Capítulo 28: Farmacoterapia de la insuficiencia cardiaca congestiva

La insuficiencia cardiaca congestiva (CHF, congestive heart failure) produce más de medio millón de muertes al año en Estados Unidos, conlleva una tasa de mortalidad a un año de más del 50% en los pacientes con formas avanzadas de la enfermedad y ocasiona casi 27 000 millones de dólares anuales en costos de asistencia de salud (Binanay et al., 2005). Por suerte, los adelantos importantes en la farmacoterapia de la CFH han modificado el ejercicio clínico al cambiar el paradigma de su tratamiento de sólo la paliación de los síntomas a la modificación de la evolución de la enfermedad y, en algunos casos, la expectativa de una supervivencia prolongada.

En el pasado, el tratamiento farmacológico se dirigía a las consecuencias finales de este síndrome: sobrecarga de volumen (congestión) y disfunción del miocardio (insuficiencia de la bomba). En consecuencia, los diuréticos y los glucósidos cardiacos predominaron por más de 40 años en el tratamiento médico de la insuficiencia cardiaca congestiva. Estos fármacos siguen siendo eficaces para aliviar los síntomas y estabilizar a los pacientes con descompensación hemodinámica, pero no mejoran la supervivencia a largo plazo. La forma actual de abordar la insuficiencia cardiaca congestiva como un trastorno de la hemodinámica circulatoria, un remodelamiento patológico del corazón y un incremento de la inestabilidad arritmógena se ha traducido en el descubrimiento de nuevas farmacoterapias que reducen las tasas de morbilidad y mortalidad asociadas a la CHF. Antes de analizar la farmacología clínica de la insuficiencia cardiaca congestiva en concreto, conviene establecer un contexto fisiopatológico a través del cual se aborde su tratamiento.

Definición de insuficiencia cardiaca congestiva. El inicio y la evolución de la insuficiencia cardiaca congestiva manifestada en términos clínicos por la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo observa una secuencia fisiopatológica en respuesta a una alteración inicial de la disfunción del miocardio. La disminución del gasto cardiaco anterógrado da por resultado una activación general del sistema nervioso simpático y el eje renina-angiotensina-aldosterona que, en conjunto, mantienen el flujo sanguíneo de los órganos vitales al reducir la precarga del ventrículo izquierdo, estimular la contractilidad del miocardio y aumentar el tono de las arterias. En las fases agudas, estos mecanismos mantienen el gasto cardiaco porque permiten que el corazón funcione con volúmenes telediastólicos altos, mientras que la vasoconstricción periférica favorece la redistribución regional del gasto cardiaco hacia el sistema nervioso central, los lechos coronarios y los lechos vasculares renales.

Sin embargo, por desgracia estos mecanismos compensadores con el tiempo propagan el agravamiento de la enfermedad. La expansión del volumen intravascular incrementa la tensión diastólica y sistólica de la pared que altera la energética del miocardio y produce una hipertrofia patológica del ventrículo izquierdo. Al incrementar la poscarga del ventrículo izquierdo, la vasoconstricción de las arterias periféricas también afecta de manera adversa la tensión diastólica de la pared ventricular, lo que incrementa la demanda miocárdica de oxígeno. Por último, los efectores neurohumorales como la noradrenalina (NE, norepinephrine) y la angiotensina II (Ang II) se relacionan con la apoptosis del miocito, la expresión anormal del gen del miocito y cambios patológicos en la matriz extracelular que aumentan la rigidez del ventrículo izquierdo (Villarreal, 2005).

En el ejercicio clínico, el término insuficiencia cardiaca congestiva describe una vía final común para la expresión de la disfunción del miocardio. Si bien algunos autores resaltan la importancia de la distinción clínica entre insuficiencia cardiaca sistólica y diastólica, muchos pacientes muestran disfunción tanto del rendimiento contráctil como de la relajación y diástole ventricular. De hecho, estos fenómenos fisiológicos están interrelacionados; por ejemplo, la velocidad y la duración del llenado diastólico del ventrículo izquierdo se modifican si se altera el rendimiento contráctil sistólico. Pese a las dificultades de crear una sola descripción que abarque los mecanismos fisiopatológicos diversos que producen insuficiencia cardiaca congestiva (p. ej., infarto del miocardio, miocarditis vírica), las siguientes definiciones ayudan a establecer un marco conceptual que describa este síndrome clínico:

Insuficiencia cardiaca congestiva es el estado fisiopatológico en que el corazón es incapaz de bombear sangre a una frecuencia compatible con las necesidades de los tejidos metabolizantes, o que sólo puede hacerlo con una presión de llenado alta (Braunwald y Bristow, 2000).

La insuficiencia cardiaca es un complejo de síntomas (fatiga, acortamiento de la respiración y congestión) relacionados con el riego insuficiente de los tejidos durante esfuerzos y a menudo con retención de líquidos. Su causa principal es un deterioro de la capacidad del corazón para llenar o vaciar de manera adecuada el ventrículo izquierdo (Cohn, 1996).

A partir de estas definiciones, se puede considerar que la insuficiencia cardiaca congestiva es un trastorno en el cual la imposibilidad del corazón de proporcionar un gasto anterógrado adecuado a presiones de llenado telediastólico normales origina un síndrome clínico de disminución de tolerancia al ejercicio con congestión venosa pulmonar y periférica. Hay múltiples trastornos cardiovasculares concomitantes que acompañan a la insuficiencia cardiaca congestiva, entre ellos, coronariopatía, infarto del miocardio y muerte cardiaca súbita.

Las anomalías de la estructura y la función del miocardio que caracterizan a la insuficiencia cardiaca congestiva suelen ser irreversibles. Estos cambios reducen el margen del volumen telediastólico que es compatible con la función cardiaca normal. Aunque la insuficiencia cardiaca congestiva es sobre todo una enfermedad crónica, los cambios sutiles del estado hemodinámico (p. ej., el aumento del volumen circulatorio por una ingestión alta de sodio alimentario, el incremento de la presión arterial sistémica por el incumplimiento de la medicación) a menudo desencadenan una descompensación clínica aguda.

Por tanto, no es de sorprender que el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva por muchos años haya consistido en el empleo de diuréticos para controlar la sobrecarga de volumen y el agravamiento subsiguiente de la función del ventrículo izquierdo. Otros tratamientos farmacológicos demostrados se dirigen a la tensión de la pared ventricular, el eje renina-angiotensina-aldosterona y el sistema nervioso simpático para disminuir la remodelación ventricular patológica, atenuar la progresión de la enfermedad y mejorar la supervivencia en algunos pacientes con insuficiencia cardiaca grave y fracción de eyección del ventrículo izquierdo baja. En la figura 28-1 se presenta un panorama general de los sitios de acción de las principales clases de fármacos que suelen utilizarse en el ejercicio clínico. Obsérvese que estos tratamientos en gran parte mejoran la hemodinámica y la función del corazón por la reducción de la precarga, la disminución de la poscarga y la intensificación del inotropismo (es decir, contractilidad del miocardio). Además, los tratamientos farmacológicos dirigidos a la función vascular periférica y coronaria están recibiendo cada vez más atención como posibles factores del tratamiento integral de la insuficiencia cardiaca congestiva.

Diuréticos

Los diuréticos siguen siendo centrales en el tratamiento farmacológico de los síntomas congestivos de pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. En el capítulo 25 se presentan con detalle las propiedades farmacológicas de estos compuestos. Su importancia (y frecuencia de uso) en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva reflejan los efectos nocivos en dirección 3′ (downstream) de la expansión del volumen sobre el incremento del volumen telediastólico del ventrículo izquierdo, un paso intermedio en la aparición de la presión alta del hemicardio derecho, la congestión venosa pulmonar y el edema periférico (Hillege et al., 2000).

Los diuréticos disminuyen el volumen del líquido extracelular y la presión diastólica ventricular (o “precarga”). Puesto que los pacientes con CHF a menudo funcionan sobre una fase “de meseta” de la curva de Frank-Starling (fig. 28-2), la reducción creciente de la precarga ocurre en estas circunstancias sin que disminuya el gasto cardiaco. Sin embargo, la persistencia de la natriuresis o una declinación rápida del volumen intravascular pueden “empujar” las variables de un paciente hacia la izquierda en la curva de Frank-Starling, lo que da por resultado una disminución desfavorable del gasto cardiaco. De esta manera, la diuresis excesiva es contraproducente a causa de la hiperactivación neurohormonal recíproca por la hipovolemia (McCurley, et al., 2004). Por este motivo, es preferible evitar diuréticos en los pacientes con disfunción asintomática del ventrículo izquierdo y sólo administrar la dosis mínima necesaria para mantener la euvolemia en los que tienen síntomas por hipervolemia. Pese a la eficacia de los diuréticos de asa o tiacídicos para controlar los síntomas congestivos y mejorar la capacidad de ejercicio, su empleo no conlleva una reducción de la mortalidad por CHF.

Restricción del cloruro de sodio alimentario. Todos los pacientes que padecen disfunción del ventrículo izquierdo con importancia clínica, sin importar su estado sintomático, deben restringir la ingestión de cloruro de sodio alimentario a 2 a 3 g/día. Pocas veces es necesaria una restricción más estricta de sal y puede ser contraproducente porque puede originar hiponatriemia, hipopotasiemia y alcalosis metabólica hipoclorémica cuando se combina con la administración de diuréticos de asa.

Diuréticos de asa. De los diuréticos de asa disponibles en la actualidad, la furosemida, la bumetanida y la torsemida se utilizan de manera generalizada en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva. Debido al incremento del riesgo de ototoxicidad, se recomienda el ácido etacrínico sólo en los pacientes con alergias a las sulfonamidas o que no toleran otras opciones.

Los diuréticos de asa inhiben una proteína transportadora del ion específica, el simportador de Na⁺-K⁺-2Cl⁻ en la membrana apical de las células epiteliales renales de la rama ascendente del asa de Henle para incrementar el aporte de Na⁺ y líquido a los segmentos distales de la nefrona (cap. 25). Estos fármacos también intensifican la secreción de K⁺, sobre todo cuando están aumentadas las concentraciones de aldosterona, como suele suceder en la insuficiencia cardiaca congestiva.

La biodisponibilidad de la furosemida oral fluctúa de 40 a 70%. A menudo se necesitan concentraciones altas del fármaco para iniciar la diuresis en los individuos con agravamiento de los síntomas o en los que tienen alteraciones de la absorción gastrointestinal, como puede ocurrir en caso de hipervolemia grave con edema intestinal provocado por insuficiencia cardiaca congestiva (Gottlieb, 2004). En cambio, la biodisponibilidad de la bumetanida y la torsemida orales es >80% y, en consecuencia, estos fármacos se absorben de una manera más uniforme pero son más costosos.

La furosemida y la bumetanida son fármacos de acción breve y la retención de sodio de rebote que ocurre con concentraciones que no llegan al estado de equilibrio dinámico hacen que la dosis ≥2 veces/día sea un método de tratamiento aceptable cuando se utilizan estos fármacos, siempre y cuando sea posible la vigilancia diaria adecuada del peso corporal y de los valores de electrólitos en sangre.

Diuréticos tiacídicos. La monoterapia con diuréticos tiacídicos tiene una función limitada en la insuficiencia cardiaca congestiva. Sin embargo, la combinación con diuréticos de asa suele ser eficaz en los individiuos que son resistentes al tratamiento con diuréticos de asa solos. Los diuréticos tiacídicos actúan sobre el cotransportador de Na⁺Cl⁻ en el túbulo contorneado distal (cap. 25) y se asocian a un grado de eliminación de potasio por reducción del volumen de líquido mayor en comparación con los diuréticos de asa (Gottlieb, 2004).

Diuréticos ahorradores de potasio. Los diuréticos ahorradores de K⁺ (cap. 25) inhiben los canales de conductancia de Na⁺ de la membrana apical en las células del epitelio renal (p. ej., amilorida, triamtereno) o son antagonistas de los receptores de mineralocorticoide (p. ej., aldosterona) (p. ej., canrenona [no disponible en Estados Unidos], espironolactona y eplerrenona). En conjunto, estos fármacos son diuréticos débiles, pero siempre se han utilizado para lograr la reducción del volumen con una eliminación escasa de potasio y magnesio. Más adelante se describe el beneficio de los antagonistas de los receptores de aldosterona en la supervivencia de los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva.

Diuréticos en el ejercicio clínico. La mayoría de los enfermos con insuficiencia cardiaca congestiva necesitará la administración crónica de un diurético de asa para mantener la euvolemia. Cuando hay manifestaciones clínicas de la retención de líquido, la furosemida suele iniciarse en una dosis de 40 mg una o dos veces al día y se incrementa hasta alcanzar una diuresis adecuada. A veces es necesaria una dosis inicial más alta en caso de insuficiencia cardiaca congestiva avanzada e hiperazoemia. Los electrólitos séricos y la función renal se vigilan con frecuencia en estos pacientes o en los que necesitan una diuresis rápida. Si ocurre hipopotasiemia por el tratamiento, puede corregirse con complementos orales o intravenosos de K⁺ o con la adición de un diurético ahorrador de potasio. Cuando es apropiado, se disminuyen los diuréticos a la concentración eficaz mínima para mantener la euvolemia.

Diuréticos en el paciente descompensado. En algunos individuos con insuficiencia cardiaca congestiva descompensada que necesitan hospitalización es necesaria la administración intravenosa repetida de cargas o una infusión constante ajustada para lograr una respuesta conveniente que permita una diuresis rápida (y fiable) (Dromans et al., 1996). Una ventaja de la infusión intravenosa es que la natriuresis sostenida se logra como consecuencia de concentraciones altas homogéneas de los fármacos en la luz de los túbulos renales. Además, disminuye el riesgo de ototoxicidad con la infusión continua en comparación con las dosis intravenosas intermitentes repetitivas (Lahav et al., 1992).

La infusión continua de furosemida suele iniciarse mediante una inyección de una carga de 40 mg seguida de una velocidad constante de 10 mg/h y si es necesario se aumenta la dosis. Si está reducido el flujo sanguíneo renal, se puede mejorar la eficacia del fármaco con la administración simultánea de fármacos que incrementen el gasto cardiaco (p. ej., dobutamina).

Resistencia a los diuréticos. Como se mencionó antes, un incremento compensador de la reabsorción de Na⁺ en los túbulos renales puede impedir la diuresis eficaz cuando se administra en dosis diaria; en consecuencia, a veces se justifica reducir los intervalos de administración del diurético. En algunos casos de insuficiencia cardiaca congestiva avanzada, se necesita una valoración con penetración corporal de las presiones diastólicas intracardiacas y del gasto cardiaco para distinguir entre el volumen intravascular bajo por diuresis intensa y estados que cursan con un gasto cardiaco bajo, aunque ambos se corrigen con una menor administración de diurético y eficacia del fármaco. Además, el edema, la disminución de la motilidad de la pared intestinal y la reducción del flujo sanguíneo esplácnico alteran la absorción y pueden retrasar o atenuar el efecto diurético máximo.

La arteriopatía renal ateroesclerótica se asocia a la reducción de las presiones de perfusión renal a grados inferiores a los necesarios para la distribución adecuada del fármaco. En los individuos con una menor presión de la arteria renal (p. ej., estenosis de la arteria renal o gasto cardiaco bajo), es importante el tono de las arteriolas glomerulares eferentes mediado por la angiotensina II para conservar la presión de filtración glomerular normal. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE, angiotensin-converting enzime) o los antagonistas de los receptores AT₁ en combinación con los diuréticos de asa pueden, por tanto, tener que actuar ante una disminución de la depuración de creatinina asociada al menor aporte de diurético y disminución de la eficacia del fármaco (Ellison, 1999). En el cuadro 28-1 se enumeran otras causas frecuentes de resistencia a los diuréticos.

Consecuencias metabólicas del tratamiento con diuréticos. En el capítulo 25 se comentan los efectos secundarios de los diuréticos. Con respecto al uso de diuréticos en la insuficiencia cardiaca, las secuelas adversas más importantes de estos medicamentos son anomalías electrolíticas, que comprenden hiponatriemia, hipopotasiemia y alcalosis metabólica hipoclorémica. Aún hay controversias sobre la importancia clínica, o incluso la existencia, de una deficiencia considerable de Mg²⁺ con el uso prolongado de diuréticos (Bigger, 1994).

Antagonistas de los receptores de adenosina A₁. Los antagonistas de los receptores de adenosina A₁ constituyen un método terapéutico de protección renal para mejorar la pérdida de volumen en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva descompensada. La adenosina es secretada por la mácula densa en la arteriola renal en respuesta a los incrementos de la concentración del flujo tubular de Na⁺ y Cl⁻ provocados por el diurético. Esto da por resultado un aumento de la resorción de Na⁺, un mecanismo compensador de la pérdida de volumen (cap. 26). La reabsorción de sodio además de la vasoconstricción de las arteriolas renales desencadenada por la adenosina, al parecer es la causa (en parte) de la aparición de complicaciones frecuentes tras el uso de diuréticos en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva descompensada, sobre todo hiperazoemia prerrenal. La función de la adenosina en la mácula densa y las células yuxtaglomerulares (granulosas) (fig. 26-2) indica otros efectos de los antagonistas A₁ sobre el sistema renina-angiotensina.

Como ejemplo del empleo de antagonistas A₁, la administración de KW-3902 (rolofilina) (30 mg) a pacientes con CHF descompensada ya tratados con diuréticos de asa se asocia a mayor reducción del volumen, mejoramiento de la función renal y dosis más bajas de diurético, en comparación con el placebo (Givertz et al., 2007). En pacientes similares con el antagonista del receptor A₁ BG9179 (naxifilina) también se han observado efectos favorables sobre la diuresis y la función renal (Gottlieb et al., 2002). Un estudio clínico a gran escala no mostró beneficios importantes de la rolofilina en los pacientes con CHF y en el año 2009 se suspendió el desarrollo clínico del fármaco. En la actualidad en Estados Unidos no se comercializa ningún antagonista del receptor A₁.

Antagonistas de la aldosterona y desenlace clínico

La disfunción sistólica del ventrículo izquierdo disminuye el flujo sanguíneo renal y da por resultado la hiperactivación del eje renina-angiotensina-aldosterona y puede incrementar las concentraciones plasmáticas de aldosterona en la CHF en 20 veces por encima de lo normal (fig. 28-3). Los efectos fisiopatológicos de la hiperaldosteronemia son diversos (cuadro 28-2) y rebasan la mera retención de sodio y líquido; sin embargo, es importante señalar que sigue sin resolverse el mecanismo preciso por el cual el antagonismo del receptor de aldosterona mejora el pronóstico en la insuficiencia cardiaca congestiva (Weber, 2004).

En un estudio con asignación al azar para valorar la aldactona, los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva y con una baja fracción del ventrículo izquierdo que recibían espironolactona (25 mg/día) tuvieron una reducción importante (~30%) de la mortalidad (por insuficiencia cardiaca progresiva o muerte cardiaca súbita) y menos hospitalizaciones asociadas a la CHF que los pacientes del grupo que recibió placebo (Pitt et al., 1999). El tratamiento fue bien tolerado en general; sin embargo, fue muy notable que 10% de los varones refiriesen ginecomastia y 2% de todos los pacientes presentaran hiperpotasiemia grave (>6.0 meq/L) al recibir espironolactona (Pitt et al., 1999). Los datos de este y otros estudios clínicos (Pitt et al., 2003) indican que pese a la inhibición máxima de la ACE, de todas formas se alcanzan concentraciones de aldosterona con importancia clínica en la insuficiencia cardiaca congestiva. Esto explica los efectos favorables observados en estos estudios en los que se utilizaron antagonistas del receptor de aldosterona en combinación con el tratamiento con un inhibidor de la ACE. Sin embargo, el tratamiento combinado en enfermos con alteraciones renales aumenta la probabilidad de hiperpotasiemia inducida por el fármaco.

No se ha establecido la utilidad de los antagonistas de la aldosterona en los individuos con disfunción asintomática del ventrículo izquierdo o en los que manifiestan síntomas mínimos relacionados con la insuficiencia cardiaca congestiva.

Vasodilatadores

La justificación para utilizar vasodilatadores orales en la farmacoterapia de la CHF proviene de la experiencia con los fármacos parenterales fentolamina y nitroprusiato en pacientes con insuficiencia cardiaca grave y resistencia vascular periférica alta (Cohn y Franciosa, 1977). Aunque varios vasodilatadores suelen mejorar los síntomas de insuficiencia cardiaca, sólo la combinación de hidralazina-dinitrato de isosorbida, inhibidores de la ACE y antagonistas del receptor AT₁, ha demostrado el mejoramiento de la supervivencia. En el capítulo 27 se analiza con detalle la aplicación terapéutica de vasodilatadores en el tratamiento de la hipertensión y la isquemia del miocardio. En este capítulo se abordarán las aplicaciones de algunos de estos mismos fármacos vasodilatadores en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva. En el cuadro 28-3 se resumen las propiedades de los vasodilatadores que suelen administrarse para tratar la insuficiencia cardiaca congestiva.

Nitrovasodilatadores. Los nitrovasodilatadores son donadores de óxido nítrico (NO, nitric oxide) que activan a la guanilato ciclasa soluble en las células de músculo liso vascular, lo que desencadena vasodilatación. Sigue siendo controvertido el mecanismo inherente a las respuestas variables a los nitrovasodilatadores en diferentes lechos vasculares; por ejemplo, la nitroglicerina desencadena de preferencia vasodilatación de las arterias coronarias epicárdicas. Además, los mecanismos por los que los nitrovasodilatadores se convierten en sus formas activas in vivo dependen del fármaco en particular. A diferencia del nitroprusiato, que se convierte de manera espontánea en NO por reductores como el glutatión, la nitroglicerina y otros nitratos orgánicos sufren una biotransformación enzimática más compleja en NO o S-nitrosotioles bioactivos. Al parecer, las actividades de enzimas y cofactores específicos necesarios para esta biotransformación varían entre los órganos e incluso entre los diferentes lechos vasculares dentro de cada órgano (Münzel et al., 2005).

Nitratos orgánicos. Se dispone de nitratos orgánicos en varias presentaciones, como tabletas de nitroglicerina o pulverizadores de acción rápida para administración sublingual, fármacos orales de acción corta, como dinitrato de isosorbida, fármacos orales de acción prolongada, como mononitrato de isosorbida, preparados tópicos, como ungüento de nitroglicerina y parches transdérmicos, y nitroglicerina intravenosa. Estos medicamentos son relativamente seguros y eficaces cuya principal acción en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva es una reducción de las presiones de llenado del ventrículo izquierdo. Esta disminución de la precarga se debe a un aumento en la capacitancia venosa periférica. Otros efectos de los nitratos orgánicos son la reducción de la resistencia vascular pulmonar y periférica, sobre todo en dosis más altas, y la vasodilatación de las arterias coronarias epicárdicas para lo cual se mejora la función sistólica y diastólica de los ventrículos mediante el incremento del flujo sanguíneo coronario. En conjunto, estos efectos fisiológicos favorables se traducen en una mejor capacidad de ejercicio y una reducción de los síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva. Sin embargo, estos fármacos no influyen mucho en la resistencia vascular periférica, y la tolerancia farmacológica limita en forma considerable su utilidad con el tiempo. Por este y otros motivos, los nitratos orgánicos no suelen administrarse solos; más bien, diversos estudios demostraron que cuando se utilizan en conjunto, algunos nitratos orgánicos aumentan la eficacia clínica de otros vasodilatadores, como la hidralazina, que produce una mejora notable de las variables hemodinámicas.

Tolerancia al nitrato. La tolerancia al nitrato puede limitar la eficacia a largo plazo de estos medicamentos en el tratamiento de la CHF. Es posible permitir que disminuyan las concentraciones sanguíneas de estos fármacos a valores insignificantes cuando menos 6 a 8 h todos los días (cap. 27). La hora en que se suprime el nitrato puede ajustarse a los síntomas del paciente. Por ejemplo, los enfermos con ortopnea recurrente o disnea paroxística nocturna quizá se beneficiarían mucho más si tomaran los nitratos por la noche. Asimismo, la hidralazina suele reducir la tolerancia a los nitratos por un efecto antioxidante que atenúa la formación de superóxido e incrementa en consecuencia la biodisponibilidad de óxido nítrico (NO) (Münzel et al., 1996).

Vasodilatadores parenterales

Nitroprusiato sódico. El nitroprusiato sódico es un donante directo de NO y un vasodilatador potente que reduce con eficacia tanto la presión diastólica ventricular como la resistencia vascular periférica. En la figura 28-4 se muestran los efectos fisiológicos favorables en dirección 3´ de la reducción de la poscarga en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. Del inicio del efecto a la activación del nitroprusiato sódico transcurren sólo de 2 a 5 min y el fármaco es metabolizado a NO con rapidez, propiedades que permiten un ajuste fácil para lograr el efecto hemodinámico deseado.

El nitroprusiato es en particular eficaz para el tratamiento de pacientes con CHF muy graves con aumento de la resistencia vascular periférica o complicaciones mecánicas consecutivas a un infarto agudo del miocardio (como insuficiencia mitral o derivaciones de izquierda a derecha inducidas por una comunicación interventricular), o ambos. Igual que con la mayor parte de los vasodilatadores, el efecto adverso más frecuente del nitroprusiato es hipotensión. En general, el inicio del nitroprusiato en pacientes con insuficiencia cardiaca grave lleva a incremento del gasto cardiaco y a uno paralelo en el flujo sanguíneo renal, que mejora tanto la filtración glomerular como la eficacia de los diuréticos. Sin embargo, la reducción excesiva de la presión arterial periférica puede limitar o evitar un incremento del flujo sanguíneo renal en pacientes con disfunción contráctil del ventrículo izquierdo más grave.

El cianuro producido durante la biotransformación del nitroprusiato se metaboliza rápido por el hígado en tiocianato, que se elimina por el riñón. Es rara la toxicidad por tiocianato o cianuro, pero puede ocurrir en insuficiencia hepática o renal o después de venoclisis prolongada de dosis altas del medicamento (cap. 27). Los síntomas típicos consisten en dolor abdominal, cambios del estado mental, convulsiones o acidosis láctica inexplicables. La metahemoglobinemia es otra complicación infrecuente y se debe a la oxidación de la hemoglobina por el NO.

Nitroglicerina intravenosa. Igual que el nitroprusiato, la nitroglicerina intravenosa es una fuente de NO vasoactivo que suele utilizarse en unidades de cuidados cardiacos. A diferencia del nitroprusiato, la nitroglicerina es relativamente selectiva para vasos de capacitancia venosa, en particular con ritmos de venoclisis bajos. En pacientes con CHF, la nitroglicerina intravenosa es la más usada en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca izquierda debida a isquemia aguda del miocardio. También se utiliza la nitroglicerina parenteral en el tratamiento de la miocardiopatía no isquémica cuando es conveniente reducir con rapidez la presión diastólica del ventrículo izquierdo. Con velocidades de infusión más rápidas, este fármaco también disminuye la resistencia arterial periférica, aunque este efecto es menos previsible. El tratamiento con nitroglicerina puede estar limitado por las cefaleas y la tolerancia a los nitratos; la tolerancia puede compensarse en forma parcial si se incrementa la dosis. La administración exige el empleo de una bomba de infusión que pueda controlar la rapidez de la administración.

Hidralazina. La hidralazina es un vasodilatador directo que por mucho tiempo se ha utilizado en el ejercicio clínico y, sin embargo, no se conoce bien su mecanismo de acción preciso. Los efectos de este fármaco no son mediados por sistemas neurohumorales reconocidos y es incierto su mecanismo de acción a nivel celular en el músculo liso vascular. La hidralazina es un antihipertensor eficaz (cap. 27), en particular cuando se combina con fármacos que amortiguan los aumentos compensadores del tono simpático y la retención de sal y agua. En la insuficiencia cardiaca, la hidralazina disminuye la poscarga de los ventrículos derecho e izquierdo al reducir las resistencias vasculares pulmonar y periférica. Ello produce un incremento del volumen sistólico anterógrado y una disminución del esfuerzo de la pared sistólica ventricular. Al parecer, la hidralazina también tiene una actividad inotrópica positiva “directa” moderada en el músculo cardiaco no relacionada con una reducción de la poscarga. La hidralazina logra disminuir la resistencia vascular renal e incrementar el flujo sanguíneo del riñón a un grado mayor que el de casi todos los otros vasodilatadores, con excepción de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Como reflejo de estos efectos agregados, la hidralazina puede ser útil en pacientes con insuficiencia cardiaca y disfunción renal que no toleran un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina.

El estudio trascendental Veterans Administration Cooperative Vasodilator-Heart Failure Trial I (V-HeFT I) demostró que la combinación con dinitrato de isosorbida e hidralazina (un comprimido que contiene estos dos compuestos combinados) reduce la mortalidad por insuficiencia cardiaca congestiva en los individuos con disfunción sistólica (Cohn et al., 1996). En el estudio V-HeFT I, el efecto favorable sobre la mortalidad fue específico de cada fármaco: el antagonista del receptor α₁ prazosina no tuvo ninguna ventaja sobre el placebo en comparación con isosorbida más hidralazina.

La hidralazina produce una mejora hemodinámica adicional en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (con o sin nitratos) ya tratados con dosis habituales de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, digoxina y diuréticos (Cohn, 1994). La hipótesis de que los efectos antioxidantes mediados por la hidralazina benefician a los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva con un alto riesgo de disfunción del endotelio vascular está respaldada por el estudio African-American Heart Failure Trial, en el cual la combinación de dinitrato de isosorbida e hidralazina disminuyó bastante la mortalidad por todas las causas en los pacientes de raza negra, un grupo en el que hay alteración de la función endotelial vascular y disminución de las concentraciones de NO biodisponibles en comparación con los homólogos de raza blanca (Taylor et al., 2007).

Hay varios aspectos importantes en torno al empleo de la hidralazina. En primer lugar, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina al parecer son superiores a la hidralazina para reducir la mortalidad en los pacientes con insuficiencia congestiva grave. Son frecuentes los efectos secundarios que en ocasiones necesitan ajustar la dosis o suprimir la hidralazina. En V-HeFT I, sólo 55% de los pacientes tomaba dosis completas tanto de hidralazina como de isosorbida a los seis meses. Los efectos secundarios parecidos a lupus asociados a la hidralazina son relativamente raros y es probable que ocurran en enfermos con el fenotipo “acetilador lento” (cap. 27). Por último, la hidralazina es un fármaco que se toma tres o cuatro veces al día y es difícil el cumplimiento para los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, quienes a menudo reciben múltiples fármacos en forma simultánea.

La biodisponibilidad oral y la farmacocinética de la hidralazina no se alteran de manera significativa por la insuficiencia cardiaca a menos que haya congestión o disminución del riego hepático grave. Se dispone de hidralazina intravenosa, pero ofrece pocas ventajas prácticas sobre las presentaciones orales excepto por el uso urgente durante el embarazo, estado en el cual hay contraindicaciones relativas o absolutas para casi todos los demás vasodilatadores. La dosis inicial habitual de hidralazina es de 10 a 25 mg tres a cuatro veces al día y se aumenta a 100 mg tres o cuatro veces al día, según se tolere. En dosis diarias totales >200 mg, la hidralazina conlleva más riesgo de efectos parecidos a lupus.

Modificación específica de la neurorregulación neurohormonal: antagonistas del eje renina-angiotensina-aldosterona y de vasopresina

Antagonistas del eje renina-angiotensina-aldosterona. El eje renina-angiotensina-aldosterona desempeña una función central en la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca congestiva (fig. 28-3). La angiotensina II es un vasoconstrictor arterial potente y un mediador importante de la retención de Na⁺ y agua gracias a sus efectos sobre la presión de filtración glomerular y la secreción de aldosterona. La angiotensina II también modula la liberación de catecolaminas neural y por la médula suprarrenal, es arritmógena, favorece la hiperplasia vascular y la hipertrofia del miocardio y desencadena la muerte de miocitos. En consecuencia, la reducción de los efectos de la angiotensina II constituye un aspecto fundamental del tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva (Weber, 2004).

Los inhibidores de la ACE suprimen la producción de Ang II y aldosterona, disminuyen la actividad del sistema nervioso simpático y potencian los efectos de los diuréticos en la insuficiencia cardiaca. Sin embargo, con frecuencia después del tratamiento prolongado con inhibidores de la ACE (cap. 26), regresan las concentraciones de AngII a los valores basales, debido en parte a la producción de AngII a través de enzimas independientes de la ACE. La eficacia clínica sostenida de los inhibidores de la ACE a pesar del “escape” de AngII sugiere que hay mecanismos alternos que contribuyen a los efectos clínicos de los inhibidores de la ACE en la insuficiencia cardiaca. La ACE es idéntica a la cininasa II, que degrada bradicinina y otras cininas para estimular la producción de óxido nítrico (NO), monofosfato de guanosina (guanosine monophosphate, GMP) cíclico y eicosanoides vasoactivos; al parecer, estas sustancias vasodilatadoras se oponen a los efectos de la AngII en el crecimiento de músculo liso vascular y fibroblastos cardiacos y en la producción de matriz extracelular.

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina son vasodilatadores arteriales preferentes. Las reducciones de la poscarga del ventrículo izquierdo mediadas por el inhibidor de la ACE dan por resultado un aumento del volumen sistólico y el gasto cardiaco; por último, la magnitud de estos efectos guarda relación con el cambio observado en la presión arterial media. Lo habitual es que la frecuencia cardiaca no cambie, aun cuando baje la presión arterial de la circulación general, una respuesta que tal vez indique una merma de la actividad del sistema nervioso simpático en respuesta a la inhibición de la ACE.

Casi todas las acciones clínicas conocidas de la angiotensina II, entre ellas sus efectos perjudiciales en la insuficiencia cardiaca, son mediadas por el receptor de angiotensina AT₁. Los receptores de angiotensina AT₂, que también se encuentran en todo el aparato cardiovascular, al parecer median respuestas que contraequilibran los efectos biológicos de la estimulación del receptor de angiotensina subtipo 1. Debido a la mayor especificidad del blanco, los antagonistas de los receptores AT₁ bloquean con más eficacia los efectos de la AngII que los inhibidores de la ACE. Además, las concentraciones altas de Ang II circulantes que ocurren secundarias al antagonismo de los receptores AT₁ dan por resultado un incremento relativo de la activación de los receptores AT₂. A diferencia de los inhibidores de la ACE, los antagonistas de AT₁ no influyen en el metabolismo de la bradicinina (véase la siguiente sección)

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. El primer inhibidor de la ACE administrado por vía oral, captoprilo, fue introducido en 1977. Desde entonces, otros seis inhibidores de la ACE (enalaprilo, ramiprilo, lisinoprilo, quinaprilo, tandolaprilo y fosinoprilo) han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva. Datos derivados de múltiples estudios clínicos en los que han participado más de 100 000 pacientes respaldan la inhibición de la ACE en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva de cualquier gravedad, como la de los pacientes con disfunción asintomática del ventrículo izquierdo.

El tratamiento con inhibidores de la ACE suele iniciarse con una dosis baja (p. ej., 6.25 mg de captoprilo, 5 mg de lisinoprilo) para evitar la hipotensión yatrógena, sobre todo en el contexto de la contracción del volumen. La hipotensión consecutiva a la administración del fármaco suele revertirse con la expansión del volumen intravascular, aunque ello puede ser contraproducente en enfermos con insuficiencia cardiaca sintomática. En consecuencia, es razonable considerar el inicio de estos medicamentos en tanto haya síntomas congestivos. Las dosis de un inhibidor de la ACE suelen incrementarse durante varios días en pacientes hospitalizados o durante unas cuantas semanas en los ambulatorios, con observación cuidadosa de la presión arterial y las concentraciones séricas de electrólitos y creatinina.

De ser posible, se procura que las dosis de los fármacos en la práctica coincidan con las que ofrecen el beneficio clínico máximo en estudios controlados: captoprilo, 50 mg tres veces al día (Pfeffer et al.,1992); enalaprilo, 10 mg dos veces al día (investigadores del estudio SOLVD, 1992; Cohn et al., 1991); lisinoprilo, 10 mg una vez al día (GISSI-3, 1994), y ramiprilo, 5 mg dos veces al día (investigadores del estudio AIRE, 1993). Si con estas dosis no se logra una respuesta clínica adecuada, pueden ser eficaces más incrementos si el paciente los tolera (Packer et al., 1999).

En CHF con disminución del flujo sanguíneo renal, los inhibidores de la ACE, a diferencia de los nitrovasodilatadores, alteran la autorregulación de la presión de perfusión glomerular, lo que refleja su efecto selectivo sobre el tono arteriolar eferente (con respecto al aferente) (Kittleson, 2003). En caso de insuficiencia renal aguda o de una disminución de la velocidad de filtración glomerular >20%, se debe reducir la dosis del inhibidor de la ACE o suspenderse el fármaco. En casos excepcionales, la alteración de la función renal posterior al inicio del fármaco indica estenosis bilateral de la arteria renal.

Efectos secundarios de los inhibidores de la ACE. El aumento de las concentraciones de bradicinina por la inhibición de la ACE se acompaña de angioedema, un efecto secundario que puede ser letal. Si ocurre esto, es necesario interrumpir de inmediato y en forma permanente todos los inhibidores de la ACE. El angioedema puede aparecer en cualquier momento durante el curso del tratamiento con inhibidores de la ACE. Es frecuente una tos seca característica, por el mismo mecanismo; en este caso, sustituir el inhibidor de la ACE por un antagonista de los receptores de AT₁ suele resolver el problema. Con frecuencia, con inhibidores de la ACE ocurre un aumento ligero de los valores séricos de K⁺; este incremento puede ser importante en pacientes con deterioro renal o en diabéticos con acidosis tubular renal tipo IV. La hiperpotasiemia leve se trata mejor con una dieta baja en potasio, pero tal vez sea necesario ajustar las dosis del fármaco. La imposibilidad de utilizar inhibidores de la ACE por los efectos secundarios cardiorrenales (p. ej., hipotensión excesiva, insuficiencia renal progresiva o hiperpotasiemia) es un marcador en sí mismo de mal pronóstico en el paciente con CHF (Kittleson et al., 2003).

Inhibidores de la ACE y supervivencia de los pacientes con CHF. Diversos estudios clínicos con asignación al azar y controlados con placebo han demostrado que los inhibidores de la ACE mejoran la supervivencia de los pacientes con CHF debida a disfunción sistólica, sea cual sea la causa. Por ejemplo, los inhibidores de la ACE evitan la mortalidad y la aparición de disfunción del ventrículo izquierdo con importancia clínica después de un infarto miocárdico agudo (Pfeffer et al., 1992; Konstam et al., 1992; St. John Sutton et al., 1994). Esto ocurre porque se reduce o impide el incremento de los volúmenes telediastólicos y telesistólicos del ventrículo izquierdo y disminuye la fracción de eyección del ventrículo izquierdo que es central para la evolución natural del infarto miocárdico agudo. Los inhibidores de la ACE al parecer confieren estos beneficios al evitar la remodelación adversa del ventrículo, que se presenta después del infarto.

El grupo del estudio Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS, 1987) demostró una reducción de la mortalidad de 40% después de seis meses de tratamiento con enalaprilo en los pacientes con CHF grave, en tanto que otros han demostrado que el enalaprilo también mejora la supervivencia en los pacientes con CHF leve a moderada (investigadores de SOLVD, 1992). Además, en todos los diferentes grados de gravedad de la CHF, en comparación con otros vasodilatadores, los inhibidores de la ACE al parecer son mejores para reducir la mortalidad (Fonarow et al., 1992). En los pacientes asintomáticos con disfunción del ventrículo izquierdo, los inhibidores de la ACE retrasan la aparición de CHF sintomática.

Antagonistas de los receptores de AT₁. La activación de los receptores AT₁ es mediadora de la mayor parte de los efectos nocivos de la AngII que se describieron antes. El antagonismo del receptor AT₁, a su vez, evita en gran parte el “escape” de AngII y disminuye bastante la probabilidad de que aparezcan efectos secundarios mediados por la bradicinina y relacionados con la inhibición de ACE. Sin embargo, es importante señalar que, aunque pocas veces, se ha informado de angioedema tras el empleo de antagonistas de los receptores de AT₁. Por tanto, de todas maneras es indispensable tener precaución al prescribir estos fármacos a individuos con antecedente de angioedema asociado a inhibidores de ACE.

Los antagonistas de los receptores de AT₁ (ARB, AT₁ receptor blockers) son antihipertensores eficaces y su influencia sobre la mortalidad en la CHF aguda o crónica por disfunción sistólica después de un IM agudo es parecida a la del tratamiento con inhibidores de la ACE (Konstam et al., 2005; Dickstein et al., 2002; White et al., 2005). Los ARB, gracias a sus efectos secundarios favorables, constituyen una alternativa excelente para pacientes con CHF que no toleran inhibidores de la ACE (Pitt et al., 1997; Doggrell, 2005). Es interesante que después de los 75 años de edad se incremente la probabilidad de hipotensión de importancia clínica, disfunción renal e hiperpotasiemia (White et al., 2005).

Aún no se ha determinado la utilidad de combinar un inhibidor de la ACE con un ARB en el tratamiento de la CHF. Si bien estudios preliminares indicaron que la combinación con candesartán y enalaprilo, por ejemplo, favoreció la hemodinámica cardiovascular, la remodelación del ventrículo izquierdo y los efectos neurohormonales en comparación con cualquiera de los dos fármacos por separado (McKelvie et al., 1999), estudios posteriores no han podido demostrar que se reduzca la mortalidad tras el tratamiento combinado pese a una disminución importante de las hospitalizaciones por CHF (McMurray et al., 2003).

De acuerdo con la hipótesis de que la eficacia del antagonista de los receptores AT₁ es por lo menos en parte una consecuencia de la disminución de las concentraciones de aldosterona circulantes, se ha analizado el tratamiento combinado con inhibidores de los receptores de la aldosterona. El tratamiento combinado se asocia a un incremento importante de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y de la calidad de vida de los individuos con CHF o disfunción sistólica tratados durante un año con candesartán (8 mg/día) y espironolactona (25 mg/día) en comparación con los tratados sólo con candesartán (Chan et al., 2007). Otros investigadores han corroborado los efectos favorables del tratamiento combinado sobre la remodelación del ventrículo izquierdo, la distancia de marcha de 6 min y la capacidad funcional (Kum et al., 2008). Los efectos favorables del tratamiento doble son interesantes, pero debe tenerse en cuenta la mayor posibilidad de provocar hiperpotasiemia e hipotensión, así como las tasas más altas de suspensión del tratamiento notificadas en algunos estudios. Por el momento no hay datos del beneficio del tratamiento combinado sobre la mortalidad.

En la CHF por alteraciones de la relajación diastólica (es decir, conservación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo), no se ha definido la utilidad de los antagonistas de los receptores AT₁. Estos fármacos no parecen mejorar la mortalidad o los índices ecocardiográficos de relajación diastólica, pero se asocian a menos hospitalizaciones por CHF (Yusuf et al., 2003; Solomon et al., 2007; Massie et al., 2008). Se ha señalado que la mejora de la reserva del flujo arteriolar lograda con los ARB puede tener un efecto protector en los individuos con CHF diastólica, aunque por el momento esta hipótesis sigue siendo una conjetura (Kamezaki et al., 2007).

Inhibidores directos de la renina. Cada vez hay más datos científicos y clínicos que indican que la inhibición farmacológica máxima de la ACE por sí sola no basta para la atenuación óptima de la disfunción cardiovascular desencadenada por la AngII en los pacientes con CHF. Se ha atribuido a diversos mecanismos moleculares la explicación de esta hipótesis (Abassi et al., 2009), como los siguientes:

• la presencia de vías que no dependen de la ACE y facilitan la conversión de AngI en AngII

• la activación de homólogos de la ACE (p. ej., ACE-2) que son insensibles al tratamiento estándar con ACE-1

• la supresión del efecto de retroalimentación negativa que ejerce la AngI sobre la secreción de renina en el riñón

Por estos motivos, la inhibición de la renina tiene como objetivos farmacoterapéuticos intensificar la supresión de la síntesis de AngII en la CHF.

La conversión de angiotensinógeno en AngI mediada por la renina es el primer paso que limita la velocidad en la cascada bioquímica que genera AngII y aldosterona (figs. 26-1 y 28-3). La primera generación de inhibidores directos de la renina administrados por vía oral se estudió en la década de 1980 y fue concebida para tratar la hipertensión, pero no se ha generalizado el empleo de estos fármacos porque su eficacia no es óptima, lo que refleja, por lo menos en parte, su poca biodisponibilidad (Staessen et al., 2006). El aliskireno es el primer inhibidor directo de la renina de administración oral que obtuvo la aprobación de la FDA para utilizarse en la práctica clínica. Las ventajas farmacocinéticas del aliskireno con respecto a los prototipos anteriores de inhibidores directos de la renina son un aumento de la biodisponibilidad (2.7%) y una semivida plasmática prolongada (~23 h). Estudios clínicos preliminares en el ser humano establecieron que el aliskireno induce la disminución de la actividad de la renina plasmática dependiente de la concentración y también reduce las concentraciones de AngI y AngII que se asociaban a la reducción de la presión arterial periférica sin una taquicardia refleja importante. En el capítulo 26 se describe con más detalle la farmacología del aliskireno.

El efecto del aliskireno sobre la presión arterial es el criterio de valoración del tratamiento cardiovascular estudiado con más detalle. Varios estudios a pequeña escala han llegado a la conclusión de que el aliskireno es superior al placebo o a un ARB para la monoterapia de hipertensión leve a moderada (Sanoski, 2009). El aliskireno también parece ejercer efectos favorables sobre la remodelación del miocardio al disminuir la masa del ventrículo izquierdo en los pacientes hipertensos, lo que indica que, de un modo similar a lo observado en el tratamiento con inhibidores de la ACE o ARB, la inhibición directa de la renina puede atenuar el daño de órganos terminales desencadenado por la hipertensión (Solomon et al., 2009). En conjunto, estas observaciones ofrecen pruebas de que la reducción mediada por el aliskireno de la actividad de la renina plasmática y de las concentraciones circulantes de AngII pueden tener efectos saludables sobre el sistema cardiovascular en la hipertensión y, por tanto, abre la posibilidad de investigar este tratamiento en los pacientes con CHF.

El estudio Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment (ALOFT) estableció en fecha reciente los efectos secundarios y adversos del aliskireno en la CHF (McMurray et al., 2008). El aliskireno (150 mg/día) añadido al tratamiento con un antagonista de los receptores β y un inhibidor de la ACE o un ARB no se acompañó de un incremento importante de la hipotensión o hiperpotasiemia en una cohorte de estudio que incluyó sobre todo pacientes con CHF sintomáticos que tenían una fracción de eyección del ventrículo izquierdo baja (~30%). Los resultados de este estudio también demostraron que, en comparación con el placebo, el aliskireno reducía mucho las concentraciones plasmáticas de N-terminal-proBNP, un biomarcador neurohumoral con utilidad clínica que indica CHF activa. Estos hallazgos confirman que la inhibición de la actividad de la renina es un objetivo potencial importante para mejorar los síntomas y la capacidad funcional en los individuos con CHF. Sin embargo, aún no se ha estudiado el aliskireno en estudios clínicos con asignación al azar y controlados con potencia suficiente para analizar la eficacia de este fármaco en el tratamiento de la CHF.

Antagonistas de los receptores de vasopresina. La pérdida de la regulación neurohumoral en la CHF va más allá del eje renina-angiotensina-aldosterona y comprende la secreción anormal de arginina vasopresina (AVP), lo que da por resultado alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico, entre otros efectos fisiopatológicos. En respuesta a 1) la activación provocada por la hipertonicidad del suero de los osmorreceptores de la hipófisis anterior y 2) un desplome percibido de la presión arterial detectado por los barorreceptores en la arteria carótida, el arco aórtico y la aurícula izquierda, se secreta AVP hacia la circulación general (Arai et al., 2007). En el capítulo 25 se presenta la fisiología y la farmacología de la vasopresina.

La forma activa de la AVP es un péptido de nueve aminoácidos que interactúa con tres tipos de receptor V_1a, V_1b y V₂ (cap. 25). La interacción del receptor V₂ de AVP en la membrana basolateral de los conductos colectores renales estimula la síntesis nueva de los canales del agua acuaporina-2 que median la reabsorción de agua libre y alteran de esta manera la diuresis y, por último, corrigen la hipertonicidad plasmática. Otras vías importantes de señalización celular en la fisiopatología de la CHF comprenden vasoconstricción, hipertrofia celular y aumento de la agregación plaquetaria mediada por la activación de los receptores V_1a en las células de músculo liso vascular y miocitos cardiacos. Además, la activación mediada por AngII de los receptores de AT₁ de ubicación central se asocia a un incremento de las concentraciones de AVP en los pacientes con CHF y puede representar un mecanismo por el cual el empleo de los antagonistas de los receptores AT₁ es eficaz en el tratamiento clínico de estos enfermos.

La disfunción sistólica del ventrículo izquierdo puede acompañarse de hipervasopresinemia. En múltiples estudios de observación y de casos y testigos se han notificado concentraciones de AVP casi dos veces superiores a las normales en los pacientes con CHF (Finley et al., 2008). Algunos mecanismos que explican la pérdida de la regulación de la síntesis de AVP en la CHF son: alteración de la sensibilidad del receptor de la distensión auricular, que en condiciones normales es un mecanismo compensador de la secreción de AVP, y un incremento del tono adrenérgico (Bristow et al., 2005). Es probable que no expliquen del todo la relación entre la CHF y las concentraciones de AVP; por ejemplo, se han detectado concentraciones altas de AVP en individuos asintomáticos con disminución importante de la función del ventrículo izquierdo, lo que ha puesto en tela de juicio la función atribuible al tono adrenérgico mediado por el sistema nervioso simpático como causa de la hipervasopresinemia (Francis et al., 1990).

Además, se dispone de datos que indican que la CHF es una enfermedad caracterizada por un grado de respuesta anormal a la vasopresina más que por sólo la producción excesiva de vasopresina. Por ejemplo, la infusión de ésta en los pacientes con CHF disminuye el gasto cardiaco y el volumen sistólico y produce un aumento acentuado de la resistencia vascular periférica y la presión en cuña de los capilares pulmonares (Finley et al., 2008). A su vez, los antagonistas de V₂ atenúan los efectos fisiopatológicos adversos de la hipervasopresinemia al disminuir la presión en cuña de los capilares, la presión auricular derecha y la presión sistólica de la arteria pulmonar (Udelson et al., 2008). Estos fármacos también restablecen y mantienen las concentraciones séricas normales de sodio en los pacientes con CHF descompensada, pero su empleo a largo plazo no se ha vinculado de manera convincente todavía con una disminución de los síntomas o la mortalidad asociados a la CHF (Gheorghiade et al., 2004).

En general, en los estudios concebidos para medir el efecto de los antagonistas de los receptores de vasopresina se han utilizado fármacos selectivos para el receptor V₂, aunque también se han estudiado algunos con afinidad para el receptor V₂ tanto como para el V_1a. El tolvaptán, que de preferencia se une al receptor V₂ más que al receptor V_1a (afinidad de receptor ~29:1), es tal vez el antagonista de los receptores de vasopresina administrado de manera más generalizada en los pacientes con CHF y también está aprobado para tratar la hiponatriemia. Debido al riesgo de que una corrección demasiado rápida de la hiponatriemia produzca una desmielinización osmótica, se debe comenzar el tolvaptán sólo en el ámbito hospitalario donde pueden vigilarse de manera estricta las concentraciones de Na⁺ y considerarse las posibles interacciones farmacológicas mediadas por las isoenzimas CYP y P-gp (advertencia de peligro). El conivaptán, utilizado sobre todo para el tratamiento de la hiponatriemia más que para la propia CHF, difiere del tolvaptán en que se puede administrar por vía intravenosa, muestra una gran afinidad por los receptores de vasopresina tanto V₂ como V_1a y su semivida es de casi el doble.

En el estudio con asignación al azar y controlado con placebo EVEREST, se estudió el efecto del tolvaptán (30 mg/día) además del tratamiento habitual sobre la mejora inmediata de los síntomas en individuos que recibieron el fármaco en <48 h de hospitalización por CHF (Gheorghiade et al., 2007). Los datos de este estudio fundamentaron los provenientes de otros, que indican que los antagonistas de la AVP disminuyen el peso corporal, la disnea notificada por los propios pacientes y los estertores por edema periférico valorados por el médico, así como la fatiga después de un breve ciclo de tratamiento (<7 días). Los desenlaces a largo plazo (supervivencia, hospitalizaciones) no fueron muy diferentes del placebo. La identificación de un subgrupo de pacientes con CHF que se beneficie más con los antagonistas de la AVP, además del fármaco preferido y la duración del tratamiento, son motivo de investigación clínica continua.

Antagonistas de los receptores adrenérgicos β

La activación simpática en la CHF apoya la función circulatoria porque incrementa la contractilidad (inotropía), aumenta la relajación y el llenado del ventrículo (lusitropía) e incrementa la frecuencia cardiaca (cronotropía). Durante muchos años, el método farmacológico para tratar la CHF abarcó el uso de medicamentos con propiedades simpaticomiméticas. Esto reflejaba la opinión de que la CHF es en esencia un trastorno de alteraciones del volumen sistólico y el gasto cardiaco. Por ejemplo, el alivio de los síntomas de la CHF con el uso a corto plazo de dobutamina y dopamina en los pacientes con disfunción ventricular llevaron a la creencia de que el empleo de simpaticomiméticos a largo plazo mejoraría el desenlace clínico. Conforme a este modelo, se consideraba que el empleo de antagonistas de los receptores β era contraproducente; sin embargo, al parecer lo opuesto es el caso. El empleo de simpaticomiméticos a largo plazo conlleva un incremento de las tasas de mortalidad por CHF, en tanto que la administración crónica de antagonistas de los receptores β se asocia a un beneficio para la supervivencia. Al principio, se tenía escepticismo en torno a la investigación clínica de los antagonistas de los receptores β en el tratamiento de la CHF, pero los informes a partir de principios de la década de 1990 demostraron que los antagonistas β (p. ej., metoprolol) mejoran los síntomas, la tolerancia al ejercicio y son medidas de la función del ventrículo izquierdo en el transcurso de varios meses en los pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática que tienen CHF (Waagstein et al., 1993; Gottlieb et al., 1998; Swedberg., 1993; Bristow, 2000). Las determinaciones ecocardiográficas seriales en los individuos con CHF indican que en cuanto se inicia el tratamiento con un antagonista β disminuye la función sistólica, pero ésta se recupera y rebasa el valor de referencia en los siguientes dos a cuatro meses (Hall et al., 1995). Esta tendencia puede deberse a la atenuación o la prevención de los efectos adversos de las catecolaminas sobre el miocardio mediados por los receptores β (Eichhorn y Bristow, 1996).

Mecanismo de acción. No se han determinado por completo los mecanismos por los cuales los antagonistas de los receptores β influyen en el pronóstico en los pacientes con CHF. Al evitar la isquemia miocárdica sin influir en grado importante en los electrólitos séricos, es probable que los antagonistas de los receptores β influyan en la mortalidad, lo cual se debe en parte a la disminución de la frecuencia de las taquiarritmias inestables a las cuales los pacientes con CHF son muy propensos. Además, estos fármacos pueden influir en la supervivencia al mejorar la geometría del ventrículo izquierdo, de manera específica al reducir el tamaño de la cavidad del ventrículo izquierdo e incrementar la fracción de eyección del mismo. Mediante la inhibición de la activación persistente del sistema nervioso simpático, estos fármacos impiden o retrasan el avance de la disfunción contráctil del miocardio al inhibir la señalización de la célula proliferativa inadaptada en el miocardio, reducir la toxicidad del miocardiocito provocada por las catecolaminas y disminuir la apoptosis de los miocitos (Communal et al., 1998; Bisognano et al., 2000). Los antagonistas de los receptores β también pueden inducir una remodelación positiva del ventrículo izquierdo al disminuir el estrés oxidativo del miocardio (Sawyer y Colucci, 2000).

Metoprolol. El metoprolol es un antagonista selectivo de los receptores V₁. La forma de acción breve de este fármaco tiene una semivida de eliminación de ~6 h y, por tanto, la dosis adecuada es tres a cuatro veces al día. Por el contrario, con la fórmula de liberación prolongada es suficiente una sola dosis al día.

Diversos estudios clínicos han demostrado los efectos favorables del tratamiento con antagonistas de los receptores β en los pacientes con CHF. En el estudio Metoprolol Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (grupo de estudio MERIT-HF 1999), los pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo baja e CHF grave que recibieron succinato de metoprolol (dosis elegida como objetivo: 200 mg/día), tuvieron una ventaja con respecto a la mortalidad por todas las causas de 34%, un efecto debido a las reducciones de muerte súbita y muerte por agravamiento de la CHF. Pese a la alta dosis del fármaco elegida como objetivo, la mayoría de los pacientes alcanzó esta meta terapéutica.

Carvedilol. El carvedilol es un antagonista no selectivo de los receptores β y un antagonista selectivo α₁ que está aprobado por la FDA para el tratamiento de la CHF leve a grave.

En el estudio sobre el carvedilol en Estados Unidos se asignó al azar a los pacientes con CHF sintomática pero compensada (clases II a IV de la clasificación de la New York Heart Association [NYHA]) y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo baja para que recibieran carvedilol o placebo (Packer et al., 1996). El carvedilol (en dosis de 25 mg dos veces al día) se acompañó de una reducción de 6% en la mortalidad por todas las causas que fue independiente de edad, género sexual, causa de la CHF o fracción de eyección del ventrículo izquierdo. El beneficio para la mortalidad y la mejora de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo fue dependiente de la concentración del carvedilol (Bristow et al., 1996). No obstante, la capacidad de ejercicio (p. ej., la prueba de la marcha durante 6 min) no mejoró con el carvedilol, pero el tratamiento al parecer retrasó el avance de la CHF en un subgrupo de pacientes con buena capacidad de ejercicio y síntomas iniciales leves (Colucci et al., 1996).

En el estudio Carvedilol Post Infarct Survival Control in LV Dysfunction Trial (Dargie, 2001), los individuos con infarto del miocardio reciente (tres a 21 días antes de la incorporación) y alteración de la función sistólica del ventrículo izquierdo fueron asignados al azar para recibir carvedilol (25 mg dos veces al día o placebo). Se incluyó a los pacientes con CHF sintomática y a los que tenían disfunción asintomática del ventrículo izquierdo. Aunque no hubo ninguna diferencia en el criterio principal de valoración consistente en mortalidad por todas las causas, el tratamiento con carvedilol se acompañó de una reducción importante del criterio de valoración combinado consistente en mortalidad por todas las causas e infarto del miocardio no letal. En el extremo contrario del espectro, los pacientes con CHF sintomática en reposo o con esfuerzo mínimo y alteración de la función sistólica del ventrículo izquierdo fueron asignados al azar para recibir carvedilol o placebo en el estudio Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (Packer et al., 2002b). En concordancia con estudios clínicos previos, hubo una disminución del 35% de la mortalidad por todas las causas. Aunque los enfermos que se incluyeron en el estudio clínico tenían CHF establecida, merece la pena resaltar que la mortalidad a un año en el grupo placebo fue de 18.5%, un hallazgo que sugiere que la cohorte en conjunto no fue representativa de pacientes con CHF avanzada.

Aplicación clínica de antagonistas de los receptores adrenérgicos β en la insuficiencia cardiaca

El conjunto extenso de datos sobre el uso de antagonistas de los receptores β en la CHF crónica, que refleja más de 15 000 pacientes incluidos en estudios con testigos, proporciona pruebas apremiantes que indican que los antagonistas β mejoran los síntomas, reducen la hospitalización y disminuyen la mortalidad en pacientes con CHF leve a moderada. Por consiguiente, se recomiendan los antagonistas β para pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo <35% y síntomas de clase II o III de la NYHA, junto con un inhibidor de la ACE o un antagonista de los receptores AT₁ y diuréticos según sean necesarios para paliar los síntomas. Sin embargo, al interpretar éstos y otros lineamientos clínicos, hay que tener en cuenta los siguientes aspectos todavía sin definir.

Aún no se ha aclarado la función de los antagonistas de los receptores β en la CHF grave o bajo las circunstancias de una descompensación clínica aguda. De igual manera, no se ha valorado en forma sistemática la utilidad del bloqueo β en los pacientes con disfunción asintomática del ventrículo izquierdo. Las notables características farmacológicas heterogéneas (p. ej., selectividad de receptor, farmacocinética) de fármacos específicos dentro de esta clase general de compuestos, según se describe en el capítulo 12, desempeña una función clave en el pronóstico de la eficacia global de un antagonista de receptores β específico.

El tratamiento con un antagonista de receptores β suele iniciarse en dosis muy bajas, por lo general de menos de una décima parte de las dosis finales asignadas como objetivo y se aumenta la dosis con precaución. Aun cuando se inicie en forma adecuada, hay una tendencia a retener líquido que puede exigir el ajuste de la dosis del diurético. No hay pruebas suficientes que respalden la administración irrestricta de antagonistas de los receptores β en pacientes con CHF grave (clase IIIB y IV de la NYHA), de inicio nuevo o con descompensación aguda.

Glucósidos cardiacos

Es a sir William Withering, botánico, químico y médico inglés, a quien se le acredita la primera observación publicada en 1785 de que digitalis purpurea, un derivado de la flor púrpura podía utilizarse para el tratamiento de la “dropsia cardiaca” o CHF. Los beneficios de los glucósidos cardiacos en la CHF se han analizado de manera extensa (Eichhorn y Gheorghiade, 2002) y por lo general se atribuyen a:

• Inhibición de la ATPasa de Na⁺,K⁺ de la membrana plasmática en los miocitos

• Un efecto inotropo positivo sobre el miocardio desfalleciente

• Supresión de la respuesta rápida de la frecuencia ventricular en la fibrilación auricular asociada a la CHF

• Regulación de los efectos nocivos de la hiperactivación del sistema nervioso simpático

Mecanismo del efecto inotrópico positivo. Durante cada despolarización penetran en las células musculares cardiacas iones tanto de Na⁺ como Ca²⁺ (fig. 28-5). El Ca²⁺ que penetra en las células a través del conducto del Ca²⁺ tipo L durante la despolarización desencadena la liberación del Ca²⁺ intracelular almacenado en el citosol del retículo sarcoplásmico a través del receptor de rianodina (RyR). Esta liberación de Ca²⁺ inducida por Ca²⁺ aumenta la concentración del Ca²⁺ citosólico disponible para interactuar con las proteínas contráctiles e incrementa en consecuencia la fuerza de la contracción. Durante la repolarización y la relajación del miocito, el Ca²⁺ celular es secuestrado de nuevo por la Ca²⁺-ATPasa del retículo sarcoplásmico y es retirado de la célula por el intercambiador de Na⁺-Ca²⁺ y, en mucho menor grado, por la Ca²⁺-ATPasa del sarcolema.

Los glucósidos cardiacos fijan e inhiben la subunidad α fosforilada de la ATPasa de Na⁺,K⁺ sarcolémica y de esta manera disminuyen la salida de Na⁺ y el incremento del Na⁺ citosólico. Esto reduce el gradiente de Na⁺ transmembrana que impulsa el intercambio de Na⁺ y Ca²⁺ durante la repolarización del miocito. En consecuencia, una menor cantidad de Ca²⁺ es retirada de la célula y una mayor cantidad de Ca²⁺ se acumula en el retículo sarcoplásmico (SR, sarcoplasmic reticulum) por SERCA2. Este incremento del Ca²⁺ liberable (por el SR) es un mecanismo por el cual los glucósidos cardiacos mejoran la contractilidad del miocardio. El aumento de las concentraciones extracelulares de K⁺ (es decir, hiperpotasiemia) produce desfosforilación de la subunidad α de la ATPasa, lo que modifica el lugar de acción del glucósido cardiaco más utilizado, la digoxina, y de esta manera reduce la fijación del fármaco y el efecto.

Acciones electrofisiológicas. En concentraciones terapéuticas séricas o plasmáticas (es decir, 1 a 2 ng/ml), la digoxina disminuye la automaticidad y aumenta el potencial de membrana en reposo diastólico máximo en los tejidos auricular y ganglionar AV, debido a un incremento del tono vagal y una disminución de la actividad del sistema nervioso simpático. Además, se prolonga el periodo rebelde efectivo y disminuye la velocidad de conducción en el tejido ganglionar auriculoventricular (AV). Estos efectos agregados pueden causar bradicardia sinusal o detener, prolongar, o ambos, la conducción AV o bloqueo AV de grado más alto. En concentraciones más altas, los glucósidos cardiacos pueden aumentar la actividad del sistema nervioso simpático y afectar de manera directa la automaticidad en el tejido cardiaco, acciones que contribuyen a la génesis de arritmias auriculares y ventriculares. El incremento de la carga intracelular de Ca²⁺ y del tono simpático aumenta la tasa espontánea (fase 4) de la despolarización diastólica y favorece la posdespolarización tardía; en conjunto, éstos disminuyen el umbral para la generación de un potencial de acción propagado y predispone a las arritmias ventriculares malignas (cap. 29).

Regulación de la actividad por el sistema nervioso simpático. La hiperactivación del sistema nervioso simpático en la CHF ocurre, en parte, por las respuestas barorreflejas arteriales anormales al gasto cardiaco bajo. De manera específica, una disminución de la sensibilidad de la respuesta barorrefleja arterial a la presión arterial causa una merma del cese tónico de mediación barorrefleja de la actividad simpática dirigida por el sistema nervioso central (SNC). Esta cascada contribuye al incremento persistente de la noradrenalina, la renina y la vasopresina plasmáticas (Ferguson et al., 1989). Los glucósidos cardiacos tienen una influencia favorable en la reactividad del barorreflejo carotídeo a los cambios en la presión del seno carotídeo (Wang et al., 1990). En los pacientes con CHF moderada a avanzada, la infusión de glucósido cardiaco aumenta el flujo sanguíneo del antebrazo y el índice cardiaco y disminuye la frecuencia cardiaca. Hay pruebas clínicas indicativas de que la digoxina disminuye el tono del sistema nervioso simpático mediado por impulsos centrales, aunque no se ha determinado el mecanismo por el que ocurre esto (Ferguson et al., 1989).

Farmacocinética. La semivida de eliminación de la digoxina es de 36 a 48 h en pacientes con una función renal normal o casi normal, lo que permite la administración de la dosis una vez al día. Se alcanzan concentraciones sanguíneas casi de equilibrio dinámico unos siete días después de comenzar el tratamiento de mantenimiento. La digoxina es excretada por el riñón y los aumentos del gasto cardiaco o del flujo sanguíneo renal por el tratamiento con vasodilatadores o fármacos simpaticomiméticos incrementan la depuración renal de digoxina, por lo que se necesita el ajuste de las dosis diarias de mantenimiento. El volumen de distribución y la tasa de depuración del fármaco disminuyen en los ancianos.

A pesar de su depuración renal, la digoxina no se elimina con eficacia por hemodiálisis debido al volumen de distribución grande del medicamento (4 a 7 L/kg). El principal tejido reservorio es el músculo estriado y no el tejido adiposo y, en consecuencia, las dosis deben basarse en la masa corporal magra estimada. Casi todas las tabletas de digoxina tienen en promedio 70 a 80% de biodisponibilidad oral; sin embargo, un 10% de la población general aloja la bacteria entérica Eubacterium lentum, que puede convertir la digoxina en metabolitos inactivos y ello explicaría algunos casos de resistencia aparente a las dosis estándar de digoxina oral. Las cápsulas de digoxina llenas con líquido tienen una biodisponibilidad más alta que las tabletas y es necesario ajustar la dosis cuando se cambia a un paciente de una forma posológica a la otra. Se dispone de una presentación de digoxina para administración intravenosa y pueden proporcionarse dosis de sostén por esta vía cuando no es práctica la dosis oral. La digoxina por vía intramuscular se absorbe en forma irregular, causa molestia local y no se recomienda. Varias interacciones farmacológicas y estados clínicos pueden alterar la farmacocinética de la digoxina o modificar la susceptibilidad del paciente a las manifestaciones tóxicas de este medicamento. Por ejemplo, la insuficiencia renal crónica disminuye el volumen de distribución de la digoxina y, por tanto, es necesario reducir la dosis de sostén. Además, las interacciones farmacológicas que pueden influir en las concentraciones circulantes de digoxina sérica comprenden varios fármacos cardiovasculares administrados con frecuencia, como verapamilo, amiodarona, propafenona y espironolactona. La administración rápida de Ca²⁺ aumenta el riesgo de provocar arritmias malignas en pacientes ya tratados con digoxina. Las alteraciones electrolíticas, en especial la hipopotasiemia, los desequilibrios acidobásicos y el tipo de cardiopatía subyacente también pueden alterar la susceptibilidad de un paciente a las manifestaciones tóxicas de la digoxina.

El incremento máximo de la contractilidad del ventrículo izquierdo se vuelve evidente en las concentraciones séricas de digoxina de ~1.4 ng/ml (1.8 nmol) (Kelly y Smith, 1992). Sin embargo, los beneficios neurohormonales de la digoxina pueden presentarse entre los 0.5 y 1 ng/ml. A su vez, las concentraciones séricas más altas no conllevan incrementos crecientes de las ventajas clínicas. Es más, se dispone de datos que indican que el riesgo de muerte es mayor conforme se incrementan las concentraciones séricas, aun en valores que corresponden al intervalo terapéutico habitual y, por tanto, muchos recomiendan mantener las concentraciones de digoxina en <1 ng/ml.

Aplicación clínica de la digoxina en la insuficiencia cardiaca. Los datos de los estudios clínicos contemporáneos han vuelto a describir la utilidad de los glucósidos cardiacos, fármacos que en un tiempo fueron de primera opción, en la CHF, sobre todo en los pacientes con un ritmo sinusal normal (por contraposición a la fibrilación auricular).

La suspensión de la digoxina en pacientes estables en términos clínicos con insuficiencia cardiaca leve a moderada por disfunción sistólica del ventrículo izquierdo agravó los síntomas y disminuyó el ejercicio máximo en banda sin fin (Uretsky et al., 1993; Packer et al., 1993). Sin embargo, aun cuando la digoxina puede disminuir las hospitalizaciones relacionadas con CHF en pacientes con formas graves de la enfermedad, el empleo del fármaco no reduce la mortalidad por todas las causas. En general, el empleo de digoxina suele limitarse a pacientes con CHF que tienen disfunción sistólica del ventrículo izquierdo en la fibrilación auricular o en individuos que están en ritmo sinusal y que se mantienen sintomáticos pese al tratamiento máximo con inhibidores de la ACE y antagonistas de los receptores β adrenérgicos. Estos últimos fármacos se consideran como un tratamiento de primera opción debido a su beneficio demostrado en la mortalidad.

Toxicidad de la digoxina. La incidencia y gravedad de la toxicidad de la digoxina disminuyeron en forma sustancial en las dos últimas décadas debido en parte a la aparición de fármacos alternativos para el tratamiento de arritmias supraventriculares en la CHF, al mayor conocimiento de la farmacocinética de la digoxina, a la vigilancia de sus concentraciones séricas y a la identificación de interacciones importantes entre este fármaco y otros que se administran de manera concomitante. No obstante, el reconocimiento de la toxicidad de la digoxina aún es una consideración importante en el diagnóstico diferencial de arritmias y síntomas neurológicos y gastrointestinales en pacientes que reciben glucósidos cardiacos. Se dispone de un antídoto para tratar la toxicidad: el Fab inmunitario de la digoxina.

Entre las manifestaciones electrofisiológicas más frecuentes de la toxicidad por la digoxina están los latidos ectópicos que se originan en la unión AV o en el ventrículo, el bloqueo AV de primer grado, la tasa de respuesta ventricular anormalmente lenta a la fibrilación auricular o un marcapaso de la unión AV acelerado. Cuando se presenta, por lo general suele necesitarse sólo el ajuste de la dosis y la vigilancia apropiada. Casi nunca hay problemas como bradicardia sinusal, paro senoauricular o bloqueo de salida ni retraso de la conducción AV de segundo o tercer grado que necesite la electroestimulación ventricular temporal o atropina. A menos que se trate de un bloqueo AV avanzado, se debe considerar la administración de K⁺ en los pacientes con signos de incremento del automatismo de la unión AV o ventricular aun cuando las concentraciones séricas de K⁺ estén dentro del intervalo normal. Para tratar el agravamiento de las arritmias ventriculares que amenazan con una alteración hemodinámica, pueden utilizarse lidocaína o fenitoína, que tienen muy pocos efectos en la conducción AV (cap. 29). La cardioversión eléctrica conlleva un riesgo mayor de inducir alteraciones graves del ritmo en pacientes con toxicidad por digitálicos franca y debe utilizarse con particular precaución. Cabe señalar, asimismo, que la inhibición de la actividad de la Na⁺,K⁺-ATPasa del músculo estriado puede causar hiperpotasiemia. Se cuenta con un antídoto eficaz para la toxicidad de la digoxina potencialmente letal (o digitoxina) en forma de inmunoterapia antidigoxina. Los fragmentos Fab purificados de antisueros antidigoxina ovinos suelen administrarse calculando la dosis total estimada de la digoxina oral a fin de alcanzar un efecto por completo neutralizante. Para un análisis más exhaustivo del tratamiento de la toxicidad digitálica véase Kelly y Smith (1992)

Agonistas adrenérgicos β y dopaminérgicos

En el contexto de la CHF con descompensación grave por una disminución del gasto cardiaco, el principal objetivo del tratamiento inicial es aumentar la contractilidad miocárdica. La dopamina y dobutamina son inotrópicos positivos que se utilizan con mayor frecuencia para apoyar a corto plazo la circulación en la insuficiencia cardiaca avanzada. Estos fármacos actúan estimulando los receptores D₁ de dopamina y adrenérgico β del miocito cardiaco y estimulan la vía de la Gs-adenililciclasa-AMP ciclicocinasa de proteína A (PKA, protein kinase A). La subunidad catalítica de la PKA fosforila varios sustratos que aumentan la contracción y rapidez de relajación dependientes de Ca²⁺ (fig. 28-5). Aunque en circunstancias específicas son útiles el isoproterenol, la adrenalina y la noradrenalina, tienen poca utilidad en el tratamiento de la CHF. De hecho, los fármacos inotropos que aumentan el AMP cíclico de la célula cardiaca una y otra vez se han relacionado con un incremento de los riesgos de hospitalización y muerte, sobre todo en pacientes con clase IV de la NYHA. Al nivel celular, las mayores concentraciones de AMP cíclico se han relacionado con apoptosis (Brunton, 2005; Yan et al., 2007). En el capítulo 12 se describe la farmacología básica de los agonistas adrenérgicos.

Dopamina. La dopamina es una catecolamina endógena que sólo tiene una utilidad limitada en el tratamiento de la mayoría de los pacientes con insuficiencia circulatoria cardiógena. Los efectos farmacológicos y hemodinámicos de la dopamina dependen de la concentración. Las dosis bajas (≤2 μg/kg de masa corporal magra/min) provocan vasodilatación del músculo liso vascular dependiente del AMP cíclico. Además, la activación de los receptores D₂ sobre los nervios simpáticos en la circulación periférica en estas concentraciones también inhibe la liberación de noradrenalina y reduce la estimulación adrenérgica α del músculo liso vascular, sobre todo en los lechos arteriales esplácnicos y renales. Por tanto, la infusión de dopamina en dosis bajas suele utilizarse para aumentar el flujo sanguíneo renal y de esta manera mantener un índice de filtración glomerular adecuado en los pacientes con CHF hospitalizados y con alteraciones de la función renal resistentes al tratamiento con diuréticos. La dopamina también muestra un efecto prodiurético directo sobre las células epiteliales de los túbulos renales que contribuye a reducir el volumen.

A tasas de infusión intravenosa intermedias (2 a 5 μg/kg/min), la dopamina estimula directamente receptores α en el corazón y neuronas simpáticas vasculares (lo que mejora la contractilidad cardiaca y la liberación neural de noradrenalina). Con ritmos de venoclisis más altos (5 a 15 μg/kg/min), ocurre constricción arterial y venosa periférica, mediada por estimulación del receptor adrenérgico α. Este efecto puede ser conveniente para apoyar una presión arterial muy reducida en pacientes seleccionados en quienes la insuficiencia circulatoria resulta de vasodilatación (p. ej., septicemia o anafilaxia). Sin embargo, la infusión de dopamina en dosis altas es de poca utilidad en el tratamiento de individuos con disfunción primaria de la contractilidad cardiaca; en este contexto, el aumento de la vasoconstricción desencadenará un incremento de la poscarga y empeoramiento del rendimiento del ventrículo izquierdo. La taquicardia, que es más acentuada con la dopamina que con la dobutamina, puede, en la práctica, provocar isquemia (y arritmias malignas provocadas por la isquemia) en los pacientes con coronariopatía.

Dobutamina. La dobutamina es el agonista β preferido para el tratamiento de pacientes con disfunción sistólica e insuficiencia cardiaca congestiva. En la presentación disponible para uso clínico, este fármaco es una mezcla racémica que estimula subtipos de receptor β₁ y β₂. Además, el enantiómero (−) es un agonista de receptores adrenérgicos α, en tanto que el enantiómero (+) es un agonista parcial muy débil. Con ritmos de venoclisis que producen un efecto inotrópico positivo en el ser humano, predomina el efecto adrenérgico β₁ en el miocardio. En la vasculatura, el efecto agonista adrenérgico α del (−) enantiómero parece compensarse con el (+) enantiómero y los efectos vasodilatadores de la estimulación del receptor β₂. Por consiguiente, el principal efecto hemodinámico de la dobutamina es un incremento del volumen sistólico por el inotropismo positivo, aunque la activación del receptor β₂ puede causar una disminución de la resistencia vascular periférica y, por tanto, de la presión arterial media. Pese a los incrementos del gasto cardiaco, hay un efecto cronotropo relativamente leve.

Las infusiones continuas de dobutamina suelen iniciarse en dosis de 2 a 3 μg/kg/min sin una dosis de carga y la dosis se aumenta hasta alcanzar la respuesta hemodinámica deseada. La tolerancia farmacológica puede limitar la eficacia de la infusión después de cuatro días y, por tanto, a veces es necesario añadir o sustituir con un inhibidor de la PDE de clase III para mantener el apoyo circulatorio adecuado. Los principales efectos secundarios de la dobutamina son taquicardia y arritmias supraventriculares o ventriculares, que pueden exigir una reducción de la dosis. El empleo reciente de antagonistas de los receptores β es una causa frecuente del menor grado de respuesta clínica a la dobutamina.

Inhibidores de la fosfodiesterasa. Los inhibidores del AMP cíclicos y la fosfodiesterasa (PDE, phosphodiesterase) disminuyen la degradación del AMP cíclico celular, lo que da por resultado un aumento de las concentraciones de AMP cíclico en los miocitos del músculo cardiaco y liso. Los efectos fisiológicos de esto son la inotropía miocárdica positiva y la dilatación de los vasos de resistencia y capacitancia. Por tanto, en conjunto, la inhibición de la PDE mejora el gasto cardiaco a través de la inotropía porque disminuye la precarga y la poscarga (lo que da lugar al término inodilatador). La aplicación clínica de los inhibidores de la PDE de primera generación (p. ej., teofilina y cafeína) es limitada por la baja especificidad cardiovascular y un perfil desfavorable de efectos secundarios, en tanto que se prefieren inamrinona, milrinona y otros inhibidores de la PDE descubiertos en fecha más reciente.

Inamrinona y milrinona. Se aprobaron las presentaciones parenterales de inamrinona (llamada con anterioridad amrinona) y milrinona para el apoyo a corto plazo de la circulación en la CHF avanzada. Ambos fármacos son derivados de bipiridina e inhibidores relativamente selectivos de PDE3, la PDE del AMP cíclico inhibida por GMP cíclico. Estos fármacos causan estimulación de la contractilidad miocárdica y aceleración de la relajación miocárdica. Además, originan dilatación arterial y venosa equilibrada con las consiguientes caídas de las resistencias vasculares periférica y pulmonar y de las presiones de llenado de las cavidades izquierda y derecha. Como consecuencia de este efecto sobre la contractilidad del ventrículo izquierdo, el incremento del gasto cardiaco por la milrinona es superior al del nitroprusiato, pese a las reducciones equivalentes en la resistencia vascular periférica. Por el contrario, los efectos arteriales y venodilatadores de la milrinona son mayores que los de la dobutamina en concentraciones que producen incrementos similares del gasto cardiaco.

La administración parenteral de inamrinona y milrinona en los pacientes con CHF por disfunción sistólica deben iniciarse con una dosis de carga seguida de una infusión continua. En el caso de la inamrinona, se administra una inyección rápida de 0.75 mg/kg durante 2 a 3 min seguida de una venoclisis de 2 a 20 μg/kg/min. La dosis de carga de milrinona suele ser de 50 μg/kg y el ritmo de la venoclisis continua varía de 0.25 a 1 μg/kg/min. Las semividas de eliminación de la inamrinona y milrinona en sujetos sanos son de 2 a 3 y 0.5 a 1 h, respectivamente, y casi se duplican en pacientes con insuficiencia cardiaca grave. En 10% de enfermos que reciben inamrinona ocurre trombocitopenia clínicamente importante, pero es rara con milrinona. Debido a la mayor selectividad por la PDE3, la semivida breve y menos efectos secundarios, la milrinona es el fármaco de elección entre los inhibidores de la PDE disponibles en la actualidad para el apoyo inotropo parenteral a corto plazo. Sin embargo, las reducciones de la presión arterial media mediadas por la vasodilatación son un obstáculo práctico para la administración de milrinona en los individuos con presión arterial sistémica marginal por un gasto cardiaco bajo.

Sildenafilo. En contraste con la inamrinona y la milrinona, el sildenafilo inhibe a la PDE5, que es la isoforma de PDE más frecuente en el tejido pulmonar. Es posible que esta característica de la PDE5 contribuya al aumento de la especificidad de la arteria pulmonar observada con el sildenafilo. De hecho, hasta hace poco, la aplicación clínica primaria del sildenafilo en la CHF se limitaba sobre todo a pacientes con insuficiencia sistólica del ventrículo derecho aislada a consecuencia de hipertensión de la arteria pulmonar. Sin embargo, informes publicados en fecha reciente indican que el sildenafilo también influye de manera favorable en la capacidad de ejercicio y en la hemodinámica del hemicardio derecho en los individuos con hipertensión pulmonar por disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (Lewis et al., 2007). Los modelos experimentales preclínicos también han planteado la posibilidad de que la inhibición de la PDE5 ofrezca cardioprotección directa a través de la atenuación de la contracción miocárdica provocada por la estimulación adrenérgica y de la supresión de la hipertrofia miocárdica mediada por la presión-sobrecarga así como la disfunción ventricular concomitante (Kass et al., 2007). En el capítulo 27 se presenta la farmacología de los inhibidores de la PDE5.

Tratamiento inotropo positivo por tiempo prolongado

Se elaboraron varios otros inotrópicos orales y se investigaron después en estudios clínicos. Algunos de estos fármacos, en particular los de la clase de inhibidores de la PDE, tienen acciones vasodilatadoras además de sus efectos inotropos. Si bien se ha publicado una mejoría de los síntomas, el estado funcional y el perfil hemodinámico, ha sido desalentador el efecto de estos fármacos en la mortalidad durante el tratamiento por tiempo prolongado. El agonista dopaminérgico ibopamina, los inhibidores de la PDE milrinona, inamrinona y vesnarinona, así como pimobendán, se han acompañado de mayor mortalidad (Hampton et al., 1997; Packer et al., 1991; Cohn et al., 1998). En la actualidad, la digoxina es el único inotrópico oral disponible para pacientes con CHF.

El tratamiento continuo o intermitente ambulatorio con dobutamina o milrinona por vía intravenosa, administrada mediante una bomba de infusión portátil o utilizada en el domicilio a través de un catéter venoso central, se puede aplicar en los pacientes con CHF en etapa terminal que tienen síntomas resistentes al tratamiento farmacológico optimizado.

Insuficiencia cardiaca diastólica

Los datos de estudios demográficos señalan que hasta 40% de los pacientes con CHF tienen conservada la función sistólica del ventrículo izquierdo. La patogenia de la insuficiencia cardiaca diastólica abarca anomalías estructurales y funcionales del ventrículo que conllevan deterioro de la relajación ventricular y la distensibilidad del ventrículo izquierdo. Estas anomalías en pacientes con insuficiencia cardiaca diastólica se reflejan por una relación de la presión con el volumen del LV durante la diástole, que cambia hacia arriba y a la izquierda en comparación con sujetos normales (fig. 28-6). Compatible con la definición de insuficiencia cardiaca indicada, se establece el diagnóstico de insuficiencia cardiaca diastólica cuando el ventrículo izquierdo es incapaz de llenarse hasta un volumen suficiente para conservar el gasto cardiaco normal sin exceder del límite superior de la presión diastólica normal.

En los pacientes con disfunción diastólica primaria, la anomalía miocárdica que contribuye al llenado anormal es intrínseca al miocardio; por ejemplo, por trastornos infiltrativos como amiloidosis cardiaca, hemocromatosis, sarcoidosis y trastornos más infrecuentes como fibrosis endomiocárdica y enfermedad de Fabry. Aunque no es una enfermedad de infiltración del miocardio, la CHF que se manifiesta en términos clínicos puede presentarse pese a una función sistólica del ventrículo izquierdo intacta en la miocardiopatía hipertrófica familiar.

La insuficiencia cardiaca diastólica ocurre más a menudo como un padecimiento secundario. Puede presentarse como consecuencia de precarga excesiva (p. ej., insuficiencia renal), poscarga excesiva (hipertensión general) o cambios del tamaño, la forma y función ventriculares que ocurren como respuesta a estados de carga anormales. La insuficiencia cardiaca diastólica también puede ocurrir como consecuencia de una cardiopatía extramiocárdica, por ejemplo, coronariopatías epicárdicas o afección del pericardio. Con respecto a la disfunción diastólica secundaria, el trastorno es más frecuente en mujeres y su prevalencia aumenta con la edad. Las tasas de mortalidad anual notificadas para la CHF diastólica son de 5 a 8%, aunque es posible que este intervalo represente una subestimación (Jones et al., 2004).

Los pacientes con CHF diastólica suelen depender de la precarga para mantener un gasto cardiaco adecuado. Aunque los individuos hipervolémicos por lo general se benefician de una reducción cuidadosa del volumen intravascular, esto debe lograrse en forma gradual y es necesario revalorar las metas de tratamiento. El mantenimiento de la contracción auricular sincrónica (o por lo menos el control de la respuesta de la frecuencia ventricular) ayuda a mantener el llenado adecuado del ventrículo izquierdo durante la última fase de la diástole y, por tanto, constituye una meta primordial en el tratamiento de la CHF por disfunción diastólica. La valoración y el tratamiento de los trastornos que predisponen al deterioro de la disfunción diastólica, como la isquemia del miocardio y la hipertensión sistémica mal controlada, son fundamentales para la estrategia farmacoterapéutica general de esta forma compleja de CHF.

Tratamientos futuros: dirigidos a la disfunción vascular que acompaña a la insuficiencia cardiaca congestiva por disfunción sistólica

La disfunción vascular es un componente establecido del síndrome de CHF y ha evolucionado hacia un objetivo farmacoterapéutico novedoso para el tratamiento clínico de los pacientes con esta enfermedad (Varin et al., 2000) (fig. 28-7). Las observaciones científicas actuales indican que el vaso sanguíneo es una estructura dinámica integral de la función miocárdica normal. Esto representa un cambio de paradigma que se aleja de la perspectiva tradicional de que los vasos sanguíneos son “tubos” de conducción necesarios sólo para el transporte de sangre. Los altos grados de lesión oxidante, nitrosativa y otras formas de estrés inflamatorio en pacientes con CHF alteran la reactividad vascular al destruir las vías de señalización celular normal de la vasodilatación (Erwin et al., 2005; Doehner et al., 2001). No se ha determinado el mecanismo preciso por el cual las alteraciones de la reactividad vascular se alinean con la evolución natural progresiva de la CHF. Sin embargo, cuando está presente la disfunción vascular, se relaciona con una disminución de la tolerancia al ejercicio y con un desenlace clínico más desfavorable. Por ejemplo, el hiperaldosteronismo debido a la hiperactivación del eje renina-angiotensina-aldosterona en el contexto de la disfunción del ventrículo izquierdo afecta la reactividad vascular dependiente e independiente del endotelio (Leopold et al., 2007; Maron et al., 2009) y la reactividad vascular al inhibidor de la xantina oxidasa del endotelio XO-I. Este proceso es mediado en parte por el incremento de las concentraciones de especies de oxígeno reactivo, la disminución de las concentraciones endógenas de enzimas antioxidantes y la reducción de las concentraciones de NO biodisponible (Leopold et al., 2007; Farquharson y Struthers, 2000). Según se mencionó antes, los efectos adversos del hiperaldosteronismo sobre la disfunción vascular se atenúan en términos clínicos por el antagonismo de los receptores de aldosterona, lo que da por resultado una disminución importante de la morbilidad y la mortalidad asociadas a la CHF (Pitt et al., 1999).

Xantina oxidasa y disfunción vascular. La xantina oxidasa (XO) es necesaria para el metabolismo normal de las purinas y cataliza la oxidación de la hipoxantina a xantina y de la xantina a ácido úrico en una reacción que genera superóxido. El aumento de las concentraciones de ácido úrico se asocia a CHF con manifestaciones clínicas (Hare et al., 2008). Por ejemplo, los datos epidemiológicos respaldan una asociación graduada y positiva entre el deterioro de la capacidad de ejercicio y las concentraciones circulantes de ácido úrico (Doehner et al., 2001). Aunque el miocardio es rico en XO, las células del endotelio vascular también contienen concentraciones altas de XO, una observación que con el tiempo llevó a la hipótesis de que el incremento del superóxido generado por la XO altera la reactividad vascular en los pacientes con CHF (Hare et al., 2008).

Los primeros estudios señalaron que el alopurinol (300 mg/día), un inhibidor de la XO, disminuye con eficacia la generación de radicales de oxígeno libres y mejora la vasodilatación arterial periférica y el flujo sanguíneo en los pacientes hiperuricémicos con CHF leve a moderada por disfunción sistólica (Doehner et al., 2002). Es interesante que el probenecid, que disminuye las concentraciones circulantes de urato al intensificar su eliminación más que inhibir la actividad de XO, no haya demostrado ninguna influencia en la reactividad vascular. En los individuos con CHF avanzada, la reducción de las concentraciones séricas de ácido úrico inducidas por el alopurinol (en el curso de 24 semanas) se asocia a una mejora de la clase funcional, pero sólo en los pacientes con concentraciones séricas de ácido úrico iniciales >9.5 mg/100 ml. En general, son escasos los estudios clínicos con asignación al azar controlados con placebo en los que se valora la eficacia del tratamiento con alopurinol a largo plazo en la CHF, y se continúan realizando investigaciones en este campo.

Estatinas y disfunción vascular. La HMG-CoA (3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima) cataliza la formación de ácido L-mevalónico, un precursor bioquímico clave en la vía de la síntesis de colesterol (Goldstein y Brown, 1990). Pruebas actuales indican la importancia de la interacción entre el metabolismo del mevalonato y las vías de señalización celular que intervienen en la inflamación y la lesión oxidante. De esta manera, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, o “estatinas”, pueden ejercer efectos cardiovasculares favorables además de su objetivo original de reducir las lipoproteínas de baja densidad. De manera específica, las estatinas se asocian a una remodelación positiva del ventrículo izquierdo, un aumento del flujo sanguíneo arteriolar y una disminución de la agregación plaquetaria en la circulación (Liao et al., 2005).

Los productos secundarios intermedios del metabolismo del mevalonato (es decir, proteínas isopeniladas que incrementan la activación de Rho, RAS y otras proteínas G) están vinculados a alteraciones de la función vascular porque aumentan los grados de lesión oxidativa y disminuyen las concentraciones de NO biodisponibles (Hernandez-Perera et al., 1998). Las estatinas inhiben estas vías intermedias y al parecer restablecen la función vascular dependiente de endotelio (Feron et al., 2001) e independiente de endotelio (Drexler et al., 1993). En el capítulo 31 se presenta la farmacología de las estatinas y otros fármacos que reducen el colesterol.

Un gran número de estudios demográficos ha demostrado un efecto favorable del tratamiento con estatinas sobre el desenlace en la CHF. Por ejemplo, en un análisis retrospectivo de los pacientes con miocardiopatía isquémica y no isquémica con CHF se notificó una reducción importante de la mortalidad en los pacientes tratados sólo con farmacoterapia normal (Horwich et al., 2004). Otros han señalado que las estatinas retrasan la CHF en los pacientes con riesgo que tienen cardiopatía isquémica (Kjekshus et al., 1997). Por desgracia, son escasos los estudios clínicos con asignación al azar, controlados con placebo, prospectivos y con suficiente potencia que demuestren un efecto favorable del tratamiento con estatinas sobre el desenlace en los individuos con CHF. En general, las pruebas que apoyan el empleo de las estatinas en la CHF (por causas tanto isquémicas como no isquémicas) están basadas sobre todo en datos clínicos de observación. Todavía no se definen, por ejemplo, las indicaciones clínicas para el tratamiento con estatinas en la CHF, la isoforma del fármaco que se prefiere y las concentraciones óptimas del mismo.

Activadores directos de la guanililciclasa soluble. La guanililciclasa soluble (sGC, soluble guanylyl cyclase) es una enzima que cataliza la conversión de trifosfato de guanosina en el GMP cíclico, un segundo mensajero necesario para la relajación del miocito del músculo liso vascular normal (Koesling, 1999). En condiciones fisiológicas, el NO es el principal estimulador biológicamente activo de la sGC. Los niveles altos de estrés oxidante desactivan la sGC por diversos mecanismos moleculares. Por ejemplo, las concentraciones de aldosterona equivalentes a las observadas en los pacientes con CHF descompensada se asocian a un incremento del estrés oxidante que convierte sGC en un estado insensible al NO (Maron et al., 2009), lo que altera la señalización vasodilatadora necesaria para el funcionamiento vascular normal.

Los nitratos orgánicos, que favorecen la activación de sGC al incrementar las concentraciones biodisponibles de NO, están sujetos a la tolerancia farmacológica que complica el empleo del fármaco a largo plazo, su dosis y la frecuencia de administración (véase la sección de nitratos orgánicos en el capítulo 27). Si bien se desconoce el mecanismo preciso para explicar este fenómeno, es posible que sea mediado en parte por niveles altos de estrés oxidante que convierte sGC en un estado insensible al NO. Los compuestos BAY (p. ej., BAY 58-2667 [cinaciguat]) activan la sGC por un mecanismo independiente del NO, lo que favorece el funcionamiento normal de sGC pese a condiciones de estrés oxidante (Stasch et al., 2006). Los datos de estudios preclínicos sobre la CHF en animales han validado estos efectos moleculares favorables. En seres humanos sanos, la administración del compuesto BAY no se ha asociado a efectos secundarios graves, pero se ha notificado hipotensión y cefalea. Asimismo, en el ser humano, las concentraciones plasmáticas del fármaco en la circulación disminuyen a valores sin importancia clínica en ≤30 min después de terminar la infusión (Frey et al., 2008).

La utilidad de BAY 58-2667 en el tratamiento clínico de los pacientes con CHF es un tema de investigación actual, aunque los primeros informes publicados indican la posibilidad del empleo de esta nueva clase de fármacos. En un grupo de pacientes con CHF con descompensación aguda, las personas que respondieron al BAY 58-2667 mostraron una disminución importante de la presión en cuña de los capilares pulmonares, la resistencia vascular pulmonar y la resistencia vascular periférica. El gasto cardiaco también aumentó de manera notoria (Lapp et al., 2009). La principal aplicación potencial del BAY 58-2667 (y otros compuestos similares) se está analizando en estudios clínicos más amplios. No obstante, estas observaciones preliminares son alentadoras y pueden exponer una actividad sostenida de sGC pese a la insensibilidad de la enzima al NO como objetivo terapéutico promisorio en los pacientes con CHF.

La CHF es un síndrome crónico y por lo general progresivo favorecido por una lesión miocárdica primaria que altera la estructura y la función del miocardio. El tratamiento (fig. 28-8) en circunstancias ideales comienza con prevención de la disfunción cardiaca mediante la identificación y la resolución de los factores de riesgo que predisponen a los individuos a la aparición de la cardiopatía estructural. Por ejemplo, puesto que la coronariopatía es la causa más frecuente de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, la táctica de salud pública para abordar estrategias que prevengan el infarto del miocardio mediante la reducción de los lípidos, el control de la presión arterial y la interrupción del tabaquismo es decisiva en la prevención primaria eficaz de la CHF.

En los pacientes asintomáticos con disfunción del ventrículo izquierdo o alteraciones de la función diastólica, se activan mecanismos neurohormonales compensadores que favorecen la función cardiovascular, pero, paradójicamente, también la progresión de la enfermedad. De hecho, el tratamiento en esta etapa clínica se dirige a la atenuación de la activación neurohormonal con esquemas individualizados de antagonistas de los receptores adrenérgicos β e inhibidores de la ACE o antagonistas del receptor AT₁.

En la mayoría de los casos, hay una evolución desfavorable hacia la CHF con manifestaciones clínicas, que indica la aparición de alteraciones importantes de la hemodinámica cardiovascular. Las metas de tratamiento en estos pacientes comprenden el alivio de los síntomas y la prevención del agravamiento de la enfermedad. Esto se puede lograr con diuréticos, fármacos reductores de la carga y antagonistas del eje renina-angiotensina-aldosterona.

Los pacientes sintomáticos con descompensación hemodinámica necesitan hospitalización, pues el tratamiento con diuréticos y vasodilatadores orales por sí solo suele ser insuficiente para restablecer la euvolemia y el flujo sanguíneo periférico adecuado. Se administran vasodilatadores parenterales y fármacos inotropos por vía parenteral para restablecer el gasto cardiaco anterógrado y neutralizar la retención de Na⁺ y agua. El tratamiento eficaz de estos pacientes suele complicarse por la insuficiencia renal concomitante y la hipotensión, pese a indicios de un aumento persistente de las presiones diastólicas intracardiacas. En este contexto, puede resultar útil seleccionar fármacos parenterales con base en los datos obtenidos con un catéter insertado a permanencia en la arteria pulmonar.

Considérese como ejemplo la circunstancia clínica en la cual un paciente con CHF descompensada presenta una resistencia vascular periférica normal. En este caso, la reducción de la poscarga está contraindicada a corto plazo y es preferible el tratamiento con un fármaco parenteral como la dobutamina. El riesgo concurrente de la terapéutica con simpaticomiméticos se relaciona con el incremento del consumo de O₂ por el miocardio que puede presentarse; este hecho preocupa en particular en pacientes con insuficiencia cardiaca izquierda que aparece como una consecuencia directa de isquemia del miocardio. Esta incertidumbre clínica se ha tornado menos común en la era de la revascularización agresiva del miocardio; cuando se encuentra, debe considerarse la administración concurrente de dobutamina con nitroglicerina parenteral.

En los pacientes con CHF que tienen síntomas persistentes o inestabilidad hemodinámica, se debe pensar en referir al paciente a un centro especializado de tercer nivel con experiencia en la valoración y el tratamiento de la CHF en etapa terminal. En estas circunstancias puede considerarse el tratamiento con distintos recursos, como la resincronización cardiaca, dispositivos de asistencia mecánica, intervención quirúrgica de alto riesgo y trasplante cardiaco.

Pese a los múltiples avances farmacoterapéuticos descritos en este capítulo, sigue siendo desfavorable el pronóstico en los pacientes que sufren CHF grave o en etapa terminal. En estos casos, el inicio comprensivo de charlas de terminación de la vida permite establecer expectativas de tratamiento apropiadas compatibles con la asistencia médica eficaz y centrada en el paciente.