Capítulo 24: Adicción y abuso de drogas

La terminología utilizada para analizar la farmacodependencia, así como el abuso de drogas y la drogadicción ha sido confusa desde hace tiempo. La confusión se deriva del hecho de que el uso reiterado de ciertos fármacos de prescripción puede producir cambios neuroplásticos que ocasionan dos estados anormales distintos. El primero es la dependencia, que en ocasiones se denomina “dependencia física” y que surge cuando hay una adaptación farmacológica progresiva al medicamento, lo que da origen a tolerancia. En el estado de tolerancia, la repetición de la misma dosis de un fármaco produce un efecto menor. Si se interrumpe en forma súbita el fármaco, sobreviene un síndrome de abstinencia en el cual las respuestas de adaptación ya no tienen oposición por la acción del medicamento. Por eso, los síntomas de abstinencia son contrarios a los efectos originales del fármaco. La aparición de síntomas de abstinencia es el signo cardinal de la dependencia “física”. Definida de esta forma, la dependencia puede ocurrir con el uso de opioides, bloqueadores β, antidepresivos, benzodiazepinas y estimulantes, incluso cuando se esté siguiendo al pie de la letra la prescripción con fines terapéuticos. El estado de dependencia “física” es una respuesta normal, que se puede tratar con facilidad al reducir de manera gradual la dosis del fármaco y no es en sí misma un signo de adicción.

El segundo estado anormal que puede surgir con el uso repetido de un fármaco aparece sólo en una pequeña minoría de personas que inician la administración de un medicamento, y conduce en forma progresiva a un uso compulsivo y sin control del fármaco. Por desgracia, en 1987 la American Psychiatric Association (APA) decidió utilizar la palabra “dependencia” para definir el estado de uso descontrolado de un fármaco o sustancia, estado que se conoce más a menudo como adicción. La palabra “adicción” en ese tiempo se consideraba peyorativa y, por tanto, debía evitarse. La consecuencia en estas últimas dos décadas es una confusión entre dependencia como una respuesta normal y dependencia como adicción. La nueva versión del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-V) que se publicará en 2012 corregirá esta confusión.

Esta distinción entre dependencia y adicción es importante porque los pacientes con dolor en ocasiones son privados de una medicación adecuada con opioides tan sólo porque muestran datos de tolerancia o porque tienen síntomas de abstinencia si se suspende el analgésico o si la dosis se reduce en forma abrupta.

La neurociencia moderna ha permitido comprender mucho mejor los fenómenos de la adicción. Con modelos animales y estudios de imágenes del encéfalo humano, así como observaciones clínicas, la adicción puede definirse, en esencia, como una forma de adaptación inadecuada de la memoria. Inicia con el consumo de sustancias (p. ej., cocaína) o con conductas (p. ej., el impulso de apostar) que activan de manera directa e intensa los circuitos encefálicos de recompensa. La activación de estos circuitos motiva una conducta normal y la mayoría de los seres humanos simplemente disfruta la experiencia sin sentirse obligados a repetirla. Para algunos (cerca del 16% de aquellos que prueban la cocaína), la experiencia produce asociaciones condicionadas fuertes a señales ambientales que indican la disponibilidad de la droga (o fármaco) o de la conducta. Por eso, la activación refleja de los circuitos de recompensa se vuelve involuntaria y se inicia muy rápido. Las señales ambientales adquieren una gran prominencia que rebasa los demás comportamientos. La persona se verá arrastrada a una conducta compulsiva de repetición de la experiencia, se centrará en el placer inmediato pese a las consecuencias negativas a largo plazo y olvidará sus importantes responsabilidades sociales. Por supuesto, no se comprenden bien los cambios en los circuitos neurales que están detrás de estas conductas (Kalivas y O’Brien, 2008).

Los autores del DSM-V tienen mucho interés en elaborar una clasificación bien fundamentada en datos neurocientíficos. Por desgracia, los trastornos psiquiátricos complejos aún no tienen una base genética demostrada ni existen biomarcadores fiables de estos trastornos. Por este motivo, el plan consiste en elaborar un DSM-V que sirva de documento flexible y pueda revisarse a medida que surjan datos fiables y susceptibles de replicación.

Orígenes de la dependencia de sustancias tóxicas

La naturaleza crónica y recidivante de la adicción cumple los criterios para considerarla una enfermedad crónica (McLellan et al., 2000), pero no hay consenso de que constituya una enfermedad, por el componente voluntario que priva para su comienzo. Muchas variables influyen de manera simultánea en la probabilidad de que un individuo que comienza a usar una droga (o fármaco) pierda el control y se haga adicto a ella. Estas variables se pueden organizar en tres categorías: agente (droga o fármaco), hospedador (consumidor) y ambiente (cuadro 24-1).

Factores del agente (droga o fármaco). Las diversas sustancias varían en su capacidad para producir sensaciones agradables inmediatas en el consumidor. Aquellas que generan de manera confiable sensaciones muy placenteras (euforia) son las que con mayor probabilidad se consumirán de manera repetida. El término refuerzo se refiere a la capacidad de las sustancias de originar efectos que despiertan en el consumidor el deseo de obtenerlas otra vez. Cuanto más potente sea el refuerzo que produce una sustancia, tanto mayor será la probabilidad de que se abuse de ella.

Las propiedades de refuerzo de una droga se pueden medir dentro de buenos límites de confianza en animales. Por lo general, animales como ratas y macacos, provistos de catéteres intravenosos conectados a bombas que pueden regularse con una palanca, lucharán por obtener inyecciones de las mismas sustancias más o menos en el mismo orden de potencia en que lo harían los seres humanos. Por tanto, el potencial de abuso de drogas en el ser humano puede investigarse mediante el uso de modelos animales. Otras sustancias, como el etanol, pueden ponerse a disposición de los animales de experimentación para que las consuman por sí mismos en forma oral. Los animales también pueden servir de modelo para las recaídas del consumo de sustancias que ocurren en los seres humanos. Por ejemplo, las ratas aprenden a preferir el alcohol que el agua. Si se retira el alcohol, los animales presentan síntomas de abstinencia. Reiniciarán el consumo de alcohol (recaída) si se les presentan las señales ambientales que antes asociaban a la disponibilidad de alcohol o si sufren tensión emocional leve (choques eléctricos en las patas).

Las propiedades de refuerzo de los fármacos o drogas se vinculan con su capacidad de incrementar la actividad neuronal en zonas cruciales del encéfalo (cap. 14). Cocaína, anfetamina, etanol, opioides, cannabinoides y nicotina aumentan de manera segura las concentraciones de dopamina en el líquido extracelular en la zona ventral del cuerpo estriado, en particular la región del núcleo auditivo. En animales de experimentación, por lo común ratas, la microdiálisis del encéfalo permite extraer muestras de líquido extracelular mientras los animales se desplazan con libertad o reciben fármacos. También se observan incrementos menores de dopamina en el núcleo auditivo cuando se presentan a la rata alimentos dulces o un compañero sexual. A diferencia de ello, los fármacos que bloquean los receptores dopamínicos suelen generar sensaciones anormales, como los efectos disfóricos. Los animales o los seres humanos no consumen tales fármacos o drogas de manera espontánea. A pesar de que hay datos de una correlación estrecha, no se ha establecido una relación causal entre la dopamina y euforia/disforia, y otros datos destacan funciones adicionales de serotonina, glutamina, noradrenalina, opiáceos y ácido aminobutírico γ (γ-aminobutyric acid, GABA) como mediadores de los efectos “reforzadores” de los fármacos o drogas.

La proclividad al abuso de una sustancia se incrementa con la rapidez de inicio de sus efectos porque es más probable que los efectos que aparecen al poco tiempo de su administración inicien la cadena de sucesos que conducen a la pérdida del control sobre el consumo de la droga. En el capítulo 02 se explican con mayor detalle las variables farmacocinéticas que influyen en el tiempo necesario para que las sustancias lleguen a los sitios receptores fundamentales en el cerebro. La historia del uso de la cocaína ilustra los cambios en la proclividad al abuso de un mismo compuesto, según la forma y la vía de administración.

Las hojas de coca se pueden masticar, y la cocaína alcaloide se absorbe con lentitud por la mucosa yugal. Este método produce concentraciones sanguíneas bajas de cocaína y cifras correspondientemente bajas en el encéfalo. Los efectos estimulantes leves que resultan de la masticación de las hojas de coca son de inicio gradual, y esta práctica ha producido poco o ningún abuso o dependencia, a pesar de que los nativos de la cordillera de los Andes la han seguido durante miles de años. Hacia finales del siglo xix, los científicos aislaron el clorhidrato de cocaína de las hojas de coca y perfeccionaron la tecnología para la extracción de cocaína pura. Esta droga podía tomarse en dosis más altas por vía oral (absorción gastrointestinal) o por absorción a través de la mucosa nasal, lo cual producía concentraciones más altas del fármaco en la sangre e inicio más rápido de la estimulación. Más tarde se observó que podía administrarse por vía intravenosa una solución de clorhidrato de cocaína lo que aceleraba el comienzo de los efectos estimulantes. Cada nuevo preparado de cocaína que ofrecía mayor rapidez de inicio de los efectos y aumento de la concentración sanguínea trajo consigo una mayor probabilidad de crear adicción. En la década de 1980, se facilitó aún más la disponibilidad de cocaína para la gente estadounidense con la invención de la forma llamada “crack”. El crack, que se vende a un precio muy bajo en las calles (uno a tres dólares estadounidenses por dosis), es la cocaína alcaloide (base libre) que se puede vaporizar con facilidad por calentamiento. La simple inhalación de los vapores produce concentraciones sanguíneas equivalentes a las resultantes de la administración intravenosa del alcaloide por la gran área de superficie para la absorción hacia la circulación pulmonar después de inhalarlos. La sangre que contiene cocaína entra luego en el lado izquierdo del corazón y llega a la circulación cerebral sin diluirse en la circulación general. Por tanto, la inhalación de cocaína crack entraña una posibilidad mucho mayor de crear adicción que masticarla, beberla o inhalarla. La inhalación, que libera con rapidez el fármaco en el encéfalo, es también la vía preferida de los consumidores de nicotina y Cannabis.

Aunque importantes, los factores relacionados con la sustancia no explican del todo la adicción. Casi todas las personas que experimentan con drogas muy adictivas no intensifican su consumo ni pierden el control. El riesgo de que surja adicción entre quienes prueban nicotina es el doble del observado entre quienes prueban cocaína (cuadro 24-2), pero ello no implica que la capacidad adictiva farmacológica de la nicotina duplique la de la cocaína; más bien, hay otras variables dentro de las categorías de factores del hospedador y del entorno que influyen en el surgimiento de la adicción.

Factores del hospedador (consumidor). En general, los efectos de las drogas varían según el individuo. Incluso las concentraciones sanguíneas manifiestan gran variación cuando se administra la misma dosis de un fármaco en términos de miligramos por kilogramo de peso a diferentes personas. El polimorfismo de los genes codificadores de las enzimas que participan en absorción, metabolismo y eliminación, y en las reacciones mediadas por el receptor puede contribuir a los grados diferentes de refuerzo o euforia que se observan entre un individuo y otro (caps. 6 y 7).

Los hijos de alcohólicos tienen mayor probabilidad de padecer alcoholismo, aun cuando al nacer sean adoptados por padres no alcohólicos. Los estudios de las influencias genéticas en este trastorno ponen de manifiesto sólo un riesgo mayor de generar alcoholismo, no un determinismo de 100%, lo cual es compatible con un trastorno poligénico que tiene determinantes múltiples. Ni siquiera los gemelos idénticos que tienen la misma dotación genética presentan una concordancia de 100% cuando uno de ellos es alcohólico. Sin embargo, la concordancia entre gemelos idénticos es mucho más alta que entre los fraternos. El abuso de alcohol y otras sustancias se produce en las mismas familias, lo cual ha llevado a postular la participación de mecanismos comunes. La tolerancia innata al alcohol definida por el nivel de respuesta al alcohol administrado en condiciones experimentales puede constituir un rasgo biológico que contribuye a la aparición de alcoholismo (cap. 23).

La tolerancia innata intensifica la vulnerabilidad al alcoholismo, pero las deficiencias metabólicas pueden proteger contra tal problema. En el capítulo 23 se presenta una revisión de la variación genética común en las poblaciones asiáticas que da origen al eritema facial y hace que individuos homocigotos para la variante del gen disminuyan el consumo de alcohol o no lo consuman. De modo semejante, se ha informado que las personas que heredan el gen asociado a un metabolismo lento de la nicotina tienen menor probabilidad de mostrar dependencia a ella.

Los trastornos psiquiátricos constituyen otra categoría de variables del hospedador. Los fármacos pueden producir efectos inmediatos y subjetivos que alivien síntomas preexistentes. Las personas que experimentan ansiedad, depresión, insomnio o incluso síntomas leves, como timidez, pueden encontrar por experimentación, o por accidente, que ciertas sustancias les producen alivio. Sin embargo, los efectos beneficiosos aparentes son transitorios, y el consumo reiterado de la sustancia puede generar tolerancia y, por último, uso compulsivo incontrolado. Aunque a menudo se observan síntomas psiquiátricos en consumidores de sustancias tóxicas que llegan a tratamiento, la mayor parte de estos síntomas se inició después que la persona empezó a abusar de aquéllas. Por tanto, las sustancias objeto de abuso parecen producir más síntomas psiquiátricos que los que alivian.

Factores ambientales. El inicio y la persistencia en el consumo de sustancias ilícitas parece depender en buena medida de las normas sociales y la presión de los compañeros. Consumir drogas puede parecer, al principio, una forma de rebelión contra la autoridad. En algunas comunidades, los consumidores y los vendedores de sustancias tóxicas son modelos de papel social que dan la impresión de personas triunfadoras y respetadas; por tanto, los emulan las personas jóvenes. Puede haber también escasez de otras opciones para lograr placer, diversión o ingresos. Estos factores tienen importancia particular en las comunidades en que los grados educativos son bajos y faltan oportunidades de trabajo.

Fenómenos farmacológicos

Tolerancia. Aunque abuso y adicción son situaciones en extremo complicadas que combinan las muchas variables señaladas, se producen diversos fenómenos farmacológicos importantes que son independientes de las dimensiones sociales y psicológicas. En primer lugar, se encuentran los cambios en la manera en que el cuerpo reacciona a una sustancia que se consume de manera repetida. La tolerancia es la reacción más frecuente al consumo repetitivo de la misma droga, y se puede definir como una reducción en la reacción a aquélla después de administraciones reiteradas. En la figura 24-1 se ilustra una forma idealizada de la curva de dosis-reacción de la sustancia proporcionada. Conforme se incrementa la dosis, aumenta también el efecto observado. Sin embargo, con la administración repetida la curva se desvía hacia la derecha (tolerancia). Por tanto, se necesita una dosis más alta para obtener el efecto logrado antes con una más baja. El diazepam, por ejemplo, suele producir sedación en dosis de 5 a 10 mg en el consumidor de primera vez, pero quienes lo toman de manera repetida para producir cierta clase de “embriaguez” pueden volverse tolerantes en dosis de varios cientos de miligramos; algunos sujetos que abusan del diazepam han tenido una tolerancia comprobada a más de 1 000 mg/día. Como se señala en el cuadro 24-3, son muchas las modalidades de tolerancia que se originan y es probable que sea por mecanismos múltiples.

Se genera tolerancia a ciertos efectos de una droga con mucho mayor rapidez que a otros de la misma sustancia. Por ejemplo, sobreviene tolerancia con rapidez a la euforia producida por opioides como heroína, y los adictos tienden a incrementar sus dosis con objeto de volver a experimentar esa “embriaguez” evasiva. En contraste, se origina con mayor lentitud tolerancia a los efectos gastrointestinales de los opiáceos. Las discrepancias entre la tolerancia a efectos euforígenos (rápida) y la tolerancia a efectos en las funciones vitales (lenta), como respiración y presión arterial, conduce a sobredosis que pueden ser letales en los sujetos que abusan de sedantes en un intento por volver a experimentar la euforia que recuerdan del uso anterior.

La tolerancia innata se refiere a la falta de sensibilidad a un fármaco, determinada por factores genéticos y que se observa cuando se administra por primera vez. La tolerancia innata se describió antes como un grupo de variables que influyen en la aparición de la adicción. En el capítulo 23 se revisa la herencia del nivel de respuesta al etanol.

La tolerancia adquirida se divide en tres tipos importantes: farmacocinética, farmacodinámica y tolerancia aprendida, e incluye las de tipo aguda, inversa y cruzada (cuadro 24-3).

La tolerancia farmacocinética o distributiva se refiere a los cambios en la distribución o el metabolismo de un fármaco después de administraciones repetidas, al grado que la dosis produce una concentración sanguínea menor que la que produjo la misma dosis en la exposición inicial. El mecanismo más frecuente es un aumento de la velocidad metabólica del fármaco. Por ejemplo, los barbitúricos estimulan la producción de concentraciones más altas de citocromo P450 (CYP, cytochrome P450) hepático, con el consecuente retiro y desintegración más rápida de los barbitúricos de la circulación. Ya que muchos fármacos son procesados por las mismas enzimas, también se metabolizan con mayor rapidez. Esto origina una disminución de sus concentraciones plasmáticas y, por tanto, de sus efectos.

La tolerancia farmacodinámica se refiere a los cambios de adaptación que ocurren dentro de los sistemas afectados por el medicamento, de modo que se reduce la reacción a una concentración determinada. Ejemplos son los cambios inducidos por los fármacos en la densidad de receptores o la eficacia del receptor para acoplarse a las vías de transducción de señales (caps. 3 y 14).

La tolerancia aprendida denota la disminución de los efectos de un fármaco o droga por mecanismos compensadores adquiridos por experiencias anteriores. Un tipo de tolerancia aprendida se denomina tolerancia de comportamiento. Este término se refiere simplemente a las habilidades que pueden desarrollarse mediante la repetición de experiencias con el intento de seguir realizando las actividades, a pesar de un estado de intoxicación leve a moderada. Un ejemplo frecuente es aprender a caminar en línea recta, no obstante el trastorno motor producido por la intoxicación alcohólica; para esto se necesita, quizá, tanto adquisición de capacidades motoras como percepción aprendida del déficit que se experimenta, lo cual hace que la persona camine con mayor cuidado. A grados más altos de intoxicación, se supera esta modalidad de tolerancia y los déficits se tornan evidentes.

La tolerancia condicionada (específica de situaciones) surge cuando la administración de un fármaco o droga se acompaña de estímulos ambientales como los de la vista, el olfato o situaciones constantes. Cuando un fármaco o droga altera el equilibrio homeostásico al producir sedación y cambios en presión arterial, frecuencia del pulso, actividad intestinal y otras variables, suele haber una acción contraria o adaptación refleja orientada a conservar el status quo. Si el sujeto siempre recibe un fármaco en presencia de estímulos ambientales específicos (como el olor de un preparado medicamentoso y la vista de una jeringa), estas señales comienzan a predecir los efectos del medicamento y comienzan a surgir adaptaciones incluso antes que éste llegue a sus sitios de acción. Si el fármaco es antecedido siempre por los mismos estímulos, el sujeto aprenderá la respuesta adaptativa al fármaco y ello evitará la manifestación plena de los efectos del fármaco o droga (tolerancia). Este mecanismo del desarrollo de la tolerancia condicionada cumple con los principios clásicos o pavlovianos de aprendizaje y surge así tolerancia a fármacos o drogas en circunstancias en que “se espera” la exposición a la droga. Si el fármaco se recibe en circunstancias nuevas o “inesperadas”, no se producirá la tolerancia condicionada y se intensificarán sus efectos.

El término tolerancia aguda se refiere a aquella que se genera en forma rápida con la utilización repetida en una sola ocasión, como en una parranda. Por ejemplo, en muchos casos la cocaína se consume en una parranda, en la que se administran dosis repetidas durante una a varias horas, y a veces más, lo que ocasiona una disminución de la respuesta a las dosis subsecuentes de la droga a lo largo de la sesión. Esto es lo contrario de la sensibilización, favorecida por una clase de dosificación intermitente, según se describe a continuación.

Sensibilización. Con estimulantes como la cocaína o las anfetaminas, puede ocurrir tolerancia invertida o sensibilización. Se trata de un incremento en la reacción originado por la repetición de la misma dosis del estimulante. La sensibilización es resultado de una desviación hacia la izquierda de la curva de dosis-reacción (fig. 24-1). Por ejemplo, con la administración diaria repetida a ratas de una dosis de cocaína que produce un aumento de la actividad motora, el efecto se incrementa durante varios días aunque la dosis se conserve constante. Parte de la sensibilización a la cocaína también podría explicarse por una respuesta condicionada. Si sólo se coloca una rata en una jaula en la que espera recibirá cocaína, o si se le aplica una inyección de placebo después de varios días de recibir la droga en las mismas circunstancias, aumentará la actividad motora como si hubiera recibido en realidad el estimulante, es decir, hay una reacción condicionada. La sensibilización, a diferencia de la tolerancia aguda durante una parranda, necesita un intervalo más prolongado entre dosis, en general de un día.

La sensibilización se ha estudiado en ratas en las que se colocan cánulas de microdiálisis para vigilar la concentración extracelular de dopamina (Kalivas y Duffy, 1990) (fig. 24-2). La reacción inicial a 10 mg/kg de cocaína por vía intraperitoneal es el incremento de las concentraciones medidas de dopamina. Después de siete inyecciones diarias, el incremento de la dopamina es mucho mayor que el primer día, como lo es también la respuesta relacionada con el comportamiento. La figura 24-2 también ilustra un ejemplo de una respuesta condicionada (efecto de la droga aprendido): la inyección de solución salina aumentó tanto las concentraciones de dopamina como la actividad conductual cuando se administró tres días después de haber interrumpido las inyecciones de cocaína. Son escasas las investigaciones que se han hecho acerca de la sensibilización en seres humanos, pero los resultados sugieren que dicho fenómeno puede ocurrir. Se ha planteado que la psicosis por estimulantes es consecuencia de una respuesta sensibilizada después de periodos largos e intermitentes de consumo.

La tolerancia cruzada ocurre cuando el uso repetido de sustancias de una categoría determinada confiere tolerancia no sólo a la que se está usando, sino también a otras de la misma categoría estructural o mecanística. Comprender la tolerancia cruzada es importante para la asistencia médica de las personas dependientes de cualquier sustancia. La desintoxicación es una forma de tratamiento de la dependencia, que consiste en administrar dosis cada vez menores de la droga para prevenir los síntomas de abstinencia y, con ello, liberar al paciente del estado de dependencia (véase desintoxicación más adelante en este capítulo). Se puede lograr la desintoxicación con cualquier fármaco que produzca tolerancia cruzada a la droga inicial de que se depende. Por ejemplo, los consumidores de heroína son también tolerantes a los demás opioides. Por eso, la desintoxicación de los pacientes dependientes de heroína se consigue con cualquier fármaco que active los receptores de opioides.

Dependencia física

La dependencia física es un estado que resulta de la adaptación (tolerancia) producida por el reajuste de los mecanismos homeostásicos ante la administración repetida de una sustancia. Las drogas pueden afectar múltiples sistemas que antes estaban en equilibrio; estos sistemas encuentran un nuevo equilibrio con la inhibición o estimulación ejercida por un fármaco específico. La persona en este estado de dependencia física, o adaptada, necesita la administración sostenida de la sustancia para conservar su desempeño normal. Si de pronto ésta deja de proporcionarse, ocurrirá otro desequilibrio, y los sistemas afectados deben someterse otra vez a un proceso de reajuste hasta alcanzar un nuevo equilibrio sin la droga.

Síndrome de abstinencia. La única prueba real de dependencia física es la aparición del síndrome de abstinencia cuando la droga deja de utilizarse. Surgen signos y síntomas de abstinencia cuando se interrumpe de modo repentino la administración de la droga a la persona que depende de ella en términos físicos. Los síntomas de abstinencia tienen por lo menos dos orígenes:

• Retiro de la sustancia de dependencia.

• Hiperexcitación del sistema nervioso central (SNC) a causa de readaptación a la falta de la droga.

Las variables farmacocinéticas tienen importancia considerable en la amplitud y la duración del síndrome de abstinencia. Cada categoría de sustancias conlleva síntomas característicos, que tienden a ser lo contrario de los efectos originales obtenidos antes que apareciera tolerancia. Por eso, la interrupción repentina de un fármaco (como un agonista opioide) que origina miosis pupilar y disminución de la frecuencia cardiaca producirá un síndrome de abstinencia que incluirá midriasis y taquicardia. Tolerancia, dependencia física y abstinencia son fenómenos biológicos; son consecuencias naturales del consumo de la sustancia; se pueden producir en animales de experimentación y en cualquier ser humano que consuma ciertos fármacos en forma reiterada. Por sí mismos, estos síntomas no implican que el individuo abuse o que sea adicto. Los pacientes que consumen medicamentos por indicaciones médicas apropiadas y en las dosis correctas de cualquier manera pueden manifestar tolerancia, dependencia física y síntomas de abstinencia si el fármaco se interrumpe de manera repentina en vez de gradual. Por ejemplo, el sujeto hipersensible que recibe un antagonista del receptor adrenérgico β, como metoprolol, puede tener una buena reacción terapéutica, pero si de pronto se interrumpe el fármaco, puede sobrevenir un síndrome de abstinencia que consiste en un incremento temporal de la presión arterial, que queda por arriba de la presión arterial previa al inicio de la medicación. Al parecer esta respuesta se debe a una síntesis adaptativa de los receptores β que, en ausencia súbita del antagonista, facilita una respuesta adrenérgica β excesiva en las células cardiacas.

Se llama adicto médico al paciente que durante el tratamiento de un trastorno médico se vuelve “adicto” a los fármacos prescritos disponibles; el sujeto empieza a tomarlos en dosis excesivas, sin control. Un ejemplo sería el paciente con dolor crónico, ansiedad o insomnio que comienza a usar la medicación prescrita con más frecuencia que la ordenada por el médico. Si éste restringe las prescripciones, el individuo puede empezar a acudir a diversos médicos sin que se entere el primero; asimismo, puede visitar salas de urgencias con la finalidad de obtener más fármacos. Es muy raro que esto suceda, si se considera el gran número de personas que reciben tratamientos farmacológicos capaces de crear tolerancia y dependencia física. El temor a producir estos adictos médicos da por resultado un sufrimiento innecesario entre los pacientes con dolor, porque los médicos restringen innecesariamente los medicamentos apropiados. Tolerancia y dependencia física son consecuencias inevitables del tratamiento prolongado con opioides y algunas otras drogas, pero, por sí solos, estos factores no implican “adicción”.

El tratamiento de pacientes con dependencia física se analizará más adelante con referencia a la sustancia específica de abuso y a los problemas de dependencia propios de cada categoría: depresores del sistema nervioso central (SNC), como alcohol y sedantes; nicotina y tabaco; opioides; psicoestimulantes, como anfetamina y cocaína; cannabinoides; drogas psicodélicas, y, por último, inhalantes (solventes volátiles, óxido nitroso, éter etílico). Es frecuente el abuso de combinaciones de sustancias de todas estas categorías. El alcohol es una sustancia tóxica tan fácil de obtener que se combina con las sustancias de prácticamente todas las otras categorías. Se prefieren ciertas combinaciones por sus efectos interactivos; un ejemplo es la combinación de heroína y cocaína (“bola rápida”), que se describe en la categoría de los opioides. También es muy común la combinación de alcohol y cocaína. Ante un paciente que manifiesta signos de sobredosis o de abstinencia, el médico debe tener presente estas posibles combinaciones, porque a veces se necesita un tratamiento específico para cada fármaco.

Depresores del sistema nervioso central

Etanol. La experimentación con etanol es casi la norma, y una alta proporción de usuarios encuentra la experiencia agradable. Más del 90% de los adultos estadounidenses señala que han tenido alguna experiencia con el etanol (que suelen llamar alcohol), y cerca del 70% de ellos indica algún nivel de uso actual. La prevalencia de por vida de los trastornos por consumo de alcohol (alcoholismo) en varones es de casi 20% y en mujeres es del 10 al 15% (Hasin et al., 2007). Esta sustancia se revisa con mayor detalle en el capítulo 23. El etanol se considera depresivo porque, en realidad, produce sedación y sueño. Sin embargo, sus efectos iniciales, sobre todo en dosis bajas, suelen percibirse como estimulación debido a la supresión de los sistemas inhibidores. Quienes perciben sólo sedación tras ingerir alcohol, optan por no beberlo cuando se valoran en un procedimiento de prueba (de Wit et al., 1989).

El alcohol trastorna la memoria reciente y en dosis altas produce el fenómeno de “lagunas mentales”, en el cual el bebedor no recuerda lo que hizo mientras se encontraba intoxicado. Los efectos del alcohol en la memoria no están claros, pero las pruebas con que se cuenta sugieren que no son fiables los informes de los pacientes sobre sus motivos para beber y su comportamiento durante una borrachera. Las personas dependientes del alcohol suelen decir que beben para aliviar su angustia o depresión. Sin embargo, cuando se les permite beber bajo observación, los alcohólicos se vuelven de manera característica más disfóricos conforme prosigue la ingestión (Mendelson y Mello, 1979), lo cual no apoya la idea de que los alcohólicos beben para aliviar sus tensiones.

Tolerancia, dependencia física y abstinencia. Casi todas las personas conocen la intoxicación leve con alcohol, pero los síntomas varían entre los individuos. Algunos experimentan sólo incoordinación motora y somnolencia. Otros se muestran al principio muy estimulados y locuaces. Conforme se incrementa la concentración sanguínea, aumentan los efectos sedantes y pueden sobrevenir coma y muerte con concentraciones muy altas. La sensibilidad inicial (tolerancia innata) al alcohol varía en gran medida entre un individuo y otro y guarda relación con los antecedentes familiares de alcoholismo (Wilhelmsen et al., 2003). La experiencia con el alcohol puede producir mayor tolerancia (tolerancia adquirida), de modo que se pueden observar concentraciones sanguíneas altas en extremo (300 a 400 mg/100 ml) en alcohólicos que no parecen estar muy sedados. En estos casos, la dosis letal no aumenta de manera proporcional con la dosis sedante y, por tanto, disminuye el margen de seguridad (índice terapéutico).

Los grandes consumidores de alcohol no sólo adquieren tolerancia sino que, de manera inevitable, generan un estado de dependencia física. Esto suele hacer que el individuo beba por la mañana para restaurar las concentraciones sanguíneas de alcohol, que disminuyeron durante la noche. Por último, el sujeto puede despertar durante la noche y tomar una copa para evitar la inquietud producida por la disminución de las concentraciones de alcohol. El síndrome de abstinencia del alcohol (cuadro 24-4) depende, en general, del tamaño de la dosis diaria promedio, y suele “tratarse” con la reanudación del consumo de alcohol. Con frecuencia se experimentan síntomas de abstinencia, pero no suelen ser tan graves ni peligrosos para la vida hasta que se añaden otros problemas, como infecciones, traumatismos, desnutrición o desequilibrio electrolítico. En caso de estas complicaciones, se vuelve probable el síndrome de delirium tremens.

El alcohol produce tolerancia cruzada a otros sedantes, como las benzodiazepinas. Esta tolerancia funciona en los alcohólicos abstinentes, pero mientras el alcohólico está bebiendo los efectos sedantes del alcohol se suman a los de los otros fármacos, lo cual hace más peligrosa la combinación. Esto ocurre en particular con las benzodiazepinas, que son relativamente seguras en sobredosis cuando se administran solas, pero que pueden ser letales cuando se combinan con alcohol.

El consumo crónico de alcohol y de otros sedantes se asocia a depresión (McLellan et al., 1979), y el riesgo de suicidio entre los alcohólicos es uno de los más altos de cualquier categoría diagnóstica. Se han informado déficit cognitivos en alcohólicos sujetos a prueba mientras estaban sobrios. Estos déficits suelen mejorar después de semanas a meses de abstinencia. El trastorno más grave de la memoria reciente se vincula con una lesión cerebral específica causada por deficiencias nutricionales, las cuales son frecuentes en los alcohólicos (p. ej., la deficiencia de tiamina).

El alcohol es tóxico para muchos sistemas orgánicos. En consecuencia, las complicaciones médicas de su abuso y dependencia comprenden hepatopatía, enfermedad cardiovascular, efectos endocrinos y gastrointestinales y desnutrición, además de las disfunciones del SNC ya señaladas. El etanol atraviesa con facilidad la barrera placentaria y produce el síndrome de alcoholismo fetal, causa importante de retraso mental (cap. 23).

Intervenciones farmacológicas

Desintoxicación. El síndrome de abstinencia alcohólica, en un paciente que acude al servicio médico, debe considerarse un trastorno que puede ser letal. Aunque los casos leves de abstinencia alcohólica nunca llegan a la asistencia médica, en los casos graves es indispensable realizar una valoración general, prestar atención a la hidratación y a los electrólitos, y administrar vitaminas, en especial tiamina en grandes dosis, así como un medicamento sedante que tenga tolerancia cruzada con el alcohol. Para bloquear o aplacar los síntomas descritos en el cuadro 24-4, cabe recurrir a una benzodiazepina de acción breve como oxazepam (en dosis de 15 a 30 mg cada 6 a 8 h), según la fase y la intensidad del cuadro de abstinencia; algunas autoridades recomiendan una benzodiazepina de larga acción, salvo que haya deficiencia del hígado demostrada. Se ha comprobado la eficacia de los anticonvulsivos como carbamazepina en los intentos de abstinencia de alcohol, aunque al parecer no alivia los síntomas subjetivos tan bien como lo hacen las benzodiazepinas. Después de la valoración médica, la abstinencia no complicada del alcohol se puede tratar con eficacia en consulta externa. Se necesitará hospitalización cuando haya problemas médicos, antecedentes de convulsiones o dependencia simultánea a otros fármacos.

Farmacoterapia. La desintoxicación es sólo la primera etapa del tratamiento. La finalidad a largo plazo es la abstinencia completa, la cual se logra sobre todo con métodos de modificación del comportamiento. Se están buscando fármacos que ayuden a prevenir las recaídas. El disulfiram (cap. 23) ha sido útil en algunos programas que centran los esfuerzos de cambios de comportamiento en la ingestión del fármaco. El disulfiram bloquea el metabolismo del alcohol y da por resultado acumulación de acetaldehído, que produce una reacción desagradable de bochorno y enrojecimiento facial cuando se ingiere alcohol. Consciente de esta reacción, el paciente procura resistirse a beber. Aunque muy eficaz en términos farmacológicos, no se ha demostrado la eficacia del disulfiram en pruebas clínicas controladas porque muchos pacientes no ingieren el medicamento.

La naltrexona (cap. 23) es un antagonista de los receptores de opioides que bloquea las propiedades de refuerzo del alcohol; ha sido aprobado por la FDA como auxiliar en el tratamiento del alcoholismo. En la mayor parte de los estudios clínicos doble ciego publicados, la administración prolongada de naltrexona dio por resultado la disminución de la tasa de recaídas de consumo de alcohol (Pettinati et al., 2006). Actúa mejor en combinación con programas de modificación del comportamiento que estimulan la observancia de la farmacoterapia y la abstinencia de bebidas alcohólicas. Está en revisión por parte de la FDA en Estados Unidos un preparado de depósito cuya acción dura 30 días y que mejoraría el cumplimiento del tratamiento, que constituye el principal problema con el uso de fármacos contra el alcoholismo.

La experiencia clínica con naltrexona ha dado lugar a un adelanto muy importante en la identificación de un endofenotipo potencial del alcoholismo. Estudios en animales demostraron que el alcohol causa la liberación de opioides endógenos en los sistemas encefálicos de recompensa y la pérdida de la inhibición o la activación de neuronas dopaminérgicas, un trastorno común a todas las sustancias adictivas. El antagonismo de los receptores de opioides evita este efecto dopaminérgico y produce menos estimulación o recompensa por el consumo de alcohol (Ray y Hutchinson, 2007). Un alelo funcional del gen para el receptor de opioides µ que es bloqueado por la naltrexona se ha asociado a estimulación por alcohol y una buena respuesta al tratamiento con naltrexona entre individuos alcohólicos (Anton et al., 2006).

El acamprosato, otro fármaco para el alcoholismo aprobado por la FDA (Mason, 2003), es un inhibidor competitivo del receptor glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA). Al parecer, normaliza la neurotransmisión disregulada propia de la ingestión de etanol por largo tiempo, y por ello no aplaca algunos de los mecanismos que culminan en la recidiva (cap. 23).

Benzodiazepinas. Las benzodiazepinas se encuentran entre los fármacos prescritos con mayor frecuencia en todo el mundo; se usan sobre todo para tratar los trastornos de ansiedad y el insomnio (caps. 15 y 17). A pesar de su uso generalizado, es relativamente raro el abuso intencional de las benzodiazepinas prescritas por un médico. Cuando se toma un fármaco de esta categoría durante varias semanas, hay poca tolerancia y no causa problemas la interrupción del medicamento cuando el trastorno ya no justifica su administración. Cuando se toma por varios meses, se incrementa la proporción de pacientes que se vuelven tolerantes, y al reducir la dosis o suspender el medicamento aparecen síntomas de abstinencia (cuadro 24-5).

Quizá sea difícil distinguir entre los síntomas de abstinencia y la reaparición de los de ansiedad que motivaron la prescripción de la benzodiazepina en un principio. Algunas personas aumentan la dosis con el paso del tiempo porque surge tolerancia a los efectos sedantes. Sin embargo, muchos pacientes y sus médicos sostienen que los beneficios contra la ansiedad persisten mucho después de ocurrir tolerancia a los efectos sedantes. Más aún, estos pacientes siguen tomando el fármaco durante años según las instrucciones del médico, sin incrementar la dosis, y están en condiciones de realizar sus actividades con eficiencia en tanto sigan tomando la benzodiazepina. El grado en que se genera tolerancia a los efectos ansiolíticos de las benzodiazepinas es motivo de controversia. Sin embargo, hay pruebas de que no surge tolerancia importante a todos los efectos de estos medicamentos, porque algunos efectos de las dosis agudas en la memoria persisten en pacientes que los han usado durante años. De acuerdo con un grupo de trabajo que revisó los problemas y lineamientos publicados sobre el uso médico apropiado de benzodiazepinas (American Psychiatric Association, 1990), el uso intermitente sólo cuando surgen los síntomas retrasa la aparición de tolerancia y, por tanto, es preferible al uso diario. Dado que los pacientes con antecedentes de abuso de alcohol y otras sustancias corren mayor peligro de desarrollar abuso de benzodiazepinas, tal vez nunca se les deba tratar con estas sustancias a largo plazo.

Aunque relativamente pocos pacientes que reciben benzodiazepinas por indicaciones médicas abusan de ellas, hay individuos que buscan de modo específico estas sustancias por sus efectos psicoactivos. Varían las preferencias entre estos consumidores, pero las benzodiazepinas más solicitadas son las que tienen un pronto inicio de acción, como diazepam y alprazolam. El fármaco se puede obtener si se simula un trastorno y se engaña a los médicos o, simplemente, por medios ilícitos. El uso no supervisado puede dar por resultado la autoadministración de grandes cantidades y, por lo tanto, tolerancia a los efectos sedantes de las benzodiazepinas. Por ejemplo, en tanto la dosis clásica para un paciente que recibe medicamentos prescritos es de 5 a 20 mg/día en el caso del diazepam, quienes abusan pueden tomar hasta 1000 mg/día de este fármaco y no parecer muy sedados.

Los individuos que abusan pueden combinar las benzodiazepinas con otras sustancias para aumentar su efecto. Por ejemplo, es parte de la “sabiduría callejera” que tomar diazepam 30 min después de una dosis oral de metadona producirá una mayor embriaguez, que no puede obtenerse con ninguna de las dos sustancias por sí sola.

Aunque hay cierto uso ilícito de las benzodiazepinas como fármacos primarios de abuso, la mayor parte de los casos de consumo no supervisado parece referirse a sujetos que abusan de otros fármacos y que intentan automedicarse para interrumpir los efectos adversos o los síntomas de abstinencia de la sustancia primaria de que abusan. Por tanto, los adictos a la cocaína suelen tomar diazepam para aliviar la irritabilidad y la agitación que dejan los festines de droga, y los adictos a los opioides encuentran que el diazepam y otras benzodiazepinas alivian parte de la ansiedad que conlleva la abstinencia de opioides cuando no logran conseguir su sustancia preferida.

Intervenciones farmacológicas. Si los pacientes que reciben tratamiento con benzodiazepinas a largo plazo por prescripción desean interrumpir el régimen, el proceso puede requerir meses de reducción gradual de la dosis. A veces surgen síntomas de abstinencia (cuadro 24-5) durante esta desintoxicación en consulta externa, pero en la mayor parte de los casos son leves. Si vuelven los síntomas de ansiedad, es posible prescribir un fármaco de otro grupo, como buspirona, pero ésta suele ser menos eficaz que las benzodiazepinas para suprimir la ansiedad en esos pacientes. Algunos expertos recomiendan transferir al sujeto al uso de una benzodiazepina de vida media prolongada durante la desintoxicación; otros recomiendan los anticonvulsivos carbamazepina y fenobarbital. Se carece de estudios con testigos en los que se comparen programas terapéuticos diferentes. Dado que los pacientes que han recibido dosis bajas de benzodiazepinas durante años no suelen experimentar efectos adversos, médico y paciente deben decidir de común acuerdo si conviene efectuar desintoxicación y tal vez cambiar a otro ansiolítico.

Ha resultado útil el antagonista específico de los receptores de benzodiazepinas flumazenilo, para tratar la sobredosis y revertir los efectos de las benzodiazepinas de acción prolongada que se usan en anestesia. Se ha intentado tratar con este fármaco los síntomas persistentes de abstinencia después de interrumpir el tratamiento a largo plazo con benzodiazepinas.

Los sujetos que consumen de manera deliberada dosis altas de benzodiazepinas suelen necesitar desintoxicación hospitalaria. En muchos casos, el abuso de estos fármacos es parte de una dependencia combinada que abarca alcohol, opioides y cocaína. La desintoxicación puede ser un problema farmacológico clínico complejo que exige conocimientos de la farmacocinética de cada sustancia. Quizá no deba confiarse en los antecedentes que refiere el paciente, no sólo porque pueda mentir, sino también porque con frecuencia no sabe la verdadera identidad de las sustancias que compra en la calle. La medicación para desintoxicar al paciente no debe prescribirse conforme a un criterio de “recetario de cocina”, sino mediante un ajuste cuidadoso y la observación estricta del paciente. El síndrome de abstinencia de diazepam, por ejemplo, tal vez no resulte evidente hasta que el sujeto presenta crisis convulsiva durante la segunda semana de la hospitalización. Un criterio para la desintoxicación compleja consiste en concentrarse en el fármaco depresivo del SNC y de manera temporal conservar de manera constante el componente opioide con una dosis baja de metadona. La desintoxicación del opioide puede comenzar después. Es posible utilizar una benzodiazepina de larga acción, como diazepam o clorazepato o un barbitúrico también de acción prolongada, como fenobarbital, para bloquear los síntomas de abstinencia de sedantes. La dosis de fenobarbital debe establecerse mediante una serie de dosis de prueba y observaciones subsecuentes para valorar el grado de tolerancia. Las desintoxicaciones más complejas se pueden obtener mediante esta estrategia de dosis de saturación inicial de fenobarbital (Robinson et al., 1981).

Después de la desintoxicación, para la prevención de recurrencias se necesita un programa de rehabilitación ambulatorio a largo plazo, semejante al que se utiliza para el tratamiento del alcoholismo. No se conocen fármacos útiles para la rehabilitación de quienes abusan de sedantes, pero, por supuesto, trastornos psiquiátricos específicos como depresión o esquizofrenia, si los hay, necesitarán los medicamentos apropiados.

Barbitúricos y sedantes no benzodiazepínicos. El uso de barbitúricos y otros sedantes que no pertenecen al grupo de las benzodiazepinas ha disminuido de modo notable en los últimos años, a causa de la seguridad y la eficacia progresivas de los fármacos de aparición más reciente, como zolpidem, zopiclona, zaleplón y ramelteón (caps. 15 y 17). En muchos sentidos, los problemas de abuso de barbitúricos son similares a los observados con las benzodiazepinas. El tratamiento del abuso y la adicción debe efectuarse de manera semejante a las intervenciones para el abuso de alcohol y benzodiazepinas. Puesto que los fármacos de esta categoría a menudo se prescriben como hipnóticos a pacientes que padecen insomnio, el médico debe tener presente los problemas que pueda provocar la interrupción del hipnótico. Rara vez el insomnio debe tratarse como trastorno primario, salvo que lo causen situaciones estresantes breves. El insomnio suele ser síntoma de un problema crónico subyacente, como depresión, o deberse tan sólo a cambios en las necesidades de sueño al aumentar la edad. Sin embargo, la prescripción de sedantes puede cambiar la fisiología del sueño, con tolerancia subsiguiente a estos efectos farmacológicos. Cuando se interrumpe el sedante, sobreviene un efecto de rebote en que el insomnio empeora. Este insomnio inducido por el fármaco requiere desintoxicación mediante reducción gradual de las dosis.

Nicotina

En el capítulo 11 se revisa la farmacología básica de la nicotina. Como la nicotina brinda el refuerzo para el consumo de cigarrillos, que es la causa más frecuente de muerte y enfermedad evitable en Estados Unidos, se le considera el fármaco más peligroso productor de dependencia. La dependencia generada por la nicotina puede ser de duración extrema, según lo manifiesta la altísima tasa de fracasos entre los fumadores que tratan de renunciar al hábito. Aunque más del 80% de los fumadores expresa su deseo de dejar de fumar, sólo 35% lo intenta cada año, y menos del 5% tiene buenos resultados en ese intento cuando no cuenta con más ayuda (American Psychiatric Association, 1994).

En la adicción a los cigarrillos (nicotina) influyen múltiples variables. La propia nicotina produce refuerzo; los consumidores la comparan con estimulantes como cocaína o anfetamina, aunque sus efectos son de menor magnitud. Si bien hay muchos consumidores casuales de alcohol y cocaína, pocos individuos que fuman cigarrillos lo hacen en una cantidad tan pequeña (cinco cigarrillos o menos al día) que pueden evitar la dependencia. La nicotina se absorbe con facilidad por piel, mucosas y, por supuesto, pulmones. La vía pulmonar produce efectos discernibles en el sistema nervioso central en un lapso de apenas 7 s. Por tanto, cada aspiración brinda cierto refuerzo definido. Con 10 aspiraciones por cigarrillo, el fumador de una cajetilla al día refuerza su hábito 200 veces diarias. El momento, el lugar, la situación y la preparación llegan a guardar relación de manera repetitiva con los efectos de la nicotina.

La nicotina tiene efectos estimulantes y depresivos. El fumador se siente alerta, pero experimenta cierta relajación muscular. La nicotina activa el sistema de recompensa del núcleo auditivo en el encéfalo, descrito con anterioridad en este capítulo; se ha observado incremento de la dopamina extracelular en esta región después de inyectar nicotina a ratas. Esta sustancia afecta también otros sistemas, entre ellos el de liberación de opioides endógenos y de glucocorticoides.

Hay pruebas de tolerancia a los efectos subjetivos de la nicotina. Los fumadores informan de manera característica que el primer cigarrillo del día después de una noche de abstinencia les produce la “mejor” sensación. Los fumadores que reanudan el tabaquismo después de un periodo de abstinencia pueden experimentar náusea si lo hacen de inmediato en la dosis previa. Las personas que nunca han recibido nicotina experimentarán náusea con concentraciones sanguíneas bajas de ésta, y los fumadores sienten náusea si las cifras se incrementan por arriba de lo acostumbrado.

El término refuerzo negativo se refiere a los beneficios obtenidos con la terminación de un estado desagradable. En los fumadores dependientes, se tienen pruebas de que el impulso de fumar se relaciona con la concentración sanguínea de nicotina, como si fumar fuera un medio para lograr cierta concentración de la sustancia y, por tanto, evitar los síntomas de abstinencia. Algunos fumadores despiertan incluso durante la noche para fumar un cigarrillo, lo cual palia el efecto de las concentraciones sanguíneas bajas de nicotina que podrían afectar el sueño. Si la concentración de nicotina se conserva de manera artificial mediante administración intravenosa lenta, disminuirá el número de cigarrillos fumados y la cantidad de aspiraciones por cada uno de éstos. Por tanto, es probable que los fumadores fumen para alcanzar la recompensa que ofrecen los efectos de la nicotina, para evitar el sufrimiento que produce la abstinencia o, lo que es más probable, por una combinación de ambos fenómenos. En el cuadro 24-6 se señalan los síntomas de abstinencia de la nicotina.

Cierta depresión del ánimo (trastorno distímico, alteración afectiva) se relaciona con la dependencia de la nicotina, pero no se sabe si la depresión predispone al sujeto a volverse fumador o se genera depresión durante la dependencia de la nicotina. La depresión se incrementa en grado importante durante la abstinencia, por lo que se le cita como causa de recurrencia.

Intervenciones farmacológicas. El síndrome de abstinencia de nicotina se puede mitigar con el tratamiento de sustitución de dicho alcaloide, que se puede conseguir con prescripción médica (como NICOTROL, inhalador y aerosol nasal) o sin ella (como chicles y parches transdérmicos disponibles en el comercio de diferentes marcas). En la figura 24-3 se ilustran las concentraciones sanguíneas de esta sustancia logradas con los diferentes métodos de administración. Dado que ni el chicle ni el parche de nicotina generan las concentraciones máximas que se obtienen con los cigarrillos, no ofrecen la misma magnitud de efectos subjetivos que se obtienen al fumar. Sin embargo, estos métodos evitan los síntomas de abstinencia. Por tanto, los fumadores deben tener la habilidad de transferir su dependencia al sistema sustitutivo de administración y reducir poco a poco la dosis diaria, con síntomas mínimos. Aunque con ello aumenta el número de fumadores que superan la abstinencia, la mayoría recae en el tabaquismo durante las semanas o meses que siguen. Las comparaciones con el tratamiento con placebos ponen de manifiesto grandes beneficios de la sustitución de la sustancia a las seis semanas, pero el efecto disminuye con el tiempo. El parche de nicotina produce una concentración sanguínea sostenida (fig. 24-3) y parece superar al chicle en cuanto al cumplimiento del programa por parte del paciente. Se informa que las tasas verificadas de abstinencia a los 12 meses se encuentran en alrededor del 20%. La meta obligatoria de alcanzar la abstinencia completa contribuye al bajo índice de buenos resultados; cuando los antiguos fumadores “recaen” y comienzan a fumar ocasionalmente un cigarrillo, por lo común la recidiva ocurre con mayor rapidez hasta alcanzar el nivel previo de dependencia.

La investigación en busca de mejores medicamentos para tratar la adicción a la nicotina se ha convertido en un objetivo importante de la industria farmacéutica; se han realizado estudios clínicos de otros tipos de fármacos. Los índices de abstinencia en fumadores mejoran con el uso de un preparado de liberación sostenida del antidepresivo bupropión (cap. 15). El rimonabant, antagonista inverso del receptor cannabinoide (CB₁) mejora los índices de abstinencia y reduce el aumento de peso que se observa con frecuencia en los ex fumadores. Por desgracia, el mecanismo de agonista inverso CB₁ condujo a un incremento de la frecuencia de síntomas depresivos y neurológicos, por lo que dejó de elaborarse en Estados Unidos. La vareniclina es un agonista parcial de los receptores nicotínicos de acetilcolina del subtipo α₄β₂, que mejora las tasas de abstinencia, pero también se ha asociado al riesgo de desarrollar ideas de suicidio. Este fármaco estimula de manera parcial los receptores nicotínicos, con lo que reduce el deseo y también previene la mayor parte de los síntomas de abstinencia. Tiene una gran afinidad por los receptores, con lo que bloquea el acceso a la nicotina, por lo que, si el fumador recae, hay poca recompensa y es más probable que mantenga la abstinencia. En un estudio clínico reciente, las tasas de abstinencia para la vareniclina a un año fueron de 36.7% y de 7.9% para el placebo (Williams et al., 2007).

Opioides

Los opioides se usan ante todo para el tratamiento del dolor (cap. 18). Algunos de los mecanismos del SNC que reducen la percepción del dolor causan también un estado de bienestar o de euforia. Por tanto, los opioides se consumen también fuera del ámbito médico con la finalidad de obtener efectos agradables en el estado de ánimo. Este potencial adictivo ha generado múltiples investigaciones para distinguir entre los mecanismos de analgesia y los de euforia, con la esperanza de crear, en última instancia, un analgésico potente que no active sistemas cerebrales de recompensa. Aunque dicha investigación ha permitido comprender la fisiología del dolor, los fármacos ordinarios para tratar el dolor intenso siguen siendo los derivados de la adormidera (opiáceos) y fármacos sintéticos que activan los mismos receptores (opioides). Los fármacos que se han modelado a partir de los péptidos opioides endógenos brindarán algún día un tratamiento más específico, pero aún no se cuenta con alguno de ellos para aplicación clínica. Los medicamentos que no actúan en los receptores de los opiáceos, como los antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal antiinflammatory drugs), tienen una función importante en ciertos tipos de dolor, en especial el crónico; no obstante, para el dolor agudo y el crónico intenso, los más eficaces son los opioides. Se ha avanzado en el control del dolor gracias a que se conoce mejor el mecanismo de tolerancia a la analgesia mediada por el receptor de opioides μ en que participan los receptores NMDA (Trujillo y Akil, 1991). A nivel experimental, al combinar la morfina con el dextrometorfán, antagonista de receptores NMDA, disminuye la tolerancia y se intensifica la analgesia, sin necesidad de aumentar la dosis de opioide.

Los efectos subjetivos de los opioides ayudan a tratar el dolor agudo. Esto es en particular válido en casos de ansiedad intensa como sería el dolor retroesternal opresivo del infarto del miocardio, en que los efectos relajantes y ansiolíticos complementan la analgesia. Los voluntarios normales sin dolor que reciben opioides en el laboratorio pueden considerar desagradables los efectos por su carácter adverso, como náusea, vómito y sedación. Los pacientes con dolor rara vez presentan problemas de abuso o adicción. Quienes reciben opioides generan tolerancia de manera sistemática, y si se interrumpe en forma repentina su administración, manifestarán signos de síndrome de abstinencia de opioides, que es prueba de dependencia física.

Nunca deben omitirse los opioides en los pacientes con cáncer por el solo temor de crear adicción. Si está indicado un programa a largo plazo de opioides, es preferible prescribir uno de inicio lento y activo por vía oral, de acción muy prolongada. Estas cualidades reducen la probabilidad de generar euforia al inicio y síntomas de abstinencia cuando se disipan los efectos del fármaco. En pacientes selectos, la metadona es una opción excelente para el tratamiento del dolor crónico intenso. La morfina oral o la oxicodona, ambas de liberación controlada, son otra posibilidad. Resultan excelentes los opioides de acción breve y de inicio rápido para administración aguda a corto plazo, como la que se necesita en el posoperatorio. Sin embargo, conforme se presentan tolerancia y dependencia físicas, el paciente puede experimentar los primeros síntomas de abstinencia entre dosis y, durante la misma, disminuye el umbral del dolor. Por tanto, en la mayoría de los pacientes los opioides de acción prolongada son recomendables. La metadona tiene larga acción por su metabolismo hasta formar metabolitos activos, pero se ha elaborado la versión de acción prolongada de la oxicodona para que sea liberada en forma lenta, con lo que se convirtió un opioide de acción breve en otro de acción larga. Por desgracia, el mecanismo en cuestión se puede anular si se rompe la tableta y la dosis completa de oxicodona queda disponible de inmediato para que actúe. Esto ha hecho que la oxicodona entre en el tráfico ilícito, porque en dosis altas origina euforia que es la meta de los opiómanos. La desviación de opioides de prescripción como oxicodona e hidrocodona a mercados ilegales se ha vuelto una fuente importante del abuso de opioides en Estados Unidos.

El riesgo de abuso o adicción es mucho mayor en los pacientes que se quejan de dolor sin una explicación física clara, o con pruebas de un trastorno crónico que no pone en peligro la vida. Ejemplos son cefalea crónica, dorsalgia, dolor abdominal o neuropatía periférica. Incluso en estos casos podría considerarse la administración de un opioide como tratamiento de urgencia breve, pero un programa a largo plazo de estos fármacos se usará sólo después de haber agotado otras alternativas. En los relativamente pocos pacientes en los que se genera abuso, la transición de la utilización legítima al abuso suele iniciarse cuando el enfermo vuelve a su médico antes de lo programado para obtener una nueva prescripción, o visita las salas de urgencias de diferentes hospitales quejándose de dolor agudo y solicitando la inyección de un opioide.

La heroína es el opiáceo del que se abusa en mayor grado. No hay un abastecimiento legal de heroína para su aplicación clínica en Estados Unidos. Algunos investigadores afirman que esta droga tiene propiedades analgésicas únicas para el tratamiento del dolor intenso, pero en estudios doble ciego se ha advertido que no es más eficaz que la hidromorfona. Sin embargo, se consume de manera generalizada en el mercado ilícito y su precio disminuyó en la década de 1990 en tanto que su pureza aumentó 10 veces.

Antes, la heroína que se vendía en las calles de Estados Unidos estaba muy diluida. Cada bolsita con 100 mg del polvo contenía sólo 4 mg de heroína (límites de 0 a 8 mg), y el resto eran adulterantes inertes o en ocasiones tóxicos, como quinina. A mediados de la década de 1990, la heroína callejera alcanzó una pureza de 45 a 75% en muchas ciudades grandes, y en algunas muestras se ha observado un contenido de hasta 90%. Este incremento en la pureza ha ocasionado mayores cifras de dependencia física en adictos a la heroína. Los usuarios que interrumpen la dosificación regular padecen síntomas de abstinencia más intensos. Aunque la heroína solía requerir inyección intravenosa, los preparados más potentes se pueden fumar o administrar por vía nasal (aspiración), lo que facilita el inicio de la adicción a la heroína a las personas que no querrían introducirse una aguja en las venas. No hay una manera precisa de contar el número de adictos a la heroína, pero con base en la extrapolación de las defunciones por sobredosificación, el número de solicitantes de tratamiento y la cifra de adictos a la heroína detenidos por la policía, varían entre 800 000 y 1 000 000 de personas en Estados Unidos. Con base en una muestra nacional estratificada de adultos en Estados Unidos, uno de cada cuatro individuos que señalan uso de heroína terminan siendo adictos (Anthony et al., 1994). Acciones emprendidas en fecha reciente para la observación de la ley pueden presagiar el surgimiento de un suministro nacional del precursor de heroína (opio crudo) obtenido de Papaver somniferum cultivado en la región noroccidental del Pacífico de Estados Unidos (Baer, 2009).

Tolerancia, dependencia y abstinencia. La inyección de una solución de heroína da lugar a diversas sensaciones, que se describen como calor, sabor o un placer profundo e intenso (“ímpetu”), a menudo comparable con el orgasmo sexual. Los distintos opioides difieren en cierta medida en sus efectos agudos, ya que la morfina tiene un efecto que semeja más la liberación de histamina, y la meperidina produce mayor excitación o confusión. Sin embargo, ni siquiera los adictos experimentados a los opioides pueden distinguir entre la heroína y la hidromorfona en pruebas doble ciegas.

Por tanto, la gran aceptación de la heroína puede deberse a su fácil disponibilidad en el mercado ilícito y al inicio rápido. Después de la inyección intravenosa, los efectos empiezan en menos de 1 min. La heroína tiene gran solubilidad en lípidos, cruza pronto la barrera hematoencefálica y se desacetila en los metabolitos activos 6-monoacetilmorfina y morfina. Después de la euforia intensa, que dura entre 45 s y varios minutos, sobreviene un periodo de sedación y tranquilidad (“somnolencia”) que dura hasta 1 h. Los efectos de la heroína se disipan en 3 a 5 h, según la dosis. Los consumidores experimentados pueden inyectársela dos a cuatro veces al día. Por tanto, el adicto a la heroína fluctúa de manera continua entre sentirse “eufórico” y sentirse enfermo a causa del comienzo de la abstinencia (fig. 24-4). Esto produce muchos problemas en los sistemas homeostásicos que están regulados, por lo menos en parte, por los opioides endógenos. Por ejemplo, los ejes hipotálamo-hipófisis-gónadas e hipotálamo-hipófisis-suprarrenales son anormales en los adictos a la heroína. Las mujeres adictas tienen menstruación irregular, y los varones experimentan diversos problemas con su rendimiento sexual. Se afecta también el estado de ánimo. Los adictos a la heroína son relativamente dóciles y obedientes después de tomarla, pero durante la abstinencia se vuelven irritables y agresivos.

Con base en lo que informan los pacientes, la tolerancia a los opioides surge poco después de los efectos de euforia. También sobreviene tolerancia a las propiedades depresivas, analgésicas, sedantes y eméticas. Los consumidores de heroína tienden a incrementar su dosis diaria según sus recursos financieros y la disponibilidad de la droga. Si es fácil conseguirla, la dosis se puede incrementar de manera progresiva hasta 100 veces. Incluso en individuos muy tolerantes persiste la posibilidad de sobredosis si se excede la tolerancia. Es probable la sobredosificación cuando la potencia de la droga callejera resulta inesperadamente alta, o cuando la heroína se mezcla con un opioide mucho más potente, como el fentanilo.

La adicción a la heroína o a otros opioides de acción breve produce trastornos del comportamiento y suele volverse incompatible con una vida productiva. Prevalece riesgo importante de abuso y dependencia de los opioides entre médicos y otros profesionales de áreas de salud que tienen acceso a opioides potentes, ya que disponen de experimentación no supervisada. En muchos casos, los médicos empiezan por suponer que pueden controlar su propia dosis y a continuación racionalizan su comportamiento con base en los efectos beneficiosos de la sustancia. Sin embargo, con el tiempo, el consumidor clásico no supervisado de opioides pierde el control, y sus familiares y colaboradores observan que experimenta cambios del comportamiento. Salvo por estos últimos y el riesgo de sobredosis, en especial con los opioides muy potentes, su consumo crónico es relativamente atóxico.

Con frecuencia se usan opioides en combinación con otras sustancias. Una combinación frecuente es la heroína con cocaína (“bola rápida”). Los consumidores informan una mayor euforia con la combinación, y hay pruebas de interacción, porque la cocaína disminuye los signos de abstinencia de opioides, y la heroína puede reducir la irritabilidad que se observa en los consumidores crónicos de cocaína.

La mortalidad entre los consumidores de heroína callejera es muy alta. Ocurre muerte temprana por la participación en delitos para financiarse el hábito, o por la incertidumbre sobre la dosis, la pureza e incluso la identidad de lo que se compra en la calle, así como por las infecciones graves que conlleva el consumo de sustancias no estériles y el uso compartido de jeringas y agujas. Los consumidores de heroína adquieren a menudo infecciones bacterianas que les producen abscesos cutáneos; endocarditis; infecciones pulmonares, en especial tuberculosis, e infecciones víricas como hepatitis C y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

Como sucede con otras adicciones, la primera etapa del tratamiento se ocupa de la dependencia física y consiste en desintoxicación (Kosten y O’Conner, 2003). El síndrome de abstinencia de opioides (cuadro 24-7), pese a ser muy desagradable, no pone en peligro la vida. Se inicia en las 6 a 12 h posteriores a la última dosis de un opioide de acción breve, y hasta 72 a 84 h después de la de un opioide de acción muy prolongada. A menudo, los adictos a la heroína pasan por las primeras etapas de este síndrome cuando la heroína es escasa o ha aumentado mucho su precio. Algunos centros de tratamiento tienen por norma no tratar los síntomas de abstinencia, a fin de que el adicto pueda experimentar el sufrimiento al tiempo que recibe apoyo de grupo. La duración y la intensidad del síndrome se relacionan con la velocidad de eliminación de cada fármaco. El síndrome de abstinencia de heroína es breve (5 a 10 días) pero intenso. El de la metadona se inicia con mayor lentitud y dura más. Este periodo tal vez sea también largo en el caso de la metadona (véase más adelante en este capítulo una descripción más detallada de los síntomas de la abstinencia prolongada en el apartado “Tratamiento a largo plazo”).

Intervenciones farmacológicas. Los signos y síntomas de la abstinencia de opioides se pueden tratar según tres criterios diferentes. El primero, de aplicación más frecuente, depende de la tolerancia cruzada y consiste en pasar a un programa de opioides de prescripción, para luego reducir de manera gradual la dosis. Los mismos principios de desintoxicación se aplican a los otros tipos de dependencia física. Es conveniente cambiar al paciente de un opioide de acción breve, como la heroína, a uno de acción prolongada, como la metadona. La desintoxicación y el mantenimiento posterior de la dependencia de opioides con metadona se limita de manera específica a programas de tratamiento acreditados de adicción a opioides y está regulado por los Federal Opioid Treatment Standards. La dosis inicial característica de metadona es de 20 a 30 mg. Se trata de una dosis de prueba para identificar el grado necesario para reducir los síntomas de abstinencia. Podrá calcularse a continuación la dosis total del primer día según la reacción y entonces reducirla 20% en cada dosis diaria durante el curso de la desintoxicación.

Un segundo criterio de desintoxicación consiste en utilizar clonidina, fármaco aprobado sólo para el tratamiento de la hipertensión (cap. 32). La clonidina es un agonista adrenérgico α₂ que disminuye la neurotransmisión adrenérgica procedente del locus ceruleus. Muchos de los síntomas autónomos de la abstinencia de opioides, como náusea, vómito, cólicos, sudoración, taquicardia e hipertensión, son resultado de pérdida del sistema de supresión de opioides del locus ceruleus durante el síndrome. La clonidina, al actuar sobre distintos receptores, pero por mecanismos celulares que imitan los efectos de los opioides, puede aliviar muchos de los síntomas de abstinencia de éstos. Sin embargo, no alivia los dolores generalizados ni la búsqueda desesperada que caracteriza a los estados de abstinencia. Si se utiliza la clonidina para combatir la abstinencia, habrá que ajustar la dosis con base en la fase y la intensidad del cuadro de abstención, y comenzar con 0.2 mg orales. Suele surgir la hipotensión postural cuando se utiliza la clonidina contra la abstinencia. La lofexidina, fármaco similar (sometida en la actualidad a estudios clínicos en Estados Unidos), tiene una mayor selectividad por los receptores adrenérgicos α_2A y se acompaña en menor grado de hipotensión, que limita la utilidad de la clonidina en tal situación.

Un tercer método de tratamiento de la abstinencia de opioides consiste en activar el sistema de opioides endógeno sin fármacos. Las técnicas propuestas consisten en acupuntura y diversos métodos de activación del SNC con estimulación eléctrica transcutánea. Si bien tal planteamiento es atractivo en teoría, no ha tenido corroboración en la práctica. La desintoxicación rápida de opioides desencadenada por antagonistas, bajo anestesia general, ha tenido enorme difusión porque según sus partidarios logra la desintoxicación en cuestión de horas en tanto la persona está inconsciente y no sufre las molestias de la abstinencia. Se ha utilizado una mezcla de fármacos, y tal como lo señala la prensa no médica, no son aceptables su morbilidad y mortalidad, y no tiene una ventaja demostrada en los resultados a largo plazo.

Tratamiento a largo plazo. Si a los pacientes tan sólo se les da el alta hospitalaria después de tratar los síntomas de abstinencia, es muy probable que pronto recurran al consumo compulsivo de opioides. La adicción es un trastorno crónico que requiere tratamiento a largo plazo. Son muchos los factores que influyen en las recurrencias. Uno consiste en que el síndrome de abstinencia no termina en cinco a siete días. Prevalecen signos y síntomas leves que en conjunto se denominan síndrome de abstinencia prolongada (cuadro 24-7), los cuales persisten hasta por seis meses. Las medidas fisiológicas tienden a variar como si se estuviera estableciendo un nuevo valor predeterminado; durante esta etapa, el tratamiento ambulatorio, sin fármacos, tiene pocas probabilidades de dar buenos resultados, aun cuando el paciente ha recibido tratamiento intensivo previo al tiempo que se le protegió de las recaídas en un programa residencial.

La medida terapéutica que da mejores resultados en la adicción a la heroína consiste en producir estabilización mediante el uso de metadona. Los pacientes que recaen de manera reiterada durante el tratamiento sin fármacos pueden pasar de manera directa a la metadona sin necesidad de desintoxicación. La dosis de metadona debe ser suficiente para prevenir los síntomas de abstinencia durante 24 h por lo menos. La introducción de buprenorfina, agonista parcial de receptores opioides μ (cap. 18), constituye un cambio importante en el tratamiento de la adicción de opiáceos. Origina síntomas de abstinencia mínimos y tiene poca capacidad de ser usada en sobredosis, su duración de acción es larga y posee la capacidad de bloquear los efectos de la heroína. El tratamiento puede hacerse en el consultorio del médico y no en un centro especial, como sería necesario en el caso de la metadona. Por vía sublingual, la buprenorfina se activa, pero con ella surge la posibilidad de que se le disuelva e inyecte (abuso). También se dispone de una combinación de buprenorfina-naloxona. Por vía sublingual, la fracción de naloxona no es eficaz, pero si la persona prepara el producto en inyección, la naloxona bloqueará la estimulación subjetiva leve que puede ser obtenida con la sola buprenorfina.

Apoyo con agonistas o agonistas parciales. Los pacientes que reciben metadona o buprenorfina no tendrán los altibajos que experimentan cuando consumen heroína (fig. 24-4). Disminuye el deseo vehemente de obtener la droga e incluso puede desaparecer. Acaban por restablecerse los ritmos neuroendocrinos (Kreek et al., 2002). A causa de la tolerancia cruzada (de la metadona con la heroína), los pacientes que se inyectan heroína callejera refieren disminución del efecto de las dosis ordinarias de ésta. Este efecto de tolerancia cruzada se relaciona con la dosis, de modo que las de sostén más altas de metadona dan por resultado menos consumo de opioides ilícitos, a juzgar por las pruebas urinarias efectuadas al azar. La buprenorfina, como agonista parcial, tiene un efecto tope con cerca de 16 mg de la tableta sublingual, que equivale a no más de 60 mg de metadona. Si la persona tiene un mayor nivel de dependencia física, tiene que administrarse un agonista completo (metadona). Los pacientes se vuelven tolerantes a los efectos sedantes de la metadona y pueden acudir a la escuela o realizar su trabajo. Los opioides tienen también un efecto estimulante persistente leve, perceptible después de la tolerancia al efecto sedante, de modo que el tiempo de respuesta es más rápido y se incrementa la vigilancia mientras se está administrando una dosis estable de metadona.

Tratamiento con antagonistas. Otra opción farmacológica es la terapéutica con antagonistas de los opioides. La naltrexona (cap. 18) es un antagonista con gran afinidad por el receptor de opioide μ (MOR, μ opioid receptor); bloquea de manera competitiva los efectos de la heroína u otros agonistas de MOR. La naltrexona prácticamente carece de efectos agonistas propios y no satisface el deseo imperioso por la droga ni alivia los síntomas de abstinencia persistentes. Por las razones comentadas, la administración de dicha droga no atrae al heroinómano promedio, pero puede utilizarse después de desintoxicar a pacientes con una gran motivación para no seguir consumiendo opioides. Los médicos, las enfermeras y los farmacéuticos con problemas de adicción al opio tienen acceso frecuente a los opioides y son idóneos para esta estrategia terapéutica. Está en fase de investigación en seres humanos una presentación de liberación lenta de naltrexona, que libera el fármaco durante 30 días después de una sola inyección. Dicha presentación eliminaría la necesidad de ingerir tabletas todos los días y evitaría las recurrencias cuando el individuo recién desintoxicado vuelve a su medio original, es decir, sale del entorno protegido.

Cocaína y otros psicoestimulantes

Cocaína. Se calcula que han consumido cocaína en algún momento de su vida más de 23 millones de estadounidenses. El número de consumidores asiduos (por lo menos una vez a la semana) se mantiene desde 1991 en cerca de 600 000 personas. No todos los consumidores se vuelven adictos; las variables que influyen en este riesgo se analizan al principio del presente capítulo. Un factor clave es la disponibilidad generalizada de una cocaína relativamente barata en su forma alcaloide (base libre, “crack”) apropiada para fumar, y del polvo de clorhidrato adecuado para administración nasal o intravenosa. El abuso de esta sustancia es casi dos veces más frecuente en varones que en mujeres. Sin embargo, el consumo de cocaína fumada es bastante frecuente en mujeres jóvenes, en edad de procreación, que pueden consumir la cocaína de esta manera con la frecuencia que lo hacen los varones.

Los efectos de refuerzo de la cocaína y de sus análogos se correlacionan mejor con su eficacia para bloquear al transportador que recobra la dopamina de la sinapsis. Esto da por resultado aumento de la estimulación dopaminérgica en zonas cerebrales de importancia crucial (Ritz et al., 1987). Sin embargo, la cocaína bloquea también la recaptación de noradrenalina (NE, norepinephrine) y serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT]), y el consumo crónico de cocaína produce cambios en estos sistemas neurotransmisores, a juzgar por las reducciones en sus metabolitos 3-metoxi-4-hidroxifenetilenglicol ([3-methoxy-4-hydroxyphenethyleneglycol] MOPEG o MHPG) y ácido 5-hidroxiindolacético (5-hydroxyindoleacetic acid, 5-HIAA).

En el capítulo 20 se analiza la farmacología general y el uso legítimo de la cocaína. Este alcaloide produce un incremento dependiente de la dosis en la frecuencia cardiaca y la presión arterial, aunado a un aumento de la excitación, rendimiento mejorado en las tareas de vigilancia y alerta, y sensación de confianza en sí mismo y de bienestar. Las dosis altas inducen una euforia de duración breve, que en muchos casos va seguida del deseo de obtener más droga. Pueden aparecer actividad motora involuntaria, comportamiento estereotipado y paranoia después de las dosis repetidas. Entre los consumidores crónicos intensos se observan irritabilidad y mayor propensión a la violencia. La semivida plasmática de la cocaína es de cerca de 50 min, pero los consumidores de la forma inhalable (“crack”) desean de manera característica más cocaína después de 10 a 30 min. Las administraciones intranasal e intravenosa inducen también una euforia más breve que lo que cabría esperar por las concentraciones plasmáticas de la sustancia, lo cual sugiere que la terminación del estado eufórico y la reanudación de la búsqueda de cocaína se relacionan con la concentración plasmática decreciente. Esta teoría encuentra apoyo en estudios de imagen tomográficos de emisión de positrones, con cocaína marcada con ¹¹C que ponen de manifiesto que la duración de la euforia subjetiva es paralela a la captación y el desplazamiento del fármaco en el cuerpo estriado (Volkow et al., 2003).

La vía metabólica principal de la cocaína consiste en la hidrólisis de cada uno de sus dos grupos éster. La benzoilecgonina, producida al perderse el grupo metilo, expresa el metabolito urinario principal y se encuentra en la orina durante dos a cinco días después de una parranda. Como consecuencia, las pruebas de benzoilecgonina permiten identificar el consumo de cocaína; los grandes consumidores tienen cantidades detectables del metabolito en la orina hasta por 10 días después de haberse dado un festín con este alcaloide. La cocaína suele usarse en combinación con otras sustancias. Se comentó con anterioridad la combinación de cocaína y heroína con opioides. Con frecuencia hay abuso de etanol con cocaína porque reduce la irritabilidad inducida por la cocaína. Es frecuente la adicción doble al alcohol y a la cocaína. Cuando se toman de manera simultánea cocaína y alcohol, parte de la cocaína se transesterifica en cocaetileno, que es equipotente a la cocaína para bloquear la recaptación de dopamina (Hearn et al., 1991).

La adicción es la complicación más frecuente del consumo de cocaína. Algunos consumidores, en especial los que se la administran por vía intranasal, pueden proseguir con el uso intermitente durante años. Otros se vuelven usuarios compulsivos a pesar de métodos complejos para conservar el control. Los estimulantes tienden a utilizarse con una irregularidad mucho mayor que los opioides, la nicotina y el alcohol. El uso, en la modalidad de parranda es muy frecuente, y una “farra” de esta clase puede durar horas o días, y no terminar hasta que se acaba la dotación de la sustancia.

Toxicidad. Otros riesgos del consumo de cocaína, además de su potencial de adicción, son arritmias cardiacas, isquemia del miocardio, miocarditis, disección aórtica, vasoconstricción cerebral y convulsiones. El consumo de cocaína se ha vinculado también con muerte por traumatismo. Las embarazadas consumidoras de cocaína pueden tener trabajo de parto prematuro y desprendimiento prematuro de placenta (Chasnoff et al., 1989). Las anomalías del desarrollo notificadas en hijos de usuarios de cocaína puede ser consecuencia de los efectos de la droga y también de múltiples factores (premadurez del recién nacido, exposición a varias drogas o fármacos y alcohol así como atención prenatal y posnatal inadecuadas).

Se ha informado que la cocaína genera un orgasmo prolongado e intenso si se administra antes del coito, y su utilización se relaciona con una actividad sexual compulsiva y promiscua. Sin embargo, a largo plazo reduce el impulso sexual. El uso prolongado también se asocia a trastornos psiquiátricos, como ansiedad, depresión y psicosis. Aunque sin duda algunos de estos trastornos prevalecían antes del consumo del estimulante, es probable que muchos se atribuyan al abuso de la droga (McLellan et al., 1979).

Tolerancia, dependencia y abstinencia. La sensibilización, una constante en estudios acerca de la cocaína y otros estimulantes, efectuados en animales, se produce con el consumo intermitente y se mide de manera característica con base en la hiperactividad del comportamiento. En consumidores humanos de cocaína, no es un dato característico la sensibilización al efecto de euforia. Por el contrario, la mayoría de los consumidores experimentados informa que, con el tiempo, necesita más cocaína para lograr dicho estado, es decir, desarrollan tolerancia. En el laboratorio se ha observado taquifilaxis (tolerancia rápida), con reducción de los efectos, cuando la misma dosis se administra de manera repetida en una sola sesión. La sensibilización puede abarcar condicionamiento (fig. 24-2). En muchos casos, los consumidores de cocaína informan una reacción intensa al mirar la droga antes de administrársela, misma que consiste en excitación fisiológica e incremento del deseo vehemente del fármaco con activación concomitante de estructuras límbicas del encéfalo (Childress et al., 1999). La sensibilización en el ser humano se ha relacionado con manifestaciones psicóticas paranoides del consumo de cocaína (Satel et al., 1991). Como es clásico el consumo intermitente, incluso los grandes consumidores pasan por periodos frecuentes de abstinencia o “bajón” (crash). En el cuadro 24-8 se encuentran los síntomas de abstinencia que se observan en los consumidores que ingresan en el hospital. Los estudios cuidadosos de los usuarios de cocaína durante la abstinencia revelan una disminución gradual de estos síntomas en plazo de una a tres semanas (Weddington et al., 1990). Puede observarse depresión residual después de la abstinencia de cocaína, y se tratará con sustancias antidepresivas si persiste (cap. 15).

Intervenciones farmacológicas. Ya que la abstinencia de cocaína suele ser leve, casi nunca es necesario tratar el síndrome de abstinencia en estos casos. El problema principal del tratamiento no es la desintoxicación, sino ayudar al paciente a resistir el deseo vehemente de recaer en el consumo compulsivo de la sustancia. Los programas de rehabilitación, que consisten en psicoterapia individual y de grupo fundamentada en los principios de Alcohólicos Anónimos y en tratamientos del comportamiento basados en el refuerzo de este último por la obtención de pruebas urinarias sin cocaína, dan por resultado mejoría importante en la mayor parte de los consumidores de esta droga (Alterman et al., 1994; Higgins et al., 1994). De todas maneras, hay gran interés por encontrar un programa farmacológico que ayude a rehabilitar a los adictos a la cocaína.

Se han estudiado innumerables fármacos en investigaciones en que el grupo testigo recibió placebo, y que incluyeron adictos a cocaína, pero no han sido concluyentes los datos de que un medicamento siempre mejore los resultados de la terapia conductual. Los modelos animales sugieren que la intensificación de la inhibición GABAérgica disminuye el reinicio de la autoadministración de cocaína. El acto anterior hizo que se emprendiera un estudio clínico comparativo de topiramato y en él se observó una mejoría significativa obtenida con este fármaco utilizado como antiepiléptico. Se observó también que el topiramato disminuía el inicio de recidiva en alcohólicos, lo que constituyó el punto de arranque para hacer estudios de pacientes con dependencia de cocaína y alcohol (doble). Se advirtió en una investigación en un solo sitio, que el baclofeno, agonista de GABA_B, disminuía la recaída en adictos a la cocaína y por ello se le estudia en una investigación multicéntrica. Se siguió una estrategia distinta con el uso de modafinilo, fármaco que intensifica el estado de alerta y cuyo uso ha sido aprobado para tratar la narcolepsia. Se advirtió que el fármaco aplacaba la euforia producida por la cocaína y también los síntomas de abstinencia de la droga. A la fecha se están realizando estudios clínicos con modafinilo en trastornos de abuso de cocaína, metanfetaminas, alcohol y otras sustancias. Un método novedoso para el tratamiento de la adicción a la cocaína consiste en una vacuna que produce anticuerpos que se unen a la cocaína. Los estudios preliminares han mostrado cierto éxito para reducir el uso de cocaína. Se están llevando a cabo estudios clínicos más grandes. Mientras tanto, el tratamiento actual sigue siendo de tipo conductual y se usan fármacos sólo contra cuadros coexistentes específicos como la depresión.

Anfetamina y agentes relacionados. Anfetamina, dextroanfetamina, metanfetamina, fenmetrazina, metilfenidato y dietilpropión producen efectos subjetivos semejantes a aquellos causados por la cocaína. Las anfetaminas incrementan la cantidad de dopamina sináptica, ante todo al estimular la actividad presináptica más que al bloquear la recaptación, como sucede en el caso de la cocaína. La metanfetamina intravenosa o fumada es causa de un síndrome de abuso y dependencia semejante al que produce la cocaína, aunque puede evolucionar con mayor rapidez el deterioro clínico. En estudios en animales, la metanfetamina en dosis similares a las usadas por seres humanos que abusan de ella origina efectos tóxicos en neuronas dopamínicas y serotoninérgicas.

Las metanfetaminas pueden sintetizarse a partir de efedrina en laboratorios clandestinos pequeños. La adicción a metanfetaminas se ha vuelto un problema importante de salud pública, en particular en el medio oeste de Estados Unidos. Los tratamientos médicos y conductuales de la adicción a las metanfetaminas son similares a los utilizados para la cocaína. Hasta fecha reciente, la efedrina era un estimulante (“píldora para mantenerse alerta”) que se vendía sin prescripción médica de manera generalizada. Los estimulantes orales, como los prescritos en los programas de reducción de peso, tienen eficacia a corto plazo porque crean tolerancia. Sólo una pequeña proporción de los pacientes que empiezan a tomar estos anorexígenos más tarde muestra incremento de la dosis o busca prescripciones de varios médicos; tales pacientes pueden satisfacer los criterios diagnósticos de abuso o adicción.

Cafeína. Este estimulante leve es la sustancia psicoactiva más consumida en el mundo. Se encuentra en bebidas no alcohólicas, café, té, cacao, chocolate y gran variedad de fármacos de prescripción y de venta directa. Aumenta un poco la secreción de noradrenalina y estimula la actividad neural en múltiples regiones del encéfalo. La cafeína se absorbe por el tubo digestivo, se distribuye con rapidez por todos los tejidos y cruza con facilidad la barrera placentaria. Se piensa que muchos de los efectos de la cafeína se deben a antagonismo competitivo al nivel de los receptores de adenosina. Esta última es un neurorregulador que influye en diversas funciones del SNC (cap. 14). Se pueden antagonizar con cafeína los efectos sedantes leves que surgen cuando la adenosina activa subtipos particulares de receptores de esta última.

Pronto se adquiere tolerancia a los efectos estimulantes de la cafeína. Por tanto, en estudios con testigos se ha producido un síndrome de abstinencia leve al interrumpir de manera repentina el hábito de beber apenas una o dos tazas de café al día. Los síntomas consisten en sensación de fatiga y sedación. En el caso de dosis más altas se han informado cefaleas y náusea durante la abstinencia; es raro el vómito (Silverman et al., 1992). Aunque se puede demostrar un síndrome de abstinencia, pocos consumidores de cafeína informan perder el control de su consumo o hallar dificultades importantes en reducir o detener la ingestión de café, si lo desean (Dews et al., 1999). Por tanto, la cafeína no se incluye en la categoría de estimulantes que producen adicción (American Psychiatric Association, 2000).

Cannabinoides (marihuana)

Durante siglos se han cultivado las plantas del género Cannabis, tanto para obtener la fibra de cáñamo como por sus supuestas propiedades medicinales y psicoactivas. El humo del cáñamo en ignición contiene muchas sustancias químicas, entre ellas 61 cannabinoides diferentes identificados hasta ahora. Uno de ellos, el Δ-9-tetrahidrocannabinol (Δ-9-THC) produce la mayor parte de los efectos farmacológicos característicos de la marihuana fumada.

La marihuana es la sustancia ilegal consumida con mayor frecuencia en Estados Unidos. Las encuestas realizadas entre 2006 y 2009 informaron que cerca del 32% de estudiantes de educación media avanzada habían utilizado marihuana, lo que constituye un descenso con respecto al 51% en 1974, pero un incremento con relación a 1992, cuando la cifra fue de 22% (Johnston et al., 2010).

Se han identificado y clonado receptores CB₁ de cannabinoides (sobre todo en SNC) y CB₂ (periféricos). Se ha planteado la posibilidad de que un derivado de ácido araquidónico sea un ligando endógeno y ha sido llamado anandamida. No se conocen en detalle las funciones fisiológicas de tales receptores y sus ligandos endógenos, pero es posible que posean funciones importantes porque se les detecta en forma amplia y están en gran número en la corteza cerebral, el hipocampo, el cuerpo estriado y el cerebelo (Iversen, 2003). Se han sintetizado antagonistas específicos de CB₁ y están en fase de investigaciones comparativas en seres humanos. Uno de ellos, rimonabant, según señalamientos, disminuye la frecuencia de recidiva entre fumadores y produce pérdida ponderal en obesos; sin embargo, se ha dejado de elaborar por sus efectos secundarios depresivos y neurológicos.

Los efectos farmacológicos del Δ-9-THC varían con la dosis, la vía de administración, la experiencia del consumidor, su vulnerabilidad a los efectos psicoactivos y el sitio en que se realiza el consumo. La intoxicación con marihuana origina cambios en el estado de ánimo, la percepción y la motivación, pero el efecto que buscan muchos de los consumidores es cierto estado de “achispamiento”. Este efecto se describe como un fenómeno diferente a la embriaguez por estimulantes y por opiáceos. Los efectos varían según la dosis, pero en el fumador clásico tienen una duración cercana a las 2 h. Durante este tiempo se alteran las funciones cognitivas, la percepción, el tiempo de reacción, el aprendizaje y la memoria. Se ha informado trastorno de la coordinación y conductual de persecución que persiste varias horas después del efecto inicial. Estas anomalías tienen consecuencias evidentes en el manejo de vehículos de motor, lo mismo que en el rendimiento en el trabajo o el aprovechamiento escolar.

La marihuana también produce cambios conductuales complejos como ansiedad y mayor hambre. Hay afirmaciones no probadas de que intensifica el placer sexual y hay una mayor compenetración psíquica durante la fase de estimulación intensa con ella. Pueden presentarse reacciones desagradables, como pánico o alucinaciones, o incluso psicosis aguda; en diversas investigaciones se concluyó que 50 a 60% de los consumidores de marihuana informan por lo menos una experiencia de ansiedad. Estas reacciones se observan a menudo con las dosis más altas y con la marihuana ingerida más que con la fumada, porque al fumarla es más fácil regular la dosis de acuerdo con el efecto. Aunque no hay pruebas convincentes de que esta droga produzca un síndrome duradero del tipo de la esquizofrenia, se han publicado múltiples informes clínicos de que su consumo puede desencadenar recurrencia en personas con antecedentes de esquizofrenia.

Uno de los efectos más controvertidos que se atribuyen a la marihuana es la producción de un “síndrome amotivacional”. No se trata de un diagnóstico oficial, pero el término se ha aplicado a personas jóvenes que abandonan las actividades sociales y manifiestan poco interés por la escuela, el trabajo u otras actividades productivas. Cuando estos síntomas inciden con consumo intenso, la droga suele considerarse la causa, aunque no se tienen datos que demuestren una relación causal entre fumar marihuana y tales características del comportamiento. Tampoco se cuenta con pruebas de que el consumo de esta hierba lesione las células cerebrales o genere cambios funcionales permanentes, aunque se cuenta con datos en animales que indican trastorno del aprendizaje de laberintos, el cual persiste durante semanas luego de la última dosis. Estos datos son compatibles con los informes clínicos de mejoría gradual del estado mental después de interrumpir el consumo crónico de dosis altas.

Se han descrito diversos beneficios medicinales de la marihuana. Entre ellos están sus efectos contra la náusea, que se han aplicado al alivio de reacciones adversas a la quimioterapia contra el cáncer, efectos relajantes musculares y anticonvulsivos, y reducción de la presión intraocular para el tratamiento del glaucoma. Estos beneficios médicos se producen al costo de los efectos psicoactivos, que en muchos casos trastornan las actividades normales. Por tanto, no hay ventajas evidentes de la marihuana sobre los tratamientos ordinarios para cualesquiera de estas indicaciones (Joy et al., 1999). Una cápsula oral que contiene Δ-9-THC (dronabinol) se ha aprobado para el tratamiento de la anorexia asociada a pérdida de peso en individuos infectados con VIH y para la náusea y vómito inducidos por quimioterapia por cáncer. Con la clonación de los receptores cannabinoides, el descubrimiento de ligandos endógenos y la síntesis de agonistas y antagonistas específicos, será posible que sean sintetizados fármacos con eficacia oral, y no tengan propiedades indeseables de la marihuana fumada ni los efectos nocivos de inhalar partículas de humo y los productos químicos de la combustión a altas temperaturas.

Tolerancia, dependencia y abstinencia. Después de sólo unas cuantas dosis puede ocurrir tolerancia a la mayor parte de los efectos de la marihuana, fenómeno que, sin embargo, desaparece también con rapidez (Martin et al., 2004). Se ha observado que la tolerancia a grandes dosis persiste en animales de experimentación durante periodos prolongados después de interrumpir la administración de la droga. No es característico observar en las poblaciones clínicas síntomas y signos de abstinencia. De hecho, son relativamente pocos los pacientes que buscan alguna vez tratamiento por adicción a la marihuana. Se ha descrito un síndrome de abstinencia en seres humanos después de observación estrecha de consumidores que reciben dosis orales regulares del agente en una sala de investigación (cuadro 24-9). Sin embargo, este síndrome se observa clínicamente sólo en personas que fuman la hierba todos los días e interrumpen su consumo de repente.

Intervenciones farmacológicas. El abuso y la adicción a la marihuana no tienen tratamiento específico. Los grandes consumidores pueden sufrir depresión concurrente y, por tanto, reaccionar al tratamiento antidepresivo, pero esto debe decidirse con consideración de la gravedad de los síntomas afectivos, después de haberse disipado los efectos de la droga. Las acciones residuales de esta sustancia pueden continuar por varias semanas. El rimonabant es un antagonista de los receptores CB₁ que antagoniza los efectos agudos de fumar marihuana, pero el desarrollo de este fármaco se ha detenido por preocupaciones con respecto a la seguridad (véase la sección “Intervenciones farmacológicas” en la sección de nicotina, antes en este capítulo).

Agentes psicodélicos

Las dosis tóxicas de muchas sustancias pueden producir alteraciones de la percepción, que consisten en alucinaciones, ilusiones y trastornos del pensamiento, como paranoia. Estos fenómenos se observan también durante la abstinencia tóxica de sedantes como alcohol. Sin embargo, hay ciertas sustancias que tienen como primer efecto la producción de trastornos de la percepción, el pensamiento o el humor en dosis bajas, con efectos mínimos en la memoria y la orientación. Se les llama comúnmente sustancias alucinógenas, pero su consumo no siempre origina alucinaciones evidentes. A finales de la década de 1990, adquirieron popularidad los “clubes de drogas”, en los que se festejaba y bailaba toda la noche; las drogas consumidas en dichos sitios incluían metilendioximetanfetamina (“éxtasis”, MDMA), dietilamida del ácido lisérgico (lysergic acid diethylamide, LSD), fenciclidina (phencyclidine, PCP) y ketamina. A menudo se utilizan junto con sedantes ilegales como flunitrazepam o hidroxibutirato γ (γ -hydroxybutyrate, GHB). Este último ha tenido la reputación de ser muy eficaz para evitar el almacenamiento de recuerdos, de tal forma que se ha dicho que interviene en la “pérdida del sentido del tiempo” en víctimas de violación en citas.

Aunque sustancias muy distintas pueden producir efectos psicodélicos, los compuestos psicodélicos principales pertenecen a dos grandes categorías. Los alucinógenos de la indolamina son LSD, DMT (N,N-dimetiltriptamina) y psilocibina. Las fenetilaminas son mezcalina, dimetoximetilanfetamina (DOM), metilendioxianfetamina (MDA) y MDMA. Los compuestos de ambos grupos tienen afinidad relativamente alta por los receptores 5-HT₂ de la serotonina (cap. 11), pero difieren en su afinidad por los otros tipos de receptores de la 5-HT. Hay buena correlación entre la afinidad relativa de estos compuestos por los receptores 5-HT₂ y su potencia como alucinógenos en seres humanos (Titeler et al., 1988). El receptor 5-HT₂ se implicó en mayor grado aún en el mecanismo de las alucinaciones, gracias a la observación de que los antagonistas de dicho receptor, como ritanserina, tienen eficacia para bloquear los efectos relacionados con el comportamiento y electrofisiológicos de las sustancias alucinógenas en modelos animales. Sin embargo, se ha demostrado que la LSD interactúa con muchos subtipos de receptores en concentraciones nanomolares, y en la actualidad no es posible atribuir los efectos psicodélicos a ningún subtipo de receptor 5-HT por sí solo (Peroutka, 1994).

LSD. Ésta es la sustancia alucinógena más potente y produce efectos psicodélicos importantes en una dosis total de apenas 25 a 50 μg. Esta sustancia es cerca de 3 000 veces más potente que la mezcalina. La LSD se vende en el mercado ilícito en diversas modalidades. Un sistema muy usual en la actualidad consiste en impregnar papelillos del tamaño de una estampilla postal, con dosis diversas de LSD (50 a 300 μg o más). La mayor parte de los productos callejeros que se venden como LSD sí lo contienen, pero los “preparados” de hongos y otros compuestos botánicos que se ofrecen como fuente de psilocibina y otras sustancias psicodélicas pocas veces contienen el alucinógeno que se afirma.

Los efectos de las sustancias alucinógenas son variables, incluso en el mismo individuo en diferentes momentos. La LSD se absorbe con rapidez por vía oral; sus efectos se inician en 40 a 60 min, llegan a su máximo a las 2 a 4 h, y vuelven de manera gradual a la línea de referencia en 6 a 8 h. En dosis de 100 μg, la LSD produce alteraciones de la percepción y a veces alucinaciones, cambios del estado de ánimo que incluyen elación, paranoia o depresión, excitación intensa y, a veces, sensación de pánico. Los signos de ingestión de LSD incluyen dilatación pupilar, incremento de la presión arterial y el pulso, bochornos, salivación, lagrimeo e hiperreflexia. Son relevantes los efectos visuales. Los colores parecen más intensos, y se altera la configuración de los objetos. El sujeto puede concentrar la atención en aspectos insólitos, como la distribución del vello del dorso de la mano.

El llamado “mal viaje” suele consistir en ansiedad intensa, aunque a veces se caracteriza por fuerte depresión y pensamientos suicidas. Suelen ser relevantes los trastornos visuales. El mal viaje de la LSD quizá sea difícil de distinguir de las reacciones a sustancias anticolinérgicas y fenciclidina. No se han comprobado defunciones tóxicas por el consumo de LSD, pero se han producido accidentes letales y suicidios durante la intoxicación y poco después. A veces surgen reacciones psicóticas prolongadas que duran dos días o más después de la ingestión de un alucinógeno. En los individuos sensibles pueden desencadenarse crisis esquizofrénicas, y hay ciertas pruebas de que el consumo prolongado de estas sustancias conlleva la aparición de trastornos psicóticos persistentes (McLellan et al., 1979).

Los estudios con testigos de los resultados del tratamiento no brindan apoyo a las afirmaciones relativas a la utilidad de sustancias psicodélicas para mejorar la psicoterapia y para tratar las adicciones y otros trastornos mentales. Por tanto, no hay una indicación actual para su uso terapéutico.

Tolerancia, dependencia física y abstinencia. Es inusual el consumo frecuente y repetido de sustancias psicodélicas y, por tanto, no suele ocurrir tolerancia. Ésta se origina de los efectos del comportamiento de la LSD después de tres a cuatro dosis diarias, pero no se ha observado síndrome de abstinencia. Se ha demostrado en modelos animales tolerancia cruzada entre LSD, mezcalina y psilocibina.

Intervención farmacológica. Por lo impredecible de los efectos de las sustancias psicodélicas, cualquier consumo entraña riesgo. No se producen dependencia ni adicción, pero algunos consumidores necesitan atención médica a causa de un “mal viaje”. La agitación grave puede hacer necesario el tratamiento, y se ha observado que a este respecto es eficaz el diazepam (20 mg por vía oral). “Hacer catarsis” para tranquilizar al paciente ha sido también eficaz y es la medida terapéutica preferida. Los neurolépticos (cap. 16) pueden intensificar la experiencia y, por tanto, no están indicados.

Un efecto tardío en particular preocupante del consumo de LSD y sustancias semejantes es el surgimiento de trastornos visuales esporádicos en una pequeña proporción de quienes han consumido alguna vez LSD. Estos fenómenos se denominaron en un principio “retrospecciones” (flashbacks), y recordaban las experiencias de “viajes” previos con la droga. En la actualidad se cuenta con una categoría diagnóstica oficial que se denomina trastorno de la percepción persistente por alucinógenos (HPPD, hallucinogen persisting perception disorder) (American Psychiatric Association, 1994). Los síntomas comprenden percepciones falsas fugaces en los campos periféricos, destellos de color, seudoalucinaciones geométricas e imágenes residuales positivas (Abraham y Aldridge, 1993). El trastorno visual parece estable en 50% de los casos y constituye una alteración al parecer permanente del sistema visual. Los aspectos desencadenantes son estrés, fatiga, entrada en un ambiente oscuro, consumo de marihuana, uso de neurolépticos y estados de ansiedad.

Metilendioximetanfetamina (“éxtasis”, MDMA) y metilendioxianfetamina (MDA). La MDMA y la MDA son feniletilaminas con efectos estimulantes lo mismo que psicodélicos. La MDMA se puso muy en boga durante la década de 1980 en algunos recintos universitarios, a causa de testimonios de que intensifica la habilidad de introspección y el conocimiento de uno mismo. Algunos psicoterapeutas la han recomendado como auxiliar en el proceso terapéutico, aunque no se tienen datos controlados a favor de esta aplicación. Los efectos agudos dependen de la dosis e incluyen sensación de energía, alteración del sentido del tiempo y experiencias agradables, con intensificación de la percepción. Entre los efectos negativos están taquicardia, xerostomía, bruxismo y mialgias. Con dosis mayores ha habido señalamientos de alucinaciones visuales, agitación, hipertermia y crisis de pánico. La dosis oral habitual es de una a dos tabletas de 100 mg y persiste 3 a 6 h, aunque son variables la dosis y la potencia de los productos callejeros (en promedio 100 mg por tableta).

La MDA y la MDMA producen degeneración de las células nerviosas serotoninérgicas y de sus axones en la rata. Aunque no se ha demostrado degeneración nerviosa en el ser humano, se ha visto que el líquido cefalorraquídeo de los consumidores crónicos de MDMA tienen concentraciones bajas de metabolitos de la serotonina (Ricaurte et al., 2000). Por tanto, es posible la neurotoxicidad, sin pruebas de que en realidad ocurran los beneficios que se atribuyen a la metilendioximetanfetamina.

Fenciclidina (PCP). La PCP merece mención especial a causa de su disponibilidad generalizada y porque sus efectos farmacológicos son diferentes de los producidos por sustancias psicodélicas como la LSD. La PCP surgió en un principio como anestésico, en la década de 1950, y se abandonó más tarde por la gran frecuencia con que producía delirio posoperatorio con alucinaciones. Se clasificó como un anestésico disociativo porque, en el estado de anestesia, el paciente conserva el conocimiento, con mirada fija, facies inexpresiva y músculos rígidos. La PCP llegó a ser una sustancia de abuso en la década de 1970, primero en una forma oral y a continuación en una variante fumable, que permitía un mejor control de la dosis. Se han observado los efectos de la PCP en voluntarios normales en condiciones controladas. Basta con 50 μg/kg para que se produzcan aislamiento emocional, pensamiento concreto y reacciones extrañas a las pruebas de proyección. Se produce también una postura catatónica similar a la observada en caso de esquizofrenia. Los sujetos que abusan y que toman dosis más altas pueden dar la impresión de estar reaccionando a las alucinaciones y manifiestan comportamiento hostil o agresivo. Los efectos anestésicos aumentan con la dosis; pueden sobrevenir estupor o coma, con rigidez muscular, rabdomiólisis e hipertermia. En la sala de urgencias, los pacientes intoxicados pueden progresar desde el comportamiento agresivo hasta el coma, con aumento de la presión arterial y pupilas dilatadas, y no reactivas.

La PCP se fija con gran afinidad en sitios localizados en la corteza y las estructuras límbicas, lo cual da por resultado bloqueo de los receptores del glutamato del tipo del N-metil-D-aspartato (NMDA) (cap. 12). La LSD y otras sustancias psicodélicas no se fijan en estos receptores. Hay pruebas de que los receptores de NMDA participan en la muerte neuronal isquémica producida por las concentraciones altas de aminoácidos excitadores; como consecuencia, se ha suscitado interés por análogos de la PCP que bloquean los receptores de NMDA, pero con menos efectos psicoactivos. La PCP y la ketamina (“K especial”), otro fármaco estupefaciente, originan efectos similares al alterar la distribución del neurotransmisor glutamato.

Tolerancia, dependencia y abstinencia. La PCP es reforzadora en el macaco, a juzgar por las características de autoadministración que producen intoxicación continua. Los seres humanos tienden a consumir PCP de modo intermitente, pero en algunos estudios se informa su uso diario en 7% de los consumidores encuestados. Hay pruebas de tolerancia a los efectos en el comportamiento de la PCP en animales, pero este fenómeno no se ha estudiado de manera sistemática en seres humanos. Se observaron signos de síndrome de abstinencia de PCP en macacos después de interrumpir su acceso diario a la sustancia. Los síntomas consisten en somnolencia, temblor, convulsiones, diarrea, piloerección, bruxismo y vocalizaciones.

Intervención farmacológica. La sobredosis se puede tratar mediante apoyo vital, porque no se cuenta con un antagonista de los efectos de la PCP y no hay un método comprobado para fomentar su excreción, aunque se ha propuesto la acidificación de la orina. El coma por PCP puede durar siete a 10 días. El estado agitado o psicótico producido por la PCP se puede tratar con diazepam. Para el comportamiento psicótico prolongado se necesita un neuroléptico (cap. 18). A causa de la actividad anticolinérgica de la PCP, deben evitarse los neurolépticos con efectos anticolinérgicos importantes, como clorpromazina.

Inhalantes

Los inhalantes objeto de abuso constituyen muchas categorías diferentes de sustancias químicas que son volátiles a la temperatura ambiente y que producen cambios repentinos en el estado mental cuando se inhalan. Entre los ejemplos están tolueno (del pegamento para modelos para armar), queroseno, gasolina, tetracloruro de carbono, nitrito de amilo y óxido nitroso. Hay ciertos perfiles característicos de reacción a cada sustancia. De manera clásica, los niños usan solventes como el tolueno. El material suele colocarse en una bolsa de plástico de la cual se inhalan los vapores. Después de varios minutos de inhalación sobrevienen mareos e intoxicación. Las latas de aerosol que contienen propelentes de fluorocarbono son otra fuente de intoxicación con solventes. La exposición prolongada o el uso diario pueden ocasionar lesión de diversos sistemas orgánicos. Entre los problemas clínicos están arritmias cardiacas, depresión de médula ósea, degeneración cerebral y lesión de hígado, riñón y nervios periféricos. Se han registrado muertes por el abuso de inhalantes, tal vez por el mecanismo de arritmias cardiacas, en especial acompañado de ejercicio o de obstrucción de las vías respiratorias superiores.

El nitrito de amilo produce dilatación del músculo liso y solía utilizarse en el tratamiento de la angina; continúa disponible por prescripción como componente de los equipos de antídotos para atención de casos de intoxicación por cianuro y para ciertos procedimientos diagnósticos. Es un líquido inflamable amarillo volátil, con olor afrutado. En los últimos años, en particular los homosexuales han usado nitritos de amilo y de butilo para relajar el músculo liso e intensificar el orgasmo. Se obtiene de desodorantes ambientales y puede producir una sensación de “apresuramiento”, bochorno y mareo. Los efectos adversos consisten en palpitaciones, hipotensión postural y cefalea, que progresan hasta pérdida del conocimiento.

En ocasiones, el personal médico usa como intoxicantes gases anestésicos como óxido nitroso y halotano. Los empleados de los servicios de cocina abusan también del óxido nitroso, porque se utiliza como propulsor en minitanques desechables de aluminio para aplicar crema batida. El óxido nitroso origina euforia y analgesia y, a continuación, pérdida del conocimiento. Rara vez se informa consumo compulsivo o intoxicación crónica, pero el abuso de este anestésico conlleva riesgos manifiestos de sobredosis (coma) y uso crónico (neuropatía) asociados al abuso de este anestésico.

El tratamiento de los problemas de adicción y abuso de tóxicos debe individualizarse según la sustancia en cuestión y los problemas psicosociales de cada paciente. Resulta esencial comprender la farmacología de la droga o combinación de sustancias que ha tomado el paciente para aplicar un tratamiento razonado y eficaz. Esto puede ser un asunto de urgencia en el tratamiento de la sobredosis o en la desintoxicación del paciente que experimenta síntomas de abstinencia. Sin embargo, debe reconocerse que la terapéutica del trastorno adictivo subyacente requiere meses o años de rehabilitación. Los modelos de comportamiento codificados durante miles de ingestiones previas de la sustancia no desaparecen con la desintoxicación, ni siquiera después de un programa clásico de rehabilitación de 28 días de confinamiento. Se necesitan periodos prolongados de tratamiento ambulatorio. A veces habrá periodos de recurrencia y remisión. Aunque la abstinencia completa es la finalidad que se persigue, en realidad la mayoría de los pacientes está en peligro de recurrir en el comportamiento de consumo y necesita uno o más periodos de tratamiento repetido. El fármaco de mantenimiento puede ser eficaz en algunas circunstancias, como metadona, buprenorfina o naltrexona contra la dependencia de opioides y disulfiram, naltrexona o acamprosato contra alcoholismo. El proceso se puede comparar mejor con el tratamiento de otros trastornos crónicos, como diabetes, asma o hipertensión. Se necesita a veces medicamento por largo tiempo y es poco probable la cura. Si se le considera en el contexto de una enfermedad crónica, los tratamientos con que se cuenta contra la adicción son muy satisfactorios porque la mayoría de los enfermos mejora, pero no siempre persiste la mejoría después de interrumpir el tratamiento (McLellan et al., 2000; O’Brien, 1994).

El tratamiento a largo plazo produce mejoría del estado físico, lo mismo que de las funciones mentales, sociales y ocupacionales. Aun así, hay pesimismo general en la comunidad médica respecto de los beneficios del tratamiento, de modo que la mayor parte de los esfuerzos terapéuticos se orienta a las complicaciones de la adicción, como son trastornos pulmonares, cardiacos y hepáticos. Se puede lograr la prevención de estas complicaciones si se hace frente al trastorno adictivo subyacente.