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Principales clases de receptores; distribución
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Los tres receptores opioides (δ, μ y κ) pertenecen a la familia de rodopsina de los GPCR (cap. 3) y comparten una extensa homología de secuencias (55 a 58%). La mayor diversidad se encuentra en las asas extracelulares. Además, todos los receptores opioides poseen dos residuos de cisteína conservados en la primera y segunda asas extracelulares formando un puente de disulfuro.
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Los receptores opioides δ, μ y κ tienen distribución amplia que se ha revisado en detalle utilizando métodos de inmunohistoquímica, hibridización in situ y en fechas más recientes técnicas de imagen sin penetración corporal. Tales efectos profundos y diversos en la función del SNC son compatibles con la densidad y distribución diversa de los receptores en el encéfalo y médula espinal (Henriksen et al., 2008). Además, estos receptores se expresan en una amplia variedad de tejidos periféricos, lo que incluye tejido vascular, cardiaco, vías respiratorias, pulmones, intestino y varias células inmunitarias/inflamatorias circulantes y residentes (revisadas más adelante).
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Después de la clonación de los receptores opioides clásicos, se clonaron proteínas similares a receptores opioides acoplados a proteína G (ORL1 o NOP) con base en su homología estructural (48 a 49% de identidad) con otros miembros de la familia de receptores de opioides; poseen un ligando endógeno, la nociceptina/orfanina (FQ: N/OFQ) (Stevens, 2009); véase la figura 18-2. Este sistema no muestra la farmacología de los opioides (Fioravanti et al., 2008) y por tanto no se revisa con detalle en este capítulo.
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Los sitios de unión N/OFQ se han encontrado en gran medida en el SNC y tienen distribución densa en regiones corticales, prosencéfalo ventral, hipocampo, tronco encefálico y médula espinal así como en diversas células periféricas entre las que se encuentran basófilos, células endoteliales y macrófagos.
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Subtipos de receptores opioides
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Se acepta ampliamente la existencia de tres clases de receptores opioides (MOR, DOR y KOR). Los receptores opioides aparecen en etapas tempranas de la evolución de los vertebrados y ya estaban presentes con la aparición de vertebrados con mandíbula. Los receptores de opioides humanos se han mapeado en el cromosoma 1p355-33 (DOR), cromosoma 8q11.23-21 (KOR), cromosoma 6q25-26 (MOR) y cromosoma 20q13.33 (NOR) (Dreborg et al., 2008). Los procedimientos de hibridación de baja exigencia han identificado tipos de receptores no opioides diferentes a los clonados para los receptores opioides. No obstante, los estudios farmacológicos sugieren la posible existencia de al menos dos subtipos de cada receptor. Pese a que los estudios de clonación no han apoyado la existencia de estos subtipos como clases diferentes, la especificidad modificada para ligandos de opioides puede dar origen a varios eventos subyacentes.
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Heterodimerización. En la membrana, los receptores opioides pueden formar homodímeros y heterodímeros. La dimerización suele alterar las propiedades farmacológicas de los receptores respectivos. Por ejemplo, DOR forma heterodímeros con MOR y KOR. Así, los heterodímeros MOR-DOR y DOR-KOR muestran menos afinidad para agonistas muy selectivos, reducción del tráfico de receptores inducido por agonistas y sinergia mutua entre agonistas selectivos de receptores para unirse a los agonistas respectivos y también para la señalización intracelular inducida por agonistas (Gupta et al., 2006).
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Corte y empalme (splicing) alternativo de receptores de RNA
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El corte y empalme alternativo de los receptores heteronucleares de RNA (p. ej., omisión de exones y retención de intrones) parece desempeñar una función importante en la producción de diversidad in vivo en muchos miembros de la superfamilia GPCR (cap. 3). Existen variantes de corte y empalme en cada una de las tres familias de receptores opioides y este corte y empalme alternativo de transcripción de receptores puede ser crucial para la diversidad de receptores opioides. Como ejemplo, el gen humano Orpm tiene al menos dos promotores, múltiples exones, con varios exones que generan al menos 11 variantes de corte y empalme que codifican múltiples isoformas de unión a la morfina, variando principalmente su extremo C-terminal (intracelular). Dada la importancia funcional de los componentes intracelulares de los GPCR, no es de sorprender que existan diferencias significativas para las isoformas del receptor en términos de activación de proteína G inducida por agonistas e internalización de receptores. Es de importancia que estas variantes de corte y empalme se expresan in vivo (Pan, 2005).
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Subtipos de receptores de agonistas/antagonistas
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Los estudios de la presencia y función de estos receptores han dependido de la convergencia entre los estudios de estructura-actividad de agonistas/antagonistas y de diversos análisis funcionales en sistemas de receptores clonados y biológicos. Se han desarrollado agonistas de alta selectividad que muestran afinidad específica para su respectivo sitio de unión y para los sistemas de expresión clonados en la activación acoplada a proteína G (p. ej., para MOR, DPDPE para DOR; U-50,488 y U-69,593 para KOR) (cuadro 18-1). Se ha agregado un estudio de las funciones biológicas de los receptores opioides in vivo por la síntesis de antagonistas selectivos. Entre antagonistas, los que que se utilizan con mayor frecuencia son los análogos cíclicos de somatostatina como CTOP utilizado como antagonista de MOR, un derivado de la naloxona conocido como naltindrol como antagonista del receptor DOR y un derivado bivalente de la naltrexona conocido como binaltorfimina (nor-BNI) como antagonistas de KOR. Estos métodos han hecho posible la identificación de la distribución de los sitios de unión, que en combinación con los métodos de inmunohistoquímica utilizando anticuerpos derivados de receptores clonados han servido para definir la distribución anatómica de los receptores y la función de los receptores respectivos en las funciones biológicas. La tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) se utiliza para identificar los sitios de unión in vivo en el encéfalo con ligandos selectivos marcados con isótopos (Henriksen y Willoch, 2008). El suministro in vivo de antagonistas y agonistas selectivos en regiones encefálicas específicas ha establecido los tipos de receptor y la distribución anatómica que participa en la mediación de los efectos de varios opioides (véase después).
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Estructura del receptor
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Cada receptor consiste de un extremo N-terminal extracelular, siete hélices transmembrana, tres asas extracelulares e intracelulares y un extremo C-terminal intracelular característico de los GPCR. Los receptores de opioides también poseen dos residuos de cisteína conservados en la primera y segunda asas extracelulares, que forman un puente de disulfuro.
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Correlación estructural de los requerimientos de fijación y acoplamiento de los ligandos opioides
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Estructura de los receptores de opioides. Los estudios de receptores quiméricos y la mutagénesis de receptores clonados han proporcionado información definitiva sobre los determinantes estructurales en la interacción de ligandos-receptores de opioides. Existe una complejidad significativa (Kane et al., 2006), pero varios principios generales definen la unión y selectividad. En primer lugar, todos los receptores opioides muestran un sitio de fijación formado por TM3-TM7. En segundo lugar, la cavidad en un receptor respectivo está cubierta en parte por asas extracelulares, que en combinación con la terminación extracelular de los segmentos TM proporcionan una puerta que confiere selectividad, lo que permite que los ligandos, en particular los péptidos, tengan accesibilidad diferencial a los diferentes tipos de receptores. Así, los alcaloides (p. ej., morfina) se unen en la región central de la porción transmembrana del receptor, en tanto que los ligandos peptídicos grandes se unen en las asas extracelulares. Cabe hacer notar que las asas extracelulares muestran una gran diversidad estructural entre los receptores. En tercer lugar, la selectividad se ha atribuido a las asas extracelulares: la primera y la tercera para MOR, la segunda para KOR y la tercera para DOR (Waldhoer et al., 2004). Parece que los alcaloides antagonistas se unen en una porción profunda en la cavidad dificultando los cambios de conformación que producen el antagonismo funcional.
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Relaciones entre estructura y actividad. La selectividad de los receptores por diversos agonistas opioides se explica en términos sencillos con el concepto de “mensajero-dirección” (Takemori y Portoghese, 1992). Así, los elementos compartidos por todas las estructuras (lo que refleja las sustancias que se unen a todos los sitios, como la naltrexona) representan el “mensaje”, mientras que los elementos relacionados con la unión del ligando a un receptor específico constituyen la “dirección” estructural. Las características estructurales comunes que constituyen el mensaje son:
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Este mensaje se añade a una región “de unión” variable y a la “dirección” que especifica la selectividad del receptor opioide (figura 18-3). Los refinamientos de este modelo de mensaje-sitios de unión-dirección han llevado a la síntesis de nuevos compuestos con especificidad predictiva. Para KOR y DOR, se han definido los elementos que constituyen la dirección. Así, para KOR está implicado un segundo grupo hidrófobo básico en la formación de una sal específica; para DOR esta dirección se forma con un grupo hidrófobo, como el indol. Los ligandos de MOR, como la morfina, carecen de un radical químico común y por tanto al parecer otros elementos contribuyen a la especificidad del ligando en dicho receptor (Kane et al., 2006).
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Receptores opioides acoplados con la función de la membrana
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La unión de un agonista da origen a cambios conformacionales en los GPCR, lo que inicia un ciclo de activación/desactivación de proteína G (cap. 3). Los receptores μ, δ y κ se acoplan en gran medida a través de proteínas Gi/Go sensibles a la toxina de pertussis (en ocasiones a Gs o Gz). Al momento de la activación del receptor, el acoplamiento de Gi/Go da origen a un gran número de eventos intracelulares, lo que incluye:
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Inhibición de la actividad de adenililciclasa
Reducción en la abertura de conductos de Ca2+ controlados por voltaje
Estimulación de la corriente de K+ a través de varios conductos, lo que incluye conductos de K+ rectificadores en sentido interno activados por proteína G (GIRK, G protein-activated inwardly rectifying K+ channels)
Activación de PKG y PLCβ
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Al igual que con otros GPCR las segundas asas intracelulares participan en la eficacia de la activación de proteína G mientras que una tercera asa define si se activa la subunidad α (Gether, 2000).
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Regulación de la eliminación de receptores opioides
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Al igual que otros GPCR, MOR y DOR pueden sufrir agonismo rápido mediado por la internalización a través de una vía endocítica clásica, la vía mediada por arrestina β, en tanto que KOR no se internaliza después de exposición prolongada a agonistas (Chu et al., 1997). La internalización de MOR y DOR aparentemente ocurre a través de una vía endocítica parcialmente diferente, lo que sugiere interacciones específicas del receptor con diferentes mediadores del tráfico intracelular. Tales procesos pueden inducirse en forma diferencial, en función de la estructura del ligando. Por ejemplo, ciertos agonistas, como la etorfina y encefalinas causan internalización rápida del receptor, en tanto que la morfina no produce internalización de MOR, aunque disminuye la actividad de adenililciclasa con la misma eficacia. Además, se recicla en forma constitutiva un receptor truncado con acoplamiento normal a proteína G desde la membrana al citosol (Segredo et al., 1997), lo que sugiere que la activación de la transducción de señales y la internalización están controladas por mecanismos moleculares diferentes. Dichos estudios también apoyan la hipótesis de que distintos ligandos inducen diferentes cambios de conformación en el receptor que dan origen a diversos eventos intracelulares, lo que puede explicar las diferencias en la gama de efectos de varios opioides.
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Consecuencias funcionales de la activación aguda y crónica de los receptores de opioides
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La pérdida del efecto con exposición a los opioides ocurre en intervalos cortos y largos.
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Desensibilización. La ocupación aguda de agonistas de receptores opioides ocasiona la activación de la señalización intracelular mencionada antes. En casos de activación transitoria (minutos a horas), puede observarse un fenómeno de tolerancia aguda o desensibilización, que es específico para el receptor y que desaparece en un tiempo paralelo a la eliminación del agonista. La desensibilización a corto plazo probablemente incluye la fosforilación de los receptores lo que da origen al desacoplamiento del receptor de su proteína G o a la internalización del receptor.
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Tolerancia. La administración sostenida de un agonista opioide (días a semanas) ocasiona pérdida progresiva del efecto farmacológico. El término tolerancia se refiere a la disminución de la eficacia aparente de un fármaco con la administración continua o repetida de un fármaco y que después de la eliminación del agonista, desaparece a lo largo de varias semanas. Esta tolerancia se refleja por la reducción en el efecto máximo alcanzable o en la desviación a la derecha en la curva de dosis-efecto. Tal fenómeno puede manifestarse al nivel de la cascada intracelular (p. ej., disminución de la inhibición de la adenililciclasa) y al nivel de aparato u órgano (p. ej., pérdida de los efectos sedantes y analgésicos).
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Esta pérdida del efecto con la exposición a un agonista opioide tiene varias propiedades fundamentales:
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Los cambios en la respuesta dependen del tiempo, con aparición de cambios a corto plazo (minutos a horas, como con la desensibilización) y a largo plazo (semanas a meses).
La tolerancia a un efecto farmacológico puede superarse con la administración de dosis más elevadas del opioide.
La tolerancia es reversible con el paso del tiempo después de la interrupción del fármaco.
Diferentes respuestas fisiológicas desarrollan tolerancia a diferentes tiempos. Así, al nivel de órganos y aparatos y sistemas, diferentes criterios de valoración muestran el desarrollo de poca o ninguna tolerancia (miosis pupilar), algunos muestran tolerancia moderada (estreñimiento, vómito, analgesia, sedación) y otros muestran tolerancia rápida (efecto de euforia).
En términos generales, los agonistas opioides de una clase dada por lo común muestran reducción de la respuesta en un sistema que se vuelve tolerante a otra sustancia de la clase farmacológica (p. ej., tolerancia cruzada entre los agonistas μ, como la morfina y fentanilo).
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El grado de esta tolerancia cruzada no es consistente y constituye la base para el intercambio entre opioides que se utilizan en el tratamiento clínico. Esta tolerancia cruzada incompleta parece reflejar las diferencias pequeñas pero importantes en los receptores con los cuales se unen diferentes opioides de la misma clase (Pasternak, 2005).
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Dependencia. Durante un estado de tolerancia, se observa el fenómeno de dependencia. La dependencia constituye un estado de adaptación manifestado por síndrome de abstinencia específico para el receptor/clase farmacológica y que es ocasionado por la interrupción de la exposición al fármaco (p. ej., por abstinencia de drogas o fármacos) o por la administración de un antagonista (p. ej., naloxona). El síndrome de abstinencia se manifiesta por la aparición de signos exagerados de activación celular. En el SNC, se han reportado incremento de la adenililciclasa, liberación de aminoácidos y citocinas excitadores, activación de la microglia y astrocitos y el inicio de procesos de apoptosis. Tales índices de excitabilidad excesiva pueden observarse en plexos periféricos, como en el tubo digestivo y en los ganglios autónomos (revisado más adelante). Al nivel de sistemas orgánicos, el síndrome de abstinencia se manifiesta por estímulos somatomotores y autonómicos significativos (manifestados por agitación, hiperanalgesia, hipertermia, hipertensión, diarrea, dilatación pupilar y liberación de prácticamente todas las hormonas hipofisarias y de la médula suprarrenal) y por síntomas afectivos (disforia, ansiedad, depresión) (Kreek et al., 1998). Tales fenómenos se consideran muy agresivos y motivan a la persona que consume el fármaco o droga para realizar esfuerzos más intensos para evitar la abstinencia. Consistente con los efectos selectivos de los receptores, los signos de abstinencia observados en animales con tolerancia a un opioide dado pueden suprimirse por la aplicación de otro fármaco de la misma clase.
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Adicción. La adicción es un patrón conductual caracterizado por uso compulsivo de un fármaco o droga y los esfuerzos intensos para obtenerla y utilizarla. Los efectos positivos de recompensa de los opioides se consideran el componente fundamental para el inicio del uso recreativo de los opioides. Esta propiedad de recompensa positiva en seres humanos y animales está sujeta al desarrollo de tolerancia. Dada la naturaleza de aversión a los síntomas de abstinencia, en un organismo con dependencia, no es de sorprender que el alivio y evitación de los síntomas de abstinencia puedan volverse la motivación primaria para el consumo compulsivo del fármaco o droga (Kreek y Koob, 1998). Cuando el estímulo para adquirir la droga ocasiona conductas de búsqueda de la sustancia que ocurre a pesar de los daños físicos, emocionales y sociales del fármaco dependiente, entonces la obsesión o la compulsión para adquirir y utilizar la droga se considera el reflejo de un estado de adicción. En animales, esto puede manifestarse por la aceptación a tolerar condiciones de gran tensión con el fin de adquirir el suministro de droga. En seres humanos, las conductas aberrantes que se consideran signo de adicción incluyen falsificación de prescripciones médicas, robo de drogas o fármacos de otras personas y la obtención de fármacos de prescripción de fuentes no médicas; tales conductas se consideran indicadores de un trastorno de adicción. Obsérvese que la dependencia a fármacos o drogas no es sinónimo de adicción. Todo individuo expuesto durante algún periodo a los opioides muestra cierto grado de tolerancia y si el fármaco se retira en forma súbita, aparecen síntomas de abstinencia cuya gravedad depende de la dosis y duración de exposición al mismo. Tal situación no implica por sí misma un estado de adicción. Así, la tolerancia y dependencia son respuestas fisiológicas que se observan en todo paciente pero que no predicen un estado de adicción (cap. 24). Por ejemplo, el dolor por cáncer a menudo requiere tratamiento prolongado con dosis elevadas de opioides, lo que ocasiona tolerancia y dependencia. Se considera que en tales situaciones es poco común el abuso (Foley, 1993).
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Mecanismos de tolerancia/dependencia-abstinencia
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Los mecanismos subyacentes a la tolerancia crónica y dependencia/abstinencia son tema de controversia. Se considera que contribuyen diversos eventos.
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Disposición de los receptores. Con la exposición crónica a opioides, el consenso general es que la pérdida del efecto no está relacionada con la densidad de los receptores de membrana. La desensibilización aguda o la internalización del receptor pueden participar en el inicio de tolerancia crónica, pero no son suficientes para explicar los cambios persistentes observados con la exposición crónica. Así, la morfina, a diferencia de otros agonistas μ, no favorece la internalización de los receptores μ o la fosforilación y desensibilización de los mismos (Koch et al., 2005; von Zastrow et al., 2003). Tales estudios sugieren que la desensibilización del receptor y la regulación descendente son específicos para el agonista. Otros estudios de GPCR indican que la endocitosis y secuestro de receptores no conducen invariablemente a degradación del receptor, sino que originan desfosforilación del receptor y reciclamiento a la superficie celular (Krupnick y Benovic, 1998). En consecuencia, la tolerancia a los opioides podría no estar relacionada con la desensibilización de los receptores sino más bien con la falta de ella. Los agonistas que internalizan con rapidez receptores opioides también presentarían desensibilización rápida, pero esta desensibilización se eliminaría al menos en parte por el reciclado de los receptores opioides “reactivados”. La falta de sensibilización causada por la morfina puede dar origen a señalización prolongada de los receptores que a su vez es menos eficiente que la observada con otros agonistas, lo que podría ocasionar adaptaciones celulares adicionales que incrementan la aparición de tolerancia. La medición de la señalización de agonistas relativos en comparación con la endocitosis para agonistas opioides podría predecir el potencial para desarrollo de tolerancia (Waldhoer et al., 2004).
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Adaptación de los mecanismos de señalización intracelular en las neuronas que portan receptores de opioides. El acoplamiento de MOR a los efectores celulares, como los inhibidores de la adenililciclasa, activación de los conductos de K+ con rectificaciones al interior, inhibición de la corriente de Ca2+ e inhibición de la liberación terminal de transmisores demuestra un desacoplamiento funcional de la ocupación de receptores a partir de la función del efector (Williams et al., 2001). Es de importancia que la exposición crónica a opioides inicia un cambio contrarregulador adaptativo. El mejor ejemplo de tales procesos de contrarregulación celular es el incremento de rebote en las concentraciones celulares de cAMP producida por la “superactivación” de la adenililciclasa y regulación ascendente de la cantidad de la enzima. Tal superactivación ocasiona una inducción de estado excitador mediada por incremento en la corriente de cationes a través de la activación de PKA. La liberación del transmisor terminal suele incrementarse durante la abstinencia de opioides (Bailey y Connor, 2005).
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Sistema de contraadaptación. En casos de exposición crónica a opioides, se observa una pérdida evidente del efecto farmacológico. Una línea importante de especulación es que la aparente pérdida del efecto inhibidor puede reflejar incremento en la excitabilidad de los enlaces regulados. Así, la tolerancia a la acción analgésica de los opioides con acción sobre los receptores μ administrados de manera crónica puede ocasionar activación de las vías bulboespinales que incrementan la excitabilidad de las vías de transmisión del dolor a través de las astas dorsales de la médula espinal. De la misma forma, ante la exposición crónica a opioides, la ocupación de receptores opioides produce la activación de PKA, la cual se fosforila y, en consecuencia, aumenta la activación de los receptores locales de glutamato del tipo N-metil-D-aspartato (NMDA) (cap. 14). Se sabe que estos receptores median un estado de facilitación produciendo incremento en el procesamiento de dolor al nivel de la médula espinal. El bloqueo de tales receptores puede atenuar al menos en parte la pérdida de eficacia analgésica con la exposición continua a opioides (Trujillo y Akil, 1991). Esta hipótesis de sistema de contraadaptación puede representar mecanismos que aplican a sistemas específicos (p. ej., modulación del dolor) pero no necesariamente a otros (p. ej., sedación o miosis) (Christie, 2008).
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Desarrollo de tolerancia diferencial y necesidades de ocupación fraccional. Un problema interesante es explicar la tolerancia relacionada con las tasas diferenciales de desarrollo de tolerancia que se mencionaron antes. No está claro por qué respuestas como la miosis no desarrollan tolerancia después de la exposición prolongada (de hecho, se consideran síntomas de sobredosis farmacológica en pacientes con tolerancia elevada) en tanto que la analgesia y sedación tienen más propensión a mostrar reducción en la respuesta. Una posibilidad es que la tolerancia constituye un desacoplamiento funcional de alguna fracción de la población de receptores y que diferentes puntos de valoración fisiológica pueden requerir la activación de diferentes factores de los receptores acoplados para producir un efecto fisiológico dado. En consecuencia, sería compatible que los receptores en las vías de miosis necesiten la activación de una pequeña fracción de sus receptores, en relación con los sistemas que median el control del dolor para producir una acción fisiológica significativa (p. ej., los sistemas que median la miosis podrían tener una reserva más grande de receptores funcionales).
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Perfil de efecto de los opioides de uso clínico
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Los opioides, dependiendo de sus preferencias en receptores, producen diversos efectos que son compatibles con la función que desempeñan en los sistemas orgánicos a los cuales están asociados los receptores. El uso clínico primario de los opioides es por sus propiedades analgésicas, aunque producen otros efectos en el hospedador (huésped). Esto no es de sorprender en virtud de la amplia distribución de receptores opioides en encéfalo y en la periferia. En el sistema nervioso tales efectos varían desde analgesia hasta efectos en la motivación y alteración del estado afectivo (euforia), excitación y varios procesos autonómicos, hormonales y motores. En la periferia, los opioides pueden influir en diversos sistemas visceromotores, lo que incluye aquellos relacionados con la motilidad gastrointestinal y el tono del músculo liso. En las siguientes secciones se consideran estas clases de efectos en cuanto a sus mecanismos de acción.
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Analgesia. En los seres humanos, los fármacos similares a la morfina producen analgesia, somnolencia, cambios en el estado de ánimo y confusión mental. Cuando se administran dosis terapéuticas de morfina a individuos con dolor, se reporta que el dolor es menos intenso o que desaparece por completo. Los pacientes con frecuencia reportan que el dolor aún está presente, que es tolerable y que se encuentran más cómodos. Además de aliviar la angustia, algunos pacientes pueden experimentar euforia. Una característica significativa de la analgesia es que a menudo ocurre sin pérdida de la conciencia, aunque a menudo hay somnolencia (véase “Respiración”, más adelante en este capítulo). La morfina a estas dosis no tiene actividad anticonvulsiva y por lo común no causa alteraciones del lenguaje, labilidad emocional o pérdida significativa de la coordinación motora.
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Cuando se administra morfina en dosis analgésicas a individuos sanos, sin dolor, los sujetos pueden reportar que la experiencia farmacológica es francamente desagradable. Puede haber somnolencia, afectarse la actividad mental, apatía y disminución de la actividad física. Conforme se incrementa la dosis, se hacen más evidentes los síntomas, la analgesia y los efectos tóxicos, entre los que se encuentra la depresión respiratoria.
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Especificidad de los efectos analgésicos. El alivio del dolor por opioides del tipo de la morfina es selectivo en cuanto a otras modalidades somatosensoriales, como el tacto ligero, propiocepción y la percepción de la temperatura no se ven afectadas. Estudios psicofísicos sistemáticos han mostrado que dosis bajas de morfina producen reducción en el estado afectivo pero no en la intensidad percibida del dolor mientras que dosis más elevadas (con eficacia clínica) reducen la intensidad percibida y la respuesta afectiva que suelen desencadenarse por estímulos dolorosos agudos de tipo experimental (Price et al., 1985). En general, el dolor continuo (como el producido por lesión hística e inflamación) se alivia con mayor eficacia que el dolor agudo intermitente (incidental), como el relacionado con el movimiento de una articulación inflamada, pero con cantidades suficientes de opioides es posible aliviar incluso el dolor agudo e intenso relacionado con cólico biliar o renal agudo.
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Estados dolorosos y mecanismos subyacentes a diferentes estados dolorosos. Cualquier análisis de la acción de los fármacos analgésicos debe incluir la apreciación de que el dolor no es el mismo y que numerosas variables contribuyen al dolor reportado por el sujeto y por tanto, al efecto de los analgésicos. Podría considerarse al dolor como varios eventos diferentes, que se describen a continuación.
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Nocicepción aguda. La activación aguda de aferentes sensoriales pequeñas con umbrales altos (fibras Aδ y C) genera un estímulo transitorio hacia la médula espinal, lo que a su vez ocasiona la activación de neuronas que se proyectan al tálamo del lado opuesto y de ahí a la corteza somatosensorial. Una proyección espinofuga paralela se dirige a la porción interna del tálamo y de ahí a la corteza del cíngulo, que es parte del sistema límbico. La respuesta producida por la activación aguda de este sistema ascendente es suficiente para evocar una respuesta dolorosa. Ejemplo de tales estímulos incluyen una taza de café caliente, la punción con una aguja o una incisión.
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Lesión de los tejidos. Después de una lesión hística o inflamación local (p. ej., quemadura cutánea local, dolor dental, articulación afectada por traumatismo), se origina un estado doloroso continuo que se caracteriza por sensación urente, dolor pulsátil o continuo y una respuesta dolorosa anormal (hiperalgesia) y pueden ser evocados por estímulos por lo demás inocuos o que producen lesión leve (baño en agua tibia en casos de quemaduras solares; extensión moderada en una articulación lesionada). Dicho dolor por lo común refleja los efectos de los factores activos (como prostaglandinas, bradicinina, citocinas, iones H+, entre muchos mediadores) liberados en el sitio de la lesión, los cuales tienen la capacidad de activar las terminales de aferentes pequeñas con umbral elevado (fibras Aδ y C) y reducen la intensidad del estímulo necesario para activar estas aferentes sensoriales (sensibilización periférica). Además, el tráfico aferente continuo iniciado por la lesión ocasiona la activación de cascadas facilitadoras espinales, dando origen a una gran cantidad de impulsos hacia el encéfalo en respuesta a un estímulo dado. Al parecer esta facilitación es la base de los estados de hiperalgesia. El dolor desencadenado por lesión hística a menudo se conoce como dolor “nociceptivo” (figura 18-4) (Sorkin y Wallace, 1999). Ejemplos de tales estados pueden ser quemaduras, heridas por incisiones, abrasión cutánea, inflamación articular y lesión musculoesquelética.
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Lesión nerviosa. La lesión a un nervio periférico da origen a cambios anatómicos y bioquímicos complejos en el nervio y en la médula espinal que inducen disestesias espontáneas (dolor súbito y urente) y alodinia (dolor con el tacto superficial). Este estado de dolor por lesión nerviosa puede no depender de la activación de aferentes pequeñas, pero puede iniciarse por aferentes sensoriales de umbral bajo (p. ej., fibras Aβ). Estas lesiones nerviosas ocasionan el desarrollo de actividad ectópica que se origina de los neuromas formados por la lesión nerviosa y en los axones lesionados en los ganglios de la raíz dorsal así como por la reorganización del asta dorsal, de forma tal que estímulos aferentes de umbral bajo son transportados a través de fibras Aβ que desencadenan estados dolorosos. Esta reorganización del asta dorsal refleja cambios en la inhibición y en la excitabilidad de neuronas que se proyectan al asta dorsal (Latremoliere y Woolf, 2009). Ejemplos de tales eventos que inducen lesión nerviosa incluyen traumatismo por compresión de nervios (síndrome del túnel del carpo), quimioterapia (como en casos de cáncer), diabetes y en el estado posherpético (herpes). Se dice que tales estados dolorosos son de origen neuropático (fig. 18-5). Muchos síndromes clínicos dolorosos, como los que se encuentran en casos de cáncer, por lo común representan la combinación de estos mecanismos inflamatorios y neuropáticos. El dolor nociceptivo por lo común responde a los analgésicos opioides, mientras que por lo común se considera que el dolor neuropático no responde tan bien a los analgésicos opioides (McQuay, 1988).
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Comparación de las dimensiones sensorial y afectiva. La información generada por estímulos periféricos de gran intensidad inicia la actividad en vías definidas que activan sistemas de orden elevado que reflejan la magnitud del estímulo agresivo. Esto refleja la dimensión sensorial-discriminativa de la experiencia dolorosa (como la capacidad de estimar y definir con precisión el estado doloroso). El estímulo doloroso tiene cierta capacidad para generar componentes emocionales fuertes que reflejan diferencias entre el dolor como sensación específica que depende de diversas estructuras neurofisiológicas y el dolor como sufrimiento (la sensación original más la reacción evocada por la sensación; la dimensión afectiva motivacional) (Melzack y Casey, 1968). Cuando el dolor no evoca su respuesta habitual (ansiedad, temor, pánico y sufrimiento) se incrementa de manera notable la capacidad del paciente para tolerarlo, incluso cuando la capacidad para percibir la sensación permanezca relativamente inalterada. Sin embargo, es claro que la alteración de la reacción emocional al estímulo doloroso no es el único mecanismo de analgesia. La administración intratecal de opioides puede producir analgesia segmentaria profunda sin causar alteración significativa de la función motora o sensorial o efectos subjetivos (Yaksh, 1988).
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Mecanismos de la analgesia inducida por opioides. Las acciones analgésicas de los opioides después de la administración sistémica parecen representar acciones en el encéfalo, médula espinal y en algunos casos en la periferia.
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Acciones supraespinales. La microinyección de opioides a través de cánulas colocadas para la administración crónica dirigidas a sitios encefálicos específicos ha mostrado que los agonistas opioides bloquean la conducta de dolor (en una forma consistente con su actividad respectiva al nivel de MOR) después de su administración en varias regiones encefálicas muy circunscritas y que tales efectos analgésicos son reversibles por la administración de naloxona. El mejor identificado de estos sitios es la sustancia gris periacueductal mesencefálica (PAG, mesencephalic periaqueductal gray). Las microinyecciones de morfina en esta región bloquean las respuestas nociceptivas en varias especies examinadas desde roedores hasta primates; la naloxona antagoniza tales efectos.
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Existen varios mecanismos (resumidos en la figura 18-6) por medio de los cuales los opioides con acción limitada a PAG pueden actuar para alterar la transmisión nociceptiva. Los agonistas de MOR bloquean la liberación del transmisor inhibidor GABA de los sistemas de PAG con actividad tónica que regulan la actividad en las proyecciones hacia el bulbo raquídeo. Las proyecciones al bulbo raquídeo activan la liberación raquideoespinal de noradrenalina y 5-HT al nivel del asta dorsal de la médula espinal. Esta liberación puede atenuar la excitabilidad del asta dorsal (Yaksh, 1997). Esta organización de PAG puede también servir para incrementar la excitabilidad del rafe dorsal y del locus ceruleus desde donde ascienden las proyecciones serotoninérgicas y noradrenérgicas hacia el prosencéfalo límbico (en el cap. 15 se revisa la participación de 5-HT y de la noradrenalina en el prosencéfalo, en la mediación del tono emocional). En seres humanos, no es factible el acceso habitual al sitio de acción en el encéfalo, donde los opioides pueden actuar alterando la transmisión nociceptiva como se realiza en los modelos preclínicos. Sin embargo, en seres humanos se han utilizado opioides en los ventrículos cerebrales para el alivio del dolor en pacientes con cáncer. En consecuencia, parece probable que el sitio de acción supraespinal de los opioides en seres humanos, como en otros modelos animales, se encuentra muy cerca de la luz de los ventrículos cerebrales (Karavelis et al., 1996).
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Acción de los opioides en la médula espinal. La acción local de los opioides en la médula espinal producirá depresión selectiva de la descarga de las neuronas del asta dorsal medular evocada por fibras aferentes pequeñas (con umbral alto), pero no en fibras aferentes grandes (de umbral bajo). La administración intratecal de opioides en animales que van desde el ratón hasta el ser humano atenúan de manera fiable la respuesta del organismo a diversos estímulos somáticos y viscerales que de otra manera producirían un estado doloroso. La unión específica de opioides y las proteínas receptoras están limitadas en su mayor parte a la sustancia gelatinosa del cuerno dorsal superficial, la región en la cual las fibras sensoriales pequeñas de umbral elevado muestran sus principales terminaciones. Una proporción significativa de estos receptores de opioides se asocia con pequeñas fibras C aferentes primarias peptidérgicas y el resto se encuentra en neuronas locales del asta dorsal. Este hallazgo es compatible con la presencia de proteínas receptoras de opioides que se sintetizan y se transportan desde células pequeñas de los ganglios dorsales.
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La confirmación de las acciones presinápticas provienen de la observación de que los opioides medulares reducen la liberación de transmisores peptídicos aferentes primarios como la sustancia P contenida en las aferentes pequeñas (Yaksh et al., 1980). La acción presináptica corresponde a la capacidad de los opioides para prevenir la abertura de los conductos de Ca2+ sensibles a voltaje, con lo que se evita la liberación del transmisor. Se demuestra una acción postsináptica por la capacidad de los opioides para bloquear la excitación de las neuronas del asta dorsal desencadenada directamente por glutamato, lo que refleja una activación directa de las neuronas del asta dorsal. La activación de los conductos de K+ en estas neuronas profilácticas conduce a hiperpolarización, lo que es compatible con una inhibición postsináptica directa. La capacidad de unión de los opioides espinales para reducir la liberación de neurotransmisores excitadores de las fibras C y para disminuir la excitabilidad de las neuronas del asta dorsal parece explicar los efectos potentes y selectivos de los opioides en el procesamiento de estímulos nociceptivos medulares. En seres humanos, existen numerosas publicaciones que indican que diversos opioides administrados por vía raquídea (intratecal o epidural) pueden inducir un potente estado de analgesia que es antagonizado por dosis bajas de naloxona administrada por vía sistémica (Yaksh, 1997).
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Acción periférica. Un principio básico de la acción de los opioides es que son sustancias que actúan “al nivel central”. De hecho, la aplicación directa de opioides a un nervio periférico puede producir una acción similar a un anestésico local con altas concentraciones, pero este efecto no puede revertirse con naloxona y al parecer refleja una acción “inespecífica”. Además, en estudios en los que se examinan animales sanos, se ha demostrado que las acciones analgésicas son limitadas si el fármaco no penetra con facilidad el tejido encefálico. Otros estudios han empleado la inyección directa de estas sustancias en sitios periféricos y en tales casos se ha demostrado que bajo condiciones de inflamación, hay un incremento en la sensibilidad de las terminales lo que da origen a una respuesta dolorosa exagerada (hiperalgesia); la acción local de los opioides puede ejercer un efecto normalizador en los umbrales exagerados. Esto se ha demostrado para el mecanismo de estimulación mecánica aplicada a patas de animales inflamadas o articulaciones de rodillas inflamadas. En ausencia de inflamación, no hay efectos periféricos locales. Al parecer esta acción es mediada por receptores opioides sobre las terminales periféricas de aferentes primarias de pequeño calibre. Los opioides locales en la articulación de la rodilla y en la piel pueden reducir la producción de estímulos aferentes activos espontáneos que se observan cuando hay inflamación de estos tejidos. Se desconoce si estos efectos singulares ocurren sobre las terminales aferentes o si los opioides actúan sobre las células inflamatorias que liberan los productos que sensibilizan la terminal nerviosa (Stein y Lang, 2009).
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Alteraciones del estado de ánimo y propiedades de recompensa. Los mecanismos por los cuales los opioides producen euforia, tranquilidad y otras alteraciones del estado de ánimo (lo que incluye propiedades de recompensa) son complejos y no están claros por completo. Los sistemas neurales a través de los cuales se media el reforzamiento con opioides presentan superposición, pero son diferentes de aquellos que participan en la dependencia física y analgesia (Koob et al., 1988). Los datos conductuales y farmacológicos apuntan a una participación fundamental del sistema mesocorticolímbico (MCL) de dopamina, un largo circuito prosencefálico basal que participa en la recompensa y motivación (fig. 18-7).
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El sistema mesolímbico de dopamina se origina en el área del segmento ventral (VTA, ventral segmental area) y se proyecta hacia el núcleo accumbens (NAc) en el prosencéfalo. Las proyecciones de dopamina y glutamato en el VTA y de la corteza prefrontal (PFC), respectivamente, hacen sinapsis sobre las neuronas GABAérgicas del núcleo accumbens. Tales células se proyectan al pálido ventral (VP, ventral pallidum). En el NAc se activan los receptores ionotrópicos de glutamato, mientras que los receptores similares a dopaminérgicos D2 inhiben a las neuronas GABAérgicas. En términos generales, las intervenciones que suprimen la vía de GABA a través de NAc-VP ocasionan incremento en la liberación de dopamina y se consideran de recompensa positiva, lo que refuerza, por ejemplo, la autoadministración. Así, la dopamina suministrada directamente a un NAc simula el incremento de la liberación extracelular, lo que constituye un refuerzo potente. Los opioides incrementan la liberación de dopamina en NAc; los animales con catéteres activarán la administración de opioides directamente hacia el VTA y en el NAc, lo que hace énfasis en la importancia del sistema en la recompensa con opioides. En el NAc, los MOR están presentes en el espacio postsináptico en las neuronas GABAérgicas. Los efectos de refuerzo de los opioides en VTA parecen estar mediados a través de la inhibición de la actividad neuronal GABAérgica local, que por otra parte actúa al inhibir la liberación de dopamina (Xi y Stein, 2002).
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Respiración. Los efectos en la respiración se demuestran con facilidad, pero rara vez ocurre depresión respiratoria significativa con las dosis habituales de analgésicos en ausencia de otros factores que contribuyan a dicha depresión (lo que se revisa en las siguientes secciones). Sin embargo, cabe hacer notar que la depresión respiratoria constituye la causa primaria de morbilidad como consecuencia del tratamiento con opioides. En seres humanos, la muerte por envenenamiento con opioides casi siempre es consecuencia de paro respiratorio u obstrucción de las vías respiratorias (Pattinson, 2008). Los opioides deprimen todas las fases de la actividad respiratoria (frecuencia respiratoria, volumen por minuto y volumen circulante) y producen respiración irregular. La reducción en el volumen respiratorio se debe principalmente a la disminución de la frecuencia respiratoria; con cantidades tóxicas de opioides, la frecuencia respiratoria puede disminuir hasta a tres a cuatro respiraciones por minuto. Es posible identificar la depresión respiratoria incluso con dosis demasiado pequeñas para alterar el estado de conciencia; el efecto se incrementa de manera progresiva conforme se aumenta la dosis. Después de grandes dosis de morfina o de otros agonistas, los pacientes respiran si se les pide que lo hagan, pero sin tal instrucción, podrían permanecer en apnea relativa. Así, los opioides deben utilizarse con precaución en pacientes con asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, chronic obstructive pulmonary disease), cor pulmonale, disminución de la reserva respiratoria, depresión respiratoria preexistente, hipoxia o hipercapnia a fin de evitar la apnea por disminución del estímulo respiratorio que coincida con incremento en la resistencia de las vías respiratorias. La depresión respiratoria no se considera un efecto terapéutico favorable de los opioides, pero su capacidad para suprimir el estímulo respiratorio se ha utilizado para el tratamiento de la disnea, por ejemplo, en pacientes con COPD en la cual la disnea produce agitación extrema, incomodidad y jadeo; de la misma forma, pueden utilizarse opioides en pacientes que necesitan respiración artificial (Clemens y Klaschik, 2007).
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Mecanismos subyacentes a la depresión respiratoria. La frecuencia respiratoria y el volumen circulante dependen de la generación intrínseca de un ritmo, que se ubica en la región ventrolateral del bulbo raquídeo. Tales sistemas generan un ritmo “respiratorio” que es impulsado por estímulos aferentes que reflejan la presión parcial arterial de O2, medida por quimiosensores en el tronco del encéfalo. Los opioides derivados de la morfina causan depresión respiratoria a través de los receptores MOR y DOR, en parte por sus efectos depresores directos sobre la generación de ritmo, con cambios en el patrón respiratorio y la frecuencia respiratoria observada con dosis inferiores a las que producen cambios en el volumen circulante. Una propiedad fundamental de los opioides sobre la respiración es la depresión de la respuesta ventilatoria ante el incremento de las concentraciones de CO2. Tal efecto es mediado por la depresión de opioides de la excitabilidad de las neuronas quimiosensibles en el tronco del encéfalo. Además de los efectos sobre la respuesta de CO2, los opioides producen depresión de la respiración estimulada por hipoxia, a través de un efecto sobre los quimiosensores aórticos y carotídeos. Con los opioides, la estimulación hipóxica de los quimiorreceptores aún será eficaz cuando los opioides hayan disminuido la respuesta al CO2; la inhalación de O2 puede eliminar el estímulo residual como consecuencia del incremento de la PO2 y puede producir apnea (Pattinson, 2008). Además del efecto sobre la frecuencia respiratoria y la quimiosensibilidad, los opioides pueden tener efectos mecánicos sobre la función de las vías respiratorias al incrementar la rigidez de la pared torácica y disminuir la permeabilidad de las vías respiratorias (Lalley, 2008).
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Factores que exacerban la depresión respiratoria inducida por opioides. Se han identificado varios factores que incrementan el riesgo de depresión respiratoria relacionada con opioides, incluso en dosis terapéuticas:
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Otros fármacos. La combinación de opioides con otros medicamentos depresores, como los anestésicos generales, tranquilizantes, alcohol o hipnóticos-sedantes produce depresión adictiva de la actividad respiratoria.
Sueño. El sueño natural produce disminución en la sensibilidad del centro del bulbo raquídeo para el CO2; el efecto depresor de la morfina y el sueño son al menos aditivos. La apnea obstructiva del sueño se considera un factor de riesgo importante para el incremento en la probabilidad de depresión respiratoria letal.
Edad. Los recién nacidos pueden mostrar depresión respiratoria significativa y desaturación; esto puede ser evidente con calificaciones de Apgar bajas si se administran opioides parenterales a mujeres 2 a 4 h antes del parto por el paso transplacentario de opioides. Los individuos de edad avanzada se encuentran en mayor riesgo de depresión por la disminución de la elasticidad pulmonar, rigidez de la pared torácica y disminución de la capacidad vital.
Enfermedades. Los opioides pueden causar mayor depresión respiratoria en pacientes con enfermedades renales o cardiopulmonares crónicas porque pueden manifestar una desensibilización de la respuesta al incremento en las concentraciones de CO2.
COPD. Se ha observado mayor depresión respiratoria en individuos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y apnea del sueño como consecuencia de la disminución del estímulo hipóxico.
Alivio del dolor. El dolor estimula la respiración y por tanto la eliminación de un estímulo doloroso (como la que ocurre con la analgesia por el uso terapéutico de opioides) disminuye al estímulo respiratorio y podría originar una depresión respiratoria aparente.
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Sedación. Los opioides pueden ocasionar somnolencia y alteración cognitiva. Tal depresión puede aumentar la afección respiratoria. Estos efectos se notan de manera más típica después del inicio del tratamiento con opioides o después de incrementar la dosis y se resuelven luego de unos cuantos días. Al igual que con la depresión respiratoria, el grado de efecto farmacológico puede incrementarse por diversos factores predisponentes del paciente, como demencia, encefalopatías o tumores cerebrales así como otros fármacos depresores entre los que se incluyen inductores del sueño, antihistamínicos, antidepresivos y ansiolíticos (Cherny, 1996).
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Diferentes opioides. Numerosos estudios han comparado la morfina y opioides parecidos a la morfina con respecto a su tasa de actividad analgésica/depresión respiratoria y en la mayor parte de los casos han encontrado que cuando se utilizan dosis equianalgésicas no existe diferencia significativa. La depresión respiratoria máxima ocurre 5 a 10 min después de la administración intravenosa de morfina o 30 a 90 min después de la administración intramuscular o subcutánea. El efecto máximo de depresión respiratoria ocurre con mayor rapidez con fármacos liposolubles. Después de la administración de dosis terapéuticas, puede reducirse el volumen respiratorio por minuto hasta por 4 a 5 h. Los fármacos con cinética persistente, como la metadona, deben vigilarse con mayor cuidado, en particular después de incrementar la dosis.
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Tratamiento de la depresión inducida por opioides. La depresión respiratoria que pone en riesgo la vida, causada por un agonista opioide puede corregirse con facilidad al suministrar un antagonista de opioides. Por el contrario, la capacidad para antagonizar un estado de somnolencia en un paciente puede ser indicativa de un efecto mediado por opioides. Es importante recordar que la mayor parte de antagonistas opioides tienen duración relativamente corta de acción, en comparación con un agonista como la morfina o metadona y puede ocurrir “remorfinización” si no se tiene cuidado.
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Efectos neuroendocrinos. La regulación de la liberación de hormonas y factores de la hipófisis se encuentra bajo regulación compleja por receptores de opioides en el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA, hypothalamic-pituitary-adrenal). En términos generales, los opioides morfínicos bloquean la liberación de un gran número de hormonas del HPA.
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Hormonas sexuales. En varones, el tratamiento agudo con opioides reduce las concentraciones plasmáticas de cortisol, testosterona y gonadotropinas. La inhibición de la función suprarrenal se refleja por reducción en la producción de cortisol y disminución de los andrógenos suprarrenales (DHEA, dehidroepiandrosterona). En mujeres, la morfina causa disminución en la liberación de LH y FSH. En varones y mujeres, el tratamiento crónico puede ocasionar endocrinopatías, lo que incluye hipogonadismo hipogonadotrópico. En varones, esto puede ocasionar disminución de la libido y, con exposición prolongada, afectación de las características sexuales secundarias. En mujeres, tales exposiciones se asocian con irregularidad del ciclo menstrual. Dichos cambios son reversibles al interrumpir la administración de opioides.
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Los mecanismos de regulación de opioides de la liberación de gonadotropinas pueden reflejar un efecto directo sobre las células hipofisarias secretoras y de una acción indirecta, a través de un efecto en los receptores que se encuentran presentes en las neuronas hipotalámicas para bloquear la liberación de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH, gonadotropin-releasing hormone) y hormona liberadora de corticotropina (CRH, corticotropin-releasing hormone). Esta reducción en los factores de liberación disminuye la secreción de hormona luteinizante (LH), hormona foliculoestimulante (FSH), ACTH y endorfina β. Esta serie de eventos ocasiona disminución de la testosterona y cortisol circulantes; la secreción de tirotropina permanece relativamente afectada.
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Prolactina. La prolactina se libera de las células lactotróficas en la hipófisis anterior bajo control inhibidor por la dopamina liberada de las neuronas de la región tuberoinfundibular del núcleo arqueado. Los agonistas MOR actúan en la región presináptica en estas terminales que liberan dopamina para inhibir la liberación de este neurotransmisor y por tanto se incrementan las concentraciones plasmáticas de prolactina.
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Hormona de crecimiento. La hormona de crecimiento (GH, growth hormone) es liberada en forma pulsátil de las células somatotrofas en la hipófisis anterior. Las neuronas que producen hormona liberadora de GH (GHRH, GH-releasing hormone) en el núcleo arqueado del hipotálamo y el estímulo inhibidor por las células que producen somatostatina (SST) en el núcleo periventricular regulan este efecto. Algunos opioides incrementan la liberación de GH, tal vez al inhibir la liberación de SST, por lo que la morfina tiene poco efecto sobre las concentraciones plasmáticas de GH (Bluet-Pajot et al., 2001).
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Hormona antidiurética y oxitocina. Los efectos de los opioides sobre la liberación de ADH y oxitocina son complejos. Estas hormonas se sintetizan en el pericarion de las neuronas magnocelulares en los núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo y se liberan de la hipófisis posterior (cap. 38). Puede ocurrir liberación de ADH (vasopresina) como consecuencia de la tensión inducida por la cirugía, hipovolemia, hipotensión, baja en la osmolaridad, mientras que la liberación de oxitocina por lo común ocurre por estímulos aferentes relacionados con la vía de expulsión de leche. Los agonistas de KOR inhiben la liberación de oxitocina y de hormona antidiurética (y causan diuresis intensa). En seres humanos, la administración de agonistas MOR tiene poco efecto o tiende a producir un efecto antidiurético. La morfina reduce la secreción de oxitocina en mujeres lactantes (Lindow et al., 1999). Cabe hacer notar que sustancias como la morfina pueden producir hipotensión por liberación de histamina y esto, por sí mismo, favorecería la liberación de ADH. Con base en estudios electos fisiológicos y la ubicación de los receptores de opioides, estos efectos de la vasopresina y oxitocina pueden reflejar un efecto indirecto sobre la secreción terminal en proyecciones moduladoras serotoninérgicas y noradrenérgicas en las regiones paraventricular y supraóptica del hipotálamo (Gimpl y Fahrenholz, 2001).
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Miosis. La iluminación de la pupila activa un arco reflejo, a través del cual un circuito local en el núcleo de Edinger-Westphal activa los estímulos parasimpáticos a través del ganglio ciliar hacia la pupila, ocasionando constricción. Los opioides MOR inducen constricción pupilar (miosis) en estado de alerta y bloquean la dilatación pupilar refleja durante la anestesia. Los estímulos parasimpáticos se regulan de manera local por interneuronas GABAérgicas. Se cree que los opioides bloquean la inhibición mediada por interneuronas GABAérgicas (Larson, 2008). En dosis altas de agonistas, la miosis es notable y son patognomónicas las pupilas puntiformes; sin embargo, la midriasis marcada ocurre al inicio de la asfixia. Se desarrolla cierta tolerancia al efecto miótico, pero los adictos con elevadas concentraciones circulantes de opioides continúan con miosis. Las dosis terapéuticas de morfina incrementan el poder de acomodación y disminuyen la tensión intraocular en ojos sanos y con glaucoma.
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Convulsiones. En niños mayores y adultos, dosis moderadamente elevadas de opioides provocan lentitud del trazo electroencefalográfico. En el recién nacido se ha demostrado que la morfina produce actividad epileptiforme (Young y da Silva, 2000) y en ocasiones actividad convulsiva. Mientras se incrementa la rigidez mandibular y de la pared torácica con las dosis utilizadas para la inducción de la anestesia, las convulsiones francas por lo común ocurren sólo con dosis muy superiores a las necesarias para producir analgesia incluso profunda. Se han reportado convulsiones y mioclono en particular en personas tolerantes a los opioides que reciben dosis elevadas de opioides morfínicos, incluido fentanilo, como ocurre en asilos y en clínicas de tratamiento del dolor en etapas terminales (Vella-Brincat y Macleod, 2007). Sin embargo, las convulsiones producidas por algunos fármacos, como meperidina, pueden ocurrir en dosis moderadamente más elevadas de las necesarias para analgesia, en especial en niños, sobre todo con la administración repetida.
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Son varios los mecanismos que participan en estas acciones excitadoras:
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Inhibición de las interneuronas inhibidoras. Los morfínicos excitan ciertos grupos de neuronas, en especial las células de la pirámide del hipocampo, tal vez a través de la inhibición de la liberación de GABA por las interneuronas (McGinty, 1988).
Efectos estimuladores directos. Los opioides pueden interactuar con receptores acoplados a través de proteínas G estimuladoras e inhibidoras con tolerancia al acoplamiento inhibidor, pero no al excitador después de la exposición continua (King et al., 2005).
Acciones mediadas por receptores no opioides. Se ha implicado a los metabolitos de varios opioides en la actividad convulsiva, sobre todo la morfina-3-glucurónido (derivado de la morfina) y la normeperidina (derivado de la meperidina) (Seifert y Kennedy, 2004; Smith, 2000).
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Un caso especial es el síndrome de abstinencia por un estado de dependencia a opioides en adultos y en recién nacidos hijos de madres dependientes de opioides. El síndrome de abstinencia en tales circunstancias (ya sea por la administración de antagonistas o por interrupción en el consumo) puede ocasionar activación prominente del trazo electroencefalográfico acompañado de temblor y rigidez. El tratamiento de tal activación es tema de controversia. Se ha sugerido la “remorfinización” con reducción gradual de la dosis y tratamiento de los síntomas con anticonvulsivos y anestésicos (Farid et al., 2008). Los fármacos anticonvulsivos pueden no ser siempre eficaces para suprimir las convulsiones inducidas por opioides (cap. 21).
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Tos. La morfina y los opioides relacionados deprimen el reflejo tusígeno al menos en parte por efecto directo sobre el centro tusígeno en el bulbo raquídeo y esto puede lograrse sin alterar la función de protección de la glotis. No existe una relación obligada entre la depresión de la respiración y la depresión de la tos; se encuentran disponibles antitusígenos eficaces que no deprimen la respiración (más adelante en este capítulo se revisan los fármacos antitusígenos). La supresión de la tos con tales fármacos parece afectar a los receptores en el bulbo raquídeo que son menos sensibles a la naloxona (un antagonista de los opioides) que son los que participan en la analgesia (Chung y Pavord, 2008).
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La tos es un reflejo protector desencadenado por la estimulación de las vías respiratorias. Consiste en la expulsión rápida de aire contra una glotis cerrada en forma transitoria. El reflejo es complejo y requiere la participación del sistema nervioso central y periférico y el músculo liso del árbol bronquial. La irritación de la mucosa bronquial causa broncoconstricción, que a su vez estimula a los receptores de la tos (que probablemente constituyan un tipo especializado de receptores de estiramiento) ubicados en el árbol traqueobronquial. La conducción aferente a partir de estos receptores ocurre a través de fibras en el nervio vago; los componentes centrales del reflejo probablemente incluyen varios mecanismos o centros que son diferentes de los mecanismos involucrados en la regulación de la respiración.
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Producción de náusea y efecto emético. La náusea es la sensación prodrómica que es una característica común de las molestias gástricas que se asocian con disminución de la motilidad gástrica y aumento de las secreciones. El vómito es la secuela motora de la náusea; es un reflejo complejo que se caracteriza por contracción simultánea de los músculos que participan en la inspiración-espiración, del incremento de la presión gástrica, relajación del esfínter esofágico y propulsión retrógrada refleja del contenido gástrico. La náusea y vómito producidos por los fármacos del grupo de la morfina son efectos secundarios causados por estimulación directa de los quimiorreceptores en la zona emética en el área postrema del bulbo raquídeo. La apomorfina es un análogo estructural de la morfina que no tiene acción opioide pero tiene acciones emetógenas prominentes.
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La náusea y vómito son relativamente poco comunes en pacientes en decúbito que reciben dosis terapéuticas de morfina, pero ocurre náusea en casi 40% y vómito en 15% de los pacientes ambulatorios que reciben 15 mg de morfina por vía subcutánea. Esto sugiere un componente vestibular. Además, los efectos de náusea y vómito de la morfina se incrementan de manera notable por la estimulación vestibular; la morfina y los analgésicos sintéticos relacionados producen incremento de la sensibilidad vestibular. Un componente de la náusea probablemente sea la estasis gástrica que ocurre en el posoperatorio y que se incrementa con dosis analgésicas de morfina (Greenwood-Van Meerveld, 2007). Todos los agonistas de utilidad clínica producen cierto grado de náusea y vómito. Estudios clínicos con grupo testigo por lo común demuestran que, en dosis equianalgésicas, la incidencia de los efectos secundarios no es significativamente inferior de la observada con la morfina. Los antagonistas de los receptores 5-HT3 han sustituido a las fenotiazinas y fármacos utilizados para la cinetosis como los fármacos preferidos para el tratamiento de la náusea y vómito inducidos por opioides. Los procinéticos como la metoclopramida también son de utilidad como fármacos contra la náusea y vómito (Cameron et al., 2003); no obstante, es obligado tener gran cuidado por la propensión de la metoclopramida a causar discinesia tardía (cap. 46).
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Aparato cardiovascular. En el individuo en decúbito dorsal, las dosis terapéuticas de opioides morfínicos no tienen efectos importantes en la presión arterial o en el ritmo y frecuencia cardiacos. No obstante, tales dosis producen vasodilatación periférica, disminución de las resistencias periféricas e inhibición de los reflejos barorreceptores. Así, cuando un paciente en decúbito dorsal asume la posición erecta puede ocurrir hipotensión ortostática y lipotimia. La dilatación venosa y arterial periférica producida por la morfina afecta a varios mecanismos:
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Liberación de histamina inducida por la morfina a partir de las células cebadas, lo que produce vasodilatación (efecto antagonizado por la naloxona y que es bloqueado de manera parcial por los antagonistas H1)
Disminución de la vasoconstricción refleja causada por incremento de la PCO2
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Dosis elevadas de agonistas MOR, como fentanilo y sufentanilo, que se utilizan como anestésicos inductores, tienen efectos leves sobre la estabilidad hemodinámica, en parte porque no producen liberación de histamina (Monk et al., 1988).
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Los efectos en el miocardio no son significativos en individuos sanos. En personas con arteriopatía coronaria pero sin trastornos médicos agudos, la administración de 8 a 15 mg de morfina por vía intravenosa produce disminución en el consumo de oxígeno, disminución de la presión telediastólica en el ventrículo izquierdo y en el trabajo cardiaco; los efectos sobre el índice cardiaco suelen ser leves. En personas con infarto miocárdico agudo, la respuesta cardiovascular a la morfina puede ser más variable que en personas sanas; la magnitud de los cambios puede ser más notable (p. ej., disminución de la presión arterial) (Roth et al., 1988). Las dosis para inducción de la anestesia (descritas más adelante) de los fármacos MOR ocasionan incremento de los estímulos vagales mediados por vía central sobre el corazón, lo que produce bradicardia sensible a la atropina.
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La morfina puede ejercer efectos terapéuticos bien conocidos en el tratamiento de la angina de pecho y en el infarto miocárdico agudo al reducir la precarga, disminuyendo el efecto inotrópico y cronotrópico, lo que modifica de manera favorable el consumo de oxígeno miocárdico y favorece el alivio de la isquemia. No está claro si las propiedades analgésicas de la morfina en esta situación se deben a corrección de la acidosis que puede estimular a los conductos iónicos sensibles al ácido local (McCleskey y Gold, 1999) o al efecto analgésico directo sobre las aferentes nociceptivas del corazón.
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La morfina produce efectos cardioprotectores cuando se administra antes de isquemia experimental; dicho fármaco puede simular el fenómeno de reacondicionamiento isquémico, donde un episodio isquémico corto produce protección paradójica del corazón contra isquemia adicional. Tal efecto parece ser mediado a través de la señalización de receptores por medio de conductos de K+ sensibles a ATP mitocondrial en los miocitos cardiacos; el efecto también es producido por otras vías de señalización GPCR a través de Gi (Fryer et al., 2000). Algunos investigadores sugieren que los opioides pueden ser antiarrítmicos y prevenir la fibrilación durante y después de periodos de isquemia (Fryer et al., 2000), aunque otros datos sugieren que los opioides pueden producir arritmias (McIntosh et al., 1992).
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En pacientes con disminución del volumen sanguíneo circulante deben utilizarse con precaución los opioides morfínicos, porque pueden agravar un choque hipovolémico. La morfina debe utilizarse con gran cuidado en pacientes con cardiopatía pulmonar (cor pulmonale) porque se han reportado muertes después de dosis terapéuticas ordinarias. El uso simultáneo de ciertas fenotiazinas puede incrementar el riesgo de hipotensión inducida por morfina.
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Las dosis terapéuticas de opioides no afectan la circulación cerebral de manera directa. Sin embargo, la depresión respiratoria inducida por opioides y la retención de CO2 pueden ocasionar vasodilatación cerebral e incremento en la presión del líquido cefalorraquídeo. No ocurre incremento de la presión cuando se mantiene la PCO2 en cifras normales por medio de respiración artificial. No obstante, los opioides producen cambios en la excitación que pueden modificar la evolución clínica de los pacientes con lesiones cefálicas.
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Tono motor. En las dosis terapéuticas necesarias para lograr la analgesia, los opioides tienen poco efecto en el tono o función motoras. Sin embargo, dosis elevadas de opioides, como las utilizadas para la inducción de la anestesia, producen rigidez muscular en seres humanos. Así, la rigidez de la pared torácica y de los músculos maseteros, lo suficientemente grave para comprometer la respiración y la intubación no son poco comunes durante la anestesia y se requiere el uso sistemático de relajantes musculares.
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El mioclono, que va desde las articulaciones leves hasta espasmos generalizados, es un efecto secundario ocasional que se ha reportado con todos los agonistas opioides de uso clínico; puede observarse con dosis terapéuticas bajas, pero es en especial prevalente en personas de asilos que reciben dosis elevadas (Lyss et al., 1997). El incremento en el tono muscular es mediado por el efecto central aunque los mecanismos de su efecto no son claros. Dosis elevadas de opioides intrarraquídeos pueden incrementar el tono motor, tal vez a través de la inhibición de las interneuronas inhibidoras en el asta ventral de la médula espinal. El suministro intracraneal puede iniciar la rigidez en modelos animales, lo que tal vez refleje incremento de la actividad extrapiramidal. Como ya se comentó, ambas acciones se revierten con la administración de antagonistas de opioides.
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Tubo digestivo. Los opioides tienen efectos importantes en todos los aspectos de la función gastrointestinal. Se calcula que entre 40 y 95% de los pacientes tratados con opioides sufre estreñimiento y que pueden demostrarse cambios en la función intestinal incluso con la administración de una dosis (Benyamin et al., 2008). Los receptores de opioides tienen distribución densa en las neuronas entéricas entre los plexos mientérico y submucoso y sobre diversas células secretoras. La expresión más prominente de la acción mediada por estos receptores se revisa en las siguientes secciones. La presencia de opioides puede dificultar la identificación del diagnóstico o de la evolución clínica en pacientes con enfermedades abdominales agudas.
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Esófago. El esfínter esofágico se encuentra bajo el control de reflejos del tronco del encéfalo que activan a las neuronas motoras colinérgicas que se originan en el plexo mientérico esofágico. El sistema regula el paso de material desde el esófago al estómago y evita el reflujo; por el contrario, permite la relajación durante el vómito. La morfina inhibe la relajación del esfínter esofágico inferior inducida por la deglución y por la distensión esofágica. Al parecer este efecto es controlado al nivel central, porque en la periferia, los opioides de acción restringida, como la loperamida, no alteran el tono del esfínter esofágico (Sidhu y Triadafilopoulos, 2008).
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Estómago. El movimiento de los alimentos a través del estómago refleja las contracciones combinadas del antro y el tono de reposo del reservorio gástrico. Dosis relativamente bajas de morfina causan incremento en la contracción tónica de la musculatura del antro (como consecuencia de la inhibición de las neuronas inhibidoras locales) y de la porción proximal del duodeno con disminución en el tono de reposo en la musculatura del reservorio gástrico (por inhibición de las neuronas motoras de la musculatura gástrica), lo que prolonga el vaciamiento gástrico e incrementa la probabilidad de reflujo esofágico. El paso de contenido gástrico a través del duodeno puede retrasarse hasta 12 h y se retrasa la absorción de fármacos administrados por vía oral. La morfina y otros agonistas por lo común disminuyen la secreción de ácido clorhídrico, aunque en ocasiones es evidente la estimulación. La activación de los receptores opioides en las células parietales incrementa la secreción, pero los efectos indirectos, lo que incluye incremento de la secreción de somatostatina del páncreas y disminución de la liberación de acetilcolina, parecen ser aspectos dominantes en la mayor parte de las circunstancias (Kromer, 1988).
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Intestino. La morfina reduce la actividad repulsiva en el intestino delgado y colon, además disminuye las secreciones intestinales.
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Acciones de propulsión. Los agonistas opioides suprimen la red neurógena que proporciona inhibición rítmica del tono muscular, lo que ocasiona incremento simultáneo en el tono basal en la musculatura circular del intestino delgado y del colon. Esto incrementa las contracciones clásicas de gran amplitud, que no tienen una función repulsiva. La porción proximal del intestino delgado, en particular el duodeno, se afecta más que el íleon. Después de la hipertonicidad puede sobrevenir un periodo de atonía relativa. La disminución en el paso de contenido intestinal, junto con disminución en las secreciones intestinales favorece la absorción de agua, incrementa la viscosidad del contenido intestinal y produce estreñimiento. El tono del esfínter anal se incrementa en gran medida y se reduce la relajación refleja en respuesta a la distensión rectal. Tales acciones, combinadas con la falta de atención a los estímulos sensoriales normales para el reflejo de defecación por las acciones centrales del fármaco, contribuyen al estreñimiento inducido por morfina (Wood y Galligan, 2004).
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La importancia clínica de los receptores de opioides periféricos en la regulación de la motilidad gastrointestinal después de la administración de opioides sistémicos se apoya por:
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La eficacia de los agonistas periféricos opioides de acción limitada, como la loperamida, como antidiarreicos
La capacidad de los antagonistas periféricos opioides de acción limitada, como la metilnaltrexona para corregir el estreñimiento por la administración sistémica de agonistas opioides
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El suministro directo de opioides en los ventrículos cerebrales o en el espacio intratecal también puede inhibir la actividad de propulsión del tubo digestivo en tanto que la inervación extrínseca del intestino permanezca intacta. Se desarrolla cierta tolerancia a los efectos de los opioides en la motilidad gastrointestinal, pero los pacientes que toman opioides de forma crónica continúan con estreñimiento.
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Secreciones intestinales. En presencia de hipersecreción intestinal que puede estar asociada a diarrea, los fármacos morfínicos inhiben la transferencia de líquidos y electrólitos a la luz intestinal por acciones sobre la mucosa intestinal y en el SNC que son sensibles a la administración de naloxona (Kromer, 1988). La secreción intestinal se incrementa por la activación de enterocitos por neuronas secretomotoras del plexo submucoso colinérgico local. Los opioides actúan sobre los receptores μ/δ en estas neuronas secretomotoras para inhibir su estímulo eferente de excitación a los enterocitos y por tanto reducir la secreción intestinal.
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Vías biliares. El flujo de bilis es regulado por contracciones periódicas del esfínter de Oddi, que se encuentra relajado por la inervación inhibidora, la cual es suprimida por acción de los opioides. Después de la inyección subcutánea de 10 mg de sulfato de morfina, ocurre contracción del esfínter de Oddi y se incrementa la presión de la vía biliar en más de 10 veces en un intervalo de 15 min; el efecto puede persistir por 2 h o más. La presión del líquido también puede incrementarse en la vesícula biliar y produce síntomas que van desde molestia epigástrica a cólico biliar típico.
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Algunos pacientes con cólico biliar experimentan exacerbaciones más que alivio del dolor cuando reciben opioides. El espasmo del esfínter de Oddi tal vez es la causa del incremento en las concentraciones de amilasa plasmática y lipasa que se observa en algunos casos después de la administración de morfina. Todos los opioides pueden causar espasmo biliar. La atropina previene de manera parcial el espasmo biliar inducido por morfina, pero los antagonistas opioides lo evitan o lo alivian. La papaverina es otro alcaloide de la amapola que carece de actividad, produce relajación del músculo liso y se utiliza con fines terapéuticos para enfermedades del tubo digestivo, uretral, cólico biliar y otros trastornos no viscerales (p. ej., embolia y angina de pecho) que se acompañan de espasmo de músculo liso.
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Otros tipos de músculo liso
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Uréter y vejiga. La micción es una respuesta muy organizada que se inicia por activación aferente por el llenado vesical y por arcos reflejos espinobulboespinales, lo que ocasiona contracción vesical y relajación refleja del esfínter urinario externo (Fowler et al., 2008). La morfina inhibe el reflejo de micción e incrementa el tono del esfínter externo con un incremento resultante en el volumen vesical. En modelos en animales, este efecto es mediado por agonistas MOR y DOR. La estimulación de los receptores en el encéfalo o en la médula espinal ejerce acciones similares en la motilidad vesical (Dray y Nunan, 1987). Se desarrolla tolerancia a estos efectos de los opioides sobre la vejiga. Desde el punto de vista clínico, la inhibición de la micción mediada por opioides puede ser de tal gravedad clínica que en ocasiones tal vez sea necesario el cateterismo después de dosis terapéuticas de morfina, en particular con la administración raquídea del fármaco. En seres humanos, la inhibición de los efectos sistémicos de los opioides sobre la micción se corrige con antagonistas de acción periférica restringida (Rosow et al., 2007).
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Útero. Si se observa hiperactividad uterina por la administración de oxitócicos, la morfina tiende a restablecer el tono, frecuencia y amplitud de las contracciones a cifras normales.
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Piel. Dosis terapéuticas de morfina causan dilatación de los vasos sanguíneos cutáneos. Con frecuencia hay rubor cutáneo de cara, cuello y porción superior del tórax. Estos cambios pueden deberse en parte a la liberación de histamina y causar diaforesis y en ocasiones el prurito que a menudo ocurre después de la administración sistémica de morfina (véase más adelante). La liberación de histamina probablemente explica la urticaria que se observa a menudo en el sitio de la inyección. Aunque es tema de controversia, no es antagonizado por la administración de naloxona y no parece ser mediado por receptores opioides. El prurito se observa con facilidad con la morfina y meperidina, pero en una extensión mucho menor con la oximorfona, metadona, fentanilo o sufentanilo. El prurito es común y es una complicación potencialmente incapacitante del uso de opioides. Puede ser causado también por la administración intrarraquídea de dosis terapéuticas de opioides, pero parece ser más intenso después de la administración epidural o intratecal (Ballantyne et al., 1988). El efecto espinal, que es reversible con administración de naloxona, puede reflejar la interrupción de la inhibición de las neuronas específicas del prurito que se han identificado en el asta dorsal de la médula espinal (Schmelz, 2002).
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Sistema inmunitario. Los efectos de los opioides en el sistema inmunitario son complejos. Los opioides modulan la función inmunitaria por efectos directos sobre las células del sistema inmunitario y de forma indirecta a través de mecanismos neuronales mediados al nivel central (Sharp y Yaksh, 1997). Los efectos inmunomoduladores centrales a corto plazo de los opioides pueden ser mediados por activación del sistema nervioso simpático; los efectos crónicos de los opioides pueden incluir la modulación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales (HPA) (Mellon y Bayer, 1998).
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Los efectos directos sobre las células inmunitarias pueden incluir variantes singulares y no comprendidas por completo de receptores opioides neuronales, de las cuales las más prominentes son las variantes MOR (Sharp y Yaksh, 1997). Los receptores atípicos pueden explicar el hecho de que ha sido muy difícil demostrar unión significativa de opioides en las células inmunitarias pese a que se han observado efectos funcionales notables. Por el contrario, la inmunodepresión inducida por morfínicos es suprimida en gran medida en ratones con bloqueo génico que carecen del gen del receptor, lo que sugiere que el receptor es el principal objetivo de las acciones de la morfina en el sistema inmunitario (Gaveriaux-Ruff et al., 1998). Un mecanismo propuesto para el efecto inmunodepresor de la morfina sobre los neutrófilos ocurre a través de inhibición dependiente de óxido nítrico de la activación de NF-κB (Welters et al., 2000). Otros han propuesto que al parecer hay participación de la inducción y activación de la cinasa de MAP (Chuang et al., 1997).
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En términos generales, los efectos de los opioides parecen ser un poco inmunodepresores y se ha observado incremento en la susceptibilidad a las infecciones y diseminación de tumores. En algunas situaciones, los efectos inmunitarios parecen más prominentes con la administración aguda que con la crónica, lo que puede tener implicaciones importantes para la atención de individuos en estado crítico (Sharp y Yaksh, 1997). Por el contrario, los opioides han mostrado invertir la inmunodepresión inducida por el dolor y el incremento del potencial metastásico tumoral en modelos en animales (Page y Ben-Eliyahu, 1997). Por tanto, dichos fármacos pueden inhibir o incrementar la función inmunitaria, lo que depende del contexto en el cual se utilicen. Tales estudios también indican que la interrupción de opioides en presencia de dolor en un individuo con inmunodepresión puede empeorar la función inmunitaria. En conjunto, estos estudios muestran que la inmunodepresión inducida por opioides puede ser de importancia clínica para el tratamiento del dolor intenso y para la susceptibilidad de los adictos a opioides a las infecciones (p. ej., virus de la inmunodeficiencia humana [VIH] y tuberculosis). Diferentes agonistas opioides también pueden tener propiedades inmunomoduladores singulares. La mejor comprensión de estas propiedades finalmente ayudará a guiar el uso racional de opioides en pacientes con cáncer o en riesgo de infección o de alteración inmunitaria.
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Regulación de la temperatura. Los opioides alteran el punto de equilibrio de los mecanismos reguladores térmicos hipotalámicos; por ejemplo, la temperatura corporal por lo común disminuye un poco. Estudios sistemáticos han demostrado que los agonistas MOR como alfentanilo y meperidina, que actúan en el SNC, por lo común incrementan un poco los umbrales para la diaforesis y reducen de manera significativa el umbral de la temperatura para desencadenar vasoconstricción y escalofrío (Sessler, 2008). En casos de abstinencia precipitada, se observa incremento de las temperaturas corporales, una observación compatible con el reporte de que la temperatura corporal se puede incrementar con dosis elevadas (Martin, 1983).