Capítulo 23: Etanol y metanol

El etanol, alcohol de dos carbonos (CH₃CH₂OH) o alcohol bebible, es una de las drogas más polifacéticas conocidas por el ser humano, con múltiples efectos directos en muy diversos sistemas neuroquímicos. Es producido por la naturaleza, sus efectos generan placer, su elaboración es fácil, los humanos lo han consumido desde los albores de la historia escrita y una fracción importante de personas en el mundo occidental lo usa y posiblemente contribuya con mayor morbilidad, mortalidad y costos en salud pública en comparación con todas las drogas ilícitas juntas. Sin embargo, los farmacólogos, los farmacéuticos y los profesionales asistenciales reciben sólo orientación mínima respecto al etanol y los mecanismos por los cuales contribuye a cuadros patológicos tan heterogéneos.

El capítulo presente incluye una revisión panorámica de los efectos del etanol en diversos sistemas fisiológicos, para después centrarse en los mecanismos de dichos efectos en el sistema nervioso central (SNC), como el fundamento para conocer los aspectos placenteros, cuadros patológicos y tratamientos de trastornos vinculados con el consumo del alcohol. En primer lugar, convendría hacer un recuento de la historia del consumo de bebidas alcohólicas por los seres humanos.

Consumo humano de etanol: breve historia. Se ha corroborado que la raza humana consumía bebidas alcohólicas desde hace cuando menos 10 000 años antes de Cristo (a.C.) (Hanson, 1995). Unos 3 000 años a.C., los griegos, los romanos y los babilonios siguieron incorporando al etanol en sus celebraciones religiosas, en tanto que también lo utilizaban por placer, para facilitar la interacción social, como fuente de nutrición y como parte de prácticas medicinales. El consumo e importancia del etanol en la sociedad perduró durante toda la época bíblica; las bebidas alcohólicas se incorporaron en casi todas las religiones y ocuparon un papel central en la vida diaria. En los últimos 2 000 años en casi todas las culturas se han identificado las bebidas alcohólicas (incluidos los pueblos precolombinos de América), en el segundo siglo de la era cristiana y en el séptimo siglo en el mundo islámico.

Aproximadamente en el siglo xv se inventó el whisky en Irlanda, que adquirió enorme popularidad, y para 1670 se produjo por primera vez el champán en Francia. En 1690 el gobierno inglés promulgó una ley que alentaba el consumo de bebidas destiladas y la producción de ginebra aumentó de 0.5 millones de galones en 1685 a 5 millones en 1727 y 18 millones en los comienzos del siglo xix.

Prácticamente en todas las culturas se han reconocido los peligros del consumo desenfrenado de alcohol bebible y muchas destacan e insisten en la importancia de la moderación. A pesar de tales advertencias los problemas con el etanol son tan viejos como el perfil de uso de este producto y se le detectó tempranamente en India, Grecia y Roma. El incremento del consumo del etanol en el siglo xix, junto con la industrialización y la necesidad de una fuerza laboral más confiable, contribuyeron a que surgieran intentos organizados más amplios para desalentar la ebriedad. Los movimientos ulteriores de moderación prepararon el terreno para la prohibición contra la bebida, instituida en 1920 en Estados Unidos. En 1933, la vieja tradición del consumo de alcohol y también una gran minoría de la población que estuvo a favor de la obtención fácil de bebidas alcohólicas hizo que se enmendara la constitución, que imponía la prohibición.

El alcohol bebible se consume ampliamente en la sociedad actual, y en muchos países del mundo occidental, los habitantes en promedio tienen unos 15 años cuando lo consumen por primera vez. Casi 66% de las mujeres e incluso 80% de los varones en tales países han consumido bebidas alcohólicas y de 50 a 66% señala haber consumido una bebida alcohólica en los últimos 12 meses (Faden, 2006). Las cantidades y frecuencias máximas de consumo por lo común se observan entre los 16 y los 25 años y en Estados Unidos el adulto promedio consume bebidas alcohólicas que contienen el equivalente de 2.2 galones (8.3 L) de alcohol absoluto, por año. Entre los bebedores, incluso la mitad ha tenido un problema temporal causado por el alcohol, como el ausentismo escolar o laboral, la amnesia vinculada con el alcohol o manejar un vehículo de motor después de consumir alcohol. Los problemas repetitivos más graves con el alcohol (como el abuso y la dependencia) muestran un riesgo permanente en los varones, que llega casi a 20% y en las mujeres, está entre 10 y 15% (Hasin et al., 2007). En Estados Unidos se ha calculado en años recientes que los costos anuales que causa el alcoholismo intenso y problemas vinculados ha sido de 185 mil millones de dólares y la droga en cuestión contribuye a 100 000 fallecimientos por año sólo en ese país incluidos 20 000 accidentes automovilísticos fatales por alcohol (Harwood et al., 1999; Rehm et al., 2007). Por todo lo comentado, la atención médica óptima en la época actual está afectada en grado sumo por el consumo de alcohol bebible, pues dicha droga afecta de manera adversa muchos sistemas y órganos corporales, interactúa con fármacos y otras drogas, y es responsable de una gran parte de los gastos en salud pública.

Consumo de etanol. En comparación con otras drogas, se necesitan cantidades sorprendentemente grandes de alcohol para obtener efectos fisiológicos, de modo que su consumo se torna más un alimento que una droga. El contenido alcohólico de bebidas varía de manera típica de 4 a 6% (isovolumétrico) para la cerveza, 10 a 15% para el vino y 40% y más en el caso de bebidas destiladas (la graduación de una bebida alcohólica es el doble del porcentaje que tiene de alcohol, por ejemplo el alcohol de 40% tiene una graduación [proof] de 80). Un vaso de cerveza o de vino, una bebida mezclada o una copa de bebida alcohólica, contienen en promedio 14 g de alcohol o 0.3 mol de etanol. Es frecuente que una persona consuma 1 a 2 mol en el transcurso de horas. Por esa razón el alcohol se consume en cantidades importantes en tanto que muchas otras drogas se ingieren en miligramos o microgramos.

La proporción del etanol en el aire alveolar al final de la espiración y el etanol en la sangre es relativamente constante y por ello es posible calcular con facilidad las concentraciones de etanol en sangre (BEL, blood etanol levels) en seres humanos al medir la concentración de alcohol en el aire espirado; el coeficiente de partición del etanol entre la sangre y el aire alveolar es de 2 000:1. Ante la relación causal entre el consumo excesivo de alcohol y los accidentes vehiculares se han adoptado a nivel casi universal las leyes que intentan limitar la conducción de vehículos si la persona está bajo el influjo del alcohol. En forma típica el valor de BEL legalmente permitido se fija en 80 mg% o una cifra menor (80 mg de etanol × 100 ml de sangre; 0.08% g/ml), que equivalen a la concentración de 17 mM de etanol en sangre. Una botella de 360 ml de cerveza, 1 vaso de 150 ml de vino y 1 vasito de 45 ml de licor al 40% contiene cada uno cerca de 14 g de etanol y si una persona de 70 kg consume algunas de las bebidas mencionadas, se producirá una BEL de 30 mg%, aproximadamente. Sin embargo, es necesario destacar que lo anterior constituye una aproximación porque el valor de BEL está determinado por diversos factores que incluyen la rapidez del consumo de la bebida, el sexo de la persona, el peso corporal, el porcentaje de agua y el metabolismo, y el vaciamiento gástrico (véase “Intoxicación aguda por etanol”, página 639).

Absorción, distribución y metabolismo

Etanol. Después de ser ingerido el etanol se absorbe rápido en el torrente sanguíneo desde el estómago y el intestino delgado, y se distribuye en el agua corporal total (0.5 a 0.7 L/kg). Unos 30 minutos después de ingerido, si el estómago está vacío, se alcanzan las concentraciones máximas en la sangre. La absorción se efectúa con mayor rapidez en el intestino delgado que en el estómago, y cualquier retraso en el vaciamiento de este órgano (como la presencia de alimentos) lentifica la absorción del etanol. A causa del metabolismo de primer paso por la alcohol deshidrogenasa (ADH, alcohol dehydrogenase) de estómago e hígado, la ingestión del etanol hace que disminuya la BEL, en comparación de lo que se obtendría si el mismo volumen se administrase por vía endovenosa. El metabolismo del etanol en el estómago es menor en mujeres que en varones, lo cual podría contribuir a su mayor susceptibilidad al etanol (Lieber, 2000; Schukit, 2006a). El ácido acetilsalicílico incrementa la biodisponibilidad del alcohol al inhibir la ADH gástrica.

El etanol es metabolizado en gran medida por la oxidación seriada en el hígado, en primer lugar a acetaldehído por acción de la ADH y después a ácido acético por la aldehído deshidrogenasa (ALDH, aldehyde dehydrogenase) (fig. 23-1). Cada etapa metabólica necesita de NAD⁺ y por esta razón, para la oxidación de 1 mol de etanol (46 g) hasta formar 1 mol de ácido acético se necesitan 2 mol de NAD⁺ (en promedio 1.3 kg), cantidad que excede con mucho el aporte de NAD⁺ en el hígado; por esa razón la disponibilidad de NAD⁺ limita el metabolismo del etanol a 8 g o 10 ml (aproximadamente 170 mmol) por hora en un adulto de 70 kg o aproximadamente 120 mg/kg por hora. Por todo lo señalado, el metabolismo del etanol en el hígado funcionalmente se satura con concentraciones sanguíneas relativamente bajas en comparación con los valores altos de BEL que se alcanzan, y el metabolismo del etanol es un proceso de orden cero (cantidad constante por unidad de tiempo). Las cantidades pequeñas de etanol se excretan por la orina, el sudor y el aliento, pero el metabolismo hasta la forma de acetato comprende 90 a 98% del etanol ingerido, en gran medida gracias al metabolismo hepático por medio de la ADH y la ADLH.

Una fracción del citocromo P450 del hígado, CYP2E1, también contribuye (fig. 23-1), en particular con concentraciones altas de etanol y en situaciones como el alcoholismo, en las cuales se induce su actividad. La catalasa también genera acetaldehído a partir del etanol, pero la disponibilidad de H₂O₂ del hígado suele ser baja como para sustentar un flujo importante de etanol por dicha vía. Por lo general CYP2E1 no constituye un factor principal en el metabolismo del etanol, pero puede ser un sitio importante de interacciones del alcohol con otros fármacos o drogas. CYP2E1 es inducido por el consumo crónico de etanol, lo cual incrementa la eliminación de sus sustratos y la activación de algunas toxinas como el tetracloruro de carbono (CCl₄). Sin embargo, la eliminación de los mismos fármacos puede disminuir después del consumo agudo de etanol porque este último compite con ellas por la oxidación por parte del sistema enzimático (p. ej., fenitoína y warfarina).

El gran incremento en la relación NADH: NAD⁺ en el hígado durante la oxidación del etanol tiene consecuencias profundas, además limita la velocidad del metabolismo del alcohol. Las enzimas que necesitan NAD⁺ son inhibidas; de ese modo, se acumula lactato, aminora la actividad del ciclo del ácido tricarboxílico y se acumula acetil coenzima A (acetil CoA), y es producida en abundancia a partir del ácido acético derivado del etanol (fig. 23-1). El incremento combinado de NADH y de acetil CoA estimula la síntesis de ácidos grasos y el almacenamiento y acumulación de triacilglicéridos. Surgen cuerpos cetónicos y tal situación exacerba la acidosis láctica. El metabolismo del etanol por la vía de CYP2E1 genera abundante NADP⁺ y con ello limita la disponibilidad de NADPH para la regeneración de glutatión reducido (GSH), lo cual intensifica el estrés oxidativo.

Los mecanismos por los que aparecen enfermedades hepáticas y que son resultado del consumo desenfrenado de etanol, probablemente reflejan una combinación compleja de los factores metabólicos comentados, de la inducción de CYP2E1 (y una mayor activación de toxinas y producción de H₂O₂ y de radicales libres del oxígeno) y posiblemente, de una mayor liberación de endotoxinas como consecuencia del efecto del etanol en la flora gramnegativa del tubo digestivo.

Los efectos de la ingestión excesiva de etanol en diversos órganos se resume en la manera siguiente: el daño a los tejidos muy probablemente refleja el estado nutricional deficiente de los alcohólicos (absorción deficiente y falta de vitaminas A y D y tiamina); supresión de la función inmunitaria por el etanol, y otros muchos efectos generalizados.

Metanol. El metanol, alcohol monocarbonado (CH₃OH), se conoce también como alcohol metílico o de madera. Es un reactivo industrial importante y un solvente, que aparece en productos como removedores de pintura, lacas y anticongelantes (Lushine et al., 2003); dicho alcohol se agrega al etanol de uso industrial para señalarlo como no apto para consumo humano.

El metanol se absorbe rápidamente después de ser ingerido, inhalado o por la piel y estas dos últimas vías son las más importantes en operaciones industriales. El alcohol en cuestión también es metabolizado por la ADH y la ALDH con consecuencias dañinas (que se describen más adelante). La competencia que se entabla entre el metanol y el etanol por la ADH sienta las bases para utilizar el etanol en casos de intoxicación por metanol. Algunos fármacos inhiben el metabolismo del alcohol como el fomepizol (4-metilpirazol), un inhibidor de la ADH que es útil en la intoxicación por etilenglicol, y el disulfiram, un inhibidor de la ALDH que se utiliza para tratar el alcoholismo (que se describe más adelante).

El etanol también inhibe en forma competitiva el metabolismo de otros sustratos de ADH y CYP2E1 como el metanol y el etilenglicol, y por consiguiente, es un antídoto eficaz.

Las sensaciones de intoxicación por metanol, a pesar de ser semejantes en muchos aspectos a las que surgen con el etanol, son menos intensas y por lo regular tardan 8 h o más en aparecer después de la ingestión, y evolucionan todavía con mayor lentitud si junto con el metanol se ingiere etanol. Bastan 15 ml de metanol para producir efectos tóxicos que incluso llegan a la ceguera, y dosis mayores de 70 ml pueden causar la muerte. El cuadro de intoxicación por metanol comprende cefalea, molestias digestivas y dolor (que proviene en parte de la lesión al páncreas), dificultad para respirar, inquietud y visión borrosa que surge junto con hiperemia de la papila. Puede surgir acidosis metabólica profunda por la acumulación de ácido fórmico y la depresión respiratoria puede ser grave en particular en el contexto del coma. Las perturbaciones visuales que surgen con la intoxicación por metanol son una parte sobresaliente del cuadro y aparecen como consecuencia de lesión de las neuronas ganglionares de la retina por el metabolito ácido fórmico y más tarde hay inflamación, atrofia que a veces culmina en la ceguera bilateral. El cuadro clínico también incluye la necrosis del páncreas.

Variaciones genéticas en el metabolismo del etanol. Las enzimas que participan en el metabolismo del etanol (fig. 23-1) son principalmente ADH y ALDH, y en forma secundaria, catalasa y CYP2E1. Algunas de las enzimas mencionadas tienen variantes genéticas que alteran el metabolismo del alcohol y la susceptibilidad a sus efectos.

Los aspectos genéticos de las isoformas de ADH son importantes para conocer los factores de riesgo para que surjan en forma repetitiva y grave problemas con el etanol. Las tres formas importantes son ADH1A, 1B y 1C (genes en el cromosoma 4 q22). Estas clases I de ADH tienen K_m<34 mmol (0.15 g/100 ml) y explican 70% de la capacidad metabolizante del etanol a concentraciones sanguíneas de alcohol etílico (BEC, blood ethyl alcohol content) de 22 mM (es decir, en promedio 0.10 g/100 ml) (Edenberg et al., 2006). Las formas mencionadas de ADH son el paso que limita la velocidad en el metabolismo del etanol y disminuyen las concentraciones de etanol aproximadamente 4 a 5 mM (0.015 a 0.020 g/100 ml) por hora, los valores aproximados de alcohol que son resultado del consumo de una copa estándar.

El gen de ADH1A no tiene polimorfismos que alteren en grado significativo la velocidad del metabolismo del alcohol. El gen ADH1B tiene un poliformismo, ADH1B*2 en el cual la arginina 47 es sustituida por histidina para producir una forma variante de ADH con V_máx 40 veces mayor que la de ADH1B. El polimorfismo en cuestión se observa en 30 a 45% de los sujetos chinos, japoneses y coreanos; en menos de 10% de muchos europeos, pero en 50 a 90% de rusos y judíos (Edenberg et al., 2006). El metabolismo posiblemente más rápido del etanol puede originar una concentración sanguínea transitoria un poco mayor de acetaldehído, y según señalamientos, conlleva un menor riesgo de alcoholismo y problemas vinculados con su consumo. El segundo polimorfismo de ADH1B, que es ADH1B*3 (la arginina 269 es sustituida por cisteína) tiene V_máx 30 veces mayor. ADH1B*3 se detecta en cerca de 30% de africanos y también conlleva un menor riesgo de consumo intenso de alcohol y problemas relacionados.

El tercer gen ADH (ADH1C) está en el complejo del cromosoma 4q22 y posee dos polimorfismos en desequilibrio de alta afinidad que son las formas γ1 y γ2. La V_máx de γ1 es del doble de la γ2 y según hipótesis, este alelo ADH1C*1 se acompaña de un metabolismo un poco más rápido del etanol, un mayor nivel del acetaldehído o de ambos fenómenos. Es difícil valorar los efectos independientes de los alelos ADHC*1 y ADH1B*2. El complejo de ADH en el cromosoma 4 también contiene ADH de clase II con K_m = 34 mM (en promedio 0.15 g/100 ml). Las formas de la clase II contribuyen con casi 30% de la capacidad metabolizante de etanol que se mencionó en párrafos anteriores. Según algunas hipótesis existen polimorfismos que se vinculan con el riesgo de alcoholismo pero la información que se tiene respecto a dichas formas es escasa (Luo et al., 2007).

Otros sistemas también contribuyen al metabolismo del etanol hasta llegar al acetaldehído e incluyen la vía de la catalasa (Kuo et al., 2008). Además, con valores altos de BEL el sistema microsómico de metabolización de etanol (MEOS, microsomal ethanol metabolizing system) es importante, en particular CYP2E1, pero también lo son CYP1A2 y 3A4. Según algunos planteamientos teóricos, las variaciones del gen CYP2E1 en el cromosoma 10 se vinculan con el nivel de sensibilidad o reactividad al etanol observado en el encéfalo.

El acetaldehído es producto de la degradación del etanol con un ritmo aproximadamente de una copa estándar por hora. Como se señala en la figura 23-1 dicha sustancia se degrada rápido por medio de las acciones de ALDH2, predominantemente en las mitocondrias de los hepatocitos. Las actividades de ALDH2, enzima de fase 2 (cap. 6) son importantes porque podría percibirse que las concentraciones bajas de acetaldehído son reconfortantes y estimulantes, en tanto que las concentraciones sanguíneas altas producen graves reacciones adversas que pueden incluir vómitos, diarrea e inestabilidad de la presión arterial (Husemoen et al., 2008). Se advierte una mutación en el gen ALDH2 (12q24), que es ALDH2*2 (es resultado de la sustitución de glicina en 487 por lisina). Se sabe que 5 a 10% de los japoneses, chinos y coreanos son homocigotos y tienen ALDH2*2 no funcional, y después de consumir una copa o menos presentan graves reacciones adversas. En consecuencia, es casi nulo el riesgo que tienen de mostrar consumo intenso y repetitivo; la reacción anterior opera con el mismo mecanismo que se observa con la ingestión de bebidas después del consumo del disulfiram, un inhibidor de ALDH2. Los heterocigotos de dicho polimorfismo (ALDH2*2, 2*1) comprenden 30 a 40% de la población asiática, la cual, después de consumir etanol presenta congestión de la cara y mayor sensibilidad a las bebidas alcohólicas, pero que no necesariamente señalan una respuesta adversa global a la droga (Wall y Ehlers, 1995). Los heterocigotos tienden a beber cantidades menores de etanol que la población general, aunque la ingestión repetida puede ser producto de un mayor riesgo de daños adversos a órganos vinculado con el etanol (incluido cáncer de esófago y posiblemente pancreatitis), tal vez relacionado con mayores concentraciones de acetaldehído. Surgen mutaciones de ALDH adicionales, pero se tienen menos conocimientos de los vínculos posibles entre tales polimorfismos y el riesgo proveniente del alcohol.

William Shakespeare describió los efectos farmacológicos agudos de la ingestión de etanol en la escena del portero (acto 2, escena 3) de Macbeth. El portero, despertado por Macduff del sueño inducido por el alcohol, explica tres de sus efectos y después lucha con un cuarto efecto que combina los aspectos contradictorios de la confianza excesiva con las deficiencias físicas:

Portero: …y la bebida, señor, es una gran provocadora de tres cosas

Macduff: ¿Cuáles tres cosas provoca la bebida en especial?

Portero: Señor, el enrojecimiento de la nariz (vasodilatación cutánea), el sueño (depresión del SNC) y el orinar (consecuencia de la inhibición de la secreción de hormona antidiurética [vasopresina], exacerbada por la sobrecarga de volumen). En cuanto a la lujuria, señor, la provoca y la desalienta; provoca el deseo pero impide la consumación. Así pues, se puede decir que el mucho beber es equívoco para la lujuria: la crea y la estropea; la activa y la desactiva: la anima y la desanima, la levanta y la abate (la imaginación desea lo que no puede realizar el cuerpo cavernoso); en conclusión, engaña a la persona hasta adormecerla y una vez dentro del engaño, la abandona.

Investigaciones más recientes han agregado mayores detalles a la descripción de Shakespeare (consúltense las palabras en cursiva, que se agregan del portero en el párrafo anterior y la sección de sistemas y órganos en párrafos siguientes), pero las consecuencias más notables del empleo del etanol con fines recreativos quedan perfectamente resumidas en las palabras del portero sociable y locuaz, cuya conducta exquisita y diabólica, señala una frecuente influencia observada de las pequeñas concentraciones de etanol en el SNC. Las secciones siguientes se ocuparán de los efectos del alcohol en los sistemas fisiológicos.

Sistema nervioso central

La opinión pública suele considerar a las bebidas alcohólicas como estimulantes, pero básicamente el etanol es un depresor del SNC. Su ingestión en cantidades moderadas, a semejanza de lo que ocurre con otros depresores como los barbitúricos y las benzodiazepinas, puede tener acción contra la ansiedad y ocasionar desinhibición conductual en dosis muy diversas. Los signos individuales de la intoxicación varían desde el efecto verborreico y vivaz hasta las oscilaciones anímicas incontrolables y crisis emocionales que pueden tener componentes violentos. En el caso de la intoxicación más profunda por lo común disminuye en grado sumo la función del SNC y al final surge un estado similar al de la anestesia general. Sin embargo, es estrecho el margen entre las acciones anestésicas y los efectos letales del alcohol (por lo común a causa de la depresión respiratoria).

En promedio, 10% de quienes beben alcohol evolucionan hasta niveles de consumo física y socialmente perjudiciales. El abuso por largo tiempo se acompaña de tolerancia, dependencia y deseo compulsivo por el alcohol (véase, Tolerancia, dependencia y uso crónico del etanol, y el cap. 24). El alcoholismo se caracteriza por el consumo compulsivo a pesar de que tiene claras consecuencias perjudiciales de tipo social y médico; es una enfermedad progresiva y el daño cerebral por el consumo crónico en forma excesiva contribuye a los déficit de las funciones cognitivas y del juicio que se observan en los alcohólicos. El alcoholismo es una causa importante de demencia senil en Estados Unidos (Oslin et al., 1998) y el abuso por largo tiempo hace que se contraiga y disminuya la masa encefálica, por la pérdida de sustancias blanca y gris (Kril y Halliday, 1999). Los lóbulos frontales son particularmente sensibles al daño por el alcohol y la extensión del mismo depende del volumen y la duración de su consumo; los alcohólicos más viejos son más vulnerables que los más jóvenes (Pfefferbaum et al., 1998). Es importante destacar que el etanol por sí mismo es neurotóxico y a pesar de que intervienen en las complicaciones del alcoholismo la desnutrición o las hipovitaminosis, como el caso de la encefalopatía de Wernicke y la psicosis de Korsakoff, gran parte del daño cerebral inducido por el alcohol en países occidentales es causada por la sustancia en sí. Además de la pérdida de tejido encefálico el abuso del alcohol también disminuye el metabolismo cerebral (como se ha determinado por medio de la tomografía de emisión de positrones), y dicho estado hipometabólico rebota a un nivel de hipermetabolismo durante la desintoxicación. La magnitud del hipometabolismo depende del número de años del consumo de alcohol y la edad que tienen los pacientes (Volkow et al., 1994).

Acciones del etanol en las vías y señales neuroquímicas. El etanol afecta prácticamente todos los sistemas del cerebro. Los cambios en las vías neuroquímicas se producen de manera simultánea, y las alteraciones a menudo interactúan. Una complicación más al describir los efectos en SNC es la adaptación rápida al etanol observada en el encéfalo, y como resultado, los efectos agudos de la primera dosis suelen ser lo contrario de las consecuencias neuroquímicas por administración repetida y los que se observan durante la disminución de las concentraciones de etanol en sangre y en los síndromes de abstinencia (Schuckit, 2006b).

El alcohol perturba el equilibrio entre las influencias excitadoras y las inhibidoras en el cerebro y ocasiona ansiólisis, ataxia y sedación, estado que se alcanza al intensificar la neurotransmisión inhibidora o antagonizar la excitadora. Es muy posible que el etanol genere sus efectos al alterar de manera simultánea la función de diversas proteínas que afectan la excitabilidad neuronal (cuadro 23-1). Un aspecto fundamental ha sido identificar proteínas que rigen la excitabilidad neuronal y que son sensibles al etanol en concentraciones que generan efectos conductuales (5 a 20 mM). Muchos de los efectos notables se sitúan en los conductos iónicos regulados por ligandos o por voltaje o por los sistemas de GPCR.

Conductos iónicos. Los mediadores principales de la neurotransmisión inhibidora en el cerebro son los receptores de ácido γ-aminobutírico A reguladas por ligandos (GABA_A), cuya función es intensificada en grado extraordinario por diversos sedantes, hipnóticos y anestésicos, que incluyen barbitúricos, benzodiazepinas y anestésicos volátiles (cap. 14). Un cúmulo importante de datos señala que el receptor GABA_A es un sitio importante en el que se manifiestan las acciones in vivo del etanol. La estimulación de dicha multi-subunidad, del sistema de conductos de cloruro regulados por ligandos contribuye a la sensación de somnolencia, relajación muscular y propiedades anticonvulsivas agudas que son propias de los fármacos que estimulan GABA (Krystal et al., 2006). De forma inmediata y en gran volumen el etanol libera GABA, y el empleo a largo plazo y en abundancia altera el perfil de expresión de genes que actúan en las subunidades GABA_A. Cabría considerar la intoxicación por etanol como un estado con abundancia de GABA, y el fenómeno de abstinencia depende en parte de deficiencias de la actividad de GABA_A. Algunos polimorfismos del gen del receptor GABA_A guardan relación con la predisposición al consumo intenso y los trastornos del empleo de alcohol (Dick et al., 2006a,b).

El receptor nicotínico de acetilcolina (ACh) también es sensible a los efectos del etanol. La ingestión aguda de bebidas alcohólicas incrementa la cantidad de ACh en el área tegmentaria ventral, con un incremento ulterior en la DA del núcleo accumbens (Joslyn et al., 2008). La vareniclina, agonista parcial a nivel del subtipo α₄β₂ del receptor nicotínico de ACh (cap. 11), disminuye el comportamiento de necesidad de alcohol y el consumo de etanol en un modelo de roedor, que es similar en sus acciones a los efectos en la dependencia nicotínica (Steensland et al., 2007). Los efectos del etanol en los receptores en cuestión pudieran tener importancia particular porque se advierte una relación entre la exposición a la nicotina (fumar) y el consumo de alcohol en humanos. Aún más, algunos estudios indican que la nicotina incrementa el consumo de alcohol en modelos animales (Smith et al., 1999).

Los receptores ionotrópicos excitadores del glutamato se dividen en la clase del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) y la que no pertenece a esta categoría (no NMDA) y estos últimos comprenden los subtipos de receptores de cainato y AMPA (cap. 14). El etanol inhibe la función de los subtipos de receptores de NMDA y cainato; los receptores AMPA en gran medida son resistentes al alcohol (Carta et al., 2003). Como se observa con los receptores GABA_A la fosforilación del receptor glutamato modela la sensibilidad al etanol.

Otros tipos diversos de conductos son sensibles al alcohol en concentraciones que se alcanzan sistemáticamente in vivo. El etanol intensifica la actividad de los conductos de K⁺ de gran conductancia activados por Ca²⁺ en las terminaciones neurohipofisarias (Dopico et al., 1999), y ello quizá contribuya a la menor liberación de oxitocina y vasopresina después del consumo de etanol. Este último inhibe los conductos de Ca²⁺ tipos N y P/Q en forma que pueden ser antagonizados por la fosforilación de conductos lograda por PKA (Solem et al., 1997). Los conductos BK (Maxi-K, slo1) son las estructuras en donde actúa el alcohol (Davies et al., 2003). Los conductos de K⁺ de rectificación interna regulados por proteína G (GIRK o conductos Kir; G protein-gated inwardly rectifying K⁺ channels) son activados por las subunidades βγ de la familia G_i/G_o, por PIP₂ o por diferentes mecanismos, por los alcoholes. Los alcoholes de pocos carbonos se ligan al depósito de unión hidrófoba en GIRK con lo cual se activa el conducto por medio de estabilización de la conformación abierta (Aryal et al., 2009).

Otros sistemas de neurotransmisores. Los sistemas basados en la dopamina tienen importancia fundamental en los sentimientos de placer y deseo intenso por todas las sustancias intoxicantes (Koob y Kreek, 2007). La importancia especial son las alteraciones en la actividad de DA en el área tegmentaria ventral y otras relacionadas, en particular el núcleo accumbens, que posiblemente intervenga en forma decisiva en los sentimientos de euforia y satisfacción. El consumo agudo de alcohol hace que aumente la cantidad de dopamina en la sinapsis; su administración repetida se acompaña de cambios en los receptores D₂ y D₄ que pudieran ser importantes en la perpetuación del consumo del alcohol y también en las recidivas (Voronin et al., 2008).

El efecto intenso del etanol en las vías dopaminérgicas está vinculado íntimamente con cambios en los sistemas propios de estrés; según hipótesis, dichos cambios se refieren al refuerzo que nace del consumo de bebidas alcohólicas y otras drogas que causan adicción y también de los síntomas de abstinencia y ánimo negativo en relación con problemas con la regulación de los sistemas cerebrales de placer con abundante DA. La actividad dopaminérgica en el núcleo accumbens es afectada por muchos tipos de receptores opioides y el consumo “agudo” de etanol libera las endorfinas β (Job et al., 2007). Más adelante, tales acciones activan los receptores opioides μ en la porción tegmentaria ventral del núcleo accumbens con liberación concomitante de DA. De ese modo, muchos de los efectos del alcohol en los sistemas del placer y los cambios en la forma en que el SNC reacciona a ellos (incluida la sensibilización) pudieran depender de alteraciones en los sistemas de opioides (Pastor y Aragon, 2006).

La administración aguda de etanol se acompaña de un incremento significativo de 5-HT en el espacio sináptico, y el empleo ininterrumpido del alcohol origina un incremento del número de los receptores 5-HT. Las concentraciones menores de 5-HT en la sinapsis, que quizá dependen de una recaptación más rápida por parte del transportador de 5-HT se vinculan con la ingestión de mayores niveles de alcohol y quizá con niveles menores de intensidad de la reacción a la bebida alcohólica (Barr et al., 2005). Es posible que los cambios en los sistemas de DA se relacionen también con alteraciones en la 5-HT.

Los receptores cannabinoides, en particular CB₁ codificados por el gen CNR1 también son afectados por el etanol (Hutchinson et al., 2008; Perra et al., 2008). CB₁ es un GPCR cuyo número es abundante en la porción tegmentaria ventral, el núcleo accumbens y la corteza prefrontal y la activación de CB₁ se advierte con la administración aguda de etanol y afecta la liberación de DA, GABA y glutamato y los circuitos del placer del cerebro. Los antagonistas de los receptores CB₁ como el rimonabant, pudieran bloquear los efectos del etanol en los sistemas dopaminérgicos.

Proteínas cinasas y enzimas que envían señales. Los ratones con bloqueo génico que no tienen la isoforma γ de PKC muestran menores efectos del etanol medidos en su comportamiento, y el hecho de que el etanol no intensifica los efectos en GABA medidos in vitro (Harris et al., 1995). Según se piensa, también el etanol afecta las cascadas de transducción de señales en el interior de la célula como MAPK, tirosina cinasas y receptores del factor neurotrópico (Valenzuela y Harris, 1997). La translocación de PKC y PKA entre compartimientos subcelulares también es susceptible al alcohol (Constantinescu et al., 1999).

El etanol intensifica las actividades de algunas isoformas de adenililciclasa y la más sensible es AC7 (Tabakoff y Hoffman, 1998) lo cual estimula una mayor producción de AMP cíclico y una mayor actividad de PKA. Las acciones del etanol al parecer son mediadas por activación de G_s e inducción de la interacción de G_s y adenililciclasa.

Consumo de etanol y función del SNC. Existe una serie de efectos relativamente frecuentes y temporales del etanol, cuyos índices relativamente grandes de prevalencia reflejan cambios en el sistema GABA que suelen ser causados por depresores del SNC. Las dosis grandes de etanol interfieren en la codificación de recuerdos y producen amnesias anterógradas que suelen ser conocidas como amnesia alcohólica; las personas afectadas son incapaces de recordar en forma parcial o total las experiencias que tuvieron en el lapso de ingestión abundante de alcohol. Incluso con 2 o 3 copas el consumo de bebidas alcohólicas origina perturbaciones en la estructuración del sueño, con despertares frecuentes y sueño inquieto; las dosis grandes se acompañan de ensoñaciones vívidas y perturbadoras tardíamente, como consecuencia de la supresión prematura del estado de sueño nocturno de movimientos oculares rápidos con concentraciones todavía mayores de etanol en sangre. El consumo intenso de alcohol puede acompañarse de apnea durante el sueño, especialmente en personas mayores que dependen de él (Sakurai et al., 2007), situación que posiblemente refleja el efecto del etanol en las respiraciones y sus efectos miorrelajantes. Los efectos transitorios del consumo de abundante etanol en el SNC que producen la resaca o síndrome de “la mañana siguiente” que incluye cefalea, sed, náuseas y alteraciones cognitivas, contribuyen con gran parte de la pérdida de tiempo laboral y escolar y puede reflejar mecanismos similares a los de la abstinencia leve de alcohol, deshidratación, y/o acidosis leve (Stephens et al., 2008).

El alcoholismo crónico intenso, según informes, incrementa la probabilidad de que surja un déficit cognitivo más permanente que suele ser conocido como demencia alcohólica. Sin embargo, los signos de déficit cognitivo y atrofia cerebral observados poco después del periodo del consumo intenso de alcohol suelen revertirse en las semanas o meses que siguen a la abstinencia (Bartsch et al., 2007). La depleción de tiamina que a veces acompaña al consumo abundante de etanol contribuye a los síndromes de Wernicke-Korsakoff; sin embargo, la ataxia y la oftalmoparesia del síndrome de Wernicke y las amnesias anterógrada y retrógrada profundas de Korsakoff se observan en mucho menos de 1% de las personas que dependen del alcohol por largo tiempo. Entre los síndromes neurológicos graves que conlleva el consumo crónico y abundante de alcohol están la degeneración cerebelosa con atrofia del vermis del mismo órgano (aproximadamente 1% de los alcohólicos), y una neuropatía periférica (aproximadamente en 10% de los alcohólicos) (Alexander-Kaufman et al., 2007; Peters et al., 2006). No se han identificado definitivamente los mecanismos específicos que explican el daño del cerebelo y los nervios periféricos.

Las dosis altas de etanol durante muchos días o semanas también pueden acompañarse de síndromes psiquiátricos temporales pero perturbadores “inducidos por etanol” (Schuckit, 2006a). Incluso 40% de los seres humanos que dependen del alcohol terminan por mostrar manifestaciones depresivas relacionadas con el alcohol, que incluyen ideas y comportamientos suicidas pasajeros. De forma similar, es posible que surjan diversos cuadros de ansiedad, como los caracterizados por ataques de pánico y ansiedad generalizada en una gran minoría de individuos que dependen de alcohol durante el síndrome de abstinencia. Es posible que 3% de varones y mujeres que dependen del alcohol experimenten alucinaciones auditivas y delirios paranoides temporales que se asemejan a la esquizofrenia que comienza en lapsos de intoxicación profunda; todos estos síndromes psiquiátricos posiblemente mejoren en grado notable en término de días o un mes de abstinencia y después sigan disminuyendo los síntomas residuales de poca intensidad. No se dispone de datos definitivos sobre los mecanismos de los cuadros psiquiátricos inducidos por alcohol pero es lógico suponer que los cambios en las vías del SNC por alcohol (concentraciones de noradrenalina y 5-HT, el equilibrio entre la actividad de los receptores GABA_A y NMDA y la actividad dopaminérgica) pudieran operar en esos casos en una forma similar como se observa en la depresión, en la ansiedad y en los trastornos esquizofrénicos.

Aparato cardiovascular

La ingesta de etanol que exceda tres copas o copas estándar al día agrava el peligro de ataques cardiacos y accidentes cerebrovasculares hemorrágicos (Hvidtfeldt et al., 2008). Las enfermedades originadas en vasos constituyen algunas de las causas principales de fallecimiento temprano en sujetos que dependen del alcohol. Dicho riesgo incluye un incremento de seis meses en el caso de arteriopatía coronaria, un riesgo mucho más grande de arritmias cardiacas y una cifra importante de casos de insuficiencia cardiaca congestiva. Las causas son complejas y las observaciones se complican por algunos efectos positivos de cantidades pequeñas de etanol.

Lipoproteínas séricas y efectos cardiovasculares. En muchos países, el riesgo de muerte por cardiopatía coronaria (CHD, coronary heart disease) guarda relación con el consumo elevado de alimentos con grasas saturadas y mayores concentraciones de colesterol sérico. Francia es una excepción de dicha regla porque en ese país es relativamente baja la mortalidad por CHD, a pesar del consumo de grandes cantidades de grasas saturadas (la “paradoja francesa”). Los estudios epidemiológicos sugieren que el consumo generalizado de vino (20 a 30 g de etanol al día) es uno de los factores que brinda un efecto de protección cardiaca, en tanto que 1 a 3 copas al día hacen que disminuya el riesgo de cardiopatía coronaria 10 a 40% en comparación con lo observado en abstemios. A diferencia de lo comentado, el consumo diario de grandes volúmenes de alcohol hace que aumente la incidencia de causas extracoronarias de insuficiencia cardiovascular como arritmias, miocardiopatía y accidente cerebrovascular hemorrágico y así quedan anulados y rebasados los efectos beneficiosos del alcohol en las arterias coronarias, es decir, el alcohol genera una curva de dosis-muerte en forma de J. Menores riesgos de CHD se observan cuando la ingesta llega a límites pequeños como media copa al día (Libby et al., 2007). Las mujeres jóvenes y las personas con bajo riesgo de cardiopatías obtienen poco beneficio de la ingesta ligera o moderada de alcohol, en tanto que en sujetos de ambos sexos que están expuestos a un riesgo alto de sufrir un infarto del miocardio se obtienen claramente beneficios. Los datos basados en diversos estudios prospectivos, de cohortes, transculturales y de casos y testigos en diversas poblaciones siempre indican cifras menores de casos de angina de pecho, infarto del miocardio y arteriopatía periférica en personas que consumen cantidades pequeñas (1 a 20 g/día) a moderadas (21 a 40 g/día) de alcohol.

Un mecanismo posible por el cual el alcohol puede disminuir el riesgo de CHD es por medio de sus efectos en los lípidos sanguíneos. Los cambios en las concentraciones de lipoproteínas plasmáticas, en particular incrementos en las de alta densidad (HDL cap. 31), se han vinculado con los efectos protectores del etanol. La HDL se fija en el colesterol y lo regresa al hígado para su eliminación o nuevo procesamiento y así disminuyen las concentraciones de colesterol en tejidos. Los incrementos en el colesterol de HDL inducidos por etanol, en tal situación, podrían antagonizar la acumulación de colesterol en las paredes de arterias y así aminorar el peligro de infarto. En promedio, la mitad de la disminución del riesgo vinculada con el consumo de etanol se explica por cambios en las concentraciones totales de HDL (Langer et al., 1992). La HDL se presenta en dos subfracciones que son HDL₂ y HDL₃. Las concentraciones mayores de HDL₂ (y posiblemente también HDL₃) se acompañan de un menor riesgo de infarto del miocardio. Después del consumo de alcohol aumentan las concentraciones de las dos subfracciones y disminuyen cuando cesa dicho consumo. Las apoliproteínas A-I y A-II son constituyentes de HDL. El incremento de los valores de las dos apolipoproteínas se observa en personas que todos los días consumen cantidades importantes de alcohol. A diferencia de ello hay informes de disminución de las cantidades de apolipoproteína(a) sérica después de consumo agudo de alcohol. El aumento de las concentraciones de la apolipoproteína(a) se ha vinculado con un mayor peligro de que surja ateroesclerosis.

Todas las formas de bebidas alcohólicas brindan cardioprotección. Algunas de ellas aumentan las concentraciones de HDL, en tanto que disminuyen el riesgo de infarto del miocardio. Los flavonoides que están en vinos tintos (y jugo de uvas moradas) pueden tener una acción antiaterogénica adicional al proteger a la lipoproteína de baja densidad (LDL) del daño oxidativo. Se ha dicho que LDL oxidada interviene en varias etapas de la aterogénesis (cap. 31). Otro mecanismo por el cual el consumo de alcohol puede tener una acción cardioprotectora es la modificación de factores que intervienen en la coagulación de la sangre. El consumo de alcohol aumenta las concentraciones del activador de plasminógeno tisular, enzima que disuelve coágulos (cap. 30) y así disminuye la posibilidad de que se formen. Las menores concentraciones de fibrinógeno que surgen después del consumo de etanol también pueden ser cardioprotectoras (Rimm et al., 1999), y estudios epidemiológicos han vinculado el consumo moderado de alcohol con la inhibición de la activación plaquetaria (Rubin, 1999).

¿Los médicos deben recomendar a personas que se abstienen de ingerir alcohol que lo consuman en cantidades moderadas? La respuesta es no. No se han publicado estudios clínicos aleatorizados en que se someta a prueba la eficacia del consumo diario de alcohol para disminuir las cifras de arteriopatía coronaria y de muerte, y no es apropiado que los médicos recomienden tal ingestión sólo para evitar cardiopatías. Muchos abstemios no toman porque existe un antecedente familiar de alcoholismo o por otras razones de salud, y sería imprudente sugerirles que comiencen a beber. Habrá que instar a la persona a que siga otros cambios en su modo de vida o recurra a tratamientos médicos si está en peligro de que pudiera presentar más tarde CHD.

Hipertensión. El consumo intenso de alcohol puede incrementar las presiones diastólica y sistólica. Algunos estudios indican una relación positiva no lineal entre el consumo de alcohol y la hipertensión, que no depende de la edad, nivel académico, tabaquismo, o del consumo de anticonceptivos orales. El consumo de más de 30 g de alcohol al día (más de dos copas estándar) se acompaña de un incremento de 1.5 a 2.3 mmHg de las cifras de presión diastólica y sistólica.

Se desconoce la prevalencia de hipertensión atribuible al consumo excesivo de alcohol, pero algunos estudios sugieren límites de 5 a 11%. Probablemente dicha cifra sea mayor en varones que en mujeres, porque entre ellos hay un mayor consumo de etanol. La disminución en la cantidad o la interrupción del consumo en alcohólicos puede disminuir la necesidad de antihipertensivos o aminorar la presión arterial hasta límites normales. No se ha fijado el volumen inocuo del alcohol en el caso de hipertensos que consumen poca cantidad (una a dos copas por ocasión y menos de 14 copas a la semana). Los factores por analizar incluyen el antecedente personal de cardiopatía isquémica, el de alcoholismo intenso o el antecedente familiar de alcoholismo o de un accidente cerebrovascular. Será mejor que los hipertensos que tienen cualquiera de los factores de riesgo mencionados no consuman alcohol.

Arritmias cardiacas. El alcohol ejerce diversos efectos farmacológicos en la conducción cardiaca que incluyen prolongación del intervalo QT y de la repolarización ventricular, y también estimulación simpática. Entre las arritmias auriculares que acompañan al consumo de alcohol por largo tiempo están taquicardia supraventricular, fibrilación y aleteo auriculares. Entre 15 y 20% de los casos idiopáticos de fibrilación auricular pudiera ser inducido por el consumo de etanol por largo tiempo (Libby et al., 2007). La taquicardia ventricular pudiera ser la causa de mayor riesgo de muerte repentina inexplicada que sucede en personas que dependen del alcohol (Kupari y Koskinen, 1998). Durante el consumo ininterrumpido de alcohol el tratamiento de tales arritmias pudiera ser más resistente a la cardioversión, la digoxina y calcioantagonistas. El médico debe investigar con gran cuidado respecto al consumo de alcohol a individuos con arritmias auriculares recurrentes o refractarias.

Miocardiopatía. El alcohol ejerce efectos tóxicos en relación con su dosis, en los músculos de fibra estriada y el miocardio. Innumerables estudios han señalado que deprime la contractilidad del corazón y ocasiona miocardiopatía. La ecocardiografía demuestra hipocinesia global. En promedio, la mitad de todos los individuos con miocardiopatía idiopática depende del alcohol. Los signos y síntomas clínicos de la miocardiopatía idiopática y la inducida por alcohol son similares, pero esta última tiene el mejor pronóstico si la persona deja de beber. Las mujeres están expuestas a un mayor riesgo de miocardiopatía inducida por alcohol, que los varones (Urbano-Marquez et al., 1995). Se sabe que 40 a 50% de las personas con miocardiopatía inducida por alcohol y que persisten en el consumo del mismo fallece en término de tres a cinco años y por ello es importante que el tratamiento primario sea la abstinencia.

Apoplejía. Estudios en humanos señalan una mayor incidencia de apoplejía hemorrágica e isquémica en personas que consumen más de 40 a 60 g de alcohol por día (Hansagi et al., 1995). Muchos casos de enfermedad cerebrovascular aparecieron después de alcoholismo duradero y desenfrenado, en particular cuando dicha enfermedad surgió en personas más jóvenes. Entre los factores causales propuestos están:

• Arritmias cardiacas inducidas por alcohol y también en la formación de trombos por ellas

• Hipertensión arterial por el consumo crónico de alcohol con degeneración de arterias cerebrales como consecuencia

• Incrementos agudos en las cifras de presión sistólica y alteraciones en el tono de arterias cerebrales

• Traumatismo craneoencefálico

Los efectos en la hemostasia, la fibrinólisis y la coagulación de la sangre son variables y pueden evitar o desencadenar un accidente cerebrovascular agudo (Numminen et al., 1996). Los efectos del alcohol en la génesis de los aneurismas intracraneales son discutibles, pero la vinculación estadística desaparece cuando se establecen controles que eliminan el uso de tabaco y el género (Qureshi et al., 1998).

Músculo estriado

El alcohol ocasiona diversos efectos en el músculo estriado. El consumo diario, crónico de grandes cantidades de alcohol, se acompaña de disminución de la potencia muscular, incluso cuando se hacen ajustes de otros factores como edad, uso de nicotina y enfermedades crónicas. Las grandes dosis de alcohol también originan daño irreversible de músculos, que se refleja en un incremento extraordinario en la actividad de la creatina cinasa en plasma.

En las biopsias de músculo de bebedores empedernidos también se advierten disminución de las reservas de glucógeno y de la actividad de piruvato cinasa (Vernet et al., 1995). En promedio, la mitad de dichas personas que beben por largo tiempo en forma desenfrenada tiene signos de atrofia de fibras tipo II; los cambios mencionados guardan relación con las disminuciones de la síntesis de proteínas en músculo y de las actividades de la carnosinasa sérica (Wassif et al., 1993). Casi todos los sujetos con alcoholismo crónico muestran cambios electromiográficos y a veces signos de una miopatía de músculo estriado similares a la miocardiopatía alcohólica.

Temperatura corporal

La ingestión de etanol genera una sensación de calidez porque se intensifica el flujo sanguíneo a la piel y el estómago; también puede aumentar la transpiración; por la razón mencionada, el calor se pierde de manera más rápida y disminuye la temperatura corporal interna. Después del consumo de grandes volúmenes de etanol se deprime el mecanismo que regula la temperatura central y la disminución de la temperatura corporal puede ser muy intensa. La acción del alcohol para disminuir la temperatura corporal es mayor y más peligrosa si la temperatura ambiente es fría. Los estudios de fallecimientos por hipotermia sugieren que el alcohol constituye un factor principal de riesgo para que ocurran. Los individuos con isquemia de extremidades secundaria a una vasculopatía periférica son particularmente susceptibles de presentar lesiones por frío.

Diuresis

El alcohol inhibe la liberación de vasopresina (hormona antidiurética) de la neurohipófisis y con ello aumenta la diuresis. La sobrecarga volumétrica que acompaña a la inhibición complementa la diuresis que aparece como consecuencia de una menor secreción de la vasopresina.

Los alcohólicos tienen un menor volumen de orina que los sujetos testigos, en reacción a la dosis “de prueba” con etanol, lo cual sugiere que surge tolerancia a los efectos diuréticos del alcohol (Collins et al., 1992). El alcohólico que intenta abstenerse de la bebida muestra mayor liberación de vasopresina y retención de agua, y también hiponatremia por dilución.

Aparato gastrointestinal

Esófago. El etanol suele ser el principal factor etiológico o algunos de los múltiples agentes causales que se vinculan con la disfunción esofágica. El etanol también se acompaña de la aparición de reflujo esofágico, esófago de Barrett, rotura traumática del esófago, desgarros de Mallory-Weiss y cáncer de esófago.

En comparación con los no fumadores y no alcohólicos los sujetos que dependen del alcohol y que fuman tienen un riesgo 10 veces mayor de presentar cáncer del esófago. Con las concentraciones pequeñas de alcohol en la sangre poco cambia la función esofágica, pero si las concentraciones aumentan, disminuye el peristaltismo y también la presión del esfínter esofágico inferior. Los individuos con esofagitis crónica por reflujo pueden mejorar con inhibidores de la bomba de protones y con la abstinencia de alcohol.

Estómago. El consumo intenso puede también ocasionar transgresiones de la barrera mucosa del estómago y originar gastritis aguda o crónica. Al parecer el etanol estimula las secreciones del estómago al excitar los nervios sensitivos en la mucosa bucal y gástrica e incitar la liberación de gastrina e histamina. Las bebidas que tienen más de 40% de alcohol también ejercen un efecto tóxico directo en la mucosa gástrica. Los efectos mencionados surgen con mayor frecuencia en alcohólicos crónicos, pero también se observan a veces después del consumo moderado y breve de alcohol. Es difícil a veces el diagnóstico, porque muchos pacientes muestran características normales en el estudio endoscópico y en las radiografías de la zona alta del tubo digestivo. Los síntomas clínicos comprenden dolor epigástrico agudo que cede con antiácidos o bloqueantes de los receptores H₂ histamínicos.

Se piensa que el alcohol no interviene en la patogenia de la úlcera péptica. A diferencia de la gastritis aguda y de la crónica dicha enfermedad no es más común en alcohólicos. Sin embargo, el alcohol exacerba la evolución clínica y la intensidad de los síntomas de la úlcera. Al parecer actúa de forma sinérgica con Helicobacter pylori para retrasar la cicatrización (Lieber, 1997). La hemorragia aguda proveniente de la mucosa gástrica, a pesar de ser un signo poco común, puede constituir una emergencia letal. La hemorragia de tubo digestivo alto aparece con mayor frecuencia en el caso de varices esofágicas, rotura traumática del esófago y anormalidades de la coagulación.

Intestinos. Muchos alcohólicos tienen diarrea crónica como consecuencia de absorción deficiente en el intestino delgado (Addolorato et al., 1997) y la manifestación principal es la expulsión frecuente de heces laxas. Con el consumo intenso de alcohol a menudo surgen fisuras rectales y prurito anal, y tal vez dependen de la diarrea crónica. La diarrea es causada por cambios estructurales y funcionales en el intestino delgado (Papa et al., 1998); en la mucosa intestinal se aplanan las vellosidades y suele disminuir la cantidad de las enzimas digestivas. Los cambios en cuestión a menudo son reversibles después de un periodo de abstinencia. El tratamiento se basa en reponer vitaminas esenciales y electrólitos, lentificar el tiempo de tránsito con algún agente como loperamida, y abstenerse de todas las bebidas alcohólicas. Las personas con deficiencia grave de magnesio (Mg²⁺ sérico <1 meq/L) o con síntomas (positividad del signo de Chvostek o asterixis) deben recibir por la vena o vía intramuscular 1 g de MgSO₄ cada cuatro horas hasta que el magnesio sérico sea >1 meq/L.

Páncreas. El consumo en demasía de alcohol constituye la causa más frecuente de pancreatitis aguda y crónica en Estados Unidos. Se sabe que esta inflamación surge después de un solo episodio de consumo excesivo de alcohol, pero es frecuente en casi todos los casos beber por largo tiempo y en cantidades excesivas. La pancreatitis alcohólica aguda se caracteriza por dolor abdominal de comienzo repentino, náuseas, vómitos y aumento de concentraciones de enzimas pancreáticas en suero u orina. Se ha utilizado con frecuencia cada vez mayor para estudios diagnósticos, la tomografía computadorizada. Muchos ataques no son mortales, pero puede aparecer pancreatitis hemorrágica que culmine en choque, insuficiencia renal y respiratoria y muerte. El tratamiento por lo común comprende reposición con soluciones intravenosas (a menudo, aspiración nasogástrica y opioides analgésicos). La causa de la pancreatitis aguda posiblemente depende de un efecto tóxico directo del alcohol en el metabolismo de las células acinares del páncreas.

Se sabe que 66% de individuos con pancreatitis alcohólica recurrente terminará por mostrar pancreatitis crónica; ésta es tratada al reponer las deficiencias endocrinas y exocrinas que son consecuencia de la insuficiencia pancreática. La aparición de hiperglucemia obliga a utilizar insulina para el control de los valores de la glucemia (cap. 43). Se necesita a veces consumir cápsulas de enzimas pancreáticas que contienen lipasa, amilasa y proteasas para tratar la absorción deficiente (cap. 46).

Hígado. El etanol genera una enorme diversidad de efectos nocivos en el hígado que dependen de las dosis (Fickert y Zatloukal, 2000). Los efectos primarios son infiltración grasa del hígado, hepatitis y cirrosis. El alcohol, por sus efectos tóxicos intrínsecos, lesiona el hígado incluso sin que existan deficiencias alimentarias (Lieber, 2000). La acumulación de grasa en el hígado es un fenómeno temprano y se observa en sujetos normales después de ingerir cantidades relativamente pequeñas de etanol, y dicha acumulación es consecuencia de la inhibición del ciclo del ácido tricarboxílico y la oxidación de la grasa, en parte por la generación de NADH en exceso producida por las acciones de ADH y ALDH (fig. 23-1).

La causa de la cirrosis alcohólica es la fibrosis que es consecuencia de necrosis hística e inflamación crónica. El tejido normal del hígado es sustituido por tejido fibroso. El alcohol afecta las células estrelladas del hígado, directamente, y el consumo a largo plazo se acompaña de transformación de las células mencionadas en otras similares a miofibroblastos productores de colágeno, con lo cual se deposita este último alrededor de las vénulas hepáticas terminales (Lieber, 2000). El signo histológico característico de la cirrosis alcohólica es la formación de cuerpos de Mallory los cuales, según expertos, dependen de una alteración del citoesqueleto intermedio (Denk et al., 2000).

Se han planteado diversos mecanismos moleculares de la cirrosis alcohólica. En modelos de primates no humanos el alcohol altera la peroxidación de fosfolípidos. El etanol disminuye los niveles de fosfatidil colina en las mitocondrias del hígado, cambio que se acompaña de disminución de la actividad de oxidasa y del consumo de oxígeno. Citocinas como el factor transformante de crecimiento β y el factor de necrosis tumoral α, incrementan los índices de fibrinogénesis y de fibrosis en el hígado. Se piensa que el acetaldehído tiene diversos efectos adversos que incluyen agotamiento del glutatión (Lieber, 2000) y también de vitaminas y oligoelementos y de la secreción y el transporte de proteínas, porque hay inhibición de la polimerización de tubulina. La toxicidad del hígado inducida por paracetamol (caps. 4, 6 y 34) se ha vinculado con la cirrosis alcohólica como consecuencia de los incrementos de la producción microsómica de metabolitos tóxicos de dicho analgésico, inducidos por alcohol (Whitcomb y Block, 1994). La insuficiencia hepática que es consecuencia de cirrosis y que origina disminución de la eliminación de toxinas como el amoniaco, también puede contribuir a la encefalopatía hepática inducida por alcohol. El etanol al parecer incrementa la formación de radicales libres de hidroxietilo intracelulares.

Vitaminas y minerales

La falta de proteínas, vitaminas y muchos otros nutrientes en las bebidas alcohólicas predispone a deficiencias nutricionales entre quienes consumen grandes volúmenes de alcohol. Los alcohólicos suelen acudir al médico por primera vez con tales deficiencias, por disminución en la ingesta, la absorción y la utilización de nutrientes. La neuropatía periférica, la psicosis de Korsakoff y la encefalopatía de Wernicke que aparecen en alcohólicos probablemente son causadas por deficiencias de vitaminas del complejo B (en particular tiamina), aunque tampoco se ha podido descartar la toxicidad directa producida por el propio alcohol (Harper, 1998). El abuso crónico del alcohol disminuye la ingesta de retinoides y carotenoides e intensifica el metabolismo del retinol, por la inducción de enzimas degenerativas (Lieber, 2000). El retinol y el etanol compiten por el metabolismo de ADH; de este modo los complementos de vitamina A deben ser vigilados con gran cuidado en los alcohólicos cuando consumen alcohol, para así evitar la hepatotoxicidad inducida por retinol. El consumo crónico de alcohol provoca estrés oxidativo en el hígado por la generación de radicales libres, y ello contribuye al daño hepático inducido por etanol. Los efectos antioxidantes del tocoferol α (vitamina E) pueden aminorar parte de la toxicidad inducida por etanol en el hígado. A menudo disminuyen las concentraciones plasmáticas de tocoferol α en alcohólicos con miopatías, en comparación con alcohólicos sin ellas.

Se ha dicho que el consumo crónico de alcohol origina osteoporosis (cap. 44). No se han dilucidado las causas de la disminución de la masa ósea, aunque se ha dicho que interviene la alteración de la actividad osteoblástica. La administración aguda de etanol ocasiona disminución inicial de las concentraciones séricas de hormona paratiroidea (PTH; parathyroid hormone) y de Ca²⁺, seguida de un incremento por rebote en la hormona mencionada, que no permite restaurar los valores de Ca²⁺ a lo normal. La osteopenia inducida por alcohol mejora con la abstinencia (Alvisa-Negrin J, et al., 2009). La vitamina D necesita ser hidroxilada en el hígado para activarse y por esa causa el daño del hígado inducido por alcohol puede afectar indirectamente la función de dicha vitamina en la absorción de Ca²⁺ en intestino y riñones.

Función sexual

Además de la idea extendida de que el alcohol intensifica las actividades sexuales, por lo común se produce el efecto contrario. Muchas drogas adictivas que incluyen el alcohol muestran efectos desinhibitorios que inicialmente pueden ocasionar intensificación de la libido.

El consumo agudo y crónico del alcohol puede ocasionar impotencia en los varones. Las mayores concentraciones de alcohol en sangre hacen que disminuya la excitación sexual, aumente el tiempo transcurrido hasta presentarse la eyaculación y disminuya el placer orgásmico. La incidencia de impotencia puede llegar a 50% en varones con alcoholismo crónico. Como aspecto adicional muchos alcohólicos crónicos terminan por mostrar atrofia testicular y menor fertilidad. El mecanismo que interviene en tal situación es complejo y posiblemente incluye alteración de la función hipotalámica y un efecto tóxico directo del alcohol en las células de Leydig. La ginecomastia se vincula con hepatopatía alcohólica y depende de una mayor respuesta celular al estrógeno y al metabolismo acelerado de la testosterona.

La función sexual en las mujeres que dependen de alcohol no se conoce con tanto detalle. Muchas alcohólicas señalan disminución de la libido y de la lubricación vaginal, y anormalidades del ciclo menstrual. Los ovarios en ellas suelen ser pequeños y sin desarrollo folicular. Algunos datos sugieren que los índices de fertilidad son menores en alcohólicas. El problema se agrava cuando coexisten cuadros como la anorexia nerviosa o la bulimia. El pronóstico en personas que se abstienen es favorable en caso de no haber notable insuficiencia hepática o gonadal (O’Farrell et al., 1997).

Efectos hematológicos e inmunológicos

El consumo de alcohol por largo tiempo puede ocasionar diversas anemias. La anemia microcítica aparece a veces por la pérdida sanguínea y la deficiencia de hierro crónicas. Las anemias macrocíticas y los incrementos en el volumen corpuscular medio son frecuentes y a veces se observa incluso sin que haya hipovitaminosis. Las anemias normocíticas también pueden aparecer, por los efectos de las enfermedades crónicas en la hematopoyesis. En presencia de hepatopatía grave los cambios morfológicos incluyen la aparición de equinocitos, esquistocitos y sideroblastos anulares. La anemia sideroblástica inducida por alcohol puede mejorar con la reposición de vitamina B₆ (Wartenberg, 1998). El consumo de alcohol también se acompaña de trombocitopenia reversible aunque pocas veces el número de plaquetas es menor de 20 000 células/mm³. Pocas veces el enfermo sangra, salvo que se alteren los factores de coagulación que dependen de vitamina K₁ (cap. 30); entre los mecanismos propuestos están los centrados en el atrapamiento de plaquetas en el bazo y la médula ósea.

El alcohol también altera los granulocitos y los linfocitos (Schirmer et al., 2000). Entre los efectos están leucopenia, alteración de los subgrupos de linfocitos, disminución de la mitogénesis de linfocitos T y cambios en la producción de inmunoglobulina. Las alteraciones anteriores pueden intervenir en la hepatopatía alcohólica. En algunos pacientes, la menor diapédesis de leucocitos hacia zonas inflamadas pudiera explicar en parte la poca resistencia de los alcohólicos a algunos tipos de infección (como la neumonía por Klebsiella, la listeriosis y la tuberculosis). El consumo de alcohol también puede alterar la distribución y la función de células linfoides al perturbar la regulación de citocinas, en particular la interleucina 2 (IL-2). Al parecer el alcohol interviene en la génesis de infección por el virus de inmunodeficiencia humana 1 (VIH). Los estudios in vitro en linfocitos humanos sugieren que el etanol puede suprimir la función de linfocitos T CD4 y la producción de IL-2 estimulada por concanavalina A e intensificar la réplica de VIH in vitro. Además, las personas que abusan del alcohol tienen cifras más altas de comportamiento sexual de alto riesgo.

Después de dos a tres copas surgen en muchas personas los signos de intoxicación típicos de la depresión del SNC y el efecto más sobresaliente se advierte en el momento en que la BEL alcanza su máximo, 30 a 60 minutos después del consumo con el estómago vacío. Los síntomas incluyen una sensación inicial de estimulación (posiblemente por inhibición de los sistemas inhibidores del SNC), aturdimiento, relajación muscular y deficiencia del juicio. Las mayores concentraciones de alcohol en sangre (en promedio, 80 mg/100 ml o 17 mM, aproximadamente) ocasionan habla cercenada, incoordinación, inestabilidad de la marcha y posibles deficiencias de la atención; los valores entre 80 y 200 mg/100 ml (17 a 43 mM) se acompañan de labilidad más intensa del estado de ánimo, y mayores déficit cognitivos, que a veces se acompañan de agresividad y amnesia anterógrada (amnesia alcohólica) (Schuckit, 2009c). Las concentraciones sanguíneas de etanol >200 mg/100 ml producen nistagmo y somnolencia involuntaria; las concentraciones de 300 mg/100 ml (en promedio, 65 mM) y mayores originan alteraciones de los signos vitales, coma y muerte. Es posible que todas las manifestaciones anteriores sean exacerbadas y aparezcan con BEL más bajos si se consume etanol junto con otros depresores del SNC (como diazepam o benzodiazepinas similares) o con cualquier fármaco o droga que pueda originar somnolencia e incoordinación.

Cuando la concentración de etanol en la sangre es de 20 a 30 mg/100 ml hay prolongación del tiempo de reacción, disminución del control fino, impulsividad y alteraciones del juicio. Más de la mitad de las personas muestran signos manifiestos de intoxicación si la concentración es de 150 mg/100 ml. En casos mortales, la concentración promedio se acerca a 400 mg/100 ml, aunque sujetos que se han vuelto tolerantes al alcohol a menudo soportan cantidades similares de alcohol en sangre. La definición de intoxicación varía en diversos países y regiones. En muchos de los estados estadounidenses, el valor de etanol definido como intoxicación es de 80 mg/100 ml. Hay un número cada vez mayor de pruebas de que la disminución del límite a 50 a 80 mg/100 ml puede disminuir significativamente el número de lesiones y muerte por accidentes en vehículos motorizados. El alcohol se puede medir en saliva, orina, sudor y sangre, pero el método primario para evaluar el grado de intoxicación sigue siendo el del alcoholímetro, es decir, los niveles en el aire espirado.

Muchos factores como el peso y la composición corporales y la rapidez de absorción en el tubo digestivo rigen la concentración de etanol en la sangre después de ingerir un volumen particular de alcohol. En promedio, la ingestión de tres tragos o copas estándar (42 g de etanol) con el estómago vacío en varones origina una concentración sanguínea máxima de 67 a 92 mg/100 ml. Después de una comida de composición mixta la concentración máxima sanguínea que ocasionan tres copas es de 30 a 53 mg/100 ml en varones. Las concentraciones de alcohol en sangre serán mayores en mujeres que en varones que consuman el mismo volumen de alcohol, porque en promedio, las mujeres tienen talla y peso menores que los varones, es menor su nivel de agua corporal por unidad de peso en la cual se distribuye el etanol, y su actividad de ADH en el estómago es menor que en los varones. En el caso de individuos con función hepática normal el etanol se metaboliza a razón de una copa estándar cada 60 a 90 minutos.

Son conocidos por todos los signos y síntomas característicos de la intoxicación por alcohol. Sin embargo, a veces se hace el diagnóstico erróneo de ebriedad en personas que parecen ebrias, pero que no han ingerido etanol. Esto sería el caso del coma diabético, que puede ser confundido con la ebriedad. También con dicha situación se pueden confundir la intoxicación por drogas o fármacos, los accidentes cardiovasculares y las fracturas del cráneo. El olor de etanol en el aliento de una persona que lo ha consumido no proviene de vapores de él, sino de impurezas en las bebidas alcohólicas. El olor en el aliento en caso de sospechar ebriedad, puede ser desorientador porque puede tener otros orígenes, y surgir en forma similar al que aparece después de consumir alcohol. La medición de las concentraciones sanguíneas de alcohol es necesaria para confirmar la presencia o ausencia de intoxicación alcohólica (Schuckit, 2006b).

El tratamiento de la intoxicación aguda por alcohol se basa en la intensidad de la depresión de la respiración y del SNC. Dicha intoxicación puede tornarse una emergencia médica y cada año por tal problema fallecen muchas personas jóvenes. Es necesario intubar a sujetos en coma y que muestran signos de depresión respiratoria para proteger la vía respiratoria y brindar asistencia ventilatoria (cap. 4). También se podrá lavar el estómago, pero hay que tener cuidado de evitar la broncoaspiración del líquido que retorna. El alcohol se mezcla fácilmente con agua y se puede extraer de la sangre por hemodiálisis (Schuckit, 2006b).

No siempre la intoxicación aguda por alcohol se acompaña de coma, y la primera medida terapéutica es la observación cuidadosa. La atención común comprende observar durante 4 a 6 h al paciente en las salas de emergencia, lapso en el cual metabolizará el alcohol ingerido. Cada hora disminuirán ~15 mg/100 ml la concentración de alcohol en sangre. En ese lapso, algunos sujetos pueden mostrar comportamiento extraordinariamente violento y para tranquilizarlos se podrá recurrir a sedantes y antipsicóticos. Sin embargo, hay que tener gran cautela con el uso de sedantes para tranquilizar individuos que han ingerido un volumen excesivo de otro depresor del SNC, como etanol, por los efectos sinérgicos.

Usos clínicos del etanol

El alcohol deshidratado puede ser inyectado muy cerca de nervios o ganglios simpáticos para aliviar el dolor de larga evolución, en casos de neuralgia del trigémino, carcinoma inoperable, y otras situaciones. En el caso de dolor inoperable también se puede utilizar inyecciones de etanol por vía epidural, subaracnoidea y paravertebral lumbar. Por ejemplo, las inyecciones paravertebrales lumbares de etanol pueden destruir los ganglios simpáticos y con ellos ocasionar vasodilatación, aliviar el dolor y estimular la curación de lesiones en individuos con vasculopatías de extremidades pélvicas.

El etanol administrado a nivel sistémico se enfoca al tratamiento de intoxicación por alcohol metílico y etilenglicol. La ingestión del mismo hace que se formen metabolitos del metanol, formaldehído y ácido fórmico (fig. 23-1); este último lesiona los nervios, y sus efectos en la retina y el nervio óptico pueden culminar en ceguera. El tratamiento comprende soluciones de bicarbonato de sodio para combatir la acidosis; hemodiálisis y la administración de etanol lentifica la producción de ácido fórmico al competir con el metanol por el metabolismo por parte de la alcohol deshidrogenasa.

No se recomienda más el uso de alcohol para tratar a sujetos en etapa de abstinencia por alcohol o pacientes obstétricas que tienen contracciones prematuras (cap. 24).

Se ha definido a la tolerancia como la menor respuesta conductual o fisiológica a la misma dosis de etanol (cap. 24). Se advierte notable tolerancia aguda poco después de administrar el etanol; tal nivel de tolerancia se puede demostrar al medir el deterioro conductual con las mismas BEL en la porción ascendente de la fase de absorción de la curva BEL-tiempo (minutos después de ingerir el alcohol), y en la porción descendente de la curva conforme el metabolismo disminuye el valor de BEL (una hora o más después de la ingestión). Las alteraciones conductuales y las sensaciones de intoxicación son mucho mayores con una BEL dada en la porción ascendente que en la descendente. También se advierte tolerancia crónica que surge en el alcohólico crónico. A diferencia de la tolerancia aguda la forma crónica suele tener un componente metabólico causado por la inducción de enzimas que metabolizan alcohol.

La dependencia física se demuestra al surgir un síndrome de abstinencia una vez que cesa el consumo de alcohol. Sus síntomas e intensidad dependen del volumen y duración del consumo e incluyen perturbaciones del sueño, activación del sistema nervioso autónomo (simpático), temblores y en casos graves, convulsiones. Además, dos días o más después de la abstinencia algunos sujetos presentan delirium tremens, caracterizada por alucinaciones, delirio, fiebre y taquicardia, cuadro que puede culminar en la muerte. Otro aspecto de la dependencia es el deseo imperioso y el comportamiento de búsqueda del alcohol que a menudo ha sido llamado dependencia psicológica.

Se han podido estudiar fácilmente en modelos animales la tolerancia al etanol y la dependencia física. Se han generado algunas cepas de ratones con diferencias genéticas en la tolerancia y la dependencia, y está en marcha la búsqueda de genes importantes y microRNA sensible al etanol (Miranda et al., 2010). No se conocen del todo los mecanismos neurobiológicos de ambos estados, pero el consumo crónico de alcohol origina cambios en el envío o la recepción de señales sinápticas e intracelulares que posiblemente dependen de cambios en la expresión génica. Muchos de los sistemas afectados de manera aguda por el etanol también lo son por la exposición a largo plazo, con lo cual aparece una respuesta de adaptación o mala adaptación que puede ocasionar tolerancia y dependencia (cuadro 23-1). En particular, las acciones crónicas del etanol posiblemente necesitan cambios en los mecanismos de señales por parte de los receptores glutamato y GABA y las vías de señales anterógradas. El incremento en la función del receptor NMDA después de la ingestión crónica de alcohol por largo tiempo puede contribuir a la hiperexcitabilidad y neurotoxicidad durante el lapso de abstinencia de etanol. La arginina-vasopresina, al actuar en los receptores V₁ conserva la tolerancia al etanol en animales de laboratorio incluso después de cesar la administración de dicho alcohol por largo tiempo (Hoffman et al., 1990).

No hay certeza en las bases neurobiológicas del cambio del consumo controlado y voluntario de alcohol a la adicción compulsiva e incontrolada. La deficiencia del sistema de placer dopaminérgico y el incremento resultante en el consumo de alcohol en un intento de recuperar la activación de dicho sistema constituyen una posibilidad al respecto. Además, la corteza prefrontal es particularmente sensible al daño por el abuso de alcohol e influye en la toma de decisiones y en las emociones, fenómenos deteriorados claramente en el alcohólico (Pfefferbaum et al., 1998). De este modo, la deficiencia de las funciones ejecutivas en las regiones corticales por el consumo crónico de alcohol puede ocasionar parte de la actitud acrítica y de la pérdida de control que se expresan por el consumo excesivo de alcohol. La pérdida de volumen cerebral y las deficiencias de la función que se detectan en el alcohólico crónico cuando menos pueden ser reversibles con la abstinencia, pero se empeorarán si el hábito persiste. El diagnóstico y el tratamiento temprano del alcoholismo son importantes para limitar el daño encefálico que facilita la evolución hasta llegar a la adicción profunda.

Origen de los trastornos por consumo de alcohol y la participación de los genes

Factores sociales, culturales, interpersonales y biológicos de muy diversa índole se combinan para generar el riesgo de los trastornos por el alcoholismo intenso y el consumo de alcohol (Schuckit, 2009b). La decisión inicial de consumir alcohol es más bien una reacción al entorno y a la cultura en la que vive la persona, y por ello factores de uno y otro terrenos que contribuyen a tal abuso comprenden estrés, expectativas en cuanto a los efectos que se supone produce el alcohol, perfiles de consumo dentro de la cultura y el grupo de compañeros, disponibilidad del alcohol y actitudes hacia la ebriedad. Dichas fuerzas extrabiológicas contribuyen probablemente a 70 a 80% de la decisión inicial de beber y por lo menos 40% de la transición de beber a los problemas y los trastornos por el alcohol. En forma correspondiente, en promedio, 60% de la susceptibilidad a los trastornos mencionados es consecuencia de factores hereditarios (cuadro 23-2).

La búsqueda de genes y alelos que causen el alcoholismo es complicada por la naturaleza poligénica de la enfermedad y la dificultad general para definir genes múltiples que ocasionarían enfermedades complejas. Como destacamos en los comienzos de este capítulo, los polimorfismos en las enzimas del metabolismo del alcohol al parecer explicarían el hecho de que algunas poblaciones (en particular las asiáticas) están protegidas del alcoholismo; lo anterior ha sido atribuido a diferencias genéticas en las enzimas que metabolizan el alcohol y el aldehído. De manera específica, variantes genéticas de ADH que muestran mayor actividad y variantes de ALDH que tienen poca actividad protegen del consumo abundante de alcohol, probablemente porque dicho consumo por parte de individuos que poseen las variantes en cuestión originan la acumulación de aldehído que genera diversos efectos desagradables (Li, 2000).

A diferencia de estas variantes genéticas protectoras, son escasos los datos congruentes en cuanto a genes que originarían el mayor riesgo de alcoholismo. El mecanismo genético que explica el mayor riesgo de los trastornos por el uso de alcohol y otras drogas opera a través de la característica intermedia (o fenotipo) de impulsividad y desinhibición (King et al., 2004). Los polimorfismos identificados incluyen dos variantes de los receptores GABA_A (Dick et al., 2006a,b) que según hipótesis, tal variante en ADH4 se vincula con características de la personalidad (Edenberg et al., 2006) y un gen que gobernaría el receptor colinérgico muscarínico, CHRM2 (Jones et al., 2006).

Otro fenotipo relacionado con el mayor riesgo de trastornos del consumo de alcohol (pero no del trastorno por el uso de otras drogas o fármacos) acompaña a un bajo nivel de respuesta (posiblemente refleja poca sensibilidad) al etanol (Schuckit, 2009b). La necesidad de volúmenes mayores de etanol para alcanzar los niveles deseados puede contribuir a la ingestión de beber más en cada ocasión, lo cual a su vez originaría modificaciones de las expectativas de los efectos del consumo de alcohol, una mayor probabilidad de seleccionar compañeros que beban volúmenes mayores y también estrategias problemáticas para afrontar el estrés (Schuckit et al., 2008). Hasta la fecha se han identificado tentativamente las contribuciones genéticas a dicho nivel de respuesta, en dos subunidades GABA_A (Dick et al., 2006a,b), un polimorfismo en la región promotora del transportador 5-HT vinculado con niveles menores de 5-HT en el espacio sináptico (Barr et al., 2005), un polimorfismo de KCNMA1 vinculado con el conducto de K⁺ (Schuckit et al., 2005) y una variante del receptor acetilcolínico de nicotina que también se relaciona con un mayor riesgo de tabaquismo desenfrenado y consecuencias similares (Joslyn et al., 2008). El alcoholismo antisocial también se ha relacionado con polimorfismos de algunos receptores de 5-HT (Ducci et al., 2009). Los polimorfismos en los sistemas dopaminérgico y de opioides y en los genes que guardan relación con una predisposición a un trastorno bipolar, esquizofrenia y algunos cuadros de ansiedad, también pueden contribuir a la vulnerabilidad general a diversos cuadros de abuso de estupefacientes.

Los hijos de madres alcohólicas presentan un perfil común de elementos dismorfológicos peculiares conocidos como fetopatía alcohólica (FAS, fetal alcohol syndrome) (Jones y Smith, 1973; Lemoine et al., 1968). De forma típica, el diagnóstico de FAS se basa en el cumplimiento de tres anormalidades en el neonato que son:

• Un conjunto de anormalidades craneofaciales

• Disfunción del SNC

• Retraso del crecimiento prenatal, posnatal o en ambas fases

Conforme crece el niño también se manifiestan trastornos de la audición, el lenguaje y el habla (Church y Kaltenbach, 1997). Los niños que no cumplen con los criterios para el diagnóstico de FAS, muestran, sin embargo, déficit físicos y psíquicos compatibles con un fenotipo parcial denominado efectos alcohólicos fetales (FAE, fetal alcohol effects) o trastornos del desarrollo neurológico causados por el alcohol. Los FAS se identifican aproximadamente en 5% de los hijos de mujeres que beben en abundancia, en los que se piensa que la incidencia de FAS está en límites de 0.5 a 1 neonato por cada 1 000 neonatos vivos en la población general estadounidense, con cifras incluso de 2 a 3 por 1 000 entre las poblaciones de raza negra y de estadounidenses nativos. Al parecer el factor primario del que depende la mayor incidencia de FAS observado en tales grupos (Abel, 1995), es el estado socioeconómico bajo de la mujer y no los antecedentes raciales en sí. Posiblemente la incidencia de FAE es mayor que la de FAS, de tal forma que el consumo de alcohol durante el embarazo constituye un grave problema de salud pública.

Las anormalidades craneofaciales que suelen observarse cuando se diagnostica FAS comprenden un perfil de microcefalia, surco nasolabial largo y liso, acortamiento de las aberturas palpebrales, aplanamiento de la zona media de la cara y pliegues epicánticos. Por resonancia magnética se han demostrado menores volúmenes de los ganglios basales, del cuerpo calloso, del encéfalo y del cerebro (Mattson et al., 1992). La gravedad de los defectos por alcohol varía en grado sumo y depende de los perfiles de etilismo y el volumen de alcohol consumido por la mujer. El alcoholismo durante el primer trimestre se ha vinculado con anormalidades craneofaciales, y la dismorfología de la cara también se observa en ratones expuestos al etanol en una fecha equivalente de la gestación.

La disfunción del SNC después de la exposición in utero al alcohol se manifiesta en forma de hiperactividad, déficit de atención, retraso mental y discapacidades para el aprendizaje. El FAS es el origen más frecuente de retraso mental evitable en el hemisferio occidental (Abel y Sokol, 1987) y constantemente los niños afectados tienen una puntuación menor que sus coetáneos en diversas mediciones del cociente intelectual (IQ). Se sabe, sin duda, que el FAS representa el extremo grave del espectro de efectos del alcohol. Diversos estudios han corroborado la presencia de déficit intelectuales que incluyen retraso mental en niños que no tienen deformidades craneofaciales ni retraso del crecimiento, como se observa en el FAS. Con el tiempo mejoran las funciones cognitivas, pero la disminución de las puntuaciones del IQ de niños con FAS tienden a persistir conforme maduran, lo cual denota que son irreversibles los efectos nocivos prenatales del alcohol. Existe una correlación entre el volumen de alcohol que consume la madre y las puntuaciones del lactante en pruebas de rendimiento mental y motor, pero se advierte enorme variación en la ejecución de dichas pruebas en niños de madres que consumieron cantidades similares de alcohol. Al BEL máxima alcanzada pudiera ser un factor decisivo para conocer y evaluar la gravedad del déficit que surge en los hijos. Las pruebas no son concluyentes, pero sugieren que incluso el consumo moderado de alcohol (dos copas día) en el segundo trimestre del embarazo guarda relación con deficiencias en el rendimiento académico de los hijos a la edad de seis años (Goldschmidt et al., 1996). La edad de la madre también puede constituir un factor. Las embarazadas que tienen más de 30 años de vida y que consumen alcohol generan mayores peligros a sus hijos que las mujeres más jóvenes que beben volúmenes similares de alcohol (Jacobson et al., 1996).

Los niños que en fase prenatal estuvieron expuestos al alcohol muy a menudo tienen déficit de atención e hiperactividad incluso en ausencia de déficit intelectual o anormalidades craneofaciales. Además, incluso sin que haya hiperactividad se han observado problemas en la atención lo cual sugiere que no hay un vínculo necesario entre los dos fenómenos. Se ha identificado a la exposición del feto al alcohol como un factor de riesgo del abuso de alcohol en los adolescentes (Baer et al., 1998). Además de los riesgos de que surjan FAS o FAE en el niño, la ingestión de grandes volúmenes de alcohol por una embarazada y en particular en el primer trimestre, incrementa en grado notable las probabilidades de aborto espontáneo.

Los estudios en animales de laboratorio han demostrado muchas de las consecuencias de la exposición in utero al etanol en seres humanos que incluyen hiperactividad, disfunción motora y déficit de aprendizaje. En los animales, la exposición in utero al etanol altera los perfiles de expresión de muy diversas proteínas, cambios en los perfiles de migración neuronal que originan alteraciones específicas de regiones cerebrales y de tipos celulares, en el número de neuronas. Por todo lo expuesto, pueden existir periodos específicos de vulnerabilidad en relación con poblaciones neuronales particulares en el cerebro. La genética también interviene para regir la vulnerabilidad al etanol: se han detectado diferencias de una especie a otra de ratas en cuanto a su susceptibilidad a los efectos prenatales del etanol. Por último, el daño fetal y la mortalidad aumentan con el abuso de múltiples drogas como sería el consumo concomitante de cocaína y etanol.

Las bases de la atención comprenden un conjunto de intervenciones y sesiones para estimular cambios en la forma en que la persona considera su problema, junto con intentos para ayudarla a modificar los comportamientos problemáticos (Schuckit, 2009). Las estrategias cognitivas-conductuales constituyen el elemento básico del tratamiento y con una cifra de 20% o más de remisión espontánea de los trastornos del consumo de alcohol es difícil de valorar la utilidad y participación de los medicamentos. De este modo, en la práctica clínica vale la pena considerar solamente los enfoques farmacológicos que según se ha demostrado, son mejores que el placebo, en estudios comparativos doble ciego.

En la actualidad en Estados Unidos se ha aprobado el uso de tres fármacos para tratar el alcoholismo: disulfiram; naltrexona y acamprosato (cuadro 23-3). El disulfiram tiene una larga historia de empleo pero no se le usa hoy día por sus efectos adversos y el poco cumplimiento del paciente con las órdenes terapéuticas. En fecha más reciente se comenzaron a usar la naltrexona y el acamprosato y con ello se intenta auxiliar a la persona a conservar la sobriedad y la abstinencia.

Naltrexona

La naltrexona guarda semejanza química con la naloxona, un antagonista muy receptivo de receptores de opioides, pero su biodisponibilidad después de ingerida y su duración de acción son mayores. Ninguna de las dos ejerce efectos apreciables como agonistas de receptores opioides. Los dos fármacos se han usado inicialmente en el tratamiento de la sobredosis y la dependencia de opioides por su capacidad de antagonizar todas las acciones de éstos (caps. 18 y 24). Hay pruebas de que la naltrexona bloquea la activación que ejerce el alcohol en las vías dopaminérgicas del cerebro, que en opinión de los expertos son de máxima importancia en la sensación de placer.

La naltrexona es útil para conservar la abstinencia al disminuir la necesidad urgente de beber y mejorar el control cuando se produce un “desliz”. No “cura” el alcoholismo ni evita las recaídas de todos los pacientes. La naltrexona actúa mejor si se usa en combinación con algunas formas de terapias psicosociales como sería la cognitiva conductual (Anton et al., 1999). Se administra por costumbre después de la desintoxicación, en una dosis de 50 mg/día durante varios meses. Es importante el cumplimiento del régimen para asegurar la utilidad terapéutica de dicho fármaco, situación que ha constituido un problema en algunos pacientes. El efecto adverso más frecuente de la naltrexona es la náusea, más frecuente en mujeres que en varones, y cede si la persona se abstiene de beber. Cuando la naltrexona se administra en dosis excesivas puede lesionar al hígado. Está contraindicada en individuos con insuficiencia hepática o hepatitis aguda y será mejor utilizarla sólo después de análisis cuidadoso en sujetos con hepatopatía activa.

El nalmefeno es otro antagonista de opioides que al parecer ha producido resultados promisorios en los estudios clínicos preliminares (Mason et al., 1999). Tiene diversas ventajas en relación con la naltrexona como su mayor biodisponibilidad oral, duración de acción más larga y ausencia de hepatotoxicidad dependiente de las dosis.

Acamprosato

El acamprosato (N-acetilhomotaurina) es un análogo del GABA.

En diversos estudios doble ciego en que los testigos recibieron placebo se demostró que 1.3 a 2 g/día disminuirían la frecuencia de ingestión de alcohol y también las recidivas en las zonas en fase de abstinencia, y al parecer su eficacia fue similar a la de la naltrexona. Estudios en animales de laboratorio han demostrado que el fármaco en cuestión disminuye la ingestión de alcohol sin afectar el consumo de alimentos o de agua. En términos generales es tolerado satisfactoriamente por los pacientes y el principal efecto adverso es la diarrea (Garbutt et al., 1999). No se ha observado tendencia al abuso. El fármaco es metabolizado en forma mínima en el hígado y se excreta más bien por los riñones, con una semivida de eliminación de 18 h después de ingerido. El empleo concomitante de disulfiram al parecer intensifica la eficacia del acamprosato y no se han detectado interacciones medicamentosas adversas (Besson et al., 1998).

Disulfiram

El disulfiram (disulfuro de tetraetiltiuramio) fue identificado por dos médicos daneses que sintieron molestias intensas después de un coctel, y que participaban en un estudio de la posible eficacia antihelmíntica del producto, y pronto se percataron que el medicamento había modificado sus reacciones al alcohol. Comenzaron estudios farmacológicos y clínicos que sentaron las bases para utilizar el fármaco como complemento en el tratamiento del alcoholismo crónico. Algunos congéneres del disulfiram como la cianamida, el hongo Coprinus atramentarius, los hipoglucemiantes sulfonilureas, el metronidazol y algunas cefalosporinas generaron respuestas similares a la ingestión de alcohol.

El disulfiram solo es una sustancia relativamente atóxica, pero inhibe la actividad de la ALDH y origina que la concentración de acetaldehído en sangre aumente 5 a 10 veces en relación con el nivel que se alcanza cuando se administra etanol en una persona que no recibió previamente disulfiram. El acetaldehído, producido como consecuencia de la oxidación del etanol por ADH no se acumula normalmente en el cuerpo porque es oxidado todavía más con la misma rapidez con que se forma. Después de administrar disulfiram, hay inactivación irreversible en grado diverso de las formas citosólica y mitocóndrica de la ALDH y aumenta la concentración de acetaldehído. Es poco posible que el mismo disulfiram sea el que inactiva in vivo la enzima; se comparten como inhibidores del sustrato suicida del la ALDH in vitro algunos metabolitos activos del fármaco, en particular el dietiltiometilcarbamato; dichos metabolitos alcanzan notables concentraciones en el plasma después de administrar disulfiram (Johansson, 1992).

La ingestión de alcohol por parte de personas que recibieron disulfiram origina notables signos y síntomas de intoxicación por acetaldehído. En término de 5 a 10 minutos la persona siente calor en la cara y poco después muestra hiperemia y color violáceo. Conforme se propaga la vasodilatación a todo el cuerpo percibe latidos intensos en la cabeza y el cuello y puede surgir una cefalea pulsátil. Se observan también dificultad para la respiración, náuseas, vómitos abundantes, sudación profusa, sed, dolor retroesternal, hipotensión profunda, síncope ortostático, inquietud intensa, debilidad, vértigo, visión borrosa y confusión. La congestión de la cara es sustituida por palidez y la tensión arterial disminuye hasta niveles propios del choque.

Pueden surgir reacciones alarmantes por la ingestión de pequeños volúmenes de alcohol en personas tratadas por disulfiram. Por lo expuesto, el uso del fármaco con fin terapéutico conlleva algunos peligros y se le intentará sólo con supervisión médica y asistencial cuidadosas. Hay que advertir a los pacientes que en el lapso en que ingieran disulfiram, la ingestión de alcohol de cualquier forma los hará sentirse enfermos y poner en peligro su vida. Deben aprender a evitar las formas ocultas de alcohol como salsas, vinagre fermentado, jarabes antitusivos e incluso lociones para después de afeitarse y masajes en la espalda.

Nunca se administrará el disulfiram hasta que hayan transcurrido como mínimo 12 h de que el paciente dejó de beber. En la fase inicial del tratamiento la dosis máxima diaria de 500 mg se administra durante una a dos semanas. Después, la dosis de mantenimiento varía de 125 a 500 mg al día, según la tolerancia de los efectos adversos. Salvo que sea muy intensa la sedación, la dosis diaria debe ser ingerida en la mañana, que es el periodo en que puede ser más intensa la determinación de no beber. La sensibilización al alcohol puede durar incluso 14 días después de la última ingestión de disulfiram, ante la lentitud en que se restaura el nivel de ALDH (Johansson, 1992).

El disulfiram, sus metabolitos o ambos, inhiben muchas enzimas de los importantísimos grupos sulfhidrilo y de este modo son muy diversos sus efectos biológicos. Inhiben CYP del hígado y con ello interfieren en el metabolismo de fenitoína, clorodiazepóxido, barbitúricos, warfarina y otros fármacos.

El propio disulfiram por lo común es inocuo, pero puede causar erupciones acneiformes, urticaria, lasitud, temblor, inquietud, cefalea, mareo, un gusto metálico o semejante al ajo y perturbaciones digestivas leves. También se han señalado neuropatías periféricas, psicosis y cetosis.

Otros agentes

En animales de laboratorio el ondansetrón, antagonista de receptor 5-HT₃ y antiemético (caps. 3 y 46) aminora el consumo de alcohol y en la actualidad se le evalúa en seres humanos. Los hallazgos preliminares sugieren que es eficaz para tratar el alcoholismo de comienzo temprano, en personas que casi no reaccionan a la sola terapia psicosocial a pesar de que al parecer no actúa satisfactoriamente en otros tipos de alcoholismo. La administración de ondansetrón disminuye el volumen de alcohol consumido particularmente en bebedores que consumen menos de 10 copas al día (Sellers et al., 1994). También disminuye los efectos subjetivos del etanol en seis de 10 escalas medidas, incluida la del deseo de beber (Johnson et al., 1993), y al mismo tiempo no tiene efecto alguno en la farmacocinética del etanol.

El topiramato, utilizado para combatir cuadros convulsivos (cap. 21) al parecer es útil para tratar la dependencia de alcohol. En comparación con el grupo placebo, los sujetos que ingirieron topiramato obtuvieron más días de abstinencia y un menor deseo imperioso de beber (Johnson et al., 2003). No se conoce en detalle el mecanismo de acción del topiramato, pero es diferente del de otros fármacos utilizados para tratar la dependencia (como antagonistas opioides), lo cual sugiere que pudiera abrir un nuevo sendero en la farmacoterapia del alcoholismo.