Capítulo 19: Anestésicos generales y gases terapéuticos

Anestésicos generales

Los anestésicos generales deprimen el sistema nervioso central (SNC) a un grado suficiente que permite la realización de intervenciones quirúrgicas u otros procedimientos nocivos o desagradables. Es inevitable que los anestésicos también supriman los reflejos homeostáticos normales. No es de sorprender que los anestésicos generales tengan un índice terapéutico reducido y por eso se deban administrar con mucha precaución. Si bien todos los anestésicos generales producen un estado anestésico relativamente similar, sus efectos secundarios en otros órganos difieren mucho. La selección de fármacos específicos y sus vías de administración para originar anestesia general se basan en sus propiedades farmacocinéticas y en los efectos secundarios de los diversos medicamentos, en el contexto del diagnóstico propuesto o el procedimiento quirúrgico y de acuerdo con la edad del paciente, la fisiopatología y los fármacos utilizados. Los anestesistas también utilizan sedantes (cap. 17), bloqueadores neuromusculares (cap. 11) y anestésicos locales (cap. 20), según lo exija cada situación.

Perspectivas históricas. Crawford Long, un médico de las zonas rurales de Georgia, fue el primero en utilizar la anestesia con éter en 1842. William T. G. Morton, dentista de Boston y estudiante de medicina, llevó a cabo la primera demostración pública de una anestesia general con éter dietílico en 1846 cuando Gilbert Abbott se sometió a la escisión quirúrgica de un tumor de cuello en el Massachusetts General Hospital, en el quirófano ahora conocido como el “domo de éter”. En ese momento se iniciaba la era de la anestesia moderna y una revolución en los cuidados médicos del paciente quirúrgico.

El éter constituyó el “primer” anestésico ideal. A temperatura ambiente es líquido, pero emite vapores con facilidad y se administra en forma sencilla. A diferencia del óxido nitroso, el éter es potente, de tal modo que puede originar anestesia sin diluir el oxígeno en el aire ambiente a niveles hipóxicos. Era poco nocivo y producía alteraciones respiratorias o circulatorias mínimas. El éter se siguió utilizando en la anestesia clínica hasta la década de 1950.

Cuando estaba en una función de teatro, el dentista Horace Wells observó que, mientras estaba bajo la influencia del óxido nitroso, uno de los participantes al lesionarse no sintió dolor. Al día siguiente, Wells, mientras inhalaba óxido nitroso, pudo soportar sin dolor que un colega le extrajera un diente. Poco después en 1845, Wells intentó demostrar su descubrimiento en el Massachusetts General Hospital en Boston. Por desgracia, el paciente se quejó durante la operación y se consideró que la demostración había sido un fracaso. En 1868, Edmond Andrews, un cirujano de Chicago, describió la administración conjunta de óxido nitroso y oxígeno, una práctica que continúa hasta la actualidad.

El obstetra escocés James Simpson introdujo el cloroformo en 1847. Tenía un olor más agradable que el éter y no era inflamable. Sin embargo, era un producto hepatotóxico y depresor profundo de la función cardiovascular, lo que restringía su utilización primaria. A pesar de la incidencia de fallecimientos durante la operación y en el posoperatorio asociados al uso del cloroformo, se le siguió utilizando, sobre todo en Gran Bretaña, durante cerca de 100 años.

En 1929 se descubrieron por casualidad las propiedades anestésicas del ciclopropano, cuando unos químicos analizaban las impurezas del propileno. El ciclopropano es un gas de olor agradable que origina una inducción y recuperación rápidas de la anestesia y se ha utilizado mucho como anestésico general durante más de 30 años. Sin embargo, es un producto explosivo cuando se mezcla con el aire, el oxígeno o el óxido nitroso. En 1956 se introdujo el halotano, un alcano halogenado no inflamable y que muy pronto tuvo gran aceptación.

En 1935, Lundy demostró la utilidad clínica del tiopental, un fármaco de acción rápida que se podía administrar por vía intravenosa; no obstante, las dosis anestésicas de tiopental ocasionaban una depresión grave de los sistemas circulatorio, respiratorio y nervioso. La creación ulterior de anestésicos intravenosos como el propofol, combinados con otros complementos anestésicos intravenosos como midazolam, dexmedetomidina y remifentanil, condujo al uso de la anestesia intravenosa total (TIVA, total intravenous anesthesia) como recurso clínico de gran utilidad en la anestesia moderna.

A diferencia de la práctica en las demás ramas de la medicina, la anestesia no tiene objetivos terapéuticos ni diagnósticos. Las excepciones, como el uso del halotano para tratar el estado asmático y de los anestésicos locales epidurales para la angina rebelde, no desdicen esta afirmación crucial que se ha infiltrado en la preparación y la práctica de la especialidad. Por tal motivo, la administración de un anestésico general y también la creación de nuevos fármacos y técnicas de monitorización fisiológica han perseguido tres objetivos generales:

1. Llevar al mínimo los posibles efectos directos e indirectos nocivos de los anestésicos y las técnicas en la especialidad.

2. Conservar la homeostasia fisiológica durante las intervenciones quirúrgicas en las que puede haber hemorragias graves, isquemia hística, reanudación del riego del tejido isquémico, desplazamiento de líquidos, exposición a un entorno frío y deficiencias de la coagulación.

3. Mejorar los resultados posoperatorios con la selección de técnicas que bloqueen o corrijan componentes de la respuesta al estrés quirúrgico, que puede originar secuelas a corto o largo plazo.

Efectos hemodinámicos de la anestesia general. El efecto fisiológico más importante de la inducción de la anestesia, que surge con la mayor parte de los fármacos intravenosos e inhalados, es la reducción de la presión arterial general. Entre sus causas están vasodilatación directa o depresión del miocardio, disminución del control de barorreceptores y un decremento generalizado del tono simpático central. La magnitud de los efectos específicos varía con cada fármaco (véase más adelante en este capítulo), pero en todos los casos la respuesta hipotensora se intensifica cuando hay una disminución volumétrica primaria o alguna disfunción del miocardio preexistente. Es importante administrar con precaución en personas traumatizadas incluso anestésicos que muestran mínimas tendencias hipotensoras en situaciones normales (como etomidato y ketamina), porque en su caso la disminución del volumen intravascular es compensada por una descarga simpática intensa. En los individuos que pueden ser sensibles a los efectos hemodinámicos de los anestésicos se utilizarán dosis menores de las normales.

Efectos de la anestesia general en las vías respiratorias. La conservación del libre tránsito de aire es esencial después de inducir la anestesia porque casi todos los anestésicos generales disminuyen o eliminan el impulso ventilatorio y los reflejos que conservan la permeabilidad de las vías respiratorias. Por lo tanto, es necesario asistir o controlar la ventilación por lo menos durante algún lapso en la operación. El sujeto pierde el reflejo nauseoso y disminuye el estímulo para la tos. También disminuye el tono del esfínter esofágico inferior y puede surgir regurgitación pasiva y activa. La intubación endotraqueal, introducida por Kuhn en los comienzos de la década de 1900, ha sido una de las razones importantes de la reducción del número de fallecimientos por broncoaspiración durante la anestesia general. La relajación muscular es útil durante la inducción de la anestesia general, pues facilita la intubación endotraqueal. Los bloqueadores neuromusculares suelen utilizarse para lograr esta relajación (cap. 11) y reducir el riesgo de tos o arcadas durante la instrumentación asistida por laringoscopio de las vías respiratorias y con ello disminuir el peligro de broncoaspiración antes de la colocación firme de una sonda endotraqueal. Otras posibilidades además de esta sonda incluyen una mascarilla facial y otra laríngea, y una mascarilla inflable colocada en la bucofaringe que forme un sello alrededor de la glotis. La selección del tubo o cánula depende del tipo de intervención y de las características de cada paciente.

Hipotermia. En general, los pacientes terminan por sufrir hipotermia (temperatura corporal <36°C) durante la operación. Las razones de la hipotermia incluyen temperatura ambiente baja, cavidades corporales al descubierto, soluciones intravenosas frías, alteración del control termorregulador y disminución del metabolismo. Los anestésicos generales reducen el nivel preestablecido de la temperatura central, en el cual se activa la vasoconstricción termorreguladora para defender al organismo de la pérdida calórica. Además, la vasodilatación generada por los anestésicos generales y regionales supera a la vasoconstricción periférica inducida por el frío y con ello se redistribuye calor del compartimiento central al periférico en el organismo, lo que disminuye la temperatura central (Sessler, 2000). La anestesia general disminuye en promedio 30% el metabolismo y el consumo total de oxígeno por el cuerpo, y también se reduce la generación de calor.

Incluso disminuciones pequeñas de la temperatura corporal pueden hacer que aumenten las complicaciones perioperatorias, como las de tipo cardiovascular, infecciones en las heridas y alteraciones de la coagulación. Uno de los objetivos importantes de la atención durante la anestesia es evitar la hipotermia, y entre las modalidades para conservar la normotermia están utilizar soluciones intravenosas a la temperatura corporal, intercambiadores térmicos en el circuito de anestesia, cubiertas con aire tibio forzado y nueva tecnología que incluye vestimentas con “colchón” de agua y un control de retroalimentación por microprocesador hasta un “nivel preestablecido” de la temperatura central.

Náusea y vómito. Estas dos complicaciones en el posoperatorio siguen constituyendo problemas graves después de la anestesia general y se deben a la acción del anestésico en la zona emetógena y el centro del vómito en el tallo encefálico, situación regulada por la serotonina (5-HT, 5-hidroxitriptamina), la histamina, la acetilcolina y la dopamina. El ondansetrón y el dolasetrón, antagonistas de los receptores de 5-HT₃ (caps. 13 y 46), son muy eficaces para suprimir la náusea y el vómito. Entre otros fármacos de uso frecuente están droperidol, metoclopramida y dexametasona; no debe usarse el óxido nitroso (N₂O). El uso de propofol como fármaco de inducción y de ketorolaco, antiinflamatorio no esteroideo, como sustitutivo de opioides, puede disminuir la incidencia y la intensidad de la náusea y el vómito en el posoperatorio.

Otros fenómenos al recuperar la conciencia y después de la operación. La hipertensión y la taquicardia son frecuentes conforme el sistema nervioso simpático recupera su tono y es estimulado por el dolor. La isquemia del miocardio puede surgir o empeorarse de manera considerable cuando el paciente con coronariopatía recupera la conciencia. En 5 a 30% de los pacientes hay una fase de excitación al recuperar la conciencia que se caracteriza por taquicardia, inquietud, llanto y gemidos, movimientos desordenados y diversos signos neurológicos, como delirio, espasticidad, hiperreflexia y signo de Babinski. A menudo se observan escalofríos después de la anestesia, al descender la temperatura central. Una dosis pequeña de meperidina (12.5 mg) disminuye la temperatura del centro que desencadena los escalofríos y detiene de manera eficaz dicha actividad. La incidencia de todos estos fenómenos con la recuperación de la conciencia disminuye en grado importante cuando se administran opioides como parte del régimen transoperatorio.

Después de la operación puede surgir obstrucción de vías respiratorias porque los efectos residuales del anestésico siguen disminuyendo de modo parcial la conciencia y los reflejos (sobre todo en individuos que roncan de manera habitual o tienen apnea del sueño). Los esfuerzos inspiratorios potentes contra la glotis cerrada pueden originar edema pulmonar por presión negativa. La función pulmonar disminuye en el posoperatorio después de todos los tipos de anestesia y cirugía y a veces aparece hipoxemia. La hipertensión puede ser muy intensa y obliga a menudo al uso de tratamiento intensivo.

El control del dolor puede complicarse en el posoperatorio inmediato. La supresión respiratoria que surge con los opioides puede ser un problema en personas recién operadas que aún tienen un efecto residual importante del anestésico. El individuo alterna entre un dolor atroz y somnolencia con obstrucción de vías respiratorias, todo en cuestión de segundos. El antiinflamatorio no esteroideo ketorolaco (30 a 60 mg IV) suele ser eficaz, y la creación de inhibidores de ciclooxigenasa-2 inyectables (cap. 34), ofrece la promesa de obtener analgesia sin depresión respiratoria. Además, las técnicas anestésicas regionales constituyen una parte importante de la estrategia multimodal perioperatoria, en que se utiliza infiltración de la herida con un anestésico local; bloqueos epidural, raquídeo y de plexos y uso de antiinflamatorios no esteroideos, opioides, agonistas de los receptores adrenérgicos α₂ y antagonistas de los receptores de N-metil-d-aspartato (NMDA). La administración de analgésicos por vía intravenosa y epidural controlada por el propio paciente se vale de pequeñas bombas computarizadas activadas “sobre demanda”, pero programadas dentro de límites de seguridad para evitar sobredosis. Los fármacos utilizados en esa modalidad son opioides (a menudo morfina) por vía intravenosa, y opioides o anestésicos locales por vía epidural. Las técnicas mencionadas han revolucionado el tratamiento del dolor en el posoperatorio, se pueden utilizar durante horas o días y permiten la ambulación y una mejor función intestinal para cuando se emprenda el consumo de analgésicos orales.

El estado anestésico

Los anestésicos generales son un grupo de sustancias con estructuras diferentes que producen un efecto común, un estado del comportamiento llamado anestesia general. En el sentido más amplio, la anestesia general puede definirse como una depresión general pero, reversible de las funciones del SNC, lo cual resulta en la pérdida de reacción y percepción de todo estímulo externo. Si bien esta definición es muy sencilla y aceptable, es inútil por dos razones: primero, es inadecuada porque la anestesia no constituye sólo un estado de desaferentación; por ejemplo, la amnesia es un aspecto importante del estado anestésico. Segundo, no todos los anestésicos generales producen los mismos modelos de desaferentación. Los barbitúricos, por ejemplo, son muy eficaces para generar amnesia y pérdida de conocimiento, pero no sirven como analgésicos.

Otra manera de definir el estado anestésico es considerarlo como un conjunto de cambios en los “componentes” del comportamiento o la percepción. Los componentes del estado anestésico son:

• amnesia

• inmovilidad en respuesta a la estimulación nociceptiva

• atenuación de las reacciones autónomas a la estimulación nociceptiva

• analgesia

• estado de inconsciencia

Es importante recordar que la anestesia general es de utilidad sólo en la medida en que facilita la realización de intervenciones quirúrgicas u otros procedimientos que inducen dolor. Para llevar a cabo un procedimiento quirúrgico es indispensable que el paciente esté inmóvil, que no tenga una respuesta autónoma excesiva en la operación (presión arterial, frecuencia cardiaca) y que tenga amnesia para el procedimiento. En la práctica, si la anestesia produce amnesia profunda, quizá sea difícil, en principio, determinar si también origina analgesia o estado de inconsciencia.

Medición de la potencia anestésica

La potencia de los anestésicos de tipo general suele medirse al cuantificar la concentración de dicho fármaco que evita el movimiento en reacción a estímulos operatorios. En el caso de los anestésicos por inhalación, la potencia se mide en unidades MAC, es decir, cada unidad es la concentración alveolar mínima (MAC, minimum alveolar concentration), que impide el movimiento en reacción a la estimulación quirúrgica en 50% de los sujetos.

Las ventajas de usar MAC como índice de medición son:

• las concentraciones alveolares pueden vigilarse de manera continua con la medición de la concentración del anestésico en la fase televentilatoria por medio de espectroscopia de infrarrojo o espectrometría de masas

• permite contar con una correlación directa de la concentración libre del anestésico en su sitio o sitios de acción en el SNC

• es un criterio de valoración sencillo de medir que refleja un objetivo clínico importante

Hay otros criterios de valoración, aparte de la inmovilización, que sirven también para medir la potencia anestésica. Por ejemplo, la capacidad de responder a órdenes verbales (MAC_despierto) y la capacidad para recordar, también se han relacionado con la concentración anestésica alveolar. Es interesante observar que tanto la respuesta verbal como la formación de recuerdos se suprimen con una fracción de MAC. Además, la razón de la concentración anestésica necesaria para producir amnesia e inmovilidad varía de modo significativo entre los diferentes anestésicos inhalados (óxido nitroso e isoflurano) (cuadro 19-1), lo que sugiere que los anestésicos pueden originar estos efectos en el comportamiento a través de diferentes mecanismos celulares y moleculares. La potencia de los anestésicos intravenosos es de alguna manera más difícil de medir porque se carece de un método que mida la concentración anestésica en sangre o plasma de manera continua y porque la concentración libre del fármaco en su sitio de acción no puede conocerse. En general, la potencia de los fármacos intravenosos se define como la concentración libre en plasma (en equilibrio) que induce ausencia de respuesta a la incisión quirúrgica (u otros criterios de valoración) en 50% de los sujetos.

Mecanismos de la anestesia

Los mecanismos moleculares y celulares por los que los anestésicos generales originan sus efectos, han permanecido como uno de los grandes misterios de la farmacología. Durante casi todo el siglo XX, la teoría consistió en que todos los anestésicos actuaban por un mecanismo común (la teoría unitaria de la anestesia). La teoría unitaria prevaleciente era que la anestesia es producida por una alteración de las propiedades físicas de las membranas celulares. Este pensamiento se basaba en gran medida en la observación de que la potencia anestésica de un gas guardaba relación con su solubilidad en aceite de oliva. Esta correlación, denominada regla Meyer-Overton, infería que la bicapa lipídica de la membrana era el blanco probable de la acción anestésica. En la actualidad se han identificado excepciones claras a la regla Meyer-Overton (Franks, 2006). Por ejemplo, se ha demostrado que algunos anestésicos inhalados e intravenosos son enantioselectivos en su acción como anestésicos (etomidato, esteroides, isoflurano). El hecho de que los enantiómeros con propiedades físicas idénticas tengan acciones exclusivas indica que otras propiedades, aparte de la liposolubilidad, son importantes para determinar la acción anestésica. En consecuencia, se ha abandonado casi por completo la teoría de la liposolubilidad de la anestesia (Franks 2006). Esta observación ha llevado a pensar más bien en la identificación de los sitios específicos de la fijación a proteínas para los anestésicos.

Un cúmulo importante de investigaciones indica que un anestésico origina componentes diferentes del estado anestésico por medio de acciones en diferentes sitios anatómicos del sistema nervioso y que puede producir tales efectos al actuar en diferentes células y moléculas. Además, un número cada vez mayor de datos refuerza la hipótesis de que anestésicos diferentes originan componentes específicos de la anestesia por medio de acciones en diferentes blancos moleculares. Después de obtener tales conocimientos, se ha descartado en gran medida la teoría unitaria de la anestesia.

Mecanismos celulares de la anestesia. Los anestésicos generales producen dos efectos fisiológicos importantes en la célula. En primer lugar, los anestésicos inhalados pueden inducir hiperpolarización neuronal; esto quizá sea un efecto importante en neuronas que desempeñan función de marcapasos y circuitos generadores de modelos. Tal vez también sea relevante en la comunicación sináptica, ya que una reducción de la excitabilidad en la neurona postsináptica puede disminuir la probabilidad de desencadenar un potencial de acción en respuesta a la liberación de un neurotransmisor.

En segundo lugar, con concentraciones que ocasionan anestesia, tanto los anestésicos por inhalación como los intravenosos tienen efectos sustanciales en la transmisión sináptica y efectos mucho más reducidos en la generación o propagación del potencial de acción.

Los anestésicos inhalados sirven para inhibir las sinapsis excitadoras y activar las sinapsis inhibidoras en varias preparaciones. Parece probable que estos efectos sean producidos tanto por acciones presinápticas, como postsinápticas de los anestésicos por inhalación. El isoflurano, anestésico inhalado, inhibe de manera evidente la liberación de neurotransmisores, en tanto que la pequeña disminución de la amplitud de potencial de acción presináptico producida por el isoflurano (reducción de 3% en la concentración de MAC) inhibe de modo sustancial la liberación de neurotransmisores (Wu et al., 2004b). Este último efecto se produce porque la disminución del potencial de acción presináptico es amplificado para generar una reducción mucho mayor de la penetración presináptica de calcio, la cual a su vez es amplificada y surge una disminución todavía mayor de la liberación del transmisor. El efecto anterior pudiera explicar la mayor parte de la reducción de la liberación de transmisores por parte de los anestésicos inhalados en algunas sinapsis excitadoras. Los anestésicos de ese tipo también actúan a nivel postsináptico y alteran la respuesta al neurotransmisor liberado. Según expertos, tales acciones provienen de interacciones específicas de los anestésicos con receptores de neurotransmisores.

Los anestésicos intravenosos producen un intervalo más reducido de efectos fisiológicos. Sus acciones predominantes tienen lugar en la sinapsis, donde ejercen un efecto profundo y relativamente específico en la respuesta postsináptica al neurotransmisor liberado. Casi todos los anestésicos intravenosos actúan de modo predominante al incrementar la neurotransmisión inhibidora, en tanto la ketamina inhibe sobre todo la neurotransmisión excitadora en las sinapsis glutamatérgicas.

Acciones moleculares de los anestésicos generales. Numerosos conductos de iones activados por ligandos, receptores y proteínas para la transducción de señales son modulados por los anestésicos generales. De éstos, donde se ha confirmado con mayor certeza el efecto directo de los anestésicos son los receptores GABA_A (ácido aminobutírico γ A) y NMDA, así como los conductos de K⁺ de dos poros, como se describirá más adelante en esta misma sección.

Los conductos de cloro activados por los receptores GABA_A inhibidores (caps. 14 y 17), son sensibles a concentraciones clínicas de una amplia variedad de anestésicos, incluidos los medicamentos inhalados halogenados y varios fármacos intravenosos (propofol, barbitúricos, etomidato y neuroesteroides). En concentraciones clínicas, los anestésicos generales aumentan la sensibilidad de los receptores GABA_A al GABA, lo que facilita la neurotransmisión inhibidora y deprime la actividad del sistema nervioso. Parece probable que el efecto de los anestésicos sobre el receptor GABA_A sea mediado por la unión de estos medicamentos a sitios específicos en la proteína del receptor GABA_A, ya que las mutaciones puntuales del receptor pueden eliminar los efectos del anestésico sobre la función del canal iónico (Rudolph y Antkowiak, 2004). A juzgar por la capacidad mutágena de varias regiones (y subunidades) del receptor GABA_A para modificar de manera selectiva las acciones de distintos anestésicos, es probable que haya sitios específicos de unión para por lo menos varias clases de anestésicos (Belelli et al., 1997). Es de destacar que ninguno de los anestésicos generales compite con el GABA por los sitios de fijación en el receptor. La capacidad del propofol y la del etomidato para inhibir la respuesta a estímulos nocivos es mediada por un sitio específico en la subunidad β₃ del receptor GABA_A, en tanto que los efectos sedantes de estos anestésicos son mediados en el mismo sitio en la subunidad β₂ (Reynolds et al., 2003). Los resultados anteriores indican que los dos componentes de la anestesia pueden ser mediados por receptores GABA_A; en el caso de anestésicos diferentes del propofol y el etomidato, todavía no se ha identificado cuáles componentes de la anestesia son producidos por acciones en los receptores GABA_A.

Hay otros conductos de iones activados por ligandos con una estructura que guarda relación con los receptores GABA_A e incluyen los receptores de glicina y los receptores acetilcolínicos nicotínicos de neuronas. Es posible que los receptores de glicina intervengan para mediar la inhibición que causan los anestésicos, de las respuestas a estímulos nocivos. Las concentraciones clínicas de los anestésicos inhalados aumentan la capacidad de la glicina para activar los conductos de cloro sensibles a glicina (receptores de glicina), que cumplen una función importante en la neurotransmisión inhibidora en la médula espinal y el tallo encefálico. El propofol, los neuroesteroides y los barbitúricos también potencian las corrientes activadas por glicina, en tanto que el etomidato y la ketamina no lo hacen. Las concentraciones subanestésicas de los productos inhalados inhiben algunas clases de receptores acetilcolínicos nicotínicos de neuronas (Violet et al., 1997). Sin embargo, dichas acciones al parecer no median la inmovilización que causa el anestésico (Eger et al., 2002); más bien, los receptores nicotínicos neuronales podrían mediar otros componentes de la anestesia como la analgesia o la amnesia.

Los únicos anestésicos generales que no ejercen efectos importantes en los receptores GABA_A o de glicina son ketamina, óxido nitroso, ciclopropano y xenón. Dichos fármacos inhiben un tipo diferente de conducto iónico activado por ligando, el receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) (cap. 14). Los receptores NMDA son conductos catiónicos activados por glutamato, que muestran cierta selectividad por el calcio y que intervienen en la modulación a largo plazo de las respuestas sinápticas (potenciación a largo plazo) y la neurotoxicidad mediada por glutamato. La ketamina inhibe los receptores NMDA al unirse al sitio de fenciclidina en la proteína del receptor NMDA, y se considera que el receptor NMDA constituye la principal molécula “blanco” para que se ejerzan las acciones anestésicas de la ketamina. El óxido nitroso (Jevtovic-Todorovic et al., 1998), el ciclopropano (Raines et al., 2001) y el xenón (de Sousa et al., 2000) son inhibidores potentes y selectivos de las corrientes activadas por NMDA, lo cual sugiere que dichos fármacos también pueden originar inconsciencia mediante sus acciones en los receptores N-metil-D-aspartato.

Los anestésicos inhalados poseen otras dos moléculas “blanco” que pueden mediar algunas de sus acciones. Los anestésicos halogenados inhalados activan algunos miembros de una clase de conductos de potasio, conocidos como conductos con dominios de dos poros (Patel et al., 1999); los otros miembros de la familia de conductos con dominios de dos poros son activados por xenón, óxido nitroso y ciclopropano (Franks, 2006). Estos conductos tienen ubicaciones tanto presinápticas como postsinápticas. Los conductos postsinápticos son importantes durante el potencial de reposo de la membrana de las neuronas y es probable que constituyan el sitio molecular a través del cual estos fármacos hiperpolarizan a las neuronas. La activación de los conductos presinápticos provoca hiperpolarización de la terminal presináptica, lo que reduce la liberación de neurotransmisores. La liberación de neurotransmisores también es modulada por la interacción del anestésico con la maquinaria molecular que participa en dicha liberación. Para que actúe un anestésico inhalado se necesita un complejo proteínico (sintaxina, proteína sinaptosómica de 25 kDa [synaptosomal protein 25 kDa, SNAP-25], sinaptobrevina) que interviene en la liberación del neurotransmisor a nivel sináptico (van Swinderen et al., 1999). Estas interacciones moleculares pueden explicar, en parte, la capacidad de los anestésicos inhalados de originar inhibición presináptica en el hipocampo y todo ello podría contribuir al efecto amnésico de los anestésicos inhalados.

Sitios anatómicos de la acción anestésica. En principio, los anestésicos generales interrumpen el funcionamiento del sistema nervioso en diversos niveles, como las neuronas sensitivas periféricas, la médula espinal, el tallo cerebral y la corteza cerebral. Es difícil delimitar el sitio anatómico preciso de acción porque muchos anestésicos inhiben en forma difusa la actividad eléctrica del SNC. Por ejemplo, el isoflurano en 2 MAC provoca silencio eléctrico en el cerebro. No obstante, los estudios in vitro muestran que determinadas vías corticales exhiben una sensibilidad distinta a los anestésicos inhalados e intravenosos (MacIver y Roth, 1988), lo que sugiere que los anestésicos generan determinados componentes del estado anestésico por medio de su acción en sitios específicos del SNC. Acorde con esta posibilidad, los anestésicos inhalados originan inmovilización en respuesta a una incisión quirúrgica (criterio de valoración utilizado para establecer la MAC) por su acción en la médula espinal (Rampil, 1994). Puesto que la amnesia o la pérdida del conocimiento no puede ser causada por las acciones del anestésico en la médula espinal, se puede concluir que componentes diferentes de la anestesia se producen en sitios diferentes del SNC. De hecho, los estudios más recientes demuestran que los efectos sedantes del pentobarbital y el propofol (anestésicos GABAérgicos) son mediados por receptores GABA_A en el núcleo tuberomamilar (Nelson et al., 2002) y los efectos sedantes del anestésico intravenoso dexmedetomidina (agonista de los receptores adrenérgicos α₂) son producidos por las acciones en el locus ceruleus (Mizobe et al., 1996). Estos hallazgos sugieren que las acciones sedantes de algunos anestésicos comparten las vías neuronales que participan en el sueño endógeno.

Los estudios imagenológicos funcionales del encéfalo despierto y anestesiado revelan que la mayoría de los anestésicos, con algunas excepciones, causa una reducción general del metabolismo y el flujo sanguíneo cerebrales; más adelante en este capítulo se describirán los efectos específicos de cada fármaco sobre el metabolismo y el flujo sanguíneo cerebrales. Una característica constante de la anestesia general es la reducción del metabolismo en el tálamo (Alkire et al., 2008). Lo anterior no sorprende porque se ha demostrado que los anestésicos inhalados deprimen la excitabilidad de las neuronas del tálamo. El tálamo sirve de transmisor importante por medio del cual los impulsos sensitivos provenientes de la periferia ascienden hasta la corteza. Si se suprime la actividad talámica podría aislarse a la corteza de los estímulos ascendentes. Por consiguiente, es posible que el tálamo sirva de interruptor entre el estado de vigilia y el anestesiado (Franks, 2008). Además, la anestesia general suprime la actividad en regiones específicas de la corteza, incluidas la corteza mesial parietal, corteza cingulada posterior, el precúneo y la corteza parietal inferior. Es interesante señalar que en fecha reciente se observó que la actividad eléctrica en la corteza se suprime antes que la del tálamo. Esto indica que es la supresión cortical la que, por medio de las fibras corticotalámicas, conduce a la supresión talámica, lo que convierte a la corteza en el destinatario principal de los anestésicos (Alkire et al., 2008). Sin embargo, las relaciones temporales entre las actividades (y desactivaciones) talámicas y corticales bajo anestesia general deben esclarecerse aún más para conocer la importancia relativa de cada sitio en la pérdida del conocimiento inducida por los anestésicos (Franks, 2008).

Las similitudes entre el sueño natural y el estado anestésico sugieren que los anestésicos también modularían las vías que regulan el sueño endógeno, que incluyen los núcleos preóptico ventrolateral y tuberomamilar. El núcleo preóptico ventrolateral proyecta fibras GABAérgicas inhibidoras hacia los núcleos ascendentes del despertar, que a su vez se proyectan hacia la corteza, prosencéfalo y área subcortical; el insomnio es mediado por la liberación de histamina, 5-HT, orexina, noradrenalina y ACh (Sanders y Maze, 2007). Los fármacos intravenosos e inhalados con actividad en los receptores de GABA_A acentúan los efectos inhibidores del núcleo preóptico ventrolateral, con lo que se suprime la conciencia. La dexmedetomidina, agonista α₂, también acentúa la inhibición mediada por el núcleo preóptico ventrolateral al suprimir el efecto inhibidor de las neuronas del locus ceruleus sobre dicho núcleo (Sanders et al., 2007). Por último, los anestésicos intravenosos e inhalados deprimen la neurotransmisión del hipocampo (Kendig et al., 1991), un posible sitio para sus efectos amnésicos.

Resumen. Los datos actuales sustentan la opinión de que la mayor parte de los anestésicos generales intravenosos actúa de manera predominante a través de los receptores GABA_A y tal vez mediante algunas interacciones con otros conductos iónicos controlados por ligando, como los receptores NMDA y los conductos de potasio de dos poros. Los fármacos halogenados inhalados tienen una variedad de blancos moleculares, acorde con su condición de anestésicos completos (todos los componentes). El óxido nitroso, la ketamina y el xenón constituyen una tercera categoría de anestésicos generales, que posiblemente originen inconsciencia al inhibir al receptor NMDA o activar los conductos de potasio con dominios de dos poros.

Principios farmacocinéticos

Los anestésicos parenterales son compuestos de moléculas pequeñas, hidrófobos, aromáticos o heterocíclicos sustituidos (fig. 19-1). La hidrofobicidad es el factor fundamental que rige sus características farmacocinéticas. Después de una sola inyección intravenosa directa, estos fármacos se dividen de manera preferencial entre los tejidos muy irrigados y los lipófilos del encéfalo y la médula espinal, en donde originan la anestesia en un solo momento circulatorio. Luego, sus concentraciones en sangre disminuyen rápido, con lo cual el fármaco se redistribuye fuera del SNC y regresa a la sangre. En este punto el anestésico se difunde a tejidos con un riego menor como el músculo y las vísceras y con menor rapidez al tejido adiposo que tiene deficiente riego pero que es muy hidrófobo. La terminación de la anestesia luego de una sola carga rápida de anestésicos parenterales, se debe más bien a la redistribución fuera del sistema nervioso, que a su metabolismo (fig. 19-2). Luego de la redistribución, las concentraciones anestésicas sanguíneas disminuyen de acuerdo con una interacción compleja entre el metabolismo y la cantidad y lipofilia del fármaco almacenado en los compartimientos periféricos. Por eso, las semividas de los anestésicos parenterales son “sensibles al contexto”, y el grado en que una semivida depende del contexto varía mucho de un fármaco a otro, como podría anticiparse por las diferencias en sus hidrofobicidades y depuraciones metabólicas (cuadro 19-2 y fig. 19-3). Por ejemplo, luego de una sola carga rápida de tiopental, los pacientes suelen salir del estado anestésico luego de 10 min; sin embargo, a veces se necesita más de un día para despertar de una administración intravenosa prolongada de tiopental.

La mayor parte de la variabilidad individual en la sensibilidad a los anestésicos parenterales quizá se explique por factores farmacocinéticos. Por ejemplo, en pacientes con un gasto cardiaco bajo, el riego relativo y la fracción de la dosis que llega al encéfalo es mayor. Por lo tanto, los individuos con choque séptico o miocardiopatías necesitan por lo regular dosis anestésicas más bajas. Los ancianos suelen necesitar dosis más bajas sobre todo por un volumen de distribución inicial menor. Como se describe más adelante en este capítulo, principios similares rigen la farmacocinética de los anestésicos inhalados hidrófobos, a los que se suma la complejidad de la administración del medicamento por inhalación.

Barbitúricos

Propiedades químicas y presentaciones. Los barbitúricos anestésicos son derivados del ácido barbitúrico (2,4,6-trioxohexahidropirimidina), con oxígeno o sulfuro en la posición 2 (fig. 19-1). Los tres barbitúricos que se utilizan para la anestesia clínica son el tiopental sódico, el tiamilal y el metohexital. El tiopental sódico es el más utilizado para inducir la anestesia. En Estados Unidos, el tiamilal está aprobado sólo para uso veterinario. Los barbitúricos se comercializan en forma de mezclas racémicas, no obstante su potencia anestésica enantioselectiva. Los barbitúricos son formulados como las sales sódicas con 6% de carbonato sódico y reconstituidos en agua o solución salina isotónica para producir soluciones alcalinas de 2.5% (tiopental), 2% (tiamilal) o 1% (metohexital) (pH de 10 a 11). La mezcla con fármacos en soluciones más ácidas durante la inducción anestésica puede ocasionar la precipitación de los barbitúricos como ácido libre; por eso, en la práctica clínica se atrasa la administración de otras sustancias hasta que el catéter intravenoso no tenga barbitúricos.

Dosis y aplicaciones clínicas. Las dosis intravenosas recomendadas para los anestésicos parenterales en un adulto joven y sano se muestran en el cuadro 19-2.

La dosis característica de inducción del tiopental (3 a 4 mg/kg) produce estado de inconsciencia en 10 a 30 s con un efecto máximo en 1 min, y la duración de la anestesia es de 5 a 8 min. Los recién nacidos y los niños necesitan en general una dosis de inducción mayor (5 a 8 mg/kg), en tanto que los ancianos y las embarazadas necesitan una menor (1 a 3 mg/kg) (Gin et al., 1997). El cálculo de la dosis basada en la masa corporal magra disminuye la variación individual de las dosis requeridas. Las dosis pueden reducirse de 10 a 50% después de la premedicación con benzodiazepinas, opioides o agonistas de los receptores adrenérgicos α₂ por su efecto hipnótico aditivo (Nishina et al., 1994; Short et al., 1991; Wang et al., 1996). El tiamilal tiene una potencia más o menos semejante, y en todos los aspectos es muy similar al tiopental. El metohexital es tres veces más potente, pero similar al tiopental en el comienzo y la duración de la acción. El tiopental y el tiamilal producen poco o ningún dolor en el sitio de inyección; el metohexital genera dolor leve. La irritación venosa puede reducirse si se usan venas grandes, no las de las manos, y se administra lidocaína intravenosa (0.5 a 1 mg/kg) antes. Para la inducción en pacientes pediátricos sin un acceso IV, todos estos fármacos pueden suministrarse por vía rectal en dosis cerca de 10 veces mayores que la intravenosa.

Farmacocinética y metabolismo. Los parámetros farmacocinéticos para cada fármaco se muestran en el cuadro 19-2. Como ya se ha analizado, el principal mecanismo que limita la duración de la anestesia después de dosis únicas es la redistribución de estos fármacos hidrófobos desde el encéfalo a otros tejidos. Sin embargo, luego de dosis múltiples o administración intravenosa lenta, la duración de la acción de los barbitúricos varía de modo considerable, según sea su depuración.

El metohexital difiere de los otros dos barbitúricos en que su depuración es más rápida; por lo tanto, se acumula menos durante la administración por goteo prolongada. Debido a su eliminación lenta y a sus grandes volúmenes de distribución, las administraciones por goteo prolongadas o las dosis altas de tiopental y tiamilal pueden generar estado de inconsciencia que durará varios días. Inclusive una sola dosis de inducción de tiopental y, en menor medida, de metohexital, puede originar deterioro psicomotor durante más de 8 h (Beskow et al., 1995). El propofol ha sustituido en gran parte al metohexital para los procedimientos ambulatorios que precisan de la recuperación inmediata del estado de alerta (véase bajo “Propofol” más adelante en este capítulo). Estos tres barbitúricos se eliminan sobre todo por medio de metabolismo hepático y excreción renal de metabolitos inactivos; una pequeña fracción del tiopental experimenta una reacción de desulfuración para generar el pentobarbital, un hipnótico de larga duración En los individuos con cirrosis, un volumen más grande de distribución combinado con una menor depuración da lugar a la prolongación de la acción clínica de los barbitúricos. Estas sustancias se unen en alto grado a las proteínas plasmáticas (cuadro 19-2). Las hepatopatías y otras enfermedades que reducen la concentración sérica de proteínas aumentan la concentración libre inicial y el efecto hipnótico de la dosis de inducción; esto se observa en los pacientes con cirrosis avanzada en quienes la capacidad hepática para sintetizar proteínas es muy deficiente.

Efectos secundarios

Sistema nervioso. Los barbitúricos producen supresión del trazo del EEG y pueden producir patrones de paroxismo-supresión en el mismo. Los barbitúricos reducen el metabolismo cerebral, según se puede determinar por el consumo cerebral de oxígeno (CMRO₂, cerebral metabolic rate of O₂), de acuerdo con la dosis. Las dosis de inducción del tiopental reducen 25 a 30% el CMRO₂; la disminución máxima de 55% tiene lugar con dosis dos a cinco veces mayores que la dosis de inducción (Stullken et al., 1977). Como consecuencia de la reducción de CMRO₂, el flujo sanguíneo cerebral y la presión intracraneal también se reducen.

Dado que disminuye de manera notoria el metabolismo cerebral, el tiopental se ha usado como un fármaco protector contra la isquemia cerebral. No obstante, las dosis altas que se necesitan y la sedación prolongada posterior impiden su aplicación clínica para este fin. El tiopental también reduce la presión intraocular. Los barbitúricos son anticonvulsivos eficaces, quizá debido a la actividad depresora del SNC. El tiopental en particular tiene eficacia probada para el tratamiento de estados epilépticos. El metohexital incrementa la actividad convulsiva y se han descrito convulsiones en pacientes que han recibido dosis suficientes para producir patrones de paroxismo-supresión en el trazo EEG (Todd et al., 1984). Esta propiedad convierte al metohexital en una buena opción de anestesia en los individuos sometidos a tratamiento electroconvulsivo.

Aparato cardiovascular. Los barbitúricos anestésicos producen disminuciones dependientes de la dosis en la presión arterial. El efecto se debe sobre todo a vasodilatación, en particular venodilatación y, en menor grado, a una pequeña reducción directa de la contractilidad miocárdica. De manera característica, la frecuencia cardiaca se incrementa como respuesta compensadora a la disminución de la presión arterial, aunque los barbitúricos también merman el reflejo barorreceptor. El tiopental mantiene la proporción entre suministro y demanda miocárdica de oxígeno en los pacientes con coronariopatía y límites normales de presión arterial.

La hipotensión es intensa en algunos pacientes con capacidad deteriorada para compensar la venodilatación, como aquellos con hipovolemia, miocardiopatía, valvulopatía, coronariopatía, taponamiento cardiaco o que reciben bloqueadores β. Ninguno de los barbitúricos ha sido arritmógeno.

Aparato respiratorio. Los barbitúricos son depresores respiratorios. Las dosis de inducción del tiopental disminuyen la ventilación por minuto y el volumen de ventilación pulmonar con nula o escasa reducción de la frecuencia respiratoria (Grounds et al., 1987). Las respuestas reflejas a la hipercapnia y a la hipoxia disminuyen con los anestésicos barbitúricos (Hirshman et al., 1975), y puede haber apnea con dosis mayores o en presencia de otros depresores respiratorios como los opioides. Con la excepción de reacciones infrecuentes de tipo anafilactoide, estos fármacos tienen poco efecto en el tono broncomotor (Kingston y Hirshman, 1984). En comparación con el propofol, los barbitúricos generan con mayor frecuencia sibilancias en los asmáticos, lo que se atribuye a la liberación de histamina procedente de las células cebadas durante la inducción de la anestesia (Pizov et al., 1995).

Otros efectos secundarios. La administración a corto plazo de barbitúricos no tiene efectos con importancia clínica en los sistemas hepático, renal o endocrino. Una sola dosis de inducción del tiopental no altera el tono en el útero grávido, pero produce una depresión leve y transitoria de la actividad del recién nacido. Las alergias reales a los barbitúricos son excepcionales; sin embargo, en ocasiones se ha observado la liberación de histamina inducida por el fármaco (Sprung et al., 1997). Los barbitúricos pueden causar crisis letales de porfiria en pacientes con porfiria intermitente aguda o variegada y están contraindicados en dichos sujetos. La síntesis anormal de protoporfirina (importante en la producción de hemoglobina) provoca un exceso de porfobilinógeno. Los barbitúricos inducen la ácido aminolevulínico sintetasa, enzima encargada de la síntesis de porfobilinógeno. El resultado es una concentración excesiva de porfobilinógeno que puede precipitar crisis agudas de porfiria, las cuales se manifiestan por dolor abdominal intenso, náusea, vómito, trastornos psiquiátricos y anomalías neurológicas.

El metohexital produce más dolor durante la inyección que el tiopental. La inyección intraarterial accidental de cualquier tiobarbitúrico induce una reacción inflamatoria intensa y con potencial necrótico que pone en peligro la supervivencia de la extremidad. El metohexital y, en menor grado otros barbitúricos, produce síntomas de excitación durante la inducción, como tos, hipo, temblores musculares, sacudidas e hipertonía.

A diferencia de los anestésicos inhalados y la succinilcolina, los barbitúricos y otros anestésicos parenterales no parecen desencadenar hipertermia maligna (Rosenberg et al., 1997).

Propofol

El propofol es el anestésico parenteral más utilizado en Estados Unidos. El fospropofol es un profármaco que se convierte en propofol in vivo. Sus propiedades farmacológicas clínicas se resumen en el cuadro 19-2.

Propiedades químicas y presentaciones. El ingrediente activo del propofol, 2,6-diisopropilfenol, es un aceite a temperatura ambiente e insoluble en soluciones acuosas. Se prepara para administración intravenosa al 1% (10 mg/ml) como una emulsión en 10% de aceite de soya, 2.25% de glicerol y 1.2% de glicerofosfolípido purificado de huevo. En Estados Unidos, se agrega ácido etilendiaminotetraacético (ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA) disódico (0.05 mg/ml) o metabisulfito de sodio (0.25 mg/ml) para inhibir el crecimiento bacteriano. No obstante, la contaminación bacteriana considerable de los recipientes abiertos se ha asociado a infecciones graves en los pacientes; el propofol debe administrarse en las primeras 4 h posteriores al retiro del envase estéril; el fármaco que no se utilice debe desecharse.

La presentación de propofol en forma de emulsión de lípidos es muy dolorosa al inyectarse y causa hiperlipidemia. Hay una presentación acuosa nueva, fospropofol, que carece de estos efectos secundarios y en fecha reciente fue aprobada para sedar a pacientes sometidos a procedimientos diagnósticos. El fospropofol, que en sí mismo es inactivo, es un profármaco éster fosfato de propofol que es hidrolizado por las fosfatasas alcalinas endoteliales para producir propofol, fosfato y formaldehído. El formaldehído se convierte con rapidez en ácido fórmico, que a su vez es metabolizado por la tetrahidrofolato deshidrogenasa hasta formar CO₂ y agua (Fechner et al., 2008).

Dosis y aplicaciones clínicas. La dosis de inducción de propofol en un adulto sano es de 1.5 a 2.5 mg/kg. El propofol tiene un comienzo y una duración de anestesia similares a los del tiopental (cuadro 19-2). Así como con los barbitúricos, las dosis deben reducirse en ancianos y cuando se administran otros sedantes de manera simultánea, en tanto que deben aumentarse en niños pequeños. El propofol, por su semivida de eliminación relativamente breve, suele utilizarse para el mantenimiento y también para la inducción de la anestesia. En el caso de procedimientos breves, son eficaces dosis pequeñas en inyección directa (10 a 50% de la dosis de inducción) cada 5 min o según sean necesarias. El propofol en goteo intravenoso origina un nivel farmacológico más estable (100 a 300 μg/kg de peso/min) y en este caso es mejor para la fase de mantenimiento a largo plazo de la anestesia. El ritmo de goteo debe ajustarse a la reacción del paciente y las concentraciones de otros hipnóticos. Las dosis sedantes de propofol son de 20 a 50% de las necesarias para la anestesia general. Sin embargo, aun con estas dosis pequeñas, se debe estar alerta y preparado para todos los efectos secundarios del propofol analizados más adelante, en particular la obstrucción de las vías respiratorias y la apnea.

El fospropofol produce sedación que depende de la dosis y se puede administrar en individuos sanos a razón de 2 a 8 mg/kg IV (ya sea en forma rápida o lenta en el transcurso de 5 a 10 min). La dosis ideal para sedación es de alrededor de 6.5 mg/kg. El paciente pierde el conocimiento en unos 10 min. La duración del efecto sedante es de cerca de 45 min.

Farmacocinética y metabolismo. La farmacocinética del propofol se rige por los mismos principios que se aplican a los barbitúricos. El comienzo y la duración de la anestesia después de una carga rápida simple son similares a los del tiopental. Sin embargo, la recuperación después de dosis múltiples o administraciones intravenosas por goteo prolongadas ha sido más rápida con propofol que con tiopental o incluso metohexital. El propofol tiene una semivida sensible al contexto de alrededor de 10 min con una solución que dura 3 h y de cerca de 40 min con una solución que dura hasta 8 h (fig. 19-3). La acción más breve del propofol después de goteo intravenoso se explica por su depuración muy alta, aunada a su difusión lenta desde el compartimiento periférico al central (fig. 19-3). La rápida depuración del propofol explica una menor intensidad de la resaca comparada con la de los barbitúricos, lo cual puede permitir una salida más rápida de la sala de recuperación.

El propofol se metaboliza en el hígado por conjugación que produce sulfato y glucurónido, y luego metabolitos menos activos, que se eliminan por el riñón; sin embargo, su depuración excede el flujo sanguíneo hepático, y se ha observado metabolismo extrahepático, en particular en pulmones y riñones (Veroli et al., 1992). En los pacientes con cirrosis moderada, el volumen de distribución del propofol aumenta en forma considerable. No obstante, la semivida de eliminación terminal y la recuperación de la anestesia con propofol no difiere mucho de la de las personas sanas (Servin et al., 1990). El propofol se une en alto grado a las proteínas, y su farmacocinética, como la de los barbitúricos, puede modificarse en trastornos que alteran las concentraciones de proteínas séricas.

En los ancianos se reduce la depuración de propofol; puesto que el volumen central de distribución del propofol también disminuye, la dosis necesaria de propofol, tanto para la inducción como para el mantenimiento de la anestesia es menor. En los recién nacidos, la eliminación del propofol también es reducida (Allegaert et al., 2007). Por lo tanto, el propofol se puede acumular de manera sustancial en los recién nacidos y provocar un retraso en la recuperación de la anestesia o la sedación. Por el contrario, en los niños pequeños, con la depuración más rápida y un volumen central mayor, es posible que se necesiten dosis más altas de propofol para la inducción y el mantenimiento de la anestesia (Kataria et al., 1994).

La semivida para la hidrólisis de fospropofol es de 8 min. El fospropofol tiene un volumen pequeño de distribución y una semivida terminal de cerca de 46 min. La información actual sobre la farmacocinética del fospropofol, se obtuvo con un método analítico que ahora se considera inexacto; todavía no se cuenta con la información farmacocinética correcta (Fechner et al., 2008).

Farmacología y efectos secundarios

Sistema nervioso. La sedación y las acciones hipnóticas del propofol son mediadas por su acción sobre los receptores GABA_A; el agonismo en estos receptores aumenta la conducción de cloruro y provoca hiperpolarización de las neuronas. El propofol produce patrones de supresión en el trazo EEG y, en dosis suficiente, puede producir patrones de paroxismo-supresión en dicho trazo. Este fármaco disminuye el CMRO₂, el flujo sanguíneo cerebral y las presiones intracraneal e intraocular en casi la misma medida que el tiopental. Al igual que el tiopental, el propofol se ha utilizado en pacientes en riesgo de isquemia cerebral; sin embargo, no se han llevado a cabo estudios en seres humanos que determinen la eficacia del propofol como neuroprotector. Se han observado algunos fenómenos de excitación, como movimientos coreiformes y opistótonos, después de la inyección de propofol, con la misma frecuencia que con tiopental, pero menos que con metohexital. Estos movimientos, que son transitorios, no se acompañan de actividad convulsiva. Los resultados de estudios relacionados con los efectos anticonvulsivos del propofol han sido contradictorios respecto a otros que sugieren que presenta actividad proconvulsiva cuando se combina con otros fármacos. Sin embargo, se ha demostrado que el propofol suprime la actividad convulsiva en modelos experimentales y se ha utilizado para el tratamiento del estado epiléptico en seres humanos (Parviainen et al., 2007).

Aparato cardiovascular. El propofol produce una disminución de la presión arterial dependiente de la dosis que es mucho mayor a la producida por el tiopental. La reducción súbita de la presión arterial quizá se deba a la vasodilatación y a la leve depresión de la contractilidad miocárdica. Al parecer, el propofol disminuye el reflejo barorreceptor y reduce la actividad nerviosa simpática (Ebert y Muzi, 1994). Al igual que el tiopental, el propofol se debe utilizar con precaución en los individuos con riesgo de padecer hipotensión o con poca tolerancia a las reducciones de la presión arterial, lo que incluye a los pacientes con hemorragia abundante e hipovolemia.

Aparato respiratorio. En dosis equipotentes, el propofol produce un grado de depresión respiratoria un poco mayor que el tiopental (Blouin et al., 1991). Los pacientes a los que se ha suministrado propofol deben ser vigilados para asegurar oxigenación y ventilación adecuadas. Es menos probable el broncoespasmo con propofol que con los barbitúricos (Pizov et al., 1995). Las propiedades broncodilatadoras del propofol se atenúan con el conservador metabisulfito en algunas presentaciones de propofol (Brown et al., 2001).

Otros efectos secundarios. El propofol carece de efectos con importancia clínica en hígado, riñón y órganos endocrinos. A diferencia del tiopental, el propofol no tiene un efecto antianalgésico y parece ejercer una acción antiemética importante. El propofol produce dolor en el sitio de inyección, que disminuye con lidocaína y el uso de las venas más grandes del brazo y la cubital anterior. El propofol provoca reacciones anafilactoides más o menos con la misma baja frecuencia que el tiopental; la liberación de histamina (en ausencia de reacciones anafilácticas o anafilactoides) que ocurre con la administración de tiopental es mayor que con el propofol. Aunque el propofol sí cruza las membranas placentarias, se considera seguro en embarazadas; al igual que el tiopental, el propofol reduce sólo en forma transitoria la actividad del recién nacido (Abboud et al., 1995). El propofol no desencadena hipertermia maligna.

Una complicación muy infrecuente, pero que puede ser letal, es el llamado “síndrome de infusión con propofol” (PRIS, propofol infusion syndrome) y se ha descrito sobre todo con la administración prolongada y con dosis altas de propofol en personas jóvenes o pacientes que han sufrido un traumatismo craneoencefálico. El síndrome se caracteriza por acidosis metabólica, hiperlipidemia, rabdomiólisis y hepatomegalia. Pese a que no se conoce el mecanismo preciso de este síndrome, se han descrito alteraciones en el metabolismo mitocondrial y el funcionamiento de la cadena de transporte de electrones (Kam y Cardone, 2007).

Los efectos secundarios del fospropofol son similares a los del propofol; ya que el inicio de la sedación es más lento con el fospropofol (por la necesidad de hidrolizar el profármaco), la frecuencia de hipotensión, depresión respiratoria, apnea y obstrucción respiratoria es menor. No obstante, en ocasiones se alcanzan niveles profundos involuntarios de sedación y, por lo tanto, este fármaco sólo debe administrarse en individuos que puedan mantener la permeabilidad de las vías respiratorias y cuenten con soporte cardiorrespiratorio.

No se sabe si el fospropofol también causa PRIS (Fechner et al., 2008). Un producto secundario del metabolismo del fospropofol es el ácido fórmico. Éste es degradado hasta formar CO₂ y agua por medio de la tetrahidrofolato deshidrogenasa, enzima que necesita folato como cofactor. En los pacientes con deficiencia de folato, existe el riesgo teórico de que se acumule ácido fórmico; hasta la fecha no se ha notificado ningún caso de este efecto adverso.

Etomidato

El etomidato es un imidazol sustituido que se suministra como el d-isómero activo (fig. 19-1); no es muy soluble en agua y se prepara como una solución de 2 mg/ml en 35% de propilenglicol. Hay una solución acuosa de etomidato en la que se utiliza sulfobutil éter-7β-ciclodextrina como sustancia solubilizadora, pero todavía no se autoriza para su aplicación clínica en Estados Unidos. A diferencia del tiopental, el etomidato no induce la precipitación de bloqueadores neuromusculares u otros fármacos suministrados a menudo durante la inducción anestésica. En el cuadro 19-2 se muestran las propiedades clínico-farmacológicas del etomidato.

Dosis y aplicación clínica. El etomidato se utiliza en especial para la inducción anestésica en pacientes con riesgo de hipotensión.

La dosis de inducción del etomidato (0.2 a 0.6 mg/kg) tiene un comienzo rápido y una corta duración de acción (cuadro 19-2), y se acompaña de una incidencia alta de dolor en el sitio de inyección y de movimientos mioclónicos. La lidocaína alivia en forma eficaz el dolor de la inyección, en tanto que los movimientos mioclónicos se pueden aplacar con la premedicación a base de benzodiazepinas u opiáceos. Estos movimientos mioclónicos, semejantes a convulsiones, no se acompañan de actividad convulsiva en el EEG. El etomidato, por su farmacocinética, se puede administrar en forma extraoficial por vía IV para mantenimiento de la anestesia (10 μg/kg/min) o sedación (5 μg/kg/min); sin embargo, no se recomiendan las administraciones prolongadas (véase más adelante, bajo “Efectos respiratorios y otros efectos secundarios”). El etomidato también puede suministrarse por vía rectal (6.5 mg/kg) con un comienzo de acción de unos 5 min.

Farmacocinética y metabolismo. Una dosis de inducción de etomidato tiene un comienzo rápido y una duración de acción que depende de la redistribución (cuadro 19-2). El metabolismo del etomidato tiene lugar en el hígado, donde se convierte sobre todo en compuestos inactivos. La eliminación es renal (78%) y biliar (22%). Comparado con el tiopental, la duración de acción del etomidato aumenta menos con dosis repetidas (fig. 19-3). La fijación del etomidato a las proteínas plasmáticas es alta, pero es menor que la de los barbitúricos y el propofol (cuadro 19-2).

Efectos adversos

Sistema nervioso. El etomidato produce hipnosis y carece de efectos analgésicos. Sus efectos en el flujo sanguíneo cerebral, el metabolismo y las presiones intracraneal e intraocular, son similares a los del tiopental (sin reducir la presión arterial media) (Modica y Tempelhoff, 1992). El etomidato se ha usado como fármaco protector contra la isquemia cerebral; sin embargo, estudios en animales no hallaron un efecto beneficioso uniforme (Drummond et al., 1995), y ningún experimento controlado se ha realizado en seres humanos. El etomidato acelera la actividad EEG en los focos epileptógenos y se ha asociado a convulsiones (Ebrahim et al., 1986).

Aparato cardiovascular. La estabilidad cardiovascular después de la inducción es una gran ventaja del etomidato sobre los barbitúricos y el propofol. La dosis de inducción del etomidato suele producir un pequeño incremento de la frecuencia cardiaca y poca o ninguna reducción de la presión arterial o del gasto cardiaco. El etomidato tiene poco efecto en la presión de riego coronario y reduce el consumo miocárdico de oxígeno (Kettler et al., 1974). Por eso, de todos los fármacos de inducción, el etomidato es el más apropiado para mantener la estabilidad cardiovascular en pacientes con coronariopatía, miocardiopatía, enfermedad vascular cerebral o hipovolemia.

Efectos respiratorios y otros efectos secundarios. El grado de depresión respiratoria por el etomidato parece ser menor que la del tiopental. Al igual que el metohexital, el etomidato puede inducir a veces hipo, pero no estimula mucho la liberación de histamina. A pesar de los mínimos efectos cardiacos y respiratorios, el etomidato tiene dos grandes desventajas: se le relacionó con un incremento considerable de náusea y vómito. El fármaco también inhibe la acción de enzimas biosintéticas de las suprarrenales, indispensables para la producción de cortisol y algunos otros esteroides. Una sola dosis de inducción de etomidato puede reducir en forma moderada y momentánea los valores del cortisol, pero no se ha observado ninguna diferencia significativa en los resultados después de la administración a corto plazo, incluso para las variables que se sabe de manera específica que se asocian a la supresión adrenocortical (Wagner et al., 1984). Por eso, si bien el etomidato no se recomienda para infundir a largo plazo, parece seguro para la inducción de la anestesia y tiene algunas ventajas únicas en pacientes con tendencias a la inestabilidad hemodinámica. Se creó un análogo de acción ultracorta y metabolismo rápido, metoxicarbonil-etomidato, que conserva las propiedades farmacológicas favorables del etomidato, pero no suprime la corteza suprarrenal después de la administración intravenosa rápida (Cotton y Claing, 2009).

Ketamina

La ketamina es una arilciclohexilamina, un congénere de la fenciclidina (fig. 19-1). En el cuadro 19-2 aparece la información clínica y farmacocinética de la ketamina.

Se suministra como una mezcla racémica, a pesar de que el isómero S- es más potente y tiene menos efectos secundarios. Aunque es más lipófila que el tiopental, la ketamina es hidrosoluble y está disponible en solución de cloruro de sodio al 10, 50 y 100 mg/ml, con cloruro de benzetonio como conservador.

Dosis y aplicaciones clínicas. La ketamina tiene propiedades exclusivas que la hacen útil para anestesiar a pacientes con riesgo de hipotensión y broncoespasmo y para ciertos procedimientos pediátricos. Sin embargo, tiene numerosos efectos secundarios que limitan su uso sistemático. La ketamina origina en forma rápida un estado hipnótico distinto al de los demás anestésicos. Los pacientes tienen una analgesia profunda, no responden a órdenes, y tienen amnesia, pero pueden tener los ojos abiertos, mover las extremidades de manera involuntaria y tienen respiración espontánea. Este estado cataléptico ha sido definido como anestesia disociativa. Se ha demostrado que la administración de ketamina reduce la aparición de tolerancia a los opiáceos de uso prolongado. De hecho, se recomienda administrar una solución con una dosis baja de ketamina a los pacientes con tolerancia considerable a los opiáceos (Himmelseher y Durieux, 2005).

La ketamina por lo regular se administra por vía intravenosa, pero también es eficaz por las vías intramuscular, oral y rectal. Las dosis de inducción son de 0.5 a 1.5 mg/kg por vía intravenosa, de 4 a 6 mg/kg por vía intramuscular y de 8 a 10 mg/kg por vía rectal. El comienzo de la acción después de la dosis intravenosa es similar a la de otros anestésicos parenterales, pero la duración de la anestesia de una sola dosis es más larga (cuadro 19-2). En ocasiones, la ketamina se utiliza para el mantenimiento de la anestesia en un goteo lento de 25 a 100 μg/kg/min. La ketamina no produce dolor al inyectarla ni verdadero comportamiento de excitación, como en el caso del metohexital, aunque puede inducir movimientos involuntarios que es posible confundir con excitación anestésica.

Farmacocinética y metabolismo. El comienzo y la duración de una dosis de inducción de ketamina están determinados por el mismo mecanismo de distribución y redistribución que los demás anestésicos parenterales.

La ketamina se metaboliza en el hígado a norketamina, que tiene una actividad reducida en el SNC; la norketamina luego se metaboliza y elimina por orina y bilis. La ketamina tiene un volumen amplio de distribución y una depuración rápida, que la hace apropiada para la administración por vía intravenosa lenta y continua sin la prolongación del tiempo de acción que se observa con el tiopental (cuadro 19-2 y fig. 19-3). La unión a proteínas es mucho más baja con la ketamina que con otros anestésicos parenterales (cuadro 19-2).

Efectos adversos

Sistema nervioso. La ketamina tiene una actividad simpaticomimética indirecta y refuerza la presión arterial durante la inducción de la anestesia en los pacientes con riesgo de padecer hipotensión pronunciada. La ketamina posee efectos sobre el comportamiento que son distintos a aquellos de los demás anestésicos. El estado cataléptico inducido por la ketamina se acompaña de nistagmo con dilatación pupilar, salivación o lagrimeo y movimientos espontáneos de las extremidades con un incremento general del tono muscular. Si bien la ketamina no origina el estado clásico de anestesia, los pacientes son anestesiados de manera tal que se encuentran amnésicos e insensibles al estímulo doloroso. Además, la ketamina origina una analgesia profunda, la cual es una gran ventaja frente a los demás anestésicos parenterales.

A diferencia de los otros anestésicos parenterales, la ketamina incrementa el flujo sanguíneo cerebral y la presión intracraneal (ICP, intracranial pressure) con una mínima alteración del metabolismo cerebral. La mezcla racémica de ketamina aumenta el metabolismo y el flujo sanguíneo cerebrales, de manera particular en la corteza cingulada anterior y frontal, tálamo y putamen (Langsjo et al., 2004). La S ketamina produce cambios similares en el metabolismo y el flujo sanguíneo cerebrales, mientras que la R+ ketamina reduce ambos (Vollenweider et al., 1997). Estas propiedades de la ketamina han despertado la inquietud de que en los pacientes con una menor distensibilidad intracraneal puede aumentar la presión intracraneal. Sin embargo, la ketamina no incrementa la presión intracraneal en los individuos con hipertensión intracraneal (Bourgoin et al., 2005). De hecho, es posible atenuar de inmediato los efectos de la ketamina sobre el flujo sanguíneo cerebral si se administra en forma simultánea algún hipnótico sedante (propofol, midazolam, barbitúricos). En conjunto, la información disponible indica que es necesario valorar de nuevo la contraindicación de la ketamina en los pacientes con patología intracraneal o isquemia cerebral (Himmelseher et al., 2005).

En algunos estudios ha producido un incremento de la presión intraocular, y su uso para inducción en pacientes con lesiones abiertas del globo ocular es controvertida (Whitacre y Ellis, 1984). Los efectos de la ketamina sobre la actividad convulsiva son variables, sin gran actividad que estimule o inhiba las convulsiones. El delirio al despertar de la anestesia, que constituye una complicación frecuente de la ketamina y se caracteriza por alucinaciones, sueños vívidos e ideas delirantes, puede ocasionar un gran malestar en los pacientes y complicar el tratamiento posoperatorio. Los síntomas de delirio son más habituales en la primera hora después de la salida anestésica y aparecen con menos frecuencia en los niños. Las benzodiazepinas reducen la incidencia de delirio al despertar de la anestesia (Dundee y Lilburn, 1978).

Aparato cardiovascular. A diferencia de otros anestésicos, las dosis de inducción de ketamina suelen aumentar la presión arterial, la frecuencia cardiaca y el gasto cardiaco. Los efectos cardiovasculares son indirectos y es más probable que sean mediados por inhibición de la recaptación central y periférica de catecolaminas. Este fármaco tiene efecto inotrópico negativo directo y actividad vasodilatadora, pero estos efectos son contrarrestados casi siempre por una acción simpaticomimética indirecta (Pagel et al., 1992). Por eso, para pacientes con riesgo de hipotensión durante la anestesia, la ketamina es una sustancia útil, junto con el etomidato. Si bien no es arritmógena, sí incrementa el consumo del oxígeno miocárdico y no es un fármaco ideal en individuos con riesgo de isquemia miocárdica.

Aparato respiratorio. Los efectos de la ketamina en este sistema son quizá la mejor indicación para su uso. Las dosis de inducción de este fármaco producen una disminución leve y transitoria de la ventilación por minuto, pero la depresión respiratoria es menos intensa que con los demás anestésicos generales. La ketamina es un broncodilatador potente debido a su actividad simpaticomimética indirecta. Por eso, la ketamina es un anestésico muy conveniente para pacientes con riesgo alto de broncoespasmo. La salivación que provoca la ketamina se previene de manera fácil con algún anticolinérgico como glucopirrolato.

Resumen de anestésicos parenterales

Son los fármacos utilizados con más frecuencia para la inducción anestésica de adultos. Su carácter lipófilo junto con el riego relativamente alto del encéfalo y de la médula espinal dan por resultado un comienzo rápido y una duración corta luego de una sola dosis de carga rápida. No obstante, estos medicamentos a la postre se acumulan en el tejido adiposo, lo cual prolonga la recuperación del paciente si ha recibido dosis múltiples, sobre todo para aquellas personas con velocidades de depuración más bajas. Cada anestésico tiene su propio y único perfil de propiedades y efectos secundarios (cuadro 19-3). El tiopental y el propofol son los dos fármacos parenterales que se utilizan con más frecuencia. El propofol es conveniente para procedimientos en los que se desea una recuperación rápida del estado mental preoperativo. El tiopental registra la trayectoria máxima de seguridad. El etomidato por lo general se reserva para pacientes con riesgo de hipotensión o isquemia miocárdica. La ketamina es más apropiada para sujetos con asma y para niños que se someten a procedimientos cortos y dolorosos.

Introducción

Una gran variedad de gases y líquidos volátiles pueden originar anestesia. Las estructuras de los anestésicos inhalados que se utilizan en la actualidad se muestran en la figura 19-4. Una de las propiedades que dificulta el uso de los anestésicos por inhalación es su bajo margen de seguridad; estos fármacos tienen índices terapéuticos (LD₅₀/ED₅₀) que varían de dos a cuatro, lo cual ubica a estas sustancias entre las más peligrosas en el uso clínico.

La toxicidad de estos fármacos está en gran medida en función de sus efectos secundarios, y cada uno de los anestésicos inhalados tiene un perfil único de tales efectos. Por lo tanto, para elegir un anestésico inhalado hay que lograr un equilibrio entre el padecimiento del paciente y el perfil de efectos secundarios del fármaco. En las secciones siguientes se describen los efectos secundarios específicos de cada uno de los anestésicos inhalados.

En el cuadro 19-1 se listan las propiedades físicas y muy variables de los fármacos inhalados de uso clínico. Estas propiedades son importantes, ya que determinan la farmacocinética de dichos medicamentos. Lo ideal es que un fármaco por inhalación produzca una inducción anestésica rápida y una recuperación rápida luego de su interrupción.

Principios farmacocinéticos

Los fármacos inhalados son de los pocos medicamentos administrados como gases. El hecho de que estos medicamentos se comporten como gases en vez de líquidos exige el uso de diferentes conceptos farmacocinéticos para analizar su captación y distribución.

Es esencial comprender que los anestésicos inhalados se distribuyen entre tejidos (o entre sangre y gas), de modo que el equilibrio se alcanza cuando la presión parcial del gas anestésico es igual en los dos tejidos. Cuando una persona inspira un anestésico por inhalación durante el tiempo suficiente para que todos los tejidos se equilibren con el anestésico, la presión parcial del anestésico en todos los tejidos será igual a la presión parcial del anestésico en el gas inspirado. Sin embargo, es importante observar que, si bien la presión parcial del anestésico puede ser igual en todos los tejidos, la concentración del anestésico en cada tejido será diferente. De hecho, los coeficientes de partición del anestésico se definen como el cociente de la concentración del anestésico en dos tejidos cuando las presiones parciales del anestésico son iguales en los dos tejidos. Los coeficientes de partición sangre/gas, encéfalo/sangre y grasa/sangre para los diferentes fármacos inhalados se detallan en el cuadro 19-1. Los coeficientes de partición demuestran que los anestésicos inhalados son más solubles en algunos tejidos (p. ej., grasa) que en otros (p. ej., sangre) y que hay un intervalo significativo en la solubilidad de los fármacos inhalados en dichos tejidos.

En la práctica clínica, es posible vigilar el equilibrio del paciente con el gas anestésico. El equilibrio se logra cuando la presión parcial en el gas inspirado es igual a la presión parcial del volumen de ventilación pulmonar del gas (alveolar). En otras palabras, el equilibrio es el punto donde no hay captación neta del anestésico desde los alveolos hacia la sangre. En el caso de los fármacos inhalados que no son muy solubles en sangre o en otros tejidos, el equilibrio se logra rápido, como se ilustra para el óxido nitroso en la figura 19-5. Si una sustancia es más soluble en un tejido como la grasa, el equilibrio puede tardar horas en lograrse. Esto ocurre porque la grasa constituye un enorme reservorio para el anestésico, que se llenará sólo en forma lenta debido al flujo sanguíneo moderado hacia la grasa. Esto se ilustra en la figura 19-5 como la lenta aproximación de la presión parcial alveolar del halotano a la presión parcial inspiratoria del halotano.

Cuando se considera la farmacocinética de los anestésicos, un parámetro importante es la velocidad de la inducción anestésica. La anestesia tiene lugar cuando la presión parcial anestésica en el encéfalo es igual o mayor que la MAC. Dado que el encéfalo está bien irrigado, la presión parcial anestésica en el encéfalo llega a ser igual a la presión parcial en el gas alveolar (y en la sangre) en el transcurso de algunos minutos. Por lo tanto, la anestesia se logra poco después que la presión parcial alveolar llega a la concentración alveolar mínima. Si bien el porcentaje de incremento de la presión parcial alveolar será más lento para anestésicos que son altamente solubles en la sangre y otros tejidos, esta reducción de la velocidad de inducción puede superarse en gran medida si se aplican presiones parciales inspiradas más altas del anestésico.

La eliminación de los anestésicos inhalados es en gran medida el proceso inverso de la captación. Para fármacos con baja solubilidad sanguínea e hística, la recuperación de la anestesia debe ser un reflejo de la inducción anestésica, sin importar la duración de la administración de la anestesia. Para las sustancias inhaladas con solubilidad alta en sangre y tejidos, la recuperación estará en función de lo que dure la administración del anestésico. Esto ocurre porque las cantidades acumuladas del anestésico en reservorios como la grasa impedirán que la presión parcial en sangre (y, por tanto, alveolar) se reduzca rápidamente. Los sujetos podrán despertar cuando la presión parcial alveolar alcance una MAC_despierto, una presión parcial un poco más baja que MAC (cuadro 19-1).

Halotano

El halotano es 2-bromo-2-cloro-1,1,1-trifluoroetano (fig. 19-4). El halotano es un líquido volátil a temperatura ambiente y debe almacenarse en un contenedor sellado. Dado que el halotano es un compuesto fotosensible también sujeto a desintegración espontánea, se le comercializa en botellas de color ámbar a las que se les agrega timol como conservador. Las mezclas de halotano con oxígeno o aire no son ni inflamables ni explosivas.

Farmacocinética. El halotano tiene un coeficiente de partición sangre/gas relativamente alto y un coeficiente de partición grasa/sangre alto (cuadro 19-1). La inducción con halotano es, por tanto, relativamente lenta y la concentración alveolar de anestésico se mantiene mucho más baja que la concentración de halotano inspirada durante varias horas de administración. Debido a que esta sustancia es soluble en grasa y otros tejidos corporales, se acumulará durante una aplicación prolongada. Por tanto, la velocidad de recuperación de dicho anestésico aumenta en función de la duración de uso.

Alrededor del 60 al 80% del halotano fijado por el cuerpo se elimina sin cambios por los pulmones en las primeras 24 h luego de su administración. Una cantidad sustancial del anestésico no eliminada en el gas espirado se biotransforma en el hígado mediante el citocromo P450 (cytochrome P450, CYP) hepático. El principal metabolito del halotano es el ácido trifluoroacético, que se produce por la eliminación de los iones bromo y cloro. En orina es posible detectar ácido trifluoroacético, bromo y cloro. La trifluoroacetilclorida, un producto intermedio en el metabolismo oxidativo del halotano, puede trifluoroacetilar de manera covalente varias proteínas en el hígado. Una reacción inmunitaria a estas proteínas alteradas quizá sea la causa de los casos excepcionales de necrosis hepática fulminante inducida por halotano. También hay una vía reductora de menor importancia que participa en cerca de 1% del metabolismo del halotano, y que casi siempre se observa sólo en situaciones hipóxicas.

Aplicaciones clínicas. El halotano, introducido en 1956, fue el primero de los anestésicos modernos inhalados halogenados que se utilizaron en la práctica clínica. Es una sustancia potente que por lo regular se usa para el mantenimiento de la anestesia. No es cáustico y, por tanto, es bien tolerado para la inducción de la anestesia por inhalación. Esta práctica se realiza más a menudo en niños, en quienes la colocación de un catéter intravenoso preoperatorio tal vez sea difícil. La anestesia se produce con concentraciones de volumen al final de la ventilación pulmonar de 0.7 a 1% de halotano. El uso de este anestésico en Estados Unidos ha decrecido de modo sustancial en la última década debido a la introducción de fármacos inhalados más recientes y con mejor farmacocinética y perfiles de efectos secundarios. El halotano se sigue usando de manera extensa en niños debido a que es bien tolerado para la inducción por inhalación y porque los efectos secundarios intensos parecen ser menores en ellos. Es de bajo costo y, por lo tanto, todavía se utiliza de manera generalizada en países en vías de desarrollo.

Efectos secundarios

Aparato cardiovascular. El efecto secundario más predecible del halotano es una reducción de la presión arterial dependiente de la dosis. La presión arterial media disminuye alrededor de 20 a 25% con MAC de halotano. Esta reducción de la presión arterial es sobre todo el resultado de la depresión miocárdica directa, que conduce a un decremento del gasto cardiaco (fig. 19-6). Se piensa que la depresión miocárdica se debe a una reducción de las corrientes transitorias de calcio inducidas por despolarización. La hipotensión inducida por halotano suele asociarse a bradicardia o frecuencia cardiaca normal. La atenuación del reflejo barorreceptor reduce las respuestas cronotrópicas e inotrópicas hasta causar descenso de la presión arterial (Constant et al., 2004). Se puede incrementar la frecuencia cardiaca durante la anestesia con halotano mediante catecolaminas exógenas o estimulación simpaticosuprarrenal. Las disminuciones de la presión arterial y la frecuencia cardiaca inducidas por el halotano desaparecen por lo general luego de administrarlo de manera constante por varias horas, quizá debido a una estimulación simpática progresiva.

El halotano no causa cambios significativos en la resistencia vascular general; sin embargo, sí modifica la resistencia y la autorregulación de lechos vasculares específicos que conducen a la redistribución del flujo sanguíneo; el fármaco dilata de manera directa los lechos vasculares de la piel y del encéfalo, lo que conduce a un incremento del flujo sanguíneo cerebral y del riego cutáneo. Al contrario, el halotano inhibe la autorregulación de los flujos sanguíneos renal, esplácnico y cerebral, lo que ocasiona la disminución del riego de estos órganos frente a la hipotensión. La autorregulación coronaria se conserva en gran medida durante la anestesia con halotano. Por último, dicho anestésico bloquea la vasoconstricción pulmonar hipóxica, lo que resulta en un aumento del riego de regiones del pulmón escasamente ventiladas y un incremento del gradiente de oxígeno alveoloarterial.

El halotano induce también efectos significativos en el ritmo cardiaco. Bradicardia sinusal y ritmos auriculoventriculares ocurren a menudo durante la anestesia con este fármaco, pero en general son benignos. Estos trastornos del ritmo resultan sobre todo de un efecto depresor directo del halotano en la descarga del nodo sinoauricular. El halotano también puede sensibilizar al miocardio a los efectos arritmógenos de la adrenalina (Sumikawa et al., 1983). Es factible observar extrasístoles y taquicardia ventriculares sostenidas durante la anestesia con halotano cuando la administración exógena o la producción suprarrenal endógena aumenta las concentraciones de adrenalina en plasma.

Aparato respiratorio. La respiración espontánea es rápida y superficial durante la anestesia con halotano. El decremento de la ventilación alveolar ocasiona un incremento de la presión de dióxido de carbono arterial de 40 a más de 50 mmHg con 1 MAC (fig. 19-7). El aumento del dióxido de carbono no genera un incremento compensador en la ventilación, ya que el halotano causa una inhibición dependiente de la concentración de la reacción respiratoria al dióxido de carbono. Se cree que esta acción del anestésico es mediada por la depresión de quimiorreceptores centrales. El anestésico mencionado también reprime la reacción del quimiorreceptor periférico a la hipoxemia arterial. Por lo tanto, no se observan las respuestas hemodinámicas a la hipoxemia (taquicardia, hipertensión) ni las reacciones respiratorias durante la anestesia con halotano, lo cual hace prudente vigilar la oxigenación arterial de manera directa. El halotano también es un broncodilatador eficaz (Yamakage, 1992) y se ha utilizado con eficacia como un tratamiento de último recurso en pacientes con estado asmático (Gold y Helrich, 1970).

Sistema nervioso. El halotano dilata la vasculatura cerebral, lo cual incrementa el flujo y el volumen sanguíneos cerebrales. Este aumento del flujo sanguíneo puede incrementar la presión intracraneal, sobre todo en sujetos con tumoraciones intracraneales, edema cerebral o hipertensión intracraneal preexistente. El halotano amortigua la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral en función de la dosis. Por consiguiente, el flujo sanguíneo cerebral aumenta incluso cuando la presión arterial desciende en forma moderada. Cuando la presión arterial desciende por debajo del límite inferior de autorregulación, el flujo sanguíneo cerebral disminuye de manera considerable. El halotano suprime el metabolismo y el índice metabólico cerebrales.

Músculo. El halotano causa cierta relajación del músculo estriado debido a sus efectos depresores centrales. También potencia las acciones de los relajantes musculares no despolarizantes (fármacos curariformes; cap. 11), lo cual aumenta tanto la duración de la acción como la magnitud de su efecto. Este anestésico y otros anestésicos inhalados halogenados pueden desencadenar hipertermia maligna, un síndrome caracterizado por contractura muscular intensa, surgimiento rápido de hipertermia y un incremento masivo de la tasa metabólica en pacientes sensibles en términos genéticos. Con frecuencia este síndrome es letal, y se trata con la suspensión inmediata del anestésico y la administración de dantroleno.

El músculo liso uterino se relaja con el halotano. Ésta es una propiedad útil para la manipulación del feto (versión) en el periodo prenatal y para el alumbramiento de una placenta retenida. No obstante, dicho anestésico inhibe las contracciones uterinas durante el parto, con lo que se prolonga el trabajo de parto y aumenta la hemorragia. Por lo tanto, este fármaco no se utiliza como analgésico o anestésico para el trabajo de parto ni el parto vaginal.

Riñón. Los pacientes anestesiados con halotano suelen producir un pequeño volumen de orina concentrada. Ésta es la consecuencia de la reducción del flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular inducida por halotano; estos parámetros pueden reducirse de 40 a 50% con 1 MAC. Los cambios inducidos por el anestésico en la función renal son por completo reversibles y no guardan relación con nefrotoxicidad a largo plazo.

Hígado y tubo digestivo. El halotano reduce el flujo sanguíneo esplácnico y el hepático como consecuencia de una reducción de la presión de riego, como se analizó antes. No se ha observado que este flujo sanguíneo reducido origine efectos nocivos sobre las funciones hepáticas o gastrointestinales.

El halotano puede producir necrosis hepática fulminante en un pequeño número de pacientes. En general, este síndrome se caracteriza por fiebre, anorexia, náusea y vómito que pueden durar varios días luego de la anestesia y acompañarse de un exantema y eosinofilia periférica. Hay una rápida progresión a la insuficiencia hepática, con una tasa de mortalidad cercana al 50%. Este síndrome ocurre en cerca de uno por 10 000 sujetos que reciben el anestésico y se le denomina hepatitis por halotano (Subcommittee on the National Halothane Study, 1966). En la actualidad se cree que la hepatitis por halotano es el resultado de una respuesta inmunitaria a proteínas hepáticas trifluoroacetiladas como consecuencia del metabolismo del halotano (véase antes en este capítulo “Farmacocinética”).

Isoflurano

El isoflurano es éter de difluorometilo de 1-cloro-2,2,2, trifluoroetilo (fig. 19-4). Es un líquido volátil a temperatura ambiente y no es inflamable ni explosivo en mezclas de aire u oxígeno.

Farmacocinética. El isoflurano tiene un coeficiente de partición de sangre/gas mucho más bajo que el de halotano o enflurano (cuadro 19-1). Como consecuencia, la inducción con isoflurano es relativamente rápida. Se pueden obtener cambios más rápidos en la profundidad de la anestesia con el isoflurano que con el halotano o enflurano.

Más del 99% del isoflurano inhalado se elimina sin cambios por los pulmones. Cerca del 0.2% del isoflurano absorbido se metaboliza por vía oxidativa mediante la CYP2E1. Esta pequeña cantidad de productos de desintegración de isoflurano es insuficiente para generar toxicidad renal, hepática o de otros órganos. El isoflurano no parece ser mutágeno, teratógeno o carcinógeno.

Aplicación clínica. El isoflurano es el anestésico inhalado más utilizado en todo el mundo.

Suele utilizarse para la fase de mantenimiento de la anestesia después de inducirla con otros fármacos por su olor penetrante, pero es posible inducir la anestesia en menos de 10 min con la concentración de isoflurano al 3% en oxígeno, inhalado; dicha concentración se reduce a 1 a 2% para la fase de mantenimiento. El uso de otros fármacos, como opioides u óxido nitroso, disminuye la concentración del isoflurano indispensable para la anestesia quirúrgica.

Efectos secundarios

Aparato cardiovascular. El isoflurano genera un decremento dependiente de la concentración en la presión arterial. A diferencia del halotano, con el isoflurano el gasto cardiaco se conserva bien, y la hipotensión es el resultado de la reducción de la resistencia vascular general (fig. 19-6). El isoflurano produce vasodilatación en la mayor parte de los lechos vasculares, con efectos muy pronunciados en la piel y los músculos. Es un vasodilatador coronario potente que origina de manera simultánea un aumento del flujo sanguíneo coronario y una disminución del consumo de oxígeno miocárdico. En teoría, esto hace que el isoflurano sea un anestésico muy seguro para suministrarlo a pacientes con cardiopatía isquémica. La preocupación de que el isoflurano podría originar isquemia miocárdica al inducir “robo coronario” no se ha confirmado en estudios en animales y seres humanos. Los sujetos anestesiados con isoflurano por lo general tienen una aceleración moderada de la frecuencia cardiaca como respuesta compensadora a la disminución de la presión arterial; sin embargo, cambios rápidos en la concentración del anestésico pueden originar taquicardia e hipertensión transitorias por la estimulación simpática inducida por dicho anestésico.

Aparato respiratorio. El isoflurano da lugar a una depresión de la ventilación que depende de la concentración del fármaco. Los sujetos que respiran el isoflurano de manera espontánea tienen una frecuencia de respiración normal, pero un reducido volumen de ventilación pulmonar que da por resultado notoria reducción de la ventilación alveolar y un incremento de la presión arterial de dióxido de carbono (fig. 19-7). El isoflurano es muy eficaz para deprimir la reacción ventilatoria a la hipercapnia e hipoxia (Hirshman et al., 1977). El isoflurano es un eficaz broncodilatador y también un irritante de las vías respiratorias, y puede estimular reflejos de las vías respiratorias durante la inducción de la anestesia, lo cual generaría tos y laringoespasmo.

Sistema nervioso. El isoflurano dilata los vasos cerebrales lo que incrementa el flujo sanguíneo cerebral; esta actividad vasodilatadora es menor que la del halotano o el enflurano (Drummond et al., 1983). En los pacientes con hipertensión intracraneal hay un riesgo moderado de que aumente la presión intracraneal. El isoflurano reduce el consumo metabólico de oxígeno cerebral en forma dependiente de la dosis. Con 1.5 a 2.0 MAC, el isoflurano suprime el trazo del EEG en forma de patrones de paroxismo-supresión y reduce cerca del 50% el metabolismo cerebral. Los efectos moderados del isoflurano sobre el flujo sanguíneo cerebral pueden revertirse con facilidad por medio de la hiperventilación (McPherson et al., 1989).

Músculo. El isoflurano produce cierta relajación del músculo estriado por sus efectos centrales. También intensifica de manera significativa los efectos de los relajantes musculares despolarizantes y no despolarizantes. Es mucho más potente que el halotano en su potenciación de bloqueadores neuromusculares, e igual que con los demás anestésicos inhalados halogenados, relaja el músculo liso uterino y no se recomienda para analgesia o anestesia en el trabajo de parto y el parto por vía vaginal.

Riñón. El isoflurano reduce el flujo sanguíneo renal, así como la tasa de filtración glomerular. Esto culmina en un pequeño volumen de orina concentrada. Los cambios en la función renal observados durante la anestesia con isoflurano se revierten con rapidez y no hay secuelas renales a largo plazo o toxicidad.

Hígado y tubo digestivo. El flujo sanguíneo esplácnico y hepático disminuye si se incrementan las dosis de isoflurano, en tanto que la presión arterial general se reduce. Este fármaco afecta de manera mínima las pruebas de funcionamiento hepático y no hay incidencia descrita de toxicidad hepática.

Enflurano

El enflurano es éter de difluorometilo de 2-cloro-1,1,2-trifluoroetilo (fig. 19-4).

Es un líquido incoloro claro a temperatura ambiente con un olor suave y dulce. Así como otros anestésicos inhalados, es volátil y debe almacenarse en botellas cerradas. No es inflamable ni explosivo en mezclas de aire u oxígeno.

Farmacocinética. Debido a su coeficiente de partición sangre/gas relativamente alto, la inducción de la anestesia y la recuperación del enflurano son relativamente lentas (cuadro 19-1).

Este anestésico se metaboliza en un grado moderado, con 2 a 8% del enflurano absorbido que experimenta metabolismo oxidativo en el hígado por la CYP2E1. Los iones fluoruro son un subproducto del metabolismo del enflurano, pero las concentraciones de fluoruro que se alcanzan en plasma son bajas y no tóxicas. En los pacientes que toman isoniazida aumenta el metabolismo del anestésico, con concentraciones de fluoruros muy altas en suero (Mazze et al., 1982).

Aplicación clínica. Como sucede con el isoflurano, el enflurano se utiliza sobre todo para la fase de mantenimiento y no para la de inducción de la anestesia.

La anestesia quirúrgica suele inducirse con enflurano en menos de 10 min con una concentración inhalada de 4% en oxígeno. La anestesia suele mantenerse con concentraciones de 1.5 a 3%. Como con otros anestésicos, las concentraciones de enflurano necesarias para generar la anestesia se reducen cuando se administran de manera conjunta con óxido nitroso y opioides. Con el advenimiento de los nuevos fármacos inhalados, el enflurano se utiliza muy pocas veces para la anestesia clínica en los países desarrollados.

Efectos secundarios

Aparato cardiovascular. El enflurano causa una disminución de la presión arterial dependiente de la concentración. La hipotensión se presenta, en parte, por la depresión de la contractilidad, con alguna contribución de la vasodilatación periférica (fig. 19-6). El enflurano tiene efectos mínimos en la frecuencia cardiaca y no produce ni la bradicardia vista con el halotano ni la taquicardia observada con isoflurano.

Aparato respiratorio. Los efectos respiratorios del enflurano son similares a los del halotano. La ventilación espontánea con enflurano genera un modelo de respiración rápido y superficial. La ventilación por minuto se encuentra muy reducida y con 1 MAC de enflurano puede observarse PaCO₂ de 60 mmHg (fig. 19-7). El enflurano produce una depresión mayor de las respuestas respiratorias a la hipoxia e hipercapnia que el halotano o el isoflurano (Hirshman et al., 1977). El enflurano, como los demás anestésicos inhalados, es un broncodilatador eficaz.

Sistema nervioso. El enflurano es un vasodilatador cerebral y, por lo tanto, puede aumentar la presión intracraneal en algunos pacientes. Al igual que los demás anestésicos inhalados, el enflurano reduce el consumo metabólico cerebral de oxígeno. Tiene la propiedad poco común de originar actividad convulsiva eléctrica. Concentraciones altas de enflurano o hipocapnia profunda durante la anestesia con enflurano resultan en un modelo electroencefalográfico (EEG) de alto voltaje y de alta frecuencia que progresa a complejos tipo espiga y domo. El modelo de espiga y domo no siempre se acompaña de manifestaciones motoras periféricas de actividad convulsiva. Estas crisis terminan solas y no se piensa que produzcan daños permanentes. Los individuos epilépticos no son en particular susceptibles a mostrar convulsiones inducidas por enflurano. Sin embargo, en general no se utiliza en personas con dichos trastornos.

Músculo. El enflurano produce una importante relajación del músculo estriado en la ausencia de relajantes musculares. También incrementa de manera significativa los efectos de los relajantes musculares no despolarizantes. Al igual que con los demás fármacos inhalados, el enflurano relaja el músculo liso uterino. Por ello, no se usa a menudo como anestésico en obstetricia.

Riñón. Como sucede con los demás anestésicos inhalados, el enflurano reduce el flujo sanguíneo renal, la tasa de filtración glomerular y la producción de orina. Estos efectos rápidos se revierten al suspender el fármaco. El metabolismo del enflurano produce concentraciones significativas de iones fluoruro (20 a 40 μmol) en plasma y puede generar alteraciones transitorias en la concentración de orina cuando se administra por tiempo prolongado (Mazze et al., 1977). Hay escasos datos acerca de la nefrotoxicidad por el uso a largo plazo de enflurano, y es seguro utilizarlo en pacientes con nefropatía, si la profundidad de la anestesia de enflurano y la duración de la administración no son excesivas.

Hígado y tubo digestivo. El enflurano reduce el flujo esplácnico y hepático sanguíneo en proporción con la disminución de la presión arterial. No parece alterar las funciones del hígado ni ser hepatotóxico.

Desflurano

El desflurano es un éter de difluorometil 1-fluoro-2,2,2-trifluorometilo (fig. 19-4). Es un líquido muy volátil a temperatura ambiente (presión de vapor = 681 mmHg) y, por lo tanto, debe almacenarse en botellas cerradas.

La administración de una concentración precisa de desflurano exige el uso de un vaporizador especial calentado, que envía vapor puro y luego se diluye de manera apropiada con otros gases (oxígeno, aire, óxido nitroso). El anestésico no es inflamable ni explosivo en mezclas de aire u oxígeno.

Farmacocinética. El desflurano tiene un coeficiente de partición sangre/gas (0.42) y no es muy soluble en grasa u otros tejidos periféricos (cuadro 19-1). Por esta razón, la concentración alveolar (y sanguínea) aumenta con rapidez a las cifras de la concentración inspirada.

De hecho, dentro de los 5 min de administración, la concentración alveolar alcanza 80% de la concentración inspirada. Esto permite una inducción muy rápida de la anestesia y cambios rápidos en su profundidad, que siguen a las modificaciones en la concentración inspirada. La recuperación luego de la anestesia también es muy rápida con el desflurano. El tiempo que toma el despertar al usar este anestésico es la mitad del tiempo que tarda el halotano o el sevoflurano, y por lo general no excede de los 5 a 10 min en ausencia de otros sedantes (La Colla et al., 2007).

El desflurano se metaboliza en un grado mínimo, y más del 99% del fármaco absorbido se elimina sin cambios por los pulmones. Una pequeña cantidad del anestésico absorbido se metaboliza por vía oxidativa mediante CYP hepáticas. Casi no se detectan iones fluoruro en el suero después de la administración del desflurano, pero se detectan concentraciones bajas de ácido trifluoroacético en orina y suero (Koblin et al., 1988).

Aplicaciones clínicas. El desflurano es un anestésico que se usa con frecuencia en intervenciones quirúrgicas ambulatorias debido a su rápido comienzo de acción y recuperación expedita. Es irritante para las vías respiratorias en pacientes despiertos y puede causar tos, salivación y broncoespasmo. La anestesia es, por lo tanto, casi siempre inducida con un fármaco intravenoso, y el desflurano se proporciona después para mantenimiento de la misma. El mantenimiento de la anestesia suele necesitar concentraciones inhaladas de 6 a 8% (~1 MAC). Se necesitan concentraciones menores de dicho anestésico si se ha administrado con óxido nitroso u opioides.

Efectos secundarios

Aparato cardiovascular. El desflurano, al igual que los demás anestésicos inhalados, causa una reducción de la presión arterial dependiente de la concentración. Este fármaco tiene un efecto inotrópico negativo moderado y produce hipotensión, sobre todo al disminuir la resistencia vascular sistémica (Eger, 1994) (fig. 19-6). Entonces, el gasto cardiaco se preserva de manera adecuada durante la anestesia con desflurano, así como el flujo sanguíneo en los lechos orgánicos mayores (esplácnico, renal, cerebral, coronario). Se han observado incrementos notorios de la frecuencia cardiaca durante la inducción de la anestesia con desflurano y durante incrementos súbitos de la concentración administrada del mismo. La taquicardia es transitoria y es el resultado de la estimulación inducida por el desflurano en el sistema nervioso simpático (Ebert y Muzi, 1993). A diferencia de algunos anestésicos inhalados, los efectos hipotensores del desflurano no desaparecen cuanto más dura su administración.

Aparato respiratorio. De modo similar al halotano y al enflurano, el desflurano causa un incremento dependiente de la concentración en la frecuencia respiratoria y una reducción del volumen de ventilación pulmonar. En concentraciones bajas (menos de 1 MAC), el efecto neto consiste en la conservación de la ventilación por minuto. En concentraciones de desflurano mayores de 1 MAC, la ventilación por minuto se encuentra muy deprimida, lo cual da por resultado un aumento de la presión arterial de dióxido de carbono (PaCO₂) (fig. 19-7). Los pacientes que de manera espontánea respiran desflurano en concentraciones mayores a 1.5 MAC tendrán incrementos extremos de la presión arterial de dióxido de carbono (PaCO₂) y pueden tornarse apneicos. El desflurano, como los demás fármacos inhalados, es un broncodilatador; sin embargo, también es un fuerte irritante de las vías respiratorias, y a veces ocasiona tos, respiración entrecortada, laringoespasmo e incremento de las secreciones respiratorias. Debido a sus propiedades irritantes, no se usa para la inducción de la anestesia.

Sistema nervioso. El desflurano disminuye la resistencia vascular cerebral y el consumo metabólico cerebral de oxígeno. Cerca de 2 MAC de desflurano causan patrones de paroxismo-supresión en el trazo EEC; con esta concentración, el CMRO₂ disminuye cerca del 50%. En condiciones de normocapnia y normotensión, el desflurano produce un incremento del flujo sanguíneo cerebral y puede aumentar la presión intracraneal en pacientes con baja distensibilidad intracraneal. La reacción vasoconstrictora a la hipocapnia se conserva durante la anestesia con desflurano, y el incremento de la presión intracraneal, tal vez se prevenga con la hiperventilación.

Músculo. El desflurano origina una relajación directa del músculo estriado y potencia los efectos de los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes y despolarizantes (Caldwell et al., 1991).

Riñón. No se ha informado nefrotoxicidad con desflurano, lo que coincide con su mínima desintegración metabólica.

Hígado y tubo digestivo. Se desconoce que el desflurano afecte las pruebas de funcionamiento hepático o que cause hepatotoxicidad.

Desflurano y monóxido de carbono. Los anestésicos inhalados se administran a través de un circuito que permite la circulación del gas en un solo sentido. Este sistema también permite respirar de nuevo los gases exhalados que contienen CO₂. Para evitar este problema (que puede provocar hipercapnia), se incorporan absorbentes de CO₂ al circuito de suministro de la anestesia. Estos absorbentes contienen ya sea Ca(OH)₂ o Ba(OH)₂ y una cantidad menor de otros álcalis más potentes, NaOH y KOH. La interacción de los anestésicos inhalados con estos álcalis potentes provoca la formación de CO. La cantidad de CO producida es insignificante siempre y cuando el absorbente de CO₂ se encuentre lo suficientemente hidratado. Cuando los absorbentes de CO₂ se encuentran casi por completo secos se producen cantidades considerables de CO. Este efecto alcanza su nivel máximo con el desflurano y se puede evitar si se utiliza un absorbente de CO₂ fresco y bien hidratado.

Sevoflurano

El sevoflurano es un éter de fluorometil 2,2,2,-trifluoro-1-[trifluorometil]etilo (fig. 19-4).

Constituye un líquido claro, incoloro, volátil a temperatura ambiente y debe almacenarse en botellas cerradas; no es ni inflamable ni explosivo en mezclas de aire u oxígeno. No obstante, el sevoflurano puede experimentar una reacción exotérmica con un absorbente seco de CO₂ y originar quemaduras en las vías respiratorias (Fatheree y Leighton, 2004) o ignición, explosión e incendio espontáneos (Wu et al., 2004a).

Hay que asegurarse de no usar este anestésico con un aparato de anestesia en que el absorbente de CO² haya sido secado por el flujo prolongado de gases a través de tal material. La reacción de sevoflurano con absorbente de CO² desecado, también produce CO, que genera una lesión grave en el paciente; este efecto es menor que con el desflurano.

Farmacocinética. La baja solubilidad del sevoflurano en la sangre y otros tejidos provee una inducción rápida de la anestesia, cambios rápidos en la profundidad de la misma que siguen a los cambios en la concentración administrada y recuperación rápida luego de suspender la administración (cuadro 19-1).

Cerca del 3% del sevoflurano absorbido se biotransforma. El fármaco se metaboliza en el hígado por medio de CYP2E1 y el hexafluoroisopropanol es el producto predominante (Kharasch et al., 1995). El metabolismo hepático del sevoflurano también produce fluoruro inorgánico. Las concentraciones séricas de fluoruro alcanzan un máximo poco después de la cirugía y se reducen con rapidez. La interacción del sevoflurano con sosa cáustica también genera productos de descomposición. El principal producto de interés se denomina compuesto A y es un éter de fluorometilo de pentafluoroisopropenilo (véase más adelante en este capítulo “Efectos secundarios: riñón”) (Hanaki et al., 1987).

Aplicación clínica. El sevoflurano se utiliza de manera generalizada, sobre todo en la anestesia para procedimientos ambulatorios porque la recuperación de la conciencia es rápida. Es muy adecuado para la inducción de la anestesia por inhalación (de modo particular en niños) porque no irrita las vías respiratorias. La inducción de la anestesia se logra rápido con concentraciones inhaladas de sevoflurano de 2 a 4%.

Efectos secundarios

Aparato cardiovascular. El sevoflurano, como todos los demás anestésicos inhalados halogenados, ocasiona una reducción de la presión arterial que depende de la concentración. Este efecto hipotensor se debe sobre todo a la vasodilatación sistémica, aunque el sevoflurano también origina una reducción dependiente de la concentración del gasto cardiaco (fig. 19-6). A diferencia del isoflurano y el desflurano, el sevoflurano no da lugar a taquicardia, por lo que se prefiere en pacientes con tendencia a la isquemia miocárdica.

Aparato respiratorio. El sevoflurano origina una reducción del volumen de ventilación pulmonar, la cual depende de la concentración, e incrementa la frecuencia respiratoria en individuos con respiración espontánea. El aumento de la frecuencia respiratoria no es suficiente para compensar la reducción del volumen de ventilación pulmonar, con el efecto neto de una reducción en la ventilación por minuto y un incremento de la presión arterial de dióxido de carbono (PaCO₂) (Doi e Ikeda, 1987) (fig. 19-7). El sevoflurano no irrita las vías respiratorias y es un broncodilatador potente. Debido a esta combinación de propiedades, es el broncodilatador clínico más eficaz de los anestésicos inhalados (Rooke et al., 1997).

Sistema nervioso. El sevoflurano genera efectos en la resistencia vascular cerebral, el consumo metabólico cerebral de oxígeno y el flujo sanguíneo cerebral que son muy semejantes a los producidos por el isoflurano y el desflurano. Su capacidad vasodilatadora cerebral es menor que la del isoflurano y en especial del desflurano. Con una anestesia de ~2 MAC, el sevoflurano produce patrones de paroxismo-supresión en el trazo EEG y con esta concentración el CMRO₂ disminuye cerca del 50%. Si bien el sevoflurano puede aumentar la presión intracraneal en pacientes con baja distensibilidad intracraneal, la reacción a la hipocapnia se conserva durante la anestesia; los incrementos de la presión intracraneal pueden prevenirse por medio de hiperventilación. En los niños, el sevoflurano causa delirio al despertar de la anestesia. Este delirio, cuyo origen se desconoce, es breve y no se han notificado secuelas adversas a largo plazo.

Músculo. El sevoflurano origina relajación del músculo estriado e intensifica los efectos de los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes y despolarizantes. Sus efectos son similares a los de los anestésicos inhalados halogenados.

Riñón. Ha surgido controversia acerca del potencial de nefrotoxicidad del compuesto A, el producto de degradación generado por la interacción del sevoflurano con la sosa cáustica absorbente del CO₂. En voluntarios se han señalado datos bioquímicos de lesión renal transitoria (Eger et al., 1997). Amplios estudios clínicos mostraron que no había indicio alguno de incremento de la creatinina sérica o del nitrógeno ureico sanguíneo ni datos de deterioro renal después de la administración de sevoflurano (Mazze et al., 2000). La recomendación actual de la Food and Drug Administration es que el sevoflurano debe proporcionarse con flujos frescos de por lo menos 2 L/min para reducir al mínimo la acumulación del compuesto A.

Hígado y tubo digestivo. Se desconoce que el sevoflurano cause hepatotoxicidad o alteraciones de pruebas de funcionamiento hepático.

Óxido nitroso

El óxido nitroso (monóxido de dinitrógeno; N₂O) es un gas incoloro e inodoro a temperatura ambiente (fig. 19-4).

Se vende en cilindros de acero y debe suministrarse en medidas calibradas, provistas en todas las máquinas de anestesia. El óxido nitroso no es inflamable ni explosivo, pero soporta la combustión tan activamente como el oxígeno, cuando está presente en concentraciones apropiadas con anestésicos o material inflamables.

Farmacocinética. El óxido nitroso es muy insoluble en sangre y otros tejidos (cuadro 19-1). Esto resulta en un equilibrio rápido entre las concentraciones suministradas y las anestésicas alveolares, lo cual provee una inducción rápida de anestesia y una recuperación rápida luego de suspender el suministro.

La captación rápida del óxido nitroso procedente del gas alveolar permite concentrar los anestésicos halogenados administrados de manera simultánea; este efecto (el “efecto segundo de gas”) acelera la inducción de la anestesia. Tras interrumpir el suministro, el óxido nitroso puede difundirse de la sangre a los alveolos, con dilución del oxígeno en pulmón. Esto puede generar un efecto llamado hipoxia por difusión. Para evitar la hipoxia se debe utilizar oxígeno al 100% en lugar de aire ambiente cuando se suspende el uso de óxido nitroso.

Los pulmones eliminan casi por completo el óxido nitroso, con una difusión mínima a través de la piel. No se biotransforma por la acción enzimática en tejido humano y 99.9% del óxido nitroso absorbido se elimina sin cambios. El N₂O oxida a la forma de cobalto I(CO⁺) de la vitamina B₁₂ para formar CO³⁺ (Sanders et al., 2007), con lo que se evita que la vitamina B₁₂ actúe como cofactor para la síntesis de metionina. Esta última es importante en la síntesis de diversos productos, como DNA, RNA y mielina. De hecho, la actividad de la metionina sintetasa disminuye en forma drástica después de 3 o 4 h del contacto con el N₂O; la actividad de la enzima se restablece en tres a cuatro días. El decremento de la síntesis de metionina puede originar signos de deficiencia de vitamina B₁₂ (anemia megaloblástica, neuropatía periférica). Este fenómeno es en particular preocupante en pacientes con desnutrición, deficiencia de vitamina B₁₂ o alcoholismo. Por esta razón, dicho gas no se usa como analgésico de largo plazo o como sedante en ámbitos de cuidados intensivos.

Aplicaciones clínicas. El N₂O es un anestésico débil con efectos analgésicos considerables. Su actividad antagonista no competitiva en el receptor NMDA contribuye a su mecanismo anestésico. No obstante, la profundidad de anestesia quirúrgica sólo se obtiene en un contexto hiperbárico. Por el contrario, produce analgesia en concentraciones de apenas el 20%.

La propiedad anestésica del N₂O depende de la activación de las neuronas opiodérgicas en la materia gris periacueductal (Fang et al., 1997) y las neuronas adrenérgicas del locus ceruleus (Sawamura et al., 2000). Cuando menos una parte de la activación del locus ceruleus se debe a la liberación del factor liberador de corticotropina procedente del hipotálamo como resultado del antagonismo del receptor NMDA.

Produce sedación considerable con dosis de entre 70 y 80%. Por lo tanto, a menudo se utiliza en valores de alrededor del 50% para proveer analgesia y sedación leve en cirugía dental ambulatoria. El óxido nitroso no puede administrarse en concentraciones mayores del 80%, porque esto limita el suministro de una cantidad suficiente de oxígeno. Debido a esta restricción, dicho gas se usa de preferencia de modo concomitante con otros anestésicos intravenosos o inhalados. El óxido nitroso reduce de manera sustancial la necesidad de anestésicos inhalados. Por ejemplo, con 70% de óxido nitroso, la MAC para otros fármacos inhalados se reduce cerca de 60%, lo cual hace posible concentraciones de anestésicos halogenados más bajas y una menor incidencia de efectos secundarios.

Un problema muy importante con el óxido nitroso es que se intercambiará con el nitrógeno en cualquier cavidad corporal que contenga aire. Además, debido a sus coeficientes de partición sangre/gas diferenciales, el óxido nitroso entrará en la cavidad más rápido que los escapes de nitrógeno y, por ende, incrementará el volumen o la presión, o ambos, en esa cavidad. Ejemplos de acumulaciones de aire que pueden expandirse por óxido nitroso incluyen neumotórax, obstrucciones del oído medio, embolias gaseosas, obstrucción de asas intestinales, burbuja de aire intraocular, bullas pulmonares y aire intracraneal. El óxido nitroso debe evitarse en estas situaciones clínicas.

Efectos secundarios

Aparato cardiovascular. Aunque el óxido nitroso origina un efecto inotrópico negativo en el músculo cardiaco in vitro, casi nunca se observan efectos depresores de la función cardiaca. Esto se debe a los efectos estimuladores del óxido nitroso sobre el sistema nervioso simpático. En las acciones cardiovasculares de este gas también influye de manera considerable la administración simultánea de otros anestésicos. Cuando se administra de manera concomitante el óxido nitroso con anestésicos inhalados halogenados, se produce casi siempre un aumento de la frecuencia cardiaca, la presión arterial y el gasto cardiaco. Ocurre lo contrario cuando el óxido nitroso se administra junto con un opioide, y por lo regular disminuyen la presión arterial y el gasto cardiaco. El óxido nitroso también incrementa el tono venoso en las vasculaturas periféricas y pulmonares. Los efectos de este fármaco en la resistencia vascular pulmonar pueden incrementarse en individuos con hipertensión pulmonar preexistente; por lo tanto, el óxido nitroso casi nunca se usa en pacientes con hipertensión pulmonar.

Aparato respiratorio. El óxido nitroso causa incrementos moderados de la frecuencia respiratoria y disminuye el volumen de ventilación pulmonar en individuos que respiran de manera espontánea. El efecto neto es que la ventilación por minuto no se modifica de manera significativa y la presión arterial de dióxido de carbono (PaCO₂) permanece normal. Sin embargo, aun las concentraciones moderadas de óxido nitroso deprimen de modo notorio la respuesta ventilatoria a la hipoxia. Por eso, es prudente vigilar la saturación arterial de oxígeno de manera directa en pacientes que recibieron este gas o que se están recuperando del uso del mismo.

Sistema nervioso. Cuando el óxido nitroso se administra solo, puede producir incrementos significativos del flujo sanguíneo cerebral y de la presión intracraneal. Este potencial vasodilatador cerebral del N₂O se atenúa en forma considerable si se administra en forma simultánea con ciertas sustancias intravenosas como opiáceos y propofol. Por el contrario, la combinación de N₂O y fármacos inhalados genera mayor vasodilatación que la sustancia inhalada sola a una profundidad anestésica equivalente.

Músculo. El óxido nitroso no relaja el músculo estriado y no intensifica los efectos de los bloqueadores neuromusculares. A diferencia de los anestésicos halogenados, el óxido nitroso no induce hipertermia maligna.

Riñón, hígado y tubo digestivo. No se sabe que el óxido nitroso produzca cambio alguno en la función renal o hepática, y tampoco es nefrotóxico o hepatotóxico.

Xenón

Es un gas inerte que fue identificado por primera vez como anestésico en 1951. No está aprobado para su uso en Estados Unidos, y es poco probable que goce de un uso muy difundido, dado que constituye un gas raro que no puede fabricarse y que debe extraerse del aire. Esto limita las cantidades disponibles del gas xenón y hace que éste se convierta en un medicamento bastante costoso. Los adelantos más recientes en la tecnología de la fabricación, combinados con la creación de sistemas de circuitos de flujo reducido que permiten reciclar el xenón, han despertado de nuevo el interés en el xenón como gas anestésico. Gran parte de este entusiasmo se basa en la observación de que el xenón, a diferencia de otros anestésicos, tiene efectos secundarios cardiorrespiratorios mínimos (Lynch et al., 2000).

El xenón ejerce sus efectos analgésicos y anestésicos en diversos sistemas de receptores del SNC. De éstos, se cree que el principal mecanismo de acción es el antagonismo no competitivo del receptor NMDA y el agonismo en el conducto TREK (miembro de la familia de los conductos de K⁺ de dos poros) (Franks y Honore, 2004).

El xenón es en extremo insoluble en sangre y otros tejidos, lo cual le permite proveer una rápida inducción y recuperación luego de la anestesia (cuadro 19-1). Tiene la potencia suficiente como para generar anestesia quirúrgica cuando se administra con 30% de oxígeno. Sin embargo, al parecer para obtener una anestesia clínica es necesario algún fármaco intravenoso complementario, como propofol (Rasmussen et al., 2006). Los ancianos toleran bastante bien el xenón. No se han publicado efectos secundarios a largo plazo de la anestesia con xenón.

Efectos en aparatos y sistemas

Aparato cardiovascular. Los efectos del xenón sobre la función cardiovascular son mínimos. La presión arterial, a diferencia de lo que sucede con otros anestésicos, se mantiene. No repercute en la contractilidad del ventrículo izquierdo y tampoco cambia la frecuencia cardiaca ni la resistencia vascular general. La función autónoma se conserva mejor bajo anestesia con xenón que con propofol y anestésicos inhalados (Hanss et al., 2006). Incluso en los pacientes con una cardiopatía grave, el xenón mantiene un perfil favorable (Lockwood et al., 2006).

Aparato respiratorio. Bajo anestesia con xenón, la frecuencia respiratoria disminuye un poco. No obstante, el aumento del volumen corriente mantiene la ventilación por minuto, lo que indica que la depresión respiratoria es mínima. La presión de las vías respiratorias sí se incrementa, lo que se ha atribuido a la mayor densidad y viscosidad del xenón (frente al oxígeno) y no a un cambio en el tono broncomotor (Baumert et al., 2002).

Sistema nervioso central. Al igual que otros anestésicos, el xenón reduce el metabolismo cerebral entre 25 y 30%. Este fenómeno se acompaña de una reducción correspondiente de la irrigación cerebral. Por lo tanto, no es de esperarse que el xenón aumente la presión intracraneal.

Hígado, riñones y aparato digestivo. El xenón es una sustancia inerte que no se metaboliza. No se han publicado efectos hepatotóxicos o nefrotóxicos.

Los anestésicos generales rara vez se administran como medicamento único. Casi siempre se utilizan anestésicos auxiliares para mejorar los componentes específicos de la anestesia, lo cual permite la utilización de dosis más bajas de anestésicos generales y menores efectos secundarios. Dado que constituyen una parte integral de los programas de anestésicos generales, el porqué y el cómo éstos se usan se describe en forma breve aquí. La farmacología detallada de cada medicamento se analiza en otros capítulos.

Benzodiazepinas

Si bien las benzodiazepinas (cap. 17) pueden producir anestesia parecida a la de los barbitúricos, se utilizan con más frecuencia para la sedación que para la anestesia general debido a la amnesia y sedación prolongadas que pueden resultar de dosis anestésicas. Como auxiliares, las benzodiazepinas se suministran antes de la inducción de la anestesia para provocar ansiólisis, amnesia y sedación, o para la sedación durante procedimientos en los que no se necesita anestesia general. La benzodiazepina que se usa más a menudo en el preoperatorio es el midazolam, seguida de lejos por el diazepam y el lorazepam.

El midazolam es hidrosoluble y suele administrarse por vía intravenosa, pero también por vía oral, intramuscular o rectal. El midazolam oral es en particular útil para la sedación de niños pequeños. El fármaco produce irritación venosa mínima, a diferencia del diazepam y lorazepam, los cuales son preparados en propilenglicol que ocasionan dolor al inyectarlos, situación que algunas veces causa tromboflebitis. El midazolam tiene ventajas farmacocinéticas, en especial sobre el lorazepam: es más rápido en el comienzo del efecto y más corto en la duración del mismo. Las dosis sedantes de midazolam (0.01 a 0.05 mg/kg IV) alcanzan el efecto máximo a los 2 min y proveen sedación por alrededor de 30 min. Los ancianos tienden a ser más sensibles a las benzodiazepinas, así como a recuperarse con más lentitud de ellas (Jacobs et al., 1995); por tanto, es prudente ajustar las dosis en este grupo de pacientes. El midazolam se metaboliza en el hígado con una depuración similar a la del metohexital (6 a 11 ml/min/kg), y alrededor de 20 y siete veces mayor que las depuraciones del diazepam y el lorazepam, respectivamente. Sea para sedación prolongada, o para el mantenimiento de la anestesia general, el midazolam es más adecuado para la venoclisis que cualquier otra benzodiazepina, aunque su duración de acción se incremente de modo considerable con administraciones intravenosas prolongadas (fig. 19-3). Las benzodiazepinas reducen tanto el flujo sanguíneo cerebral como el metabolismo, pero en dosis equianestésicas son menos potentes en este aspecto que los barbitúricos. Son anticonvulsivos eficaces y en algunos casos se usan para tratar el estado epiléptico. Las benzodiazepinas disminuyen la presión arterial y deprimen la respiración de manera moderada, lo cual culmina en ocasiones en apnea. Así, la presión arterial y la frecuencia respiratoria deben vigilarse en individuos sedados con benzodiazepinas intravenosas.

Agonistas adrenérgicos α₂. Es un derivado imidazólico muy selectivo por los receptores adrenérgicos α₂ (Kamibayashi y Maze, 2000). La dexmedetomidina ha sido aprobada por la FDA para sedación de corto plazo (<24 h) de adultos graves y sedación antes o durante una cirugía o algún otro procedimiento médico en individuos no intubados. La activación del receptor adrenérgico α_2A por parte de la dexmedetomidina produce sedación y analgesia, pero no siempre genera anestesia general incluso con dosis máximas (Lakhlani et al., 1997).

La dexmedetomidina es un sedante hipnótico que ofrece analgesia con muy poca depresión respiratoria y, en la mayoría de los pacientes, una reducción tolerable de la presión arterial y la frecuencia cardiaca. Seguramente se va a utilizar cada vez más para sedación y como complemento anestésico.

Los efectos secundarios más frecuentes de la dexmedetomidina incluyen hipotensión y bradicardia atribuidas ambas a la disminución de la liberación de catecolaminas por activación del receptor α_2A en tejidos periféricos y en el SNC (Lakhlani et al., 1997). Algunas de las reacciones adversas más frecuentes son náusea y xerostomía. Con concentraciones más altas, se activa el subtipo de receptor α_2B con lo cual surge hipertensión y disminución ulterior del gasto cardiaco y de la frecuencia cardiaca. La dexmedetomidina tiene la propiedad utilísima de producir sedación y analgesia con mínima depresión respiratoria (Belleville et al., 1992); por todo lo comentado es muy útil para sedar pacientes sin intubación endotraqueal ni ventilación mecánica. Se ha observado que la sedación producida por dicho fármaco es más semejante al sueño natural y cada paciente recupera con relativa facilidad la conciencia (Hall et al., 2000). Sin embargo, al parecer no logra amnesia segura y se necesitan a veces otros fármacos si conviene que el individuo no recuerde la experiencia operatoria.

La dexmedetomidina se expende en la forma de solución acuosa de la sal clorhidrato y es necesario diluirla en solución salina normal hasta obtener una concentración final de 4 μg/ml para administración intravenosa, que es la única vía aprobada. La dosis inicial recomendada es de 1 μg/kg de peso administrada en un lapso de 10 min, al que seguirá el goteo a razón de 0.2 a 0.7 μg/kg/h. Hay que pensar en disminuir las dosis en individuos que tienen factores de riesgo de que surja hipotensión profunda. Las semividas de distribución y terminales son de 6 min y 2 h, respectivamente. La dexmedetomidina se liga ávidamente a las proteínas y su metabolismo se efectúa de modo predominante en el hígado; los conjugados del glucurónido y metilo se excretan a través de la orina.

Analgésicos

Con la excepción de la ketamina y el óxido nitroso, ni los fármacos parenterales ni ninguno de los anestésicos inhalados disponibles en la actualidad son analgésicos eficaces. Por tanto, los analgésicos suelen administrarse con los anestésicos generales de modo que se reduzca la necesidad anestésica y se reduzcan al mínimo los cambios hemodinámicos producidos por estímulos dolorosos. Antiinflamatorios no esteroideos, con inclusión de inhibidores de la ciclooxigenasa-2 o paracetamol (cap. 34), proveen algunas veces analgesia adecuada en procedimientos quirúrgicos menores. Sin embargo, debido a la rápida y profunda analgesia producida, los opioides son los analgésicos que se utilizan principalmente durante el perioperatorio.

Fármacos como el fentanilo, el sufentanilo, el alfentanilo, el remifentanilo, la meperidina y la morfina son los principales opioides parenterales utilizados en el perioperatorio. La actividad analgésica principal de cada una de estas sustancias se explica por su acción agonista en los receptores opioides μ. Su orden de potencia (en relación con la morfina) es: sufentanilo (1 000 ×) > remifentanilo (300 ×) > fentanilo (100 ×) > alfentanilo (15 ×) > morfina (1 ×) > meperidina (0.1 ×). Estos medicamentos se analizan con más detalle en el capítulo 18.

La elección de un opioide perioperatorio se basa sobre todo en la duración de acción, dado que, en dosis apropiadas, todos originan analgesia y efectos secundarios similares. El remifentanilo tiene una duración de acción ultracorta (cerca de 10 min) y se acumula de manera mínima con dosis repetidas o por venoclisis. Es en especial apropiado para procedimientos que causan dolor por un lapso breve, pero para los cuales se requiere poca analgesia posoperatoria. Las dosis únicas de fentanilo, alfentanilo y sufentanilo tienen duración de acción intermedia similares (30, 20 y 15 min, respectivamente), pero al igual que con los anestésicos generales, la recuperación luego de una administración prolongada varía de manera considerable. La duración del efecto del fentanilo se alarga en mayor medida con la del suministro por vía intravenosa lenta, la del sufentanilo en menor grado y la del alfentanilo es aún menor. Excepto por el remifentanilo, todos los opioides mencionados se metabolizan en el hígado, seguido de excreción biliar y renal de los metabolitos. El remifentanilo es hidrolizado por medio de esterasas plasmáticas e hísticas. Ya que su eliminación se lleva a cabo muy rápido, la terminación del efecto del remifentanilo, genera dolor intenso en el paciente operado. Por lo tanto, a menudo se administran opiáceos de acción más prolongada antes de suspender el remifentanilo.

Durante el preoperatorio, los opioides a menudo se suministran en la inducción, a modo de adelantar respuestas a estímulos dolorosos predecibles (p. ej., intubación endotraqueal e incisión quirúrgica). Las dosis subsiguientes, sea por carga rápida o goteo lento, se ajustan respecto del estímulo quirúrgico y la reacción hemodinámica del paciente. Con todos los opioides se pueden observar, en diferentes grados, disminuciones importantes de las frecuencias respiratoria y cardiaca, con reducciones de la presión arterial mucho más pequeñas. Una rigidez muscular que puede deteriorar la ventilación a veces acompaña dosis mayores de opioides. La incidencia de espasmo del esfínter de Oddi se incrementa con todos los opioides, aunque la morfina parece ser más potente en este aspecto (Hahn et al., 1988). Luego de la recuperación de la anestesia, la frecuencia e intensidad de la náusea, el vómito y el prurito se incrementan casi en la misma medida con todos los opioides.

Un efecto secundario útil de la meperidina es que reduce los temblores por escalofríos, que es un problema frecuente durante la recuperación de la anestesia (Pauca et al., 1984); otros opioides no son tan eficaces contra este problema quizá debido a una menor actividad sobre el receptor κ. Por último, los opioides a menudo se administran por vía intratecal o epidural para el tratamiento del dolor agudo y crónico (cap. 18). Los opioides neuroaxiales, con o sin anestesia local, pueden proveer analgesia profunda en muchos procedimientos quirúrgicos; sin embargo, la depresión respiratoria y el prurito a menudo limitan su uso a operaciones importantes.

Bloqueadores neuromusculares

Aquí se describen los aspectos prácticos del uso de los bloqueadores neuromusculares como auxiliares de la anestesia. La farmacología detallada de esta clase de fármaco se presenta en el capítulo 11.

Relajantes musculares despolarizantes (p. ej., succinilcolina) y no despolarizantes (es decir, pancuronio) se administran a menudo durante la inducción de la anestesia para relajar los músculos del maxilar inferior, el cuello y las vías respiratorias, lo cual facilita la laringoscopia y la intubación laringotraqueal. Los barbitúricos se precipitarán cuando se mezclen con relajantes musculares y se debe permitir que se limpie el catéter intravenoso antes de inyectar un relajante muscular. Después de la inducción, es deseable una relajación muscular continua en muchos procedimientos que ayude a la exploración quirúrgica o brinde un seguro de inmovilidad adicional. Por supuesto, los relajantes musculares no son anestésicos en sí mismos y no deben utilizarse como sustitutivos de una profundidad anestésica adecuada. La acción de los relajantes musculares no despolarizantes casi siempre se antagoniza, cuando no se necesita más parálisis muscular, con un inhibidor acetilcolinesterasa, como la neostigmina o el edrofonio (cap. 10) combinado con un antagonista muscarínico (p. ej., glucopirrolato o atropina [cap. 9] que impiden la activación muscarínica que resulta de la inhibición de esterasa). Con excepción de la liberación histamínica de algunos medicamentos, los relajantes musculares no despolarizantes tienen pocos efectos secundarios. Sin embargo, la succinilcolina posee múltiples efectos secundarios graves (bradicardia, hiperpotasiemia, mialgia intensa), incluso la inducción de hipertermia maligna en individuos sensibles.

La idea convencional de la anestesia general es que los anestésicos provocan pérdida reversible del conocimiento y que la función del SNC se restablece al suspender la anestesia y recuperar el conocimiento. Sin embargo, la información más reciente pone en tela de juicio esta conjetura. Si se expone a un roedor a un anestésico durante el periodo de la sinaptogénesis (dentro de los primeros 10 días después del nacimiento) se produce neurodegeneración diseminada en el cerebro en desarrollo (Jevtovic-Todorovic et al., 2003). Esta lesión neuronal, de naturaleza apoptótica, genera alteraciones de la función electrofisiológica y disfunción cognitiva en los roedores adolescentes y adultos que tuvieron contacto con anestésicos durante el periodo neonatal. Este efecto secundario se observa con diversos fármacos como isoflurano, propofol, midazolam, óxido nitroso y tiopental (Patel y Sun, 2009).

Pese a que se desconoce la causa, se sabe que participan el agonismo de GABA_A y el antagonismo de los receptores NMDA. De manera específica, la combinación de un agonista de GABA_A y un antagonista de los receptores NMDA produce los efectos secundarios más graves. Su importancia en la aplicación de anestésicos en seres humanos no se aclarará hasta que se establezcan estos efectos neurotóxicos durante el crecimiento encefálico en estudios preclínicos. Hasta la fecha no hay información que indique que la administración de anestesia a recién nacidos y lactantes sometidos a cirugía tenga efectos neurotóxicos. En los próximos años los estudios clínicos que se están llevando a cabo en seres humanos esclarecerán esta interrogante.

Por el contrario, los anestésicos reducen la lesión isquémica en diversos tejidos, como corazón y encéfalo. Este efecto protector es fuerte y tiene como resultado un mejor desenlace funcional en comparación con la lesión isquémica que ocurre en los individuos despiertos sin anestesia. Respecto de la lesión isquémica del encéfalo, los anestésicos (fármacos inhalados, propofol, barbitúricos, ketamina, lidocaína, midazolam) suprimen la lesión excitotóxica producida por la liberación excesiva de glutamato, reducen la inflamación y estimulan las señales a favor de la supervivencia (Head et al., 2007). Asimismo, el contacto con la anestesia activa los conductos de K⁺ dependientes del ATP mitocondrial y del plasmalema, la activación de rutas de transducción de señales (NO sintasa, MAP cinasas) y la síntesis de proteínas que reducen la predisposición encefálica a sufrir una lesión isquémica ulterior. De manera similar, los anestésicos volátiles y, en algunos casos, el propofol y los barbitúricos, reducen la lesión por isquemia del miocardio y restablecimiento del riego sanguíneo (Frassdorf et al., 2009). Los mecanismos moleculares por los que los anestésicos volátiles conducen a la protección cardiaca comprenden la activación de vías de señales de preacondicionamiento “clásicas” (p. ej., GPCR, NO sintasa endotelial, proteínas cinasas de supervivencia, especies de oxígeno reactivo, PKC, conductos de K⁺ dependientes de ATP y el poro de transición de permeabilidad mitocondrial) (Hausenloy y Scorrano, 2007). El propofol y los barbitúricos inducen componentes específicos de la vía “clásica” que participa en la protección cardiaca; sin embargo, no se sabe si estos fármacos en realidad son protectores o nocivos para el miocardio isquémico (Frassdorf et al., 2009).

Gases terapéuticos

OXÍGENO

El oxígeno (O₂) es indispensable para la vida. La hipoxia es un trastorno que pone en peligro la vida donde el aporte de oxígeno es insuficiente para satisfacer las demandas metabólicas de los tejidos. El suministro de oxígeno es producto del flujo sanguíneo y el contenido de oxígeno, de manera que puede haber hipoxia por alteraciones en la perfusión hística, una tensión reducida de oxígeno en la sangre o una disminución de la capacidad de transportación del oxígeno. Además, también puede haber hipoxia por un transporte restringido de oxígeno procedente de la microvasculatura hacia las células o un aprovechamiento deficiente dentro de las células. El aporte insuficiente de oxígeno al final interrumpe el metabolismo aerobio y la fosforilación oxidativa, provoca agotamiento de los compuestos altamente energéticos, causa disfunción celular y la muerte.

Oxigenación normal

El oxígeno constituye hasta 21% del aire, que a nivel del mar representa una presión parcial de 21 kPa (158 mmHg). Si bien la fracción (porcentaje) de oxígeno permanece constante no obstante la presión atmosférica, la presión parcial de O₂ (PO₂) disminuye en forma directamente proporcional a la presión atmosférica. La presión parcial impulsa la difusión de O₂, por lo que el ascenso a una altura elevada reduce la captación y suministro de oxígeno a los tejidos. Por el contrario, los incrementos de la presión atmosférica (p. ej., terapia hiperbárica o respiración profunda) incrementan el PO₂ en el aire inspirado y aumentan la captación de gas. Conforme el gas llega a las vías respiratorias distales y los alveolos, la PO₂ disminuye por dilución con CO₂ y vapor de agua, además de su absorción hacia la sangre.

En circunstancias ideales, cuando la ventilación y el riego sanguíneo coinciden, la PO₂ alveolar es ~14.6 kPa (110 mmHg). Las presiones parciales alveolares correspondientes de agua y CO₂ son de 6.2 kPa (47 mmHg) y 5.3 kPa (40 mmHg), respectivamente. En circunstancias normales, el gas alveolar y la sangre capilar se encuentran equilibrados y la PO₂ en la sangre capilar terminal suele corresponder a una fracción de un kPa de la de los alveolos. En algunas enfermedades, la barrera de difusión para el transporte de gases aumenta o, durante el ejercicio, cuando el incremento del gasto cardiaco reduce el tránsito capilar, el equilibrio completo no se da y el gradiente de PO₂ alveolo-capilar terminal aumenta.

Sin embargo, la PO₂ en la sangre arterial disminuye aún más cuando hay mezcla venosa (cortocircuito), que es la adición de sangre venosa proveniente de la arteria pulmonar con una PO₂ de ~5.3 kPa (40 mmHg). Juntas, la barrera de difusión, las desigualdades entre ventilación y riego sanguíneo y la fracción del cortocircuito, constituyen las causas principales del gradiente alveoloarterial de oxígeno, que normalmente es de 1.3 a 1.6 kPa (10 a 12 mmHg) cuando se respira aire ambiente y de 4.0 a 6.6 kPa (30 a 50 mmHg) cuando se respira oxígeno al 100%.

El oxígeno es transportado hacia los lechos capilares de los tejidos por medio de la circulación y de nuevo sigue a un gradiente para abandonar la sangre y entrar en el interior de las células. La extracción hística de oxígeno suele reducir la PO₂ de la sangre venosa 17.3 kPa más (55 mmHg). Si bien la PO₂ en el sitio del aprovechamiento celular de oxígeno (la mitocondria) se desconoce, la fosforilación oxidativa continúa a una PO₂ de unos cuantos milímetros de mercurio.

En la sangre, el oxígeno es transportado de manera primordial en combinación química con hemoglobina y, en menor medida, se disuelve en solución. La cantidad de oxígeno combinado con hemoglobina depende de la PO₂, como lo ilustra la curva de disociación de oxihemoglobina con forma sigmoidea (fig. 19-8). La hemoglobina está ~98% saturada con oxígeno cuando se respira aire en circunstancias normales y absorbe 1.3 ml de oxígeno/g cuando se encuentra saturada por completo. La inclinación de esta curva con la PO₂ en descenso facilita la descarga del oxígeno de la hemoglobina en el nivel hístico, así como su recarga cuando la mezcla desaturada de sangre venosa llega al pulmón. La desviación de la curva hacia la derecha cuando asciende la temperatura, aumenta la PCO₂ y disminuye el pH, como sucede en los tejidos con actividad metabólica, reduce la saturación de oxígeno para la misma PO₂ y, de esta manera, suministra oxígeno adicional donde y cuando más se necesita. Sin embargo, el aplanamiento de la curva con una mayor PO₂ indica que el aumento de la PO₂ al inspirar mezclas enriquecidas con oxígeno reduce muy poco la cantidad de oxígeno transportado por la hemoglobina. El contenido sanguíneo de oxígeno puede aumentar todavía más sólo si se incrementa la cantidad de oxígeno disuelto en el plasma. Debido a que la solubilidad del oxígeno es muy reducida (0.226 ml/L/kPa o 0.03 ml/L/mmHg a 37°C), respirar oxígeno al 100% puede aumentar la cantidad de oxígeno disuelto en la sangre sólo 15 ml/L, menos de la tercera parte de las demandas metabólicas normales. No obstante, si la PO₂ inspirada se incrementa a 3 atm (304 kPa) en una cámara hiperbárica, la cantidad de oxígeno disuelto es suficiente para satisfacer las demandas metabólicas normales incluso en ausencia de hemoglobina (cuadro 19-4).

Privación de oxígeno

Para darle un uso terapéutico inteligente al gas, es necesario conocer las causas y efectos de la deficiencia de oxígeno. El término hipoxia se utiliza para referirse a la oxigenación insuficiente de los tejidos. El término hipoxemia por lo general se refiere a la imposibilidad del aparato respiratorio de oxigenar la sangre arterial.

Mecanismos pulmonares de la hipoxemia. Hay cinco causas clásicas de hipoxemia: fracción de oxígeno inspirado reducida (FiO₂), aumento de la barrera de difusión, hipoventilación, desajuste en la relación ventilación/riego sanguíneo y cortocircuito o mezcla venosa.

La FiO₂ reducida constituye una causa de hipoxemia sólo a una gran altitud o cuando falla el equipo, como sucede con la disfunción del mezclador de gases o cuando un tanque de gas comprimido tiene una etiqueta equivocada. El aumento de la barrera de difusión del oxígeno dentro del pulmón es una causa infrecuente de hipoxemia en el sujeto en reposo, excepto en la neumopatía parenquimatosa terminal. Ambos problemas se alivian con la administración de oxígeno complementario, el primero por definición y el segundo por el aumento del gradiente de difusión.

La hipoventilación causa hipoxemia al reducir la PO₂ alveolar en proporción a la acumulación de CO₂ en los alveolos. Durante la hipoventilación, el aporte de oxígeno a los alveolos disminuye, en tanto su eliminación por medio de la sangre permanece igual, lo que hace que descienda su concentración alveolar. Lo opuesto ocurre con el dióxido de carbono. Esto se describe por medio de esta ecuación:

donde PAO₂ y PACO₂ son las presiones parciales alveolares de oxígeno y dióxido de carbono, PiO₂ es la presión parcial de oxígeno en el gas inspirado y R es el cociente respiratorio.

En circunstancias normales, al respirar aire ambiente a nivel del mar (corregido para la presión parcial del vapor de agua), la PiO₂ es de ~20 kPa (150 mmHg), la PAO₂ de ~5.3 kPa (40 mmHg), el R de 0.8 y, por lo tanto, la PAO₂ suele ser de 13.3 kPa (100 mmHg). Se necesita una hipoventilación considerable, con un aumento de la PAO₂ por arriba de 9.8 kPa (72 mmHg), para que la PAO₂ descienda por debajo de 7.8 kPa (60 mmHg). Esta causa de hipoxemia se previene con facilidad si se administran incluso pequeñas cantidades de oxígeno complementario.

Los cortocircuitos y desajustes V̇/Q̇ son causas análogas de hipoxemia, pero con una diferencia importante en cuanto a sus respuestas al oxígeno complementario. El intercambio de gases ideal es cuando la circulación sanguínea (Q̇) y la ventilación (V̇) coinciden en términos cuantitativos. Sin embargo, dentro del pulmón hay variaciones regionales de dicha coincidencia entre V̇ y Q̇, sobre todo en presencia de una neumopatía. Cuando la ventilación aumenta más que la circulación sanguínea, la PO₂ alveolar (PO₂) se incrementa. Debido a la forma aplanada de la curva de disociación de la oxihemoglobina con una PO₂ elevada (fig. 19-8), este aumento de la PAO₂ no contribuye en forma considerable al contenido de oxígeno sanguíneo. Por el contrario, a medida que la relación V̇/Q̇ desciende y el riego sanguíneo aumenta en relación con la ventilación, la PAO₂ de la sangre que abandona estas regiones disminuye en relación con las regiones que tienen una mejor coincidencia entre ventilación y riego sanguíneo. Puesto que la curva de disociación de la oxihemoglobina se inclina con estos valores menores de la PO₂, la saturación y el contenido de oxígeno de la sangre venosa pulmonar descienden en forma considerable. Cuando la proporción entre V̇/Q̇ es en extremo reducida, la región irrigada no se ventila, lo que genera un cortocircuito puro; por eso la sangre que abandona la región tiene la misma PO₂ reducida y PAO₂ alta que la sangre venosa.

El efecto nocivo del desajuste entre V̇/Q̇ sobre la oxigenación arterial es resultado directo de la asimetría de la curva de disociación de la oxihemoglobina. En general, la adición de oxígeno complementario compensa el descenso de la PAO₂ en las unidades con una V̇/Q̇ reducida, con lo que mejora la oxigenación arterial. Sin embargo, puesto que no hay ventilación hacia las unidades con un cortocircuito puro, el oxígeno complementario no logra revertir la hipoxemia por esta causa. Debido a la inclinación de la curva de disociación de la oxihemoglobina con una PO₂ reducida, incluso una cantidad moderada de cortocircuitos puros generará hipoxemia significativa a pesar de la oxigenoterapia (fig. 19-9). Es por estas mismas razones que los factores que reducen la PO₂ venosa mixta, como la reducción del gasto cardiaco o el incremento del consumo de O₂, intensifican los efectos hipoxémicos del desajuste y el cortocircuito.

Causas no pulmonares de hipoxia. Además del fracaso de la imposibilidad del aparato respiratorio de oxigenar la sangre de manera adecuada, hay otros factores que contribuyen a la hipoxia a nivel hístico. Éstos se dividen en categorías de suministro y aprovechamiento del O₂. El suministro de O₂ desciende en forma general cuando el gasto cardiaco disminuye o de manera local cuando la irrigación regional se reduce, como sucede por una obstrucción vascular (p. ej., estenosis, trombosis u obstrucción microvascular) o se incrementa la presión anterógrada (p. ej., síndrome compartimental, estasis venosa o hipertensión venosa). Asimismo, la disminución de la capacidad de transportación de O₂ de la sangre reduce el suministro de oxígeno, como sucede en la anemia, la intoxicación con CO₂ o las hemoglobinopatías. Por último, también se produce hipoxia cuando disminuye el transporte de O₂ procedente de los capilares hacia los tejidos (edema) o cuando se altera el aprovechamiento de O₂ en las células (efectos secundarios del CN⁻).

Efectos de la hipoxia. Los conocimientos sobre los cambios celulares y bioquímicos que ocurren después de la hipoxia aguda y crónica han aumentado en forma considerable. Sin importar la causa, la hipoxia provoca una modificación considerable de la expresión genética, mediada en parte por el factor-1α inducido por la hipoxia (Brahimi-Horn y Pouyssegur, 2009). Por último, la hipoxia interrumpe el metabolismo aeróbico, extingue los depósitos intracelulares de energía, causa disfunción celular y provoca la muerte. La cronología de la muerte celular depende de las necesidades metabólicas relativas del tejido, los depósitos de O₂ y de energía y la capacidad anaerobia. El intervalo de supervivencia (que va desde el inicio del paro circulatorio hasta que se produce una disfunción orgánica considerable) varía de 1 a 2 min en la corteza cerebral hasta alrededor de 5 min en el corazón y 10 min en los riñones e hígado, con la posibilidad de cierto grado de recuperación si se restituye el riego sanguíneo. El intervalo de resucitación (la duración de la hipoxia más allá de la cual ya no es posible la recuperación) es casi cuatro o cinco veces mayor. Los grados más leves de hipoxia tienen efectos fisiológicos progresivos sobre diversos órganos y sistemas (Nunn, 2005b). A continuación se resumen las respuestas de cada órgano y sistema a la hipoxia.

Aparato respiratorio. La hipoxia estimula a los barorreceptores carotídeos y aórticos para que aumenten tanto la frecuencia como la profundidad de la respiración. Cuando un individuo sano inspira gas con una PO₂ de 6.6 kPa (50 mmHg), el volumen por minuto casi se duplica. La hipoxia simple no siempre causa disnea, al contrario de lo que sucede cuando el volumen respiratorio por minuto se acerca a la mitad de la capacidad máxima de respiración; esto sucede con un ejercicio mínimo en los pacientes cuya capacidad máxima de respiración se ha reducido por una neumopatía. En general, la pérdida del conocimiento que provoca la hipoxia carece de avisos.

Aparato cardiovascular. La hipoxia provoca activación refleja del sistema nervioso simpático por mecanismos tanto autónomos como humorales que generan taquicardia y aumento del gasto cardiaco. Sin embargo, la resistencia vascular periférica disminuye sobre todo por mecanismos locales de autorregulación y el resultado neto es que la presión arterial se mantiene a menos que la hipoxia sea prolongada o pronunciada. A diferencia de lo que sucede en la circulación general, la hipoxia provoca vasoconstricción e hipertensión pulmonares, que constituyen una extensión de la respuesta vascular regional normal que hace coincidir el riego sanguíneo con la ventilación para optimizar el intercambio de gases en el pulmón (vasoconstricción pulmonar hipóxica).

Sistema nervioso central. El SNC es el que tolera menos la hipoxia. Al principio la hipoxia se manifiesta por disminución de la capacidad intelectual, con deterioro de la lucidez y la capacidad psicomotora. Este estado avanza hasta convertirse en confusión, inquietud y al final estupor, coma y muerte a medida que la PO₂ desciende por debajo de 4 a 5.3 kPa (30 a 40 mmHg). Las víctimas no suelen percibir esta progresión.

Efectos celulares y metabólicos. Cuando la PO₂ mitocondrial desciende por debajo de ~0.13 kPa (1 mmHg), el metabolismo aeróbico se detiene y la energía celular se obtiene por vías anaerobias de glucólisis menos eficaces. Se liberan hacia la circulación cantidades mensurables de productos terminales del metabolismo anaerobio, como ácido láctico. Las bombas de iones dependientes de energía reducen su velocidad y los gradientes de iones transmembrana se disipan. Las concentraciones intracelulares de Na⁺, Ca²⁺ e H⁺ aumentan, lo que provoca al final la muerte celular. La cronología de la muerte celular depende de las demandas metabólicas relativas, la capacidad para almacenar oxígeno y la capacidad anaerobia de cada órgano. El restablecimiento del riego sanguíneo y la oxigenación antes de la muerte celular hipóxica provoca, de manera paradójica, una forma acelerada de lesión celular (síndrome de isquemia y reanudación del riego sanguíneo), que se considera resultado de la generación de radicales libres de oxígeno altamente reactivo.

Adaptación a la hipoxia. La hipoxia prolongada genera una serie de cambios fisiológicos de adaptación. Éstos han sido estudiados con detalle en personas expuestas a grandes alturas. La adaptación comprende un incremento del número de alveolos pulmonares, mayor concentración de hemoglobina en la sangre y mioglobina en el músculo y una disminución de la respuesta respiratoria a la hipoxia. La exposición a una gran altura durante un lapso breve produce cambios similares de adaptación. Sin embargo, en los individuos sensibles, la exposición repentina a una gran altura provoca mal agudo de montaña, un síndrome caracterizado por cefalea, náusea, disnea, trastornos del sueño y deterioro de la lucidez que progresan a edema pulmonar y cerebral. El mal de montaña se trata con reposo y analgésicos cuando es leve o con oxígeno complementario, descenso a una menor altura o aumento de la presión ambiental cuando es más grave. También son útiles la acetazolamida (inhibidor de la anhidrasa carbónica) y la dexametasona. Este síndrome casi siempre se evita si se desciende con lentitud, se mantiene una hidratación adecuada y se administra acetazolamida o dexametasona en forma profiláctica.

Algunos aspectos de las fisiologías fetal y neonatal recuerdan los mecanismos de adaptación observados en los animales que toleran la hipoxia (Mortola, 1999), como los cambios en la curva de disociación de la oxihemoglobina (hemoglobina fetal), la reducción del metabolismo y la temperatura corporal (similar a la hibernación), la reducción de la frecuencia cardiaca y la redistribución circulatoria (como sucede en los mamíferos que bucean) y una reorientación del aprovechamiento energético, de un metabolismo de crecimiento a un metabolismo de conservación. Es probable que estas adaptaciones expliquen la tolerancia relativa del feto y el recién nacido a la hipoxia tanto crónica (insuficiencia uterina) como aguda.

Inhalación de oxígeno

Efectos fisiológicos de la inhalación de oxígeno. La inhalación de oxígeno se utiliza sobre todo para revertir o prevenir la hipoxia; las demás consecuencias por lo general son leves. Sin embargo, cuando se respira una cantidad excesiva de O₂ por un lapso prolongado aparecen cambios fisiológicos secundarios y efectos nocivos.

Aparato respiratorio. La inhalación de O₂ a 1 atm o más provoca una ligera depresión respiratoria en las personas sanas, al parecer como resultado de la pérdida de la actividad quimiorreceptora tónica. Sin embargo, la ventilación aumenta al inhalar O₂ durante unos cuantos minutos por el ascenso paradójico de la tensión de CO₂ en los tejidos. Este ascenso es resultado de la mayor concentración de oxihemoglobina en la sangre venosa, que dificulta la extracción de dióxido de carbono de los tejidos.

En un pequeño número de pacientes cuyo centro respiratorio se deprime por la retención prolongada de CO₂, una lesión o uso de ciertos fármacos, la ventilación se mantiene en gran parte gracias al estímulo de los quimiorreceptores carotídeos y aórticos, lo que suele denominarse estímulo hipóxico. El suministro de cantidades excesivas de oxígeno deprime este estímulo, lo que provoca acidosis respiratoria. En estos casos, el oxígeno complementario se ajusta en forma escrupulosa para asegurar una saturación arterial adecuada. En caso de hipoventilación, se recurre a la respiración artificial con o sin intubación traqueal.

La expansión de los alveolos poco ventilados se mantiene en parte gracias al contenido de nitrógeno del gas alveolar; el nitrógeno es poco soluble y, por lo tanto, permanece en los espacios aéreos mientras se absorbe el oxígeno. Las grandes concentraciones de oxígeno que llegan a las regiones pulmonares hipoventiladas diluyen el contenido de nitrógeno, lo que facilita la formación de atelectasias por absorción y en ocasiones incrementa los cortocircuitos con agravamiento paradójico de la hipoxemia después de un periodo de administración de oxígeno.

Aparato cardiovascular. Aparte de invertir los efectos de la hipoxia, las consecuencias fisiológicas de la inhalación de oxígeno sobre el sistema cardiovascular son insignificantes. La frecuencia cardiaca y el gasto cardiaco disminuyen en forma leve al respirar O₂ al 100%; la presión arterial cambia muy poco. Si bien la presión arterial pulmonar cambia muy poco en los individuos sanos que inhalan oxígeno, en las personas que viven a una gran altura y padecen hipertensión pulmonar hipóxica crónica la presión arterial pulmonar mejora con oxigenoterapia o con el regreso al nivel del mar. En particular, en los recién nacidos con una cardiopatía congénita y desviación de izquierda a derecha del gasto cardiaco, el oxígeno complementario se debe regular en forma escrupulosa por el riesgo de reducir aún más la resistencia vascular pulmonar y aumentar la irrigación pulmonar.

Metabolismo. La inhalación de O₂ al 100% no produce cambios detectables en el consumo de O₂, la producción de CO₂, el cociente respiratorio ni el aprovechamiento de la glucosa.

Administración de oxígeno

El oxígeno se vende en forma de gas comprimido en cilindros de acero y cuando su pureza es de 99% se dice que es de grado médico. En la mayor parte de los hospitales el oxígeno se suministra por tubos que van desde un contenedor aislado de oxígeno líquido hasta las áreas donde se utiliza con más frecuencia. Para fines de seguridad, los cilindros y tubos de oxígeno tienen un código de color (verde en Estados Unidos) y se utiliza alguna forma de indicador mecánico para las conexiones de las válvulas a fin de evitar la conexión de otros gases a los sistemas que transportan oxígeno. Existen concentradores de oxígeno caseros de flujo reducido que utilizan un tamiz molecular, una membrana o alguna tecnología electroquímica. Estos sistemas producen oxígeno del 30 al 95%, según la velocidad del flujo.

El oxígeno se administra por inhalación, excepto durante la circulación extracorpórea, donde se disuelve de manera directa en la sangre circulante. Para regular con precisión la FiO₂ se necesita un sistema cerrado de suministro con un sello hermético hacia las vías respiratorias del paciente y una separación completa entre los gases inspirados y los espirados. En los demás sistemas, la FiO₂ que se suministra depende del patrón respiratorio (es decir, frecuencia espiratoria, volumen corriente, proporción entre los intervalos inspiratorio y espiratorio y flujo inspiratorio) y las características del sistema utilizado para el suministro.

Sistemas de flujo reducido. Los sistemas de flujo reducido, en los que el flujo de oxígeno es menor que el flujo inspiratorio, aumentan muy poco la FiO₂ porque depende de la administración de aire ambiental para obtener el gas inspirado. La FiO₂ de estos sistemas es muy sensible a cambios mínimos del patrón respiratorio. Las puntas nasales (pequeños tubos flexibles que se colocan dentro de cada narina) suministran oxígeno a razón de 1 a 6 L/min. La nasofaringe actúa como reservorio para almacenar el oxígeno y los pacientes respiran por la nariz o la boca siempre y cuando las vías respiratorias permanezcan permeables. Estos conductos suministran una FiO₂ de 24 a 28% a razón de 2 a 3 L/min. Si se utiliza un flujo mayor, se obtiene una FiO₂ hasta de 40%, aunque éste se tolera poco tiempo por la sequedad de la mucosa. La mascarilla simple es una máscara de plástico transparente con orificios laterales para eliminar el gas espirado y permitir la obtención de aire ambiental; se utiliza cuando se necesita una mayor concentración de oxígeno sin una regulación estricta. La FiO₂ máxima de la mascarilla facial se puede aumentar desde cerca del 60% con 6 a 15 L/min hasta más de 85% si se agrega un reservorio de 600 a 1 000 ml. Con esta mascarilla de inhalación reiterada parcial, la mayor parte del volumen inspirado se extrae del reservorio, con lo que se evita su dilución al arrastrar aire ambiente.

Sistemas de flujo elevado. El dispositivo de suministro de oxígeno de flujo elevado más utilizado es la mascarilla con sistema Ventury, que utiliza una mascarilla de diseño especial que permite la entrada de aire ambiental de manera confiable en una razón fija, lo que suministra una FiO₂ relativamente constante con tasas de flujo altas. En general, cada dispositivo está diseñado para operar a una tasa de flujo de oxígeno específica y se necesitan distintos adaptadores adicionales para cambiar la FiO₂. Las FiO₂ más bajas utilizan mayor cantidad de aire ambiental dando origen a flujos totales elevados (mezcla de oxígeno más aire ambiental) al paciente que varían de de 80 L/min para una FiO₂ de 24% hasta 40 L/min para una FiO₂ al 50%. A pesar de que estas cifras son mucho mayores que las que se obtienen con los dispositivos de flujo reducido, son menores que el flujo inspiratorio máximo para los pacientes con dificultad respiratoria y, por consiguiente, la concentración real del O₂ suministrado es menor que el valor nominal. Los nebulizadores de oxígeno, otro tipo de dispositivo Ventury-style, suministran oxígeno humidificado a una FiO₂ de 35% al 100% con velocidad alta de flujo. Por último, los mezcladores de oxígeno suministran una mayor concentración de oxígeno inspirado a ritmos de flujo muy altos. Estos aparatos mezclan aire comprimido a presión alta y oxígeno para obtener cualquier concentración de O₂ desde 21 hasta 100% a una velocidad de hasta 100 L/min. Estos mismos mezcladores se utilizan para regular la FiO₂ de los respiradores, aparatos de CPAP/BiPAP, oxigenadores y otros dispositivos con requisitos similares. De nuevo, a pesar de los flujos altos, el suministro de FiO₂ elevada también obedece al sello hermético hacia las vías respiratorias o al uso de reservorios para reducir al mínimo la administración de aire ambiental diluido.

Vigilancia de la oxigenación. Para satisfacer la meta terapéutica de la oxigenoterapia y evitar las complicaciones y los efectos secundarios, es necesario vigilar y ajustar el tratamiento. La cianosis es un dato físico de gran importancia clínica, pero no constituye un índice temprano, sensible ni confiable de oxigenación. La cianosis aparece cuando hay ~5 g/100 ml de desoxihemoglobina en la sangre arterial, lo que representa una saturación de oxígeno de ~67% ante una hemoglobina normal (15 g/100 ml). Sin embargo, cuando la anemia reduce la hemoglobina a 10 g/100 ml, la cianosis aparece cuando la saturación de la sangre arterial ha descendido 50%. Dos técnicas con penetración corporal para vigilar la oxigenación son los análisis intermitentes de los gases arteriales o venosos y la colocación de cánulas intravasculares que miden en forma constante la tensión del oxígeno. Este segundo método, que utiliza la oximetría con fibra óptica, se emplea con frecuencia para medir de manera continua la saturación de hemoglobina venosa como índice de la extracción hística de oxígeno, casi siempre en pacientes graves.

La vigilancia sin penetración corporal de la saturación arterial de oxígeno se logra por medio de la oximetría de pulso transcutánea, en la que se mide la saturación de oxígeno por la absorción diferencial de luz de la oxihemoglobina y desoxihemoglobina, con lo que se establece la saturación arterial a partir del componente pulsátil de esta señal. Su aplicación es sencilla y no se necesita calibración. El oxímetro de pulso mide la saturación de oxígeno y no la PO₂. No es sensible a incrementos de la PO₂ que exceden la concentración necesaria para saturar por completo la sangre. La oximetría es de gran utilidad para vigilar la oxigenación durante los procedimientos en los que se necesita sedación o anestesia, la valoración rápida y la vigilancia de los pacientes potencialmente graves y para ajustar la oxigenoterapia en las situaciones donde los efectos nocivos del oxígeno o los efectos secundarios del oxígeno excesivo son preocupantes. La espectroscopia del infrarrojo cercano (NIRS, near infrared spectroscopy) es una técnica sin penetración corporal que se utiliza para vigilar el contenido de oxígeno en la corteza cerebral. A diferencia de la oximetría de pulso, la NIRS permite medir la luz reflejada en la sangre arterial pulsátil y la sangre venosa no pulsátil, que constituye el compartimiento principal del lecho vascular cerebral. La NIRS se utiliza para vigilar la oxigenación cerebral en los procedimientos quirúrgicos que utilizan circulación extracorpórea y paro circulatorio (Guarracino, 2008).

Complicaciones de la oxigenoterapia. La administración de oxígeno complementario no está exenta de complicaciones potenciales. Además de la posibilidad de facilitar la formación de atelectasias por absorción y deprimir la respiración (descritas antes), la administración rápida de oxígeno seco, reseca e irrita las mucosas de las vías respiratorias y los ojos, además de que reduce el transporte mucociliar y la eliminación de secreciones. Por lo tanto, es importante usar oxígeno humidificado cuando el tratamiento es prolongado (más de 1 h). Por último, cualquier atmósfera enriquecida con oxígeno constituye un peligro de incendio, por lo que se deben tomar las precauciones correspondientes tanto en el quirófano como con los pacientes que utilizan oxígeno en casa.

Es importante advertir que puede haber hipoxemia a pesar de la administración de oxígeno complementario. Es más, cuando se administra oxígeno complementario, la desaturación ocurre en un momento posterior a la obstrucción de las vías respiratorias o la hipoventilación, lo que retrasa la detección de estas situaciones cruciales. Por lo tanto, ya sea que se administre o no oxígeno a un paciente con riesgo de padecer estos problemas, es indispensable valorar con regularidad tanto la saturación de O₂ como la eficacia de la respiración.

Aplicaciones terapéuticas del oxígeno

Corrección de la hipoxia. La principal aplicación terapéutica del oxígeno es la corrección de la hipoxia. Muy a menudo la hipoxia es la manifestación de un padecimiento subyacente y, por lo tanto, la administración de oxígeno se debe considerar un tratamiento temporal. Lo más importante es corregir la causa de la hipoxia. Por ejemplo, la obstrucción de las vías respiratorias no responde a una mayor tensión de oxígeno inspirado si no se alivia la obstrucción. Lo que es más importante, si bien es posible mejorar la hipoxemia por hipoventilación después de una sobredosis de narcóticos mediante la administración de oxígeno complementario, el paciente sigue en riesgo de sufrir insuficiencia respiratoria si la ventilación no se incrementa por medio de estímulos, neutralización de los narcóticos o respiración artificial. La hipoxia secundaria a la mayor parte de las neumopatías se alivia cuando menos en forma parcial con la administración de oxígeno, lo que permite establecer el diagnóstico definitivo para solucionar el problema principal. Por lo tanto, la administración de oxígeno constituye una medida básica e importante para cualquier tipo de hipoxia.

Reducción de la presión parcial de un gas inerte. El nitrógeno constituye cerca del 79% del aire ambiente y además es el gas que predomina en la mayor parte de los espacios llenos de gas del cuerpo. En ciertas situaciones como la distensión intestinal por obstrucción o íleo, embolias gaseosas intravasculares o neumotórax, es conveniente reducir el volumen de los espacios llenos de aire. Puesto que el nitrógeno es relativamente insoluble, la inhalación de una gran concentración de oxígeno (y, por lo tanto, una concentración reducida de nitrógeno) disminuye con rapidez la presión parcial total del nitrógeno y proporciona un gradiente considerable para eliminar el nitrógeno de los espacios que contienen gas. La administración de oxígeno para las embolias gaseosas ofrece otros beneficios porque ayuda a aliviar la hipoxia circunscrita distal a la obstrucción vascular. En el caso del síndrome de descompresión, la reducción de la tensión del gas inerte en la sangre y los tejidos mediante la inhalación de oxígeno antes de la descompresión barométrica o durante la misma, reduce la saturación excesiva que ocurre después de la descompresión para que no se formen burbujas. Si se forman burbujas en los tejidos o los vasos, la administración de oxígeno se basa en la misma justificación que la que se describe para las embolias de gases.

Oxigenoterapia hiperbárica. El oxígeno se puede suministrar a una presión mayor que la atmosférica en cámaras hiperbáricas (Thom, 2009). Las aplicaciones clínicas de la oxigenoterapia hiperbárica comprenden el tratamiento de traumatismos, quemaduras, lesiones por radiaciones, infecciones, úlceras que no cicatrizan, injertos de piel, espasticidad y otras enfermedades neurológicas. Las cámaras hiperbáricas toleran una presión de 200 a 600 kPa (2 a 6 atm), aunque rara vez se utiliza una tensión de oxígeno inhalado mayor de 300 kPa (3 atm). El tamaño de las cámaras varía de unidades de una sola persona hasta establecimientos de varias habitaciones que alojan equipo médico complejo.

La oxigenoterapia hiperbárica tiene dos componentes: mayor presión hidrostática y mayor presión de O₂. Ambos factores se necesitan para el tratamiento del síndrome de descompresión y las embolias gaseosas. La presión hidrostática reduce el volumen de las burbujas y la ausencia de nitrógeno inspirado aumenta el gradiente para la eliminación de nitrógeno y reduce la hipoxia en los tejidos lejanos. La meta terapéutica principal de las demás indicaciones del O₂ hiperbárico es aumentar la presión del oxígeno en el tejido. Un pequeño incremento de la PO₂ en las áreas isquémicas aumenta la actividad bactericida de los leucocitos y la angiogénesis. El contacto breve y repetido con oxígeno hiperbárico mejora el tratamiento de la osteomielitis resistente crónica, la osteorradiculonecrosis, lesiones por aplastamiento o la recuperación de injertos dañados de piel y tejidos. La mayor tensión de O₂ en ocasiones es bacteriostática y útil en el tratamiento de las infecciones diseminadas por Clostridium perfringens y la mionecrosis por clostridio (gangrena gaseosa).

El oxígeno hiperbárico también es de utilidad en la hipoxia generalizada. En la intoxicación por CO₂, no hay suficiente hemoglobina (Hb) y mioglobina para el enlace de O₂ por la gran afinidad de estas proteínas por el CO. La afinidad por el CO es unas 250 veces mayor que la afinidad por el O₂; por lo tanto, una concentración alveolar de CO = 0.4 mmHg (1/250 del O₂ alveolar, que es de ~100 mmHg) compite de igual forma con el O₂ por los sitios de unión en la Hb. La PO₂ alta facilita la competencia del O₂ por los sitios de unión de la Hb a medida que se intercambia CO en los alveolos. Además, el O₂ hiperbárico aumenta la disponibilidad de O₂ disuelto en la sangre (cuadro 19-4). En un estudio clínico con asignación al azar (Weaver et al., 2002), el O₂ hiperbárico redujo la frecuencia de secuelas neurológicas a corto y largo plazos después de la intoxicación con CO₂. La aplicación ocasional de oxígeno hiperbárico en la intoxicación por cianuro tiene un fundamento similar. El oxígeno hiperbárico también es útil en algunos casos de anemia aguda pronunciada, puesto que se puede disolver suficiente oxígeno en el plasma a 3 atm como para satisfacer la demanda metabólica. Estos tratamientos tienen que restringirse porque los efectos secundarios del oxígeno dependen de la PO₂ alta, no del contenido sanguíneo de oxígeno.

Algunos efectos secundarios del oxígeno hiperbárico son barotrauma del oído medio, efectos sobre el SNC, convulsiones, efectos neumotóxicos y neumonía por aspiración. Las contraindicaciones de la oxigenoterapia hiperbárica comprenden neumotórax y tratamiento simultáneo con doxorrubicina, bleomicina o disulfiram. Las contraindicaciones relativas comprenden infecciones respiratorias, neumopatía obstructiva pronunciada, fiebre, trastornos convulsivos, neuritis óptica, embarazo, uso simultáneo de esteroides y claustrofobia.

Toxicidad del oxígeno

El oxígeno se utiliza en la producción de energía celular y es indispensable para el metabolismo celular. No obstante, el oxígeno también tiene efectos nocivos en las células. La toxicidad por oxígeno puede ser consecuencia del incremento en la producción de peróxido de hidrógeno y de sustancias reactivas como el anión superóxido, radicales de oxígeno e hidroxilo que atacan y dañan a los lípidos, las proteínas y otras macromoléculas, en especial las que se encuentran en las membranas biológicas. Diversos factores reducen los efectos secundarios de los reactivos derivados del oxígeno, incluidas ciertas enzimas como superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa y catalasa, que eliminan subproductos tóxicos del oxígeno y sustancias reductoras como hierro, glutatión y ascorbato. Sin embargo, estos factores son insuficientes para limitar las acciones destructivas del oxígeno cuando los pacientes se exponen a una concentración alta y durante un periodo prolongado. Los tejidos exhiben una sensibilidad diferencial a los efectos secundarios del oxígeno, que tal vez se deba a las diferencias en su producción de compuestos reactivos y sus mecanismos protectores.

Aparato respiratorio. Por lo general el sistema pulmonar es el primero en exhibir los efectos secundarios, por su contacto continuo con las tensiones de oxígeno más altas del cuerpo. Aparecen cambios sutiles de la función pulmonar en las primeras 8 a 12 h después de la exposición a O₂ al 100%. Apenas 18 h después de la exposición, se observa incremento de la permeabilidad capilar, lo que aumenta el gradiente entre el oxígeno alveolar/arterial y al final provoca mayor hipoxemia y deterioro de la función pulmonar (Clark, 1988). Sin embargo, se necesita una exposición más prolongada para ocasionar lesiones graves y la muerte. El daño pulmonar guarda una relación directa con la tensión del oxígeno inspirado y al parecer una concentración menor de 0.5 atm es inocua durante periodos prolongados. El tejido más sensible del pulmón es el endotelio capilar. La lesión endotelial provoca pérdida de la superficie por edema intersticial y escape hacia los alveolos.

El tratamiento ideal de la intoxicación por oxígeno consiste en reducir la concentración del oxígeno inspirado. Quizá la tolerancia también contribuye a proteger contra los efectos secundarios del oxígeno; los animales que son expuestos en forma breve a una tensión alta de O₂ después son más resistentes a dichos efectos. En el ser humano, la sensibilidad también se puede modificar por medio de la exposición previa a concentraciones tanto altas como bajas de O₂ (Clark, 1988). Estos estudios indican que los cambios en las concentraciones de agente tensoactivo alveolar y de enzimas antioxidantes en el nivel celular, son importantes para proteger contra los efectos secundarios del oxígeno.

Sistema nervioso. La retinopatía de los prematuros es una enfermedad ocular de los lactantes prematuros que comprende vascularización anormal de la retina embrionaria como resultado de los efectos secundarios del oxígeno o de una hipoxia relativa (Lutty et al., 2006). Estos cambios retinianos provocan ceguera y es probable que se deban a proliferación fibrovascular. Los trastornos del SNC son raros y los efectos secundarios se manifiestan en circunstancias hiperbáricas con una exposición mayor a 200 kPa (2 atm). Los síntomas comprenden convulsiones y cambios visuales, que desaparecen cuando la tensión de oxígeno se normaliza. Los pacientes con una lesión isquémica aguda del SNC a menudo reciben una mayor concentración de oxígeno inspirado. En los recién nacidos prematuros y en los que han sufrido asfixia intrauterina, la hiperoxia e hipocapnia se acompañan de más problemas neurológicos (Klinger et al., 2005). Asimismo, en los estudios preclínicos, la reanimación de un paro cardiaco con una gran concentración de oxígeno inspirado empeora el resultado (Balan et al., 2006). Esta información indica que la oxigenoterapia se debe ajustar para mantener una PO₂ aceptable y que debe evitarse la hiperoxemia (Sola, 2008).

Transferencia y eliminación de CO₂

El dióxido de carbono se produce por el metabolismo a una velocidad similar a la velocidad con la que se consume el O₂. Durante el reposo, esta cifra se acerca a 3 ml/kg/min, pero aumenta de manera considerable con el ejercicio. El CO₂ se difunde con facilidad desde las células hacia la sangre, donde es transportado en parte como ion bicarbonato (HCO₃⁻), en parte en combinación química con hemoglobina y proteínas plasmáticas y en parte en solución con una presión parcial de ~6 kPa (46 mmHg) en la sangre venosa. El CO₂ es transportado al pulmón, donde en condiciones normales es exhalado a la misma velocidad con la que se produce, y deja una presión parcial de ~5.2 kPa (40 mmHg) en los alveolos y en la sangre arterial. Cuando la PCO₂ aumenta, provoca acidosis respiratoria que en ocasiones se debe a una menor ventilación o a la inhalación de CO₂, en tanto que el incremento de la ventilación ocasiona la disminución de la PCO₂ y aparece alcalosis respiratoria. El CO₂ se difunde libremente, por lo que los cambios de la PCO₂ y el pH sanguíneos se reflejan de inmediato en cambios intracelulares de la PCO₂ y el pH.

Efectos del dióxido de carbono

Las alteraciones de la PCO₂ y el pH producen efectos generalizados en el organismo, en especial sobre la respiración, la circulación y el SNC. En los libros de fisiología respiratoria hay descripciones completas de éstos y otros efectos (Nunn, 2005a).

Respiración. El CO₂ es un estímulo rápido y potente de la ventilación en proporción directa con el CO₂ inspirado: la inhalación de dióxido de carbono al 10% genera volúmenes por minuto de 75 L/min en los individuos sanos. El CO₂ estimula la respiración al acidificar los quimiorreceptores centrales y los cuerpos carotídeos periféricos (Guyenet, 2008). La PCO₂ alta causa broncodilatación, en tanto que la hipocapnia provoca contracción del músculo liso de las vías respiratorias. Es posible que estas respuestas sean importantes para equilibrar la ventilación y el riego sanguíneo (Duane et al., 1979).

Circulación. Los efectos del CO₂ en la circulación provienen de la combinación de sus efectos circunscritos directos y sus efectos sobre el sistema nervioso autónomo mediados por el SNC. El efecto directo del CO₂ sobre el corazón, la disminución de la contractilidad, es resultado de los cambios en el pH y la menor respuesta del Ca²⁺ de los miofilamentos (van den Bos et al., 1979). Su efecto directo sobre los vasos sanguíneos provoca vasodilatación. El CO₂ causa una activación generalizada del sistema nervioso simpático y provoca un aumento de la concentración plasmática de adrenalina, noradrenalina, angiotensina y otros péptidos vasoactivos. Los resultados de la activación del sistema nervioso simpático por lo general son opuestos a los efectos circunscritos del dióxido de carbono. Sus efectos simpáticos constan de aumento de la contractilidad cardiaca y de la frecuencia cardiaca, además de vasoconstricción (cap. 12).

Por consiguiente, el equilibrio de los efectos circunscritos y simpáticos contrarios determina la respuesta circulatoria total al CO₂. El efecto neto del CO₂ inhalado es un aumento del gasto cardiaco, la frecuencia cardiaca y la presión arterial. Sin embargo, en los vasos sanguíneos, las acciones vasodilatadoras directas del CO₂ son más importantes y la resistencia vascular periférica total disminuye cuando la PCO₂ aumenta. El CO₂ es también un vasodilatador coronario potente. Las arritmias cardiacas por un aumento de la PCO₂ se deben a la liberación de catecolaminas.

La hipocarbia produce los efectos contrarios: la presión arterial disminuye y aparece vasoconstricción en la piel, intestinos, encéfalo, riñón y corazón. Estas acciones se aprovechan en la clínica cuando se utiliza la hiperventilación para reducir la hipertensión intracraneal.

Sistema nervioso central. La hipercapnia deprime el potencial de excitación de la corteza cerebral e incrementa el umbral cutáneo al dolor mediante su acción central. Esta depresión central tiene gran importancia terapéutica. Por ejemplo, en los pacientes que hipoventilan por el uso de narcóticos o anestésicos, al aumentar la PCO₂ se deprime más el SNC, lo que a su vez agudiza la depresión respiratoria. Esta retroalimentación positiva tiene consecuencias letales. La inhalación de concentraciones altas de dióxido de carbono (~50%) provoca depresión considerable tanto cortical como subcortical de un tipo similar al que causan los anestésicos.

Métodos de administración. El CO₂ se comercializa en cilindros metálicos de color gris como gas puro y como CO₂ mezclado con oxígeno. Por lo general se administra a una concentración de 5 a 10% en combinación con O₂ por medio de una mascarilla facial. Otro método para la administración temporal de CO₂ es respirándolo, por ejemplo, a través de un circuito de anestesia cuando se desvía su paso por el frasco de sosa cálcica o bien a través de una bolsa de papel. Es un peligro potencial que los tanques que contienen dióxido de carbono más oxígeno tengan el mismo color que los que contienen CO₂ al 100%. Cuando se han utilizado tanques que contienen CO₂ y O₂ en forma accidental en circunstancias en las que hay peligro de incendio (p. ej., cuando se utiliza el electrocauterio durante una cirugía laparoscópica), se han producido explosiones e incendios.

Aplicaciones terapéuticas. El CO₂ se utiliza para insuflar durante los procedimientos endoscópicos (p. ej., cirugía laparoscópica) porque es muy soluble y no fomenta la combustión. De esta manera, los émbolos de gas inadvertidos se disuelven y eliminan con mayor facilidad a través del sistema respiratorio. El CO₂ también se utiliza para inundar el campo quirúrgico durante la cirugía cardiaca. Por su densidad, el dióxido de carbono desplaza al aire que rodea al corazón abierto, de manera que cualquier burbuja de gas atrapada dentro del corazón es de dióxido de carbono y no de nitrógeno insoluble (Nadolny y Svensson, 2000). De la misma forma, el CO₂ se utiliza para eliminar burbujas del circuito cardiopulmonar y el circuito de oxigenación por membrana extracorpórea. Además, se utiliza para ajustar el pH durante la derivación cardiopulmonar cuando se enfría al paciente.

La hipocapnia, con la consecuente alcalosis respiratoria, todavía tiene algunos usos en la anestesia. Provoca vasoconstricción de los vasos cerebrales, lo que reduce un poco el tamaño del encéfalo y de esta manera facilita las neurocirugías. Si bien la hipocapnia de corto plazo es eficaz para estos fines, la hipocapnia prolongada se ha asociado a desenlaces peores en los pacientes con traumatismos craneoencefálicos (Muizelaar et al., 1991). Por lo tanto, se debe instituir hipocapnia con una indicación muy bien definida y restablecer la normocapnia en cuanto ya no aplique la indicación para la hipocapnia.

Desde hace tiempo se sabe que el óxido nítrico (NO) es un gas con radicales libres que constituye un contaminante del aire y es una toxina potencial. Ahora se sabe que el óxido nítrico es una molécula fundamental para las señales celulares endógenas y cada vez se le conocen más aplicaciones terapéuticas potenciales.

El óxido nítrico endógeno se produce a partir de la L-arginina por una familia de enzimas llamada NO-sintetasas (neuronal, inducible y endotelial). El óxido nítrico es un mensajero intracelular e intercelular que interviene en una amplia variedad de episodios fisiológicos y fisiopatológicos en diversos tipos de células, como los sistemas cardiovascular, inmunitario y nervioso. El óxido nítrico activa a la guanililciclasa soluble, lo que incrementa el GMP cíclico celular (cap. 3). En los vasos, la liberación basal de óxido nítrico producido por las células endoteliales constituye uno de los principales factores que determinan el tono vascular de reposo; el óxido nítrico provoca vasodilatación cuando es sintetizado en respuesta a una fuerza de cizallamiento o a diversos vasodilatadores (cap. 27). También inhibe la agregación y adhesión plaquetarias. La producción deficiente de óxido nítrico se ha asociado a una serie de enfermedades como ateroesclerosis, hipertensión, vasoespasmo cerebral y coronario y lesión por isquemia y reanudación del riego. En el sistema inmunitario, el óxido nítrico sirve como efector de los citotóxicos inducidos por macrófagos y la producción excesiva de óxido nítrico constituye un mediador de la inflamación. En las neuronas, el óxido nítrico actúa como mediador de la potenciación a largo plazo, efecto citotóxico que es resultado de N-metil-D-aspartato (NMDA), y neurotransmisión no adrenérgica ni colinérgica; el óxido nítrico se ha implicado en la mediación de las rutas nociceptivas centrales (caps. 8 y 18).

El óxido nítrico se desactiva con rapidez en la circulación por medio de la oxihemoglobina y la reacción del óxido nítrico con el hierro hem, lo que provoca la formación de nitrosilhemoglobina. También se produce una pequeña cantidad de metahemoglobina, que se convierte a su forma ferrosa de hierro hem a través de la citocromo b5 reductasa. La mayor parte del óxido nítrico inhalado se excreta en la orina en forma de nitrato. Cuando se interrumpe en forma rápida el óxido nítrico, la presión pulmonar se incrementa como rebote; por lo tanto, se debe retirar con lentitud para reducir al mínimo estos fenómenos de rebote (Griffiths y Evans, 2005).

Aplicaciones terapéuticas. El óxido nítrico, cuando se inhala en forma selectiva, dilata los vasos pulmonares con efectos cardiovasculares mínimos por su desactivación inmediata a través de la oxihemoglobina en la circulación pulmonar (Cooper, 1999). El óxido nítrico conserva o mejora la igualdad entre ventilación-riego sanguíneo puesto que el NO inhalado se distribuye sólo en las áreas ventiladas de los pulmones y dilata sólo los vasos directamente adyacentes a los alveolos ventilados. Por eso, el óxido nítrico inhalado reduce la presión de la arteria pulmonar y la resistencia vascular pulmonar, y a menudo mejora la oxigenación. La dosis de óxido nítrico necesaria para mejorar la oxigenación es menor que la que se necesita para reducir la presión pulmonar (Griffiths y Evans, 2005).

El óxido nítrico inhalado (iNO) tiene la posibilidad de usarse como tratamiento en diversas enfermedades que se acompañan de una mayor resistencia vascular pulmonar. En los pacientes con síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, el iNO se utiliza muy a menudo para mejorar la oxigenación y no para reducir la presión pulmonar. El óxido nítrico mejora la oxigenación, pero este efecto es transitorio. Además, el iNO no reduce la duración con que el paciente permanece conectado al respirador, la morbilidad ni la mortalidad (Taylor et al., 2004). Las disminuciones de la presión pulmonar mediadas por iNO han propiciado su uso para reducir la hipertensión pulmonar en otros contextos clínicos. Se han publicado reducciones transitorias de la presión pulmonar en los pacientes sometidos a cirugía cardiaca (Winterhalter et al., 2008) y trasplante de pulmón (Ardehali et al., 2001). A pesar de que provoca mejoría fisiológica transitoria, el resultado a largo plazo es en esencia el mismo (Meade et al., 2003). En varios estudios pequeños y publicaciones de casos, se han observado beneficios potenciales del óxido nítrico inhalado en diversas enfermedades, incluidas hipertensión pulmonar e insuficiencia del hemicardio derecho con trasplante de corazón ortotópico, al retirar el aparato de derivación cardiopulmonar en los adultos y pacientes con cardiopatías congénitas, al colocar el aparato de soporte ventricular, en hipertensión pulmonar primaria, embolia pulmonar, síndrome torácico agudo en individuos con drepanocitosis, hernia diafragmática congénita, edema pulmonar por altitud y trasplante de pulmón (Haddad et al., 2000). Todavía no hay estudios grandes, con asignación al azar y prospectivos de estas enfermedades y los que existen no han logrado confirmar ningún cambio en el resultado.

La FDA aprobó el uso de óxido nítrico inhalado sólo para una indicación, la hipertensión pulmonar persistente en el recién nacido (Mourani et al., 2004). En una revisión sistemática reciente de la información disponible sobre recién nacidos, se demostró que en los recién nacidos muy graves con oxigenación deficiente, el iNO sí mejora la oxigenación pero no la mortalidad, reduce la frecuencia de displasia broncopulmonar que es frecuente en esta población o reduce la frecuencia de daño cerebral (Hintz et al., 2007, Su y Chen, 2008). Todavía no se sabe si hay subgrupos de pacientes que tengan una respuesta favorable al óxido nítrico inhalado.

Aplicaciones diagnósticas. El óxido nítrico inhalado también se utiliza en diversas aplicaciones diagnósticas. En primer lugar, se administra durante el cateterismo cardiaco para valorar en forma inocua y selectiva el potencial vasodilatador pulmonar de los pacientes con insuficiencia cardiaca y en lactantes con una cardiopatía congénita. Asimismo, se utiliza para establecer la capacidad difusora a través de la unidad alveolar capilar. El óxido nítrico es más eficaz que el dióxido de carbono en este respecto por su mayor afinidad por la hemoglobina y su mayor hidrosolubilidad a temperatura corporal (Haddad et al., 2000).

El óxido nítrico se produce en las fosas nasales y los pulmones de los individuos sanos, por lo que se puede detectar en el gas exhalado. La determinación del óxido nítrico exhalado fraccionado (FeNO) es un indicador, sin penetración corporal, de la inflamación de las vías respiratorias que permite valorar enfermedades respiratorias como asma, infecciones respiratorias y neumopatía crónica (Taylor et al., 2006).

Efectos adversos. Si se administra a una concentración reducida (0.1 a 50 ppm), el óxido nítrico inhalado al parecer es inocuo y carece de efectos secundarios importantes. Sin embargo, cuando se administra a más de 50 a 100 ppm produce efectos tóxicos pulmonares. En el contexto del óxido nítrico como contaminante atmosférico, la Occupational Safety and Health Administration ha establecido un límite de exposición de 7 h a 50 ppm. Algunos efectos secundarios del óxido nítrico son causados por su oxidación ulterior hasta producir dióxido de nitrógeno (NO₂) en presencia de una concentración alta de O₂. Se ha demostrado que incluso una concentración reducida de NO₂ (2 ppm) es muy nociva en los modelos animales y se han observado cambios en la histopatología pulmonar, como pérdida de cilios, hipertrofia e hiperplasia focal del epitelio de los bronquiolos terminales. Por consiguiente, es importante restringir la producción de NO₂ durante el tratamiento con este gas. Esto se logra si se administra óxido nítrico en un sitio del circuito respiratorio que se encuentre lo más cercano al paciente que sea posible y se hace sólo durante la inspiración. Los análisis sugieren que las dosis reducidas prolongadas de óxido nítrico inhalado tienen otros efectos secundarios potenciales, como desactivación del agente tensoactivo y formación de peroxinitrito por interacción con el superóxido. Tanto el óxido nítrico como el peroxinitrito participan en los mecanismos celulares de los efectos secundarios que ejerce el oxígeno en el pulmón y el SNC (Allen et al., 2009). La posibilidad del óxido nítrico de inhibir o modificar la función de diversas proteínas que contienen hierro y hem, como la ciclooxigenasa, lipooxigenasas y citocromos oxidantes, así como su interacción con la ADP-ribosilación, sugieren la necesidad de investigar más el potencial nocivo del óxido nítrico en situaciones terapéuticas (Haddad et al., 2000).

Una complicación importante del óxido nítrico inhalado a una mayor concentración es la metahemoglobinemia, y se han notificado casos excepcionales de muerte por sobredosis de óxido nítrico. Sin embargo, el contenido de metahemoglobina en la sangre no aumenta hasta alcanzar concentraciones nocivas cuando el óxido nítrico inhalado se administra en forma correcta. La concentración de metahemoglobina se vigila de manera intermitente durante la inhalación de óxido nítrico (Haddad et al., 2000).

El óxido nítrico inhalado inhibe la función plaquetaria y se ha demostrado que prolonga el tiempo de sangrado en algunos estudios clínicos, aunque no se han publicado complicaciones hemorrágicas.

En los individuos con una función deficiente del ventrículo izquierdo, el óxido nítrico daña aún más su función porque dilata la circulación pulmonar y aumenta la irrigación al ventrículo izquierdo, lo que incrementa la presión de la aurícula izquierda y facilita la formación de edema pulmonar. En esta situación es importante vigilar de manera escrupulosa el gasto cardiaco, la presión de la aurícula izquierda o la presión capilar pulmonar en cuña.

A pesar de estas inquietudes, hay muy pocos informes de efectos nocivos relacionados con el óxido nítrico inhalado en seres humanos. Los requisitos más importantes para un tratamiento seguro con óxido nítrico inhalado son:

• medir de manera continua las concentraciones de óxido nítrico y NO₂ con analizadores de quimioluminiscencia o electroquímica

• calibración frecuente del equipo utilizado para vigilancia

• análisis intermitente de las concentraciones sanguíneas de met-hemoglobina

• uso de tanques certificados de óxido nítrico

• administración de la concentración necesaria de óxido nítrico mínima para obtener el efecto terapéutico

Métodos de administración. Los regímenes de tratamiento con óxido nítrico inhalado varían de 0.1 a 40 ppm durante unas cuantas horas hasta varias semanas. Por cada paciente se establece la concentración eficaz mínima de óxido nítrico inhalado para reducir al mínimo la posibilidad de efectos secundarios. La sensibilidad al óxido nítrico varía durante el mismo régimen de administración, por lo que es importante establecer la relación entre dosis y respuesta con cierta frecuencia. Hay sistemas comerciales que suministran una concentración exacta de óxido nítrico inspirado de entre 0.1 y 80 ppm y al mismo tiempo miden las concentraciones de óxido nítrico y NO₂. Para lograr una concentración constante de óxido nítrico inspirado, se administra nitrógeno a la rama inspiratoria del circuito del respirador en forma de pulsaciones o continua. También es posible administrar óxido nítrico al paciente que respira en forma espontánea por una mascarilla, pero por lo general se hace a través del respirador artificial. En algunos estudios clínicos terapéuticos de administración en casa para el tratamiento de hipertensión pulmonar primaria se está probando la administración a través de puntas nasales (Griffiths et al., 2005).

El helio (He) es un gas inerte cuya densidad reducida, baja solubilidad y gran conductividad térmica constituyen la base para sus aplicaciones médicas y diagnósticas. El helio es producido por separación del gas natural licuado y se comercializa en cilindros de color marrón. El helio se puede mezclar con oxígeno para administrarlo a través de mascarilla o cánula endotraqueal. En circunstancias hiperbáricas, se puede sustituir por otros gases, con lo que se obtiene una mezcla de mucho menor densidad que es más fácil de respirar.

Las aplicaciones principales del helio son las pruebas de función pulmonar, el tratamiento de la obstrucción respiratoria, la cirugía con láser de las vías respiratorias, como marcador en estudios imagenológicos y para bucear a grandes profundidades. Para medir el volumen pulmonar residual, la capacidad residual funcional y otros volúmenes pulmonares afines, se necesita un gas insoluble que se difunda con facilidad, no sea nocivo ni abandone el pulmón a través de la circulación para que, por dilución, se pueda medir el volumen pulmonar. El helio satisface estas necesidades. Se administra una concentración conocida de helio y luego se mide en el gas mezclado espirado, lo que permite calcular los demás volúmenes pulmonares.

El flujo de gas pulmonar en condiciones normales es laminar. Al aumentar la velocidad del flujo o con una vía respiratoria estrecha, un componente del flujo pulmonar adquiere turbulencia. En estos casos, es posible agregar helio al oxígeno para reducir la turbulencia por obstrucción de las vías respiratorias porque la densidad del helio es menor que la del aire y su viscosidad es mayor. La adición de helio reduce el número de Reynolds de la mezcla (el número de Reynolds es directamente proporcional a la densidad e inversamente proporcional a la viscosidad) con lo que disminuye la turbulencia. Las mezclas de helio y oxígeno reducen el trabajo de la respiración. La utilidad de las mezclas de helio/oxígeno es limitada porque la obstrucción de las vías respiratorias suele acompañarse de oxigenación. La necesidad de una mayor concentración de O₂ inspirado limita la fracción de helio que se puede utilizar. Además, aunque el helio reduce el número de Reynolds de la mezcla de gases, su viscosidad es mayor que la del aire y la mayor viscosidad aumenta la resistencia al flujo según la ley de Poiseuille, por lo que el flujo es inversamente proporcional a la viscosidad.

El helio tiene una gran conductividad térmica, por lo que es útil durante la cirugía con láser de las vías respiratorias. Esta conducción más rápida del calor que se aleja del punto de contacto del rayo láser, reduce la extensión del daño hístico y la probabilidad de alcanzar el punto de ignición de los materiales inflamables en las vías respiratorias. Su densidad reducida mejora el flujo a través de las cánulas endotraqueales pequeñas que se utilizan en este tipo de procedimientos. Sin embargo, rara vez se utiliza para estos fines.

El helio de láser polarizado se utiliza como medio de contraste inhalado para la resonancia magnética pulmonar. El bombeo óptico de helio hiperpolarizado aumenta la señal del gas y permite la obtención de imágenes detalladas de las vías respiratorias y patrones del flujo inspirado (Hopkins et al., 2007).

Aplicaciones hiperbáricas. La profundidad y duración del buceo están limitadas por la toxicidad del oxígeno, la narcosis por el gas inerte (nitrógeno) y la supersaturación de nitrógeno durante la descompresión. La toxicidad del oxígeno constituye un problema durante el contacto prolongado con aire comprimido a 500 kPa (5 atm) o más. Este problema se reduce si se diluye el oxígeno con helio, que carece de potencial narcótico incluso a presiones muy altas y es bastante insoluble en los tejidos del cuerpo. Esta solubilidad reducida, disminuye la probabilidad de que se formen burbujas después de la descompresión, que de esta manera se realiza con mayor rapidez. La densidad reducida del helio también disminuye el trabajo de la respiración en la atmósfera hiperbárica densa. Asimismo, la menor capacidad térmica del helio también reduce la pérdida de calor a través del aparato respiratorio, que es considerable cuando se bucea a una gran profundidad.

El sulfuro de hidrógeno (H₂S) tiene un olor característico a huevo podrido y es un gas incoloro, inflamable e hidrosoluble que se considera nocivo por su potencial para inhibir la respiración mitocondrial al bloquear a la citocromo c oxidasa. Los estudios más recientes demuestran que el H₂S en pequeñas cantidades limita la muerte celular (Lefer, 2007). La inhibición de la respiración es potencialmente nociva, pero si la depresión respiratoria es regulada, permite que las especies que no hibernan e inhalan H₂S entren en un estado similar a la animación suspendida (es decir, la actividad celular se torna tan lenta que los procesos metabólicos se inhiben pero no son terminales), con lo que aumenta la tolerancia al estrés. Asimismo, el H₂S activa a los conductos de K⁺ supeditados al ATP, provoca vasodilatación y sirve como antioxidante. Se ha demostrado que el H₂S protege contra la hipoxia de cuerpo completo, hemorragia letal y lesión por isquemia-reanudación del riego sanguíneo en diversos órganos, incluidos riñón, pulmón, hígado y corazón. En la actualidad se está intentando crear moléculas liberadoras de gas que suministren H₂S y otros gases terapéuticos al tejido enfermo (Bannenberg y Vieira, 2009). Si bien el H₂S tiene potencial clínico, aún es necesario demostrarlo en modelos preclínicos y se necesita más información sobre la vía de administración, posología, presentación y concentración del H₂S.