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William Shakespeare describió los efectos farmacológicos agudos de la ingestión de etanol en la escena del portero (acto 2, escena 3) de Macbeth. El portero, despertado por Macduff del sueño inducido por el alcohol, explica tres de sus efectos y después lucha con un cuarto efecto que combina los aspectos contradictorios de la confianza excesiva con las deficiencias físicas:
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Portero: …y la bebida, señor, es una gran provocadora de tres cosas
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Macduff: ¿Cuáles tres cosas provoca la bebida en especial?
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Portero: Señor, el enrojecimiento de la nariz (vasodilatación cutánea), el sueño (depresión del SNC) y el orinar (consecuencia de la inhibición de la secreción de hormona antidiurética [vasopresina], exacerbada por la sobrecarga de volumen). En cuanto a la lujuria, señor, la provoca y la desalienta; provoca el deseo pero impide la consumación. Así pues, se puede decir que el mucho beber es equívoco para la lujuria: la crea y la estropea; la activa y la desactiva: la anima y la desanima, la levanta y la abate (la imaginación desea lo que no puede realizar el cuerpo cavernoso); en conclusión, engaña a la persona hasta adormecerla y una vez dentro del engaño, la abandona.
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Investigaciones más recientes han agregado mayores detalles a la descripción de Shakespeare (consúltense las palabras en cursiva, que se agregan del portero en el párrafo anterior y la sección de sistemas y órganos en párrafos siguientes), pero las consecuencias más notables del empleo del etanol con fines recreativos quedan perfectamente resumidas en las palabras del portero sociable y locuaz, cuya conducta exquisita y diabólica, señala una frecuente influencia observada de las pequeñas concentraciones de etanol en el SNC. Las secciones siguientes se ocuparán de los efectos del alcohol en los sistemas fisiológicos.
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Sistema nervioso central
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La opinión pública suele considerar a las bebidas alcohólicas como estimulantes, pero básicamente el etanol es un depresor del SNC. Su ingestión en cantidades moderadas, a semejanza de lo que ocurre con otros depresores como los barbitúricos y las benzodiazepinas, puede tener acción contra la ansiedad y ocasionar desinhibición conductual en dosis muy diversas. Los signos individuales de la intoxicación varían desde el efecto verborreico y vivaz hasta las oscilaciones anímicas incontrolables y crisis emocionales que pueden tener componentes violentos. En el caso de la intoxicación más profunda por lo común disminuye en grado sumo la función del SNC y al final surge un estado similar al de la anestesia general. Sin embargo, es estrecho el margen entre las acciones anestésicas y los efectos letales del alcohol (por lo común a causa de la depresión respiratoria).
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En promedio, 10% de quienes beben alcohol evolucionan hasta niveles de consumo física y socialmente perjudiciales. El abuso por largo tiempo se acompaña de tolerancia, dependencia y deseo compulsivo por el alcohol (véase, Tolerancia, dependencia y uso crónico del etanol, y el cap. 24). El alcoholismo se caracteriza por el consumo compulsivo a pesar de que tiene claras consecuencias perjudiciales de tipo social y médico; es una enfermedad progresiva y el daño cerebral por el consumo crónico en forma excesiva contribuye a los déficit de las funciones cognitivas y del juicio que se observan en los alcohólicos. El alcoholismo es una causa importante de demencia senil en Estados Unidos (Oslin et al., 1998) y el abuso por largo tiempo hace que se contraiga y disminuya la masa encefálica, por la pérdida de sustancias blanca y gris (Kril y Halliday, 1999). Los lóbulos frontales son particularmente sensibles al daño por el alcohol y la extensión del mismo depende del volumen y la duración de su consumo; los alcohólicos más viejos son más vulnerables que los más jóvenes (Pfefferbaum et al., 1998). Es importante destacar que el etanol por sí mismo es neurotóxico y a pesar de que intervienen en las complicaciones del alcoholismo la desnutrición o las hipovitaminosis, como el caso de la encefalopatía de Wernicke y la psicosis de Korsakoff, gran parte del daño cerebral inducido por el alcohol en países occidentales es causada por la sustancia en sí. Además de la pérdida de tejido encefálico el abuso del alcohol también disminuye el metabolismo cerebral (como se ha determinado por medio de la tomografía de emisión de positrones), y dicho estado hipometabólico rebota a un nivel de hipermetabolismo durante la desintoxicación. La magnitud del hipometabolismo depende del número de años del consumo de alcohol y la edad que tienen los pacientes (Volkow et al., 1994).
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Acciones del etanol en las vías y señales neuroquímicas. El etanol afecta prácticamente todos los sistemas del cerebro. Los cambios en las vías neuroquímicas se producen de manera simultánea, y las alteraciones a menudo interactúan. Una complicación más al describir los efectos en SNC es la adaptación rápida al etanol observada en el encéfalo, y como resultado, los efectos agudos de la primera dosis suelen ser lo contrario de las consecuencias neuroquímicas por administración repetida y los que se observan durante la disminución de las concentraciones de etanol en sangre y en los síndromes de abstinencia (Schuckit, 2006b).
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El alcohol perturba el equilibrio entre las influencias excitadoras y las inhibidoras en el cerebro y ocasiona ansiólisis, ataxia y sedación, estado que se alcanza al intensificar la neurotransmisión inhibidora o antagonizar la excitadora. Es muy posible que el etanol genere sus efectos al alterar de manera simultánea la función de diversas proteínas que afectan la excitabilidad neuronal (cuadro 23-1). Un aspecto fundamental ha sido identificar proteínas que rigen la excitabilidad neuronal y que son sensibles al etanol en concentraciones que generan efectos conductuales (5 a 20 mM). Muchos de los efectos notables se sitúan en los conductos iónicos regulados por ligandos o por voltaje o por los sistemas de GPCR.
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Conductos iónicos. Los mediadores principales de la neurotransmisión inhibidora en el cerebro son los receptores de ácido γ-aminobutírico A reguladas por ligandos (GABAA), cuya función es intensificada en grado extraordinario por diversos sedantes, hipnóticos y anestésicos, que incluyen barbitúricos, benzodiazepinas y anestésicos volátiles (cap. 14). Un cúmulo importante de datos señala que el receptor GABAA es un sitio importante en el que se manifiestan las acciones in vivo del etanol. La estimulación de dicha multi-subunidad, del sistema de conductos de cloruro regulados por ligandos contribuye a la sensación de somnolencia, relajación muscular y propiedades anticonvulsivas agudas que son propias de los fármacos que estimulan GABA (Krystal et al., 2006). De forma inmediata y en gran volumen el etanol libera GABA, y el empleo a largo plazo y en abundancia altera el perfil de expresión de genes que actúan en las subunidades GABAA. Cabría considerar la intoxicación por etanol como un estado con abundancia de GABA, y el fenómeno de abstinencia depende en parte de deficiencias de la actividad de GABAA. Algunos polimorfismos del gen del receptor GABAA guardan relación con la predisposición al consumo intenso y los trastornos del empleo de alcohol (Dick et al., 2006a,b).
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El receptor nicotínico de acetilcolina (ACh) también es sensible a los efectos del etanol. La ingestión aguda de bebidas alcohólicas incrementa la cantidad de ACh en el área tegmentaria ventral, con un incremento ulterior en la DA del núcleo accumbens (Joslyn et al., 2008). La vareniclina, agonista parcial a nivel del subtipo α4β2 del receptor nicotínico de ACh (cap. 11), disminuye el comportamiento de necesidad de alcohol y el consumo de etanol en un modelo de roedor, que es similar en sus acciones a los efectos en la dependencia nicotínica (Steensland et al., 2007). Los efectos del etanol en los receptores en cuestión pudieran tener importancia particular porque se advierte una relación entre la exposición a la nicotina (fumar) y el consumo de alcohol en humanos. Aún más, algunos estudios indican que la nicotina incrementa el consumo de alcohol en modelos animales (Smith et al., 1999).
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Los receptores ionotrópicos excitadores del glutamato se dividen en la clase del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) y la que no pertenece a esta categoría (no NMDA) y estos últimos comprenden los subtipos de receptores de cainato y AMPA (cap. 14). El etanol inhibe la función de los subtipos de receptores de NMDA y cainato; los receptores AMPA en gran medida son resistentes al alcohol (Carta et al., 2003). Como se observa con los receptores GABAA la fosforilación del receptor glutamato modela la sensibilidad al etanol.
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Otros tipos diversos de conductos son sensibles al alcohol en concentraciones que se alcanzan sistemáticamente in vivo. El etanol intensifica la actividad de los conductos de K+ de gran conductancia activados por Ca2+ en las terminaciones neurohipofisarias (Dopico et al., 1999), y ello quizá contribuya a la menor liberación de oxitocina y vasopresina después del consumo de etanol. Este último inhibe los conductos de Ca2+ tipos N y P/Q en forma que pueden ser antagonizados por la fosforilación de conductos lograda por PKA (Solem et al., 1997). Los conductos BK (Maxi-K, slo1) son las estructuras en donde actúa el alcohol (Davies et al., 2003). Los conductos de K+ de rectificación interna regulados por proteína G (GIRK o conductos Kir; G protein-gated inwardly rectifying K+ channels) son activados por las subunidades βγ de la familia Gi/Go, por PIP2 o por diferentes mecanismos, por los alcoholes. Los alcoholes de pocos carbonos se ligan al depósito de unión hidrófoba en GIRK con lo cual se activa el conducto por medio de estabilización de la conformación abierta (Aryal et al., 2009).
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Otros sistemas de neurotransmisores. Los sistemas basados en la dopamina tienen importancia fundamental en los sentimientos de placer y deseo intenso por todas las sustancias intoxicantes (Koob y Kreek, 2007). La importancia especial son las alteraciones en la actividad de DA en el área tegmentaria ventral y otras relacionadas, en particular el núcleo accumbens, que posiblemente intervenga en forma decisiva en los sentimientos de euforia y satisfacción. El consumo agudo de alcohol hace que aumente la cantidad de dopamina en la sinapsis; su administración repetida se acompaña de cambios en los receptores D2 y D4 que pudieran ser importantes en la perpetuación del consumo del alcohol y también en las recidivas (Voronin et al., 2008).
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El efecto intenso del etanol en las vías dopaminérgicas está vinculado íntimamente con cambios en los sistemas propios de estrés; según hipótesis, dichos cambios se refieren al refuerzo que nace del consumo de bebidas alcohólicas y otras drogas que causan adicción y también de los síntomas de abstinencia y ánimo negativo en relación con problemas con la regulación de los sistemas cerebrales de placer con abundante DA. La actividad dopaminérgica en el núcleo accumbens es afectada por muchos tipos de receptores opioides y el consumo “agudo” de etanol libera las endorfinas β (Job et al., 2007). Más adelante, tales acciones activan los receptores opioides μ en la porción tegmentaria ventral del núcleo accumbens con liberación concomitante de DA. De ese modo, muchos de los efectos del alcohol en los sistemas del placer y los cambios en la forma en que el SNC reacciona a ellos (incluida la sensibilización) pudieran depender de alteraciones en los sistemas de opioides (Pastor y Aragon, 2006).
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La administración aguda de etanol se acompaña de un incremento significativo de 5-HT en el espacio sináptico, y el empleo ininterrumpido del alcohol origina un incremento del número de los receptores 5-HT. Las concentraciones menores de 5-HT en la sinapsis, que quizá dependen de una recaptación más rápida por parte del transportador de 5-HT se vinculan con la ingestión de mayores niveles de alcohol y quizá con niveles menores de intensidad de la reacción a la bebida alcohólica (Barr et al., 2005). Es posible que los cambios en los sistemas de DA se relacionen también con alteraciones en la 5-HT.
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Los receptores cannabinoides, en particular CB1 codificados por el gen CNR1 también son afectados por el etanol (Hutchinson et al., 2008; Perra et al., 2008). CB1 es un GPCR cuyo número es abundante en la porción tegmentaria ventral, el núcleo accumbens y la corteza prefrontal y la activación de CB1 se advierte con la administración aguda de etanol y afecta la liberación de DA, GABA y glutamato y los circuitos del placer del cerebro. Los antagonistas de los receptores CB1 como el rimonabant, pudieran bloquear los efectos del etanol en los sistemas dopaminérgicos.
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Proteínas cinasas y enzimas que envían señales. Los ratones con bloqueo génico que no tienen la isoforma γ de PKC muestran menores efectos del etanol medidos en su comportamiento, y el hecho de que el etanol no intensifica los efectos en GABA medidos in vitro (Harris et al., 1995). Según se piensa, también el etanol afecta las cascadas de transducción de señales en el interior de la célula como MAPK, tirosina cinasas y receptores del factor neurotrópico (Valenzuela y Harris, 1997). La translocación de PKC y PKA entre compartimientos subcelulares también es susceptible al alcohol (Constantinescu et al., 1999).
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El etanol intensifica las actividades de algunas isoformas de adenililciclasa y la más sensible es AC7 (Tabakoff y Hoffman, 1998) lo cual estimula una mayor producción de AMP cíclico y una mayor actividad de PKA. Las acciones del etanol al parecer son mediadas por activación de Gs e inducción de la interacción de Gs y adenililciclasa.
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Consumo de etanol y función del SNC. Existe una serie de efectos relativamente frecuentes y temporales del etanol, cuyos índices relativamente grandes de prevalencia reflejan cambios en el sistema GABA que suelen ser causados por depresores del SNC. Las dosis grandes de etanol interfieren en la codificación de recuerdos y producen amnesias anterógradas que suelen ser conocidas como amnesia alcohólica; las personas afectadas son incapaces de recordar en forma parcial o total las experiencias que tuvieron en el lapso de ingestión abundante de alcohol. Incluso con 2 o 3 copas el consumo de bebidas alcohólicas origina perturbaciones en la estructuración del sueño, con despertares frecuentes y sueño inquieto; las dosis grandes se acompañan de ensoñaciones vívidas y perturbadoras tardíamente, como consecuencia de la supresión prematura del estado de sueño nocturno de movimientos oculares rápidos con concentraciones todavía mayores de etanol en sangre. El consumo intenso de alcohol puede acompañarse de apnea durante el sueño, especialmente en personas mayores que dependen de él (Sakurai et al., 2007), situación que posiblemente refleja el efecto del etanol en las respiraciones y sus efectos miorrelajantes. Los efectos transitorios del consumo de abundante etanol en el SNC que producen la resaca o síndrome de “la mañana siguiente” que incluye cefalea, sed, náuseas y alteraciones cognitivas, contribuyen con gran parte de la pérdida de tiempo laboral y escolar y puede reflejar mecanismos similares a los de la abstinencia leve de alcohol, deshidratación, y/o acidosis leve (Stephens et al., 2008).
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El alcoholismo crónico intenso, según informes, incrementa la probabilidad de que surja un déficit cognitivo más permanente que suele ser conocido como demencia alcohólica. Sin embargo, los signos de déficit cognitivo y atrofia cerebral observados poco después del periodo del consumo intenso de alcohol suelen revertirse en las semanas o meses que siguen a la abstinencia (Bartsch et al., 2007). La depleción de tiamina que a veces acompaña al consumo abundante de etanol contribuye a los síndromes de Wernicke-Korsakoff; sin embargo, la ataxia y la oftalmoparesia del síndrome de Wernicke y las amnesias anterógrada y retrógrada profundas de Korsakoff se observan en mucho menos de 1% de las personas que dependen del alcohol por largo tiempo. Entre los síndromes neurológicos graves que conlleva el consumo crónico y abundante de alcohol están la degeneración cerebelosa con atrofia del vermis del mismo órgano (aproximadamente 1% de los alcohólicos), y una neuropatía periférica (aproximadamente en 10% de los alcohólicos) (Alexander-Kaufman et al., 2007; Peters et al., 2006). No se han identificado definitivamente los mecanismos específicos que explican el daño del cerebelo y los nervios periféricos.
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Las dosis altas de etanol durante muchos días o semanas también pueden acompañarse de síndromes psiquiátricos temporales pero perturbadores “inducidos por etanol” (Schuckit, 2006a). Incluso 40% de los seres humanos que dependen del alcohol terminan por mostrar manifestaciones depresivas relacionadas con el alcohol, que incluyen ideas y comportamientos suicidas pasajeros. De forma similar, es posible que surjan diversos cuadros de ansiedad, como los caracterizados por ataques de pánico y ansiedad generalizada en una gran minoría de individuos que dependen de alcohol durante el síndrome de abstinencia. Es posible que 3% de varones y mujeres que dependen del alcohol experimenten alucinaciones auditivas y delirios paranoides temporales que se asemejan a la esquizofrenia que comienza en lapsos de intoxicación profunda; todos estos síndromes psiquiátricos posiblemente mejoren en grado notable en término de días o un mes de abstinencia y después sigan disminuyendo los síntomas residuales de poca intensidad. No se dispone de datos definitivos sobre los mecanismos de los cuadros psiquiátricos inducidos por alcohol pero es lógico suponer que los cambios en las vías del SNC por alcohol (concentraciones de noradrenalina y 5-HT, el equilibrio entre la actividad de los receptores GABAA y NMDA y la actividad dopaminérgica) pudieran operar en esos casos en una forma similar como se observa en la depresión, en la ansiedad y en los trastornos esquizofrénicos.
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Aparato cardiovascular
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La ingesta de etanol que exceda tres copas o copas estándar al día agrava el peligro de ataques cardiacos y accidentes cerebrovasculares hemorrágicos (Hvidtfeldt et al., 2008). Las enfermedades originadas en vasos constituyen algunas de las causas principales de fallecimiento temprano en sujetos que dependen del alcohol. Dicho riesgo incluye un incremento de seis meses en el caso de arteriopatía coronaria, un riesgo mucho más grande de arritmias cardiacas y una cifra importante de casos de insuficiencia cardiaca congestiva. Las causas son complejas y las observaciones se complican por algunos efectos positivos de cantidades pequeñas de etanol.
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Lipoproteínas séricas y efectos cardiovasculares. En muchos países, el riesgo de muerte por cardiopatía coronaria (CHD, coronary heart disease) guarda relación con el consumo elevado de alimentos con grasas saturadas y mayores concentraciones de colesterol sérico. Francia es una excepción de dicha regla porque en ese país es relativamente baja la mortalidad por CHD, a pesar del consumo de grandes cantidades de grasas saturadas (la “paradoja francesa”). Los estudios epidemiológicos sugieren que el consumo generalizado de vino (20 a 30 g de etanol al día) es uno de los factores que brinda un efecto de protección cardiaca, en tanto que 1 a 3 copas al día hacen que disminuya el riesgo de cardiopatía coronaria 10 a 40% en comparación con lo observado en abstemios. A diferencia de lo comentado, el consumo diario de grandes volúmenes de alcohol hace que aumente la incidencia de causas extracoronarias de insuficiencia cardiovascular como arritmias, miocardiopatía y accidente cerebrovascular hemorrágico y así quedan anulados y rebasados los efectos beneficiosos del alcohol en las arterias coronarias, es decir, el alcohol genera una curva de dosis-muerte en forma de J. Menores riesgos de CHD se observan cuando la ingesta llega a límites pequeños como media copa al día (Libby et al., 2007). Las mujeres jóvenes y las personas con bajo riesgo de cardiopatías obtienen poco beneficio de la ingesta ligera o moderada de alcohol, en tanto que en sujetos de ambos sexos que están expuestos a un riesgo alto de sufrir un infarto del miocardio se obtienen claramente beneficios. Los datos basados en diversos estudios prospectivos, de cohortes, transculturales y de casos y testigos en diversas poblaciones siempre indican cifras menores de casos de angina de pecho, infarto del miocardio y arteriopatía periférica en personas que consumen cantidades pequeñas (1 a 20 g/día) a moderadas (21 a 40 g/día) de alcohol.
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Un mecanismo posible por el cual el alcohol puede disminuir el riesgo de CHD es por medio de sus efectos en los lípidos sanguíneos. Los cambios en las concentraciones de lipoproteínas plasmáticas, en particular incrementos en las de alta densidad (HDL cap. 31), se han vinculado con los efectos protectores del etanol. La HDL se fija en el colesterol y lo regresa al hígado para su eliminación o nuevo procesamiento y así disminuyen las concentraciones de colesterol en tejidos. Los incrementos en el colesterol de HDL inducidos por etanol, en tal situación, podrían antagonizar la acumulación de colesterol en las paredes de arterias y así aminorar el peligro de infarto. En promedio, la mitad de la disminución del riesgo vinculada con el consumo de etanol se explica por cambios en las concentraciones totales de HDL (Langer et al., 1992). La HDL se presenta en dos subfracciones que son HDL2 y HDL3. Las concentraciones mayores de HDL2 (y posiblemente también HDL3) se acompañan de un menor riesgo de infarto del miocardio. Después del consumo de alcohol aumentan las concentraciones de las dos subfracciones y disminuyen cuando cesa dicho consumo. Las apoliproteínas A-I y A-II son constituyentes de HDL. El incremento de los valores de las dos apolipoproteínas se observa en personas que todos los días consumen cantidades importantes de alcohol. A diferencia de ello hay informes de disminución de las cantidades de apolipoproteína(a) sérica después de consumo agudo de alcohol. El aumento de las concentraciones de la apolipoproteína(a) se ha vinculado con un mayor peligro de que surja ateroesclerosis.
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Todas las formas de bebidas alcohólicas brindan cardioprotección. Algunas de ellas aumentan las concentraciones de HDL, en tanto que disminuyen el riesgo de infarto del miocardio. Los flavonoides que están en vinos tintos (y jugo de uvas moradas) pueden tener una acción antiaterogénica adicional al proteger a la lipoproteína de baja densidad (LDL) del daño oxidativo. Se ha dicho que LDL oxidada interviene en varias etapas de la aterogénesis (cap. 31). Otro mecanismo por el cual el consumo de alcohol puede tener una acción cardioprotectora es la modificación de factores que intervienen en la coagulación de la sangre. El consumo de alcohol aumenta las concentraciones del activador de plasminógeno tisular, enzima que disuelve coágulos (cap. 30) y así disminuye la posibilidad de que se formen. Las menores concentraciones de fibrinógeno que surgen después del consumo de etanol también pueden ser cardioprotectoras (Rimm et al., 1999), y estudios epidemiológicos han vinculado el consumo moderado de alcohol con la inhibición de la activación plaquetaria (Rubin, 1999).
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¿Los médicos deben recomendar a personas que se abstienen de ingerir alcohol que lo consuman en cantidades moderadas? La respuesta es no. No se han publicado estudios clínicos aleatorizados en que se someta a prueba la eficacia del consumo diario de alcohol para disminuir las cifras de arteriopatía coronaria y de muerte, y no es apropiado que los médicos recomienden tal ingestión sólo para evitar cardiopatías. Muchos abstemios no toman porque existe un antecedente familiar de alcoholismo o por otras razones de salud, y sería imprudente sugerirles que comiencen a beber. Habrá que instar a la persona a que siga otros cambios en su modo de vida o recurra a tratamientos médicos si está en peligro de que pudiera presentar más tarde CHD.
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Hipertensión. El consumo intenso de alcohol puede incrementar las presiones diastólica y sistólica. Algunos estudios indican una relación positiva no lineal entre el consumo de alcohol y la hipertensión, que no depende de la edad, nivel académico, tabaquismo, o del consumo de anticonceptivos orales. El consumo de más de 30 g de alcohol al día (más de dos copas estándar) se acompaña de un incremento de 1.5 a 2.3 mmHg de las cifras de presión diastólica y sistólica.
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Se desconoce la prevalencia de hipertensión atribuible al consumo excesivo de alcohol, pero algunos estudios sugieren límites de 5 a 11%. Probablemente dicha cifra sea mayor en varones que en mujeres, porque entre ellos hay un mayor consumo de etanol. La disminución en la cantidad o la interrupción del consumo en alcohólicos puede disminuir la necesidad de antihipertensivos o aminorar la presión arterial hasta límites normales. No se ha fijado el volumen inocuo del alcohol en el caso de hipertensos que consumen poca cantidad (una a dos copas por ocasión y menos de 14 copas a la semana). Los factores por analizar incluyen el antecedente personal de cardiopatía isquémica, el de alcoholismo intenso o el antecedente familiar de alcoholismo o de un accidente cerebrovascular. Será mejor que los hipertensos que tienen cualquiera de los factores de riesgo mencionados no consuman alcohol.
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Arritmias cardiacas. El alcohol ejerce diversos efectos farmacológicos en la conducción cardiaca que incluyen prolongación del intervalo QT y de la repolarización ventricular, y también estimulación simpática. Entre las arritmias auriculares que acompañan al consumo de alcohol por largo tiempo están taquicardia supraventricular, fibrilación y aleteo auriculares. Entre 15 y 20% de los casos idiopáticos de fibrilación auricular pudiera ser inducido por el consumo de etanol por largo tiempo (Libby et al., 2007). La taquicardia ventricular pudiera ser la causa de mayor riesgo de muerte repentina inexplicada que sucede en personas que dependen del alcohol (Kupari y Koskinen, 1998). Durante el consumo ininterrumpido de alcohol el tratamiento de tales arritmias pudiera ser más resistente a la cardioversión, la digoxina y calcioantagonistas. El médico debe investigar con gran cuidado respecto al consumo de alcohol a individuos con arritmias auriculares recurrentes o refractarias.
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Miocardiopatía. El alcohol ejerce efectos tóxicos en relación con su dosis, en los músculos de fibra estriada y el miocardio. Innumerables estudios han señalado que deprime la contractilidad del corazón y ocasiona miocardiopatía. La ecocardiografía demuestra hipocinesia global. En promedio, la mitad de todos los individuos con miocardiopatía idiopática depende del alcohol. Los signos y síntomas clínicos de la miocardiopatía idiopática y la inducida por alcohol son similares, pero esta última tiene el mejor pronóstico si la persona deja de beber. Las mujeres están expuestas a un mayor riesgo de miocardiopatía inducida por alcohol, que los varones (Urbano-Marquez et al., 1995). Se sabe que 40 a 50% de las personas con miocardiopatía inducida por alcohol y que persisten en el consumo del mismo fallece en término de tres a cinco años y por ello es importante que el tratamiento primario sea la abstinencia.
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Apoplejía. Estudios en humanos señalan una mayor incidencia de apoplejía hemorrágica e isquémica en personas que consumen más de 40 a 60 g de alcohol por día (Hansagi et al., 1995). Muchos casos de enfermedad cerebrovascular aparecieron después de alcoholismo duradero y desenfrenado, en particular cuando dicha enfermedad surgió en personas más jóvenes. Entre los factores causales propuestos están:
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Arritmias cardiacas inducidas por alcohol y también en la formación de trombos por ellas
Hipertensión arterial por el consumo crónico de alcohol con degeneración de arterias cerebrales como consecuencia
Incrementos agudos en las cifras de presión sistólica y alteraciones en el tono de arterias cerebrales
Traumatismo craneoencefálico
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Los efectos en la hemostasia, la fibrinólisis y la coagulación de la sangre son variables y pueden evitar o desencadenar un accidente cerebrovascular agudo (Numminen et al., 1996). Los efectos del alcohol en la génesis de los aneurismas intracraneales son discutibles, pero la vinculación estadística desaparece cuando se establecen controles que eliminan el uso de tabaco y el género (Qureshi et al., 1998).
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El alcohol ocasiona diversos efectos en el músculo estriado. El consumo diario, crónico de grandes cantidades de alcohol, se acompaña de disminución de la potencia muscular, incluso cuando se hacen ajustes de otros factores como edad, uso de nicotina y enfermedades crónicas. Las grandes dosis de alcohol también originan daño irreversible de músculos, que se refleja en un incremento extraordinario en la actividad de la creatina cinasa en plasma.
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En las biopsias de músculo de bebedores empedernidos también se advierten disminución de las reservas de glucógeno y de la actividad de piruvato cinasa (Vernet et al., 1995). En promedio, la mitad de dichas personas que beben por largo tiempo en forma desenfrenada tiene signos de atrofia de fibras tipo II; los cambios mencionados guardan relación con las disminuciones de la síntesis de proteínas en músculo y de las actividades de la carnosinasa sérica (Wassif et al., 1993). Casi todos los sujetos con alcoholismo crónico muestran cambios electromiográficos y a veces signos de una miopatía de músculo estriado similares a la miocardiopatía alcohólica.
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La ingestión de etanol genera una sensación de calidez porque se intensifica el flujo sanguíneo a la piel y el estómago; también puede aumentar la transpiración; por la razón mencionada, el calor se pierde de manera más rápida y disminuye la temperatura corporal interna. Después del consumo de grandes volúmenes de etanol se deprime el mecanismo que regula la temperatura central y la disminución de la temperatura corporal puede ser muy intensa. La acción del alcohol para disminuir la temperatura corporal es mayor y más peligrosa si la temperatura ambiente es fría. Los estudios de fallecimientos por hipotermia sugieren que el alcohol constituye un factor principal de riesgo para que ocurran. Los individuos con isquemia de extremidades secundaria a una vasculopatía periférica son particularmente susceptibles de presentar lesiones por frío.
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El alcohol inhibe la liberación de vasopresina (hormona antidiurética) de la neurohipófisis y con ello aumenta la diuresis. La sobrecarga volumétrica que acompaña a la inhibición complementa la diuresis que aparece como consecuencia de una menor secreción de la vasopresina.
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Los alcohólicos tienen un menor volumen de orina que los sujetos testigos, en reacción a la dosis “de prueba” con etanol, lo cual sugiere que surge tolerancia a los efectos diuréticos del alcohol (Collins et al., 1992). El alcohólico que intenta abstenerse de la bebida muestra mayor liberación de vasopresina y retención de agua, y también hiponatremia por dilución.
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Aparato gastrointestinal
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Esófago. El etanol suele ser el principal factor etiológico o algunos de los múltiples agentes causales que se vinculan con la disfunción esofágica. El etanol también se acompaña de la aparición de reflujo esofágico, esófago de Barrett, rotura traumática del esófago, desgarros de Mallory-Weiss y cáncer de esófago.
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En comparación con los no fumadores y no alcohólicos los sujetos que dependen del alcohol y que fuman tienen un riesgo 10 veces mayor de presentar cáncer del esófago. Con las concentraciones pequeñas de alcohol en la sangre poco cambia la función esofágica, pero si las concentraciones aumentan, disminuye el peristaltismo y también la presión del esfínter esofágico inferior. Los individuos con esofagitis crónica por reflujo pueden mejorar con inhibidores de la bomba de protones y con la abstinencia de alcohol.
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Estómago. El consumo intenso puede también ocasionar transgresiones de la barrera mucosa del estómago y originar gastritis aguda o crónica. Al parecer el etanol estimula las secreciones del estómago al excitar los nervios sensitivos en la mucosa bucal y gástrica e incitar la liberación de gastrina e histamina. Las bebidas que tienen más de 40% de alcohol también ejercen un efecto tóxico directo en la mucosa gástrica. Los efectos mencionados surgen con mayor frecuencia en alcohólicos crónicos, pero también se observan a veces después del consumo moderado y breve de alcohol. Es difícil a veces el diagnóstico, porque muchos pacientes muestran características normales en el estudio endoscópico y en las radiografías de la zona alta del tubo digestivo. Los síntomas clínicos comprenden dolor epigástrico agudo que cede con antiácidos o bloqueantes de los receptores H2 histamínicos.
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Se piensa que el alcohol no interviene en la patogenia de la úlcera péptica. A diferencia de la gastritis aguda y de la crónica dicha enfermedad no es más común en alcohólicos. Sin embargo, el alcohol exacerba la evolución clínica y la intensidad de los síntomas de la úlcera. Al parecer actúa de forma sinérgica con Helicobacter pylori para retrasar la cicatrización (Lieber, 1997). La hemorragia aguda proveniente de la mucosa gástrica, a pesar de ser un signo poco común, puede constituir una emergencia letal. La hemorragia de tubo digestivo alto aparece con mayor frecuencia en el caso de varices esofágicas, rotura traumática del esófago y anormalidades de la coagulación.
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Intestinos. Muchos alcohólicos tienen diarrea crónica como consecuencia de absorción deficiente en el intestino delgado (Addolorato et al., 1997) y la manifestación principal es la expulsión frecuente de heces laxas. Con el consumo intenso de alcohol a menudo surgen fisuras rectales y prurito anal, y tal vez dependen de la diarrea crónica. La diarrea es causada por cambios estructurales y funcionales en el intestino delgado (Papa et al., 1998); en la mucosa intestinal se aplanan las vellosidades y suele disminuir la cantidad de las enzimas digestivas. Los cambios en cuestión a menudo son reversibles después de un periodo de abstinencia. El tratamiento se basa en reponer vitaminas esenciales y electrólitos, lentificar el tiempo de tránsito con algún agente como loperamida, y abstenerse de todas las bebidas alcohólicas. Las personas con deficiencia grave de magnesio (Mg2+ sérico <1 meq/L) o con síntomas (positividad del signo de Chvostek o asterixis) deben recibir por la vena o vía intramuscular 1 g de MgSO4 cada cuatro horas hasta que el magnesio sérico sea >1 meq/L.
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Páncreas. El consumo en demasía de alcohol constituye la causa más frecuente de pancreatitis aguda y crónica en Estados Unidos. Se sabe que esta inflamación surge después de un solo episodio de consumo excesivo de alcohol, pero es frecuente en casi todos los casos beber por largo tiempo y en cantidades excesivas. La pancreatitis alcohólica aguda se caracteriza por dolor abdominal de comienzo repentino, náuseas, vómitos y aumento de concentraciones de enzimas pancreáticas en suero u orina. Se ha utilizado con frecuencia cada vez mayor para estudios diagnósticos, la tomografía computadorizada. Muchos ataques no son mortales, pero puede aparecer pancreatitis hemorrágica que culmine en choque, insuficiencia renal y respiratoria y muerte. El tratamiento por lo común comprende reposición con soluciones intravenosas (a menudo, aspiración nasogástrica y opioides analgésicos). La causa de la pancreatitis aguda posiblemente depende de un efecto tóxico directo del alcohol en el metabolismo de las células acinares del páncreas.
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Se sabe que 66% de individuos con pancreatitis alcohólica recurrente terminará por mostrar pancreatitis crónica; ésta es tratada al reponer las deficiencias endocrinas y exocrinas que son consecuencia de la insuficiencia pancreática. La aparición de hiperglucemia obliga a utilizar insulina para el control de los valores de la glucemia (cap. 43). Se necesita a veces consumir cápsulas de enzimas pancreáticas que contienen lipasa, amilasa y proteasas para tratar la absorción deficiente (cap. 46).
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Hígado. El etanol genera una enorme diversidad de efectos nocivos en el hígado que dependen de las dosis (Fickert y Zatloukal, 2000). Los efectos primarios son infiltración grasa del hígado, hepatitis y cirrosis. El alcohol, por sus efectos tóxicos intrínsecos, lesiona el hígado incluso sin que existan deficiencias alimentarias (Lieber, 2000). La acumulación de grasa en el hígado es un fenómeno temprano y se observa en sujetos normales después de ingerir cantidades relativamente pequeñas de etanol, y dicha acumulación es consecuencia de la inhibición del ciclo del ácido tricarboxílico y la oxidación de la grasa, en parte por la generación de NADH en exceso producida por las acciones de ADH y ALDH (fig. 23-1).
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La causa de la cirrosis alcohólica es la fibrosis que es consecuencia de necrosis hística e inflamación crónica. El tejido normal del hígado es sustituido por tejido fibroso. El alcohol afecta las células estrelladas del hígado, directamente, y el consumo a largo plazo se acompaña de transformación de las células mencionadas en otras similares a miofibroblastos productores de colágeno, con lo cual se deposita este último alrededor de las vénulas hepáticas terminales (Lieber, 2000). El signo histológico característico de la cirrosis alcohólica es la formación de cuerpos de Mallory los cuales, según expertos, dependen de una alteración del citoesqueleto intermedio (Denk et al., 2000).
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Se han planteado diversos mecanismos moleculares de la cirrosis alcohólica. En modelos de primates no humanos el alcohol altera la peroxidación de fosfolípidos. El etanol disminuye los niveles de fosfatidil colina en las mitocondrias del hígado, cambio que se acompaña de disminución de la actividad de oxidasa y del consumo de oxígeno. Citocinas como el factor transformante de crecimiento β y el factor de necrosis tumoral α, incrementan los índices de fibrinogénesis y de fibrosis en el hígado. Se piensa que el acetaldehído tiene diversos efectos adversos que incluyen agotamiento del glutatión (Lieber, 2000) y también de vitaminas y oligoelementos y de la secreción y el transporte de proteínas, porque hay inhibición de la polimerización de tubulina. La toxicidad del hígado inducida por paracetamol (caps. 4, 6 y 34) se ha vinculado con la cirrosis alcohólica como consecuencia de los incrementos de la producción microsómica de metabolitos tóxicos de dicho analgésico, inducidos por alcohol (Whitcomb y Block, 1994). La insuficiencia hepática que es consecuencia de cirrosis y que origina disminución de la eliminación de toxinas como el amoniaco, también puede contribuir a la encefalopatía hepática inducida por alcohol. El etanol al parecer incrementa la formación de radicales libres de hidroxietilo intracelulares.
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La falta de proteínas, vitaminas y muchos otros nutrientes en las bebidas alcohólicas predispone a deficiencias nutricionales entre quienes consumen grandes volúmenes de alcohol. Los alcohólicos suelen acudir al médico por primera vez con tales deficiencias, por disminución en la ingesta, la absorción y la utilización de nutrientes. La neuropatía periférica, la psicosis de Korsakoff y la encefalopatía de Wernicke que aparecen en alcohólicos probablemente son causadas por deficiencias de vitaminas del complejo B (en particular tiamina), aunque tampoco se ha podido descartar la toxicidad directa producida por el propio alcohol (Harper, 1998). El abuso crónico del alcohol disminuye la ingesta de retinoides y carotenoides e intensifica el metabolismo del retinol, por la inducción de enzimas degenerativas (Lieber, 2000). El retinol y el etanol compiten por el metabolismo de ADH; de este modo los complementos de vitamina A deben ser vigilados con gran cuidado en los alcohólicos cuando consumen alcohol, para así evitar la hepatotoxicidad inducida por retinol. El consumo crónico de alcohol provoca estrés oxidativo en el hígado por la generación de radicales libres, y ello contribuye al daño hepático inducido por etanol. Los efectos antioxidantes del tocoferol α (vitamina E) pueden aminorar parte de la toxicidad inducida por etanol en el hígado. A menudo disminuyen las concentraciones plasmáticas de tocoferol α en alcohólicos con miopatías, en comparación con alcohólicos sin ellas.
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Se ha dicho que el consumo crónico de alcohol origina osteoporosis (cap. 44). No se han dilucidado las causas de la disminución de la masa ósea, aunque se ha dicho que interviene la alteración de la actividad osteoblástica. La administración aguda de etanol ocasiona disminución inicial de las concentraciones séricas de hormona paratiroidea (PTH; parathyroid hormone) y de Ca2+, seguida de un incremento por rebote en la hormona mencionada, que no permite restaurar los valores de Ca2+ a lo normal. La osteopenia inducida por alcohol mejora con la abstinencia (Alvisa-Negrin J, et al., 2009). La vitamina D necesita ser hidroxilada en el hígado para activarse y por esa causa el daño del hígado inducido por alcohol puede afectar indirectamente la función de dicha vitamina en la absorción de Ca2+ en intestino y riñones.
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Además de la idea extendida de que el alcohol intensifica las actividades sexuales, por lo común se produce el efecto contrario. Muchas drogas adictivas que incluyen el alcohol muestran efectos desinhibitorios que inicialmente pueden ocasionar intensificación de la libido.
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El consumo agudo y crónico del alcohol puede ocasionar impotencia en los varones. Las mayores concentraciones de alcohol en sangre hacen que disminuya la excitación sexual, aumente el tiempo transcurrido hasta presentarse la eyaculación y disminuya el placer orgásmico. La incidencia de impotencia puede llegar a 50% en varones con alcoholismo crónico. Como aspecto adicional muchos alcohólicos crónicos terminan por mostrar atrofia testicular y menor fertilidad. El mecanismo que interviene en tal situación es complejo y posiblemente incluye alteración de la función hipotalámica y un efecto tóxico directo del alcohol en las células de Leydig. La ginecomastia se vincula con hepatopatía alcohólica y depende de una mayor respuesta celular al estrógeno y al metabolismo acelerado de la testosterona.
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La función sexual en las mujeres que dependen de alcohol no se conoce con tanto detalle. Muchas alcohólicas señalan disminución de la libido y de la lubricación vaginal, y anormalidades del ciclo menstrual. Los ovarios en ellas suelen ser pequeños y sin desarrollo folicular. Algunos datos sugieren que los índices de fertilidad son menores en alcohólicas. El problema se agrava cuando coexisten cuadros como la anorexia nerviosa o la bulimia. El pronóstico en personas que se abstienen es favorable en caso de no haber notable insuficiencia hepática o gonadal (O’Farrell et al., 1997).
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Efectos hematológicos e inmunológicos
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El consumo de alcohol por largo tiempo puede ocasionar diversas anemias. La anemia microcítica aparece a veces por la pérdida sanguínea y la deficiencia de hierro crónicas. Las anemias macrocíticas y los incrementos en el volumen corpuscular medio son frecuentes y a veces se observa incluso sin que haya hipovitaminosis. Las anemias normocíticas también pueden aparecer, por los efectos de las enfermedades crónicas en la hematopoyesis. En presencia de hepatopatía grave los cambios morfológicos incluyen la aparición de equinocitos, esquistocitos y sideroblastos anulares. La anemia sideroblástica inducida por alcohol puede mejorar con la reposición de vitamina B6 (Wartenberg, 1998). El consumo de alcohol también se acompaña de trombocitopenia reversible aunque pocas veces el número de plaquetas es menor de 20 000 células/mm3. Pocas veces el enfermo sangra, salvo que se alteren los factores de coagulación que dependen de vitamina K1 (cap. 30); entre los mecanismos propuestos están los centrados en el atrapamiento de plaquetas en el bazo y la médula ósea.
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El alcohol también altera los granulocitos y los linfocitos (Schirmer et al., 2000). Entre los efectos están leucopenia, alteración de los subgrupos de linfocitos, disminución de la mitogénesis de linfocitos T y cambios en la producción de inmunoglobulina. Las alteraciones anteriores pueden intervenir en la hepatopatía alcohólica. En algunos pacientes, la menor diapédesis de leucocitos hacia zonas inflamadas pudiera explicar en parte la poca resistencia de los alcohólicos a algunos tipos de infección (como la neumonía por Klebsiella, la listeriosis y la tuberculosis). El consumo de alcohol también puede alterar la distribución y la función de células linfoides al perturbar la regulación de citocinas, en particular la interleucina 2 (IL-2). Al parecer el alcohol interviene en la génesis de infección por el virus de inmunodeficiencia humana 1 (VIH). Los estudios in vitro en linfocitos humanos sugieren que el etanol puede suprimir la función de linfocitos T CD4 y la producción de IL-2 estimulada por concanavalina A e intensificar la réplica de VIH in vitro. Además, las personas que abusan del alcohol tienen cifras más altas de comportamiento sexual de alto riesgo.