Capítulo 29: Antiarrítmicos

Las células cardiacas se despolarizan y repolarizan a fin de formar potenciales de acción cardiacos alrededor de 70 veces por minuto. La forma y duración de cada potencial de acción dependen de la actividad de los complejos proteínicos de conductos de iones en las membranas de células individuales y ya se identificaron los genes que codifican la mayor parte de estas proteínas. En consecuencia, cada latido cardiaco resulta de la conducta electrofisiológica altamente integrada de múltiples proteínas en numerosas células cardiacas. La función de los conductos de iones se modifica por mutaciones o polimorfismos hereditarios, isquemia aguda, estímulos simpáticos o cicatrices miocárdicas, creando anormalidades del ritmo cardiaco o arritmias. Los antiarrítmicos disponibles suprimen arritmias por bloqueo del flujo a través de conductos de iones específicos o alteración de la función autónoma. Un conocimiento cada vez mayor y complicado de la base molecular del ritmo cardiaco normal y anormal permitirá identificar nuevos blancos para antiarrítmicos y tal vez mejores tratamientos.

Las arritmias varían y se manifiestan desde datos clínicos incidentales, asintomáticos, hasta anormalidades que ponen en peligro la vida. En experimentos celulares y en animales, se han identificado los mecanismos que fundamentan las arritmias cardiacas. En algunos seres humanos se conocen los mecanismos precisos y es posible utilizar tratamiento dirigido contra estos últimos. En otros sujetos sólo es posible inferir los mecanismos, y la elección de fármacos se basa en gran parte en los resultados de la experiencia previa. La farmacoterapia antiarrítmica posee dos objetivos: terminación de la arritmia activa o prevención de una arritmia. Por desgracia, los antiarrítmicos no sólo ayudan a controlar arritmias, sino que también las causan, en especial durante el tratamiento a largo plazo. Así, la prescripción de antiarrítmicos exige que se excluyan o minimicen los factores precipitantes, se elabore un diagnóstico preciso del tipo de arritmia (y sus posibles mecanismos), y que quien lo prescribe tenga razón para creer que la farmacoterapia resultará beneficiosa, y que se minimizarán los riesgos de la misma.

El flujo de iones cargados a través de las membranas celulares da como resultado corrientes iónicas que conforman los potenciales de acción cardiacos. Los factores que determinan la magnitud de corrientes individuales y el modo en que son modificados por los fármacos ahora pueden explicarse a niveles celular y molecular (Priori et al., 1999; Nerbonne y Kass, 2005). Sin embargo, el potencial de acción es una entidad sumamente integrada: los cambios en una corriente producen de modo casi inevitable cambios secundarios en otras corrientes. La mayor parte de los antiarrítmicos afecta más de una corriente de ion, y muchos provocan efectos auxiliares como modificación de la contractilidad cardiaca o de la función del sistema nervioso autónomo. De este modo, los antiarrítmicos por lo general originan múltiples efectos y pueden resultar beneficiosos o peligrosos en pacientes individuales (Roden, 1994; Priori et al., 1999).

Célula cardiaca en reposo: una membrana permeable a K⁺

Los iones se mueven a través de las membranas celulares en respuesta a gradientes eléctricos y de concentración, no a través de la bicapa de lípidos, sino de conductos o transportadores de iones específicos. La célula cardiaca normal en reposo conserva un potencial transmembranario de casi 80 a 90 mV, negativo en el exterior; este gradiente se establece por medio de bombas, en especial la de Na⁺,K⁺-ATPasa y cargas aniónicas fijas dentro de las células. Hay un gradiente eléctrico y de concentración que movería iones de Na⁺ hacia células en reposo (fig. 29-1). Empero, los conductos de Na⁺, que permiten a dicho ion moverse a lo largo de este gradiente, están cerrados ante potenciales transmembranarios negativos, de modo que el Na⁺ no entra en las células cardiacas normales en reposo. En contraste, un tipo específico de proteína de conducto de K⁺ (el conducto rectificador hacia adentro) se encuentra en una conformación abierta ante potenciales negativos. De aquí que el K⁺ pueda moverse por tales conductos a través de la membrana celular a potenciales negativos en respuesta a gradientes tanto eléctricos como de concentración (fig. 29-1). E_x se calcula por medio de la ecuación de Nernst:

donde Z_x es la valencia del ion, T es la temperatura absoluta, R es la constante del gas, F es la constante de Faraday, [x]_o es la concentración extracelular del ion y [x]_i es la concentración intracelular. Para los valores habituales de K⁺, el potasio extracelular o [K]_o = 4 mM, y el intracelular o [K]_i = 140 mM, el potencial de equilibrio para K⁺ calculado o E_K es de –94 mV. Así, no hay fuerza neta que impulse los iones K⁺ hacia adentro o afuera de una célula cuando el potencial transmembranario es de –94 mV, que está cercano al potencial en reposo. Si el [K]_o se encuentra alto a 10 mM, como puede ocurrir en enfermedades como insuficiencia renal o isquemia miocárdica, el potencial de equilibrio para K⁺ calculado o E_K aumenta a –70 mV. En esta situación, hay excelente concordancia entre los cambios del E_K teórico debido a cambios del [K]_o y el potencial transmembranario medido real, lo cual indica que la célula cardiaca normal en reposo es permeable al K⁺ (porque los conductos rectificadores hacia adentro están abiertos) y que la concentración del [K]_o en el espacio intracelular es el principal determinante del potencial en reposo.

Potencial de acción cardiaco

El factor principal que determina la morfología y duración del potencial de acción cardiaco es la corriente transmembranaria a través de los conductos de iones regulados por voltaje. Los conductos son complejos macromoleculares que constan de una subunidad α formadora de poros, subunidades β y otras proteínas accesorias. Estos conductos son proteínas transmembranarias que constan de un dominio sensor de voltaje, un filtro selectivo, un poro conductor y a menudo una partícula desactivadora. En respuesta a los cambios en el potencial transmembrana local, los conductos de iones sufren alteraciones de su conformación que les permiten, o impiden, el desplazamiento de iones a través de los otros conductores a lo largo de su gradiente electroquímico (fig. 29-2).

Para iniciar un potencial de acción, el miocito cardiaco en reposo es despolarizado por arriba de un potencial de umbral (liminar), casi siempre a través de uniones de brechas por medio de un miocito vecino. Una vez que la membrana se despolariza, las proteínas del conducto de Na⁺ cambian su configuración de “cerrada” (reposo) a “abierta” (conducción) (fig. 29-2), permitiendo la entrada de hasta 10⁷ iones de Na⁺ por segundo en cada célula y desplazando el potencial transmembrana hacia E_Na (+65 mV). Este pico de iones de Na⁺ dura sólo 1 ms, después del cual la proteína del conducto de Na cambia rápidamente su conformación de “abierta” a “desactivada” (fig. 29-2). El trazo ascendente máximo de la fase 0 (dV/dt_máx o V_máx) del potencial de acción (fig. 29-3) es gobernado en gran parte por la corriente de Na⁺ y participa en la velocidad de conducción de un potencial de acción propagado. En circunstancias normales los conductos de Na⁺, una vez desactivados, no se pueden reabrir hasta que adquieren una conformación cerrada. Sin embargo, una pequeña población de conductos de Na⁺ permanece abierta durante la meseta del potencial de acción en algunas células (fig. 29-3), suministrando un flujo adicional hacia el interior. Ciertas mutaciones en la isoforma cardiaca del conducto de Na⁺ incrementan aún más el número de conductos que no se desactiva correctamente, lo cual prolonga el potencial de acción y genera un tipo de síndrome congénito del QT largo (Keating y Sanguinetti, 2001). Sin embargo, en general, conforme la membrana celular se repolariza, el potencial de membrana negativo mueve proteínas del conducto de Na⁺ de conformaciones inactivadas hacia conformaciones en reposo o “cerradas”. La relación entre disponibilidad de los conductos de Na⁺ y potencial transmembrana es un determinante de importancia de la conducción y refractariedad en muchas células, como se describe a continuación.

Los cambios del potencial transmembrana generados por la corriente del Na⁺ hacia adentro producen, a su vez, una serie de aberturas (y en algunos casos inactivación subsecuente) de otros conductos (fig. 29-3). Por ejemplo, cuando una célula se despolariza por la corriente de Na⁺, los conductos de K⁺ “externos transitorios” cambian rápidamente su conformación a abierta, o de conducción; puesto que el potencial transmembrana al final de la fase 0 es positivo para E_K, la abertura de conductos externos transitorios tiene como resultado una corriente de K hacia el exterior, o repolarizante (llamada I_TO), que contribuye a la “muesca” de la fase 1 que se observa en los potenciales de acción de estos tejidos. Los conductos de K⁺ transitorios hacia afuera, al igual que los de Na⁺, se inactivan con rapidez. Durante la fase 2 de meseta de un potencial de acción cardiaco normal, una corriente despolarizante hacia adentro, de manera primaria a través de los conductos de Ca²⁺, queda equilibrada por una corriente repolarizante hacia afuera, primariamente a través de los conductos de K⁺ (“rectificador tardío”). Las corrientes rectificadoras tardías (denominadas I_K) aumentan con el tiempo, en tanto las corrientes de Ca²⁺ se inactivan (y así disminuyen con el tiempo); como resultado, las células cardiacas se repolarizan (fase 3) varios cientos de milisegundos después de la abertura inicial de los conductos de Na⁺. Las mutaciones en los genes que codifican los conductos repolarizantes de potasio sólo han ocasionado otras formas del síndrome congénito de QT largo (Nerbonne y Kass, 2005). La identificación de estos conductos específicos ha permitido una definición más exacta de los efectos farmacológicos de los antiarrítmicos. Un mecanismo común por el cual los medicamentos prolongan los potenciales de acción cardiacos y provocan arritmias es la inhibición de una corriente rectificadora tardía específica, I_Kr, que se genera por la expresión del gen humano relacionado con éter-a-go-go (HERG, human ether-a-go-go related gene). La proteína del conducto de iones generada por la expresión de HERG difiere de la de otros conductos iónicos en características estructurales importantes que la tornan mucho más sensible a bloqueo farmacológico; el conocimiento de estas restricciones estructurales es un primer paso trascendente para el diseño de medicamentos que carecen de propiedades bloqueadoras de I_Kr (Mitcheson et al., 2000). Evitar el bloqueo del conducto I_Kr/HERG se ha constituido en un tema mayor en la elaboración de nuevos antiarrítmicos (Roden, 2004).

Heterogeneidad de los potenciales de acción en el corazón

La diversidad de los potenciales de acción que se observa en las diversas regiones del corazón ayuda a comprender los perfiles farmacológicos de los antiarrítmicos. Esta descripción general del potencial de acción y las corrientes en las que se basa deben modificarse para ciertos tipos celulares (fig. 29-4), principalmente a causa de las variaciones en la expresión de los conductos de iones y las bombas electrógenas de transporte iónico. En el ventrículo, la duración y forma del potencial de acción varían a través de la pared de cada cavidad, así como en sentido apicobasal (fig. 29-4). En el sistema vecino de His-Purkinje, los potenciales de acción se caracterizan por un potencial de meseta más hiperpolarizado y un potencial de acción más prolongado por la expresión heterogénea de los conductos de iones y las diferencias en el manejo intracelular de Ca²⁺ (Dun y Boyden, 2008). Las células auriculares tienen potenciales de acción cortos, tal vez porque el I_TO es más grande y existe una corriente adicional de repolarización de K⁺, activada por el neurotransmisor acetilcolina. Como resultado, el estímulo vagal acorta todavía más los potenciales de acción auriculares. Las células de los nódulos sinusal y auriculoventricular (AV) carecen de corrientes de Na⁺ abundantes y se despolarizan gracias al desplazamiento de Ca²⁺ a través de la membrana. Además, estas células, como las del sistema de conducción, normalmente exhiben el fenómeno de despolarización diastólica espontánea o de fase 4 y, por lo tanto, alcanzan de manera espontánea el umbral para la regeneración de los potenciales de acción. La velocidad de las descargas espontáneas suele ser mayor en las células del nodo sinusal que, por consiguiente, funciona como el marcapasos natural del corazón. Diversos conductos de iones y bombas de transporte explican las corrientes del marcapasos en el corazón. Una de las corrientes del marcapasos encargada de la automaticidad es generada a través de conductos especializados de K⁺, los conductos cíclicos regulados por nucleótidos y activados por hiperpolarización (HCN, hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated), que son permeables a potasio y sodio (Cohen y Robinson, 2006). Otro mecanismo importante para la automaticidad es la liberación espontánea y repetitiva de Ca²⁺ desde el retículo sarcoplásmico, retículo endoplásmico especializado encontrado en las células del músculo estriado (Vinogradova y Lakatta, 2009). El aumento del Ca²⁺ citosólico genera despolarizaciones de la membrana cuando se expulsa Ca²⁺ de la célula a través del intercambiador electrógeno de Na-Ca (NCX, Na-Ca exchanger). Además, las células del nodo sinusal carecen de corrientes rectificadoras de K⁺ hacia el interior, que son las encargadas de proteger al miocardio activo de las despolarizaciones espontáneas de la membrana.

Técnicas de biología molecular y electrofisiológicas modernas, mediante las cuales es posible estudiar el comportamiento de proteínas de conductos de iones únicos en una placa aislada de membrana, han refinado la descripción de los conductos iónicos importantes para el funcionamiento normal de las células cardiacas y han identificado conductos que quizá posean importancia particular en situaciones patológicas. Por ejemplo, en la actualidad está establecido que las corrientes transitorias hacia afuera y rectificadora tardía en realidad dependen de múltiples subtipos de conductos de iones (fig. 29-3) (Tseng y Hoffman, 1989; Sanguinetti y Jurkiewicz, 1990). La hiperpolarización desencadenada por acetilcolina resulta de activación de los conductos de K⁺ formados mediante heterooligomerización de múltiples y diferentes proteínas de conductos (Krapivinsky et al., 1995). Tiene importancia entender qué entidades diversas, desde el punto de vista molecular, regulan el potencial de acción cardiaco porque los fármacos pueden dirigirse de manera selectiva a un subtipo de conductos.

Preservación de la homeostasis intracelular de iones

Con cada potencial de acción, el interior de la célula gana iones de sodio y pierde iones de potasio. En casi todas las células se activa un mecanismo de intercambio, o bomba, de Na⁺-K⁺, que requiere ATP para conservar la homeostasia intracelular. Esta Na⁺,K⁺-ATPasa saca tres iones de Na⁺ por cada dos de K⁺ movidos de afuera hacia adentro; como resultado, el acto de bombeo genera en sí una corriente hacia afuera neta (repolarizante).

Normalmente, el Ca²⁺ intracelular basal se mantiene muy reducido (<100 nM). En los miocitos cardiacos, la entrada de Ca²⁺ durante cada potencial de acción a través de los conductos de Ca²⁺ tipo L es una señal para que el retículo sarcoplásmico libere su depósito de Ca²⁺. Este ion abandona el retículo sarcoplásmico a través de conductos con receptores de rianodina (RyR2) para liberación de Ca²⁺ y el incremento resultante del Ca²⁺ intracelular desencadena a su vez la contracción supeditada al Ca²⁺ (= acoplamiento entre excitación y contracción). El Ca²⁺ intracelular se extrae por medio de Ca²⁺-ATPasa (que devuelve iones de Ca²⁺ al retículo sarcoplásmico) y el intercambiador electrógeno de Na-Ca, que intercambia tres iones de Na⁺ del exterior por cada ion de Ca²⁺ extraído. La regulación anormal del Ca²⁺ intracelular se ha descrito con gran precisión en la insuficiencia cardiaca y contribuye a las arritmias en estas circunstancias. Además, las mutaciones que modifican la actividad normal de los conductos RyR2 y la isoforma cardiaca de calsecuestrina se han vinculado con la taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (CPVT, catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia), lo que demuestra una relación directa entre la liberación espontánea de Ca²⁺ por el retículo sarcoplásmico y las arritmias cardiacas (Mohamed et al., 2007). La inhibición de los conductos RyR2 con flecainida al parecer previene la CPVT en modelos de ratones y en seres humanos (Watanabe et al., 2009). Por consiguiente, tanto en la CPVT como en las cardiopatías, el receptor de rianodina cardiaco se ha convertido en un blanco interesante para los tratamientos antiarrítmicos futuros.

Propagación de impulso y el electrocardiograma

Los impulsos cardiacos normales se originan en el nódulo sinusal. La propagación de impulsos en el corazón depende de dos factores: la magnitud de la corriente despolarizante (por lo general corriente del Na⁺), y la geometría de las conexiones eléctricas entre una célula y otra. Las células cardiacas son largas y delgadas, y están bien acopladas por medio de proteínas de unión especializadas en sus extremos, en tanto que las laterales (“transversales”) son más escasas. Como resultado, los impulsos se diseminan con rapidez dos a tres veces mayor en sentido longitudinal que en sentido transversal de las células. Esta conducción “anisotrópica” (dependiente de dirección) puede constituir un factor en la génesis de algunas arritmias descritas más adelante (Priori et al., 1999). Una vez que los impulsos salen del nódulo sinusal, se propagan con rapidez en toda la aurícula, lo cual produce sístole auricular y la onda P en el electrocardiograma (ECG) de superficie (ECG; fig. 29-4). La propagación se torna muy lenta a través del nódulo auriculoventricular, donde la corriente hacia adentro (por medio de conductos de Ca²⁺) es mucho más pequeña que la corriente del Na⁺ en aurículas, ventrículos o sistema de conducción subendocárdico. Este retraso de la conducción permite que la contracción auricular impulse sangre hacia el ventrículo, lo cual optima el gasto cardiaco. Una vez que los impulsos abandonan el nódulo AV, entran en el sistema de la conducción, donde las corrientes de Na⁺ son más grandes que en otros sitios y, por lo tanto, la propagación es más rápida, hasta de 0.75 m/s en sentido longitudinal. La activación se disemina desde el sistema His-Purkinje en el endocardio ventricular hasta el resto de los ventrículos, estimulando una contracción ventricular coordinada. Esta activación eléctrica se manifiesta como complejo QRS en el ECG. A causa de la heterogeneidad antes mencionada en la duración del potencial de acción, la onda T del ECG, que representa la repolarización ventricular, es más amplia que el complejo QRS y de polaridad opuesta a lo esperado si la repolarización siguiera directamente a la activación.

El ECG puede usarse como una guía general para algunas propiedades celulares del tejido cardiaco (fig. 29-4):

• La frecuencia cardiaca manifiesta la automaticidad del nódulo sinusal.

• La duración del intervalo PR significa el tiempo de conducción del nódulo auriculoventricular.

• La duración de QRS constituye el tiempo de conducción en el ventrículo.

• El intervalo QT es una medida de la duración del potencial de acción ventricular.

Refractariedad y falla de la conducción

En las células auriculares, ventriculares y del sistema His-Purkinje, si un solo potencial de acción es estimulado de nuevo muy pronto durante la meseta, no existen conductos de Na⁺ disponibles para abrirse, de manera que no se produce una corriente hacia el interior ni se genera un potencial de acción: en este punto, la célula se designa refractaria (fig. 29-5). Por otro lado, si un estímulo se produce una vez que la célula se ha repolarizado por completo, los conductos de Na⁺ se han restablecido de la desactivación y se genera un trazo ascendente supeditado al conducto de Na⁺ con la misma amplitud que el trazo ascendente anterior (fig. 29-5A). Cuando se produce un estímulo durante la fase 3 del potencial de acción, el trazo ascendente del potencial de acción prematuro es más lento y de menor magnitud. La magnitud depende del número de conductos de Na⁺ que se han restablecido. Este restablecimiento después de la desactivación es más rápido cuando el potencial de membrana es más hiperpolarizado. La refractariedad depende, por lo tanto, de la recuperación supeditada al voltaje de los conductos de Na⁺ después de la desactivación; a menudo se mide calculando si los estímulos prematuros aplicados a preparaciones de tejido (o el corazón completo) generan impulsos propagados. Si bien la magnitud de la corriente de Na⁺ es uno de los factores principales que determinan la propagación de las extrasístoles, la geometría celular también es importante en las preparaciones multicelulares. La propagación entre las células requiere de una corriente que vaya desde el primer sitio de activación y, por lo tanto, puede fallar si la corriente hacia el interior es insuficiente para transferir la activación hacia varias células vecinas. El periodo refractario efectivo (ERP, effective refractory period) es el intervalo más prolongado en el que el estímulo prematuro no genera una respuesta propagada y a menudo se utiliza para describir los efectos de un fármaco en el tejido intacto.

La situación en los tejidos cuya despolarización es regulada en gran parte por la corriente de los conductos de Ca²⁺, como el nódulo AV, es distinta. Puesto que los conductos de Ca²⁺ se recuperan más lentamente luego de la desactivación, a menudo se les denomina de respuesta lenta, a diferencia de la respuesta rápida de los tejidos cardiacos restantes. De este modo, incluso después que un potencial de acción dependiente de conductos de Ca²⁺ se ha repolarizado de regreso a su potencial de reposo inicial, no se dispone de conductos de Ca²⁺ para reexcitación, de ahí que un extraestímulo aplicado poco después que la repolarización se completa origine una corriente de Ca²⁺ reducida, que puede propagarse con lentitud hacia células adyacentes antes de la extinción. Un estímulo extra aplicado más tarde genera una corriente de Ca²⁺ más grande y propagación más rápida. Así, en tejidos dependientes de conductos de Ca²⁺, que no sólo incluyen el nódulo auriculoventricular, sino también tejidos cuyas características fundamentales han quedado alteradas por factores como isquemia miocárdica, la refractariedad depende del tiempo y la propagación ocurre con lentitud. La conducción que depende del momento de la aparición de los estímulos prematuros recibe el nombre de conducción en decremento. La conducción lenta en el corazón, un factor indispensable en la génesis de arritmias de reentrada (véase más adelante en este capítulo), también puede presentarse cuando las corrientes del Na⁺ quedan deprimidas por enfermedad o despolarización de la membrana (p. ej., [K]_o alto), que da como resultado disminución de la disponibilidad de conductos de Na⁺ en estado de equilibrio (fig. 29-5B).

Cuando hay perturbaciones de la secuencia normal de inicio de impulsos y propagación de los mismos, sobreviene una arritmia. Si el nódulo sinusal no genera los impulsos, se producen frecuencias cardiacas lentas (bradiarritmias) y si los potenciales de acción no se propagan normalmente desde las aurículas hacia los ventrículos, se producen latidos frustrados (conocidos comúnmente como bloqueo cardiaco) que por lo general reflejan una anormalidad en el nódulo AV o el sistema His-Purkinje. Esas alteraciones pueden causarlas fármacos (cuadro 29-1) o cardiopatías estructurales; en esta última situación, tal vez se requiera marcapaso cardiaco permanente.

Los ritmos cardiacos anormalmente rápidos (taquiarritmias) son problemas frecuentes que es factible tratar con antiarrítmicos. Se han identificado tres mecanismos subyacentes de importancia: automaticidad aumentada, automaticidad desencadenada y reentrada. A menudo son mecanismos interrelacionados, puesto que los primeros dos sirven para iniciar la reentrada.

Automaticidad aumentada

Ésta quizás ocurra en células que normalmente muestran despolarización diastólica espontánea: el nódulo sinusal y nódulo auriculoventricular, y el sistema de His-Purkinje. La estimulación adrenérgica β, hipopotasiemia y distensión mecánica de las células de músculo cardiaco incrementan la pendiente de fase 4 y, así, aceleran la frecuencia del marcapaso, en tanto que la acetilcolina reduce esta última al disminuir la pendiente de fase 4 y por medio de hiperpolarización (al tornar más negativo el potencial diastólico máximo). Además, el comportamiento automático ocurre en sitios que bajo situaciones normales carecen de actividad de marcapaso espontánea; por ejemplo, la despolarización de células ventriculares (p. ej., por isquemia) puede producir esa automaticidad “anormal”. Cuando los impulsos se propagan desde una región con automaticidad normal acentuada o anormal para excitar al resto del corazón, aparecen arritmias más complejas por la inducción de una reentrada funcional.

Posdespolarizaciones y automaticidad desencadenada

En algunas situaciones fisiopatológicas, un potencial de acción cardiaco normal puede quedar interrumpido, o bien ir seguido por una despolarización anormal (fig. 29-6). Si esta despolarización anormal alcanza un umbral, puede, a su vez, dar lugar a activaciones secundarias que a continuación pueden propagarse y crear ritmos anormales. Esas activaciones secundarias anormales únicamente ocurren después de una activación normal inicial, o “desencadenante”, de modo que se denominan ritmos desencadenados.

Se reconocen dos formas importantes de estos ritmos. En el primer caso, en situaciones de sobrecarga de Ca²⁺ intracelular o en el retículo sarcoplásmico (p. ej., isquemia miocárdica, estrés adrenérgico, intoxicación digitálica, insuficiencia cardiaca), un potencial de acción normal va seguido de una posdespolarización tardía (DAD, delayed afterdepolarization; fig. 29-6A). Si esta posdespolarización alcanza el umbral, produce uno o varios latidos secundarios. La amplitud de la DAD se incrementa in vitro por medio de un marcapasos rápido y las arritmias clínicas que supuestamente correspondían a latidos desencadenados por DAD son más frecuentes cuando la frecuencia cardiaca de fondo es rápida (Priori et al., 1999). Las DAD también generan taquicardia ventricular por ejercicio en la CPVT, síndrome causado por mutaciones en los conductos RyR (Knollmann y Roden, 2008). En el segundo tipo de actividad inducida, la anormalidad clave del segundo tipo de actividad desencadenada es la prolongación notoria del potencial de acción cardiaco. Cuando esto se presenta, la repolarización de fase 3 quizá quede interrumpida por una posdespolarización temprana (EAD, early afterdepolarization; fig. 29-6B). El desencadenamiento (mediado por posdespolarización temprana) de arritmias in vitro y clínicas es más frecuente cuando la frecuencia cardiaca fundamental es lenta, el K⁺ extracelular es bajo, y en presencia de algunos fármacos (antiarrítmicos y otros) que prolongan la duración del potencial de acción. Las curvas sistólicas desencadenadas relacionadas con la EAD probablemente reflejan corriente de ingreso a través de los conductos del Na⁺ o Ca²⁺ o intercambio Na⁺-Ca²⁺. Las EAD se inducen con mucha mayor facilidad en células de Purkinje que en las epicárdicas o endocárdicas. Cuando la repolarización cardiaca está muy prolongada, puede ocurrir taquicardia ventricular polimorfa con un intervalo QT largo, que se conoce como síndrome de taquicardia ventricular polimorfa en entorchado (torsade de pointes). Se piensa que esta arritmia se debe a EAD, que desencadena la reentrada funcional (que se comenta más adelante en este capítulo) debido a la heterogeneidad de las duraciones del potencial de acción a través de la pared ventricular (Priori et al., 1999). El síndrome congénito de QT largo, una enfermedad en la que es común la taquicardia ventricular polimorfa en entorchado, puede deberse a mutaciones en los genes que codifican los conductos del Na⁺ o Ca²⁺ o el conducto que sustenta las corrientes despolarizantes I_Kr e I_Ks (Nerbonne y Kass, 2005).

Reentrada

La reentrada tiene lugar cuando un impulso cardiaco viaja por una vía tal que regresa a su sitio de origen reactivándolo y perpetuando por sí mismo la activación rápida independiente de la conducción sinusal normal. Esta vía de activación anormal (o circuito de reentrada) necesita un reductor anisotrópico de la velocidad (o falla) secundario a una barrera anatómica o funcional.

Reentrada definida anatómicamente. Puede ocurrir reentrada cuando se propagan los impulsos por más de una vía entre dos puntos en el corazón, y esas vías tienen propiedades electrofisiológicas heterogéneas. Los pacientes con síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW) tienen conexiones accesorias entre la aurícula y el ventrículo (fig. 29-7). Con cada despolarización del nódulo sinusal, los impulsos pueden excitar el ventrículo a través de las estructuras normales (nódulo auriculoventricular [AV]) o por la vía accesoria. No obstante, las propiedades electrofisiológicas del nódulo AV y las vías accesorias difieren: las vías accesorias por lo general constan de tejido no nodular y, por lo tanto, su refractariedad difiere de la del nódulo AV. En consecuencia, con un latido auricular prematuro, la conducción puede fallar en la vía accesoria pero continuar, aunque lentamente, en el nódulo AV y a través del sistema de His-Purkinje; en este sitio, los impulsos que se propagan pueden encontrar el final ventricular de la vía accesoria cuando ya no es refractaria. La posibilidad de que la vía accesoria ya no sea refractaria aumenta a medida que se retarda la conducción del nódulo AV.

Cuando entran de nuevo impulsos a la aurícula, pueden entonces reentrar al ventrículo a través del nódulo AV, reentrar en la aurícula por la vía accesoria, etc. (fig. 29-7). La reentrada de este tipo, que se denomina taquicardia AV de reentrada, está determinada por:

• La presencia de un circuito definido anatómicamente.

• La heterogeneidad en la refractariedad entre las regiones en el circuito.

• Conducción lenta en una parte del circuito.

Ocurre por lo general reentrada “anatómicamente definida” similar en la región del nódulo AV (taquicardia de reentrada de nódulo AV) y la aurícula (aleteo auricular). El término taquicardia supraventricular paroxística (PSVT, paroxysmal supraventricular tachycardia) comprende tanto reentrada AV como reentrada de nódulo AV, que comparten muchas características clínicas.

El tratamiento principal de la reentrada anatómica es la ablación con radiofrecuencia, puesto que su trayecto (o focos automáticos) constantes permiten identificar y eliminar segmentos fundamentales de este trayecto, curando de esta manera al paciente y prescindiendo de la necesidad de administrar fármacos a largo plazo. La ablación con radiofrecuencia se lleva a cabo a través de un catéter que se introduce en el corazón y la convalecencia es mínima.

Reentrada funcional. La reentrada también tiene lugar en ausencia de un trayecto anatómico definido (fig. 29-8). Por ejemplo, a veces una extrasístole (por posdespolarización tardía o temprana) desde el interior de la pared ventricular se topa con tejido refractario únicamente en una dirección, permitiendo la conducción en el resto de la pared hasta que se recupera el área originalmente refractaria, se excita de nuevo y se propaga a través de la ubicación original de la extrasístole. Otro ejemplo es la isquemia circunscrita u otras anormalidades electrofisiológicas que resultan en un área de conducción tan lenta en el ventrículo que los impulsos que abandonan esa zona encuentran al resto del miocardio en periodo de reexcitación, en cuyo caso sobreviene la reentrada. La fibrilación auricular o ventricular constituye un ejemplo extremo de reentrada “funcionalmente definida” (o “círculo principal”): las células se excitan de nuevo en cuanto se repolarizan lo bastante para permitir la recuperación de suficientes conductos de Na⁺. Posteriormente, la vía anormal de activación aporta la heterogenia espacial anormal de la repolarización que genera otros circuitos de reentrada; esto se perpetúa hasta que no existen pautas organizadas de activación ni actividad contráctil coordinada.

Arritmias frecuentes y sus mecanismos

El recurso primario para diagnosticar arritmias es el electrocardiograma, aunque a veces se utilizan métodos más complejos, como registro a partir de regiones específicas del corazón durante inducción artificial de arritmias por medio de técnicas de marcapasos especializadas. En el cuadro 29-2 se listan las arritmias frecuentes, sus mecanismos probables y los métodos que deben considerarse para su terminación aguda y para el tratamiento a largo plazo dirigido a la prevención de recurrencias. En la figura 29-9 se muestran ejemplos de algunas de las arritmias que se analizan aquí. Ciertas arritmias, entre las que destacan la fibrilación ventricular (VF, ventricular fibrillation), se tratan mejor no con medicamentos sino mediante cardioversión con corriente directa (DC, direct current): la aplicación de una corriente eléctrica grande a través del tórax. Esta técnica también puede utilizarse a fin de restablecer de inmediato el ritmo normal en casos menos graves; si el paciente está consciente, se requiere un periodo breve de anestesia general. Cada día se utilizan más en pacientes que se juzgan con riesgo alto de VF, cardioversores-desfibriladores implantables (ICD, implantable cardioverter-defibrillators), que son dispositivos capaces de detectar VF y proporcionar automáticamente un choque desfibrilante. A menudo se utilizan los fármacos con estos dispositivos si los choques desfibrilantes, que son dolorosos, ocurren con frecuencia.

Los antiarrítmicos casi siempre tienen efectos múltiples en los pacientes y sus acciones sobre las arritmias son complejas. Algunos fármacos modulan otros destinatarios además de su acción principal. Al mismo tiempo, una sola arritmia en ocasiones es resultado de múltiples mecanismos de fondo (p. ej., taquicardia ventricular polimorfa en entorchado) [fig. 29-9H] por mayor cantidad de corrientes tardías en los conductos de Na⁺ o menor cantidad de corrientes rectificadoras hacia el interior). Por consiguiente, el tratamiento antiarrítmico se planea de manera que el objetivo sea el mecanismo principal de la arritmia. Los fármacos pueden ser antiarrítmicos al suprimir el mecanismo iniciador o al alterar un circuito de reentrada. Con todo, los medicamentos a veces también suprimen al iniciador, pero favorecen la reentrada.

Los medicamentos pueden retardar ritmos autónomos alterando cualesquiera de los cuatro determinantes de la descarga espontánea del marcapaso (fig. 29-10):

• Disminución de la pendiente de fase 4.

• Incremento del potencial de umbral (liminal).

• Aumento del potencial diastólico máximo.

• Incremento de la duración del potencial de acción.

La adenosina y la acetilcolina aumentan el potencial diastólico máximo y los antagonistas de los receptores β (véase el cap. 12) reducen el descenso de la fase 4. El bloqueo de los conductos del Na⁺ o Ca²⁺ suele dar por resultado un umbral alterado, y el bloqueo de los conductos cardiacos del K⁺ prolonga el potencial de acción.

Los antiarrítmicos bloquean arritmias debidas a posdespolarizaciones tardías o tempranas por medio de dos mecanismos principales:

• Inhibición de la aparición de posdespolarizaciones.

• Interferencia en la corriente hacia adentro (por lo general mediante conductos de Na⁺ o de Ca²⁺), de la cual depende la activación.

Por lo tanto, las arritmias por posdespolarizaciones tardías secundarias la digital se inhiben con verapamilo (que bloquea la despolarización tardía al reducir la entrada de Ca²⁺ a la célula, disminuyendo de esta manera la cantidad de Ca²⁺ en el retículo sarcoplásmico y la probabilidad de que lo libere espontáneamente) o con quinidina (que bloquea los conductos de Na⁺, elevando de esta manera el umbral necesario para generar el trazo ascendente anormal). De modo similar, se utilizan dos métodos en arritmias que se creen vinculadas con latidos desencadenados que se inducen por posdespolarizaciones tempranas (cuadros 29-1 y 29-2). Estas últimas pueden quedar inhibidas mediante acortamiento de la duración del potencial de acción; en la práctica, la administración de isoproterenol, o un marcapaso, acelera la frecuencia cardiaca. Los latidos desencadenados que surgen a partir de posdespolarizaciones tempranas pueden inhibirse con Mg²⁺, sin normalizar la repolarización in vitro o el intervalo QT en pacientes, por medio de mecanismos que no se entienden bien. En sujetos con prolongación congénita del intervalo QT, a menudo sobreviene taquicardia ventricular polimorfa en entorchado (torsade de pointes) en presencia de estrés adrenérgico; el tratamiento preventivo es bloqueo adrenérgico β (que no acorta el intervalo QT) y marcapaso.

En la reentrada determinada anatómicamente, los fármacos concluyen la arritmia al bloquear la propagación del potencial de acción. La conducción casi siempre falla en un “escape débil” en el circuito. En el ejemplo de la arritmia relacionada con síndrome de Wolff-Parkinson-White descrita, el enlace débil es el nódulo auriculoventricular, y los fármacos que prolongan la refractariedad de este último y hacen lenta la conducción por dicho nódulo, como los bloqueadores de los conductos de Ca²⁺, los antagonistas de los receptores adrenérgicos β, o los glucósidos digitálicos, tienen probabilidades de resultar eficaces pero deben ser utilizados con precaución (véase después). Por otro lado, hacer lenta la conducción en circuitos de reentrada determinados funcionalmente puede sólo producir un cambio en la vía sin extinguir el circuito. La conducción lenta por lo general favorece la aparición de arritmias de reentrada, y el método que tiene más probabilidades de concluir la reentrada determinada funcionalmente es la prolongación de la refractariedad (Task Force, 1991). En los miocitos auriculares y ventriculares el periodo refractario se prolonga evitando que los conductos de Na⁺ se recuperen de la desactivación. Los fármacos que actúan antagonizando los conductos de Na⁺ por lo general cambian la dependencia de voltaje de recuperación a partir del bloqueo (fig. 29-5B) y prolongan el periodo refractario (fig. 29-11).

Los fármacos que incrementan la duración del potencial de acción, que se logra sin efecto directo sobre los canales de Na⁺ (p. ej., al bloquear las corrientes rectificadoras tardías), también prolongarán la refractariedad (fig. 34-11) (Singh, 1993). En tejidos con respuesta lenta, el bloqueo de los canales de Ca²⁺ prolonga la refractariedad.

Los compuestos que interfieren en el acoplamiento entre una célula y otra en teoría deben incrementar la refractariedad en preparados multicelulares; la amiodarona genera este efecto en tejido enfermo (Levine et al., 1988). La aceleración de la conducción en un área de conducción lenta también podría inhibir la reentrada; la lidocaína puede tener este efecto y se han descrito péptidos que suprimen arritmias experimentales al incrementar la conductancia en la unión intercelular comunicante.

Bloqueo del conducto de iones dependiente del estado

Un adelanto más reciente fue la aclaración de los determinantes moleculares y estructurales de la permeación del conducto de iones y el bloqueo farmacológico. Probablemente esta información tendrá un sitio cada vez mayor en el análisis de las acciones de compuestos antiarrítmicos disponibles y nuevos (MacKinnon, 2003). Un concepto fundamental es que los fármacos que bloquean los conductos iónicos se unen a sitios específicos de las proteínas del conducto para modificar la función (p. ej., disminuir la corriente) y que la afinidad de la proteína del referido conducto por el medicamento en su sitio blanco variará conforme la proteína del conducto viaja alternativamente entre conformaciones funcionales (o “estados” del conducto de iones; véase fig. 29-2). Las características fisicoquímicas, como el peso molecular o liposolubilidad, son determinantes de importancia de la unión dependiente de estado, la cual se ha estudiado de manera más extensa en el caso de los bloqueadores de los conductos de Na⁺. Casi todos los antiarrítmicos útiles bloquean conductos de Na⁺ abiertos, inactivados, o ambos, y muestran muy poca afinidad por conductos en estado de reposo. La mayor parte de los bloqueadores de los conductos de Na⁺ se fija al sitio de unión del anestésico local en el poro de Nav1.5, y su afinidad por el fármaco disminuye con mutación de los residuos fundamentales del poro (Fozzard et al., 2005). En consecuencia, con cada potencial de acción, los fármacos se unen a conductos de Na⁺ y los bloquean, y con cada intervalo diastólico se disocia el fármaco y se libera el bloqueo.

Como se ilustra en la figura 29-12, la frecuencia de disociación es un determinante fundamental del bloqueo del equilibrio de conductos del Na⁺. Cuando aumenta la frecuencia cardiaca, disminuye el tiempo disponible para disociación y aumenta el bloqueo del conducto del Na⁺ en equilibrio. El ritmo de recuperación del bloqueo también se retarda a medida que las células se despolarizan, como en la isquemia. Ello explica la razón por la que los bloqueadores del conducto del Na⁺ deprimen la corriente de Na⁺ y en consecuencia la conducción en un grado mayor en tejidos isquémicos que en los normales. También puede ser importante el bloqueo abierto comparado con el estado inactivado para determinar los efectos de algunos medicamentos. El incremento de la duración del potencial de acción, que da por resultado un aumento relativo del tiempo que transcurre en estado inactivado, puede incrementar el bloqueo por medicamentos que se unen a conductos inactivados, como la lidocaína o amiodarona.

La tasa de recuperación luego del bloqueo a menudo se expresa como una constante de tiempo (τ_{recuperación}, el tiempo necesario para que se complete casi 63% de un proceso determinado experimentalmente; Courtney, 1987). En el caso de algunos medicamentos como la lidocaína, la τ_{recuperación} es tan corta (<1 s) que la recuperación luego de bloqueo es muy rápida, y sólo ocurre bloqueo sustancial de los conductos de Na⁺ en tejidos impulsados con rapidez, sobre todo en isquemia. A la inversa, fármacos como la flecainida tienen τ_{recuperación} tan prolongada (>10 s) que durante la sístole y la diástole queda bloqueado a grandes rasgos el mismo número de conductos de Na⁺. Como resultado, incluso en tejidos normales, a tasas normales, hay lentitud notoria de la conducción.

Clasificación de los antiarrítmicos

La clasificación de los fármacos por sus propiedades electrofisiológicas comunes recalca la conexión entre los efectos electrofisiológicos básicos y los efectos antiarrítmicos (Vaughan Williams, 1992). Hasta el grado en que pueden predecirse los efectos clínicos de los fármacos a partir de sus propiedades electrofisiológicas básicas, esos esquemas de clasificación tienen cierto mérito. Aun así, dado que cada compuesto se caracteriza mejor en diversos sistemas de pruebas in vitro e in vivo, queda de manifiesto que, incluso entre medicamentos que comparten clasificación, hay diferencias de los efectos farmacológicos, algunas de las cuales quizá constituyan la causa de las diferencias clínicas observadas en las respuestas a compuestos de la misma “clase” amplia (cuadro 29-3). Una manera alternativa de enfocar el tratamiento antiarrítmico es intentar la clasificación de los mecanismos de arritmia y después dirigir la farmacoterapia al proceso electrofisiológico que tiene más probabilidades de terminar la arritmia o prevenirla (cuadro 29-2) (Task Force, 1991). Recientemente se propuso una trama genética de los mecanismos de las arritmias como estrategia nueva para clasificar el tratamiento farmacológico antiarrítmico (Knollmann y Roden, 2008).

Bloqueo de los conductos de Na⁺. La magnitud del bloqueo de los conductos de Na⁺ depende básicamente de la frecuencia cardiaca y el potencial de membrana, así como de las características fisicoquímicas específicas de cada fármaco que determinan la τ_{recuperación} (fig. 29-12). La descripción siguiente aplica cuando se bloquean los conductos de Na⁺ (p. ej., con una frecuencia cardiaca rápida en el tejido enfermo con un fármaco de recuperación rápida como lidocaína, o incluso a una frecuencia normal en un tejido sano con un fármaco de recuperación lenta como flecainida). Cuando se bloquean los conductos de Na⁺, el umbral de excitación disminuye (es decir, se necesita una mayor despolarización de la membrana para abrir los conductos de Na⁺ lo suficiente para imponerse a las corrientes de K⁺ durante el potencial de reposo de la membrana y estimular un potencial de acción). Este cambio en el umbral quizá contribuye a los signos cuando los bloqueadores de los conductos de Na⁺ tienden a incrementar el umbral del marcapasos y la energía necesaria para desfibrilar el corazón (Echt et al., 1989). Dichos efectos nocivos son importantes cuando se utilizan antiarrítmicos en pacientes con marcapasos o desfibriladores implantables. El bloqueo de los conductos de Na⁺ reduce la velocidad de la conducción en el tejido no nodal y prolonga la duración del QRS. Las dosis habituales de flecainida prolongan 25% o más el intervalo QRS durante el ritmo normal, mientras que la lidocaína lo hace únicamente a una frecuencia cardiaca muy rápida. Los fármacos con una τ_{recuperación} mayor de 10 s (p. ej., flecainida) también tienden a prolongar el intervalo PR; no se sabe si este efecto representa el bloqueo adicional de los conductos de Ca²⁺ (véase “Bloqueo de los conductos de Ca²⁺”) o el bloqueo del tejido de respuesta rápida en la región del nódulo AV. Los efectos en el sistema nervioso autónomo también modifican mucho los efectos del medicamento sobre el intervalo PR. Por ejemplo, la quinidina en realidad tiende a acortar el intervalo PR, en gran parte como resultado de sus propiedades vagolíticas. El bloqueo de los conductos de Na⁺ no afecta la duración del potencial de acción, o la acorta; algunos bloqueadores de los conductos de Na⁺ prolongan los potenciales de acción cardiacos, pero mediante otros mecanismos, por lo general bloqueo de los conductos de K⁺ (cuadro 29-3).

Al incrementar el umbral, el bloqueo de los conductos de Na⁺ disminuye la automaticidad (fig. 29-10B), e inhibe la actividad desencadenada que surge a partir de posdespolarizaciones tardías (DAD) o posdespolarizaciones tempranas (EAD). Muchos bloqueadores de los conductos de Na⁺ también disminuyen la pendiente de fase 4 (fig. 29-10A). En la reentrada definida anatómicamente, los bloqueadores de los conductos de Na⁺ reducen lo suficiente la conducción como para extinguir el frente de onda de reentrada en propagación. De cualquier modo, como se describió, hacer lenta la conducción debida a bloqueo de los conductos de Na⁺ puede exacerbar la reentrada. El bloqueo de dichos conductos también desvía la dependencia de voltaje de la recuperación luego de inactivación (fig. 29-5B) hacia potenciales más negativos, lo cual tiende a incrementar la refractariedad. Así, el que un fármaco dado exacerbe o suprima una arritmia de reentrada depende del equilibrio entre sus efectos sobre la refractariedad y de la conducción en un circuito de reentrada particular. La lidocaína y la mexiletina tienen valores cortos de τ_{recuperación} y no son útiles en la fibrilación o el aleteo auricular, en tanto que la quinidina, flecainida, propafenona y fármacos similares son eficaces en algunos pacientes. Muchos de estos medicamentos deben parte de su actividad antiarrítmica al bloqueo de conductos del potasio.

Bloqueo tardío de la corriente de los conductos de Na⁺. La variedad 3 del síndrome del QT largo (LQT3, long QT syndrome variant 3) se caracteriza por una corriente tardía de Na⁺ hacia el interior causada por defectos en la desactivación de la isoforma cardiaca del conducto de Na⁺. Esta corriente tardía prolonga la duración del potencial de acción y predispone a las arritmias. Numerosos fármacos con efectos anestésicos locales, incluida la mexiletina, bloquean de preferencia esta corriente tardía y se pueden utilizar para el tratamiento de los pacientes con variedad 3 del síndrome del QT largo. Los conocimientos obtenidos en relación con la variedad 3 del síndrome del QT largo han permitido comprender mejor el bloqueo de la corriente tardía de Na⁺, que quizá constituye una patología más frecuente de lo que se pensaba. Recientemente, en varios modelos animales de insuficiencia cardiaca se ha demostrado un incremento similar de la corriente tardía de Na⁺ y, por lo tanto, el bloqueo tardío del Na⁺ constituye una posibilidad atractiva para los antiarrítmicos en esta circunstancia. Es interesante señalar que los estudios recientes demuestran que el bloqueo de la corriente tardía de los anestésicos locales no es exclusivo de los bloqueadores selectivos de los conductos de Na⁺ y que otros fármacos se unen al mismo sitio, incluidos los antagonistas β adrenérgicos comunes (como propranolol) y un antianginoso (ranolazina), inhibiendo principalmente la corriente tardía, que a su vez explica su utilidad antiarrítmica tanto en la variedad 3 de síndrome del QT largo como en la insuficiencia cardiaca (Fredj et al., 2006; Bankston y Kass, 2010).

Toxicidad por antagonistas de los conductos del Na⁺. El retardo de la conducción en posibles circuitos de reentrada explicaría la toxicidad de medicamentos que bloquean el conducto del Na⁺ (cuadro 29-1). Por ejemplo, el bloqueo de los conductos de Na⁺ disminuye la velocidad de conducción y, así, hace lenta la frecuencia de aleteo auricular. La función normal del nódulo AV permite que un mayor número de impulsos penetre al ventrículo y la frecuencia cardiaca en realidad puede aumentar (fig. 29-9). De este modo, la frecuencia de aleteo auricular puede disminuir desde 300/min, con conducción auriculoventricular de 2:1 o 4:1 (es decir, una frecuencia cardiaca de 150 o 75 latidos por minuto [lpm]), hasta 220 lpm, pero con transmisión 1:1 hacia el ventrículo (o sea, una frecuencia cardiaca de 220 lpm). Esta forma de arritmia inducida por fármacos es en especial frecuente durante el tratamiento con quinidina porque el fármaco también incrementa la conducción por el nódulo AV mediante sus propiedades vagolíticas; la flecainida y la propafenona han quedado comprendidas de manera similar. El tratamiento con bloqueadores de los conductos de Na⁺ en sujetos con taquicardia ventricular de reentrada después de un infarto de miocardio puede aumentar la frecuencia de crisis de arritmia y la gravedad de las mismas. Aunque el mecanismo no es claro, la lentitud de la conducción permite la persistencia del frente de onda de reentrada dentro del circuito de taquicardia. Esa arritmia exacerbada por fármacos tal vez sea muy difícil de tratar y se han informado muertes por taquicardia ventricular inducida por fármacos, resistente a tratamiento. En este caso, la administración de Na⁺ puede resultar beneficiosa. Se ha informado que varios bloqueadores de los conductos de Na⁺ (procainamida y quinidina) exacerban la parálisis neuromuscular por D-tubocurarina (véase cap. 11).

Prolongación del potencial de acción. Casi todos los fármacos que producen este efecto lo realizan por bloqueo de conductos de K⁺, si bien la mayor penetración de la corriente de Na⁺ puede prolongar los potenciales de acción. El incremento de la corriente hacia el interior puede explicar la prolongación de QT (y la supresión de arritmias) por acción de la ibutilida. El bloqueo de los conductos de K⁺ cardiacos incrementa la duración del potencial de acción y reduce la automaticidad normal (fig. 29-10D). La duración aumentada del potencial de acción, que se observa como un incremento del intervalo QT, aumenta la refractariedad (fig. 29-11), que debe ser una manera eficaz para tratar la reentrada (Task Force, 1991). En experimentos, el bloqueo de los conductos de K⁺ produce una serie de efectos deseables: reducción del requerimiento de energía para desfibrilación, inhibición de la fibrilación ventricular debida a isquemia aguda e incremento de la contractilidad (Roden, 1993). Casi todos los fármacos que bloquean los conductos de K⁺ también interactúan con receptores adrenérgicos β (sotalol) u otros conductos (p. ej., amiodarona, quinidina) (cuadro 29-3). La amiodarona y el sotalol parecen ser al menos igual de eficaces que los fármacos con predominio de las propiedades bloqueadoras de los conductos de Na⁺ en arritmias tanto auriculares como ventriculares. También se dispone de fármacos “puros” que prolongan el potencial de acción (como dofetilida e ibutilida) (Murray, 1998; Torp-Pedersen et al., 1999).

Toxicidad de fármacos que prolongan el intervalo QT. Casi todos los agentes de este grupo prolongan los potenciales de acción cardiacos un grado desproporcionado si la frecuencia cardiaca subyacente es lenta y puede causar taquicardia ventricular polimorfa en entorchado (cuadro 29-1; fig. 29-9). Si bien este efecto suele observarse con antiarrítmicos que prolongan QT, puede ocurrir más rara vez con fármacos que se utilizan para indicaciones no cardiacas. Con estos medicamentos, el riesgo de taquicardia ventricular polimorfa en entorchado puede tornarse evidente sólo después de su uso amplio una vez que se encuentran en el mercado, y la identificación de este riesgo ha sido una causa común para suspender estos fármacos (Roden, 2004). Las investigaciones más recientes demuestran que las hormonas sexuales modifican los conductos de iones cardiacos y ayudan a explicar la mayor frecuencia de taquicardia ventricular polimorfa en entorchado por fármacos en las mujeres (Kurokawa et al., 2009).

Bloqueo de conductos del Ca²⁺. Los efectos electrofisiológicos principales que resultan del bloqueo de los conductos del Ca²⁺ cardiacos están en tejidos ganglionares. Las dihidropiridinas, como nifedipina, que suelen usarse en angina e hipertensión (véase cap. 28), bloquean de preferencia los conductos de Ca²⁺ en el músculo liso vascular; sus efectos electrofisiológicos cardiacos, como aceleración de la frecuencia cardiaca, resultan sobre todo de la activación simpática refleja secundaria a vasodilatación periférica. Únicamente el verapamilo, diltiazem y bepridilo bloquean los conductos de Ca²⁺ en células cardiacas a las dosis que se utilizan en clínica. Con esos medicamentos, por lo general se torna lenta la frecuencia cardiaca (fig. 29-10A), aunque la hipotensión, si es notoria, puede causar activación simpática refleja y taquicardia. A medida que disminuye la rapidez de conducción por el nódulo auriculoventricular, también aumenta el intervalo PR. El bloqueo del nódulo auriculoventricular ocurre como resultado de conducción decreciente, así como del incremento de la refractariedad del nódulo auriculoventricular. Estos últimos efectos constituyen la base de las acciones antiarrítmicas de los bloqueadores de los conductos de Ca²⁺ en arritmias de reentrada cuyo circuito comprende el nódulo auriculoventricular, como la taquicardia de reentrada auriculoventricular (fig. 29-7).

Otro efecto antiarrítmico importante es la reducción de la frecuencia ventricular en el aleteo o la fibrilación auricular. Formas poco frecuentes de taquicardia ventricular parecen estar mediadas por posdespolarizaciones tardías y muestran respuesta al verapamilo (Sung et al., 1983). El verapamilo y el diltiazem parenterales están aprobados para la conversión rápida de la taquicardia supraventricular paroxística (PSVT) en ritmo sinusal y el control temporal de la frecuencia ventricular rápida en el aleteo o la fibrilación auricular. El verapamilo oral puede utilizarse aunado a la digoxina a fin de controlar la frecuencia ventricular en el aleteo o la fibrilación auricular crónico y para profilaxia de PSVT recurrente. Al contrario de los antagonistas de los receptores adrenérgicos β, no se ha demostrado que los bloqueadores de los conductos de Ca²⁺ reduzcan la mortalidad en sujetos en convalecencia luego de infarto de miocardio (Singh, 1990). En contraste con otros bloqueadores de los conductos de Ca²⁺, el bepridilo incrementa la duración del potencial de acción en muchos tejidos, y puede ejercer efecto antiarrítmico en aurículas y ventrículos. No obstante, debido a la incidencia de taquicardia ventricular polimorfa en entorchado después de la administración de bepridilo, el fármaco no se prescribe ampliamente y se ha suspendido en Estados Unidos.

Verapamilo y diltiazem. El principal efecto adverso de estos medicamentos por vía intravenosa es la hipotensión, en particular con dosis rápidas. Este resulta un problema particular si los fármacos se utilizan erróneamente en individuos con taquicardia ventricular (en quienes los bloqueadores de los conductos de Ca²⁺ por lo general no son eficaces) con diagnóstico equívoco de taquicardia de reentrada del nódulo auriculoventricular (Stewart et al., 1986). La hipotensión también es frecuente en personas que reciben otros vasodilatadores, entre ellos quinidina, y en sujetos con disfunción fundamental del ventrículo izquierdo que puede exacerbarse por los fármacos. También se presenta bradicardia sinusal o bloqueo auriculoventricular grave, especialmente en pacientes sensibles, como aquellos que también reciben bloqueadores β. Con tratamiento por vía oral, esos efectos adversos tienden a ser menos graves. El verapamilo por vía oral puede generar estreñimiento.

El verapamilo se prescribe como un racemato. El enantiómero L es un bloqueador de los conductos de calcio más potente que el D. Sin embargo, con tratamiento por vía oral, el L sufre metabolismo hepático de primer paso más extenso. Por ello, una concentración dada de verapamilo parece prolongar más el intervalo PR cuando el fármaco se administra por vía intravenosa (en la cual las concentraciones de los enantiómeros L y D son equivalentes) que cuando se proporciona por vía oral (Echizen et al., 1985). El diltiazem también sufre metabolismo hepático extenso de primer paso, y ambos fármacos tienen metabolitos que ejercen efectos bloqueadores de los conductos de Ca²⁺. En la práctica clínica, los efectos adversos durante tratamiento con verapamilo o diltiazem están determinados en gran parte por la cardiopatía subyacente y el tratamiento concomitante; las concentraciones plasmáticas de esos medicamentos no se miden de manera sistemática durante el tratamiento. Ambos compuestos pueden incrementar la concentración sérica de digoxina, aunque la magnitud de este efecto es variable; quizás haya lentitud excesiva de la respuesta ventricular en pacientes con fibrilación auricular.

Bloqueo de los receptores adrenérgicos β. El estímulo adrenérgico β incrementa la magnitud de la corriente de Ca²⁺ y reduce la velocidad de su desactivación, aumenta la magnitud de las corrientes repolarizantes de K⁺ y Cl⁻ (Sanguinetti et al., 1991), aumenta la corriente del marcapasos (acelerando de esta manera la frecuencia sinusal; DiFrancesco, 1993), incrementa el Ca²⁺ almacenado en el retículo sarcoplásmico (aumentando la probabilidad de que se libere espontáneamente Ca²⁺ y aparezcan posdespolarizaciones tardías) y, en circunstancias fisopatológicas, aumenta las arritmias gobernadas por posdespolarizaciones tanto tempranas como tardías. Asimismo, los incrementos de la adrenalina plasmática relacionados con estrés grave, como infarto agudo o reanimación luego de paro cardiaco, disminuyen el K⁺ plasmático, sobre todo en quienes reciben tratamiento a largo plazo con diuréticos (Brown et al., 1983). Los antagonistas de los receptores adrenérgicos β inhiben esos efectos y pueden ser antiarrítmicos al reducir la frecuencia cardiaca y la sobrecarga del Ca²⁺ intracelular, e inhibir la automaticidad mediada por posdespolarización. La hipopotasiemia inducida por adrenalina parece estar mediada por receptores adrenérgicos β₂, y queda bloqueada por antagonistas “no cardioselectivos” como propranolol (cap. 12). En tejido con isquemia aguda, los bloqueadores β incrementan la energía necesaria para que el corazón presente fibrilación, un efecto antiarrítmico (Anderson et al., 1983). Estos efectos pueden contribuir a la reducción de la mortalidad que se observa en estudios de tratamiento crónico con bloqueadores β, entre ellos propranolol, timolol y metoprolol, después de infarto (Singh, 1990), aunque no se ha establecido el mecanismo preciso que fundamenta estos efectos. Se ha demostrado que el atenolol y el metoprolol disminuyen la mortalidad durante la primera semana después de infarto.

Igual que los bloqueadores del conducto del Ca²⁺ y la digital, los bloqueadores β incrementan el tiempo de conducción del nódulo AV (aumento del intervalo PR) y prolongan su refractariedad; en consecuencia, son útiles para terminar arritmias de reentrada que incluyen el nódulo AV y para controlar la respuesta ventricular en la fibrilación o el aleteo auricular. En personas con síndrome de QT largo congénito (pero no en todas), así como en muchos otros pacientes, las arritmias se desencadenan por estrés físico o emocional; los bloqueadores β pueden ser útiles en esas situaciones (Schwartz et al., 2000). También se ha informado que los antagonistas de los receptores adrenérgicos β son eficaces para controlar arritmias debidas a bloqueadores de los conductos de Na⁺; este efecto tal vez se deba en parte a que la frecuencia cardiaca se hace lenta, lo que disminuye entonces la magnitud de la lentitud de la conducción dependiente de la frecuencia por bloqueo de los conductos de Na⁺ (Myerburg et al., 1989).

Los efectos secundarios generados por el tratamiento bloqueador β incluyen fatiga, broncoespasmo, impotencia, depresión, intensificación de la insuficiencia cardiaca y de los síntomas causados por vasculopatía periférica e inhibición de los síntomas de hipoglucemia en diabéticos (cap. 12). En sujetos con arritmias debidas a estimulación simpática excesiva (p. ej., feocromocitoma o retiro de clonidina), los bloqueadores β pueden originar en teoría estimulación adrenérgica α sin oposición, con hipertensión grave resultante, arritmias mediadas por actividad adrenérgica α, o ambas. En estos pacientes, las arritmias deben tratarse con antagonistas adrenérgicos tanto α como β o con un fármaco como labetalol, que combina propiedades bloqueadoras α y β. La interrupción repentina del tratamiento prolongado con bloqueadores β induce en ocasiones síntomas de “rebote” como hipertensión, angina acentuada y arritmias; por lo tanto, los antagonistas de los receptores β se reducen gradualmente a lo largo de dos semanas antes de suspender el tratamiento crónico (caps. 12 y 25 a 28).

Bloqueadores selectos de receptores adrenérgicos β. Probablemente la mayor parte de los agonistas adrenérgicos β comparten propiedades antiarrítmicas. Algunos, como el propranolol, también ejercen acciones bloqueadoras de los conductos de Na⁺ a concentraciones elevadas. De la misma forma, los fármacos con actividad simpaticomimética intrínseca son menos efectivos como antiarrítmicos, cuando menos en teoría (Sing, 1990). El acebutolol es tan efectivo como la quinidina para suprimir las extrasístoles ventriculares, arritmia que ya no tratan muchos médicos. El sotalol (como se describe luego en este capítulo) es más efectivo para muchas arritmias que otros bloqueadores β, quizá gracias a sus acciones bloqueadoras de los conductos de K⁺. El esmolol (según se describe luego en este capítulo) es selectivo para β₁ y su semivida de eliminación es muy corta. Su administración intravenosa se utiliza en la clínica cuando se desea un bloqueo β adrenérgico inmediato.

Los compuestos que modifican la electrofisiología cardiaca a menudo tienen un margen muy pequeño entre las dosis necesarias para producir un efecto deseado y las que se relacionan con efectos adversos. Además, los antiarrítmicos pueden inducir arritmias nuevas, con consecuencias posiblemente letales. Para algunas arritmias están indicados los tratamientos no farmacológicos, como marcapaso cardiaco o desfibrilación eléctrica o la ablación de regiones “preescogidas”; en otras situaciones, no se requiere tratamiento aun cuando se detecta una arritmia. Por ende, es necesario aplicar los principios fundamentales de la terapéutica descritos aquí para optimar el tratamiento antiarrítmico.

1. Identificación y eliminación de factores precipitantes

Los factores que suelen precipitar arritmias cardiacas comprenden hipoxia, alteraciones de electrólitos (en especial hipopotasiemia), isquemia miocárdica y algunos medicamentos. Los antiarrítmicos, incluso los glucósidos cardiacos, no son los únicos compuestos que precipitan arritmias (cuadro 29-1). Por ejemplo, la teofilina es una causa frecuente de taquicardia auricular multifocal, que a veces es factible tratar simplemente por medio de reducción de su dosis. La taquicardia ventricular polimorfa en entorchado no sólo puede surgir durante el tratamiento con antiarrítmicos que prolongan el potencial de acción, sino también con la administración de otros medicamentos que ordinariamente no se clasifican como generadores de efectos sobre los conductos de iones. Éstos comprenden al antibiótico eritromicina (cap. 55); el antiprotozoario pentamidina (cap. 50); algunos antipsicóticos, principalmente tioridazina, ziprasidona, risperidona y quetiapina (cap. 16); analgésicos como metadona y celecoxib; antieméticos (p. ej., droperidol, dolasetrón); antihistamínicos como difenhidramina; azoles antimicóticos como voriconazol y fluconazol; broncodilatadores como albuterol, fomoterol y salmeterol; prednisona; cisaprida; famotidina; tacrolimús; algunos inhibidores de la captación de 5-HT1 (p. ej., sumatriptano, zolmitriptano); ciertos antirretrovíricos (p. ej., efavirenz); la mayor parte de las quinolonas (p. ej., levofloxacina); tizanidina y algunos antidepresivos tricíclicos (cap. 15).

2. Establecimiento de los objetivos del tratamiento

Algunas arritmias no deben tratarse: el ejemplo del CAST. Las anormalidades del ritmo cardiaco son fácilmente detectables mediante diversos métodos de registro. Con todo, no ha de considerarse que la mera detección de una anormalidad significa necesidad de tratamiento. Esto se ilustró mejor en el Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST). Se sabe que la presencia de latidos ectópicos ventriculares asintomáticos constituye un indicador del incremento de riesgo de muerte súbita debida a fibrilación ventricular en sujetos en convalecencia de un infarto de miocardio. En el CAST, los pacientes en quienes los latidos ectópicos ventriculares se suprimieron mediante los bloqueadores potentes de los conductos de Na⁺, encainida (ya no comercializada) o flecainida, quedaron asignados al azar a esos fármacos o a un placebo equivalente. De manera inesperada, la mortalidad fue dos a tres veces más alta entre los individuos tratados con los medicamentos, que en quienes recibieron placebo (CAST Investigators, 1989). En tanto se desconoce la explicación de este efecto, diversas líneas de pruebas sugieren que, en presencia de esos fármacos, los ataques transitorios de isquemia miocárdica, de taquicardia sinusal, o de ambos, pueden causar notoria lentitud de la conducción (porque esos compuestos poseen una τ_{recuperación} muy prolongada), lo cual da como resultado taquiarritmias ventriculares de reentrada letales (Ruskin, 1989; Akiyama et al., 1991). Una consecuencia de este muy importante estudio clínico fue recalcar el concepto de que el tratamiento sólo debe iniciarse cuando sea posible identificar un beneficio claro para el enfermo. Cuando los síntomas son obviamente atribuibles a una arritmia activa, casi nunca hay grandes dudas con respecto a que la terminación de la arritmia resultará beneficiosa; si se utiliza tratamiento crónico para prevenir recurrencia de una arritmia, los riesgos pueden ser mayores (Roden, 1994). Entre los antiarrítmicos que se analizan aquí, sólo se ha demostrado que los bloqueadores adrenérgicos β y, en menor magnitud, la amiodarona (Connolly, 1999) reducen la mortalidad durante el tratamiento a largo plazo.

Síntomas causados por arritmias. Algunos individuos con una arritmia quizá no manifiesten síntomas; en estas circunstancias, será difícil establecer cualquier beneficio del tratamiento. Es posible que algunos pacientes se presenten con presíncope, síncope, o incluso paro cardiaco que puede ser originado por bradiarritmias o taquiarritmias. Otros enfermos tal vez tengan sensación de latidos cardiacos irregulares (p. ej., palpitaciones), que pueden generar síntomas mínimos en algunos individuos y ser minusvalidantes en otros. Es posible que los latidos cardiacos irregulares se deban a contracciones prematuras intermitentes o a arritmias sostenidas, como fibrilación auricular (que da como resultado frecuencia ventricular irregular) (fig. 29-9). Por último, los pacientes tal vez manifiesten síntomas generados por decremento del gasto cardiaco atribuible a arritmias. El síntoma más habitual es la disnea en reposo o de esfuerzo. Rara vez, la taquicardia sostenida puede producir síntomas sin “arritmia” (como palpitaciones), pero abatirá la función contráctil; estos pacientes pueden presentarse con insuficiencia cardiaca congestiva, que puede controlarse mediante tratamiento de la arritmia.

Elección entre métodos terapéuticos. Cuando se elige entre las opciones terapéuticas disponibles, es importante establecer objetivos de tratamiento claros. Por ejemplo, en sujetos con fibrilación auricular, hay tres opciones: 1) reducción de la respuesta ventricular mediante fármacos que bloquean el nódulo AV, como digitálicos, verapamilo, diltiazem o antagonistas adrenérgicos β (cuadro 29-1); 2) restitución del ritmo normal y conservación del mismo, con medicamentos como quinidina, flecainida o amiodarona, o 3) decisión de no instituir tratamiento antiarrítmico, sobre todo si el paciente en verdad no tiene síntomas. Casi todos los sujetos con fibrilación auricular también se benefician de los anticoagulantes para disminuir la incidencia de accidente cerebrovascular, sean cuales sean los síntomas (Singer, 1996) (véase cap. 30).

Los factores que contribuyen a la elección del tratamiento no sólo abarcan los síntomas, sino también el tipo de cardiopatía estructural y la extensión de la misma, el intervalo QT previo a la farmacoterapia, la coexistencia de enfermedad del sistema de conducción y presencia de padecimientos no cardiacos (cuadro 29-4). En el raro caso con síndrome de Wolff-Parkinson-White y fibrilación auricular, la respuesta ventricular puede ser en extremo rápida, y quizá se acelere de manera paradójica mediante bloqueadores del nódulo auriculoventricular como digitálicos o bloqueadores de los conductos de Ca²⁺; bajo esas circunstancias, se han informado muertes debidas a la farmacoterapia.

La frecuencia y reproducibilidad de la arritmia ha de establecerse antes de iniciar el tratamiento, puesto que la variabilidad inherente en la aparición de arritmias tal vez sea confundida con un efecto beneficioso o adverso del fármaco. Las técnicas para esta valoración son registro del ritmo cardiaco durante periodos prolongados, o evaluación de la respuesta del corazón a latidos prematuros inducidos de manera artificial. También tiene importancia reconocer la posibilidad de que la farmacoterapia sólo resulte parcialmente eficaz: una merma notoria de la duración de los paroxismos de fibrilación auricular puede bastar para hacer que desaparezcan los síntomas, incluso si aún es posible detectar un ataque ocasional.

3. Minimización de los riesgos

Los antiarrítmicos pueden causar arritmias. Un riesgo plenamente identificado del tratamiento antiarrítmico es la posibilidad de provocar nuevas arritmias, con consecuencias que pueden poner en peligro la vida. Los antiarrítmicos suelen provocar arritmias por diferentes mecanismos (cuadro 29-1). Es necesario identificar estas arritmias provocadas por un medicamento porque el tratamiento adicional con antiarrítmicos suele exacerbar el problema, en tanto que el retiro del agente causal casi siempre cura el trastorno. Por tanto, es indispensable establecer un diagnóstico preciso y quizá sea necesario dirigir los tratamientos a los mecanismos subyacentes de las arritmias. Por ejemplo, el tratamiento de una taquicardia ventricular con verapamilo no sólo puede ser ineficaz, sino también causar colapso cardiovascular catastrófico (Stewart et al., 1986).

Vigilancia de la concentración plasmática. Algunos efectos adversos de los antiarrítmicos se relacionan con cifras plasmáticas excesivamente altas del medicamento. La medición de las concentraciones plasmáticas y el ajuste de la dosis para conservar las cifras dentro de un límite terapéutico descrito constituyen una manera útil para minimizar algunos efectos adversos. En muchos individuos, la aparición de reacciones adversas graves parece relacionarse con interacciones que comprenden al antiarrítmico (a menudo a las concentraciones plasmáticas habituales), factores transitorios como anormalidades de electrólitos o isquemia miocárdica, así como el tipo de cardiopatía subyacente y la extensión de la misma (Ruskin, 1989; Roden, 1994). Los factores como la generación de metabolitos activos no medidos, variabilidad en la eliminación de enantiómeros (que pueden generar efectos farmacológicos diferentes), y anormalidades específicas para enfermedad o para enantiómero de la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas pueden complicar la interpretación de las concentraciones plasmáticas del fármaco.

Contraindicaciones específicas para el paciente. Otra manera de minimizar las consecuencias adversas de los antiarrítmicos es evitar en absoluto algunos medicamentos en ciertos subgrupos de enfermos. Por ejemplo, en presencia de antecedente de insuficiencia cardiaca congestiva hay propensión particular a insuficiencia cardiaca durante tratamiento con disopiramida. En otros casos, los efectos adversos de fármacos son difíciles de distinguir de exacerbaciones de enfermedad subyacente. La amiodarona causa neumopatía intersticial; su uso es inapropiado en sujetos con enfermedad pulmonar avanzada, en quienes sería difícil detectar la aparición de este efecto adverso en potencia letal. En el cuadro 29-4 se listan enfermedades específicas que constituyen contraindicaciones relativas o absolutas para fármacos específicos.

4. Imaginar la electrofisiología del corazón como un “blanco en movimiento”

La electrofisiología cardiaca varía de una manera muy dinámica en respuesta a influencias externas, como tono cambiante del sistema nervioso autónomo, isquemia miocárdica o dilatación miocárdica (Priori et al., 1999). Por ejemplo, la isquemia miocárdica da como resultado cambios del K⁺ extracelular que, a su vez, hacen que el potencial en reposo sea menos negativo, inactivan a los conductos de Na⁺, disminuyen la corriente del Na⁺ y hacen lenta la conducción (Weiss et al., 1991). Además, la isquemia miocárdica genera liberación de “metabolitos propios de isquemia”, como lisofosfatidilcolina, que pueden alterar la función de los conductos de iones; la isquemia también inactiva a los conductos que por lo demás están en reposo, como los conductos de K⁺ inhibidos por ATP. De este modo, un corazón normal puede mostrar, en respuesta a isquemia miocárdica, cambios de potencial en reposo, velocidad de conducción, concentraciones intracelulares de Ca²⁺ y de la repolarización, cualquiera de los cuales crea entonces arritmias o altera la respuesta al tratamiento antiarrítmico.

En los cuadros 29-3 y 29-5 se presentan resúmenes de características electrofisiológicas y farmacocinéticas importantes de los fármacos que se consideran aquí. Los bloqueadores de los conductos de Ca²⁺ y los antagonistas adrenérgicos β se han considerado antes y en los capítulos 12 y 25 a 28, respectivamente. Los fármacos se presentan en orden alfabético.

Adenosina. La adenosina es un nucleósido que ocurre de manera natural y se administra por vía intravenosa rápida para la terminación rápida de arritmias supraventriculares de reentrada (Lerman y Belardinelli, 1991). También se ha utilizado para producir hipotensión controlada durante algunos procedimientos quirúrgicos y en el diagnóstico de arteriopatía coronaria. El ATP por vía intravenosa parece producir efectos similares a los de la adenosina.

Efectos farmacológicos. Los efectos de la adenosina están mediados por su interacción con receptores de adenosina específicos acoplados a proteína G. La adenosina activa la corriente de K⁺ sensible a acetilcolina en la aurícula y los nódulos sinusal y auriculoventricular, lo que da como resultado acortamiento de la duración del potencial de acción, hiperpolarización y torna lenta la automaticidad normal (fig. 29-10C). La adenosina también inhibe los efectos electrofisiológicos del monofosfato de adenosina cíclico (cyclic adenosine monophosphate, cAMP) intracelular aumentado, que ocurren con la estimulación simpática. Dado que la adenosina reduce las corrientes de Ca²⁺, puede ser antiarrítmica al incrementar la refractariedad del nódulo AV y al inhibir las posdespolarizaciones tardías desencadenadas por estimulación simpática.

La administración de adenosina por vía intravenosa rápida en seres humanos de manera transitoria hace lenta la frecuencia sinusal y la velocidad de conducción del nódulo auriculoventricular e incrementa la refractariedad de este último. Una dosis rápida de adenosina produce activación simpática transitoria al interactuar con barorreceptores carotídeos (Biaggioni et al., 1991); cuando se proporciona el fármaco por vía intravenosa lenta y continua, sobreviene hipotensión.

Efectos secundarios. Una ventaja importante del tratamiento con adenosina es que los efectos adversos son de corta duración, puesto que el fármaco se elimina con mucha rapidez. La asístole transitoria (falta de cualquier ritmo cardiaco en absoluto) es frecuente, pero por lo general dura menos de 5 s y en realidad constituye el objetivo terapéutico. La mayoría de los pacientes percibe una sensación de plenitud torácica y disnea cuando se administran dosis terapéuticas de adenosina (6 a 12 mg). Rara vez, una dosis rápida de adenosina puede precipitar broncoespasmo o fibrilación ventricular probablemente por acortamiento heterogéneo de los potenciales de acción auriculares.

Farmacocinética clínica. La adenosina se elimina tras una semivida de segundos por medio de absorción gobernada por portadores, que tiene lugar en la mayor parte de los tipos celulares, incluido el endotelio y es metabolizada por la adenosina desaminasa. La adenosina quizás es el único fármaco cuya eficacia requiere una dosis por vía intravenosa rápida, de preferencia mediante un catéter intravenoso central grande; la administración lenta da como resultado eliminación del fármaco antes de su llegada al corazón.

Los efectos de la adenosina están potenciados en sujetos que reciben dipiridamol, un inhibidor de la captación de adenosina, y en receptores de trasplante cardiaco debido a hipersensibilidad por desnervación. Las metilxantinas (cap. 36), como la teofilina y la cafeína, bloquean a los receptores de adenosina; por ende, se requieren dosis más grandes que lo habitual para producir un efecto antiarrítmico en quienes han consumido esos compuestos en bebidas o como tratamiento.

Amiodarona. La amiodarona tiene muchos efectos farmacológicos, ninguno de los cuales está enlazado con claridad con sus propiedades supresoras de arritmias (Mason, 1987). Es un análogo estructural de la hormona tiroidea, y algunas de sus reacciones antiarrítmicas y su toxicidad son atribuibles a interacción con receptores de hormona tiroidea nucleares. Es muy lipófila, se concentra en muchos tejidos y se elimina con lentitud extrema; en consecuencia, los efectos adversos pueden desaparecer muy lentamente. En Estados Unidos, el fármaco en la actualidad está indicado en el tratamiento por vía oral en sujetos con taquicardia o fibrilación ventricular recurrente, resistente a otros compuestos. La amiodarona por vía oral también es eficaz en la conservación del ritmo sinusal en sujetos con fibrilación auricular (Connolly, 1999). Está indicada una forma intravenosa para terminar de inmediato la taquicardia o fibrilación auricular (Kowey et al., 1995) y está sustituyendo a la lidocaína como tratamiento de primera línea para paros cardiacos fuera del hospital (Dorian et al., 2002). Estudios clínicos de amiodarona oral demostraron un efecto beneficioso moderado en la mortalidad después del infarto agudo de miocardio (Amiodarone Trials MetaAnalysis Investigators, 1997). A pesar de las incertidumbres sobre sus mecanismos de acción y la posibilidad de toxicidad importante, en la actualidad se utiliza muy ampliamente la amiodarona en el tratamiento de arritmias comunes, como fibrilación auricular (Roy et al., 2000).

Efectos farmacológicos. Los estudios de los efectos agudos de la amiodarona en sistemas in vitro se complican por su insolubilidad en agua, lo cual requiere utilizar solventes como dimetilsulfóxido. Sus efectos pueden ser mediados por alteración del ambiente lípido de los conductos de iones (Herbette et al., 1988). Este fármaco bloquea conductos de Na⁺ inactivados y posee una tasa de recuperación luego de bloqueo relativamente rápida (constante de tiempo de casi 1.6 s). También disminuye la corriente de Ca²⁺ y corrientes transitorias rectificadora tardía hacia afuera y rectificadora hacia adentro de K⁺, y genera un efecto bloqueador adrenérgico no competitivo. La amiodarona es un potente inhibidor de la automaticidad anormal y casi siempre prolonga la duración del potencial de acción. También disminuye la velocidad de conducción mediante bloqueo de los conductos de Na⁺, así como por medio de un efecto (que se entiende poco) sobre el acoplamiento entre una célula y otra, que puede tener importancia especial en tejido enfermo (Levine et al., 1988). Las prolongaciones de PR, QRS y QT así como la bradicardia sinusal son frecuentes en el transcurso del tratamiento a largo plazo. La amiodarona prolonga la refractariedad de todos los tejidos cardiacos; el bloqueo de conductos de Na⁺, la repolarización tardía debida a bloqueo de los conductos de K⁺ y la inhibición del acoplamiento entre una célula y otra pueden contribuir a este efecto.

Efectos adversos. La hipotensión generada por vasodilatación y depresión del rendimiento miocárdico es frecuente con la forma de amiodarona por vía intravenosa y puede depender en parte del solvente. En tanto es posible que haya depresión de la contractilidad durante el tratamiento a largo plazo, es poco frecuente. A pesar de la administración de dosis altas que causarían toxicidad importante si se continuaran por tiempo prolongado, son muy raros los efectos adversos durante regímenes orales de carga del medicamento, que requieren típicamente varias semanas. Algunas veces, durante la fase de carga, el paciente manifiesta náusea, que mejora al reducir la dosis diaria.

Los efectos secundarios en el transcurso del tratamiento a largo plazo se han relacionado tanto con la cantidad de la dosis diaria de sostén, así como con la dosis acumulativa, lo cual sugiere que tal vez se originen de la acumulación en tejidos. La consecuencia adversa más grave durante el tratamiento a largo plazo con amiodarona es la fibrosis pulmonar, la cual puede ser rápidamente progresiva y letal. La neumopatía subyacente, las dosis de 400 mg/día y fenómenos adversos pulmonares recientes, como neumonía, parecen constituir factores de riesgo (Dusman et al., 1990). Las radiografías de tórax o los estudios de función pulmonar, seriados, detectan toxicidad temprana por amiodarona, pero la vigilancia de las concentraciones plasmáticas no ha resultado útil. A dosis bajas, como 200 mg/día utilizados en la fibrilación auricular, la toxicidad pulmonar es rara. Otros efectos adversos durante el tratamiento prolongado son microdepósitos corneales (que con frecuencia son asintomáticos), disfunción hepática, síntomas neuromusculares (más comúnmente neuropatía periférica o debilidad de músculos proximales), fotosensibilidad e hipertiroidismo o hipotiroidismo. En el capítulo 39 se comentan más ampliamente los múltiples efectos de la amiodarona en la función tiroidea. El tratamiento para la toxicidad pulmonar que pone en peligro la vida consiste en retirar el fármaco y medidas de apoyo, incluso corticoesteroides, reducir la dosis tal vez baste si el fármaco se considera necesario y el efecto adverso no pone en peligro la vida. A pesar de la notoria prolongación de QT, y de la bradicardia características del tratamiento prolongado con amiodarona, la taquicardia ventricular polimorfa en entorchado y otras taquiarritmias farmacoinducidas son poco frecuentes.

Farmacocinética clínica. La biodisponibilidad de la amiodarona es incompleta (casi 30%), quizá debido a absorción inadecuada. Esta biodisponibilidad reducida tiene importancia en el cálculo de regímenes de dosis equivalentes cuando se pasa de tratamiento por vía intravenosa al de vía oral. El fármaco se distribuye en los lípidos; por ejemplo, se han informado proporciones entre concentración en tejido cardiaco y plasma >20:1, y entre lípidos y plasma >300:1. Después del inicio de tratamiento con amiodarona, se requieren varias semanas para que aparezcan incrementos de la refractariedad, un marcador del efecto farmacológico. La amiodarona sufre metabolismo hepático hacia desetilamiodarona por citocromo P450 (CYP, cytochrome P450) 3A4 hasta formar un metabolito con efectos farmacológicos similares a los del fármaco original. Cuando se suspende el tratamiento con amiodarona en un paciente que la ha recibido durante varios años, la concentración plasmática desciende con una semivida de varias semanas a meses. Todavía no se conoce el mecanismo por medio del cual se eliminan la amiodarona y desetilamiodarona.

Se ha propuesto un límite de concentración plasmática terapéutica de amiodarona de 0.5 a 2 μg/ml. Sin embargo, la eficacia parece depender por igual de la duración del tratamiento como de la concentración plasmática y las cifras plasmáticas altas son inútiles para predecir toxicidad (Dusman et al., 1990). Debido a la acumulación lenta de la amiodarona en los tejidos, por lo general se administra un régimen de saturación por vía oral con dosis altas (p. ej., 800 a 1 600 mg/día) durante varias semanas y después se inicia tratamiento de sostén. La dosis de sostén se ajusta con base en los efectos adversos y las arritmias que se están tratando. Si la arritmia de presentación pone en peligro la vida, por lo general se utilizan dosis >300 mg/día, a menos que haya toxicidad clara. Por otro lado, se utiliza una dosis de mantenimiento ≤200 mg/día cuando una arritmia recurre pero el paciente la tolera, como sucede en la fibrilación auricular. Debido a la eliminación muy lenta del fármaco, se administra una vez al día, y la omisión de una o dos dosis durante tratamiento prolongado casi nunca da como resultado recidiva de la arritmia.

No se requieren ajustes de la dosis en padecimientos como disfunción hepática, renal o cardiaca. La amiodarona constituye un potente inhibidor del metabolismo hepático o de la eliminación renal de muchos compuestos. Los mecanismos identificados hasta la fecha abarcan inhibición de CYP3A4 y CYP2C9 y de la glucoproteína P (véanse caps. 5 y 6). Las dosis de warfarina, otros antiarrítmicos (flecainida, procainamida, quinidina) o digoxina, quizá requieran reducción durante el tratamiento con amiodarona.

Bretilio. El bretilio es un compuesto del amonio cuaternario que prolonga los potenciales de acción cardiacos e interfiere con la recaptación de noradrenalina por neuronas simpáticas. Antiguamente se utilizaba para tratar la fibrilación ventricular y prevenir su recurrencia; en la actualidad ya no se vende en Estados Unidos.

Digoxina

Efectos farmacológicos. Los glucósidos digitálicos generan efectos inotrópicos positivos y se utilizan ampliamente en sujetos con insuficiencia cardiaca (cap. 28). Su efecto inotrópico depende de incremento del Ca²⁺ intracelular (Smith, 1988), que también forma la base para arritmias relacionadas con intoxicación por glucósidos cardiacos. Éstos incrementan la pendiente de fase 4 (es decir, aumentan la tasa de automaticidad), en especial si la [K]_o es baja. Algunos, como la digoxina, producen notorios efectos vagotónicos, lo cual da como resultado inhibición de las corrientes del Ca²⁺ en el nódulo AV y activación de las corrientes de K⁺ en la aurícula mediadas por acetilcolina. De este modo, los principales efectos electrofisiológicos “indirectos” de los glucósidos cardiacos constan de hiperpolarización, acortamiento de los potenciales de acción auriculares e incrementos de la refractariedad del nódulo AV. Esta última acción explica la utilidad de la digoxina para interrumpir las arritmias por reentrada que comprenden al nódulo AV y para regular la respuesta ventricular en los pacientes con fibrilación auricular. Los glucósidos cardiacos pueden resultar en especial útiles en esta última situación, puesto que muchos de esos pacientes presentan insuficiencia cardiaca, que puede exacerbarse por otros bloqueadores del nódulo auriculoventricular, como bloqueadores de los conductos de Ca²⁺, o los antagonistas de receptores adrenérgicos β. Empero, en muchos pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada, el impulso simpático está muy aumentado, de modo que los digitálicos no son muy eficaces para disminuir la frecuencia; por otro lado, incluso un decremento moderado de la frecuencia a veces ayuda a aminorar la insuficiencia cardiaca. De manera similar, en otros padecimientos en los cuales el tono simpático alto impulsa la conducción auriculoventricular rápida (p. ej., neumopatía crónica, tirotoxicosis), es posible que el tratamiento con digitálicos sólo resulte marginalmente eficaz para hacer lenta la frecuencia. En pacientes de trasplante de corazón, en quienes se suprimió la inervación, los glucósidos cardiacos son ineficaces para controlar la frecuencia. La actividad simpática aumentada y la hipoxia pueden potenciar cambios de la automaticidad y posdespolarizaciones tardías inducidos por fármacos, lo cual incrementa el riesgo de toxicidad por digitálicos. Otra característica que genera complicaciones en la tirotoxicosis es el incremento de la depuración de digoxina. Los principales efectos en el ECG de los glucósidos cardiacos comprenden prolongación de PR y una alteración inespecífica de la repolarización ventricular (manifestada por depresión en el segmento ST), cuyo mecanismo fundamental no se entiende bien.

Efectos adversos. Debido al índice terapéutico bajo de los glucósidos cardiacos, su toxicidad es un problema clínico común (cap. 28). Las manifestaciones usuales son arritmias, náusea, alteraciones de la función cognitiva y visión borrosa o amarilla. Las concentraciones séricas altas de digital, la hipoxia (p. ej., debida a una enfermedad pulmonar crónica) y las anormalidades electrolíticas (como hipopotasiemia, hipomagnesiemia e hipercalciemia) predisponen a los pacientes a arritmias inducidas por digital. En tanto la intoxicación por digitálicos puede causar casi cualquier arritmia, ciertos tipos de arritmias son característicos. Las arritmias que deben generar fuerte sospecha de intoxicación por estos compuestos son aquellas en las cuales ocurren taquicardias relacionadas con posdespolarizaciones tardías, con deterioro de la función del nódulo sinusal o del nódulo auriculoventricular. La taquicardia auricular con bloqueo AV es “clásica”, pero también pueden ocurrir bigeminismo ventricular (latidos sinusales que alternan con latidos de origen ventricular), taquicardia ventricular “bidireccional” (un padecimiento poco frecuente), taquicardias de unión auriculoventricular y diversos grados de bloqueo AV. Con la intoxicación grave (p. ej., ingestión con fines suicidas), se observan hipopotasiemia grave por intoxicación de Na⁺,K⁺-ATPasa y bradiarritmias profundas que pueden no desaparecer con tratamiento a base de marcapasos. En pacientes con cifras séricas altas de digitálicos, probablemente hay aumento del riesgo de precipitar fibrilación ventricular por cardioversión con corriente directa; en aquellos que presentan cifras sanguíneas terapéuticas, dicho tipo de cardioversión puede aplicarse sin riesgos.

Las formas menores de intoxicación por glucósidos cardiacos tal vez no requieran tratamiento específico más allá de vigilar el ritmo cardiaco hasta que desaparecen los síntomas y signos de toxicidad. La bradicardia sinusal y el bloqueo auriculoventricular a menudo muestran respuesta a la atropina por vía intravenosa, pero el efecto es transitorio. Se ha utilizado Mg²⁺ con buenos resultados en algunos pacientes con taquicardia inducida por digitálicos. Cualquier arritmia grave se trata con fragmentos Fab de antidigoxina, que son muy efectivos para fijar digoxina y digitoxina y aumentan considerablemente su excreción renal (cap. 28). Las concentraciones séricas de glucósidos se incrementan de manera notoria con anticuerpos contra digitálicos, pero éstos conforman fármaco unido (sin actividad farmacológica). Para disfunción avanzada del nódulo sinusal o nódulo auriculoventricular, tal vez se necesite marcapaso cardiaco temporal. Los digitálicos generan efectos vasoconstrictores arteriales directos que pueden ser en especial nocivos en sujetos con ateroesclerosis avanzada que reciben fármaco por vía intravenosa; se ha informado isquemia en los lechos mesentérico y coronario.

Farmacocinética clínica. El único glucósido de la digital que se utiliza en Estados Unidos es la digoxina. La digitoxina también se utiliza como tratamiento oral fuera de Estados Unidos. Las tabletas de digoxina no están completamente biodisponibles (75%). En algunos pacientes, la microflora intestinal metaboliza digoxina, reduciendo considerablemente su biodisponibilidad. En estos pacientes es necesario administrar dosis más elevadas para obtener la misma eficacia clínica; si se administran antibióticos que destruyen la microflora intestinal los efectos adversos graves constituyen un peligro. En los efectos adversos también participa la inhibición de la glucoproteína P (véase ”Efectos adversos e interacciones farmacológicas” bajo “Dronaderona”). Entre 20 y 30% de la digoxina se fija a las proteínas. Los efectos antiarrítmicos de este fármaco pueden lograrse con tratamiento por vía intravenosa u oral. Con todo, la distribución de la digoxina hacia el sitio o sitios efectores es relativamente lenta; por ende, incluso con terapéutica por vía intravenosa, hay varias horas de retraso entre la administración del fármaco y la aparición de efectos farmacológicos sensibles de medición, como prolongación del intervalo PR o lentitud de la frecuencia ventricular en fibrilación auricular. Para evitar intoxicación por digitálicos, se proporciona un régimen de saturación de alrededor de 0.6 a 1 mg de digoxina administrados durante 24 h. La medición de la concentración sérica de digoxina después de distribución y el ajuste de la dosis diaria (0.0625 a 0.5 mg) para conservar concentraciones de 0.5 a 2 ng/ml son útiles durante el tratamiento a largo plazo con digoxina (cuadro 29-5). Algunos pacientes tal vez requieran y toleren cifras más altas, pero con mayor riesgo de efectos adversos.

La semivida de eliminación de la digoxina es de ~36 h, de manera que la dosis de mantenimiento se administra una sola vez al día. La excreción renal de fármacos sin cambios explica más de 80% de la eliminación de digoxina. En pacientes con alteraciones de la excreción debido a insuficiencia renal o en sujetos hipotiroideos, es necesario reducir las dosis de digoxina (o aumentar el intervalo de administración) y vigilar de modo constante las concentraciones séricas. La digitoxina sufre de manera primaria metabolismo hepático y puede ser útil en sujetos con disfunción renal fluctuante o avanzada. Los fármacos como la fenitoína o la rifampicina, que inducen metabolismo hepático, aceleran el metabolismo de digitoxina (véase cap. 6). La semivida de eliminación de la digitoxina es incluso más prolongada que la de la digoxina (~7 días), y gran parte se fija a las proteínas y su rango terapéutico es de 10 a 30 ng/ml.

La amiodarona, quinidina, verapamilo, diltiazem, ciclosporina, itraconazol, propafenona y flecainida reducen la eliminación de digoxina, probablemente al inhibir a la glucoproteína P que es la vía principal de eliminación de la digoxina (Fromm et al., 1999). Después de una semivida de 4 a 5 (es decir, aproximadamente en una semana) se alcanzan concentraciones nuevas constantes de digoxina. La toxicidad por digital se presenta con tanta frecuencia con quinidina o amiodarona que cuando se inician estos medicamentos se disminuye de manera sistemática la dosis de digoxina. En todos los casos, deben medirse con regularidad las concentraciones de digoxina y ajustarse la dosis si es necesario. La hipopotasiemia, que puede ser causada por muchos medicamentos (p. ej., diuréticos, anfotericina B y corticoesteroides), potenciará las arritmias inducidas por digital.

Disopiramida. La disopiramida produce efectos electrofisiológicos muy similares a los de la quinidina, pero los fármacos poseen espectros de efectos adversos diferentes (Morady et al., 1982). La disopiramida se utiliza para conservar el ritmo sinusal en pacientes con aleteo o fibrilación auricular y para prevenir recurrencia de taquicardia o fibrilación ventricular. La disopiramida se prescribe como un racemato. Su estructura se muestra a continuación.

Efectos farmacológicos y adversos. Los efectos electrofisiológicos in vitro de la disopiramida S-(+) son similares a los de la quinidina. El enantiómero R-(–) produce bloqueo similar de los conductos de Na⁺, pero no prolonga los potenciales de acción cardiacos. Al contrario de la quinidina, la disopiramida racémica no es un antagonista de los receptores adrenérgicos α, pero genera notorios efectos anticolinérgicos, lo cual explica muchas de sus consecuencias adversas. Éstas comprenden precipitación de glaucoma, estreñimiento, boca seca y retención urinaria; esta última es más frecuente en varones con alteraciones de la próstata, pero puede sobrevenir en mujeres. La disopiramida suele deprimir la contractilidad y precipitar insuficiencia cardiaca (Podrid et al., 1980), así como originar taquicardia ventricular polimorfa en entorchado.

Farmacocinética clínica. La disopiramida se absorbe bien. La unión a proteínas plasmáticas depende de la concentración, de tal manera que un incremento pequeño de la concentración total puede constituir un incremento proporcionalmente más grande de las cifras de fármaco libre (Lima et al., 1981). La disopiramida se elimina mediante metabolismo hepático (hacia un metabolito débilmente activo) y excreción renal del fármaco sin cambios. Es necesario reducir la dosis en sujetos con disfunción renal. Es posible que se requieran dosis más altas que las habituales en pacientes que reciben medicamentos como fenitoína, que inducen el metabolismo hepático.

Dofetilida. La dofetilida es un bloqueador I_Kr potente y “puro”. Como resultado de dicha especificidad, prácticamente no tiene efectos extracardiacos. Es eficaz para conservar el ritmo sinusal en individuos con fibrilación auricular. En los estudios DIAMOND (Torp-Pedersen et al., 1999), la dofetilida no modificó las cifras de mortalidad en personas con insuficiencia cardiaca avanzada o en las que convalecían de un infarto agudo de miocardio. En la actualidad se le obtiene por medio de un sistema de distribución restringido que abarca sólo médicos, hospitales y otras instituciones donde funcionan programas educativos especiales que cubren la posología apropiada y el inicio del tratamiento.

Efectos adversos. En 1 a 3% de individuos en investigaciones clínicas surgió taquicardia ventricular polimorfa en entorchado, en quienes se aplicaron los criterios de exclusión estrictos (como hipopotasiemia) y se utilizó la monitorización electrocardiográfica continua para detectar cualquier prolongación extraordinaria del intervalo QT en el hospital. Se desconoce la incidencia de dicho efecto adverso durante el uso más amplio del fármaco, que comenzó a distribuirse en el mercado en el año 2000. Otros efectos adversos no fueron más frecuentes que los del placebo durante los estudios preclínicos.

Farmacocinética clínica. La mayor parte de la dosis de dofetilida se excreta sin cambios por los riñones. En personas con insuficiencia renal leve o moderada se necesita disminuir la dosis con base en las cifras de la depuración de creatinina y así llevar al mínimo el riesgo de que aparezca taquicardia ventricular polimorfa en entorchado. El fármaco no se utilizará en individuos con insuficiencia renal avanzada y tampoco con inhibidores del transporte de cationes de riñones. La dofetilida también pasa por una fase pequeña de metabolismo en el hígado.

Dronedarona. La dronedarona es un derivado de benzofurano no yodado de la amiodarona que fue aprobado por la FDA en el 2009 para el tratamiento de la fibrilación y aleteo auriculares. En diversos estudios clínicos comparativos, aleatorizados y con placebo se observó que es efectiva para mantener el ritmo sinusal y reducir la frecuencia de la respuesta ventricular durante los episodios de fibrilación auricular (fármaco revisado por Patel et al., 2009). Frente a la amiodarona, el tratamiento con dronedarona tiene muchos menos efectos adversos pero también es mucho menos efectiva para mantener el ritmo sinusal. La dronedarona reduce la morbilidad y mortalidad en los pacientes con riesgo elevado de padecer fibrilación auricular. Sin embargo, aumenta la mortalidad en los pacientes con insuficiencia cardiaca grave y está contraindicada en los sujetos con insuficiencia cardiaca de la clase 4 según la NYHA y en pacientes con insuficiencia cardiaca recientemente descompensada que precisó de hospitalización.

Efectos farmacológicos. De manera similar a la amiodarona, la dronedarona es un bloqueador potente de corrientes múltiples de iones, incluida la corriente de K⁺ rectificadora tardía rápidamente activadora (I_Kr) y la corriente de K⁺ rectificadora tardía lentamente activadora (I_Ks), la corriente de K⁺ rectificadora hacia el interior (I_KI), la corriente de K⁺ activada por acetilcolina, la corriente máxima de Na⁺ y la corriente de Ca²⁺ tipo L. Sus efectos antiadrenérgicos son más potentes que los de la amiodarona.

Efectos adversos e interacciones farmacológicas. Las reacciones adversas más frecuentes son diarrea, náusea, dolor abdominal, vómito y astenia. La dronedarona prolonga el intervalo QTc según la dosis, pero es rara la taquicardia ventricular polimorfa en entorchado. Es metabolizada por el CYP3A y es un inhibidor moderado de CYP3A, CYP2D6 y glucoproteína P. Un inhibidor potente de CYP3A4 como el ketoconazol aumenta hasta 25 veces la exposición a la dronedarona. Por consiguiente, la dronedarona no se combina con inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., antimicóticos, macrólidos, antibióticos). Su administración simultánea con otros fármacos metabolizados por el CYP2D6 (p. ej., metoprolol) o glucoproteína P (p. ej., digoxina) aumenta la concentración del fármaco.

Esmolol. Es otro bloqueador β₁ selectivo que es metabolizado por esterasas eritrocíticas, por lo que su semivida de eliminación es muy corta (9 min). Su administración intravenosa es útil en las situaciones clínicas donde se desea un bloqueo β adrenérgico inmediato (p. ej., para regular de inmediato la frecuencia de la fibrilación auricular con conducción rápida). Puesto que el esmolol se elimina rápidamente, los efectos adversos del bloqueo adrenérgico β, en caso de aparecer, se disipan con rapidez una vez que se suspende el fármaco. Sin bien el metanol es metabolito del esmolol, la intoxicación por esta sustancia no ha sido un problema clínico importante hasta ahora. Su farmacología se describe con detalle en el capítulo 12.

Flecainida. Se cree que los efectos del tratamiento con flecainida son secundarios al tiempo de recuperación tan prolongado del bloqueo de los conductos de Na⁺ (Roden y Woosley, 1986). En el estudio clínico CAST, la flecainida aumentó la mortalidad en los pacientes convalecientes de un infarto del miocardio (CAST Investigators, 1989). Sin embargo, se sigue utilizando para mantener el ritmo sinusal en los pacientes con arritmias supraventriculares, incluida la fibrilación auricular, en ausencia de cardiopatía estructural (Anderson et al., 1989; Henthorn et al., 1991) y para las arritmias ventriculares graves como taquicardia ventricular sostenida.

Efectos farmacológicos. La flecainida bloquea la corriente del Na⁺ y la corriente del K⁺ rectificadora tardía (I_Kr) a concentraciones similares in vitro, 1 a 2 μM (Ikeda et al., 1985; Follmer y Colatsky, 1990). También bloquea las corrientes del Ca²⁺ in vitro. La duración del potencial de acción está acortada en las células de Purkinje (quizá debido a bloqueo de los conductos de Na⁺ de abertura tardía), pero prolongada en células ventriculares, tal vez por bloqueo de la corriente rectificadora tardía (Ikeda et al., 1985). La flecainida no genera posdespolarizaciones tempranas in vitro, pero se ha vinculado con algunos casos raros de taquicardia ventricular polimorfa en entorchado. En el tejido auricular, la flecainida prolonga en forma desproporcionada los potenciales de acción a frecuencias aceleradas, efecto antiarrítmico especialmente atractivo; este efecto contrasta con el de la quinidina, que prolonga los potenciales de acción auriculares en mayor grado a una frecuencia más lenta (Wang et al., 1990). La flecainida prolonga la duración de los intervalos PR, QRS y QT incluso a una frecuencia cardiaca normal. Asimismo, es un bloqueador de conductos abiertos de los conductos liberadores de Ca²⁺ RyR2 y previene la liberación arritmógena de Ca²⁺ a partir del retículo sarcoplásmico en miocitos aislados (Hilliard et al., 2010). El bloqueo del conducto RyR2 por medio de flecainida repara directamente el defecto molecular de fondo en los pacientes con mutación en el receptor de rianodina y calsecuestrina cardiaca, lo que explica porqué la flecainida suprime las arritmias ventriculares en los pacientes con taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica rebelde al tratamiento farmacológico tradicional (Watanabe et al., 2009).

Efectos adversos. La flecainida produce pocas molestias subjetivas en la mayoría de los enfermos; la visión borrosa relacionada con la dosis es el efecto adverso no cardiaco más frecuente. Puede exacerbar insuficiencia cardiaca congestiva en sujetos con depresión del rendimiento del ventrículo izquierdo. Los efectos adversos son graves y son provocados por desencadenamiento de arritmias en potencia letales, o exacerbación de las mismas. Éstos incluyen aceleración de la frecuencia ventricular en sujetos con aleteo auricular, incremento de la frecuencia de crisis de taquicardia ventricular de reentrada y aumento de la mortalidad en pacientes que se encuentran en convalecencia luego de infarto (Crijns et al., 1988; CAST Investigators, 1989). Como se comentó, quizá todos esos efectos puedan atribuirse al bloqueo de los conductos de Na⁺. La flecainida también causa bloqueo cardiaco en pacientes con enfermedad del sistema de conducción.

Farmacocinética clínica. La flecainida se absorbe bastante bien. Su semivida de eliminación es más corta con orina ácida (10 h) que con orina alcalina (17 h), pero es lo suficientemente prolongada como para administrarla cada 12 h (cuadro 29-5). La eliminación ocurre tanto por excreción renal del fármaco sin cambios, como por metabolismo hepático hacia metabolitos inactivos. Este último se encuentra mediado por la enzima distribuida de manera polimorfa CYP2D6 (cap. 6) (Gross et al., 1989). No obstante, incluso en quienes falta esta vía debido a polimorfismo genético o inhibición por otros compuestos (es decir, quinidina, fluoxetina), la excreción renal por lo regular basta para evitar acumulación del medicamento. En el raro caso con disfunción renal y falta de CYP2D6 activo, la flecainida se acumula hasta alcanzar concentraciones plasmáticas tóxicas. Este último fármaco es un racemato, pero no hay diferencias en los efectos electrofisiológicos o en la cinética de eliminación de sus enantiómeros (Kroemer et al., 1989). Algunos informes han sugerido que las concentraciones plasmáticas de flecainida mayores de 1 μg/ml deben evitarse para minimizar el riesgo de toxicidad por dicho medicamento; sin embargo, en pacientes sensibles es posible que los efectos electrofisiológicos adversos del tratamiento con flecainida ocurran a cifras plasmáticas terapéuticas.

Ibutilida. La ibutilida es un bloqueador de I_Kr que en algunos sistemas también activa una corriente de entrada de sodio (Murray, 1998). El efecto de prolongación del potencial de acción que muestra el fármaco puede depender de uno y otro mecanismos.

La ibutilida se administra en goteo rápido (1 mg en 10 min) para la conversión inmediata de fibrilación o aleteo auricular, en ritmo sinusal. La rapidez con que es eficaz es mayor en individuos con aleteo auricular (50 a 70%) que en quienes tienen fibrilación auricular (30 a 50%). En el segundo caso, la velocidad de conversión es menor en personas en quienes la arritmia ha estado presente durante semanas o meses, en comparación con aquellas que han presentado tal anormalidad sólo durante días. El principal efecto de la ibutilida es la taquicardia ventricular polimorfa en entorchado, que se observa incluso en 6% de sujetos y que obliga a cardioversión inmediata hasta en 33% de tal subgrupo. Se elimina por medio de metabolismo hepático y su semivida es de 2 a 12 h (promedio de 6 h).

Lidocaína. La lidocaína es un anestésico local que también es útil en el tratamiento intensivo por vía intravenosa de arritmias ventriculares. Cuando se administró dicho fármaco en todos los pacientes con sospecha de infarto de miocardio, se redujo la incidencia de fibrilación ventricular (Lie et al., 1974). Empero, la supervivencia hasta el egreso del hospital tendió a disminuir (Hine et al., 1989), quizá debido a bloqueo cardiaco o insuficiencia cardiaca congestiva exacerbado por lidocaína. Por ende, esta última ya no se administra de manera sistemática en todos los pacientes en unidades de cuidados coronarios.

Efectos farmacológicos. La lidocaína bloquea los conductos de Na⁺ cardiacos tanto abiertos como inactivados. Los datos de estudios in vitro sugieren que el bloqueo inducido por lidocaína refleja una mayor posibilidad de que la proteína del conducto de sodio asuma una conformación no conductora, en presencia del fármaco (Balser et al., 1996). La recuperación luego del bloqueo es muy rápida, de modo que la lidocaína produce más efectos en tejidos despolarizados (p. ej., con isquemia), o impulsados de manera rápida. La lidocaína es inútil en arritmias auriculares, tal vez porque los potenciales de acción auriculares son tan breves que el conducto de Na⁺ sólo se encuentra brevemente en el estado inactivado en comparación con los tiempos diastólicos (de recuperación) que son relativamente prolongados. En algunos estudios, dicho fármaco aumentó la corriente a través de conductos rectificadores hacia adentro, pero se desconoce la importancia clínica de este efecto. La lidocaína puede hiperpolarizar fibras de Purkinje despolarizadas por [K]_o baja o dilatación; el incremento de la velocidad de conducción resultante puede ser antiarrítmico en reentrada.

La lidocaína disminuye la automaticidad al reducir la pendiente de fase 4 y alterar el umbral para excitabilidad. La duración del potencial de acción no suele quedar afectada, o se acorta; ese acortamiento se debe a bloqueo de los pocos conductos de Na⁺ que se inactivan en etapas tardías durante el potencial de acción cardiaca. La lidocaína casi nunca genera efecto importante sobre la duración de PR o del QRS; no hay alteración de QT, o se encuentra un poco acortado. El medicamento produce poco efecto sobre la función hemodinámica, aunque se han informado casos poco frecuentes de exacerbaciones de insuficiencia cardiaca relacionadas con lidocaína, sobre todo en sujetos con grandes deficiencias de la función del ventrículo izquierdo. Para mayor información sobre la lidocaína, véase el capítulo 20.

Efectos adversos. Cuando se administra con rapidez una dosis grande de lidocaína por vía intravenosa, tal vez haya crisis convulsivas. Si las concentraciones plasmáticas del fármaco aumentan con lentitud por arriba del límite terapéutico, como puede suceder durante tratamiento de sostén, son más habituales temblor, disartria y alteraciones del conocimiento. El nistagmo constituye un signo temprano de toxicidad por lidocaína.

Farmacocinética clínica. La lidocaína se absorbe bien, pero sufre metabolismo hepático de primer paso, extenso aunque variable; de este modo, el uso oral del fármaco es inapropiado. En teoría, las concentraciones plasmáticas terapéuticas de lidocaína se conservan administrándola de modo intermitente por vía intramuscular, pero se prefiere la vía intravenosa (cuadro 29-5). Los metabolitos de lidocaína, xilidida de glicina (GX) y xilidida de monoetilglicina son menos potentes como bloqueadores de los conductos de Na⁺ que el fármaco original. La xilidida de glicina y la lidocaína parecen competir por el acceso al conducto de Na⁺, lo cual sugiere que con administraciones durante las cuales se acumula la xilidida de glicina, la eficacia de la lidocaína quizá disminuya (Bennett et al., 1988). Con suministro mayor de 24 h se reduce la depuración de lidocaína, efecto que se ha atribuido a competencia entre el fármaco original y los metabolitos por el acceso a las enzimas hepáticas que metabolizan medicamentos.

Las concentraciones plasmáticas de lidocaína declinan de manera biexponencial después de una dosis única por vía intravenosa, lo cual indica que se requiere un modelo de múltiples compartimientos para analizar la eliminación de lidocaína. El descenso inicial de la lidocaína plasmática después de su administración intravenosa es rápido, con una semivida de ~8 min, y representa su distribución desde el compartimiento central hasta los tejidos periféricos. Su semivida de eliminación terminal es por lo general de ~110 min y representa la eliminación del fármaco por metabolismo hepático. La eficacia de la lidocaína depende de la conservación de concentraciones plasmáticas terapéuticas en el compartimiento central. Por ende, proporcionar una dosis única por vía intravenosa rápida de lidocaína puede suprimir de manera transitoria la arritmia, pero este efecto se disipa con rapidez conforme el medicamento se distribuye y hay decremento de las concentraciones en el compartimiento central. Para evitar esta pérdida de la eficacia relacionada con la distribución, se utiliza un régimen de saturación de 3 a 4 mg/kg durante 20 a 30 min, por ejemplo, una dosis inicial de 100 mg seguida por 50 mg cada 8 min, tres dosis. Después, es posible conservar concentraciones estables en plasma administrando 1 a 4 mg/min, que reemplaza el fármaco eliminado mediante de metabolismo hepático. El tiempo para lograr cifras de equilibrio de lidocaína es de alrededor de 8 a 10 h. Si la tasa de administración de sostén elegida es demasiado baja, las arritmias pueden recurrir horas después de la institución de tratamiento al parecer satisfactorio. Por otro lado, si la tasa es demasiado alta quizá sobrevenga toxicidad. En uno u otro caso, la medición sistemática de la concentración plasmática de lidocaína en el momento del equilibrio esperado es útil para ajustar la tasa de administración de sostén.

En la insuficiencia cardiaca, el volumen central de distribución está disminuido, de modo que es necesario reducir la dosis de saturación total. Dado que también hay decremento de la depuración de lidocaína, es necesario disminuir la tasa de administración de sostén. La depuración de lidocaína también se halla reducida en hepatopatía, en el transcurso del tratamiento con cimetidina o bloqueadores β y durante administraciones prolongadas (Nies et al., 1976). Para minimizar la toxicidad en esas situaciones, es necesario medir con frecuencia la cifra plasmática de lidocaína y ajustar la dosis para asegurar que las concentraciones séricas permanecen dentro del límite terapéutico (1.5 a 5 μg/ml). La lidocaína está unida al reactivo de fase aguda, glucoproteína ácida α₁. Las enfermedades como infarto agudo se relacionan con incrementos de la unión a glucoproteína ácida β₁ y proteína y, por ende, con una proporción disminuida de fármaco libre. Esos datos pueden explicar el porqué algunos pacientes requieren y toleran concentraciones plasmáticas totales de lidocaína más altas que las habituales para conservar la eficacia antiarrítmica (Kessler et al., 1984).

Magnesio. Se ha informado que proporcionar 1 a 2 g de MgSO₄ por vía intravenosa previene ataques recurrentes de taquicardia ventricular polimorfa en entorchado, incluso si la concentración sérica de Mg²⁺ es normal (Tzivoni et al., 1988). Aun así, no se han efectuado estudios con testigos acerca de este efecto. Se desconoce el mecanismo de acción dado que no hay acortamiento del intervalo QT; es posible que haya un efecto sobre la corriente hacia adentro, quizás una corriente de Ca²⁺ del cual depende la activación desencadenada que surge a partir de posdespolarizaciones tempranas (fig. 29-6B, flecha negra). El Mg²⁺ por vía intravenosa también se ha utilizado con buenos resultados en arritmias relacionadas con intoxicación por digitálicos.

Los grandes estudios en que los testigos han recibido placebo, en los que se ha utilizado magnesio intravenoso para mejorar los resultados en el infarto agudo de miocardio, han generado resultados antagónicos (Woods y Fletcher, 1994; ISIS-4 Collaborative Group, 1995). Mientras los complementos de Mg²⁺ oral pueden ser útiles en la prevención de hipomagnesiemia, no hay datos de que la ingestión crónica de Mg²⁺ ejerza una acción antiarrítmica directa.

Mexiletina. Es un análogo de la lidocaína que ha sido modificado para reducir su metabolismo hepático de primer paso y permitir su administración oral prolongada (Campbell, 1987). Sus acciones electrofisiológicas son similares a las de la lidocaína. Sus principales efectos adversos son temblor y náusea y, al ser directamente proporcionales a la dosis, disminuyen combinando el medicamento con los alimentos.

La mexiletina sufre metabolismo hepático, inducido por fármacos como fenitoína. Ha sido aprobada para el tratamiento de las arritmias ventriculares; su combinación con quinidina o sotalol aumenta su eficacia reduciendo al mismo tiempo sus efectos adversos. Los estudios in vitro y las publicaciones de diversos casos sugieren que la mexiletina (o flecainida) participan corrigiendo la corriente aberrante tardía de Na⁺ hacia el interior en el LQT3 congénito (Napolitano et al., 2006).

Procainamida. La procainamida es un análogo del anestésico local, procaína (véase cap. 20). Genera efectos electrofisiológicos similares a los de la quinidina, pero carece de la actividad vagolítica y bloqueadora adrenérgica α de ésta. La procainamida se tolera mejor que la quinidina cuando se aplica por vía intravenosa. Se utilizan dosis de saturación y de sostén por vía intravenosa en el tratamiento intensivo de muchas arritmias supraventriculares y ventriculares. De cualquier modo, el tratamiento a largo plazo por vía oral suele suspenderse debido a efectos adversos.

Efectos farmacológicos. La procainamida es bloqueador de los conductos abiertos de Na⁺ con una semivida de recuperación del bloqueo intermedia. También prolonga los potenciales de acción cardiacos en casi todos los tejidos, quizás al bloquear la o las corrientes del K⁺ hacia afuera. Disminuye la automaticidad, aumenta los periodos refractarios y torna lenta la conducción. El principal metabolito, N-acetilprocainamida, carece de la actividad bloqueadora de los conductos de Na⁺ propia del fármaco original, pero es equipotente en la prolongación de los potenciales de acción. Puesto que las concentraciones plasmáticas de N-acetilprocainamida a menudo exceden las de la procainamida, el incremento de la refractariedad y de la prolongación de QT durante tratamiento a largo plazo con procainamida puede atribuirse al menos en parte al metabolito. Comoquiera que sea, el fármaco original es el que hace lenta la producción y origina prolongación del intervalo QRS. Si bien puede sobrevenir hipotensión con cifras plasmáticas altas, este efecto por lo general es atribuible a bloqueo ganglionar más que a un efecto inotrópico negativo, que es mínimo.

Efectos secundarios. La hipotensión y la lentificación notoria de la conducción constituyen efectos adversos importantes de concentraciones altas (>10 μg/ml) de procainamida, en especial durante uso por vía intravenosa. La náusea relacionada con la dosis es frecuente durante el tratamiento por vía oral y puede atribuirse en parte a concentraciones plasmáticas altas de N-acetilprocainamida. Tal vez aparezca taquicardia ventricular polimorfa en entorchado, en particular cuando las cifras plasmáticas de N-acetilprocainamida aumentan a más de 30 μg/ml. La procainamida produce aplasia de médula ósea en potencia letal en 0.2% de los enfermos; se desconoce el mecanismo, pero no se sospecha de cifras plasmáticas altas del medicamento.

Durante el tratamiento a largo plazo, la mayoría de los individuos presenta datos bioquímicos del síndrome de lupus inducido por fármacos, como anticuerpos antinucleares circulantes (Woosley et al., 1978). Es innecesario interrumpir el tratamiento sólo por la presencia de anticuerpos antinucleares. No obstante, muchos enfermos, quizá hasta 25 a 50%, a la postre presentarán síntomas del síndrome de lupus; los síntomas tempranos frecuentes son exantemas y artralgias de articulaciones pequeñas. Es posible que aparezcan otros síntomas de lupus, entre ellos pericarditis con taponamiento, aunque la afección renal es poco frecuente. Los síntomas parecidos a lupus se resuelven al suspender el tratamiento o durante el tratamiento con N-acetilprocainamida (véase más adelante en este capítulo).

Farmacocinética clínica. La procainamida se elimina con rapidez (t_½ = 3 a 4 h) mediante excreción renal del fármaco sin cambios, así como por medio de metabolismo hepático. La principal vía para el metabolismo hepático es conjugación mediante N-acetiltransferasa (cuya actividad es determinada genéticamente) para formar N-acetilprocainamida. Esta última se elimina por excreción renal (t_½ = 6 a 10 h) y no hay conversión importante de regreso hacia procainamida. Debido a las tasas de eliminación relativamente rápidas tanto del fármaco original como de su principal metabolito, la procainamida oral suele administrarse como una presentación de liberación lenta. En pacientes con insuficiencia renal, la procainamida, la N-acetilprocainamida, o ambas, pueden acumularse hasta cifras plasmáticas en potencia tóxicas. En esta situación es preciso reducir la dosis de procainamida y la frecuencia de administración, y vigilar las concentraciones plasmáticas de ambos compuestos. Debido a que el fármaco original y el metabolito originan efectos farmacológicos diferentes, es inapropiado utilizar la suma de sus concentraciones para guiar el tratamiento.

En individuos que son “acetiladores lentos”, el síndrome de lupus inducido por procainamida aparece más a menudo y en etapas más tempranas durante el tratamiento que entre acetiladores rápidos (Woosley et al., 1978). Además, los síntomas de lupus inducidos por procainamida desaparecen durante el tratamiento con N-acetilprocainamida. Esos dos datos apoyan los resultados de estudios in vitro que sugieren que la exposición crónica al fármaco original (o un metabolito oxidativo) es lo que suscita el síndrome de lupus; estos datos también proporcionan un fundamento para la investigación adicional de la N-acetilprocainamida y sus análogos como antiarrítmicos (Roden, 1993).

Propafenona. La propafenona es un antagonista de los conductos de Na⁺ con una constante de tiempo relativamente lenta para la recuperación luego de bloqueo (Funck-Brentano et al., 1990). Algunos datos sugieren que, al igual que la flecainida, la propafenona también bloquea los conductos de K⁺. Su principal efecto electrofisiológico es hacer lenta la conducción en tejidos con respuesta rápida. Este fármaco se prescribe como racemato; si bien las propiedades bloqueadoras de los conductos de Na⁺ de los enantiómeros no difieren, la propafenona S-(+) es antagonista de los receptores β in vitro y en algunos pacientes. La propafenona prolonga las duraciones del PR y QRS. El tratamiento prolongado con propafenona oral se utiliza para mantener el ritmo sinusal en los pacientes con taquicardia supraventricular, incluida la fibrilación auricular; al igual que otros bloqueadores de los conductos de Na⁺, también se utiliza en las arritmias ventriculares, pero aquí su eficacia es moderada.

Efectos secundarios. Los efectos adversos del tratamiento con propafenona son aceleración de la respuesta ventricular en los pacientes con aleteo auricular, mayor frecuencia o gravedad de los episodios de taquicardia ventricular por reentrada, exacerbación de la insuficiencia cardiaca y los efectos adversos del bloqueo adrenérgico β como bradicardia sinusal y broncoespasmo, según se describió antes en este capítulo y el capítulo 12.

Farmacocinética clínica. La propafenona se absorbe bien y se elimina por las vías tanto hepática como renal. La actividad de CYP2D6, enzima que está ausente desde el punto de vista funcional en alrededor de 7% de los caucásicos y afroestadounidenses (véase cap. 6), es un determinante de importancia de la concentración plasmática de propafenona y, así, del efecto clínico del compuesto. En la mayoría de los individuos (“metabolizadores extensos”), la propafenona sufre metabolismo hepático extenso de primer paso hacia 5-hidroxipropafenona, un metabolito equipotente con la propafenona como bloqueador de los conductos de Na⁺ pero mucho menos potente como antagonista de los receptores adrenérgicos β. Un segundo metabolito, la N-desalquilpropafenona, se forma por medio de metabolismo no mediado por CYP2D6, y es un bloqueador menos potente de los conductos de Na⁺ y de los receptores adrenérgicos β. El metabolismo de la propafenona mediado por CYP2D6 es sensible de saturación, de modo que incrementos pequeños de la dosis pueden conducir a aumentos desproporcionados de la concentración plasmática del fármaco. En “metabolizadores inadecuados”, en quienes no hay CYP2D6 funcional, la extensión del metabolismo hepático de primer paso es mucho menor que en metabolizadores extensos, y las concentraciones plasmáticas de propafenona son mucho más altas después de recibir la misma dosis. La incidencia de efectos adversos durante el tratamiento con propafenona es mucho más alta en metabolizadores inadecuados que en los metabolizadores extensos.

La actividad del CYP2D6 puede inhibirse de manera notoria mediante varios medicamentos, entre ellos quinidina y fluoxetina. En metabolizadores extensos que reciben esos inhibidores, o en metabolizadores inadecuados, las cifras plasmáticas de propafenona mayores de 1 μg/ml se relacionan con efectos clínicos de bloqueo de los receptores β, como reducción de la frecuencia cardiaca durante el ejercicio (Lee et al., 1990). Se ha recomendado disminuir 20 a 30% de la dosis usual en individuos con hepatopatía moderada o grave, y practicar vigilancia cuidadosa. Se desconoce si es necesario disminuir las dosis de propafenona en enfermedad renal. Una presentación que se libera lentamente permite la administración dos veces al día.

Quinidina. Desde principios del s. XVIII, la corteza de la planta chinchona se usó para tratar “palpitaciones rebeldes” (Levy y Azoulay, 1994). Estudios efectuados a principios del s. XX identificaron a la quinidina, un diasterómero del antipalúdico quinina, como la más potente de las sustancias antiarrítmicas extraídas de la planta chinchona, y hacia el decenio de 1920, la quinidina se usó como antiarrítmico. Esta última se utiliza para conservar el ritmo sinusal en sujetos con aleteo o fibrilación auricular, y en la prevención de recurrencia de taquicardia o fibrilación ventricular (Grace y Camm, 1998).

Efectos farmacológicos. La quinidina bloquea la corriente de Na⁺ y múltiples corrientes cardiacas de K⁺. Es un bloqueador en estado abierto de los conductos de Na⁺ con un tiempo intermedio de recuperación (~3 s); como consecuencia, la duración del QRS se prolonga un poco con dosis terapéuticas, casi siempre entre 10 y 20%. A concentraciones terapéuticas, la quinidina prolonga de manera sistemática el intervalo QT hasta 25%, pero el efecto es muy variable. A cifras de apenas 1 μM, la quinidina bloquea la corriente del Na⁺ y el componente rápido de la rectificadora tardía (I_Kr); las concentraciones más altas bloquean el componente lento de la corriente transitoria rectificadora tardía, rectificadora hacia adentro, y hacia afuera, así como la corriente de Ca²⁺ tipo L.

Las propiedades bloqueadoras de los conductos de Na⁺ de la quinidina dan como resultado incremento del umbral para excitabilidad y disminución de la automaticidad. Como consecuencia de sus efectos bloqueadores de los conductos de K⁺, la quinidina prolonga los potenciales de acción en casi todas las células cardiacas. Este efecto es más notorio a frecuencias lentas. En algunas células, como las células de la parte media del miocardio y las células de Purkinje, la quinidina desencadena de manera constante posdespolarizaciones tempranas a frecuencias cardiacas lentas, en particular cuando la [K]_o es baja (Priori et al., 1999). La quinidina prolonga la refractariedad en casi todos los tejidos, quizá como resultado tanto de prolongación de la duración del potencial de acción, como de su bloqueo de conductos de sodio.

En animales intactos y en seres humanos, la quinidina también produce bloqueo de los receptores β e inhibición vagal. De este modo, el uso de quinidina por vía intravenosa se relaciona con hipotensión y taquicardia notorias. Los efectos vagolíticos de la quinidina tienden a inhibir su efecto depresor directo sobre la conducción del nódulo auriculoventricular (AV), de modo que el efecto del medicamento sobre el intervalo PR es variable. Además, el efecto vagolítico de la quinidina puede generar incremento de la transmisión por el nódulo AV de taquicardias auriculares como aleteo auricular (cuadro 29-1).

Efectos secundarios. No cardiacos. La diarrea es el efecto adverso más habitual durante el tratamiento con quinidina; ocurre en 30 a 50% de los enfermos. Se desconoce el mecanismo. La diarrea por lo general ocurre en el transcurso de los primeros días de terapéutica con quinidina, pero puede sobrevenir en etapas más tardías. La hipopotasiemia inducida por diarrea quizá potencie el riesgo de la taquicardia ventricular polimorfa en entorchado debida a quinidina.

Durante el tratamiento con quinidina aparecen diversas reacciones inmunitarias. La más frecuente es la trombocitopenia, que puede ser grave pero que involuciona con rapidez al suspender el medicamento. La hepatitis, la depresión de la médula ósea y un síndrome de lupus son poco frecuentes. Ninguno de esos efectos se relaciona con cifras plasmáticas altas de dicho fármaco.

La quinidina también produce cinconismo, síndrome que comprende cefalea y zumbido de oídos. En contraste con otros fenómenos adversos durante el tratamiento con quinidina, el cinconismo por lo general se relaciona con cifras plasmáticas altas de esta última y puede tratarse mediante reducción de la dosis.

Efectos secundarios-cardiacos. De los pacientes que reciben tratamiento con quinidina, entre 2 y 8% manifiesta prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular polimorfa en entorchado. En contraste con los efectos del sotalol, la N-acetilprocainamida y muchos otros compuestos, la taquicardia ventricular polimorfa en entorchado relacionada con quinidina por lo general ocurre a concentraciones plasmáticas terapéuticas, o incluso subterapéuticas. Se desconocen las razones de la sensibilidad individual para generar este efecto adverso.

A concentraciones altas de quinidina en plasma puede haber bloqueo notable del conducto del Na⁺, con la consiguiente taquicardia ventricular. Este efecto adverso se presenta cuando se aplican dosis muy altas de dicho fármaco para intentar convertir la fibrilación auricular en un ritmo normal; ya se abandonó este método enérgico con dosis de quinidina y es muy rara la taquicardia ventricular inducida por este medicamento.

La quinidina puede exacerbar la insuficiencia cardiaca o la enfermedad del sistema de conducción. Con todo, en la mayoría de los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, la quinidina se tolera bien, quizá debido a sus efectos vasodilatadores.

Farmacocinética clínica. La quinidina se absorbe bien y 80% se encuentra unida a proteínas plasmáticas, incluso albúmina y, al igual que la lidocaína, al reactivo de fase aguda, glucoproteína ácida β₁. Como con la lidocaína, pueden requerirse dosis (y concentraciones plasmáticas totales de quinidina) mayores que las habituales para conservar cifras terapéuticas de quinidina libre en estados de estrés alto, como infarto agudo de miocardio (Kessler et al., 1984). Sufre metabolismo oxidativo hepático extenso y alrededor de 20% se excreta sin cambios por riñones. Un metabolito, la 3-hidroxiquinidina, es casi igual de potente que la quinidina en el bloqueo de los conductos de Na⁺ cardiacos o la prolongación de los potenciales de acción del corazón. Algunos pacientes toleran concentraciones de 3-hidroxiquinidina no unida iguales que las de quinidina o mayores. Otros metabolitos son menos potentes que ella y sus concentraciones plasmáticas son más bajas; de este modo, es poco probable que contribuyan mucho a los efectos clínicos de la quinidina.

Hay variabilidad individual importante de los límites de administración necesarios para alcanzar concentraciones plasmáticas terapéuticas de 2 a 5 μg/ml. Parte de esta variabilidad puede depender de la evaluación, puesto que no en todas las valoraciones se han excluido los metabolitos de la quinidina. Entre personas con nefropatía o insuficiencia cardiaca congestiva avanzada, sólo hay decremento moderado de la depuración de quinidina. De este modo, los requerimientos de posología en esos sujetos son similares a los de otros pacientes.

Interacciones farmacológicas. La quinidina es un potente inhibidor de la CYP2D6. Como resultado, su administración a pacientes que reciben fármacos que sufren metabolismo extenso mediado por CYP2D6 puede generar alteraciones de los efectos del medicamento por acumulación del fármaco original y fracaso de la formación de metabolitos. Por ejemplo, la inhibición del metabolismo de la codeína mediado por CYP2D6 hacia su metabolito activo, morfina, da como resultado decremento de la analgesia. Por otro lado, la inhibición del metabolismo de la propafenona mediado por CYP2D6 origina concentraciones plasmáticas altas de propafenona e incremento del bloqueo de los receptores adrenérgicos β. La quinidina reduce la depuración de digoxina; se ha dicho que interviene la inhibición del transporte de digoxina mediado por glucoproteína P (Fromm et al., 1999).

El metabolismo de quinidina es inducible mediante compuestos como fenobarbital o fenitoína (Data et al., 1976). En quienes están recibiendo esos medicamentos, quizá se requieran dosis muy altas de quinidina para alcanzar concentraciones terapéuticas. Si después se suspende el tratamiento con el fármaco inductor, las cifras de quinidina tal vez aumenten hasta cantidades muy altas, y es necesario ajustar en dirección ascendente la dosis de esta última. La cimetidina y el verapamilo aumentan las concentraciones plasmáticas de quinidina, pero estos efectos por lo general son moderados.

Sotalol. El sotalol es un antagonista no selectivo de los receptores adrenérgicos β, que también prolonga los potenciales de acción cardiacos al inhibir las corrientes del K⁺ rectificadoras tardías, y quizás otras (Hohnloser y Woosley, 1994). Se prescribe como un racemato; el L-enantiómero es un antagonista mucho más potente de los receptores adrenérgicos β que el D-enantiómero, pero ambos son equipotentes como bloqueadores de los conductos de K⁺. Su estructura es la siguiente:

En Estados Unidos el sotalol es un fármaco huérfano aprobado para pacientes con taquiarritmias ventriculares y fibrilación o aleto auricular. Los estudios clínicos indican que es cuando menos tan efectivo como la mayor parte de los bloqueadores de los conductos de Na⁺ en las arritmias ventriculares (Mason, 1993).

El sotalol prolonga los potenciales de acción en todo el corazón y el intervalo QT en el ECG. Reduce la automaticidad y la velocidad de la conducción del nódulo AV y prolonga la refractariedad AV al bloquear los conductos de K⁺ y los receptores adrenérgicos β, pero carece de efectos sobre la velocidad de la conducción en el tejido de respuesta rápida. Genera posdespolarizaciones tardías y actividad desencadenada in vitro y en ocasiones causa taquicardia ventricular polimorfa en entorchado, especialmente cuando existe hipopotasiemia. A diferencia de lo que sucede con la quinidina, la frecuencia de la taquicardia antedicha (1.5 a 2%) al parecer depende de la dosis de sotalol; de hecho, es el principal efecto secundario de su sobredosis. Se han publicado algunos casos con dosis menores, a menudo en pacientes con disfunción renal, puesto que se elimina por excreción renal sin cambiar. Los demás efectos secundarios son los del bloqueo de los receptores β, como se describió antes en este capítulo y en el capítulo 12.

Vernakalant. El vernakalant es un inhibidor de diversos conductos de iones expresados de preferencia en las aurículas, especialmente la corriente rectificadora de K⁺ ultra rápidamente activadora (I_Kur codificado por Kv 1.5), que se encuentra en investigación. En menor grado, también bloquea la corriente rectificadora tardía de K⁺ rápidamente activadora (I_Kr), la corriente transitoria de K⁺ hacia el exterior (I_to), la corriente de Na⁺ y la corriente de Ca²⁺ tipo L. Prolonga de manera selectiva el periodo refractario auricular sin modificar la refractariedad ventricular.

El vernakalant es efectivo para convertir la fibrilación auricular de corta duración en ritmo sinusal (Roy et al., 2008). Se administra (3 mg/kg) en solución a lo largo de 10 min, seguida de otra solución con 2 mg/kg 15 min después si la fibrilación auricular no se interrumpe. El vernakalant no es efectivo para convertir la fibrilación auricular de larga duración (>7 días) ni el aleteo auricular. En el 2008, un comité asesor de la FDA recomendó la aprobación de la presentación intravenosa de vernakalant, pero todavía no se autorizaba cuando se imprimió este libro. Actualmente se está estudiando la presentación oral en varios estudios clínicos para mantener el ritmo sinusal en los pacientes con fibrilación auricular crónica. Al parecer sus efectos proarrítmicos son mínimos o nulos y no se han publicado casos de taquicardia ventricular polimorfa en entorchado en los estudios de fases II y III.

El vernakalant es metabolizado rápidamente por el CYP2D6 hasta uno de sus principales metabolitos inactivos (RSD 1385) por 4-O-desmetilación (Mao et al., 2009). Al parecer la diferencia en la C_máx entre los 2D6 metabolizantes extensos y exiguos después de una sola dosis IV es mínima. Sin embargo, su semivida promedio fue mucho más prolongada en dos metabolizantes exiguos (8.5 h) que en 10 metabolizantes extensos (2.7 h). Esta diferencia profunda de la semivida será importante si se utiliza en la clínica para prevenir la fibrilación auricular.