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El punto de vista de que las sinapsis son puntos de control modificables por fármacos dentro de las redes neuronales exige una descripción explícita de los lugares en los cuales determinados neurotransmisores pueden operar y el grado de especificidad con el cual tales lugares pueden ser afectados. Un principio que subyace a los siguientes resúmenes de las sustancias de transmisores individuales, es la hipótesis de la especificidad química, que a menudo se atribuye a Dale: que una determinada neurona libera la misma sustancia neurotransmisora en cada una de sus terminales sinápticas. Debido a las indicaciones crecientes de que algunas neuronas contienen más de una sustancia transmisora (Hökfelt et al, 2000), se ha modificado la hipótesis de Dale: una determinada neurona secreta la misma serie de transmisores en todas sus terminaciones. Aun esta formulación puede necesitar modificación. Por ejemplo, no está claro si una neurona que secreta un determinado péptido procesará el péptido precursor para formar el mismo producto terminal en todas sus terminales sinápticas.
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Enseguida se describen los neurotransmisores como grupos de sustancias que corresponden a categorías químicas: aminoácidos, aminas y neuropéptidos. Otras sustancias que pueden participar en la transmisión sináptica central comprenden purinas (como la adenosina y el ATP), el NO (Boehning y Snyder, 2003) y derivados del ácido araquidónico (Piomelli, 2003).
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Aminoácidos. El SNC contiene concentraciones singularmente elevadas de algunos aminoácidos, sobre todo glutamato y ácido gamma aminobutírico (GABA, gamma-aminobutyric acid), que pueden modificar la descarga neuronal. Su distribución ubicua en el encéfalo y la observación constante de que producen efectos rápidos, potentes y rápidamente reversibles, pero redundantes en cada neurona evaluada parecía no ser congruente con la extrema heterogeneidad de la distribución y reactividad observada para otros supuestos transmisores. Los aminoácidos dicarboxílicos (p. ej., glutamato y aspartato) producían una excitación casi general, en tanto que los aminoácidos monocarboxílicos (p. ej., GABA, glicina, β-alanina y taurina) constantemente producían inhibición. Tras el surgimiento de los antagonistas selectivos, resultó posible la identificación de receptores selectivos y subtipos de receptores. Estos datos, junto con el descubrimiento de métodos para mapear ligandos y sus receptores, llevaron a la aceptación generalizada de que los aminoácidos GABA, glicina y glutamato son transmisores del SNC.
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GABA. Considerables datos respaldan la idea de que el GABA es mediador de las acciones inhibidoras de interneuronas locales en el cerebro y también es mediador de la inhibición presináptica en la médula espinal. Se han demostrado más claramente presuntas sinapsis inhibidoras que contienen GABA entre neuronas de Purkinje cerebelosas y sus sitios de acción en el núcleo de Deiter; entre las pequeñas interneuronas y las células eferentes principales de la corteza cerebral, el bulbo olfativo, el núcleo cuneado, el hipocampo y el núcleo septal externo; y entre el núcleo vestibular y las motoneuronas trocleares. El GABA también es mediador de la inhibición en la corteza cerebral y entre el núcleo caudado y la sustancia negra. Se han localizado las neuronas que contienen GABA y las terminaciones nerviosas mediante métodos inmunohistoquímicos, que visualizan la descarboxilasa de ácido glutámico, enzima que cataliza la síntesis de GABA a partir del ácido glutámico, o mediante la hibridación in situ de mRNA para esta proteína. Las neuronas que contienen GABA a menudo coexpresan uno o más neuropéptidos.
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Los compuestos más útiles para confirmar los efectos mediados por el GABA han sido la bicuculina y la picrotoxina (fig. 14-10); sin embargo, muchos convulsivos cuyas acciones anteriormente eran inexplicables (incluida la penicilina y el pentilenetetrazol) son antagonistas relativamente selectivos de la acción del GABA. Aún no se han obtenido los efectos terapéuticos útiles a través del empleo de fármacos que semejan al GABA (como el muscimol), que inhiben su recaptación activa (como el 2,4-diaminobutirato, el ácido nicotínico y la guvacina) o modifican su recambio (como el ácido aminooxiacético).
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Los receptores de GABA se han dividido en tres tipos principales: A, B y C.
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El subtipo de receptor de GABA más destacado, el receptor GABAA, es un conducto del ion cloruro controlado por ligando, un “receptor inótropo”.
El receptor GABAB es un GPCR.
El receptor de GABAC es un conducto de cloruro regulado por transmisor.
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Se han caracterizado bien las proteínas de subunidad del receptor GABAA debido a su abundancia. Asimismo, se ha caracterizado ampliamente el receptor, como el lugar de acción de muchos fármacos neuroactivos, notablemente benzodiazepinas, barbitúricos, etanol, esteroides anestésicos y anestésicos volátiles (fig. 14-11).
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Basándose en la homología de la secuencia con respecto a los primeros cDNA de subunidad de GABAA comunicados inicialmente, se han clonado múltiples subunidades, incluidas las subunidades 6α, 4β y 3γ. Al parecer se expresan en múltiples combinaciones multiméricas farmacológicamente distintivas. Además de estas unidades, que son productos de genes separados, se han descrito variantes de empalme para varias subunidades.
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El receptor de GABAA probablemente es pentamérico o tetramérico en estructura con las subunidades que se ensamblan juntas en torno a un poro central característico de otros receptores inótropos. La principal forma del receptor de GABAA contiene por lo menos tres diferentes subunidades α, β y γ con una estequimetría posible de 2α, 2β, 1γ. Las tres subunidades son necesarias para interactuar con las benzodiazepinas con las características esperadas de un receptor de GABAA natural. En el cuadro 14-2 se resume la distribución de diferentes combinaciones de subunidad de GABAA y sus funciones en el cerebro de los mamíferos (Fritschy y Mohler, 1995).
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El GABAB o receptor de GABA metabótropo interacciona con Gi para inhibir a la adenililciclasa, activar los conductos del K+ y reducir la conductancia del C2+. Los receptores de GABAB presinápticos funcionan como autorreceptores, inhibiendo la liberación de GABA y pueden desempeñar la misma función en las neuronas que liberan otros transmisores. Los receptores GABAB funcionales son heterodímeros constituidos por subunidades de GABABR1 y GABABR2 (Bettler et al., 2004). El receptor GABAC tiene una distribución menos amplia que los subtipos A y B. El GABA es 10 veces más potente en los receptores GABAC que en los receptores GABAA y una serie de agonistas de GABAA (p. ej., baclofeno) y moduladores (p. ej., benzodiazepinas y barbitúricos) parecen no interactuar con los receptores GABAC. Los receptores GABAC se encuentran en la retina, la médula espinal, el colículo superior y la hipófisis (Olsen y Betz, 2005).
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Glicina. Muchas de las características descritas para la familia del receptor GABAA también son aplicables al receptor de glicina inhibidor, que es notorio en el tronco encefálico y en la médula espinal. Múltiples subunidades se ensamblan en diversos subtipos de receptor de glicina. Estos subtipos farmacológicos se detectan en el tejido cerebral con características neuroanatómicas y de neurodesarrollo particulares. Al igual que con el receptor GABAA, se desconoce la importancia funcional completa de los subtipos de receptor de glicina. Hay pruebas indicativas del agrupamiento de los receptores de glicina por la proteína de anclaje gefirina (Sola et al., 2004). Una de las funciones adicionales que se atribuye a la glicina es la de ser coagonista en los receptores de NMDA, en los cuales deben estar presentes el glutamato y la glicina para que ocurra la activación.
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Glutamato y aspartato. El glutamato y el aspartato se encuentran en muy altas concentraciones en el cerebro y los dos aminoácidos tienen potentes efectos excitadores sobre las neuronas de prácticamente todas las regiones del SNC. Su distribución generalizada al principio confundía sus funciones como transmisores, pero en la actualidad se acepta en general que el glutamato y posiblemente el aspartato son los principales transmisores excitadores rápidos (“característicos”) en todo el SNC (Bleich et al., 2003; Conn, 2003). Se han clonado, expresado y caracterizado farmacológicamente múltiples subtipos de receptores de aminoácidos excitadores, basándose en las potencias relativas de los agonistas sintéticos y el descubrimiento de antagonistas potentes y selectivos (Kotecha y MacDonald, 2003). Los receptores de glutamato se clasifican funcionalmente como receptores del conducto iónico, regulados por ligando (“inótropos”) o como GPCR “metabótropos” (cuadro 14-3).
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No se ha establecido con certeza ni el número preciso de subunidades que se ensamblan para generar un conducto de ion de receptor inótropo de glutamato funcional in vivo, ni la topografía intramembranosa de cada subunidad. Los conductos iónicos regulados por ligandos se clasifican según la identidad de los agonistas que activan de manera selectiva cada subtipo de receptor y en general se dividen en receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) y receptores que no son de NMDA. Los receptores que no son de NMDA comprenden el ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico (AMPA) y los receptores de ácido kaínico (KA) (cuadro 14-3). En la actualidad se dispone de antagonistas selectivos para estos receptores. En el caso de los receptores de NMDA, los agonistas comprenden bloqueantes de conducto abierto como la fenciclidina (PCP o “polvo de ángel”), antagonistas como el ácido 5,7-diclorocinurénico, que actúan en un lugar alostérico de fijación de la glicina y el nuevo antagonista ifenprodilo, que puede actuar como un bloqueante de conducto cerrado. Además, la actividad de los receptores de NMDA es sensible al pH y a la modulación por diversos compuestos endógenos como Zn2+, algunos no esteroides, ácido araquidónico, reactivos redox y poliaminas como la espermina. La diversidad adicional de los receptores de glutamato surge por el empalme alternativo o por la edición de bases individuales de mRNA, que codifican los receptores o las subunidades de receptor. Se ha descrito el empalme alternativo para receptores metabótropos y para subunidades de receptores de NMDA, AMPA y kainato. En el caso de algunas subunidades de receptores de AMPA y kainato, la frecuencia de RNA difiere de la secuencia genómica en un solo codón de la subunidad de receptor que afecta notablemente la permeabilidad del conducto del receptor al calcio (Conn y Pin, 1997). Los receptores de AMPA y kainato son mediadores de la despolarización rápida de las sinapsis glutamatérgicas en el cerebro y en la médula espinal. Los receptores de NMDA intervienen en la transmisión sináptica normal, pero la activación de los receptores de NMDA por lo general se asocia más estrechamente a la inducción de diversas formas de plasticidad sináptica, más que a la señalización puntual rápida en el cerebro. Los receptores de AMPA o kainato y los receptores de NMDA pueden estar localizados simultáneamente en muchas sinapsis glutamatérgicas.
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La activación de los receptores de NMDA es obligatoria para la inducción de un tipo de potenciación a largo plazo (LTP, long-term potentiation), que ocurre en el hipocampo. Los receptores de NMDA normalmente son bloqueados por el Mg2+ en los potenciales de membrana en reposo. Por consiguiente, la activación de los receptores de NMDA exige no sólo la fijación del glutamato liberado en la sinapsis, sino la despolarización simultánea de la membrana postsináptica. Esto se logra gracias a la activación de los receptores de AMPA y kainato en las sinapsis cercanas que reciben impulsos aferentes de diferentes neuronas. Los receptores de AMPA también son dinámicamente regulados para afectar su sensibilidad a la sinergia con NMDA. Por consiguiente, los receptores de NMDA pueden funcionar como detectores de coincidencia al ser activados sólo cuando hay una descarga simultánea de dos o más neuronas. Un fenómeno bien caracterizado que afecta a los receptores de NMDA es la activación de LTP. LTP designa un incremento prolongado (horas a días) en la magnitud de una respuesta postsináptica a un estímulo presináptico de determinada fuerza. Los receptores de NMDA también pueden desencadenar depresión a largo plazo (LTD; lo opuesto a LTP) en las sinapsis del SNC. La frecuencia y el patrón de estimulación sináptica pueden determinar si una sinapsis experimenta LTP o LTD (Nestler et al., 2009). Se considera que la LTP y la LTD dependientes de NMDA reflejan la inserción y la interiorización de receptores de AMPA, posiblemente mediados por CaM-cinasa II y calcineurina/proteína fosfatasa 1, respectivamente (fig. 14-12).
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Excitotoxicidad del glutamato. Las altas concentraciones de glutamato desencadenan muerte de la célula neuronal por mecanismos que hace poco comenzaron a esclarecerse (fig. 14-1). Se piensa que la cascada de episodios que llevan a la muerte neuronal es desencadenada por la activación excesiva de receptores de NMDA o AMPA/cinasa, lo que permite la afluencia importante de Ca2+ hacia las neuronas. La excitotoxicidad mediada por el glutamato puede subyacer a la lesión que ocurre después de la isquemia o la hipoglucemia en el cerebro, durante la cual una liberación masiva y la alteración de la recaptación de glutamato en la sinapsis conducen a la estimulación excesiva de receptores de glutamato y la muerte celular subsiguiente. Los antagonistas de receptor de NMDA pueden atenuar la muerte de la célula neuronal provocada por la activación de estos receptores (Haeberlein y Lipton, 2009). Debido a su amplia distribución en el SNC, los receptores de glutamato se han convertido en objetivos de intervenciones terapéuticas diversas. Por ejemplo, se ha postulado la participación de la transmisión glutamatérgica alterada en la etiología de las enfermedades neurodegenerativas crónicas y en la esquizofrenia (caps. 16 y 22).
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Acetilcolina. Basándose en la distribución no homogénea en el SNC y la observación de que los fármacos colinérgicos periféricos podrían producir efectos notables en la conducta después de la administración central, muchos investigadores abordaron la posibilidad de que la ACh también pudiera ser un neurotransmisor central. A finales de la década de 1950, Eccles et al., identificaron a la ACh como un neurotransmisor para la excitación de las interneuronas de Renshaw de la médula espinal, por colaterales de axón recurrentes de las motoneuronas raquídeas. Ulteriormente, se ha reproducido la capacidad de la ACh para desencadenar la descarga neuronal en puntajes de células del SNC (Shepherd, 2003). Ocho grupos importantes de neuronas de ACh y sus vías se han caracterizado (Cooper et al., 2003; Nestler et al., 2009; Shepherd, 2003). Para detalles adicionales véase el capítulo 9.
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En casi todas las regiones del SNC, los efectos de la ACh se deben a la interacción con una mezcla de receptores nicotínicos y muscarínicos. Se observan receptores de ACh nicotínicos en ganglios autónomos, glándula suprarrenal y SNC. La activación por la acetilcolina produce un incremento rápido de la afluencia de Na+ y Ca2+ y la despolarización subsiguiente. Los receptores colinérgicos nicotínicos al parecer se desensibilizan con rapidez. Los receptores constan de cinco subunidades heterólogas dispuestas alrededor de un poro central (fig. 14-4). Se ha identificado un total de 17 subunidades entre las que se incluyen 10 subunidades α, cuatro β así como subunidades δ, ε y γ. El receptor nicotínico en la unión neuromuscular tiene la composición α2βεδ. Sin embargo, algunas subunidades α, incluidas α7, α8 y α9, pueden formar homooligómeros funcionales. En el capítulo 11 véase información adicional sobre los receptores de ACh nicotínicos.
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Existen cinco subtipos de receptores muscarínicos, todos los cuales se expresan en el cerebro. M1, M3 y M5 se acoplan a Gq en tanto que los receptores M2 y M4 se acoplan a G1 (cuadro 14-4). Se han propuesto varias vías colinérgicas además de la motoneurona-célula de Renshaw.
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Catecolaminas. El cerebro contiene los sistemas neuronales separados que utilizan tres catecolaminas diferentes: dopamina, noradrenalina y adrenalina. Cada sistema es anatómicamente diferente y tiene diferentes funciones dentro del campo de la inervación (Nestler et al., 2009).
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Dopamina. Aunque la dopamina originalmente se consideraba sólo como un precursor de la noradrenalina, los análisis de diferentes regiones del SNC revelaron que las distribuciones de la dopamina y la noradrenalina son diferentes. De hecho, más de la mitad del contenido de catecolaminas del SNC es dopamina y se observan cantidades muy considerables de dopamina en los ganglios basales. Hay tres vías principales que contienen dopamina en el SNC (fig. 14-14):
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la vía estriadonígrica
la vía mesocortical, donde las neuronas del núcleo tegmentario ventral se proyectan a diversas estructuras del mesencéfalo y a la corteza frontal
la vía tuberoinfundibular, que proporciona dopamina a las células presentes en la adenohipófisis.
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Los primeros estudios farmacológicos permitían distinguir entre dos subtipos de receptores de dopamina: D1 (que se acopla a Gs para estimular a la adenililciclasa) y D2 (que se acopla a Gi para inhibir a la adenililciclasa). Estudios subsiguientes permitieron identificar tres genes adicionales que codifican subtipos de receptores de dopamina: el receptor D5, que está relacionado con el receptor D1 y los receptores D3 y D4, que son parte de lo que se denomina la familia del receptor D2. Asimismo, hay dos isoformas del receptor D2 que difieren en la longitud prevista de sus terceros circuitos intracelulares (Nestler et al., 2009). Los receptores D1 y D5 activan al sistema Gs-adenililciclasa-AMP cíclico-PKA. Los receptores D2 se acoplan a múltiples sistemas efectores, entre ellos la inhibición de la actividad de la adenililciclasa, la supresión de las corrientes de Ca2+ y la activación de las corrientes de K+. Los sistemas efectores en los cuales se acoplan los receptores D3 y D4 no se han definido de manera inequívoca (Greengard, 2001) (cuadro 14-5). Se han implicado las vías y receptores que contienen dopamina en la fisiología de la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson y en los efectos secundarios que se observan después de la farmacoterapia de estos trastornos (caps. 16 y 22).
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Noradrenalina. Hay relativamente grandes cantidades de noradrenalina en el hipotálamo y en determinadas partes del sistema límbico, tales como el núcleo central de la amígdala y la circunvolución dentada del hipocampo. Sin embargo, esta catecolamina también está presente en cantidades importantes, aunque más bajas, en casi todas las regiones del cerebro. Los estudios cartográficos detallados indican que las neuronas noradrenérgicas del locus ceruleus inervan objetivos celulares específicos en un gran número de campos corticales, subcorticales y espinomedulares (Nestler et al., 2009). Se ha establecido la noradrenalina como el transmisor presente en la sinapsis entre las vías noradrenérgicas presuntivas y una amplia gama de neuronas objetivo. Por ejemplo, la estimulación del locus ceruleus deprime la actividad espontánea de las neuronas elegidas como objetivo en el cerebelo; esto se relaciona con una hiperpolarizacion de desarrollo lento y una disminución de la conductancia de membranas (Aston-Jones et al., 2001; Nestler et al., 2009).
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Se han descrito múltiples tipos y subtipos de receptores adrenérgicos (α1, α2 y β) y sus subtipos en el SNC; todos son GPCR (cuadro 14-6). Como es de esperar, los receptores β se acoplan a Gs y de ahí a la adenililciclasa. Los receptores adrenérgicos α1 se acoplan a Gq, dando por resultado la estimulación de fosfolipasa C y se relacionan en forma predominante con neuronas. Los receptores adrenérgicos α2 se encuentran en neurogliocitos y células vasculares, así como en neuronas; se acoplan a G1 y de ahí la inhibición de la actividad de adenililciclasa. Los receptores α1 que se encuentran en las neuronas noradrenérgicas efectoras de la neocorteza y el tálamo responden a la noradrenalina con respuestas despolarizantes sensibles a la prazosina, debido a disminuciones en la conductancia de K+. Sin embargo, la estimulación de los receptores α1 también puede aumentar la acumulación de AMP cíclico en regiones neocorticales en respuesta a la estimulación concomitante de la vía de Gs, posiblemente un ejemplo de la interacción de Gq-Gs en la que intervienen Ca2+/calmodulina o PKC (Ostron et al., 2003). Los receptores adrenérgicos α2 destacan en las neuronas noradrenérgicas, donde posiblemente se acoplan a G1, inhiben a la adenililciclasa y median una respuesta hiperolarizante debida a la intensificación de un conducto de K+ de rectificación interna. Al igual que en la periferia, los receptores α2 están ubicados en la región presináptica, donde funcionan como autorreceptores inhibidores. Asimismo, hay pruebas de receptores α2 postsinápticos que modulan el tono simpático. Se han comunicado efectos mediados a través de los receptores α2 sobre la presión arterial. Se considera, por ejemplo, que los efectos antihipertensivos del agonista selectivo α2 clonidina se deben a la estimulación de receptores α2 en la porción baja del tronco encefálico.
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Adrenalina. Las neuronas del SNC que contienen adrenalina fueron reconocidas sólo después del advenimiento de análisis enzimáticos sensibles y técnicas de tinción inmunohistoquímica para la feniletanolamina-N-metiltransferasa, la enzima que convierte noradrenalina en adrenalina. Las neuronas que contienen adrenalina se encuentran en la formación reticular medular y forman conexiones restringidas con los núcleos de la protuberancia y el diencéfalo, para finalmente seguir su trayecto hasta la porción rostral como el núcleo paraventricular del tálamo. No se han identificado con certeza sus propiedades fisiológicas.
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5-hidroxitriptamina (serotonina). En los mamíferos se encuentran neuronas que contienen 5-HT en nueve núcleos que yacen en las regiones de la protuberancia anular y la porción superior del tronco encefálico o adyacente a la línea media (rafe) de las mismas. Las células que reciben impulsos de 5-HT citoquímicamente demostrables, como el núcleo supraquiasmático, el cuerpo geniculado ventrolateral, la amígdala y el hipocampo, muestran un recubrimiento uniforme y denso de terminales serotoninérgicas.
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Los métodos de biología molecular han permitido identificar 14 subtipos de receptor de 5-HT de mamíferos distintos (cuadro 14-7). Estos subtipos manifiestan características fijadoras de ligando típicas, se acoplan a diferentes sistemas de señalización intracelular, muestran distribuciones específicas de subtipo dentro del SNC y son mediadoras de efectos de la 5-HT sobre la conducta distintivos. La mayor parte de los receptores de 5-HT son GPCR y se acoplan a diversas subunidades α de la proteína G. Sin embargo, el receptor de 5-HT es un conducto iónico regulado por ligando con una similitud estructural a la subunidad α del receptor de acetilcolina nicotínico. Como se observa con los subtipos de receptores de glutamato, también se ha observado la emisión de mRNA para el receptor 5-HT2C (Niswender et al., 2001); las isoformas resultantes difieren en su afinidad a agonistas y distribución en el cerebro.
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La familia de los receptores 5-HT1 consta de un mínimo de cinco subtipos de receptores (cuadro 14-7), que están vinculados a la inhibición de la actividad de la adenililciclasa o a la regulación de los conductos de K+ o Ca2+. Los receptores 5-HT1A tienen una abundante expresión en las neuronas con 5-HT en el núcleo del rafe dorsal, donde se considera que intervienen en la regulación de la temperatura. También se encuentran en regiones del SNC asociadas al estado de ánimo y la ansiedad, como el hipocampo y la amígdala. La activación de los receptores 5-HT1A abre una conductancia interna rectificadora de K+ que da por resultado la hiperpolarización y la inhibición neuronal. Estos receptores pueden ser activados por fármacos como la buspirona, que se utiliza para el tratamiento de la ansiedad y también se utiliza de manera extraoficial para los trastornos por pánico. En cambio, los receptores 5-HT1D son activados por las concentraciones bajas de sumatriptán, que en la actualidad se prescribe para el tratamiento agudo de las cefaleas de tipo migraña (caps. 13 y 34). La clase de receptor 5-TH2 tiene tres subtipos: los receptores 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C; estos receptores se acoplan a las proteínas G insensibles a la toxina de la tos ferina (p. ej., Gq y G11) y se vinculan a la activación de PLC. Basándose en la fijación de ligando y patrones de hibridación in situ de mRNA, los receptores 5-HT2A están enriquecidos en las regiones del prosencéfalo como la neocorteza y el tubérculo olfativo, así como en varios núcleos que se originan en el tronco encefálico. El receptor 5-HT2C, que es muy similar en secuencia y farmacología al receptor de 5-HT2A, se expresa de manera abundante en el plexo coroides, donde puede modular la producción de líquido cefalorraquídeo. Se piensa que muchos de los efectos de los antidepresivos son una consecuencia del incremento de la estimulación de los receptores de 5-HT tras la inhibición de la recaptación de 5-HT por SERT. Por otra parte, la inhibición de los receptores 5-HT2C explica el aumento de peso que acompaña a los neurolépticos que se utilizan para tratar la esquizofrenia.
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Los receptores 5-HT3 funcionan como conductos iónicos regulados por ligando; estos receptores fueron reconocidos inicialmente en el sistema nervioso autónomo periférico. Dentro del SNC, se expresan en el área postrema y en el núcleo del tracto solitario, donde se acoplan a potentes respuestas despolarizantes que muestran una desensibilización rápida a la exposición continua a 5-HT. Las acciones de la 5-HT en los receptores 5-HT3 centrales pueden desencadenar vómito y acciones antinociceptivas y los antagonistas de 5-HT3 son útiles en el tratamiento del vómito provocado por la quimioterapia (cap. 46).
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En el SNC, los receptores 5-HT4 se encuentran en neuronas que están dentro de los colículos inferior y superior y en el hipocampo. La activación de los receptores 5-HT4 estimula la vía de la Gs-adenililciclasa-AMP cíclico. Otros receptores de 5-HT en el SNC están menos bien estudiados. Los receptores 5-TH6 y 5-HT7 también se acoplan a Gs; su afinidad por la clozapina puede contribuir a su eficacia antipsicótica (cap. 16).
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El alucinógeno dietilamida de ácido lisérgico (LSD, lysergic acid diethylamide) es un potente agonista parcial de los receptores 5-HT2. Cuando se aplica mediante iontoforesis, el LSD inhibe la descarga de las neuronas del rafe (5-HT). El efecto inhibidor del LSD sobre las neuronas del rafe ofrece una plausible explicación de sus efectos alucinógenos, es decir, que estos efectos se deben a la depresión de la actividad en un sistema que tónicamente inhibe los impulsos aferentes visuales y otros sensoriales. Sin embargo, se observan conductas típicas provocadas por el LSD en animales con destrucción de los núcleos del rafe o después del bloqueo de la síntesis de 5-HT por la p-clorofenilalanina (Aghajanian y Marek, 1999; Nichols, 2004).
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Histamina. Por mucho tiempo se ha sabido que la histamina y los antihistamínicos producen efectos importantes sobre la conducta animal. La detección bioquímica de la síntesis de histamina por las neuronas y la localización citoquímica directa de estas neuronas han definido un sistema histaminérgico en el SNC. La mayor parte de estas neuronas está situada en el hipotálamo posteroventral; dan origen a tractos ascendentes y descendentes largos que son típicos de los patrones característicos de otros sistemas aminérgicos. Basándose en los supuestos efectos centrales de los antagonistas de la histamina, se considera que el sistema histaminérgico afecta el despertar, la temperatura corporal y la dinámica vascular. Se han descrito cuatro subtipos de receptores de histamina; todos son GPCR (fig. 14-15). Los receptores H1, los más destacados, están situados en la neuroglia y en los vasos, así como en las neuronas y actúan movilizando el Ca2+ en las células receptoras a través de la vía de Gq-PLC.
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Los receptores H2 se acoplan por medio de Gs a la activación de la adenililciclasa. Los receptores H3 tienen la máxima sensibilidad a la histamina y se localizan principalmente en los ganglios basales y las regiones olfativas del cerebro de la rata y actúan a través de Gi para inhibir a la adenililciclasa. Las consecuencias de la activación del receptor de H3 aún no se han determinado, pero pueden comprender una reducción de la afluencia de Ca2+ y la inhibición por realimentación de la síntesis y liberación de transmisores (cap. 32). Los receptores H4 se expresan en las células de origen hematopoyético; a saber: eosinófilos, linfocitos T, células cebadas, basófilos y células dendríticas. Los receptores H4 al parecer se acoplan a Gi y Gq y se postula que desempeñan un papel en la inflamación y en la quimiotaxis (Thurmond, 2004). A diferencia de las monoaminas y los transmisores de aminoácido, no parece haber un proceso activo para la recaptación de histamina después de su liberación. La inhibición de los receptores H1 produce somnolencia, un efecto que limita el empleo de los antagonistas H1 para tratar las reacciones alérgicas. El descubrimiento de antagonistas de los receptores H1 con escasa penetración en el SNC ha reducido la frecuencia de estos efectos secundarios.
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Péptidos. Durante la década de 1980, el descubrimiento de múltiples péptidos nuevos en el SNC, cada uno con la capacidad de regular la función neuronal, produjo un considerable interés y una serie imponente de sustancias, así como posibles fármacos basados en la interacción con receptores peptídicos (Darlison y Richter, 1999; Hökfelt et al., 2003). Además, se han descubierto en el SNC determinados péptidos, que antes se consideraban restringidos al tubo digestivo o a las glándulas endocrinas. La mayor parte de estos péptidos se une a los GPCR. Muchos de los efectos son moduladores en vez de causar una excitación o una inhibición directa. Se han descrito innumerables neurotransmisores o neuromoduladores peptídicos (cuadro 14-8). Se dispone de mapas neuronales relativamente detallados que identifican la inmunorreactividad a los antisueros específicos de péptidos. Si bien algunos péptidos del SNC pueden funcionar por sí solos, la mayor parte ahora se considera que actúa principalmente junto con transmisores concomitantes, tanto aminas como aminoácidos.
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Los neuropéptidos son procesados y almacenados en grandes microvesículas de centro denso (LDCV, large, dense-core vesicles; fig. 14-7). Los péptidos pueden estar localizados en forma concomitante y liberarse junto con transmisores de molécula pequeña, como una amina biógena. Los múltiples péptidos pueden localizarse simultáneamente dentro de la misma neurona. Como se hizo notar, algunas neuronas pueden contener dos o más transmisores, incluidos los péptidos y su liberación puede regularse de manera independiente.
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En cambio con las aminas biógenas o los aminoácidos, la síntesis de péptido exige la transcripción de DNA a mRNA y la traducción de mRNA en proteína. Esto ocurre principalmente en los pericaria y el péptido resultante es transportado luego a las terminaciones nerviosas. Genes individuales, a través de la acción postraduccional de las peptidasas, dan origen a múltiples neuropéptidos. Por ejemplo, el procesamiento proteolítico de la proopiomelanocortina (POMC, proopiomelanocortin) da origen, entre otras cosas, a ACTH, MSH α y γ, MSH β y endorfina β (fig. 14-16). Además, el empalme alternativo de transcriptos de RNA puede dar por resultado especies de mRNA diferentes. Por ejemplo, la calcitonina y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, calcitonin gene related peptide) se derivan en tejidos específicos del mismo transcripto primario.
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Organización según función. Puesto que la mayor parte de los péptidos se identificaron inicialmente basándose en bioanálisis, sus nombres reflejan estas funciones analizadas biológicamente (p. ej., hormona liberadora de tirotropina y polipéptido intestinal vasoactivo). Estos nombres se vuelven triviales cuando se descubren más distribuciones ubicuas y funciones adicionales. Se podría hipotetizar alguna función integradora general para las neuronas ampliamente separadas (y otras células), que elaboran el mismo péptido. Sin embargo, un punto de vista más elaborado es que cada péptido desempeña funciones de mensajeros específicos a nivel celular que se usan una y otra vez en vías biológicamente similares dentro de sistemas con funciones distintivas.
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La mayor parte de los receptores neuropeptídicos son GPCR. En comparación con los GPCR para los ligandos más pequeños, como las aminas biógenas y los aminoácidos, los dominios extracelulares de receptores neuropeptídicos desempeñan un papel más importante en la fijación del ligando. Como se observa con otros sistemas de transmisores, suelen existir múltiples subtipos de receptor para el mismo transmisor peptídico (cuadro 14-9). Por ejemplo, hay cinco subtipos de receptor para la somatostatina y todos inhiben a la adenililciclasa a través de una interacción con Gi; tienen una interacción diferente con diversos análogos de la somatostatina. La clonación de los principales miembros de los receptores de péptidos opiáceos, ha revelado homologías inesperadas y hasta ahora inexplicables con receptores para la somatostatina, la angiotensina y otros péptidos. Existen múltiples receptores de melanocortina que responden a diversos péptidos derivados de la POMC. No es de sorprender que el receptor en las células de la corteza suprarrenal responda a la ACTH, en tanto que en el melanocito responden a una MSH α. Pruebas adicionales de la complejidad se derivan del concepto de que los agonistas de subtipos de receptores de melanocortina, se asocian a diversos efectos biológicos que incluyen: oscurecimiento de la piel (MCR1), disminución del apetito (MCR3 o MCR4) y excitación sexual (MCR4).
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Aunque la mayor parte de los receptores peptídicos son GPCR, existen excepciones. El receptor de FMRF-amida (fe-met-arg-fe-amida) sensible a la amilorida es un conducto iónico controlado por un péptido. El gran número de receptores neuropeptídicos y peptídicos ha dado por resultado un mayor interés en la identificación de compuestos terapéuticos. Son algunos ejemplos los antagonistas de la sustancia P experimentales como antidepresivos o para tratar la ansiedad y los antagonistas de CRH para los trastornos relacionados con el estrés.
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Comparación con otros transmisores. Los péptidos difieren en varios aspectos importantes con respecto a los transmisores de monoamina y aminoácido. La síntesis de péptidos tiene lugar en el retículo endoplásmico rugoso. El propéptido es desdoblado (procesado) a medida que las vesículas secretoras son transportadas desde el citoplasma perinuclear hasta la terminación nerviosa. No se han descrito los mecanismos activos de la síntesis local de péptidos; hasta ahora, las terminales de nervios peptidérgicos dependen de lugares de síntesis distantes. Por lo que respecta a las relaciones estructura-actividad para los transmisores peptídicos, las cadenas lineales de aminoácidos pueden asumir muchas configuraciones en sus receptores, lo que dificulta definir las secuencias y sus relaciones estéricas que son decisivas para la actividad. Hasta tiempos recientes era difícil desarrollar agonistas sintéticos no peptídicos o antagonistas que interactuaran con receptores peptídicos específicos. En la actualidad se están desarrollando tales fármacos para muchos neuropéptidos (Hökfelt et al., 2003). Los productos naturales no han sido fuentes satisfactorias de fármaco que afecten la transmisión peptidérgica. Sólo un alcaloide vegetal, la morfina, ha resultado actuar en forma selectiva en las sinapsis peptidérgicas. Por fortuna para los farmacólogos, la morfina fue descubierta antes que las endorfinas, o las moléculas capaces de actuar en los receptores peptídicos podrían haberse considerado imposibles de desarrollar.
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Otras sustancias reguladoras
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Cannabinoides. El delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) es una de varias sustancias activas de la marihuana (fig. 14-17) tiene efectos espectaculares a corto plazo, lo que incluye sensaciones de euforia y de alteración de la percepción sensorial. Después del uso crónico o a largo plazo, los síntomas de abstinencia comprenden irritabilidad y trastornos del sueño. Los efectos farmacológicos primarios del THC se presentan tras su interacción con los receptores CB1 en el SNC y los receptores CB2 en la periferia. Los receptores CB1 se encuentran principalmente en los ganglios basales, el hipocampo, el cerebelo y la corteza cerebral. También son expresados en algunas células no neuronales y tejidos, lo que comprende leucocitos y testículos. Los receptores CB2 se expresan en el bazo, las amígdalas, la médula ósea y en los leucocitos de sangre periférica. Los ligandos endógenos naturales para estos receptores son los derivados del ácido araquidónico, que comprenden anandamida y 2-araquidonil glicerol (fig. 14-17). Tanto los receptores CB1 como los CB2 están vinculados a Gi y la inhibición de la actividad de la adenililciclasa. La activación de los receptores CB1 da por resultado inhibición de la liberación de glutamato. Los esfuerzos por desarrollar antagonistas de CB1 como el nimonabant, se han enfocado en los posibles tratamientos de la adicción a drogas y la obesidad. También se están realizando esfuerzos por desarrollar agonistas que interactúen con los receptores de CB1 y CB2 para el alivio del dolor. El THC (dronabinol), a veces se utiliza para el control de las náuseas y el dolor moderado (cap. 46).
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Purinas. La adenosina, el ATP, el UDP y el UTP desempeñan funciones como moléculas de señalización extracelulares (Robertson et al., 2001; Siegel et al., 2006). Se detectan grandes concentraciones de ATP en las vesículas de almacenamiento adrenérgico y se libera ATP junto con las catecolaminas y el contenido restante de los gránulos de almacenamiento adrenérgico. Los nucleótidos intracelulares también pueden llegar a la superficie celular por otros medios (Lazarowski et al., 2003), lo que comprende una consecuencia de la hipoxia celular o la muerte celular, y la adenosina extracelular puede deberse a la liberación y el metabolismo celular de ATP (Jackson y Raghvendra, 2004). La concentración de ATP puede superar grandemente la concentración de adenosina y, dada la presencia de nucleotidasas, puede ser difícil distinguir de manera no ambigua entre los efectos de, por ejemplo, adenosina y ATP.
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Los nucleótidos extracelulares y la adenosina actúan sobre una familia de receptores purinérgicos, que se divide en dos clases: P1 y P2 (cuadro 14-10). Los receptores P1 son GPCR que interaccionan con adenosina; dos de estos receptores (A1 y A3) se acoplan a Gi y dos (A2a y A2b) se acoplan a Gs; las metilxantinas antagonizan los receptores A1 y A3. La activación de los receptores A1 conlleva la inhibición de la adenililciclasa, la activación de las corrientes de K+ y, en algunos casos, la activación de PLC; la estimulación de los receptores A2 activa la adenililciclasa. La clase P2 comprende un gran número de receptores P2X que son conductos iónicos regulados por ligando y receptores P2Y, una subclase similarmente extensa de GPCR que se acopla a Gq o Gi y sus efectos concomitantes. El receptor P2Y14 se expresa en el SNC, interactúa con UDP-glucosa y puede acoplarse a Gq. El receptor P2Y12 es clínicamente importante, pues la inhibición de este receptor en las plaquetas inhibe la agregación plaquetaria.
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Aunque se han detectado muchos de estos receptores en el cerebro, la mayor parte del interés actual se deriva de observaciones farmacológicas, más que fisiológicas. La adenosina puede tener una acción presináptica en toda la corteza y la formación del hipocampo, para inhibir la liberación de transmisores de aminas y aminoácidos. Las respuestas reguladas por ATP se han vinculado farmacológicamente con diversas funciones fisiopatológicas, incluidas ansiedad, apoplejía y epilepsia. Se están investigando los antagonistas A1 como posibles fármacos terapéuticos para mejorar la conciencia y el aprendizaje. Los receptores A2 y los receptores de dopamina D2 al parecer desempeñan una función antagonista, lo que da lugar a la investigación de los antagonistas de A2a como tratamiento complementario de la enfermedad de Parkinson (Jacobson y Gao, 2006).
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Mediadores lípidos. Se han analizado las sustancias identificadas como reguladores fisiológicos en sistemas de todo el cuerpo para determinar sus funciones en el SNC. El ácido araquidónico, normalmente almacenado en la membrana celular como un éster de glicerol, puede liberarse durante la hidrólisis de fosfolípido (por vías en las que participan las fosfolipasas A2, C y D). Las fosfolipasas son activadas a través de diversos receptores (cap. 3). El ácido araquidónico puede convertirse en reguladores muy reactivos mediante tres vías enzimáticas importantes (cap. 33): ciclooxigenasas (lo que lleva a la producción de prostaglandinas y tromboxano), lipooxigenasas (que conducen a la producción de leucotrienos y otros catabolitos transitorios del ácido eicosatetraenoico) y CYP (que son inducibles y también expresados en bajas concentraciones en el cerebro). Los metabolitos del ácido araquidónico se han implicado como moduladores difusibles en el SNC, que posiblemente intervienen en la formación de LTP y otras formas de plasticidad neuronal.
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Óxido nítrico y monóxido de carbono. El óxido nítrico (NO) es un regulador importante de la mediación vascular e inflamatoria que fue objeto de atención con respecto a las funciones en el SNC después de la caracterización de las actividades cerebrales de la óxido nítrico sintetasa (NOS, nitric oxide synthase) (cap. 3 y Boehning y Snyder, 2003). Las dos formas constitutivas e inducibles de NOS se expresan en el cerebro. La aplicación de inhibidores de NOS (p. ej., metilarginina y nitroarginina) y de donadores de NO (como el nitroprusiato) sugiere la intervención de la NOS en una serie de fenómenos en el SNC, como la liberación de neurotransmisores y la intensificación de la neurotoxicidad mediada por el glutamato (NMDA) y LTP. La NOS neuronal (nNOS) se activa después de incrementos del calcio intracelular mediados por receptor a través del NMDA. El óxido nítrico se difunde libremente a través de las membranas y tiene una acción principal estimulando la guanilil ciclasa soluble, que cataliza la formación de GMP cíclico. La formación de NO también puede dar lugar a S-nitrosilación de residuos de cisteína en diversas proteínas, como las proteínas G y los conductos iónicos. Otros gases también actúan como mensajeros intracelulares. Un candidato es el monóxido de carbono (CO), que es generado en las neuronas por estas isoformas de hemeoxigenasa (HO), predominando la isoforma 2 en las neuronas. Al igual que el NO, el CO estimula a la guanililciclasa soluble.
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Citocinas. Son una familia amplia y diversa de reguladores polipeptídicos que se producen ampliamente en todo el cuerpo por las células de diverso origen embriológico. Los efectos de las citocinas son regulados por los trastornos que imponen otras citocinas, interactuando como una red con efectos variables, que dan lugar a acciones sinérgicas, aditivas u opositoras. Los péptidos producidos en los tejidos, denominados quimiocinas, sirven para atraer a las células inmunitarias e inflamatorias hacia el espacio intersticial. Estas citocinas especiales han recibido atención como posibles reguladores de la inflamación del sistema nervioso (como en las primeras etapas de la demencia, tras la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y durante el restablecimiento subsiguiente a las lesiones traumáticas). Ya se han identificado antes algunos de los factores más habituales que intensifican el crecimiento y retardan el crecimiento y que se derivan de las neuronas y de la neuroglia. El hecho de que las neuronas y los astrocitos puedan ser estimulados bajo algunas condiciones fisiopatológicas para expresar citocinas u otros factores de crecimiento oscurece más la línea divisoria entre las neuronas y la neuroglia (Campbell, 2004; Wang et al., 2002).