Capítulo 18: Opioides, analgesia y tratamiento del dolor

El dolor es un componente de prácticamente cualquier proceso patológico clínico y el tratamiento del dolor es un objetivo clínico primario. Los opioides son la piedra angular del tratamiento del dolor, pero dependiendo de éste las bases del tratamiento pueden incluir una o más clases de fármacos, como NSAID, anticonvulsivos y antidepresivos. Las propiedades de los fármacos no opioides se muestran en los capítulos 34, 21 y 15. Este capítulo se centra en primer lugar en los aspectos bioquímicos, farmacológicos y funcionales del sistema opioide que define los efectos de tales fármacos en el procesamiento del dolor, en la función gastrointestinal-endocrina-autonómica y en el circuito de recompensa-adicción. Más tarde, en este capítulo se presentan los principios que guían el uso de los fármacos opioides y no opioides en el tratamiento del dolor clínico.

El término opioide se refiere a los compuestos con relación estructural a productos encontrados en el opio, una palabra derivada de opos, palabra griega para “jugo”, pues los opioides naturales se derivan de la resina de la amapola, Papaver somniferum. Los opioides incluyen los alcaloides naturales de la planta como morfina, codeína, tebaína y muchos derivados semisintéticos. Un opioide es una sustancia, que sin importar su estructura, tiene propiedades funcionales y farmacológicas de un opioide. Los opioides endógenos, muchos de los cuales son péptidos, son ligandos naturales para los receptores opioides que se encuentran en animales. El término endorfina se utiliza como sinónimo con el término péptidos opioides endógenos pero también se refiere a un opioide endógeno específico, la endorfina β. El término narcótico se deriva de la palabra griega narkotikos que hace referencia al estupor. Aunque originalmente se denominaba como narcótico a cualquier fármaco que inducía narcosis con sueño, la palabra se ha asociado con opioides y a menudo se utiliza en el contexto legal para referirse a diversas sustancias con potencial adictivo o de abuso.

Antecedentes históricos. La primera referencia indudable al opio se encuentra en los manuscritos de Teofrasto en el siglo III a.C. Los médicos árabes conocían bien los usos del opio; los comerciantes árabes introdujeron la droga hacia el Oriente, donde se empleaba principalmente para el control de la disentería. Hacia el año 1680, Sydenham alabó al opio: “Entre los remedios que el Todopoderoso se ha dignado a entregar a los seres humanos para aliviar su sufrimiento, ninguno es tan universal y tan eficaz como el opio”.

El opio contiene más de 20 alcaloides diferentes. En 1806, Frederich Sertürner, un asistente de farmacéutico, reportó el aislamiento por cristalización de una sustancia pura en el opio a la que dio el nombre de morfina, lo que tenía relación con morfeo, el dios griego de los sueños. Hacia mediados del siglo XIX romano, en todo el mundo médico se difundió el uso de alcaloides puros en lugar de preparaciones de opio crudo, un evento que coincidió con el desarrollo de la jeringa hipodérmica y la aguja hueca, lo que permitió el suministro directo de formulaciones hidrosolubles “por debajo de la piel”.

Además de los notables efectos beneficiosos de los opioides, también se conocieron los efectos secundarios y el potencial de adicción por el uso de estos fármacos. En la guerra civil en Estados Unidos, la administración del “soldado alegre” a menudo ocasionó la “enfermedad del soldado”, la adicción a los opioides por la medicación de estados dolorosos crónicos como consecuencia de las heridas de guerra. Estos problemas estimularon la búsqueda de analgésicos opioides sintéticos potentes exentos del potencial adictivo y de otros efectos secundarios. El descubrimiento temprano de la heroína en 1874, un producto sintético, por los trabajos de C.R. Alder Wright se continuó con el uso diseminado como sedante y antitusígeno que en apariencia no causaba adicción. Por desgracia, la heroína y todos los compuestos sintéticos subsiguientes que se han introducido al uso clínico y que comparten propiedades clásicas de los opioides, incluyen sus propiedades de adicción. Sin embargo, la búsqueda para nuevos agonistas opioides llevó a la síntesis de antagonistas opioides y compuestos con propiedades mixtas agonistas y antagonistas, lo que amplió las opciones terapéuticas y proporcionó herramientas importantes para explorar los mecanismos de acción de los opioides.

Hasta principios del decenio de 1970, se habían descrito los efectos de la morfina, heroína y otros opioides como antinociceptivos y agentes de adicción, pero se desconocían los mecanismos que mediaban la interacción de los alcaloides opioides con los sistemas biológicos. Estudios fisiológicos in vivo e in vitro investigaron la farmacología de los agonistas opioides, sus antagonistas y tolerancia cruzada lo que llevó a la hipótesis de la existencia de tres receptores opioides separados: mu (μ), kappa (κ) y delta (δ) (Martin et al., 1976). Tales resultados fueron paralelos con los trabajos que mostraron la existencia de varios sitios de unión de ligandos radiomarcados para opioides en las membranas celulares encefálicas (Goldstein et al., 1971; Pert et al., 1973). La hipótesis de los tres receptores se confirmó más tarde por medio de clonación, lo que indicó la existencia de tres tipos principales de receptores en la farmacología de los opioides (Waldhoer et al., 2004). En el año 2000, el Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification of the International Union of Pharmacology adoptó los términos de receptores MOP, DOP y KOP (receptor de péptido opioide mu, mu opioid peptide receptor, etc.). En concordancia con la identificación de los receptores opioides, Kostelitz et al. (Hughes et al., 1975) identificó un factor endógeno similar a los opioides que denominó encefalina (“proveniente de la cabeza”). Poco más tarde se aislaron dos clases más de péptidos opioides endógenos, las endorfinas y dinorfinas (Akil et al., 1984).

En los trabajos iniciales de Martin se identificó el receptor sigma (σ) que al parecer representa un sitio que explicaba los efectos excitadores paradójicos de los opioides; se cree que este sitio es el punto de fijación para la fenciclidina y no se está hablando en estricto de un receptor opioide o de un sitio para opioides.

Un opioide endógeno es una sustancia encontrada en el encéfalo que actúa a través de receptores opioides. Se han identificado varias familias diferentes de opioides endógenos: principalmente encefalinas, endorfinas y dinorfinas. Estas familias tienen varias propiedades en común:

• Cada una se deriva de una proteína precursora grande diferente, la prepro-opiomelanocortina (POMC, prepro-opiomelanocortin), preproencefalina y preprodinorfina, respectivamente y cada una está codificada por el gen correspondiente.

• Cada precursor sufre desdoblamientos complejos por diferentes enzimas similares a la tripsina, por lo común en sitios diseñados por pares de aminoácidos dibásicos y a diversas modificaciones postraduccionales que dan origen a la síntesis de múltiples péptidos, algunos de los cuales tienen actividad.

• La mayor parte de los péptidos opioides con actividad en un receptor comparten una secuencia amino terminal común de Tir-Gli-Gli-Fe-(Met o Leu) seguida por varias extensiones carboxilo terminal (C-terminal) que varían desde unos pocos (5) hasta varios residuos (cuadro 18-1; las endomorfinas con secuencias terminales diferentes son excepciones).

La secuencia POMC contiene diversos péptidos no opioides lo que incluye hormona adrenocorticotrópica (ACTH, adrenocorticotropic hormone), hormona estimulante de los melanocitos (αMSH, melanocyte-stimulating hormone) y lipotropina β (LPH-β), todos los cuales son generados por desdoblamiento proteolítico de POMC. El principal péptido opioide derivado del desdoblamiento adicional de la lipotropina β es la endorfina β, un agonista opioide potente. Aunque la endorfina β contiene la secuencia para met-encefalina en su extremo amino terminal, no se convierte a este péptido. La distribución anatómica de las células que producen POMC es relativamente limitada al SNC, lo que ocurre principalmente en el núcleo arqueado del hipotálamo y en el núcleo del haz solitario. Estas neuronas tienen proyecciones amplias a las regiones límbicas, tallo encefálico y médula espinal. La distribución anatómica de POMC también ocurre en los lóbulos anterior e intermedio de la hipófisis y también está contenida en las células de los islotes pancreáticos. La endorfina β circulante se deriva principalmente de la hipófisis, de la cual se liberan ésta y otras hormonas hipofisarias (cap. 38).

La proencefalina contiene múltiples copias de met-encefalina, así como una sola copia de leu-encefalina. Los péptidos de proencefalina están presentes en áreas del SNC que parecen estar relacionadas con el procesamiento de la información de dolor (p. ej., lámina I y II de la médula espinal, núcleo espinal del trigémino y la sustancia gris periacueductal), para modular la conducta afectiva (p. ej., amígdala, hipocampo, locus ceruleus y corteza cerebral frontal), para la modulación del control motor (p. ej., núcleo caudado y globo pálido), para la regulación del sistema nervioso autonómico (p. ej., médula oblongada) y para las funciones neuroendocrinas (p. ej., eminencia media). Aunque éstas son unos cuantos haces de fibras encefalinérgicas largas, tales péptidos están contenidos principalmente en interneuronas con axones cortos. Los péptidos de la proencefalina se encuentran en las células cromafines de la médula suprarrenal y en los plexos nerviosos y glándulas endocrinas del estómago e intestino. Se cree que los productos circulantes de la proencefalina se derivan en gran medida de tales sitios.

La prodinorfina contiene tres péptidos de diferentes longitudes y todos inician con la secuencia leu-encefalina: dinorfina A, dinorfina B y neoendorfina (fig. 18-1). Los péptidos derivados de la prodinorfina se distribuyen ampliamente en neuronas y en menor extensión en astrocitos a través del encéfalo y médula espinal y con frecuencia se coexpresan con otros precursores de péptidos opioides.

La nociceptina es un péptido que está presente en neuronas que tiene distribución amplia en todo el encéfalo (corteza, hipocampo, tronco del encéfalo y en menor grado, hipotálamo, tálamo, núcleos del rafe y sustancia gris periacueductal) y en estructuras de la médula espinal. Se han observado en neuronas, astrocitos y neutrófilos.

En fechas más recientes, se ha identificado una familia de péptidos que han recibido el nombre de endomorfinas, endomorfina-1 (Tir-Pro-Trp-Fe-NH2) y endomorfina-2 (Tir-Pro-Fe-Fe-NH₂) (Zadina et al., 1997). En comparación con otros péptidos opioides, las endomorfinas tienen una estructura atípica y muestran selectividad hacia los receptores opioides μ (Fichna et al., 2007).

Es necesario hacer énfasis en varios aspectos:

• No todas las células que producen un precursor dado de prohormona almacenan y liberan la misma mezcla de péptidos opioides; esto ocasiona un procesamiento diferencial como consecuencia de las variaciones en las péptido extracelulares complementarias que producen y degradan los fragmentos opioides activos (Hook et al., 2008).

• El procesamiento de estos péptidos se altera con base en demandas fisiológicas, lo que produce la liberación de una mezcla diferente de péptidos después de la traducción por una célula dada bajo diferentes condiciones.

• Los péptidos opioides se encuentran en plasma y reflejan la liberación del sistema secretor como en la hipófisis y las glándulas suprarrenales que no reflejan la liberación neuroaxil. Por el contrario, las concentraciones de estos péptidos en encéfalo/médula espinal y líquido cefalorraquídeo (LCR) se originan de los sistemas neuroaxiles y no de sistemas periféricos.

Principales clases de receptores; distribución

Los tres receptores opioides (δ, μ y κ) pertenecen a la familia de rodopsina de los GPCR (cap. 3) y comparten una extensa homología de secuencias (55 a 58%). La mayor diversidad se encuentra en las asas extracelulares. Además, todos los receptores opioides poseen dos residuos de cisteína conservados en la primera y segunda asas extracelulares formando un puente de disulfuro.

Los receptores opioides δ, μ y κ tienen distribución amplia que se ha revisado en detalle utilizando métodos de inmunohistoquímica, hibridización in situ y en fechas más recientes técnicas de imagen sin penetración corporal. Tales efectos profundos y diversos en la función del SNC son compatibles con la densidad y distribución diversa de los receptores en el encéfalo y médula espinal (Henriksen et al., 2008). Además, estos receptores se expresan en una amplia variedad de tejidos periféricos, lo que incluye tejido vascular, cardiaco, vías respiratorias, pulmones, intestino y varias células inmunitarias/inflamatorias circulantes y residentes (revisadas más adelante).

Después de la clonación de los receptores opioides clásicos, se clonaron proteínas similares a receptores opioides acoplados a proteína G (ORL1 o NOP) con base en su homología estructural (48 a 49% de identidad) con otros miembros de la familia de receptores de opioides; poseen un ligando endógeno, la nociceptina/orfanina (FQ: N/OFQ) (Stevens, 2009); véase la figura 18-2. Este sistema no muestra la farmacología de los opioides (Fioravanti et al., 2008) y por tanto no se revisa con detalle en este capítulo.

Los sitios de unión N/OFQ se han encontrado en gran medida en el SNC y tienen distribución densa en regiones corticales, prosencéfalo ventral, hipocampo, tronco encefálico y médula espinal así como en diversas células periféricas entre las que se encuentran basófilos, células endoteliales y macrófagos.

Subtipos de receptores opioides

Se acepta ampliamente la existencia de tres clases de receptores opioides (MOR, DOR y KOR). Los receptores opioides aparecen en etapas tempranas de la evolución de los vertebrados y ya estaban presentes con la aparición de vertebrados con mandíbula. Los receptores de opioides humanos se han mapeado en el cromosoma 1p355-33 (DOR), cromosoma 8q11.23-21 (KOR), cromosoma 6q25-26 (MOR) y cromosoma 20q13.33 (NOR) (Dreborg et al., 2008). Los procedimientos de hibridación de baja exigencia han identificado tipos de receptores no opioides diferentes a los clonados para los receptores opioides. No obstante, los estudios farmacológicos sugieren la posible existencia de al menos dos subtipos de cada receptor. Pese a que los estudios de clonación no han apoyado la existencia de estos subtipos como clases diferentes, la especificidad modificada para ligandos de opioides puede dar origen a varios eventos subyacentes.

Heterodimerización. En la membrana, los receptores opioides pueden formar homodímeros y heterodímeros. La dimerización suele alterar las propiedades farmacológicas de los receptores respectivos. Por ejemplo, DOR forma heterodímeros con MOR y KOR. Así, los heterodímeros MOR-DOR y DOR-KOR muestran menos afinidad para agonistas muy selectivos, reducción del tráfico de receptores inducido por agonistas y sinergia mutua entre agonistas selectivos de receptores para unirse a los agonistas respectivos y también para la señalización intracelular inducida por agonistas (Gupta et al., 2006).

Corte y empalme (splicing) alternativo de receptores de RNA

El corte y empalme alternativo de los receptores heteronucleares de RNA (p. ej., omisión de exones y retención de intrones) parece desempeñar una función importante en la producción de diversidad in vivo en muchos miembros de la superfamilia GPCR (cap. 3). Existen variantes de corte y empalme en cada una de las tres familias de receptores opioides y este corte y empalme alternativo de transcripción de receptores puede ser crucial para la diversidad de receptores opioides. Como ejemplo, el gen humano Orpm tiene al menos dos promotores, múltiples exones, con varios exones que generan al menos 11 variantes de corte y empalme que codifican múltiples isoformas de unión a la morfina, variando principalmente su extremo C-terminal (intracelular). Dada la importancia funcional de los componentes intracelulares de los GPCR, no es de sorprender que existan diferencias significativas para las isoformas del receptor en términos de activación de proteína G inducida por agonistas e internalización de receptores. Es de importancia que estas variantes de corte y empalme se expresan in vivo (Pan, 2005).

Subtipos de receptores de agonistas/antagonistas

Los estudios de la presencia y función de estos receptores han dependido de la convergencia entre los estudios de estructura-actividad de agonistas/antagonistas y de diversos análisis funcionales en sistemas de receptores clonados y biológicos. Se han desarrollado agonistas de alta selectividad que muestran afinidad específica para su respectivo sitio de unión y para los sistemas de expresión clonados en la activación acoplada a proteína G (p. ej., para MOR, DPDPE para DOR; U-50,488 y U-69,593 para KOR) (cuadro 18-1). Se ha agregado un estudio de las funciones biológicas de los receptores opioides in vivo por la síntesis de antagonistas selectivos. Entre antagonistas, los que que se utilizan con mayor frecuencia son los análogos cíclicos de somatostatina como CTOP utilizado como antagonista de MOR, un derivado de la naloxona conocido como naltindrol como antagonista del receptor DOR y un derivado bivalente de la naltrexona conocido como binaltorfimina (nor-BNI) como antagonistas de KOR. Estos métodos han hecho posible la identificación de la distribución de los sitios de unión, que en combinación con los métodos de inmunohistoquímica utilizando anticuerpos derivados de receptores clonados han servido para definir la distribución anatómica de los receptores y la función de los receptores respectivos en las funciones biológicas. La tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) se utiliza para identificar los sitios de unión in vivo en el encéfalo con ligandos selectivos marcados con isótopos (Henriksen y Willoch, 2008). El suministro in vivo de antagonistas y agonistas selectivos en regiones encefálicas específicas ha establecido los tipos de receptor y la distribución anatómica que participa en la mediación de los efectos de varios opioides (véase después).

Estructura del receptor

Cada receptor consiste de un extremo N-terminal extracelular, siete hélices transmembrana, tres asas extracelulares e intracelulares y un extremo C-terminal intracelular característico de los GPCR. Los receptores de opioides también poseen dos residuos de cisteína conservados en la primera y segunda asas extracelulares, que forman un puente de disulfuro.

Correlación estructural de los requerimientos de fijación y acoplamiento de los ligandos opioides

Estructura de los receptores de opioides. Los estudios de receptores quiméricos y la mutagénesis de receptores clonados han proporcionado información definitiva sobre los determinantes estructurales en la interacción de ligandos-receptores de opioides. Existe una complejidad significativa (Kane et al., 2006), pero varios principios generales definen la unión y selectividad. En primer lugar, todos los receptores opioides muestran un sitio de fijación formado por TM₃-TM₇. En segundo lugar, la cavidad en un receptor respectivo está cubierta en parte por asas extracelulares, que en combinación con la terminación extracelular de los segmentos TM proporcionan una puerta que confiere selectividad, lo que permite que los ligandos, en particular los péptidos, tengan accesibilidad diferencial a los diferentes tipos de receptores. Así, los alcaloides (p. ej., morfina) se unen en la región central de la porción transmembrana del receptor, en tanto que los ligandos peptídicos grandes se unen en las asas extracelulares. Cabe hacer notar que las asas extracelulares muestran una gran diversidad estructural entre los receptores. En tercer lugar, la selectividad se ha atribuido a las asas extracelulares: la primera y la tercera para MOR, la segunda para KOR y la tercera para DOR (Waldhoer et al., 2004). Parece que los alcaloides antagonistas se unen en una porción profunda en la cavidad dificultando los cambios de conformación que producen el antagonismo funcional.

Relaciones entre estructura y actividad. La selectividad de los receptores por diversos agonistas opioides se explica en términos sencillos con el concepto de “mensajero-dirección” (Takemori y Portoghese, 1992). Así, los elementos compartidos por todas las estructuras (lo que refleja las sustancias que se unen a todos los sitios, como la naltrexona) representan el “mensaje”, mientras que los elementos relacionados con la unión del ligando a un receptor específico constituyen la “dirección” estructural. Las características estructurales comunes que constituyen el mensaje son:

• un nitrógeno ionizado

• un anillo fenólico (que en combinación con un nitrógeno ionizado da origen a tiamina)

• un dominio hidrófobo

Este mensaje se añade a una región “de unión” variable y a la “dirección” que especifica la selectividad del receptor opioide (figura 18-3). Los refinamientos de este modelo de mensaje-sitios de unión-dirección han llevado a la síntesis de nuevos compuestos con especificidad predictiva. Para KOR y DOR, se han definido los elementos que constituyen la dirección. Así, para KOR está implicado un segundo grupo hidrófobo básico en la formación de una sal específica; para DOR esta dirección se forma con un grupo hidrófobo, como el indol. Los ligandos de MOR, como la morfina, carecen de un radical químico común y por tanto al parecer otros elementos contribuyen a la especificidad del ligando en dicho receptor (Kane et al., 2006).

Receptores opioides acoplados con la función de la membrana

La unión de un agonista da origen a cambios conformacionales en los GPCR, lo que inicia un ciclo de activación/desactivación de proteína G (cap. 3). Los receptores μ, δ y κ se acoplan en gran medida a través de proteínas G_i/G_o sensibles a la toxina de pertussis (en ocasiones a G_s o G_z). Al momento de la activación del receptor, el acoplamiento de G_i/G_o da origen a un gran número de eventos intracelulares, lo que incluye:

• Inhibición de la actividad de adenililciclasa

• Reducción en la abertura de conductos de Ca²⁺ controlados por voltaje

• Estimulación de la corriente de K⁺ a través de varios conductos, lo que incluye conductos de K⁺ rectificadores en sentido interno activados por proteína G (GIRK, G protein-activated inwardly rectifying K⁺ channels)

• Activación de PKG y PLC_β

Al igual que con otros GPCR las segundas asas intracelulares participan en la eficacia de la activación de proteína G mientras que una tercera asa define si se activa la subunidad α (Gether, 2000).

Regulación de la eliminación de receptores opioides

Al igual que otros GPCR, MOR y DOR pueden sufrir agonismo rápido mediado por la internalización a través de una vía endocítica clásica, la vía mediada por arrestina β, en tanto que KOR no se internaliza después de exposición prolongada a agonistas (Chu et al., 1997). La internalización de MOR y DOR aparentemente ocurre a través de una vía endocítica parcialmente diferente, lo que sugiere interacciones específicas del receptor con diferentes mediadores del tráfico intracelular. Tales procesos pueden inducirse en forma diferencial, en función de la estructura del ligando. Por ejemplo, ciertos agonistas, como la etorfina y encefalinas causan internalización rápida del receptor, en tanto que la morfina no produce internalización de MOR, aunque disminuye la actividad de adenililciclasa con la misma eficacia. Además, se recicla en forma constitutiva un receptor truncado con acoplamiento normal a proteína G desde la membrana al citosol (Segredo et al., 1997), lo que sugiere que la activación de la transducción de señales y la internalización están controladas por mecanismos moleculares diferentes. Dichos estudios también apoyan la hipótesis de que distintos ligandos inducen diferentes cambios de conformación en el receptor que dan origen a diversos eventos intracelulares, lo que puede explicar las diferencias en la gama de efectos de varios opioides.

Consecuencias funcionales de la activación aguda y crónica de los receptores de opioides

La pérdida del efecto con exposición a los opioides ocurre en intervalos cortos y largos.

Desensibilización. La ocupación aguda de agonistas de receptores opioides ocasiona la activación de la señalización intracelular mencionada antes. En casos de activación transitoria (minutos a horas), puede observarse un fenómeno de tolerancia aguda o desensibilización, que es específico para el receptor y que desaparece en un tiempo paralelo a la eliminación del agonista. La desensibilización a corto plazo probablemente incluye la fosforilación de los receptores lo que da origen al desacoplamiento del receptor de su proteína G o a la internalización del receptor.

Tolerancia. La administración sostenida de un agonista opioide (días a semanas) ocasiona pérdida progresiva del efecto farmacológico. El término tolerancia se refiere a la disminución de la eficacia aparente de un fármaco con la administración continua o repetida de un fármaco y que después de la eliminación del agonista, desaparece a lo largo de varias semanas. Esta tolerancia se refleja por la reducción en el efecto máximo alcanzable o en la desviación a la derecha en la curva de dosis-efecto. Tal fenómeno puede manifestarse al nivel de la cascada intracelular (p. ej., disminución de la inhibición de la adenililciclasa) y al nivel de aparato u órgano (p. ej., pérdida de los efectos sedantes y analgésicos).

Esta pérdida del efecto con la exposición a un agonista opioide tiene varias propiedades fundamentales:

• Los cambios en la respuesta dependen del tiempo, con aparición de cambios a corto plazo (minutos a horas, como con la desensibilización) y a largo plazo (semanas a meses).

• La tolerancia a un efecto farmacológico puede superarse con la administración de dosis más elevadas del opioide.

• La tolerancia es reversible con el paso del tiempo después de la interrupción del fármaco.

• Diferentes respuestas fisiológicas desarrollan tolerancia a diferentes tiempos. Así, al nivel de órganos y aparatos y sistemas, diferentes criterios de valoración muestran el desarrollo de poca o ninguna tolerancia (miosis pupilar), algunos muestran tolerancia moderada (estreñimiento, vómito, analgesia, sedación) y otros muestran tolerancia rápida (efecto de euforia).

• En términos generales, los agonistas opioides de una clase dada por lo común muestran reducción de la respuesta en un sistema que se vuelve tolerante a otra sustancia de la clase farmacológica (p. ej., tolerancia cruzada entre los agonistas μ, como la morfina y fentanilo).

El grado de esta tolerancia cruzada no es consistente y constituye la base para el intercambio entre opioides que se utilizan en el tratamiento clínico. Esta tolerancia cruzada incompleta parece reflejar las diferencias pequeñas pero importantes en los receptores con los cuales se unen diferentes opioides de la misma clase (Pasternak, 2005).

Dependencia. Durante un estado de tolerancia, se observa el fenómeno de dependencia. La dependencia constituye un estado de adaptación manifestado por síndrome de abstinencia específico para el receptor/clase farmacológica y que es ocasionado por la interrupción de la exposición al fármaco (p. ej., por abstinencia de drogas o fármacos) o por la administración de un antagonista (p. ej., naloxona). El síndrome de abstinencia se manifiesta por la aparición de signos exagerados de activación celular. En el SNC, se han reportado incremento de la adenililciclasa, liberación de aminoácidos y citocinas excitadores, activación de la microglia y astrocitos y el inicio de procesos de apoptosis. Tales índices de excitabilidad excesiva pueden observarse en plexos periféricos, como en el tubo digestivo y en los ganglios autónomos (revisado más adelante). Al nivel de sistemas orgánicos, el síndrome de abstinencia se manifiesta por estímulos somatomotores y autonómicos significativos (manifestados por agitación, hiperanalgesia, hipertermia, hipertensión, diarrea, dilatación pupilar y liberación de prácticamente todas las hormonas hipofisarias y de la médula suprarrenal) y por síntomas afectivos (disforia, ansiedad, depresión) (Kreek et al., 1998). Tales fenómenos se consideran muy agresivos y motivan a la persona que consume el fármaco o droga para realizar esfuerzos más intensos para evitar la abstinencia. Consistente con los efectos selectivos de los receptores, los signos de abstinencia observados en animales con tolerancia a un opioide dado pueden suprimirse por la aplicación de otro fármaco de la misma clase.

Adicción. La adicción es un patrón conductual caracterizado por uso compulsivo de un fármaco o droga y los esfuerzos intensos para obtenerla y utilizarla. Los efectos positivos de recompensa de los opioides se consideran el componente fundamental para el inicio del uso recreativo de los opioides. Esta propiedad de recompensa positiva en seres humanos y animales está sujeta al desarrollo de tolerancia. Dada la naturaleza de aversión a los síntomas de abstinencia, en un organismo con dependencia, no es de sorprender que el alivio y evitación de los síntomas de abstinencia puedan volverse la motivación primaria para el consumo compulsivo del fármaco o droga (Kreek y Koob, 1998). Cuando el estímulo para adquirir la droga ocasiona conductas de búsqueda de la sustancia que ocurre a pesar de los daños físicos, emocionales y sociales del fármaco dependiente, entonces la obsesión o la compulsión para adquirir y utilizar la droga se considera el reflejo de un estado de adicción. En animales, esto puede manifestarse por la aceptación a tolerar condiciones de gran tensión con el fin de adquirir el suministro de droga. En seres humanos, las conductas aberrantes que se consideran signo de adicción incluyen falsificación de prescripciones médicas, robo de drogas o fármacos de otras personas y la obtención de fármacos de prescripción de fuentes no médicas; tales conductas se consideran indicadores de un trastorno de adicción. Obsérvese que la dependencia a fármacos o drogas no es sinónimo de adicción. Todo individuo expuesto durante algún periodo a los opioides muestra cierto grado de tolerancia y si el fármaco se retira en forma súbita, aparecen síntomas de abstinencia cuya gravedad depende de la dosis y duración de exposición al mismo. Tal situación no implica por sí misma un estado de adicción. Así, la tolerancia y dependencia son respuestas fisiológicas que se observan en todo paciente pero que no predicen un estado de adicción (cap. 24). Por ejemplo, el dolor por cáncer a menudo requiere tratamiento prolongado con dosis elevadas de opioides, lo que ocasiona tolerancia y dependencia. Se considera que en tales situaciones es poco común el abuso (Foley, 1993).

Mecanismos de tolerancia/dependencia-abstinencia

Los mecanismos subyacentes a la tolerancia crónica y dependencia/abstinencia son tema de controversia. Se considera que contribuyen diversos eventos.

Disposición de los receptores. Con la exposición crónica a opioides, el consenso general es que la pérdida del efecto no está relacionada con la densidad de los receptores de membrana. La desensibilización aguda o la internalización del receptor pueden participar en el inicio de tolerancia crónica, pero no son suficientes para explicar los cambios persistentes observados con la exposición crónica. Así, la morfina, a diferencia de otros agonistas μ, no favorece la internalización de los receptores μ o la fosforilación y desensibilización de los mismos (Koch et al., 2005; von Zastrow et al., 2003). Tales estudios sugieren que la desensibilización del receptor y la regulación descendente son específicos para el agonista. Otros estudios de GPCR indican que la endocitosis y secuestro de receptores no conducen invariablemente a degradación del receptor, sino que originan desfosforilación del receptor y reciclamiento a la superficie celular (Krupnick y Benovic, 1998). En consecuencia, la tolerancia a los opioides podría no estar relacionada con la desensibilización de los receptores sino más bien con la falta de ella. Los agonistas que internalizan con rapidez receptores opioides también presentarían desensibilización rápida, pero esta desensibilización se eliminaría al menos en parte por el reciclado de los receptores opioides “reactivados”. La falta de sensibilización causada por la morfina puede dar origen a señalización prolongada de los receptores que a su vez es menos eficiente que la observada con otros agonistas, lo que podría ocasionar adaptaciones celulares adicionales que incrementan la aparición de tolerancia. La medición de la señalización de agonistas relativos en comparación con la endocitosis para agonistas opioides podría predecir el potencial para desarrollo de tolerancia (Waldhoer et al., 2004).

Adaptación de los mecanismos de señalización intracelular en las neuronas que portan receptores de opioides. El acoplamiento de MOR a los efectores celulares, como los inhibidores de la adenililciclasa, activación de los conductos de K⁺ con rectificaciones al interior, inhibición de la corriente de Ca²⁺ e inhibición de la liberación terminal de transmisores demuestra un desacoplamiento funcional de la ocupación de receptores a partir de la función del efector (Williams et al., 2001). Es de importancia que la exposición crónica a opioides inicia un cambio contrarregulador adaptativo. El mejor ejemplo de tales procesos de contrarregulación celular es el incremento de rebote en las concentraciones celulares de cAMP producida por la “superactivación” de la adenililciclasa y regulación ascendente de la cantidad de la enzima. Tal superactivación ocasiona una inducción de estado excitador mediada por incremento en la corriente de cationes a través de la activación de PKA. La liberación del transmisor terminal suele incrementarse durante la abstinencia de opioides (Bailey y Connor, 2005).

Sistema de contraadaptación. En casos de exposición crónica a opioides, se observa una pérdida evidente del efecto farmacológico. Una línea importante de especulación es que la aparente pérdida del efecto inhibidor puede reflejar incremento en la excitabilidad de los enlaces regulados. Así, la tolerancia a la acción analgésica de los opioides con acción sobre los receptores μ administrados de manera crónica puede ocasionar activación de las vías bulboespinales que incrementan la excitabilidad de las vías de transmisión del dolor a través de las astas dorsales de la médula espinal. De la misma forma, ante la exposición crónica a opioides, la ocupación de receptores opioides produce la activación de PKA, la cual se fosforila y, en consecuencia, aumenta la activación de los receptores locales de glutamato del tipo N-metil-D-aspartato (NMDA) (cap. 14). Se sabe que estos receptores median un estado de facilitación produciendo incremento en el procesamiento de dolor al nivel de la médula espinal. El bloqueo de tales receptores puede atenuar al menos en parte la pérdida de eficacia analgésica con la exposición continua a opioides (Trujillo y Akil, 1991). Esta hipótesis de sistema de contraadaptación puede representar mecanismos que aplican a sistemas específicos (p. ej., modulación del dolor) pero no necesariamente a otros (p. ej., sedación o miosis) (Christie, 2008).

Desarrollo de tolerancia diferencial y necesidades de ocupación fraccional. Un problema interesante es explicar la tolerancia relacionada con las tasas diferenciales de desarrollo de tolerancia que se mencionaron antes. No está claro por qué respuestas como la miosis no desarrollan tolerancia después de la exposición prolongada (de hecho, se consideran síntomas de sobredosis farmacológica en pacientes con tolerancia elevada) en tanto que la analgesia y sedación tienen más propensión a mostrar reducción en la respuesta. Una posibilidad es que la tolerancia constituye un desacoplamiento funcional de alguna fracción de la población de receptores y que diferentes puntos de valoración fisiológica pueden requerir la activación de diferentes factores de los receptores acoplados para producir un efecto fisiológico dado. En consecuencia, sería compatible que los receptores en las vías de miosis necesiten la activación de una pequeña fracción de sus receptores, en relación con los sistemas que median el control del dolor para producir una acción fisiológica significativa (p. ej., los sistemas que median la miosis podrían tener una reserva más grande de receptores funcionales).

Perfil de efecto de los opioides de uso clínico

Los opioides, dependiendo de sus preferencias en receptores, producen diversos efectos que son compatibles con la función que desempeñan en los sistemas orgánicos a los cuales están asociados los receptores. El uso clínico primario de los opioides es por sus propiedades analgésicas, aunque producen otros efectos en el hospedador (huésped). Esto no es de sorprender en virtud de la amplia distribución de receptores opioides en encéfalo y en la periferia. En el sistema nervioso tales efectos varían desde analgesia hasta efectos en la motivación y alteración del estado afectivo (euforia), excitación y varios procesos autonómicos, hormonales y motores. En la periferia, los opioides pueden influir en diversos sistemas visceromotores, lo que incluye aquellos relacionados con la motilidad gastrointestinal y el tono del músculo liso. En las siguientes secciones se consideran estas clases de efectos en cuanto a sus mecanismos de acción.

Analgesia. En los seres humanos, los fármacos similares a la morfina producen analgesia, somnolencia, cambios en el estado de ánimo y confusión mental. Cuando se administran dosis terapéuticas de morfina a individuos con dolor, se reporta que el dolor es menos intenso o que desaparece por completo. Los pacientes con frecuencia reportan que el dolor aún está presente, que es tolerable y que se encuentran más cómodos. Además de aliviar la angustia, algunos pacientes pueden experimentar euforia. Una característica significativa de la analgesia es que a menudo ocurre sin pérdida de la conciencia, aunque a menudo hay somnolencia (véase “Respiración”, más adelante en este capítulo). La morfina a estas dosis no tiene actividad anticonvulsiva y por lo común no causa alteraciones del lenguaje, labilidad emocional o pérdida significativa de la coordinación motora.

Cuando se administra morfina en dosis analgésicas a individuos sanos, sin dolor, los sujetos pueden reportar que la experiencia farmacológica es francamente desagradable. Puede haber somnolencia, afectarse la actividad mental, apatía y disminución de la actividad física. Conforme se incrementa la dosis, se hacen más evidentes los síntomas, la analgesia y los efectos tóxicos, entre los que se encuentra la depresión respiratoria.

Especificidad de los efectos analgésicos. El alivio del dolor por opioides del tipo de la morfina es selectivo en cuanto a otras modalidades somatosensoriales, como el tacto ligero, propiocepción y la percepción de la temperatura no se ven afectadas. Estudios psicofísicos sistemáticos han mostrado que dosis bajas de morfina producen reducción en el estado afectivo pero no en la intensidad percibida del dolor mientras que dosis más elevadas (con eficacia clínica) reducen la intensidad percibida y la respuesta afectiva que suelen desencadenarse por estímulos dolorosos agudos de tipo experimental (Price et al., 1985). En general, el dolor continuo (como el producido por lesión hística e inflamación) se alivia con mayor eficacia que el dolor agudo intermitente (incidental), como el relacionado con el movimiento de una articulación inflamada, pero con cantidades suficientes de opioides es posible aliviar incluso el dolor agudo e intenso relacionado con cólico biliar o renal agudo.

Estados dolorosos y mecanismos subyacentes a diferentes estados dolorosos. Cualquier análisis de la acción de los fármacos analgésicos debe incluir la apreciación de que el dolor no es el mismo y que numerosas variables contribuyen al dolor reportado por el sujeto y por tanto, al efecto de los analgésicos. Podría considerarse al dolor como varios eventos diferentes, que se describen a continuación.

Nocicepción aguda. La activación aguda de aferentes sensoriales pequeñas con umbrales altos (fibras Aδ y C) genera un estímulo transitorio hacia la médula espinal, lo que a su vez ocasiona la activación de neuronas que se proyectan al tálamo del lado opuesto y de ahí a la corteza somatosensorial. Una proyección espinofuga paralela se dirige a la porción interna del tálamo y de ahí a la corteza del cíngulo, que es parte del sistema límbico. La respuesta producida por la activación aguda de este sistema ascendente es suficiente para evocar una respuesta dolorosa. Ejemplo de tales estímulos incluyen una taza de café caliente, la punción con una aguja o una incisión.

Lesión de los tejidos. Después de una lesión hística o inflamación local (p. ej., quemadura cutánea local, dolor dental, articulación afectada por traumatismo), se origina un estado doloroso continuo que se caracteriza por sensación urente, dolor pulsátil o continuo y una respuesta dolorosa anormal (hiperalgesia) y pueden ser evocados por estímulos por lo demás inocuos o que producen lesión leve (baño en agua tibia en casos de quemaduras solares; extensión moderada en una articulación lesionada). Dicho dolor por lo común refleja los efectos de los factores activos (como prostaglandinas, bradicinina, citocinas, iones H⁺, entre muchos mediadores) liberados en el sitio de la lesión, los cuales tienen la capacidad de activar las terminales de aferentes pequeñas con umbral elevado (fibras Aδ y C) y reducen la intensidad del estímulo necesario para activar estas aferentes sensoriales (sensibilización periférica). Además, el tráfico aferente continuo iniciado por la lesión ocasiona la activación de cascadas facilitadoras espinales, dando origen a una gran cantidad de impulsos hacia el encéfalo en respuesta a un estímulo dado. Al parecer esta facilitación es la base de los estados de hiperalgesia. El dolor desencadenado por lesión hística a menudo se conoce como dolor “nociceptivo” (figura 18-4) (Sorkin y Wallace, 1999). Ejemplos de tales estados pueden ser quemaduras, heridas por incisiones, abrasión cutánea, inflamación articular y lesión musculoesquelética.

Lesión nerviosa. La lesión a un nervio periférico da origen a cambios anatómicos y bioquímicos complejos en el nervio y en la médula espinal que inducen disestesias espontáneas (dolor súbito y urente) y alodinia (dolor con el tacto superficial). Este estado de dolor por lesión nerviosa puede no depender de la activación de aferentes pequeñas, pero puede iniciarse por aferentes sensoriales de umbral bajo (p. ej., fibras Aβ). Estas lesiones nerviosas ocasionan el desarrollo de actividad ectópica que se origina de los neuromas formados por la lesión nerviosa y en los axones lesionados en los ganglios de la raíz dorsal así como por la reorganización del asta dorsal, de forma tal que estímulos aferentes de umbral bajo son transportados a través de fibras Aβ que desencadenan estados dolorosos. Esta reorganización del asta dorsal refleja cambios en la inhibición y en la excitabilidad de neuronas que se proyectan al asta dorsal (Latremoliere y Woolf, 2009). Ejemplos de tales eventos que inducen lesión nerviosa incluyen traumatismo por compresión de nervios (síndrome del túnel del carpo), quimioterapia (como en casos de cáncer), diabetes y en el estado posherpético (herpes). Se dice que tales estados dolorosos son de origen neuropático (fig. 18-5). Muchos síndromes clínicos dolorosos, como los que se encuentran en casos de cáncer, por lo común representan la combinación de estos mecanismos inflamatorios y neuropáticos. El dolor nociceptivo por lo común responde a los analgésicos opioides, mientras que por lo común se considera que el dolor neuropático no responde tan bien a los analgésicos opioides (McQuay, 1988).

Comparación de las dimensiones sensorial y afectiva. La información generada por estímulos periféricos de gran intensidad inicia la actividad en vías definidas que activan sistemas de orden elevado que reflejan la magnitud del estímulo agresivo. Esto refleja la dimensión sensorial-discriminativa de la experiencia dolorosa (como la capacidad de estimar y definir con precisión el estado doloroso). El estímulo doloroso tiene cierta capacidad para generar componentes emocionales fuertes que reflejan diferencias entre el dolor como sensación específica que depende de diversas estructuras neurofisiológicas y el dolor como sufrimiento (la sensación original más la reacción evocada por la sensación; la dimensión afectiva motivacional) (Melzack y Casey, 1968). Cuando el dolor no evoca su respuesta habitual (ansiedad, temor, pánico y sufrimiento) se incrementa de manera notable la capacidad del paciente para tolerarlo, incluso cuando la capacidad para percibir la sensación permanezca relativamente inalterada. Sin embargo, es claro que la alteración de la reacción emocional al estímulo doloroso no es el único mecanismo de analgesia. La administración intratecal de opioides puede producir analgesia segmentaria profunda sin causar alteración significativa de la función motora o sensorial o efectos subjetivos (Yaksh, 1988).

Mecanismos de la analgesia inducida por opioides. Las acciones analgésicas de los opioides después de la administración sistémica parecen representar acciones en el encéfalo, médula espinal y en algunos casos en la periferia.

Acciones supraespinales. La microinyección de opioides a través de cánulas colocadas para la administración crónica dirigidas a sitios encefálicos específicos ha mostrado que los agonistas opioides bloquean la conducta de dolor (en una forma consistente con su actividad respectiva al nivel de MOR) después de su administración en varias regiones encefálicas muy circunscritas y que tales efectos analgésicos son reversibles por la administración de naloxona. El mejor identificado de estos sitios es la sustancia gris periacueductal mesencefálica (PAG, mesencephalic periaqueductal gray). Las microinyecciones de morfina en esta región bloquean las respuestas nociceptivas en varias especies examinadas desde roedores hasta primates; la naloxona antagoniza tales efectos.

Existen varios mecanismos (resumidos en la figura 18-6) por medio de los cuales los opioides con acción limitada a PAG pueden actuar para alterar la transmisión nociceptiva. Los agonistas de MOR bloquean la liberación del transmisor inhibidor GABA de los sistemas de PAG con actividad tónica que regulan la actividad en las proyecciones hacia el bulbo raquídeo. Las proyecciones al bulbo raquídeo activan la liberación raquideoespinal de noradrenalina y 5-HT al nivel del asta dorsal de la médula espinal. Esta liberación puede atenuar la excitabilidad del asta dorsal (Yaksh, 1997). Esta organización de PAG puede también servir para incrementar la excitabilidad del rafe dorsal y del locus ceruleus desde donde ascienden las proyecciones serotoninérgicas y noradrenérgicas hacia el prosencéfalo límbico (en el cap. 15 se revisa la participación de 5-HT y de la noradrenalina en el prosencéfalo, en la mediación del tono emocional). En seres humanos, no es factible el acceso habitual al sitio de acción en el encéfalo, donde los opioides pueden actuar alterando la transmisión nociceptiva como se realiza en los modelos preclínicos. Sin embargo, en seres humanos se han utilizado opioides en los ventrículos cerebrales para el alivio del dolor en pacientes con cáncer. En consecuencia, parece probable que el sitio de acción supraespinal de los opioides en seres humanos, como en otros modelos animales, se encuentra muy cerca de la luz de los ventrículos cerebrales (Karavelis et al., 1996).

Acción de los opioides en la médula espinal. La acción local de los opioides en la médula espinal producirá depresión selectiva de la descarga de las neuronas del asta dorsal medular evocada por fibras aferentes pequeñas (con umbral alto), pero no en fibras aferentes grandes (de umbral bajo). La administración intratecal de opioides en animales que van desde el ratón hasta el ser humano atenúan de manera fiable la respuesta del organismo a diversos estímulos somáticos y viscerales que de otra manera producirían un estado doloroso. La unión específica de opioides y las proteínas receptoras están limitadas en su mayor parte a la sustancia gelatinosa del cuerno dorsal superficial, la región en la cual las fibras sensoriales pequeñas de umbral elevado muestran sus principales terminaciones. Una proporción significativa de estos receptores de opioides se asocia con pequeñas fibras C aferentes primarias peptidérgicas y el resto se encuentra en neuronas locales del asta dorsal. Este hallazgo es compatible con la presencia de proteínas receptoras de opioides que se sintetizan y se transportan desde células pequeñas de los ganglios dorsales.

La confirmación de las acciones presinápticas provienen de la observación de que los opioides medulares reducen la liberación de transmisores peptídicos aferentes primarios como la sustancia P contenida en las aferentes pequeñas (Yaksh et al., 1980). La acción presináptica corresponde a la capacidad de los opioides para prevenir la abertura de los conductos de Ca²⁺ sensibles a voltaje, con lo que se evita la liberación del transmisor. Se demuestra una acción postsináptica por la capacidad de los opioides para bloquear la excitación de las neuronas del asta dorsal desencadenada directamente por glutamato, lo que refleja una activación directa de las neuronas del asta dorsal. La activación de los conductos de K⁺ en estas neuronas profilácticas conduce a hiperpolarización, lo que es compatible con una inhibición postsináptica directa. La capacidad de unión de los opioides espinales para reducir la liberación de neurotransmisores excitadores de las fibras C y para disminuir la excitabilidad de las neuronas del asta dorsal parece explicar los efectos potentes y selectivos de los opioides en el procesamiento de estímulos nociceptivos medulares. En seres humanos, existen numerosas publicaciones que indican que diversos opioides administrados por vía raquídea (intratecal o epidural) pueden inducir un potente estado de analgesia que es antagonizado por dosis bajas de naloxona administrada por vía sistémica (Yaksh, 1997).

Acción periférica. Un principio básico de la acción de los opioides es que son sustancias que actúan “al nivel central”. De hecho, la aplicación directa de opioides a un nervio periférico puede producir una acción similar a un anestésico local con altas concentraciones, pero este efecto no puede revertirse con naloxona y al parecer refleja una acción “inespecífica”. Además, en estudios en los que se examinan animales sanos, se ha demostrado que las acciones analgésicas son limitadas si el fármaco no penetra con facilidad el tejido encefálico. Otros estudios han empleado la inyección directa de estas sustancias en sitios periféricos y en tales casos se ha demostrado que bajo condiciones de inflamación, hay un incremento en la sensibilidad de las terminales lo que da origen a una respuesta dolorosa exagerada (hiperalgesia); la acción local de los opioides puede ejercer un efecto normalizador en los umbrales exagerados. Esto se ha demostrado para el mecanismo de estimulación mecánica aplicada a patas de animales inflamadas o articulaciones de rodillas inflamadas. En ausencia de inflamación, no hay efectos periféricos locales. Al parecer esta acción es mediada por receptores opioides sobre las terminales periféricas de aferentes primarias de pequeño calibre. Los opioides locales en la articulación de la rodilla y en la piel pueden reducir la producción de estímulos aferentes activos espontáneos que se observan cuando hay inflamación de estos tejidos. Se desconoce si estos efectos singulares ocurren sobre las terminales aferentes o si los opioides actúan sobre las células inflamatorias que liberan los productos que sensibilizan la terminal nerviosa (Stein y Lang, 2009).

Alteraciones del estado de ánimo y propiedades de recompensa. Los mecanismos por los cuales los opioides producen euforia, tranquilidad y otras alteraciones del estado de ánimo (lo que incluye propiedades de recompensa) son complejos y no están claros por completo. Los sistemas neurales a través de los cuales se media el reforzamiento con opioides presentan superposición, pero son diferentes de aquellos que participan en la dependencia física y analgesia (Koob et al., 1988). Los datos conductuales y farmacológicos apuntan a una participación fundamental del sistema mesocorticolímbico (MCL) de dopamina, un largo circuito prosencefálico basal que participa en la recompensa y motivación (fig. 18-7).

El sistema mesolímbico de dopamina se origina en el área del segmento ventral (VTA, ventral segmental area) y se proyecta hacia el núcleo accumbens (NAc) en el prosencéfalo. Las proyecciones de dopamina y glutamato en el VTA y de la corteza prefrontal (PFC), respectivamente, hacen sinapsis sobre las neuronas GABAérgicas del núcleo accumbens. Tales células se proyectan al pálido ventral (VP, ventral pallidum). En el NAc se activan los receptores ionotrópicos de glutamato, mientras que los receptores similares a dopaminérgicos D₂ inhiben a las neuronas GABAérgicas. En términos generales, las intervenciones que suprimen la vía de GABA a través de NAc-VP ocasionan incremento en la liberación de dopamina y se consideran de recompensa positiva, lo que refuerza, por ejemplo, la autoadministración. Así, la dopamina suministrada directamente a un NAc simula el incremento de la liberación extracelular, lo que constituye un refuerzo potente. Los opioides incrementan la liberación de dopamina en NAc; los animales con catéteres activarán la administración de opioides directamente hacia el VTA y en el NAc, lo que hace énfasis en la importancia del sistema en la recompensa con opioides. En el NAc, los MOR están presentes en el espacio postsináptico en las neuronas GABAérgicas. Los efectos de refuerzo de los opioides en VTA parecen estar mediados a través de la inhibición de la actividad neuronal GABAérgica local, que por otra parte actúa al inhibir la liberación de dopamina (Xi y Stein, 2002).

Respiración. Los efectos en la respiración se demuestran con facilidad, pero rara vez ocurre depresión respiratoria significativa con las dosis habituales de analgésicos en ausencia de otros factores que contribuyan a dicha depresión (lo que se revisa en las siguientes secciones). Sin embargo, cabe hacer notar que la depresión respiratoria constituye la causa primaria de morbilidad como consecuencia del tratamiento con opioides. En seres humanos, la muerte por envenenamiento con opioides casi siempre es consecuencia de paro respiratorio u obstrucción de las vías respiratorias (Pattinson, 2008). Los opioides deprimen todas las fases de la actividad respiratoria (frecuencia respiratoria, volumen por minuto y volumen circulante) y producen respiración irregular. La reducción en el volumen respiratorio se debe principalmente a la disminución de la frecuencia respiratoria; con cantidades tóxicas de opioides, la frecuencia respiratoria puede disminuir hasta a tres a cuatro respiraciones por minuto. Es posible identificar la depresión respiratoria incluso con dosis demasiado pequeñas para alterar el estado de conciencia; el efecto se incrementa de manera progresiva conforme se aumenta la dosis. Después de grandes dosis de morfina o de otros agonistas, los pacientes respiran si se les pide que lo hagan, pero sin tal instrucción, podrían permanecer en apnea relativa. Así, los opioides deben utilizarse con precaución en pacientes con asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, chronic obstructive pulmonary disease), cor pulmonale, disminución de la reserva respiratoria, depresión respiratoria preexistente, hipoxia o hipercapnia a fin de evitar la apnea por disminución del estímulo respiratorio que coincida con incremento en la resistencia de las vías respiratorias. La depresión respiratoria no se considera un efecto terapéutico favorable de los opioides, pero su capacidad para suprimir el estímulo respiratorio se ha utilizado para el tratamiento de la disnea, por ejemplo, en pacientes con COPD en la cual la disnea produce agitación extrema, incomodidad y jadeo; de la misma forma, pueden utilizarse opioides en pacientes que necesitan respiración artificial (Clemens y Klaschik, 2007).

Mecanismos subyacentes a la depresión respiratoria. La frecuencia respiratoria y el volumen circulante dependen de la generación intrínseca de un ritmo, que se ubica en la región ventrolateral del bulbo raquídeo. Tales sistemas generan un ritmo “respiratorio” que es impulsado por estímulos aferentes que reflejan la presión parcial arterial de O₂, medida por quimiosensores en el tronco del encéfalo. Los opioides derivados de la morfina causan depresión respiratoria a través de los receptores MOR y DOR, en parte por sus efectos depresores directos sobre la generación de ritmo, con cambios en el patrón respiratorio y la frecuencia respiratoria observada con dosis inferiores a las que producen cambios en el volumen circulante. Una propiedad fundamental de los opioides sobre la respiración es la depresión de la respuesta ventilatoria ante el incremento de las concentraciones de CO₂. Tal efecto es mediado por la depresión de opioides de la excitabilidad de las neuronas quimiosensibles en el tronco del encéfalo. Además de los efectos sobre la respuesta de CO₂, los opioides producen depresión de la respiración estimulada por hipoxia, a través de un efecto sobre los quimiosensores aórticos y carotídeos. Con los opioides, la estimulación hipóxica de los quimiorreceptores aún será eficaz cuando los opioides hayan disminuido la respuesta al CO₂; la inhalación de O₂ puede eliminar el estímulo residual como consecuencia del incremento de la PO₂ y puede producir apnea (Pattinson, 2008). Además del efecto sobre la frecuencia respiratoria y la quimiosensibilidad, los opioides pueden tener efectos mecánicos sobre la función de las vías respiratorias al incrementar la rigidez de la pared torácica y disminuir la permeabilidad de las vías respiratorias (Lalley, 2008).

Factores que exacerban la depresión respiratoria inducida por opioides. Se han identificado varios factores que incrementan el riesgo de depresión respiratoria relacionada con opioides, incluso en dosis terapéuticas:

• Otros fármacos. La combinación de opioides con otros medicamentos depresores, como los anestésicos generales, tranquilizantes, alcohol o hipnóticos-sedantes produce depresión adictiva de la actividad respiratoria.

• Sueño. El sueño natural produce disminución en la sensibilidad del centro del bulbo raquídeo para el CO₂; el efecto depresor de la morfina y el sueño son al menos aditivos. La apnea obstructiva del sueño se considera un factor de riesgo importante para el incremento en la probabilidad de depresión respiratoria letal.

• Edad. Los recién nacidos pueden mostrar depresión respiratoria significativa y desaturación; esto puede ser evidente con calificaciones de Apgar bajas si se administran opioides parenterales a mujeres 2 a 4 h antes del parto por el paso transplacentario de opioides. Los individuos de edad avanzada se encuentran en mayor riesgo de depresión por la disminución de la elasticidad pulmonar, rigidez de la pared torácica y disminución de la capacidad vital.

• Enfermedades. Los opioides pueden causar mayor depresión respiratoria en pacientes con enfermedades renales o cardiopulmonares crónicas porque pueden manifestar una desensibilización de la respuesta al incremento en las concentraciones de CO₂.

• COPD. Se ha observado mayor depresión respiratoria en individuos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y apnea del sueño como consecuencia de la disminución del estímulo hipóxico.

• Alivio del dolor. El dolor estimula la respiración y por tanto la eliminación de un estímulo doloroso (como la que ocurre con la analgesia por el uso terapéutico de opioides) disminuye al estímulo respiratorio y podría originar una depresión respiratoria aparente.

Sedación. Los opioides pueden ocasionar somnolencia y alteración cognitiva. Tal depresión puede aumentar la afección respiratoria. Estos efectos se notan de manera más típica después del inicio del tratamiento con opioides o después de incrementar la dosis y se resuelven luego de unos cuantos días. Al igual que con la depresión respiratoria, el grado de efecto farmacológico puede incrementarse por diversos factores predisponentes del paciente, como demencia, encefalopatías o tumores cerebrales así como otros fármacos depresores entre los que se incluyen inductores del sueño, antihistamínicos, antidepresivos y ansiolíticos (Cherny, 1996).

Diferentes opioides. Numerosos estudios han comparado la morfina y opioides parecidos a la morfina con respecto a su tasa de actividad analgésica/depresión respiratoria y en la mayor parte de los casos han encontrado que cuando se utilizan dosis equianalgésicas no existe diferencia significativa. La depresión respiratoria máxima ocurre 5 a 10 min después de la administración intravenosa de morfina o 30 a 90 min después de la administración intramuscular o subcutánea. El efecto máximo de depresión respiratoria ocurre con mayor rapidez con fármacos liposolubles. Después de la administración de dosis terapéuticas, puede reducirse el volumen respiratorio por minuto hasta por 4 a 5 h. Los fármacos con cinética persistente, como la metadona, deben vigilarse con mayor cuidado, en particular después de incrementar la dosis.

Tratamiento de la depresión inducida por opioides. La depresión respiratoria que pone en riesgo la vida, causada por un agonista opioide puede corregirse con facilidad al suministrar un antagonista de opioides. Por el contrario, la capacidad para antagonizar un estado de somnolencia en un paciente puede ser indicativa de un efecto mediado por opioides. Es importante recordar que la mayor parte de antagonistas opioides tienen duración relativamente corta de acción, en comparación con un agonista como la morfina o metadona y puede ocurrir “remorfinización” si no se tiene cuidado.

Efectos neuroendocrinos. La regulación de la liberación de hormonas y factores de la hipófisis se encuentra bajo regulación compleja por receptores de opioides en el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA, hypothalamic-pituitary-adrenal). En términos generales, los opioides morfínicos bloquean la liberación de un gran número de hormonas del HPA.

Hormonas sexuales. En varones, el tratamiento agudo con opioides reduce las concentraciones plasmáticas de cortisol, testosterona y gonadotropinas. La inhibición de la función suprarrenal se refleja por reducción en la producción de cortisol y disminución de los andrógenos suprarrenales (DHEA, dehidroepiandrosterona). En mujeres, la morfina causa disminución en la liberación de LH y FSH. En varones y mujeres, el tratamiento crónico puede ocasionar endocrinopatías, lo que incluye hipogonadismo hipogonadotrópico. En varones, esto puede ocasionar disminución de la libido y, con exposición prolongada, afectación de las características sexuales secundarias. En mujeres, tales exposiciones se asocian con irregularidad del ciclo menstrual. Dichos cambios son reversibles al interrumpir la administración de opioides.

Los mecanismos de regulación de opioides de la liberación de gonadotropinas pueden reflejar un efecto directo sobre las células hipofisarias secretoras y de una acción indirecta, a través de un efecto en los receptores que se encuentran presentes en las neuronas hipotalámicas para bloquear la liberación de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH, gonadotropin-releasing hormone) y hormona liberadora de corticotropina (CRH, corticotropin-releasing hormone). Esta reducción en los factores de liberación disminuye la secreción de hormona luteinizante (LH), hormona foliculoestimulante (FSH), ACTH y endorfina β. Esta serie de eventos ocasiona disminución de la testosterona y cortisol circulantes; la secreción de tirotropina permanece relativamente afectada.

Prolactina. La prolactina se libera de las células lactotróficas en la hipófisis anterior bajo control inhibidor por la dopamina liberada de las neuronas de la región tuberoinfundibular del núcleo arqueado. Los agonistas MOR actúan en la región presináptica en estas terminales que liberan dopamina para inhibir la liberación de este neurotransmisor y por tanto se incrementan las concentraciones plasmáticas de prolactina.

Hormona de crecimiento. La hormona de crecimiento (GH, growth hormone) es liberada en forma pulsátil de las células somatotrofas en la hipófisis anterior. Las neuronas que producen hormona liberadora de GH (GHRH, GH-releasing hormone) en el núcleo arqueado del hipotálamo y el estímulo inhibidor por las células que producen somatostatina (SST) en el núcleo periventricular regulan este efecto. Algunos opioides incrementan la liberación de GH, tal vez al inhibir la liberación de SST, por lo que la morfina tiene poco efecto sobre las concentraciones plasmáticas de GH (Bluet-Pajot et al., 2001).

Hormona antidiurética y oxitocina. Los efectos de los opioides sobre la liberación de ADH y oxitocina son complejos. Estas hormonas se sintetizan en el pericarion de las neuronas magnocelulares en los núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo y se liberan de la hipófisis posterior (cap. 38). Puede ocurrir liberación de ADH (vasopresina) como consecuencia de la tensión inducida por la cirugía, hipovolemia, hipotensión, baja en la osmolaridad, mientras que la liberación de oxitocina por lo común ocurre por estímulos aferentes relacionados con la vía de expulsión de leche. Los agonistas de KOR inhiben la liberación de oxitocina y de hormona antidiurética (y causan diuresis intensa). En seres humanos, la administración de agonistas MOR tiene poco efecto o tiende a producir un efecto antidiurético. La morfina reduce la secreción de oxitocina en mujeres lactantes (Lindow et al., 1999). Cabe hacer notar que sustancias como la morfina pueden producir hipotensión por liberación de histamina y esto, por sí mismo, favorecería la liberación de ADH. Con base en estudios electos fisiológicos y la ubicación de los receptores de opioides, estos efectos de la vasopresina y oxitocina pueden reflejar un efecto indirecto sobre la secreción terminal en proyecciones moduladoras serotoninérgicas y noradrenérgicas en las regiones paraventricular y supraóptica del hipotálamo (Gimpl y Fahrenholz, 2001).

Miosis. La iluminación de la pupila activa un arco reflejo, a través del cual un circuito local en el núcleo de Edinger-Westphal activa los estímulos parasimpáticos a través del ganglio ciliar hacia la pupila, ocasionando constricción. Los opioides MOR inducen constricción pupilar (miosis) en estado de alerta y bloquean la dilatación pupilar refleja durante la anestesia. Los estímulos parasimpáticos se regulan de manera local por interneuronas GABAérgicas. Se cree que los opioides bloquean la inhibición mediada por interneuronas GABAérgicas (Larson, 2008). En dosis altas de agonistas, la miosis es notable y son patognomónicas las pupilas puntiformes; sin embargo, la midriasis marcada ocurre al inicio de la asfixia. Se desarrolla cierta tolerancia al efecto miótico, pero los adictos con elevadas concentraciones circulantes de opioides continúan con miosis. Las dosis terapéuticas de morfina incrementan el poder de acomodación y disminuyen la tensión intraocular en ojos sanos y con glaucoma.

Convulsiones. En niños mayores y adultos, dosis moderadamente elevadas de opioides provocan lentitud del trazo electroencefalográfico. En el recién nacido se ha demostrado que la morfina produce actividad epileptiforme (Young y da Silva, 2000) y en ocasiones actividad convulsiva. Mientras se incrementa la rigidez mandibular y de la pared torácica con las dosis utilizadas para la inducción de la anestesia, las convulsiones francas por lo común ocurren sólo con dosis muy superiores a las necesarias para producir analgesia incluso profunda. Se han reportado convulsiones y mioclono en particular en personas tolerantes a los opioides que reciben dosis elevadas de opioides morfínicos, incluido fentanilo, como ocurre en asilos y en clínicas de tratamiento del dolor en etapas terminales (Vella-Brincat y Macleod, 2007). Sin embargo, las convulsiones producidas por algunos fármacos, como meperidina, pueden ocurrir en dosis moderadamente más elevadas de las necesarias para analgesia, en especial en niños, sobre todo con la administración repetida.

Son varios los mecanismos que participan en estas acciones excitadoras:

• Inhibición de las interneuronas inhibidoras. Los morfínicos excitan ciertos grupos de neuronas, en especial las células de la pirámide del hipocampo, tal vez a través de la inhibición de la liberación de GABA por las interneuronas (McGinty, 1988).

• Efectos estimuladores directos. Los opioides pueden interactuar con receptores acoplados a través de proteínas G estimuladoras e inhibidoras con tolerancia al acoplamiento inhibidor, pero no al excitador después de la exposición continua (King et al., 2005).

• Acciones mediadas por receptores no opioides. Se ha implicado a los metabolitos de varios opioides en la actividad convulsiva, sobre todo la morfina-3-glucurónido (derivado de la morfina) y la normeperidina (derivado de la meperidina) (Seifert y Kennedy, 2004; Smith, 2000).

Un caso especial es el síndrome de abstinencia por un estado de dependencia a opioides en adultos y en recién nacidos hijos de madres dependientes de opioides. El síndrome de abstinencia en tales circunstancias (ya sea por la administración de antagonistas o por interrupción en el consumo) puede ocasionar activación prominente del trazo electroencefalográfico acompañado de temblor y rigidez. El tratamiento de tal activación es tema de controversia. Se ha sugerido la “remorfinización” con reducción gradual de la dosis y tratamiento de los síntomas con anticonvulsivos y anestésicos (Farid et al., 2008). Los fármacos anticonvulsivos pueden no ser siempre eficaces para suprimir las convulsiones inducidas por opioides (cap. 21).

Tos. La morfina y los opioides relacionados deprimen el reflejo tusígeno al menos en parte por efecto directo sobre el centro tusígeno en el bulbo raquídeo y esto puede lograrse sin alterar la función de protección de la glotis. No existe una relación obligada entre la depresión de la respiración y la depresión de la tos; se encuentran disponibles antitusígenos eficaces que no deprimen la respiración (más adelante en este capítulo se revisan los fármacos antitusígenos). La supresión de la tos con tales fármacos parece afectar a los receptores en el bulbo raquídeo que son menos sensibles a la naloxona (un antagonista de los opioides) que son los que participan en la analgesia (Chung y Pavord, 2008).

La tos es un reflejo protector desencadenado por la estimulación de las vías respiratorias. Consiste en la expulsión rápida de aire contra una glotis cerrada en forma transitoria. El reflejo es complejo y requiere la participación del sistema nervioso central y periférico y el músculo liso del árbol bronquial. La irritación de la mucosa bronquial causa broncoconstricción, que a su vez estimula a los receptores de la tos (que probablemente constituyan un tipo especializado de receptores de estiramiento) ubicados en el árbol traqueobronquial. La conducción aferente a partir de estos receptores ocurre a través de fibras en el nervio vago; los componentes centrales del reflejo probablemente incluyen varios mecanismos o centros que son diferentes de los mecanismos involucrados en la regulación de la respiración.

Producción de náusea y efecto emético. La náusea es la sensación prodrómica que es una característica común de las molestias gástricas que se asocian con disminución de la motilidad gástrica y aumento de las secreciones. El vómito es la secuela motora de la náusea; es un reflejo complejo que se caracteriza por contracción simultánea de los músculos que participan en la inspiración-espiración, del incremento de la presión gástrica, relajación del esfínter esofágico y propulsión retrógrada refleja del contenido gástrico. La náusea y vómito producidos por los fármacos del grupo de la morfina son efectos secundarios causados por estimulación directa de los quimiorreceptores en la zona emética en el área postrema del bulbo raquídeo. La apomorfina es un análogo estructural de la morfina que no tiene acción opioide pero tiene acciones emetógenas prominentes.

La náusea y vómito son relativamente poco comunes en pacientes en decúbito que reciben dosis terapéuticas de morfina, pero ocurre náusea en casi 40% y vómito en 15% de los pacientes ambulatorios que reciben 15 mg de morfina por vía subcutánea. Esto sugiere un componente vestibular. Además, los efectos de náusea y vómito de la morfina se incrementan de manera notable por la estimulación vestibular; la morfina y los analgésicos sintéticos relacionados producen incremento de la sensibilidad vestibular. Un componente de la náusea probablemente sea la estasis gástrica que ocurre en el posoperatorio y que se incrementa con dosis analgésicas de morfina (Greenwood-Van Meerveld, 2007). Todos los agonistas de utilidad clínica producen cierto grado de náusea y vómito. Estudios clínicos con grupo testigo por lo común demuestran que, en dosis equianalgésicas, la incidencia de los efectos secundarios no es significativamente inferior de la observada con la morfina. Los antagonistas de los receptores 5-HT₃ han sustituido a las fenotiazinas y fármacos utilizados para la cinetosis como los fármacos preferidos para el tratamiento de la náusea y vómito inducidos por opioides. Los procinéticos como la metoclopramida también son de utilidad como fármacos contra la náusea y vómito (Cameron et al., 2003); no obstante, es obligado tener gran cuidado por la propensión de la metoclopramida a causar discinesia tardía (cap. 46).

Aparato cardiovascular. En el individuo en decúbito dorsal, las dosis terapéuticas de opioides morfínicos no tienen efectos importantes en la presión arterial o en el ritmo y frecuencia cardiacos. No obstante, tales dosis producen vasodilatación periférica, disminución de las resistencias periféricas e inhibición de los reflejos barorreceptores. Así, cuando un paciente en decúbito dorsal asume la posición erecta puede ocurrir hipotensión ortostática y lipotimia. La dilatación venosa y arterial periférica producida por la morfina afecta a varios mecanismos:

• Liberación de histamina inducida por la morfina a partir de las células cebadas, lo que produce vasodilatación (efecto antagonizado por la naloxona y que es bloqueado de manera parcial por los antagonistas H₁)

• Disminución de la vasoconstricción refleja causada por incremento de la PCO₂

Dosis elevadas de agonistas MOR, como fentanilo y sufentanilo, que se utilizan como anestésicos inductores, tienen efectos leves sobre la estabilidad hemodinámica, en parte porque no producen liberación de histamina (Monk et al., 1988).

Los efectos en el miocardio no son significativos en individuos sanos. En personas con arteriopatía coronaria pero sin trastornos médicos agudos, la administración de 8 a 15 mg de morfina por vía intravenosa produce disminución en el consumo de oxígeno, disminución de la presión telediastólica en el ventrículo izquierdo y en el trabajo cardiaco; los efectos sobre el índice cardiaco suelen ser leves. En personas con infarto miocárdico agudo, la respuesta cardiovascular a la morfina puede ser más variable que en personas sanas; la magnitud de los cambios puede ser más notable (p. ej., disminución de la presión arterial) (Roth et al., 1988). Las dosis para inducción de la anestesia (descritas más adelante) de los fármacos MOR ocasionan incremento de los estímulos vagales mediados por vía central sobre el corazón, lo que produce bradicardia sensible a la atropina.

La morfina puede ejercer efectos terapéuticos bien conocidos en el tratamiento de la angina de pecho y en el infarto miocárdico agudo al reducir la precarga, disminuyendo el efecto inotrópico y cronotrópico, lo que modifica de manera favorable el consumo de oxígeno miocárdico y favorece el alivio de la isquemia. No está claro si las propiedades analgésicas de la morfina en esta situación se deben a corrección de la acidosis que puede estimular a los conductos iónicos sensibles al ácido local (McCleskey y Gold, 1999) o al efecto analgésico directo sobre las aferentes nociceptivas del corazón.

La morfina produce efectos cardioprotectores cuando se administra antes de isquemia experimental; dicho fármaco puede simular el fenómeno de reacondicionamiento isquémico, donde un episodio isquémico corto produce protección paradójica del corazón contra isquemia adicional. Tal efecto parece ser mediado a través de la señalización de receptores por medio de conductos de K⁺ sensibles a ATP mitocondrial en los miocitos cardiacos; el efecto también es producido por otras vías de señalización GPCR a través de Gi (Fryer et al., 2000). Algunos investigadores sugieren que los opioides pueden ser antiarrítmicos y prevenir la fibrilación durante y después de periodos de isquemia (Fryer et al., 2000), aunque otros datos sugieren que los opioides pueden producir arritmias (McIntosh et al., 1992).

En pacientes con disminución del volumen sanguíneo circulante deben utilizarse con precaución los opioides morfínicos, porque pueden agravar un choque hipovolémico. La morfina debe utilizarse con gran cuidado en pacientes con cardiopatía pulmonar (cor pulmonale) porque se han reportado muertes después de dosis terapéuticas ordinarias. El uso simultáneo de ciertas fenotiazinas puede incrementar el riesgo de hipotensión inducida por morfina.

Las dosis terapéuticas de opioides no afectan la circulación cerebral de manera directa. Sin embargo, la depresión respiratoria inducida por opioides y la retención de CO₂ pueden ocasionar vasodilatación cerebral e incremento en la presión del líquido cefalorraquídeo. No ocurre incremento de la presión cuando se mantiene la PCO₂ en cifras normales por medio de respiración artificial. No obstante, los opioides producen cambios en la excitación que pueden modificar la evolución clínica de los pacientes con lesiones cefálicas.

Tono motor. En las dosis terapéuticas necesarias para lograr la analgesia, los opioides tienen poco efecto en el tono o función motoras. Sin embargo, dosis elevadas de opioides, como las utilizadas para la inducción de la anestesia, producen rigidez muscular en seres humanos. Así, la rigidez de la pared torácica y de los músculos maseteros, lo suficientemente grave para comprometer la respiración y la intubación no son poco comunes durante la anestesia y se requiere el uso sistemático de relajantes musculares.

El mioclono, que va desde las articulaciones leves hasta espasmos generalizados, es un efecto secundario ocasional que se ha reportado con todos los agonistas opioides de uso clínico; puede observarse con dosis terapéuticas bajas, pero es en especial prevalente en personas de asilos que reciben dosis elevadas (Lyss et al., 1997). El incremento en el tono muscular es mediado por el efecto central aunque los mecanismos de su efecto no son claros. Dosis elevadas de opioides intrarraquídeos pueden incrementar el tono motor, tal vez a través de la inhibición de las interneuronas inhibidoras en el asta ventral de la médula espinal. El suministro intracraneal puede iniciar la rigidez en modelos animales, lo que tal vez refleje incremento de la actividad extrapiramidal. Como ya se comentó, ambas acciones se revierten con la administración de antagonistas de opioides.

Tubo digestivo. Los opioides tienen efectos importantes en todos los aspectos de la función gastrointestinal. Se calcula que entre 40 y 95% de los pacientes tratados con opioides sufre estreñimiento y que pueden demostrarse cambios en la función intestinal incluso con la administración de una dosis (Benyamin et al., 2008). Los receptores de opioides tienen distribución densa en las neuronas entéricas entre los plexos mientérico y submucoso y sobre diversas células secretoras. La expresión más prominente de la acción mediada por estos receptores se revisa en las siguientes secciones. La presencia de opioides puede dificultar la identificación del diagnóstico o de la evolución clínica en pacientes con enfermedades abdominales agudas.

Esófago. El esfínter esofágico se encuentra bajo el control de reflejos del tronco del encéfalo que activan a las neuronas motoras colinérgicas que se originan en el plexo mientérico esofágico. El sistema regula el paso de material desde el esófago al estómago y evita el reflujo; por el contrario, permite la relajación durante el vómito. La morfina inhibe la relajación del esfínter esofágico inferior inducida por la deglución y por la distensión esofágica. Al parecer este efecto es controlado al nivel central, porque en la periferia, los opioides de acción restringida, como la loperamida, no alteran el tono del esfínter esofágico (Sidhu y Triadafilopoulos, 2008).

Estómago. El movimiento de los alimentos a través del estómago refleja las contracciones combinadas del antro y el tono de reposo del reservorio gástrico. Dosis relativamente bajas de morfina causan incremento en la contracción tónica de la musculatura del antro (como consecuencia de la inhibición de las neuronas inhibidoras locales) y de la porción proximal del duodeno con disminución en el tono de reposo en la musculatura del reservorio gástrico (por inhibición de las neuronas motoras de la musculatura gástrica), lo que prolonga el vaciamiento gástrico e incrementa la probabilidad de reflujo esofágico. El paso de contenido gástrico a través del duodeno puede retrasarse hasta 12 h y se retrasa la absorción de fármacos administrados por vía oral. La morfina y otros agonistas por lo común disminuyen la secreción de ácido clorhídrico, aunque en ocasiones es evidente la estimulación. La activación de los receptores opioides en las células parietales incrementa la secreción, pero los efectos indirectos, lo que incluye incremento de la secreción de somatostatina del páncreas y disminución de la liberación de acetilcolina, parecen ser aspectos dominantes en la mayor parte de las circunstancias (Kromer, 1988).

Intestino. La morfina reduce la actividad repulsiva en el intestino delgado y colon, además disminuye las secreciones intestinales.

Acciones de propulsión. Los agonistas opioides suprimen la red neurógena que proporciona inhibición rítmica del tono muscular, lo que ocasiona incremento simultáneo en el tono basal en la musculatura circular del intestino delgado y del colon. Esto incrementa las contracciones clásicas de gran amplitud, que no tienen una función repulsiva. La porción proximal del intestino delgado, en particular el duodeno, se afecta más que el íleon. Después de la hipertonicidad puede sobrevenir un periodo de atonía relativa. La disminución en el paso de contenido intestinal, junto con disminución en las secreciones intestinales favorece la absorción de agua, incrementa la viscosidad del contenido intestinal y produce estreñimiento. El tono del esfínter anal se incrementa en gran medida y se reduce la relajación refleja en respuesta a la distensión rectal. Tales acciones, combinadas con la falta de atención a los estímulos sensoriales normales para el reflejo de defecación por las acciones centrales del fármaco, contribuyen al estreñimiento inducido por morfina (Wood y Galligan, 2004).

La importancia clínica de los receptores de opioides periféricos en la regulación de la motilidad gastrointestinal después de la administración de opioides sistémicos se apoya por:

• La eficacia de los agonistas periféricos opioides de acción limitada, como la loperamida, como antidiarreicos

• La capacidad de los antagonistas periféricos opioides de acción limitada, como la metilnaltrexona para corregir el estreñimiento por la administración sistémica de agonistas opioides

El suministro directo de opioides en los ventrículos cerebrales o en el espacio intratecal también puede inhibir la actividad de propulsión del tubo digestivo en tanto que la inervación extrínseca del intestino permanezca intacta. Se desarrolla cierta tolerancia a los efectos de los opioides en la motilidad gastrointestinal, pero los pacientes que toman opioides de forma crónica continúan con estreñimiento.

Secreciones intestinales. En presencia de hipersecreción intestinal que puede estar asociada a diarrea, los fármacos morfínicos inhiben la transferencia de líquidos y electrólitos a la luz intestinal por acciones sobre la mucosa intestinal y en el SNC que son sensibles a la administración de naloxona (Kromer, 1988). La secreción intestinal se incrementa por la activación de enterocitos por neuronas secretomotoras del plexo submucoso colinérgico local. Los opioides actúan sobre los receptores μ/δ en estas neuronas secretomotoras para inhibir su estímulo eferente de excitación a los enterocitos y por tanto reducir la secreción intestinal.

Vías biliares. El flujo de bilis es regulado por contracciones periódicas del esfínter de Oddi, que se encuentra relajado por la inervación inhibidora, la cual es suprimida por acción de los opioides. Después de la inyección subcutánea de 10 mg de sulfato de morfina, ocurre contracción del esfínter de Oddi y se incrementa la presión de la vía biliar en más de 10 veces en un intervalo de 15 min; el efecto puede persistir por 2 h o más. La presión del líquido también puede incrementarse en la vesícula biliar y produce síntomas que van desde molestia epigástrica a cólico biliar típico.

Algunos pacientes con cólico biliar experimentan exacerbaciones más que alivio del dolor cuando reciben opioides. El espasmo del esfínter de Oddi tal vez es la causa del incremento en las concentraciones de amilasa plasmática y lipasa que se observa en algunos casos después de la administración de morfina. Todos los opioides pueden causar espasmo biliar. La atropina previene de manera parcial el espasmo biliar inducido por morfina, pero los antagonistas opioides lo evitan o lo alivian. La papaverina es otro alcaloide de la amapola que carece de actividad, produce relajación del músculo liso y se utiliza con fines terapéuticos para enfermedades del tubo digestivo, uretral, cólico biliar y otros trastornos no viscerales (p. ej., embolia y angina de pecho) que se acompañan de espasmo de músculo liso.

Otros tipos de músculo liso

Uréter y vejiga. La micción es una respuesta muy organizada que se inicia por activación aferente por el llenado vesical y por arcos reflejos espinobulboespinales, lo que ocasiona contracción vesical y relajación refleja del esfínter urinario externo (Fowler et al., 2008). La morfina inhibe el reflejo de micción e incrementa el tono del esfínter externo con un incremento resultante en el volumen vesical. En modelos en animales, este efecto es mediado por agonistas MOR y DOR. La estimulación de los receptores en el encéfalo o en la médula espinal ejerce acciones similares en la motilidad vesical (Dray y Nunan, 1987). Se desarrolla tolerancia a estos efectos de los opioides sobre la vejiga. Desde el punto de vista clínico, la inhibición de la micción mediada por opioides puede ser de tal gravedad clínica que en ocasiones tal vez sea necesario el cateterismo después de dosis terapéuticas de morfina, en particular con la administración raquídea del fármaco. En seres humanos, la inhibición de los efectos sistémicos de los opioides sobre la micción se corrige con antagonistas de acción periférica restringida (Rosow et al., 2007).

Útero. Si se observa hiperactividad uterina por la administración de oxitócicos, la morfina tiende a restablecer el tono, frecuencia y amplitud de las contracciones a cifras normales.

Piel. Dosis terapéuticas de morfina causan dilatación de los vasos sanguíneos cutáneos. Con frecuencia hay rubor cutáneo de cara, cuello y porción superior del tórax. Estos cambios pueden deberse en parte a la liberación de histamina y causar diaforesis y en ocasiones el prurito que a menudo ocurre después de la administración sistémica de morfina (véase más adelante). La liberación de histamina probablemente explica la urticaria que se observa a menudo en el sitio de la inyección. Aunque es tema de controversia, no es antagonizado por la administración de naloxona y no parece ser mediado por receptores opioides. El prurito se observa con facilidad con la morfina y meperidina, pero en una extensión mucho menor con la oximorfona, metadona, fentanilo o sufentanilo. El prurito es común y es una complicación potencialmente incapacitante del uso de opioides. Puede ser causado también por la administración intrarraquídea de dosis terapéuticas de opioides, pero parece ser más intenso después de la administración epidural o intratecal (Ballantyne et al., 1988). El efecto espinal, que es reversible con administración de naloxona, puede reflejar la interrupción de la inhibición de las neuronas específicas del prurito que se han identificado en el asta dorsal de la médula espinal (Schmelz, 2002).

Sistema inmunitario. Los efectos de los opioides en el sistema inmunitario son complejos. Los opioides modulan la función inmunitaria por efectos directos sobre las células del sistema inmunitario y de forma indirecta a través de mecanismos neuronales mediados al nivel central (Sharp y Yaksh, 1997). Los efectos inmunomoduladores centrales a corto plazo de los opioides pueden ser mediados por activación del sistema nervioso simpático; los efectos crónicos de los opioides pueden incluir la modulación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales (HPA) (Mellon y Bayer, 1998).

Los efectos directos sobre las células inmunitarias pueden incluir variantes singulares y no comprendidas por completo de receptores opioides neuronales, de las cuales las más prominentes son las variantes MOR (Sharp y Yaksh, 1997). Los receptores atípicos pueden explicar el hecho de que ha sido muy difícil demostrar unión significativa de opioides en las células inmunitarias pese a que se han observado efectos funcionales notables. Por el contrario, la inmunodepresión inducida por morfínicos es suprimida en gran medida en ratones con bloqueo génico que carecen del gen del receptor, lo que sugiere que el receptor es el principal objetivo de las acciones de la morfina en el sistema inmunitario (Gaveriaux-Ruff et al., 1998). Un mecanismo propuesto para el efecto inmunodepresor de la morfina sobre los neutrófilos ocurre a través de inhibición dependiente de óxido nítrico de la activación de NF-κB (Welters et al., 2000). Otros han propuesto que al parecer hay participación de la inducción y activación de la cinasa de MAP (Chuang et al., 1997).

En términos generales, los efectos de los opioides parecen ser un poco inmunodepresores y se ha observado incremento en la susceptibilidad a las infecciones y diseminación de tumores. En algunas situaciones, los efectos inmunitarios parecen más prominentes con la administración aguda que con la crónica, lo que puede tener implicaciones importantes para la atención de individuos en estado crítico (Sharp y Yaksh, 1997). Por el contrario, los opioides han mostrado invertir la inmunodepresión inducida por el dolor y el incremento del potencial metastásico tumoral en modelos en animales (Page y Ben-Eliyahu, 1997). Por tanto, dichos fármacos pueden inhibir o incrementar la función inmunitaria, lo que depende del contexto en el cual se utilicen. Tales estudios también indican que la interrupción de opioides en presencia de dolor en un individuo con inmunodepresión puede empeorar la función inmunitaria. En conjunto, estos estudios muestran que la inmunodepresión inducida por opioides puede ser de importancia clínica para el tratamiento del dolor intenso y para la susceptibilidad de los adictos a opioides a las infecciones (p. ej., virus de la inmunodeficiencia humana [VIH] y tuberculosis). Diferentes agonistas opioides también pueden tener propiedades inmunomoduladores singulares. La mejor comprensión de estas propiedades finalmente ayudará a guiar el uso racional de opioides en pacientes con cáncer o en riesgo de infección o de alteración inmunitaria.

Regulación de la temperatura. Los opioides alteran el punto de equilibrio de los mecanismos reguladores térmicos hipotalámicos; por ejemplo, la temperatura corporal por lo común disminuye un poco. Estudios sistemáticos han demostrado que los agonistas MOR como alfentanilo y meperidina, que actúan en el SNC, por lo común incrementan un poco los umbrales para la diaforesis y reducen de manera significativa el umbral de la temperatura para desencadenar vasoconstricción y escalofrío (Sessler, 2008). En casos de abstinencia precipitada, se observa incremento de las temperaturas corporales, una observación compatible con el reporte de que la temperatura corporal se puede incrementar con dosis elevadas (Martin, 1983).

La mayor parte de agonistas opioides de uso clínico que se presentan a continuación son relativamente selectivos para MOR. Producen analgesia, afectan el estado de ánimo y alteran las funciones respiratoria, cardiovascular, gastrointestinal y neuroendocrina. Los agonistas KOR, con pocas excepciones (p. ej., butorfanol) no suelen emplearse para el tratamiento a largo plazo porque producen efectos disfóricos y psicoticomiméticos. Los agonistas DOR, mientras tienen efectos analgésicos en modelos en animales, no tienen utilidad clínica demostrada y los agonistas NOR carecen de efectos analgésicos, como se ha demostrado en forma amplia. Los opioides que son relativamente selectivos para los receptores en dosis bajas interactúan con tipos adicionales de receptores cuando se administran en dosis altas. Esto es en especial cierto conforme la dosis se incrementa para superar la tolerancia.

Los fármacos mixtos, agonistas y antagonistas con frecuencia interactúan con más de una clase de receptor en dosis clínicas habituales. La acción de estos fármacos es de particular interés porque pueden actuar como agonista en un receptor y como antagonista en otro. Se han desarrollado compuestos mixtos, agonistas-antagonistas, con la esperanza de que tengan menor potencial adictivo y produzcan menor depresión respiratoria que la morfina y fármacos relacionados. No obstante, en la práctica, para obtener el mismo grado de analgesia ocurren efectos secundarios de igual intensidad. Con estos fármacos a menudo se observa un “efecto terapéutico máximo” que limita la cantidad de analgesia que puede lograrse con ellos, como en el caso de la buprenorfina, que se aprobó para el tratamiento de la dependencia a opioides. Algunos agonistas-antagonistas como la pentazocina y nalorfina (no disponible en Estados Unidos), pueden precipitar síndrome de abstinencia en individuos tolerantes a los opioides. Por tales razones, con excepción del uso aprobado de la buprenorfina para el tratamiento de la adicción a opioides, el uso clínico de estos fármacos mixtos agonistas-antagonistas es limitado en términos generales.

Las guías de dosificación y la duración de acción para numerosos fármacos que son parte del tratamiento con opioides se resumen en el cuadro 18-2.

Aunque existen muchos compuestos con propiedades farmacológicas similares a las de la morfina, ésta permanece como el estándar contra el cual se miden los nuevos analgésicos.

Origen y composición del opio

La síntesis de la morfina es difícil y por tanto el fármaco aún se obtiene del opio o se extrae de la amapola. El opio se obtiene de las cápsulas de semillas verdes de la planta de amapola, Papaver somniferum. El jugo lechoso se seca para producir polvo de opio, que contiene numerosos alcaloides. Sólo unos cuantos (morfina, codeína, papaverina) son de utilidad clínica. Los alcaloides pueden dividirse en dos clases químicas diferentes, los fenantrenos y las benzilisoquinolinas. El principal fenantreno es la morfina (10% del opio), codeína (0.5%) y tebaína (0.2%). Las principales benzilisoquinolinas son papaverina (1%) (un relajante del músculo liso) y noscapina (6%).

Química de la morfina y de sus congéneres

En la figura 18-8 se muestra la estructura de la morfina. Muchos derivados semisintéticos se elaboran por modificaciones relativamente simples de la morfina o de la tebaína. La codeína es metilmorfina y la sustitución por el grupo metilo inicia en el grupo fenólico hidroxílico. La tebaína difiere de la morfina sólo en que ambos grupos hidroxilo se encuentran ventilados y que el anillo tiene un doble enlace (6,7; 8,14). La tebaína tiene escasa acción analgésica, pero es precursora de varios compuestos 14-OH importantes, como la oxicodona y naloxona. Ciertos derivados de la tebaína son 1 000 veces más potentes que la morfina (p. ej., etorfina). La diacetilmorfina, o heroína, se produce a partir de la morfina por acetilación en las posiciones 3 y 6. La apomorfina puede prepararse a partir de la morfina; es un agonista dopaminérgico D1 y D2 y es un potente emético que no tiene interacciones con los receptores de opioides y no tiene acciones analgésicas (caps. 22 y 46). La hidroximorfona, oximorfona, hidrocodona y oxicodona también se producen al modificar la molécula de morfina. Las relaciones estructurales entre la morfina y algunos de sus derivados y antagonistas se ilustran en la figura 18-8.

Relación de estructura-actividad de los opioides similares a la morfina. Además de la morfina, codeína y derivados semisintéticos de alcaloides naturales del opio, varias clases químicas estructuralmente diferentes de fármacos tienen acciones farmacológicas similares a las de la morfina. Los compuestos de utilidad clínica incluyen morfinanos, benzomorfanos, metadonas, fenilpiperidinas y propionilanilidas. Aunque las representaciones bidimensionales de estos compuestos químicos diversos parecen ser bastante diferentes, los modelos moleculares muestran ciertas características comunes, como se indica por las líneas gruesas en la estructura de la morfina que se muestra en la figura 18-8. Entre las propiedades importantes de los opioides que pueden alterarse por modificación estructural se encuentran las afinidades por diversos tipos de receptores opioides, sus actividades como agonistas o antagonistas, liposolubilidad y resistencia al desdoblamiento metabólico. Por ejemplo, el bloqueo del radical fenólico hidroxílico en posición 3, como ocurre en la codeína y heroína, reduce de manera notable la unión a receptores; estos compuestos se convierten in vivo a analgésicos potentes como morfina y 6-acetilmorfina, respectivamente.

Absorción, distribución, metabolismo y excreción

Absorción. En general, los opioides se absorben mal en el tubo digestivo; la absorción a través de la mucosa rectal es adecuada y unos cuantos fármacos se encuentran disponibles en supositorios (p. ej., morfina, hidromorfona). Los opioides más lipófilos se absorben fácilmente a través de la mucosa nasal o bucal. Aquellos con mayor liposolubilidad también pueden absorberse por vía transdérmica. Los opioides, en particular la morfina, se han utilizado ampliamente para su administración por vía intrarraquídea a fin de producir analgesia a través de sus acciones espinales. Estos fármacos muestran movimiento transmural adecuado para permitir su uso por vía epidural.

Con la mayor parte de los opioides, lo que incluye la morfina, el efecto de una sola dosis dada es menor después de la administración oral que después de la administración parenteral por el metabolismo de primer paso hepático variable, pero significativo. Por ejemplo, la biodisponibilidad de los preparados orales de morfina es cercana a 25%. La forma de la curva de tiempo-efecto también varía con la vía de administración, de manera que la duración de la acción en ocasiones es un poco más larga con la administración oral. Si se realizan ajustes para la variabilidad del metabolismo de primer paso y eliminación, puede lograrse el alivio adecuado del dolor con la administración oral de morfina. La analgesia satisfactoria en pacientes con cáncer se asocia con una amplia gama de concentraciones de equilibrio de morfina en plasma (16 a 364 ng/ml) (Neumann et al., 1982).

Cuando se administran morfina y la mayor parte de los opioides por vía intravenosa, actúan con rapidez. Sin embargo, los compuestos más liposolubles (p. ej., fentanilo) actúan con mayor rapidez que la morfina después de la administración subcutánea por diferencias en las tasas de absorción y entrada en el SNC. En comparación con los opioides más liposolubles, como codeína, heroína y metadona, la morfina cruza la barrera hematoencefálica a una tasa considerablemente inferior.

Distribución y metabolismo. Casi una tercera parte de la morfina en el plasma se encuentra unida a proteínas después de dosis terapéuticas. La morfina por sí misma no persiste en los tejidos y 24 h después de la última dosis las concentraciones hísticas son bajas.

La principal vía para el metabolismo de la morfina es la conjugación con ácido glucurónico. Los dos metabolitos principales formados son morfina-6-glucurónido y morfina-3-glucurónido. También se forman pequeñas cantidades de morfina-3,6-diglucurónido. Aunque los glucurónidos 3 y 6 son bastante polares, ambos pueden cruzar la barrera hematoencefálica para ejercer efectos clínicos significativos (Christrup, 1997).

El compuesto morfina-6-glucurónido tiene acciones farmacológicas indistinguibles de las de la morfina. Este compuesto administrado por vía sistémica tiene una potencia casi del doble de la morfina en modelos en animales (Paul et al., 1989) y en seres humanos (Osborne et al., 1988). Con la dosificación oral crónica, las concentraciones sanguíneas de morfina-6-glucurónido por lo común exceden las de morfina. Dada su mayor potencia sobre MOR y sus mayores concentraciones, la morfina-6-glucurónido puede ser la causante de la principal actividad analgésica en pacientes que reciben morfina crónica por vía oral. La morfina-6-glucurónido se excreta por vía renal. En individuos con insuficiencia renal las concentraciones del compuesto pueden acumularse, lo que quizá explica la potencia y larga duración de la morfina en pacientes con alteración de la función renal. En adultos, la semivida de la morfina es de alrededor de 2 h; la semivida de la morfina-6-glucurónido es un poco más larga. Los niños logran cifras de función renal adulta hacia los seis meses de edad. En personas de edad avanzada se recomienda la administración de dosis más bajas de morfina con base en un menor volumen de distribución (Owen et al., 1983) y por la disminución general en la función renal en personas de edad avanzada.

Otro metabolito importante es la morfina-3-glucurónido, que tiene baja afinidad por receptores opioides pero puede contribuir a los efectos excitadores de la morfina (Smith, 2000). La N-desmetilación de la morfina normorfina es una vía metabólica menor en seres humanos pero es más prominente en roedores (Yeh et al., 1977). La N-desalquilación también es importante en el metabolismo de algunos derivados de la morfina.

Excreción. La morfina se elimina por filtración glomerular, principalmente como morfina-3-glucurónido; 90% de la excreción total tiene lugar durante el primer día. Muy poca morfina se excreta sin cambios. Ocurre circulación enterohepática de la morfina y de sus derivados glucurónidos, lo que explica la presencia de pequeñas cantidades de morfina en heces y orina por varios días después de la última dosis.

A diferencia de la morfina, la codeína tiene una eficacia de casi 60% cuando se administra como analgésico por vía oral en comparación con la vía parenteral y produce depresión respiratoria. Los análogos de la codeína como el levorfanol, oxicodona y metadona tienen una tasa elevada de potencia oral/parenteral. La mayor eficacia oral de estos fármacos refleja una baja tasa de metabolismo de primer paso en el hígado. Una vez absorbida, la codeína se metaboliza en el hígado y sus metabolitos se excretan principalmente en sus formas inactivas en la orina. Una fracción reducida (cercana a 10%) de la codeína administrada sufre O-desmetilación a morfina y la morfina libre y conjugada puede encontrarse en la orina después de dosis terapéuticas de codeína. La codeína tiene una afinidad excepcionalmente baja para los receptores de opioides y los efectos analgésicos de la codeína se deben a su conversión a morfina. Sin embargo, las acciones antitusígenas de la codeína pueden afectar diversos receptores que se unen a la codeína misma y por tanto es un fármaco que a menudo se utiliza para el tratamiento de la tos; la semivida en plasma es de 2 a 4 h.

La CYP2D6 cataliza la conversión de codeína a morfina. El polimorfismo genético bien identificado en CYP2D6 ocasiona la incapacidad para convertir la codeína a morfina, lo que hace a la codeína ineficaz como analgésico para casi 10% de la población caucásica (Eichelbaum y Evert, 1996). Otros polimorfismos (p. ej., el genotipo CYP2D6*2x2) pueden ocasionar metabolismo ultrarrápido y por tanto incrementar la sensibilidad a los efectos de la codeína por concentraciones más elevadas de las esperadas de morfina sérica en 45% de la población estadounidense y en 16 a 28% de individuos originarios del norte de África, Etiopía y de países árabes (Eichelbaum y Evert, 1996). Se han observado otras variaciones en la eficacia metabólica entre grupos étnicos. Por ejemplo, la población china produce menos morfina que codeína en comparación con los caucásicos y son menos sensibles a los efectos de la morfina. La disminución en la sensibilidad a la morfina puede ser consecuencia de disminución en la producción de morfina-6-glucurónido (Caraco et al., 1999). Así, es importante considerar la posibilidad de polimorfismo enzimático metabólico en todo paciente que experimenta toxicidad o que no recibe analgesia adecuada por codeína o por otro profármaco opioide (p. ej., de hidrocodona y oxicodona).

La heroína (diacetilmorfina) se hidroliza con rapidez a 6-monoacetilmorfina (6-MAM), que a su vez sufre hidrólisis a morfina. La heroína y 6-MAM son más liposolubles que la morfina y penetran al tejido encefálico con mayor facilidad. Los datos disponibles sugieren que la morfina y 6-MAM son causantes de las acciones farmacológicas de la heroína. Esta última se excreta principalmente en la orina sobre todo como compuesto libre y como morfina conjugada.

Acciones terapéuticas y precauciones

La morfina y opioides relacionados producen una amplia gama de efectos indeseables, lo que incluye depresión respiratoria, náusea, vómito, mareos, confusión mental, disforia, prurito, estreñimiento, incremento de la presión en las vías biliares, retención urinaria e hipotensión. Las bases para estos efectos se describieron antes. Rara vez un paciente puede desarrollar delirium. Puede ocurrir aumento en la sensibilidad al dolor después de que ha desaparecido el efecto analgésico y entre las dosis.

Varios factores pueden alterar la sensibilidad del individuo a los analgésicos opioides, lo que incluye la integridad de la barrera hematoencefálica. Por ejemplo, cuando se administra morfina a un recién nacido en dosis apropiadas para el peso extrapoladas de dosis de adultos, pueden observarse efectos inesperadamente profundos (analgesia y depresión respiratoria). Esto se debe a la inmadurez de la barrera hematoencefálica en recién nacidos. Como se mencionó antes, la morfina es hidrofílica, de forma que en proporción, menos morfina cruza normalmente hacia el SNC que los opioides más lipófilos. En recién nacidos o cuando hay afectación de la barrera hematoencefálica, los opioides lipófilos pueden dar resultados clínicos más predecibles que la morfina. En adultos, la duración de la analgesia producida por la morfina se incrementa en forma progresiva con la edad; sin embargo, el grado de analgesia que se logra con un cambio en la dosis es pequeño. Los cambios en los parámetros farmacocinéticos explican sólo en parte estas observaciones. El individuo con dolor intenso puede tolerar dosis más elevadas de morfina. Sin embargo, conforme disminuye el dolor el paciente puede mostrar sedación e incluso depresión respiratoria al tiempo que disminuyen los efectos estimuladores del dolor.

Los analgésicos opioides se metabolizan en el hígado y deben utilizarse con precaución en pacientes con hepatopatías porque puede ocurrir incremento en la biodisponibilidad después de la administración oral o bien, efectos acumulativos. Las nefropatías también alteran de manera significativa la farmacocinética de la morfina, codeína, dihidroxicodeína, meperidina y propoxifeno. Aunque se toleran bien dosis únicas de morfina, el metabolito activo, morfina-6-glucurónido, puede acumularse con la dosificación continua y pueden sobrevenir síntomas de sobredosis de opioides (Chan y Matzke, 1987). Este metabolito también puede acumularse durante la administración repetida de codeína en pacientes con afectación de la función renal. Cuando se administran dosis repetidas de meperidina a tales pacientes, la acumulación de normeperidina puede causar temblor y convulsiones. De la misma forma, la administración repetida de propoxifeno puede ocasionar toxicidad cardiaca insensible a naloxona producida por la acumulación de norpropoxifeno (Chan y Matzke, 1987).

La morfina y los opioides relacionados deben utilizarse con precaución en personas con alteración de la función respiratoria (p. ej., enfisema, cifoescoliosis, obesidad grave). En individuos con cardiopatía pulmonar ha ocurrido la muerte después de dosis terapéuticas de morfina. Aunque muchos pacientes con dichos trastornos parecen funcionar en límites normales, ya están utilizando mecanismos compensadores, como el incremento en la frecuencia respiratoria. Muchos tienen incremento crónico en las concentraciones plasmáticas de CO₂ y pueden ser menos sensibles a las acciones estimuladoras del CO₂. La imposición adicional de efectos depresores de opioides puede ser desastrosa. Los efectos de depresión respiratoria de los opioides y la capacidad relacionada para incrementar la presión intracraneal debe considerarse en presencia de lesiones cefálicas o en casos en que ya existe incremento de la presión intracraneal. Las lesiones cefálicas por sí mismas no constituyen una contraindicación absoluta al uso de opioides, pero debe tenerse en cuenta la posibilidad de depresión respiratoria exagerada y la posible necesidad de control de la respiración del paciente. Por último, dado que los opioides pueden producir confusión mental y efectos secundarios como miosis y vómito, esos signos importantes en la evolución clínica de pacientes con lesiones cefálicas, debe sopesarse con cuidado la conveniencia de su uso con los riesgos mencionados.

Los individuos con reducción del volumen circulante son mucho más susceptibles a los efectos vasodilatadores de la morfina y fármacos relacionados; por tanto estos fármacos deben utilizarse con precaución en individuos con hipotensión de cualquier origen.

La morfina causa liberación de histamina, que puede causar broncoconstricción y vasodilatación. La morfina tiene el potencial de precipitar o desencadenar crisis asmáticas y debe evitarse en personas con antecedentes de asma. Otros agonistas de receptores relacionados con baja incidencia de liberación de histamina, como derivados del fentanilo, pueden ser mejores elecciones para tales pacientes.

Además de su capacidad para liberar histamina, los analgésicos opioides pueden desencadenar fenómenos alérgicos aunque son poco comunes las verdaderas respuestas alérgicas. Por lo común los efectos se manifiestan como urticaria y otros tipos de lesiones cutáneas como erupciones fijas; también puede ocurrir dermatitis por contacto en enfermeras y trabajadores farmacéuticos. Los habones en el sitio de la inyección de la morfina, codeína y fármacos relacionados parecen tener relación con la liberación de histamina. Se han reportado reacciones anafilactoides después de la administración intravenosa de codeína y morfina, pero tales acciones son poco comunes. Éstas pueden contribuir a casos de muerte súbita, episodios de edema pulmonar y otras complicaciones que ocurren en adictos que utilizan heroína intravenosa (cap. 24).

El levorfanol es el principal agonista opioide disponible en la serie de los morfinanos (véase su estructura en la fig. 18-8). El dextroisómero (dextrorfano) carece de acción analgésica pero tiene efectos inhibidores en los receptores NMDA. Tiene afinidad por los receptores MOR, KOR y DOR y se encuentra disponible para su administración por vías intravenosa, intramuscular y oral. Los efectos farmacológicos de levorfanol tienen relación estrecha con los de la morfina. Sin embargo, los reportes clínicos sugieren que pueden producir menos náusea y vómito.

El levorfanol se metaboliza con menor rapidez que la morfina y tiene una semivida de 12 a 16 h; la administración repetida a intervalos cortos puede ocasionar la acumulación del fármaco en plasma. Otros fármacos en estas clases incluyen nalbufina y butorfanol, que se revisan en la sección “Agonistas/antagonistas opioides y agonistas parciales”, más adelante en este capítulo.

En la figura 18-9 se muestran las fórmulas estructurales de la meperidina (una fenilpiperidina) y de algunos compuestos derivados. Dos derivados importantes son el difenoxilato y la loperamida. Tales fármacos son agonistas de MOR con efectos farmacológicos principales en el SNC y elementos neurales en el intestino.

Meperidina

La meperidina es el agonista MOR predominante que produce un patrón de efectos similares, pero no idénticos, a los ya descritos para la morfina.

Efectos sobre aparatos y sistemas

Acciones en el SNC. La meperidina es un agonista potente de MOR que produce acciones analgésicas potentes. Se observa depresión respiratoria máxima en la primera hora después de la administración intramuscular, que regresa a lo normal casi a las 2 h. Al igual que otros opioides, la meperidina causa constricción pupilar, incrementa la sensibilidad del laberinto y tiene efectos en la secreción de hormonas hipofisarias similares a los que ejerce la morfina. La meperidina en ocasiones produce excitación del SNC, que se caracteriza por temblores, fasciculaciones musculares y convulsiones. Estos efectos se deben en gran medida a la acumulación del metabolito normeperidina. La meperidina tiene propiedades anestésicas locales bien conocidas, que se notan sobre todo después de la administración epidural. Al igual que con la morfina, la depresión respiratoria causa acumulación de CO₂, que a su vez produce dilatación cerebrovascular, incremento del flujo sanguíneo cerebral y aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo.

Aparato cardiovascular. Los efectos de la meperidina en el aparato cardiovascular por lo general son similares a los de la morfina, lo que incluye la capacidad para liberar histamina después de la administración parenteral. La administración intramuscular de meperidina no afecta la frecuencia cardiaca en forma significativa, pero su administración intravenosa con frecuencia produce un incremento notable en la frecuencia cardiaca.

Músculo liso. La meperidina tiene efectos sobre ciertos músculos lisos que cuantitativamente son similares a los observados con otros opioides; no causa tanto estreñimiento como la morfina, incluso cuando se administra por periodos prolongados; esto puede estar relacionado con la mayor capacidad para penetrar en el SNC, por lo que produce analgesia con concentraciones sistémicas más bajas. Al igual que con otros opioides, las dosis clínicas de meperidina disminuyen el vaciamiento gástrico lo suficiente para retrasar la absorción de otros fármacos de manera significativa.

El útero de la mujer no embarazada por lo común es estimulado de manera leve por la meperidina. Su administración antes de la aplicación de un oxitócico no ejerce un efecto antagonista. Las dosis terapéuticas administradas durante el trabajo de parto no retrasan el proceso de nacimiento; de hecho, la frecuencia, duración y amplitud de las contracciones uterinas en ocasiones puede incrementarse (Zimmer et al., 1988). El fármaco no interfiere con las contracciones puerperales normales o con la involución del útero y no incrementa la incidencia de hemorragia puerperal. Véase también la sección “Usos terapéuticos” más adelante en este capítulo.

Absorción, distribución, metabolismo y excreción. La meperidina se absorbe por todas las vías de administración, pero la tasa de absorción puede ser irregular después de inyecciones intramusculares. Las concentraciones plasmáticas máximas por lo común ocurren alrededor de 45 min después de la dosis, pero el intervalo es amplio. Después de la administración oral, casi 50% del fármaco evita el metabolismo de primer paso para alcanzar la circulación sistémica y por lo común se observan concentraciones plasmáticas máximas en 1 a 2 h.

En seres humanos la meperidina sufre hidrólisis a ácido meperidínico, que a su vez sufre conjugación parcial. La meperidina también es sometida a N-desmetilación a normeperidina, que puede ser hidrolizada a ácido normeperidínico. La importancia clínica de la formación de normeperidina se revisa más adelante. La mayor parte del metabolismo de meperidina ocurre en el hígado, con una semivida de alrededor de 3 h. En pacientes con cirrosis, la biodisponibilidad de meperidina se incrementa hasta en 80% y se prolonga la semivida de la meperidina y normeperidina. Casi 60% de la meperidina en plasma se encuentra unida a proteínas y sólo una pequeña cantidad se excreta sin cambios.

Efectos indeseables, precauciones y contraindicaciones. El patrón e incidencia general de efectos indeseables después del uso de meperidina es similar al observado con dosis equianalgésicas de morfina, con excepción de que el estreñimiento y retención urinaria pueden ser menos comunes. Los pacientes que experimentan náusea y vómito con la morfina pueden o no presentar dichas reacciones con la meperidina; lo contrario también puede ser cierto. Al igual que con otros opioides, se desarrolla tolerancia a algunos de estos efectos. Las contraindicaciones por lo general son las mismas que para otros opioides. En pacientes o en adictos tolerantes a los efectos depresores de la meperidina, dosis elevadas repetidas a intervalos cortos pueden producir un síndrome de excitación cuyas manifestaciones incluyen alucinaciones, temblores, fasciculaciones musculares, midriasis, reflejos hiperactivos y convulsiones. Tales síntomas de excitación se deben a la acumulación de normeperidina, cuya semivida es de 15 a 20 h, en comparación con las 3 h de la meperidina. La normeperidina se elimina por vía renal y hepática y por tanto la disminución de la función hepática o renal incrementa la probabilidad de efectos secundarios. Como consecuencia de estas propiedades, no se recomienda la administración de meperidina para el tratamiento del dolor crónico por las notables preocupaciones sobre la toxicidad de sus metabolitos. No debe administrarse por más de 48 h o en dosis que rebasen 600 mg/día (véase la página electrónica www.ahrq.gov).

Interacciones con otros fármacos. La administración de meperidina a pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la MAO puede acompañarse de reacciones graves. Pueden observarse dos tipos básicos de interacciones. La más prominente es una reacción de excitación (“síndrome serotoninérgico”) con delirio, hipertermia, cefalea, hipertensión o hipotensión, rigidez, convulsiones, coma y muerte. Esta reacción se debe a la capacidad de la meperidina para bloquear la recaptación neuronal de 5-HT como consecuencia de la actividad serotoninérgica excesiva (Stack et al., 1988). Por el contrario, la intervención de los inhibidores de la MAO con meperidina puede simular la sobredosis de narcóticos por inhibición de los citocromo simpáticos. Por tanto, la meperidina y fármacos relacionados están contraindicados en pacientes que reciben inhibidores de la MAO o 14 días después de interrumpir algún inhibidor de la MAO. De la misma forma, el dextrometorfano (un análogo del levorfanol utilizado como supresor de datos no narcóticos) también inhibe la recaptación neuronal de 5-HT y debe evitarse en estos pacientes. Además, el tramadol y el tapentadol (analgésicos opioides sintéticos de acción central, que se revisan más adelante) inhiben la captación de noradrenalina y 5-HT y no deben utilizarse de manera simultánea con inhibidores de la MAO o con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors).

La clorpromazina aumenta el efecto depresor respiratorio de la meperidina, al igual que otros antidepresivos tricíclicos; esto no ocurre con el diazepam. La administración simultánea de fármacos como prometazina o clorpromazina pueden incrementar en gran medida la sedación inducida por meperidina sin disminuir la eliminación del fármaco. El tratamiento con fenobarbital o difenilhidantoinato incrementa la eliminación sistémica y disminuye la biodisponibilidad oral de la meperidina; esto se asocia con elevación de la concentración de normeperidina en plasma (Edwards et al., 1982). Al igual que con la morfina, la administración simultánea de anfetaminas incrementa los efectos analgésicos de la meperidina y fármacos relacionados mientras contrarresta la sedación.

Usos terapéuticos. El uso principal de la meperidina es como analgésico. A diferencia de la morfina y fármacos relacionados, la meperidina no se utiliza para el tratamiento de la tos o de la diarrea. El efecto analgésico de la meperidina se detecta casi 15 min después de su administración oral, alcanza su efecto máximo en 1 o 2 h y cede en forma gradual. El inicio del efecto analgésico es más rápido (en menos de 10 min) después de la administración subcutánea o intramuscular y el efecto alcanza su máximo en 1 h, lo que corresponde estrechamente con las concentraciones plasmáticas máximas. En el uso clínico, la duración de la analgesia eficaz es de alrededor de 1.5 a 3 h. En términos generales, 75 a 100 mg de clorhidrato de meperidina administrados por vía parenteral son equivalentes a 10 mg de morfina y en dosis equianalgésicas, la meperidina produce tanta sedación, depresión respiratoria y euforia como la morfina. En términos de efectos analgésicos totales, la meperidina tiene una eficacia de casi una tercera parte cuando se administra por vía oral en comparación con su administración por vía parenteral. Unos pocos pacientes pueden experimentar disforia.

Dosis únicas de meperidina también parecen ser eficaces en el tratamiento del escalofrío posanestésico. La meperidina en dosis de 25 a 50 mg se utiliza con frecuencia en combinación con antihistamínicos, corticoesteroides, paracetamol o fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drugs) para prevenir o disminuir los temblores relacionados con la administración intravenosa de fármacos como anfotericina B, aldesleucina (interleucina 2), trastuzumab y alemtuzumab.

La meperidina atraviesa la barrera placentaria e incluso en dosis analgésicas razonables causa aumento significativo en el porcentaje de recién nacidos que muestran un retraso en el inicio de la respiración, disminución en el volumen respiratorio por minuto o disminución de la saturación de O₂ o que necesitan reanimación. La depresión respiratoria, fetal y materna, inducida por meperidina puede tratarse con naloxona. La fracción de fármaco unido a proteínas es baja en el feto; las concentraciones del fármaco libre pueden ser considerablemente más elevadas que en la madre. No obstante, la meperidina produce menos depresión respiratoria en el recién nacido que dosis equianalgésicas de morfina o metadona (Fishburne, 1982).

Difenoxilato

El difenoxilato es un fármaco relacionado con la meperidina que tiene un efecto indefinido de estreñimiento en seres humanos. Su único uso aprobado es el tratamiento de la diarrea (cap. 46). Aunque dosis únicas en el intervalo terapéutico (véase más adelante) producen pocos o ningún efecto del tipo de la morfina, en dosis altas (40 a 60 mg) el fármaco muestra actividad opioide típica, lo que incluye euforia, supresión del síndrome de abstinencia de morfina y una dependencia física similar a la de la morfina después de la administración crónica. El difenoxilato es inusualmente insoluble en soluciones acuosas lo que evita la posibilidad de abuso por vía parenteral.

El clorhidrato de difenoxilato sólo se encuentra disponible en combinación con sulfato de atropina. La dosis diaria recomendada de difenoxilato para el tratamiento de la diarrea en adultos es de 20 mg en dosis divididas. La diarrea resistente a dosis máximas de difenoxilato por 10 días tiene pocas probabilidades de controlarse con el tratamiento adicional. La difenoxina es un metabolito del difenoxilato que tiene acciones similares a las del compuesto original. Al igual que el difenoxilato, la difenoxina se comercializa en dosis fijas con atropina para el tratamiento de la diarrea.

Loperamida

La loperamida, al igual que el difenoxilato es un derivado piperidínico (fig. 18-3). Disminuye la motilidad gastrointestinal por efectos en los músculos circulares y longitudinales del intestino, tal vez como consecuencia de sus interacciones con los receptores opioides en el intestino. Parte de sus efectos antidiarreicos pueden deberse a la reducción de las secreciones gastrointestinales (mencionadas antes) (Kromer, 1988). En el control de la diarrea crónica, la loperamida es tan eficaz como el difenoxilato. En estudios clínicos, el efecto secundario más común fue el dolor abdominal cólico. Se desarrolla poca tolerancia a su efecto sobre el estreñimiento.

En voluntarios humanos, después del consumo de grandes dosis de loperamida, se alcanza su concentración máxima en plasma casi 4 h después de la ingestión; este largo periodo de latencia puede deberse a la inhibición de la motilidad gastrointestinal y a la circulación enterohepática del fármaco. La semivida aparente de eliminación es de 7 a 14 h. La loperamida se absorbe mal después de su administración oral y, además, en apariencia no penetra bien en el tejido encefálico por la actividad exportadora de la glucoproteína P que se expresa ampliamente en el endotelio cerebral (Sadeque et al., 2000). Los ratones con deleción en uno de los genes que codifican un transportador de glucoproteína P tienen concentraciones encefálicas mucho más elevadas y efectos centrales significativos después de la administración de loperamida (Schinkel et al., 1996). La inhibición de la glucoproteína P por muchos fármacos de uso clínico, como la quinidina y verapamilo, posiblemente ocasionen incremento de los efectos centrales de la loperamida.

En términos generales, es poco probable que se abuse de la loperamida por vía parenteral por su baja solubilidad; grandes dosis de loperamida administradas a voluntarios humanos no desencadenan los efectos placenteros típicos de los opioides. La dosis habitual es de 4 a 8 mg/día; la dosis no debe rebasar 16 mg por día.

Fentanilo

El fentanilo es un opioide sintético relacionado con las fenilpiperidinas (fig. 18-9). Las acciones del fentanilo y de sus fármacos relacionados como sufentanilo, remifentanilo y alfentanilo son similares a los de otros agonistas MOR. El alfentanilo rara vez se utiliza. El fentanilo y sufentanilo son fármacos muy importantes en la práctica anestésica por su breve tiempo para alcanzar el efecto analgésico máximo, la rápida terminación del efecto después de la administración de dosis pequeñas, mínimos efectos depresores directos en el miocardio y su capacidad para reducir las dosis necesarias de anestésicos inhalados (“efecto ahorrador de anestésicos inhalados”; cap. 19). Además de su utilidad en la anestesia, el fentanilo también puede utilizarse en el tratamiento del dolor intenso.

Propiedades farmacológicas

Efectos en el SNC. El fentanilo y los fármacos relacionados son analgésicos extremadamente potentes y por lo común muestran muy corta duración de acción cuando se administran por vía parenteral. Al igual que con otros opioides, puede observarse náusea, vómito y prurito. La rigidez muscular, que es posible después de la administración de otros narcóticos, parece ser más común después de la administración de las dosis elevadas utilizadas en la inducción de la anestesia. La rigidez puede tratarse con relajantes neuromusculares despolarizantes o no despolarizantes mientras se controla la respiración del paciente. Debe tenerse gran cuidado para asegurar que el paciente no está simplemente inmovilizado pero consciente. La depresión respiratoria es similar a la observada con otros agonistas de receptores, pero el inicio es más rápido. Al igual que con la analgesia, la depresión respiratoria después de dosis pequeñas es de duración más corta que con la morfina, pero tiene una duración similar después de dosis grandes o de administración por goteo por periodos prolongados. Al igual que con la morfina y la meperidina, también puede observarse depresión respiratoria tardía después del uso de fentanilo o sufentanilo, tal vez como consecuencia de circulación enterohepática. Dosis elevadas de fentanilo pueden causar neuroexcitación y rara vez actividad seudoconvulsiva en seres humanos (Bailey y Stanley, 1994). El fentanilo tiene efectos mínimos en la presión intracraneal cuando se controla la respiración y no se permite que se incrementen las concentraciones arteriales de CO₂.

Aparato cardiovascular. El fentanilo y sus derivados disminuyen la frecuencia cardiaca y reducen con rapidez la presión arterial. Sin embargo, tales fármacos no liberan histamina y sus efectos depresores directos sobre el miocardio son mínimos. Por tal razón, a menudo se utilizan dosis elevadas de fentanilo o sufentanilo como anestésico primario para pacientes sometidos a cirugía cardiovascular o para pacientes con mala función cardiaca.

Absorción, distribución, metabolismo y excreción. Tales fármacos son muy liposolubles y cruzan con rapidez la barrera hematoencefálica. Esto se refleja en una semivida de equilibrio entre el plasma y líquido cefalorraquídeo cercana a 5 min para el fentanilo y sufentanilo. Las concentraciones en el plasma y en el líquido cefalorraquídeo disminuyen con rapidez como consecuencia de la redistribución del fentanilo desde grupos de tejidos con gran perfusión a otros tejidos como músculo y grasa. Conforme ocurre la saturación de tejidos menos bien perfundidos, la duración del efecto del fentanilo y sufentanilo alcanza su semivida de eliminación, de 3 a 4 h. El fentanilo y sufentanilo sufren metabolismo hepático y excreción renal. Con dosis más elevadas o administraciones en goteo prolongadas, el fármaco se acumula con saturación progresiva de los mecanismos de eliminación con lo que se prolonga el tiempo de acción de fentanilo y sufentanilo.

Usos terapéuticos. El citrato de fentanilo y el citrato de sufentanilo son muy utilizados como auxiliares en la anestesia (cap. 19). Por lo común se usan por vía intravenosa, peridural o intratecal. El efecto analgésico del fentanilo y sufentanilo es similar al de la morfina y al de otros opioides. El fentanilo es casi 100 veces más potente que la morfina y el sufentanilo 1 000 veces más potente que ésta. El tiempo para que se logre el efecto analgésico máximo después de la administración intravenosa de fentanilo y sufentanilo (alrededor de 5 min) es notablemente inferior que el de la morfina y meperidina (cerca de 15 min). La recuperación de los efectos analgésicos también ocurre con mayor rapidez. Sin embargo, con dosis elevadas o administración continua prolongada, los efectos de los fármacos se tornan más duraderos, con duración de acción similar al de los opioides de acción prolongada (descritos más adelante). El uso intravenoso de fentanilo y sufentanilo se ha incrementado para el tratamiento del dolor posoperatorio.

El uso de fentanilo y sufentanilo por vía epidural para la analgesia posoperatoria y por trabajo de parto ha ganado aceptación. Una combinación de opioides epidurales con anestésicos locales permite la reducción en la dosis de ambos componentes, disminuyendo los efectos de los anestésicos locales (bloqueo motor) y de los opioides (retención urinaria, prurito, depresión respiratoria tardía en el caso de la morfina). Un inconveniente importante para su uso por vía raquídea es su rápida eliminación además de que tales fármacos en dosis raquídeas pueden producir concentraciones sanguíneas similares a las logradas después de la administración a la circulación general (Bernards, 2004).

El uso de fentanilo y sufentanilo en el tratamiento del dolor crónico se ha vuelto más frecuente. El desarrollo de vías novedosas con mínima penetración corporal para la administración de fentanilo ha facilitado el uso de estos compuestos en el tratamiento del dolor crónico. Se encuentran disponibles parches transdérmicos que proporcionan liberación sostenida de fentanilo por 48 a 72 h. Sin embargo, factores que favorecen el incremento de su absorción (p. ej., fiebre) pueden ocasionar dosificación excesiva relativa e incremento de los efectos secundarios (véase la sección “Vías de administración de fármacos analgésicos” más adelante en este capítulo). La absorción transbucal con el empleo de tabletas bucales, películas bucales solubles y tabletas de tipo caramelo permiten la absorción rápida y han demostrado su utilidad en el tratamiento de cuadros agudos y para el alivio del dolor por cáncer. El fentanilo se absorbe mal en el tubo digestivo y se logra una absorción óptima a través de absorción bucal. En consecuencia, existe poca oportunidad para la dosificación excesiva por dicha vía.

Remifentanilo

Este compuesto se ha desarrollado en un esfuerzo por crear un analgésico con inicio más rápido y terminación del efecto más predecible. La potencia del remifentanilo es casi igual a la del fentanilo. Las propiedades farmacológicas son similares a las del fentanilo y sufentanilo. Produce una incidencia similar de náusea, vómito y rigidez muscular dependiente de la dosis. Se ha reportado náusea, vómito, prurito y cefalea cuando se utiliza remifentanilo para analgesia consciente en procedimientos dolorosos. La presión intracraneal cambia poco cuando se controla la respiración. Se han reportado convulsiones después de la administración de remifentanilo (Beers y Camporesi, 2004).

Absorción, destino y excreción. El remifentanilo tiene un inicio de acción analgésica más rápido que el fentanilo o sufentanilo. El efecto analgésico ocurre en 1 a 1.5 min después de la administración intravenosa. La depresión respiratoria máxima después de una dosis de remifentanilo ocurre 5 min después de la administración (Patel y Spencer, 1996). El remifentanilo se metaboliza por acción de las esterasas plasmáticas con una semivida de 8 a 20 min (Burkle et al., 1996); así, la eliminación es independiente del metabolismo hepático o de la excreción renal. No hay prolongación del efecto con la dosificación repetida o la administración por goteo prolongada. La edad y talla pueden afectar la eliminación del remifentanilo, siendo necesario que se reduzca la dosis en personas de edad avanzada y con base en la masa corporal magra. Sin embargo, ninguna de estas condiciones produce cambios importantes en la duración del efecto. Después de administración continua por 3 a 5 h de remifentanilo, puede observarse recuperación de la función respiratoria en 3 a 5 min; la recuperación completa de todos los efectos del remifentanilo se observa en 15 min (Glass et al., 1999). El principal metabolito, el ácido remifentanílico, tiene 0.05 a 0.025% de la potencia del compuesto original y se excreta por vía renal.

Usos terapéuticos. El clorhidrato de remifentanilo es útil para procedimientos cortos, dolorosos que requieren anestesia intensa y disminución de la respuesta metabólica a la lesión; el fármaco se administra de manera sistemática por goteo continuo porque la corta duración de acción hace impráctica la administración en bolo. El ajuste de la dosis de remifentanilo es consistente, de inicio rápido, lo que lo hace ideal para procedimientos quirúrgicos de corta duración donde es deseable la recuperación rápida. El remifentanilo también se ha utilizado con éxito para procedimientos neuroquirúrgicos prolongados, donde es importante la recuperación rápida después de la anestesia. Sin embargo, en casos donde es necesaria analgesia después del procedimiento, el remifentanilo como único fármaco es una mala elección. En esta situación, deben combinarse opioides de acción prolongada u otra modalidad analgésica con remifentanilo para la analgesia prolongada o debe utilizarse otro opioide. El remifentanilo no se utiliza por vía intrarraquídea porque en su formulación hay glicina, un transmisor inhibidor en el asta dorsal de la médula espinal.

Metadona

La metadona (fig. 18-9) es un agonista MOR de acción prolongada con propiedades farmacológicas cuantitativamente similares a las de la morfina. La actividad analgésica de la metadona (una mezcla racémica) depende casi por completo de su contenido de L-metadona, que es ocho a 50 veces más potente que el isómero D. La D-metadona también carece de acción represora significativa de la respiración y de tendencia a la adicción pero posee actividad antitusígena.

Efectos en el SNC. Las propiedades sobresalientes de la metadona son su actividad analgésica, su eficacia por vía oral, duración prolongada de la acción para suprimir los síntomas de abstinencia en individuos con dependencia física y su tendencia a mostrar efectos persistentes con la administración repetida. Los efectos de miosis y de depresión respiratoria pueden detectarse por más de 24 h después de una sola dosis; con la administración repetida se observa sedación notable en algunos pacientes. Los efectos sobre la tos, motilidad intestinal, tono en las vías biliares y la secreción de hormonas hipofisarias son cuantitativamente similares a los observados con la morfina.

Absorción, distribución, metabolismo y excreción. La metadona se absorbe bien del tubo digestivo y puede detectarse en plasma en un lapso de 30 min después de su ingestión oral; alcanza concentraciones máximas en casi 4 h. Después de dosis terapéuticas, casi 90% de la metadona se encuentra unida a proteínas plasmáticas. Se observan concentraciones máximas en el encéfalo 1 a 2 h después de la administración subcutánea o intramuscular, lo que se correlaciona bien con la intensidad y duración de la analgesia. La metadona también puede absorberse a través de la mucosa bucal.

La metadona sufre biotransformación extensa en el hígado. Los principales metabolitos son consecuencia de la N-desmetilación y la formación de compuestos cíclicos para dar origen a pirrolidinas y pirrolina que se excretan en orina y bilis junto con pequeñas cantidades de fármaco no modificado. La cantidad de metadona excretada en la orina se incrementa cuando se acidifica la orina. La semivida de la metadona es prolongada, de 15 a 40 h.

La metadona parece unirse firmemente a proteínas en varios tejidos, lo que incluye el encéfalo. Después de la administración repetida, hay acumulación gradual en los tejidos. Cuando se interrumpe la administración, se mantienen bajas concentraciones en plasma por la liberación lenta desde sitios de fijación extravasculares; este proceso probablemente explica el síndrome de abstinencia relativamente leve pero prolongado.

Efectos secundarios, toxicidad, interacciones medicamentosas y precauciones. Los efectos secundarios, toxicidad y trastornos que alteran la sensibilidad y el tratamiento de la intoxicación aguda son similares a los descritos para la morfina. Durante la administración a largo plazo, puede haber diaforesis excesiva, linfocitosis y aumento en las concentraciones de prolactina, albúmina y globulinas en plasma. La rifampicina y difenilhidantoinato aceleran el metabolismo de metadona y pueden precipitar síntomas de abstinencia. A diferencia de otros opioides, la metadona se asocia con síndrome de QT prolongado y tiene efectos aditivos con fármacos que se sabe prolongan el intervalo QT. Se han observado arritmias cardiacas graves, lo que incluye la taquicardia ventricular polimorfa en entorchado (torsade de pointes) durante el tratamiento con metadona.

Usos terapéuticos. Los usos primarios del clorhidrato de metadona son el alivio del dolor crónico, tratamiento del síndrome de abstinencia de opioides y para el tratamiento de usuarios de heroína. En Estados Unidos la prescripción de metadona para síndrome de abstinencia y tratamiento de sostén para usuarios de heroína está regulado por los Federal Opioid Treatment Standards (42 CFR 8.12). El inicio de la analgesia ocurre 10 a 20 min después de la administración parenteral y 30 a 60 min después de la medicación oral. La concentración analgésica eficaz mínima promedio en sangre es de casi 30 ng/ml (Gourlay et al., 1986). La dosis oral típica es de 2.5 a 10 mg repetida cada 8 a 12 h, según sea necesario, lo que depende de la gravedad del dolor y de la respuesta del paciente. Debe tenerse cuidado cuando se incrementa la dosis porque por la prolongada semivida del fármaco, tiende a acumularse a lo largo de varios días con la dosificación repetida. Han ocurrido sobredosis yatrógenas durante el inicio del tratamiento y ajuste de la dosis con metadona, por un ajuste demasiado rápido o por uso simultáneo de fármacos depresores. El efecto máximo de depresión respiratoria por lo común ocurre tarde y persiste por más tiempo que el efecto analgésico máximo, de forma que es necesario vigilar de manera cuidadosa a los pacientes para evitar la automedicación con depresores del SNC, en particular durante el inicio del tratamiento y al ajuste de la dosis. La metadona no se utiliza ampliamente como antidiarreico y no debe utilizarse en el trabajo de parto.

Pese a su larga semivida plasmática, la duración de la acción analgésica es en esencia la misma que para la morfina. Con el uso repetido, se observan efectos acumulativos de forma que es posible reducir la dosis o utilizar intervalos más prolongados. A diferencia de la morfina, la metadona en muchos de sus fármacos relacionados retiene un grado considerable de eficacia cuando se administran por vía oral. En términos de efectos analgésicos totales, la metadona administrada por vía oral tiene una eficacia cercana a 50% en comparación con la dosis intramuscular; sin embargo, la razón de potencia oral/parenteral es considerablemente más baja cuando se toma en consideración el efecto analgésico máximo. En dosis equianalgésicas, el patrón y la incidencia de efectos indeseables causados por metadona y morfina son similares.

Por su biodisponibilidad oral y larga semivida, la metadona se ha utilizado ampliamente como modalidad de sustitución para el tratamiento de la dependencia a la heroína. La metadona, al igual que otros opioides, produce tolerancia y dependencia. Así, los adictos que reciben tratamiento subcutáneo u oral diario desarrollan tolerancia parcial a los efectos de producción de náusea, anorexia, miosis, sedación, depresión respiratoria y efectos cardiovasculares de la metadona. Muchos antiguos usuarios de heroína tratados con metadona oral prácticamente no muestran efectos conductuales evidentes (Mattick et al., 2009). El desarrollo de dependencia física durante la administración a largo plazo de metadona puede demostrarse después de la interrupción súbita del fármaco o mediante la administración de un antagonista de opioides. De la misma forma, la administración subcutánea de metadona a un antiguo adicto a los opioides produce euforia con la misma duración que la causada por morfina y el potencial de abuso es comparable con el de la morfina.

Propoxifeno

El propoxifeno tiene relación estructural con la metadona (fig. 18-9). Sus efectos analgésicos residen en el D-isómero. Sin embargo, el L-propoxifeno parece tener cierta actividad antitusígena. El L-propoxifeno puede combinarse con diversos fármacos auxiliares, lo que incluye al paracetamol o ácido acetilsalicílico. Una variante en el propoxifeno es un preparado como sal de napsilato, que reduce la absorción y solubilidad (para disminuir la posibilidad de administración por vía intravenosa).

Acciones farmacológicas. Aunque es un poco menos selectivo que la morfina, el propoxifeno se une principalmente a receptores opioides µ y produce analgesia y otros efectos sobre el SNC que son similares a los observados con compuestos opioides morfínicos. Es probable que en dosis equianalgésicas la incidencia de efectos secundarios como náusea, anorexia, estreñimiento, dolor abdominal y somnolencia sean similares a los de la codeína.

Como analgésico, el propoxifeno es casi 50 a 66% tan potente como la codeína administrada por vía oral. En dosis de 90 a 120 mg de clorhidrato de propoxifeno por vía oral se produciría un efecto analgésico similar al de 60 mg de codeína, una dosis que por lo común produce tanta analgesia como 600 mg de ácido acetilsalicílico. Las combinaciones de propoxifeno y ácido acetilsalicílico, al igual que las combinaciones de codeína y ácido acetilsalicílico, permiten un mayor nivel de analgesia que el que se lograría con cualquiera de los fármacos administrados solo (Beaver, 1988).

Absorción, distribución, metabolismo y excreción. Después de su administración oral, las concentraciones de propoxifeno en plasma alcanzan las cifras más altas en 12 h. Existe una gran variabilidad entre sujetos en la tasa de eliminación y concentraciones plasmáticas que se logran. La semivida promedio de propoxifeno en plasma después de una sola dosis es de 6 a 12 h, mucho más prolongada que la de codeína. En seres humanos, la principal vía de metabolismo es la N-desmetilación para dar origen a norpropoxifeno. La semivida del norpropoxifeno es de casi 30 h y su acumulación con dosis repetidas puede causar parte de la toxicidad observada (Chan y Matzke, 1987).

Toxicidad. Cuando se administra por vía oral, el propoxifeno tiene casi 30% de la potencia de la codeína administrada por vía oral para causar depresión respiratoria. Dosis moderadamente tóxicas por lo común producen depresión respiratoria y del SNC, pero dosis aún más grandes pueden producir un cuadro clínico complicado con convulsiones además de depresión respiratoria. También se han observado delirio, alucinaciones, confusión, cardiotoxicidad y edema pulmonar. Los efectos de depresión respiratoria se incrementan de manera significativa cuando se ingiere etanol o hipnótico sedante en forma simultánea. La naloxona antagoniza la depresión respiratoria, convulsiones y algunos de los efectos cardiotóxicos del propoxifeno. Un segundo aspecto de la toxicidad de este último es la toxicidad hepática o renal que surge cuando se utilizan medicamentos combinados que contienen paracetamol o ácido acetilsalicílico, respectivamente y que se emplean en combinación con estos fármacos por separado, produciendo franca sobredosis de estos últimos.

Tolerancia y dependencia. Dosis muy grandes de clorhidrato de propoxifeno o 1 200 mg de napsilato por día reduce la intensidad del síndrome de abstinencia de morfina con una eficacia similar a la de 1 500 mg de codeína. Las dosis máximas toleradas son equivalentes a las dosis diarias de 20 a 25 mg de morfina administradas por vía subcutánea. El uso de dosis más elevadas de propoxifeno se acompaña de efectos indeseables lo que incluye psicosis tóxica. Dosis muy grandes producen cierta depresión respiratoria en adictos tolerantes a la morfina, lo que sugiere que la tolerancia cruzada entre el propoxifeno y la morfina es incompleta. La interrupción súbita de clorhidrato de propoxifeno que se ha administrado en forma crónica (hasta 800 mg/día administrados por casi dos meses) ocasiona un fenómeno de abstinencia leve y dosis orales grandes (300 a 600 mg) producen efectos subjetivos que se consideran placenteros en individuos que antes fueron adictos. El fármaco es bastante irritante cuando se administra por vía intravenosa o subcutánea, de forma que el abuso a través de estas vías de administración produce daños graves a las venas y a los tejidos blandos.

Usos terapéuticos. En el año 2009, la European Medicines Agency completó una revisión de seguridad y eficacia de los fármacos que contenían propoxifeno y concluyeron que los beneficios no superaban a los riesgos y recomendaron el retiro gradual de la autorización de comercialización a través de Estados Unidos (European Medicines Agency, 2009). Las conclusiones a las que llegó la agencia incluyeron que los medicamentos que contenían dextropropoxifeno eran analgésicos débiles con eficacia limitada en el tratamiento del dolor y que tenían un intervalo terapéutico estrecho. Además, la agencia consideró que las combinaciones de dextropropoxifeno con paracetamol no eran más eficaces que el paracetamol solo. En Estados Unidos, el propoxifeno se ha aprobado para el dolor leve a moderado desde 1957. En fechas recientes, en las etiquetas se presentan precauciones adicionales relacionadas con el riesgo de efectos rápidamente letales en casos de sobredosis (FDA, 2009). Así, en Estados Unidos el propoxifeno no debe prescribirse a pacientes con riesgo suicida o que tienen antecedentes de ideación suicida. Además, es de esperarse que se observen concentraciones séricas más elevadas de lo esperado por la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 como ritonavir, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, nelfinavir, nefazadona, amiodarona, amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicina, fluconazol, fosamprenavir, jugo de uva y verapamilo. En pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP3A4 y en otros en riesgo para sobredosis, en particular aquellos con cardiopatía preexistente, deben considerarse alternativas al propoxifeno.

Otros agonistas opioides

Tramadol. El tramadol es un análogo sintético de la codeína, agonista débil de MOR. Parte de sus efectos analgésicos se producen por inhibición de la captación de noradrenalina y serotonina. En el tratamiento del dolor leve moderado, el tramadol tiene la misma eficacia que la morfina o meperidina. Sin embargo, para el tratamiento del dolor crónico o intenso, el tramadol es menos eficaz. Es tan eficaz como la meperidina en el tratamiento del trabajo de parto y puede causar menos depresión respiratoria del recién nacido.

Farmacocinética. El tramadol tiene una biodisponibilidad de 68% después de una sola dosis oral y de 100% cuando se administra por vía intramuscular. Su afinidad por el receptor opioide μ es de sólo 1/6 000 en comparación con la morfina. Sin embargo, el metabolito primario O-desmetilado es dos a cuatro veces más potente que el fármaco original y puede explicar parte del efecto analgésico. El tramadol se encuentra disponible como mezcla racémica, que es mucho más eficaz que la administración de un solo enantiómero. El enantiómero (+) se une al receptor e inhibe la captación de serotonina. El enantiómero (−) inhibe la captación de noradrenalina y estimula a los receptores adrenérgicos α₂ (Lewis y Han, 1997). Es sometido a metabolismo hepático extenso a través de diversas vías entre las que se encuentran CYP2D6 y CYP3A4 así como la conjugación con excreción renal subsiguiente. La tasa de formación del metabolismo activo depende de CYP2D6 y por tanto está sujeta a inducción e inhibición metabólicas. La semivida de eliminación es de 6 h para tramadol y 7.5 h para su metabolito activo. La analgesia inicia 1 h después de la administración oral y alcanza su máximo en 2 a 3 h. La duración de la analgesia es de casi 6 h. La dosis diaria máxima recomendada es de 400 mg.

Efectos secundarios y efectos adversos. Los efectos secundarios comunes del tramadol incluyen náusea, vómito, mareo, resequedad de boca, sedación y cefalea. La depresión respiratoria aparece con cifras menores de las dosis equianalgésicas de morfina y el grado de estreñimiento es menor del que se observa después de dosis equivalentes de codeína (Duthie, 1998). El tramadol puede causar convulsiones y tal vez exacerbar las convulsiones en pacientes con factores predisponentes. La analgesia inducida por tramadol no se antagoniza por completo con naloxona pero la depresión respiratoria inducida por este fármaco puede antagonizarse con naloxona. Sin embargo, el uso de ésta incrementa el riesgo de convulsiones en pacientes expuestos al tramadol. Con el tramadol se han reportado usos inapropiados, con fines recreativos, dependencia física, abuso, adicción y síndrome de abstinencia. El tramadol parece reiniciar la dependencia física en algunos pacientes que con anterioridad tenían cierta dependencia a otros opioides, por lo que debe evitarse en pacientes con antecedentes de adicciones. La aparición del síndrome de abstinencia hace obligado que la dosis de tramadol se reduzca lentamente antes de su interrupción; no debe utilizarse en pacientes que reciben inhibidores de la MAO (Lewis y Han, 1997), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) u otros fármacos que reducen el umbral convulsivo (comentado antes).

Tapentadol. El tapentadol es similar desde los puntos de vista estructural y mecánico al tramadol. Muestra actividad osteoide leve y posee actividad inhibidora de la recaptación de monoaminas. Se considera similar al tramadol en cuanto a su actividad, eficacia y perfil de efectos secundarios. Al igual que el tramadol, no debe utilizarse de manera simultánea con fármacos que incrementen la actividad de monoaminas o reduzcan el umbral convulsivo, como los inhibidores de la MAO y los SSRI. La principal vía de metabolismo del tapentadol es la conjugación con ácido glucurónico; casi 70% de la dosis se excreta en orina en su forma conjugada.

Los fármacos descritos en esta sección difieren de los agonistas de receptores de opioides μ. Fármacos como la nalbufina y butorfanol son antagonistas competitivos de MOR pero ejercen sus acciones analgésicas al actuar como agonistas en receptores KOR. La pentazocina tiene similitud cualitativa con estos fármacos, pero puede ser un antagonista más débil de los receptores MOR o agonista parcial mientras conserva su actividad agonista KOR. Por otra parte, la buprenorfina es un agonista parcial de MOR. El estímulo para el desarrollo de fármacos mixtos agonistas-antagonistas fue el deseo de obtener analgésicos que produjeran menor depresión respiratoria y con menos potencial de adicción. Sin embargo, los usos clínicos de estos compuestos es limitado por sus efectos secundarios indeseables y sus efectos analgésicos limitados.

Pentazocina

La pentazocina se sintetizó como un esfuerzo deliberado para desarrollar un analgésico eficaz con poco o ningún potencial de abuso. Posee acciones agonistas y actividad antagonista opioide débil.

Acciones farmacológicas y efectos secundarios. El patrón de efectos sobre el SNC producidos por pentazocina por lo general es similar al de los opioides morfínicos, lo que incluye analgesia, sedación y depresión respiratoria. Los efectos analgésicos de la pentazocina se deben a las acciones agonistas en receptores de opioides. Dosis elevadas de pentazocina (60 a 90 mg) desencadenan efectos disfóricos y psicotomiméticos. Se desconocen los mecanismos que participan en estos efectos secundarios, pero pueden incluir la activación de receptores supraespinales porque se ha sugerido que los efectos indeseables pueden antagonizarse con naloxona.

Las respuestas cardiovasculares a la pentazocina difieren de las que se observan con los agonistas típicos de receptores, porque las dosis elevadas causan incremento de la presión arterial y de la frecuencia cardiaca. La pentazocina actúa como agonista débil o agonista parcial en los receptores opioides. La pentazocina no antagoniza la depresión respiratoria producida por la morfina. No obstante, cuando se administra a pacientes que dependen de morfina o de otros agonistas MOR, la pentazocina puede precipitar síndrome de abstinencia. Se han observado efectos terapéuticos máximos en cuanto a analgesia y depresión respiratoria con dosis superiores a 50 a 100 mg de pentazocina (Bailey y Stanley, 1994).

Usos terapéuticos. El lactato de pentazocina inyectable está indicado para el alivio del dolor moderado a intenso y también se utiliza como fármaco preoperatorio y como complemento para la anestesia. Las tabletas orales de pentazocina se encuentran disponibles en combinaciones de dosis fijas con paracetamol o naloxona. La combinación de pentazocina con naloxona reduce la posibilidad de uso inapropiado de las tabletas como fuente de pentazocina inyectable porque produce efectos indeseables en sujetos que dependen de los opioides. Después de la ingestión oral, la naloxona se destruye con rapidez en el hígado. Una dosis oral de 50 mg de pentazocina produce analgesia equivalente con la producida por 60 mg de codeína oral.

Nalbufina

La nalbufina tiene relación estructural con la naloxona y oximorfona (fig. 18-8). En términos generales, se considera un opioide agonista KOR-antagonista MOR, con una gama de efectos que simulan cualitativamente a los de la pentazocina; sin embargo, se considera que la nalbufina tiene menos probabilidad de producir efectos secundarios disfóricos que la pentazocina.

Acciones farmacológicas y efectos secundarios. Una dosis intramuscular de 10 mg de nalbufina es equianalgésica a 10 mg de morfina, con inicio similar y duración de los efectos subjetivos y analgésicos. La nalbufina deprime la respiración tanto como dosis equianalgésicas de morfina; sin embargo, la nalbufina muestra un efecto terapéutico máximo, de forma que incrementos en la dosis por arriba de 30 mg no producen depresión respiratoria adicional ni tampoco mayor analgesia. A diferencia de la pentazocina y butorfanol, 10 mg de nalbufina administrados a pacientes con arteriopatía coronaria estable no producen incremento en el índice cardiaco, en la presión arterial pulmonar o en el trabajo cardiaco y no se altera de manera significativa la presión arterial sistémica; tales índices también permanecen relativamente estables cuando la nalbufina se administra a pacientes con infarto miocárdico agudo (Roth et al., 1988); sin embargo, la morfina en términos generales se considera el fármaco de primera línea para su uso durante eventos cardiacos agudos con el fin de aliviar el dolor torácico y la ansiedad. Los efectos gastrointestinales de la nalbufina tal vez sean similares a los de la pentazocina. La primera produce menos efectos secundarios a dosis de 10 mg o menos; los más comunes incluyen sedación, diaforesis y cefalea. Con dosis mucho más altas (70 mg) pueden ocurrir efectos secundarios psicotomiméticos (p. ej., disforia, pensamientos acelerados y distorsión de la imagen corporal). La nalbufina se metaboliza en el hígado y tiene una semivida plasmática de 2 a 3 h; tiene una potencia de 20 a 25% cuando se administra por vía oral en comparación con la administración intramuscular. En Estados Unidos no se encuentran disponibles en el comercio formas de dosificación oral.

Tolerancia y dependencia física. En sujetos que dependen de dosis bajas de morfina (60 mg/día) la nalbufina precipita síndrome de abstinencia. La administración prolongada de nalbufina puede producir dependencia física. El síndrome de abstinencia es similar en intensidad al que se observa con pentazocina. El potencial de abuso de la nalbufina parenteral en sujetos y que no es dependiente de los agonistas de receptores probablemente sea similar al que se observa para la pentazocina parenteral.

Uso terapéutico. El clorhidrato de nalbufina se utiliza para producir analgesia. Por su acción agonista-antagonista, la administración a pacientes que han recibido opioides morfínicos puede crear dificultades a menos que se cuente con un intervalo sin exposición a fármacos. La dosis habitual en adultos es de 10 mg por vía parenteral cada 3 a 6 h; la dosis puede incrementarse a 20 mg en individuos no tolerantes. Un inconveniente es que los fármacos que actúan a través de KOR parecen ser más eficaces en mujeres que en varones (Gear et al., 1999).

Butorfanol

El butorfanol es un derivado morfínico con un perfil de acción similar al de pentazocina y nalbufina: opioide agonista KOR-antagonista MOR. La fórmula estructural del butorfanol se muestra en la figura 18-8.

Usos terapéuticos. En términos generales, el tartrato de butorfanol se considera el más apropiado para el alivio del dolor agudo (p. ej., dolor posoperatorio) y por su potencial para actuar como antagonista de agonistas MOR no debe utilizarse en combinación. En pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva o infarto miocárdico es menos útil que la morfina o meperidina por sus efectos secundarios sobre el corazón. La dosis habitual es de 14 mg de tartrato administrado por vía intramuscular o 0.5 a 2 mg administrados por vía intravenosa cada 3 a 4 h. Se encuentra disponible un preparado nasal que ha demostrado ser eficaz en el alivio del dolor, incluyendo el dolor de migraña. Esta formulación puede ser en particular útil para pacientes con cefalea intensa que no responden a otras formas de tratamiento.

Acciones farmacológicas y efectos secundarios. En pacientes posoperados, una dosis parenteral de 2 a 3 mg de butorfanol produce analgesia y depresión respiratoria aproximadamente similar a la producida por 10 mg de morfina o por 80 a 100 mg de meperidina; el tiempo de inicio, efecto máximo y duración de acción son similares a los que se observan después de la administración de morfina. La semivida plasmática de butorfanol es de casi 3 h. Al igual que la pentazocina, las dosis analgésicas de butorfanol producen incremento en la presión arterial pulmonar y en el trabajo cardiaco; hay una ligera reducción en la presión arterial sistémica (Popio et al., 1978).

El principal efecto secundario del butorfanol es la somnolencia, debilidad, sensación de flotar y náusea. La incidencia de efectos secundarios psicotomiméticos es menor que con dosis equianalgésicas de pentazocina, pero son cualitativamente similares. La administración nasal se acompaña de somnolencia y mareo. Puede ocurrir dependencia física.

Buprenorfina

La buprenorfina es un agonista MOR muy lipófilo derivado de la tebaína (fig. 18-8). Es 25 a 50 veces más potente que la morfina, aunque se considera agonista MOR parcial (tiene actividad intrínseca limitada) y en consecuencia, puede mostrar antagonismo cuando se utiliza en combinación con un agonista pleno (véase adelante).

Acciones farmacológicas y efectos secundarios. La buprenorfina produce analgesia y otros efectos en el SNC que son cualitativamente similares a los observados con la morfina. Casi 0.4 mg de buprenorfina son equianalgésicos con 10 mg de morfina administrada por vía intramuscular (Wallenstein et al., 1986). La duración de la analgesia, aunque es variable, por lo común es más prolongada que con la morfina. Algunos de los efectos subjetivos y de depresión respiratoria son más lentos en cuanto a su inicio y más prolongados que con la morfina. Por ejemplo, la miosis máxima ocurre casi 6 h después de la inyección intramuscular, mientras que la depresión respiratoria máxima se observa alrededor de las 3 h.

La buprenorfina es un agonista parcial MOR y puede causar síntomas de abstinencia en pacientes que reciben agonistas de receptores por varias semanas; antagoniza la depresión respiratoria producida por dosis anestésicas de fentanilo casi con la misma eficacia de la naloxona sin antagonizar por completo el alivio del dolor por opioides (Boysen y Hertel, 1988). Aunque no se ha considerado la depresión respiratoria como un problema importante, no está claro si existe un efecto terapéutico máximo (como se observa con nalbufina y pentazocina). La depresión respiratoria y otros efectos de la buprenorfina pueden prevenirse mediante la administración previa de naloxona, pero no pueden antagonizarse con dosis elevadas de naloxona una vez que han ocurrido tales efectos. Esto sugiere que la buprenorfina se disocia con gran lentitud de los receptores opioides. La semivida para la disociación de los receptores es de 166 min para buprenorfina, a diferencia de 7 min para fentanilo (Boas y Villiger, 1985) por tanto, las concentraciones plasmáticas de buprenorfina podrían no ser paralelas con los efectos clínicos. Los efectos secundarios cardiovasculares y de otro tipo (p. ej., sedación, y náusea, vómito, mareo, diaforesis y cefalea) parecen ser similares a los de otros opioides morfínicos.

La buprenorfina se absorbe relativamente bien por la mayor parte de las vías. Administrada por vía sublingual, en dosis de 0.4 a 0.8 mg produce analgesia satisfactoria en pacientes posoperados. Las concentraciones en sangre alcanzan su máximo en 5 min después de la inyección intramuscular y en 1 a 2 h después de la administración bucal o sublingual. La semivida plasmática es de alrededor de 3 h, pero esta cifra tiene poca relación con la velocidad de desaparición de los efectos (revisado antes). En orina se detectan metabolitos conjugados y N-desalquilación, pero la mayor parte del fármaco se excreta sin cambios en heces. Casi 96% del fármaco circulante está unido a proteínas.

Dependencia física. Cuando se interrumpe la administración de buprenorfina, se desarrolla síndrome de supresión que tarda dos a 14 días; por lo común consiste de signos y síntomas típicos de supresión clínica de la morfina pero no de la misma intensidad y que persisten por una a dos semanas (Fudala et al., 1989).

Usos terapéuticos. La inyección de buprenorfina está indicada para su uso como analgésico. En Estados Unidos, el uso de preparaciones orales de buprenorfina y combinaciones fijas de ésta con naloxona se limitan al tratamiento de la dependencia de opioides con base en el Drug Addiction Treatment Act (DATA) del año 2000 [21 U.S.C. 823(g)]. El acta creó una oportunidad para que los médicos con capacitación especial estén exentos de los requerimientos para obtener una licencia especial de la DEA cuando se utiliza buprenorfina para el tratamiento de adictos a los opioides. La dosis habitual, intramuscular o intravenosa, para analgesia es de 0.3 mg administrados cada 6 h. La buprenorfina se metaboliza a norbuprenorfina por acción de CYP3A4. Así, debe tenerse cuidado cuando se trata a pacientes que reciben inhibidores conocidos de CYP3A4 (p. ej., antimicóticos azólicos, antibióticos macrólidos e inhibidores de la proteasa de VIH) así como fármacos que inducen la actividad de CYP3A4 (p. ej., ciertos anticonvulsivos y rifampicina).

La buprenorfina para el tratamiento de la adicción a opioides se inicia con administración sublingual, seguida por tratamiento de mantenimiento con preparaciones combinadas en dosis fijas de buprenorfina y naloxona. Las propiedades agonistas parciales de la buprenorfina limitan su utilidad en el tratamiento de adictos que requieren dosis de mantenimiento elevadas de opioides (Kreek et al., 2002).

Diversos fármacos se unen de manera competitiva con uno o más de los receptores opioides, muestran poca o ninguna actividad intrínseca y causan antagonismo intenso de los efectos de los agonistas de receptores. Estos fármacos tienen utilidad terapéutica obvia en el tratamiento de la sobredosis de opioides. En circunstancias habituales, tales antagonistas de opioides producen pocos efectos secundarios en ausencia de un agonista exógeno. Sin embargo, bajo ciertas condiciones (p. ej., estado de choque), cuando se ha activado el sistema de opioides endógenos, la administración de antagonistas opioides solos puede tener consecuencias evidentes.

Aspectos químicos. Cambios relativamente menores en la estructura de un opioide pueden convertir un fármaco que es principalmente un agonista en otra sustancia con acciones antagonistas en uno o más tipos de receptores de opioides. Las sustituciones más comunes son aquellas en las que se modifica un radical grande (p. ej., un grupo alilo o metilciclopropilo) por un grupo N-metilo, que son típicos para agonistas MOR. Tales sustituciones transforman a la morfina en nalorfina, levorfanol a levalorfano y oximorfona a naloxona o naltrexona (fig. 18-8). En algunos casos se producen derivados que son antagonistas competitivos en MOR pero que tienen acciones agonistas en KOR. La nalorfina y levalorfano tienen tales propiedades. Otros derivados, en especial naloxona y naltrexona, parecen carecer de acciones agonistas e interactúan con todos los tipos de receptores opioides, aunque sus afinidades son un tanto diferentes (Martin, 1983). El nalmefeno (que ya no se comercializa en Estados Unidos) es un antagonista relativamente puro de MOR que es más potente que la naloxona (Dixon et al., 1986). Se han desarrollado varios antagonistas no peptídicos que son relativamente selectivos para tipos individuales de receptores opioides. Éstos incluyen ciprodima y funeltrexamina para MOR; naltrindol para DOR y norbinaltorfimina para KOR (Portoghese, 1989), aunque estos fármacos no tienen utilidad clínica.

La mayor parte de los fármacos mencionados antes son relativamente liposolubles y tienen excelente biodisponibilidad en el SNC después de su administración a la circulación general. La observación de la necesidad de antagonismo limitado para sitios periféricos condujo al desarrollo de fármacos con mala biodisponibilidad en el SNC como la metilnaltrexona.

Propiedades farmacológicas

Si no se ha activado el sistema de opioides endógenos, el perfil de efectos antagonistas de opioides depende de la presencia o ausencia de un agonista opioide exógeno y del grado en el cual se desarrolla dependencia física a un opioide.

Efectos en ausencia de agonistas opioides. Las dosis subcutáneas de naloxona de hasta 12 mg no producen efectos notables en seres humanos y 24 mg causan somnolencia ligera. La naltrexona también parece ser un antagonista relativamente puro pero con gran eficacia oral y duración de acción prolongada.

Los efectos de los antagonistas de opioides son por lo común sutiles y limitados. Con mayor probabilidad reflejan las bajas cifras de actividad tónica y la complejidad organizacional del sistema de opioides en varios sistemas fisiológicos (Drolet et al., 2001). Ante diversos factores de tensión físicos (p. ej., dolor) o psicológicos, ocurre un incremento en la liberación de varios péptidos opioides. Muchos factores de tensión activan los circuitos centrales. Los cambios en las concentraciones circulantes de endorfinas en plasma a menudo se mencionan en eventos como “la euforia del corredor” porque los cambios periféricos tienen poca importancia en el SNC, dada la mínima capacidad de estos péptidos para penetrar en la barrera hematoencefálica.

Dolor. El antagonismo de opioides en seres humanos se asocia con efectos variables que van desde la ausencia de efecto hasta la hiperalgesia leve e incluso la hipoalgesia según se ha medido en diversos modelos experimentales de dolor bien controlados (France et al., 2007). Varios estudios han sugerido que los fármacos como la naloxona parecen atenuar los efectos analgésicos de los fármacos placebos y de la acupuntura (Benedetti y Amanzio, 1997).

Tensión emocional. Incluso con dosis elevadas de diferentes agonistas, las personas sanas por lo común muestran cambios leves en la presión arterial o en la frecuencia cardiaca. En animales de laboratorio, la administración de naloxona revierte o atenúa la hipotensión relacionada con el estado de choque de diversos orígenes, lo que incluye la anafilaxis, endotoxinas, hipovolemia y lesiones de la médula espinal; los agonistas de opioides agravan estos trastornos (Amir, 1988; Faden, 1988).

Efecto. En un estudio, las dosis altas de naltrexona pareció causar disforia leve, pero poco o nada de efectos subjetivos en otros (Gonzalez y Brogden, 1988).

Efectos endocrinos. Los péptidos opioides endógenos participan en la regulación de la secreción hipofisaria tal vez al ejercer efectos inhibidores tónicos sobre la liberación de ciertas hormonas hipotalámicas (cap. 38). Así, la administración de naloxona o naltrexona incrementa la secreción de hormona liberadora de gonadotropinas y de hormona liberadora de corticotropina al tiempo que incrementa las concentraciones plasmáticas de LH, FSH y ACTH y de hormonas esteroideas producidas por los órganos correspondientes. Los antagonistas no alteran de manera consistente las concentraciones basales o inducidas por tensión emocional en el caso de prolactina plasmática en varones; sin embargo, en forma paradójica la naloxona estimula la liberación de prolactina en mujeres. Los antagonistas opioides incrementan las concentraciones plasmáticas de cortisol y catecolaminas que normalmente acompañan a los estados de tensión o de ejercicio.

Los péptidos opioides endógenos probablemente tienen la misma función en la regulación de la alimentación o del metabolismo de energía; en modelos de laboratorio los antagonistas opioides incrementan el consumo de energía, interrumpen la hibernación en las especies apropiadas, inducen pérdida de peso y evitan el consumo excesivo de alimentos inducido por tensión emocional y obesidad. Tales observaciones han conducido al uso experimental de antagonistas opioides en el tratamiento de la obesidad en seres humanos, en especial la relacionada con trastornos de la alimentación inducidos por tensión emocional. Sin embargo, la naltrexona no acelera la pérdida de peso en personas muy obesas, e incluso la administración a corto plazo de antagonistas opioides reduce el consumo de alimentos en individuos delgados y obesos (Atkinson, 1987).

Después de la administración prolongada de dosis elevadas de antagonistas solos, la interrupción de la naloxona no se continúa de un síndrome de supresión identificable y el retiro de naltrexona, otro antagonista relativamente puro, produce muy pocos síntomas y signos. Sin embargo, la administración a largo plazo de antagonistas incrementa la densidad de receptores de opioides en el encéfalo y causa un incremento transitorio de la respuesta a la administración subsiguiente de agonistas opioides (Yoburn et al., 1988). La naltrexona y la naloxona no tienen potencial conocido de abuso.

Efectos en presencia de agonistas opioides

Acciones de los opioides en etapa aguda. Dosis pequeñas de naloxona (0.4 a 0.8 mg) administradas por vía intramuscular o intravenosa evitan o revierten con rapidez los efectos de los agonistas de receptores. En individuos con depresión respiratoria se observa aumento de la frecuencia respiratoria en un lapso de 1 a 2 min. Se revierten los efectos de sedación y la presión arterial (que se encuentra afectada) regresa a cifras normales. Se necesitan dosis elevadas de naloxona para antagonizar los efectos de depresión respiratoria de la buprenorfina; 1 mg de naloxona por vía intravenosa bloquea por completo los efectos de 25 mg de heroína. La naloxona antagoniza los efectos psicotomiméticos y disfóricos de los fármacos agonistas-antagonistas como la pentazocina, pero se necesitan dosis mucho más elevadas (10 a 15 mg). La duración de los efectos agonistas depende de la dosis, pero por lo común es de 1 a 4 h. El antagonismo de los efectos de opioides por la naloxona a menudo se acompaña de un fenómeno de “sobrecompensación”. Por ejemplo, la disminución de la frecuencia respiratoria por opioides se transforma de manera transitoria en una frecuencia respiratoria más elevada que la que existía antes de que ocurriera la depresión respiratoria. La reacción de rebote por liberación de catecolaminas puede causar hipertensión, taquicardia y arritmias ventriculares. También se ha reportado edema pulmonar después de la administración de naloxona.

Efectos en los pacientes dependientes de opioides. En sujetos que dependen de opioides del tipo de la morfina, pequeñas dosis de naloxona subcutánea (0.5 mg) precipitan un síndrome de abstinencia grave que es muy similar al que se observa después de la interrupción súbita de opioides, con excepción de que el síndrome aparece unos cuantos minutos después de la administración y desaparece en casi 2 h. La gravedad y duración del síndrome tienen relación con la dosis del antagonista y con el grado y tipo de dependencia. Dosis más elevadas de naloxona precipitan un síndrome de abstinencia en pacientes con dependencia a pentazocina, butorfanol o nalbufina. La naloxona produce un fenómeno de sobrecompensación que sugiere una dependencia física aguda y temprana 6 a 24 h después de una sola dosis del agonista μ (Heishman et al., 1989). En pacientes con dependencia, los efectos secundarios periféricos, sobre todo la reducción de la motilidad gastrointestinal y el estreñimiento pueden antagonizarse con metilnaltrexona con dosis de 0.15 mg/kg por vía subcutánea, produciendo evacuaciones y sin evidencia de signos de abstinencia mediados al nivel central (Thomas et al., 2008).

Absorción, distribución, metabolismo y excreción

Aunque se absorbe con facilidad del tubo digestivo, la naloxona se metaboliza casi por completo en el hígado antes de alcanzar la circulación general y por tanto debe administrarse por vía parenteral. El fármaco se absorbe con rapidez desde los sitios de administración parenteral y se metaboliza en el hígado sobre todo por conjugación con ácido glucurónico; se producen otros metabolitos en pequeñas cantidades. La semivida de la naloxona es de casi 1 h, pero su duración clínica eficaz es incluso inferior.

En comparación con la naloxona, la naltrexona conserva gran parte de su eficacia por vía oral y su duración de acción se acerca a 24 h después de dosis orales moderadas. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan 1 a 2 h más tarde y después disminuyen con la semivida aparente cercana a 3 h; esta cifra no se modifica con el uso a largo plazo. La naltrexona se metaboliza a 6-naltrexol, un agonista débil pero con semivida de alrededor de 13 h. La naltrexona es mucho más potente que la naloxona; 100 mg administrados por vía oral a pacientes con adicciones a opioides producen concentraciones hísticas suficientes para bloquear los efectos eufóricos de 25 mg intravenosos de heroína con duración de este efecto por 48 h (Gonzalez y Brogden, 1988). La metilnaltrexona se metaboliza de una forma muy similar a la naltrexona. Se convierte a isómeros de metil-6-naltrexol y se elimina principalmente como fármaco sin cambios con concentración renal activa significativa. La semivida de eliminación terminal de metilnaltrexona es cercana a 8 h.

Usos terapéuticos

Tratamiento de la sobredosis de opioides. Los antagonistas opioides, en particular la naloxona, tienen un uso establecido en el tratamiento de la intoxicación inducida por opioides, en especial de la depresión respiratoria. Su especificidad es tal que el antagonismo con esta sustancia prácticamente es diagnóstica de la participación de un opioide como causa de la depresión. La naloxona actúa con rapidez para antagonizar la depresión respiratoria relacionada con dosis elevadas de opioides. Debe utilizarse con precaución porque puede precipitar síndrome de abstinencia en sujetos dependientes y en ocasiones causa efectos cardiovasculares indeseables. Mediante el ajuste cuidadoso de la dosis, por lo general es posible antagonizar con rapidez las acciones de depresión respiratoria sin desencadenar un síndrome de abstinencia pleno. La duración de acción de la naloxona es relativamente corta, y a menudo debe administrarse en dosis repetidas o por goteo continuo. Los antagonistas de opioides también se han empleado con eficacia para reducir la depresión respiratoria neonatal secundaria a la administración intravenosa o intramuscular de opioides a la madre. En el recién nacido la dosis habitual es de 10 μg/kg administrados por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea.

Tratamiento del estreñimiento. Los antagonistas con efectos periféricos limitados, como la metilnaltrexona, tienen una participación muy importante en el tratamiento del estreñimiento y disminución de la motilidad gastrointestinal que se presenta en los pacientes que reciben tratamiento crónico con opioides (p. ej., para el control del dolor crónico o tratamiento de mantenimiento con metadona) y han sido aprobados por la FDA para dicho uso. Con la distribución restringida a la periferia, tales fármacos no alteran las acciones agonistas de opioides centrales. Se encuentran bajo revisión reportes preocupantes de perforación de tubo digestivo en tales situaciones. En el capítulo 46 se describen otras estrategias para el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides.

Tratamiento de los síndromes de abuso. Existe interés considerable en el uso de antagonistas de opioides como la naltrexona como tratamiento auxiliar en varios síndromes de dependencia a sustancias no opioides, por ejemplo en el caso del alcoholismo (caps. 23 y 24), donde un antagonista de opioides disminuye la posibilidad de recaída (Anton, 2008). Los pacientes con polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, single nucleotide polymorphism) en un gen MOR tienen tasas de recaída muy bajas al alcoholismo cuando reciben naltrexona (Haile et al., 2008). La naltrexona fue aprobada por la FDA para el tratamiento del alcoholismo.

Traumatismos. Se ha reportado la utilidad potencial de los antagonistas de opioides en el tratamiento del estado de choque, apoplejía, traumatismos de médula espinal y encefálico y otros trastornos; puede implicar la movilización de péptidos opioides endógenos; pero los antagonistas de opioides no han demostrado beneficios de neuroprotección y sus estudios en traumatismos se han abandonado en gran medida (Hawryluk et al., 2008).

La tos es un mecanismo fisiológico útil para eliminar secreciones excesivas y cuerpos extraños de las vías respiratorias. No debe suprimirse de manera indiscriminada; sin embargo existen situaciones en las cuales la tos no sirve para ningún propósito útil y a su vez es molesta para el paciente, evita el reposo y el sueño e impide el apego terapéutico a otros fármacos beneficiosos (p. ej., tos inducida por inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [ACE, angiotensin-converting enzime]). La tos crónica puede contribuir a la fatiga, en particular en individuos de edad avanzada. En tales situaciones el médico debe intentar sustituir con un fármaco con perfil efectos secundarios diferentes (p. ej., un antagonista AT₁ en lugar del inhibidor de la ACE) o bien, añadir un fármaco antitusígeno para reducir la frecuencia o intensidad de la tos (caps. 12 y 36).

Varios fármacos disminuyen la tos como consecuencia de sus acciones en el SNC, incluidos los analgésicos opioides (codeína, hidrocodona y dihidrocodeína son los más utilizados para el tratamiento de la tos). La supresión de la tos a menudo ocurre con dosis de opioides más bajas de las necesarias para producir analgesia. Una dosis de 10 o 20 mg de codeína por vía oral, aunque ineficaz para la analgesia, produce efectos antitusígenos demostrables; dosis más elevadas causan incluso supresión de la tos crónica. A continuación se mencionan algunos antitusígenos más.

Dextrometorfano

El dextrometorfano (D-3-metoxi-N-metilmorfina) es un D isómero de la codeína, análogo del metorfano; sin embargo, a diferencia del L-isómero, no tiene propiedades adictivas o analgésicas y no actúa sobre los receptores de opioides. El fármaco actúa al nivel central al elevar el umbral para la tos. Su eficacia en pacientes con tos patológica se ha demostrado en estudios con grupo testigo; su potencia es casi igual a la de la codeína. En comparación con esta última, el dextrometorfano produce menos síntomas subjetivos y efectos secundarios gastrointestinales (Matthys et al., 1983). En dosis terapéuticas, el fármaco no inhibe la actividad ciliar y sus efectos antitusígenos persisten por 5 a 6 h. Su toxicidad es baja pero dosis muy elevadas producen depresión del SNC.

Se han identificado sitios a los cuales se une el dextrometorfano con gran afinidad en las membranas de varias regiones del encéfalo (Craviso et al., 1983). Aunque se sabe que el dextrometorfano actúa como un antagonista de los receptores de NMDA, los sitios de fijación de fármaco no se limitan a la distribución conocida de los receptores de NMDA (Elliott et al., 1994). Así, el mecanismo por el cual el dextrometorfano ejerce sus efectos antitusígenos no está del todo claro.

En adultos, la dosis promedio de bromhidrato de dextrometorfano es de 10 a 30 mg tres a seis veces al día, sin exceder 120 mg por día. Este fármaco se comercializa como medicamento de venta sin prescripción médica en presentaciones líquida, en jarabes, cápsulas, tiras solubles, tabletas masticables o paletas frías o bien, en combinaciones con antihistamínicos, broncodilatadores, expectorantes y descongestivos. Se ha aprobado la comercialización de una suspensión de dextrometorfano de liberación prolongada para su administración cada 12 h.

A la fecha, la FDA no ha reconocido otros dos antitusígenos como seguros y eficaces, éstos son el carbetapentano (pentoxiverina) y caramifeno; de ellos se sabe que se unen con avidez a los sitios de fijación del dextrometorfano. La codeína, el levopropoxifeno y otros opioides antitusígenos (así como la naloxona) no se unen a dichos sitios receptores. Aunque la noscapina (revisada más adelante) incrementa la afinidad del dextrometorfano, parece interactuar con sitios de unión diferentes (Karlsson et al., 1988). Se desconoce la relación de estos sitios de fijación con las acciones antitusígenas, sin embargo tales observaciones, acompañadas de la capacidad de la naloxona para antagonizar los efectos antitusígenos de la codeína pero no del dextrometorfano, indican que la supresión de la tos puede lograrse por varios mecanismos diferentes.

Otros antitusígenos

La folcodina [3-O-(2-morfolinoetil) morfina] tiene utilidad clínica en muchos países fuera de Estados Unidos. Aunque está relacionado desde el punto de vista estructural con los opioides, no tiene acciones opioides porque las sustituciones en la posición 3 no son eliminadas por acción del metabolismo. La folcodina tiene al menos la misma eficacia que la codeína como antitusígeno; tiene una semivida larga y puede administrarse una o dos veces al día.

El benzonatato es un derivado químico del poliglicol de cadena larga relacionado con la procaína y que al parecer ejerce su acción antitusígena al distender los receptores de la tos en el pulmón, y también por mecanismos centrales. Se encuentra disponible en forma de cápsulas orales y la dosis es de 100 mg tres veces al día; pueden utilizarse con seguridad dosis altas de hasta 600 mg/día.

Además de las preparaciones tradicionales, oral y parenteral, para los opioides, se han desarrollado muchos otros métodos de administración en un esfuerzo por mejorar la eficacia terapéutica al tiempo que se reducen los efectos secundarios. Estas vías alternativas por lo general mejoran con facilidad el uso de opioides y en algunos casos se incrementa la satisfacción del paciente.

Analgesia controlada por el paciente

Con esta modalidad, el paciente tiene control limitado de la dosis de opioides que suministra a través de una bomba de infusión programada con parámetros estrechos. La analgesia controlada por el paciente (PCA, patient-controlled analgesia) puede utilizarse para la administración intravenosa, epidural o intratecal de opioides. Dicha técnica evita los retrasos inherentes en la administración por el cuidador y por lo general permite un mejor alineamiento entre el control del dolor y las diferencias individuales en la percepción del dolor y en la respuesta a los opioides. La técnica PCA también proporciona un mayor sentido de control del dolor al paciente. Con opioides de acción más corta, rara vez ocurre toxicidad grave o uso excesivo; sin embargo es obligado tener precaución por los errores médicos potencialmente graves relacionados con este método de suministro. La PCA es adecuada para adultos y niños capaces de comprender los principios que participan. En términos generales se considera que la PCA es preferible a las inyecciones intramusculares para el control del dolor posoperatorio.

Administración raquídea

La administración de opioides en los espacios epidural o intratecal proporciona un acceso más directo a la primera sinapsis de procesamiento del dolor en el asta dorsal de la médula espinal. Esto permite utilizar dosis sustancialmente más bajas que las necesarias para la administración oral o parenteral (cuadro 18-3). Los efectos secundarios sistémicos de la administración de opioides disminuyen. En el tratamiento del dolor posoperatorio se llevan a cabo inyecciones epidurales de liberación prolongada a través de la incorporación de morfina en preparaciones liposómicas y que se administran cada 48 h para el alivio del dolor (Hartrick y Hartrick, 2008). El tratamiento del dolor crónico con opioides raquídeos se ha llevado a cabo mediante la implantación intratecal crónica de catéteres conectados a bombas regionales implantadas en el tejido subcutáneo (Wallace y Yaksh, 2000).

Aunque tienen importantes usos terapéuticos, los opioides epidurales e intratecales tienen sus propios efectos secundarios dependientes de la dosis, entre los que se incluyen prurito, náusea, vómito, depresión respiratoria y retención urinaria. Los opioides hidrófilos como la morfina tienen tiempos de permanencia más prolongados en el líquido cefalorraquídeo; en consecuencia, después de la administración intratecal o epidural de morfina puede observarse depresión respiratoria tardía hasta por 24 h luego de la última dosis. El riesgo de depresión respiratoria disminuye con opioides más lipófilos, pero éstos no se eliminan. En todo paciente que recibe narcóticos intrarraquídeos y que no tenía contacto previo con opioides es necesaria la vigilancia extrema y apropiada. El uso de opioides intrarraquídeos en los pacientes que no habían sido expuestos a opioides se reserva para el control del dolor posoperatorio como parte de la vigilancia hospitalaria. La administración epidural de opioides ha ganado aceptación en el tratamiento del dolor posoperatorio y para proporcionar analgesia durante el trabajo de parto y parto. Con la administración epidural de opioides se logran concentraciones más bajas de opioides en la circulación general, lo que ha ocasionado menor transferencia transplacentaria y menor posibilidad de depresión respiratoria en el recién nacido (Shnider y Levinson, 1987). Muchos opioides y otros fármacos auxiliares se utilizan a menudo para su administración en el neuroeje tanto en niños como en adultos; sin embargo, la mayor parte de los fármacos utilizados no cuentan con análisis preclínicos apropiados de seguridad y carecen de aprobación para estas indicaciones clínicas; así, su empleo en tales situaciones “no está autorizado por la FDA”. Por tanto, para este momento, los fármacos aprobados para suministro por vía raquídea son ciertas preparaciones de sulfato de morfina y de sufentanilo. Es importante recordar que la vía intrarraquídea constituye una vía novedosa a través de la cual hay exposición del neuroeje a concentraciones excesivamente elevadas de un fármaco por periodos prolongados; la seguridad reportada por otra vía de administración (p. ej., por vía oral o intravenosa) podría no traducirse como seguridad después de la administración por vía intrarraquídea (Yaksh y Allen, 2004).

Las personas con tratamiento crónico con opioides intraraquídeos tienen menor probabilidad de experimentar depresión respiratoria. Los pacientes electos que no responden a tratamientos conservadores para el dolor crónico pueden recibir opioides intrarraquídeos a través de bombas implantables programadas.

De la misma forma con la relación entre los opioides sistémicos y los NSAID, los narcóticos intrarraquídeos a menudo se combinan con otros fármacos entre los que se incluyen anestésicos locales, antagonistas de los conductos de Ca²⁺ de tipo N (p. ej., ziconotida), agonistas adrenérgicos α₂ y agonistas de GABA_B. Esto permite la sinergia entre fármacos con diferentes mecanismos, y el uso de concentraciones más bajas de ambos fármacos, reduciendo los efectos secundarios y las complicaciones inducidas por los opioides (Wallace y Yaksh, 2000).

Acción farmacológica local

Los receptores de opioides en nervios sensoriales periféricos responden a los opioides aplicados de manera local durante la inflamación (Stein, 1993). La analgesia periférica permite el uso de dosis más bajas, aplicadas de manera local, que las dosis necesarias para lograr el efecto sistémico. El alivio del dolor generado por esta vía de administración es limitado, pero se ha demostrado que la técnica tiene cierta eficacia en el dolor posoperatorio (Stein, 1993). El desarrollo de tales compuestos y la expansión de las aplicaciones clínicas de la técnica son áreas activas de investigación.

Administración rectal

Esta es una vía de administración alternativa para pacientes con dificultades para deglutir o con otra enfermedad bucal y que prefieren una vía menos cruenta que la administración parenteral. Esta vía no es bien tolerada por la mayor parte de los niños. El inicio de acción ocurre en menos de 10 min. En Estados Unidos sólo están disponibles preparaciones de morfina e hidromorfona en supositorios rectales.

Administración por inhalación

Los opioides pueden suministrarse por nebulizador. Sin embargo, este método rara vez se utiliza por su absorción irregular en el pulmón y por los efectos terapéuticos muy variables.

Administración oral transmucosa

Los opioides pueden absorberse través de la mucosa bucal con mayor rapidez que a través del estómago. La biodisponibilidad es más grande como consecuencia de que se evita el metabolismo de primer paso y los opioides lipófilos se absorben mejor por esta vía que los compuestos hidrófilos como la morfina. Se ha aprobado para el tratamiento del dolor por cáncer un sistema de administración transmucosa que incluye fentanilo en caramelos solubles basados en azúcar o en tabletas bucales de disolución rápida para el tratamiento del dolor por cáncer; en estas situaciones, el fentanilo administrado por vía transmucosa alivia el dolor en 15 min; los pacientes pueden ajustar la dosis con facilidad. La FDA aprobó el uso de la “película” bucal de fentanilo para el tratamiento del dolor por cáncer. Esta película se aplica a la mucosa bucal y se disuelve con lentitud liberando fentanilo a través de la mucosa hacia el torrente sanguíneo. Se ha presentado ante la FDA una nueva solicitud de medicamento para tableta sublingual. El fentanilo transmucoso también se ha estudiado como medicación preanestésica para niños; sin embargo esta técnica se abandonó en gran medida por los efectos secundarios indeseables como depresión respiratoria, sedación, náusea, vómito y prurito.

Administración transnasal

Se ha utilizado al butorfanol, un agonista KOR/antagonista MOR por vía intranasal. Se están realizando estudios clínicos de un atomizador de fentanilo con pectina para su uso transnasal en el tratamiento del dolor relacionado con el cáncer. La administración es bien tolerada y ocurre alivio del dolor en los 10 min siguientes a su aplicación (Kress et al., 2009).

Administración transdérmica y por iontoforesis

Los parches transdérmicos de fentanilo se han aprobado para su uso en casos de dolor sostenido. Los opioides atraviesan la piel y se establece un “depósito” en la capa córnea. A diferencia de otros sistemas transdérmicos (p. ej., escopolamina transdérmica) la posición anatómica del parche no afecta la absorción. Sin embargo, la fiebre y las fuentes externas de calor (compresas calientes, baños en tina de agua caliente) incrementan la absorción de fentanilo y podrían ocasionar sobredosis (Rose et al., 1993). Esta modalidad es apropiada para el tratamiento del dolor por cáncer por su facilidad de uso, acción prolongada y concentraciones sanguíneas estables (Portenoy et al., 1993). Sin embargo, puede existir gran variabilidad de las concentraciones plasmáticas después de una dosis dada. La semivida plasmática después del retiro del parche es de casi 17 h. Así, si se experimenta sedación o depresión respiratoria excesiva, puede ser necesaria la administración de antagonistas en goteo continuo para mantener las concentraciones por periodos prolongados. Los efectos secundarios dermatológicos por los parches, como exantemas y prurito, por lo general son leves.

La iontoforesis consiste en el transporte de iones solubles a través de la piel utilizando una corriente eléctrica de baja intensidad. Esta técnica es empleada con morfina (Ashburn et al., 1992). A diferencia de los opioides transdérmicos, no se forma un reservorio de fármaco en la piel con lo que se limita la duración de los efectos deseados e indeseables. Se han desarrollado sistemas de fentanilo transdérmico por iontoforesis controlados por el paciente, pero a la fecha no existe ninguno en el comercio.

El tratamiento del dolor es un elemento importante en toda intervención terapéutica. La incapacidad para tratar el dolor de manera adecuada puede tener consecuencias negativas importantes en aspectos fisiológicos como hiperactividad autonómica (incremento de la presión arterial, frecuencia cardiaca, supresión de la motilidad gastrointestinal, reducción en la producción de secreciones), disminución en la movilidad que favorece la falta de condición física, emaciación muscular, rigidez articular y las calcificaciones, que pueden contribuir a cambios nocivos en el estado psicológico (depresión, sensación de impotencia, ansiedad). Para muchas organizaciones certificadoras de hospitales y por ley en muchos estados de la Unión Americana, la valoración apropiada del dolor y su tratamiento adecuado se consideran el estándar de atención, considerando al dolor como “el quinto signo vital”.

Los comentarios que se muestran a continuación constituyen una orientación general hacia los principios en el tratamiento del dolor. Esfuerzos intensivos de muchos individuos y organizaciones han dado origen a la publicación de muchas guías terapéuticas útiles para el tratamiento del dolor, lo que incluye dolor agudo, dolor por cáncer y dolor neuropático (cuadro 18-4). En el caso del dolor por cáncer, el apego a protocolos estándar ha mostrado mejorar el tratamiento del dolor en forma significativa (Du Pen et al., 1999). En las siguientes secciones se proporcionan pautas para la selección racional del fármaco, se revisan las vías de administración diferentes a la administración oral y los métodos parenterales y resaltar los principios generales para el uso de opioides en los estados dolorosos agudo y crónico.

Guías para la dosificación apropiada de opioides

La Organización Mundial de la Salud publicó su “escalera terapéutica de tres pasos” inicialmente dirigida al tratamiento del dolor pero ahora se considera como práctica cotidiana el uso de la escalera terapéutica de tres pasos para el tratamiento del dolor crónico de origen neoplásico (cuadro 18-5). La escalera de tres pasos favorece el uso de tratamientos más conservadores antes de iniciar el tratamiento con opioides. Sin embargo, en presencia de dolor intenso, debe considerarse el uso de opioides más pronto que tarde.

Numerosas sociedades médicas y agencias han publicado guías para el uso de opioides potentes en el tratamiento del dolor, lo que incluye a la American Academy of Pain Medicine, la American Pain Society, la Federation of State Medical Boards (FSMB) y la Drug Enforcement Agency. Pese a que son ligeramente diferentes en aspectos particulares, todas las guías a la fecha comparten los criterios establecidos por la FSMB (cuadro 18-6).

En el cuadro 18-2 se presentan guías para la dosificación oral y parenteral de los opioides utilizados más a menudo. La información presentada en dichos cuadros constituye sólo pautas generales. Por lo común se elaboraron considerando el uso de estos fármacos en el tratamiento del dolor agudo (p. ej., dolor posoperatorio) en pacientes sin antecedentes de exposición a opioides. Varios factores contribuyen a las dosis necesarias (lo que se revisa con mayor detalle en secciones siguientes).

La metadona se considera por separado en el cuadro 18-7, porque en fechas recientes ha surgido información de seguridad actualizada. En el año 2006 la FDA notificó al personal sanitario de reportes de muerte y eventos adversos potencialmente letales, como depresión respiratoria y arritmias cardiacas en pacientes que recibían metadona. Al parecer este fármaco se encuentra en casi la tercera parte de todas las muertes relacionadas con prescripción de opioides, superando a la hidrocodona y oxicodona pese a que se prescriben hasta 10 veces más. Esto ha ocasionado revisiones en las dosis recomendadas.

Variables que modifican las respuestas terapéuticas a los opioides

Existe variabilidad individual sustancial en las respuestas a los opioides. Una dosis estándar intramuscular de 10 mg de sulfato de morfina alivia el dolor intenso de manera adecuada en sólo dos de cada tres pacientes. Las concentraciones analgésicas mínimas eficaces para opioides como morfina, meperidina, alfentanilo y sufentanilo varían en pacientes en factores de 5 a 10 (Woodhouse y Mather, 2000). Los ajustes deben realizarse con base en la respuesta clínica. El tratamiento apropiado por lo común incluye elaborar una estrategia terapéutica que atienda con mayor eficacia el estado doloroso, reduzca la posibilidad de efectos secundarios indeseables y tome en cuenta las variables que influyen en la respuesta individual del paciente a la analgesia con opioides.

Intensidad del dolor. El incremento en la intensidad del dolor puede necesitar ajustes de la dosis para producir analgesia aceptable con efectos secundarios tolerables.

Tipo de estado doloroso. Los sistemas subyacentes a un estado doloroso pueden clasificarse en términos generales como mediados por eventos secundarios a lesiones e inflamación y por lesión del sistema nervioso o de los sistemas sensoriales aferentes. Los trastornos neuropáticos pueden tratarse con menor eficacia con opioides que las lesiones hísticas por traumatismos e inflamación. Tales estados dolorosos se tratan con mayor eficacia mediante la combinación de modalidades terapéuticas.

Dolor agudo o crónico. Los estados dolorosos en cualquier enfermedad dada no suelen ser constantes y varían con el paso del tiempo. En estados del dolor crónico, la evolución del dolor a lo largo del día puede variar, por ejemplo ser más intenso por la mañana o al despertar. Las exacerbaciones de estados artríticos se asocian con estado de incremento del dolor. Los cambios en la magnitud del dolor ocurren a lo largo del día, dando origen a “episodios de dolor inesperado”, por ejemplo con los cambios de ropa (dolor incidental). Tales ejemplos resaltan la necesidad del tratamiento individualizado del incremento o disminución de los niveles de dolor con la dosificación basal de analgésicos complementada con el uso de fármacos “de rescate” de corta duración, según sea necesario. Al enfrentar a individuos con dolor continuo intenso, los analgésicos deben administrarse en forma continua o con horario estricto en lugar de aplicarlo “por razón necesaria”. Esto proporciona niveles de analgesia más constantes y evita el sufrimiento innecesario (Vashi et al., 2005).

Tolerancia a los opioides. La exposición crónica a un agonista opioide por lo común causa reducción en la eficacia de otros agonistas opioides. El grado de tolerancia puede ser notable. Por ejemplo, 10 mg de un opioide oral (como morfina) se considera una dosis alta para un individuo no expuesto antes a este tratamiento, en tanto que 100 mg por vía intravenosa producen sedación menor en individuos con tolerancia intensa.

Estado físico del individuo y variables genéticas. La codeína, hidrocodona y oxicodona son profármacos analgésicos débiles que se metabolizan a fármacos analgésicos mucho más eficaces que la morfina, hidromorfona y oximorfona, respectivamente a través de CYP2D6 (Supernaw, 2001). Las propiedades analgésicas de la morfina, hidromorfona, oximorfona, propoxifeno y fentanilo se deben en gran medida a su influencia directa sobre los receptores de opioides y no requieren metabolismo adicional, aunque el primer metabolito del propoxifeno, el norpropoxifeno, también es un analgésico eficaz con semivida media prolongada. La actividad de CYP2D6 está disminuida por aspectos genéticos en casi 7% de individuos caucásicos, 3% de personas de raza negra y 1% de descendientes de asiáticos (Eichelbaum y Gross, 1990); lo que hace a la oxicodona, hidrocodona y codeína relativamente ineficaces como analgésicos en estos individuos con “metabolismo inadecuado” y potencialmente tóxico para los individuos con “metabolismo ultrarrápido”.

La actividad de CYP2D6 se inhibe por inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, entre los que se incluye fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y bupropión, fármacos que a menudo se administran a pacientes con dolor. La inhibición de CYP2D6 ocasiona que la interacción con estos medicamentos torne a los opioides menos eficaces como analgésicos en algunos pacientes. La disminución de la actividad de las isoenzimas de CYP2D6 ocasionará menor eficacia de los profármacos opioides pero ocurre lo opuesto con la metadona. Ésta se metaboliza principalmente a través de la isoenzima CYP3A4, pero los polimorfismos genéticos que incluyen deficiencias en las isoenzimas CYP2C9, CYP2CI9 y CYP2D6 pueden ocasionar concentraciones plasmáticas de metadona sorprendentemente elevadas que dan origen a sobredosis.

Los opioides se unen con gran afinidad a las proteínas y los factores como el pH plasmático pueden cambiar en forma notable la unión a éstas. Además, la glucoproteína ácida α₁ (AAG) es una proteína reactiva de fase aguda que se eleva en pacientes con cáncer y tiene gran afinidad por fármacos alcalinos como la metadona y meperidina. Debe evitarse el uso de morfina y meperidina en individuos con alteración de la función renal porque la morfina-6-glucurónido (un metabolito de la morfina) y la normeperidina (un metabolito de la meperidina) se excretan por vía renal y su acumulación causa efectos tóxicos. Otros estados que pueden incrementar el riesgo de efectos adversos de los opioides incluyen enfermedad pulmonar obstructiva crónica, apnea del sueño, demencia, hiperplasia prostática benigna, marcha inestable y estreñimiento antes del tratamiento con opioides.

Vías de administración disponibles. El objetivo en los estados de dolor crónico es preferir el uso de vías con menor penetración corporal para la administración de fármacos, lo que incluye las vías oral, bucal o transdérmica. La vía intravenosa es más útil en el tratamiento intrahospitalario perioperatorio y durante los cuidados al final de la vida. Los pacientes con estados de dolor crónico donde los efectos secundarios por la exposición general a fármacos es intolerable son elegibles para el tratamiento intrarraquídeo; sin embargo, esto puede precisar de una intervención quirúrgica para la colocación de un catéter a permanencia y la colocación de la bomba.

Selección y ajuste de la dosis. El método conservador para el inicio del tratamiento crónico con opioides sugiere el inicio con dosis bajas que se incrementan con base en la farmacocinética del fármaco. En estados de dolor crónico, el objetivo es utilizar los medicamentos de acción prolongada para permitir la dosificación una o dos veces al día (p. ej., preparaciones de liberación controlada o el uso de metadona). Tales fármacos alcanzan con lentitud el estado de equilibrio. Deben evitarse los incrementos rápidos y debe disponerse de medicamentos de rescate para las exacerbaciones de dolor durante el ajuste inicial de la dosis.

Rotación de opioides. La rotación de opioides es la práctica de modificar el opioide cuando el paciente ya no logra beneficios o se alcanzan efectos secundarios antes de que la analgesia sea suficiente. En una revisión retrospectiva, se encontró que el primer opioide prescrito fue eficaz en 36% de los pacientes, se interrumpió por los efectos secundarios en 30% y se suspendió por ineficacia en 34% de los casos (Quang-Cantagrel et al., 2000). De los pacientes restantes, el segundo opioide prescrito después del fracaso del primero tuvo eficacia en 31% de los casos, el tercero en 40%, el cuarto en 56% y el quinto en 14%. Así, si es necesario modificar la prescripción de opioides por efectos secundarios intolerables o por ineficacia, el porcentaje acumulado de eficacia se incrementa con cada nuevo opioide aprobado. La falla o la intolerancia a un opioide no necesariamente predice la respuesta o aceptación del paciente a otro opioide. En la práctica, la rotación de estos fármacos incluye el incremento de la dosis de un opioide dado, por ejemplo morfina, hasta alcanzar un efecto secundario limitante de la dosis con analgesia insuficiente. En este punto, un opioide alternativo en dosis con la misma eficacia puede sustituir al primer medicamento. Los fármacos que por lo común se incluyen en dicha secuencia de rotación son varios opioides orales como morfina, metadona, hidromorfona y oxicodona así como sistemas en parche de fentanilo. Debe tenerse cuidado de ajustar las dosis y vigilar al paciente de manera estrecha durante las transiciones farmacológicas.

Tratamiento combinado. En términos generales, no está indicado el uso de combinaciones farmacológicas con el mismo perfil farmacocinético (p. ej., morfina más metadona). Tampoco si los fármacos actúan sobre los mismos sitios o si tienen efectos opuestos (p. ej., combinación de agonistas MOR con un fármaco con propiedades mixtas agonistas/antagonistas). Por otra parte, ciertas combinaciones de opioides son útiles. Por ejemplo, en estados de dolor crónico con crisis dolorosas periódicas el paciente puede recibir preparaciones de liberación lenta de morfina como tratamiento de base para el dolor con tratamiento de los episodios agudos con preparaciones de corta duración e inicio rápido, por ejemplo el fentanilo bucal.

Para el proceso nociceptivo doloroso por la inflamación se recomienda de manera sistemática que los opioides se combinen con otros analgésicos como los NSAID o paracetamol. En esta forma, se puede tomar ventaja de los efectos analgésicos producidos por el fármaco auxiliar al tiempo que se reducen las dosis necesarias de opioides. En algunas situaciones los NSAID pueden proporcionar analgesia similar a la producida por 60 mg de codeína. El sinergismo analgésico entre los opioides y los NSAID se revisa más adelante y también en el capítulo 34. En el caso de dolor neuropático, pueden ser de utilidad fármacos de otros tipos en combinación con opioides. Por ejemplo, los antidepresivos que bloquean la recaptación de aminas, como la amitriptilina o la duloxetina y anticonvulsivos como gabapentina pueden incrementar los efectos analgésicos y tener efectos sinérgicos en algunos estados de dolor. Diferentes clases de fármacos pueden tener eficacia distinguible en diferentes modelos de procesamiento de dolor (cuadro 18-8).

La estrategia de “ahorrar opioides” es la base para la “analgesia en etapas” para el tratamiento del dolor propuesto por la Organización Mundial de la Salud. Los opioides débiles pueden sustituirse con opioides más potentes en casos de dolor moderado a intenso. Los antidepresivos como la duloxetina y amitriptilina se utilizan en el tratamiento de dolor neuropático crónico pero tienen acciones analgésicas intrínsecas limitadas en el dolor agudo. Sin embargo, los antidepresivos pueden incrementar la analgesia inducida por morfina (Levine et al., 1986).

Disnea

La morfina se utiliza para aliviar la disnea de la insuficiencia ventricular izquierda aguda y el edema pulmonar; la respuesta a la morfina intravenosa puede ser espectacular. No se conoce por completo el mecanismo subyacente a este alivio. Puede incluir una alteración de la reacción del paciente a la alteración de la función respiratoria y a la reducción indirecta del trabajo cardiaco por disminución en el temor y la aprensión. Sin embargo, es más probable que los principales beneficios se deban a sus efectos cardiovasculares como la reducción de la resistencia periférica y aumento de la capacidad de los compartimientos vasculares esplácnicos y periféricos. La nitroglicerina también causa vasodilatación y puede ser superior a la morfina en estos casos (Hoffman y Reynolds, 1987). En pacientes con gases sanguíneos normales pero disnea intensa por obstrucción crónica del flujo de aire (disnea acianótica), la dihidrocodeína en dosis de 15 mg por vía oral antes del esfuerzo reduce la sensación de disnea e incrementa la tolerancia al ejercicio (Johnson et al., 1983). No obstante, los opioides por lo general están contraindicados en edema pulmonar a menos que exista dolor intenso simultáneo.

Auxiliares en la anestesia

Se utilizan dosis altas de opioides, sobre todo fentanilo y sufentanilo, como anestésicos primarios en muchos procedimientos quirúrgicos. Tienen un potente efecto “ahorrador de anestésicos inhalados”, por ejemplo, reducen las concentraciones de anestésicos inhalados que serían necesarios para producir una anestesia con la profundidad adecuada. La respiración se deprime de modo que es obligada la asistencia respiratoria, pero los pacientes pueden permanecer conscientes. Por tanto, cuando se utilizan opioides como anestésico primario, es importante utilizarlos en combinación con fármacos que produzcan un estado de inconsciencia y causen amnesia, por ejemplo benzodiazepinas o bajas concentraciones de anestésicos volátiles. Dosis altas de opioides también causan rigidez prominente de la pared torácica y de los músculos maseteros que requieren tratamiento simultáneo con relajantes musculares para permitir la intubación y ventilación.

La toxicidad aguda por opioides puede ser consecuencia de sobredosis clínica, sobredosis accidental o intentos de suicidio. En ocasiones puede ocurrir un tipo de intoxicación tardía por la inyección de un opioide en áreas frías de la piel o en pacientes con baja presión arterial y estado de choque. El fármaco no se absorbe por completo y por tanto puede administrarse una dosis subsiguiente. Cuando se restablece la circulación normal, pueden absorberse cantidades excesivas de manera súbita. Es difícil definir la cantidad exacta de opioides que son tóxicas o letales para seres humanos. Experiencias recientes con metadona indican que en individuos no tolerantes, pueden aparecer efectos tóxicos graves después de la ingestión oral de 40 a 60 mg. Publicaciones médicas antiguas sugieren que en el caso de la morfina, un adulto sano, sin dolor y sin antecedente de exposición a opioides probablemente fallezca después de dosis orales inferiores a 120 mg o tenga efectos tóxicos graves con dosis parenterales inferiores a 30 mg.

Síntomas y diagnóstico

Los pacientes que reciben una sobredosis de opioides por lo general se encuentran estuporosos o, si consumieron dosis muy grandes, pueden encontrarse en coma profundo. La frecuencia respiratoria será muy baja y el paciente puede tener apnea; puede haber cianosis. Conforme disminuye el intercambio respiratorio, la presión arterial, al principio casi normal, disminuye de manera progresiva. Si se restablece la oxigenación adecuada en forma temprana, mejora la presión arterial; si persiste la hipoxia sin tratamiento, puede haber daño capilar y es necesario iniciar medidas para el tratamiento del estado de choque. Las pupilas estarán simétricas y puntiformes; sin embargo si la hipoxia es grave podría haber midriasis. Hay disminución de la producción de orina, la temperatura corporal disminuye y la piel se torna fría y pegajosa. Los músculos estriados se encuentran flácidos, hay relajación de la mandíbula y la lengua puede desplazarse en dirección posterior y obstruir la vía respiratoria. En ocasiones en lactantes y niños pueden observarse convulsiones francas. Cuando ocurre la muerte, casi siempre es por insuficiencia respiratoria. Incluso si se restablece la respiración, aún puede ocurrir la muerte como consecuencia de las complicaciones que se desarrollan durante el periodo de coma, como neumonía o estado de choque. El edema pulmonar no cardiógeno se observa a menudo con el envenenamiento con opioides. Probablemente se debe a contaminantes o a reacciones anafilácticas y se ha observado después de dosis tóxicas de morfina, metadona, propoxifeno y heroína pura.

La tríada de estado de coma, pupilas puntiformes y depresión respiratoria sugiere envenenamiento con opioides. Encontrar sitios de punción con aguja sugiere adicción y apoya aún más el diagnóstico. Sin embargo, no son poco frecuentes los envenenamientos mixtos. La revisión del contenido gástrico y urinario en busca de drogas o fármacos puede facilitar el diagnóstico, pero los resultados por lo general están disponibles demasiado tarde como para modificar el tratamiento.

Tratamiento

El primer paso consiste en mantener permeable la vía respiratoria y asegurar la entrada de aire a los pulmones. Los antagonistas opioides pueden producir un antagonismo espectacular de la depresión respiratoria grave; el antagonismo con naloxona es el tratamiento preferido. Sin embargo, debe tenerse cuidado de evitar precipitar un síndrome de abstinencia en pacientes con dependencia, quienes son extremadamente sensibles a los antagonistas. Un método seguro consiste en diluir la dosis estándar de naloxona (0.4 mg) y administrar con lentitud por vía intravenosa, vigilando el estado de conciencia y la función respiratoria. Con precaución por lo común es posible corregir la depresión respiratoria sin precipitar un síndrome de abstinencia grave. Si no se observa respuesta con la primera dosis, pueden administrarse dosis adicionales. Debe vigilarse a los pacientes en busca de manifestaciones de rebote, incremento de la actividad del sistema nervioso simpático que da origen a arritmias cardiacas y edema pulmonar. Para antagonizar el envenenamiento con opioides en niños, la dosis inicial de naloxona es de 0.01 mg/kg. Si no se observan efectos después de una dosis total de 10 mg, es razonable cuestionar la precisión del diagnóstico. El edema pulmonar que en ocasiones se asocia con sobredosis de opioides puede contrarrestarse con respiración con presión positiva. Las convulsiones tónico-clónicas, que en ocasiones se observan como parte del síndrome tóxico con la meperidina, propoxifeno y tramadol se aminoran con el tratamiento con naloxona.

La presencia de depresores generales del SNC no evita los efectos saludables de la naloxona; en casos de intoxicaciones mixtas la situación mejora en gran medida al antagonizar los efectos de depresión respiratoria de los opioides. Sin embargo, existen ciertas pruebas de que la naloxona y naltrexona pueden antagonizar algunos de los efectos depresores de los sedantes-hipnóticos. No es necesario restablecer el estado de conciencia pleno. La duración de la acción de los antagonistas disponibles es más corta que la de muchos opioides; por lo tanto los pacientes pueden en ocasiones regresar al estado de coma. Esto es de particular importancia cuando la sobredosis es ocasionada por metadona. Los efectos depresores de estos fármacos pueden persistir por 24 a 72 h y pueden ocurrir defunciones como consecuencia de la interrupción prematura de naloxona. En casos de sobredosis de fármacos, debe considerarse la administración en goteo continuo de naloxona. La toxicidad por sobredosis de pentazocina y de otros opioides con acciones mixtas puede necesitar de dosis más elevadas de naloxona.

Los analgésicos opioides proporcionan alivio sintomático del dolor, pero persiste la enfermedad subyacente. El médico debe tomar en consideración los beneficios de este alivio contra cualquier riesgo potencial al paciente, que puede ser bastante diferente en enfermedades agudas o crónicas.

En enfermedades agudas, los opioides reducen la intensidad del dolor; sin embargo por lo común persisten signos físicos (como rigidez abdominal en casos de abdomen agudo). El alivio del dolor puede facilitar la anamnesis y la exploración en la sala de urgencias y los pacientes pueden tolerar los procedimientos diagnósticos. En la mayor parte de los casos los analgésicos no deben interrumpirse por el temor de ocultar la progresión de la enfermedad subyacente.

Los problemas que surgen en el alivio del dolor relacionado con enfermedades crónicas es más complejo. La administración diaria y repetida de analgésicos opioides causa tolerancia y cierto grado de dependencia física. El grado depende del fármaco en particular, la frecuencia de administración, cantidad administrada, predisposición genética y estado psicosocial del paciente. La decisión para controlar cualquier síntoma crónico, en especial el dolor, mediante la administración repetida de un opioide debe hacerse con gran cuidado. Cuando el dolor es crónico y es ocasionado por una enfermedad no maligna, deben intentarse las medidas conservadoras con fármacos no opioides antes de iniciar el uso de opioides. Tales medidas incluyen el uso de NSAID, bloqueos nerviosos locales, fármacos antidepresivos, estimulación eléctrica, acupuntura, hipnosis y modificaciones conductuales.

En subpoblaciones selectas de individuos con dolor crónico no maligno puede mantenerse la administración de opioides por periodos prolongados. La selección cuidadosa de los pacientes es importante antes de iniciar el tratamiento crónico con opioides. Todos los pacientes deben valorarse en cuanto al riesgo de abuso de fármacos, uso con fines recreativos y falta de apego terapéutico utilizando cuestionarios validados. En los pacientes con dolor crónico que se encuentran en riesgo elevado de abuso no necesariamente debe evitarse el uso de opioides; pero, tales pacientes requieren vigilancia más estrecha (p. ej., pruebas aleatorias en búsqueda del fármaco en orina, limitar la cantidad de medicamento disponible, recuento de tabletas) y quizá el envío a un especialista en dolor o en adicciones para que colabore en el tratamiento.

En las dosis habituales, los fármacos morfínicos alivian el sufrimiento al alterar el componente emocional de la experiencia dolorosa y al producir analgesia. El control del dolor, en especial del dolor crónico debe incluir atención al impacto de los factores psicológicos y sociales de la enfermedad, que en ocasiones desempeñó la función importante en el grado de sufrimiento experimentado por un individuo. El médico debe tomar en consideración la variabilidad sustancial en la capacidad de los pacientes para tolerar el dolor y en su respuesta a los opioides. Algunos médicos sobredimensionan las preocupaciones por la posibilidad de inducir una adicción y tienden a prescribir dosis iniciales de opioides que son demasiado pequeñas o que se administran en menos dosificaciones al día, lo que con frecuencia no produce alivio del dolor y más tarde responde a las quejas continuas del paciente con mayor preocupación con respecto a una posible farmacodependencia, pese a que existe una gran probabilidad de que la solicitud de mayor cantidad de fármaco sea consecuencia de la prescripción inadecuada inicial del fármaco. Es muy probable que los lactantes y niños tengan más propensión a recibir tratamiento inadecuado para el dolor que los adultos, por las dificultades en la comunicación, la falta de familiaridad del médico con el método apropiado para valorar el dolor en esta población de pacientes y la inexperiencia con el uso de opioides potentes en niños. Si una enfermedad o procedimiento causa dolor para un adulto, no existe razón para asumir que producirá menos dolor en un niño (Yaster y Deshpande, 1988).

Dolor de la enfermedad terminal y dolor por cáncer

Los opioides no están indicados en todos los casos de enfermedad terminal, pero la analgesia, tranquilidad e incluso la euforia que se obtiene con el uso de opioides puede hacer que los últimos días de la vida sean menos dolorosos para la familia y para el paciente. Pueden desarrollarse dependencia física y tolerancia, pero esta posibilidad no debe evitar que los médicos cumplan con su obligación primaria de aliviar las molestias del paciente. El médico no debe esperar hasta que el dolor sea muy intenso; ningún paciente debe desear la muerte sólo por la renuncia del médico para utilizar cantidades adecuadas de opioides eficaces. Esto en ocasiones puede implicar el uso regular de analgésicos opioides en dosis elevadas. Si bien tales pacientes pueden presentar dependencia física, no son “adictos” incluso aunque necesiten dosis muy elevadas en forma regular. La dependencia física no es equivalente a adicción (cap. 24).

La mayor parte de los médicos que tienen experiencia en el tratamiento del dolor crónico relacionado con enfermedades malignas o terminales recomiendan que se administren dosis basales de opioides de acción prolongada con horario, de forma que el dolor se encuentre bajo control de manera continua y los pacientes no tengan temor de que el dolor regrese (Foley, 1993). Para las crisis dolorosas, puede administrarse un opioide de acción corta y de inicio de acción rápida. Se necesita menor cantidad de fármaco para evitar la recurrencia del dolor en comparación con el necesario para controlarlo al inicio. La morfina es el opioide preferido en la mayor parte de estas situaciones; la vía de administración y la dosis deben ajustarse a las necesidades del paciente individual. La morfina oral es adecuada en la mayor parte de los casos. Los preparados de liberación sostenida de morfina oral y oxicodona se encuentran disponibles para su administración a intervalos de 8, 12 o 24 h (morfina) o de 8 a 12 h (oxicodona); así, puede lograrse un control superior del dolor con menos efectos secundarios utilizando la misma dosis diaria; una disminución en la fluctuación de concentraciones plasmáticas de morfina puede ser en parte la causa.

El estreñimiento es un problema sumamente común cuando se utilizan opioides y deben iniciarse de manera temprana los ablandadores de heces y laxantes; nuevas modalidades incluyen el uso de antagonistas de opioides periféricos como la metilnaltrexona. Las anfetaminas han demostrado efectos analgésicos y mejoría en el estado de ánimo, con lo que se incrementa la analgesia inducida por los opioides y pueden revertir la sedación inducida por opioides. Sin embargo, no todos los pacientes terminales requieren de los efectos eufóricos de las anfetaminas y algunos experimentarán efectos secundarios como anorexia. Estudios clínicos con grupo testigo no mostraron superioridad de la heroína oral en comparación con la morfina oral. De la misma forma, después de realizar los ajustes en cuanto a la potencia, la heroína parenteral no es superior a la morfina en términos de analgesia, efectos en el estado de ánimo o efectos secundarios (Sawynok, 1986). Aunque se desarrolle tolerancia a los opioides orales, muchos pacientes obtienen alivio con la misma dosis por varios meses o semanas. En casos en los cuales los opioides pierden eficacia, el cambiar a otro opioide puede proporcionar mejor alivio del dolor. Existe “tolerancia cruzada” entre los opioides, pero a los niveles clínico y experimental, la tolerancia cruzada entre agonistas de receptores relacionados no es completa. No está clara la razón para esto, pero puede relacionarse con diferencias entre agonistas en cuanto a la unión a receptores y las interacciones subsiguientes de señalización celular.

Cuando los opioides orales y otros analgésicos ya no son satisfactorios, tal vez sea necesario realizar bloqueos nerviosos, neurólisis o administración subcutánea o intravenosa de opioides si la naturaleza de la enfermedad lo permite. La administración epidural o intratecal de opioides puede ser útil cuando la administración de opioides por las vías habituales ya no alivia el dolor de manera adecuada.