Capítulo 30: Coagulación sanguínea y anticoagulantes, fibrinolíticos y antiplaquetarios

Los sistemas fisiológicos que regulan la fluidez de la sangre son complejos y precisos. La sangre debe permanecer líquida dentro del árbol vascular y aun así coagular con rapidez cuando entra en contacto con superficies subendoteliales en sitios de lesión vascular. Cuando se forman trombos intravasculares, la activación rápida del sistema fibrinolítico restaura el tránsito expedito. Bajo circunstancias normales, un equilibrio fino entre la coagulación y la fibrinólisis evita la trombosis y las hemorragias; al alterarse este balance a favor de la coagulación, surgen trombosis.

Los trombos pueden formarse dentro de arterias y de venas y están compuestos de cúmulos de plaquetas, fibrina y eritrocitos atrapados en el interior. Ante el predominio de las plaquetas y la fibrina en los trombos, los fármacos antitrombóticos utilizados comprenden antiplaquetarios, que inhiben la activación o la agregación de plaquetas; anticoagulantes, que aplacan la formación de fibrina y fibrinolíticos, que degradan la fibrina. Los fármacos mencionados poseen mecanismos de acción muy diferentes, pero al actuar en etapas decisivas en la formación de coágulos, todos los fármacos de esa categoría agravan el riesgo de hemorragias. Con su uso, los efectos tóxicos constituyen típicamente una extensión de los efectos terapéuticos. Cuanto más potente sea el fármaco, mayor será el riesgo de hemorragia.

El capítulo presente se ocupa de revisar los conocimientos sobre los fármacos que suelen utilizarse para controlar la fluidez de la sangre; incluyen:

• La heparina, anticoagulante parenteral y sus derivados, que activan un inhibidor natural de las proteasas coagulantes

• Anticoagulantes del tipo de la cumarina, que bloquean múltiples pasos de la cascada de coagulación

• Fibrinolíticos que degradan trombos

• Antiplaquetarios que incluyen ácido acetilsalicílico, tienopiridinas e inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa (GP)

Además, también se describen algunos de los nuevos antitrombóticos que están en fases avanzadas de síntesis y estudio.

La hemostasia es la interrupción de la salida de sangre de un vaso lesionado. Las plaquetas, en primer término, se adhieren a las macromoléculas en las regiones subendoteliales del vaso lesionado, sitio en que se activan; una vez adheridas liberan sustancias que activan a sus vecinas y así las reclutan y las llevan hasta el sitio de lesión. Las plaquetas una vez activadas, se agregan para formar el coágulo hemostático primario (tapón).

Además de inducir la adherencia y la activación plaquetarias, la lesión de la pared del vaso deja al descubierto factor tisular (TF, tissue factor) hístico que comienza la cascada de la coagulación. Las plaquetas apoyan y estimulan la activación de dicha cascada al proporcionar una superficie en la cual se reúnen los factores de coagulación y al liberar los que están almacenados; ello origina la generación inmediata y abundante de trombina (factor IIa), sustancia que convierte el fibrinógeno en fibrina, lo cual refuerza el cúmulo o agregado plaquetario y lo fija a la pared del vaso. Además, al actuar como un potente agonista plaquetario, la trombina también amplifica la activación y la agregación de las plaquetas.

Más adelante, al curar y cicatrizar la herida las plaquetas se agregan, y se degradan los coágulos de fibrina. Los mecanismos de agregación plaquetaria y de coagulación de la sangre se resumen en las figuras 30-1 y 30-2 (conviene consultar también el sitio web de este libro para una secuencia animada). En la figura 30-3 se incluye la vía de eliminación del coágulo por la fibrinólisis, junto con sitios de acción de los fibrinolíticos.

La coagulación comprende una serie de reacciones de activación del zimógeno, como se señala en la figura 30-2 (Mann et al., 2003). En cada etapa, una proteína precursora llamada zimógeno es transformada en una proteasa activa al disociar una o más ligaduras péptidas en la molécula precursora. Los componentes en cada etapa comprenden una proteasa de la etapa anterior, un zimógeno, un cofactor proteínico no enzimático, calcio y una superficie de organización, que constituye la emulsión de fosfolípidos in vitro o plaquetas activadas in vivo. La proteasa final generada es la trombina.

Conversión de fibrinógeno en fibrina. El fibrinógeno, una proteína de 340 000 daltones (Da) es un dímero, y cada mitad consiste en tres pares de cadenas polipeptídicas (denominadas Aα, Bβ y γ). Los enlaces de disulfuro ligan de manera covalente las cadenas y también las dos mitades de la molécula. La trombina convierte el fibrinógeno en monómeros de fibrina al separar el fibrinopéptido A (fragmento de 16 aminoácidos) y el fibrinopéptido B (fragmento de 14 aminoácidos), de las terminaciones amino de las cadenas Aα y Bβ, respectivamente. La separación de los fibrinopéptidos genera nuevas terminaciones amino que “encajan” en los orificios preformados en otros monómeros de fibrina para formar un gel de esta última, que es el punto final de las pruebas de coagulación in vitro (consúltese “Coagulación in vitro”). En el comienzo los monómeros de fibrina están unidos entre sí en forma no covalente y más adelante el factor XIII, transglutaminasa activada por la trombina, cataliza la aparición de enlaces cruzados covalentes intercatenarios entre los monómeros de fibrina vecinos, y ello intensifica la fuerza o resistencia del coágulo.

Estructura de los factores de coagulación. Además del factor XIII, los otros factores de coagulación incluyen, el II (protrombina), VII, IX, X, XI, XII y precalicreína. Un segmento de unos 200 residuos aminoácidos en la terminación carboxilo de cada uno de los zimógenos mencionados presenta homología con la tripsina y contiene el sitio activo de las proteasas. Además, nueve a 12 residuos glutamato cerca de la terminación amino de los factores II, VII, IX y X son convertidos en residuos carboxiglutamato γ (Gla) durante su biosíntesis en el hígado. Los residuos Gla se ligan al calcio y son necesarios para las actividades coagulantes de las proteínas mencionadas.

Cofactores proteínicos no enzimáticos. Los factores V y VIII, que son proteínas homólogas de 350 000 Da, actúan como cofactores. El factor VIII circula en el plasma unido al factor de von Willebrand, en tanto que el factor V, además de circular en el plasma, también es almacenado en las plaquetas en una forma activada parcialmente. Las plaquetas liberan dicho factor V almacenado cuando son activadas. La trombina separa los factores V y VIII para generar cofactores activados (factores Va y VIIIa), que poseen como mínimo una actividad procoagulante 50 veces mayor que sus equivalentes no activados.

Los factores Va y VIIIa actúan como cofactores al unirse a la superficie de plaquetas activadas, sitio en el cual actúan como receptores de los factores Xa y IXa, respectivamente. Los cofactores activados permiten localizar la protrombina y el factor X, sustratos respectivos de tales enzimas sobre la plaqueta activada. El ensamblado de los complejos de factor de coagulación intensifica la eficiencia catalítica de los factores Xa y IXa, en promedio 10⁹ tantos.

El factor hístico es un cofactor lipoproteínico no enzimático que desencadena la coagulación al intensificar la eficiencia catalítica de VIIa. El factor mencionado, que en circunstancias normales no está en las células en contacto con la sangre, se expresa constitutivamente en la superficie de células subendoteliales de músculo de fibra lisa y en fibroblastos, que quedan al descubierto cuando se lesiona la pared del vaso. Los centros con abundante lípido de las placas ateroescleróticas también cuentan con abundante TF, lo cual explica por qué la rotura de una placa ateroesclerótica suele activar la formación de un trombo sobreañadido que ocluye el interior del vaso.

Los monocitos, si están expuestos a estímulos como una endotoxina, el factor de necrosis tumoral o la interleucina (IL)-1, también expresan TF en su superficie. Los monocitos circulantes que poseen dicho factor y los fragmentos de membrana provenientes de ellos, conocidos como micropartículas, contribuyen a la trombosis. En reacción a los estímulos inflamatorios o a productos de la coagulación como la fibrina, las células endoteliales expresan moléculas de adherencia que atraen dichos monocitos y micropartículas a su superficie, situación que aumenta la coagulación al hacer que lleguen más moléculas de TF a los sitios de lesión. Los monocitos que portan TF y las micropartículas también se adhieren a trombos al unirse a la selectina P expresada en la superficie de plaquetas activadas. El factor hístico adicional proveniente de otras fuentes conserva la coagulación e induce la expansión del trombo.

Otra proteína plasmática, el cininógeno de alto peso molecular, también actúa como cofactor. Las superficies con carga negativa como los catéteres, las endoprótesis y otros dispositivos médicos en contacto con sangre, activan el factor XII en una reacción intensificada por el cininógeno de alto peso molecular. Como fase siguiente el factor XIIa propaga la coagulación al activar el factor XI, reacción que también es inducida por el cininógeno mencionado. En presencia de plaquetas activadas, la trombina también activa el factor XI y con ello esquiva el factor XIIa.

Activación de protrombina. Al separar dos enlaces péptidos sobre la protrombina, el factor Xa la transforma en trombina. En presencia del factor Va, una superficie fosfolípida con carga negativa y calcio, el factor Xa, activa la protrombina con una eficiencia 10⁹ veces mayor. El índice máximo de activación solamente se presenta cuando la protrombina y el factor Xa contienen residuos Gla que les confieren la capacidad de unirse a fosfolípidos. En estudios de coagulación hechos en laboratorios, las mezclas artificiales de fosfolípidos aniónicos sustituyen a las plaquetas activadas. Sin embargo, las plaquetas activadas, además de aportar una superficie para el ensamblado del factor de coagulación, también liberan factor Va, el cual puede asumir mayor importancia que el factor Va circulante, para la generación de trombina.

Inicio de la coagulación. En casi todas las circunstancias el factor hístico expuesto en los sitios de lesión de la pared del vaso inicia la coagulación por la vía extrínseca. La pequeña cantidad del factor VIIa que circula en el plasma se une a TF subendotelial y al complejo de dicho factor y el factor VIIa, para después activar los factores X y IX (fig. 30-2). En ausencia de TF, el factor VIIa posee mínima actividad. Cuando dicho factor se fija a TF en presencia de fosfolípidos aniónicos y calcio, la actividad del factor aumenta unas 30 000 veces.

La vía intrínseca comienza (in vitro) cuando el factor XII, la precalicreína y el cininógeno de alto peso molecular interactúan con caolín, vidrio u otras superficies, para generar cantidades pequeñas de factor XIIa. El siguiente paso es la activación del factor XI en XIa y del factor IX en factor IXa; este último activa el factor X en una reacción acelerada por el factor VIIIa, fosfolípidos aniónicos y calcio. La generación óptima de trombina depende de la formación de dicho complejo, con el factor IXa, porque activa el factor X con mayor eficacia que el complejo TF-factor VIIa. La hemorragia que aparece en hemofílicos con deficiencia de los factores IX u VIII destaca la importancia del complejo de factores IXa-VIIIa en la generación de trombina.

La activación del factor XII no es esencial para la hemostasia, como se advierte en el hecho de que las personas que muestran deficiencia del mismo, de precalicreína o de cininógeno de alto peso molecular, no tienen hemorragia excesiva. La deficiencia del factor XI se acompaña de un trastorno hemorrágico variable y de poca intensidad. Se desconoce el mecanismo encargado de activar in vivo el factor XI, y la activación puede acaecer por un mecanismo de retroalimentación del factor mencionado, por parte de la trombina. Como otra posibilidad, el factor XIIa puede activar el factor XI después del daño de la pared del vaso, porque hay datos de que el RNA liberado de células lesionadas activa el factor XII y la administración de enzimas que degradan RNA a ratones aplaca la formación de trombos después de lesión arterial.

Fibrinólisis. El sistema fibrinolítico disuelve la fibrina intravascular, gracias a la acción de la plasmina. Para iniciar dicho fenómeno, los activadores de plasminógeno en primer lugar convierten el plasminógeno unicatenario, que es un precursor inactivo, en plasmina bicatenaria, por desdoblamiento de un enlace péptido específico. Se conocen dos activadores de plasminógeno diferentes; a saber: el activador de plasminógeno tisular o hístico (t-PA, tissue plasminogen activator) y el activador de plasminógeno por urocinasa (u-PA) o simplemente urocinasa. Las células endoteliales sintetizan los dos activadores, pero en casi todas las situaciones predomina t-PA y es el que “impulsa” la fibrinólisis intravascular. A diferencia de ello, la síntesis de u-PA acontece más bien en respuesta a estímulos inflamatorios y dicho activador de plasminógeno fomenta la fibrinólisis extravascular.

El sistema fibrinolítico es regulado de manera que se eliminan los trombos de fibrina no deseados o inútiles, en tanto que se conserva la fibrina en las heridas para mantener la hemostasia (Lijnen y Collen, 2001). Las células endoteliales liberan t-PA en respuesta a diversos estímulos, incluida la estasis cuando los trombos ocluyen los vasos. El t-PA liberado es eliminado rápidamente de la sangre o es inhibido por el inhibidor-1 del activador de plasminógeno (PAI-1, plasminogen activator inhibitor-1), y en menor extensión por el inhibidor-2 del activador de plasminógeno (PAI-2); de ese modo, t-PA ejerce efecto escaso en el plasminógeno circulante, en caso de no haber fibrina. La antiplasmina α₂ inhibe rápidamente cualquier plasmina que se genere. Sin embargo, si está presente la fibrina, se liga a ella t-PA al igual que lo hace el plasminógeno. La eficiencia catalítica de la activación del plasminógeno por t-PA aumenta más de 300 veces en presencia de fibrina, que induce la generación de plasmina en su superficie, y a su vez esta última degrada la fibrina.

El plasminógeno y la plasmina se unen a residuos lisínicos sobre la fibrina a través de cinco regiones similares a asas cerca de sus terminaciones amino, conocidas como dominios kringle. Para inactivar la plasmina, la antiplasmina α₂ se une al primero de dichos dominios y después bloquea el sitio activo de la plasmina. Los dominios mencionados están ocupados cuando la plasmina se une a la fibrina, razón por la cual la plasmina en la superficie de la fibrina está protegida de inhibición por antiplasmina α₂, y así puede digerir la fibrina. Una vez que el coágulo de fibrina es degradado, la antiplasmina α₂ inhibe rápidamente cualquier plasmina que salga de dicho medio local. Para evitar la lisis prematura del coágulo, el factor XIIIa media la formación de enlaces cruzados covalentes de pequeñas cantidades del antiplasmina α₂, sobre la fibrina.

Cuando los trombos ocluyen grandes arterias o venas, a veces se administran dosis terapéuticas de activadores de plasminógeno para degradar la fibrina y restaurar rápidamente la corriente sanguínea. En dosis grandes, dichos activadores inducen la generación de tanta plasmina, que sobrepasa con mucho los controles inhibidores. La plasmina es una proteasa relativamente inespecífica que además de digerir fibrina también degrada otras proteínas plasmáticas, incluidos algunos factores de coagulación. La disminución de los niveles de tales proteínas de coagulación disminuye la capacidad de generar trombina, lo cual contribuye a la aparición de hemorragia. Además, la plasmina no antagonizada tiende a disolver la fibrina en los tapones hemostáticos y también tiene la misma función que en los trombos anormales, fenómeno que también agrava el riesgo de hemorragia. Por lo expuesto, los fibrinolíticos pueden ser tóxicos y ocasionar hemorragia como principal efecto adverso. En la figura 30-3 se resumen las vías de fibrinólisis y los sitios de modificaciones por fármacos.

Coagulación in vitro. La sangre completa coagula normalmente en un plazo de 4 a 8 min si se coloca dentro de un tubo de vidrio. Se evita la coagulación si se agrega un quelante como el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) o citrato, para ligar calcio. En circunstancias normales el plasma recalcificado coagula en 2 a 4 min. El tiempo de coagulación después de recalcificación se acorta entre 26 a 33 s por la adición de fosfolípidos de carga negativa y una sustancia en partículas como caolín (silicato de aluminio) o celita (tierra de diatomeas), que activan el factor XII; la medición en cuestión recibe el nombre de tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT, activated partial thromboplastin time). Como alternativa, el plasma recalcificado coagula en 12 a 14 s después de agregar “tromboplastina” (mezcla de TF y fosfolípidos), y en este caso la medición se denomina tiempo de protrombina (PT, prothrombin time).

Se han identificado dos vías de la coagulación. Se considera que la persona con prolongación de aPTT y PT normal tiene un defecto en la vía intrínseca de la coagulación porque pertenecen al plasma (es decir, son intrínsecos en él) todos los componentes de la prueba de aPTT (excepto caolín o celita). La persona con prolongación de PT y aPTT normal tiene un defecto en la vía extrínseca de la coagulación porque la tromboplastina no es parte del plasma, es decir, es extrínseca a él. La prolongación de los dos factores mencionados sugiere un defecto en la vía común.

Mecanismos anticoagulantes naturales. En el interior de un vaso sanguíneo intacto normalmente no se produce la activación plaquetaria ni la coagulación (Edelberg et al., 2001). Varios mecanismos reguladores que necesiten que el endotelio vascular sea sano, evitan la trombosis. El óxido nítrico y la prostaciclina (PGI₂, prostacyclin) son sintetizados por las células endoteliales y liberados a la sangre (cap. 33). Ambos inducen la vasodilatación e inhiben la activación plaquetaria y la agregación subsecuente.

La antitrombina es una proteína plasmática que inhibe las enzimas de coagulación de las vías intrínseca y común (consúltese “Mecanismo de acción”). El sulfato de heparano, un proteoglucano sintetizado por las células endoteliales, intensifica unas 1 000 veces la actividad de la antitrombina. Otro sistema regulador comprende la proteína C, un zimógeno plasmático homólogo de los factores II, VII, IX y X; su actividad depende de la unión de calcio a residuos Gla dentro de su dominio aminoterminal. La trombina activa la proteína C, pero la eficiencia de dicha reacción aumenta en varios órdenes de magnitud cuando la trombina se une a la trombomodulina, su receptor en la superficie de las células endoteliales (Esmon, 2003). La proteína C se une a otro receptor de células endoteliales que es el receptor de proteína C endotelial (EPCR, endothelial protein C receptor), que “presenta” la proteína C al complejo de trombina-trombomodulina para activación. Ocurrido lo anterior, la proteína C activada se disocia de EPCR y en combinación con la proteína S, que es su cofactor no enzimático que contiene Gla, la proteína C activada degrada los factores Va y VIIIa. Sin dichos cofactores activados disminuyen enormemente los índices de activación de la protrombina y del factor X. En consecuencia, la proteína C activada disminuye la generación de trombina (Esmon, 2006). La deficiencia de las proteínas C o S se acompaña de un mayor riesgo de formación de trombos patológicos y de necrosis hística vinculada con el uso de warfarina (consúltese la sección de “Warfarina” en párrafos siguientes).

Ante el hecho de que la antitrombina necesita del sulfato de heparano endógeno para lograr su actividad plena y que la proteína C requiera activación por parte de la trombomodulina ligada a trombina, los efectos de los dos anticoagulantes naturales se localizan cerca de las células endoteliales intactas. El inhibidor de la vía del factor hístico (TFPI, tissue factor pathway inhibitor), anticoagulante natural que está en la fracción lipoproteínica del plasma, también regula la generación de trombina al inhibir el factor VIIa ligado a TF, en un mecanismo bifásico. En primer lugar, TFPI se une al factor Xa y lo inhibe, y este complejo binario inhibe al factor VIIa. En consecuencia, el factor Xa regula su propia generación, por medio del mecanismo comentado. TFPI se localiza en la superficie de las células endoteliales al unirse a los proteoglucanos del tipo de sulfato de heparano.

Heparina y derivados

Aspectos bioquímicos. La heparina, un glucosaminoglucano presente en los gránulos secretores de las células cebadas, es sintetizado a partir de los precursores de UPD-azúcar en la forma de un polímero en que alternan residuos como ácido D-glucurónico y N-acetil-D-glucosamina (Sugahara y Kitagawa, 2002).

A la proteína central se unen 10 a 15 cadenas de glucosaminoglucanos y cada una contiene 200 a 300 unidades de sacáridos; de ese modo, se sintetiza un proteoglucano con una masa molecular de 750 a 1 000 kDa. En esta etapa el glucosaminoglucano experimenta diversas modificaciones que incluyen las siguientes: N-desacetilación y N-sulfación de residuos glucosamínicos; epimerización del ácido D-glucurónico en ácido L-idurónico; O-sulfación de residuos ácidos idurónico y glucurónico en la posición C2, y O-sulfación de residuos glucosamínicos en posiciones C3 y C6. Cada una de las modificaciones anteriores es incompleta y genera diversas estructuras oligosacáridas. Después del transporte del proteoglucano heparina, los gránulos de células cebadas, una endo-β-D-glucuronidasa degrada lentamente las cadenas de glucosaminoglucanos a fragmentos que tienen 5 a 30 kDa (media, 15 kDa que corresponden a unidades de unos 40 sacáridos).

Fuente. La heparina se extrae normalmente de la mucosa intestinal de cerdos en la que abundan células cebadas, y los preparados pueden tener cantidades pequeñas de otros glucosaminoglucanos. A pesar de la composición heterogénea de diversos preparados comerciales, las actividades biológicas de las heparinas son similares (en promedio, 150 unidades USP/mg). Cada unidad USP refleja la cantidad de heparina que evita que se coagule durante 1 h un mililitro de plasma citratado de oveja después de agregarle 0.2 ml de CaCl₂ al 1%. Los fabricantes estadounidenses de heparina han cuantificado por costumbre la potencia de esta sustancia en unidades USP, pero los europeos miden la potencia con una técnica contra el factor Xa; en ella se mide de manera seriada la actividad del factor Xa que se agrega al plasma citratado humano con un sustrato dirigido al factor Xa sintético que cambia su color cuando es degradado por la enzima. Cuanto más grande sea la concentración de heparina en la muestra, se detectará menor actividad residual del factor Xa. Para cuantificar la potencia de la heparina se compara la actividad del factor Xa residual en la muestra con la detectada en testigos que contienen concentraciones conocidas de un estándar internacional de heparina. Con esta técnica, la potencia de la heparina se expresa en unidades internacionales por miligramo.

A partir del 1 de octubre de 2009 se equipararon las nuevas dosis en unidades USP con las dosis en unidades internacionales. Tal modificación provino del hecho que la heparina se contamina con sulfato de condroitina sobresulfatado, un glucosaminoglucano no heparínico, porque dicho contaminante no se puede detectar con las técnicas de evaluación de USP, pero no con el método antifactor Xa. Como resultado, la nueva dosis medida en unidades USP es alrededor de 10% menos potente que la antigua y las dosis de heparina con las nuevas unidades deben ser un poco mayores para lograr el mismo nivel de anticoagulación; lo anterior quizá no tenga consecuencia clínica (o sea pequeña) en la administración subcutánea, por la biodisponibilidad baja y variable de la heparina cuando se aplica por dicha vía. Sin embargo, en el caso de la administración intravenosa pueden ser necesarios ajustes a la dosis y la cuantificación seriada más frecuente de aPTT.

Derivados de heparina. Los derivados de heparina de uso actual comprenden las heparinas de bajo peso molecular (LMWH, low-molecular-weight heparins) y el fondaparinux. En el cuadro 30-1 se incluyen las características que permiten distinguir dichos derivados de la heparina. En el mercado se cuenta con algunos preparados como daltaparina, enoxaparina o tinzaparina, pero todos son fragmentos de heparina cuyo peso molecular va de 1 a 10 kDa (media, 5 kDa con un promedio de 17 unidades de disacárido). Los preparados de LMWH difieren de la heparina y en menor magnitud, entre sí, en sus propiedades farmacocinéticas. La potencia de cada derivado se evalúa con técnicas con antifactor Xa que utilizan como estándar internacional de referencia las LMWH.

A diferencia de la heparina y las LMWH, que son sustancias biológicas obtenidas de tejidos animales, el fondaparinux es un análogo sintético de cinco sacáridos, de una secuencia natural homónima (cinco elementos) que aparecen en la heparina y las LMWH y que media su interacción con antitrombina. El fondaparinux tiene propiedades farmacocinéticas peculiares que lo diferencian de LMWH y su potencia también se cuantifica con la técnica anti-Xa.

Mecanismo de acción. La heparina, las heparinas de bajo peso molecular y el fondaparinux no poseen actividad anticoagulante intrínseca; en vez de ello se ligan a la antitrombina y aceleran la velocidad con la cual inhibe diversas proteasas de la coagulación. La antitrombina es un polipéptido monocatenario glucosilado compuesto de 432 residuos aminoácidos (Olson y Chuang, 2002). Dicha sustancia, sintetizada en el hígado, circula en el plasma con una concentración aproximada de 2.6 μM. La antitrombina inhibe los factores de coagulación activados y que participan en las vías intrínseca y común, pero es relativamente poca su actividad contra el factor VIIa. Se le considera como un “sustrato suicida” respecto a dichas proteasas; surge la inhibición cuando la proteasa ataca una ligadura de péptido específica (Arg-Ser) en el bucle (asa) del centro reactivo de la antitrombina y queda atrapado en la forma de un complejo estable 1:1.

La heparina se fija a la antitrombina por medio de una secuencia específica de pentasacárido que contiene un residuo 3-O-sulfatado de glucosamina (fig. 30-4), estructura que está presente en aproximadamente 30% de las moléculas de heparina y no es tan abundante en las moléculas del sulfato de heparano endógeno. Otros glucosaminoglucanos (como el sulfato de dermatano, el condroitín-4-sulfato y el condroitín-6-sulfato) no poseen la estructura de unión con la antitrombina ni activan a esta última.

La unión del pentasacárido con la antitrombina induce un cambio de conformación en esta última que vuelve su sitio reactivo más accesible a la proteasa específica que actuará en él (fig. 30-5).

Este cambio de conformación acelera cuando menos en dos órdenes de magnitud la rapidez de inhibición del factor Xa, pero no tiene efecto alguno en la rapidez de la inhibición de la trombina, y para que se acelere esta última por acción de la antitrombina, la heparina actúa como una “plantilla” catalítica a la cual se unen el inhibidor y la proteasa. Solamente moléculas de heparina compuestas de 18 o más unidades de sacárido (peso molecular >5 400 Da) tienen longitud suficiente para “unir” como puente la antitrombina y la trombina. Con un peso molecular medio de 15 000 Da, muchas de las cadenas de heparina tienen la longitud suficiente para cumplir con tal función. En consecuencia, por definición, la heparina cataliza en grado similar los índices del factor Xa y la trombina como se expresa en una razón de antifactor Xa/antifactor IIa (trombina) con relación de 1:1. A diferencia de ello, cuando menos la mitad de las moléculas de LMWH (peso molecular medio de 5 000 Da y alrededor de 17 unidades de sacáridos) son demasiado cortas para ocuparse de tal función “de puente”, y no tienen efecto alguno en la rapidez de inhibición de la trombina por parte de la antitrombina. Aun así, estas moléculas más cortas inducen un cambio de conformación en la antitrombina, que acelera la inhibición del factor Xa, razón por la cual las heparinas de bajo peso molecular muestran mayor actividad antifactor Xa en comparación con la actividad contra IIa, y la razón varía de 3:1 a 2:1 dependiendo de la preparación. El fondaparinux, análogo de la secuencia del pentasacárido en la heparina o en LMWH, que media sus interacciones con la antitrombina, posee solamente actividad antifactor Xa, porque es demasiado corto para cubrir a manera de puente la unión de antitrombina con trombina (fig. 30-5).

La heparina, las heparinas de bajo peso molecular y el fondaparinux actúan a modo de catalizadores. Después de unirse a la antitrombina e inducir la formación de complejos covalentes entre esta última y las proteasas que tienen tal función, los tres anticoagulantes mencionados se disocian del complejo y catalizan otras moléculas de antitrombina.

Cuando la concentración de heparina en plasma es de 0.1 a 1 unidades/ml, surge inhibición rápida de la trombina y los factores IXa y Xa (semivida <0.1 s), por acción de la antitrombina; dicho efecto prolonga el de aPTT (descrito en párrafos anteriores) y el tiempo de trombina (es decir, el tiempo necesario para que se coagule el plasma cuando se agrega trombina exógena); el PT es afectado en grado menor. El factor Xa unido a las plaquetas en el complejo de protrombinasa y protrombina unida a la fibrina, queda protegido de la inhibición por parte de la antitrombina en presencia de heparina o LMWH. Por esa razón, la heparina y las LMWH pueden inducir la inhibición del factor Xa y de trombina solamente después de que han mostrado difusión desde los sitios de unión mencionados.

El factor 4 plaquetario, proteína catiónica liberada de los gránulos α durante la activación de los trombocitos, se une a la heparina e impide que interactúe con la antitrombina; dicho fenómeno puede limitar la actividad de la heparina en una zona muy cercana a la de trombos con abundantes plaquetas. Las LMWH y el fondaparinux muestran menor afinidad por el factor 4 plaquetario, razón por la cual ambos fármacos pueden conservar su actividad en zonas vecinas a la de los trombos, en mayor extensión, que la heparina.

Efectos farmacológicos diversos. Dosis grandes de heparina interfieren en la agregación plaquetaria y con ello prolongan el tiempo de hemorragia. A diferencia de lo señalado, las LMWH y el fondaparinux ejercen escaso efecto en las plaquetas. No se conoce el grado en que el efecto antiplaquetario de la heparina contribuye a las complicaciones hemorrágicas de la administración de tal anticoagulante. La heparina “limpia” in vivo el plasma lipémico al liberar la lipoproteinlipasa al interior de la circulación y esta última enzima hidroliza los triglicéridos hasta la forma de glicerol y ácidos grasos libres. La “limpieza” del plasma lipémico puede observarse con concentraciones de heparina por debajo de las necesarias para producir un efecto anticoagulante. Una vez que se deja de administrar la heparina, a veces hay hiperlipemia de rebote.

Uso clínico. Cabe utilizar heparina, LMWH y fondaparinux para iniciar el tratamiento de la trombosis venosa y la embolia pulmonar, porque las tres tienen comienzo rápido de acción (Hirsh et al., 2001). Por lo común se inicia al mismo tiempo la administración del antagonista de vitamina K ingerido (como la warfarina), y se continúa el uso de la heparina o uno de sus derivados durante cinco días, como mínimo, para que la warfarina logre su efecto terapéutico completo (consultar en Warfarina “Uso clínico” y “Vigilancia de la terapia anticoagulante” en secciones ulteriores, página 865). Es posible utilizar los tres anticoagulantes mencionados en el tratamiento inicial de sujetos con angina inestable o infarto agudo del miocardio. En el caso de muchas de las indicaciones comentadas se ha sustituido a la heparina en venoclisis continua por las LMWH y el fondaparinux, porque conllevan ventajas farmacocinéticas que permiten la administración subcutánea una o dos veces al día en dosis fijas o ajustadas al peso corporal, sin la vigilancia (medición) seriada de la coagulación. Por lo contrario, las dosis completas de heparina obligan al goteo endovenoso continuo y la medición frecuente de aPTT, que aseguren que se alcanzó el nivel terapéutico de anticoagulación.

Las heparinas de bajo peso molecular o el fondaparinux, ante el hecho de que no necesitan medición seriada y sistemática por técnicas de laboratorio, pueden utilizarse fuera del hospital (atención ambulatoria) en personas con trombosis venosa o embolia pulmonar, estrategia que aminora los costos asistenciales. Los pacientes que muestran los dos trastornos mencionados causados por cáncer suelen ser tratados durante largo tiempo con LMWH en vez de warfarina, a causa de la náusea y el vómito por quimioterápicos, afección del hígado por el cáncer y dificultad para usar la vía venosa, por lo cual sería muy difícil usar la warfarina.

La heparina y las LMWH se utilizan durante angioplastia con globo en coronarias con colocación de endoprótesis con filtro o sin él para evitar la trombosis. En tal situación no se usa el fondaparinux ante el peligro de trombosis por el catéter, complicación causada por la activación del factor XII debido a la presencia del catéter; las moléculas de heparina de mayor longitud son más adecuadas que las más cortas para bloquear dicho proceso. La circulación extracorporal también activa el factor XII y ello puede hacer que se coagule el circuito del oxigenador. La heparina sigue siendo el fármaco más indicado en la cirugía en que se necesita derivación extracorporal porque bloquea dicho proceso, y el anticoagulante en cuestión rápidamente es neutralizado por el sulfato de protamina después de tal procedimiento. La heparina también se usa para tratar a enfermos seleccionados que muestran coagulación intravascular diseminada. Los regímenes con dosis pequeñas de heparina, LMWH o fondaparinux son eficaces, pero el régimen recomendado para evitar la trombosis venosa profunda en el posoperatorio (DVT, deep venous thrombosis) es la administración subcutánea de dosis pequeñas de heparina y también para evitar la embolia pulmonar en sujetos a quienes se practica cirugía abdominotorácica mayor o que están en peligro de presentar enfermedad tromboembólica. Es necesario revisar las recomendaciones específicas del uso de la heparina (Geerts et al., 2008).

A diferencia de la warfarina, no cruzan la placenta la heparina, las LMWH y el fondaparinux, y no se les ha achacado la génesis de malformaciones fetales; por esa causa, son los productos más indicados como anticoagulantes durante el embarazo. En tal periodo más a menudo se utilizan LMWH o fondaparinux porque necesitan administrarse solamente una vez al día por inyección subcutánea. Además, con LMWH o el fondaparinux es menor el riesgo de trombocitopenia u osteoporosis inducidas por heparina, que con el uso de esta última. Al parecer la heparina, las LMWH y el fondaparinux no incrementan la mortalidad fetal ni la premadurez. En la medida de lo posible, habrá que interrumpir el uso de dichos fármacos 24 h antes del parto, para llevar al mínimo el riesgo de hemorragia en el puerperio.

Absorción y farmacocinética. La heparina, las LMWH y el fondaparinux no se absorben en la mucosa del tubo digestivo; por ello, habrá que aplicarlos por vía parenteral. La heparina se introduce en goteo intravenoso continuo, en goteo intermitente cada 4 a 6 h o por inyección subcutánea cada 8 a 12 h; es inmediato su comienzo de acción por la vía endovenosa. A diferencia de lo mencionado, se advierte enorme variación en la biodisponibilidad de tal anticoagulante por vía subcutánea y el comienzo de acción se retrasa 1 a 2 h. Después de inyección subcutánea se absorben con mayor uniformidad LMWH y fondaparinux.

La semivida de la heparina en plasma depende de la dosis administrada. Si se inyectan por vía endovenosa dosis de 100, 400 u 800 unidades de heparina/kg de peso, la semivida de sus actividades anticoagulantes es de 1, 2.5 y 5 h, respectivamente (consultar el Apéndice II para obtener datos farmacocinéticos). Al parecer la heparina es captada para su eliminación y degradada predominantemente por el sistema reticuloendotelial y una pequeña cantidad de la sustancia no degradada también aparece en la orina. Las semividas biológicas de LMWH y el fondaparinux son más largas que las de la heparina, y son 4 a 6 h, y en promedio, 17 h, respectivamente. Ante el hecho de que dichos fragmentos de heparina más pequeños son eliminados casi exclusivamente por los riñones, los fármacos se acumulan en individuos con insuficiencia renal, lo que también puede culminar en hemorragias. En individuos cuya depuración de creatinina es menor de 30 ml/min, están contraindicados las LMWH y el fondaparinux; además, este último tampoco está indicado en pacientes con peso corporal <50 kg, que muestran fractura de cadera, que se someterán a reemplazo de dicha articulación, a operaciones de reemplazo de rodilla o a cirugía abdominal.

Administración y mediciones seriadas. La heparina en dosis completas por lo común se administra por goteo intravenoso continuo. El tratamiento de la tromboembolia venosa se inicia con una inyección de dosis fija en bolo de 5 000 unidades o con un bolo ajustado al peso corporal, seguido de 800 a 1 600 unidades/h, por medio de una bomba de infusión. La terapia se evalúa sistemáticamente al medir aPTT. Se considera que los límites terapéuticos de la heparina son aquellos en que es equivalente a un nivel de heparina plasmática de 0.3 a 0.7 unidades/ml, tal como se valora con la técnica del antifactor Xa (Hirsh et al., 2001). La cifra de aPTT que corresponda a dichos límites varía con el reactivo y con el instrumento que se use para realizar la cuantificación. En términos generales, se supone que cuando aPPT es dos a tres veces mayor que su media normal, está en límites terapéuticos; sin embargo, las cifras dentro de tales límites que se obtienen con algunas técnicas de evaluación quizá estimen en demasía (sobrestimen) la cantidad de heparina circulante, y por ello sus efectos sean subterapéuticos. El peligro de que reaparezca la tromboembolia es mayor en sujetos en quienes no se logra el nivel terapéutico de anticoagulación en las primeras 24 h. En el comienzo, habrá que medir aPTT y ajustar la velocidad de goteo cada 6 h; los ajustes en las dosis se facilitan con el uso de nomogramas, y los que se basan en el peso corporal al parecer generan cifras mayores de las reales, en comparación con las que usan dosis fijas (Hirsh et al., 2001). Una vez que se ha establecido un esquema posológico regular en un paciente estable, por lo común basta la medición diaria de los valores en el laboratorio.

Se necesitan dosis muy grandes de heparina para evitar la coagulación durante la circulación extracorporal. El aPTT se prolonga de manera infinita, en el rango de dosis utilizadas. Para vigilar el tratamiento en tal situación, se recurre a un método de coagulación menos sensible, como el tiempo de coagulación activado, y dado que este último se puede medir en un punto cercano al paciente, en forma típica se puede cuantificar la terapia de heparina con esa técnica, en los enfermos a quienes se practicará angioplastia coronaria.

Con fines terapéuticos también se aplica la heparina por vía subcutánea dos veces al día. Por lo común basta una dosis diaria total de unas 35 000 unidades en fracciones, cada 8 a 12 h, para alcanzar aPTT del doble de la cifra testigo (que se mide en un momento intermedio entre una y otra dosis). La medición seriada por lo común no es necesaria una vez que se establece una posología constante y uniforme. En el caso de la administración de heparina en dosis pequeñas (para evitar DVT y la tromboembolia en pacientes médicos o quirúrgicos hospitalizados), se aplica por vía subcutánea una dosis de 5 000 unidades dos a tres veces al día. Las mediciones seriadas de la heparina en el laboratorio, si se administra por la vía mencionada, no son necesarias porque los regímenes a base de dosis pequeñas ejercen efectos insignificantes en aPTT.

Entre las heparinas de bajo peso molecular están enoxaparina, dalteparina, tinzaparina, ardeparina, nadroparina y reviparina (esta última no se distribuye actualmente en Estados Unidos). La composición de los fármacos mencionados difiere considerablemente y es imposible suponer que dos de los preparados anteriores que muestran actividad antifactor Xa similar, ejerzan efectos antitrombóticos equivalentes. Sin embargo, las propiedades farmacocinéticas más predecibles de las LMWH permiten utilizar un régimen de dosis fijas o ajustadas al peso, una o dos veces al día por medio de inyección subcutánea.

Con las LMWH se obtiene una respuesta anticoagulante relativamente predecible y por esa razón no se practica sistemáticamente la medición seriada en el laboratorio. Se puede necesitar dicha medición en sujetos con insuficiencia o deficiencia renales y para ello se usa la técnica con antifactor Xa, porque tal problema puede prolongar la semivida y lentificar la eliminación de las heparinas mencionadas. También necesitan medición seriada los obesos y los niños que reciben LMWH. Los datos y publicaciones del fabricante pueden señalar recomendaciones de dosis específicas respecto a los preparados de este tipo de heparinas.

El fondaparinux se aplica por inyección subcutánea y en cuestión de 2 h alcanza sus máximas concentraciones plasmáticas y es excretado en la orina con una semivida de 17 h. Es importante no usarlo en individuos en insuficiencia renal. No interactúa en grado importante con elementos figurados de la sangre ni con proteínas plasmáticas, excepto la antitrombina y por tal razón, se puede aplicar una vez al día en una dosis fija sin mediciones seriadas de la coagulación. Al parecer con el fondaparinux existe una probabilidad mucho menor que con la heparina o con LMWH de desencadenar el síndrome de trombocitopenia inducida por heparina (véase más adelante). En Estados Unidos se ha aprobado el uso del fondaparinux como tromboprofiláctico en individuos a quienes se practicará cirugía de cadera o rodilla u operaciones para tratar fractura de cadera (Buller et al., 2003) y en enfermos, médicos o quirúrgicos generales. También se utiliza como fármaco inicial en individuos con embolia pulmonar o trombosis venosa profunda.

El idraparinux, una versión hipermetilada del fondaparinux, está en la fase III de investigación clínica; su semivida es de 80 h y se aplica por vía subcutánea solamente una vez por semana. Para superar el problema de la falta de un antídoto se agregó la fracción biotina al idraparinux para generar idrabiotaparinux, que puede ser neutralizado con avidina intravenosa. En los estudios en marcha de fase III en humanos se compara el idrabiotaparinux con la warfarina para tratar la embolia pulmonar o evitar el accidente cerebrovascular en individuos con fibrilación auricular. En la práctica clínica diaria no se cuenta con idraparinux, idrabiotaparinux, ni avidina.

Resistencia a la heparina. La dosis de heparina necesaria para obtener aPTT terapéutico varía a causa de diferencias en las concentraciones de proteínas que se ligan a ella en el plasma como la glucoproteína con abundante histidina, la vitronectina y grandes multímeros del factor de von Willebrand y el factor 4 plaquetario. Las proteínas en cuestión inhiben competitivamente la unión de la heparina con la antitrombina. En algunos enfermos no se logra aPTT terapéutico, salvo que se administren dosis muy grandes de heparina (más de 50 000 unidades/día); en tales enfermos se pueden lograr concentraciones “terapéuticas” de dicho anticoagulante en el plasma con las dosis usuales, y se miden por medio de la técnica con antifactor Xa; dicha “seudorresistencia” a la heparina se observa porque los enfermos en cuestión tienen antes del tratamiento valores breves de aPTT como resultado de las mayores concentraciones del factor VIII. En el caso de otros pacientes, se necesitan grandes dosis de heparina porque ésta es eliminada de manera acelerada, como puede ocurrir en el caso de embolia pulmonar masiva. Los individuos que muestran una deficiencia hereditaria de antitrombina por lo común tienen 40 a 60% de la concentración plasmática usual de dicho inhibidor y reaccionan de manera normal a la heparina intravenosa. Sin embargo, se detecta a veces la deficiencia adquirida de antitrombina en que las concentraciones pueden ser menores de 25% de lo normal, en individuos con cirrosis hepática, síndrome nefrótico o coagulación intravascular diseminada y en ellos dosis grandes de heparina tal vez no prolonguen el aPTT.

Las heparinas de bajo peso molecular y el fondaparinux muestran una menor unión con las proteínas plasmáticas, salvo con la antitrombina, y por esa razón con ese grupo de fármacos rara vez surge resistencia a la heparina; por esa causa, no se necesita la medición rutinaria y frecuente de la coagulación. Algunos pacientes ocasionales y en particular los que tienen cáncer oculto o primario terminan por mostrar trombosis recurrente a pesar del uso de dosis terapéutica de LMWH. En ese grupo de enfermos a menudo son subterapéuticas las cifras de técnicas con antifactor Xa y se necesitan dosis mayores de LMWH para alcanzar una respuesta terapéutica.

Efectos secundarios y toxicidad

Hemorragia. La pérdida hemática constituye el primer efecto adverso de la heparina, y la de grandes proporciones se observa en 1 a 5% de pacientes tratados con heparina intravenosa, en casos de tromboembolia venosa (Hirsh et al., 2001). La incidencia de dicha complicación es un poco menor en personas que reciben LMWH, para tal indicación. El peligro de hemorragia al parecer aumenta con dosis totales diarias de heparina mayores y con la magnitud de la prolongación del aPTT, pero tales correlaciones tienen poco sustento y son débiles y las personas pueden sangrar con cifras de aPTT dentro de límites terapéuticos. A menudo hay una causa primaria de la pérdida sanguínea, como sería una operación reciente, traumatismo, enfermedad ulceropéptica o disfunción plaquetaria.

El efecto anticoagulante de la heparina desaparece en término de horas de haber interrumpido su uso. La hemorragia leve causada por ella se puede controlar sin necesidad de administrar algún antagonista. En caso de hemorragia letal se pueden revertir los efectos de la heparina en forma muy rápida con el goteo endovenoso de sulfato de protamina, una mezcla de polipéptidos alcalinos aislados del líquido seminal del salmón. La protamina se fija ávidamente a la heparina y con ello neutraliza su efecto anticoagulante; dicho producto también interactúa con plaquetas, fibrinógeno y otras proteínas plasmáticas y puede causar un efecto anticoagulante por sí misma. Por esa razón, es necesario administrar la dosis mínima de protamina necesaria para neutralizar la heparina presente en el plasma, y es de aproximadamente 1 mg de protamina por cada 100 unidades de heparina que queda en el interior del paciente; se administra por vía endovenosa (hasta un máximo de 50 mg) con ritmo más lento (en un plazo de 10 min).

La protamina se utiliza sistemáticamente para revertir el efecto anticoagulante de la heparina después de operaciones en corazón y otros procedimientos en vasos. En aproximadamente 1% de sujetos con diabetes mellitus que han recibido insulina que contiene protamina (insulina NPH o insulina cinc protamina) surgen reacciones anafilácticas, pero las reacciones adversas no son exclusivas de ese grupo. Una reacción menos frecuente que consiste en vasoconstricción pulmonar, disfunción del ventrículo derecho, hipotensión sistémica y neutropenia transitoria se observa a veces después de administrar protamina.

La protamina también se une con moléculas largas de heparina y por consiguiente, solamente revierte de modo parcial la actividad anticoagulante de las heparinas de bajo peso molecular y no ejerce efecto alguno en la del fondaparinux. Las moléculas largas de heparina son las que tienen la actividad antifactor IIa de las heparinas mencionadas, y por esa razón la protamina revierte del todo tal actividad. A diferencia de ello, la protamina revierte sólo de manera parcial la actividad de LMWH antifactor Xa que es mediada por moléculas más cortas de heparina. Las moléculas ultracortas de fondaparinux no se unen a la protamina y por esa razón, no se cuenta con un antídoto específico de dicho anticoagulante.

Trombocitopenia inducida por heparina. El trastorno recién mencionado en que el número de plaquetas es menor de 150 000 células/ml o un decremento de 50% de la cifra previa al tratamiento, aparece en aproximadamente 0.5% de pacientes médicos, cinco a 10 días después de comenzar la administración de dicho anticoagulante (Warkentin, 2007). La incidencia puede ser menor, pero también se observa trombocitopenia con las LMWH y con fondaparinux y es importante medir de manera seriada el número de plaquetas. En alrededor de la mitad de los sujetos afectados tratados con heparina pueden surgir complicaciones trombóticas letales, o que culminen en la amputación de una extremidad, y pueden aparecer antes de que lo haga la trombocitopenia. La incidencia de la trombocitopenia y la trombosis inducida por heparina es mayor en pacientes quirúrgicos que en enfermos médicos, las mujeres son dos veces más propensas que los hombres a desarrollar esta condición.

La tromboembolia venosa aparece más a menudo, pero también se observan trombosis arteriales que originan isquemia de extremidades, infarto del miocardio y enfermedad cerebrovascular. La trombocitopenia inducida por heparina puede acompañar a la hemorragia de ambas suprarrenales, a lesiones cutáneas en el sitio de inyección subcutánea del anticoagulante y otras reacciones sistémicas diversas. La generación de anticuerpos de tipo IgG contra complejos de heparina con el factor 4 plaquetario (o en raras ocasiones, otras quimocinas) parece ser la causa de todas las reacciones mencionadas; dichos complejos activan plaquetas al unirse a los receptores FcγIIa, lo cual ocasiona agregación de plaquetas, liberación de más factor 4 plaquetario y generación de trombina. Los anticuerpos pueden desencadenar también daño de vasos al unirse al factor 4 plaquetario adjunto en el sulfato endógeno de heparano en el endotelio.

Es importante interrumpir inmediatamente el uso de heparina, LMWH y fondaparinux en caso de que en cinco días o más de haber comenzado el tratamiento, sea cual sea la dosis o la vía de administración, surja trombocitopenia no explicada o cualquiera de las manifestaciones clínicas mencionadas. El comienzo de la trombocitopenia inducida por heparina puede ser más temprano en individuos que en los tres a cuatro meses previos recibieron heparina y que tienen anticuerpos circulantes residuales. El diagnóstico de la trombocitopenia inducida por heparina se confirma por la técnica de activación plaquetaria que depende de heparina o una cuantificación en busca de anticuerpos que reaccionan con complejos de heparina/factor 4 plaquetario. Las complicaciones trombóticas pueden surgir después de interrumpir la administración del producto y por ello habrá que administrar a individuos con esa forma de trombocitopenia heparinógena otro anticoagulante como lepirudina, argatroban (véase la sección siguiente) o fondaparinux. Es mejor no usar preparados de LMWH porque suelen mostrar reacciones cruzadas con alguna técnica para detectar anticuerpos, que dependa de heparina. A diferencia de ello, el fondaparinux no muestra ese tipo de reacciones con tales anticuerpos que dependen de heparina y a pesar de que no se cuenta con grandes investigaciones en seres humanos, se ha utilizado con buenos resultados en personas con trombocitopenia heparinógena. La warfarina puede desencadenar gangrena venosa de extremidades o necrosis cutánea multicéntrica en personas con la trombocitopenia inducida por heparina y es mejor no utilizarla hasta que haya mostrado resolución la trombocitopenia y la persona esté anticoagulada adecuadamente con otro fármaco.

Otros efectos tóxicos. Las anormalidades en las pruebas de función hepática aparecen a menudo en individuos que reciben heparina o LMWH. Se observan incrementos leves de las actividades de las transaminasas hepáticas en plasma sin que aumenten los niveles de bilirrubina ni la actividad de fosfatasa alcalina. En ocasiones aparece osteoporosis que culmina en fracturas vertebrales espontáneas (poco comunes) en personas que han recibido dosis terapéuticas totales de heparina (más de 20 000 unidades/día) por largo tiempo (p. ej., tres a seis meses). El riesgo de osteoporosis es menor con LMWH o fondaparinux que con heparina; esta última inhibe la síntesis de aldosterona por las suprarrenales y en ocasiones origina hiperpotasiemia incluso con dosis bajas. Son raras las reacciones alérgicas a la heparina (salvo la trombocitopenia).

Otros anticoagulantes parenterales

Lepirudina. La lepirudina es un derivado de la hirudina (Leu¹-Tr²-63-desulfohirudina) obtenida por ingeniería genética, y es un inhibidor directo de la trombina, que aparece en las glándulas salivales de las sanguijuelas medicinales. Es un polipéptido de 65 aminoácidos que se une ávidamente al sitio catalítico y también al sitio de reconocimiento extendido del sustrato (exositio I) de la trombina. En Estados Unidos ha sido aprobada para tratar individuos con trombocitopenia inducida por heparina.

La lepirudina se administra por vía intravenosa en una dosis ajustada para conservar aPTT 1.5 a 2.5 la mediana de los límites normales de dicho tiempo de protrombina en el laboratorio. El fármaco se excreta por los riñones y su semivida es de 1.3 h. Es necesario usarla con cautela en sujetos en insuficiencia renal, porque se acumula y origina hemorragia en ellos. Los pacientes pueden presentar anticuerpos contra la hirudina que a veces prolongan su semivida y ocasionan una prolongación paradójica de aPTT; por esa razón se recomienda la medición diaria de dicho tiempo de tromboplastina. No se cuenta con antídoto de la lepirudina.

Desirudina. La desirudina es un derivado de la hirudina obtenida por ingeniería genética que se diferencia de ella sólo por no tener un grupo sulfato en Tir⁶³.

La desirudina está indicada para evitar la trombosis venosa profunda en personas a quienes se planea realizar cirugía de reemplazo de cadera. La dosis recomendada es de 15 mg cada 12 h por inyección subcutánea. Es eliminada por el riñón y su semivida es de unas 2 h después de su aplicación subcutánea. En forma similar a la lepirudina, hay que utilizar el fármaco con gran cautela en individuos con disminución de la función renal, y medir todos los días la creatinina sérica y aPTT.

Bivalirudina. La bivalirudina es un polipéptido sintético de 20 aminoácidos que inhibe directamente la protrombina por un mecanismo semejante al de la lepirudina.

La bivalirudina tiene la secuencia Fe¹-Pro²-Arg³-Pro⁴, que ocupa el sitio catalítico de la trombina, seguida de un segmento de enlace de tetraglicina, y una secuencia similar a la hirudina se fija al exositio I. La trombina separa lentamente el enlace péptido Arg3-Pro4 y de ese modo recupera su actividad.

La bivalirudina se administra por vía endovenosa y se utiliza en vez de la heparina en personas que se someterán a angioplastia coronaria o una derivación extracorporal. Los sujetos con trombocitopenia inducida por heparina o el antecedente de haberla padecido también pueden recibir bivalirudina en vez de heparina durante la angioplastia coronaria. La semivida de este compuesto en pacientes con función renal normal es de 25 min y se recomienda disminuir las dosis en individuos con deficiencia renal moderada o grave.

Argatroban. El argatroban, compuesto sintético basado en la estructura de L-arginina, se liga de modo reversible al sitio catalítico de la trombina.

El argatroban se administra por vía intravenosa y su comienzo de acción es inmediato. Su semivida es que 40 a 50 min; es metabolizado por CYP del hígado y excretado en la bilis; por esa razón, en individuos en insuficiencia hepática se necesita disminuir sus dosis. La dosis se ajusta para conservar aPTT 1.5 a 3 veces la cifra inicial o basal. El producto puede utilizarse en vez de la lepirudina como profiláctico o para tratar sujetos con trombocitopenia inducida por heparina o en peligro de presentarla. Además de prolongar aPTT, el argatroban también incrementa el tiempo de protrombina, lo cual complica la maniobra de cambiar argatroban a warfarina. Puede ser utilizada, en vez del tiempo de protrombina para medir en forma seriada la warfarina en dichos pacientes, una técnica cromógena del factor X.

Drotrecogin alfa. Es una forma de la proteína C activada de humanos obtenida por ingeniería genética que inhibe la coagulación por inactivación proteolítica de factores Va y VIIIa. También posee efectos antiinflamatorios (Esmon, 2003).

La administración por venoclisis continua de drotrecogin alfa durante 96 h disminuye la mortalidad en adultos que están expuestos a un grave riesgo de muerte por sepsis profunda, si se le administra en término de 48 h de haber comenzado la disfunción de órganos (como choque, hipoxemia, oliguria). El principal efecto adverso es la hemorragia.

Antitrombina. Es una forma de antitrombina humana obtenida por ingeniería genética a partir de la leche de cabras modificadas genéticamente. En Estados Unidos se ha aprobado como anticoagulante para individuos con deficiencia hereditaria de antitrombina y que se someterán a métodos operatorios.

ANTICOAGULANTES ORALES

Warfarina

Historia. Campbell y Link en 1939 después de enterarse de la notificación de un trastorno hemorrágico en ganado vacuno como consecuencia de la ingestión de trébol dulce descompuesto en silos, identificaron el fármaco hemorrágico como bishidroxicumarina (dicumarol). En 1948 se introdujo como un raticida extraordinariamente eficaz un congénere sintético más potente que recibió el nombre de warfarina, como acrónimo del propietario de la patente (Wisconsin Alumni Research Foundation, WARF). Se identificó la capacidad de la warfarina como anticoagulante terapéutico, aunque no fue aceptada ampliamente, en parte por el temor de que tuviera efectos tóxicos inaceptables. Sin embargo, en 1951 un recluta militar sobrevivió sin problemas un intento de suicidio con dosis masivas de un preparado de warfarina destinado al control de roedores. Desde esa fecha, ambos anticoagulantes se han vuelto los elementos básicos para evitar la enfermedad tromboembólica.

Aspectos químicos. Se han sintetizado innumerables anticoagulantes derivados de la 4-hidroxicumarina y un compuesto afín, indan-1,3-diona (fig. 30-6). Sólo los cumarínicos se utilizan ampliamente; la estructura mínima necesaria para la actividad de este anticoagulante es el residuo 4-hidroxicumarina con un subsiguiente carbono no polar en la posición 3; dicho carbono es asimétrico en la warfarina (y en fenprocumon y acenocumarol). En los enantiómeros R- y S- difiere la potencia anticoagulante, metabolismo, eliminación e interacciones con otros medicamentos. Los preparados de tales anticoagulantes en el comercio son mezclas racémicas y no se ha definido ventaja alguna por administrar un enantiómero solo.

Mecanismo de acción. Los anticoagulantes orales son antagonistas de la vitamina K (véase la sección “Vitamina K” adelante). El hígado sintetiza principalmente los factores de coagulación II, VII, IX y X y las proteínas anticoagulantes C y S, y son biológicamente inactivos, hasta que se carboxilan 9 a 13 de los residuos glutamato aminoterminales para formar residuos Gla que se unen a calcio; esta reacción de la proteína precursora de descarboxilación necesita de CO₂, O₂, y vitamina K reducida y es catalizada por la glutamilcarboxilasa γ (fig. 30-7). La carboxilación está acoplada directamente a la oxidación de la vitamina K, a su epóxido correspondiente.

Es necesario regenerar la vitamina K reducida del epóxido, para carboxilación sostenida y síntesis de proteínas biológicamente competentes. La enzima que cataliza tal reacción, la vitamina K epóxido reductasa (VKOR, vitamin K epoxide reductase) es inhibida por dosis terapéuticas de warfarina. También puede convertirse en la vitamina K (pero no la vitamina K epóxido) en la hidroquinona correspondiente por una segunda reductasa, la DT-diaforasa, enzima que necesita de grandes concentraciones de vitamina K y es menos sensible a los cumarínicos, lo cual puede explicar por qué la administración de vitamina K en cantidad suficiente puede antagonizar incluso grandes dosis de anticoagulantes orales.

Las dosis terapéuticas de warfarina disminuyen 30 a 50% de la cantidad total de cada factor de coagulación que depende de vitamina K, sintetizado por el hígado; además, las moléculas secretadas son subcarboxiladas, con lo cual disminuye su actividad biológica (10 a 40% de lo normal). Las deficiencias congénitas de las proteínas procoagulantes en los niveles mencionados originan trastornos hemorrágicos de poca intensidad. Los antagonistas de vitamina K no ejercen efecto alguno en la actividad de moléculas carboxiladas totalmente, en la circulación y de este modo, el lapso necesario para que la actividad de cada factor en el plasma alcance un nuevo estado de equilibrio dinámico después de que la terapia se inicia o ajusta, depende de la rapidez de eliminación propia de cada persona. Las semividas aproximadas en horas son las siguientes: factor VII, 6; factor IX, 24; factor X, 36; factor II, 50; proteína C, 8 y proteína S, 30. Ante la semivida larga de algunos de los factores de coagulación y en particular el factor II, durante varios días no se manifiesta plenamente el efecto antitrombótico de la warfarina, aunque el tiempo de protrombina puede prolongarse poco después de administrar tal anticoagulante, y eso se debe a la disminución más rápida de factores con una semivida más breve, en particular el factor VII. No se advierte selectividad obvia del efecto de la warfarina en cualquier factor particular de coagulación que depende de la vitamina K a pesar de que el beneficio antitrombótico y el riesgo hemorrágico de la terapia pueden guardar relación con el nivel funcional de protrombina y en menor magnitud, con el factor X (Zivelin, et al., 1993).

Dosis. La dosis usual de warfarina para el adulto es de 2 a 5 mg/día durante dos a cuatro días, y a ellos seguirán 1 a 10 mg/día tal como lo señalen las mediciones del índice internacional normalizado (INR, international normalized ratio), valor derivado del tiempo de protrombina del paciente (consultar la definición funcional de INR en la sección “Vigilancia de la terapia anticoagulante”, pág. 865). Como será indicado luego, los polimorfismos genéticos comunes tornan a los pacientes más o menos sensibles a la warfarina. En el caso de personas que tienen un mayor peligro de sangrar, incluidos los ancianos, habrá que utilizar una dosis inicial menor. La warfarina por lo común se administra oral, y la edad guarda relación con una mayor sensibilidad a ella. También se puede aplicar por vía intravenosa, sin modificar las dosis (orales). La inyección intramuscular no es recomendable, por el peligro de que se forme un hematoma.

Absorción. La biodisponibilidad de la warfarina es casi completa por vías oral, intravenosa o rectal. Se sabe que han surgido hemorragias por el contacto repetido de la piel con soluciones de warfarina utilizadas como rodenticidas. Sin embargo, los preparados comerciales en comprimidos varían en la rapidez de disolución y ello origina algunos cambios en la rapidez y la magnitud de la absorción. El alimento presente en el aparato gastrointestinal también puede disminuir la rapidez de absorción. En término de 1 h de haber sido ingerida, por lo común se detecta la warfarina en el plasma y las concentraciones alcanzan su máximo en un lapso de 2 a 8 h.

Distribución. La warfarina se liga de manera casi completa (99%) a las proteínas plasmáticas, en particular a la albúmina, y se distribuye con rapidez en un volumen que equivale al espacio de la albúmina (0.14 L/kg). Las concentraciones en el plasma fetal son similares a las de la madre, pero no se identifica warfarina activa en la leche materna (a diferencia de lo que se observa con otras cumarinas e indandionas). En consecuencia, es posible administrar la warfarina a mujeres que amamantan a sus hijos.

Biotransformación y eliminación. La warfarina se administra en la forma de mezcla racémica del fármaco S- y R-. La primera (S-) es tres a cinco veces más potente que la segunda (R-) y es metabolizada principalmente por CYP2C9. Los metabolitos inactivos de la warfarina se excretan en orina y heces. La velocidad promedio de eliminación desde el plasma es de 0.045 ml/min⁻¹ ⋅ kg⁻¹. La semivida del fármaco varía de 25 a 60 h, con una media aproximada de 40 h, y la duración de acción de la warfarina es de dos a cinco días.

Los polimorfismos en dos genes CYP2C9 y VKORC1 (complejo de vitamina K epóxido reductasa, subunidad 1) explican gran parte de la contribución genética a la variabilidad en la respuesta a la warfarina. Las variantes CYP2C9 afectan la farmacocinética de la warfarina, en tanto que VKORC1 afecta la farmacodinámica de este anticoagulante. Las variaciones frecuentes en el gen CYP2C9 (designado CYP2C9*2 y *3), codifican una enzima con menor actividad, y de este modo originan mayores concentraciones del fármaco, con la disminución consiguiente de las dosis necesarias de warfarina. En aproximadamente 25% de europeoestadounidenses se detecta cuando menos un alelo variante de CYP2C9*2 o de CYP2C9*3, pero las dos variantes son relativamente raras en afroestadounidenses y poblaciones asiáticas (cuadro 30-2). La heterocigosidad de CYP2C9*2 o *3 disminuye 20 a 30% la dosis de warfarina necesaria para la anticoagulación, en comparación con personas de tipo “natural” (CYP2C9*1/*1). La homocigosidad de CYP2C9*2 o *3 disminuye 50 a 70% las dosis necesarias de warfarina. En términos generales, el alelo *3 muestra un efecto mayor que el alelo *2.

Como un aspecto congruente con la disminución de las dosis necesarias de warfarina, los sujetos que portan como mínimo una copia del alelo variante CYP2C9 al parecer están expuestos a un mayor peligro de sangrar. Por esa razón, en comparación con sujetos sin alelos variantes, los portadores de CYP2C9*2 y CYP2C9*3 tienen riesgos relativos de hemorragia de 1.91 y de 1.77, respectivamente.

VKORC1 reduce la vitamina K epóxido a vitamina K hidroquinona (fig. 30-7) y es el sitio en el que actuarán los anticoagulantes cumarínicos como la warfarina. Algunas variaciones genéticas de VKORC1 muestran un potente desequilibrio del ligamiento, y han sido designados haplotipos A y B (o no A). Las variantes VKORC1 son más prevalentes que las de CYP2C9. La prevalencia de las variantes genéticas de VKORC1 es mayor en asiáticos y le siguen en frecuencia europeoestadounidenses y afroestadounidenses. El polimorfismo en VKORC1 explica, en promedio, 30% de la variabilidad de las dosis necesarias de warfarina. En comparación con los homocigotos VKORC1 no-A/no-A las dosis necesarias de warfarina disminuyen en promedio 25% en heterocigotos y 50% en homocigotos A/A.

La importancia clínica de tales polimorfismos genéticos no se ha dilucidado. El objetivo de administrar warfarina es conservar a la persona dentro de los límites de INR “prefijados”, más a menudo un valor entre 2 y 3. El peligro de hemorragia grave aumenta con valores de INR mayores de 4 y es máximo en el comienzo de la administración de warfarina. Las variantes de VKORC1 tienen un mayor efecto que las variantes CYP2C9 en la respuesta de warfarina en los comienzos del tratamiento. Los pacientes con haplotipo A de VKORC1 tienen cifras significativamente mayores de INR en la primera semana de recibir warfarina que los homocigotos no-A; los que tienen uno o dos alelos del haplotipo A VKORC1, alcanzan INR con mayor rapidez y en ellos hay mayor posibilidad de que excedan las cuatro unidades de INR que las personas con dos alelos no-A. El haplotipo VKORC1 y el genotipo CYP2C9 tienen un efecto importante en las dosis de warfarina después de las dos semanas de tratamiento.

Con base en datos de que las variaciones genéticas modifican las dosis necesarias de warfarina y las respuestas a la terapia, en Estados Unidos la FDA corrigió la información posológica sobre warfarina en 2007 y señaló que hay que pensar en disminuir las dosis iniciales de dicho anticoagulante en personas con variaciones genéticas de CYP2C9 y VKORC1. Los intentos para facilitar la incorporación racional de información genética a la atención clínica incluyeron la elaboración de un algoritmo posológico de warfarina y métodos de práctica cercana al paciente para precisar el genotipo de CYP2C9 y VKORC1. En un estudio hecho en más de 4 000 enfermos, el International Warfarin Pharmacogenetics Consortium (2009) comparó la precisión del algoritmo farmacogenético que incluía los genotipos VKORC1 y CYP2C9 con dos estrategias clínicas convencionales: una basada en información clínica para ajustar la dosis inicial, y la otra con un enfoque de dosis fijas. El algoritmo farmacogenético predijo la dosis de warfarina significativamente mayor que los otros dos enfoques. Además, el algoritmo farmacogenético mejoró significativamente el cálculo anticipado de dosis en personas que necesitan dosis grandes o pequeñas de warfarina (<21 mg/semana o >49 mg/semana).

La variación genética modifica claramente las dosis necesarias de warfarina y su predisposición a causar efectos tóxicos. El cuadro 30-2 resume el efecto de los factores genéticos conocidos, en las dosis necesarias de warfarina. Sin embargo, no se sabe si los métodos de elaboración de genotipo de pacientes y la modificación de la terapia con dicho anticoagulante a partir de sus resultados, mejorará la calidad de la anticoagulación, tal como generarían resultados clínicamente importantes del tipo del tiempo hasta INR terapéutico, tiempo dentro de los límites prefijados de INR e índices de hemorragia grave. Están en marcha grandes estudios comparativos aleatorizados en que se comparan la terapia basada en genotipo con la atención estandar, para definir la trascendencia clínica de incorporar información genética en la práctica clínica.

Interacciones del fármaco y otras más. La lista de medicamentos y otros factores que pudieran modificar la acción de los anticoagulantes ingeribles es prodigiosa y cada vez más amplia (Hirsh et al., 2003). Cualquier sustancia o cuadro es potencialmente peligroso si altera:

• La captación o el metabolismo del anticoagulante oral o de la vitamina K.

• La síntesis, función o eliminación de cualquier factor o célula que participa en la hemostasia o la fibrinólisis.

• La integridad de cualquier superficie epitelial.

Es necesario orientar a los pacientes para que señalen al médico la adición o eliminación de cualquier fármaco, incluidos los que se adquieren sin prescripción médica y los complementos de la alimentación.

Algunos de los factores descritos con mayor frecuencia que disminuyen el efecto de los anticoagulantes orales son:

• Menor absorción del fármaco, causada por la unión a la colestiramina en el tubo digestivo.

• Incremento del volumen de distribución y acortamiento de la semivida como consecuencia de hipoproteinemia, como en el síndrome nefrótico.

• Mayor eliminación metabólica del fármaco como consecuencia de inducción de enzimas hepáticas, en particular CYP2C9 por barbitúricos, carbamazepina o rifampicina.

• Ingestión de grandes cantidades de alimentos con abundante vitamina K o complementos.

• Mayores niveles de factores de coagulación durante el embarazo.

El tiempo de protrombina puede acortarse en cualesquiera de los casos mencionados.

Entre las interacciones citadas frecuentemente que aumentan el peligro de hemorragia en individuos que ingieren anticoagulantes, están la disminución del metabolismo por inhibición de la enzima CYP2C9 por parte de amiodarona, antimicóticos azólicos, cimetidina, clopidrogrel, cotrimoxazol, disulfiram, fluoxetina, isoniazida, metronidazol, sulfinpirazona, tolcapona o zafirlukast y el desplazamiento de los sitios de unión a proteínas causada por diuréticos con acción en asa de Henle o ácido valproico. La deficiencia relativa de vitamina K puede ser consecuencia de alimentación inadecuada (como sería después de algunas operaciones, en sujetos que reciben soluciones parenterales), en particular si se acompañan de eliminación de la flora intestinal por parte de antimicrobianos. Las bacterias intestinales sintetizan vitamina K y constituyen una fuente importante de ella; en consecuencia, los antibióticos prolongan excesivamente el tiempo de protrombina en pacientes controlados de manera adecuada, que reciben warfarina. Las cefalosporinas, además de disminuir la flora intestinal contienen cadenas laterales heterocíclicas que también inhiben algunas fases del ciclo de la vitamina K. Las concentraciones pequeñas de factores de coagulación pueden ser consecuencia de deficiencia de la función hepática, insuficiencia cardiaca congestiva o estados hipermetabólicos como el hipertiroidismo; en términos generales, los cuadros mencionados intensifican la prolongación del tiempo de protrombina. Interacciones graves que no alteran dicho tiempo incluyen inhibición de la función plaquetaria por parte de fármacos como el ácido acetilsalicílico, y gastritis o úlceras francas inducidas por antiinflamatorios. Los fármacos a veces tienen varios efectos; por ejemplo, el clofibrato incrementa el recambio de factores de coagulación e inhibe la función plaquetaria. Los ancianos son más sensibles a los anticoagulantes orales.

Resistencia a la warfarina. Algunas personas necesitan más de 20 mg de warfarina/día para lograr INR en nivel terapéutico. A menudo reciben vitamina K en exceso de la alimentación o de complementos parenterales. Otras causas de resistencia aparente a la warfarina son el incumplimiento de órdenes médicas, y errores de laboratorio. Se sabe de algunos casos publicados de pacientes con resistencia hereditaria a la warfarina en quienes las concentraciones plasmáticas extraordinariamente grandes de anticoagulantes se vincularon con depresión mínima de la biosíntesis del factor de coagulación que depende de vitamina K; las mutaciones del gen VKORC1 se identificaron en algunos de estos pacientes (Rost et al., 2004).

Sensibilidad a la warfarina. En promedio, 10% de los pacientes necesitan menos de 1.5 mg de warfarina al día para alcanzar INR de 2 a 3 puntos. Como ya fue señalado, ellos suelen tener alelos variantes de CYP2C9 o haplotipos variantes de VRORC1 que modifican la farmacocinética o la farmacodinámica de la warfarina, respectivamente (Daly y King, 2003).

Efectos tóxicos

Hemorragia. La hemorragia es el efecto tóxico mayor de la warfarina (Hirsh et al., 2003) y el riesgo de que surja, aumenta con la intensidad y la duración de la terapia anticoagulante; el uso de otros fármacos que interfieren en la hemostasia, y con la presencia de alguna fuente anatómica posible de pérdida sanguínea. Los episodios especialmente graves abarcan sitios en que la lesión irreversible puede ser consecuencia de compresión de estructuras vitales (como intracraneales, pericárdicas, vainas nerviosas o médula espinal), o de pérdida masiva interna de sangre que tal vez no se diagnostique oportunamente (como de vías gastrointestinales, intraperitoneal o retroperitoneal).

La incidencia publicada de graves episodios hemorrágicos varía considerablemente, pero en términos generales, es menor de 3% por año en individuos tratados con un INR prefijado de 2 a 3. El peligro de hemorragia intracraneal aumenta impresionantemente si el INR es mayor de 4, en especial en ancianos. En una gran clínica extrahospitalaria dedicada a la anticoagulación, los factores más comunes vinculados con el incremento transitorio de INR hasta una cifra mayor de 6 fueron el uso de nuevos fármacos que potencian la warfarina (como paracetamol), cánceres en etapa avanzada, cuadros diarreicos recientes, menor ingestión de la warfarina o ingestión de una dosis mayor de la recetada (Hylek et al., 1998). Hay que informar a los enfermos de los signos y síntomas de hemorragia y que se practicarán cuantificaciones seriadas de laboratorio a intervalos frecuentes durante enfermedades intercurrentes o cualquier modificación de la farmacoterapia o de la dieta.

Si el INR rebasa los límites terapéuticos pero es menor de 5 y el paciente no sangra o no necesita algún método quirúrgico, es posible interrumpir temporalmente el uso de warfarina e iniciarlo de nuevo con dosis menores, una vez que INR está dentro de los límites mencionados (Hirsh et al., 2003). Si el INR es de 5 o mayor, se puede administrar por vía oral vitamina K₁ (fitonadiona) en dosis de 1 a 2.5 mg (en caso de que INR esté entre 5 y 9 puntos) o 3 a 5 mg para INR mayor de 9. Las dosis anteriores de vitamina K₁ oral por lo común hacen que INR disminuya sustancialmente en un plazo de 24 a 48 h sin que el enfermo se torne resistente a la administración ulterior de warfarina. Si se necesita una corrección más rápida del INR, se requieren dosis mayores de warfarina o la administración parenteral. El efecto de la vitamina K₁ tarda en manifestarse cuando menos varias horas, porque la anulación del estado de anticoagulación obliga a la síntesis de los factores de coagulación totalmente carboxilados. Si se necesita la competencia hemostática inmediata por hemorragia grave o una dosis excesiva y profunda de warfarina (INR mayor de 20), es posible transfundir plasma fresco congelado (10 a 20 ml/kg) adicionado de 10 mg de vitamina K₁ en goteo intravenoso lento, para así restaurar en concentraciones adecuadas los factores de coagulación que dependen de dicha vitamina. A veces se necesita repetir la administración de plasma porque los factores transfundidos (particularmente el factor VII) son eliminados de la circulación con mayor rapidez que el anticoagulante oral residual. Se dispone en algunos países de concentrados que tienen tres o cuatro de los factores de coagulación que dependen de vitamina K y que, por consiguiente, restauran rápidamente a límites normales el INR. La vitamina K₁ por vía intravenosa conlleva el riesgo de reacciones anafilactoides y hay que usarla con gran cautela y en administración lenta. Los pacientes que reciben dosis grandes de vitamina K₁ pueden no responder a la warfarina durante varios días, pero si se necesita continuar con la anticoagulación cabe recurrir a la heparina.

Defectos congénitos. La administración de warfarina a la embarazada origina defectos congénitos y aborto. La ingestión de warfarina durante el primer trimestre por la madre puede ocasionar un síndrome caracterizado por hipoplasia nasal y calcificaciones epifisarias puntiformes que recuerdan la condrodisplasia punteada. Se han señalado anormalidades del sistema nervioso central después de exposición al anticoagulante en el segundo y el tercer trimestres. Se observan a veces hemorragia fetal o neonatal y óbito intrauterino incluso si las cifras del tiempo de protrombina de la embarazada están dentro de límites terapéuticos. Durante el embarazo no deben utilizarse antagonistas de vitamina K pero, como fue señalado en la sección anterior, en tal circunstancia cabe recurrir de manera inocua a heparina, LMWH o a fondaparinux.

Necrosis cutánea. La necrosis cutánea inducida por warfarina es una complicación rara caracterizada por la aparición de lesiones en la piel 3 a 10 días después de comenzar el tratamiento. De manera típica, dichas lesiones aparecen en las extremidades, pero también pueden situarse en tejido adiposo, el pene y la mama de la mujer. Se caracterizan por trombosis extensa de vasos finos y puede propagarse rápidamente y a veces llega a la necrosis y obliga a desbridamiento desfigurante o en ocasiones amputación. La proteína C tiene una semivida más breve que la de los otros factores de coagulación que dependen de la vitamina K (excepto el factor VII), razón por la cual su actividad funcional disminuye con mayor rapidez en respuesta a la primera dosis del antagonista de vitamina K. Se ha planteado que la necrosis de la piel es una manifestación de desequilibrio temporal entre la proteína C anticoagulante y uno o más de los factores procoagulantes, y se intensifica en demasía en sujetos que muestran deficiencia parcial de las proteínas C o S. Sin embargo, no todos los pacientes con deficiencia heterocigota de las dos proteínas mencionadas terminan por mostrar necrosis de la piel cuando reciben warfarina, y también pueden mostrar ataque los individuos con actividad normal de tales proteínas. En personas con hipovitaminosis K se observan a veces lesiones morfológicamente similares.

Otros efectos tóxicos. Se ha observado que después de tres a ocho semanas de haber comenzado la administración de warfarina surgen zonas azulosas a veces dolorosas, reversibles, de las superficies plantares y las caras laterales de los dedos del pie, que palidecen con la presión y desaparecen con la elevación de las piernas (síndrome del dedo morado del pie); como causa se ha dicho que dependen de los émbolos de colesterol liberados de placas ateromatosas. Otras reacciones poco frecuentes incluyen alopecia, urticaria, dermatitis, fiebre, náuseas, diarrea, cólicos abdominales y anorexia.

La warfarina a veces desencadena los síndromes de gangrena venosa de extremidades y necrosis cutánea multicéntrica si se administra a individuos con trombocitopenia inducida por heparina que no están recibiendo un anticoagulante parenteral (Warkentin, 2003). Es importante continuar hasta que haya mostrado resolución la trombocitopenia inducida por heparina, el uso de otros anticoagulantes como lepirudina, argatroban o fondaparinux (consúltese “Efectos secundarios y toxicidad” en página 858).

Uso clínico. Los antagonistas de la vitamina K se utilizan para evitar la progresión o la recidiva de DVT aguda o embolia pulmonar después de un ciclo inicial de heparina; también son eficaces para evitar la tromboembolia venosa de personas a quienes se practicará cirugía ortopédica o ginecológica; en casos de isquemia coronaria recurrente en individuos con infarto agudo del miocardio, y en la embolización sistémica en personas con prótesis valvulares del corazón o con fibrilación auricular crónica. Se han hecho revisiones de las recomendaciones específicas para el uso de anticoagulantes orales en relación con las indicaciones anteriores y otras más (Geerts et al., 2008).

Antes de comenzar la farmacoterapia se recurre a estudios de laboratorio en conjunción con los datos de la anamnesis y la exploración física para identificar defectos hemostáticos que volverían más peligroso el uso de los antagonistas de la vitamina K (p. ej., deficiencia congénita del factor de coagulación, trombocitopenia, insuficiencia hepática o renal y anormalidades vasculares). Después de ello, se utiliza el INR calculado a partir de PT del paciente para la vigilancia seriada de la magnitud de la anticoagulación y el cumplimiento de órdenes médicas del paciente. Se han establecido, sobre bases empíricas, los límites terapéuticos de INR en lo que toca a diversas indicaciones clínicas y reflejan dosis que disminuirían la morbilidad por enfermedad tromboembólica, y que al mismo tiempo aumentan en forma mínima el riesgo de hemorragia grave. En lo que toca a casi todas las indicaciones, las cifras de INR buscadas están entre 2 y 3. Por lo común se recomienda alcanzar cifras más altas (como 2.5 a 3.5) en individuos con prótesis mecánicas de alto riesgo en válvulas cardiacas (Hirsh et al., 2003).

En el tratamiento de la tromboembolia venosa aguda, por lo común se continúa la administración de heparina, LMWH o fondaparinux durante cinco días, como mínimo, después de comenzar la administración de warfarina y hasta que el INR está dentro de límites terapéuticos en dos días consecutivos; esta situación traslapada permite el gasto adecuado de los factores de coagulación que dependen de vitamina K con una semivida larga, en particular el factor II. En el comienzo del tratamiento conviene hacer mediciones frecuentes de INR para proteger al individuo demasiado sensible contra la anticoagulación excesiva. El lapso entre una prueba y otra puede alargarse poco a poco hasta llegar a una semana y después un mes en personas que continuarán la terapia por largo tiempo y cuyos resultados de las pruebas indiquen que son estables.

Vigilancia de la terapia anticoagulante: Razón Internacional Normalizada o INR (International Normalized Ratio). Para la vigilancia del tratamiento se obtiene una muestra de sangre y se mide el tiempo de protrombina, junto con la de la muestra de plasma normal de varios donantes. En épocas pasadas se publicaban los resultados con el uso de una simple razón de las dos cifras de PT. Sin embargo, dicha razón varía ampliamente con base en el reactivo de tromboplastina del instrumento utilizado para iniciar y detectar la formación de coágulos. El PT se prolonga cuando disminuyen los niveles funcionales de fibrinógeno, factor V, o los factores II, VII, X que dependen de la vitamina K. La disminución de los niveles del factor IX o de las proteínas C o S no tiene efecto alguno en el tiempo mencionado. Las mediciones del tiempo de protrombina se convierten en mediciones de INR gracias a la ecuación siguiente:

El valor de ISI, que suministra el fabricante del reactivo para el estudio denota la sensibilidad relativa del tiempo de protrombina (cuantificado en un lote particular de tromboplastina), ante disminuciones de los factores de coagulación que dependen de vitamina K, en comparación con un reactivo de tromboplastina humana estándar de la Organización Mundial de la Salud. Los reactivos con menores valores de ISI son más sensibles a los efectos de los antagonistas de vitamina K (es decir, el tiempo de protrombina se prolonga en mayor magnitud en comparación con el que se obtiene con un reactivo menos sensible que tiene ISI más grande). En circunstancias óptimas, en cada laboratorio clínico debería confirmarse el valor de ISI de cada lote de tromboplastina, y para ello se utilizará un conjunto de plasmas de referencia para controlar las variables locales del manejo de la muestra y su instrumentación.

La cifra de INR no denota un índice fiable del grado de anticoagulación en enfermos con el anticoagulante lúpico en quienes desde el inicio hay prolongación del tiempo de protrombina y otras pruebas de coagulación que dependen de fosfolípido. En tales pacientes cabe recurrir a la técnica de factor X cromógeno o al tiempo de protrombina-proconvertina para vigilar el tratamiento (Moll y Ortel, 1997).

Otros antagonistas de vitamina K

Fenprocumon y acenocumarol. En términos generales, ambos no se distribuyen en Estados Unidos, pero se prescriben médicamente en ese país y en otros lugares.

El fenprocumon tiene una semivida plasmática más larga (cinco días) que la de la warfarina, y su comienzo de acción es un poco más lento y su acción dura más tiempo (siete a 14 días). Se administra en dosis diarias de sostén de 0.75 a 6 mg. A diferencia de él, el acenocumarol tiene una semivida más breve (10 a 24 h) y un efecto más rápido en el tiempo de protrombina y su acción dura menos (dos días). La dosis de sostén es de 1 a 8 mg al día.

Derivados de indandiona. En algunos países se dispone para uso clínico de la anisindiona; su cinética de acción es similar a la de warfarina pero no brinda ventajas netas y puede tener un mayor número de efectos secundarios. La fenindiona aún se distribuye en algunos países. En término de semanas de haber comenzado la administración de dicho fármaco pueden surgir graves reacciones de hipersensibilidad, a veces mortales, y por ello no se recomienda su empleo.

Raticidas. Fármacos de larga acción de este tipo son bromadiolona, brodifacoum, difenadiona, clorofacinona y pindona (la prolongación del tiempo de protrombina puede persistir semanas). Son de interés debido a que son agentes de envenenamiento accidental o intencional. En estas situaciones para anular la coagulopatía se necesitan dosis grandísimas de vitamina K (p. ej., más de 100 mg/día) durante semanas o meses.

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES

Etexilato de dabigatran. Es un nuevo anticoagulante ingerible, es un profármaco transformado rápidamente en dabigatran, que bloquea de manera reversible el sitio activo de la trombina.

El fármaco después de ingerido tiene una biodisponibilidad aproximada de 6%, se necesitan unas 2 h para el comienzo de su acción y el punto máximo y su semivida plasmática son de 12 a 14 h. En dosis fijas, el etexilato de dabigatran causa una respuesta anticoagulante predecible al grado de que no se necesita sistemáticamente la medición seriada de la coagulación. El etexilato mencionado ha sido aprobado en Estados Unidos y Canadá para evitar la tromboembolia venosa después de una cirugía de reemplazo de cadera o rodilla. No se le distribuye aún en Estados Unidos. En estudios de fase III no fue inferior a la warfarina para tratar individuos con tromboembolia venosa (Schulman et al., 2009) y fue mejor que la warfarina para evitar la enfermedad cerebrovascular en individuos con fibrilación auricular (Connolly et al., 2009). Por consiguiente, dicho fármaco constituye una alternativa promisoria en vez de la warfarina para personas que necesitan anticoagulación por largo tiempo.

Rivaroxaban. El rivaroxaban, inhibidor ingerible del factor Xa tiene una biodisponibilidad de 80% después de ingerido, su inicio máximo de acción se observa en 3 h y su semivida plasmática es de 7 a 11 h.

En promedio, la tercera parte del fármaco se excreta en forma original y sin cambios en la orina; el resto es metabolizado por el hígado, y sus metabolitos inactivos se eliminan por orina y heces. El fármaco se administra en dosis fijas y no necesita de mediciones seriadas de la coagulación. A semejanza del etexilato de dabigatran se ha aprobado el uso de rivaroxaban en Estados Unidos y Canadá para tromboprofilaxia después de cirugía de reemplazo de cadera o rodilla. En Estados Unidos no se dispone del fármaco. Están en marcha estudios para comparar el rivaroxaban con warfarina para tratar la tromboembolia venosa y la prevención de la enfermedad cerebrovascular en personas con fibrilación auricular.

Otros fármacos nuevos. Otros anticoagulantes ingeribles nuevos son apixaban, edoxaban, betrixaban, YM150 y TAK-442 que son inhibidores ingeribles del factor Xa y AZD0837 que es un inhibidor oral de la trombina. En la actualidad el apixaban y el edoxaban están en evaluación de fase III en humanos.

La vía fibrinolítica se resume en la figura 30-3. La acción de los fibrinolíticos se entiende mejor si también se tienen conocimientos de las características de los componentes fisiológicos.

Plasminógeno. El plasminógeno es una glucoproteína monocatenaria de 791 aminoácidos y la separación o desdoblamiento a nivel de Arg⁵⁶⁰ lo transforman en la proteasa activa.

Los cinco dominios kringle del plasminógeno son los que median la unión de él (o de la plasmina) a los residuos lisina en la terminación carboxilo en la fibrina con degradación parcial; ello intensifica la fibrinólisis. Estos residuos lisínicos pueden ser separados y eliminados por una carboxipeptidasa plasmática llamada inhibidor de fibrinólisis activable por trombina (TAFI, thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor), y de este modo disminuye la fibrinólisis. Los dominios del kringle del plasminógeno que se unen a la lisina están entre los aminoácidos 80 y 165 y ellos incitan la formación de complejos de plasmina con antiplasmina α₂ que es el principal inhibidor de plasmina fisiológico. Las concentraciones de plasminógeno en plasma humano son de 2 μM, en promedio. Una forma del plasminógeno degradada por plasmina llamada lys-plasminógeno se une a la fibrina con mayor afinidad que el plasminógeno intacto.

Antiplasmina α₂. Es una glucoproteína de 452 residuos aminoácidos, forma un complejo estable con la plasmina y con ello la inactiva.

Las concentraciones plasmáticas antiplasmina α₂ (1 μM) son suficientes para inhibir, en promedio, la mitad de la plasmina potencial. Al surgir la activación masiva del plasminógeno se agota el inhibidor, y la plasmina libre causa un “estado lítico sistémico” en que hay deficiencia de la hemostasia, y en tal situación se degrada el fibrinógeno y los productos de degradación del mismo, disminuye la polimerización de fibrina y con ello intensifican la pérdida hemática desde las heridas. La antiplasmina α₂ inactiva casi instantáneamente la plasmina, en la medida en que el primer dominio kringle en la plasmina no esté ocupado por fibrina u otros antagonistas como el ácido aminocaproico (consúltese la sección de “Inhibidores de la fibrinólisis”).

Estreptocinasa. Es una proteína de 47 000 Da producida por estreptococos hemolíticos β. No posee actividad enzimática intrínseca pero forma un complejo estable no covalente equiponderal (1:1) con el plasminógeno, con lo cual surge un cambio conformacional que expone el sitio activo en el plasminógeno, que separa Arg⁵⁶⁰ sobre el plasminógeno libre, para la formación de plasmina.

Desde que se cuenta con fármacos nuevos, rara vez se utiliza la estreptocinasa clínicamente para obtener fibrinólisis y por eso no se le expende en Estados Unidos.

Activador de plasminógeno hístico. El t-PA es una proteasa serínica de 527 residuos aminoácidos. Es un pobre activador de plasminógeno, en ausencia de fibrina (Lijnen y Collen, 2001). El t-PA se une a la fibrina por medio de su dominio digitiforme y el segundo dominio kringle que se une a lisina y activa el plasminógeno ligado a fibrina con una rapidez cientos de veces mayor de la que activa el plasminógeno en la circulación. El dominio digitiforme es homólogo a un sitio similar en la fibronectina, en el cual el dominio kringle que se une a lisina es homólogo con los dominios kringle sobre el plasminógeno.

Es escasa su actividad, excepto en presencia de fibrina, razón por la cual t-PA en concentraciones fisiológicas de 5 a 10 ng/ml no induce la generación sistémica de plasmina. Sin embargo, en la administración terapéutica por venoclisis de t-PA, cuando las concentraciones aumentan a 300 a 3 000 ng/ml puede surgir un estado lítico sistémico. La depuración del t-PA ocurre por metabolismo hepático y su semivida es de unos 5 min; es eficaz para la lisis de trombos durante el tratamiento del infarto agudo del miocardio o el accidente isquémico agudo.

t-AP (alteplasa) se obtiene por tecnología biogenética de DNA. El régimen recomendado (“acelerado”) en caso de trombólisis coronaria es la administración endovenosa en bolo de 15 mg, seguida de 0.75 mg/kg de peso corporal en un lapso de 30 min (no exceder de 50 mg) y de 0.5 mg/kg (incluso 35 mg de dosis acumulada) en la hora siguiente. Se cuenta con variantes de t-PA obtenida por bioingeniería genética (reteplasa, y tenecteplasa), y difieren de t-PA nativa porque sus semividas plasmáticas son más largas y ello permite la administración cómoda de inyecciones en bolo; la reteplasa se administra en dos dosis en bolo con diferencia de 30 min en tanto que la tenecteplasa necesita una sola inyección de ese tipo. A diferencia de t-PA y la reteplasa, la tenecteplasa es relativamente resistente a la inhibición por PAI-I. A pesar de estas ventajas aparentes la eficacia y los efectos tóxicos de ambos fármacos son similares a los de t-PA (GUSTO III Investigators, 1997).

Toxicidad hemorrágica de los trombolíticos. El principal efecto tóxico de todos los trombolíticos es la hemorragia que es consecuencia de dos factores: 1) la lisis de fibrina en tapones hemostáticos en los sitios de daño vascular, y 2) el estado lítico sistémico que es consecuencia de la generación de plasmina sistémica que ocasiona fibrinogenólisis y degradación de otros factores de coagulación (en particular los factores V y VIII).

En el cuadro 30-3 se incluyen las contraindicaciones para la terapia fibrinolítica. Es importante que los individuos con tales problemas no sean sometidos a dicho tratamiento.

Si junto con t-PA se utiliza heparina surgirá en 2 a 4% de los pacientes hemorragia grave y el problema más importante es, con mucho, la hemorragia intracraneal. El accidente cerebrovascular hemorrágico ocurre con todos los regímenes y es más común cuando se utiliza heparina. En algunos grandes estudios, t-PA se vinculó con un número excesivo de accidentes hemorrágicos, en 0.3% de pacientes tratados. Con base en la información de tres grandes investigaciones en que participaron casi 100 000 pacientes fue esencialmente idéntica la eficacia de t-PA y estreptocinasa para tratar el infarto del miocardio. Los dos fármacos aminoran la frecuencia de muerte y nuevo infarto, en promedio 30%, en regímenes que contienen ácido acetilsalicílico. Con buena evidencia de que la angioplastia coronaria primaria con endoprótesis o sin ella, cuando es practicable, es mejor que los trombolíticos, el uso de los fibrinolíticos ha disminuido. Éstos persisten como el tratamiento más indicado en personas con accidente isquémico agudo que reciben atención médica en término de 3 h de haber comenzado los síntomas.

Inhibidores de la fibrinólisis

Ácido aminocaproico. Es un análogo de lisina que compite por los sitios de unión de dicho aminoácido en el plasminógeno y la plasmina, y así bloquea la interacción de esta última con la fibrina. Por tal razón, el ácido aminocaproico es un inhibidor potente de la fibrinólisis y puede revertir situaciones que conllevan fibrinólisis excesiva. El problema principal con su empleo es que no causa la lisis de los trombos que se forman durante el tratamiento con él. Por ejemplo, en pacientes con hematuria, la obstrucción ureteral por coágulos puede culminar en insuficiencia renal después de administrar al enfermo ácido aminocaproico. Dicho ácido se ha utilizado para disminuir la hemorragia después de cirugía de próstata o de extracciones dentarias en hemofílicos. El empleo del ácido en cuestión no ha generado buenos resultados contra otros trastornos hemorrágicos, a causa de sus beneficios limitados o debido a trombosis (p. ej., después de hemorragia subaracnoidea).

Una vez ingerido el ácido aminocaproico, se absorbe rápidamente y se excreta la mitad del mismo en su forma original en la orina, en 12 h. Para empleo intravenoso se administra en término de 1 h una dosis inicial de 4 a 5 g, y a ella sigue goteo en venoclisis a razón de 1 a 1.25 g/h hasta lograr hemostasia. En un periodo de 24 h no deben administrarse más de 30 g. En raras ocasiones el fármaco causa miopatía y necrosis muscular.

Ácido tranexámico. Es un análogo de lisina que, a semejanza del ácido aminocaproico, compite por los sitios de unión con dicho aminoácido en el plasminógeno y la plasmina y con ello bloquea su interacción con la fibrina. El ácido tranexámico se utiliza para las mismas indicaciones que el aminocaproico y se puede administrar por vía endovenosa u oral.

A semejanza del ácido aminocaproico, el ácido tranexámico se excreta en la orina y se necesita disminuir sus dosis en sujetos con insuficiencia renal. En 2009 en Estados Unidos la FDA aprobó el consumo de comprimidos de ácido tranexámico para tratar la menorragia profusa. Cuando se utiliza para esta última indicación, sus dosis son de 1 g cuatro veces al día.

Las plaquetas son los elementos figurados que forman el primer tapón hemostático en sitios de daño vascular; ellas también participan en trombosis patológicas que pueden culminar en infarto del miocardio, enfermedad cerebrovascular y trombosis vasculares periféricas. En años recientes se han sintetizado potentes inhibidores de la función plaquetaria que actúan por mecanismos definidos y particulares; de este modo, en combinación, sus efectos son aditivos o incluso sinérgicos. Su disponibilidad revolucionó la medicina cardiovascular, y actualmente es factible practicar angioplastia y colocación de endoprótesis en lesiones de vasos, con índices pequeños de nueva estenosis y de trombosis cuando se utiliza la inhibición plaquetaria eficaz. En la figura 30-8 se destacan los sitios de intervención farmacológica de los diversos antiplaquetarios.

Ácido acetilsalicílico. Los cuadros que incluyen trombosis, inflamación, cicatrización de heridas y alergia son modulados por metabolitos oxigenados del ácido araquidónico y ácidos grasos poliinsaturados similares, que han sido llamados en forma colectiva eicosanoides. La interferencia en la síntesis de estos últimos compuestos es el fundamento de los efectos de innumerables fármacos terapéuticos que incluyen analgésicos, antiinflamatorios y antitrombóticos (consúltense los caps. 33 y 34).

En las plaquetas el principal producto de ciclooxigenasa es el tromboxano A₂ (TxA₂, tromboxane A₂) inductor lábil de la agregación plaquetaria y vasoconstrictor potente. El ácido acetilsalicílico bloquea la producción del tromboxano A₂ al acetilar un residuo serínico cerca del sitio activo de la ciclooxigenasa-1 plaquetaria (COX-1, cyclooxygenase-1), la enzima que genera el endoperóxido cíclico precursor de TxA₂. Las plaquetas no sintetizan nuevas proteínas, razón por la cual es permanente la acción del ácido acetilsalicílico en COX-1 plaquetaria que se conserva durante toda la vida de la plaqueta (7 a 10 días). Por lo tanto, las dosis repetidas de ácido acetilsalicílico originan un efecto acumulativo en la función de las plaquetas.

La dosis de 75 mg de ácido acetilsalicílico diariamente inactiva por completo COX-1 plaquetaria, y por esa razón, adquiere eficacia máxima como antitrombótico en dosis mucho menores que las necesarias para otras indicaciones. Innumerables investigaciones indican que el ácido acetilsalicílico, si se utiliza como antitrombótico, alcanza eficacia máxima en dosis de 50 a 320 mg/día (Antithrombotic Trialists’ Collaboration, 2002; Patrono et al., 2004). Dosis mayores no incrementan la eficacia y pueden ser menos eficaces porque inhiben la producción de prostaciclina, situación que se puede evitar en gran medida con el uso de dosis menores. Dosis mayores también agravan los efectos tóxicos, en particular hemorragia.

No se ha demostrado eficacia antitrombótica con otros antiinflamatorios no esteroideos que son inhibidores reversibles de COX-1, y de hecho incluso pueden interferir en los regímenes con dosis pequeñas de ácido acetilsalicílico (ver caps. 33 y 34 para más detalles).

Dipiridamol. El dipiridamol interfiere en la función plaquetaria al incrementar la concentración de AMP cíclico celular; dicho efecto es mediado por la inhibición de las fosfodiesterasas de nucleótido cíclicas, por el bloqueo de la captación de adenosina que actúa en los receptores de adenosina A₂ para estimular la adenililciclasa plaquetaria y por consiguiente el AMP cíclico celular, o por ambos mecanismos. El dipiridamol es un vasodilatador que en combinación con warfarina inhibe la embolización proveniente de las prótesis valvulares del corazón. Tiene escaso o nulo beneficio como antitrombótico.

En investigaciones en que se comparó un régimen de dipiridamol con ácido acetilsalicílico y otro de ácido acetilsalicílico solo, con el primero no se logró beneficio adicional (Antithrombotic Trialists’ Collaboration, 2002). Dos estudios sugirieron que la combinación de dipiridamol y ácido acetilsalicílico disminuye la frecuencia de enfermedades cerebrovasculares en individuos que las han sufrido con anterioridad o con ataques isquémicos transitorios (Diener et al., 1996). En Estados Unidos se distribuye una presentación que contiene 200 mg de dipiridamol de liberación extendida y 25 mg de ácido acetilsalicílico. En un estudio reciente la combinación de los dos fármacos no produjo ventaja alguna en comparación con el clopidogrel para la prevención secundaria en individuos con enfermedad cerebrovascular o ataques isquémicos transitorios.

Ticlopidina. Las plaquetas contienen dos receptores purinérgicos, P2Y₁ y P2Y₁₂; ambos constituyen receptores acoplados a la proteína G (GPCR, G-protein coupled receptor) para ADP. El receptor P2Y₁ plaquetario activado por ADP se acopla a la vía de G_q-PLC-IP₃-Ca²⁺ e induce cambios conformacionales y agregación. El receptor P2Y₁₂ se acopla a G₁, y una vez activado por ADP, inhibe la adenililciclasa, con lo cual disminuyen los niveles de AMP cíclico y, en consecuencia, se produce una menor inhibición de la activación plaquetaria que depende de AMP. Con base en estudios farmacológicos, parece que los dos receptores deben ser estimulados para que generen activación plaquetaria (Jin y Kunapuli, 1998) y la inhibición de uno u otro basta para bloquear la activación plaquetaria. La ticlopidina es un profármaco tienopiridínico (fig. 30-9) que inhibe el receptor P2Y₁₂.

Una de las fracciones CYP enzimáticas del hígado convierte la ticlopidina en su metabolito tiol activo (Savi et al., 2000); su absorción es rápida y su biodisponibilidad es grande. Inhibe permanentemente el receptor P2Y₁₂ al formar un puente disulfuro entre el tiol y un residuo cisteínico libre en la región extracelular del receptor; por tal razón su efecto es duradero. A semejanza del ácido acetilsalicílico, su semivida es breve, pero su acción dura largo tiempo, razón por la cual ha sido llamado “fármaco de pisa y corre” (Hollopeter et al., 2001). La inhibición máxima de la agregación plaquetaria se observa sólo después de ocho a 11 días de haber comenzado el tratamiento. La dosis usual es de 250 mg dos veces al día. A veces se administran dosis iniciales de 500 mg para obtener una acción de comienzo más rápido. La inhibición de la agregación plaquetaria persiste unos días después de interrumpir el uso del medicamento.

Efectos secundarios. Los efectos adversos más frecuentes son náusea, vómito y diarrea y el más grave es la neutropenia (número absoluto de neutrófilos menor de 500 células/μl) que se observó en 2.4% de individuos con enfermedad cerebrovascular a quienes se les administró el fármaco durante estudios clínicos previos al mercadeo. En término de los tres meses primeros de tratamiento se sucedieron casos de agranulocitosis mortal con trombocitopenia y por tal razón es importante en ese lapso practicar hemogramas frecuentes e interrumpir el uso del fármaco en caso de que disminuya el número de elementos figurados de la sangre. También es importante practicar mediciones seriadas de plaquetas porque se han señalado casos de trombocitopenia. Con la diclopidina se han vinculado casos raros de síndrome urémico hemolítico-púrpura trombocitopénica trombótica (TTP-HUS, thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome) con una cifra publicada de incidencia de un caso en 1 600 a 4 800 pacientes cuando se utilizó el fármaco después de la colocación de una endoprótesis en corazón; la cifra de mortalidad en tales casos, según señalamientos, llegó a ser tan alta como de 18 a 57% (Bennett et al., 2000). Cuando se interrumpió el empleo del fármaco hubo remisión de TTP (Quinn y Fitzgerald, 1999).

Usos terapéuticos. Se ha demostrado que la ticlopidina evita trastornos cerebrovasculares agudos, en la prevención secundaria de la enfermedad cerebrovascular, y su eficacia es como mínimo, igual a la del ácido acetilsalicílico en ese sentido (Patrono et al., 1998). El consumo de ticlopidina se ha vinculado con discrasias sanguíneas mortales y una cifra relativamente grande de TTP, razón por la cual ha sido sustituida en gran medida por el clopidogrel.

Clopidogrel. El clopidogrel es muy similar a la ticlopidina (fig. 30-9); es también un inhibidor irreversible de los receptores plaquetarios P2Y₁₂, pero es más potente y su perfil toxicológico es más satisfactorio que el de la ticlopidina y sólo en raras ocasiones origina trombocitopenia y leucopenia (Bennett et al., 2000). Clopidogrel es un profármaco cuya acción comienza en forma lenta.

La dosis usual es de 75 mg/día con una dosis de carga de 300 o 600 mg o sin ella. El fármaco es un poco mejor que el ácido acetilsalicílico para la prevención secundaria de enfermedad cerebrovascular, y la combinación de clopidogrel y ácido acetilsalicílico es mejor que éste solo para evitar la isquemia recurrente en individuos con angina inestable. La superioridad de dicha combinación sugiere que la acción de ambos fármacos es sinérgica, como cabría esperar por sus mecanismos diferentes de acción. El clopidogrel se utiliza junto con el ácido acetilsalicílico después de angioplastia y colocación de una endoprótesis en coronarias, combinación que debe continuarse por cuatro a seis semanas, como mínimo, en pacientes en que se utilizó una endoprótesis de metal desnudo y durante un año, como mínimo, en quienes tienen un dispositivo con elución de fármaco. Las indicaciones del clopidogrel aprobadas por la FDA en Estados Unidos son para disminuir la frecuencia de enfermedad cerebrovascular, infarto del miocardio y muerte en individuos que recientemente tuvieron infarto del miocardio o enfermedad cerebrovascular, enfermedad arterial periférica establecida o síndrome coronario agudo.

Se advierte gran variabilidad de una persona a otra en la capacidad del clopidogrel para inhibir la agregación plaquetaria inducida por ADP y se ha calificado a algunos pacientes de resistentes a los efectos antiplaquetarios del fármaco. Dicha variabilidad refleja, cuando menos en parte, polimorfismos genéticos en CYP que intervienen en la activación metabólica del clopidogrel, y de mayor importancia CYP2C19. Los enfermos tratados con clopidogrel y que tienen el alelo CYP2C19*2 de pérdida de función, muestran menor inhibición plaquetaria en comparación con los que tienen el alelo natural CYP2C19*1 y en ellos es mayor el índice de problemas cardiovasculares agudos (cuadro 30-2). Incluso sujetos con los alelos CYP2C19*3, *4 o *5 de menor función obtienen menos beneficio del clopidogrel que los que tienen el alelo CYP2C19*1 de función total. La administración concomitante de inhibidores de la bomba de protones, que son inhibidores de CYP2C19 con clopidogrel origina una disminución pequeña de los efectos inhibidores de dicho fármaco en la agregación plaquetaria inducida por ADP. No hay consenso en cuanto al grado en que dicha interacción incrementa el riesgo de problemas cardiovasculares agudos. A pesar de que CYP3A4 también contribuye a la activación metabólica del clopidogrel, los polimorfismos de dicha enzima al parecer no influyen en la reactividad al fármaco. Sin embargo, los datos de un estudio pequeño hecho en pacientes sometidos a intervenciones coronarias por vía percutánea reveló que la atorvastatina, inhibidora competitiva de CYP3A4, disminuyó el efecto inhibidor del clopidogrel en la agregación plaquetaria inducida por ADP. Se desconoce la trascendencia de tal interacción en los resultados clínicos.

La observación de que los polimorfismos genéticos que alteran el metabolismo de clopidogrel influyen en los resultados clínicos plantea la posibilidad de que pudiera ser útil el conocimiento de perfiles farmacogenéticos para identificar a pacientes resistentes al clopidogrel y que pudiera ser útil la evaluación en un punto cercano al enfermo, del grado de inhibición plaquetaria inducida por clopidogrel para detectar a pacientes que están expuestos a un mayor riesgo de presentar más adelante problemas cardiovasculares agudos. Se desconoce si la administración de dosis mayores de clopidogrel a tales pacientes superará tal resistencia.

Prasugrel. Es el miembro más nuevo de la clase de las tienopiridinas (fig. 30-9), también es un profármaco que necesita activación metabólica. Sin embargo, su acción comienza con mayor rapidez que la de la diclopidina o el clopidogrel, y el prasugrel, origina una inhibición más intensa y más anticipable de la agregación plaquetaria inducida por ADP.

Las características mencionadas reflejan la absorción rápida y completa del prasugrel desde el intestino y sus vías de activación más eficientes. Prácticamente todo el fármaco que se absorbe es sometido a activación; en comparación, sólo 15% del clopidogrel absorbido experimenta activación metabólica, en tanto que el resto es inactivado por esterasas.

Los metabolitos activos del prasugrel y de las demás tienopiridinas se ligan irreversiblemente al receptor P2Y₁₂ y por esa razón los fármacos en cuestión muestran prolongación de su efecto una vez que se interrumpe su uso, situación que puede ser problemática si los pacientes necesitan una operación quirúrgica de urgencia, pues están expuestos a un mayor peligro de hemorragia, salvo que se interrumpa el uso de la tienopiridina cuando menos cinco días antes de dicho procedimiento operatorio.

Se hizo una comparación del prasugrel con el clopidogrel en pacientes con síndromes coronarios agudos, programados para que se les practicara una intervención en coronarias. La incidencia de muerte por causas cardiovasculares, infarto del miocardio y enfermedad cerebrovascular fue significativamente menor después de usar prasugrel, que con el clopidogrel, lo cual reflejó más bien una disminución en la incidencia de infarto no mortal del miocardio. La incidencia de trombosis de la endoprótesis también fue menor con el prasugrel que con el clopidogrel. Sin embargo, las ventajas comentadas se hicieron a expensas de cifras significativamente mayores de hemorragia letal y que amenazaba la vida. Los pacientes con el antecedente de haber tenido enfermedad cerebrovascular y un ataque isquémico transitorio están expuestos particularmente a un gran riesgo de sangrado; por esa razón, el uso del fármaco está contraindicado en quienes tienen el antecedente de enfermedad cerebrovascular. Se tendrá gran cautela si se utiliza el prasugrel en pacientes que pesan menos de 60 kg o en los que muestran disfunción renal. Después de una dosis inicial de 60 mg se administra prasugrel una vez al día, a razón de 10 mg. Las personas mayores de 75 años o que pesan menos de 60 kg pueden evolucionar mejor con una dosis diaria de 5 mg de prasugrel.

A diferencia del efecto que tienen los polimorfismos de CYP2C19 en la bioactivación del clopidogrel al parecer constituyen determinantes menos importantes en la activación del prasugrel. No se observa vínculo alguno entre el alelo de pérdida de función y la menor inhibición plaquetaria o las mayores cifras de trastornos cardiovasculares agudos con el prasugrel. Por todas esas razones, puede constituir una alternativa razonable en vez del clopidogrel en pacientes con el alelo CYP2C19 de pérdida de función.

Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa. La glucoproteína IIb/IIIa es una integrina de la superficie plaquetaria que, con base en la nomenclatura de la integrina, ha sido denominada α_IIbβ₃. Se han detectado unas 80 000 copias de dicha glucoproteína dimérica en la superficie plaquetaria. La glucoproteína en cuestión está inactiva en plaquetas en reposo, pero experimenta una transformación conformacional cuando se activan plaquetas por agonistas de ellas, como trombina, colágeno o TxA₂, transformación que confiere a la glucoproteína IIb/IIIa la capacidad de actuar como receptor de fibrinógeno y del factor de von Willebrand, que fijan plaquetas a superficies extrañas y entre sí, con lo cual median la agregación. Al inhibir la fijación a dicho receptor se bloquea la agregación plaquetaria inducida por cualquier agonista. Por tal razón, los inhibidores de dicho receptor constituyen antiplaquetarios potentes que actúan por un mecanismo diferente del que posee el ácido acetilsalicílico o los inhibidores plaquetarios tienopiridínicos. En la actualidad se han aprobado para su uso tres fármacos de esa categoría y sus datos y características se destacan en el cuadro 30-4.

Abciximab. Es el fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor α_IIbβ₃. Se liga también al receptor de vitronectina en las plaquetas, a células del endotelio vascular y a miocitos del músculo liso.

El anticuerpo es administrado a personas a las que se practicará angioplastia por vía percutánea para tratar trombosis coronarias, y según se ha demostrado, cuando se utiliza junto con ácido acetilsalicílico y heparina, evita la nueva estenosis, la repetición de un infarto del miocardio y la muerte. El anticuerpo no fijado es eliminado de la circulación con una semivida de aproximadamente 30 min, pero permanece unido al receptor α_IIbβ₃ e inhibe la agregación plaquetaria tal como se mide in vitro durante 18 a 24 h después de interrumpir el goteo intravenoso. Se administra una inyección en bolo de 0.25 mg/kg, seguida de goteo durante 12 h o más, a razón de 0.125 μg/kg/min.

Efectos secundarios. El principal efecto adverso del abciximab es la hemorragia y las contraindicaciones de su uso son similares a las de los fibrinolíticos incluidos en el cuadro 30-3. La frecuencia de hemorragia importante en investigaciones en humanos varía de 1 a 10%, según la intensidad de la anticoagulación con heparina. En aproximadamente 2% de los pacientes surge trombocitopenia <50 000 plaquetas y puede provenir de la aparición de neoepitopos inducidos por el anticuerpo ligado. El anticuerpo en cuestión actúa por largo tiempo y por tal razón, en caso de surgir hemorragia profusa o la necesidad de cirugía de emergencia, con transfusiones de plaquetas se puede revertir el defecto de la agregación, porque las concentraciones del anticuerpo libre disminuyen rápidamente una vez que se interrumpe su administración endovenosa en goteo. En un pequeño número de pacientes sin manifestaciones de menor eficacia ni de reacciones alérgicas se ha administrado de nuevo el anticuerpo. El costo de esta terapia limita su uso.

Eptifibatida. La eptifibatida es un inhibidor péptido cíclico del sitio de unión de fibrinógeno en α_IIbβ₃. Se le administra por vía endovenosa y bloquea la agregación plaquetaria.

La eptifibatida se administra en inyección directa en bolo de 180 μg/kg, a la que sigue la administración endovenosa lenta a razón de 2 μg/kg/min incluso hasta 96 h. Se le utiliza para tratar el síndrome coronario agudo y para intervenciones coronarias angioplásticas. En este último caso se ha observado disminución de aproximadamente 20% en la frecuencia de infarto del miocardio y de muerte. El fármaco no se ha comparado directamente con el abciximab, pero al parecer su beneficio es un poco menor que el obtenido con dicho anticuerpo, tal vez porque la eptifibatida es específica para α_IIbβ₃ y no reacciona con el receptor de vitronectina. La acción del fármaco dura relativamente poco y se recupera la agregación plaquetaria en término de 6 a 12 h después de haber interrumpido la venoclisis. En términos generales, la eptifibatida se administra con ácido acetilsalicílico y con heparina.

Efectos secundarios. El principal efecto adverso es la hemorragia, como se observa con el abciximab. La frecuencia de hemorragia grave en investigaciones fue de 10%, en promedio, en comparación con 9%, aproximadamente, en el grupo placebo que incluyó heparina. En 0.5 a 1% de los pacientes se ha observado trombocitopenia.

Tirofiban. El tirofiban es una molécula pequeña no peptídica que inhibe α_IIbβ₃, y al parecer su mecanismo de acción es similar al de la eptifibatida. El tirofiban tiene una acción relativamente breve y es eficaz en el infarto del miocardio sin ondas Q y en la angina inestable. Se ha observado disminución aproximada de 20% en la secuencia de muerte y de infarto de miocardio, en comparación con el placebo, resultados similares a los obtenidos con la eptifibatida.

Los efectos secundarios también son similares a los de la eptifibatida. El fármaco es específico para el receptor α_IIbβ₃ y no reacciona con el receptor de vitronectina. El metaanálisis de estudios en que se usaron inhibidores del receptor α_IIbβ₃ sugiere que es escasa su utilidad como antiplaquetario después de infarto agudo del miocardio (Boersma et al., 2002). El tirofiban se administra por vía endovenosa con una velocidad inicial de 0.4 μg/kg/min durante 30 min, para continuar con 0.1 mg/kg/min durante 12 a 24 h después de angioplastia o de aterectomía. Se le usa en combinación con la heparina.

Nuevos antiplaquetarios

Entre los fármacos nuevos que están en fases avanzadas de obtención o de estudio están cangrelor y ticagrelor que son antagonistas de acción directa reversible de P2Y₁₂ y en SCH530348 y E5555, inhibidores activos ingeribles del receptor-1 activado por proteasa (PAR-1, protease activated receptor-1), que es el principal receptor de trombina en las plaquetas.

Cangrelor. El cangrelor es un análogo de adenosina que se une de manera reversible a P2Y₁₂ e inhibe su actividad. Tiene una semivida de 3 a 6 min y se administra por vía endovenosa directa (en bolo) seguida de goteo en venoclisis. Cuando cesa su administración, en término de 60 min reaparece la función plaquetaria. Investigaciones recientes en que se comparó el cangrelor con un placebo durante intervenciones coronarias o se comparó dicho fármaco con el clopidogrel después de los mismos métodos, indicaron que con el cangrelor eran escasas o nulas las ventajas.

Ticagrelor. El ticagrelor es un inhibidor reversible de P2Y₁₂ activo después de ingerido. Se le administra dos veces al día y además de que su acción comienza y desaparece con mayor rapidez que con el clopidogrel, también ocasiona una inhibición mayor y más predecible de la agregación plaquetaria inducida por ADP. En comparación con el clopidogrel en personas con síndromes coronarios agudos (Wallentine et al., 2009), el ticagrelor disminuyó en mayor grado el número de muertes de origen cardiovascular, infarto del miocardio y enfermedad cerebrovascular en término de un año, que lo observado con el clopidogrel; dicha diferencia reflejó una reducción notable en el número de fallecimientos de origen cardiovascular y en el del infarto del miocardio, con el ticagrelor. Las cifras de enfermedad cerebrovascular fueron similares con el ticagrelor y con el clopidogrel y no se detectaron diferencias en la frecuencia de hemorragias graves. Sin embargo, cuando el número de hemorragias leves se agregó al de hemorragias de gran magnitud, el ticagrelor ocasionó un incremento en relación con el clopidogrel. Aunque no se ha aprobado su uso, pero el ticagrelor es el primer antiplaquetario nuevo con el cual se demuestra disminución en la cifra de fallecimientos por causas cardiovasculares, en comparación con el clopidogrel en pacientes con síndromes coronarios agudos.

SCH530348. El fármaco mencionado es un inhibidor de PAR-1 activo después de ingerido, en fase de investigación, como complemento del ácido acetilsalicílico o de este último combinado con clopidogrel. Están en marcha dos grandes estudios en fase III. Está en fase incipiente E5555, el segundo antagonista de PAR-1 ingerible.

La vitamina K es esencial para mamíferos y organismos fotosintéticos. En algunas bacterias fotosintéticas constituye un factor en el sistema de transporte electrónico fotosintético; en las plantas verdes la vitamina K₁ es componente del fotosistema I, complejo fotosensible macromolecular de la membrana. Las plantas verdes constituyen la fuente nutricional de vitamina K para los seres humanos, en quienes tal sustancia constituye un cofactor esencial en la carboxilación γ de múltiples residuos de glutamato de algunos factores de coagulación y proteínas anticoagulantes. La formación de residuos de Gla que depende de la vitamina K permite las interacciones adecuadas de los factores de coagulación, calcio y fosfolípidos de membrana y proteínas moduladoras (figs. 30-1, 30-2 y 30-3). Los antagonistas de vitamina K (derivados cumarínicos; fig. 30-6) bloquean la formación de Gla (carboxiglutamato γ) y con ello inhiben la coagulación; el exceso de vitamina K₁ revierte los efectos de dichos anticoagulantes orales.

Historia. En 1929 Dam observó que los pollos a los que se daba alimentación inadecuada terminaban por mostrar un cuadro de deficiencia caracterizado por hemorragia espontánea y disminución del nivel de protrombina en la sangre. Más adelante dicho investigador y su grupo de trabajo (1935, 1936), observaron que era posible aliviar el trastorno rápidamente con la ingestión de una sustancia liposoluble no identificada que Dam llamó vitamina K (koagulation vitamin). En forma independiente, Almquist y Stokstad (1935) realizaron investigaciones similares. Quick et al. (1935) observaron un defecto de coagulación en sujetos ictéricos, que era producto de la disminución de las concentraciones plasmáticas de protrombina. En ese año también Hawkins y Whipple indicaron que animales con fístulas biliares posiblemente terminarían por mostrar hemorragia excesiva. Más adelante Hawkins y Brinkhous (1936) indicaron que lo anterior también provenía de la deficiencia de protrombina y que el trastorno podría mostrar resolución con la ingestión de sales biliares. La culminación de los estudios anteriores fue la demostración hecha por Butt et al. (1938) y por Warner et al. (1938) de que la combinación de vitamina K y sales biliares era eficaz en el tratamiento de la diátesis hemorrágica propia de la ictericia. De ese modo, se definió la relación entre la vitamina K, la función adecuada del hígado y los mecanismos fisiológicos que intervenían en la coagulación normal de la sangre.

Aspectos químicos y frecuencia. La actividad de la vitamina K depende de dos sustancias naturales diferentes (como mínimo) llamadas vitamina K₁ y K₂. La primera o fitonadiona (conocida también como filoquinona) es una 2-metil-3-fitil-1,4-naftoquinona y se le detecta en plantas; es la única vitamina K con que se cuenta para uso terapéutico. La vitamina K₂ en realidad es una serie de compuestos (las menaquinonas) en los que la cadena lateral fitilo de la fitonadiona ha sido sustituida por otra cadena lateral compuesta de 2 a 13 unidades de prenilo. Las bacterias grampositivas sintetizan abundantemente menaquinonas, razón por la cual la flora de intestino genera grandes cantidades de la vitamina K que está en las heces de humanos y animales (Bentley y Meganathan, 1982). Según el sistema de bioensayo utilizado, sobre bases molares, la menadiona como mínimo tiene la misma actividad que la fitonadiona.

Funciones fisiológicas y acciones farmacológicas. En animales y humanos la fitonadiona y las menaquinonas inducen la biosíntesis de: las formas Gla de los factores II (protrombina), VII, IX y X; las proteínas anticoagulantes C y S; la proteína Z (cofactor del inhibidor de Xa); la osteocalcina, proteína Gla de hueso; la proteína Gla de matriz; la proteína 6 específica para la detención del crecimiento (Gas6) y cuatro monotramos transmembranarios de función desconocida (Brown et al., 2000; Broze, 2001; Kulman et al., 2001).

En la figura 30-7 se resume el acoplamiento del ciclo de la vitamina K con la carboxilación de ácido glutámico. La vitamina K en la forma de KH₂, que es la vitamina K hidroquinona reducida, es un cofactor esencial para la glutamilcarboxilasa γ (Rishavy et al., 2004). Por medio de KH₂, O₂, CO₂ y el sustrato que contiene glutamato, la enzima forma una proteína Gla y concomitantemente la forma 2,3-epóxido de la vitamina K. La 2,3-epóxido reductasa sensible a cumarina regenera KH₂. La glutamilcarboxilasa γ y la epoxidorreductasa son proteínas integrales de membrana del retículo endoplásmico y al parecer actúan como un sistema multicomponente que puede incluir la proteína acompañante calumenina que, según señalamientos, inhibe la carboxilación γ (Wajih et al., 2004). Dos mutaciones naturales en la glutamilcarboxilasa γ causan trastornos hemorrágicos (Mutucumarana et al., 2003). En lo que toca a proteínas que afectan la coagulación de la sangre, las reacciones en cuestión surgen en el hígado, pero la carboxilación γ del glutamato también se produce en los pulmones, o los huesos y otros tipos de células. En fechas recientes se ha logrado clonar la epóxido reductasa de vitamina K (Rost et al., 2004; Li et al., 2004).

La reacción de carboxilación γ es facilitada por el agrupamiento de residuos de glutamato en el dominio Gla (en promedio 45 residuos, en los factores de coagulación) cerca de la aminoterminación de la nueva proteína que actúa como sustrato; la reacción es orientada por el propéptido vecino (18 a 28 aminoácidos) que interactúa con la carboxilasa. En el caso de las proteínas de coagulación que dependen de vitamina K, el dominio Gla tiene unos 45 residuos de largo y 9 a 13 glutamatos son carboxilados γ en la secuencia primaria del dominio Gla, la terminación carboxi, hasta el propéptido. La conversión de Glu→Gla permite a los factores interactuar satisfactoriamente con calcio y en consecuencia con los fosfolípidos de las membranas plaquetarias, y así los factores quedan en las conformaciones apropiadas para interactuar con sus sustratos y moduladores. En ausencia de vitamina K (o en presencia de un derivado cumarínico), los factores de coagulación que dependen de vitamina K recién sintetizados no poseen residuos Gla y son inactivos porque no se alcanzan las conformaciones moleculares necesarias para sus interacciones.

Cantidades necesarias para el ser humano. La cantidad de vitamina K necesaria para el humano no se ha definido con precisión. En pacientes que por medio de una dieta de ayuno intenso y antibioticoterapia por tres a cuatro semanas ha surgido deficiencia de la vitamina, el aporte mínimo diario necesario, según cálculos, es de 0.03 μg/kg de peso corporal (Frick, 1967) y posiblemente llegue a 1 μg/kg, que es la cantidad aproximada recomendada para los adultos (70 μg/día).

Síntomas de hipovitaminosis. La manifestación clínica principal de la hipovitaminosis K es una tendencia mayor a sangrar (consúltese el tema de hipoprotrombinemia en la sección de “Anticoagulantes orales” en los comienzos de este capítulo). Es frecuente observar equimosis, epistaxia, hematuria, sangrado GI y también después de operaciones; puede surgir hemorragia intracraneal, y pocas veces surge hemoptisis. El descubrimiento de una proteína que depende de vitamina K en los huesos sugiere que las anormalidades de huesos del feto vinculadas con la administración de anticoagulantes orales en el primer trimestre del embarazo (“síndrome de warfarina fetal”) pudieran provenir de deficiencias de la vitamina.

Importantes pruebas indican la participación de la vitamina K en la conservación del esqueleto del adulto y para evitar la osteoporosis. Las concentraciones pequeñas de la vitamina ocasionan déficit en la densidad de minerales de los huesos, y fracturas; el complemento de la vitamina incrementa el estado de carboxilación de la osteocalcina y también mejora la densidad de minerales óseos, pero no hay certeza de la relación de los dos efectos mencionados (Feskanich et al., 1999). La densidad de minerales de huesos en los adultos no cambia por el empleo terapéutico de antagonistas de vitamina K (Rosen et al., 1993), pero puede ser afectada la osteogénesis (formación de hueso nuevo).

Efectos tóxicos. La fitonadiona y las menaquinonas no presentan efectos tóxicos en animales, incluso si se administran en cantidades 500 veces el aporte diario recomendado. Sin embargo, la menadiona y sus derivados (formas sintéticas de la vitamina K), según algunos expertos, intervienen para producir anemia hemolítica y kernícterus en neonatos, especialmente en prematuros (Diploma y Ritchie, 1997). Por la razón anterior, será mejor no usar la menadiona como una forma terapéutica de la vitamina K.

Absorción, destino y eliminación. El mecanismo de la absorción intestinal de compuestos con actividad de vitamina K varía con su solubilidad. En presencia de sales biliares la fitonadiona y las menaquinonas se absorben adecuadamente en el intestino, casi por completo, por medio de la linfa. La fitonadiona se absorbe por un proceso saturable que depende de energía, en las porciones proximales del intestino delgado, en tanto que las menadionas lo hacen por difusión en las zonas distales de dicho órgano y en el colon. Después de su absorción, la fitonadiona se incorpora en los quilomicrones en íntima vinculación con triglicéridos y lipoproteínas. En una gran encuesta hubo una correlación satisfactoria entre las concentraciones plasmáticas de fitonadiona y triglicéridos (Sadowski et al., 1989). Los niveles de fitonadiona extraordinariamente pequeños en los neonatos pudieran depender en parte de la concentración pequeñísima de lipoproteína en plasma, al nacer el pequeño, y pueden ocasionar una subestimación de las reservas de vitamina K en los tejidos. Después de su absorción, la fitonadiona y las menaquinonas se concentran en el hígado, pero la concentración de la primera disminuye rápidamente. Las menaquinonas, producidas en el colon, tienen menor actividad biológica que la fitonadiona, a causa de su cadena lateral larga. En otros tejidos se acumula poquísima vitamina K.

La fitonadiona se metaboliza rápidamente hasta generar metabolitos más polares que se excretan por la bilis y la orina. Los principales metabolitos urinarios son producto del acortamiento de la cadena lateral a cinco o siete átomos de carbono, con lo cual se generan ácidos carboxílicos que se conjugan con ácido glucurónico antes de ser excretados.

Aparentemente, sólo hay un modesto almacén de la vitamina K en el organismo. Bajo estas circunstancias en las cuales la falta de bilis interfiere en la absorción de la vitamina K, surge lentamente hipoprotrombinemia en el curso de semanas.

Usos terapéuticos. La vitamina K se utiliza en el tratamiento para corregir la tendencia al sangrado o la hemorragia asociada a su deficiencia. La carencia de ésta (hipovitaminosis) es consecuencia de la ingesta, absorción o utilización inadecuadas de la vitamina o de la acción de un antagonista de la misma.

La fitonadiona se distribuye en comprimidos y en una dispersión con polisorbato y propilenglicol amortiguados o con derivados polioxietilados de ácidos grasos y dextrosa. El propilenglicol se aplica sólo por vía intramuscular. La fitonadiona se puede administrar por cualquier vía; sin embargo, se prefiere la oral o la inyección subcutánea porque después de administrarla por vía endovenosa han surgido graves reacciones que se asemejan a las anafilácticas.

Ingesta inadecuada. Después de la lactancia es muy rara la hipoprotrombinemia por deficiencia de vitamina K de los alimentos. La vitamina está presente en muchos alimentos y también es sintetizada por bacterias intestinales. En ocasiones el empleo mismo de antibióticos de amplio espectro puede producir hipoprotrombinemia, que mejora fácilmente con dosis pequeñas de vitamina K y el restablecimiento de la flora intestinal normal. La hipoprotrombinemia puede aparecer en personas que reciben por largo tiempo alimentación intravenosa. Se recomienda administrar 1 mg de fitonadiona por semana (el equivalente de unos 150 μg/día) a pacientes sometidos a nutrición parenteral total.

Hipoprotrombinemia del neonato. Los neonatos sanos tienen menores concentraciones plasmáticas de los factores de coagulación que dependen de vitamina K unos cuantos días después de nacer, y es el tiempo necesario para que reciban una cantidad adecuada de la vitamina con los alimentos y así se establezca la flora intestinal normal. En prematuros y en pequeños con enfermedad hemorrágica del neonato hay disminución particular de las concentraciones de los factores de coagulación. No hay certeza respecto al grado en que los cambios mencionados reflejan la deficiencia verdadera de vitamina K. Las mediciones en la protrombina γ-carboxilada sugieren que la deficiencia de la vitamina K aparece en aproximadamente 3% de neonatos vivos (Shapiro et al., 1986).

La enfermedad hemorrágica del neonato se ha vinculado con la alimentación con leche materna y esta última tiene bajas concentraciones de vitamina K (Haroon et al., 1982). Además, la flora intestinal de los pequeños amamantados por su madre puede carecer de los microorganismos que sintetizan la vitamina (Keenan et al., 1971). Las fórmulas comerciales para lactantes tienen vitamina K como complemento.

En el recién nacido con enfermedad hemorrágica, la administración de vitamina K aumenta la concentración de dichos factores de coagulación hasta el nivel que es normal para el neonato y controla en término de unas 6 h la tendencia hemorrágica. En Estados Unidos al nacer el producto por norma se sigue la administración sistemática de 1 mg de fitonadiona por vía intramuscular. A veces hay que aumentar o repetir la dosis si la madre ha recibido anticoagulantes o anticonvulsivos o si el pequeño muestra tendencias hemorrágicas. Como otra posibilidad, algunos clínicos tratan a la madre que recibe anticoagulantes con vitamina K oral antes del parto (20 mg/día durante dos semanas) (Vert y Deblay, 1982).

Absorción inadecuada. La vitamina K se absorbe poco en caso de no haber bilis. Por esta razón la hipoprotrombinemia puede acompañar a la obstrucción intrahepática o extrahepática de vías biliares o a un defecto grave en la absorción intestinal de grasa, por otras causas.

Obstrucción o fístula de vías biliares. La hemorragia que acompaña a la ictericia obstructiva o a la fístula de vías biliares reacciona a corto plazo a la administración de vitamina K. La fitonadiona oral administrada con sales biliares es inocua y eficaz y habrá que utilizarla en la atención del ictérico antes y después de operaciones. En ausencia de enfermedad hepatocelular importante, la actividad de protrombina de la sangre rápidamente se normaliza. Si es imposible la ingestión de dicho producto habrá que recurrir a un preparado parenteral y su dosis usual es de 10 mg/día de vitamina K.

El tratamiento de una paciente durante la hemorragia obliga a transfundir sangre recién obtenida o plasma fresco reconstituido. También habrá que administrar la vitamina K. Si la obstrucción de vías biliares ha ocasionado daño del hígado, puede ser pobre la respuesta a la vitamina.

Síndromes de malabsorción. Entre los trastornos que ocasionan absorción inadecuada de la vitamina K desde las vías intestinales están la fibrosis quística, el esprue, la enfermedad de Crohn y la enterocolitis, la colitis ulcerosa, la disentería y la ablación extensa del intestino. Los fármacos que aminoran grandemente la población bacteriana del intestino se usan a menudo en muchos de los trastornos comentados, razón por la cual disminuye todavía más la disponibilidad de la vitamina. Además, las restricciones alimentarias también pueden limitar la disponibilidad de la vitamina. Para la corrección inmediata de la deficiencia habrá que emprender la terapia parenteral.

Utilización inadecuada. La enfermedad hepatocelular puede acompañarse o ser seguida de hipoprotrombinemia. El daño hepatocelular también puede ser consecuencia de la obstrucción duradera de vías biliares. En tales situaciones, los hepatocitos dañados tal vez no sean capaces de generar los factores de coagulación que dependen de la vitamina K, incluso si se cuenta con exceso de vitamina. Sin embargo, si la secreción inadecuada de sales biliares contribuye al síndrome, se puede obtener algún beneficio de la administración parenteral de 10 mg de fitonadiona al día. Como dato paradójico, la administración de grandes dosis de vitamina K o sus análogos en un intento de corregir la hipoprotrombinemia que surge con la hepatitis o cirrosis grave, en realidad puede deprimir todavía más la concentración de protrombina. Se desconoce el mecanismo por el que surge tal situación.

Hipoprotrombinemia inducida por fármacos y venenos. Los anticoagulantes como la warfarina y sus congéneres actúan como antagonistas competitivos de la vitamina K e interfieren en la biosíntesis hepática de factores de coagulación que contienen Gla. El tratamiento de la hemorragia causada por anticoagulantes orales se expuso en los primeros párrafos de este capítulo. La vitamina K puede ser útil para combatir la hemorragia y la hipoprotrombinemia que aparece después de la mordedura de víboras americanas tropicales de fosetas u otras especies cuyo veneno destruye o inactiva la protrombina.

En el comercio se dispone de diversos anticoagulantes, fibrinolíticos y antiplaquetarios y constituyen algunos de los fármacos más usados. La heparina y las LMWH se utilizan comúnmente para tratar la tromboembolia venosa, la angina inestable y el infarto agudo del miocardio; también se les utiliza para evitar la trombosis durante la angioplastia coronaria y otras indicaciones de alto riesgo. Los principales efectos tóxicos de la heparina son hemorragia y el síndrome de trombocitopenia inducida por heparina, que suele desencadenar trombosis venosa o arterial. Conviene el uso de inhibidores directos de trombina como lepirudina, bivalirudina y argatroban en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina.

La warfarina y otros antagonistas de vitamina K se usan para evitar la progresión o la repetición de tromboembolia venosa aguda después de un ciclo inicial de heparina. También disminuye la incidencia de embolización sistémica en pacientes con fibrilación auricular o prótesis valvulares del corazón. La warfarina tiene un estrecho índice terapéutico y genera más de 200 interacciones medicamentosas y con alimentos. Las dosificaciones excesivas y deficientes se acompañan de consecuencias graves que incluyen trombosis o hemorragia profusa en un número significativo de pacientes. La warfarina también ocasiona anormalidades fetales si se administra a la embarazada durante la gestación. Por fortuna, se espera que los nuevos anticoagulantes orales que actúan en la trombina o el factor Xa sustituirán en lo futuro a la warfarina. Dichos fármacos tienen la capacidad de simplificar la atención, porque se pueden administrar en dosis fijas sin mediciones seriadas de la coagulación.

Los fibrinolíticos como tPA o sus derivados, disminuyen la mortalidad del infarto agudo del miocardio y se usan en situaciones en que no se puede practicar fácilmente angioplastia. Los fibrinolíticos también se utilizan en individuos con apoplejía isquémica aguda.

Los antiplaquetarios que incluyen ácido acetilsalicílico, clopidogrel, prasugrel e inhibidores de glucoproteína IIb/IIIa se utilizan para evitar la trombosis después de angioplastia coronaria y en la prevención secundaria de infarto del miocardio y enfermedad cerebrovascular. La hemorragia constituye el principal efecto tóxico de los antiplaquetarios. Están en fases avanzadas de estudio los nuevos antiplaquetarios que actúan directamente en ADP o en el receptor de trombina en las plaquetas. Estos antiplaquetarios más potentes pueden producir hemorragia más intensa, lo cual destaca el vínculo inevitable entre la eficacia y los efectos tóxicos de los antitrombóticos.