Capítulo 22: Tratamiento de enfermedades degenerativas del sistema nervioso central

Las enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por la pérdida progresiva e irreversible de neuronas de regiones específicas del encéfalo. Entre las prototípicas están las enfermedades de Parkinson (PD, Parkinson disease) y la de Huntington (HD, Huntington disease), en las que la desaparición de neuronas de estructuras de los ganglios basales originan anormalidades en el control de los movimientos; la enfermedad de Alzheimer (AD, Alzheimer’s disease), en la cual la pérdida de las neuronas del hipocampo y la corteza deterioran la memoria y la capacidad cognitiva, y la esclerosis lateral amiotrófica (ALS, amyotrophic lateral sclerosis) en la cual la debilidad muscular es consecuencia de la degeneración de motoneuronas medulares, bulbares y corticales.

Los trastornos mencionados, considerados en grupo, son relativamente frecuentes y constituyen un grave problema para la medicina y la sociedad. Son predominantemente enfermedades de etapas finales de la vida que surgen en individuos neurológicamente normales, aunque se conocen formas de comienzo infantil de cada una de las enfermedades. La enfermedad de Parkinson se observa en más de 1% de personas mayores de 65 años (Tanner, 1992), en tanto que la enfermedad de Alzheimer afecta incluso 10% de la misma población (Evans et al., 1989). La enfermedad de Huntington, que es un trastorno autosómico de origen genético, es menos frecuente en la población en su totalidad pero afecta en promedio a la mitad de cada generación de familias que portan el gen. La esclerosis lateral amiotrófica también es relativamente rara pero a muy breve plazo culmina en discapacidad y muerte (Kurtzke, 1982).

Los tratamientos disponibles contra los trastornos neurodegenerativos alivian los síntomas pero no modifican el proceso neurodegenerativo básico. En términos generales se obtienen resultados relativamente satisfactorios con el tratamiento sintomático de la enfermedad de Parkinson en que se ha identificado con exactitud el déficit neuroquímico, y se dispone de diversos medicamentos eficaces. Los tratamientos sintomáticos para AD, HD y ALS son mucho menos eficaces. En el horizonte se vislumbran tratamientos farmacológicos orientados a evitar o retardar la evolución de la neurodegeneración; estrategias modificadoras de la enfermedad de muy diversa índole son promisorias para transformar los métodos diagnósticos y terapéuticos de los trastornos neurodegenerativos.

Vulnerabilidad selectiva. Una característica notable de las enfermedades neurodegenerativas es la especificidad finísima que muestra el proceso patológico por afectar tipos particulares de neuronas. Por ejemplo, en la enfermedad de Parkinson se advierte destrucción extensa de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, en tanto quedan ilesas las neuronas de la corteza y de otras muchas áreas del encéfalo. A diferencia de ello, el daño neuronal en la AD es más grave en el hipocampo y la neocorteza, incluso en el interior de la corteza la desaparición de neuronas no es uniforme, sino que varía impresionantemente en diferentes regiones funcionales (Arnold et al., 1991). Una observación todavía más sobresaliente es que en la enfermedad de Huntington el gen mutante que podría causar el trastorno se expresa en todo el encéfalo y en otros muchos órganos, pero los cambios patológicos son más notables en el neoestriado (Landwehrmeyer et al., 1995). En la ALS se observa pérdida de las motoneuronas nodulares y las neuronas corticales que generan su corriente descendente de entrada (Tandan y Bradley, 1985). La diversidad de dichos cuadros de degeneración nerviosa sugiere que el fenómeno de daño de neuronas es consecuencia de la interacción de influencias genéticas y ambientales, con las características fisiológicas intrínsecas de las poblaciones neuronales afectadas. Los factores intrínsecos pueden comprender susceptibilidad a la lesión excitotóxica, variación regional en la capacidad para el metabolismo oxidativo y la generación de radicales libres tóxicos como productos secundarios del metabolismo celular. Los nuevos neuroprotectores posiblemente sean específicos para actuar en factores que confieren vulnerabilidad selectiva.

Genética y entorno. Cada una de las graves enfermedades neurodegenerativas puede ser de naturaleza familiar. La HD es exclusivamente familiar; se transmite por un mecanismo de herencia autosómico dominante y se ha definido el mecanismo molecular del defecto genético. Sin embargo, los factores ambientales influyen de manera importante en la edad de comienzo del trastorno y la rapidez con que evolucionan los síntomas del padecimiento. PD, AD y ALS son más bien esporádicas y no tienen un perfil neto de herencia; sin embargo, hay formas genéticas perfectamente identificadas para cada una de ellas. Por ejemplo, se identifican mutaciones génicas dominantes (synuclein α, LRRK2) y recesivas (parkin, DJ-1, PINK1) que pueden dar origen a PD (Farrer, 2006). En el caso de AD, las mutaciones de los genes que codifican la proteína precursora de amiloide (APP, amyloid precursor protein) y de las proteínas conocidas como presenilinas (que intervienen en el procesamiento de APP) culminan en las formas hereditarias de la enfermedad (Selkoe y Podlisny, 2002). Las mutaciones en el gen que codifica la superóxido dismutasa de cobre-zinc (SOD1, superoxide dismutase) comprenden en promedio 2% de los casos de ALS de comienzo en la vida adulta (Boillée et al., 2006). Se han descrito otras mutaciones menos frecuentes.

Además de las formas monogénicas de las enfermedades degenerativas mencionadas, también existen factores de riesgo genético que influyen en la probabilidad de que se manifieste la enfermedad y que modifican el fenotipo. Por ejemplo, el genotipo de apolipoproteína E (apo E) constituye un factor importante de riesgo de que surja AD. Existen tres isoformas diferentes de dicha proteína. A pesar de que todas estas isoformas desempeñan su función primaria igualmente bien en el metabolismo de lípidos, las personas homocigotas del alelo apo A4 (“4/4”), tienen un riesgo permanente mucho mayor de mostrar AD que las homocigotas para el alelo apo E2 (“2/2”). No se conoce en detalle el mecanismo por el cual la proteína apo E4 agrava el riesgo de AD y es probable que dicha proteína ejerza múltiples efectos, de los cuales algunos son mediados al alterar la agregación o el procesamiento del amiloide β (Aβ), y algunos de ellos son independientes de Aβ (Mahley et al., 2006).

Entre los factores causales de enfermedades neurodegenerativas se han propuesto elementos ambientales que incluyen agentes infecciosos, toxinas del entorno y daño cerebral adquirido. La participación de la infección se corrobora mejor en los casos de PD que aparecieron después de la epidemia de encefalitis letárgica (encefalitis de von Economo) en los comienzos del siglo xx. Muchos de los casos contemporáneos de PD no fueron antecedidos por encefalitis y no hay pruebas convincentes de que exista una contribución infecciosa para que surja HD, AD o ALS. Se ha sugerido que la lesión craneoencefálica traumática constituye un elemento que desencadena un trastorno neurodegenerativo y en el caso de AD han surgido algunas pruebas que apoyan tal afirmación (Cummings et al., 1998). Se sabe que una toxina, cuando menos, la N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP, N-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) induce un cuadro muy similar al de PD (Langston et al., 1983). En fecha reciente, las pruebas han vinculado la PD con exposición a un plaguicida (Costello et al., 2009). Se ha referido que en la aparición de ALS participó la exposición de los soldados a sustancias neurotóxicas (como parte del “síndrome de la guerra del Golfo”) (Golomb, 2008). Los ejemplos anteriores ilustran la posibilidad de que factores ambientales influyan en enfermedades neurodegenerativas, pero las causas identificadas hasta la fecha indudablemente son demasiado escasas para explicar tales problemas, salvo una minoría de casos. Se necesitará que los progresos en el conocimiento de las causas de las enfermedades comentadas obliguen a un conocimiento más profundo de las interacciones entre la predisposición genética y los factores ambientales en un terreno que comienza apenas a ser explorado.

Mecanismos celulares comunes de la neurodegeneración. A pesar de sus fenotipos diversos, las enfermedades neurodegenerativas comparten algunas características comunes. Por ejemplo, en todas las de índole mayor aparecen proteínas con plegamiento erróneo y agregado: sinucleína α en PD, amiloide β (Aβ) y τ en AD, huntingtina en HD, y SOD y TDP-43 en ALS. La acumulación de proteínas con plegamiento erróneo puede ser consecuencia de mutaciones genéticas que originan una estructura anormal o de defectos en la eliminación celular. El deterioro senil en la capacidad de eliminar proteínas con plegamiento erróneo pudiera ser un factor predisponente importante y están en estudio como tratamientos, posibles estrategias para incrementar la eliminación de las proteínas mencionadas.

El término excitotoxicidad describe la lesión nerviosa que es producto de la presencia de ácido glutámico (glutamato) en exceso en el cerebro; dicha sustancia es utilizada como neurotransmisor por muchos y diferentes sistemas neurales y, según se piensa, media gran parte de la transmisión sináptica excitadora en el cerebro de mamíferos (cuadro 14-3). Se necesita de la presencia del glutamato para la función cerebral normal, pero si está presente en exceso puede causar muerte neuronal de origen excitotóxico (fig. 14-13). Los efectos destructivos del glutamato son mediados por sus receptores, en particular los del tipo N-metil-D-aspartato (NMDA, N-methyl-D-aspartate). El daño excitotóxico contribuye a la muerte neuronal que se observa en cuadros agudos como enfermedad cerebrovascular y traumatismos craneoencefálicos (Choi y Rothman, 1990). Es incierta la participación de la excitotoxicidad en enfermedades neurodegenerativas crónicas; sin embargo, pudieran contribuir a la vulnerabilidad selectiva diferencias regionales y celulares en la susceptibilidad a la lesión excitotóxica surgida, por ejemplo, por diferencias en los tipos de receptores de glutamato; lo anterior permitió la obtención de antagonistas del glutamato como tratamiento neuroprotector y en la actualidad se utilizan en la clínica dos agentes de esa categoría (memantina y riluzol, como luego se describe).

El envejecimiento se acompaña de deterioro progresivo de la capacidad de las neuronas para efectuar el metabolismo oxidativo, en parte tal vez por la acumulación progresiva de mutaciones en el genoma mitocóndrico. Como consecuencia de las menores capacidades oxidativas está la producción de compuestos reactivos como el peróxido de hidrógeno y radicales de oxígeno. Estas especies reactivas, en caso de no ser antagonizadas, pueden dañar DNA, ocasionar peroxidación de lípidos de membrana y la muerte de la neurona; todo lo anterior ha sido el punto de partida para buscar fármacos que intensifiquen el metabolismo celular (como la coenzima Q₁₀, cofactor mitocóndrico) y estrategias antioxidantes como tratamientos para evitar o retardar las enfermedades degenerativas (Beal, 2005).

Enfermedad de Parkinson (PD)

Generalidades clínicas. El mal de Parkinson es un síndrome clínico que comprende cuatro signos cardinales:

• Bradicinesia (lentitud y parquedad de movimientos).

• Rigidez muscular.

• Temblor en reposo (que suele ceder durante el movimiento voluntario).

• Alteración del equilibrio (balance) postural, lo cual origina dificultad para la locomoción y caídas.

La variante más común de la enfermedad es la idiopática, descrita originalmente por James Parkinson en 1817 con el nombre de parálisis agitante. El signo patológico característico de la enfermedad es la pérdida de las neuronas dopaminérgicas pigmentadas de la pars compacta de la sustancia negra, con la aparición de inclusiones intracelulares conocidas como cuerpos de Lewy. La pérdida progresiva de neuronas que contienen dopamina (DA) es un signo del envejecimiento normal; sin embargo, muchas personas no pierden 70 a 80% de las neuronas dopaminérgicas necesarias para que aparezca el mal sintomático de Parkinson. Sin tratamiento, la enfermedad evoluciona en un lapso de 5 a 10 años hasta llegar a un estado de acinesia rígida en que la persona queda incapacitada para cuidar de sí misma. El paciente al final muere por complicaciones de la inmovilidad que incluyen neumonía por broncoaspiración o embolia pulmonar. El hecho de contar con un tratamiento farmacológico eficaz ha modificado de manera radical el pronóstico de la enfermedad; en muchos casos es posible conservar durante años la movilidad funcional satisfactoria. La esperanza de vida de pacientes tratados de modo adecuado aumenta de manera sustancial, pero la mortalidad global sigue siendo mayor que la de la población general. Además, la pérdida de neuronas dopaminérgicas es el signo más notable de este trastorno y por ello abarca otras estructuras cerebrales de índole variada que incluyen el tallo encefálico, el hipocampo y la corteza cerebral (Braak y Del Tredici, 2008). Es posible que el cuadro patológico en cuestión sea el que origina las manifestaciones “extramotoras” del mal de Parkinson; incluyen trastornos del sueño, depresión y deficiencia de la memoria. Han mejorado los tratamientos de los trastornos motores, razón por la cual tales aspectos extramotores han terminado por ser causa importante de discapacidad de los pacientes (Langston, 2006).

Es importante saber que otros trastornos diferentes del mal de Parkinson idiopático también pueden producir un cuadro parkinsoniano, e incluyen algunos trastornos neurodegenerativos relativamente raros, enfermedad cerebrovascular e intoxicación con antagonistas del receptor DA. Entre los fármacos que a veces causan el cuadro parkinsoniano están antipsicóticos como el haloperidol y la torazina (cap. 16), y antieméticos como la procloroperazina y la metoclopramida (cap. 46). Los comentarios exhaustivos del diagnóstico clínico del mal de Parkinson van más allá de los límites de este capítulo, pero es importante diferenciar entre PD idiopática y las demás causas de cuadro parkinsoniano, porque el que proviene de otras causas por lo regular es rebelde a todas las formas de tratamiento.

Fisiopatología. El déficit dopaminérgico en el mal de Parkinson proviene de la desaparición de las neuronas de la pars compacta de la sustancia negra, que envían axones al cuerpo estriado (núcleo caudado y putamen). Los conocimientos actuales de los aspectos fisiopatológicos de PD se basan en el dato de que el contenido estriatal de DA disminuye más de 80%; tal situación corresponde a la pérdida de neuronas de la sustancia negra y ello sugeriría que la reposición de dopamina podría restaurar la función (Cotzias et al., 1969; Hornykiewicz, 1973). Las observaciones fundamentales mencionadas fueron el punto de partida de extensos intentos de investigación para conocer el metabolismo y las acciones de la dopamina y conocer la forma en que el déficit de dicha sustancia originaba las manifestaciones clínicas de PD. En la actualidad se cuenta con un modelo de la función de los ganglios basales que a pesar de ser incompleto aún es útil.

Síntesis, metabolismo y receptores de dopamina. La dopamina, una catecolamina, es sintetizada en las terminaciones de las neuronas dopaminérgicas a partir de la tirosina y almacenada, liberada y metabolizada por los procesos descritos en el capítulo 13 y que se resumen en la figura 22-1. Las acciones de la dopamina en el encéfalo son mediadas por una familia de proteínas receptoras de dicha catecolamina. Dos tipos de receptores de DA fueron identificados en el cerebro de mamíferos por medio de técnicas farmacológicas: receptores D₁ que estimulan la síntesis del AMP cíclico, segundo mensajero intracelular, y receptores D₂ que inhiben la síntesis de AMP cíclico y también suprimen las corrientes de calcio y activan las corrientes de potasio operadas por el receptor. En fechas recientes, estudios genéticos señalaron la existencia de cuando menos cinco receptores DA diferentes (D₁-D₅) (cap. 13). Todos los receptores de DA de los receptores acoplados a la proteína G (GPCR, G protein-coupled receptors) (cap. 3). Las proteínas D₁ y D₅ tienen una gran cola carboxi terminal intracelular y son miembros de la clase farmacológicamente definida como D₁; estimulan la formación de AMP cíclico y la hidrólisis de fosfatidilinositol. Los receptores D₂, D₃ y D₄ comparten un gran bucle intracelular (tercero) y pertenecen a la clase D₂. Disminuyen la formación de AMP cíclico y modulan las corrientes de potasio y calcio. Cada una de las cinco proteínas receptoras de DA posee un perfil anatómico preciso de expresión en el encéfalo. Las proteínas de D₁ y D₂ abundan en el núcleo estriado y son los sitios receptores más importantes en lo que toca a las causas y tratamiento del mal de Parkinson. Las proteínas D₄ y D₅ en gran medida están fuera del núcleo estriado, en tanto que la expresión de D₃ es pequeña en el núcleo caudado y el putamen, pero más abundante en el núcleo del nervio auditivo y el tubérculo olfatorio.

Mecanismo nervioso del mal de Parkinson. Se han hecho intentos considerables para conocer la forma en que la pérdida de corriente dopaminérgica a las neuronas del neoestriado causa el cuadro clínico del mal de Parkinson (si desea revisar el tema, consúltese Albin et al., 1989; Mink y Thach, 1993, y Wichmann y DeLong, 1993). Cabría considerar a los ganglios basales como un asa lateral moduladora que regula el flujo de información desde la corteza cerebral a las neuronas motoras de la médula espinal (fig. 22-2). El neoestriado es la estructura principal de los ganglios basales y recibe estímulos glutamatérgicos excitadores de muchas zonas de la corteza. Gran parte de las neuronas dentro del cuerpo estriado pertenecen a proyecciones que inervan otras estructuras de ganglios basales. Un subgrupo pequeño pero importante de neuronas del cuerpo estriado comprende las interneuronas que conectan las neuronas dentro del cuerpo estriado pero que no establecen proyecciones más allá de sus bordes. La acetilcolina (ACh) y los neuropéptidos son utilizados como transmisores por dichas interneuronas estriatales.

El flujo de salida del cuerpo estriado sigue dos vías diferentes llamadas directa e indirecta. La directa está formada por neuronas en el cuerpo estriado, que establecen proyecciones directamente con las fases de generación de impulsos (salida) de los ganglios basales, la pars reticular de la sustancia negra (SNpr) y la porción interna del globo pálido (CPi); tales zonas a su vez sirven de relevo para el envío de estímulos a las porciones ventroanterior y ventrolateral del tálamo que genera estímulos excitadores que van a la corteza.

El neurotransmisor de ambos enlaces de la vía directa es el ácido aminobutírico γ (GABA), de función inhibidora, de modo que el efecto neto de estimulación de la vía directa a nivel del cuerpo estriado es intensificar la corriente excitadora de salida desde el tálamo hasta la corteza. La vía indirecta está compuesta de neuronas del cuerpo estriado que proyectan sus extensiones hasta la porción externa del globo pálido (GPe); a su vez, dicha estructura inerva el núcleo subtalámico (STN) que aporta flujo de salida a SNpr y la fase de salida de GPi. Al igual que ocurre en la vía directa, los primeros dos enlaces, que son las proyecciones desde el estriado hasta GPe y GPe a STN, utilizan GABA, transmisor inhibidor; sin embargo, el enlace final, que es la proyección de STN a SNpr y GPi es una vía glutamatérgica excitadora. Por lo expuesto, el efecto neto de estimular la vía indirecta a nivel del cuerpo estriado es disminuir el flujo excitador de salida desde el tálamo hasta la corteza cerebral.

El rasgo fundamental de dicho modelo de función de ganglios basales explica los síntomas observados en el mal de Parkinson como resultado de pérdida de las neuronas dopaminérgicas, que es el efecto diferencial de la dopamina en las vías directa e indirecta (fig. 22-3). Las neuronas dopaminérgicas de la pars compacta de la sustancia negra (SNpc) inervan todas las partes del cuerpo estriado; sin embargo, las neuronas del estriado que reciben los impulsos expresan distintos tipos de receptores dopamínicos. Las neuronas del estriado se originan en la vía directa que expresa predominantemente la proteína receptora de dopamina D₁ excitadora, en tanto que las neuronas del estriado que forman la vía indirecta expresan más bien el tipo inhibidor D₂. De este modo, la dopamina liberada en el cuerpo estriado tiende a intensificar la actividad de la vía directa y aminorar la de la vía indirecta, en tanto que el gasto que se manifiesta en el mal de Parkinson genera el efecto opuesto. El efecto neto de la disminución de la corriente de entrada dopaminérgica en el mal de Parkinson es incrementar en grado extraordinario el flujo inhibidor de salida, de SNpr y GPi en el tálamo y reducir la excitación de la corteza motora.

El modelo anterior de la función de ganglios basales tiene algunas limitaciones (Parent y Cicchetti, 1998): las conexiones anatómicas son muchísimo más complejas de lo que se concibió originalmente. Además, muchas de las vías que intervienen utilizan no uno, sino varios neurotransmisores. Por ejemplo, los neuropéptidos sustancia P o dinorfina aparecen predominantemente en neuronas del estriado que componen la vía directa, en tanto que gran parte de las neuronas de la vía indirecta expresan encefalina. Se espera que dichos transmisores ejerzan efectos moduladores lentos en el envío de señales, a diferencia de los efectos rápidos del glutamato y de GABA, pero no se ha dilucidado la importancia funcional de tales efectos moduladores. Sin embargo, el modelo es útil y tiene trascendencia para el diseño racional y uso de fármacos en el mal de Parkinson. En primer lugar, sugiere que hay que restaurar el equilibrio del sistema por medio de estimulación de receptores de dopamina, y es necesario considerar el efecto complementario de las acciones a nivel de los receptores D₁ y D₂ y también la posibilidad de que los efectos adversos pueden ser mediados por los receptores D₃, D₄ o D₅. En segundo lugar, explica por qué la reposición de dopamina no constituye la única estrategia para tratar el mal de Parkinson. Desde hace mucho tiempo, para tratar dicho mal se han utilizado fármacos que inhiben los receptores colinérgicos. No se conocen en detalle sus mecanismos de acción, pero es posible que su efecto sea mediado a nivel de las neuronas de proyección del estriado que normalmente reciben impulsos de entrada colinérgicos desde las interneuronas colinérgicas del estriado. En la actualidad se cuenta con pocos fármacos con actividad clínica en el mal de Parkinson, con base en acciones basadas en los receptores GABA y glutamato, a pesar de que ambos desempeñan funciones cruciales en los circuitos de los ganglios basales. Sin embargo, constituyen una estrategia promisoria para la obtención de fármacos (Hallet y Standaert, 2004).

Tratamiento de la enfermedad de Parkinson

En el cuadro 22-1 se muestra un resumen de los fármacos más usados para tratar el mal de Parkinson.

Levodopa. La levodopa (L-DOPA, LARODOPA, L-3,4-dihidroxifenilalanina), precursor metabólico de la dopamina, es el medicamento más eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Por sí misma es inerte en gran medida, y sus efectos terapéuticos y adversos son consecuencia de la dexcarboxilación de la levodopa hasta la forma de dopamina. Después de ingerida la levodopa se absorbe rápidamente en el intestino delgado por el sistema de transporte de aminoácidos aromáticos. Las concentraciones del fármaco en plasma suelen alcanzar su máximo entre 0.5 y 2 h de haber ingerido una dosis. La semivida en plasma es breve (1 a 3 h). La rapidez y magnitud de la absorción de la levodopa dependen de la velocidad de vaciamiento del estómago, el pH del jugo gástrico y el tiempo en que el fármaco está expuesto a las enzimas encargadas de la degradación en la mucosa gástrica e intestinal. La competencia por los sitios de absorción en el intestino delgado, que activan los aminoácidos de alimentos también pudiera tener un efecto intenso en la absorción de levodopa, y si se administra esta última con comidas con abundante proteína, la absorción se retrasa y disminuyen las concentraciones plasmáticas máximas. La penetración del fármaco en el SNC a través de la barrera hematoencefálica también es mediada por un transportador de membrana para aminoácidos aromáticos y en ese nivel pudiera surgir competencia entre las proteínas de la alimentación y la levodopa. En el encéfalo esta última es convertida en dopamina por descarboxilación más bien dentro de las terminaciones presinápticas de las neuronas dopaminérgicas en el cuerpo estriado. La dopamina producida es la causante de la eficacia terapéutica del fármaco en el mal de Parkinson; después de liberada es transportada de nuevo a las terminaciones dopaminérgicas por el mecanismo de captación presináptica o metabolizada por las acciones de MAO y de catecol-O-metiltransferasa (COMT, catechol-O-methyltransferase) (fig. 22-4).

En la práctica clínica casi siempre se administra la levodopa en combinación con un inhibidor de acción periférica, de la descarboxilasa, DL-aminoácido aromático como carbidopa o benserazida (se distribuye fuera de Estados Unidos), fármacos que no penetran satisfactoriamente en el SNC. Si se administra levodopa sola, será descarboxilada predominantemente por las enzimas de la mucosa intestinal y otros sitios periféricos, de tal forma que una cantidad relativamente pequeña y sin cambios llegará a la circulación cerebral y probablemente menos de 1% penetrará en el SNC. Además, la liberación de dopamina en la circulación por conversión periférica de la levodopa causa efectos adversos, en particular náusea. La inhibición de la descarboxilasa periférica incrementa en grado extraordinario la fracción de levodopa administrada que subsiste sin metabolizar y que puede cruzar la barrera hematoencefálica (fig. 22-5) y disminuir la incidencia de efectos adversos en el tubo digestivo.

En casi todos los individuos basta una dosis diaria de 75 mg de carbidopa para evitar náusea. Por la razón anterior la forma administrada con mayor frecuencia de carbidopa/levodopa, es la que sigue una proporción 25/100, es decir, 25 mg de carbidopa y 100 mg de levodopa. Con tal presentación, la posología que incluye el consumo de tres o más comprimidos al día logra inhibición aceptable de la descarboxilasa en casi todos los pacientes. Algunos pacientes, ocasionalmente necesitarán dosis mayores de carbidopa para llevar al mínimo los efectos adversos gastrointestinales, y pudiera ser beneficiosa la carbidopa complementaria. La combinación de carbidopa/levodopa también se expende en un comprimido de desintegración oral que puede ser útil en sujetos que tienen dificultad para la deglución, aunque es importante destacar que la levodopa no se absorbe por la mucosa oral y debe ser llevada hasta el intestino delgado para que se absorba; por esa razón, el lapso hasta la absorción no es muy diferente al de las presentaciones estándar ingeribles.

El tratamiento con levodopa puede tener un efecto impresionante en todos los signos y síntomas del mal de Parkinson. En el comienzo de la enfermedad puede ser casi completa la mejoría en aspectos como temblor, rigidez y bradicinesia. En esa etapa inicial, la duración de los efectos beneficiosos de la levodopa puede rebasar su semivida plasmática, lo cual sugiere que el sistema de dopamina nigroestriado conserva alguna capacidad para almacenar y liberar dopamina. Una limitación principal del empleo de la levodopa por lapsos largos es que con el paso del tiempo se pierde esta capacidad aparente de “adaptación” y el estado motor del paciente puede fluctuar de manera impresionante con cada dosis del fármaco, situación descrita como complicaciones motoras de la levodopa. Un problema frecuente es la aparición del fenómeno de “desaparición prematura del efecto de una dosis”: cada dosis del fármaco mejora eficazmente la movilidad por un lapso particular, posiblemente 1 a 2 h, pero al finalizar el intervalo entre una y otra dosis aparecen de nuevo la rigidez y la acinesia. La situación puede mejorar si se incrementan la dosis y la frecuencia de administración, pero ello suele ser restringido por la aparición de discinesias, que son movimientos involuntarios excesivos y anormales; la complicación anterior se observa muy a menudo cuando es grande la concentración de levodopa en plasma, aunque en algunas personas las discinesias o la distonía pueden ser desencadenadas cuando la concentración del fármaco aumenta o disminuye. Tales oscilaciones pueden ser tan incómodas y discapacitantes como lo son la rigidez y la acinesia de PD. En etapas ulteriores de la enfermedad las fluctuaciones pueden ser rápidas entre un estado en que desaparece el efecto de la medicación (con reaparición de la acinesia y la rigidez) y un periodo de movilidad o respuesta funcional aunque con discinesias discapacitantes, situación llamada fenómeno de encendido y apagado (oscilaciones al azar) (on/off phenomenon).

Pruebas recientes han señalado que la inducción de complicaciones motoras pueden ser la consecuencia del proceso activo de adaptación a variaciones en los niveles de levodopa en encéfalo y plasma; dicho fenómeno de adaptación al parecer es complejo y en él intervienen no sólo alteraciones en la función de los receptores dopamínicos, sino también cambios en las neuronas postsinápticas del cuerpo estriado, que comprenden modificación de los receptores de glutamato NMDA (Hallett y Standaert, 2004). Si se conservan constantes por goteo endovenoso los niveles de levodopa, se reducen considerablemente las discinesias y fluctuaciones y se conserva la mejoría clínica, incluso durante varios días después de reanudar la ingestión de levodopa (Mouradian et al., 1990). Se ha distribuido en el mercado una presentación de liberación sostenida con una combinación de carbidopa/levodopa en una matriz de cera erosionable (SINEMET CR), en un intento de lograr niveles plasmáticos de levodopa más estables que los que se pueden obtener con la administración oral de las presentaciones estándar de ambos fármacos. Tal presentación es útil en algunos casos, aunque no es totalmente anticipable la absorción de la presentación de liberación sostenida. Están en estudio otras estrategias para la administración más continua de levodopa que incluyen geles y productos por la vía transdérmica.

Un dilema aún no solucionado e importante en cuanto al empleo de levodopa en el mal de Parkinson es si altera la evolución del cuadro fundamental o simplemente modifica los síntomas. Los datos de un estudio aleatorizado reciente pudieran aportar pruebas de que no tiene un efecto adverso en la evolución de la enfermedad primaria, pero también confirmó que las dosis grandes se acompañan de discinesias de comienzo temprano (Fahn et al., 2004). Muchos clínicos han adoptado un enfoque pragmático en el que utilizan levodopa solamente cuando los síntomas del mal de Parkinson causan deficiencia funcional y el paciente no tolera otros tratamientos o resultan inadecuados.

Además de las complicaciones motoras y la náusea se pueden observar con el tratamiento a base de levodopa otros efectos adversos y uno de los más frecuentes y molestos es la inducción de alucinaciones y confusión, en particular en ancianos o en individuos que tenían desde antes disfunción cognitiva. Dicho efecto secundario a menudo limita la posibilidad de tratar de manera adecuada los síntomas parkinsonianos. Los antipsicóticos corrientes como las fenotiazinas son eficaces contra la psicosis inducida por levodopa, pero pueden empeorar en grado extraordinario el cuadro parkinsoniano tal vez al actuar en el receptor D₂ dopamínico. Otra posibilidad ha sido el uso de antipsicóticos “atípicos” (cap. 16). Sin embargo, no todos tienen igual utilidad en tal situación y, a pesar de todo, algunos de los fármacos recién mencionados empeoran los síntomas. La clozapina y la quetiapina han sido los dos fármacos más eficaces y mejor tolerados por sujetos con PD avanzada (Friedman y Factor, 2000).

La descarboxilación periférica de la levodopa y la liberación de dopamina en la circulación pueden activar receptores dopamínicos en vasos y producir hipotensión ortostática. La administración de levodopa con inhibidores inespecíficos de monoaminooxidasa como la fenelzina y la tranilcipromina intensifica en grado sumo las acciones de la levodopa y puede desencadenar crisis de hipertensión e hiperpirexia que amenacen la vida; hay que interrumpir siempre durante 14 días como mínimo el uso de inhibidores de MAO inespecíficos antes de administrar levodopa (adviértase que tal prohibición no incluye los inhibidores específicos del subtipo B de MAO, como selegilina y rasagilina que, según será descrito, suelen administrarse de manera segura en combinación con levodopa). La interrupción repentina del uso de levodopa o de otros productos dopaminérgicos puede desencadenar el síndrome neuroléptico maligno de confusión, rigidez e hipertermia que constituye un efecto adverso que puede ser letal.

Agonistas del receptor dopamínico. En vez de la levodopa cabe recurrir a fármacos que son agonistas directos de los receptores dopamínicos en el cuerpo estriado, estrategia que tiene algunas ventajas posibles. No se necesita la conversión enzimática de los fármacos comentados para que actúen y por esta razón no dependen de las capacidades funcionales de las neuronas nigroestriadas. Los agonistas del receptor DA de uso en humanos tienen acciones que duran muchísimo más que las de la levodopa. A menudo se utilizan para tratar las fluctuaciones en el estado motor, que causan las dosis, y pueden ser útiles para evitar las complicaciones motoras. Por último, se ha sugerido que los agonistas del receptor DA tienen la capacidad de modificar el curso del mal de Parkinson al disminuir la liberación endógena de dopamina y también la necesidad de administrar levodopa exógena y de este modo, disminuir la formación de radicales libres.

Para tratar el mal de Parkinson suelen usarse por vía oral dos agonistas del receptor dopamínico: ropinirol y pramipexol.

Ambos resultan mejor tolerados y han sustituido en gran medida a los antiguos (como bromocriptina o pergolida), cuyas dosis había que ajustar con mayor lentitud. En 2007, la pergolida fue retirada del mercado estadounidense por causar fibrosis de válvulas cardiacas. El ropinirol y el pramipexol muestran actividad selectiva en sitios de clase D₂ (específicamente en los receptores D₂ y D₃) y escasa o nula actividad en los receptores D₁. Los dos fármacos se absorben de modo satisfactorio después de ingeridos y generan acciones terapéuticas similares. A semejanza de la levodopa, alivian los síntomas clínicos del mal de Parkinson. La acción de los agonistas DA (8 a 24 h) suele ser más duradera que la de la levodopa (6 a 8 h), y son particularmente eficaces en el tratamiento de personas en quienes ha surgido el fenómeno de oscilaciones al azar de los efectos. El ropinirol también se distribuye en una presentación de liberación sostenida que se administra una vez al día, cuyo uso es más cómodo y puede disminuir los efectos adversos propios de la administración intermitente. El pramipexol y el ropinirol pueden producir alucinosis o confusión, semejantes a las observadas con la levodopa, y pueden causar náusea e hipotensión ortostática. Su consumo debe comenzar con dosis pequeñas que se ajustarán poco a poco para llevar al mínimo los efectos en cuestión. Los agonistas de DA al igual que la propia levodopa, pueden ocasionar fatiga y somnolencia y esta última, en algunas ocasiones puede ser muy intensa y se han señalado algunos casos de ataques repentinos de somnolencia irresistible que culminaron en accidentes de vehículos motorizados (Frucht et al., 1999). A pesar de que constituyen complicaciones poco comunes, hay que orientar a los pacientes al señalarles tal posibilidad y cambiar a otro fármaco si surge el problema de la somnolencia.

Apomorfina. La apomorfina es un agonista dopaminérgico que se puede administrar por inyección subcutánea. Tiene gran afinidad por los receptores D₄; afinidad moderada por los receptores D₂, D₃ y D₅ y también por los receptores adrenérgicos α_1D, α_2B y α_2C; y poca afinidad por los receptores D₁. La apomorfina se ha utilizado desde hace muchos años en Europa y en Estados Unidos se aprobó por la FDA su empleo como “tratamiento de rescate” para el tratamiento intermitente agudo de episodios de ausencia de respuesta funcional en individuos con una reacción fluctuante a los dopaminérgicos.

La apomorfina causa los mismos efectos adversos que los agonistas DA ingeribles descritos en párrafos anteriores. Además, dicho fármaco es fuertemente emetógeno, así que antes y después de administrarlo hay que usar un antiemético. Es necesario comenzar con la ingestión de trimetobenzamida, en dosis de 300 mg tres veces al día, tres días antes de la primera dosis de apomorfina y continuar su uso durante al menos los primeros dos meses del tratamiento. Cuando se administró apomorfina con ondansetron surgió hipotensión profunda e inconsciencia, así que está contraindicado el empleo concomitante de la apomorfina con antieméticos de la categoría de los antagonistas de 5-HT₃. Otros efectos de la apomorfina que pueden ser graves; incluyen prolongación de QT, reacciones en el sitio de la inyección y la aparición de un cuadro de adicción caracterizado por dosis cada vez más frecuentes, cuyo consumo termina en alucinaciones, discinesia y comportamiento anormal.

Ante estos posibles efectos adversos el empleo de apomorfina es apropiado únicamente cuando con otros recursos, como los agonistas ingeribles de DA o los inhibidores de COMT, no se han podido controlar los episodios de ausencia de respuesta funcional. Hay que comenzar la administración de apomorfina con una dosis de prueba de 2 mg en una situación en que el paciente pueda ser vigilado con gran cuidado. Si tolera el fármaco, habrá que ajustar poco a poco las dosis hasta llegar a un máximo de 6 mg. Para el control eficaz de los síntomas se pueden necesitar tres inyecciones o más al día.

Inhibidores de catecol-O-metiltransferasa (COMT). Los fármacos para tratar el mal de Parkinson incluyen inhibidores de la enzima COMT, los cuales, junto con MAO, metabolizan levodopa y dopamina. COMT transfiere un grupo metilo de S-adenosil-L-metionina donante, lo cual genera los compuestos farmacológicamente inactivos 3-O-metil DOPA (a partir de levodopa), y 3-metoxitiramina (a partir de DA; fig. 22-5). Si se ingiere la levodopa, prácticamente 99% es metabolizada y no llega al encéfalo. Gran parte del fármaco es convertido por la L-aminoácido aromático descarboxilasa (AADC, aromatic L-amino acid decarboxilase) en DA, lo cual causa náusea e hipotensión. La adición de un inhibidor de AADC como la carbidopa aminora la formación de DA pero incrementa la fracción de levodopa que es metilada por COMT. La principal acción terapéutica de los inhibidores de COMT es bloquear dicha conversión periférica de la levodopa en 3-O-metil DOPA, lo cual prolonga la semivida plasmática de la levodopa y también aumenta la fracción de cada dosis que llega al sistema nervioso central (SNC).

En Estados Unidos se cuenta con dos inhibidores de COMT para tal indicación, tolcapona y entacapona. En estudios clínicos doble ciego los dos agentes disminuyeron en grado significativo los síntomas de oscilación aleatoria de los resultados funcionales de los fármacos en personas que recibieron levodopa/carbidopa (Parkinson Study Group, 1997). Los dos fármacos difieren solamente en sus propiedades farmacocinéticas y en sus efectos adversos: la tolcapona tiene una acción con duración relativamente larga, lo cual permite administrarla dos a tres veces al día y al parecer actúa por inhibición de COMT a niveles central y periférico. La entacapona tiene una acción relativamente breve (2 h); por lo común se administra en forma simultánea con cada dosis de levodopa/carbidopa. La acción de la entacapona es atribuible más bien a inhibición periférica de COMT. Los efectos adversos frecuentes de ambos fármacos son similares a los de la combinación de los de la levodopa/carbidopa sola e incluyen náusea, hipotensión ortostática, sueños vivídos, confusión y alucinaciones. Un efecto adverso importante propio de la tolcapona es la hepatotoxicidad. Incluso más del 2% de los pacientes que la reciben muestran mayores niveles séricos de alanina aminotransferasa y aspartato transaminasa y cuando menos se han señalado tres casos mortales de insuficiencia hepática fulminante en individuos que recibieron tolcapona, lo cual hizo que el fabricante agregara más recomendaciones precautorias al producto. En la actualidad la tolcapona debe utilizarse solamente en personas que no han mejorado con otras terapias y eso sólo con vigilancia adecuada en busca de daño del hígado. La entacapona no ha ocasionado hepatotoxicidad y no requiere de vigilancia especial; dicho fármaco también se distribuye en combinaciones con dosis fijas de levodopa/carbidopa.

Inhibidores selectivos de MAO-B. Se conocen dos isoenzimas de MAO que oxidan monoaminas (MAO-A y MAO-B). Se detectan en la periferia e inactivan monoaminas de origen intestinal. La isoenzima MAO-B es la forma que predomina en el cuerpo estriado y es la encargada de gran parte del metabolismo oxidativo de la dopamina en el cerebro. Para tratar el mal de Parkinson se utilizan dos inhibidores selectivos de MAO-B: selegilina y rasagilina. En dosis recomendadas, ambos inactivan de manera selectiva MAO-B por medio de inhibición irreversible de la enzima (Elmer y Bertoni, 2008). Los dos agentes causan efectos beneficiosos leves en los síntomas del mal de Parkinson. Se supone que dicha eficacia se fundamenta en la inhibición de la degradación en el cuerpo estriado. A diferencia de los inhibidores inespecíficos de MAO (como fenelzina, tranilcipromina e isocarboxazida), los inhibidores selectivos de MAO-B no inhiben sustancialmente el metabolismo periférico de catecolaminas y pueden ser consumidos inocuamente junto con levodopa. Los agentes mencionados, también representan el llamado “efecto de queso”, es decir, la potenciación (que puede ser letal) de la acción catecolamínica observada cuando las personas que reciben inhibidores inespecíficos de MAO ingieren de manera indirecta aminas simpaticomiméticas activas, como la tiramina, que está presente en algunos quesos y vinos de mesa.

La selegilina ha sido utilizada durante muchos años como fármaco para tratar de manera sintomática el mal de Parkinson; suele ser tolerada de modo satisfactorio en pacientes muy jóvenes con la forma temprana o leve del mal. En pacientes con PD más avanzada o deficiencias cognitivas fundamentales, puede agravar los efectos adversos motores y cognitivos de la levodopa. Entre los metabolitos de la selegilina están anfetamina y metanfetamina, que pueden causar ansiedad, insomnio y otras manifestaciones adversas. En fechas recientes se ha podido distribuir la selegilina en un comprimido de desintegración bucal y en forma de parche transdérmico. Con ambas presentaciones se busca disminuir el metabolismo de primer paso por el hígado y limitar la formación de los metabolitos anfetamínicos.

A diferencia de la selegilina, la rasagilina no origina metabolitos “indeseables” de la anfetamina. En estudios aleatorizados y comparativos en seres humanos, el uso de rasagilina sola fue eficaz en el mal de Parkinson incipiente. El tratamiento complementario disminuyó en grado significativo los síntomas de “oscilaciones al azar de los efectos” propios de la levodopa en la fase avanzada de la enfermedad de Parkinson. Una consecuencia de la inhibición de MAO-B en el encéfalo es la disminución del catabolismo general de la dopamina, lo cual puede aminorar la formación de radicales libres que pueden ser tóxicos; dicha observación ha sido el punto de partida de estudios que han explorado el dilema de si la inhibición de MAO-B altera el ritmo de neurodegeneración en el mal de Parkinson. La posible protección con la selegilina en PD idiopática fue evaluada en algunos estudios aleatorizados multicéntricos; a pesar de que hubo algunos datos en apoyo del efecto neuroprotector, los resultados fueron disimulados por la dificultad de diferenciar los efectos neuroprotectores a largo plazo y los efectos sintomáticos a corto plazo (Parkinson Study Group, 1993; Yacoubian y Standaert, 2008). Un estudio reciente con un diseño diferente generó daños más convincentes que sugirieron un efecto neuroprotector de la rasagilina (Olanow, 2008).

Los inhibidores selectivos de MAO-B suelen ser bien tolerados, pero las interacciones medicamentosas pueden ser muy molestas. En forma semejante a lo que se observa con los inhibidores inespecíficos de MAO, la selegilina puede permitir que surjan estupor, rigidez, agitación e hipertermia si se administra junto con el analgésico meperidina. El mecanismo de dicha interacción no se ha dilucidado, pero es mejor no administrar selegilina ni rasagilina en combinación con meperidina. También se han señalado efectos adversos con la administración conjunta de inhibidores MAO-B con antidepresores tricíclicos o con inhibidores de la recaptación de serotonina. A pesar de ello, son poco comunes las interacciones con los antidepresores y muchos enfermos consumen tales combinaciones sin interacciones adversas manifiestas; sin embargo, hay que emprender con cautela la administración concomitante de selegilina o rasagilina y fármacos serotoninérgicos, en particular en individuos que reciben dosis grandes de inhibidores de la recaptación de serotonina.

Antagonistas del receptor muscarínico. Antes de que se descubriera la levodopa se utilizaron ampliamente los antagonistas de los receptores acetilcolínicos muscarínicos para el tratamiento del mal de Parkinson. No se conocen en detalle los fundamentos biológicos de las acciones terapéuticas de los anticolinérgicos; pueden actuar en el núcleo estriado a través de los receptores que normalmente median la respuesta a la inervación colinérgica intrínseca en dicha estructura, que proviene más bien de interneuronas colinérgicas del cuerpo estriado. Se han clonado algunos receptores colinérgicos muscarínicos (caps. 9 y 14); a semejanza de los receptores de DA, son receptores acoplados a la proteína G. Existen cinco subtipos de receptores muscarínicos; todos probablemente presentes en el cuerpo estriado, aunque cada uno muestra una distribución peculiar y distinta (Hersch et al., 1994). Los anticolinérgicos de uso actual en el tratamiento del mal de Parkinson incluyen trihexifenidilo (2 a 4 mg tres veces al día), mesilato de benztropina (1 a 4 mg dos veces al día) y clorhidrato de difenhidramina (25 a 50 mg tres o cuatro veces al día). La difenhidramina también es un antagonista del H₁ histamínico (cap. 32).

Todos los fármacos mencionados poseen actividad antiparkinsoniana relativamente pequeña y se utilizan sólo en el tratamiento de PD incipiente o como complemento de la terapia dopaminérgica. Sus efectos adversos son consecuencia de sus propiedades anticolinérgicas y entre los más molestos están la sedación y la confusión psíquica. Otros efectos adversos son estreñimiento, retención urinaria y visión borrosa a través de la cicloplejía. Todos los anticolinérgicos deben usarse con cautela en individuos con glaucoma de ángulo estrecho (cap. 65).

Amantadina. La amantadina es un antiviral utilizado para la profilaxia y el tratamiento de la influenza A (cap. 58) y posee actividad antiparkinsoniana. Al parecer altera la liberación de DA en el cuerpo estriado; posee propiedades anticolinérgicas y bloquea los receptores del glutamato NMDA. Sin embargo, se desconoce cuál de los efectos farmacológicos de tal fármaco son los que explican sus acciones antiparkinsonianas. Sea como sea, los efectos de la amantadina en el mal de Parkinson son de poca intensidad. Se la utiliza como terapia inicial en el mal leve de Parkinson; también puede ser útil como complemento en personas que reciben levodopa, que tienen fluctuaciones propias de las dosis y discinesias. Las propiedades antidiscinéticas de la amantadina se han atribuido a acciones en los receptores de NMDA (Hallett y Standaert, 2004), si bien la nemantina, antagonista del receptor NMDA, muy similar (que será descrito) al parecer no muestra tal efecto.

La amantadina suele administrarse en dosis de 100 mg dos veces al día y es tolerada de manera adecuada. En ocasiones surgen mareos, letargia, efectos anticolinérgicos y perturbaciones del sueño y también náusea y vómito, pero incluso si aparecen suelen ser leves y reversibles.

Tratamientos neuroprotectores en la enfermedad de Parkinson. Sería conveniente identificar un tratamiento que modificara la degeneración progresiva, que es el sustento patológico de la enfermedad de Parkinson y no simplemente controlar los síntomas. Las estrategias actuales de investigación se basan en los mecanismos de la enfermedad antes descritos (como metabolismo energético, estrés oxidativo, elementos ambientales desencadenantes y excitotoxicidad) y en descubrimientos dentro de la genética de la enfermedad (Yacoubian y Standaert, 2008). Algunas investigaciones han explorado los posibles efectos neuroprotectores de fármacos existentes. En un estudio comparativo y aleatorizado la levodopa no empeoró el cuadro de la enfermedad; algunos beneficios persistieron varias semanas después de interrumpir el tratamiento, pero no se sabe si constituyó realmente un efecto “neuroprotector” (Fahn et al., 2004).

Dos investigaciones intentaron explorar el efecto del pramiprexol o el ropinirol en la neurodegeneración en el mal de Parkinson (Parkinson Study Group, 2002; Whone et al., 2003). En ambos se observó que en individuos que recibieron uno u otro de los agonistas mencionados disminuyó la cifra de pérdida de marcadores de la neurotransmisión dopaminérgica, medida por estudios imagenológicos del cerebro, en comparación con un grupo similar de pacientes tratados con levodopa. Los datos desconcertantes comentados, deben ser revisados con gran cautela, en particular porque existe extraordinaria incertidumbre sobre la relación de las técnicas imagenológicas utilizadas y el índice real de neurodegeneración (Albin y Frey, 2003).

La inhibición de MAO-B en el cerebro disminuye el catabolismo global de la dopamina, lo cual puede aminorar la formación de radicales libres potencialmente tóxicos y, en consecuencia, la rapidez de neurodegeneración en el mal de Parkinson. En algunos estudios aleatorizados multicéntricos se evaluó la capacidad protectora de la selegilina en PD idiopática. Por desgracia, en los primeros estudios fue difícil diferenciar entre los efectos neuroprotectores a largo plazo, de los sintomáticos a corto plazo (Parkinson Study Group, 1993; Yacoubian y Standaert, 2008). Otro estudio con un diseño diferente aportó datos más convincentes del efecto neuroprotector de la rasagilina (2008).

Otra estrategia en investigación es el empleo de compuestos que aumentan el metabolismo energético celular, como la coenzima Q10, cofactor necesario para la cadena de transporte de electrones de la mitocondria. Una pequeña investigación ha demostrado que el fármaco es tolerado satisfactoriamente en PD y sugerido que la coenzima comentada puede lentificar la evolución de la enfermedad (Shultz et al., 2002). Está en marcha todavía un estudio mucho mayor. Apenas se comienzan las investigaciones sobre terapias orientadas directamente a las moléculas que, según los investigadores, intervienen en la patogenia de PD y para ello se necesitan estrategias poco comunes de llegada de elementos a las células como sería la geneterapia (Lewis y Standaert, 2008).

Resumen clínico. El tratamiento farmacológico del mal de Parkinson debe adaptarse a cada paciente individual. En los comienzos de la enfermedad no es obligatoria la farmacoterapia y muchos enfermos pueden ser tratados durante un lapso dado, con ejercicio y modificaciones del estilo de vida. En sujetos con síntomas poco intensos, entre los fármacos razonables estarían los inhibidores de MAO-B, amantadina o (en personas muy jóvenes) anticolinérgicos. En muchos enfermos, al final se necesita recurrir a un dopaminérgico, que puede ser levodopa o un agonista de dopamina. Los estudios clínicos comparativos y de gran magnitud han aportado pruebas convincentes de que disminuye la fluctuación motora en individuos en que se utilizaron como terapia inicial los agonistas de dopamina; sin embargo, dicho beneficio se acompañó de un incremento en la frecuencia de efectos adversos, en particular somnolencia y alucinaciones (Parkinson Study Group, 2000; Rascol et al., 2000). Los clínicos prefieren a un agonista de DA como fármaco inicial en personas muy jóvenes, para así disminuir la aparición de complicaciones mayores. Los sujetos de mayor edad (ancianos) o los que tienen otras enfermedades graves, por lo común toleran mejor levodopa/carbidopa.

Generalidades clínicas. La región del encéfalo más vulnerable a la disfunción y desaparición de neuronas en la enfermedad de Alzheimer es la porción medial del lóbulo temporal, que incluye la corteza entorrinal y el hipocampo. Los típicos signos incipientes de AD dependen de la disfunción de las estructuras mencionadas, que culminan en la pérdida episódica de la memoria anterógrada: repetición de preguntas, sitios u objetos mal colocados, citas fallidas y olvido de detalles de la vida diaria. El paciente típico es llevado inicialmente al médico, con disfunción de la memoria de la que se percatan él y sus parientes, pero no tiene la intensidad suficiente para perturbar las funciones diarias. Los criterios actuales para diagnosticar AD exigen la presencia de demencia senil (deficiencias cognitivas que tienen el grado suficiente para disminuir la función); por esa razón, en los pacientes se plantea el diagnóstico de deficiencia cognitiva leve (MCI, mild cognitive impairment). Las personas con MCI muestran evolución con una frecuencia cercana a 10% por año hasta llegar a la enfermedad de Alzheimer (Petersen et al., 2005), si bien no todos los individuos con MCI terminarán por tener la enfermedad. El deterioro de las capacidades cognitiva y funcional sigue una progresión gradual, pero irreversible y termina por abarcar otros dominios cognitivos como la función visuoespacial y la ejecutiva. Las etapas ulteriores de la enfermedad se caracterizan por dependencia cada vez mayor y evolución hasta un estado acinético de mudez que caracteriza a una enfermedad neurológica en etapa final. En término de seis a 12 años de haber comenzado el trastorno el sujeto muere, más a menudo por complicaciones de la inmovilidad, como neumonía o embolia pulmonar.

En la actualidad, el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer se basa en la evaluación clínica del enfermo. Se recurre a estudios neuroimagenológicos estructurales y pruebas apropiadas de laboratorio para descartar otras enfermedades que pudieran remedar la de Alzheimer. En el futuro cercano posiblemente se incorporen a la batería y criterios diagnósticos de la enfermedad, índices de laboratorio para identificarla de manera específica. Es el caso de análisis de biomarcadores como los del líquido cefalorraquídeo o factores séricos, métodos genéticos o estudios neuroimagenológicos moleculares o funcionales y así mejorar la sensibilidad del diagnóstico, en particular en las primeras fases de la enfermedad (Dubois et al., 2007). En la actualidad no se cuenta con un estudio confirmatorio directo premortem.

Genética. Se han identificado mutaciones en tres genes como causas de AD de comienzo temprano, y de tipo autosómico dominante: APP que codifica la proteína precursora amiloide β y PSEN1 y PSEN2 que codifican las presenilinas 1 y 2. Los tres genes en cuestión participan en la producción de péptidos amiloides β (Aβ). Aβ es generado por la separación proteolítica seriada de APP mediante acción de dos enzimas, secretasas β y γ; las presenilinas forman el centro catalítico de la secretasa γ. Las pruebas genéticas, en combinación con el hecho de que Aβ se acumula en el cerebro en la forma de oligómeros solubles y placas de amiloide y que es tóxica cuando se aplica a las neuronas, constituyen el fundamento de la hipótesis amiloidea en la patogenia de AD (Tanzi y Bertram, 2005).

Los casos de AD autosómica dominante son muy raros, pero existe también un importante componente genético en los casos de AD de comienzo tardío, esporádicos y más frecuentes. Se han identificado innumerables genes que poseen alelos que agravan el riesgo de AD (Bertram et al., 2007). Con mucho, el más importante de ellos es APOE, que codifica la proteína lipoportadora apolipoproteína E (apoE) (Raber et al., 2004). Los individuos que heredan el alelo ε4 de APOE tienen un riesgo más de tres veces de presentar AD. A pesar de que comprenden menos de 25% de la población, integran más de la mitad de todos los casos de AD. Resultados de algunas investigaciones clínicas han señalado un índice diferente de respuesta entre los portadores de apoE4 y los no portadores, lo cual sugiere una influencia farmacogenética posible e importante del genotipo de apoE en la selección del tratamiento. Sin embargo, los métodos genéticos para conocer el estado de apoE no constituyen en ese punto parte corriente de la evaluación clínica en busca de AD.

Fisiopatología. Las manifestaciones patológicas de AD son las placas de amiloide, que son acumulaciones extracelulares de Aβ y los ovillos intracelulares de neurofibrillas compuestos de la proteína tau, que es propia de microtúbulos (fig. 22-6). La aparición de las placas mencionadas constituye un signo temprano e invariable de la enfermedad, pero el número de ovillos con el tiempo se intensifica en una forma que guarda una relación más íntima con la aparición de deficiencias cognitivas. El consenso actual es que la acumulación de Aβ es un fenómeno ulterior que desencadena las alteraciones en que interviene tau, y culmina en deficiencia de la función neuronal y pérdida de tales células. En AD autosómica dominante se acumula Aβ por mutaciones que ocasionan su producción excesiva; no hay certeza del origen de niveles cerebrales grandes y Aβ en AD esporádica de comienzo tardío, pero tal vez depende de la disminución de la eliminación y no de la producción excesiva.

La agregación de Aβ es un fenómeno importante en la patogenia de la AD. Las placas están compuestas de fibrillas muy ordenadas de Aβ, pero parecería que los oligómeros solubles de Aβ, quizá tan pequeños como los dímeros, son mucho más patógenos. Tau también se agrega para formar los pares de filamentos helicoidales que forman los “remolinos” u ovillos de neurofibrillas. Las modificaciones postraduccionales de tau, incluidos fosforilación, proteólisis y otros cambios, hacen que se pierdan las funciones normales de tau y aumente su propensión a acumularse. Los mecanismos por los cuales Aβ y tau inducen la disfunción y la muerte neuronal pueden incluir deficiencia directa de la transmisión sináptica y alteraciones de la plasticidad, excitotoxicidad, estrés oxidativo y neuroinflamación. Se desconocen los factores que causan la vulnerabilidad selectiva de neuronas corticales particulares, a los efectos patológicos de la enfermedad de Alzheimer.

Neuroquímica. La perturbación neuroquímica más notable en AD es la deficiencia de acetilcolina. La base anatómica de la deficiencia colinérgica es la atrofia y la degeneración de las neuronas colinérgicas subcorticales, en particular las del prosencéfalo basal (núcleo basal de Meynert) que se encargan de la inervación colinérgica de la corteza cerebral. La deficiencia selectiva de acetilcolina en AD y también la observación de que los antagonistas colinérgicos centrales, como la atropina, inducen un estado confusional que guardan alguna semejanza con la demencia de AD, han sido el punto de partida de la “hipótesis colinérgica” que plantea que es de importancia decisiva la deficiencia de acetilcolina en la génesis de los síntomas de AD (Perry, 1986). Considerar a la enfermedad de Alzheimer como un “síndrome de deficiencia colinérgica” muy cercano al “síndrome de deficiencia dopaminérgica” del mal de Parkinson aporta una trama conceptual útil, pero es importante destacar que el déficit en AD es mucho más complejo. La enfermedad de Alzheimer afecta múltiples sistemas de neurotransmisores, incluidos los de glutamato, 5-HT y neuropéptidos y se destruyen no solamente las neuronas colinérgicas, sino también los sitios corticales y del hipocampo, que reciben los impulsos colinérgicos de entrada.

Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

No se cuenta con algún tratamiento modificador de la enfermedad de Alzheimer. Están en marcha intentos intensivos para obtener fármacos cuya acción se manifieste en Aβ, tau, apoE y otras moléculas que intervienen en la patogenia de AD (Roberson y Mucke, 2006), pero los tratamientos actuales se orientan sólo a aliviar los síntomas.

Tratamiento de los síntomas cognitivos. El elemento fundamental del tratamiento de AD es intensificar la transmisión colinérgica y para ese fin se usan ampliamente tres medicamentos, el donepezilo, la rivastigmina y la galantamina; un cuarto fármaco, la tacrina, aprobado como el primer fármaco para tratar AD, se usa pocas veces porque sus efectos adversos son mucho más extensos que los de los fármacos más nuevos (cuadro 22-2). Los cuatro medicamentos son antagonistas reversibles de las colinesterasas, enzimas que limitan la neurotransmisión colinérgica al catalizar la separación de la acetilcolina en la sinapsis, en sus dos elementos colina y acetato (cap. 10). Los inhibidores de la colinesterasa constituyen los fármacos de primera línea que suelen utilizarse en el tratamiento sintomático de las deficiencias cognitivas en los casos leves o moderados de AD; generan un efecto beneficioso aunque leve de la función cognitiva en los estudios clínicos de la enfermedad (Birks, 2006). Se les utiliza ampliamente contra otras enfermedades neurodegenerativas con déficit colinérgico que incluyen la demencia con aparición de cuerpos de Lewy (Bhasin et al., 2007) y la demencia de origen vascular (Kavirajan y Schneider, 2007). Además, se usan ocasionalmente en MCI, situación en que pudieran generar algún beneficio sintomático, pero no lentifican la transformación en AD (Raschetti et al., 2007). Los fármacos por lo común son tolerados adecuadamente y los efectos adversos más frecuentes son molestias del tubo digestivo, calambres musculares y sueños anormales. Es necesario utilizarlos con cautela en personas con bradicardia o en síncope, por sus propiedades colinérgicas y potencialmente vagotónicas.

La memantina se utiliza como complemento de los inhibidores de colinesterasa en AD o en vez de ellos y a menudo para tratar otras demencias neurodegenerativas. Es un antagonista no competitivo del sector de glutamato de tipo NMDA; interactúa con el sitio de unión al canal de magnesio, para evitar la activación excesiva, en tanto que conserva la función normal (Lipton, 2007). La nemantina aminora en grado significativo el ritmo y la intensidad del deterioro clínico en personas con AD moderada o grave (Raina et al., 2008). No se ha dilucidado si ello se debe a un efecto modificador verdadero de la enfermedad, tal vez disminución de la excitotoxicidad, o a un efecto sintomático del medicamento. Entre los efectos adversos del fármaco están cefalea o mareo, aunque suelen ser de poca intensidad y reversibles. El fármaco se excreta por los riñones y hay que disminuir sus dosis en personas con insuficiencia renal grave.

Tratamiento de síntomas conductuales. Además del deterioro cognitivo, frecuentemente surgen síntomas conductuales y psiquiátricos en la demencia (BPSD, behavioral and psychiatric symptoms in dementia), particularmente en las fases intermedias de la enfermedad. Los síntomas en cuestión, que incluyen irritabilidad y agitación, paranoia y pensamientos delirantes, vagabundeo, ansiedad y depresión, constituyen fuente importante de preocupación para los cuidadores, que suelen justificar el confinamiento del paciente en un asilo. El tratamiento es difícil y por lo común se recurre, como estrategias de primera línea, a los tratamientos no farmacológicos (Beier, 2007; Sink et al., 2005).

Se dispone de diversas opciones farmacológicas. Además de sus efectos en los índices cognitivos, los inhibidores de colinesterasa y la memantina aplacan algunos de los BPSD (Maidment et al., 2008; Trinh et al., 2003). A pesar de todo, sus efectos son leves y no combaten algunos de los síntomas más molestos como la agitación (Howard et al., 2007). Además, ante el hecho de que muchos enfermos de AD han recibido con anterioridad los fármacos, suelen ser necesarias otras opciones al surgir los síntomas conductuales.

Los fármacos más eficaces contra la agitación y la psicosis en AD son los antipsicóticos atípicos como la risperidona, la olanzapina y la quetiapina (cap. 16). Los dos primeros son eficaces, aunque su empleo suele ser frenado por los efectos adversos, que incluyen parkinsonismo, sedación y caídas (Schneider et al., 2006). Además, el empleo de antipsicóticos atípicos en ancianos con psicosis que depende de demencia se ha vinculado con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular y con la mortalidad global (Douglas y Smeeth, 2008; Schneider et al., 2005), al grado de que en Estados Unidos la FDA ordenó para todos los medicamentos de esta categoría la inclusión de un señalamiento perfectamente destacable entre los datos del fabricante. Por desgracia, son pocos otros fármacos eficaces a los que se puede recurrir.

Los estabilizadores del ánimo (cap. 16) han sido el centro de atención en algunas investigaciones en BPSD. Con la carbamazepina se ha obtenido algún beneficio en pequeñas investigaciones, aunque conllevan algunos riesgos en los ancianos, en particular la posibilidad de interacciones medicamentosas. Son escasas las pruebas de beneficio como el ácido valproico. El litio es de gran interés dada su capacidad de inhibir la sintasa de glucógeno que, según expertos, interviene en la patogenia de AD, pero son escasos los estudios clínicos y subsisten las dudas y preocupaciones en cuanto a la estrecha ventana terapéutica en ancianos. Las benzodiazepinas (cap. 17) se utilizan para el control ocasional de la agitación aguda, aunque no se las recomienda para el tratamiento a largo plazo por los efectos adversos en las funciones cognitivas y otros riesgos más entre los ancianos. El antipsicótico haloperidol (cap. 16) puede ser útil contra la agresión, pero la sedación y los síntomas extrapiramidales limitan su empleo para controlar episodios agudos.

Los antidepresores (cap. 15) pueden ser útiles contra BPSD, en particular cuando participan la depresión o la ansiedad. Ante los efectos anticolinérgicos adversos de los tricíclicos, se prefiere a los antidepresores serotoninérgicos; en términos generales suelen ser tolerados de modo satisfactorio. Con la trazodona se obtienen beneficios pequeños, pero en su mayor parte la categoría preferida de fármacos es la de los inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors).

Resumen clínico. El típico paciente de AD que es atendido en las primeras etapas de la enfermedad probablemente será tratado con un inhibidor de colinesterasa. Es necesario orientar al paciente y a sus parientes respecto a algún objetivo real del tratamiento, que es inducir un alivio temporal en la evolución, o cuando menos una disminución en la rapidez e intensidad del deterioro y no en la recuperación a largo plazo de las funciones cognitivas. Conforme evoluciona la enfermedad, se puede agregar al régimen la memantina. Los síntomas conductuales suelen ser tratados con un antidepresor serotoninérgico o si son lo suficientemente intensos para justificar el riesgo de incrementar la mortalidad, con un antipsicótico atípico. Otro aspecto importante de la farmacoterapia en AD es eliminar fármacos que posiblemente agraven las deficiencias cognitivas, en particular los anticolinérgicos, las benzodiazepinas y otros sedantes e hipnóticos del régimen que sigue el paciente.

Manifestaciones clínicas. La HD es un trastorno que se hereda por mecanismos dominantes y se caracteriza por incoordinación motora y deterioro cognitivo, ambos de comienzo gradual, en la etapa media de la vida. Los síntomas surgen de manera insidiosa, sea como una cinetopatía que se manifiesta por movimientos leves espasmódicos de las extremidades, el tronco, la cara y el cuello (corea), cambios de la personalidad o por ambas manifestaciones. Entre las primeras manifestaciones están la incoordinación motora fina y las perturbaciones de los movimientos oculares rápidos. A veces, en particular si los síntomas comienzan antes de los 20 años de vida, son menos notables los movimientos coreicos y en vez de ello predomina la bradicinesia y la distonía. Conforme evoluciona el trastorno, se tornan más intensos los movimientos involuntarios, aparecen disartria y disfagia y se trastorna el equilibrio corporal. El trastorno cognitivo se manifiesta en primer lugar por lentitud de las funciones psíquicas y dificultad para organizar tareas complejas. La memoria es deficiente, pero las personas afectadas rara vez olvidan a su familia, amigos y los sucesos inmediatos. A menudo se tornan irritables, ansiosas y deprimidas. Con regular frecuencia manifiestan paranoia y estados delirantes. La culminación de HD es invariablemente la muerte, y en un lapso de 15 a 30 días la persona afectada queda totalmente inválida e incapaz de comunicarse, necesita atención absoluta y permanente y muere por las complicaciones de la inmovilidad (Shoulson, 1992).

Aspectos patológicos y fisiopatológicos. La enfermedad de Huntington se caracteriza por pérdida neuronal notable en el cuerpo estriado (núcleo caudado/putamen) del cerebro (Vonsattel et al., 1985). La atrofia de las estructuras mencionadas sigue un orden y en primer lugar afecta la cola del núcleo caudado para seguir en sentido anterior de la zona mesodorsal a la ventrolateral. Hay ataque de otras áreas del encéfalo aunque con intensidad mucho menor; los análisis morfométricos señalan que existen menos neuronas en la corteza cerebral, el hipotálamo y el tálamo. Incluso dentro del cuerpo estriado la degeneración neuronal en HD es selectiva. Las interneuronas y las terminaciones aferentes quedan predominantemente indemnes, en tanto que hay ataque grave de las neuronas de la proyección del cuerpo estriado (las neuronas medianas “espinosas”); todo lo anterior causa disminución grande en las concentraciones de GABA del cuerpo estriado, en tanto que hay conservación relativa de las de SST y de DA (Ferrante et al., 1987).

La vulnerabilidad selectiva al parecer también es la causa de los signos clínicos más notables de HD, en particular la aparición de corea. En muchos casos en que la enfermedad comenzó en la vida adulta, al parecer hay ataque más temprano y las neuronas medias espinosas establecen proyecciones con GPi y SNpr (la vía indirecta) que las que establecen proyecciones con GPe (la vía directa; fig. 22-5) (Albin et al., 1992). El ataque desproporcionado de la vía indirecta intensifica los impulsos excitatorios a la neocorteza, con lo que se producen movimientos coreiformes involuntarios (fig. 22-7). En algunas personas, el signo clínico predominante es la rigidez y no la corea, situación especialmente frecuente en pacientes cuyo trastorno comenzó en la juventud. En dicha situación, hay deterioro en grado similar, de las neuronas del cuerpo estriado que sustentan las vías directa e indirecta.

Genética. La enfermedad de Huntington es un trastorno autosómico dominante con penetrancia casi completa. En promedio, suele comenzar entre los 35 y los 45 años, pero los límites varían y puede hacerlo desde los dos años y después de los 80 años. Se hereda por igual de la madre y del padre, pero más de 80% de las personas que muestran síntomas antes de los 20 años lo hacen del padre; este es un ejemplo de anticipación o la tendencia que tiene una enfermedad a disminuir cada vez más la edad en que se manifiesta con cada generación, y también se observa en otras enfermedades neurodegenerativas con mecanismos genéticos similares. Los homocigotos identificados en relación con HD presentan características clínicas idénticas a las de los heterocigotos típicos de HD, lo cual denota que el cromosoma indemne no “aplaca” el cuadro sintomático. Hasta que se identificó el defecto genético que explica HD se pensó que las mutaciones de novo que ocasionaban la enfermedad eran poco usuales, pero ahora se sabe que la enfermedad puede provenir de progenitores no afectados, en particular cuando uno de ellos porta un “alelo intermedio” como se describirá en párrafos siguientes.

La identificación de la mutación genética de la que depende la HD fue producto de un esfuerzo de múltiples investigadores dedicados a una tarea ardua durante 10 años. En 1993 se observó que la región cercana al extremo del brazo corto del cromosoma 4 contenía una repetición de tres nucleótidos polimórfica (CAG)_n que mostraba expansión significativa en todos los afectados por HD (Huntington’s Disease Collaborative Research Group, 1993). La expansión de dicha repetición de trinucleótidos constituía la alteración genética que ocasionaba HD. La repetición CAG es inestable y puede expandirse durante la síntesis de DNA que es propia de la meiosis; lo anterior es una situación particularmente común durante la espermatogénesis y explica el fenómeno de la anticipación. Los límites de la longitud de la repetición CAG en sujetos normales son de 9 y 34 tripletos con una mediana de longitud de las repeticiones, en los cromosomas normales, de 19. La longitud de repeticiones en la enfermedad de Huntington varía de 40 a más de 100. Las longitudes de repetición de 35 a 39 representan alelos intermedios y algunas de las personas con tal situación genética terminan por mostrar HD en la etapa ulterior de la vida, en tanto que otros no son afectados. La longitud de la repetición guarda relación inversa con la edad de comienzo: mientras más joven es la persona, mayor la probabilidad de que el número de repeticiones sea grande. La correlación mencionada es más potente en personas cuya enfermedad comenzó antes de los 30 años, y si lo hizo después de los 30, la correlación es más débil. Por tales razones, la longitud de la repetición sirve como elemento de predicción adecuada de la edad en que comienza el trastorno en casi todas las personas. Otras enfermedades neurodegenerativas surgen también por medio de la expansión de la repetición CAG, e incluyen las ataxias espinocerebelosas hereditarias y la enfermedad de Kennedy, un trastorno hereditario raro de las motoneuronas.

Vulnerabilidad selectiva. Se desconoce el mecanismo por el cual la expansión de las repeticiones de trinucleótidos culmina en el cuadro clínico y patológico de la enfermedad de Huntington. La mutación HD se localiza dentro de un gran gen (10 kilobases) designado IT15; codifica una proteína de unos 348 000 Da. La repetición del trinucleótido que codifica el aminoácido glutamina se localiza en el extremo 5′5′ de IT15 y es seguido directamente por una segunda repetición más corta (CCG)_n que codifica la prolina. La proteína, que ha sido llamada huntingtina no se parece a otras proteínas conocidas y tampoco se ha identificado su función normal. Los ratones en que hay una eliminación genética de huntingtina fallecen en etapa temprana de la vida embrionaria, razón por la cual debe desempeñar una función celular esencial. Se piensa que con la mutación se produce una ganancia de función, es decir, la proteína mutante adquiere una nueva función o propiedad que no tiene la proteína normal. No hay certeza de la naturaleza de dicha función ganada, aunque algunos datos orientan hacia los efectos en el metabolismo energético celular y la transcripción génica (Imarisio, 2008).

Tratamiento de la enfermedad de Huntington

Tratamiento sintomático. En el tratamiento de HD sintomática se destaca el empleo selectivo de fármacos (Shoulson, 1992). Ninguno de los medicamentos disponibles en la actualidad lentifica la evolución del trastorno. Los pacientes suelen ser muy sensibles a los efectos adversos de los medicamentos. Los tratamientos son necesarios para sujetos deprimidos, irritables, paranoides, con ansiedad excesiva o psicóticos. La depresión se puede tratar de forma eficaz con los antidepresores estándar, con la salvedad de que los fármacos con notables perfiles anticolinérgicos exacerban la corea. La fluoxetina (cap. 15) es eficaz contra la depresión y la irritabilidad que se manifiesta en la enfermedad sintomática. Se ha observado también que la carbamazepina (cap. 21) es eficaz contra la depresión. La paranoia, los estados delirantes y la psicosis se tratan con antipsicóticos, aunque en menores dosis de las utilizadas en trastornos psiquiátricos primarios (cap. 16). Dichos agentes también disminuyen la función cognitiva y entorpecen la movilidad y es necesario utilizarlos con las mínimas dosis posibles e interrumpir su uso al ceder los síntomas psiquiátricos. En sujetos en que predomina la rigidez de la enfermedad pueden ser más eficaces la clozapina, la quetiapina (cap. 16) o la carbamazepina para tratar la paranoia y la psicosis.

El trastorno cinético de HD per se sólo en raras ocasiones justifica la farmacoterapia. En el caso de pacientes con corea de gran amplitud causante de caídas y lesiones frecuentes en fechas recientes, se puede contar con la tetrabenazina para tratar la corea que es parte de HD. La tetrabenazina y la reserpina, fármaco similar, son inhibidores del transportador 2 monoamínico vesicular (VMAT2, vesicular monoamine transporter 2) y agota a nivel presináptico las catecolaminas. La tetrabenazina es un inhibidor reversible; la inhibición causada por la reserpina es irreversible y puede causar efectos de largo plazo. Los dos medicamentos pueden causar hipotensión y depresión con ideas suicidas; la brevedad del efecto de la tetrabenazina simplifica en grado importante el tratamiento clínico. También se puede recurrir a los antipsicóticos, aunque a menudo no mejoran la función global, porque disminuyen la coordinación motora fina y agravan la rigidez. Muchas personas con HD presentan empeoramiento de los movimientos involuntarios como consecuencia de la ansiedad o del estrés. En tales situaciones puede ser muy útil el empleo juicioso de las benzodiazepinas sedantes o ansiolíticas. En casos de comienzo en la juventud, en que predomina la rigidez y no la corea, los agonistas de DA han producido resultados variables para mejorar tal manifestación. Los pacientes de esta categoría en ocasiones terminan por mostrar mioclono y convulsiones que pueden mejorar con clonazepam, ácido valproico y otros anticonvulsivos (cap. 21).

Resumen clínico. La enfermedad de Huntington es un trastorno autosómico dominante causado por mutaciones en el gen IT15 que codifica la huntingtina. El defecto génico causa síntomas motores y cognitivos progresivos. No se cuenta con un tratamiento eficaz del trastorno primario, aunque pueden ser útiles los antidepresivos y los antipsicóticos para controlar síntomas específicos y agentes que disminuyen la concentración de catecolamina para controlar los signos motores de la enfermedad.

Manifestaciones clínicas y aspectos patológicos. La esclerosis mencionada (llamada también enfermedad de Lou Gehrig) es un trastorno de las motoneuronas del asta ventral de la médula (motoneuronas inferiores) y las neuronas corticales que aportan sus estímulos aferentes (motoneuronas superiores). La enfermedad se caracteriza por debilidad de evolución rápida, atrofia y fasciculaciones musculares, espasticidad, disartria, disfagia y deterioro de la función respiratoria. Por lo común quedan indemnes las funciones sensitivas, del sistema autónomo y oculomotoras. Se pensó en épocas pasadas que no afectaba la función cortical superior, pero muchos enfermos terminan por mostrar cambios conductuales y disfunción cognitiva y hay un traslape clínico, genético y neuropatológico entre ALCM y los trastornos del espectro de la demencia frontotemporal (Strong et al., 2009). La esclerosis lateral amiotrófica suele ser progresiva y letal y muchos de los enfermos fallecen de disfunción respiratoria y neumonía después de dos a tres años, aunque otros más muestran un curso más indolente y viven muchos años. El cuadro patológico de la enfermedad corresponde íntimamente a las manifestaciones clínicas: se advierte pérdida notable de las motoneuonas nodulares y del tallo encefálico que proyectan a los músculos inervados por el cuerpo estriado (aunque las neuronas oculomotoras están a salvo) y también pérdida de las grandes motoneuronas piramidales en la capa V de la corteza motora, de la cual se originan los fascículos corticoespinales descendentes.

Etiología. Alrededor del 10% de los casos de ALS son de índole familiar (FALS), por lo común con un perfil de herencia autosómico dominante. Muchas de las mutaciones patógenas no han sido identificadas, pero existe un subgrupo importante de individuos con FALS que constituyen familias con la mutación del gen de la enzima SOD1 (Rosen et al., 1993). Las mutaciones en dicha proteína explican aproximadamente 20% de los casos de FALS. Muchas de las mutaciones son alteraciones de aminoácidos únicos, pero se han detectado más de 30 alelos diferentes en grupos familiares distintos. Los ratones transgénicos que expresan (SOD1) humano mutante terminan por presentar una degeneración progresiva de motoneuronas, que remeda íntimamente la enfermedad clínica; se cuenta así con un importante modelo animal para investigación y estudios farmacéuticos. Como dato interesante, muchas de las mutaciones de SOD1 que causan la enfermedad no disminuyen la capacidad de la enzima para desempeñar su función primaria que es el catabolismo de los radicales superóxido. De este modo, como pudiera ocurrir en el caso de HD, las mutaciones de SOD1 pueden conferir una “ganancia de función” tóxica, cuyo carácter exacto se desconoce.

En fecha reciente se han identificado mutaciones en el gen TARDBP que codifica la proteína de unión de DNA TAR (TDP-43) y en el gen FUS/TLS como causas de FALS (Lagier-Tourenne y Cleveland, 2009). TDP-43 y FUS-TLS se unen a DNA y RNA y regulan la transcripción y el empalme alternativo.

Más de 90% de los casos de ALS son esporádicos, y de ellos unos cuantos son causados por mutaciones de novo de SOD1, TDP-43, FUS/TLS u otros genes, pero en la mayor parte de los casos esporádicos se desconoce el origen. Entre los posibles mecanismos patogénicos que generan ALS esporádica están autoinmunidad, excitotoxicidad, toxicidad de radicales libres e infección por virus (Rothstein, 2009), aunque ninguno ha recibido apoyo importante de datos publicados. Hay pruebas de que la recaptación de glutamato pudiera ser anormal en la enfermedad y así se acumularía el glutamato y surgiría lesión excitotóxica (Rothstein et al., 1992). El único tratamiento aprobado contra ALS es el riluzol y se basa en las observaciones comentadas (Brooks, 2009).

Tratamiento de ALS

Riluzol. El riluzol (2-amino-6-[trifluorometoxi] benzotiazol), es un agente con acciones complejas en el sistema nervioso (Doble, 1996; Zarate y Manji, 2008).

El riluzol se absorbe después de ingerido y se fija ávidamente a proteínas. Experimenta metabolismo extenso en el hígado por medio de hidroxilación mediada por CYP y glucuronidación. Su semivida es de unas 12 h. Estudios in vitro han señalado que dicho fármaco ejerce sus efectos a nivel presináptico y postsináptico. Inhibe la liberación de glutamato, aunque también bloquea los receptores de glutamato postsinápticos tipos NMDA y cainato e inhibe los conductos de Na⁺ dependientes de voltaje. Algunos de los efectos in vitro del riluzol son bloqueados por la toxina de la tos ferina y ello denota la interacción del medicamento con algún receptor acoplado a proteína G (GPCR) no identificado. En estudios en seres humanos, el fármaco genera efectos poco intensos, pero genuinos, en la supervivencia de personas con esclerosis lateral amiotrófica.

Los metaanálisis de las investigaciones publicadas indican que el riluzol extiende dos a tres veces la supervivencia (Miller et al., 2007). La dosis recomendada es de 50 mg dos veces al día, que se ingieren 1 h antes o 2 h después de una comida. Por lo común el fármaco es tolerado de manera satisfactoria aunque a veces surgen náusea o diarrea. En contadas ocasiones el riluzol puede causar daño hepático con incremento del nivel de transaminasas séricas, por lo que se recomienda la medición periódica de las mismas. La magnitud del efecto del riluzol en ALS es pequeña, pero representa un hito terapéutico significativo en el tratamiento de la enfermedad resistente a todos los tratamientos previos.

Tratamiento sintomático de ALS: espasticidad. La espasticidad es un componente importante del cuadro clínico de ALS y el signo que puede ser tratado mejor con los tratamientos actuales. Suele causar dolor y molestias intensas y disminuye todavía más la movilidad, ya mermada por la debilidad. La espasticidad se define como una intensificación del tono muscular caracterizada por resistencia inicial al desplazamiento pasivo de una extremidad a nivel articular, seguida de relajación repentina (fenómeno llamado de “navaja sevillana”), que es consecuencia de la pérdida de los impulsos descendentes que llegan a las motoneuronas medulares. El carácter del trastorno depende del sitio en que son afectadas las vías del sistema nervioso (Sheean, 2008). Los repertorios completos de movimientos se generan de manera directa a nivel de la médula espinal. Rebasa los límites de este capítulo describirlos en detalle. De los mecanismos medulares que contribuyen a la espasticidad, el más sencillo es el reflejo miotático tendinoso monosináptico. Los aferentes primarios Ia, que provienen de los husos musculares activados cuando se distiende con rapidez el músculo, establecen sinapsis directamente con las motoneuronas que llegan al músculo distendido, lo cual hace que se contraiga y resista el movimiento. Una colateral de las sinapsis aferentes primarias Ia en una “interneurona acoplada a Ia” que inhibe las motoneuronas inervadoras del antagonista del músculo distendido, permite la contracción del músculo hasta su condición no opuesta. Las motoneuronas superiores de la corteza cerebral (neuronas piramidales) suprimen los reflejos medulares o espinales y las motoneuronas inferiores indirectamente mediante activación de los fondos comunes interneuronales inhibidores de la médula espinal (fig. 22-8).

Las neuronas piramidales utilizan el glutamato como neurotransmisor; cuando se eliminan sus influencias, los reflejos son liberados y dejan de ser inhibidos, al tiempo que se tornan más activos, lo cual culmina en hiperreflexia. También influyen en la actividad refleja espinal (medular) otras vías descendentes que provienen del tallo encefálico, incluidas las rubrorreticuloespinales y vestibuloespinales y las vías catecolamínicas descendentes. Cuando es afectada sólo la vía piramidal, se intensifica el tono extensor de extremidades pélvicas y el tono flexor de las escapulares. Cuando hay deterioro de las vías vestibuloespinal y catecolamínica se observa intensificación de todas las extremidades y la estimulación leve de la piel puede causar espasmos discapacitantes de todo el cuerpo. En la ALS hay perturbación y disminución de la actividad de las vías piramidales con relativa conservación de otras vías descendentes, lo cual culmina en hiperactividad de los reflejos tendinosos profundos, falta de coordinación motora fina y mayor tono extensor de las piernas e incremento del tono flexor en los brazos. También hay hiperactividad del reflejo nauseoso.

El mejor agente para el tratamiento sintomático de la espasticidad en ALS es el baclofén, agonista del receptor de GABA_B. Las dosis iniciales recomendadas son de 5 a 10 mg al día, mismas que se pueden aumentar y llegar incluso a 200 mg/día, si es necesario. En caso de surgir debilidad habrá que disminuir la dosis. Otra opción es administrar el baclofén directamente en el espacio que rodea a la médula espinal a través de una bomba colocada por técnicas quirúrgicas y un catéter intrarraquídeo. La vía de acceso mencionada lleva al mínimo los efectos adversos del fármaco, en particular la sedación, pero conlleva el peligro de depresión del SNC, que puede ser mortal. Además, la interrupción repentina de la administración intrarraquídea del baclofén puede causar espasticidad de rebote, rabdomiólisis, insuficiencia de múltiples órganos e incluso la muerte. El baclofén intrarraquídeo debe ser manejado sólo por médicos con gran preparación en la terapia intrarraquídea crónica.

La tizanidina es un agonista de los receptores adrenérgicos α₂ en el SNC. Reduce la espasticidad muscular y se supone actúa incrementando la inhibición presináptica de las motoneuronas. Se utiliza más bien en el tratamiento de la espasticidad en la esclerosis múltiple o después de enfermedad cerebrovascular, aunque también puede ser eficaz en individuos con ALS. Hay que comenzar el tratamiento con una dosis pequeña de 2 a 4 mg a la hora de acostarse y poco a poco aumentarla. Somnolencia, astenia y mareos pueden limitar la dosis que se administre. Las benzodiazepinas (cap. 17) como el clonazepam son agentes eficaces contra la espasticidad, pero pueden contribuir a depresión respiratoria en individuos con ALS avanzada. El dantroleno se ha aprobado también en Estados Unidos para tratar los espasmos musculares. A diferencia de otros agentes ya descritos aquí, el fármaco en cuestión actúa en forma directa en los músculos de fibra estriada y disminuye la liberación de calcio desde el retículo sarcoplásmico. Exacerba la debilidad muscular y por ello es mejor no usarlo en ALS, pero es eficaz para combatir la espasticidad que surge con la enfermedad cerebrovascular o la lesión medular y para tratar la hipertermia maligna (cap. 8). El dantroleno puede ser tóxico para el hígado y por ello es importante medir en forma seriada las enzimas hepáticas antes de administrarlo y durante su uso.

Resumen clínico. La esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad degenerativa progresiva de motoneuronas medulares que causa debilidad y al final parálisis. Entre los trastornos neurodegenerativos comunes está la evolución más rápida y que a menudo culmina en la muerte en término de dos a tres años de haber comenzado. El único fármaco que modifica definitivamente la evolución de ALS es el riluzol, que actúa por inhibición de la liberación de glutamato y también por otros mecanismos. El efecto del tratamiento es leve y prolonga la supervivencia sólo unos meses.