Capítulo 14: Neurotransmisión y el sistema nervioso central

Los fármacos que tienen acción sobre el sistema nervioso central (SNC) tienen suma utilidad terapéutica. Por ejemplo, pueden aliviar el dolor, disminuir la fiebre, suprimir las alteraciones de los movimientos, activar el sueño o el despertar, reducir el apetito y aliviar la tendencia a vomitar. Se pueden utilizar fármacos de acción selectiva para tratar la ansiedad, la depresión, la manía o la esquizofrenia y sin alterar el estado de alerta (caps. 15 y 16). Los estimulantes socialmente aceptables y los fármacos ansiolíticos contribuyen a la estabilidad emocional, al alivio de la ansiedad y al placer. Sin embargo, el consumo excesivo de estos fármacos puede afectar de manera adversa a las personas cuando la autoadministración no controlada desencadena una dependencia física o efectos secundarios tóxicos (cap. 24). La autoadministración no médica de fármacos con actividad sobre el SNC (farmacología recreativa) es generalizada.

La identificación de sitios de acción de fármacos que modifican el SNC y la conducta plantea dificultades científicas extraordinarias. Apenas se están comenzando a comprender las bases celulares y moleculares de las funciones complejas y diversas del cerebro humano. Este esfuerzo se complica por el hecho de que un fármaco con actividad en el SNC puede actuar en múltiples lugares y tener efectos dispares e incluso contrapuestos. Además, muchos trastornos del SNC afectan a múltiples regiones y vías encefálicas, lo cual puede frustrar los esfuerzos para utilizar un solo compuesto terapéutico. Los farmacólogos especializados en el SNC tienen dos metas superpuestas: utilizar los fármacos para dilucidar los mecanismos que operan en el SNC normal y descubrir fármacos que corrijan los fenómenos fisiopatológicos que tienen lugar en el SNC anormal. Los avances en la biología molecular y la neurobiología están facilitando el descubrimiento de fármacos que permiten tratar de manera selectiva las enfermedades del SNC.

En este capítulo se introducen las directrices y los principios fundamentales para el estudio exhaustivo de los fármacos que afectan al SNC. En los capítulos 15 a 17, 21, 22 y 24 se describen enfoques terapéuticos específicos a los trastornos neurológicos y psiquiátricos. Véanse más detalles en los textos especializados de Copper (2003), Siegel (2006), Nestler (2009) y sus colaboradores. Véase información detallada sobre receptores específicos y conductos iónicos en la base de datos oficial del IUPHAR Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification.

El cerebro es un ensamble complejo de neuronas y núcleos interactivos que regulan sus propias actividades y entre ellos de una manera dinámica, por lo general a través de la neurotransmisión química. Es útil evaluar las regiones anatómicas del SNC y sus relaciones con los sistemas de neurotransmisores específicos así como el efecto que tienen sobre ellos diversos compuestos farmacológicos.

Corteza cerebral. Los dos hemisferios cerebrales constituyen la división más amplia del cerebro. Las regiones de la corteza se clasifican de varias maneras, por ejemplo:

• Por la modalidad de información que procesan (p. ej., sensorial, lo que comprende somatosensorial, visual, auditiva y olfativa, así como motora y asociativa)

• Por la posición anatómica (frontal, temporal, parietal y occipital)

• Por la relación geométrica entre los tipos de células presentes en las principales capas corticales (clasificación “citoestructural”)

Las funciones especializadas de una región cortical se deben o surgen de la interacción entre las conexiones con otras regiones de la corteza (sistemas corticocorticales) y zonas no corticales del cerebro (sistemas subcorticales) y un módulo de procesamiento intracortical básico de casi 100 columnas corticales conectadas verticalmente (Mountcastle, 1997). Números variables de módulos columnares adyacentes pueden formar vinculaciones funcionales para integrar ensambles de procesamiento en la información. Las alteraciones patológicas que ocurren en la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, destruye la integridad de los módulos columnares y las conexiones corticocorticales (cap. 22). Las zonas corticales denominadas zonas de asociación procesan información de las principales regiones sensoriales de la corteza para producir funciones corticales superiores tales como pensamiento abstracto, memoria y conciencia. Las cortezas cerebrales también brindan la integración supervisora del sistema nervioso autónomo e integran las funciones somáticas y vegetativas, que comprenden las que controlan el sistema cardiovascular y el aparato digestivo.

Sistema límbico. El término sistema límbico es una designación arcaica para referirse a un ensamble de regiones cerebrales (formación del hipocampo, complejo amigdaloide, tabique, núcleos olfativos, ganglios basales y algunos núcleos del diencéfalo) agrupado en torno a los bordes subcorticales del centro cerebral subyacente, al cual se han atribuido diversas funciones emocionales y motivacionales complejas. La neurociencia moderna tiende a evitar este término en virtud de que las regiones mal definidas del “sistema límbico” no funcionan de manera uniforme como un sistema. Partes de estas regiones límbicas también participan individualmente en funciones que se pueden definir con más precisión. Por consiguiente, los ganglios basales o el nuevo cuerpo estriado (el núcleo caudado, el putamen, el globo pálido y el núcleo lentiforme) forman un sistema regulador esencial del sistema motor extrapiramidal que complementa la función del sistema motor piramidal (o voluntario). Las lesiones del sistema extrapiramidal afectan a la capacidad para iniciar los movimientos voluntarios y producen trastornos caracterizados por movimientos involuntarios, tales como los temblores y la rigidez que se observan en la enfermedad de Parkinson o los movimientos incontrolables de las extremidades que se presentan en los pacientes con corea de Huntington (cap. 22). Asimismo, el hipocampo puede ser decisivo para la formación de la memoria reciente, pues esta función se pierde en los pacientes con daño bilateral extenso en el hipocampo. La enfermedad de Alzheimer también altera la memoria, lo cual destruye la estructura intrínseca del hipocampo y también partes de la corteza frontal.

Diencéfalo. El tálamo se halla en el centro del cerebro, por debajo de la corteza y los ganglios basales y por encima del hipotálamo. Las neuronas del tálamo están dispuestas en grupos distintivos, o núcleos, que son estructuras pares o de la línea media. Estos núcleos actúan como relevos entre las vías sensoriales entrantes y la corteza, entre regiones definidas del tálamo, el hipotálamo, así como entre los ganglios basales y las regiones de asociación de la corteza cerebral. Los núcleos talámicos y los ganglios basales también ejercen un control regulador sobre las funciones viscerales; la afagia y la adipsia, así como el síndrome de inatención general, que se presentan tras las lesiones del cuerpo estriado o de algunos circuitos que terminan en el cuerpo estriado. El hipotálamo es la principal región integrante del sistema nervioso autónomo y regula la temperatura corporal, el equilibrio de agua, el metabolismo intermedio, la presión arterial, los ciclos sexuales y circadianos, la secreción de la adenohipófisis, el sueño y las emociones.

Mesencéfalo y tronco encefálico. El mesencéfalo, la protuberancia y el bulbo raquídeo conectan los hemisferios cerebrales y el tálamo y el hipotálamo a la médula espinal. Estas “porciones conectoras” del SNC contienen la mayor parte de los núcleos de los pares craneales, así como los principales tractos de entrada y salida de las cortezas y la médula espinal. Estas regiones contienen el sistema activador reticular, una región importante pero parcialmente caracterizada de sustancia gris, que vincula fenómenos sensoriales y motores periféricos con los niveles superiores de integración nerviosa. Aquí se localizan las principales neuronas del cerebro que contienen monoaminas. En conjunto estas regiones representan los puntos de integraciones centrales para la coordinación de actos reflejos esenciales, tales como deglución y vómito, al igual que los que afectan al sistema cardiovascular y al aparato respiratorio; estas zonas también comprenden las regiones receptivas primarias para la mayor parte de la información sensorial aferente visceral. El sistema activador reticular es esencial para la regulación del sueño, el estado de alerta y el grado de vigilia, así como la coordinación de los movimientos oculares. Los sistemas de fibras que se proyectan desde la formación reticular se han denominado inespecíficos porque los sitios de acción hacia los cuales se proyectan tienen una distribución relativamente más difusa que las de muchos otros sistemas neuronales (p. ej., proyecciones talamocorticales específicas). Sin embargo, los componentes químicamente homogéneos del sistema reticular inervan sitios de acción de una manera coherente y funcionalmente integrada pese a su amplia distribución.

Cerebelo. El cerebelo nace en la porción posterior de la protuberancia anular por detrás de los hemisferios cerebrales. Es una organización citológica detallada muy laminada y redundante. Los lóbulos y los folios del cerebelo se proyectan hacia núcleos cerebelosos profundos y específicos, los que a su vez, forman proyecciones relativamente selectivas hacia la corteza motora (a través del tálamo) y hacia los núcleos del tronco encefálico que se ocupan de la porción ventricular (posición y estabilización). Además de mantener el tono apropiado de la musculatura antigravedad y de proporcionar una realimentación continua durante los movimientos voluntarios del tronco y las extremidades, el cerebelo también puede regular las funciones viscerales (p. ej., controlar la frecuencia cardiaca, de manera que se mantenga el flujo sanguíneo, pese a los cambios de la postural).

Médula espinal. La médula espinal se extiende desde el extremo caudal del bulbo raquídeo hasta las vértebras lumbares inferiores. Dentro de esta masa de células y tractos nerviosos, la información sensorial de la piel, los músculos, las articulaciones y las vísceras está coordinada localmente por las motoneuronas y con células de relevo sensorial primarias que se proyectan y reciben señales de niveles superiores. La médula espinal se divide en segmentos anatómicos (cervical, dorsal, lumbar y sacro), que corresponden a las divisiones de los nervios periféricos y la columna vertebral (fig. 8-1). Dentro de la sustancia blanca, en el perímetro de la médula, se localizan los tractos ascendentes y descendentes de la médula espinal, en tanto que las conexiones intersegmentarias y los contactos sinápticos están concentrados dentro de una masa de sustancia gris interna en forma de H. La información sensorial fluye hacia la médula dorsal y las órdenes motoras salen a través de la porción ventral. En las columnas intermesolaterales de la sustancia gris están las neuronas preganglionares del sistema nervioso autónomo. Los reflejos autónomos (p. ej., los cambios de la vasculatura de la piel con la alteración de la temperatura), pueden ser desencadenados en los segmentos locales de la médula espinal, según se demuestra por la persistencia de estos reflejos después que se ha lacerado la médula espinal.

Microanatomía del cerebro

Las neuronas operan dentro de estructuras dispuestas en capas como el bulbo olfativo, la corteza cerebral, la formación del hipocampo o el cerebelo o bien, en agrupamientos conglomerados, cúmulos definidos de neuronas que se agregan para formar núcleos. Las conexiones específicas entre las neuronas dentro de las macrodivisiones del cerebro y a través de las mismas son esenciales para la función del cerebro. A través de patrones de circuitos neuronales, las neuronas individuales forman ensambles funcionales para regular el flujo de información en las regiones del cerebro y entre las mismas.

Organización celular del cerebro. El conocimiento actual de la organización celular del SNC se puede apreciar desde la perspectiva del tamaño, forma, localización, e interconexiones entre neuronas (Cooper et al., 2003; Shepherd, 2003).

Biología celular de las neuronas. Las neuronas se clasifican según su función (sensoriales, motoras o interneuronas), ubicación, identidad del transmisor que sintetizan y liberan o por clases de receptores que expresan en la superficie celular. El análisis microscópico de una neurona se enfoca en su forma general y sobre todo en la complejidad de las superficies receptoras aferentes en las dendritas y el cuerpo celular que reciben contactos sinápticos de otras neuronas. Las neuronas (fig. 14-1) muestran las características citológicas de células secretoras muy activas con núcleos de gran tamaño: grandes cantidades de retículo endoplásmico liso y rugoso; y aglomeraciones frecuentes de retículo endoplásmico liso especializado (complejo de Golgi), en el cual se ensamblan los productos de la secreción de la célula en organelos con membrana para su transporte desde el pericarion hasta el axón o las dendritas. Las neuronas y sus extensiones celulares son ricas en microtúbulos que brindan sostén a la estructura celular compleja y ayudan al transporte recíproco de macromoléculas esenciales y organelos entre el cuerpo celular y el axón distante o las dendritas. Los lugares de comunicación interneural en el SNC se denominan sinapsis. Aunque las sinapsis son funcionalmente análogas a las “uniones” en el sistema nervioso motor somático y autónomo, las uniones centrales contienen una serie de proteínas específicas que supuestamente son la zona activa para la liberación del transmisor y la respuesta al mismo (Husi et al., 2000). Al igual que las “uniones” periféricas, las sinapsis centrales se designan por la acumulación de pequeñas vesículas sinápticas (50 a 150 nm). Las proteínas de estas vesículas desempeñan funciones específicas en el almacenamiento del transmisor, el acoplamiento de vesículas en las membranas presinápticas, la secreción dependiente de voltaje y de calcio así como en el reciclamiento y el realmacenamiento del transmisor liberado (Jahn, 2004; Murthy y Camilli, 2003; Nestler et al., 2009).

Células de soporte. Las neuronas no son las únicas células presentes en el SNC. Según la mayor parte de las estimaciones, las neuronas son superadas en número, tal vez en 10 tantos de magnitud, por diversos tipos de células de soporte. Éstas comprenden macroglia, microglia, las células de los elementos vasculares que comprenden la vasculatura intracerebral, las células formadoras de líquido cefalorraquídeo del plexo coroides, que se encuentra dentro del sistema ventricular intracerebral; y las meninges, que revisten la superficie del cerebro y constituyen la envoltura que contiene líquido cefalorraquídeo. La macroglia son las células de soporte más abundantes, algunas se clasifican como astrocitos (células interpuestas entre la vasculatura y las neuronas, que a menudo rodean compartimientos individuales de complejos sinápticos). Los astrocitos desempeñan diversas funciones de soporte metabólico, entre ellas proporcionan intermediarios energéticos y eliminan en forma complementaria neurotransmisores tras la liberación (Pellerin y Magistretti, 2003). La oligodendroglia, una segunda categoría importante de macroglia, está representada por células productoras de mielina. Esta última, constituida por múltiples capas de membranas compactadas que generan un aislamiento bioeléctrico de segmentos de los axones y permiten la propagación no decreciente de los potenciales de acción. La microglia son células de soporte relativamente no caracterizadas y se piensa que se originan en el mesodermo y están relacionadas con el linaje de los macrófagos y los monocitos (Carson, 2002). Alguna microglia reside dentro del cerebro, en tanto que otras células de esta clase pueden incorporarse al cerebro durante los periodos de inflamación después de una infección microbiana o de lesiones cerebrales. La respuesta del cerebro a la inflamación es muy diferente a la de otros tejidos (Glass et al., 2010).

Barrera hematoencefálica. Además de los casos excepcionales en los cuales se introducen fármacos directamente en el SNC, la concentración de un compuesto en la sangre tras la administración oral o parenteral puede ser muy distinta de su concentración en el cerebro. La barrera hematoencefálica (BBB, blood-brain barrier) es una frontera importante entre la periferia y el SNC, que forma una barrera de permeabilidad a la difusión pasiva de sustancias desde la circulación sanguínea hasta el SNC. La tasa de acceso considerablemente reducida de muchas sustancias químicas desde el plasma hasta el cerebro y la ubicación de varios sistemas de exportación de fármacos en las células que constituyen la barrera hematoencefálica, son indicios de la existencia de esta barrera (cap. 5). Existe una excepción para las moléculas lipofílicas que se difunden con relativa libertad a través de la BBB y se acumulan en el cerebro. Esta barrera no se encuentra en el sistema nervioso periférico y es mucho menos notable en el hipotálamo y en varios órganos pequeños especializados (los órganos circunventriculares), que revisten el tercer y el cuarto ventrículos del cerebro: la eminencia mediana, el área postrema, la glándula pineal, el órgano subfornical y el órgano subcomisural. Si bien la BBB puede imponer limitaciones a la difusión de macromoléculas desde la circulación sanguínea hasta el cerebro, también existen barreras selectivas a la penetración de entrada y salida del cerebro para moléculas pequeñas cargadas, como son los neurotransmisores, sus precursores y metabolitos así como por algunos fármacos. Estas barreras a la difusión son consideradas como una combinación de la partición de soluto a través de la vasculatura (que rige el paso mediante las propiedades definibles como peso molecular, carga y lipofilia) y la existencia o no existencia de sistemas de transporte dependientes de energía (cap. 5). Son excepciones importantes los transportadores de captación específica para los aminoácidos. Esto explica la utilidad terapéutica de la L-dopa (levodopa), que se utiliza para tratar la enfermedad de Parkinson. El cerebro despeja metabolitos de los transmisores hacia los ventrículos laterales, que contienen líquido mediante la excreción a través de un sistema de transporte activo del plexo coroides. Las sustancias que raras veces logran acceso al cerebro desde la circulación sanguínea a menudo pueden llegar al mismo cuando se inyectan directamente en el líquido cefalorraquídeo. En determinados trastornos puede ser factible abrir la BBB, por lo menos transitoriamente para permitir la entrada de compuestos quimioterapéuticos. La isquemia y la inflamación cerebrales también modifican la BBB al incrementar el acceso a sustancias que de ordinario no afectarían al cerebro.

Respuesta a la lesión: reparación y plasticidad en el SNC

Puesto que las neuronas del SNC son células con diferenciación terminal, no experimentan respuestas proliferativas al daño, pruebas recientes indican la posibilidad de proliferación de células madre neurales como un medio natural para reponer a las neuronas en algunas zonas del SNC y como un medio de reparación terapéutica (Aimone et al., 2010; Marchetto et al., 2010). En el SNC, a diferencia del sistema nervioso periférico, las proteínas asociadas a la neuroglia no aumentan de manera uniforme después de una lesión (Madinier A. et al., 2009). Además, existen proteínas en la mielina como Nogo-A, que son inhibidoras potentes de la regeneración axonal en el SNC (Giger et al., 2008).

La principal función del SNC es integrar información de diversas fuentes externas e internas y coordinar las necesidades del organismo con las demandas del medio ambiente. Estas funciones integradoras superan los sistemas de transmisores individuales y resaltan los medios por los cuales se coordina normalmente la actividad neuronal. Sólo a través de un conocimiento detallado de estas funciones integradoras y su fracaso en determinados trastornos fisiopatológicos, se pueden idear métodos terapéuticos eficaces y específicos para los trastornos neurológicos y psiquiátricos. Un concepto central de la neuropsicofarmacología es que los fármacos que influyen en la conducta y mejoran el estado funcional de los pacientes con enfermedades neurológicas o psiquiátricas actúan intensificando o reduciendo la eficacia de una o más combinaciones de transmisores y conductos específicos.

Cuatro estrategias de investigación proporcionan los sustratos científicos de los fenómenos neuropsicológicos: moleculares (o bioquímicos), celulares, multicelulares (o sistemas) y conductuales. Los enfoques moleculares y bioquímicos intensamente aprovechados han sido el enfoque tradicional para caracterizar a fármacos que modifican la conducta. Los descubrimientos moleculares proporcionan sondas bioquímicas para identificar lugares neuronales apropiados y los mecanismos a través de los cuales son modificados los procesos neuronales. Los sitios de acción identificados para los fármacos de acción central son los conductos iónicos que median el cambio en la excitabilidad provocada por neurotransmisores, receptores de neurotransmisor a los cuales se unen los fármacos para desencadenar las respuestas biológicas y proteínas de transporte que reacumulan el transmisor liberado. Los transportadores de membrana, incluidos los que son selectivos para la noradrenalina, la dopamina o la serotonina (NET, DAT y SERT), acumulan el neurotransmisor liberado y lo ensamblan para su reutilización. La inhibición de la recaptación aumenta la concentración y el tiempo de permanencia del transmisor en el espacio sináptico; los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina que se utilizan para el tratamiento de la depresión y la cocaína, que inhibe la recaptación de DA, tienen efectos espectaculares. La inhibición del almacenamiento de vesículas (p. ej., la inhibición de VMAT2 y el almacenamiento de noradrenalina por la reserpina) lleva al agotamiento del neurotransmisor liberable.

La investigación al nivel celular identifica neuronas específicas y sus conexiones sinápticas más cercanas, que pueden mediar una conducta o los efectos conductuales de un determinado fármaco. Por ejemplo, la investigación de las bases de las emociones aprovecha tanto guías moleculares como conductuales para identificar las zonas del cerebro más probables en las cuales se pueden analizar los cambios de la conducta pertinentes a las emociones. Tal investigación proporciona indicios de la naturaleza de las interacciones por lo que respecta a la comunicación interneuronal (es decir, estimulación, inhibición o formas más complejas de interacción sináptica).

Es necesaria la comprensión al nivel de los sistemas para integrar las propiedades estructurales y funcionales de los sistemas de transmisores centrales específicos, para vincular las neuronas que forman y liberan un determinado neurotransmisor con sus efectos en la conducta. Si bien se han postulado muchas vinculaciones de tales transmisores con la conducta, ha resultado difícil validar la participación esencial de neuronas definidas por transmisores específicos en la mediación de conductas específicas de mamíferos. La investigación al nivel de la conducta puede iluminar los fenómenos integradores que vinculan los grupos de neuronas (a menudo de una manera operativa y empíricamente definida) en circuitos especializados extendidos o “sistemas” que integran la expresión fisiológica de una respuesta conductual aprendida, reflexiva o espontáneamente generada. Todo el concepto de los modelos animales de las enfermedades psiquiátricas humanas se basa en la suposición de que los científicos pueden inferir de manera apropiada a partir de las observaciones de la conducta y la fisiología (frecuencia cardiaca, respiración, locomoción) que los estados experimentados por los animales son equivalentes a los estados emocionales que experimentan los seres humanos y por lo tanto expresan cambios fisiológicos similares (Cowan et al., 2000, 2002).

Estrategias para el descubrimiento de transmisores del SNC. Los primeros transmisores que se valoraron para determinar funciones centrales fueron la acetilcolina (Ach, acetylcholine) y la noradrenalina (NE, norepinephrine), en gran parte debido a sus funciones establecidas en los sistemas nerviosos motor somático y autónomo. En la década de 1960, se investigaron la serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT), la adrenalina y la dopamina (DA) como posibles transmisores en el SNC; aunque los datos histoquímicos, bioquímicos y farmacológicos produjeron resultados compatibles con sus funciones como neurotransmisores, no todos los criterios fueron satisfechos del todo. A principios de la década de 1970, la disponibilidad de antagonistas selectivos y potentes del ácido gamma-aminobutírico (GABA, gamma-aminobutyric acid), glicina y glutamato, todos enriquecidos en el cerebro, llevó a su aceptación general como transmisores. Más o menos al mismo tiempo, la búsqueda de factores hipotálamo-hipofisarios dio origen a mejoras en la tecnología para aislar, purificar, establecer la secuencia y preparar sintéticamente una familia creciente de neuropéptidos (Hökfelt et al., 2003). Estos avances, junto con la aplicación generalizada de la inmunohistoquímica, brindaron un importante apoyo al punto de vista de que los neuropéptidos actúan como neurotransmisores. La adaptación de la tecnología de los bioanálisis creada en los estudios sobre las secreciones de la hipófisis, y más tarde, los análisis de unión competitiva con ligandos radiactivos, originó el descubrimiento de ligandos de péptido endógenos para los fármacos que tienen acción en los receptores de opiáceos (cap. 18). La búsqueda de factores endógenos cuyos receptores constituyeron los lugares de unión de los fármacos más tarde se amplió a los receptores benzodiazepínicos y a una serie de amidas de lípidos endógenos como los ligandos naturales para los receptores de cannabinoides, denominados los endocannabinoides (Piomelli, 2003).

Identificación de los neurotransmisores centrales. Un paso esencial en la comprensión de las propiedades funcionales de los neurotransmisores en el contexto del circuito del cerebro es identificar sustancias que son transmisoras en conexiones interneuronales específicas. Los criterios para la identificación rigurosa de los transmisores centrales exigen que se utilice la misma serie de datos para establecer los transmisores del sistema nervioso autónomo (cap. 8).

1. Se debe demostrar que el transmisor está presente en las terminales presinápticas de la sinapsis y en las neuronas en las cuales se originan estas terminales presinápticas.

2. El transmisor debe ser liberado del nervio presináptico al mismo tiempo que la actividad de nervio presináptico.

3. Cuando se aplica en condiciones experimentales a las células efectoras, los efectos del supuesto transmisor deben ser idénticos a los efectos de la estimulación de la vía presináptica.

4. Tanto agonistas como antagonistas farmacológicos específicos deben semejar y antagonizar, respectivamente las funciones medidas del supuesto transmisor con afinidades y orden de potencia apropiados.

Otros estudios sobre todo los relacionados con los péptidos como neurotransmisores, indican que muchas terminaciones en el cerebro y en la médula espinal contienen más de una sustancia transmisora (Hökfelt et al., 2003). Las sustancias que coexisten en una determinada sinapsis supuestamente son liberadas en forma conjunta. En algunos sistemas se ha demostrado que la liberación es dependiente de la frecuencia, de modo tal que las descargas de mayor frecuencia median la liberación de péptidos. Las sustancias concomitantes pueden actuar de manera conjunta sobre la membrana postsináptica o actuar en zonas presinápticas para modificar la liberación del transmisor en la terminal presináptica. Desde luego, si más de una sustancia transmite información, no se esperaría que algún agonista o antagonista individual semejara fielmente o antagonizara por completo la activación de un elemento presináptico determinado. El almacenamiento concomitante y la liberación concomitante de ATP y de noradrenalina constituyen un ejemplo (Burnstock, 1995). Además de ser liberadas como un cotransmisor con otras aminas biógenas, se ha demostrado que las purinas como el ATP y la adenosina median efectos diversos a través de interacciones con familias distintivas de receptores purinérgicos en la superficie celular (Ralevic y Burnstock, 1998).

Conductos iónicos. La excitabilidad eléctrica de las neuronas se logra a través de la modificación de los conductos iónicos en las membranas plasmáticas neuronales. Ahora comprendemos con considerable detalle de qué manera es regulado el flujo de tres cationes principales, Na⁺, K⁺ y Ca²⁺, al igual que aniones de Cl⁻, a través de conductos iónicos muy distintivos (figs. 14-2 y 14-3). La concentración extracelular relativamente elevada de Na⁺ (~140 mM) comparada con su concentración intracelular (~14 mM) significa que los incrementos de la permeabilidad a este catión producen despolarización y finalmente llevan a la generación de potenciales de acción. En cambio, la concentración intracelular de K⁺ es relativamente elevada (~120 mM frente a 4 mM fuera de la célula) y el incremento de la permeabilidad al K⁺ produce hiperpolarización. Los cambios de la concentración del Ca²⁺ intracelular (100 nM → 1 μM) afectan a múltiples procesos celulares y son decisivos para la liberación de neurotransmisores. Los mecanismos homeostásicos celulares (Na⁺,K⁺-ATPasa, intercambiador de Na⁺, Ca²⁺, ATPasa de Ca²⁺, etc.) mantienen las concentraciones basales de estos iones lo mismo que la fijación intracelular del Ca²⁺ liberable en vesículas de almacenamiento.

El gradiente de Cl⁻ a través de la membrana plasmática (~116 mM fuera frente a 20 mM dentro de la célula), explica el hecho de que la activación de los conductos de Cl⁻ produce un potencial postsináptico inhibidor (IPSP, inhibitory postsynaptic potential), que amortigua la excitabilidad neuronal y la inactivación de estos conductos puede desencadenar hiperexcitabilidad. Hay tres tipos distintivos de canal de Cl⁻ (fig. 14-3). Los conductos controlados por ligando están vinculados a transmisores inhibidores que incluyen GABA y glicina. Los conductos de ClC, de los cuales se han clonado nueve subtipos, modifican la afluencia de Cl⁻, el potencial de membrana y el pH de las vesículas intracelulares. Los conductos regulados por la conductancia transmembrana en la fibrosis quística (CFTR, cystic fibrosis transmembrane conductance regulated) fijan ATP y son regulados por la fosforilación de residuos de serina.

Los conductos iónicos dependientes de voltaje proporcionan los cambios rápidos de la permeabilidad a los iones a lo largo de los axones y en las dendritas y el acoplamiento de la excitación y la secreción que libera neurotransmisores en los lugares presinápticos (Catterall, 1993; Catterall y Epstein, 1992). Los dominios embebidos en la membrana intrínseca de la subunidad alfa de los conductos de Na⁺ y Ca²⁺ se consideran como cuatro repeticiones en tándem de un supuesto dominio transmembrana de seis (fig. 14-2), en tanto que la familia del conducto del K⁺ contiene una mayor diversidad molecular. Una forma estructural de los conductos de K⁺ regulado por voltaje consta de subunidades compuestas por un solo supuesto dominio transmembrana de seis. La estructura del conducto del K⁺ rectificador hacia adentro, en cambio, tiene dos dominios que se distribuyen en la membrana, reteniendo una configuración general que corresponde a los conductos transmembrana dependientes de voltaje que se distribuyen en 5 y 6 con la “región del poro” interpuesta que penetra sólo la membrana de la superficie exofacial (fig. 14-2). Dentro del SNC, se ha demostrado que las variantes de los conductos del K⁺ (el rectificador retardado, el conducto de K⁺ activado por Ca²⁺ y el conducto de K⁺ después de la hiperpolarización) reguladas por segundos mensajeros intracelulares son parte inherente a formas complejas de la modulación sináptica (Greengard, 2001).

Los conductos iónicos controlados por ligando, regulados por la fijación de neurotransmisores, forman un grupo diferente de conductos iónicos (fig. 14-4). Las moléculas de los conductos estructuralmente definidas se pueden examinar para determinar de qué manera fármacos, toxinas y voltajes impuestos modifican la excitabilidad neuronal.

El Ca²⁺ es un catión de señalización importante presente en una concentración de 1.25 mM en el líquido extracelular y en concentraciones muy bajas (~100 nM) en el interior de las células en reposo, aumenta a 1 μM tras la excitación. Existen múltiples clases de conductos del Ca²⁺ (Yu et al., 2005). Al igual que los conductos del Na⁺, los conductos del Ca²⁺ tienen una subunidad principal denominada subunidad α1 y también tres o cuatro subunidades adicionales. La subunidad α1 comprende el poro de conducción, el sensor de voltaje y el aparato de control, así como puntos para la regulación de los conductos por los fármacos. Son estructuralmente similares a la subunidad α de los conductos del Na⁺ (fig. 14-2). Una afluencia de Ca²⁺ mediada por conducto, puede desencadenar la contracción muscular, la liberación de transmisores y alteraciones de la expresión de los genes. Los conductos del Ca²⁺ originalmente se clasificaron según sus propiedades electrofísicas (cuadro 14-1). Los conductos de Ca²⁺ del tipo L son activados por la despolarización extensa y pueden permanecer abiertos durante 500 milisegundos o más tiempo. En cambio, los conductos de tipo T son activados por la despolarización leve y puesto que están sujetos a la inactivación dependiente de voltaje, sólo se abren en forma transitoria. Los conductos P/Q, N y R constituyen una subfamilia. No son sensibles a los bloqueantes de los conductos tipo L y se ha demostrado que intervienen en la regulación de la liberación del transmisor. Son inhibidos por toxinas peptídicas que comprenden las toxinas del caracol cónico (conotoxinas ω) y las toxinas de araña (agatoxina).

Los conductos modulados por nucleótidos cíclicos constan de dos grupos:

• Los conductos controlados por nucleótido cíclico (CNG, cyclic nucleotide gated), que desempeñan papeles importantes en la transducción sensorial de receptores olfativos y fotorreceptores.

• Los conductos controlados por nucleótido cíclico, activados por hiperpolarización (HCN, hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated).

Los conductos CNG pertenecen a la superfamilia de los conductos de asa del poro para los cationes y comparten estructura de dominio con los conductos HCG y los conductos del K⁺ similares a Eag. La activación de los conductos CNG conlleva la fijación de cGMP o cAMP a la región C terminal de la proteína del conducto. Estos conductos son multiméricos que constan de subunidades A y B. Cada subunidad puede fijar una sola molécula de cAMP o cGMP. Los conductos de HCN son conductos catiónicos que se abren con la hiperpolarización y que se cierran con la despolarización; tras la fijación directa de AMP cíclico o de GMP cíclico, las curvas de activación para los conductos son desplazadas a potenciales más hiperpolarizados. Estos conductos desempeñan funciones esenciales en las células del marcapaso cardiaco y supuestamente en las neuronas de descarga rítmica. Conductos similares responden a Ca²⁺/calmodulina (Biel y Michelakis, 2009). La activación de estos conductos ofrece un sitio de acción terapéutica para el tratamiento de la hiperalgesia observada tras la ligadura de la médula espinal.

Los conductos de potencial de receptor transitorio (TRP, transient receptor potential), son una familia de receptores de hexadistribución con un dominio de poro permeable a catión entre el quinto y el sexto segmentos transmembrana y un C terminal de caja TRP de 25 aminoácidos común al sexto dominio transmembrana. Los conductos de TRP son reactivos a múltiples estímulos y desempeñan funciones sensoriales decisivas, como termosensación, osmosensibilidad y gusto. Los miembros de la subfamilia IRPV (receptores vanilloides) interactúan con múltiples ligandos, incluidos el cannabinoide endógeno, la anandamida y el componente del chile, capsaicina (Ramsey et al., 2006).

Se ha identificado una serie de mecanismos moleculares que vinculan la ocupación del receptor a las respuestas biológicas (fig. 14-5). Los fenómenos posreceptor que más a menudo se observan, son modificaciones en el flujo de iones a través de los conductos formados por un complejo de receptor multisubunidad (figs. 14-2 y 14-3). El cambio en la permeabilidad es una característica del receptor específico. Por ejemplo, la activación de los receptores N-AChR o NMDA da por resultado la despolarización al incrementar la permeabilidad al Na⁺ (así como al Ca²⁺). Los receptores de GABA y glicina por lo general son hiperpolarizantes e incrementan selectivamente la permeabilidad al cloruro. Las respuestas a los receptores con un conducto como parte de su estructura tienden a ser rápidas pues los efectos son directos y por lo general no exigen múltiples pasos en una serie de interacciones proteína-proteína que den lugar a la activación de las enzimas. Los receptores de canal iónico oligomérico constan de múltiples subunidades, cada una de las cuales por lo general tiene seis dominios transmembrana (fig. 14-2). Los receptores de canal iónico para los neurotransmisores contienen lugares para la modulación reversible por las proteína cinasas y fosfoproteínas fosfatasas y secuencias que intervienen en la regulación por voltaje. Los receptores con esta estructura son receptores colinérgicos nicotínicos; los receptores para los aminoácidos GABA, glicina, glutamato y aspartato; y el receptor de 5-HT₃ (fig. 14-5A).

El segundo grupo importante de receptores es el de los receptores acoplados a la proteína G (GPCR, G-protein coupled receptors), que interactúan con las proteínas heterotriméricas que fijan GTP (cap. 3). Los GPCR son proteínas de heptadistribución en la membrana que tienen un amino terminal extracelular y un carboxilo terminal intracelular (figs. 14-5B y 14-6). La comparación de múltiples miembros de esta clase de receptores revela una homología importante entre los aminoácidos en el dominio de distribución en la membrana hidrófoba. Se detectan lugares para la glucosilación ligada a N en la cola amino extracelular y a veces en la segunda asa extracelular. Asimismo, existen múltiples lugares potenciales para la fosforilación en la tercera asa intracelular y la cola carboxilo. Por último, algunos miembros de esta clase de receptores son palmitoilados en la cola carboxilo. Cuando ocurre esto, la cola carboxilo es traccionada hacia la membrana y se vuelve relativamente fija en la posición (fig. 14-6). Los GPCR están relacionados con una amplia gama de efectos fisiológicos entre los que se incluyen la activación de los conductos de K⁺, la activación de PLC-IP₃-Ca²⁺ y sus vías así como la modulación de la actividad de la adenililciclasa. La interacción de los GPCR con efectores es regulada por múltiples proteínas G, cada una un heterotrímero de subunidades α y βγ. Las subunidades α de unión a GTP modulan las actividades de múltiples efectores (p. ej., adenililciclasa, PLC). Las subunidades βγ también son activas, sobre todo en la regulación de los conductos iónicos. G₀ es prominente en el SNC y en las neuronas sensoriales, G_gust media la estimulación del receptor del gusto, G_olf media la sensación de olfato y la transducina media la fototransducción. En el capítulo 13 se describe la activación y la inactivación de la proteína G.

Los métodos que conllevan mutagénesis han definido de qué manera los receptores activados (ellos mismos sujetos a la fosforilación reversible en uno o más lugares funcionalmente distintos), pueden interactuar con el complejo de proteína fijadora de GTP heterotrimérica. Los GPCR comprenden los receptores colinérgicos muscarínicos, subtipos de receptores de GABA y glutamato y muchos otros receptores aminérgicos y peptidérgicos. La transfección de células que carecen de GPCR con mRNA para GPCR sin ligandos conocidos, ha llevado a la identificación de nuevos ligandos no peptídicos para estos receptores “huérfanos” (Robas et al., 2003).

Se observa un tercer patrón de receptor en diversos receptores de factor de crecimiento (GFR, growth factor receptors); éstos suelen ser proteínas de membrana de distribución monomérica que tienen un dominio de fijación extracelular que regula una actividad catalítica intracelular, a menudo una proteína tirosina cinasa (fig. 14-5C). Estos receptores por lo general tienen actividad como dímeros y poseen actividad de tirosina cinasa intrínseca. Después de la fijación de un ligando de agonista, ocurre la dimerización del receptor, lo cual da por resultado la autofosforilación del receptor. El receptor fosforilado recluta proteínas citoplásmicas que dan origen a múltiples interacciones interproteínicas y activación de cascadas de señalización (cap. 3). Los receptores con actividad de guanililciclasa intrínseca más que actividad de proteína cinasa son una variación de este tipo; un ejemplo es el receptor del péptido natriurético auricular (ANP, atrial natriuretic peptide).

Una clase distintiva de receptores produce transducción de la señalización de hormonas esteroideas. Las hormonas esteroideas cruzan las membranas celulares y se unen a los receptores citoplásmicos. Después de la translocación nuclear, estos receptores fijan DNA y funcionan como reguladores de la transcripción (figs. 14-5D y 6-12).

La receptividad postsináptica de las neuronas del SNC es dinámicamente regulada por lo que respecta al número de lugares de receptor y el umbral necesario para generar una respuesta. El número de receptores a menudo depende de la concentración del agonista a la cual esté expuesta la célula elegida como objetivo. Por consiguiente, la exposición crónica a un agonista puede desencadenar una reducción de la reactividad así como del número de receptores (desensibilización y descenso regulado) y en consecuencia, una subsensibilidad o tolerancia al transmisor. Por el contrario, la desnervación o la administración de un antagonista pueden desencadenar respuestas supersensibles parcialmente mediadas por un incremento del número de receptores. Para muchos GPCR, el descenso regulado se logra por la acción de las cinasas de receptor (GRK) que fosforilan los receptores ocupados por agonistas lo cual, a su vez, da lugar a la interiorización de los receptores (cap. 3).

La mayor parte de las comunicaciones intercelulares en el SNC conllevan la transmisión química (véase cap. 8). La transmisión química exige varias especializaciones distintivas (fig. 14-7), a saber:

1. Síntesis de transmisor. Pequeñas moléculas similares a la acetilcolina y a la noradrenalina son sintetizadas en las terminales nerviosas; los péptidos son sintetizados en los cuerpos celulares y transportados a las terminaciones nerviosas.

2. Almacenamiento del transmisor. Las vesículas sinápticas almacenan transmisores, a menudo asociados a diversas proteínas y por lo general con ATP.

3. Liberación de transmisor. La liberación de transmisor ocurre mediante exocitosis. La despolarización da por resultado la entrada de Ca²⁺, el cual a su vez, al parecer se une a las proteínas llamadas sinaptotagminas. Se establece una zona activa en la cual se anclan las vesículas y luego se fusionan con proteínas de andamiaje o fijación en la membrana presináptica. Después de la fusión con la membrana y la liberación exocitósica de su contenido, las proteínas de vesícula sináptica son recicladas a través de la endocitosis (figuras 8-2, 8-3 y 8-5).

4. Reconocimiento del transmisor. Existen receptores en las células postsinápticas, que reconocen el transmisor. La fijación de un neurotransmisor a su receptor inicia un fenómeno de transducción de señal, según se describió antes.

5. Terminación de la acción. Diversos mecanismos terminan la acción del transmisor liberado en la sinapsis, lo que comprende la hidrólisis (para la acetilcolina y los péptidos) y la recaptación en las neuronas por transmisores específicos tales como NET, SERT y DAT (para la noradrenalina, la 5-hidroxitriptamina y la dopamina) (véanse caps. 5, 8 y 13). Los inhibidores de NET, SERT y DAT aumentan el tiempo de permanencia y por tanto el efecto de estos transmisores en la hendidura sináptica. Los inhibidores de la captación de NE o de 5-HT son utilizados para tratar la depresión y otros trastornos de la conducta, como se describió en los capítulos 15 y 16.

Se han clonado múltiples proteínas de transporte con selectividad para diversos transmisores (fig. 14-8). En contraste con los GPCR antes mencionados, estas proteínas tienen 12 dominios de distribución en la membrana hidrófobos; esto significa que tanto los amino como los carboxilo terminales están en el mismo lugar intracelular de la membrana. Al igual que los GPCR, estos transportadores tienen lugares para la glucosilación en el lado citoplásmico, principalmente en el asa i2, y lugares para la fosforilación, principalmente en las colas amino y carboxilo. La comparación de las secuencias de los transportadores para noradrenalina y dopamina (fig. 14-8) revela una notable conservación en los dominios de TM.

Neurohormonas. La adenohipófisis y la neurohipófisis secretan diversas hormonas y factores de liberación. Las neuronas hipotalámicas que afectan a la adenohipófisis liberan sus hormonas hacia el sistema de la sangre portal hipotálamo-adenohipofisario, lo cual las libera en la adenohipófisis, donde regulan la liberación de hormonas tróficas (es decir, ACTH, FSH, GH, LH y prolactina) hacia la sangre. Otras neuronas hipotalámicas se proyectan hacia la neurohipófisis donde liberan su contenido peptídico, oxitocina y arginina vasopresina (hormona antidiurética o ADH) hacia la circulación periférica (fig. 14-9 y caps. 25 y 38).

Datos citoquímicos indican que las mismas sustancias que son secretadas como hormonas por la neurohipófisis también median la transmisión en estos lugares. Por consiguiente, el término hormona se relaciona con el lugar de la liberación en la neurohipófisis y no necesariamente describe todas las acciones de los péptidos.

Neuromoduladores. La característica distintiva de un modulador es que se origina en lugares no sinápticos y sin embargo influye en la susceptibilidad de las células nerviosas. Sustancias como el monóxido de carbono y el amoniaco, que se originan en las neuronas activas o neuroglia, son potenciales mediadores que actúan a través de acciones no sinápticas. Asimismo, las hormonas esteroideas circulantes, los esteroides producidos en el sistema nervioso (es decir, neuroesteroides), la adenosina liberada localmente y otras purinas, eicosanoides y óxido nítrico (NO) se consideran como moduladores o neurotransmisores (descritos más adelante).

Factores neurotróficos. Los factores neurotróficos son sustancias producidas dentro del SNC por neuronas, astrocitos, microglia o células inflamatorias o inmunitarias periféricas invasoras que ayudan a las neuronas a tratar de reparar las lesiones. La fijación de factores neurotróficos a sus receptores por lo general favorece la dimerización de receptor y la actividad de la tirosina cinasa de proteína en los dominios intracelulares de los receptores (fig. 14-5C). Se reconocen siete categorías de péptidos neurotróficos, a saber:

1. Neurotrofinas características (factor de crecimiento nervioso, factor neurotrófico derivado del cerebro y las neurotrofinas relacionadas).

2. Factores neuropoyéticos, que tienen efectos tanto en el cerebro como en las células mieloides (p. ej., factor de diferenciación colinérgica [también denominado factor inhibidor de la leucemia], factor neurotrófico ciliar y algunas interleucinas).

3. Péptidos de factor de crecimiento, tales como el factor de crecimiento epidérmico, factores de crecimiento transformador α y β, factor neurotrófico derivado del neurogliocito y activina A.

4. Factores de crecimiento de fibroblasto.

5. Factores de crecimiento insulínico.

6. Factores de crecimiento derivados de las plaquetas.

7. Moléculas de guía para el axón, algunas de las cuales también afectan a las células del sistema inmunitario.

Los fármacos designados para desencadenar la formación y la secreción de estos productos o para emular sus acciones constituyen auxiliares útiles de los tratamientos de rehabilitación (Huang y Reichardt, 2001).

El punto de vista de que las sinapsis son puntos de control modificables por fármacos dentro de las redes neuronales exige una descripción explícita de los lugares en los cuales determinados neurotransmisores pueden operar y el grado de especificidad con el cual tales lugares pueden ser afectados. Un principio que subyace a los siguientes resúmenes de las sustancias de transmisores individuales, es la hipótesis de la especificidad química, que a menudo se atribuye a Dale: que una determinada neurona libera la misma sustancia neurotransmisora en cada una de sus terminales sinápticas. Debido a las indicaciones crecientes de que algunas neuronas contienen más de una sustancia transmisora (Hökfelt et al, 2000), se ha modificado la hipótesis de Dale: una determinada neurona secreta la misma serie de transmisores en todas sus terminaciones. Aun esta formulación puede necesitar modificación. Por ejemplo, no está claro si una neurona que secreta un determinado péptido procesará el péptido precursor para formar el mismo producto terminal en todas sus terminales sinápticas.

Enseguida se describen los neurotransmisores como grupos de sustancias que corresponden a categorías químicas: aminoácidos, aminas y neuropéptidos. Otras sustancias que pueden participar en la transmisión sináptica central comprenden purinas (como la adenosina y el ATP), el NO (Boehning y Snyder, 2003) y derivados del ácido araquidónico (Piomelli, 2003).

Aminoácidos. El SNC contiene concentraciones singularmente elevadas de algunos aminoácidos, sobre todo glutamato y ácido gamma aminobutírico (GABA, gamma-aminobutyric acid), que pueden modificar la descarga neuronal. Su distribución ubicua en el encéfalo y la observación constante de que producen efectos rápidos, potentes y rápidamente reversibles, pero redundantes en cada neurona evaluada parecía no ser congruente con la extrema heterogeneidad de la distribución y reactividad observada para otros supuestos transmisores. Los aminoácidos dicarboxílicos (p. ej., glutamato y aspartato) producían una excitación casi general, en tanto que los aminoácidos monocarboxílicos (p. ej., GABA, glicina, β-alanina y taurina) constantemente producían inhibición. Tras el surgimiento de los antagonistas selectivos, resultó posible la identificación de receptores selectivos y subtipos de receptores. Estos datos, junto con el descubrimiento de métodos para mapear ligandos y sus receptores, llevaron a la aceptación generalizada de que los aminoácidos GABA, glicina y glutamato son transmisores del SNC.

GABA. Considerables datos respaldan la idea de que el GABA es mediador de las acciones inhibidoras de interneuronas locales en el cerebro y también es mediador de la inhibición presináptica en la médula espinal. Se han demostrado más claramente presuntas sinapsis inhibidoras que contienen GABA entre neuronas de Purkinje cerebelosas y sus sitios de acción en el núcleo de Deiter; entre las pequeñas interneuronas y las células eferentes principales de la corteza cerebral, el bulbo olfativo, el núcleo cuneado, el hipocampo y el núcleo septal externo; y entre el núcleo vestibular y las motoneuronas trocleares. El GABA también es mediador de la inhibición en la corteza cerebral y entre el núcleo caudado y la sustancia negra. Se han localizado las neuronas que contienen GABA y las terminaciones nerviosas mediante métodos inmunohistoquímicos, que visualizan la descarboxilasa de ácido glutámico, enzima que cataliza la síntesis de GABA a partir del ácido glutámico, o mediante la hibridación in situ de mRNA para esta proteína. Las neuronas que contienen GABA a menudo coexpresan uno o más neuropéptidos.

Los compuestos más útiles para confirmar los efectos mediados por el GABA han sido la bicuculina y la picrotoxina (fig. 14-10); sin embargo, muchos convulsivos cuyas acciones anteriormente eran inexplicables (incluida la penicilina y el pentilenetetrazol) son antagonistas relativamente selectivos de la acción del GABA. Aún no se han obtenido los efectos terapéuticos útiles a través del empleo de fármacos que semejan al GABA (como el muscimol), que inhiben su recaptación activa (como el 2,4-diaminobutirato, el ácido nicotínico y la guvacina) o modifican su recambio (como el ácido aminooxiacético).

Los receptores de GABA se han dividido en tres tipos principales: A, B y C.

• El subtipo de receptor de GABA más destacado, el receptor GABA_A, es un conducto del ion cloruro controlado por ligando, un “receptor inótropo”.

• El receptor GABA_B es un GPCR.

• El receptor de GABA_C es un conducto de cloruro regulado por transmisor.

Se han caracterizado bien las proteínas de subunidad del receptor GABA_A debido a su abundancia. Asimismo, se ha caracterizado ampliamente el receptor, como el lugar de acción de muchos fármacos neuroactivos, notablemente benzodiazepinas, barbitúricos, etanol, esteroides anestésicos y anestésicos volátiles (fig. 14-11).

Basándose en la homología de la secuencia con respecto a los primeros cDNA de subunidad de GABA_A comunicados inicialmente, se han clonado múltiples subunidades, incluidas las subunidades 6α, 4β y 3γ. Al parecer se expresan en múltiples combinaciones multiméricas farmacológicamente distintivas. Además de estas unidades, que son productos de genes separados, se han descrito variantes de empalme para varias subunidades.

El receptor de GABA_A probablemente es pentamérico o tetramérico en estructura con las subunidades que se ensamblan juntas en torno a un poro central característico de otros receptores inótropos. La principal forma del receptor de GABA_A contiene por lo menos tres diferentes subunidades α, β y γ con una estequimetría posible de 2α, 2β, 1γ. Las tres subunidades son necesarias para interactuar con las benzodiazepinas con las características esperadas de un receptor de GABA_A natural. En el cuadro 14-2 se resume la distribución de diferentes combinaciones de subunidad de GABA_A y sus funciones en el cerebro de los mamíferos (Fritschy y Mohler, 1995).

El GABA_B o receptor de GABA metabótropo interacciona con G_i para inhibir a la adenililciclasa, activar los conductos del K⁺ y reducir la conductancia del C²⁺. Los receptores de GABA_B presinápticos funcionan como autorreceptores, inhibiendo la liberación de GABA y pueden desempeñar la misma función en las neuronas que liberan otros transmisores. Los receptores GABA_B funcionales son heterodímeros constituidos por subunidades de GABA_BR₁ y GABA_BR₂ (Bettler et al., 2004). El receptor GABA_C tiene una distribución menos amplia que los subtipos A y B. El GABA es 10 veces más potente en los receptores GABA_C que en los receptores GABA_A y una serie de agonistas de GABA_A (p. ej., baclofeno) y moduladores (p. ej., benzodiazepinas y barbitúricos) parecen no interactuar con los receptores GABA_C. Los receptores GABA_C se encuentran en la retina, la médula espinal, el colículo superior y la hipófisis (Olsen y Betz, 2005).

Glicina. Muchas de las características descritas para la familia del receptor GABA_A también son aplicables al receptor de glicina inhibidor, que es notorio en el tronco encefálico y en la médula espinal. Múltiples subunidades se ensamblan en diversos subtipos de receptor de glicina. Estos subtipos farmacológicos se detectan en el tejido cerebral con características neuroanatómicas y de neurodesarrollo particulares. Al igual que con el receptor GABA_A, se desconoce la importancia funcional completa de los subtipos de receptor de glicina. Hay pruebas indicativas del agrupamiento de los receptores de glicina por la proteína de anclaje gefirina (Sola et al., 2004). Una de las funciones adicionales que se atribuye a la glicina es la de ser coagonista en los receptores de NMDA, en los cuales deben estar presentes el glutamato y la glicina para que ocurra la activación.

Glutamato y aspartato. El glutamato y el aspartato se encuentran en muy altas concentraciones en el cerebro y los dos aminoácidos tienen potentes efectos excitadores sobre las neuronas de prácticamente todas las regiones del SNC. Su distribución generalizada al principio confundía sus funciones como transmisores, pero en la actualidad se acepta en general que el glutamato y posiblemente el aspartato son los principales transmisores excitadores rápidos (“característicos”) en todo el SNC (Bleich et al., 2003; Conn, 2003). Se han clonado, expresado y caracterizado farmacológicamente múltiples subtipos de receptores de aminoácidos excitadores, basándose en las potencias relativas de los agonistas sintéticos y el descubrimiento de antagonistas potentes y selectivos (Kotecha y MacDonald, 2003). Los receptores de glutamato se clasifican funcionalmente como receptores del conducto iónico, regulados por ligando (“inótropos”) o como GPCR “metabótropos” (cuadro 14-3).

No se ha establecido con certeza ni el número preciso de subunidades que se ensamblan para generar un conducto de ion de receptor inótropo de glutamato funcional in vivo, ni la topografía intramembranosa de cada subunidad. Los conductos iónicos regulados por ligandos se clasifican según la identidad de los agonistas que activan de manera selectiva cada subtipo de receptor y en general se dividen en receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) y receptores que no son de NMDA. Los receptores que no son de NMDA comprenden el ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico (AMPA) y los receptores de ácido kaínico (KA) (cuadro 14-3). En la actualidad se dispone de antagonistas selectivos para estos receptores. En el caso de los receptores de NMDA, los agonistas comprenden bloqueantes de conducto abierto como la fenciclidina (PCP o “polvo de ángel”), antagonistas como el ácido 5,7-diclorocinurénico, que actúan en un lugar alostérico de fijación de la glicina y el nuevo antagonista ifenprodilo, que puede actuar como un bloqueante de conducto cerrado. Además, la actividad de los receptores de NMDA es sensible al pH y a la modulación por diversos compuestos endógenos como Zn²⁺, algunos no esteroides, ácido araquidónico, reactivos redox y poliaminas como la espermina. La diversidad adicional de los receptores de glutamato surge por el empalme alternativo o por la edición de bases individuales de mRNA, que codifican los receptores o las subunidades de receptor. Se ha descrito el empalme alternativo para receptores metabótropos y para subunidades de receptores de NMDA, AMPA y kainato. En el caso de algunas subunidades de receptores de AMPA y kainato, la frecuencia de RNA difiere de la secuencia genómica en un solo codón de la subunidad de receptor que afecta notablemente la permeabilidad del conducto del receptor al calcio (Conn y Pin, 1997). Los receptores de AMPA y kainato son mediadores de la despolarización rápida de las sinapsis glutamatérgicas en el cerebro y en la médula espinal. Los receptores de NMDA intervienen en la transmisión sináptica normal, pero la activación de los receptores de NMDA por lo general se asocia más estrechamente a la inducción de diversas formas de plasticidad sináptica, más que a la señalización puntual rápida en el cerebro. Los receptores de AMPA o kainato y los receptores de NMDA pueden estar localizados simultáneamente en muchas sinapsis glutamatérgicas.

La activación de los receptores de NMDA es obligatoria para la inducción de un tipo de potenciación a largo plazo (LTP, long-term potentiation), que ocurre en el hipocampo. Los receptores de NMDA normalmente son bloqueados por el Mg²⁺ en los potenciales de membrana en reposo. Por consiguiente, la activación de los receptores de NMDA exige no sólo la fijación del glutamato liberado en la sinapsis, sino la despolarización simultánea de la membrana postsináptica. Esto se logra gracias a la activación de los receptores de AMPA y kainato en las sinapsis cercanas que reciben impulsos aferentes de diferentes neuronas. Los receptores de AMPA también son dinámicamente regulados para afectar su sensibilidad a la sinergia con NMDA. Por consiguiente, los receptores de NMDA pueden funcionar como detectores de coincidencia al ser activados sólo cuando hay una descarga simultánea de dos o más neuronas. Un fenómeno bien caracterizado que afecta a los receptores de NMDA es la activación de LTP. LTP designa un incremento prolongado (horas a días) en la magnitud de una respuesta postsináptica a un estímulo presináptico de determinada fuerza. Los receptores de NMDA también pueden desencadenar depresión a largo plazo (LTD; lo opuesto a LTP) en las sinapsis del SNC. La frecuencia y el patrón de estimulación sináptica pueden determinar si una sinapsis experimenta LTP o LTD (Nestler et al., 2009). Se considera que la LTP y la LTD dependientes de NMDA reflejan la inserción y la interiorización de receptores de AMPA, posiblemente mediados por CaM-cinasa II y calcineurina/proteína fosfatasa 1, respectivamente (fig. 14-12).

Excitotoxicidad del glutamato. Las altas concentraciones de glutamato desencadenan muerte de la célula neuronal por mecanismos que hace poco comenzaron a esclarecerse (fig. 14-1). Se piensa que la cascada de episodios que llevan a la muerte neuronal es desencadenada por la activación excesiva de receptores de NMDA o AMPA/cinasa, lo que permite la afluencia importante de Ca²⁺ hacia las neuronas. La excitotoxicidad mediada por el glutamato puede subyacer a la lesión que ocurre después de la isquemia o la hipoglucemia en el cerebro, durante la cual una liberación masiva y la alteración de la recaptación de glutamato en la sinapsis conducen a la estimulación excesiva de receptores de glutamato y la muerte celular subsiguiente. Los antagonistas de receptor de NMDA pueden atenuar la muerte de la célula neuronal provocada por la activación de estos receptores (Haeberlein y Lipton, 2009). Debido a su amplia distribución en el SNC, los receptores de glutamato se han convertido en objetivos de intervenciones terapéuticas diversas. Por ejemplo, se ha postulado la participación de la transmisión glutamatérgica alterada en la etiología de las enfermedades neurodegenerativas crónicas y en la esquizofrenia (caps. 16 y 22).

Acetilcolina. Basándose en la distribución no homogénea en el SNC y la observación de que los fármacos colinérgicos periféricos podrían producir efectos notables en la conducta después de la administración central, muchos investigadores abordaron la posibilidad de que la ACh también pudiera ser un neurotransmisor central. A finales de la década de 1950, Eccles et al., identificaron a la ACh como un neurotransmisor para la excitación de las interneuronas de Renshaw de la médula espinal, por colaterales de axón recurrentes de las motoneuronas raquídeas. Ulteriormente, se ha reproducido la capacidad de la ACh para desencadenar la descarga neuronal en puntajes de células del SNC (Shepherd, 2003). Ocho grupos importantes de neuronas de ACh y sus vías se han caracterizado (Cooper et al., 2003; Nestler et al., 2009; Shepherd, 2003). Para detalles adicionales véase el capítulo 9.

En casi todas las regiones del SNC, los efectos de la ACh se deben a la interacción con una mezcla de receptores nicotínicos y muscarínicos. Se observan receptores de ACh nicotínicos en ganglios autónomos, glándula suprarrenal y SNC. La activación por la acetilcolina produce un incremento rápido de la afluencia de Na⁺ y Ca²⁺ y la despolarización subsiguiente. Los receptores colinérgicos nicotínicos al parecer se desensibilizan con rapidez. Los receptores constan de cinco subunidades heterólogas dispuestas alrededor de un poro central (fig. 14-4). Se ha identificado un total de 17 subunidades entre las que se incluyen 10 subunidades α, cuatro β así como subunidades δ, ε y γ. El receptor nicotínico en la unión neuromuscular tiene la composición α₂βεδ. Sin embargo, algunas subunidades α, incluidas α7, α8 y α9, pueden formar homooligómeros funcionales. En el capítulo 11 véase información adicional sobre los receptores de ACh nicotínicos.

Existen cinco subtipos de receptores muscarínicos, todos los cuales se expresan en el cerebro. M₁, M₃ y M₅ se acoplan a G_q en tanto que los receptores M₂ y M₄ se acoplan a G₁ (cuadro 14-4). Se han propuesto varias vías colinérgicas además de la motoneurona-célula de Renshaw.

Catecolaminas. El cerebro contiene los sistemas neuronales separados que utilizan tres catecolaminas diferentes: dopamina, noradrenalina y adrenalina. Cada sistema es anatómicamente diferente y tiene diferentes funciones dentro del campo de la inervación (Nestler et al., 2009).

Dopamina. Aunque la dopamina originalmente se consideraba sólo como un precursor de la noradrenalina, los análisis de diferentes regiones del SNC revelaron que las distribuciones de la dopamina y la noradrenalina son diferentes. De hecho, más de la mitad del contenido de catecolaminas del SNC es dopamina y se observan cantidades muy considerables de dopamina en los ganglios basales. Hay tres vías principales que contienen dopamina en el SNC (fig. 14-14):

• la vía estriadonígrica

• la vía mesocortical, donde las neuronas del núcleo tegmentario ventral se proyectan a diversas estructuras del mesencéfalo y a la corteza frontal

• la vía tuberoinfundibular, que proporciona dopamina a las células presentes en la adenohipófisis.

Los primeros estudios farmacológicos permitían distinguir entre dos subtipos de receptores de dopamina: D₁ (que se acopla a G_s para estimular a la adenililciclasa) y D₂ (que se acopla a G_i para inhibir a la adenililciclasa). Estudios subsiguientes permitieron identificar tres genes adicionales que codifican subtipos de receptores de dopamina: el receptor D₅, que está relacionado con el receptor D₁ y los receptores D₃ y D₄, que son parte de lo que se denomina la familia del receptor D₂. Asimismo, hay dos isoformas del receptor D₂ que difieren en la longitud prevista de sus terceros circuitos intracelulares (Nestler et al., 2009). Los receptores D₁ y D₅ activan al sistema G_s-adenililciclasa-AMP cíclico-PKA. Los receptores D₂ se acoplan a múltiples sistemas efectores, entre ellos la inhibición de la actividad de la adenililciclasa, la supresión de las corrientes de Ca²⁺ y la activación de las corrientes de K⁺. Los sistemas efectores en los cuales se acoplan los receptores D₃ y D₄ no se han definido de manera inequívoca (Greengard, 2001) (cuadro 14-5). Se han implicado las vías y receptores que contienen dopamina en la fisiología de la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson y en los efectos secundarios que se observan después de la farmacoterapia de estos trastornos (caps. 16 y 22).

Noradrenalina. Hay relativamente grandes cantidades de noradrenalina en el hipotálamo y en determinadas partes del sistema límbico, tales como el núcleo central de la amígdala y la circunvolución dentada del hipocampo. Sin embargo, esta catecolamina también está presente en cantidades importantes, aunque más bajas, en casi todas las regiones del cerebro. Los estudios cartográficos detallados indican que las neuronas noradrenérgicas del locus ceruleus inervan objetivos celulares específicos en un gran número de campos corticales, subcorticales y espinomedulares (Nestler et al., 2009). Se ha establecido la noradrenalina como el transmisor presente en la sinapsis entre las vías noradrenérgicas presuntivas y una amplia gama de neuronas objetivo. Por ejemplo, la estimulación del locus ceruleus deprime la actividad espontánea de las neuronas elegidas como objetivo en el cerebelo; esto se relaciona con una hiperpolarizacion de desarrollo lento y una disminución de la conductancia de membranas (Aston-Jones et al., 2001; Nestler et al., 2009).

Se han descrito múltiples tipos y subtipos de receptores adrenérgicos (α₁, α₂ y β) y sus subtipos en el SNC; todos son GPCR (cuadro 14-6). Como es de esperar, los receptores β se acoplan a G_s y de ahí a la adenililciclasa. Los receptores adrenérgicos α₁ se acoplan a G_q, dando por resultado la estimulación de fosfolipasa C y se relacionan en forma predominante con neuronas. Los receptores adrenérgicos α₂ se encuentran en neurogliocitos y células vasculares, así como en neuronas; se acoplan a G₁ y de ahí la inhibición de la actividad de adenililciclasa. Los receptores α₁ que se encuentran en las neuronas noradrenérgicas efectoras de la neocorteza y el tálamo responden a la noradrenalina con respuestas despolarizantes sensibles a la prazosina, debido a disminuciones en la conductancia de K⁺. Sin embargo, la estimulación de los receptores α₁ también puede aumentar la acumulación de AMP cíclico en regiones neocorticales en respuesta a la estimulación concomitante de la vía de G_s, posiblemente un ejemplo de la interacción de G_q-G_s en la que intervienen Ca²⁺/calmodulina o PKC (Ostron et al., 2003). Los receptores adrenérgicos α₂ destacan en las neuronas noradrenérgicas, donde posiblemente se acoplan a G₁, inhiben a la adenililciclasa y median una respuesta hiperolarizante debida a la intensificación de un conducto de K⁺ de rectificación interna. Al igual que en la periferia, los receptores α₂ están ubicados en la región presináptica, donde funcionan como autorreceptores inhibidores. Asimismo, hay pruebas de receptores α₂ postsinápticos que modulan el tono simpático. Se han comunicado efectos mediados a través de los receptores α₂ sobre la presión arterial. Se considera, por ejemplo, que los efectos antihipertensivos del agonista selectivo α₂ clonidina se deben a la estimulación de receptores α₂ en la porción baja del tronco encefálico.

Adrenalina. Las neuronas del SNC que contienen adrenalina fueron reconocidas sólo después del advenimiento de análisis enzimáticos sensibles y técnicas de tinción inmunohistoquímica para la feniletanolamina-N-metiltransferasa, la enzima que convierte noradrenalina en adrenalina. Las neuronas que contienen adrenalina se encuentran en la formación reticular medular y forman conexiones restringidas con los núcleos de la protuberancia y el diencéfalo, para finalmente seguir su trayecto hasta la porción rostral como el núcleo paraventricular del tálamo. No se han identificado con certeza sus propiedades fisiológicas.

5-hidroxitriptamina (serotonina). En los mamíferos se encuentran neuronas que contienen 5-HT en nueve núcleos que yacen en las regiones de la protuberancia anular y la porción superior del tronco encefálico o adyacente a la línea media (rafe) de las mismas. Las células que reciben impulsos de 5-HT citoquímicamente demostrables, como el núcleo supraquiasmático, el cuerpo geniculado ventrolateral, la amígdala y el hipocampo, muestran un recubrimiento uniforme y denso de terminales serotoninérgicas.

Los métodos de biología molecular han permitido identificar 14 subtipos de receptor de 5-HT de mamíferos distintos (cuadro 14-7). Estos subtipos manifiestan características fijadoras de ligando típicas, se acoplan a diferentes sistemas de señalización intracelular, muestran distribuciones específicas de subtipo dentro del SNC y son mediadoras de efectos de la 5-HT sobre la conducta distintivos. La mayor parte de los receptores de 5-HT son GPCR y se acoplan a diversas subunidades α de la proteína G. Sin embargo, el receptor de 5-HT es un conducto iónico regulado por ligando con una similitud estructural a la subunidad α del receptor de acetilcolina nicotínico. Como se observa con los subtipos de receptores de glutamato, también se ha observado la emisión de mRNA para el receptor 5-HT_2C (Niswender et al., 2001); las isoformas resultantes difieren en su afinidad a agonistas y distribución en el cerebro.

La familia de los receptores 5-HT₁ consta de un mínimo de cinco subtipos de receptores (cuadro 14-7), que están vinculados a la inhibición de la actividad de la adenililciclasa o a la regulación de los conductos de K⁺ o Ca²⁺. Los receptores 5-HT_1A tienen una abundante expresión en las neuronas con 5-HT en el núcleo del rafe dorsal, donde se considera que intervienen en la regulación de la temperatura. También se encuentran en regiones del SNC asociadas al estado de ánimo y la ansiedad, como el hipocampo y la amígdala. La activación de los receptores 5-HT_1A abre una conductancia interna rectificadora de K⁺ que da por resultado la hiperpolarización y la inhibición neuronal. Estos receptores pueden ser activados por fármacos como la buspirona, que se utiliza para el tratamiento de la ansiedad y también se utiliza de manera extraoficial para los trastornos por pánico. En cambio, los receptores 5-HT_1D son activados por las concentraciones bajas de sumatriptán, que en la actualidad se prescribe para el tratamiento agudo de las cefaleas de tipo migraña (caps. 13 y 34). La clase de receptor 5-TH₂ tiene tres subtipos: los receptores 5-HT_2A, 5-HT_2B y 5-HT_2C; estos receptores se acoplan a las proteínas G insensibles a la toxina de la tos ferina (p. ej., G_q y G₁₁) y se vinculan a la activación de PLC. Basándose en la fijación de ligando y patrones de hibridación in situ de mRNA, los receptores 5-HT_2A están enriquecidos en las regiones del prosencéfalo como la neocorteza y el tubérculo olfativo, así como en varios núcleos que se originan en el tronco encefálico. El receptor 5-HT_2C, que es muy similar en secuencia y farmacología al receptor de 5-HT_2A, se expresa de manera abundante en el plexo coroides, donde puede modular la producción de líquido cefalorraquídeo. Se piensa que muchos de los efectos de los antidepresivos son una consecuencia del incremento de la estimulación de los receptores de 5-HT tras la inhibición de la recaptación de 5-HT por SERT. Por otra parte, la inhibición de los receptores 5-HT_2C explica el aumento de peso que acompaña a los neurolépticos que se utilizan para tratar la esquizofrenia.

Los receptores 5-HT₃ funcionan como conductos iónicos regulados por ligando; estos receptores fueron reconocidos inicialmente en el sistema nervioso autónomo periférico. Dentro del SNC, se expresan en el área postrema y en el núcleo del tracto solitario, donde se acoplan a potentes respuestas despolarizantes que muestran una desensibilización rápida a la exposición continua a 5-HT. Las acciones de la 5-HT en los receptores 5-HT₃ centrales pueden desencadenar vómito y acciones antinociceptivas y los antagonistas de 5-HT₃ son útiles en el tratamiento del vómito provocado por la quimioterapia (cap. 46).

En el SNC, los receptores 5-HT₄ se encuentran en neuronas que están dentro de los colículos inferior y superior y en el hipocampo. La activación de los receptores 5-HT₄ estimula la vía de la G_s-adenililciclasa-AMP cíclico. Otros receptores de 5-HT en el SNC están menos bien estudiados. Los receptores 5-TH₆ y 5-HT₇ también se acoplan a G_s; su afinidad por la clozapina puede contribuir a su eficacia antipsicótica (cap. 16).

El alucinógeno dietilamida de ácido lisérgico (LSD, lysergic acid diethylamide) es un potente agonista parcial de los receptores 5-HT₂. Cuando se aplica mediante iontoforesis, el LSD inhibe la descarga de las neuronas del rafe (5-HT). El efecto inhibidor del LSD sobre las neuronas del rafe ofrece una plausible explicación de sus efectos alucinógenos, es decir, que estos efectos se deben a la depresión de la actividad en un sistema que tónicamente inhibe los impulsos aferentes visuales y otros sensoriales. Sin embargo, se observan conductas típicas provocadas por el LSD en animales con destrucción de los núcleos del rafe o después del bloqueo de la síntesis de 5-HT por la p-clorofenilalanina (Aghajanian y Marek, 1999; Nichols, 2004).

Histamina. Por mucho tiempo se ha sabido que la histamina y los antihistamínicos producen efectos importantes sobre la conducta animal. La detección bioquímica de la síntesis de histamina por las neuronas y la localización citoquímica directa de estas neuronas han definido un sistema histaminérgico en el SNC. La mayor parte de estas neuronas está situada en el hipotálamo posteroventral; dan origen a tractos ascendentes y descendentes largos que son típicos de los patrones característicos de otros sistemas aminérgicos. Basándose en los supuestos efectos centrales de los antagonistas de la histamina, se considera que el sistema histaminérgico afecta el despertar, la temperatura corporal y la dinámica vascular. Se han descrito cuatro subtipos de receptores de histamina; todos son GPCR (fig. 14-15). Los receptores H₁, los más destacados, están situados en la neuroglia y en los vasos, así como en las neuronas y actúan movilizando el Ca²⁺ en las células receptoras a través de la vía de G_q-PLC.

Los receptores H₂ se acoplan por medio de G_s a la activación de la adenililciclasa. Los receptores H₃ tienen la máxima sensibilidad a la histamina y se localizan principalmente en los ganglios basales y las regiones olfativas del cerebro de la rata y actúan a través de G_i para inhibir a la adenililciclasa. Las consecuencias de la activación del receptor de H₃ aún no se han determinado, pero pueden comprender una reducción de la afluencia de Ca²⁺ y la inhibición por realimentación de la síntesis y liberación de transmisores (cap. 32). Los receptores H₄ se expresan en las células de origen hematopoyético; a saber: eosinófilos, linfocitos T, células cebadas, basófilos y células dendríticas. Los receptores H₄ al parecer se acoplan a G_i y G_q y se postula que desempeñan un papel en la inflamación y en la quimiotaxis (Thurmond, 2004). A diferencia de las monoaminas y los transmisores de aminoácido, no parece haber un proceso activo para la recaptación de histamina después de su liberación. La inhibición de los receptores H₁ produce somnolencia, un efecto que limita el empleo de los antagonistas H₁ para tratar las reacciones alérgicas. El descubrimiento de antagonistas de los receptores H₁ con escasa penetración en el SNC ha reducido la frecuencia de estos efectos secundarios.

Péptidos. Durante la década de 1980, el descubrimiento de múltiples péptidos nuevos en el SNC, cada uno con la capacidad de regular la función neuronal, produjo un considerable interés y una serie imponente de sustancias, así como posibles fármacos basados en la interacción con receptores peptídicos (Darlison y Richter, 1999; Hökfelt et al., 2003). Además, se han descubierto en el SNC determinados péptidos, que antes se consideraban restringidos al tubo digestivo o a las glándulas endocrinas. La mayor parte de estos péptidos se une a los GPCR. Muchos de los efectos son moduladores en vez de causar una excitación o una inhibición directa. Se han descrito innumerables neurotransmisores o neuromoduladores peptídicos (cuadro 14-8). Se dispone de mapas neuronales relativamente detallados que identifican la inmunorreactividad a los antisueros específicos de péptidos. Si bien algunos péptidos del SNC pueden funcionar por sí solos, la mayor parte ahora se considera que actúa principalmente junto con transmisores concomitantes, tanto aminas como aminoácidos.

Los neuropéptidos son procesados y almacenados en grandes microvesículas de centro denso (LDCV, large, dense-core vesicles; fig. 14-7). Los péptidos pueden estar localizados en forma concomitante y liberarse junto con transmisores de molécula pequeña, como una amina biógena. Los múltiples péptidos pueden localizarse simultáneamente dentro de la misma neurona. Como se hizo notar, algunas neuronas pueden contener dos o más transmisores, incluidos los péptidos y su liberación puede regularse de manera independiente.

En cambio con las aminas biógenas o los aminoácidos, la síntesis de péptido exige la transcripción de DNA a mRNA y la traducción de mRNA en proteína. Esto ocurre principalmente en los pericaria y el péptido resultante es transportado luego a las terminaciones nerviosas. Genes individuales, a través de la acción postraduccional de las peptidasas, dan origen a múltiples neuropéptidos. Por ejemplo, el procesamiento proteolítico de la proopiomelanocortina (POMC, proopiomelanocortin) da origen, entre otras cosas, a ACTH, MSH α y γ, MSH β y endorfina β (fig. 14-16). Además, el empalme alternativo de transcriptos de RNA puede dar por resultado especies de mRNA diferentes. Por ejemplo, la calcitonina y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, calcitonin gene related peptide) se derivan en tejidos específicos del mismo transcripto primario.

Organización según función. Puesto que la mayor parte de los péptidos se identificaron inicialmente basándose en bioanálisis, sus nombres reflejan estas funciones analizadas biológicamente (p. ej., hormona liberadora de tirotropina y polipéptido intestinal vasoactivo). Estos nombres se vuelven triviales cuando se descubren más distribuciones ubicuas y funciones adicionales. Se podría hipotetizar alguna función integradora general para las neuronas ampliamente separadas (y otras células), que elaboran el mismo péptido. Sin embargo, un punto de vista más elaborado es que cada péptido desempeña funciones de mensajeros específicos a nivel celular que se usan una y otra vez en vías biológicamente similares dentro de sistemas con funciones distintivas.

La mayor parte de los receptores neuropeptídicos son GPCR. En comparación con los GPCR para los ligandos más pequeños, como las aminas biógenas y los aminoácidos, los dominios extracelulares de receptores neuropeptídicos desempeñan un papel más importante en la fijación del ligando. Como se observa con otros sistemas de transmisores, suelen existir múltiples subtipos de receptor para el mismo transmisor peptídico (cuadro 14-9). Por ejemplo, hay cinco subtipos de receptor para la somatostatina y todos inhiben a la adenililciclasa a través de una interacción con G_i; tienen una interacción diferente con diversos análogos de la somatostatina. La clonación de los principales miembros de los receptores de péptidos opiáceos, ha revelado homologías inesperadas y hasta ahora inexplicables con receptores para la somatostatina, la angiotensina y otros péptidos. Existen múltiples receptores de melanocortina que responden a diversos péptidos derivados de la POMC. No es de sorprender que el receptor en las células de la corteza suprarrenal responda a la ACTH, en tanto que en el melanocito responden a una MSH α. Pruebas adicionales de la complejidad se derivan del concepto de que los agonistas de subtipos de receptores de melanocortina, se asocian a diversos efectos biológicos que incluyen: oscurecimiento de la piel (MCR1), disminución del apetito (MCR3 o MCR4) y excitación sexual (MCR4).

Aunque la mayor parte de los receptores peptídicos son GPCR, existen excepciones. El receptor de FMRF-amida (fe-met-arg-fe-amida) sensible a la amilorida es un conducto iónico controlado por un péptido. El gran número de receptores neuropeptídicos y peptídicos ha dado por resultado un mayor interés en la identificación de compuestos terapéuticos. Son algunos ejemplos los antagonistas de la sustancia P experimentales como antidepresivos o para tratar la ansiedad y los antagonistas de CRH para los trastornos relacionados con el estrés.

Comparación con otros transmisores. Los péptidos difieren en varios aspectos importantes con respecto a los transmisores de monoamina y aminoácido. La síntesis de péptidos tiene lugar en el retículo endoplásmico rugoso. El propéptido es desdoblado (procesado) a medida que las vesículas secretoras son transportadas desde el citoplasma perinuclear hasta la terminación nerviosa. No se han descrito los mecanismos activos de la síntesis local de péptidos; hasta ahora, las terminales de nervios peptidérgicos dependen de lugares de síntesis distantes. Por lo que respecta a las relaciones estructura-actividad para los transmisores peptídicos, las cadenas lineales de aminoácidos pueden asumir muchas configuraciones en sus receptores, lo que dificulta definir las secuencias y sus relaciones estéricas que son decisivas para la actividad. Hasta tiempos recientes era difícil desarrollar agonistas sintéticos no peptídicos o antagonistas que interactuaran con receptores peptídicos específicos. En la actualidad se están desarrollando tales fármacos para muchos neuropéptidos (Hökfelt et al., 2003). Los productos naturales no han sido fuentes satisfactorias de fármaco que afecten la transmisión peptidérgica. Sólo un alcaloide vegetal, la morfina, ha resultado actuar en forma selectiva en las sinapsis peptidérgicas. Por fortuna para los farmacólogos, la morfina fue descubierta antes que las endorfinas, o las moléculas capaces de actuar en los receptores peptídicos podrían haberse considerado imposibles de desarrollar.

Otras sustancias reguladoras

Cannabinoides. El delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) es una de varias sustancias activas de la marihuana (fig. 14-17) tiene efectos espectaculares a corto plazo, lo que incluye sensaciones de euforia y de alteración de la percepción sensorial. Después del uso crónico o a largo plazo, los síntomas de abstinencia comprenden irritabilidad y trastornos del sueño. Los efectos farmacológicos primarios del THC se presentan tras su interacción con los receptores CB₁ en el SNC y los receptores CB₂ en la periferia. Los receptores CB₁ se encuentran principalmente en los ganglios basales, el hipocampo, el cerebelo y la corteza cerebral. También son expresados en algunas células no neuronales y tejidos, lo que comprende leucocitos y testículos. Los receptores CB₂ se expresan en el bazo, las amígdalas, la médula ósea y en los leucocitos de sangre periférica. Los ligandos endógenos naturales para estos receptores son los derivados del ácido araquidónico, que comprenden anandamida y 2-araquidonil glicerol (fig. 14-17). Tanto los receptores CB₁ como los CB₂ están vinculados a G_i y la inhibición de la actividad de la adenililciclasa. La activación de los receptores CB₁ da por resultado inhibición de la liberación de glutamato. Los esfuerzos por desarrollar antagonistas de CB₁ como el nimonabant, se han enfocado en los posibles tratamientos de la adicción a drogas y la obesidad. También se están realizando esfuerzos por desarrollar agonistas que interactúen con los receptores de CB₁ y CB₂ para el alivio del dolor. El THC (dronabinol), a veces se utiliza para el control de las náuseas y el dolor moderado (cap. 46).

Purinas. La adenosina, el ATP, el UDP y el UTP desempeñan funciones como moléculas de señalización extracelulares (Robertson et al., 2001; Siegel et al., 2006). Se detectan grandes concentraciones de ATP en las vesículas de almacenamiento adrenérgico y se libera ATP junto con las catecolaminas y el contenido restante de los gránulos de almacenamiento adrenérgico. Los nucleótidos intracelulares también pueden llegar a la superficie celular por otros medios (Lazarowski et al., 2003), lo que comprende una consecuencia de la hipoxia celular o la muerte celular, y la adenosina extracelular puede deberse a la liberación y el metabolismo celular de ATP (Jackson y Raghvendra, 2004). La concentración de ATP puede superar grandemente la concentración de adenosina y, dada la presencia de nucleotidasas, puede ser difícil distinguir de manera no ambigua entre los efectos de, por ejemplo, adenosina y ATP.

Los nucleótidos extracelulares y la adenosina actúan sobre una familia de receptores purinérgicos, que se divide en dos clases: P1 y P2 (cuadro 14-10). Los receptores P1 son GPCR que interaccionan con adenosina; dos de estos receptores (A₁ y A₃) se acoplan a G_i y dos (A_2a y A_2b) se acoplan a G_s; las metilxantinas antagonizan los receptores A₁ y A₃. La activación de los receptores A₁ conlleva la inhibición de la adenililciclasa, la activación de las corrientes de K⁺ y, en algunos casos, la activación de PLC; la estimulación de los receptores A₂ activa la adenililciclasa. La clase P2 comprende un gran número de receptores P2X que son conductos iónicos regulados por ligando y receptores P2Y, una subclase similarmente extensa de GPCR que se acopla a G_q o G_i y sus efectos concomitantes. El receptor P2Y₁₄ se expresa en el SNC, interactúa con UDP-glucosa y puede acoplarse a G_q. El receptor P2Y₁₂ es clínicamente importante, pues la inhibición de este receptor en las plaquetas inhibe la agregación plaquetaria.

Aunque se han detectado muchos de estos receptores en el cerebro, la mayor parte del interés actual se deriva de observaciones farmacológicas, más que fisiológicas. La adenosina puede tener una acción presináptica en toda la corteza y la formación del hipocampo, para inhibir la liberación de transmisores de aminas y aminoácidos. Las respuestas reguladas por ATP se han vinculado farmacológicamente con diversas funciones fisiopatológicas, incluidas ansiedad, apoplejía y epilepsia. Se están investigando los antagonistas A₁ como posibles fármacos terapéuticos para mejorar la conciencia y el aprendizaje. Los receptores A₂ y los receptores de dopamina D₂ al parecer desempeñan una función antagonista, lo que da lugar a la investigación de los antagonistas de A_2a como tratamiento complementario de la enfermedad de Parkinson (Jacobson y Gao, 2006).

Mediadores lípidos. Se han analizado las sustancias identificadas como reguladores fisiológicos en sistemas de todo el cuerpo para determinar sus funciones en el SNC. El ácido araquidónico, normalmente almacenado en la membrana celular como un éster de glicerol, puede liberarse durante la hidrólisis de fosfolípido (por vías en las que participan las fosfolipasas A₂, C y D). Las fosfolipasas son activadas a través de diversos receptores (cap. 3). El ácido araquidónico puede convertirse en reguladores muy reactivos mediante tres vías enzimáticas importantes (cap. 33): ciclooxigenasas (lo que lleva a la producción de prostaglandinas y tromboxano), lipooxigenasas (que conducen a la producción de leucotrienos y otros catabolitos transitorios del ácido eicosatetraenoico) y CYP (que son inducibles y también expresados en bajas concentraciones en el cerebro). Los metabolitos del ácido araquidónico se han implicado como moduladores difusibles en el SNC, que posiblemente intervienen en la formación de LTP y otras formas de plasticidad neuronal.

Óxido nítrico y monóxido de carbono. El óxido nítrico (NO) es un regulador importante de la mediación vascular e inflamatoria que fue objeto de atención con respecto a las funciones en el SNC después de la caracterización de las actividades cerebrales de la óxido nítrico sintetasa (NOS, nitric oxide synthase) (cap. 3 y Boehning y Snyder, 2003). Las dos formas constitutivas e inducibles de NOS se expresan en el cerebro. La aplicación de inhibidores de NOS (p. ej., metilarginina y nitroarginina) y de donadores de NO (como el nitroprusiato) sugiere la intervención de la NOS en una serie de fenómenos en el SNC, como la liberación de neurotransmisores y la intensificación de la neurotoxicidad mediada por el glutamato (NMDA) y LTP. La NOS neuronal (nNOS) se activa después de incrementos del calcio intracelular mediados por receptor a través del NMDA. El óxido nítrico se difunde libremente a través de las membranas y tiene una acción principal estimulando la guanilil ciclasa soluble, que cataliza la formación de GMP cíclico. La formación de NO también puede dar lugar a S-nitrosilación de residuos de cisteína en diversas proteínas, como las proteínas G y los conductos iónicos. Otros gases también actúan como mensajeros intracelulares. Un candidato es el monóxido de carbono (CO), que es generado en las neuronas por estas isoformas de hemeoxigenasa (HO), predominando la isoforma 2 en las neuronas. Al igual que el NO, el CO estimula a la guanililciclasa soluble.

Citocinas. Son una familia amplia y diversa de reguladores polipeptídicos que se producen ampliamente en todo el cuerpo por las células de diverso origen embriológico. Los efectos de las citocinas son regulados por los trastornos que imponen otras citocinas, interactuando como una red con efectos variables, que dan lugar a acciones sinérgicas, aditivas u opositoras. Los péptidos producidos en los tejidos, denominados quimiocinas, sirven para atraer a las células inmunitarias e inflamatorias hacia el espacio intersticial. Estas citocinas especiales han recibido atención como posibles reguladores de la inflamación del sistema nervioso (como en las primeras etapas de la demencia, tras la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y durante el restablecimiento subsiguiente a las lesiones traumáticas). Ya se han identificado antes algunos de los factores más habituales que intensifican el crecimiento y retardan el crecimiento y que se derivan de las neuronas y de la neuroglia. El hecho de que las neuronas y los astrocitos puedan ser estimulados bajo algunas condiciones fisiopatológicas para expresar citocinas u otros factores de crecimiento oscurece más la línea divisoria entre las neuronas y la neuroglia (Campbell, 2004; Wang et al., 2002).

Especificidad y no especificidad de las acciones de los fármacos en el SNC

Se considera que el efecto de un fármaco en el SNC es específico cuando afecta a un mecanismo molecular identificable específico de las células terminales que portan receptores para ese fármaco. Por el contrario, se considera que un fármaco es inespecífico cuando produce efectos en una variedad de diferentes objetivos celulares, afectando así una serie diversa de sistemas neurobiológicos. La distinción suele ser afectada por la relación dosis-respuesta del fármaco y la célula o el mecanismo que se analice. Incluso un fármaco que sea muy específico cuando se evalúa en concentraciones bajas puede mostrar acciones inespecíficas en dosis más altas. En general, cuanto más potente sea un fármaco en su objetivo propuesto, tanto más baja es la probabilidad de que tenga efectos fuera de su sitio efector. A la inversa, incluso los fármacos que tienen un amplio espectro de actividad pueden no tener una acción idéntica en todos los niveles del SNC. Por ejemplo, sedantes, hipnóticos y anestésicos generales tendrían una utilidad muy escasa si las neuronas centrales que controlan los sistemas respiratorio y cardiovascular fuesen muy sensibles a sus acciones. Aunque el alivio del dolor es la meta al administrar un opiáceo, también se debe lidiar con los posibles efectos fuera de su objetivo, como la depresión respiratoria y el estreñimiento.

Depresores generales (inespecíficos) del SNC

Esta categoría comprende los gases y vapores anestésicos, los alcoholes alifáticos y algunos fármacos hipnóticos-sedantes. Estos fármacos comparten la capacidad de deprimir el tejido excitable en todos los niveles del SNC, lo que lleva a una disminución de la cantidad de transmisor que libera el impulso nervioso, así como una depresión general de la reactividad postsináptica y del flujo de iones. A concentraciones subanestésicas, estos compuestos (p. ej., etanol) pueden ejercer efectos relativamente específicos en determinados grupos de neuronas, lo cual explica las diferencias en sus efectos sobre la conducta, sobre todo la propensión a producir dependencia.

Estimulantes generales (inespecíficos) del SNC

Los fármacos de esta categoría comprenden pentilenotetrazol y compuestos relacionados que tienen la capacidad de una excitación potente del SNC, y las metilxantinas, que tienen una acción estimulante mucho más débil. La estimulación puede acompañarse de uno de dos mecanismos generales, a saber: 1) bloqueo de la inhibición o 2) excitación neuronal directa que puede implicar el incremento de la liberación del transmisor o la acción de transmisor más prolongada, como ocurre cuando se inhibe la recaptación de un transmisor liberado.

Fármacos que modifican en forma selectiva la función del sistema nervioso central

Los fármacos de este grupo pueden producir depresión o excitación. En algunos casos, un fármaco puede producir los dos efectos en forma simultánea en diferentes sistemas. Algunos compuestos de esta categoría tienen escaso efecto al nivel de la excitabilidad en dosis que se utilizan con fines terapéuticos. Las principales clases de estos fármacos del SNC son anticonvulsivos, fármacos utilizados para tratar la enfermedad de Parkinson, analgésicos opiáceos y no opiáceos, supresores del apetito, antieméticos, analgésicos-antipiréticos, determinados estimulantes, antidepresivos, compuestos antimaníacos y antipsicóticos, tranquilizantes, sedantes e hipnóticos y medicamentos que se utilizan en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (inhibidores de la colinesterasa y neuroprotectores antiglutamato). Aunque la selectividad de la acción puede ser notable, un fármaco por lo general afecta en grado variable a diversas funciones del SNC. Cuando sólo se desea una gama de efectos en una situación terapéutica, los efectos restantes del fármaco se consideran como limitaciones en la selectividad (es decir, efectos secundarios adversos o efectos fuera del objetivo). A menudo se sobrestima la especificidad de la acción de un fármaco. Esto se debe en parte al hecho de que se suele identificar a los fármacos por el efecto implícito en el nombre de su grupo.

Características generales de los fármacos con acción en el SNC

Las combinaciones de fármacos de acción central a menudo se administran con ventajas terapéuticas (p. ej., un anticolinérgico y la levodopa en la enfermedad de Parkinson). Sin embargo, otras combinaciones pueden ser nocivas debido a efectos antagonistas aditivos potencialmente peligrosos o mutuamente antagonistas. Los efectos de un fármaco con acción en el SNC pueden ser aditivos al estado fisiológico y los efectos de otros fármacos depresivos y estimulantes. Por ejemplo, los anestésicos tienen menos eficacia en una persona hiperexcitable que en un paciente normal; lo opuesto es el caso de los estimulantes. En general, los efectos depresores de los fármacos de diferentes categorías son aditivos (p. ej., la combinación potencialmente fatal de barbitúricos o benzodiazepinas con etanol), como son los efectos de estimulantes. Por tanto, la respiración deprimida por la morfina se altera más con los fármacos depresivos, en tanto que los fármacos estimulantes pueden aumentar los efectos excitadores de la morfina para producir vómito y convulsiones.

El antagonismo entre depresores y estimulantes es variable. Se conocen casos de verdadero antagonismo farmacológico entre fármacos con acción sobre el SNC; p. ej., los antagonistas opiáceos pueden antagonizar selectivamente los efectos de los analgésicos opiáceos. Pero, el antagonismo que muestran dos fármacos del SNC a menudo es de carácter funcional. Por ejemplo, una persona que presenta depresión del SNC por un opiáceo puede no restablecerse del todo a la normalidad tras la estimulación con cafeína.

Los efectos selectivos de fármacos sobre sistemas neurotransmisores específicos pueden ser aditivos o competitivos. El potencial de las interacciones farmacológicas se debe tomar en cuenta cuando se administren simultáneamente tales fármacos. Para minimizar las interacciones, puede ser necesario un periodo sin el fármaco al modificar el tratamiento; de hecho, la aparición de estados desensibilizados y supersensibles por el tratamiento prolongado puede limitar la velocidad con la cual se puede suspender el fármaco e iniciar otro. Se suele observar un efecto excitatorio con bajas concentraciones de determinados fármacos depresivos debido a la depresión de los sistemas inhibidores o a un incremento transitorio de la liberación de transmisores excitatorios. Algunos ejemplos son la etapa de excitación que se observa durante la inducción de la anestesia general. La fase excitatoria suele presentarse con bajas concentraciones del depresivo; sobreviene una depresión uniforme conforme se incrementa la concentración del fármaco. Se pueden minimizar los efectos excitadores, cuando es apropiado, mediante el tratamiento preliminar con un fármaco depresivo que esté desprovisto de tales efectos (p. ej., benzodiazepinas en la medicación preanestésica). La estimulación excesiva aguda del eje cefalorraquídeo normalmente va seguida de depresión, lo cual en parte es una consecuencia de la fatiga neuronal y el agotamiento de las reservas de transmisores. La depresión posictal se añade a los efectos de los fármacos depresivos. La depresión aguda provocada por fármacos generalmente no va seguida de estimulación. Sin embargo, la sedación crónica provocada por fármacos o la depresión puede ir seguida de hiperexcitabilidad prolongada cuando se retira el medicamento (barbitúricos o alcohol). Este tipo de hiperexcitabilidad puede controlarse eficazmente con el mismo fármaco depresivo u otro (caps. 17, 23 y 24).

Organización de las interacciones de los fármacos con el SNC. Las propiedades estructurales y funcionales de las neuronas brindan un medio para especificar los posibles lugares en los cuales podrían interactuar los fármacos de manera específica o general, en el SNC. Bajo este esquema, los fármacos que afectan el metabolismo de la energía neuronal, la integridad de la membrana o los equilibrios iónicos transmembrana por lo general serían los compuestos activos. Igualmente general sería la acción de los fármacos que afectan a los motores moleculares y por tanto al transporte de sustancias desde los cuerpos celulares hasta las terminaciones nerviosas y de regreso. Estos efectos generales pueden manifestar diferentes relaciones dosis-respuesta o tiempo-respuesta basadas, por ejemplo en las propiedades neuronales como la velocidad de la descarga, la dependencia de la descarga en estímulos externos o los marcapasos internos, los flujos iónicos en reposo o la longitud del axón. En cambio, cuando las acciones de un fármaco se pueden relacionar con efectos específicos del metabolismo, la liberación o la función de un neurotransmisor, entonces se puede definir el lugar, la especificidad y el mecanismo de acción del fármaco mediante estudios sistemáticos de las relaciones dosis-respuesta y tiempo-respuesta.

Las acciones de los fármacos dependientes de transmisores pueden agruparse en categorías presinápticas y postsinápticas. La categoría presináptica comprende los fenómenos en el pericarion y las terminaciones nerviosas que regulan la síntesis de transmisores (lo que incluye la adquisición de sustratos y cofactores adecuados), el almacenamiento, la liberación y el metabolismo. Las concentraciones de transmisores pueden reducirse mediante el bloqueo de la síntesis, la inhibición de almacenamiento, o ambas cosas. La cantidad de transmisor que se libera por impulso generalmente es estable, pero puede estar sujeta a regulación. La concentración efectiva del transmisor puede incrementarse mediante la inhibición de enzimas metabólicas o el bloqueo de la recaptación de transportadores. El transmisor que es liberado de una sinapsis también puede ejercer acciones sobre la terminación desde la cual se liberó por la interacción con receptores en estos lugares (autorreceptores). La activación de los autorreceptores presinápticos puede inhibir o estimular la velocidad de liberación del transmisor y de esta manera proporcionar un mecanismo de retroalimentación que controla la concentración del transmisor en la hendidura sináptica.

La categoría postsináptica comprende todos los fenómenos que siguen a la liberación del transmisor en las cercanías del receptor postsináptico. Algunos ejemplos son los mecanismos moleculares por los cuales la ocupación del receptor modifica las propiedades de la membrana de la célula postsináptica (cambios en el potencial de membrana), así como acciones bioquímicas más duraderas (p. ej., cambios en las concentraciones de segundos mensajeros, actividades de proteína cinasa y fosfoproteína fosfatasa, así como formación de fosfoproteína). Los efectos postsinápticos directos de los fármacos por lo general exigen una afinidad relativamente elevada para los receptores o resistencia a la degradación metabólica. Cada una de esas acciones presinápticas o postsinápticas es muy específica y puede considerarse como restringida a un solo subgrupo de células del SNC químicamente definido.

Convergencia, sinergia y antagonismo como resultado de las interacciones de transmisores. Aunque no puede subestimarse la potencia del enfoque reduccionista para clonar cDNA para receptores o subunidades de receptores y determinar sus propiedades mediante la expresión en las células que normalmente no expresan el receptor o la subunidad, la simplicidad de los modelos de cultivo celular puede no reproducir las dificultades de la función del receptor in vivo y pueden desviar la atención de la complejidad del SNC ileso. Un determinado neurotransmisor puede interactuar de manera simultánea con todas las isoformas diversas de su receptor en las neuronas que también están bajo la influencia de otras múltiples vías aferentes y sus transmisores. Por consiguiente, el empleo de sistemas de modelo para pronosticar las consecuencias conductuales o terapéuticas de los fármacos en el ser humano puede fracasar a consecuencia de la complejidad de las interacciones posibles, incluidas las diferencias entre el tejido normal y el enfermo.

Descubrimiento de fármacos del SNC. Como resulta evidente de los capítulos subsiguientes, un gran número de fármacos se han creado para tratar las enfermedades neuropsiquiátricas. Con algunas excepciones, estos fármacos ofrecen principalmente mejoras sintomáticas; pocos en realidad modifican la enfermedad. Por ejemplo, el empleo de L-dopa para tratar la enfermedad de Parkinson alivia los síntomas con eficacia pero la enfermedad sigue evolucionando. Del mismo modo, aunque los antipsicóticos y los antidepresivos a menudo son eficaces, los síntomas tienden a recurrir. Asimismo, muchos fármacos inventados para tratar las enfermedades del SNC no tienen una eficacia uniforme: casi un tercio de los pacientes con depresión grave son “resistentes al tratamiento”. Las enfermedades del SNC son complejas y manifiestan múltiples síntomas, algunos de los cuales, al igual que los síntomas negativos de esquizofrenia, tienden a ser resistentes al tratamiento. Asimismo, la complejidad del cerebro y sus vías neuronales da por resultado un riesgo importante de efectos secundarios, aun cuando se administre el fármaco más selectivo desde el punto de vista bioquímico. Los efectos secundarios muy inquietantes son las discinesias tardías, que pueden deberse al tratamiento prolongado con antipsicóticos y los efectos hipnóticos de fármacos que se utilizan para tratar los trastornos convulsivos.

La falta de tratamientos modificadores de las enfermedades del SNC representa una necesidad médica muy importante insatisfecha y convierte el descubrimiento de estos fármacos en una gran prioridad. El descubrimiento de fármacos por lo general es una actividad de alto riesgo y grandes recompensas (cap. 1) y los fármacos con actividad sobre el SNC no son la excepción. En general, la probabilidad de éxito en el descubrimiento de un fármaco, desde el tiempo en que un compuesto entra en estudios clínicos es cercana a 10%. La tasa de éxito para los fármacos que actúan sobre el SNC es un poco más baja. Infinidad de factores contribuyen a las mayores dificultades y menores probabilidades de éxito de los esfuerzos por descubrir fármacos para tratar las enfermedades del SNC. Los factores que disminuyen la probabilidad de éxito son la complejidad de las vías neurales que rigen la conducta y sus alteraciones, así como las barreras a la permeabilidad que restringen el acceso de los fármacos a los lugares del SNC (lo que comprende la barrera hematoencefálica y los sistemas de exportación de fármacos; caps. 2 y 5). Por ejemplo, un fármaco que afecta a la transmisión serotoninérgica puede afectar a 14 subtipos de receptor de 5-HT, que intervienen en muy diversos sistemas biológicos. Asimismo, los modelos animales de enfermedades del SNC a menudo son validados parcialmente y un efecto en un modelo animal puede no pronosticar la eficacia en las enfermedades humanas. Por ejemplo, diversos fármacos reducen el tamaño del infarto cuando se administran a los animales tras la oclusión de la arteria cerebral media y sin embargo ninguno de estos compuestos ha mostrado resultados favorables en los ensayos clínicos humanos. Diversos fármacos que inhiben la recaptación de 5-HT y noradrenalina son eficaces para tratar la depresión. En una serie de modelos animales de depresión estos fármacos producen un efecto después de una sola dosis, que corresponde muy bien con la cronología de la inhibición de la recaptación de neurotransmisores en los animales de experimentación, en tanto que en el ser humano suele ser necesario un periodo de varias semanas para ver un efecto terapéutico. Debido a esta discrepancia, se puede comprender la renuencia de los laboratorios farmacéuticos a invertir en ensayos clínicos sobre nuevos antidepresivos basándose en los efectos de modelos animales.

Los estudios clínicos representan otro campo difícil en la creación de nuevos tratamientos para las enfermedades del SNC. Por ejemplo, el evaluar un fármaco para tratar la depresión posiblemente exija un estudio que dure seis o más semanas y la tasa de respuesta al placebo puede superar 50%. En tales condiciones se necesitan estudios a gran escala, prolongados y por tanto costosos. Los estudios de los fármacos para las enfermedades neurodegenerativas son aún más difíciles. Con las capacidades diagnósticas actuales, es difícil detectar un cambio importante en la velocidad de avance de la disfunción cognitiva de los pacientes con enfermedad de Alzheimer en menos de un año. Una forma de superar el periodo prolongado necesario para detectar un resultado significativo biológico es mediante el empleo de biomarcadores sustitutivos (p. ej., una disminución del colesterol sérico para mejorar la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares). Es de lamentar que haya relativamente escasos biomarcadores sustitutivos de utilidad para las enfermedades del SNC.

Repercusión de la genómica en el descubrimiento de los fármacos con actividad en el SNC. La determinación de la secuencia del genoma humano tiene el potencial de modificar notablemente el descubrimiento de fármacos con acción en el SNC. Por consiguiente, las pruebas genéticas pronostican la posibilidad de que un determinado individuo presentará una enfermedad específica, responderá a un fármaco específico o padecerá los efectos secundarios de un paradigma de tratamiento específico. Las pruebas genéticas son muy importantes en el caso de las enfermedades del SNC, en las que la etiología posiblemente es multigénica. Los enfoques moleculares probablemente acelerarán la creación de más modelos de animales mejorados que semejen más a las enfermedades humanas.