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Una gran variedad de gases y líquidos volátiles pueden originar anestesia. Las estructuras de los anestésicos inhalados que se utilizan en la actualidad se muestran en la figura 19-4. Una de las propiedades que dificulta el uso de los anestésicos por inhalación es su bajo margen de seguridad; estos fármacos tienen índices terapéuticos (LD50/ED50) que varían de dos a cuatro, lo cual ubica a estas sustancias entre las más peligrosas en el uso clínico.
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La toxicidad de estos fármacos está en gran medida en función de sus efectos secundarios, y cada uno de los anestésicos inhalados tiene un perfil único de tales efectos. Por lo tanto, para elegir un anestésico inhalado hay que lograr un equilibrio entre el padecimiento del paciente y el perfil de efectos secundarios del fármaco. En las secciones siguientes se describen los efectos secundarios específicos de cada uno de los anestésicos inhalados.
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En el cuadro 19-1 se listan las propiedades físicas y muy variables de los fármacos inhalados de uso clínico. Estas propiedades son importantes, ya que determinan la farmacocinética de dichos medicamentos. Lo ideal es que un fármaco por inhalación produzca una inducción anestésica rápida y una recuperación rápida luego de su interrupción.
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Principios farmacocinéticos
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Los fármacos inhalados son de los pocos medicamentos administrados como gases. El hecho de que estos medicamentos se comporten como gases en vez de líquidos exige el uso de diferentes conceptos farmacocinéticos para analizar su captación y distribución.
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Es esencial comprender que los anestésicos inhalados se distribuyen entre tejidos (o entre sangre y gas), de modo que el equilibrio se alcanza cuando la presión parcial del gas anestésico es igual en los dos tejidos. Cuando una persona inspira un anestésico por inhalación durante el tiempo suficiente para que todos los tejidos se equilibren con el anestésico, la presión parcial del anestésico en todos los tejidos será igual a la presión parcial del anestésico en el gas inspirado. Sin embargo, es importante observar que, si bien la presión parcial del anestésico puede ser igual en todos los tejidos, la concentración del anestésico en cada tejido será diferente. De hecho, los coeficientes de partición del anestésico se definen como el cociente de la concentración del anestésico en dos tejidos cuando las presiones parciales del anestésico son iguales en los dos tejidos. Los coeficientes de partición sangre/gas, encéfalo/sangre y grasa/sangre para los diferentes fármacos inhalados se detallan en el cuadro 19-1. Los coeficientes de partición demuestran que los anestésicos inhalados son más solubles en algunos tejidos (p. ej., grasa) que en otros (p. ej., sangre) y que hay un intervalo significativo en la solubilidad de los fármacos inhalados en dichos tejidos.
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En la práctica clínica, es posible vigilar el equilibrio del paciente con el gas anestésico. El equilibrio se logra cuando la presión parcial en el gas inspirado es igual a la presión parcial del volumen de ventilación pulmonar del gas (alveolar). En otras palabras, el equilibrio es el punto donde no hay captación neta del anestésico desde los alveolos hacia la sangre. En el caso de los fármacos inhalados que no son muy solubles en sangre o en otros tejidos, el equilibrio se logra rápido, como se ilustra para el óxido nitroso en la figura 19-5. Si una sustancia es más soluble en un tejido como la grasa, el equilibrio puede tardar horas en lograrse. Esto ocurre porque la grasa constituye un enorme reservorio para el anestésico, que se llenará sólo en forma lenta debido al flujo sanguíneo moderado hacia la grasa. Esto se ilustra en la figura 19-5 como la lenta aproximación de la presión parcial alveolar del halotano a la presión parcial inspiratoria del halotano.
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Cuando se considera la farmacocinética de los anestésicos, un parámetro importante es la velocidad de la inducción anestésica. La anestesia tiene lugar cuando la presión parcial anestésica en el encéfalo es igual o mayor que la MAC. Dado que el encéfalo está bien irrigado, la presión parcial anestésica en el encéfalo llega a ser igual a la presión parcial en el gas alveolar (y en la sangre) en el transcurso de algunos minutos. Por lo tanto, la anestesia se logra poco después que la presión parcial alveolar llega a la concentración alveolar mínima. Si bien el porcentaje de incremento de la presión parcial alveolar será más lento para anestésicos que son altamente solubles en la sangre y otros tejidos, esta reducción de la velocidad de inducción puede superarse en gran medida si se aplican presiones parciales inspiradas más altas del anestésico.
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La eliminación de los anestésicos inhalados es en gran medida el proceso inverso de la captación. Para fármacos con baja solubilidad sanguínea e hística, la recuperación de la anestesia debe ser un reflejo de la inducción anestésica, sin importar la duración de la administración de la anestesia. Para las sustancias inhaladas con solubilidad alta en sangre y tejidos, la recuperación estará en función de lo que dure la administración del anestésico. Esto ocurre porque las cantidades acumuladas del anestésico en reservorios como la grasa impedirán que la presión parcial en sangre (y, por tanto, alveolar) se reduzca rápidamente. Los sujetos podrán despertar cuando la presión parcial alveolar alcance una MACdespierto, una presión parcial un poco más baja que MAC (cuadro 19-1).
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El halotano es 2-bromo-2-cloro-1,1,1-trifluoroetano (fig. 19-4). El halotano es un líquido volátil a temperatura ambiente y debe almacenarse en un contenedor sellado. Dado que el halotano es un compuesto fotosensible también sujeto a desintegración espontánea, se le comercializa en botellas de color ámbar a las que se les agrega timol como conservador. Las mezclas de halotano con oxígeno o aire no son ni inflamables ni explosivas.
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Farmacocinética. El halotano tiene un coeficiente de partición sangre/gas relativamente alto y un coeficiente de partición grasa/sangre alto (cuadro 19-1). La inducción con halotano es, por tanto, relativamente lenta y la concentración alveolar de anestésico se mantiene mucho más baja que la concentración de halotano inspirada durante varias horas de administración. Debido a que esta sustancia es soluble en grasa y otros tejidos corporales, se acumulará durante una aplicación prolongada. Por tanto, la velocidad de recuperación de dicho anestésico aumenta en función de la duración de uso.
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Alrededor del 60 al 80% del halotano fijado por el cuerpo se elimina sin cambios por los pulmones en las primeras 24 h luego de su administración. Una cantidad sustancial del anestésico no eliminada en el gas espirado se biotransforma en el hígado mediante el citocromo P450 (cytochrome P450, CYP) hepático. El principal metabolito del halotano es el ácido trifluoroacético, que se produce por la eliminación de los iones bromo y cloro. En orina es posible detectar ácido trifluoroacético, bromo y cloro. La trifluoroacetilclorida, un producto intermedio en el metabolismo oxidativo del halotano, puede trifluoroacetilar de manera covalente varias proteínas en el hígado. Una reacción inmunitaria a estas proteínas alteradas quizá sea la causa de los casos excepcionales de necrosis hepática fulminante inducida por halotano. También hay una vía reductora de menor importancia que participa en cerca de 1% del metabolismo del halotano, y que casi siempre se observa sólo en situaciones hipóxicas.
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Aplicaciones clínicas. El halotano, introducido en 1956, fue el primero de los anestésicos modernos inhalados halogenados que se utilizaron en la práctica clínica. Es una sustancia potente que por lo regular se usa para el mantenimiento de la anestesia. No es cáustico y, por tanto, es bien tolerado para la inducción de la anestesia por inhalación. Esta práctica se realiza más a menudo en niños, en quienes la colocación de un catéter intravenoso preoperatorio tal vez sea difícil. La anestesia se produce con concentraciones de volumen al final de la ventilación pulmonar de 0.7 a 1% de halotano. El uso de este anestésico en Estados Unidos ha decrecido de modo sustancial en la última década debido a la introducción de fármacos inhalados más recientes y con mejor farmacocinética y perfiles de efectos secundarios. El halotano se sigue usando de manera extensa en niños debido a que es bien tolerado para la inducción por inhalación y porque los efectos secundarios intensos parecen ser menores en ellos. Es de bajo costo y, por lo tanto, todavía se utiliza de manera generalizada en países en vías de desarrollo.
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Aparato cardiovascular. El efecto secundario más predecible del halotano es una reducción de la presión arterial dependiente de la dosis. La presión arterial media disminuye alrededor de 20 a 25% con MAC de halotano. Esta reducción de la presión arterial es sobre todo el resultado de la depresión miocárdica directa, que conduce a un decremento del gasto cardiaco (fig. 19-6). Se piensa que la depresión miocárdica se debe a una reducción de las corrientes transitorias de calcio inducidas por despolarización. La hipotensión inducida por halotano suele asociarse a bradicardia o frecuencia cardiaca normal. La atenuación del reflejo barorreceptor reduce las respuestas cronotrópicas e inotrópicas hasta causar descenso de la presión arterial (Constant et al., 2004). Se puede incrementar la frecuencia cardiaca durante la anestesia con halotano mediante catecolaminas exógenas o estimulación simpaticosuprarrenal. Las disminuciones de la presión arterial y la frecuencia cardiaca inducidas por el halotano desaparecen por lo general luego de administrarlo de manera constante por varias horas, quizá debido a una estimulación simpática progresiva.
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El halotano no causa cambios significativos en la resistencia vascular general; sin embargo, sí modifica la resistencia y la autorregulación de lechos vasculares específicos que conducen a la redistribución del flujo sanguíneo; el fármaco dilata de manera directa los lechos vasculares de la piel y del encéfalo, lo que conduce a un incremento del flujo sanguíneo cerebral y del riego cutáneo. Al contrario, el halotano inhibe la autorregulación de los flujos sanguíneos renal, esplácnico y cerebral, lo que ocasiona la disminución del riego de estos órganos frente a la hipotensión. La autorregulación coronaria se conserva en gran medida durante la anestesia con halotano. Por último, dicho anestésico bloquea la vasoconstricción pulmonar hipóxica, lo que resulta en un aumento del riego de regiones del pulmón escasamente ventiladas y un incremento del gradiente de oxígeno alveoloarterial.
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El halotano induce también efectos significativos en el ritmo cardiaco. Bradicardia sinusal y ritmos auriculoventriculares ocurren a menudo durante la anestesia con este fármaco, pero en general son benignos. Estos trastornos del ritmo resultan sobre todo de un efecto depresor directo del halotano en la descarga del nodo sinoauricular. El halotano también puede sensibilizar al miocardio a los efectos arritmógenos de la adrenalina (Sumikawa et al., 1983). Es factible observar extrasístoles y taquicardia ventriculares sostenidas durante la anestesia con halotano cuando la administración exógena o la producción suprarrenal endógena aumenta las concentraciones de adrenalina en plasma.
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Aparato respiratorio. La respiración espontánea es rápida y superficial durante la anestesia con halotano. El decremento de la ventilación alveolar ocasiona un incremento de la presión de dióxido de carbono arterial de 40 a más de 50 mmHg con 1 MAC (fig. 19-7). El aumento del dióxido de carbono no genera un incremento compensador en la ventilación, ya que el halotano causa una inhibición dependiente de la concentración de la reacción respiratoria al dióxido de carbono. Se cree que esta acción del anestésico es mediada por la depresión de quimiorreceptores centrales. El anestésico mencionado también reprime la reacción del quimiorreceptor periférico a la hipoxemia arterial. Por lo tanto, no se observan las respuestas hemodinámicas a la hipoxemia (taquicardia, hipertensión) ni las reacciones respiratorias durante la anestesia con halotano, lo cual hace prudente vigilar la oxigenación arterial de manera directa. El halotano también es un broncodilatador eficaz (Yamakage, 1992) y se ha utilizado con eficacia como un tratamiento de último recurso en pacientes con estado asmático (Gold y Helrich, 1970).
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Sistema nervioso. El halotano dilata la vasculatura cerebral, lo cual incrementa el flujo y el volumen sanguíneos cerebrales. Este aumento del flujo sanguíneo puede incrementar la presión intracraneal, sobre todo en sujetos con tumoraciones intracraneales, edema cerebral o hipertensión intracraneal preexistente. El halotano amortigua la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral en función de la dosis. Por consiguiente, el flujo sanguíneo cerebral aumenta incluso cuando la presión arterial desciende en forma moderada. Cuando la presión arterial desciende por debajo del límite inferior de autorregulación, el flujo sanguíneo cerebral disminuye de manera considerable. El halotano suprime el metabolismo y el índice metabólico cerebrales.
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Músculo. El halotano causa cierta relajación del músculo estriado debido a sus efectos depresores centrales. También potencia las acciones de los relajantes musculares no despolarizantes (fármacos curariformes; cap. 11), lo cual aumenta tanto la duración de la acción como la magnitud de su efecto. Este anestésico y otros anestésicos inhalados halogenados pueden desencadenar hipertermia maligna, un síndrome caracterizado por contractura muscular intensa, surgimiento rápido de hipertermia y un incremento masivo de la tasa metabólica en pacientes sensibles en términos genéticos. Con frecuencia este síndrome es letal, y se trata con la suspensión inmediata del anestésico y la administración de dantroleno.
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El músculo liso uterino se relaja con el halotano. Ésta es una propiedad útil para la manipulación del feto (versión) en el periodo prenatal y para el alumbramiento de una placenta retenida. No obstante, dicho anestésico inhibe las contracciones uterinas durante el parto, con lo que se prolonga el trabajo de parto y aumenta la hemorragia. Por lo tanto, este fármaco no se utiliza como analgésico o anestésico para el trabajo de parto ni el parto vaginal.
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Riñón. Los pacientes anestesiados con halotano suelen producir un pequeño volumen de orina concentrada. Ésta es la consecuencia de la reducción del flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular inducida por halotano; estos parámetros pueden reducirse de 40 a 50% con 1 MAC. Los cambios inducidos por el anestésico en la función renal son por completo reversibles y no guardan relación con nefrotoxicidad a largo plazo.
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Hígado y tubo digestivo. El halotano reduce el flujo sanguíneo esplácnico y el hepático como consecuencia de una reducción de la presión de riego, como se analizó antes. No se ha observado que este flujo sanguíneo reducido origine efectos nocivos sobre las funciones hepáticas o gastrointestinales.
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El halotano puede producir necrosis hepática fulminante en un pequeño número de pacientes. En general, este síndrome se caracteriza por fiebre, anorexia, náusea y vómito que pueden durar varios días luego de la anestesia y acompañarse de un exantema y eosinofilia periférica. Hay una rápida progresión a la insuficiencia hepática, con una tasa de mortalidad cercana al 50%. Este síndrome ocurre en cerca de uno por 10 000 sujetos que reciben el anestésico y se le denomina hepatitis por halotano (Subcommittee on the National Halothane Study, 1966). En la actualidad se cree que la hepatitis por halotano es el resultado de una respuesta inmunitaria a proteínas hepáticas trifluoroacetiladas como consecuencia del metabolismo del halotano (véase antes en este capítulo “Farmacocinética”).
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El isoflurano es éter de difluorometilo de 1-cloro-2,2,2, trifluoroetilo (fig. 19-4). Es un líquido volátil a temperatura ambiente y no es inflamable ni explosivo en mezclas de aire u oxígeno.
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Farmacocinética. El isoflurano tiene un coeficiente de partición de sangre/gas mucho más bajo que el de halotano o enflurano (cuadro 19-1). Como consecuencia, la inducción con isoflurano es relativamente rápida. Se pueden obtener cambios más rápidos en la profundidad de la anestesia con el isoflurano que con el halotano o enflurano.
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Más del 99% del isoflurano inhalado se elimina sin cambios por los pulmones. Cerca del 0.2% del isoflurano absorbido se metaboliza por vía oxidativa mediante la CYP2E1. Esta pequeña cantidad de productos de desintegración de isoflurano es insuficiente para generar toxicidad renal, hepática o de otros órganos. El isoflurano no parece ser mutágeno, teratógeno o carcinógeno.
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Aplicación clínica. El isoflurano es el anestésico inhalado más utilizado en todo el mundo.
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Suele utilizarse para la fase de mantenimiento de la anestesia después de inducirla con otros fármacos por su olor penetrante, pero es posible inducir la anestesia en menos de 10 min con la concentración de isoflurano al 3% en oxígeno, inhalado; dicha concentración se reduce a 1 a 2% para la fase de mantenimiento. El uso de otros fármacos, como opioides u óxido nitroso, disminuye la concentración del isoflurano indispensable para la anestesia quirúrgica.
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Aparato cardiovascular. El isoflurano genera un decremento dependiente de la concentración en la presión arterial. A diferencia del halotano, con el isoflurano el gasto cardiaco se conserva bien, y la hipotensión es el resultado de la reducción de la resistencia vascular general (fig. 19-6). El isoflurano produce vasodilatación en la mayor parte de los lechos vasculares, con efectos muy pronunciados en la piel y los músculos. Es un vasodilatador coronario potente que origina de manera simultánea un aumento del flujo sanguíneo coronario y una disminución del consumo de oxígeno miocárdico. En teoría, esto hace que el isoflurano sea un anestésico muy seguro para suministrarlo a pacientes con cardiopatía isquémica. La preocupación de que el isoflurano podría originar isquemia miocárdica al inducir “robo coronario” no se ha confirmado en estudios en animales y seres humanos. Los sujetos anestesiados con isoflurano por lo general tienen una aceleración moderada de la frecuencia cardiaca como respuesta compensadora a la disminución de la presión arterial; sin embargo, cambios rápidos en la concentración del anestésico pueden originar taquicardia e hipertensión transitorias por la estimulación simpática inducida por dicho anestésico.
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Aparato respiratorio. El isoflurano da lugar a una depresión de la ventilación que depende de la concentración del fármaco. Los sujetos que respiran el isoflurano de manera espontánea tienen una frecuencia de respiración normal, pero un reducido volumen de ventilación pulmonar que da por resultado notoria reducción de la ventilación alveolar y un incremento de la presión arterial de dióxido de carbono (fig. 19-7). El isoflurano es muy eficaz para deprimir la reacción ventilatoria a la hipercapnia e hipoxia (Hirshman et al., 1977). El isoflurano es un eficaz broncodilatador y también un irritante de las vías respiratorias, y puede estimular reflejos de las vías respiratorias durante la inducción de la anestesia, lo cual generaría tos y laringoespasmo.
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Sistema nervioso. El isoflurano dilata los vasos cerebrales lo que incrementa el flujo sanguíneo cerebral; esta actividad vasodilatadora es menor que la del halotano o el enflurano (Drummond et al., 1983). En los pacientes con hipertensión intracraneal hay un riesgo moderado de que aumente la presión intracraneal. El isoflurano reduce el consumo metabólico de oxígeno cerebral en forma dependiente de la dosis. Con 1.5 a 2.0 MAC, el isoflurano suprime el trazo del EEG en forma de patrones de paroxismo-supresión y reduce cerca del 50% el metabolismo cerebral. Los efectos moderados del isoflurano sobre el flujo sanguíneo cerebral pueden revertirse con facilidad por medio de la hiperventilación (McPherson et al., 1989).
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Músculo. El isoflurano produce cierta relajación del músculo estriado por sus efectos centrales. También intensifica de manera significativa los efectos de los relajantes musculares despolarizantes y no despolarizantes. Es mucho más potente que el halotano en su potenciación de bloqueadores neuromusculares, e igual que con los demás anestésicos inhalados halogenados, relaja el músculo liso uterino y no se recomienda para analgesia o anestesia en el trabajo de parto y el parto por vía vaginal.
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Riñón. El isoflurano reduce el flujo sanguíneo renal, así como la tasa de filtración glomerular. Esto culmina en un pequeño volumen de orina concentrada. Los cambios en la función renal observados durante la anestesia con isoflurano se revierten con rapidez y no hay secuelas renales a largo plazo o toxicidad.
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Hígado y tubo digestivo. El flujo sanguíneo esplácnico y hepático disminuye si se incrementan las dosis de isoflurano, en tanto que la presión arterial general se reduce. Este fármaco afecta de manera mínima las pruebas de funcionamiento hepático y no hay incidencia descrita de toxicidad hepática.
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El enflurano es éter de difluorometilo de 2-cloro-1,1,2-trifluoroetilo (fig. 19-4).
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Es un líquido incoloro claro a temperatura ambiente con un olor suave y dulce. Así como otros anestésicos inhalados, es volátil y debe almacenarse en botellas cerradas. No es inflamable ni explosivo en mezclas de aire u oxígeno.
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Farmacocinética. Debido a su coeficiente de partición sangre/gas relativamente alto, la inducción de la anestesia y la recuperación del enflurano son relativamente lentas (cuadro 19-1).
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Este anestésico se metaboliza en un grado moderado, con 2 a 8% del enflurano absorbido que experimenta metabolismo oxidativo en el hígado por la CYP2E1. Los iones fluoruro son un subproducto del metabolismo del enflurano, pero las concentraciones de fluoruro que se alcanzan en plasma son bajas y no tóxicas. En los pacientes que toman isoniazida aumenta el metabolismo del anestésico, con concentraciones de fluoruros muy altas en suero (Mazze et al., 1982).
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Aplicación clínica. Como sucede con el isoflurano, el enflurano se utiliza sobre todo para la fase de mantenimiento y no para la de inducción de la anestesia.
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La anestesia quirúrgica suele inducirse con enflurano en menos de 10 min con una concentración inhalada de 4% en oxígeno. La anestesia suele mantenerse con concentraciones de 1.5 a 3%. Como con otros anestésicos, las concentraciones de enflurano necesarias para generar la anestesia se reducen cuando se administran de manera conjunta con óxido nitroso y opioides. Con el advenimiento de los nuevos fármacos inhalados, el enflurano se utiliza muy pocas veces para la anestesia clínica en los países desarrollados.
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Aparato cardiovascular. El enflurano causa una disminución de la presión arterial dependiente de la concentración. La hipotensión se presenta, en parte, por la depresión de la contractilidad, con alguna contribución de la vasodilatación periférica (fig. 19-6). El enflurano tiene efectos mínimos en la frecuencia cardiaca y no produce ni la bradicardia vista con el halotano ni la taquicardia observada con isoflurano.
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Aparato respiratorio. Los efectos respiratorios del enflurano son similares a los del halotano. La ventilación espontánea con enflurano genera un modelo de respiración rápido y superficial. La ventilación por minuto se encuentra muy reducida y con 1 MAC de enflurano puede observarse PaCO2 de 60 mmHg (fig. 19-7). El enflurano produce una depresión mayor de las respuestas respiratorias a la hipoxia e hipercapnia que el halotano o el isoflurano (Hirshman et al., 1977). El enflurano, como los demás anestésicos inhalados, es un broncodilatador eficaz.
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Sistema nervioso. El enflurano es un vasodilatador cerebral y, por lo tanto, puede aumentar la presión intracraneal en algunos pacientes. Al igual que los demás anestésicos inhalados, el enflurano reduce el consumo metabólico cerebral de oxígeno. Tiene la propiedad poco común de originar actividad convulsiva eléctrica. Concentraciones altas de enflurano o hipocapnia profunda durante la anestesia con enflurano resultan en un modelo electroencefalográfico (EEG) de alto voltaje y de alta frecuencia que progresa a complejos tipo espiga y domo. El modelo de espiga y domo no siempre se acompaña de manifestaciones motoras periféricas de actividad convulsiva. Estas crisis terminan solas y no se piensa que produzcan daños permanentes. Los individuos epilépticos no son en particular susceptibles a mostrar convulsiones inducidas por enflurano. Sin embargo, en general no se utiliza en personas con dichos trastornos.
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Músculo. El enflurano produce una importante relajación del músculo estriado en la ausencia de relajantes musculares. También incrementa de manera significativa los efectos de los relajantes musculares no despolarizantes. Al igual que con los demás fármacos inhalados, el enflurano relaja el músculo liso uterino. Por ello, no se usa a menudo como anestésico en obstetricia.
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Riñón. Como sucede con los demás anestésicos inhalados, el enflurano reduce el flujo sanguíneo renal, la tasa de filtración glomerular y la producción de orina. Estos efectos rápidos se revierten al suspender el fármaco. El metabolismo del enflurano produce concentraciones significativas de iones fluoruro (20 a 40 μmol) en plasma y puede generar alteraciones transitorias en la concentración de orina cuando se administra por tiempo prolongado (Mazze et al., 1977). Hay escasos datos acerca de la nefrotoxicidad por el uso a largo plazo de enflurano, y es seguro utilizarlo en pacientes con nefropatía, si la profundidad de la anestesia de enflurano y la duración de la administración no son excesivas.
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Hígado y tubo digestivo. El enflurano reduce el flujo esplácnico y hepático sanguíneo en proporción con la disminución de la presión arterial. No parece alterar las funciones del hígado ni ser hepatotóxico.
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El desflurano es un éter de difluorometil 1-fluoro-2,2,2-trifluorometilo (fig. 19-4). Es un líquido muy volátil a temperatura ambiente (presión de vapor = 681 mmHg) y, por lo tanto, debe almacenarse en botellas cerradas.
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La administración de una concentración precisa de desflurano exige el uso de un vaporizador especial calentado, que envía vapor puro y luego se diluye de manera apropiada con otros gases (oxígeno, aire, óxido nitroso). El anestésico no es inflamable ni explosivo en mezclas de aire u oxígeno.
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Farmacocinética. El desflurano tiene un coeficiente de partición sangre/gas (0.42) y no es muy soluble en grasa u otros tejidos periféricos (cuadro 19-1). Por esta razón, la concentración alveolar (y sanguínea) aumenta con rapidez a las cifras de la concentración inspirada.
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De hecho, dentro de los 5 min de administración, la concentración alveolar alcanza 80% de la concentración inspirada. Esto permite una inducción muy rápida de la anestesia y cambios rápidos en su profundidad, que siguen a las modificaciones en la concentración inspirada. La recuperación luego de la anestesia también es muy rápida con el desflurano. El tiempo que toma el despertar al usar este anestésico es la mitad del tiempo que tarda el halotano o el sevoflurano, y por lo general no excede de los 5 a 10 min en ausencia de otros sedantes (La Colla et al., 2007).
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El desflurano se metaboliza en un grado mínimo, y más del 99% del fármaco absorbido se elimina sin cambios por los pulmones. Una pequeña cantidad del anestésico absorbido se metaboliza por vía oxidativa mediante CYP hepáticas. Casi no se detectan iones fluoruro en el suero después de la administración del desflurano, pero se detectan concentraciones bajas de ácido trifluoroacético en orina y suero (Koblin et al., 1988).
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Aplicaciones clínicas. El desflurano es un anestésico que se usa con frecuencia en intervenciones quirúrgicas ambulatorias debido a su rápido comienzo de acción y recuperación expedita. Es irritante para las vías respiratorias en pacientes despiertos y puede causar tos, salivación y broncoespasmo. La anestesia es, por lo tanto, casi siempre inducida con un fármaco intravenoso, y el desflurano se proporciona después para mantenimiento de la misma. El mantenimiento de la anestesia suele necesitar concentraciones inhaladas de 6 a 8% (~1 MAC). Se necesitan concentraciones menores de dicho anestésico si se ha administrado con óxido nitroso u opioides.
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Aparato cardiovascular. El desflurano, al igual que los demás anestésicos inhalados, causa una reducción de la presión arterial dependiente de la concentración. Este fármaco tiene un efecto inotrópico negativo moderado y produce hipotensión, sobre todo al disminuir la resistencia vascular sistémica (Eger, 1994) (fig. 19-6). Entonces, el gasto cardiaco se preserva de manera adecuada durante la anestesia con desflurano, así como el flujo sanguíneo en los lechos orgánicos mayores (esplácnico, renal, cerebral, coronario). Se han observado incrementos notorios de la frecuencia cardiaca durante la inducción de la anestesia con desflurano y durante incrementos súbitos de la concentración administrada del mismo. La taquicardia es transitoria y es el resultado de la estimulación inducida por el desflurano en el sistema nervioso simpático (Ebert y Muzi, 1993). A diferencia de algunos anestésicos inhalados, los efectos hipotensores del desflurano no desaparecen cuanto más dura su administración.
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Aparato respiratorio. De modo similar al halotano y al enflurano, el desflurano causa un incremento dependiente de la concentración en la frecuencia respiratoria y una reducción del volumen de ventilación pulmonar. En concentraciones bajas (menos de 1 MAC), el efecto neto consiste en la conservación de la ventilación por minuto. En concentraciones de desflurano mayores de 1 MAC, la ventilación por minuto se encuentra muy deprimida, lo cual da por resultado un aumento de la presión arterial de dióxido de carbono (PaCO2) (fig. 19-7). Los pacientes que de manera espontánea respiran desflurano en concentraciones mayores a 1.5 MAC tendrán incrementos extremos de la presión arterial de dióxido de carbono (PaCO2) y pueden tornarse apneicos. El desflurano, como los demás fármacos inhalados, es un broncodilatador; sin embargo, también es un fuerte irritante de las vías respiratorias, y a veces ocasiona tos, respiración entrecortada, laringoespasmo e incremento de las secreciones respiratorias. Debido a sus propiedades irritantes, no se usa para la inducción de la anestesia.
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Sistema nervioso. El desflurano disminuye la resistencia vascular cerebral y el consumo metabólico cerebral de oxígeno. Cerca de 2 MAC de desflurano causan patrones de paroxismo-supresión en el trazo EEC; con esta concentración, el CMRO2 disminuye cerca del 50%. En condiciones de normocapnia y normotensión, el desflurano produce un incremento del flujo sanguíneo cerebral y puede aumentar la presión intracraneal en pacientes con baja distensibilidad intracraneal. La reacción vasoconstrictora a la hipocapnia se conserva durante la anestesia con desflurano, y el incremento de la presión intracraneal, tal vez se prevenga con la hiperventilación.
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Músculo. El desflurano origina una relajación directa del músculo estriado y potencia los efectos de los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes y despolarizantes (Caldwell et al., 1991).
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Riñón. No se ha informado nefrotoxicidad con desflurano, lo que coincide con su mínima desintegración metabólica.
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Hígado y tubo digestivo. Se desconoce que el desflurano afecte las pruebas de funcionamiento hepático o que cause hepatotoxicidad.
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Desflurano y monóxido de carbono. Los anestésicos inhalados se administran a través de un circuito que permite la circulación del gas en un solo sentido. Este sistema también permite respirar de nuevo los gases exhalados que contienen CO2. Para evitar este problema (que puede provocar hipercapnia), se incorporan absorbentes de CO2 al circuito de suministro de la anestesia. Estos absorbentes contienen ya sea Ca(OH)2 o Ba(OH)2 y una cantidad menor de otros álcalis más potentes, NaOH y KOH. La interacción de los anestésicos inhalados con estos álcalis potentes provoca la formación de CO. La cantidad de CO producida es insignificante siempre y cuando el absorbente de CO2 se encuentre lo suficientemente hidratado. Cuando los absorbentes de CO2 se encuentran casi por completo secos se producen cantidades considerables de CO. Este efecto alcanza su nivel máximo con el desflurano y se puede evitar si se utiliza un absorbente de CO2 fresco y bien hidratado.
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El sevoflurano es un éter de fluorometil 2,2,2,-trifluoro-1-[trifluorometil]etilo (fig. 19-4).
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Constituye un líquido claro, incoloro, volátil a temperatura ambiente y debe almacenarse en botellas cerradas; no es ni inflamable ni explosivo en mezclas de aire u oxígeno. No obstante, el sevoflurano puede experimentar una reacción exotérmica con un absorbente seco de CO2 y originar quemaduras en las vías respiratorias (Fatheree y Leighton, 2004) o ignición, explosión e incendio espontáneos (Wu et al., 2004a).
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Hay que asegurarse de no usar este anestésico con un aparato de anestesia en que el absorbente de CO2 haya sido secado por el flujo prolongado de gases a través de tal material. La reacción de sevoflurano con absorbente de CO2 desecado, también produce CO, que genera una lesión grave en el paciente; este efecto es menor que con el desflurano.
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Farmacocinética. La baja solubilidad del sevoflurano en la sangre y otros tejidos provee una inducción rápida de la anestesia, cambios rápidos en la profundidad de la misma que siguen a los cambios en la concentración administrada y recuperación rápida luego de suspender la administración (cuadro 19-1).
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Cerca del 3% del sevoflurano absorbido se biotransforma. El fármaco se metaboliza en el hígado por medio de CYP2E1 y el hexafluoroisopropanol es el producto predominante (Kharasch et al., 1995). El metabolismo hepático del sevoflurano también produce fluoruro inorgánico. Las concentraciones séricas de fluoruro alcanzan un máximo poco después de la cirugía y se reducen con rapidez. La interacción del sevoflurano con sosa cáustica también genera productos de descomposición. El principal producto de interés se denomina compuesto A y es un éter de fluorometilo de pentafluoroisopropenilo (véase más adelante en este capítulo “Efectos secundarios: riñón”) (Hanaki et al., 1987).
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Aplicación clínica. El sevoflurano se utiliza de manera generalizada, sobre todo en la anestesia para procedimientos ambulatorios porque la recuperación de la conciencia es rápida. Es muy adecuado para la inducción de la anestesia por inhalación (de modo particular en niños) porque no irrita las vías respiratorias. La inducción de la anestesia se logra rápido con concentraciones inhaladas de sevoflurano de 2 a 4%.
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Aparato cardiovascular. El sevoflurano, como todos los demás anestésicos inhalados halogenados, ocasiona una reducción de la presión arterial que depende de la concentración. Este efecto hipotensor se debe sobre todo a la vasodilatación sistémica, aunque el sevoflurano también origina una reducción dependiente de la concentración del gasto cardiaco (fig. 19-6). A diferencia del isoflurano y el desflurano, el sevoflurano no da lugar a taquicardia, por lo que se prefiere en pacientes con tendencia a la isquemia miocárdica.
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Aparato respiratorio. El sevoflurano origina una reducción del volumen de ventilación pulmonar, la cual depende de la concentración, e incrementa la frecuencia respiratoria en individuos con respiración espontánea. El aumento de la frecuencia respiratoria no es suficiente para compensar la reducción del volumen de ventilación pulmonar, con el efecto neto de una reducción en la ventilación por minuto y un incremento de la presión arterial de dióxido de carbono (PaCO2) (Doi e Ikeda, 1987) (fig. 19-7). El sevoflurano no irrita las vías respiratorias y es un broncodilatador potente. Debido a esta combinación de propiedades, es el broncodilatador clínico más eficaz de los anestésicos inhalados (Rooke et al., 1997).
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Sistema nervioso. El sevoflurano genera efectos en la resistencia vascular cerebral, el consumo metabólico cerebral de oxígeno y el flujo sanguíneo cerebral que son muy semejantes a los producidos por el isoflurano y el desflurano. Su capacidad vasodilatadora cerebral es menor que la del isoflurano y en especial del desflurano. Con una anestesia de ~2 MAC, el sevoflurano produce patrones de paroxismo-supresión en el trazo EEG y con esta concentración el CMRO2 disminuye cerca del 50%. Si bien el sevoflurano puede aumentar la presión intracraneal en pacientes con baja distensibilidad intracraneal, la reacción a la hipocapnia se conserva durante la anestesia; los incrementos de la presión intracraneal pueden prevenirse por medio de hiperventilación. En los niños, el sevoflurano causa delirio al despertar de la anestesia. Este delirio, cuyo origen se desconoce, es breve y no se han notificado secuelas adversas a largo plazo.
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Músculo. El sevoflurano origina relajación del músculo estriado e intensifica los efectos de los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes y despolarizantes. Sus efectos son similares a los de los anestésicos inhalados halogenados.
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Riñón. Ha surgido controversia acerca del potencial de nefrotoxicidad del compuesto A, el producto de degradación generado por la interacción del sevoflurano con la sosa cáustica absorbente del CO2. En voluntarios se han señalado datos bioquímicos de lesión renal transitoria (Eger et al., 1997). Amplios estudios clínicos mostraron que no había indicio alguno de incremento de la creatinina sérica o del nitrógeno ureico sanguíneo ni datos de deterioro renal después de la administración de sevoflurano (Mazze et al., 2000). La recomendación actual de la Food and Drug Administration es que el sevoflurano debe proporcionarse con flujos frescos de por lo menos 2 L/min para reducir al mínimo la acumulación del compuesto A.
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Hígado y tubo digestivo. Se desconoce que el sevoflurano cause hepatotoxicidad o alteraciones de pruebas de funcionamiento hepático.
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El óxido nitroso (monóxido de dinitrógeno; N2O) es un gas incoloro e inodoro a temperatura ambiente (fig. 19-4).
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Se vende en cilindros de acero y debe suministrarse en medidas calibradas, provistas en todas las máquinas de anestesia. El óxido nitroso no es inflamable ni explosivo, pero soporta la combustión tan activamente como el oxígeno, cuando está presente en concentraciones apropiadas con anestésicos o material inflamables.
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Farmacocinética. El óxido nitroso es muy insoluble en sangre y otros tejidos (cuadro 19-1). Esto resulta en un equilibrio rápido entre las concentraciones suministradas y las anestésicas alveolares, lo cual provee una inducción rápida de anestesia y una recuperación rápida luego de suspender el suministro.
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La captación rápida del óxido nitroso procedente del gas alveolar permite concentrar los anestésicos halogenados administrados de manera simultánea; este efecto (el “efecto segundo de gas”) acelera la inducción de la anestesia. Tras interrumpir el suministro, el óxido nitroso puede difundirse de la sangre a los alveolos, con dilución del oxígeno en pulmón. Esto puede generar un efecto llamado hipoxia por difusión. Para evitar la hipoxia se debe utilizar oxígeno al 100% en lugar de aire ambiente cuando se suspende el uso de óxido nitroso.
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Los pulmones eliminan casi por completo el óxido nitroso, con una difusión mínima a través de la piel. No se biotransforma por la acción enzimática en tejido humano y 99.9% del óxido nitroso absorbido se elimina sin cambios. El N2O oxida a la forma de cobalto I(CO+) de la vitamina B12 para formar CO3+ (Sanders et al., 2007), con lo que se evita que la vitamina B12 actúe como cofactor para la síntesis de metionina. Esta última es importante en la síntesis de diversos productos, como DNA, RNA y mielina. De hecho, la actividad de la metionina sintetasa disminuye en forma drástica después de 3 o 4 h del contacto con el N2O; la actividad de la enzima se restablece en tres a cuatro días. El decremento de la síntesis de metionina puede originar signos de deficiencia de vitamina B12 (anemia megaloblástica, neuropatía periférica). Este fenómeno es en particular preocupante en pacientes con desnutrición, deficiencia de vitamina B12 o alcoholismo. Por esta razón, dicho gas no se usa como analgésico de largo plazo o como sedante en ámbitos de cuidados intensivos.
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Aplicaciones clínicas. El N2O es un anestésico débil con efectos analgésicos considerables. Su actividad antagonista no competitiva en el receptor NMDA contribuye a su mecanismo anestésico. No obstante, la profundidad de anestesia quirúrgica sólo se obtiene en un contexto hiperbárico. Por el contrario, produce analgesia en concentraciones de apenas el 20%.
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La propiedad anestésica del N2O depende de la activación de las neuronas opiodérgicas en la materia gris periacueductal (Fang et al., 1997) y las neuronas adrenérgicas del locus ceruleus (Sawamura et al., 2000). Cuando menos una parte de la activación del locus ceruleus se debe a la liberación del factor liberador de corticotropina procedente del hipotálamo como resultado del antagonismo del receptor NMDA.
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Produce sedación considerable con dosis de entre 70 y 80%. Por lo tanto, a menudo se utiliza en valores de alrededor del 50% para proveer analgesia y sedación leve en cirugía dental ambulatoria. El óxido nitroso no puede administrarse en concentraciones mayores del 80%, porque esto limita el suministro de una cantidad suficiente de oxígeno. Debido a esta restricción, dicho gas se usa de preferencia de modo concomitante con otros anestésicos intravenosos o inhalados. El óxido nitroso reduce de manera sustancial la necesidad de anestésicos inhalados. Por ejemplo, con 70% de óxido nitroso, la MAC para otros fármacos inhalados se reduce cerca de 60%, lo cual hace posible concentraciones de anestésicos halogenados más bajas y una menor incidencia de efectos secundarios.
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Un problema muy importante con el óxido nitroso es que se intercambiará con el nitrógeno en cualquier cavidad corporal que contenga aire. Además, debido a sus coeficientes de partición sangre/gas diferenciales, el óxido nitroso entrará en la cavidad más rápido que los escapes de nitrógeno y, por ende, incrementará el volumen o la presión, o ambos, en esa cavidad. Ejemplos de acumulaciones de aire que pueden expandirse por óxido nitroso incluyen neumotórax, obstrucciones del oído medio, embolias gaseosas, obstrucción de asas intestinales, burbuja de aire intraocular, bullas pulmonares y aire intracraneal. El óxido nitroso debe evitarse en estas situaciones clínicas.
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Aparato cardiovascular. Aunque el óxido nitroso origina un efecto inotrópico negativo en el músculo cardiaco in vitro, casi nunca se observan efectos depresores de la función cardiaca. Esto se debe a los efectos estimuladores del óxido nitroso sobre el sistema nervioso simpático. En las acciones cardiovasculares de este gas también influye de manera considerable la administración simultánea de otros anestésicos. Cuando se administra de manera concomitante el óxido nitroso con anestésicos inhalados halogenados, se produce casi siempre un aumento de la frecuencia cardiaca, la presión arterial y el gasto cardiaco. Ocurre lo contrario cuando el óxido nitroso se administra junto con un opioide, y por lo regular disminuyen la presión arterial y el gasto cardiaco. El óxido nitroso también incrementa el tono venoso en las vasculaturas periféricas y pulmonares. Los efectos de este fármaco en la resistencia vascular pulmonar pueden incrementarse en individuos con hipertensión pulmonar preexistente; por lo tanto, el óxido nitroso casi nunca se usa en pacientes con hipertensión pulmonar.
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Aparato respiratorio. El óxido nitroso causa incrementos moderados de la frecuencia respiratoria y disminuye el volumen de ventilación pulmonar en individuos que respiran de manera espontánea. El efecto neto es que la ventilación por minuto no se modifica de manera significativa y la presión arterial de dióxido de carbono (PaCO2) permanece normal. Sin embargo, aun las concentraciones moderadas de óxido nitroso deprimen de modo notorio la respuesta ventilatoria a la hipoxia. Por eso, es prudente vigilar la saturación arterial de oxígeno de manera directa en pacientes que recibieron este gas o que se están recuperando del uso del mismo.
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Sistema nervioso. Cuando el óxido nitroso se administra solo, puede producir incrementos significativos del flujo sanguíneo cerebral y de la presión intracraneal. Este potencial vasodilatador cerebral del N2O se atenúa en forma considerable si se administra en forma simultánea con ciertas sustancias intravenosas como opiáceos y propofol. Por el contrario, la combinación de N2O y fármacos inhalados genera mayor vasodilatación que la sustancia inhalada sola a una profundidad anestésica equivalente.
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Músculo. El óxido nitroso no relaja el músculo estriado y no intensifica los efectos de los bloqueadores neuromusculares. A diferencia de los anestésicos halogenados, el óxido nitroso no induce hipertermia maligna.
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Riñón, hígado y tubo digestivo. No se sabe que el óxido nitroso produzca cambio alguno en la función renal o hepática, y tampoco es nefrotóxico o hepatotóxico.
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Es un gas inerte que fue identificado por primera vez como anestésico en 1951. No está aprobado para su uso en Estados Unidos, y es poco probable que goce de un uso muy difundido, dado que constituye un gas raro que no puede fabricarse y que debe extraerse del aire. Esto limita las cantidades disponibles del gas xenón y hace que éste se convierta en un medicamento bastante costoso. Los adelantos más recientes en la tecnología de la fabricación, combinados con la creación de sistemas de circuitos de flujo reducido que permiten reciclar el xenón, han despertado de nuevo el interés en el xenón como gas anestésico. Gran parte de este entusiasmo se basa en la observación de que el xenón, a diferencia de otros anestésicos, tiene efectos secundarios cardiorrespiratorios mínimos (Lynch et al., 2000).
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El xenón ejerce sus efectos analgésicos y anestésicos en diversos sistemas de receptores del SNC. De éstos, se cree que el principal mecanismo de acción es el antagonismo no competitivo del receptor NMDA y el agonismo en el conducto TREK (miembro de la familia de los conductos de K+ de dos poros) (Franks y Honore, 2004).
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El xenón es en extremo insoluble en sangre y otros tejidos, lo cual le permite proveer una rápida inducción y recuperación luego de la anestesia (cuadro 19-1). Tiene la potencia suficiente como para generar anestesia quirúrgica cuando se administra con 30% de oxígeno. Sin embargo, al parecer para obtener una anestesia clínica es necesario algún fármaco intravenoso complementario, como propofol (Rasmussen et al., 2006). Los ancianos toleran bastante bien el xenón. No se han publicado efectos secundarios a largo plazo de la anestesia con xenón.
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Efectos en aparatos y sistemas
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Aparato cardiovascular. Los efectos del xenón sobre la función cardiovascular son mínimos. La presión arterial, a diferencia de lo que sucede con otros anestésicos, se mantiene. No repercute en la contractilidad del ventrículo izquierdo y tampoco cambia la frecuencia cardiaca ni la resistencia vascular general. La función autónoma se conserva mejor bajo anestesia con xenón que con propofol y anestésicos inhalados (Hanss et al., 2006). Incluso en los pacientes con una cardiopatía grave, el xenón mantiene un perfil favorable (Lockwood et al., 2006).
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Aparato respiratorio. Bajo anestesia con xenón, la frecuencia respiratoria disminuye un poco. No obstante, el aumento del volumen corriente mantiene la ventilación por minuto, lo que indica que la depresión respiratoria es mínima. La presión de las vías respiratorias sí se incrementa, lo que se ha atribuido a la mayor densidad y viscosidad del xenón (frente al oxígeno) y no a un cambio en el tono broncomotor (Baumert et al., 2002).
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Sistema nervioso central. Al igual que otros anestésicos, el xenón reduce el metabolismo cerebral entre 25 y 30%. Este fenómeno se acompaña de una reducción correspondiente de la irrigación cerebral. Por lo tanto, no es de esperarse que el xenón aumente la presión intracraneal.
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Hígado, riñones y aparato digestivo. El xenón es una sustancia inerte que no se metaboliza. No se han publicado efectos hepatotóxicos o nefrotóxicos.