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En los cuadros 29-3 y 29-5 se presentan resúmenes de características electrofisiológicas y farmacocinéticas importantes de los fármacos que se consideran aquí. Los bloqueadores de los conductos de Ca2+ y los antagonistas adrenérgicos β se han considerado antes y en los capítulos 12 y 25 a 28, respectivamente. Los fármacos se presentan en orden alfabético.
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Adenosina. La adenosina es un nucleósido que ocurre de manera natural y se administra por vía intravenosa rápida para la terminación rápida de arritmias supraventriculares de reentrada (Lerman y Belardinelli, 1991). También se ha utilizado para producir hipotensión controlada durante algunos procedimientos quirúrgicos y en el diagnóstico de arteriopatía coronaria. El ATP por vía intravenosa parece producir efectos similares a los de la adenosina.
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Efectos farmacológicos. Los efectos de la adenosina están mediados por su interacción con receptores de adenosina específicos acoplados a proteína G. La adenosina activa la corriente de K+ sensible a acetilcolina en la aurícula y los nódulos sinusal y auriculoventricular, lo que da como resultado acortamiento de la duración del potencial de acción, hiperpolarización y torna lenta la automaticidad normal (fig. 29-10C). La adenosina también inhibe los efectos electrofisiológicos del monofosfato de adenosina cíclico (cyclic adenosine monophosphate, cAMP) intracelular aumentado, que ocurren con la estimulación simpática. Dado que la adenosina reduce las corrientes de Ca2+, puede ser antiarrítmica al incrementar la refractariedad del nódulo AV y al inhibir las posdespolarizaciones tardías desencadenadas por estimulación simpática.
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La administración de adenosina por vía intravenosa rápida en seres humanos de manera transitoria hace lenta la frecuencia sinusal y la velocidad de conducción del nódulo auriculoventricular e incrementa la refractariedad de este último. Una dosis rápida de adenosina produce activación simpática transitoria al interactuar con barorreceptores carotídeos (Biaggioni et al., 1991); cuando se proporciona el fármaco por vía intravenosa lenta y continua, sobreviene hipotensión.
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Efectos secundarios. Una ventaja importante del tratamiento con adenosina es que los efectos adversos son de corta duración, puesto que el fármaco se elimina con mucha rapidez. La asístole transitoria (falta de cualquier ritmo cardiaco en absoluto) es frecuente, pero por lo general dura menos de 5 s y en realidad constituye el objetivo terapéutico. La mayoría de los pacientes percibe una sensación de plenitud torácica y disnea cuando se administran dosis terapéuticas de adenosina (6 a 12 mg). Rara vez, una dosis rápida de adenosina puede precipitar broncoespasmo o fibrilación ventricular probablemente por acortamiento heterogéneo de los potenciales de acción auriculares.
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Farmacocinética clínica. La adenosina se elimina tras una semivida de segundos por medio de absorción gobernada por portadores, que tiene lugar en la mayor parte de los tipos celulares, incluido el endotelio y es metabolizada por la adenosina desaminasa. La adenosina quizás es el único fármaco cuya eficacia requiere una dosis por vía intravenosa rápida, de preferencia mediante un catéter intravenoso central grande; la administración lenta da como resultado eliminación del fármaco antes de su llegada al corazón.
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Los efectos de la adenosina están potenciados en sujetos que reciben dipiridamol, un inhibidor de la captación de adenosina, y en receptores de trasplante cardiaco debido a hipersensibilidad por desnervación. Las metilxantinas (cap. 36), como la teofilina y la cafeína, bloquean a los receptores de adenosina; por ende, se requieren dosis más grandes que lo habitual para producir un efecto antiarrítmico en quienes han consumido esos compuestos en bebidas o como tratamiento.
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Amiodarona. La amiodarona tiene muchos efectos farmacológicos, ninguno de los cuales está enlazado con claridad con sus propiedades supresoras de arritmias (Mason, 1987). Es un análogo estructural de la hormona tiroidea, y algunas de sus reacciones antiarrítmicas y su toxicidad son atribuibles a interacción con receptores de hormona tiroidea nucleares. Es muy lipófila, se concentra en muchos tejidos y se elimina con lentitud extrema; en consecuencia, los efectos adversos pueden desaparecer muy lentamente. En Estados Unidos, el fármaco en la actualidad está indicado en el tratamiento por vía oral en sujetos con taquicardia o fibrilación ventricular recurrente, resistente a otros compuestos. La amiodarona por vía oral también es eficaz en la conservación del ritmo sinusal en sujetos con fibrilación auricular (Connolly, 1999). Está indicada una forma intravenosa para terminar de inmediato la taquicardia o fibrilación auricular (Kowey et al., 1995) y está sustituyendo a la lidocaína como tratamiento de primera línea para paros cardiacos fuera del hospital (Dorian et al., 2002). Estudios clínicos de amiodarona oral demostraron un efecto beneficioso moderado en la mortalidad después del infarto agudo de miocardio (Amiodarone Trials MetaAnalysis Investigators, 1997). A pesar de las incertidumbres sobre sus mecanismos de acción y la posibilidad de toxicidad importante, en la actualidad se utiliza muy ampliamente la amiodarona en el tratamiento de arritmias comunes, como fibrilación auricular (Roy et al., 2000).
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Efectos farmacológicos. Los estudios de los efectos agudos de la amiodarona en sistemas in vitro se complican por su insolubilidad en agua, lo cual requiere utilizar solventes como dimetilsulfóxido. Sus efectos pueden ser mediados por alteración del ambiente lípido de los conductos de iones (Herbette et al., 1988). Este fármaco bloquea conductos de Na+ inactivados y posee una tasa de recuperación luego de bloqueo relativamente rápida (constante de tiempo de casi 1.6 s). También disminuye la corriente de Ca2+ y corrientes transitorias rectificadora tardía hacia afuera y rectificadora hacia adentro de K+, y genera un efecto bloqueador adrenérgico no competitivo. La amiodarona es un potente inhibidor de la automaticidad anormal y casi siempre prolonga la duración del potencial de acción. También disminuye la velocidad de conducción mediante bloqueo de los conductos de Na+, así como por medio de un efecto (que se entiende poco) sobre el acoplamiento entre una célula y otra, que puede tener importancia especial en tejido enfermo (Levine et al., 1988). Las prolongaciones de PR, QRS y QT así como la bradicardia sinusal son frecuentes en el transcurso del tratamiento a largo plazo. La amiodarona prolonga la refractariedad de todos los tejidos cardiacos; el bloqueo de conductos de Na+, la repolarización tardía debida a bloqueo de los conductos de K+ y la inhibición del acoplamiento entre una célula y otra pueden contribuir a este efecto.
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Efectos adversos. La hipotensión generada por vasodilatación y depresión del rendimiento miocárdico es frecuente con la forma de amiodarona por vía intravenosa y puede depender en parte del solvente. En tanto es posible que haya depresión de la contractilidad durante el tratamiento a largo plazo, es poco frecuente. A pesar de la administración de dosis altas que causarían toxicidad importante si se continuaran por tiempo prolongado, son muy raros los efectos adversos durante regímenes orales de carga del medicamento, que requieren típicamente varias semanas. Algunas veces, durante la fase de carga, el paciente manifiesta náusea, que mejora al reducir la dosis diaria.
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Los efectos secundarios en el transcurso del tratamiento a largo plazo se han relacionado tanto con la cantidad de la dosis diaria de sostén, así como con la dosis acumulativa, lo cual sugiere que tal vez se originen de la acumulación en tejidos. La consecuencia adversa más grave durante el tratamiento a largo plazo con amiodarona es la fibrosis pulmonar, la cual puede ser rápidamente progresiva y letal. La neumopatía subyacente, las dosis de 400 mg/día y fenómenos adversos pulmonares recientes, como neumonía, parecen constituir factores de riesgo (Dusman et al., 1990). Las radiografías de tórax o los estudios de función pulmonar, seriados, detectan toxicidad temprana por amiodarona, pero la vigilancia de las concentraciones plasmáticas no ha resultado útil. A dosis bajas, como 200 mg/día utilizados en la fibrilación auricular, la toxicidad pulmonar es rara. Otros efectos adversos durante el tratamiento prolongado son microdepósitos corneales (que con frecuencia son asintomáticos), disfunción hepática, síntomas neuromusculares (más comúnmente neuropatía periférica o debilidad de músculos proximales), fotosensibilidad e hipertiroidismo o hipotiroidismo. En el capítulo 39 se comentan más ampliamente los múltiples efectos de la amiodarona en la función tiroidea. El tratamiento para la toxicidad pulmonar que pone en peligro la vida consiste en retirar el fármaco y medidas de apoyo, incluso corticoesteroides, reducir la dosis tal vez baste si el fármaco se considera necesario y el efecto adverso no pone en peligro la vida. A pesar de la notoria prolongación de QT, y de la bradicardia características del tratamiento prolongado con amiodarona, la taquicardia ventricular polimorfa en entorchado y otras taquiarritmias farmacoinducidas son poco frecuentes.
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Farmacocinética clínica. La biodisponibilidad de la amiodarona es incompleta (casi 30%), quizá debido a absorción inadecuada. Esta biodisponibilidad reducida tiene importancia en el cálculo de regímenes de dosis equivalentes cuando se pasa de tratamiento por vía intravenosa al de vía oral. El fármaco se distribuye en los lípidos; por ejemplo, se han informado proporciones entre concentración en tejido cardiaco y plasma >20:1, y entre lípidos y plasma >300:1. Después del inicio de tratamiento con amiodarona, se requieren varias semanas para que aparezcan incrementos de la refractariedad, un marcador del efecto farmacológico. La amiodarona sufre metabolismo hepático hacia desetilamiodarona por citocromo P450 (CYP, cytochrome P450) 3A4 hasta formar un metabolito con efectos farmacológicos similares a los del fármaco original. Cuando se suspende el tratamiento con amiodarona en un paciente que la ha recibido durante varios años, la concentración plasmática desciende con una semivida de varias semanas a meses. Todavía no se conoce el mecanismo por medio del cual se eliminan la amiodarona y desetilamiodarona.
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Se ha propuesto un límite de concentración plasmática terapéutica de amiodarona de 0.5 a 2 μg/ml. Sin embargo, la eficacia parece depender por igual de la duración del tratamiento como de la concentración plasmática y las cifras plasmáticas altas son inútiles para predecir toxicidad (Dusman et al., 1990). Debido a la acumulación lenta de la amiodarona en los tejidos, por lo general se administra un régimen de saturación por vía oral con dosis altas (p. ej., 800 a 1 600 mg/día) durante varias semanas y después se inicia tratamiento de sostén. La dosis de sostén se ajusta con base en los efectos adversos y las arritmias que se están tratando. Si la arritmia de presentación pone en peligro la vida, por lo general se utilizan dosis >300 mg/día, a menos que haya toxicidad clara. Por otro lado, se utiliza una dosis de mantenimiento ≤200 mg/día cuando una arritmia recurre pero el paciente la tolera, como sucede en la fibrilación auricular. Debido a la eliminación muy lenta del fármaco, se administra una vez al día, y la omisión de una o dos dosis durante tratamiento prolongado casi nunca da como resultado recidiva de la arritmia.
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No se requieren ajustes de la dosis en padecimientos como disfunción hepática, renal o cardiaca. La amiodarona constituye un potente inhibidor del metabolismo hepático o de la eliminación renal de muchos compuestos. Los mecanismos identificados hasta la fecha abarcan inhibición de CYP3A4 y CYP2C9 y de la glucoproteína P (véanse caps. 5 y 6). Las dosis de warfarina, otros antiarrítmicos (flecainida, procainamida, quinidina) o digoxina, quizá requieran reducción durante el tratamiento con amiodarona.
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Bretilio. El bretilio es un compuesto del amonio cuaternario que prolonga los potenciales de acción cardiacos e interfiere con la recaptación de noradrenalina por neuronas simpáticas. Antiguamente se utilizaba para tratar la fibrilación ventricular y prevenir su recurrencia; en la actualidad ya no se vende en Estados Unidos.
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Efectos farmacológicos. Los glucósidos digitálicos generan efectos inotrópicos positivos y se utilizan ampliamente en sujetos con insuficiencia cardiaca (cap. 28). Su efecto inotrópico depende de incremento del Ca2+ intracelular (Smith, 1988), que también forma la base para arritmias relacionadas con intoxicación por glucósidos cardiacos. Éstos incrementan la pendiente de fase 4 (es decir, aumentan la tasa de automaticidad), en especial si la [K]o es baja. Algunos, como la digoxina, producen notorios efectos vagotónicos, lo cual da como resultado inhibición de las corrientes del Ca2+ en el nódulo AV y activación de las corrientes de K+ en la aurícula mediadas por acetilcolina. De este modo, los principales efectos electrofisiológicos “indirectos” de los glucósidos cardiacos constan de hiperpolarización, acortamiento de los potenciales de acción auriculares e incrementos de la refractariedad del nódulo AV. Esta última acción explica la utilidad de la digoxina para interrumpir las arritmias por reentrada que comprenden al nódulo AV y para regular la respuesta ventricular en los pacientes con fibrilación auricular. Los glucósidos cardiacos pueden resultar en especial útiles en esta última situación, puesto que muchos de esos pacientes presentan insuficiencia cardiaca, que puede exacerbarse por otros bloqueadores del nódulo auriculoventricular, como bloqueadores de los conductos de Ca2+, o los antagonistas de receptores adrenérgicos β. Empero, en muchos pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada, el impulso simpático está muy aumentado, de modo que los digitálicos no son muy eficaces para disminuir la frecuencia; por otro lado, incluso un decremento moderado de la frecuencia a veces ayuda a aminorar la insuficiencia cardiaca. De manera similar, en otros padecimientos en los cuales el tono simpático alto impulsa la conducción auriculoventricular rápida (p. ej., neumopatía crónica, tirotoxicosis), es posible que el tratamiento con digitálicos sólo resulte marginalmente eficaz para hacer lenta la frecuencia. En pacientes de trasplante de corazón, en quienes se suprimió la inervación, los glucósidos cardiacos son ineficaces para controlar la frecuencia. La actividad simpática aumentada y la hipoxia pueden potenciar cambios de la automaticidad y posdespolarizaciones tardías inducidos por fármacos, lo cual incrementa el riesgo de toxicidad por digitálicos. Otra característica que genera complicaciones en la tirotoxicosis es el incremento de la depuración de digoxina. Los principales efectos en el ECG de los glucósidos cardiacos comprenden prolongación de PR y una alteración inespecífica de la repolarización ventricular (manifestada por depresión en el segmento ST), cuyo mecanismo fundamental no se entiende bien.
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Efectos adversos. Debido al índice terapéutico bajo de los glucósidos cardiacos, su toxicidad es un problema clínico común (cap. 28). Las manifestaciones usuales son arritmias, náusea, alteraciones de la función cognitiva y visión borrosa o amarilla. Las concentraciones séricas altas de digital, la hipoxia (p. ej., debida a una enfermedad pulmonar crónica) y las anormalidades electrolíticas (como hipopotasiemia, hipomagnesiemia e hipercalciemia) predisponen a los pacientes a arritmias inducidas por digital. En tanto la intoxicación por digitálicos puede causar casi cualquier arritmia, ciertos tipos de arritmias son característicos. Las arritmias que deben generar fuerte sospecha de intoxicación por estos compuestos son aquellas en las cuales ocurren taquicardias relacionadas con posdespolarizaciones tardías, con deterioro de la función del nódulo sinusal o del nódulo auriculoventricular. La taquicardia auricular con bloqueo AV es “clásica”, pero también pueden ocurrir bigeminismo ventricular (latidos sinusales que alternan con latidos de origen ventricular), taquicardia ventricular “bidireccional” (un padecimiento poco frecuente), taquicardias de unión auriculoventricular y diversos grados de bloqueo AV. Con la intoxicación grave (p. ej., ingestión con fines suicidas), se observan hipopotasiemia grave por intoxicación de Na+,K+-ATPasa y bradiarritmias profundas que pueden no desaparecer con tratamiento a base de marcapasos. En pacientes con cifras séricas altas de digitálicos, probablemente hay aumento del riesgo de precipitar fibrilación ventricular por cardioversión con corriente directa; en aquellos que presentan cifras sanguíneas terapéuticas, dicho tipo de cardioversión puede aplicarse sin riesgos.
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Las formas menores de intoxicación por glucósidos cardiacos tal vez no requieran tratamiento específico más allá de vigilar el ritmo cardiaco hasta que desaparecen los síntomas y signos de toxicidad. La bradicardia sinusal y el bloqueo auriculoventricular a menudo muestran respuesta a la atropina por vía intravenosa, pero el efecto es transitorio. Se ha utilizado Mg2+ con buenos resultados en algunos pacientes con taquicardia inducida por digitálicos. Cualquier arritmia grave se trata con fragmentos Fab de antidigoxina, que son muy efectivos para fijar digoxina y digitoxina y aumentan considerablemente su excreción renal (cap. 28). Las concentraciones séricas de glucósidos se incrementan de manera notoria con anticuerpos contra digitálicos, pero éstos conforman fármaco unido (sin actividad farmacológica). Para disfunción avanzada del nódulo sinusal o nódulo auriculoventricular, tal vez se necesite marcapaso cardiaco temporal. Los digitálicos generan efectos vasoconstrictores arteriales directos que pueden ser en especial nocivos en sujetos con ateroesclerosis avanzada que reciben fármaco por vía intravenosa; se ha informado isquemia en los lechos mesentérico y coronario.
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Farmacocinética clínica. El único glucósido de la digital que se utiliza en Estados Unidos es la digoxina. La digitoxina también se utiliza como tratamiento oral fuera de Estados Unidos. Las tabletas de digoxina no están completamente biodisponibles (75%). En algunos pacientes, la microflora intestinal metaboliza digoxina, reduciendo considerablemente su biodisponibilidad. En estos pacientes es necesario administrar dosis más elevadas para obtener la misma eficacia clínica; si se administran antibióticos que destruyen la microflora intestinal los efectos adversos graves constituyen un peligro. En los efectos adversos también participa la inhibición de la glucoproteína P (véase ”Efectos adversos e interacciones farmacológicas” bajo “Dronaderona”). Entre 20 y 30% de la digoxina se fija a las proteínas. Los efectos antiarrítmicos de este fármaco pueden lograrse con tratamiento por vía intravenosa u oral. Con todo, la distribución de la digoxina hacia el sitio o sitios efectores es relativamente lenta; por ende, incluso con terapéutica por vía intravenosa, hay varias horas de retraso entre la administración del fármaco y la aparición de efectos farmacológicos sensibles de medición, como prolongación del intervalo PR o lentitud de la frecuencia ventricular en fibrilación auricular. Para evitar intoxicación por digitálicos, se proporciona un régimen de saturación de alrededor de 0.6 a 1 mg de digoxina administrados durante 24 h. La medición de la concentración sérica de digoxina después de distribución y el ajuste de la dosis diaria (0.0625 a 0.5 mg) para conservar concentraciones de 0.5 a 2 ng/ml son útiles durante el tratamiento a largo plazo con digoxina (cuadro 29-5). Algunos pacientes tal vez requieran y toleren cifras más altas, pero con mayor riesgo de efectos adversos.
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La semivida de eliminación de la digoxina es de ~36 h, de manera que la dosis de mantenimiento se administra una sola vez al día. La excreción renal de fármacos sin cambios explica más de 80% de la eliminación de digoxina. En pacientes con alteraciones de la excreción debido a insuficiencia renal o en sujetos hipotiroideos, es necesario reducir las dosis de digoxina (o aumentar el intervalo de administración) y vigilar de modo constante las concentraciones séricas. La digitoxina sufre de manera primaria metabolismo hepático y puede ser útil en sujetos con disfunción renal fluctuante o avanzada. Los fármacos como la fenitoína o la rifampicina, que inducen metabolismo hepático, aceleran el metabolismo de digitoxina (véase cap. 6). La semivida de eliminación de la digitoxina es incluso más prolongada que la de la digoxina (~7 días), y gran parte se fija a las proteínas y su rango terapéutico es de 10 a 30 ng/ml.
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La amiodarona, quinidina, verapamilo, diltiazem, ciclosporina, itraconazol, propafenona y flecainida reducen la eliminación de digoxina, probablemente al inhibir a la glucoproteína P que es la vía principal de eliminación de la digoxina (Fromm et al., 1999). Después de una semivida de 4 a 5 (es decir, aproximadamente en una semana) se alcanzan concentraciones nuevas constantes de digoxina. La toxicidad por digital se presenta con tanta frecuencia con quinidina o amiodarona que cuando se inician estos medicamentos se disminuye de manera sistemática la dosis de digoxina. En todos los casos, deben medirse con regularidad las concentraciones de digoxina y ajustarse la dosis si es necesario. La hipopotasiemia, que puede ser causada por muchos medicamentos (p. ej., diuréticos, anfotericina B y corticoesteroides), potenciará las arritmias inducidas por digital.
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Disopiramida. La disopiramida produce efectos electrofisiológicos muy similares a los de la quinidina, pero los fármacos poseen espectros de efectos adversos diferentes (Morady et al., 1982). La disopiramida se utiliza para conservar el ritmo sinusal en pacientes con aleteo o fibrilación auricular y para prevenir recurrencia de taquicardia o fibrilación ventricular. La disopiramida se prescribe como un racemato. Su estructura se muestra a continuación.
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Efectos farmacológicos y adversos. Los efectos electrofisiológicos in vitro de la disopiramida S-(+) son similares a los de la quinidina. El enantiómero R-(–) produce bloqueo similar de los conductos de Na+, pero no prolonga los potenciales de acción cardiacos. Al contrario de la quinidina, la disopiramida racémica no es un antagonista de los receptores adrenérgicos α, pero genera notorios efectos anticolinérgicos, lo cual explica muchas de sus consecuencias adversas. Éstas comprenden precipitación de glaucoma, estreñimiento, boca seca y retención urinaria; esta última es más frecuente en varones con alteraciones de la próstata, pero puede sobrevenir en mujeres. La disopiramida suele deprimir la contractilidad y precipitar insuficiencia cardiaca (Podrid et al., 1980), así como originar taquicardia ventricular polimorfa en entorchado.
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Farmacocinética clínica. La disopiramida se absorbe bien. La unión a proteínas plasmáticas depende de la concentración, de tal manera que un incremento pequeño de la concentración total puede constituir un incremento proporcionalmente más grande de las cifras de fármaco libre (Lima et al., 1981). La disopiramida se elimina mediante metabolismo hepático (hacia un metabolito débilmente activo) y excreción renal del fármaco sin cambios. Es necesario reducir la dosis en sujetos con disfunción renal. Es posible que se requieran dosis más altas que las habituales en pacientes que reciben medicamentos como fenitoína, que inducen el metabolismo hepático.
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Dofetilida. La dofetilida es un bloqueador IKr potente y “puro”. Como resultado de dicha especificidad, prácticamente no tiene efectos extracardiacos. Es eficaz para conservar el ritmo sinusal en individuos con fibrilación auricular. En los estudios DIAMOND (Torp-Pedersen et al., 1999), la dofetilida no modificó las cifras de mortalidad en personas con insuficiencia cardiaca avanzada o en las que convalecían de un infarto agudo de miocardio. En la actualidad se le obtiene por medio de un sistema de distribución restringido que abarca sólo médicos, hospitales y otras instituciones donde funcionan programas educativos especiales que cubren la posología apropiada y el inicio del tratamiento.
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Efectos adversos. En 1 a 3% de individuos en investigaciones clínicas surgió taquicardia ventricular polimorfa en entorchado, en quienes se aplicaron los criterios de exclusión estrictos (como hipopotasiemia) y se utilizó la monitorización electrocardiográfica continua para detectar cualquier prolongación extraordinaria del intervalo QT en el hospital. Se desconoce la incidencia de dicho efecto adverso durante el uso más amplio del fármaco, que comenzó a distribuirse en el mercado en el año 2000. Otros efectos adversos no fueron más frecuentes que los del placebo durante los estudios preclínicos.
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Farmacocinética clínica. La mayor parte de la dosis de dofetilida se excreta sin cambios por los riñones. En personas con insuficiencia renal leve o moderada se necesita disminuir la dosis con base en las cifras de la depuración de creatinina y así llevar al mínimo el riesgo de que aparezca taquicardia ventricular polimorfa en entorchado. El fármaco no se utilizará en individuos con insuficiencia renal avanzada y tampoco con inhibidores del transporte de cationes de riñones. La dofetilida también pasa por una fase pequeña de metabolismo en el hígado.
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Dronedarona. La dronedarona es un derivado de benzofurano no yodado de la amiodarona que fue aprobado por la FDA en el 2009 para el tratamiento de la fibrilación y aleteo auriculares. En diversos estudios clínicos comparativos, aleatorizados y con placebo se observó que es efectiva para mantener el ritmo sinusal y reducir la frecuencia de la respuesta ventricular durante los episodios de fibrilación auricular (fármaco revisado por Patel et al., 2009). Frente a la amiodarona, el tratamiento con dronedarona tiene muchos menos efectos adversos pero también es mucho menos efectiva para mantener el ritmo sinusal. La dronedarona reduce la morbilidad y mortalidad en los pacientes con riesgo elevado de padecer fibrilación auricular. Sin embargo, aumenta la mortalidad en los pacientes con insuficiencia cardiaca grave y está contraindicada en los sujetos con insuficiencia cardiaca de la clase 4 según la NYHA y en pacientes con insuficiencia cardiaca recientemente descompensada que precisó de hospitalización.
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Efectos farmacológicos. De manera similar a la amiodarona, la dronedarona es un bloqueador potente de corrientes múltiples de iones, incluida la corriente de K+ rectificadora tardía rápidamente activadora (IKr) y la corriente de K+ rectificadora tardía lentamente activadora (IKs), la corriente de K+ rectificadora hacia el interior (IKI), la corriente de K+ activada por acetilcolina, la corriente máxima de Na+ y la corriente de Ca2+ tipo L. Sus efectos antiadrenérgicos son más potentes que los de la amiodarona.
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Efectos adversos e interacciones farmacológicas. Las reacciones adversas más frecuentes son diarrea, náusea, dolor abdominal, vómito y astenia. La dronedarona prolonga el intervalo QTc según la dosis, pero es rara la taquicardia ventricular polimorfa en entorchado. Es metabolizada por el CYP3A y es un inhibidor moderado de CYP3A, CYP2D6 y glucoproteína P. Un inhibidor potente de CYP3A4 como el ketoconazol aumenta hasta 25 veces la exposición a la dronedarona. Por consiguiente, la dronedarona no se combina con inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., antimicóticos, macrólidos, antibióticos). Su administración simultánea con otros fármacos metabolizados por el CYP2D6 (p. ej., metoprolol) o glucoproteína P (p. ej., digoxina) aumenta la concentración del fármaco.
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Esmolol. Es otro bloqueador β1 selectivo que es metabolizado por esterasas eritrocíticas, por lo que su semivida de eliminación es muy corta (9 min). Su administración intravenosa es útil en las situaciones clínicas donde se desea un bloqueo β adrenérgico inmediato (p. ej., para regular de inmediato la frecuencia de la fibrilación auricular con conducción rápida). Puesto que el esmolol se elimina rápidamente, los efectos adversos del bloqueo adrenérgico β, en caso de aparecer, se disipan con rapidez una vez que se suspende el fármaco. Sin bien el metanol es metabolito del esmolol, la intoxicación por esta sustancia no ha sido un problema clínico importante hasta ahora. Su farmacología se describe con detalle en el capítulo 12.
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Flecainida. Se cree que los efectos del tratamiento con flecainida son secundarios al tiempo de recuperación tan prolongado del bloqueo de los conductos de Na+ (Roden y Woosley, 1986). En el estudio clínico CAST, la flecainida aumentó la mortalidad en los pacientes convalecientes de un infarto del miocardio (CAST Investigators, 1989). Sin embargo, se sigue utilizando para mantener el ritmo sinusal en los pacientes con arritmias supraventriculares, incluida la fibrilación auricular, en ausencia de cardiopatía estructural (Anderson et al., 1989; Henthorn et al., 1991) y para las arritmias ventriculares graves como taquicardia ventricular sostenida.
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Efectos farmacológicos. La flecainida bloquea la corriente del Na+ y la corriente del K+ rectificadora tardía (IKr) a concentraciones similares in vitro, 1 a 2 μM (Ikeda et al., 1985; Follmer y Colatsky, 1990). También bloquea las corrientes del Ca2+ in vitro. La duración del potencial de acción está acortada en las células de Purkinje (quizá debido a bloqueo de los conductos de Na+ de abertura tardía), pero prolongada en células ventriculares, tal vez por bloqueo de la corriente rectificadora tardía (Ikeda et al., 1985). La flecainida no genera posdespolarizaciones tempranas in vitro, pero se ha vinculado con algunos casos raros de taquicardia ventricular polimorfa en entorchado. En el tejido auricular, la flecainida prolonga en forma desproporcionada los potenciales de acción a frecuencias aceleradas, efecto antiarrítmico especialmente atractivo; este efecto contrasta con el de la quinidina, que prolonga los potenciales de acción auriculares en mayor grado a una frecuencia más lenta (Wang et al., 1990). La flecainida prolonga la duración de los intervalos PR, QRS y QT incluso a una frecuencia cardiaca normal. Asimismo, es un bloqueador de conductos abiertos de los conductos liberadores de Ca2+ RyR2 y previene la liberación arritmógena de Ca2+ a partir del retículo sarcoplásmico en miocitos aislados (Hilliard et al., 2010). El bloqueo del conducto RyR2 por medio de flecainida repara directamente el defecto molecular de fondo en los pacientes con mutación en el receptor de rianodina y calsecuestrina cardiaca, lo que explica porqué la flecainida suprime las arritmias ventriculares en los pacientes con taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica rebelde al tratamiento farmacológico tradicional (Watanabe et al., 2009).
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Efectos adversos. La flecainida produce pocas molestias subjetivas en la mayoría de los enfermos; la visión borrosa relacionada con la dosis es el efecto adverso no cardiaco más frecuente. Puede exacerbar insuficiencia cardiaca congestiva en sujetos con depresión del rendimiento del ventrículo izquierdo. Los efectos adversos son graves y son provocados por desencadenamiento de arritmias en potencia letales, o exacerbación de las mismas. Éstos incluyen aceleración de la frecuencia ventricular en sujetos con aleteo auricular, incremento de la frecuencia de crisis de taquicardia ventricular de reentrada y aumento de la mortalidad en pacientes que se encuentran en convalecencia luego de infarto (Crijns et al., 1988; CAST Investigators, 1989). Como se comentó, quizá todos esos efectos puedan atribuirse al bloqueo de los conductos de Na+. La flecainida también causa bloqueo cardiaco en pacientes con enfermedad del sistema de conducción.
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Farmacocinética clínica. La flecainida se absorbe bastante bien. Su semivida de eliminación es más corta con orina ácida (10 h) que con orina alcalina (17 h), pero es lo suficientemente prolongada como para administrarla cada 12 h (cuadro 29-5). La eliminación ocurre tanto por excreción renal del fármaco sin cambios, como por metabolismo hepático hacia metabolitos inactivos. Este último se encuentra mediado por la enzima distribuida de manera polimorfa CYP2D6 (cap. 6) (Gross et al., 1989). No obstante, incluso en quienes falta esta vía debido a polimorfismo genético o inhibición por otros compuestos (es decir, quinidina, fluoxetina), la excreción renal por lo regular basta para evitar acumulación del medicamento. En el raro caso con disfunción renal y falta de CYP2D6 activo, la flecainida se acumula hasta alcanzar concentraciones plasmáticas tóxicas. Este último fármaco es un racemato, pero no hay diferencias en los efectos electrofisiológicos o en la cinética de eliminación de sus enantiómeros (Kroemer et al., 1989). Algunos informes han sugerido que las concentraciones plasmáticas de flecainida mayores de 1 μg/ml deben evitarse para minimizar el riesgo de toxicidad por dicho medicamento; sin embargo, en pacientes sensibles es posible que los efectos electrofisiológicos adversos del tratamiento con flecainida ocurran a cifras plasmáticas terapéuticas.
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Ibutilida. La ibutilida es un bloqueador de IKr que en algunos sistemas también activa una corriente de entrada de sodio (Murray, 1998). El efecto de prolongación del potencial de acción que muestra el fármaco puede depender de uno y otro mecanismos.
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La ibutilida se administra en goteo rápido (1 mg en 10 min) para la conversión inmediata de fibrilación o aleteo auricular, en ritmo sinusal. La rapidez con que es eficaz es mayor en individuos con aleteo auricular (50 a 70%) que en quienes tienen fibrilación auricular (30 a 50%). En el segundo caso, la velocidad de conversión es menor en personas en quienes la arritmia ha estado presente durante semanas o meses, en comparación con aquellas que han presentado tal anormalidad sólo durante días. El principal efecto de la ibutilida es la taquicardia ventricular polimorfa en entorchado, que se observa incluso en 6% de sujetos y que obliga a cardioversión inmediata hasta en 33% de tal subgrupo. Se elimina por medio de metabolismo hepático y su semivida es de 2 a 12 h (promedio de 6 h).
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Lidocaína. La lidocaína es un anestésico local que también es útil en el tratamiento intensivo por vía intravenosa de arritmias ventriculares. Cuando se administró dicho fármaco en todos los pacientes con sospecha de infarto de miocardio, se redujo la incidencia de fibrilación ventricular (Lie et al., 1974). Empero, la supervivencia hasta el egreso del hospital tendió a disminuir (Hine et al., 1989), quizá debido a bloqueo cardiaco o insuficiencia cardiaca congestiva exacerbado por lidocaína. Por ende, esta última ya no se administra de manera sistemática en todos los pacientes en unidades de cuidados coronarios.
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Efectos farmacológicos. La lidocaína bloquea los conductos de Na+ cardiacos tanto abiertos como inactivados. Los datos de estudios in vitro sugieren que el bloqueo inducido por lidocaína refleja una mayor posibilidad de que la proteína del conducto de sodio asuma una conformación no conductora, en presencia del fármaco (Balser et al., 1996). La recuperación luego del bloqueo es muy rápida, de modo que la lidocaína produce más efectos en tejidos despolarizados (p. ej., con isquemia), o impulsados de manera rápida. La lidocaína es inútil en arritmias auriculares, tal vez porque los potenciales de acción auriculares son tan breves que el conducto de Na+ sólo se encuentra brevemente en el estado inactivado en comparación con los tiempos diastólicos (de recuperación) que son relativamente prolongados. En algunos estudios, dicho fármaco aumentó la corriente a través de conductos rectificadores hacia adentro, pero se desconoce la importancia clínica de este efecto. La lidocaína puede hiperpolarizar fibras de Purkinje despolarizadas por [K]o baja o dilatación; el incremento de la velocidad de conducción resultante puede ser antiarrítmico en reentrada.
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La lidocaína disminuye la automaticidad al reducir la pendiente de fase 4 y alterar el umbral para excitabilidad. La duración del potencial de acción no suele quedar afectada, o se acorta; ese acortamiento se debe a bloqueo de los pocos conductos de Na+ que se inactivan en etapas tardías durante el potencial de acción cardiaca. La lidocaína casi nunca genera efecto importante sobre la duración de PR o del QRS; no hay alteración de QT, o se encuentra un poco acortado. El medicamento produce poco efecto sobre la función hemodinámica, aunque se han informado casos poco frecuentes de exacerbaciones de insuficiencia cardiaca relacionadas con lidocaína, sobre todo en sujetos con grandes deficiencias de la función del ventrículo izquierdo. Para mayor información sobre la lidocaína, véase el capítulo 20.
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Efectos adversos. Cuando se administra con rapidez una dosis grande de lidocaína por vía intravenosa, tal vez haya crisis convulsivas. Si las concentraciones plasmáticas del fármaco aumentan con lentitud por arriba del límite terapéutico, como puede suceder durante tratamiento de sostén, son más habituales temblor, disartria y alteraciones del conocimiento. El nistagmo constituye un signo temprano de toxicidad por lidocaína.
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Farmacocinética clínica. La lidocaína se absorbe bien, pero sufre metabolismo hepático de primer paso, extenso aunque variable; de este modo, el uso oral del fármaco es inapropiado. En teoría, las concentraciones plasmáticas terapéuticas de lidocaína se conservan administrándola de modo intermitente por vía intramuscular, pero se prefiere la vía intravenosa (cuadro 29-5). Los metabolitos de lidocaína, xilidida de glicina (GX) y xilidida de monoetilglicina son menos potentes como bloqueadores de los conductos de Na+ que el fármaco original. La xilidida de glicina y la lidocaína parecen competir por el acceso al conducto de Na+, lo cual sugiere que con administraciones durante las cuales se acumula la xilidida de glicina, la eficacia de la lidocaína quizá disminuya (Bennett et al., 1988). Con suministro mayor de 24 h se reduce la depuración de lidocaína, efecto que se ha atribuido a competencia entre el fármaco original y los metabolitos por el acceso a las enzimas hepáticas que metabolizan medicamentos.
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Las concentraciones plasmáticas de lidocaína declinan de manera biexponencial después de una dosis única por vía intravenosa, lo cual indica que se requiere un modelo de múltiples compartimientos para analizar la eliminación de lidocaína. El descenso inicial de la lidocaína plasmática después de su administración intravenosa es rápido, con una semivida de ~8 min, y representa su distribución desde el compartimiento central hasta los tejidos periféricos. Su semivida de eliminación terminal es por lo general de ~110 min y representa la eliminación del fármaco por metabolismo hepático. La eficacia de la lidocaína depende de la conservación de concentraciones plasmáticas terapéuticas en el compartimiento central. Por ende, proporcionar una dosis única por vía intravenosa rápida de lidocaína puede suprimir de manera transitoria la arritmia, pero este efecto se disipa con rapidez conforme el medicamento se distribuye y hay decremento de las concentraciones en el compartimiento central. Para evitar esta pérdida de la eficacia relacionada con la distribución, se utiliza un régimen de saturación de 3 a 4 mg/kg durante 20 a 30 min, por ejemplo, una dosis inicial de 100 mg seguida por 50 mg cada 8 min, tres dosis. Después, es posible conservar concentraciones estables en plasma administrando 1 a 4 mg/min, que reemplaza el fármaco eliminado mediante de metabolismo hepático. El tiempo para lograr cifras de equilibrio de lidocaína es de alrededor de 8 a 10 h. Si la tasa de administración de sostén elegida es demasiado baja, las arritmias pueden recurrir horas después de la institución de tratamiento al parecer satisfactorio. Por otro lado, si la tasa es demasiado alta quizá sobrevenga toxicidad. En uno u otro caso, la medición sistemática de la concentración plasmática de lidocaína en el momento del equilibrio esperado es útil para ajustar la tasa de administración de sostén.
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En la insuficiencia cardiaca, el volumen central de distribución está disminuido, de modo que es necesario reducir la dosis de saturación total. Dado que también hay decremento de la depuración de lidocaína, es necesario disminuir la tasa de administración de sostén. La depuración de lidocaína también se halla reducida en hepatopatía, en el transcurso del tratamiento con cimetidina o bloqueadores β y durante administraciones prolongadas (Nies et al., 1976). Para minimizar la toxicidad en esas situaciones, es necesario medir con frecuencia la cifra plasmática de lidocaína y ajustar la dosis para asegurar que las concentraciones séricas permanecen dentro del límite terapéutico (1.5 a 5 μg/ml). La lidocaína está unida al reactivo de fase aguda, glucoproteína ácida α1. Las enfermedades como infarto agudo se relacionan con incrementos de la unión a glucoproteína ácida β1 y proteína y, por ende, con una proporción disminuida de fármaco libre. Esos datos pueden explicar el porqué algunos pacientes requieren y toleran concentraciones plasmáticas totales de lidocaína más altas que las habituales para conservar la eficacia antiarrítmica (Kessler et al., 1984).
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Magnesio. Se ha informado que proporcionar 1 a 2 g de MgSO4 por vía intravenosa previene ataques recurrentes de taquicardia ventricular polimorfa en entorchado, incluso si la concentración sérica de Mg2+ es normal (Tzivoni et al., 1988). Aun así, no se han efectuado estudios con testigos acerca de este efecto. Se desconoce el mecanismo de acción dado que no hay acortamiento del intervalo QT; es posible que haya un efecto sobre la corriente hacia adentro, quizás una corriente de Ca2+ del cual depende la activación desencadenada que surge a partir de posdespolarizaciones tempranas (fig. 29-6B, flecha negra). El Mg2+ por vía intravenosa también se ha utilizado con buenos resultados en arritmias relacionadas con intoxicación por digitálicos.
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Los grandes estudios en que los testigos han recibido placebo, en los que se ha utilizado magnesio intravenoso para mejorar los resultados en el infarto agudo de miocardio, han generado resultados antagónicos (Woods y Fletcher, 1994; ISIS-4 Collaborative Group, 1995). Mientras los complementos de Mg2+ oral pueden ser útiles en la prevención de hipomagnesiemia, no hay datos de que la ingestión crónica de Mg2+ ejerza una acción antiarrítmica directa.
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Mexiletina. Es un análogo de la lidocaína que ha sido modificado para reducir su metabolismo hepático de primer paso y permitir su administración oral prolongada (Campbell, 1987). Sus acciones electrofisiológicas son similares a las de la lidocaína. Sus principales efectos adversos son temblor y náusea y, al ser directamente proporcionales a la dosis, disminuyen combinando el medicamento con los alimentos.
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La mexiletina sufre metabolismo hepático, inducido por fármacos como fenitoína. Ha sido aprobada para el tratamiento de las arritmias ventriculares; su combinación con quinidina o sotalol aumenta su eficacia reduciendo al mismo tiempo sus efectos adversos. Los estudios in vitro y las publicaciones de diversos casos sugieren que la mexiletina (o flecainida) participan corrigiendo la corriente aberrante tardía de Na+ hacia el interior en el LQT3 congénito (Napolitano et al., 2006).
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Procainamida. La procainamida es un análogo del anestésico local, procaína (véase cap. 20). Genera efectos electrofisiológicos similares a los de la quinidina, pero carece de la actividad vagolítica y bloqueadora adrenérgica α de ésta. La procainamida se tolera mejor que la quinidina cuando se aplica por vía intravenosa. Se utilizan dosis de saturación y de sostén por vía intravenosa en el tratamiento intensivo de muchas arritmias supraventriculares y ventriculares. De cualquier modo, el tratamiento a largo plazo por vía oral suele suspenderse debido a efectos adversos.
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Efectos farmacológicos. La procainamida es bloqueador de los conductos abiertos de Na+ con una semivida de recuperación del bloqueo intermedia. También prolonga los potenciales de acción cardiacos en casi todos los tejidos, quizás al bloquear la o las corrientes del K+ hacia afuera. Disminuye la automaticidad, aumenta los periodos refractarios y torna lenta la conducción. El principal metabolito, N-acetilprocainamida, carece de la actividad bloqueadora de los conductos de Na+ propia del fármaco original, pero es equipotente en la prolongación de los potenciales de acción. Puesto que las concentraciones plasmáticas de N-acetilprocainamida a menudo exceden las de la procainamida, el incremento de la refractariedad y de la prolongación de QT durante tratamiento a largo plazo con procainamida puede atribuirse al menos en parte al metabolito. Comoquiera que sea, el fármaco original es el que hace lenta la producción y origina prolongación del intervalo QRS. Si bien puede sobrevenir hipotensión con cifras plasmáticas altas, este efecto por lo general es atribuible a bloqueo ganglionar más que a un efecto inotrópico negativo, que es mínimo.
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Efectos secundarios. La hipotensión y la lentificación notoria de la conducción constituyen efectos adversos importantes de concentraciones altas (>10 μg/ml) de procainamida, en especial durante uso por vía intravenosa. La náusea relacionada con la dosis es frecuente durante el tratamiento por vía oral y puede atribuirse en parte a concentraciones plasmáticas altas de N-acetilprocainamida. Tal vez aparezca taquicardia ventricular polimorfa en entorchado, en particular cuando las cifras plasmáticas de N-acetilprocainamida aumentan a más de 30 μg/ml. La procainamida produce aplasia de médula ósea en potencia letal en 0.2% de los enfermos; se desconoce el mecanismo, pero no se sospecha de cifras plasmáticas altas del medicamento.
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Durante el tratamiento a largo plazo, la mayoría de los individuos presenta datos bioquímicos del síndrome de lupus inducido por fármacos, como anticuerpos antinucleares circulantes (Woosley et al., 1978). Es innecesario interrumpir el tratamiento sólo por la presencia de anticuerpos antinucleares. No obstante, muchos enfermos, quizá hasta 25 a 50%, a la postre presentarán síntomas del síndrome de lupus; los síntomas tempranos frecuentes son exantemas y artralgias de articulaciones pequeñas. Es posible que aparezcan otros síntomas de lupus, entre ellos pericarditis con taponamiento, aunque la afección renal es poco frecuente. Los síntomas parecidos a lupus se resuelven al suspender el tratamiento o durante el tratamiento con N-acetilprocainamida (véase más adelante en este capítulo).
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Farmacocinética clínica. La procainamida se elimina con rapidez (t½ = 3 a 4 h) mediante excreción renal del fármaco sin cambios, así como por medio de metabolismo hepático. La principal vía para el metabolismo hepático es conjugación mediante N-acetiltransferasa (cuya actividad es determinada genéticamente) para formar N-acetilprocainamida. Esta última se elimina por excreción renal (t½ = 6 a 10 h) y no hay conversión importante de regreso hacia procainamida. Debido a las tasas de eliminación relativamente rápidas tanto del fármaco original como de su principal metabolito, la procainamida oral suele administrarse como una presentación de liberación lenta. En pacientes con insuficiencia renal, la procainamida, la N-acetilprocainamida, o ambas, pueden acumularse hasta cifras plasmáticas en potencia tóxicas. En esta situación es preciso reducir la dosis de procainamida y la frecuencia de administración, y vigilar las concentraciones plasmáticas de ambos compuestos. Debido a que el fármaco original y el metabolito originan efectos farmacológicos diferentes, es inapropiado utilizar la suma de sus concentraciones para guiar el tratamiento.
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En individuos que son “acetiladores lentos”, el síndrome de lupus inducido por procainamida aparece más a menudo y en etapas más tempranas durante el tratamiento que entre acetiladores rápidos (Woosley et al., 1978). Además, los síntomas de lupus inducidos por procainamida desaparecen durante el tratamiento con N-acetilprocainamida. Esos dos datos apoyan los resultados de estudios in vitro que sugieren que la exposición crónica al fármaco original (o un metabolito oxidativo) es lo que suscita el síndrome de lupus; estos datos también proporcionan un fundamento para la investigación adicional de la N-acetilprocainamida y sus análogos como antiarrítmicos (Roden, 1993).
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Propafenona. La propafenona es un antagonista de los conductos de Na+ con una constante de tiempo relativamente lenta para la recuperación luego de bloqueo (Funck-Brentano et al., 1990). Algunos datos sugieren que, al igual que la flecainida, la propafenona también bloquea los conductos de K+. Su principal efecto electrofisiológico es hacer lenta la conducción en tejidos con respuesta rápida. Este fármaco se prescribe como racemato; si bien las propiedades bloqueadoras de los conductos de Na+ de los enantiómeros no difieren, la propafenona S-(+) es antagonista de los receptores β in vitro y en algunos pacientes. La propafenona prolonga las duraciones del PR y QRS. El tratamiento prolongado con propafenona oral se utiliza para mantener el ritmo sinusal en los pacientes con taquicardia supraventricular, incluida la fibrilación auricular; al igual que otros bloqueadores de los conductos de Na+, también se utiliza en las arritmias ventriculares, pero aquí su eficacia es moderada.
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Efectos secundarios. Los efectos adversos del tratamiento con propafenona son aceleración de la respuesta ventricular en los pacientes con aleteo auricular, mayor frecuencia o gravedad de los episodios de taquicardia ventricular por reentrada, exacerbación de la insuficiencia cardiaca y los efectos adversos del bloqueo adrenérgico β como bradicardia sinusal y broncoespasmo, según se describió antes en este capítulo y el capítulo 12.
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Farmacocinética clínica. La propafenona se absorbe bien y se elimina por las vías tanto hepática como renal. La actividad de CYP2D6, enzima que está ausente desde el punto de vista funcional en alrededor de 7% de los caucásicos y afroestadounidenses (véase cap. 6), es un determinante de importancia de la concentración plasmática de propafenona y, así, del efecto clínico del compuesto. En la mayoría de los individuos (“metabolizadores extensos”), la propafenona sufre metabolismo hepático extenso de primer paso hacia 5-hidroxipropafenona, un metabolito equipotente con la propafenona como bloqueador de los conductos de Na+ pero mucho menos potente como antagonista de los receptores adrenérgicos β. Un segundo metabolito, la N-desalquilpropafenona, se forma por medio de metabolismo no mediado por CYP2D6, y es un bloqueador menos potente de los conductos de Na+ y de los receptores adrenérgicos β. El metabolismo de la propafenona mediado por CYP2D6 es sensible de saturación, de modo que incrementos pequeños de la dosis pueden conducir a aumentos desproporcionados de la concentración plasmática del fármaco. En “metabolizadores inadecuados”, en quienes no hay CYP2D6 funcional, la extensión del metabolismo hepático de primer paso es mucho menor que en metabolizadores extensos, y las concentraciones plasmáticas de propafenona son mucho más altas después de recibir la misma dosis. La incidencia de efectos adversos durante el tratamiento con propafenona es mucho más alta en metabolizadores inadecuados que en los metabolizadores extensos.
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La actividad del CYP2D6 puede inhibirse de manera notoria mediante varios medicamentos, entre ellos quinidina y fluoxetina. En metabolizadores extensos que reciben esos inhibidores, o en metabolizadores inadecuados, las cifras plasmáticas de propafenona mayores de 1 μg/ml se relacionan con efectos clínicos de bloqueo de los receptores β, como reducción de la frecuencia cardiaca durante el ejercicio (Lee et al., 1990). Se ha recomendado disminuir 20 a 30% de la dosis usual en individuos con hepatopatía moderada o grave, y practicar vigilancia cuidadosa. Se desconoce si es necesario disminuir las dosis de propafenona en enfermedad renal. Una presentación que se libera lentamente permite la administración dos veces al día.
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Quinidina. Desde principios del s. XVIII, la corteza de la planta chinchona se usó para tratar “palpitaciones rebeldes” (Levy y Azoulay, 1994). Estudios efectuados a principios del s. XX identificaron a la quinidina, un diasterómero del antipalúdico quinina, como la más potente de las sustancias antiarrítmicas extraídas de la planta chinchona, y hacia el decenio de 1920, la quinidina se usó como antiarrítmico. Esta última se utiliza para conservar el ritmo sinusal en sujetos con aleteo o fibrilación auricular, y en la prevención de recurrencia de taquicardia o fibrilación ventricular (Grace y Camm, 1998).
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Efectos farmacológicos. La quinidina bloquea la corriente de Na+ y múltiples corrientes cardiacas de K+. Es un bloqueador en estado abierto de los conductos de Na+ con un tiempo intermedio de recuperación (~3 s); como consecuencia, la duración del QRS se prolonga un poco con dosis terapéuticas, casi siempre entre 10 y 20%. A concentraciones terapéuticas, la quinidina prolonga de manera sistemática el intervalo QT hasta 25%, pero el efecto es muy variable. A cifras de apenas 1 μM, la quinidina bloquea la corriente del Na+ y el componente rápido de la rectificadora tardía (IKr); las concentraciones más altas bloquean el componente lento de la corriente transitoria rectificadora tardía, rectificadora hacia adentro, y hacia afuera, así como la corriente de Ca2+ tipo L.
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Las propiedades bloqueadoras de los conductos de Na+ de la quinidina dan como resultado incremento del umbral para excitabilidad y disminución de la automaticidad. Como consecuencia de sus efectos bloqueadores de los conductos de K+, la quinidina prolonga los potenciales de acción en casi todas las células cardiacas. Este efecto es más notorio a frecuencias lentas. En algunas células, como las células de la parte media del miocardio y las células de Purkinje, la quinidina desencadena de manera constante posdespolarizaciones tempranas a frecuencias cardiacas lentas, en particular cuando la [K]o es baja (Priori et al., 1999). La quinidina prolonga la refractariedad en casi todos los tejidos, quizá como resultado tanto de prolongación de la duración del potencial de acción, como de su bloqueo de conductos de sodio.
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En animales intactos y en seres humanos, la quinidina también produce bloqueo de los receptores β e inhibición vagal. De este modo, el uso de quinidina por vía intravenosa se relaciona con hipotensión y taquicardia notorias. Los efectos vagolíticos de la quinidina tienden a inhibir su efecto depresor directo sobre la conducción del nódulo auriculoventricular (AV), de modo que el efecto del medicamento sobre el intervalo PR es variable. Además, el efecto vagolítico de la quinidina puede generar incremento de la transmisión por el nódulo AV de taquicardias auriculares como aleteo auricular (cuadro 29-1).
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Efectos secundarios. No cardiacos. La diarrea es el efecto adverso más habitual durante el tratamiento con quinidina; ocurre en 30 a 50% de los enfermos. Se desconoce el mecanismo. La diarrea por lo general ocurre en el transcurso de los primeros días de terapéutica con quinidina, pero puede sobrevenir en etapas más tardías. La hipopotasiemia inducida por diarrea quizá potencie el riesgo de la taquicardia ventricular polimorfa en entorchado debida a quinidina.
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Durante el tratamiento con quinidina aparecen diversas reacciones inmunitarias. La más frecuente es la trombocitopenia, que puede ser grave pero que involuciona con rapidez al suspender el medicamento. La hepatitis, la depresión de la médula ósea y un síndrome de lupus son poco frecuentes. Ninguno de esos efectos se relaciona con cifras plasmáticas altas de dicho fármaco.
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La quinidina también produce cinconismo, síndrome que comprende cefalea y zumbido de oídos. En contraste con otros fenómenos adversos durante el tratamiento con quinidina, el cinconismo por lo general se relaciona con cifras plasmáticas altas de esta última y puede tratarse mediante reducción de la dosis.
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Efectos secundarios-cardiacos. De los pacientes que reciben tratamiento con quinidina, entre 2 y 8% manifiesta prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular polimorfa en entorchado. En contraste con los efectos del sotalol, la N-acetilprocainamida y muchos otros compuestos, la taquicardia ventricular polimorfa en entorchado relacionada con quinidina por lo general ocurre a concentraciones plasmáticas terapéuticas, o incluso subterapéuticas. Se desconocen las razones de la sensibilidad individual para generar este efecto adverso.
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A concentraciones altas de quinidina en plasma puede haber bloqueo notable del conducto del Na+, con la consiguiente taquicardia ventricular. Este efecto adverso se presenta cuando se aplican dosis muy altas de dicho fármaco para intentar convertir la fibrilación auricular en un ritmo normal; ya se abandonó este método enérgico con dosis de quinidina y es muy rara la taquicardia ventricular inducida por este medicamento.
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La quinidina puede exacerbar la insuficiencia cardiaca o la enfermedad del sistema de conducción. Con todo, en la mayoría de los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, la quinidina se tolera bien, quizá debido a sus efectos vasodilatadores.
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Farmacocinética clínica. La quinidina se absorbe bien y 80% se encuentra unida a proteínas plasmáticas, incluso albúmina y, al igual que la lidocaína, al reactivo de fase aguda, glucoproteína ácida β1. Como con la lidocaína, pueden requerirse dosis (y concentraciones plasmáticas totales de quinidina) mayores que las habituales para conservar cifras terapéuticas de quinidina libre en estados de estrés alto, como infarto agudo de miocardio (Kessler et al., 1984). Sufre metabolismo oxidativo hepático extenso y alrededor de 20% se excreta sin cambios por riñones. Un metabolito, la 3-hidroxiquinidina, es casi igual de potente que la quinidina en el bloqueo de los conductos de Na+ cardiacos o la prolongación de los potenciales de acción del corazón. Algunos pacientes toleran concentraciones de 3-hidroxiquinidina no unida iguales que las de quinidina o mayores. Otros metabolitos son menos potentes que ella y sus concentraciones plasmáticas son más bajas; de este modo, es poco probable que contribuyan mucho a los efectos clínicos de la quinidina.
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Hay variabilidad individual importante de los límites de administración necesarios para alcanzar concentraciones plasmáticas terapéuticas de 2 a 5 μg/ml. Parte de esta variabilidad puede depender de la evaluación, puesto que no en todas las valoraciones se han excluido los metabolitos de la quinidina. Entre personas con nefropatía o insuficiencia cardiaca congestiva avanzada, sólo hay decremento moderado de la depuración de quinidina. De este modo, los requerimientos de posología en esos sujetos son similares a los de otros pacientes.
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Interacciones farmacológicas. La quinidina es un potente inhibidor de la CYP2D6. Como resultado, su administración a pacientes que reciben fármacos que sufren metabolismo extenso mediado por CYP2D6 puede generar alteraciones de los efectos del medicamento por acumulación del fármaco original y fracaso de la formación de metabolitos. Por ejemplo, la inhibición del metabolismo de la codeína mediado por CYP2D6 hacia su metabolito activo, morfina, da como resultado decremento de la analgesia. Por otro lado, la inhibición del metabolismo de la propafenona mediado por CYP2D6 origina concentraciones plasmáticas altas de propafenona e incremento del bloqueo de los receptores adrenérgicos β. La quinidina reduce la depuración de digoxina; se ha dicho que interviene la inhibición del transporte de digoxina mediado por glucoproteína P (Fromm et al., 1999).
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El metabolismo de quinidina es inducible mediante compuestos como fenobarbital o fenitoína (Data et al., 1976). En quienes están recibiendo esos medicamentos, quizá se requieran dosis muy altas de quinidina para alcanzar concentraciones terapéuticas. Si después se suspende el tratamiento con el fármaco inductor, las cifras de quinidina tal vez aumenten hasta cantidades muy altas, y es necesario ajustar en dirección ascendente la dosis de esta última. La cimetidina y el verapamilo aumentan las concentraciones plasmáticas de quinidina, pero estos efectos por lo general son moderados.
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Sotalol. El sotalol es un antagonista no selectivo de los receptores adrenérgicos β, que también prolonga los potenciales de acción cardiacos al inhibir las corrientes del K+ rectificadoras tardías, y quizás otras (Hohnloser y Woosley, 1994). Se prescribe como un racemato; el L-enantiómero es un antagonista mucho más potente de los receptores adrenérgicos β que el D-enantiómero, pero ambos son equipotentes como bloqueadores de los conductos de K+. Su estructura es la siguiente:
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En Estados Unidos el sotalol es un fármaco huérfano aprobado para pacientes con taquiarritmias ventriculares y fibrilación o aleto auricular. Los estudios clínicos indican que es cuando menos tan efectivo como la mayor parte de los bloqueadores de los conductos de Na+ en las arritmias ventriculares (Mason, 1993).
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El sotalol prolonga los potenciales de acción en todo el corazón y el intervalo QT en el ECG. Reduce la automaticidad y la velocidad de la conducción del nódulo AV y prolonga la refractariedad AV al bloquear los conductos de K+ y los receptores adrenérgicos β, pero carece de efectos sobre la velocidad de la conducción en el tejido de respuesta rápida. Genera posdespolarizaciones tardías y actividad desencadenada in vitro y en ocasiones causa taquicardia ventricular polimorfa en entorchado, especialmente cuando existe hipopotasiemia. A diferencia de lo que sucede con la quinidina, la frecuencia de la taquicardia antedicha (1.5 a 2%) al parecer depende de la dosis de sotalol; de hecho, es el principal efecto secundario de su sobredosis. Se han publicado algunos casos con dosis menores, a menudo en pacientes con disfunción renal, puesto que se elimina por excreción renal sin cambiar. Los demás efectos secundarios son los del bloqueo de los receptores β, como se describió antes en este capítulo y en el capítulo 12.
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Vernakalant. El vernakalant es un inhibidor de diversos conductos de iones expresados de preferencia en las aurículas, especialmente la corriente rectificadora de K+ ultra rápidamente activadora (IKur codificado por Kv 1.5), que se encuentra en investigación. En menor grado, también bloquea la corriente rectificadora tardía de K+ rápidamente activadora (IKr), la corriente transitoria de K+ hacia el exterior (Ito), la corriente de Na+ y la corriente de Ca2+ tipo L. Prolonga de manera selectiva el periodo refractario auricular sin modificar la refractariedad ventricular.
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El vernakalant es efectivo para convertir la fibrilación auricular de corta duración en ritmo sinusal (Roy et al., 2008). Se administra (3 mg/kg) en solución a lo largo de 10 min, seguida de otra solución con 2 mg/kg 15 min después si la fibrilación auricular no se interrumpe. El vernakalant no es efectivo para convertir la fibrilación auricular de larga duración (>7 días) ni el aleteo auricular. En el 2008, un comité asesor de la FDA recomendó la aprobación de la presentación intravenosa de vernakalant, pero todavía no se autorizaba cuando se imprimió este libro. Actualmente se está estudiando la presentación oral en varios estudios clínicos para mantener el ritmo sinusal en los pacientes con fibrilación auricular crónica. Al parecer sus efectos proarrítmicos son mínimos o nulos y no se han publicado casos de taquicardia ventricular polimorfa en entorchado en los estudios de fases II y III.
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El vernakalant es metabolizado rápidamente por el CYP2D6 hasta uno de sus principales metabolitos inactivos (RSD 1385) por 4-O-desmetilación (Mao et al., 2009). Al parecer la diferencia en la Cmáx entre los 2D6 metabolizantes extensos y exiguos después de una sola dosis IV es mínima. Sin embargo, su semivida promedio fue mucho más prolongada en dos metabolizantes exiguos (8.5 h) que en 10 metabolizantes extensos (2.7 h). Esta diferencia profunda de la semivida será importante si se utiliza en la clínica para prevenir la fibrilación auricular.