del gasto cardiaco, al parecer explica gran parte del efecto antihipertensor de estos fármacos. Se ha planteado la hipótesis de que las acciones de los bloqueadores β en el sistema nervioso central también pudieran contribuir a sus efectos antihipertensores, pero hay pocos datos que respalden tal posibilidad, y los fármacos que apenas si penetran la barrera hematoencefálica son antihipertensores eficaces.

Como se señaló en párrafos anteriores, algunos antagonistas de los receptores β tienen otros efectos que pudieran contribuir a su capacidad de disminuir la presión arterial. Todos producen vasodilatación periférica y se han planteado como mínimo seis propiedades que pueden contribuir a tal efecto e incluyen: producción de óxido nítrico; activación de receptores β₂; bloqueo de receptores α₁; bloqueo de la penetración de calcio; abertura de los conductos del potasio, y actividad antioxidante. En el cuadro 12-4 y la figura 12-9 se señala la capacidad que tienen los antagonistas de los receptores β con efecto vasodilatador para actuar por uno o más de los mecanismos comentados. Éstos al parecer contribuyen a los efectos antihipertensores al intensificar la hipotensión, incrementar el flujo sanguíneo periférico y disminuir la poscarga. Se ha observado también que dos de los fármacos (celiprolol y nebivolol) producen vasodilatación y, como consecuencia, aminoran la precarga.

Se necesitan más estudios clínicos en seres humanos, pero es posible que dichos fármacos se asocien a una menor incidencia de broncoespasmo, alteraciones del metabolismo de lípidos, impotencia, disminución del flujo sanguíneo regional, mayor resistencia vascular y síntomas de abstinencia. La menor incidencia de estos efectos adversos sería muy beneficiosa en personas que tienen resistencia a la insulina y diabetes mellitus, además de hipertensión (Toda, 2003). No se ha esclarecido la importancia que tienen en los seres humanos algunas de estas diferencias relativamente sutiles en las propiedades farmacológicas de estos compuestos. Se ha centrado el interés particular en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva o enfermedad oclusiva de arterias periféricas.

El propranolol y otros antagonistas de los receptores β no selectivos inhiben la vasodilatación causada por el isoproterenol y aumentan la respuesta presora a la epinefrina; todo esto asume importancia particular en sujetos con feocromocitoma, en quienes habrá que usar antagonistas de receptores β sólo después de establecido el bloqueo adecuado de los receptores α; así se evita la vasoconstricción mediada por receptor α no compensada, causada por la epinefrina secretada por el tumor.

Aparato respiratorio. Los antagonistas de los receptores β no selectivos como el propranolol bloquean los receptores β₂ en músculo de fibra lisa de bronquios. Esto suele tener escaso efecto en la función pulmonar de personas normales. Sin embargo, en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, chronic obstructive pulmonary disease), dicho bloqueo puede causar broncoconstricción que a veces es letal. A pesar de que los antagonistas con selectividad por β₁ o aquellos con actividad simpaticomimética intrínseca tienen menor capacidad que el propranolol para intensificar la resistencia de las vías respiratorias en asmáticos, habrá que usarlos sólo con gran cautela, si es que se usan, en personas con enfermedades broncoespásticas. Son promisorios fármacos como el celiprolol, que muestra selectividad por los receptores β₁ y agonismo parcial por los receptores β₂, pero la experiencia en seres humanos es escasa.

Efectos metabólicos. Los antagonistas de los receptores β modifican el metabolismo de carbohidratos y lípidos. Las catecolaminas estimulan la glucogenólisis y movilizan la glucosa en reacción a la hipoglucemia. Los bloqueadores β no selectivos pueden hacer que el paciente se tarde más en recuperarse de la hipoglucemia en la diabetes mellitus insulinodependiente tipo 1, pero pocas veces lo hacen en la diabetes tipo 2. Además de bloquear la glucogenólisis, los antagonistas de los receptores β interfieren en los efectos contrarreguladores de las catecolaminas secretadas durante la hipoglucemia al reducir la percepción de síntomas como temblor, taquicardia y nerviosismo. Por ello, habrá que usar con mucha precaución los antagonistas de los receptores adrenérgicos β en aquellos con diabetes lábil y reacciones hipoglucémicas frecuentes. Si conviene el uso de un fármaco de esa categoría es preferible un antagonista con selectividad por β₁, porque hay menos posibilidades de retrasar la recuperación de la hipoglucemia (DiBari et al., 2003).

Los receptores β median la activación de la lipasa hormonosensible en los lipocitos, lo que conduce a la secreción de ácidos grasos libres que se incorporan a la circulación (cap. 8). Este incremento del flujo de dichos ácidos constituye una fuente importante de energía para los músculos durante el ejercicio. Los antagonistas de los receptores β pueden disminuir la liberación de estos ácidos grasos del tejido adiposo. Los antagonistas no selectivos de los receptores β siempre reducen el colesterol de HDL, incrementan el colesterol de LDL y también los triglicéridos. Por el contrario, según informes, los antagonistas con selectividad por β₁, como celiprolol, carteolol, nebivolol, carvedilol y bevantolol, mejoran el perfil de lípidos séricos en sujetos dislipidémicos. Fármacos como el propranolol y el atenolol incrementan la concentración de triglicéridos, pero el uso a largo plazo de celiprolol, carvedilol y carteolol disminuye los triglicéridos plasmáticos (Toda, 2003).

A diferencia de los bloqueadores β clásicos que disminuyen la sensibilidad a la insulina, los antagonistas de los receptores β vasodilatadores (como celiprolol, nipradilol, carteolol, carvedilol y dilevalol) aumentan la sensibilidad a la insulina en individuos con resistencia a dicha hormona. Junto con sus efectos cardioprotectores, la mejoría en la sensibilidad a la insulina, como parte de la acción de los antagonistas vasodilatadores, puede contrarrestar en forma parcial el peligro derivado del empeoramiento de las anomalías de lípidos asociado a la diabetes. Si se van a usar los bloqueadores β, se prefiere un antagonista de los receptores β con propiedad vasodilatadora o con selectividad por β₁. Además, a veces son necesarios los antagonistas de los receptores β junto con otros fármacos (como inhibidores de la reductasa de hidroximetilglutaril CoA ([HMGCoA, hidroximetylglutaryl CoA]) para aplacar los efectos metabólicos adversos (Dunne et al., 2001).

Los agonistas de los receptores β disminuyen la concentración plasmática de potasio al estimular la captación de dicho ion, de manera predominante al interior del músculo estriado. En el reposo, la solución de epinefrina en goteo intravenoso hace que disminuya la concentración plasmática de potasio. El incremento considerable de la concentración de epinefrina, como se observa con el estrés (p. ej., el infarto del miocardio) puede ocasionar hipopotasiemia que podría predisponer a arritmias. El efecto hipopotasiémico de la epinefrina es bloqueado con un antagonista experimental, ICI 118551, que tiene enorme afinidad por los receptores β₂ y β₃. El ejercicio intensifica la salida de potasio del músculo estriado. Las catecolaminas tienden a amortiguar el incremento del potasio al aumentar su penetración al músculo, en tanto que los bloqueadores β anulan dicho efecto amortiguador.

Otros efectos. Los antagonistas de los receptores β bloquean el temblor inducido por las catecolaminas; también anulan la inhibición de la desgranulación de las células cebadas, producida por ellas.

Los efectos adversos más frecuentes de los antagonistas de los receptores β surgen como consecuencia farmacológica del bloqueo de los receptores mencionados; rara vez surgen efectos adversos graves sin relación con el bloqueo de dichos receptores.

Aparato cardiovascular. El sistema nervioso simpático brinda apoyo decisivo para la funcionalidad y el rendimiento cardiacos en muchas personas con función deficiente del miocardio, razón por la cual los antagonistas de los receptores β pueden inducir insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes susceptibles. De ese modo, el bloqueo de los receptores β puede originar o exacerbar la insuficiencia en sujetos con insuficiencia cardiaca compensada, infarto agudo del miocardio o cardiomegalia. No se sabe si los antagonistas de los receptores β que poseen actividad simpaticomimética intrínseca o propiedades vasodilatadoras periféricas son más inocuos en estas situaciones. Sin embargo, han surgido pruebas convincentes de que la administración a largo plazo de los antagonistas de los receptores β es eficaz para prolongar la vida en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca en pacientes escogidos (situación que se analiza más adelante en este capítulo y en el capítulo 28).

La bradicardia es una respuesta normal al antagonismo de los receptores β, pero en individuos con defectos de conducción AV parciales o completos, los antagonistas pueden causar bradiarritmias letales. Hay que tener precaución particular en individuos que reciben otros fármacos como el verapamilo o diversos antiarrítmicos que pudieran disminuir la función del nodo sinusal o la conducción AV.

Algunos pacientes se quejan de frío en las extremidades cuando reciben los antagonistas de los receptores β. Los síntomas de enfermedad vascular periférica pueden empeorar, si bien tal situación es poco frecuente o a veces aparece el fenómeno de Raynaud. Con esta categoría de fármacos es probable que sea pequeñísimo el riesgo de que empeore la claudicación intermitente, y pudieran tener mucha importancia los beneficios clínicos de los antagonistas β en personas con enfermedad vascular periférica y coronariopatía coexistente.

La interrupción repentina del uso prolongado de los antagonistas de los receptores β exacerba la angina y puede agravar el riesgo de muerte repentina. No se ha dilucidado el mecanismo que explica el problema, pero se sabe muy bien que hay una mayor sensibilidad a los agonistas de los receptores β en individuos que recibieron por largo tiempo algunos antagonistas de dicho receptor e interrumpieron de manera repentina el uso del bloqueador. Por ejemplo, las respuestas cronotrópicas al isoproterenol quedan menguadas en individuos que reciben antagonistas de los receptores β; sin embargo, la interrupción repentina del propranolol ocasiona una sensibilidad al isoproterenol, mayor de lo normal, situación que se manifiesta varios días después de interrumpir el propranolol y que persiste una semana, como mínimo. Este aumento de la sensibilidad puede aplacarse si se disminuye poco a poco la dosis del bloqueador β durante varias semanas antes de interrumpirlo. También se ha observado supersensibilidad al isoproterenol después de la interrupción repentina del metoprolol, pero no del pindolol; dicha mayor reactividad a β puede ser consecuencia del incremento del número de receptores β. El número de dichos receptores en los linfocitos circulantes aumenta en personas que han recibido propranolol por largo tiempo; el pindolol ejerce el efecto contrario. No se conocen estrategias óptimas para interrumpir el uso de los bloqueadores β, por lo que es prudente disminuir poco a poco las dosis y en ese lapso restringir el ejercicio.

Función pulmonar. Un efecto adverso grave de los antagonistas de los receptores β es el causado por el bloqueo de los receptores β₂ en el músculo de fibra lisa de los bronquios. Estos receptores son en particular importantes para activar la broncodilatación en personas con enfermedad broncoespástica, y los bloqueadores β pueden hacer que aumente con características letales la resistencia de las vías respiratorias en esos pacientes. Al parecer hay menor posibilidad de que induzcan broncoespasmo los fármacos con selectividad por los receptores β₁ o los que poseen actividad simpaticomimética intrínseca en los receptores β₂. Es poca la selectividad de los bloqueadores β actuales por los receptores β₁, por lo que será mejor no usar dichos fármacos dentro de lo posible en asmáticos. Sin embargo, en pacientes escogidos que tienen enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedad cardiovascular (hipertensión, insuficiencia cardiaca, coronariopatía), es probable que las ventajas de utilizar antagonistas de los receptores β₁ superen el peligro de empeorar la función pulmonar (Salpeter et al., 2005).

Sistema nervioso central. Los efectos adversos de los antagonistas de los receptores β que podrían manifestarse en el SNC son fatiga, alteraciones del sueño, como insomnio y pesadillas, y depresión. No se conoce con certeza la supuesta relación entre tales fármacos y la depresión (Gerstman et al., 1996; Ried et al., 1998). En fechas recientes el interés se ha centrado en la relación entre la incidencia de los efectos adversos de los antagonistas de los receptores β y su carácter lipófilo; sin embargo, no se ha detectado una relación clara.

Metabolismo. Como se describió, el bloqueo adrenérgico β puede impedir que los pacientes identifiquen la hipoglucemia y también retrasar la recuperación de la hipoglucemia inducida por insulina. Estos receptores deben utilizarse con mucha precaución en diabéticos que tienen mucha predisposición a mostrar reacciones hipoglucémicas; para ellos sería preferible usar los fármacos con selectividad por los receptores β₁. Los beneficios de los antagonistas de los receptores β en personas con diabetes de tipo 1 e infarto del miocardio pudieran ser mayores que los riesgos en algunos pacientes escogidos (Gottlieb et al., 1998).

Aspectos diversos. No se ha definido con claridad la incidencia de disfunción sexual en varones hipertensos que reciben antagonistas de los receptores β, y pese a que cada vez es mayor la experiencia con el empleo de dichos fármacos en embarazadas, aún es escasa la información sobre la inocuidad de estos productos durante la gestación.

Sobredosis. Las manifestaciones de toxicidad por antagonistas de los receptores β dependen de las propiedades farmacológicas del medicamento ingerido, en particular su selectividad por receptores β₁, su actividad simpaticomimética intrínseca y las propiedades de estabilización de la membrana. Manifestaciones frecuentes de las dosis excesivas son hipotensión, bradicardia, prolongación del tiempo de conducción AV y ensanchamiento de los complejos de QRS. A veces surgen convulsiones y depresión, hipoglucemia y broncoespasmo. El tratamiento inicial de la bradicardia intensa comprende la atropina, pero a menudo se necesita un marcapasos cardiaco. A veces se requieren grandes dosis de isoproterenol o un agonista de los receptores α para tratar la hipotensión. El glucagon, que actúa por medio de su propio GPCR y de manera independiente de los receptores adrenérgicos β, posee efectos cronotrópico e inotrópico positivos en el corazón y ha sido útil en algunos enfermos que recibieron una dosis excesiva de un agonista de los receptores β.

Interacciones medicamentosas. Se han detectado interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas entre los antagonistas de los receptores β y otros fármacos. Con base en las características farmacológicas es posible anticipar interacciones con simpaticomiméticos, bloqueadores α y agonistas β. Las sales de aluminio, la colestiramina y el colestipol pueden disminuir la absorción de los bloqueadores β. Fármacos como fenilhidantoína, rifampicina y fenobarbital, así como el tabaquismo, inducen la actividad de las enzimas biotransformadoras del hígado y pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de los antagonistas de los receptores β metabolizados de manera extensa (como el propranolol). La cimetidina y la hidralazina pueden incrementar la biodisponibilidad de fármacos como el propranolol y el metoprolol al alterar la corriente sanguínea hepática. Los antagonistas de los receptores β pueden entorpecer la eliminación de la lidocaína.

Otras interacciones medicamentosas tienen explicaciones farmacodinámicas. Por ejemplo, los antagonistas β y los antagonistas de los conductos de calcio tienen efectos aditivos en el sistema de conducción del corazón; los efectos aditivos en la presión arterial entre los bloqueadores β y otros antihipertensores suelen aprovecharse en clínica. Sin embargo, los efectos antihipertensores de los antagonistas de los receptores β pueden ser anulados por la indometacina y otros antiinflamatorios no esteroideos (cap. 34).

Enfermedades cardiovasculares

Los antagonistas de los receptores β se utilizan de manera generalizada en el tratamiento de la hipertensión, de la angina de pecho y síndromes coronarios agudos, así como en la insuficiencia cardiaca congestiva (caps. 27 y 28). También se emplean a menudo para tratar arritmias supraventriculares y ventriculares (cap. 29).

Infarto del miocardio. Se ha concedido enorme interés al empleo de los antagonistas de los receptores β para tratar el infarto agudo del miocardio y evitar las recidivas en pacientes que sobrevivieron al primer ataque. Datos de innumerables investigaciones han señalado que dichos antagonistas administrados durante las primeras fases del infarto agudo y cuya administración se continúa a largo plazo pueden disminuir la mortalidad en cerca del 25% (Freemantle et al., 1999). Se desconoce el mecanismo preciso por el que actúan, pero los efectos favorables de estos antagonistas pueden provenir de la disminución de la demanda de oxígeno por el miocardio, la redistribución de la corriente sanguínea miocárdica y de acciones antiarrítmicas. Se obtiene un beneficio mucho menor si los antagonistas de los receptores adrenérgicos β se administran sólo por un lapso breve. En estudios de prevención secundaria, se dispone de datos más extensos y satisfactorios de estudios clínicos, provenientes del uso de propranolol, metoprolol y timolol. A pesar de estos beneficios probados, muchos individuos con infarto del miocardio no reciben un antagonista de los receptores adrenérgicos β.

Insuficiencia cardiaca congestiva. Es una observación clínica frecuente que la administración inmediata de los antagonistas de los receptores β puede empeorar de manera extraordinaria o incluso desencadenar la insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes compensados, con múltiples formas de cardiopatías, como la miocardiopatía isquémica o la congestiva. En consecuencia, para muchos médicos pareció carecer de sustento en un principio la hipótesis de que dichos antagonistas podrían ser eficaces en el tratamiento a largo plazo de la insuficiencia cardiaca. Sin embargo, las respuestas simpáticas reflejas ante esta insuficiencia podrían estresar al corazón debilitado y exacerbar la evolución de la enfermedad, y el bloqueo de estas respuestas puede ser beneficioso. Los datos de diversos estudios clínicos muy bien diseñados y con asignación al azar en que participaron innumerables pacientes han demostrado que algunos antagonistas de los receptores β son muy eficaces en individuos con todos los grados de insuficiencia cardiaca como consecuencia de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo. Se ha demostrado que estos fármacos mejoran la función del miocardio y la calidad de la vida, y prolongan ésta. Si se consideran los adelantos terapéuticos en el tratamiento de la insuficiencia congestiva cardiaca, es interesante destacar la forma en que esta categoría de fármacos ha cambiado, y en vez de estar por completo contraindicados, se han convertido en la norma de atención en muchas situaciones.

Se han realizado grandes estudios clínicos sobre el empleo de carvedilol, bisoprolol, metoprolol, xamoterol, bucindolol, betaxol, nebivolol y talinolol (Cleland, 2003). Se ha demostrado que el carvedilol, el metoprolol y el bisoprolol disminuyen el índice de mortalidad en grandes cohortes de pacientes con insuficiencia cardiaca crónica estable, sin importar su gravedad (Bolger y Al-Nasser, 2003; Cleland, 2003). En un principio, en el empleo de los bloqueadores β para tratar la insuficiencia cardiaca, los efectos iniciales fueron neutros o incluso adversos. Los beneficios se acumularon poco a poco en un lapso de semanas a meses, aunque los que surgen con un bloqueador β vasodilatador de la tercera generación como el carvedilol surgen en término de días en personas con insuficiencia cardiaca intensa. También hubo disminución en el número de días de hospitalización de los pacientes, junto con una reducción de la mortalidad y un menor número de fallecimientos repentinos y de muerte causada por la insuficiencia cardiaca progresiva. Estos beneficios abarcaron a asmáticos y diabéticos (Cruickshank, 2002; Dunne et al., 2001; Salpeter, 2003; Self et al., 2003). Los individuos con fibrilación auricular e insuficiencia cardiaca también pueden beneficiarse del bloqueo β (Kühlkamp et al., 2002). Por otra parte, en los enfermos con insuficiencia cardiaca y fibrilación auricular hubo cifras mayores de mortalidad, y es posible que el beneficio obtenido con los bloqueadores β no haya sido semejante al obtenido en el ritmo sinusal (Fung et al., 2003). El bloqueo β por tiempo prolongado disminuye el volumen cardiaco, la hipertrofia del miocardio y la tensión de llenado, e incrementa la fracción de expulsión (p. ej., remodelamiento ventricular). Los antagonistas de los receptores β influyen en la mortalidad incluso antes de que se manifiesten los efectos benéficos en la función ventricular, tal vez por la prevención de las arritmias o la reducción del número de episodios vasculares agudos.

Algunos pacientes no toleran los bloqueadores β. Por fortuna, investigaciones aún en marcha permitirán identificar las características comunes que definen a esta población, para así no usar en tales enfermos los bloqueadores β (Bolger y Al-Nasser, 2003). Ante la posibilidad real de empeorar en forma aguda la función cardiaca, sólo médicos expertos en personas con insuficiencia cardiaca congestiva comenzarán el uso de los antagonistas de los receptores β. Como cabría anticipar, en personas con insuficiencia cardiaca congestiva es indispensable comenzar con dosis muy bajas del fármaco y aumentarlas en forma lenta en el transcurso del tiempo, según la respuesta de cada enfermo.

No se sabe si es necesario bloquear sólo el receptor adrenérgico β₁ o si sería más conveniente usar fármacos no selectivos en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. El bloqueo de los receptores adrenérgicos β₂ puede intensificar la vasoconstricción periférica y la broncoconstricción y, en consecuencia, tiene efectos nocivos. Por otra parte, podría ser ventajoso el antagonismo de las acciones de los receptores β porque se protege con mayor eficiencia a los miocardiocitos de los excesos de catecolaminas y la hipopotasiemia. Algunos autores plantean que pueden generar los máximos beneficios en miocardio, metabolismo y hemodinámica, los antagonistas β no selectivos que bloqueen los receptores β₁ y β₂ y que ejerzan también acciones vasodilatadoras periféricas (tercera generación de bloqueadores β) (cap. 28) (Cleland, 2003). Algunos expertos han planteado que cabría considerar a los bloqueadores β como parte del régimen terapéutico habitual en todos los pacientes de insuficiencia cardiaca leve a moderada (Goldstein, 2002; Maggioni et al., 2003).

Señales de los receptores adrenérgicos β en la insuficiencia cardiaca y su tratamiento. No se conocen en detalle los mecanismos básicos de tipo celular o subcelular que generan los efectos beneficiosos de los bloqueadores β. En sujetos con insuficiencia congestiva cardiaca (Bristow et al., 1985) aumenta la actividad del sistema nervioso simpático. Los agonistas β en goteo intravenoso son tóxicos para el corazón de varios modelos animales; asimismo, la sobreexpresión de los receptores β en ratones transgénicos origina miocardiopatía dilatada (Engelhardt et al., 1999). En el miocardio de individuos con insuficiencia cardiaca y en varios modelos animales (Post et al., 1999) se observan diversos cambios en las señales que reciben y envían los receptores β. Se han identificado siempre en la insuficiencia cardiaca diversas funciones menores de los receptores β₁ que han ocasionado disminución de la estimulación de las respuestas inotrópicas positivas mediadas por receptores β en el corazón cada vez más debilitado. Estos cambios pueden provenir en parte de la mayor expresión de la cinasa-1 de los receptores adrenérgicos β (βARK-1, GRK2) (Lefkowitz et al., 2000). Consultar también los capítulos 3 y 8.

Un aspecto de posible interés es que la expresión de los receptores β₂ se conserva en forma relativa en estas situaciones de insuficiencia cardiaca. Los receptores β₁ y β₂ activan la adenilil ciclasa por medio de G_s, pero hay datos que sugieren que los receptores β₂ también estimulan G_i, lo cual podría aplacar las respuestas contráctiles y activar otras vías efectoras entre las fases anterógradas de G_i (Lefkowitz et al., 2000). La expresión excesiva de los receptores adrenérgicos β₂ en el corazón del ratón se acompaña de intensificación de la fuerza cardiaca sin que surja miocardiopatía (Liggett et al., 2000). La estimulación de los receptores adrenérgicos β₃ inhibe la contracción y la relajación (Gauthier et al., 2000). A diferencia de los receptores β₁ y β₂, en la insuficiencia cardiaca aumenta el número de los receptores β₃ (Moniotte et al., 2001), dato que ha permitido que se planteen hipótesis de que en la insuficiencia congestiva grave, a medida que reaccionan cada vez menos las vías de los receptores β₁ y β₂ por intervención de un G_s, los efectos inhibidores de la vía de los receptores β₃ pueden contribuir a los efectos nocivos de la estimulación simpática en la insuficiencia cardiaca congestiva (Morimoto et al., 2004). Por tal motivo, el antagonismo de las acciones de los receptores β₃ por parte de antagonistas β (como el carvedilol) podría mejorar la tolerancia inmediata y generar otros beneficios de los antagonistas de los receptores β₁ y β₂ (Moniotte et al., 2001; Morimoto et al., 2004).

No se han dilucidado los mecanismos por los cuales los antagonistas de los receptores β disminuyen la mortalidad en sujetos con insuficiencia cardiaca congestiva. Quizá lo anterior no cause sorpresa si se considera que el mecanismo por el cual esta categoría de fármacos disminuye la presión arterial en individuos hipertensos no se ha podido detectar a pesar de años de investigación (cap. 27). Lo anterior rebasa el puro interés académico, porque un conocimiento más profundo de las vías involucradas podría culminar en la selección de los fármacos más adecuados con que se cuenta y también la obtención de compuestos nuevos que posean propiedades muy ventajosas. Un ejemplo de la complejidad de los aspectos farmacológicos adrenérgicos de dicho síndrome son las posibles diferencias entre las funciones de los receptores β₁, β₂ y β₃ en la insuficiencia cardiaca. Se cuenta con datos de múltiples sitios de afinidad de los receptores β₁ para el acoplamiento con especificidad de tipo celular de los subtipos de receptores β a las vías de señales distintas de G_s-adenilil ciclasa-cAMP y datos de alteración de propiedades receptoras cuando los receptores β₂ y β₃ forman heterooligómeros (Breit et al., 2004; Rozec et al., 2003). Los datos anteriores sugieren que hay oportunidades para la creación de antagonistas β más selectivos en el futuro.

Se han señalado mecanismos que pudieran intervenir en los efectos beneficiosos de los antagonistas de los receptores β en la insuficiencia cardiaca. Los efectos excesivos de las catecolaminas pueden ser tóxicos para el corazón, en particular porque activan los receptores β₁, por lo que la inhibición de esa vía podría conservar la función del miocardio. Asimismo, el antagonismo de los receptores β en el corazón puede disminuir la remodelación cardiaca que de manera habitual tendría efectos nocivos en la función del corazón. Resulta interesante que la activación de los receptores β y el incremento del cAMP celular pudieran inducir la apoptosis de los miocardiocitos (Singh et al., 2000; Brunton, 2005; Ding et al., 2005). Además, pudieran tener importancia futura propiedades de algunos antagonistas de los receptores β que provienen de otras propiedades sin relación alguna, de estos fármacos. Por ejemplo, es posible que la disminución de la poscarga, lograda con fármacos como carvedilol, sea importante. No hay certeza de la posible importancia de las propiedades antagonista de α₁ y antioxidante del carvedilol en sus efectos beneficiosos en pacientes de insuficiencia cardiaca (Ma et al., 1996).

Uso de los antagonistas β en otras enfermedades cardiovasculares. Los antagonistas de los receptores β, y en particular el propranolol, se utilizan para tratar la miocardiopatía obstructiva hipertrófica. Este fármaco ayuda a aliviar la angina de pecho, las palpitaciones y el síncope en individuos con dicho trastorno. Es probable que su eficacia guarde relación con el alivio parcial del gradiente de presión a lo largo del infundíbulo de salida. Los bloqueadores β pueden aminorar la miocardiopatía inducida por las catecolaminas en el feocromocitoma.

Los bloqueadores de los receptores β se utilizan a menudo en el tratamiento médico del aneurisma aórtico disecante agudo y su utilidad proviene de la disminución que ejercen en la fuerza de la contracción del miocardio y la rapidez con que se genera tal fuerza. Otro fármaco que puede usarse es el nitroprusiato, pero si se administra sin bloqueo de los receptores β, origina taquicardia indeseable. Algunas personas con síndrome de Marfan presentan dilatación progresiva de la aorta que conduce a disección e insuficiencia valvular aórticas, causa importante de muerte en estos enfermos. La administración de propranolol por tiempo prolongado puede ser eficaz para retrasar la progresión de la dilatación aórtica y sus complicaciones en personas con síndrome de Marfan (Shores et al., 1994).

Glaucoma. Los antagonistas de los receptores β son muy útiles en el tratamiento del glaucoma crónico de ángulo abierto. En el mercado se cuenta con seis fármacos: carteolol, betaxolol, levobunolol, metipranolol, timolol y levobetaxolol. El timolol, el levobunolol, el carteolol y el metipranolol no son selectivos, en tanto que el betaxolol y el levobetaxolol sí muestran selectividad por β₁. Ninguno de estos medicamentos posee propiedades importantes de estabilización de membrana o actividades simpaticomiméticas intrínsecas. Los bloqueadores β tópicos ejercen escaso o nulo efecto en el diámetro pupilar o en la acomodación y no producen visión borrosa ni la ceguera nocturna que suelen ocasionar los mióticos. Estos fármacos disminuyen la producción de humor acuoso, lo que al parecer es el mecanismo de su eficacia clínica. El tema del glaucoma y su tratamiento se exponen en el capítulo 64.

Los antagonistas de los receptores β suelen administrarse en la forma de gotas oftálmicas y se necesita que transcurran unos 30 min para que comience su acción, que durará 12 a 24 h. En general, los bloqueadores β en administración tópica se toleran de modo satisfactorio, pero su absorción sistémica puede ocasionar efectos cardiovasculares y pulmonares adversos en pacientes susceptibles, por lo que deben utilizarse con enorme cautela en individuos con glaucoma expuestos al peligro de mostrar efectos sistémicos adversos de esta categoría de fármacos (como las personas con asma bronquial, COPD grave o los que tienen bradiarritmia). En el capítulo 64 se expone en mayor detalle el uso de los bloqueadores β tópicos para tratar el glaucoma. Se ha observado también que tres bloqueadores β (betaxolol, metipranolol y timolol) protegen las neuronas de la retina, lo que parece guardar relación con su capacidad de atenuar la penetración de calcio y sodio en las células (Wood et al., 2003). El betaxolol es el fármaco contra el glaucoma más eficaz para disminuir la penetración de sodio/calcio. Los bloqueadores β pueden disminuir la muerte de células ganglionares en el glaucoma y el levobetaxolol puede ser un neuroprotector más importante que el timolol porque tiene una mayor capacidad de bloquear la penetración de sodio y calcio (Osborne et al., 2004).

Otros usos. Muchos de los signos y los síntomas del hipertiroidismo recuerdan las manifestaciones del incremento de la actividad del sistema nervioso simpático. Se sabe que el exceso de hormona tiroidea intensifica la expresión de los receptores β en algunos tipos de células. Los antagonistas de los receptores β controlan muchos de los signos y síntomas del hipertiroidismo en el aparato cardiovascular y son complementos valiosos del tratamiento más definitivo. Además, el propranolol inhibe la conversión periférica de tiroxina en triyodotironina, efecto que tal vez no dependa del antagonismo de los receptores β. Sin embargo, se recomienda precaución para tratar a personas con cardiomegalia, porque el uso de los antagonistas de los receptores β puede desencadenar insuficiencia cardiaca congestiva (consúltese el capítulo 39 para comentarios más detallados del tratamiento del hipertiroidismo).

El propranolol, el timolol y el metoprolol son eficaces para evitar la migraña (Tfelt-Hansen, 1986); se desconoce el mecanismo de este efecto, pero ninguno de los fármacos ayuda al tratamiento de crisis agudas de migraña.

El propranolol y otros bloqueadores β son eficaces para controlar los síntomas de pánico agudo en personas que tienen que actuar en público u otras situaciones que desencadenen ansiedad. Los oradores públicos pueden tranquilizarse con la administración profiláctica del fármaco y la ejecución de músicos puede mejorar. Disminuyen taquicardia, temblores musculares y otras manifestaciones de hiperactividad simpática. El propranolol también puede ser útil para tratar el temblor esencial.

Los bloqueadores β pueden tener alguna utilidad en el tratamiento de personas que intentan abstenerse del alcohol o las que tienen acatisia. El propranolol y el nadolol son eficaces en la profilaxia primaria de hemorragia por varices en sujetos con hipertensión porta causada por cirrosis hepática (Bosch, 1998; Villanueva et al., 1996). El mononitrato de isosorbide puede agravar la disminución de la presión porta que se observa en algunas personas tratadas con antagonistas de los receptores β. Estos fármacos también ayudan a reducir el peligro de que reaparezca la hemorragia por varices.

Selección del antagonista de los receptores β. Los antagonistas de los receptores β utilizados para tratar la hipertensión y la angina de pecho al parecer tienen eficacia similar. La selección del fármaco más adecuado para cada paciente debe basarse en las diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas entre los compuestos, su costo y si en ese momento hay otros problemas médicos. En algunas enfermedades (como infarto del miocardio, migraña, cirrosis con varices e insuficiencia cardiaca congestiva) no hay que suponer que todos los miembros de esta clase de fármacos pueden usarse de manera indistinta; el fármaco apropiado debe escogerse entre los que muestran eficacia corroborada contra la enfermedad. Los antagonistas con selectividad por β₁ son preferibles en individuos con broncoespasmo, diabetes, enfermedad vascular periférica o fenómeno de Raynaud. A pesar de que no se ha definido ninguna ventaja clínica de los antagonistas de los receptores β con actividad simpaticomimética intrínseca, podían ser preferibles en personas con bradicardia. Además, los antagonistas β de la tercera generación que bloquean los receptores α₁ estimulan los receptores β₂, intensifican la producción de óxido nítrico, bloquean la penetración de calcio, abren los conductos del potasio o tienen propiedades antioxidantes pudieran brindar ventajas terapéuticas.

Propranolol

Ante la vasta experiencia que se tiene con dicho fármaco, constituye un prototipo útil entre los miembros de este género (cuadro 12-5). El propranolol interactúa con los receptores β₁ y β₂ con igual afinidad, no tiene actividad simpaticomimética intrínseca y no bloquea los receptores α.

Absorción, destino y eliminación. El propranolol es muy lipófilo y se absorbe casi por completo después de la administración oral. Sin embargo, gran parte del fármaco es metabolizado en el hígado durante su primer paso por la circulación porta; sólo alrededor del 25% llega a la circulación general. Además, se advierte una variación considerable de una persona a otra en la depuración presistémica del propranolol por parte del hígado, lo que contribuye a la enorme variabilidad en su concentración plasmática (unas 20 veces) después de la administración oral del fármaco, y es uno de los factores por los que las dosis para obtener eficacia clínica varían tanto. Una desventaja clínica del medicamento es que con el paso del tiempo es necesario incrementar muchas veces sus dosis. El grado de extracción hepática del propranolol disminuye conforme se aumenta su dosis. La biodisponibilidad de dicho fármaco puede aumentar con la ingestión simultánea de alimento y durante la administración del fármaco por largo tiempo.

El propranolol tiene un gran volumen de distribución (4 L/kg) y penetra con facilidad en el SNC. Cerca del 90% del fármaco en la circulación está unido a proteínas plasmáticas. Se metaboliza de manera extensa y muchos de sus metabolitos aparecen en la orina. Un producto del metabolismo por el hígado es el 4-hidroxipropranolol, que posee actividad antagonista adrenérgica β moderada.

El análisis de la distribución del propranolol, su captación y depuración por el hígado, así como su actividad, se complica por la estereoespecificidad de dichos procesos (Walle et al., 1988). Los enantiómeros (−) del propranolol y otros bloqueadores β constituyen las formas activas del fármaco. Al parecer el enantiómero (−) es eliminado con mayor lentitud del cuerpo que el enantiómero inactivo. La depuración del propranolol puede variar con la corriente sanguínea hepática y la presencia de hepatopatías, y también cambia a veces durante la administración de otros medicamentos que alteran el metabolismo del hígado. Ha tenido poca utilidad la medición seriada de las concentraciones de propranolol en plasma porque es fácil cuantificar los criterios de valoración clínica finales (disminución de la presión arterial y la frecuencia cardiaca). Las relaciones entre las concentraciones plasmáticas del propranolol y sus efectos farmacodinámicos son complejas; por ejemplo, a pesar de que su semivida en plasma es breve (cerca de 4 h), su efecto antihipertensor dura lo suficiente como para que se pueda administrar dos veces al día en algunos pacientes. Parte del enantiómero (−) del propranolol y otros bloqueadores β es captado en las terminaciones de nervios simpáticos y liberado cuando ellos son estimulados (Walle et al., 1988).

Se han creado presentaciones de propranolol de liberación sostenida para que persistan durante 24 h las concentraciones terapéuticas del fármaco en plasma. La supresión de la taquicardia inducida por el ejercicio se conserva así durante todo el intervalo entre una y otra dosis, lo que mejora el apego al tratamiento.

Usos terapéuticos. Para el tratamiento de la hipertensión y de la angina de pecho, la dosis inicial del propranolol oral suele ser de 40 a 80 mg al día. Luego se puede aumentar poco a poco la dosis hasta obtener la respuesta óptima. Para el tratamiento de la angina se puede aumentar la dosis a intervalos menores de una semana, según convenga en términos clínicos. En la hipertensión es posible que deban transcurrir algunas semanas para que surja la respuesta plena en la presión arterial. Las dosis habituales son menores de 320 mg/día. Si se ingiere el fármaco dos veces al día contra la hipertensión, habrá que medir la presión arterial en forma exacta antes de ingerir la dosis para asegurar que el efecto ha durado lo suficiente. Para saber si el bloqueo adrenérgico β es suficiente, se mide la supresión de la taquicardia inducida por el ejercicio. El propranolol también se utiliza contra arritmias/taquicardias supraventriculares, arritmias/taquicardias ventriculares, contracciones ventriculares prematuras, taquiarritmias inducidas por digitálicos, infarto del miocardio, feocromocitoma, temblor esencial y para la profilaxia de la migraña. También se le ha utilizado para diversas indicaciones no incluidas entre las señaladas por el fabricante, como son los temblores parkinsonianos (en este caso se administra sólo en la presentación de liberación prolongada), la acatisia inducida por antipsicóticos, la hemorragia de varices en la hipertensión porta y en el trastorno de ansiedad generalizada (cuadro 12-4).

El propranolol se puede administrar por vía intravenosa para tratar las arritmias letales o en pacientes anestesiados. En estas circunstancias, la dosis habitual es de 1 a 3 mg, con un ritmo menor de 1 mg/minuto con medición cuidadosa y frecuente de la presión arterial, trazos ECG y función del corazón. Si no se obtiene una respuesta adecuada se puede administrar una segunda dosis después de algunos minutos. Si la bradicardia es excesiva habrá que administrar atropina para acelerar la frecuencia cardiaca. Lo antes posible se cambiará la vía de administración a la oral. En el Blocker Heart Attack Trial (BHAT) el uso del propranolol se asoció a la disminución de 26% de la mortalidad (Dobre et al., 2007).

Nadolol

Antagonista de acción prolongada que muestra igual afinidad por los receptores β₁ y β₂. Sin actividad estabilizadora de membrana ni simpaticomimética intrínseca. Una característica peculiar es su semivida relativamente larga. Se le puede usar para tratar la hipertensión y la angina de pecho. Entre las indicaciones no incluidas por el fabricante están la profilaxia de la migraña, los temblores parkinsonianos y la hemorragia de varices en la hipertensión porta.

Absorción, destino y eliminación. El nadolol es muy soluble en agua y se le absorbe en forma incompleta en los intestinos; su biodisponibilidad es cercana al 35%. La variabilidad entre un individuo y otro es menor que con el propranolol. Es probable que la poca liposolubilidad del nadolol redunde en concentraciones más bajas del fármaco en el cerebro en comparación con antagonistas de receptores β más liposolubles. Se ha sugerido a menudo que la incidencia de efectos adversos en el SNC es menor con los antagonistas hidrófilos de los receptores β, pero son escasos los datos de estudios comparativos que apoyen tal planteamiento. El nadolol no es metabolizado en forma extensa y se le excreta en gran medida intacto por la orina. La semivida del medicamento en el plasma es de unas 20 h y, en consecuencia, por lo regular se le administra una vez al día. El fármaco puede acumularse en personas con insuficiencia renal, en quienes habrá que disminuir las dosis.

Timolol

El timolol es un potente antagonista no selectivo de los receptores β. No posee actividad simpaticomimética intrínseca ni estabilizadora de la membrana. Se le utiliza en casos de hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto agudo del miocardio y para evitar la migraña. En oftalmología se le ha utilizado para tratar el glaucoma de ángulo abierto y la hipertensión intraocular. No se conoce en detalle su mecanismo de acción para tratar dicho glaucoma, pero al parecer disminuye la producción de humor acuoso al bloquear los receptores β en el epitelio ciliar.

Absorción, destino y eliminación. El timolol se absorbe muy bien desde el tubo digestivo. Es metabolizado en forma extensa por el CYP2D6 en el hígado y experimenta metabolismo de primer paso. En la orina aparece sólo una cantidad mínima del fármaco original, sin cambios. La semivida en plasma es de unas 4 h. Es interesante que la presentación oftálmica del timolol, usado para tratar el glaucoma (cap. 64), se absorba de manera amplia a nivel general; pueden aparecer efectos adversos en pacientes susceptibles como los asmáticos o los que tienen insuficiencia cardiaca congestiva. La administración sistémica de cimetidina en forma simultánea con la aplicación de timolol intraocular intensifica el grado de bloqueo β, con lo cual disminuye la frecuencia cardiaca con el sujeto en reposo, la presión intraocular y la tolerancia al ejercicio (Ishii et al., 2000). En oftalmología se cuenta con el timolol combinado con otros fármacos (como dorzolamida o travoprost); también es beneficioso en personas con cardiopatía coronaria; en el periodo posterior al infarto agudo del miocardio produce disminución de 39% de la mortalidad, según el Norwegian Multicenter Study.

Pindolol

El pindolol es un antagonista no selectivo de los receptores β que posee actividad simpaticomimética intrínseca. Tiene poca actividad estabilizadora de la membrana y también escasa liposolubilidad. Se le emplea para tratar la angina de pecho y la hipertensión.

Se cuenta sólo con datos escasos, pero los bloqueadores β que tienen mínima actividad agonista parcial pueden ocasionar disminuciones menores en la frecuencia cardiaca del sujeto en reposo y en la presión arterial. Por consiguiente, pueden ser preferibles como antihipertensores en personas con menor reserva cardiaca o que muestran propensión a la bradicardia. A pesar de ello, no se ha demostrado de manera convincente la importancia clínica del agonismo parcial en investigaciones comparativas, pero pudiera tener trascendencia en pacientes individuales. Fármacos como el pindolol bloquean la aceleración de la frecuencia cardiaca y el aumento del gasto cardiaco inducidos por el ejercicio.

Absorción, destino y eliminación. Después de la administración oral se absorbe casi por completo el pindolol, y su biodisponibilidad es un poco alta. Ambas propiedades tienden a reducir al mínimo las variaciones entre una persona y otra de las concentraciones plasmáticas del fármaco alcanzadas después de la administración oral. En promedio, la mitad del pindolol termina por ser metabolizada en el hígado. Los principales metabolitos son derivados hidroxilados que más tarde son conjugados con glucurónido o sulfato para su excreción por los riñones. El resto del medicamento se excreta sin modificaciones en la orina. La semivida plasmática del pindolol es de unas 4 h y la eliminación disminuye en personas con insuficiencia renal.

Metoprolol

El metoprolol es un antagonista selectivo de los receptores β₁ que no posee actividad simpaticomimética intrínseca ni estabilizadora de la membrana.

Absorción, destino y eliminación. Después de la administración oral el metoprolol se absorbe casi por completo, pero su biodisponibilidad es relativamente pequeña (cerca del 40%), a causa del metabolismo de primer paso. Las concentraciones plasmáticas del fármaco varían mucho (incluso 17 veces), tal vez a causa de diferencias de origen genético en la velocidad del metabolismo. El metoprolol es metabolizado en forma amplia en el hígado y la principal enzima que participa en ello es CYP2D6, y sólo 10% del fármaco administrado se expulsa sin cambios por la orina. La semivida del metoprolol es de 3 a 4 h, pero en las personas en las que la CYP2D6 no realiza un metabolismo adecuado puede prolongarse a 7 a 8 h. En fecha reciente se notificó que las personas con esa característica tienen un peligro cinco veces mayor de sufrir efectos adversos durante el tratamiento con metoprolol que los pacientes con un metabolismo suficiente (Wuttke et al., 2002). Se cuenta con la presentación de liberación prolongada para administración una vez al día.

Usos terapéuticos. El metoprolol se ha usado para tratar la hipertensión esencial, la angina de pecho, la taquicardia, la insuficiencia cardiaca, el síncope vasovagal y como prevención secundaria después de infarto del miocardio, como complemento en el tratamiento del hipertiroidismo y para evitar la migraña. Para tratar la hipertensión, la dosis inicial habitual es de 100 mg/día. A veces es eficaz si se administra una vez al día, pero a menudo se le utiliza en dos fracciones. Las dosis se pueden aumentar a intervalos semanales hasta lograr la disminución óptima de la presión arterial. Si se ingiere el fármaco una vez al día es importante confirmar que controla la presión arterial durante las 24 h completas. En general el metoprolol se administra en dos fracciones para el tratamiento de la angina estable. En la farmacoterapia inicial de sujetos con infarto agudo del miocardio se cuenta con una presentación intravenosa de tartrato de metoprolol. En cuanto la situación clínica lo permita, se emprenderá la administración oral. En términos generales, el metoprolol está contraindicado para tratar el infarto agudo del miocardio en sujetos con frecuencia cardiaca menor de 45 lpm, bloqueo que rebasa el primer grado (intervalo PR ≥0.24 s), presión sistólica menor de 100 mmHg o insuficiencia cardiaca moderada o grave. Se ha probado también que dicho fármaco es eficaz en la insuficiencia cardiaca crónica. Su empleo se asocia a una disminución sorprendente de la mortalidad por todas las causas y del tiempo de hospitalización por agravamiento de la insuficiencia cardiaca, además de una reducción pequeña de la cifra de hospitalizaciones por todas las causas (grupo de estudio MERIT-HF, 1999; Prakash y Markham, 2000).

Atenolol

El atenolol es un antagonista que muestra selectividad por β₁ y que no posee efecto simpaticomimético intrínseco ni estabilizador de la membrana. Es un fármaco muy hidrófilo y al parecer penetra sólo en grado limitado en el SNC. Su semivida es un poco más larga que la del metoprolol.

Absorción, destino y eliminación. El atenolol es absorbido de manera incompleta (cerca del 50%), pero gran parte de la dosis que se absorbió llega a la circulación general. Las concentraciones plasmáticas de atenolol varían poco entre una persona y otra, y las concentraciones máximas en pacientes diferentes sólo varían en límites de cuatro tantos. El fármaco se excreta en gran medida sin cambios en la orina y la semivida de eliminación es de 5 a 8 h. El medicamento se acumula en individuos con insuficiencia renal, y habrá que ajustar la dosis en aquellos cuya depuración de creatinina es menor de 35 ml/min.

Usos terapéuticos. El atenolol se puede usar para tratar la hipertensión, la cardiopatía coronaria, las arritmias y la angina de pecho, así como para combatir o disminuir el riesgo de complicaciones cardiacas después de infarto del miocardio. También se le utiliza para tratar la enfermedad de Graves hasta que hace efecto algún antitiroideo. La dosis inicial de atenolol para tratar la hipertensión suele ser de 50 mg/día, administrados en una sola dosis. Si en término de semanas no se manifiesta una respuesta terapéutica adecuada, la dosis diaria se puede aumentar a 100 mg; es posible que dosis más grandes no logren un efecto antihipertensor mayor. Se ha demostrado que el atenolol es eficaz combinado con un diurético en ancianos que tienen sólo hipertensión sistólica. El atenolol causa menos efectos adversos en el SNC (depresión, pesadillas) que muchos bloqueadores β, y escasas reacciones broncoespásticas por sus perfiles farmacológico y farmacocinético (Varon, 2008).

Esmolol

El esmolol es un antagonista con selectividad β₁ cuya acción comienza de manera rápida pero dura muy poco tiempo. Su actividad simpaticomimética intrínseca es escasa (si es que la tiene) y no posee acciones de estabilización de la membrana. El fármaco se administra por vía intravenosa y se ha usado cuando se busca bloqueo β de breve duración o en pacientes en estado crítico en quienes los efectos adversos como bradicardia, insuficiencia cardiaca o hipotensión pueden obligar a la interrupción rápida del fármaco. Es un antiarrítmico de clase II (cap. 29).

Absorción, destino y excreción. El esmolol se administra por inyección intravenosa lenta y su semivida es de unos 8 min, con un volumen de distribución aproximado de 2 L/kg. El fármaco contiene una unión éster y es hidrolizado en forma rápida por las esterasas en los eritrocitos. La semivida del ácido carboxílico, metabolito del esmolol, dura más (4 h) y se acumula durante la venoclisis prolongada de esmolol. Sin embargo, dicho metabolito tiene muy pequeña potencia como antagonista de los receptores β (1/500 de la potencia del esmolol) y es excretado por la orina.

El esmolol suele utilizarse en individuos durante operaciones para evitar o combatir la taquicardia, así como en el tratamiento de la taquicardia supraventricular. El comienzo y la interrupción del antagonismo de las acciones de los receptores β con esmolol son rápidos; en los 6 a 10 min posteriores a la primera dosis surgen los efectos hemodinámicos máximos y en un plazo de 20 min de interrumpir la venoclisis disminuye de forma importante el bloqueo β. El esmolol puede tener extraordinarios efectos de hipotensión en sujetos normales, si bien no se ha explicado el mecanismo de dicho efecto.

El esmolol se utiliza en situaciones de urgencia en que está justificado comenzar de inmediato el antagonismo de los receptores β, por lo que suele administrarse una primera dosis parcial seguida del goteo continuo del fármaco. Si en término de 5 min no aparece un efecto terapéutico adecuado se repite la misma dosis inicial o de saturación, seguida por goteo en la fase de mantenimiento, con un ritmo mayor. A veces es necesario repetir dicho proceso, incluidas velocidades cada vez mayores de goteo hasta alcanzar el criterio de valoración buscado (disminución de la frecuencia cardiaca o de la presión arterial). El esmolol es en particular útil en casos de hipertensión posoperatoria intensa y es adecuado en situaciones en las que aumentan el gasto y la frecuencia cardiacos, así como la presión arterial. Las directrices de la American Heart Association/American College of Cardiology recomiendan no usar esmolol en personas que ya reciben bloqueadores β, en pacientes bradicárdicos y en quienes tienen insuficiencia cardiaca descompensada, porque el fármaco puede deteriorar todavía más la función del miocardio (Varon, 2008).

Acebutolol

El acebutolol es un antagonista con selectividad por β₁ y moderada actividad simpaticomimética intrínseca y de estabilización de la membrana.

Absorción, destino y eliminación. El acebutolol se absorbe de modo satisfactorio y es sometido a metabolismo significativo de primer paso hasta alcanzar la forma de metabolito activo, diacetolol, que es el que posee gran parte de la actividad medicamentosa. Su biodisponibilidad global es de 35 a 50%. La semivida habitual de eliminación del acebutolol es de unas 3 h, pero la del diacetolol es de 8 a 12 h; se le elimina en gran medida en la orina. El acebutolol posee propiedades lipófilas y cruza la barrera hematoencefálica. No ejerce efecto negativo en los lípidos séricos (colesterol, triglicéridos o lípidos de alta densidad).

Usos terapéuticos. El acebutolol se ha utilizado para tratar la hipertensión, las arritmias ventriculares y auriculares, el infarto agudo del miocardio en sujetos de alto riesgo y el síndrome de Smith-Magenis. La dosis inicial en caso de hipertensión suele ser de 400 mg/día, y se puede administrar en una sola toma, pero a veces es necesario dividirla en dos fracciones para controlar adecuadamente la presión arterial. Las respuestas óptimas suelen obtenerse con dosis de 400 a 800 mg/día (límites, 200 a 1 200 mg).

Bisoprolol

El bisoprolol es un antagonista altamente selectivo de los receptores β₁ que no posee actividad simpaticomimética intrínseca ni de estabilización de la membrana (McGavin y Keating, 2002). Tiene un grado de selectividad por el β₁ mayor que el de atenolol, metoprolol o betaxolol, pero menor que el del nebivolol. En Estados Unidos ha sido aprobado para tratar la hipertensión y está en fase de investigación en estudios multicéntricos doble ciego y con asignación al azar, en combinación con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y diuréticos en personas con insuficiencia cardiaca crónica moderada o grave (Simon et al., 2003). La mortalidad por todas las causas fue significativamente inferior en el grupo que recibió bisoprolol en comparación con placebo.

En términos generales, el bisoprolol es bien tolerado; los efectos secundarios incluyen mareo, bradicardia, hipotensión y fatiga. El bisoprolol se absorbe bien después de la administración oral, con una biodisponibilidad cercana a 90%. Se elimina por excreción renal (50%) y sufre metabolismo en el hígado a compuestos sin actividad farmacológica (50%). El bisoprolol tiene una semivida plasmática de 11 a 17 h. Puede considerarse tratamiento estándar cuando se elige un bloqueador β en combinación con inhibidores de la ACE y diuréticos en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica moderada a grave y en el tratamiento de la hipertensión (McGavin y Keatina, 2002; Simon et al, 2003). También se utiliza en el tratamiento de arritmias y cardiopatía isquémica. El bisoprolol se asoció con beneficios en la mortalidad de 34% en el estudio clínico del Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study-II (CIBIS-II).

Betaxolol

El betaxolol es un antagonista selectivo de los receptores β₁ sin actividad agonista parcial y mínimas propiedades de estabilización de la membrana.

Absorción, destino y eliminación. El betaxolol se absorbe muy bien, tiene una biodisponibilidad alta y su semivida de eliminación es de 14 a 22 h.

Usos terapéuticos. El betaxolol se utiliza para tratar la hipertensión, la angina de pecho y el glaucoma. Suele tolerarse de modo adecuado y sus efectos adversos son de poca intensidad y transitorios. En el glaucoma disminuye la presión intraocular al reducir la producción de humor acuoso en el ojo.

Además de los clásicos antagonistas selectivos de los receptores adrenérgico β₁ y de los no selectivos, se cuenta con una serie de fármacos que tienen acciones vasodilatadoras; dichos efectos se producen por muy diversos mecanismos que incluyen bloqueo de los receptores adrenérgico α₁ (labetalol, carvedilol, bucindolol, bevantolol, nipradilol); mayor producción de óxido nítrico (celiprolol, carteolol, bopindolol y nipradolol); propiedades agonistas de β₂ (celiprolol, carteolol, bopindolol), bloqueo de la penetración del ion calcio (carvedilol, betaxolol, bevantolol), abertura de los conductos del potasio (tilisolol), o acción antioxidante (carvedilol) (Toda, 2003). Estas acciones se resumen en el cuadro 12-4 y la figura 12-9. Muchos de estos antagonistas de la tercera generación aún no se distribuyen en Estados Unidos, pero han sido objeto de estudios en seres humanos y se venden en otros países.

Labetalol

El labetalol representa a toda una clase de fármacos que actúan como antagonistas competitivos a nivel de los receptores α₁ y β. Posee dos centros ópticos y la presentación clínica contiene cantidades iguales de los cuatros diastereómeros. Las propiedades farmacológicas del fármaco son complejas porque cada isómero presenta diferentes actividades relativas. Las propiedades de esta mezcla incluyen bloqueo selectivo de los receptores α₁ (en comparación con el subtipo α₂); bloqueo de los receptores β₁ y β₂; actividad agonista parcial a nivel de los receptores β₂ e inhibición de la captación neuronal de norepinefrina (efecto cocainiforme) (cap. 8). La potencia de la mezcla en lo que se refiere al bloqueo de los receptores β es cinco a 10 veces mayor que la que se observa en el bloqueo de los receptores α₁.

Los efectos farmacológicos del labetalol se identificaron con mayor precisión cuando se separaron los cuatro isómeros y se estudiaron de forma individual. El isómero R,R tiene una potencia unas cuatro veces mayor como antagonista de los receptores β que el labetalol racémico, lo que explica gran parte del bloqueo β producido por la mezcla de isómeros; dejó de estudiarse y crearse como producto separado (dilevalol). Como antagonista α₁, dicho isómero tiene menos del 20% de la potencia de la mezcla racémica. El isómero R,S casi no tiene los efectos de bloqueo α y β. El isómero S,R casi no tiene actividad de bloqueo β, pero tiene una potencia cinco veces mayor como bloqueador α₁ que el labetalol racémico. El isómero S,S no posee actividad de bloqueo β y tiene una potencia semejante a la del labetalol racémico como antagonista de los receptores α₁. El isómero R,R posee la misma actividad simpaticomimética intrínseca al nivel de los receptores adrenérgicos β₂, lo cual puede contribuir a la vasodilatación. El labetalol también puede tener capacidad vasodilatadora directa moderada.

Las acciones del labetalol al nivel de los receptores α₁ y β contribuyen a la disminución de la presión arterial observada en sujetos hipertensos. El bloqueo de los receptores α₁ hace que se relaje el músculo de fibra lisa de arterias y surja vasodilatación, en particular con el paciente de pie. El bloqueo β₁ también contribuye a la disminución de la presión arterial, en parte al bloquear la estimulación simpática refleja del corazón. Además, puede contribuir a dicha dilatación la actividad simpaticomimética intrínseca del labetalol al nivel de los receptores β₂.

El labetalol se distribuye en la forma oral para tratar la hipertensión crónica y en una presentación intravenosa para urgencias hipertensivas. En un número escaso de pacientes su uso se ha vinculado con daño hepático. El labetalol es uno de los pocos antagonistas adrenérgicos β que se ha recomendado para tratar la hipertensión aguda e intensa (urgencia hipertensora); su acción de hipotensión comienza 2 a 5 min después de su administración IV, alcanza su punto máximo a los 5 a 15 min y dura en promedio 2 a 4 h. La frecuencia cardiaca se conserva o disminuye en forma moderada y también se mantiene el gasto cardiaco. El labetalol disminuye la resistencia vascular sistémica sin aminorar el flujo periférico total de sangre. Se conserva el flujo cerebral, renal y coronario. Se le puede utilizar en las crisis hipertensivas inducidas por embarazo, porque es poca su transferencia a través de la placenta debido a su escasa liposolubilidad.

Absorción, destino y eliminación. Si bien el labetalol se absorbe por completo en el intestino, hay un efecto de primer paso extenso; su biodisponibilidad es sólo de 20 a 40%, es muy variable y puede intensificarse con la ingestión de alimentos. El fármaco es metabolizado de manera rápida y extensa en el hígado por biotransformación oxidativa y glucuronidación; en la orina aparecen cantidades ínfimas del medicamento sin cambios. El metabolismo del labetalol es sensible a cambios en la corriente sanguínea hepática. La semivida de eliminación del medicamento es de unas 8 h. La semivida del isómero R,R del labetalol (dilevalol) se acerca a 15 h. El labetalol constituye un ejemplo interesante de un modelamiento farmacocinético/farmacodinámico aplicado a un fármaco que es una mezcla racémica de isómeros con cinética y acciones farmacológicas diferentes (Donnelly y Macphee, 1991).

Carvedilol

El carvedilol es un antagonista de los receptores β de la tercera generación y posee un perfil farmacológico singular. A semejanza del labetalol, bloquea los receptores β₁, β₂, α₁, pero también tiene efectos antioxidante y antiinflamatorio (Dandona et al., 2007). Estabiliza la membrana, pero no posee actividad simpaticomimética intrínseca. Este fármaco produce vasodilatación. Sus propiedades adicionales (antioxidantes y antiinflamatorias) pueden contribuir a los efectos beneficiosos observados en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva y sus propiedades cardioprotectoras. En Estados Unidos, la FDA aprobó su uso contra la hipertensión, la insuficiencia cardiaca congestiva y la disfunción del ventrículo izquierdo después de infarto del miocardio.

El carvedilol tiene dos propiedades antioxidantes peculiares: es un antioxidante químico que se fija a las especies de oxígeno reactivo (ROS, reactive oxygen species), las fagocita y suprime la biosíntesis de tales especies y de los radicales de oxígeno. Es un producto en extremo lipófilo y puede proteger a las membranas celulares de la peroxidación de lípidos. Evita la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL, low density lipoprotein), lo cual a su vez hace que dichas lipoproteínas sean captadas en los vasos coronarios. El carvedilol también inhibe la pérdida de la contractilidad del miocardio (mediada por ROS), la hipertrofia inducida por sobrecarga, la apoptosis y la acumulación y activación de neutrófilos. En dosis altas, este fármaco posee actividad de antagonismo de los conductos del calcio; no incrementa el número de receptores β y no se acompaña de grandes niveles de actividad agonista inversa (Cheng et al., 2001; Dandona et al., 2007; Keating y Jarvis, 2003).

El carvedilol ha sido sometido a prueba en innumerables estudios con asignación al azar doble ciego que incluyen el Carvedilol Heart Failure Trials Program de Estados Unidos; el Carvedilol or Metoprolol European Trial (COMET) (Poole, Wilson et al., 2003), el Carvedilol Prospective Randomised Cumulative Survival Trial (COPERNICUS) y el Carvedilol Post Infarct Survival Control in LV Dysfunction Trial (CAPRICORN) (Cleland, 2003). Los estudios anteriores indicaron que el carvedilol mejora la función ventricular y reduce la mortalidad y la morbilidad en personas con insuficiencia cardiaca congestiva moderada a grave. Algunos expertos lo recomiendan como el tratamiento habitual en dichas situaciones. Además, el carvedilol en combinación con las medidas acostumbradas disminuye la mortalidad y reduce la intensidad y frecuencia del infarto del miocardio. En personas con insuficiencia cardiaca crónica, dicho fármaco disminuye el impulso simpático al corazón, pero no se sabe si persiste por tiempo prolongado el bloqueo de la vasodilatación mediada por los receptores α₁.

Absorción, destino y eliminación. Después de la administración oral, el carvedilol se absorbe con rapidez y en un plazo de 1 a 2 h se alcanzan las concentraciones plasmáticas máximas. Es muy lipófilo, por lo que se distribuye de manera amplia en tejidos extravasculares. Su fijación a proteínas es mayor del 95% y se metaboliza en forma extensa en el hígado, de manera predominante por las enzimas CYP2D6 y CYP2C9. Su semivida es de 7 a 10 h. El metabolismo estereoselectivo de primer paso origina una depuración más rápida del carvedilol S(−) en comparación con el isómero R(+). En ancianos hipertensos no se detectaron cambios significativos en la farmacocinética del carvedilol ni fue necesario cambiar las dosis en personas con insuficiencia renal moderada o intensa (Cleland, 2003, Keating y Jarvis, 2003). Dado el amplio metabolismo oxidativo del carvedilol en el hígado, su farmacocinética se modifica profundamente con fármacos que inducen o inhiben la oxidación, como el inductor rifampicina e inhibidores como cimetidina, quinidina, fluoxetina y paroxetina.

Bucindolol

El bucindolol es un antagonista adrenérgico β no selectivo de la tercera generación, con débiles propiedades de bloqueo adrenérgico α₁. La actividad simpaticomimética intrínseca de este fármaco puede depender de los receptores β₁.

El bucindolol aumenta la fracción de expulsión sistólica del ventrículo izquierdo y disminuye la resistencia periférica, con lo que se reduce también la poscarga. Incrementa el nivel plasmático de colesterol de HDL, pero no modifica los triglicéridos en plasma. Hubo necesidad de terminar en forma anticipada un gran estudio clínico integral, el llamado Blocker Evaluation of Survival Trial (BEST) porque no se pudo demostrar beneficio alguno en la supervivencia con el bucindolol en comparación con el placebo. Sin embargo, en análisis posteriores a partir de dicho estudio se demostraron beneficios en subgrupos definidos, como uno con identificación genética. Se hizo una evaluación de las respuestas terapéuticas al bucindolol en personas con variaciones o polimorfismos genéticos en dos receptores adrenérgicos (β₁ 389 arg/gli y α_2C 322-325 WT/Del). Los investigadores identificaron tres genotipos precisos que permitían anticipar el efecto del bucindolol: muy favorable (47% de los pacientes con criterios del estudio BEST); favorable (40%) y desfavorable (13%). En la investigación, los pacientes con el genotipo muy favorable presentaron mejoría significativa en los criterios de valoración finales, en comparación con el placebo, e incluyeron disminuciones en factores como la mortalidad por todas las causas, la mortalidad de origen cardiovascular, la hospitalización por insuficiencia cardiaca y la causada por trastornos cardiovasculares. En Estados Unidos se ha llenado un protocolo para la FDA que incluye una solicitud de fármaco nuevo (NDA, New Drug Application) y está en fase de revisión.

El bucindolol se absorbe bien después de la administración oral y en cuestión de 2 h alcanza sus niveles máximos en plasma. Se fija muy bien a proteínas (87%), el hígado lo metaboliza de manera extensa hasta la forma de 5-hidroxibucindolol y su semivida es de unas 8 h.

Celiprolol

El celiprolol es un antagonista cardioselectivo de los receptores β de la tercera generación, es poco liposoluble y tiene débiles efectos vasodilatadores y broncodilatadores, que se atribuyen a la actividad selectiva parcial del agonista β₂ y tal vez a efectos relajantes similares a los de la papaverina en músculo de fibra lisa (incluidos bronquios). También se ha informado que antagoniza en zonas periféricas la actividad de los receptores adrenérgico α₂ para estimular la síntesis de óxido nítrico e inhibe el estrés oxidativo. Se han acumulado pruebas de actividad simpaticomimética intrínseca al nivel de los receptores β₂. El celiprolol no posee actividad estabilizadora de la membrana. Se han detectado propiedades antagonistas débiles de α₂, aunque con las dosis terapéuticas no se considera que tengan importancia clínica (Toda, 2003).

El celiprolol reduce la frecuencia cardiaca y la presión arterial y puede prolongar el periodo refractario funcional del nodo auriculoventricular. Su biodisponibilidad después de la administración oral varía de 30 a 70% y en cuestión de 2 a 4 h aparecen los niveles plasmáticos máximos. En su mayor parte no es metabolizado y se excreta sin cambios en la orina y las heces. El celiprolol no experimenta metabolismo de primer paso. El mecanismo predominante de excreción es renal. Se usa para tratar la hipertensión y la angina de pecho (Felix et al., 2001; Witchiz et al., 2000).

Nebivolol

El nebivolol es un antagonista selectivo de los receptores β₁ de tercera generación, con actividad vasodilatadora endotelial mediada por óxido nítrico. Además, dicho fármaco tiene propiedades antioxidantes y efectos neutrales o favorables en el mecanismo de carbohidratos y lípidos. El nebivolol disminuye la presión arterial al aminorar la resistencia vascular periférica, e incrementa en grado significativo el volumen sistólico, con conservación de gasto cardiaco, del flujo sistémico y del flujo a órganos blanco. En general, el fármaco no afecta los lípidos séricos y puede incrementar la sensibilidad a la insulina. Estos beneficios se observan también en presencia del síndrome metabólico que se observa con frecuencia en sujetos hipertensos (Gielen et al., 2006; Ignarro, 2008). Ha sido aprobado para el tratamiento de la hipertensión.

El nebivolol se administra en la forma de racemato que contiene partes iguales de los enantiómeros dextro y levo. El dextroisómero es el componente de bloqueo β activo en tanto que el levoisómero es el encargado de intensificar la síntesis de óxido nítrico. El fármaco carece de efectos simpaticomiméticos intrínsecos y también de actividad estabilizadora de la membrana y de propiedades de bloqueo de los receptores α₁. Es un producto lipófilo y la magnitud de su absorción puede disminuir con la administración simultánea de clortalidona, hidroclorotiazida, teofilina o digoxina. La acción vasodilatadora del nebivolol que depende del óxido nítrico y su gran selectividad por el receptor adrenérgico β₁ posiblemente contribuyen a su eficacia y mayor tolerabilidad (p. ej., disminuye la fatiga y la disfunción sexual) como antihipertensor (deBoer et al., 2007; Gupta y Wright, 2008; Moen y Wagstaff, 2006; Rosei y Rizzoni, 2007). El fármaco es metabolizado por medio de la enzima CYP2D6, y están en evaluación la influencia de los polimorfismos en el gen de dicha enzima en la biodisponibilidad y la duración de las acciones del nebivolol (Lefebvre et al., 2006), así como la influencia de la concentración plasmática en la selectividad de receptores.

Otros antagonistas de los receptores adrenérgicos β. En el mercado se cuenta con innumerables antagonistas de los receptores adrenérgicos β en la forma de preparados oftalmológicos para tratar el glaucoma u otras causas de hipertensión en el interior del ojo (cap. 64). Incluyen carteolol, metipranolol, nipradilol, levobunolol, betaxolol y timolol (Henness et al., 2007). El empleo de los antagonistas de los receptores adrenérgicos β en el glaucoma está contraindicado en sujetos con asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bradicardia sinusal sintomática y choque cardiógeno.