++
Aspectos bioquímicos. La heparina, un glucosaminoglucano presente en los gránulos secretores de las células cebadas, es sintetizado a partir de los precursores de UPD-azúcar en la forma de un polímero en que alternan residuos como ácido D-glucurónico y N-acetil-D-glucosamina (Sugahara y Kitagawa, 2002).
++
A la proteína central se unen 10 a 15 cadenas de glucosaminoglucanos y cada una contiene 200 a 300 unidades de sacáridos; de ese modo, se sintetiza un proteoglucano con una masa molecular de 750 a 1 000 kDa. En esta etapa el glucosaminoglucano experimenta diversas modificaciones que incluyen las siguientes: N-desacetilación y N-sulfación de residuos glucosamínicos; epimerización del ácido D-glucurónico en ácido L-idurónico; O-sulfación de residuos ácidos idurónico y glucurónico en la posición C2, y O-sulfación de residuos glucosamínicos en posiciones C3 y C6. Cada una de las modificaciones anteriores es incompleta y genera diversas estructuras oligosacáridas. Después del transporte del proteoglucano heparina, los gránulos de células cebadas, una endo-β-D-glucuronidasa degrada lentamente las cadenas de glucosaminoglucanos a fragmentos que tienen 5 a 30 kDa (media, 15 kDa que corresponden a unidades de unos 40 sacáridos).
++
Fuente. La heparina se extrae normalmente de la mucosa intestinal de cerdos en la que abundan células cebadas, y los preparados pueden tener cantidades pequeñas de otros glucosaminoglucanos. A pesar de la composición heterogénea de diversos preparados comerciales, las actividades biológicas de las heparinas son similares (en promedio, 150 unidades USP/mg). Cada unidad USP refleja la cantidad de heparina que evita que se coagule durante 1 h un mililitro de plasma citratado de oveja después de agregarle 0.2 ml de CaCl2 al 1%. Los fabricantes estadounidenses de heparina han cuantificado por costumbre la potencia de esta sustancia en unidades USP, pero los europeos miden la potencia con una técnica contra el factor Xa; en ella se mide de manera seriada la actividad del factor Xa que se agrega al plasma citratado humano con un sustrato dirigido al factor Xa sintético que cambia su color cuando es degradado por la enzima. Cuanto más grande sea la concentración de heparina en la muestra, se detectará menor actividad residual del factor Xa. Para cuantificar la potencia de la heparina se compara la actividad del factor Xa residual en la muestra con la detectada en testigos que contienen concentraciones conocidas de un estándar internacional de heparina. Con esta técnica, la potencia de la heparina se expresa en unidades internacionales por miligramo.
++
A partir del 1 de octubre de 2009 se equipararon las nuevas dosis en unidades USP con las dosis en unidades internacionales. Tal modificación provino del hecho que la heparina se contamina con sulfato de condroitina sobresulfatado, un glucosaminoglucano no heparínico, porque dicho contaminante no se puede detectar con las técnicas de evaluación de USP, pero no con el método antifactor Xa. Como resultado, la nueva dosis medida en unidades USP es alrededor de 10% menos potente que la antigua y las dosis de heparina con las nuevas unidades deben ser un poco mayores para lograr el mismo nivel de anticoagulación; lo anterior quizá no tenga consecuencia clínica (o sea pequeña) en la administración subcutánea, por la biodisponibilidad baja y variable de la heparina cuando se aplica por dicha vía. Sin embargo, en el caso de la administración intravenosa pueden ser necesarios ajustes a la dosis y la cuantificación seriada más frecuente de aPTT.
++
Derivados de heparina. Los derivados de heparina de uso actual comprenden las heparinas de bajo peso molecular (LMWH, low-molecular-weight heparins) y el fondaparinux. En el cuadro 30-1 se incluyen las características que permiten distinguir dichos derivados de la heparina. En el mercado se cuenta con algunos preparados como daltaparina, enoxaparina o tinzaparina, pero todos son fragmentos de heparina cuyo peso molecular va de 1 a 10 kDa (media, 5 kDa con un promedio de 17 unidades de disacárido). Los preparados de LMWH difieren de la heparina y en menor magnitud, entre sí, en sus propiedades farmacocinéticas. La potencia de cada derivado se evalúa con técnicas con antifactor Xa que utilizan como estándar internacional de referencia las LMWH.
++
++
A diferencia de la heparina y las LMWH, que son sustancias biológicas obtenidas de tejidos animales, el fondaparinux es un análogo sintético de cinco sacáridos, de una secuencia natural homónima (cinco elementos) que aparecen en la heparina y las LMWH y que media su interacción con antitrombina. El fondaparinux tiene propiedades farmacocinéticas peculiares que lo diferencian de LMWH y su potencia también se cuantifica con la técnica anti-Xa.
++
Mecanismo de acción. La heparina, las heparinas de bajo peso molecular y el fondaparinux no poseen actividad anticoagulante intrínseca; en vez de ello se ligan a la antitrombina y aceleran la velocidad con la cual inhibe diversas proteasas de la coagulación. La antitrombina es un polipéptido monocatenario glucosilado compuesto de 432 residuos aminoácidos (Olson y Chuang, 2002). Dicha sustancia, sintetizada en el hígado, circula en el plasma con una concentración aproximada de 2.6 μM. La antitrombina inhibe los factores de coagulación activados y que participan en las vías intrínseca y común, pero es relativamente poca su actividad contra el factor VIIa. Se le considera como un “sustrato suicida” respecto a dichas proteasas; surge la inhibición cuando la proteasa ataca una ligadura de péptido específica (Arg-Ser) en el bucle (asa) del centro reactivo de la antitrombina y queda atrapado en la forma de un complejo estable 1:1.
++
La heparina se fija a la antitrombina por medio de una secuencia específica de pentasacárido que contiene un residuo 3-O-sulfatado de glucosamina (fig. 30-4), estructura que está presente en aproximadamente 30% de las moléculas de heparina y no es tan abundante en las moléculas del sulfato de heparano endógeno. Otros glucosaminoglucanos (como el sulfato de dermatano, el condroitín-4-sulfato y el condroitín-6-sulfato) no poseen la estructura de unión con la antitrombina ni activan a esta última.
++
++
La unión del pentasacárido con la antitrombina induce un cambio de conformación en esta última que vuelve su sitio reactivo más accesible a la proteasa específica que actuará en él (fig. 30-5).
++
++
Este cambio de conformación acelera cuando menos en dos órdenes de magnitud la rapidez de inhibición del factor Xa, pero no tiene efecto alguno en la rapidez de la inhibición de la trombina, y para que se acelere esta última por acción de la antitrombina, la heparina actúa como una “plantilla” catalítica a la cual se unen el inhibidor y la proteasa. Solamente moléculas de heparina compuestas de 18 o más unidades de sacárido (peso molecular >5 400 Da) tienen longitud suficiente para “unir” como puente la antitrombina y la trombina. Con un peso molecular medio de 15 000 Da, muchas de las cadenas de heparina tienen la longitud suficiente para cumplir con tal función. En consecuencia, por definición, la heparina cataliza en grado similar los índices del factor Xa y la trombina como se expresa en una razón de antifactor Xa/antifactor IIa (trombina) con relación de 1:1. A diferencia de ello, cuando menos la mitad de las moléculas de LMWH (peso molecular medio de 5 000 Da y alrededor de 17 unidades de sacáridos) son demasiado cortas para ocuparse de tal función “de puente”, y no tienen efecto alguno en la rapidez de inhibición de la trombina por parte de la antitrombina. Aun así, estas moléculas más cortas inducen un cambio de conformación en la antitrombina, que acelera la inhibición del factor Xa, razón por la cual las heparinas de bajo peso molecular muestran mayor actividad antifactor Xa en comparación con la actividad contra IIa, y la razón varía de 3:1 a 2:1 dependiendo de la preparación. El fondaparinux, análogo de la secuencia del pentasacárido en la heparina o en LMWH, que media sus interacciones con la antitrombina, posee solamente actividad antifactor Xa, porque es demasiado corto para cubrir a manera de puente la unión de antitrombina con trombina (fig. 30-5).
++
La heparina, las heparinas de bajo peso molecular y el fondaparinux actúan a modo de catalizadores. Después de unirse a la antitrombina e inducir la formación de complejos covalentes entre esta última y las proteasas que tienen tal función, los tres anticoagulantes mencionados se disocian del complejo y catalizan otras moléculas de antitrombina.
++
Cuando la concentración de heparina en plasma es de 0.1 a 1 unidades/ml, surge inhibición rápida de la trombina y los factores IXa y Xa (semivida <0.1 s), por acción de la antitrombina; dicho efecto prolonga el de aPTT (descrito en párrafos anteriores) y el tiempo de trombina (es decir, el tiempo necesario para que se coagule el plasma cuando se agrega trombina exógena); el PT es afectado en grado menor. El factor Xa unido a las plaquetas en el complejo de protrombinasa y protrombina unida a la fibrina, queda protegido de la inhibición por parte de la antitrombina en presencia de heparina o LMWH. Por esa razón, la heparina y las LMWH pueden inducir la inhibición del factor Xa y de trombina solamente después de que han mostrado difusión desde los sitios de unión mencionados.
++
El factor 4 plaquetario, proteína catiónica liberada de los gránulos α durante la activación de los trombocitos, se une a la heparina e impide que interactúe con la antitrombina; dicho fenómeno puede limitar la actividad de la heparina en una zona muy cercana a la de trombos con abundantes plaquetas. Las LMWH y el fondaparinux muestran menor afinidad por el factor 4 plaquetario, razón por la cual ambos fármacos pueden conservar su actividad en zonas vecinas a la de los trombos, en mayor extensión, que la heparina.
++
Efectos farmacológicos diversos. Dosis grandes de heparina interfieren en la agregación plaquetaria y con ello prolongan el tiempo de hemorragia. A diferencia de lo señalado, las LMWH y el fondaparinux ejercen escaso efecto en las plaquetas. No se conoce el grado en que el efecto antiplaquetario de la heparina contribuye a las complicaciones hemorrágicas de la administración de tal anticoagulante. La heparina “limpia” in vivo el plasma lipémico al liberar la lipoproteinlipasa al interior de la circulación y esta última enzima hidroliza los triglicéridos hasta la forma de glicerol y ácidos grasos libres. La “limpieza” del plasma lipémico puede observarse con concentraciones de heparina por debajo de las necesarias para producir un efecto anticoagulante. Una vez que se deja de administrar la heparina, a veces hay hiperlipemia de rebote.
++
Uso clínico. Cabe utilizar heparina, LMWH y fondaparinux para iniciar el tratamiento de la trombosis venosa y la embolia pulmonar, porque las tres tienen comienzo rápido de acción (Hirsh et al., 2001). Por lo común se inicia al mismo tiempo la administración del antagonista de vitamina K ingerido (como la warfarina), y se continúa el uso de la heparina o uno de sus derivados durante cinco días, como mínimo, para que la warfarina logre su efecto terapéutico completo (consultar en Warfarina “Uso clínico” y “Vigilancia de la terapia anticoagulante” en secciones ulteriores, página 865). Es posible utilizar los tres anticoagulantes mencionados en el tratamiento inicial de sujetos con angina inestable o infarto agudo del miocardio. En el caso de muchas de las indicaciones comentadas se ha sustituido a la heparina en venoclisis continua por las LMWH y el fondaparinux, porque conllevan ventajas farmacocinéticas que permiten la administración subcutánea una o dos veces al día en dosis fijas o ajustadas al peso corporal, sin la vigilancia (medición) seriada de la coagulación. Por lo contrario, las dosis completas de heparina obligan al goteo endovenoso continuo y la medición frecuente de aPTT, que aseguren que se alcanzó el nivel terapéutico de anticoagulación.
++
Las heparinas de bajo peso molecular o el fondaparinux, ante el hecho de que no necesitan medición seriada y sistemática por técnicas de laboratorio, pueden utilizarse fuera del hospital (atención ambulatoria) en personas con trombosis venosa o embolia pulmonar, estrategia que aminora los costos asistenciales. Los pacientes que muestran los dos trastornos mencionados causados por cáncer suelen ser tratados durante largo tiempo con LMWH en vez de warfarina, a causa de la náusea y el vómito por quimioterápicos, afección del hígado por el cáncer y dificultad para usar la vía venosa, por lo cual sería muy difícil usar la warfarina.
++
La heparina y las LMWH se utilizan durante angioplastia con globo en coronarias con colocación de endoprótesis con filtro o sin él para evitar la trombosis. En tal situación no se usa el fondaparinux ante el peligro de trombosis por el catéter, complicación causada por la activación del factor XII debido a la presencia del catéter; las moléculas de heparina de mayor longitud son más adecuadas que las más cortas para bloquear dicho proceso. La circulación extracorporal también activa el factor XII y ello puede hacer que se coagule el circuito del oxigenador. La heparina sigue siendo el fármaco más indicado en la cirugía en que se necesita derivación extracorporal porque bloquea dicho proceso, y el anticoagulante en cuestión rápidamente es neutralizado por el sulfato de protamina después de tal procedimiento. La heparina también se usa para tratar a enfermos seleccionados que muestran coagulación intravascular diseminada. Los regímenes con dosis pequeñas de heparina, LMWH o fondaparinux son eficaces, pero el régimen recomendado para evitar la trombosis venosa profunda en el posoperatorio (DVT, deep venous thrombosis) es la administración subcutánea de dosis pequeñas de heparina y también para evitar la embolia pulmonar en sujetos a quienes se practica cirugía abdominotorácica mayor o que están en peligro de presentar enfermedad tromboembólica. Es necesario revisar las recomendaciones específicas del uso de la heparina (Geerts et al., 2008).
++
A diferencia de la warfarina, no cruzan la placenta la heparina, las LMWH y el fondaparinux, y no se les ha achacado la génesis de malformaciones fetales; por esa causa, son los productos más indicados como anticoagulantes durante el embarazo. En tal periodo más a menudo se utilizan LMWH o fondaparinux porque necesitan administrarse solamente una vez al día por inyección subcutánea. Además, con LMWH o el fondaparinux es menor el riesgo de trombocitopenia u osteoporosis inducidas por heparina, que con el uso de esta última. Al parecer la heparina, las LMWH y el fondaparinux no incrementan la mortalidad fetal ni la premadurez. En la medida de lo posible, habrá que interrumpir el uso de dichos fármacos 24 h antes del parto, para llevar al mínimo el riesgo de hemorragia en el puerperio.
++
Absorción y farmacocinética. La heparina, las LMWH y el fondaparinux no se absorben en la mucosa del tubo digestivo; por ello, habrá que aplicarlos por vía parenteral. La heparina se introduce en goteo intravenoso continuo, en goteo intermitente cada 4 a 6 h o por inyección subcutánea cada 8 a 12 h; es inmediato su comienzo de acción por la vía endovenosa. A diferencia de lo mencionado, se advierte enorme variación en la biodisponibilidad de tal anticoagulante por vía subcutánea y el comienzo de acción se retrasa 1 a 2 h. Después de inyección subcutánea se absorben con mayor uniformidad LMWH y fondaparinux.
++
La semivida de la heparina en plasma depende de la dosis administrada. Si se inyectan por vía endovenosa dosis de 100, 400 u 800 unidades de heparina/kg de peso, la semivida de sus actividades anticoagulantes es de 1, 2.5 y 5 h, respectivamente (consultar el Apéndice II para obtener datos farmacocinéticos). Al parecer la heparina es captada para su eliminación y degradada predominantemente por el sistema reticuloendotelial y una pequeña cantidad de la sustancia no degradada también aparece en la orina. Las semividas biológicas de LMWH y el fondaparinux son más largas que las de la heparina, y son 4 a 6 h, y en promedio, 17 h, respectivamente. Ante el hecho de que dichos fragmentos de heparina más pequeños son eliminados casi exclusivamente por los riñones, los fármacos se acumulan en individuos con insuficiencia renal, lo que también puede culminar en hemorragias. En individuos cuya depuración de creatinina es menor de 30 ml/min, están contraindicados las LMWH y el fondaparinux; además, este último tampoco está indicado en pacientes con peso corporal <50 kg, que muestran fractura de cadera, que se someterán a reemplazo de dicha articulación, a operaciones de reemplazo de rodilla o a cirugía abdominal.
++
Administración y mediciones seriadas. La heparina en dosis completas por lo común se administra por goteo intravenoso continuo. El tratamiento de la tromboembolia venosa se inicia con una inyección de dosis fija en bolo de 5 000 unidades o con un bolo ajustado al peso corporal, seguido de 800 a 1 600 unidades/h, por medio de una bomba de infusión. La terapia se evalúa sistemáticamente al medir aPTT. Se considera que los límites terapéuticos de la heparina son aquellos en que es equivalente a un nivel de heparina plasmática de 0.3 a 0.7 unidades/ml, tal como se valora con la técnica del antifactor Xa (Hirsh et al., 2001). La cifra de aPTT que corresponda a dichos límites varía con el reactivo y con el instrumento que se use para realizar la cuantificación. En términos generales, se supone que cuando aPPT es dos a tres veces mayor que su media normal, está en límites terapéuticos; sin embargo, las cifras dentro de tales límites que se obtienen con algunas técnicas de evaluación quizá estimen en demasía (sobrestimen) la cantidad de heparina circulante, y por ello sus efectos sean subterapéuticos. El peligro de que reaparezca la tromboembolia es mayor en sujetos en quienes no se logra el nivel terapéutico de anticoagulación en las primeras 24 h. En el comienzo, habrá que medir aPTT y ajustar la velocidad de goteo cada 6 h; los ajustes en las dosis se facilitan con el uso de nomogramas, y los que se basan en el peso corporal al parecer generan cifras mayores de las reales, en comparación con las que usan dosis fijas (Hirsh et al., 2001). Una vez que se ha establecido un esquema posológico regular en un paciente estable, por lo común basta la medición diaria de los valores en el laboratorio.
++
Se necesitan dosis muy grandes de heparina para evitar la coagulación durante la circulación extracorporal. El aPTT se prolonga de manera infinita, en el rango de dosis utilizadas. Para vigilar el tratamiento en tal situación, se recurre a un método de coagulación menos sensible, como el tiempo de coagulación activado, y dado que este último se puede medir en un punto cercano al paciente, en forma típica se puede cuantificar la terapia de heparina con esa técnica, en los enfermos a quienes se practicará angioplastia coronaria.
++
Con fines terapéuticos también se aplica la heparina por vía subcutánea dos veces al día. Por lo común basta una dosis diaria total de unas 35 000 unidades en fracciones, cada 8 a 12 h, para alcanzar aPTT del doble de la cifra testigo (que se mide en un momento intermedio entre una y otra dosis). La medición seriada por lo común no es necesaria una vez que se establece una posología constante y uniforme. En el caso de la administración de heparina en dosis pequeñas (para evitar DVT y la tromboembolia en pacientes médicos o quirúrgicos hospitalizados), se aplica por vía subcutánea una dosis de 5 000 unidades dos a tres veces al día. Las mediciones seriadas de la heparina en el laboratorio, si se administra por la vía mencionada, no son necesarias porque los regímenes a base de dosis pequeñas ejercen efectos insignificantes en aPTT.
++
Entre las heparinas de bajo peso molecular están enoxaparina, dalteparina, tinzaparina, ardeparina, nadroparina y reviparina (esta última no se distribuye actualmente en Estados Unidos). La composición de los fármacos mencionados difiere considerablemente y es imposible suponer que dos de los preparados anteriores que muestran actividad antifactor Xa similar, ejerzan efectos antitrombóticos equivalentes. Sin embargo, las propiedades farmacocinéticas más predecibles de las LMWH permiten utilizar un régimen de dosis fijas o ajustadas al peso, una o dos veces al día por medio de inyección subcutánea.
++
Con las LMWH se obtiene una respuesta anticoagulante relativamente predecible y por esa razón no se practica sistemáticamente la medición seriada en el laboratorio. Se puede necesitar dicha medición en sujetos con insuficiencia o deficiencia renales y para ello se usa la técnica con antifactor Xa, porque tal problema puede prolongar la semivida y lentificar la eliminación de las heparinas mencionadas. También necesitan medición seriada los obesos y los niños que reciben LMWH. Los datos y publicaciones del fabricante pueden señalar recomendaciones de dosis específicas respecto a los preparados de este tipo de heparinas.
++
El fondaparinux se aplica por inyección subcutánea y en cuestión de 2 h alcanza sus máximas concentraciones plasmáticas y es excretado en la orina con una semivida de 17 h. Es importante no usarlo en individuos en insuficiencia renal. No interactúa en grado importante con elementos figurados de la sangre ni con proteínas plasmáticas, excepto la antitrombina y por tal razón, se puede aplicar una vez al día en una dosis fija sin mediciones seriadas de la coagulación. Al parecer con el fondaparinux existe una probabilidad mucho menor que con la heparina o con LMWH de desencadenar el síndrome de trombocitopenia inducida por heparina (véase más adelante). En Estados Unidos se ha aprobado el uso del fondaparinux como tromboprofiláctico en individuos a quienes se practicará cirugía de cadera o rodilla u operaciones para tratar fractura de cadera (Buller et al., 2003) y en enfermos, médicos o quirúrgicos generales. También se utiliza como fármaco inicial en individuos con embolia pulmonar o trombosis venosa profunda.
++
El idraparinux, una versión hipermetilada del fondaparinux, está en la fase III de investigación clínica; su semivida es de 80 h y se aplica por vía subcutánea solamente una vez por semana. Para superar el problema de la falta de un antídoto se agregó la fracción biotina al idraparinux para generar idrabiotaparinux, que puede ser neutralizado con avidina intravenosa. En los estudios en marcha de fase III en humanos se compara el idrabiotaparinux con la warfarina para tratar la embolia pulmonar o evitar el accidente cerebrovascular en individuos con fibrilación auricular. En la práctica clínica diaria no se cuenta con idraparinux, idrabiotaparinux, ni avidina.
++
Resistencia a la heparina. La dosis de heparina necesaria para obtener aPTT terapéutico varía a causa de diferencias en las concentraciones de proteínas que se ligan a ella en el plasma como la glucoproteína con abundante histidina, la vitronectina y grandes multímeros del factor de von Willebrand y el factor 4 plaquetario. Las proteínas en cuestión inhiben competitivamente la unión de la heparina con la antitrombina. En algunos enfermos no se logra aPTT terapéutico, salvo que se administren dosis muy grandes de heparina (más de 50 000 unidades/día); en tales enfermos se pueden lograr concentraciones “terapéuticas” de dicho anticoagulante en el plasma con las dosis usuales, y se miden por medio de la técnica con antifactor Xa; dicha “seudorresistencia” a la heparina se observa porque los enfermos en cuestión tienen antes del tratamiento valores breves de aPTT como resultado de las mayores concentraciones del factor VIII. En el caso de otros pacientes, se necesitan grandes dosis de heparina porque ésta es eliminada de manera acelerada, como puede ocurrir en el caso de embolia pulmonar masiva. Los individuos que muestran una deficiencia hereditaria de antitrombina por lo común tienen 40 a 60% de la concentración plasmática usual de dicho inhibidor y reaccionan de manera normal a la heparina intravenosa. Sin embargo, se detecta a veces la deficiencia adquirida de antitrombina en que las concentraciones pueden ser menores de 25% de lo normal, en individuos con cirrosis hepática, síndrome nefrótico o coagulación intravascular diseminada y en ellos dosis grandes de heparina tal vez no prolonguen el aPTT.
++
Las heparinas de bajo peso molecular y el fondaparinux muestran una menor unión con las proteínas plasmáticas, salvo con la antitrombina, y por esa razón con ese grupo de fármacos rara vez surge resistencia a la heparina; por esa causa, no se necesita la medición rutinaria y frecuente de la coagulación. Algunos pacientes ocasionales y en particular los que tienen cáncer oculto o primario terminan por mostrar trombosis recurrente a pesar del uso de dosis terapéutica de LMWH. En ese grupo de enfermos a menudo son subterapéuticas las cifras de técnicas con antifactor Xa y se necesitan dosis mayores de LMWH para alcanzar una respuesta terapéutica.
+++
Efectos secundarios y toxicidad
++
Hemorragia. La pérdida hemática constituye el primer efecto adverso de la heparina, y la de grandes proporciones se observa en 1 a 5% de pacientes tratados con heparina intravenosa, en casos de tromboembolia venosa (Hirsh et al., 2001). La incidencia de dicha complicación es un poco menor en personas que reciben LMWH, para tal indicación. El peligro de hemorragia al parecer aumenta con dosis totales diarias de heparina mayores y con la magnitud de la prolongación del aPTT, pero tales correlaciones tienen poco sustento y son débiles y las personas pueden sangrar con cifras de aPTT dentro de límites terapéuticos. A menudo hay una causa primaria de la pérdida sanguínea, como sería una operación reciente, traumatismo, enfermedad ulceropéptica o disfunción plaquetaria.
++
El efecto anticoagulante de la heparina desaparece en término de horas de haber interrumpido su uso. La hemorragia leve causada por ella se puede controlar sin necesidad de administrar algún antagonista. En caso de hemorragia letal se pueden revertir los efectos de la heparina en forma muy rápida con el goteo endovenoso de sulfato de protamina, una mezcla de polipéptidos alcalinos aislados del líquido seminal del salmón. La protamina se fija ávidamente a la heparina y con ello neutraliza su efecto anticoagulante; dicho producto también interactúa con plaquetas, fibrinógeno y otras proteínas plasmáticas y puede causar un efecto anticoagulante por sí misma. Por esa razón, es necesario administrar la dosis mínima de protamina necesaria para neutralizar la heparina presente en el plasma, y es de aproximadamente 1 mg de protamina por cada 100 unidades de heparina que queda en el interior del paciente; se administra por vía endovenosa (hasta un máximo de 50 mg) con ritmo más lento (en un plazo de 10 min).
++
La protamina se utiliza sistemáticamente para revertir el efecto anticoagulante de la heparina después de operaciones en corazón y otros procedimientos en vasos. En aproximadamente 1% de sujetos con diabetes mellitus que han recibido insulina que contiene protamina (insulina NPH o insulina cinc protamina) surgen reacciones anafilácticas, pero las reacciones adversas no son exclusivas de ese grupo. Una reacción menos frecuente que consiste en vasoconstricción pulmonar, disfunción del ventrículo derecho, hipotensión sistémica y neutropenia transitoria se observa a veces después de administrar protamina.
++
La protamina también se une con moléculas largas de heparina y por consiguiente, solamente revierte de modo parcial la actividad anticoagulante de las heparinas de bajo peso molecular y no ejerce efecto alguno en la del fondaparinux. Las moléculas largas de heparina son las que tienen la actividad antifactor IIa de las heparinas mencionadas, y por esa razón la protamina revierte del todo tal actividad. A diferencia de ello, la protamina revierte sólo de manera parcial la actividad de LMWH antifactor Xa que es mediada por moléculas más cortas de heparina. Las moléculas ultracortas de fondaparinux no se unen a la protamina y por esa razón, no se cuenta con un antídoto específico de dicho anticoagulante.
++
Trombocitopenia inducida por heparina. El trastorno recién mencionado en que el número de plaquetas es menor de 150 000 células/ml o un decremento de 50% de la cifra previa al tratamiento, aparece en aproximadamente 0.5% de pacientes médicos, cinco a 10 días después de comenzar la administración de dicho anticoagulante (Warkentin, 2007). La incidencia puede ser menor, pero también se observa trombocitopenia con las LMWH y con fondaparinux y es importante medir de manera seriada el número de plaquetas. En alrededor de la mitad de los sujetos afectados tratados con heparina pueden surgir complicaciones trombóticas letales, o que culminen en la amputación de una extremidad, y pueden aparecer antes de que lo haga la trombocitopenia. La incidencia de la trombocitopenia y la trombosis inducida por heparina es mayor en pacientes quirúrgicos que en enfermos médicos, las mujeres son dos veces más propensas que los hombres a desarrollar esta condición.
++
La tromboembolia venosa aparece más a menudo, pero también se observan trombosis arteriales que originan isquemia de extremidades, infarto del miocardio y enfermedad cerebrovascular. La trombocitopenia inducida por heparina puede acompañar a la hemorragia de ambas suprarrenales, a lesiones cutáneas en el sitio de inyección subcutánea del anticoagulante y otras reacciones sistémicas diversas. La generación de anticuerpos de tipo IgG contra complejos de heparina con el factor 4 plaquetario (o en raras ocasiones, otras quimocinas) parece ser la causa de todas las reacciones mencionadas; dichos complejos activan plaquetas al unirse a los receptores FcγIIa, lo cual ocasiona agregación de plaquetas, liberación de más factor 4 plaquetario y generación de trombina. Los anticuerpos pueden desencadenar también daño de vasos al unirse al factor 4 plaquetario adjunto en el sulfato endógeno de heparano en el endotelio.
++
Es importante interrumpir inmediatamente el uso de heparina, LMWH y fondaparinux en caso de que en cinco días o más de haber comenzado el tratamiento, sea cual sea la dosis o la vía de administración, surja trombocitopenia no explicada o cualquiera de las manifestaciones clínicas mencionadas. El comienzo de la trombocitopenia inducida por heparina puede ser más temprano en individuos que en los tres a cuatro meses previos recibieron heparina y que tienen anticuerpos circulantes residuales. El diagnóstico de la trombocitopenia inducida por heparina se confirma por la técnica de activación plaquetaria que depende de heparina o una cuantificación en busca de anticuerpos que reaccionan con complejos de heparina/factor 4 plaquetario. Las complicaciones trombóticas pueden surgir después de interrumpir la administración del producto y por ello habrá que administrar a individuos con esa forma de trombocitopenia heparinógena otro anticoagulante como lepirudina, argatroban (véase la sección siguiente) o fondaparinux. Es mejor no usar preparados de LMWH porque suelen mostrar reacciones cruzadas con alguna técnica para detectar anticuerpos, que dependa de heparina. A diferencia de ello, el fondaparinux no muestra ese tipo de reacciones con tales anticuerpos que dependen de heparina y a pesar de que no se cuenta con grandes investigaciones en seres humanos, se ha utilizado con buenos resultados en personas con trombocitopenia heparinógena. La warfarina puede desencadenar gangrena venosa de extremidades o necrosis cutánea multicéntrica en personas con la trombocitopenia inducida por heparina y es mejor no utilizarla hasta que haya mostrado resolución la trombocitopenia y la persona esté anticoagulada adecuadamente con otro fármaco.
++
Otros efectos tóxicos. Las anormalidades en las pruebas de función hepática aparecen a menudo en individuos que reciben heparina o LMWH. Se observan incrementos leves de las actividades de las transaminasas hepáticas en plasma sin que aumenten los niveles de bilirrubina ni la actividad de fosfatasa alcalina. En ocasiones aparece osteoporosis que culmina en fracturas vertebrales espontáneas (poco comunes) en personas que han recibido dosis terapéuticas totales de heparina (más de 20 000 unidades/día) por largo tiempo (p. ej., tres a seis meses). El riesgo de osteoporosis es menor con LMWH o fondaparinux que con heparina; esta última inhibe la síntesis de aldosterona por las suprarrenales y en ocasiones origina hiperpotasiemia incluso con dosis bajas. Son raras las reacciones alérgicas a la heparina (salvo la trombocitopenia).
+++
Otros anticoagulantes parenterales
++
Lepirudina. La lepirudina es un derivado de la hirudina (Leu1-Tr2-63-desulfohirudina) obtenida por ingeniería genética, y es un inhibidor directo de la trombina, que aparece en las glándulas salivales de las sanguijuelas medicinales. Es un polipéptido de 65 aminoácidos que se une ávidamente al sitio catalítico y también al sitio de reconocimiento extendido del sustrato (exositio I) de la trombina. En Estados Unidos ha sido aprobada para tratar individuos con trombocitopenia inducida por heparina.
++
La lepirudina se administra por vía intravenosa en una dosis ajustada para conservar aPTT 1.5 a 2.5 la mediana de los límites normales de dicho tiempo de protrombina en el laboratorio. El fármaco se excreta por los riñones y su semivida es de 1.3 h. Es necesario usarla con cautela en sujetos en insuficiencia renal, porque se acumula y origina hemorragia en ellos. Los pacientes pueden presentar anticuerpos contra la hirudina que a veces prolongan su semivida y ocasionan una prolongación paradójica de aPTT; por esa razón se recomienda la medición diaria de dicho tiempo de tromboplastina. No se cuenta con antídoto de la lepirudina.
++
Desirudina. La desirudina es un derivado de la hirudina obtenida por ingeniería genética que se diferencia de ella sólo por no tener un grupo sulfato en Tir63.
++
La desirudina está indicada para evitar la trombosis venosa profunda en personas a quienes se planea realizar cirugía de reemplazo de cadera. La dosis recomendada es de 15 mg cada 12 h por inyección subcutánea. Es eliminada por el riñón y su semivida es de unas 2 h después de su aplicación subcutánea. En forma similar a la lepirudina, hay que utilizar el fármaco con gran cautela en individuos con disminución de la función renal, y medir todos los días la creatinina sérica y aPTT.
++
Bivalirudina. La bivalirudina es un polipéptido sintético de 20 aminoácidos que inhibe directamente la protrombina por un mecanismo semejante al de la lepirudina.
++
La bivalirudina tiene la secuencia Fe1-Pro2-Arg3-Pro4, que ocupa el sitio catalítico de la trombina, seguida de un segmento de enlace de tetraglicina, y una secuencia similar a la hirudina se fija al exositio I. La trombina separa lentamente el enlace péptido Arg3-Pro4 y de ese modo recupera su actividad.
++
La bivalirudina se administra por vía endovenosa y se utiliza en vez de la heparina en personas que se someterán a angioplastia coronaria o una derivación extracorporal. Los sujetos con trombocitopenia inducida por heparina o el antecedente de haberla padecido también pueden recibir bivalirudina en vez de heparina durante la angioplastia coronaria. La semivida de este compuesto en pacientes con función renal normal es de 25 min y se recomienda disminuir las dosis en individuos con deficiencia renal moderada o grave.
++
Argatroban. El argatroban, compuesto sintético basado en la estructura de L-arginina, se liga de modo reversible al sitio catalítico de la trombina.
++
El argatroban se administra por vía intravenosa y su comienzo de acción es inmediato. Su semivida es que 40 a 50 min; es metabolizado por CYP del hígado y excretado en la bilis; por esa razón, en individuos en insuficiencia hepática se necesita disminuir sus dosis. La dosis se ajusta para conservar aPTT 1.5 a 3 veces la cifra inicial o basal. El producto puede utilizarse en vez de la lepirudina como profiláctico o para tratar sujetos con trombocitopenia inducida por heparina o en peligro de presentarla. Además de prolongar aPTT, el argatroban también incrementa el tiempo de protrombina, lo cual complica la maniobra de cambiar argatroban a warfarina. Puede ser utilizada, en vez del tiempo de protrombina para medir en forma seriada la warfarina en dichos pacientes, una técnica cromógena del factor X.
++
Drotrecogin alfa. Es una forma de la proteína C activada de humanos obtenida por ingeniería genética que inhibe la coagulación por inactivación proteolítica de factores Va y VIIIa. También posee efectos antiinflamatorios (Esmon, 2003).
++
La administración por venoclisis continua de drotrecogin alfa durante 96 h disminuye la mortalidad en adultos que están expuestos a un grave riesgo de muerte por sepsis profunda, si se le administra en término de 48 h de haber comenzado la disfunción de órganos (como choque, hipoxemia, oliguria). El principal efecto adverso es la hemorragia.
++
Antitrombina. Es una forma de antitrombina humana obtenida por ingeniería genética a partir de la leche de cabras modificadas genéticamente. En Estados Unidos se ha aprobado como anticoagulante para individuos con deficiencia hereditaria de antitrombina y que se someterán a métodos operatorios.
+++
ANTICOAGULANTES ORALES
++
Historia. Campbell y Link en 1939 después de enterarse de la notificación de un trastorno hemorrágico en ganado vacuno como consecuencia de la ingestión de trébol dulce descompuesto en silos, identificaron el fármaco hemorrágico como bishidroxicumarina (dicumarol). En 1948 se introdujo como un raticida extraordinariamente eficaz un congénere sintético más potente que recibió el nombre de warfarina, como acrónimo del propietario de la patente (Wisconsin Alumni Research Foundation, WARF). Se identificó la capacidad de la warfarina como anticoagulante terapéutico, aunque no fue aceptada ampliamente, en parte por el temor de que tuviera efectos tóxicos inaceptables. Sin embargo, en 1951 un recluta militar sobrevivió sin problemas un intento de suicidio con dosis masivas de un preparado de warfarina destinado al control de roedores. Desde esa fecha, ambos anticoagulantes se han vuelto los elementos básicos para evitar la enfermedad tromboembólica.
++
Aspectos químicos. Se han sintetizado innumerables anticoagulantes derivados de la 4-hidroxicumarina y un compuesto afín, indan-1,3-diona (fig. 30-6). Sólo los cumarínicos se utilizan ampliamente; la estructura mínima necesaria para la actividad de este anticoagulante es el residuo 4-hidroxicumarina con un subsiguiente carbono no polar en la posición 3; dicho carbono es asimétrico en la warfarina (y en fenprocumon y acenocumarol). En los enantiómeros R- y S- difiere la potencia anticoagulante, metabolismo, eliminación e interacciones con otros medicamentos. Los preparados de tales anticoagulantes en el comercio son mezclas racémicas y no se ha definido ventaja alguna por administrar un enantiómero solo.
++
++
Mecanismo de acción. Los anticoagulantes orales son antagonistas de la vitamina K (véase la sección “Vitamina K” adelante). El hígado sintetiza principalmente los factores de coagulación II, VII, IX y X y las proteínas anticoagulantes C y S, y son biológicamente inactivos, hasta que se carboxilan 9 a 13 de los residuos glutamato aminoterminales para formar residuos Gla que se unen a calcio; esta reacción de la proteína precursora de descarboxilación necesita de CO2, O2, y vitamina K reducida y es catalizada por la glutamilcarboxilasa γ (fig. 30-7). La carboxilación está acoplada directamente a la oxidación de la vitamina K, a su epóxido correspondiente.
++
++
Es necesario regenerar la vitamina K reducida del epóxido, para carboxilación sostenida y síntesis de proteínas biológicamente competentes. La enzima que cataliza tal reacción, la vitamina K epóxido reductasa (VKOR, vitamin K epoxide reductase) es inhibida por dosis terapéuticas de warfarina. También puede convertirse en la vitamina K (pero no la vitamina K epóxido) en la hidroquinona correspondiente por una segunda reductasa, la DT-diaforasa, enzima que necesita de grandes concentraciones de vitamina K y es menos sensible a los cumarínicos, lo cual puede explicar por qué la administración de vitamina K en cantidad suficiente puede antagonizar incluso grandes dosis de anticoagulantes orales.
++
Las dosis terapéuticas de warfarina disminuyen 30 a 50% de la cantidad total de cada factor de coagulación que depende de vitamina K, sintetizado por el hígado; además, las moléculas secretadas son subcarboxiladas, con lo cual disminuye su actividad biológica (10 a 40% de lo normal). Las deficiencias congénitas de las proteínas procoagulantes en los niveles mencionados originan trastornos hemorrágicos de poca intensidad. Los antagonistas de vitamina K no ejercen efecto alguno en la actividad de moléculas carboxiladas totalmente, en la circulación y de este modo, el lapso necesario para que la actividad de cada factor en el plasma alcance un nuevo estado de equilibrio dinámico después de que la terapia se inicia o ajusta, depende de la rapidez de eliminación propia de cada persona. Las semividas aproximadas en horas son las siguientes: factor VII, 6; factor IX, 24; factor X, 36; factor II, 50; proteína C, 8 y proteína S, 30. Ante la semivida larga de algunos de los factores de coagulación y en particular el factor II, durante varios días no se manifiesta plenamente el efecto antitrombótico de la warfarina, aunque el tiempo de protrombina puede prolongarse poco después de administrar tal anticoagulante, y eso se debe a la disminución más rápida de factores con una semivida más breve, en particular el factor VII. No se advierte selectividad obvia del efecto de la warfarina en cualquier factor particular de coagulación que depende de la vitamina K a pesar de que el beneficio antitrombótico y el riesgo hemorrágico de la terapia pueden guardar relación con el nivel funcional de protrombina y en menor magnitud, con el factor X (Zivelin, et al., 1993).
++
Dosis. La dosis usual de warfarina para el adulto es de 2 a 5 mg/día durante dos a cuatro días, y a ellos seguirán 1 a 10 mg/día tal como lo señalen las mediciones del índice internacional normalizado (INR, international normalized ratio), valor derivado del tiempo de protrombina del paciente (consultar la definición funcional de INR en la sección “Vigilancia de la terapia anticoagulante”, pág. 865). Como será indicado luego, los polimorfismos genéticos comunes tornan a los pacientes más o menos sensibles a la warfarina. En el caso de personas que tienen un mayor peligro de sangrar, incluidos los ancianos, habrá que utilizar una dosis inicial menor. La warfarina por lo común se administra oral, y la edad guarda relación con una mayor sensibilidad a ella. También se puede aplicar por vía intravenosa, sin modificar las dosis (orales). La inyección intramuscular no es recomendable, por el peligro de que se forme un hematoma.
++
Absorción. La biodisponibilidad de la warfarina es casi completa por vías oral, intravenosa o rectal. Se sabe que han surgido hemorragias por el contacto repetido de la piel con soluciones de warfarina utilizadas como rodenticidas. Sin embargo, los preparados comerciales en comprimidos varían en la rapidez de disolución y ello origina algunos cambios en la rapidez y la magnitud de la absorción. El alimento presente en el aparato gastrointestinal también puede disminuir la rapidez de absorción. En término de 1 h de haber sido ingerida, por lo común se detecta la warfarina en el plasma y las concentraciones alcanzan su máximo en un lapso de 2 a 8 h.
++
Distribución. La warfarina se liga de manera casi completa (99%) a las proteínas plasmáticas, en particular a la albúmina, y se distribuye con rapidez en un volumen que equivale al espacio de la albúmina (0.14 L/kg). Las concentraciones en el plasma fetal son similares a las de la madre, pero no se identifica warfarina activa en la leche materna (a diferencia de lo que se observa con otras cumarinas e indandionas). En consecuencia, es posible administrar la warfarina a mujeres que amamantan a sus hijos.
++
Biotransformación y eliminación. La warfarina se administra en la forma de mezcla racémica del fármaco S- y R-. La primera (S-) es tres a cinco veces más potente que la segunda (R-) y es metabolizada principalmente por CYP2C9. Los metabolitos inactivos de la warfarina se excretan en orina y heces. La velocidad promedio de eliminación desde el plasma es de 0.045 ml/min−1 ⋅ kg−1. La semivida del fármaco varía de 25 a 60 h, con una media aproximada de 40 h, y la duración de acción de la warfarina es de dos a cinco días.
++
Los polimorfismos en dos genes CYP2C9 y VKORC1 (complejo de vitamina K epóxido reductasa, subunidad 1) explican gran parte de la contribución genética a la variabilidad en la respuesta a la warfarina. Las variantes CYP2C9 afectan la farmacocinética de la warfarina, en tanto que VKORC1 afecta la farmacodinámica de este anticoagulante. Las variaciones frecuentes en el gen CYP2C9 (designado CYP2C9*2 y *3), codifican una enzima con menor actividad, y de este modo originan mayores concentraciones del fármaco, con la disminución consiguiente de las dosis necesarias de warfarina. En aproximadamente 25% de europeoestadounidenses se detecta cuando menos un alelo variante de CYP2C9*2 o de CYP2C9*3, pero las dos variantes son relativamente raras en afroestadounidenses y poblaciones asiáticas (cuadro 30-2). La heterocigosidad de CYP2C9*2 o *3 disminuye 20 a 30% la dosis de warfarina necesaria para la anticoagulación, en comparación con personas de tipo “natural” (CYP2C9*1/*1). La homocigosidad de CYP2C9*2 o *3 disminuye 50 a 70% las dosis necesarias de warfarina. En términos generales, el alelo *3 muestra un efecto mayor que el alelo *2.
++
++
Como un aspecto congruente con la disminución de las dosis necesarias de warfarina, los sujetos que portan como mínimo una copia del alelo variante CYP2C9 al parecer están expuestos a un mayor peligro de sangrar. Por esa razón, en comparación con sujetos sin alelos variantes, los portadores de CYP2C9*2 y CYP2C9*3 tienen riesgos relativos de hemorragia de 1.91 y de 1.77, respectivamente.
++
VKORC1 reduce la vitamina K epóxido a vitamina K hidroquinona (fig. 30-7) y es el sitio en el que actuarán los anticoagulantes cumarínicos como la warfarina. Algunas variaciones genéticas de VKORC1 muestran un potente desequilibrio del ligamiento, y han sido designados haplotipos A y B (o no A). Las variantes VKORC1 son más prevalentes que las de CYP2C9. La prevalencia de las variantes genéticas de VKORC1 es mayor en asiáticos y le siguen en frecuencia europeoestadounidenses y afroestadounidenses. El polimorfismo en VKORC1 explica, en promedio, 30% de la variabilidad de las dosis necesarias de warfarina. En comparación con los homocigotos VKORC1 no-A/no-A las dosis necesarias de warfarina disminuyen en promedio 25% en heterocigotos y 50% en homocigotos A/A.
++
La importancia clínica de tales polimorfismos genéticos no se ha dilucidado. El objetivo de administrar warfarina es conservar a la persona dentro de los límites de INR “prefijados”, más a menudo un valor entre 2 y 3. El peligro de hemorragia grave aumenta con valores de INR mayores de 4 y es máximo en el comienzo de la administración de warfarina. Las variantes de VKORC1 tienen un mayor efecto que las variantes CYP2C9 en la respuesta de warfarina en los comienzos del tratamiento. Los pacientes con haplotipo A de VKORC1 tienen cifras significativamente mayores de INR en la primera semana de recibir warfarina que los homocigotos no-A; los que tienen uno o dos alelos del haplotipo A VKORC1, alcanzan INR con mayor rapidez y en ellos hay mayor posibilidad de que excedan las cuatro unidades de INR que las personas con dos alelos no-A. El haplotipo VKORC1 y el genotipo CYP2C9 tienen un efecto importante en las dosis de warfarina después de las dos semanas de tratamiento.
++
Con base en datos de que las variaciones genéticas modifican las dosis necesarias de warfarina y las respuestas a la terapia, en Estados Unidos la FDA corrigió la información posológica sobre warfarina en 2007 y señaló que hay que pensar en disminuir las dosis iniciales de dicho anticoagulante en personas con variaciones genéticas de CYP2C9 y VKORC1. Los intentos para facilitar la incorporación racional de información genética a la atención clínica incluyeron la elaboración de un algoritmo posológico de warfarina y métodos de práctica cercana al paciente para precisar el genotipo de CYP2C9 y VKORC1. En un estudio hecho en más de 4 000 enfermos, el International Warfarin Pharmacogenetics Consortium (2009) comparó la precisión del algoritmo farmacogenético que incluía los genotipos VKORC1 y CYP2C9 con dos estrategias clínicas convencionales: una basada en información clínica para ajustar la dosis inicial, y la otra con un enfoque de dosis fijas. El algoritmo farmacogenético predijo la dosis de warfarina significativamente mayor que los otros dos enfoques. Además, el algoritmo farmacogenético mejoró significativamente el cálculo anticipado de dosis en personas que necesitan dosis grandes o pequeñas de warfarina (<21 mg/semana o >49 mg/semana).
++
La variación genética modifica claramente las dosis necesarias de warfarina y su predisposición a causar efectos tóxicos. El cuadro 30-2 resume el efecto de los factores genéticos conocidos, en las dosis necesarias de warfarina. Sin embargo, no se sabe si los métodos de elaboración de genotipo de pacientes y la modificación de la terapia con dicho anticoagulante a partir de sus resultados, mejorará la calidad de la anticoagulación, tal como generarían resultados clínicamente importantes del tipo del tiempo hasta INR terapéutico, tiempo dentro de los límites prefijados de INR e índices de hemorragia grave. Están en marcha grandes estudios comparativos aleatorizados en que se comparan la terapia basada en genotipo con la atención estandar, para definir la trascendencia clínica de incorporar información genética en la práctica clínica.
++
Interacciones del fármaco y otras más. La lista de medicamentos y otros factores que pudieran modificar la acción de los anticoagulantes ingeribles es prodigiosa y cada vez más amplia (Hirsh et al., 2003). Cualquier sustancia o cuadro es potencialmente peligroso si altera:
++
La captación o el metabolismo del anticoagulante oral o de la vitamina K.
La síntesis, función o eliminación de cualquier factor o célula que participa en la hemostasia o la fibrinólisis.
La integridad de cualquier superficie epitelial.
++
Es necesario orientar a los pacientes para que señalen al médico la adición o eliminación de cualquier fármaco, incluidos los que se adquieren sin prescripción médica y los complementos de la alimentación.
++
Algunos de los factores descritos con mayor frecuencia que disminuyen el efecto de los anticoagulantes orales son:
++
Menor absorción del fármaco, causada por la unión a la colestiramina en el tubo digestivo.
Incremento del volumen de distribución y acortamiento de la semivida como consecuencia de hipoproteinemia, como en el síndrome nefrótico.
Mayor eliminación metabólica del fármaco como consecuencia de inducción de enzimas hepáticas, en particular CYP2C9 por barbitúricos, carbamazepina o rifampicina.
Ingestión de grandes cantidades de alimentos con abundante vitamina K o complementos.
Mayores niveles de factores de coagulación durante el embarazo.
++
El tiempo de protrombina puede acortarse en cualesquiera de los casos mencionados.
++
Entre las interacciones citadas frecuentemente que aumentan el peligro de hemorragia en individuos que ingieren anticoagulantes, están la disminución del metabolismo por inhibición de la enzima CYP2C9 por parte de amiodarona, antimicóticos azólicos, cimetidina, clopidrogrel, cotrimoxazol, disulfiram, fluoxetina, isoniazida, metronidazol, sulfinpirazona, tolcapona o zafirlukast y el desplazamiento de los sitios de unión a proteínas causada por diuréticos con acción en asa de Henle o ácido valproico. La deficiencia relativa de vitamina K puede ser consecuencia de alimentación inadecuada (como sería después de algunas operaciones, en sujetos que reciben soluciones parenterales), en particular si se acompañan de eliminación de la flora intestinal por parte de antimicrobianos. Las bacterias intestinales sintetizan vitamina K y constituyen una fuente importante de ella; en consecuencia, los antibióticos prolongan excesivamente el tiempo de protrombina en pacientes controlados de manera adecuada, que reciben warfarina. Las cefalosporinas, además de disminuir la flora intestinal contienen cadenas laterales heterocíclicas que también inhiben algunas fases del ciclo de la vitamina K. Las concentraciones pequeñas de factores de coagulación pueden ser consecuencia de deficiencia de la función hepática, insuficiencia cardiaca congestiva o estados hipermetabólicos como el hipertiroidismo; en términos generales, los cuadros mencionados intensifican la prolongación del tiempo de protrombina. Interacciones graves que no alteran dicho tiempo incluyen inhibición de la función plaquetaria por parte de fármacos como el ácido acetilsalicílico, y gastritis o úlceras francas inducidas por antiinflamatorios. Los fármacos a veces tienen varios efectos; por ejemplo, el clofibrato incrementa el recambio de factores de coagulación e inhibe la función plaquetaria. Los ancianos son más sensibles a los anticoagulantes orales.
++
Resistencia a la warfarina. Algunas personas necesitan más de 20 mg de warfarina/día para lograr INR en nivel terapéutico. A menudo reciben vitamina K en exceso de la alimentación o de complementos parenterales. Otras causas de resistencia aparente a la warfarina son el incumplimiento de órdenes médicas, y errores de laboratorio. Se sabe de algunos casos publicados de pacientes con resistencia hereditaria a la warfarina en quienes las concentraciones plasmáticas extraordinariamente grandes de anticoagulantes se vincularon con depresión mínima de la biosíntesis del factor de coagulación que depende de vitamina K; las mutaciones del gen VKORC1 se identificaron en algunos de estos pacientes (Rost et al., 2004).
++
Sensibilidad a la warfarina. En promedio, 10% de los pacientes necesitan menos de 1.5 mg de warfarina al día para alcanzar INR de 2 a 3 puntos. Como ya fue señalado, ellos suelen tener alelos variantes de CYP2C9 o haplotipos variantes de VRORC1 que modifican la farmacocinética o la farmacodinámica de la warfarina, respectivamente (Daly y King, 2003).
++
Hemorragia. La hemorragia es el efecto tóxico mayor de la warfarina (Hirsh et al., 2003) y el riesgo de que surja, aumenta con la intensidad y la duración de la terapia anticoagulante; el uso de otros fármacos que interfieren en la hemostasia, y con la presencia de alguna fuente anatómica posible de pérdida sanguínea. Los episodios especialmente graves abarcan sitios en que la lesión irreversible puede ser consecuencia de compresión de estructuras vitales (como intracraneales, pericárdicas, vainas nerviosas o médula espinal), o de pérdida masiva interna de sangre que tal vez no se diagnostique oportunamente (como de vías gastrointestinales, intraperitoneal o retroperitoneal).
++
La incidencia publicada de graves episodios hemorrágicos varía considerablemente, pero en términos generales, es menor de 3% por año en individuos tratados con un INR prefijado de 2 a 3. El peligro de hemorragia intracraneal aumenta impresionantemente si el INR es mayor de 4, en especial en ancianos. En una gran clínica extrahospitalaria dedicada a la anticoagulación, los factores más comunes vinculados con el incremento transitorio de INR hasta una cifra mayor de 6 fueron el uso de nuevos fármacos que potencian la warfarina (como paracetamol), cánceres en etapa avanzada, cuadros diarreicos recientes, menor ingestión de la warfarina o ingestión de una dosis mayor de la recetada (Hylek et al., 1998). Hay que informar a los enfermos de los signos y síntomas de hemorragia y que se practicarán cuantificaciones seriadas de laboratorio a intervalos frecuentes durante enfermedades intercurrentes o cualquier modificación de la farmacoterapia o de la dieta.
++
Si el INR rebasa los límites terapéuticos pero es menor de 5 y el paciente no sangra o no necesita algún método quirúrgico, es posible interrumpir temporalmente el uso de warfarina e iniciarlo de nuevo con dosis menores, una vez que INR está dentro de los límites mencionados (Hirsh et al., 2003). Si el INR es de 5 o mayor, se puede administrar por vía oral vitamina K1 (fitonadiona) en dosis de 1 a 2.5 mg (en caso de que INR esté entre 5 y 9 puntos) o 3 a 5 mg para INR mayor de 9. Las dosis anteriores de vitamina K1 oral por lo común hacen que INR disminuya sustancialmente en un plazo de 24 a 48 h sin que el enfermo se torne resistente a la administración ulterior de warfarina. Si se necesita una corrección más rápida del INR, se requieren dosis mayores de warfarina o la administración parenteral. El efecto de la vitamina K1 tarda en manifestarse cuando menos varias horas, porque la anulación del estado de anticoagulación obliga a la síntesis de los factores de coagulación totalmente carboxilados. Si se necesita la competencia hemostática inmediata por hemorragia grave o una dosis excesiva y profunda de warfarina (INR mayor de 20), es posible transfundir plasma fresco congelado (10 a 20 ml/kg) adicionado de 10 mg de vitamina K1 en goteo intravenoso lento, para así restaurar en concentraciones adecuadas los factores de coagulación que dependen de dicha vitamina. A veces se necesita repetir la administración de plasma porque los factores transfundidos (particularmente el factor VII) son eliminados de la circulación con mayor rapidez que el anticoagulante oral residual. Se dispone en algunos países de concentrados que tienen tres o cuatro de los factores de coagulación que dependen de vitamina K y que, por consiguiente, restauran rápidamente a límites normales el INR. La vitamina K1 por vía intravenosa conlleva el riesgo de reacciones anafilactoides y hay que usarla con gran cautela y en administración lenta. Los pacientes que reciben dosis grandes de vitamina K1 pueden no responder a la warfarina durante varios días, pero si se necesita continuar con la anticoagulación cabe recurrir a la heparina.
++
Defectos congénitos. La administración de warfarina a la embarazada origina defectos congénitos y aborto. La ingestión de warfarina durante el primer trimestre por la madre puede ocasionar un síndrome caracterizado por hipoplasia nasal y calcificaciones epifisarias puntiformes que recuerdan la condrodisplasia punteada. Se han señalado anormalidades del sistema nervioso central después de exposición al anticoagulante en el segundo y el tercer trimestres. Se observan a veces hemorragia fetal o neonatal y óbito intrauterino incluso si las cifras del tiempo de protrombina de la embarazada están dentro de límites terapéuticos. Durante el embarazo no deben utilizarse antagonistas de vitamina K pero, como fue señalado en la sección anterior, en tal circunstancia cabe recurrir de manera inocua a heparina, LMWH o a fondaparinux.
++
Necrosis cutánea. La necrosis cutánea inducida por warfarina es una complicación rara caracterizada por la aparición de lesiones en la piel 3 a 10 días después de comenzar el tratamiento. De manera típica, dichas lesiones aparecen en las extremidades, pero también pueden situarse en tejido adiposo, el pene y la mama de la mujer. Se caracterizan por trombosis extensa de vasos finos y puede propagarse rápidamente y a veces llega a la necrosis y obliga a desbridamiento desfigurante o en ocasiones amputación. La proteína C tiene una semivida más breve que la de los otros factores de coagulación que dependen de la vitamina K (excepto el factor VII), razón por la cual su actividad funcional disminuye con mayor rapidez en respuesta a la primera dosis del antagonista de vitamina K. Se ha planteado que la necrosis de la piel es una manifestación de desequilibrio temporal entre la proteína C anticoagulante y uno o más de los factores procoagulantes, y se intensifica en demasía en sujetos que muestran deficiencia parcial de las proteínas C o S. Sin embargo, no todos los pacientes con deficiencia heterocigota de las dos proteínas mencionadas terminan por mostrar necrosis de la piel cuando reciben warfarina, y también pueden mostrar ataque los individuos con actividad normal de tales proteínas. En personas con hipovitaminosis K se observan a veces lesiones morfológicamente similares.
++
Otros efectos tóxicos. Se ha observado que después de tres a ocho semanas de haber comenzado la administración de warfarina surgen zonas azulosas a veces dolorosas, reversibles, de las superficies plantares y las caras laterales de los dedos del pie, que palidecen con la presión y desaparecen con la elevación de las piernas (síndrome del dedo morado del pie); como causa se ha dicho que dependen de los émbolos de colesterol liberados de placas ateromatosas. Otras reacciones poco frecuentes incluyen alopecia, urticaria, dermatitis, fiebre, náuseas, diarrea, cólicos abdominales y anorexia.
++
La warfarina a veces desencadena los síndromes de gangrena venosa de extremidades y necrosis cutánea multicéntrica si se administra a individuos con trombocitopenia inducida por heparina que no están recibiendo un anticoagulante parenteral (Warkentin, 2003). Es importante continuar hasta que haya mostrado resolución la trombocitopenia inducida por heparina, el uso de otros anticoagulantes como lepirudina, argatroban o fondaparinux (consúltese “Efectos secundarios y toxicidad” en página 858).
++
Uso clínico. Los antagonistas de la vitamina K se utilizan para evitar la progresión o la recidiva de DVT aguda o embolia pulmonar después de un ciclo inicial de heparina; también son eficaces para evitar la tromboembolia venosa de personas a quienes se practicará cirugía ortopédica o ginecológica; en casos de isquemia coronaria recurrente en individuos con infarto agudo del miocardio, y en la embolización sistémica en personas con prótesis valvulares del corazón o con fibrilación auricular crónica. Se han hecho revisiones de las recomendaciones específicas para el uso de anticoagulantes orales en relación con las indicaciones anteriores y otras más (Geerts et al., 2008).
++
Antes de comenzar la farmacoterapia se recurre a estudios de laboratorio en conjunción con los datos de la anamnesis y la exploración física para identificar defectos hemostáticos que volverían más peligroso el uso de los antagonistas de la vitamina K (p. ej., deficiencia congénita del factor de coagulación, trombocitopenia, insuficiencia hepática o renal y anormalidades vasculares). Después de ello, se utiliza el INR calculado a partir de PT del paciente para la vigilancia seriada de la magnitud de la anticoagulación y el cumplimiento de órdenes médicas del paciente. Se han establecido, sobre bases empíricas, los límites terapéuticos de INR en lo que toca a diversas indicaciones clínicas y reflejan dosis que disminuirían la morbilidad por enfermedad tromboembólica, y que al mismo tiempo aumentan en forma mínima el riesgo de hemorragia grave. En lo que toca a casi todas las indicaciones, las cifras de INR buscadas están entre 2 y 3. Por lo común se recomienda alcanzar cifras más altas (como 2.5 a 3.5) en individuos con prótesis mecánicas de alto riesgo en válvulas cardiacas (Hirsh et al., 2003).
++
En el tratamiento de la tromboembolia venosa aguda, por lo común se continúa la administración de heparina, LMWH o fondaparinux durante cinco días, como mínimo, después de comenzar la administración de warfarina y hasta que el INR está dentro de límites terapéuticos en dos días consecutivos; esta situación traslapada permite el gasto adecuado de los factores de coagulación que dependen de vitamina K con una semivida larga, en particular el factor II. En el comienzo del tratamiento conviene hacer mediciones frecuentes de INR para proteger al individuo demasiado sensible contra la anticoagulación excesiva. El lapso entre una prueba y otra puede alargarse poco a poco hasta llegar a una semana y después un mes en personas que continuarán la terapia por largo tiempo y cuyos resultados de las pruebas indiquen que son estables.
++
Vigilancia de la terapia anticoagulante: Razón Internacional Normalizada o INR (International Normalized Ratio). Para la vigilancia del tratamiento se obtiene una muestra de sangre y se mide el tiempo de protrombina, junto con la de la muestra de plasma normal de varios donantes. En épocas pasadas se publicaban los resultados con el uso de una simple razón de las dos cifras de PT. Sin embargo, dicha razón varía ampliamente con base en el reactivo de tromboplastina del instrumento utilizado para iniciar y detectar la formación de coágulos. El PT se prolonga cuando disminuyen los niveles funcionales de fibrinógeno, factor V, o los factores II, VII, X que dependen de la vitamina K. La disminución de los niveles del factor IX o de las proteínas C o S no tiene efecto alguno en el tiempo mencionado. Las mediciones del tiempo de protrombina se convierten en mediciones de INR gracias a la ecuación siguiente:
+
+
++
El valor de ISI, que suministra el fabricante del reactivo para el estudio denota la sensibilidad relativa del tiempo de protrombina (cuantificado en un lote particular de tromboplastina), ante disminuciones de los factores de coagulación que dependen de vitamina K, en comparación con un reactivo de tromboplastina humana estándar de la Organización Mundial de la Salud. Los reactivos con menores valores de ISI son más sensibles a los efectos de los antagonistas de vitamina K (es decir, el tiempo de protrombina se prolonga en mayor magnitud en comparación con el que se obtiene con un reactivo menos sensible que tiene ISI más grande). En circunstancias óptimas, en cada laboratorio clínico debería confirmarse el valor de ISI de cada lote de tromboplastina, y para ello se utilizará un conjunto de plasmas de referencia para controlar las variables locales del manejo de la muestra y su instrumentación.
++
La cifra de INR no denota un índice fiable del grado de anticoagulación en enfermos con el anticoagulante lúpico en quienes desde el inicio hay prolongación del tiempo de protrombina y otras pruebas de coagulación que dependen de fosfolípido. En tales pacientes cabe recurrir a la técnica de factor X cromógeno o al tiempo de protrombina-proconvertina para vigilar el tratamiento (Moll y Ortel, 1997).
+++
Otros antagonistas de vitamina K
++
Fenprocumon y acenocumarol. En términos generales, ambos no se distribuyen en Estados Unidos, pero se prescriben médicamente en ese país y en otros lugares.
++
El fenprocumon tiene una semivida plasmática más larga (cinco días) que la de la warfarina, y su comienzo de acción es un poco más lento y su acción dura más tiempo (siete a 14 días). Se administra en dosis diarias de sostén de 0.75 a 6 mg. A diferencia de él, el acenocumarol tiene una semivida más breve (10 a 24 h) y un efecto más rápido en el tiempo de protrombina y su acción dura menos (dos días). La dosis de sostén es de 1 a 8 mg al día.
++
Derivados de indandiona. En algunos países se dispone para uso clínico de la anisindiona; su cinética de acción es similar a la de warfarina pero no brinda ventajas netas y puede tener un mayor número de efectos secundarios. La fenindiona aún se distribuye en algunos países. En término de semanas de haber comenzado la administración de dicho fármaco pueden surgir graves reacciones de hipersensibilidad, a veces mortales, y por ello no se recomienda su empleo.
++
Raticidas. Fármacos de larga acción de este tipo son bromadiolona, brodifacoum, difenadiona, clorofacinona y pindona (la prolongación del tiempo de protrombina puede persistir semanas). Son de interés debido a que son agentes de envenenamiento accidental o intencional. En estas situaciones para anular la coagulopatía se necesitan dosis grandísimas de vitamina K (p. ej., más de 100 mg/día) durante semanas o meses.
+++
NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES
++
Etexilato de dabigatran. Es un nuevo anticoagulante ingerible, es un profármaco transformado rápidamente en dabigatran, que bloquea de manera reversible el sitio activo de la trombina.
++
El fármaco después de ingerido tiene una biodisponibilidad aproximada de 6%, se necesitan unas 2 h para el comienzo de su acción y el punto máximo y su semivida plasmática son de 12 a 14 h. En dosis fijas, el etexilato de dabigatran causa una respuesta anticoagulante predecible al grado de que no se necesita sistemáticamente la medición seriada de la coagulación. El etexilato mencionado ha sido aprobado en Estados Unidos y Canadá para evitar la tromboembolia venosa después de una cirugía de reemplazo de cadera o rodilla. No se le distribuye aún en Estados Unidos. En estudios de fase III no fue inferior a la warfarina para tratar individuos con tromboembolia venosa (Schulman et al., 2009) y fue mejor que la warfarina para evitar la enfermedad cerebrovascular en individuos con fibrilación auricular (Connolly et al., 2009). Por consiguiente, dicho fármaco constituye una alternativa promisoria en vez de la warfarina para personas que necesitan anticoagulación por largo tiempo.
++
Rivaroxaban. El rivaroxaban, inhibidor ingerible del factor Xa tiene una biodisponibilidad de 80% después de ingerido, su inicio máximo de acción se observa en 3 h y su semivida plasmática es de 7 a 11 h.
++
En promedio, la tercera parte del fármaco se excreta en forma original y sin cambios en la orina; el resto es metabolizado por el hígado, y sus metabolitos inactivos se eliminan por orina y heces. El fármaco se administra en dosis fijas y no necesita de mediciones seriadas de la coagulación. A semejanza del etexilato de dabigatran se ha aprobado el uso de rivaroxaban en Estados Unidos y Canadá para tromboprofilaxia después de cirugía de reemplazo de cadera o rodilla. En Estados Unidos no se dispone del fármaco. Están en marcha estudios para comparar el rivaroxaban con warfarina para tratar la tromboembolia venosa y la prevención de la enfermedad cerebrovascular en personas con fibrilación auricular.
++
Otros fármacos nuevos. Otros anticoagulantes ingeribles nuevos son apixaban, edoxaban, betrixaban, YM150 y TAK-442 que son inhibidores ingeribles del factor Xa y AZD0837 que es un inhibidor oral de la trombina. En la actualidad el apixaban y el edoxaban están en evaluación de fase III en humanos.