Capítulo 31: Farmacoterapia de la hipercolesterolemia y la dislipidemia

La hiperlipidemia es una causa importante de ateroesclerosis y cuadros inducidos por ella, como cardiopatía coronaria (CHD, coronary heart disease), y enfermedades cerebrovascular isquémica y vascular periférica. En Estados Unidos ha disminuido la incidencia de enfermedades cardiovasculares (CVD, cardiovascular disease) vinculadas con la ateroesclerosis, pero dichos trastornos ocasionan morbilidad o mortalidad en la mayor parte de los adultos en etapa media de la vida o mayores, y explican, en promedio, 33% de todos los fallecimientos de personas en dichos grupos de edad. Es posible que la incidencia y el número absoluto de cuadros agudos anuales aumenten en el próximo decenio, a causa de la “epidemia” de obesidad y el envejecimiento de la población estadounidense. Las causas principales de un mayor riesgo aterógeno son las dislipidemias, que incluyen hiperlipidemia (hipercolesterolemia) y las concentraciones bajas del colesterol de la lipoproteína de alta densidad (HDL-C, high-density-lipoprotein cholesterol); los trastornos genéticos y el modo de vida (comportamiento sedentario y alimentación en que abundan las calorías, las grasas saturadas y el colesterol), contribuyen a las dislipidemias que se observan en países de todo el mundo. En el caso de muchos individuos, las modificaciones en el modo de vida son las que mayor capacidad tienen para disminuir el riesgo de enfermedad vascular, con un costo menor que la farmacoterapia. Si está indicada esta última, quienes se encargan de ella pueden seleccionar entre múltiples fármacos de eficacia comprobada.

Saber que la dislipidemia es un factor de peligro ha sido el punto de partida que permitió la síntesis de fármacos que modifican la cantidad de colesterol. El capítulo presente se centra en las clases siguientes:

• Inhibidores de la reductasa de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMGCoA, 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A): los estatínicos.

• Resinas que se unen a ácidos biliares.

• Ácido nicotínico (niacina).

• Derivados del ácido fíbrico.

• El inhibidor de la absorción del colesterol, ezetimibe

Los fármacos anteriores brindan beneficios a pacientes que muestran cualquier concentración de colesterol, en particular al disminuir la correspondiente al colesterol de la lipoproteína de baja densidad (LDL-C, low-density-lipoprotein cholesterol).

En los primeros estudios clínicos perfectamente comparativos que utilizaron regímenes medicamentosos que disminuían moderadamente la cantidad de LDL-C (30 a 40%), hubo una disminución incluso de 30 a 40% en el número de casos letales y no letales de CHD y de enfermedades cerebrovasculares (Grundy et al., 2004b). Los datos de investigaciones clínicas sustentan la posibilidad de extender el tratamiento modificador de lípidos para usarla en sujetos de alto riesgo cuyo principal factor de riesgo de lípidos es la disminución de nivel plasmático del HDL-C, incluso si su nivel de LDL-C no cumple con las cifras limítrofes existentes para la administración de un hipolipemiante (Grundy et al., 2004b). En pacientes con nivel bajo de HDL-C y nivel promedio de LDL-C, la farmacoterapia apropiada disminuyó los trastornos (tomados como puntos finales) de CHD, 20 a 35% (Heart Protection Study Collaborative Group, 2002). Dado que 66% de enfermos con CHD en Estados Unidos tienen niveles de HDL-C bajos (<40 mg/100 ml en varones; <50 mg/100 ml en mujeres), es importante incluir a sujetos con niveles bajos de HDL-C en las directrices para tratar la dislipidemia, incluso si sus niveles de LDL-C están dentro de límites normales (Bersot et al., 2003).

La hipertrigliceridemia intensa (niveles de triglicéridos mayores de 1 000 mg/100 ml) obliga a usar medidas para evitar la pancreatitis. No se sabe si tal entidad constituye un factor de riesgo independiente para el surgimiento de CVD aterotrombótica (Sarwar et al., 2007). Despiertan preocupación las cifras moderadamente altas de triglicéridos (150 a 400 mg/100 ml) porque suelen aparecer como parte del síndrome metabólico que comprende resistencia a la insulina, obesidad, hipertensión, baja concentración de HDL-C; un estado procoagulante y un riesgo sustancialmente mayor de CVD. La dislipidemia aterógena en individuos con el síndrome metabólico también se caracteriza por LDL con agotamiento de lípidos (conocida a veces como “LDL pequeña e intensa”) (Grundy et al., 2004a). El síndrome metabólico afecta en promedio a 25% de adultos y es frecuente en sujetos con CVD; por tales razones, la identificación de hipertrigliceridemia moderada en un paciente, incluso si su nivel de colesterol total es normal, debe obligar a evaluar e identificar a aquellos insulinorresistentes con tal problema.

Las lipoproteínas son conjuntos macromoleculares que contienen lípidos y proteínas. Los primeros incluyen colesterol libre y esterificado, triglicéridos y fosfolípidos. Los segundos, entre los cuales están las apolipoproteínas o apoproteínas, confieren estabilidad estructural a las lipoproteínas y también pueden actuar como ligandos en interacciones de lipoproteínas-receptor o como cofactores en procesos enzimáticos que regulan el metabolismo de lipoproteínas. En todas las lipoproteínas esféricas, los componentes del centro son los lípidos más hidroinsolubles (ésteres de colesterilo y triglicéridos) y en la superficie se sitúan los componentes hidrosolubles más polares (apoproteínas, fosfolípidos y colesterol no esterificado). En el cuadro 31-1 se incluyen las principales clases de lipoproteínas y algunas de sus propiedades.

En el cuadro 31-2 se incluyen apoproteínas con acciones perfectamente definidas en el metabolismo de lipoproteínas plasmáticas; dicho grupo incluye apolipoproteína (apo) A-I, apoA-II, apoA-IV, apoA-V, apoB-100, apoB-48, apoC-I, apoC-II, apoC-III, apoE y apo(a). Salvo esta última, las regiones de unión con lípidos de todas las apoproteínas contienen hélices anfipáticas que interactúan con los lípidos hidrófilos polares (como los fosfolípidos de superficie) y con el entorno plasmático acuoso en que circulan las lipoproteínas. Las diferencias en las regiones que no se ligan a lípidos son las que rigen las especificidades funcionales de las apolipoproteínas.

Quilomicrones. Los quilomicrones son sintetizados a partir de los ácidos grasos de triglicéridos de los alimentos y del colesterol que es absorbido en el intestino delgado por las células epiteliales. Después de la absorción se incorporan en ellos las vitaminas liposolubles.

Los quilomicrones, que son las lipoproteínas plasmáticas de mayor tamaño, son las únicas dentro de esta categoría que flotan en la porción superior del tubo con plasma que se haya dejado reposar durante 12 h. La fácil flotación de los quilomicrones traduce su gran contenido de grasas (98 a 99%), de las cuales 85% provienen de ácidos grasos de triglicéridos de alimentos. En los quilomicrones, la proporción entre triglicéridos/colesterol es de 10% o mayor. En personas normolipémicas aparecen los quilomicrones en el plasma 3 a 6 h después de ingerir una comida con grasa. Después del ayuno de 10 a 12 h no persisten los quilomicrones.

La absorción de colesterol y de esterol vegetal en los intestinos es mediada por la proteína 1 similar a la de Niemann-Pick C1 (NPC1L1, Niemann-Pick C1-Like 1 protein), que al parecer constituye el punto de acción de la ezetimiba, un inhibidor de la absorción de colesterol (Davis y Altmann, 2009). Los esteroles vegetales, a diferencia del colesterol, normalmente no son esterificados ni incorporados en los quilomicrones. Dos hemitransportadores de casetes que se unen a ATP (ABC, ATP-binding-cassette), como son ABCG5 y ABCG8, están en la membrana plasmática apical de los enterocitos y encauzan los esteroles vegetales para devolverlos al interior de la luz intestinal, y con ello evitan su asimilación en el cuerpo. Las personas con sitoesterolemia, un trastorno recesivo autosómico, muestran mutaciones en cualquiera de los genes que codifican los dos hemitransportadores y como resultado, absorben cantidades excesivamente grandes de esteroles vegetales, no excretan los esteroles de alimentos en la bilis y con ello los acumulan en la sangre y los tejidos; dicha combinación se acompaña de xantomas tendinosos y subcutáneos y agrava enormemente el riesgo de que surja CHD prematura.

La síntesis de triglicéridos es regulada por la diacilglicerol transferasa en muchos tejidos. Después de ser sintetizados en el retículo endoplásmico, los triglicéridos son transferidos por acción de la proteína de transferencia de triglicéridos microsómica (MTP, microsomal triglyceride transfer protein) hasta el sitio en que se dispone de apoB-48 recién sintetizada para formar quilomicrones.

Las apolipoproteínas de los quilomicrones incluyen algunas sintetizadas por células del epitelio intestinal (apoB-48, apoA-I y apoA-IV) y otras adquiridas a partir de HDL (apoE y apoC-1, C-II y C-III) después de la secreción de los quilomicrones al interior de la linfa y de ahí al plasma (cuadro 31-2). La apoB-48 de los quilomicrones es una de las dos formas en las cuales están presentes apoB en las lipoproteínas. ApoB-48 sintetizada sólo por células del epitelio intestinal es propia y peculiar de los quilomicrones. ApoB-100 es sintetizada por el hígado e incorporada en VLDL y proteínas de densidad intermedia (IDL, intermediate-density lipoproteins) y LDL, productos de la catabolia de VLDL. El peso molecular manifiesto de apoB-48 es de 48% del de apoB-100, lo cual denota su nombre “apoB-48”. La secuencia de aminoácidos de apoB-48 es idéntica a los primeros 2 152 de los 4 536 residuos de apoB-100. Un mecanismo de “edición” de RNA que es peculiar del intestino explica la terminación prematura de la traducción del mRNA de apoB-100. ApoB-48 no posee el segmento de la secuencia de apoB-100 que permite a esta última unirse al receptor de LDL, de tal forma que dicha apolipoproteína actúa más bien como componente estructural de los quilomicrones.

El colesterol de alimentos es esterificado por la isoenzima de tipo 2 de la acil coenzima A:colesterol acil transferasa (ACAT-2, acyl coenzyme A:cholesterol acyltransferase), sustancia que también se identifica en el intestino y en el hígado, sitios en que el colesterol libre celular es esterificado antes de la “integración” de las lipoproteínas con abundante triglicéridos [quilomicrones y lipoproteínas de bajísima densidad (VLDL, very-low-density lipoproteins)]. En el intestino, ACAT-2 regula la absorción del colesterol de alimentos y con ello podría ser un “sitio de acción de fármacos” posible, para disminuir las cifras de colesterol sanguíneo.

Otra enzima ACAT, ACAT-1, se expresa en los macrófagos, incluidas las células de espuma, las células corticosuprarrenales y las glándulas sebáceas de la piel. A pesar de que ACAT-1 esterifica el colesterol e induce el desarrollo de las células de espuma, los ratones sin ACAT-1 no tienen menor susceptibilidad a la ateroesclerosis.

Los quilomicrones, después de penetrar en la circulación a través del conducto torácico, son metabolizados inicialmente en la superficie luminar capilar de los tejidos que sintetizan lipoproteína lipasa (LPL, lipoprotein lipase), una hidrolasa de triglicéridos (fig. 31-1). Los tejidos en cuestión incluyen el adiposo, los músculos de fibra estriada y el miocardio, y el tejido mamario en mujeres que amamantan. Conforme los triglicéridos son hidrolizados por LPL, los ácidos grasos libres resultantes son captados y utilizados por los tejidos vecinos. La interacción de quilomicrones y LPL obliga a contar con apoC-II como cofactor absoluto. Si no se cuenta con LPL o apoC-II funcionales, será imposible la hidrólisis de triglicéridos en los quilomicrones y ello causará hipotrigliceridemia intensa y pancreatitis durante la niñez o incluso en la lactancia (síndrome de quilomicronemia). Se han identificado funciones potencialmente aterógenas de LPL que afectan el metabolismo y la captación de lipoproteínas aterógenas por parte del hígado y la pared arterial, que influyen enormemente en la dislipidemia de la resistencia a la insulina (Brown y Rader, 2007).

La concentración plasmática de los quilomicrones es controlada principalmente por la disminución del consumo de grasas en los alimentos. Entre los medicamentos que alteran el metabolismo de quilomicrones están el orlistat que inhibe la hidrólisis de triglicéridos alimentarios; la reposición de insulina en sujetos con diabetes mellitus de tipo I (la insulina posee un “efecto permisivo” en la hidrólisis de triglicéridos mediada por LPL) y los fibratos que incrementan la expresión del gen de LPL.

Restos de quilomicrones. Después de la eliminación de gran parte de los triglicéridos de alimentos mediada por LPL, los restos de quilomicrones, que contienen aún todo el colesterol de alimentos, se desprenden de la superficie capilar y en término de minutos son extraídos de la circulación por el hígado (fig. 31-1). En primer lugar, los restos son secuestrados por la interacción de apoE con proteoglucanos de sulfato de heparano en la superficie de los hepatocitos y modificados por la lipasa hepática (HL, hepatic lipase) y con ello disminuye todavía más el contenido de triglicéridos de los restos. A continuación, apoE media la captación de restos al interactuar con el receptor de LDL de hígado o la proteína propia del receptor de LDL (LRP, LDL receptor related protein) (Lillis et al., 2008). La LRP multifuncional reconoce diversos ligandos, incluidos apoE, y algunos sin relación con el metabolismo de lípidos.

En el metabolismo de lípidos plasmáticos la LRP es importante porque es el receptor “de refuerzo” encargado de la captación de restos de quilomicrones enriquecidos con apoE y de LDL. Los proteoglucanos de sulfato de heparano en la superficie celular facilitan la interacción de lipoproteínas de restos que contienen apoE, y LRP, que media la captación por parte de los hepatocitos. La falta congénita de HL funcional (muy rara) o de apoE funcional impide la eliminación de restos por parte del receptor de LDL y LRP, lo cual incrementa el nivel de lipoproteínas de restos con abundante colesterol y triglicéridos en el plasma (hiperlipoproteinemia de tipo III).

Durante la hidrólisis inicial de triglicéridos de quilomicrones por parte de LPL, se desprenden de la superficie de tales estructuras apoA-I y fosfolípidos y permanecen en el plasma; ello constituye un mecanismo por el cual se genera HDL naciente (precursor). Los restos de quilomicrones no son precursores de LDL, pero el colesterol de alimentos que llevan al hígado los restos, aumentan las concentraciones de LDL plasmáticas al disminuir la catabolia de LDL mediada por su propio receptor en dicha glándula.

Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, very-low density lipoprotein). Las VLDL son producidas en el hígado cuando es estimulada la producción de triglicéridos por la mayor llegada de ácidos grasos libres o por el aumento de la síntesis de novo de dichos ácidos grasos por parte de esa glándula. Las partículas de LDL tienen 40 a 100 nm de diámetro y tamaño suficiente para enturbiar el plasma, pero a diferencia de los quilomicrones, no flotan espontáneamente hasta la porción superior del tubo con plasma en reposo.

El hígado sintetiza en forma constitutiva apoB-100, apoE, apoC-I, C-II y C-III, y son incorporadas en VLDL (cuadro 31-2). Si no se cuenta con triglicéridos para formar VLDL, los hepatocitos degradan apoB-100 recién sintetizada. Los triglicéridos son sintetizados en el retículo endoplásmico y junto con otros constituyentes lípidos son transferidos por MTP a un sitio del retículo endoplásmico en que se dispone de apoB-100 recién sintetizada, para formar VLDL naciente (precursora). Cantidades pequeñas de apoE y las apoproteínas C son incorporadas en las partículas nacientes, dentro del hígado, antes de ser secretadas, pero muchas de las apoproteínas comentadas se obtienen de HDL plasmática después de que el hígado secreta VLDL.

ApoA-V modula las concentraciones de triglicéridos plasmáticos, quizá por varios mecanismos: inhibición de la producción y secreción de triglicéridos de VLDL por el hígado, con lo cual se induce la hidrólisis de quilomicrones y triglicéridos de VLDL mediados por LPL y facilita la captación de lipoproteínas con abundantes triglicéridos y sus restos, por parte del hígado (Wong y Ryan, 2007). ApoA-V es producida sólo por el hígado y pese a su pequeñísima concentración en plasma (en promedio 0.1% de la concentración de apoA-I), afecta profundamente las concentraciones de triglicéridos plasmáticos en ratones y en humanos.

Sin MTP, es imposible la transferencia de triglicéridos hepáticos, a apoB-100, y como consecuencia, los individuos con MTP disfuncional no elaboran todas las lipoproteínas que contienen apoB (VLDL, IDL o LDL). MTP también desempeña una función decisiva en la síntesis de quilomicrones en los intestinos, y las mutaciones de MTP que imposibilitan la transferencia de triglicéridos a apoB-100 en el hígado o de apoB-48 en el intestino, impiden la producción de VLDL y de quilomicrones, y originan la abetalipoproteinemia, un trastorno genético. Los compuestos en experimentación que interfieren en la función de MTP disminuyen las cifras de triglicéridos, pero causan esteatosis hepática que impide su uso en humanos. Están en estudio nuevas estrategias de inhibición de MTP (Hussain y Bakillah, 2008).

Como paso siguiente, VLDL plasmática es catabolizada por LPL en los lechos capilares por un proceso similar al de la “modificación” lipolítica de los quilomicrones (figura 31-1). Cuando la hidrólisis de triglicéridos está a punto de completarse, los restos de VLDL, llamados por lo común IDL, son liberados del endotelio capilar y se incorporan de nuevo en la circulación. La apoB-100 que contiene pequeñas VLDL e IDL (restos de VLDL) cuya semivida es menor de 30 min, tienen dos biodestinaciones posibles. Del 40 al 60%, es captada del plasma por el hígado, por una interacción con los receptores de LDL y LRP que reconocen ligandos (apoB-100 y apoE) en los restos. LPL y HL convierten lo que resta de IDL en LDL, al eliminar los triglicéridos adicionales. Las apoproteínas C, apoE y apoA-V se redistribuyen en HDL. Prácticamente todas las partículas de LDL en el plasma provienen de VLDL.

ApoE interviene importantemente en el metabolismo de lipoproteínas con abundantes triglicéridos (quilomicrones y sus restos, VLDL e IDL). En promedio, la mitad de apoE en el plasma de sujetos en ayunas acompaña a lipoproteínas con abundantes triglicéridos y la otra mitad es un constituyente de HDL. En promedio, 75% de apoE en el plasma es sintetizado por el hígado; el cerebro y los macrófagos sintetizan gran parte de la cantidad restante. En ratones transgénicos, la sobreexpresión de apoE por macrófagos inhibe la aterogénesis inducida por hipercolesterolemia. Aparecen tres alelos del gen apoE (llamados ε2, ε3 y ε4) con una frecuencia aproximada de 8, 77 y 15%, respectivamente y codifican las tres formas principales de apoE: E2, E3, E4. En consecuencia, existen tres genotipos homocigotos de apoE (E2/2, E3/3 y E4/4) y tres heterocigotos (E2/3, E2/4 y E3/4). En promedio, 60% de la población humana es homocigota en lo que toca a apoE3. Surgen sustituciones de un solo aminoácido, como consecuencia de polimorfismos genéticos en el gen de apoE. ApoE2, con una cisteína en el residuo 158, difiere de apoE2 que posee en ese sitio arginina. ApoE3, con una cisteína en el residuo 112, difiere de apoE4 en que en él tiene arginina. Estas diferencias de un solo aminoácido afectan las uniones con receptor y con lípido de las tres isoformas de apoE. ApoE3 y apoE4 se ligan al receptor LDL, pero apoE2 lo hace con eficacia mucho menor, y como consecuencia, origina dislipidemia de lipoproteínas de restos, de la hiperlipoproteinemia de tipo III.

Lipoproteínas de baja densidad. Prácticamente todas las partículas de LDL en la circulación previenen de VLDL. Tienen una semivida de 1.5 a 2 días, lo cual explica las mayores concentraciones plasmáticas en comparación con las de VLDL y IDL. En personas sin hipertrigliceridemia, el 66% del colesterol plasmático está en la LDL.

La eliminación de las partículas de LDL en el plasma es mediada predominantemente por sus receptores; un componente pequeño es mediado por mecanismos de eliminación diferentes de los receptores. La causa más frecuente de la hipercolesterolemia dominante autónoma comprende mutaciones del gen del receptor de LDL. Se han identificado más de 900 mutaciones del gen del receptor LDL, en casos de defecto o ausencia de los receptores de este tipo, que originan las concentraciones plasmáticas grandes de LDL e hipercolesterolemia familiar.

ApoB-100, la apoproteína principal de LDL es el ligando que une LDL con su receptor. Los residuos 3 000 a 3 700 en la secuencia de la terminación carboxilo son de máxima importancia para la unión. Las mutaciones en dicha región impiden la unión y también son la causa de la hipercolesterolemia dominante autosómica (defecto familiar en apoB-100). Un tercer trastorno que origina la hipercolesterolemia dominante autosómica es causado por la ganancia de mutaciones de función en el gen que codifica PCSK9, una serina proteasa que destruye los receptores de LDL en el hígado (Horton et al., 2007). La hipercolesterolemia recesiva autosómica se asemeja mucho a la de tipo familiar, pero no es causada por mutaciones del receptor de LDL.

El hígado expresa una gran cantidad de receptores de LDL y extrae en promedio 75% de todas las lipoproteínas de baja densidad del plasma. Como consecuencia, el mecanismo más eficaz para modular las concentraciones plasmáticas de LDL-C es la manipulación de la expresión del receptor de LDL en el hígado. La tiroxina y el estrógeno intensifican la expresión del gen de dicho receptor, lo cual explica sus defectos de disminución de la concentración de LDL-C.

La modificación alimentaria más eficaz (menor consumo de grasas saturadas y de colesterol) y farmacológica (estatínicos) contra la hipercolesterolemia, actúan al intensificar la expresión del receptor de LDL en el hígado. La regulación de la expresión del receptor de LDL es parte de un proceso complejo en el cual las células regulan su contenido de colesterol libre; dicho fenómeno regulador es mediado por factores de transcripción llamados proteínas ligadoras del elemento regulador de esterol (SREBP, sterol regulatory element binding proteins), y su proteína que activa la separación de dichas proteínas (Scap, SREBP cleavage activating protein) (Radhakrishnan et al., 2008). La Scap es sensora del contenido de colesterol en el retículo endoplásmico (ER) y un “acompañante” de SREBP desde el retículo endoplásmico hasta el aparato de Golgi. En este último la SREBP es separada por mecanismos proteolíticos, y un dímero del dominio de la terminación amino transportado por importina β, lo traslada al núcleo, sitio en el cual activa la expresión del gen del receptor de LDL y de otros genes que codifican las enzimas que intervienen en la biosíntesis de colesterol. El mayor contenido de colesterol de ER se fija a la Scap e impide que este último acompañe a SREBP hasta el aparato de Golgi para su “procesamiento”, y al final no llega al núcleo.

La LDL se torna aterógena cuando es modificada por oxidación (Witztum y Steinberg, 2001), fase necesaria para que los receptores de los macrófagos “capten” LDL; dicho proceso hace que se formen células de espuma en las lesiones arteriales. Participan cuando menos dos receptores “fagocitarios” (SR, scavenger receptors) (SR-AI/II y CD36). La eliminación de uno u otro receptor en ratones transgénicos retarda la incorporación de LDL oxidada, en los macrófagos. La expresión de los dos receptores es regulada en forma diferente: SR-AI/II al parecer se expresa en mayor grado en los comienzos de la aterogénesis, y la expresión de CD36 es mayor conforme se forman las células de espuma durante la evolución de la lesión. A pesar del gran cúmulo de pruebas que señalan que la oxidación de LDL es una fase obligatoria durante la aterogénesis, en estudios clínicos comparativos no se ha demostrado de manera inequívoca la eficacia de las vitaminas antioxidantes para evitar vasculopatías.

Lipoproteínas de alta densidad. El metabolismo de las HDL es complejo por los múltiples mecanismos por los cuales son modificadas las partículas de HDL en el compartimiento plasmático. La principal apoproteína de HDL es apoA-I y su concentración plasmática es un potente elemento que predice en forma inversa el riesgo de presentar cardiopatía congestiva, en comparación que el nivel de HDL-C (Mahley et al., 2008). Se necesita la síntesis de apoA-I para la producción normal de HDL. La expresión clínica de las mutaciones en el gen de apoA-I que causan deficiencia de HDL es variable y a menudo se vincula con aterogénesis acelerada. Por lo contrario, la sobreexpresión de apoA-I las protege de aterogénesis inducida experimentalmente.

Las HDL maduras pueden separarse por ultracentrifugación en HDL₂ (d = 1.063-1.125 g/ml), que son lipoproteínas más grandes con mayor cantidad de colesterol (diámetro de 70 a 100 Å) y de HDL₃ (d = 1.125-1.21g/ml), que son partículas más pequeñas (diámetro de 50 a 70 Å). Además, es posible diferenciar dos grandes subclases de partículas de HDL maduras en el plasma, por su contenido de las principales apoproteínas de HDL, apoA-I y apoA-II (Movva y Rader, 2008). Las pruebas epidemiológicas en personas sugieren que apoA-II pudiera tener carácter ateroprotector (Birjmohun et al., 2007; Movva y Rader, 2008).

Las partículas de lipoproteína se pueden diferenciar por su movilidad electroforética: las partículas de HDL maduras tienen movilidad α; las LDL tienen movilidad β. La precursora de casi todas las HDL plasmáticas con migración α es una partícula discoide que contiene apoA-I y fosfolípido, llamada HDL pre-β1, por su movilidad previa a β1 electroforética. Las HDL pre-β1 son sintetizadas por el hígado y los intestinos y también aparecen al perderse los fosfolípidos de superficie apoA-I de los quilomicrones y VLDL corforme se hidrolizan dichas lipoproteínas. La HDL pre-β1 discoide en esta situación adquiere un colesterol libre no esterificado, de las membranas celulares de tejidos como los macrófagos de la pared arterial. Dos transportadores de membrana de macrófagos ABCA1 y ABCG1 inducen la salida de colesterol desde los macrófagos de humanos estudiados in vivo. Estudios previos in vitro sugirieron que otra proteína de transporte, el receptor “captador” tipo I clase B (SR-B1) facilita la salida del colesterol de los macrófagos y su paso a HDL, pero datos de estudios in vivo en personas no refuerzan la participación importante de SL-B1 en tal proceso (Wang et al., 2007). Sin embargo, SR-B1 en el hígado facilita la captación de ésteres de colesterilo a partir de HDL, sin internalizar ni degradar las lipoproteínas.

El transportador de membrana ABCA1 facilita la transferencia de colesterol libre proveniente de células, y su paso a HDL (Attie, 2007). Si ABCA1 es defectuoso, disminuye enormemente la adquisición de colesterol por parte de HDL y las concentraciones de esta última lipoproteína aminoran en grado extraordinario porque se metaboliza con gran rapidez HDL naciente con poco lípido. Las mutaciones de pérdida funcional de ABCA1 ocasionan el defecto observado en la enfermedad de Tangier, trastorno genético caracterizado por cantidades extraordinariamente pequeñas de HDL y acumulación de colesterol en el hígado, el bazo, las amígdalas y neuronas de nervios periféricos. Los animales transgénicos que sobreexpresan ABCA1 en el hígado y los macrófagos muestran mayores concentraciones plasmáticas de HDL y de apoA-I y una menor susceptibilidad a la ateroesclerosis (Van Eck et al., 2006).

Después de que HDL pre-β1 adquiere el colesterol libre, es esterificado por la lecitina:colesterol aciltransferasa. El colesterol recién esterificado y no polar se mueve en el centro de la HDL discoide. Conforme aumenta el contenido de éster de colesterilo, la partícula de HDL se torna esférica y pierde densidad. Tales partículas de HDL esférica formadas recientemente (HDL₃), aumentan además al aceptar más colesterol libre, el cual es a su vez esterificado por la lecitina:colesterol aciltransferasa. Así, HDL₃ es convertida en HDL₂, de mayor tamaño y menor densidad.

Conforme aumenta el contenido de éster de colesterilo en HDL₂ los ésteres de colesterilo de tales partículas comienzan a ser intercambiados por triglicéridos derivados de cualesquiera de las lipoproteínas que los contienen (quilomicrones, VLDL, lipoproteínas restantes y LDL); tal cambio es mediado por la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP, cholesteryl ester transfer protein), y en los seres humanos explica la separación de 66% del colesterol que está junto con HDL. Más adelante, el colesterol transferido es metabolizado como parte de la lipoproteína, en cuyo interior fue incorporado. Los tratamientos orientados a los transportadores de CETP y ABC han generado resultados equívocos en personas. Los inhibidores de CETP disminuyen de modo eficaz LDL, pero también por un mecanismo paradójico, incrementan la frecuencia con que surgen problemas cardiovasculares adversos (angina de pecho, revascularización, infarto del miocardio, insuficiencia cardiaca y muerte) (Tall, 2007; Tall et al., 2008).

El triglicérido transferido al interior de HDL₂ es hidrolizado en el hígado por HL, proceso que regenera partículas de HDL₃ esféricas y de menor tamaño que vuelven a circular y obtienen más colesterol libre de tejidos que contienen cantidades excesivas de dicho alcohol. La actividad de HL es regulada y modula las concentraciones de HDL-C. Los andrógenos y los estrógenos modifican la expresión del gen de HL, pero con efectos contrarios. Los andrógenos intensifican la actividad de HL, lo cual explica los menores valores del HDL-C observados en varones en comparación con las mujeres. Los estrógenos disminuyen la actividad de HL, pero el impacto en las cifras de HDL-C en mujeres es sustancialmente menor que el de los andrógenos en las cantidades de tal sustancia en los varones. HL al parecer tiene una participación indispensable para regular las concentraciones de HDL-C, dado que la actividad de HL aumenta en muchos individuos con cifras de HDL-C bajas.

Las HDL son lipoproteínas protectoras que reducen el peligro de cardiopatía congestiva (CHD); de este modo, es conveniente que haya concentraciones altas; tal efecto protector puede ser consecuencia de su participación en el transporte inverso de colesterol, proceso por el cual se adquiere colesterol en exceso de las células y es transferido al hígado para su excreción. Las HDL también pueden proteger de la aterogénesis por mecanismos que no guardan relación directa con el transporte inverso del colesterol. Las funciones en cuestión incluyen supuestas actividades antiinflamatorias, antioxidativas, antiagregación plaquetaria, anticoagulante y profibrinolítica (deGoma et al., 2008).

Lipoproteína (a). La lipoproteína mencionada [Lp(a)] está compuesta de una partícula de LDL que posee una segunda apoproteína además de apoB-100 (Mahley et al., 2008). La segunda apoproteína, apo(a) está unida a apoB-100, como mínimo, por un enlace disulfuro y no actúa como lipoproteína que se une a lípidos. Estructuralmente apo(a) de Lp(a) está vinculada al plasminógeno y al parecer es aterógena al intervenir en la fibrinólisis de trombos en la superficie de las placas.

A pesar de una disminución de 59% en el índice de mortalidad por CHD entre 1950 y 1999, los fallecimientos en Estados Unidos por CVD comprendieron 36.3% de los 2.4 millones de muertes en ese país durante 2004. Gran parte de las muertes en cuestión fueron causadas por ateroesclerosis, que ocasiona más fallecimientos que el cáncer, los accidentes, la neumopatía crónica y la diabetes juntos. Se sabe que 66% de los fallecimientos por ateroesclerosis crónica fueron causados por CHD. Aproximadamente 82% de los fallecimientos por CHD se produjeron en individuos mayores de 65 años de vida. Entre el 18% de los que fallecieron de manera prematura (antes de los 65 años), 80% lo hicieron en el primer episodio de CHD. Entre los que fallecieron por muerte repentina de origen cardiaco, 50% de los varones y 64% de las mujeres previamente no habían tenido síntomas (American Heart Association, 2003).

Las estadísticas mencionadas ilustran la importancia de identificar y tratar factores de riesgo de CHD. Los principales factores corrientes de riesgo incluyen incremento de LDL-C; disminución de HDL-C; tabaquismo, hipertensión, diabetes mellitus tipo 2, senectud y el antecedente familiar de crisis prematuras de CHD (varones, menores de 55 años; mujeres menores de 65 años) en un pariente cercano de primer grado. El control de los factores de riesgo modificables adquiere importancia especial para evitar CHD prematura. Estudios por observación sugieren que los factores modificables mencionados comprenden 85% del riesgo excesivo (riesgo mayor y por arriba del de individuos con perfiles óptimos en cuanto a factores de riesgo) respecto a CHD prematura. La presencia de uno o más de los factores corrientes de riesgo en 90% de los individuos con problemas de CHD indica que un gran porcentaje de CHD no es atribuible a los factores corrientes de riesgo. Cuando las concentraciones de colesterol total son menores de 160 mg/100 ml, hay disminución extraordinaria del riesgo de CHD, incluso en presencia de factores adicionales de riesgo; esta participación decisiva y determinante de la hipercolesterolemia en la aterogénesis originó la hipótesis aceptada casi unánimemente de colesterol-dieta-CHD: las mayores concentraciones plasmáticas de colesterol causan CHD; las dietas con abundantes grasas saturadas (animales) y colesterol aumentan las cantidades de este último, en tanto que la disminución de dichas cifras aminoran el riesgo de CHD. A pesar de que desde hace más de 50 años se ha reconocido la relación entre el colesterol, la dieta y CHD, fue necesario que se hicieran extensos estudios estadísticos-epidemiológicos e investigaciones clínicas para obtener pruebas de que la disminución del nivel de colesterol es una medida inocua y evita la muerte por CHD.

Epidemiología. Los estudios de esa índole han demostrado la importancia de la relación entre el consumo excesivo de grasas saturadas y las mayores concentraciones de colesterol. La disminución del consumo de tales alimentos y el colesterol es el elemento básico de estrategias poblacionales para tratar la hipercolesterolemia. Además, se ha definido claramente que cuanto mayor sea el nivel de colesterol, mayor será el riesgo de CHD. Sin embargo, las cifras altísimas de colesterol (más de 300 mg/100 ml) explican solamente 5 a 10% de los episodios de CHD. De hecho, 33% de los episodios mencionados aparecen en individuos con cifras totales de colesterol en 150 y 200 mg/100 ml (Castelli, 2001). El gran problema es la forma de identificar y tratar al 20% de individuos con cantidades de colesterol entre 150 y 200 mg/100 ml que terminarán por mostrar CHD.

Estudios clínicos. Los estudios de la eficacia de la estrategia hipocolesterolemiante comenzaron en el decenio de 1960 y el resultado de las primeras investigaciones indicó que disminuciones pequeñas en las concentraciones de colesterol total y de LDL-C se acompañaban de disminuciones en el número de episodios de CHD mortales y no mortales, pero no en la mortalidad total. Sólo cuando se pudo contar con hipocolesterolemiantes más eficaces, como son los estatínicos, se logró comprobar que la disminución del colesterol evitaba los episodios de CHD y disminuía la mortalidad total. Los pacientes beneficiaban, independientemente del sexo, edad (por arriba o por debajo de 75 años de vida), valores iniciales de lípidos o si tenían el antecedente de enfermedad vascular o de diabetes mellitus de tipo II (Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborators, 2008; Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborators, 2005). También disminuyó el riesgo de enfermedad cerebrovascular con la administración de estatínicos, a pesar de la relación bastante débil entre el nivel de colesterol total y el de LDL-C. La administración de estatínicos es eficaz para evitar los primeros accidentes aterotrombóticos y los ulteriores. Son pocas las pruebas de beneficio o perjuicio de la administración de estatínicos en individuos que han tenido un accidente hemorrágico, y se necesitan más estudios al respecto. Las investigaciones publicadas sugieren cautela cuando se piense en la administración de estatínicos en el caso de un sujeto con enfermedad cerebrovascular hemorrágica (Amarenco y Labreuche, 2009).

Los resultados de investigaciones en seres humanos en que se utilizaron estatínicos demostraron beneficios sin que los efectos adversos los rebasaran, y el beneficio es proporcional a la magnitud de la disminución del nivel de LDL-C. Dosis moderadas de estatínicos que aminoran en promedio 40% las concentraciones de LDL-C, disminuyen 33% los episodios cardiovasculares (Colesterol Treatment Trialist’ Collaborators, 2005). Regímenes más intensivos que disminuyen 45 a 50% el LDL-C, aminoran incluso 50% la frecuencia de episodios de CVD (Cannon et al., 2006).

Directrices del Programa Nacional de Enseñanza Sobre el Colesterol (NCEP) para evaluar riesgos

Las directrices existentes del Grupo NCEP Para Tratamiento de Adultos (ATP, Adult Treatment Panel) III fueron planteadas en 2001 y actualizadas en 2004 (Grundy et al., 2004b). Los criterios principales de la actualización incluyeron abandonar el concepto de un nivel “umbral” de LDL-C que debería rebasarse antes de emprender la administración de fármacos hipocolesterolemiantes en sujetos con CHD o equivalentes de CHD; adoptar una nueva concentración “prefijada” de LDL-C (<70 mg/100 ml), para enfermos de muy alto riesgo y utilizar una “dosis estándar de estatínico” (dosis suficientes para disminuir 30 a 40% el LDL-C), como tratamiento mínimo, antes de emprender el uso de estatínicos hipocolesterolemiantes (Grundy et al., 2004b) (cuadro 31-3). Más adelante, datos nuevos obtenidos de estudios clínicos y de la evaluación de riesgos justificaron la necesidad de una nueva revisión del ATP IV, actualmente en marcha. Se espera publicar en 2010 las directrices nuevas del ATP IV. En los comentarios siguientes serán incluidas las revisiones que posiblemente formarán parte de las directrices del ATP IV.

Evaluación de riesgos. La intensidad del tratamiento de la dislipidemia se basa en la gravedad de los riesgos del paciente. Como punto notable está el riesgo en la población estadounidense de sufrir un ataque cardiaco o enfermedad cerebrovascular o insuficiencia cardiaca. Antes que se presenten las muertes se observa afectación de 33% de varones y 50% de las mujeres (Lloyd-Jones et al., 2009). Con tan altísima prevalencia es importante que todo adulto de 20 años o mayor y niños de alto riesgo sean sometidos a evaluación del riesgo de mostrar finalmente CVD (Daniels et al., 2008; The Expert Panel, 2002).

Los individuos expuestos al máximo riesgo de presentar un episodio de CVD aterotrombótica son los que han tenido ya un trastorno previo (infarto del miocardio, síndrome coronario agudo, ataque sistémico transitorio, enfermedad cerebrovascular o claudicación), o que muestran un gran riesgo a causa de la diabetes mellitus tipo 2. Todas estas personas están expuestas a un riesgo muy grande y necesitan tratamiento intensivo de sus lípidos plasmáticos (cuadro 31-3). Otros individuos que no presentaron una CVD previa necesitan evaluación de sus niveles de lípidos plasmáticos y de otros grandes factores de riesgo de CVD para saber si se necesita el tratamiento para aminorar el riesgo propio de lípidos.

Es importante medir las concentraciones de lípidos (colesterol total, triglicéridos y LDL-C, HDL-C y lípidos diferentes de HDL-C) y concentraciones de glucosa después de un periodo de 10 a 12 h de ayuno, así como calcular LDL-C [colesterol total-(HDL-C)-(triglicéridos/5) = LDL-C] y no medirlo por cualquiera de las técnicas “directas” (Mora et al., 2009). Los lípidos diferentes de HDL-C se evalúan de este modo: colesterol total-HDL-C = lípidos que no son HDL-C. En el cuadro 31-4 se incluye la clasificación de las cifras de lípidos plasmáticos.

La medición de apoA-I y apoB permite contar con un elemento de predicción de riesgo mejor que el riesgo propio de lípidos, en comparación con LDL-C y HDL-C. Sin embargo, no se han podido adoptar formalmente las mediciones de apoA-I y apoB por parte de NCEP (Contois et al., 2009; Sniderman, 2009; Sniderman y Marcovina, 2006) porque no se cuenta con un laboratorio especializado nacional para el control de calidad de estas cuantificaciones de apolipoproteínas. A pesar de lo anterior, la American Diabetes Association ha fijado cifras límite en lo que toca a las concentraciones de apoB para el tratamiento de sujetos con diabetes mellitus tipo 2 (Brunzell et al., 2008).

También se cuenta ampliamente con las mediciones de las concentraciones de la fracción de lipoproteínas, sus subfracciones y los diámetros de las partículas de tales sustancias, pero no se sabe si los métodos en cuestión mejoran la capacidad de anticipar el riesgo, con base en mediciones de las concentraciones de colesterol o de apoA-I y apoB (Mora, 2009).

Además del nivel de lípidos plasmáticos y de la glucosa con el sujeto en ayunas, cada persona necesita una evaluación que permita conocer la presencia o ausencia de otros grandes factores de riesgo de CVD: edad, antecedente familiar de un episodio prematuro de CVD, tabaquismo, hipertensión, diabetes mellitus tipo 2 y obesidad (cuadro 31-5). Se conocen innumerables factores adicionales y nuevos de riesgo valorados en la actualidad para saber si mejorarán los esquemas actuales de evaluación de predicción de riesgos con base en niveles de lípidos y los factores mayores y establecidos con riesgo de CVD (cuadro 31-5). De este modo, hasta la fecha el empleo corriente de cualesquiera de estos nuevos factores de riesgo no ha mejorado la predicción de los mismos (Folsom et al., 2006; Lloyd-Jones y Tian, 2006). A pesar de lo dicho, en algunos sujetos en que se busca la prevención primaria, dos de los factores de riesgo descritos recientemente como son la proteína C reactiva (CRP, C-reactive protein) y la evaluación de la magnitud de la calcificación coronaria podrían mejorar la evaluación de riesgo más allá de la basada en los principales factores “tradicionales” (cuadros 31-3 y 31-5).

El empleo de las cifras correspondientes a niveles de colesterol total y de HDL-C y los resultados de la evaluación de los otros grandes factores de riesgo de CHD permite que el siguiente paso sea calcular el riesgo de un sujeto de presentar un episodio de CHD en los 10 años siguientes. Se utilizan para calcular este riesgo decenal las tablas de predicción basadas en estudios de observación realizados en el Framingham Heart Study; la estrategia anterior para la evaluación de riesgo fue adoptada por NCEP, pero en las directrices de ATP III de 2001 el modelo de predicción de riesgos permitió anticipar solamente el riesgo decenal de presentar un infarto letal o no letal del miocardio. A pesar de todo, los mismos factores de riesgo que están vinculados con la génesis del infarto del miocardio también inducen otros cuadros de CVD como accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, enfermedad vascular periférica e insuficiencia cardiaca. Aún más, muchos individuos que terminan por mostrar síndrome coronario agudo no sufren infarto del miocardio, gracias a la administración de trombolíticos y técnicas de revascularización (angioplastia y operaciones de injertos por derivación). El tratamiento hipocolesterolemiante genera beneficios para evitar episodios de CVD en individuos con cualesquiera de dichas manifestaciones de tal problema; por ello se pudo advertir que sería útil para los médicos familiares o de atención primaria poder anticipar el riesgo que tenía la persona de mostrar al final cualesquiera de las manifestaciones de CVD y no simplemente CHD. En la actualidad se cuenta con nuevas tablas generales de predicción decenal de riesgo de CVD, con base en los datos del Framingham Heart Study (D’Agostino et al., 2008; Wickramasinghe et al., 2009) (cuadro 31-6). El riesgo decenal calculado con las tablas generales mencionadas debe rebasar el riesgo decenal calculado con las tablas de CHD elaboradas a partir de las directrices de ATP III.

Una vez calculado el riesgo decenal, es posible asignar a cada paciente la categoría del riesgo que le corresponde, y para ello se utiliza el cuadro 31-3; tal esquema plantea los objetivos terapéuticos en caso de LDL-C y situaciones que no corresponden a HDL-C, así como las cifras límite para emprender la farmacoterapia. Ante la gran prevalencia de CVD, diabetes mellitus y obesidad, son adecuadas la evaluación de dietas y ejercicio y la orientación para todos, y no se debe depender de una cifra limítrofe arbitraria respecto a LDL-C para iniciar la estrategia. La evaluación de riesgo decenal se acepta como el método basado en directrices para tratar la dislipidemia. Por desgracia, sólo en promedio la mitad de los médicos evalúa en forma precisa el riesgo de su paciente y 30% de los adultos a nivel nacional en Estados Unidos no han sido sometidos a cribado (Christian et al., 2006; Kuklina et al., 2009). En la actualidad se sabe que no se identifica ni se trata a muchos pacientes de alto riesgo antes de que presenten CHD clínica. Entre los aproximadamente 75 000 pacientes internados en 541 hospitales estadounidenses durante el lapso 2000 a 2006 con episodios originales o primeros de síndrome coronario agudo, sólo 14% recibían un fármaco hipocolesterolemiante (Sachdeva et al., 2009).

Directrices de NCEP para tratamiento: individuos con dislipidemia

Las directrices de NCEP actuales se centran en la identificación de niveles de factores de riesgo vinculados con un incremento del riesgo de un episodio de CHD. La prevención primaria comprende el tratamiento de factores de riesgo para evitar el primer episodio absoluto de CHD. Los pacientes sometidos a prevención secundaria son aquellos que ya tuvieron un episodio de ese tipo y cuyos factores de riesgo deben ser tratados de manera más intensiva. En fecha reciente, se aplicó a la prevención de CHD el concepto de prevención primordial (Lloyd-Jones et al., 2010). La estrategia por implantar es evitar la génesis de factores de riesgo y no tratar aquellos que ya surgieron y se establecieron. La prevención primordial es una estrategia poblacional cuyos puntos de interés son el tabaquismo, el control de peso, actividad física, costumbres alimentarias sanas, niveles de colesterol y glucosa y tensión arterial. Se han establecido para niños y adultos los objetivos correspondientes en cada uno de los factores mencionados de riesgo; incluir a los niños es importante porque los comportamientos adversos a la salud se aprenden en la niñez (Lloyd-Jones et al., 2010).

Las directrices primordiales de prevención comprenden hacer ejercicio de intensidad moderada durante 150 min por semana (caminar 20 a 30 min al día). Las recomendaciones dietéticas incluyen reducir el número de calorías totales aportadas por grasas a menos de 30% y de grasas saturadas, a menos de 7%, para evitar las grasas trans; consumir menos de 300 mg de colesterol/día; comer diversos peces “oleosos” dos veces a la semana, o con mayor frecuencia, y aceites/alimentos con abundante ácido α-linolénico (canola, linaza y soya; linaza y nueces) y limitar las bebidas azucaradas a menos de 36 onzas por semana para una persona que consume 2 000 kcal al día.

La estrategia basada en el paciente para tratar la dislipidemia fue diseñada para la prevención primaria y secundaria, y obliga a evaluar riesgos, como se muestra en el cuadro 31-6, y se centra en disminuir las concentraciones de LDL-C y lípidos que no son HDL-C (Grundy et al., 2004b). En caso de haber factores extralipídicos de riesgo, habrá que tratarlos de manera apropiada (cuadro 31-5). En caso de enfermos con elevadas concentraciones de colesterol total, no-HDL-C, LDL-C o triglicéridos o cifras menores de HDL-C, el tratamiento anterior se basa en el estado de factores de riesgo del enfermo (cuadro 31-5), las concentraciones de LDL-C y no-HDL-C (cuadro 31-3) y el cálculo de la puntuación general de riesgo de Framingham correspondiente a CHD (cuadro 31-6) de enfermos con prevención primaria, que tienen dos factores de riesgo o más.

Todo paciente que cumpla con los criterios para recibir terapia hipolipemiante debe ser orientado sobre las modificaciones terapéuticas en el modo de vida. Las restricciones alimentarias incluyen consumir menos de 7% de calorías provenientes de ácidos grasos saturados y trans; menos de 200 mg de colesterol al día; más de 20% de calorías, de ácidos grasos monoinsaturados, arriba de 10% de calorías de grasas poliinsaturadas y que el total de calorías provenientes de grasas sea 25 a 35% de todas las calorías que reciba. Es especialmente importante después de infarto del miocardio, que el paciente consuma dos alimentos a base de peces oleosos/semana para así lograr una disminución sustancial en el riesgo de muerte repentina de origen cardiaco. Los individuos con CHD o equivalente de la misma (enfermedad vascular periférica o de carótida sintomática; aneurisma de aorta abdominal; riesgo decenal de CHD mayor de 20%, o diabetes mellitus) deben comenzar inmediatamente la farmacoterapia con hipolipemiantes, independientemente de las concentraciones iniciales de LDL-C. Los sujetos sin CHD o equivalente de la misma deben ser tratados con orientación sobre el modo de vida (dieta con ejercicio, control de peso) tres a seis meses antes de emprender la farmacoterapia.

Antes de iniciar la farmacoterapia hay que eliminar causas secundarias de hiperlipidemia y muchas de ellas se descartarán (cuadro 31-7) al conocer los antecedentes farmacológicos del paciente y medir su creatinina sérica, practicar pruebas de función hepática, y medir la glucemia con el sujeto en ayunas y las concentraciones de hormona tiroestimulante. El tratamiento del trastorno que ocasiona la dislipidemia secundaria evita a veces la necesidad de incluir productos hipolipidémicos.

Aspectos biológicos de la pared arterial y estabilidad de la placa

Factores como hipolipemiantes más eficaces y mejores conocimientos de la aterogénesis han permitido comprobar que el tratamiento hipolipemiante intensivo genera efectos beneficiosos más allá de los obtenidos por la simple disminución del depósito de lípidos en la pared arterial. La disminución intensiva del nivel de lípidos origina incrementos pequeñísimos del diámetro interior de vasos, pero aminora a muy breve plazo la frecuencia de trastornos coronarios agudos (Cannon et al., 2004). Las lesiones que originan una oclusión menor del 60% del diámetro son las que ocasionan más de 66% de los problemas agudos. El tratamiento hipolipemiante intensivo puede evitar crisis agudas gracias a sus efectos positivos en la pared arterial; corrige la disfunción endotelial y la reactividad vascular anormal (espasmo), e intensifica la estabilidad de la placa.

En las lesiones ateroescleróticas que contienen un gran centro de lípidos, gran número de macrófagos y un capuchón fibroso mal formado, fácilmente se rompe la placa y surge trombosis aguda. La disminución intensiva de lípidos al parecer altera la arquitectura de la placa y con ello hay menos lípidos y macrófagos y un capuchón fibroso de colágeno con abundantes células de músculo de fibra lisa, de mayor tamaño. La estabilización de la susceptibilidad de la placa a la trombosis al parecer es el resultado directo de disminución de LDL-C o consecuencia indirecta de cambios en el metabolismo de colesterol y lipoproteína en las características biológicas de la pared arterial (consúltese “Efectos cardioprotectores potenciales además de la disminución de LDL” después en este capítulo).

Selección de pacientes y momento adecuado para el tratamiento

Los grandes estudios hechos con estatínicos han aportado nuevos conocimientos respecto al tipo de pacientes con dislipidemia que deben ser tratados, y el momento en que debe emprenderse el tratamiento.

Género. Los varones y las mujeres que han tenido un trastorno vascular previo o no lo han tenido, se benefician de tratamiento hipolipemiante (Heart Protection Study Collaborative Group, 2002; Ridker et al., 2008). En la actualidad la farmacoterapia recomendada de primera línea para disminuir los lípidos y evitar trastornos de tipo CHD en posmenopáusicas incluye estatínicos y no reposición hormonal; tal recomendación refleja el incremento de la morbilidad propia de CHD en ancianas con CHD establecida que fueron tratadas con reposición hormonal (cap. 40).

Edad. Los varones mayores de 45 años y las mujeres mayores de 55 años han sido considerados como poseedores del factor de riesgo de CHD. Los estudios con estatínicos han indicado que los enfermos mayores de 65 años de edad se benefician del tratamiento, en el mismo grado que lo hacen personas de menor edad. De hecho, en individuos mayores de 70 años es asombrosa la disminución de la mortalidad absoluta en comparación con sujetos de 55 años de vida (Afilalo et al., 2008; Diamond y Kaul, 2008). La senectud en sí no es razón para no emprender la farmacoterapia en una persona por lo demás sana.

Pacientes de enfermedad cerebrovascular. En casi todos los estudios por observación, las concentraciones de colesterol plasmático guardaron una correlación positiva con el riesgo de accidente isquémico cerebrovascular. En investigaciones en personas los estatínicos disminuyeron los ataques de enfermedad cerebrovascular y los isquémicos transitorios en personas con CHD o sin ella (Amarenco y Labreuche, 2009).

Pacientes de enfermedad vascular periférica. Los estatínicos impidieron crisis de CHD y mejoraron la distancia de marcha en individuos con enfermedad vascular periférica (Aung et al., 2007).

Hipertensos y fumadores. La disminución relativa de riesgo de trastornos coronarios en estudios de hipertensos, con estatínicos, es similar a la observada en individuos sin hipertensión (Franz et al., 2008). El riesgo relativo disminuyó más en los fumadores que participaban en estudios con estatínicos, que en los no fumadores (Cheung et al., 2004).

Diabetes mellitus tipo 2. Los individuos con diabetes tipo 2 se benefician en grado muy significativo con las medidas hipolipemiantes intensivas (consúltese “Tratamiento de sujetos con diabetes tipo 2” después en este capítulo) (Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborators, 2008; Heart Protection Study Collaborative Group, 2003).

Enfermos después de infarto de miocardio o sometidos a revascularización. Tan pronto se diagnostica CHD es esencial comenzar el tratamiento hipolipemiante (directrices de NCEP: objetivo en el caso de LDL-C <70 mg/100 ml en pacientes de muy alto riesgo) (Grundy et al., 2004b). El cumplimiento de la farmacoterapia mejora extraordinariamente si se comienza en el hospital. La administración de estatínicos antes de la angioplastia aminora la necesidad de métodos vinculados con riesgo de infartos del miocardio y la de repetir la revascularización (Ebrahimi et al., 2008; Zhang et al., 2010). Los estatínicos también mejoran el pronóstico a largo plazo después de cirugía de derivación.

¿Es posible disminuir excesivamente las concentraciones de colesterol? ¿Existen niveles de colesterol total y de colesterol de LDL por debajo de los cuales comienzan a aumentar las consecuencias adversas en la salud? Los datos de estudios por observación fueron confusos y desorientadores inicialmente. En Estados Unidos y el occidente de Europa las concentraciones bajas del colesterol se acompañaron de un incremento en la mortalidad por factores extracardiacos, que incluyeron enfermedad pulmonar crónica, hepatopatía crónica, cáncer (muchos sitios mamarios) y accidente hemorrágico; datos ulteriores señalaron que son las enfermedades extracardiacas las que disminuyen las cifras de colesterol plasmáticas y no la situación contraria. Una excepción podría ser la enfermedad cerebrovascular hemorrágica. En el estudio Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), el accidente cerebrovascular hemorrágico surgió con mayor frecuencia entre hipertensos con niveles de colesterol total menores de 160 mg/100 ml; sin embargo, la mayor incidencia del accidente hemorrágico mencionado fue superado en demasía por la disminución del riesgo de CHD causado por las concentraciones bajas de colesterol. En un metaanálisis reciente de la eficacia de los estatínicos para evitar el accidente cerebrovascular repetitivo, se observó un incremento en el riesgo del accidente hemorrágico ulterior en individuos que previamente habían tenido uno similar y que habían recibido también un estatínico. Sin embargo, disminuyó el riesgo de accidente aterotrombótico en proporción al grado de disminución del colesterol, por medio de los estatínicos (Amarenco y Labreuche, 2009).

La abetalipoproteinemia y la hipobetalipoproteinemia, dos cuadros raros que aparecen con niveles de colesterol total extraordinariamente pequeños, puede servir de ejemplo, porque las personas afectadas muestran un menor riesgo de CHD y ningún incremento en la mortalidad extracardiaca. Los sujetos que son homocigotos en el caso de mutaciones que originan dichos trastornos, tienen niveles de colesterol total del orden de 50 mg/100 ml y de triglicéridos, menores de 25 mg/100 ml. Con el advenimiento de hipocolesterolemiantes más eficaces ha sido posible corroborar los beneficios y riesgos de disminuir las concentraciones de LDL-C a menos de 50 mg/100 ml (Ridker et al., 2008). Las cifras de LDL-C menores se traducen en grandes disminuciones del número de episodios clínicos, sin aumento en el de problemas adversos.

Tratamiento de sujetos con diabetes tipo 2

La diabetes mellitus es un trastorno independiente que permite anticipar un elevado riesgo de CHD, y la morbilidad por esta última es dos a cuatro veces mayor en diabéticos que en no diabéticos. El control de la glucemia es esencial pero brinda sólo mínimo beneficio respecto a la prevención de CHD. Es de suma importancia, para aminorar el riesgo, el tratamiento intensivo de la dislipidemia de tipo diabético por medio de dieta, control ponderal y fármacos.

La dislipidemia diabética por lo común se caracteriza por niveles altos de triglicéridos, bajos de HDL-C e incrementos moderados de colesterol total y de LDL-C. De hecho, los diabéticos sin CHD diagnosticada tienen el mismo nivel de riesgo que los individuos no diabéticos con CHD establecida. De este modo, las directrices de tratamiento de la dislipidemia en diabéticos son iguales a las que se siguen en pacientes de CHD, independientemente de que el diabético haya tenido un episodio de CHD (The Expert Panel, 2002). La American Diabetes Association recomienda nuevos objetivos en el tratamiento de lípidos, en diabéticos. Además de los “objetivos” o cifras preestablecidas en el caso de LDL-C y lípidos no-HLD-C, se establecieron dos puntos objetivos para apoB plasmática total basados en el nivel de riesgo de CVD (Brunzell et al., 2008).

Los datos de estudios con estatínicos en personas han indicado con claridad que en diabéticos disminuye la mortalidad total y por enfermedad vascular como consecuencia de la prevención de problemas de CVD (Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborators, 2008). Un estudio terminado recientemente en que se compararon la administración de estatínicos solos con la combinación de ellos y con fenofibrato, aportará los primeros datos de resultados de la combinación mencionada en diabéticos de tipo 2 (Ginsberg et al., 2007).

Síndrome metabólico

Se advierte un mayor riesgo de CHD en el estado prediabético insulinorresistente descrito con el epíteto de “síndrome metabólico”, mismo que comprende un conjunto de cinco factores de riesgo de CHD (cuadro 31-8).

De los cinco factores de riesgo, se define a la obesidad abdominal por cifras de la circunferencia abdominal, específicas de cada etnia (Alberti et al., 2009). Otra posibilidad en vez de evaluar los cinco criterios que identifican el síndrome metabólico, sería conocer la proporción de las concentraciones de triglicérido con el sujeto en ayunas dividida entre HDL-C. Las cifras mayores de 3.5 anticipan resistencia a la insulina, con la misma eficacia que el cumplimiento de los criterios para diagnosticar el síndrome metabólico (McLaughlin et al., 2005). La prevalencia del síndrome metabólico en personas con enfermedad vascular prematura puede llegar a 50%. El tratamiento debe centrarse en la pérdida ponderal y el incremento de la actividad física porque el sobrepeso y la obesidad suelen impedir la disminución óptima del factor de riesgo. También hay que emprender el tratamiento específico de los incrementos de niveles de LDL-C, no-HDL-C, y triglicéridos y las cifras bajas de HDL-C.

Tratamiento de la hipertrigliceridemia

Concentraciones de triglicéridos mayores de 150 mg/100 ml se acompañan de un mayor riesgo de CHD. Se han identificado tres categorías de hipertrigliceridemia (cuadro 31-4) y el tratamiento se recomienda y plantea con base en el grado de aumento de los triglicéridos. Son importantes en todos los sujetos hipertrigliceridémicos la pérdida de peso, el incremento del ejercicio y la restricción de bebidas alcohólicas. El objetivo en el caso de LDL-C debe plantearse con base en los factores de riesgo de cada enfermo o su estado en cuanto a CHD (cuadro 31-3). Si el nivel de triglicéridos persiste con una cifra mayor de 200 mg/100 ml después de alcanzar el objetivo en cuanto a LDL-C, se puede obtener una disminución todavía mayor en el nivel de triglicéridos al aumentar las dosis de un estatínico o de niacina. Se necesita a veces la combinación del estatínico y además niacina (o un estatínico y fibrato), pero se requiere gran cautela con tales combinaciones para evitar la miopatía (consúltese “Estatinas en combinación con otros fármacos hipolipemiantes” en apartados siguientes de este capítulo).

Tratamiento de las concentraciones bajas de HDL-C. El factor de riesgo para que surja CHD prematura es la disminución en concentraciones de HDL-C. En varones con CHD corroborada por angiografía, 60% en promedio tienen niveles de HDL-C menores de 35 mg/100 ml y sólo 25% tienen LDL-C mayores de 160 mg/100 ml. En varones ancianos con CHD, 38% tienen niveles de HDL-C menores de 35 mg/100 ml y 66% HDL-C menores de 40 mg/100 ml. Los sujetos con cifras “normales” de colesterol, menores de 200 mg/100 ml pero bajas de HDL-C (<40 mg/100 ml) tienen un riesgo de CHD similar al de sujetos con cifras de colesterol total altas (230 a 260 mg/100 ml) y cifras más normales de HDL-C (40-49 mg/100 ml). En un estudio reciente de personas con CHD hospitalizadas por síndrome coronario agudo, entre 2000 y 2006, se corroboró nítidamente que las concentraciones bajas de HDL-C constituían el factor de riesgo más prevalente propio de los lípidos (Sachdeva et al., 2009). En estudio en seres humanos en que se utilizaron estatínicos para disminuir LDL-C, el nivel de HDL-C ha sido documentado como un riesgo sustancialmente moderado (Jafri et al., 2009).

En individuos con nivel bajo de HDL-C la proporción de colesterol total:HDL-C constituye un elemento de predicción del riesgo de CHD, particularmente útil (Bersot, 2003). Datos de estudios por observación sugieren que una proporción favorable sería de 3.5 o menor y una proporción mayor de 4.5 conlleva un riesgo mayor (cuadro 31-9). Sin embargo, los resultados de un análisis post hoc de la relación entre las concentraciones de HDL-C y el beneficio de la administración de estatínicos, sugiere que existe un beneficio adicional sustancial, vinculado con una proporción menor de 3 en colesterol total:HDL-C (Barter et al., 2007). Los varones estadounidenses que constituyen un grupo de alto riesgo, en forma típica, tienen una proporción aproximada de 4.5. Los individuos con nivel bajo de HDL-C pudieran mostrar lo que se considera niveles “normales” de colesterol total y de LDL; sin embargo, dadas las concentraciones bajas de HDL-C, los pacientes en cuestión pudieran estar expuestos a un riesgo elevado, con base en la proporción de colesterol total: HDL-C (p. ej., colesterol total de 180 mg/100 ml; HDL-C, 30 mg/100 ml; proporción, 6). La concentración deseable de colesterol total en personas con cifras bajas de HDL pudiera ser mucho menor de 200 mg/100 ml, en particular porque los individuos con una cifra baja de HDL-C también pueden tener incremento moderado de los triglicéridos, lo cual pudiera reflejar las mayores cifras de lipoproteínas de “restos” aterógenas. Las personas con cifras promedio o bajas de LDL-C, bajas de HDL-C y proporciones altas de colesterol total:HDL-C se han beneficiado del tratamiento (Barter et al., 2007).

El tratamiento de individuos con concentraciones bajas de HDL-C se orienta a disminuir LDL-C hasta un nivel prefijado, con base en el factor de riesgo del paciente o el estado de CHD (cuadro 31-3) y disminución del colesterol de VLDL (se calcula al dividir el nivel de triglicéridos plasmáticos entre 5), hasta una cantidad menor de 30 mg/100 ml para alcanzar la cifra prefijada para lípidos no HDL-C. Los resultados del tratamiento satisfactorio incluyen una proporción de colesterol total:HDL-C de 3.5 o menos (cuadro 3-9). Los individuos con proporciones de colesterol total:HDL-C mayores de 4.5 están expuestos a peligro incluso si sus concentraciones de lípidos “no-HDL-C” (LDL-C y colesterol de VLDL) están situados en las cifras “preestablecidas” recomendadas en las directrices de NCEP de 2001. En consecuencia, es útil basar el tratamiento de sujetos con cifras bajas de HDL-C, en las concentraciones de LDL-C y no-HDL-C, y además, en la proporción de colesterol total de HDL-C (cuadros 31-3 y 31-8) (Bersot et al., 2003).

Estatínicos

Los estatínicos constituyen los fármacos más eficaces y mejor tolerados para tratar la dislipidemia. Dichos fármacos son inhibidores competitivos de la HMG-CoA reductasa, que cataliza una parte temprana cineticolimitante de la biosíntesis del colesterol. Las dosis mayores de los estatínicos más potentes (como atorvastatina, simvastatina y rosuvastatina) también disminuyen las concentraciones de triglicéridos causadas por el incremento de las de VLDL. Algunos estatínicos están indicados también para aumentar las cifras de HDL-C, si bien no se ha probado la importancia clínica de tales efectos, en esta última lipoproteína.

Múltiples estudios comparativos en seres humanos han corroborado la eficacia y la inocuidad de la simvastatina, la pravastatina, la lovastatina, la atorvastatina y la rosuvastatina para disminuir el número de episodios letales y no letales de CHD, enfermedad cerebrovascular y mortalidad total (Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborators, 2005; Ridker et al., 2008). Las cifras de episodios adversos en estudios con estatínicos fueron iguales a las observadas en los grupos placebo y en los que recibían el fármaco.

Historia. Los estatínicos fueron aislados del moho Penicillium citrinum, y en 1976 Endo y colaboradores los identificaron como inhibidores de la biosíntesis de colesterol. Estudios ulteriores hechos por Brown y Goldstein definieron que los estatínicos actuaban al inhibir la de HMG-CoA reductasa. El primer fármaco de esa categoría estudiado en los humanos fue la compactina, llamado después mevastatina, y con él se demostró el potencial terapéutico de esta categoría de medicamentos. Alberts y colaboradores, de los laboratorios Merck obtuvieron el primer estatínico cuyo uso fue aprobado en Estados Unidos para seres humanos, la lovastatina (conocida anteriormente como mevinolina), aislada de Aspergillus terreus. También se pudo contar con otros seis estatínicos. La pravastatina y la simvastatina fueron derivados modificados químicamente de la lovastatina (figura 31-2). Compuestos sintéticos estructuralmente distintos son atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina, y pitavastatina.

Un hongo que crece en el arroz, monascus purpureus produce una serie de compuestos de los cuales uno, la monacolina K, es inhibidor de la reductasa de HMG-CoA y es químicamente idéntico a la lovastatina. Los preparados que se adquieren sin receta, como arroz de levadura roja contienen monacolina K. Al igual que ocurre con muchos nutracéuticos, varía el contenido del principio activo y hay que utilizarlos con gran cautela.

Aspectos químicos. En la figura 31-2 se incluyen las fórmulas estructurales del estatínico original (mevastatina) y los siete estatínicos que se pueden obtener en Estados Unidos, junto con la reacción (conversión de HMG-CoA en mevalonato) catalizada por la reductasa de HMG-CoA, enzima que inhiben de manera competitiva. Los estatínicos poseen un grupo lateral que es semejante en su estructura, a HMG-CoA. Metabolitos micóticos son mevastatina, lovastatina, simvastatina y pravastatina y cada uno contiene un anillo de hexahidronaftaleno. La lovastatina difiere de la mevastatina en que tiene un grupo metilo en el carbono 3. Se han identificado dos grandes cadenas laterales: una es un éster de metilbutirato (lovastatina y pravastatina) o un éster de dimetilbutirato (simvastatina). La otra contiene un hidroxiácido que forma un análogo hexámero del compuesto intermedio de la reacción de reductasa de HMG-CoA. La fluvastatina, la atorvastatina, la rosuvastatina y la pitavastatina son compuestos totalmente sintéticos que contienen una cadena lateral de ácido heptanoico que forma un análogo estructural del intermedio de HMG-CoA. Como resultado de su semejanza estructural con HMG-CoA, los estatínicos son inhibidores competitivos reversibles de la HMG-CoA, sustrato natural de la enzima. La constante de inhibición (K_i) de los estatínicos es aproximadamente 1 nM y la constante de disociación de HMG-CoA está situada a tres órdenes de magnitud más altos.

Lovastatina y simvastatina son profármacos lactónicos que modifican el hígado hasta las formas activas de hidroxiácidos. Por ser lactosas, son menos solubles en agua que los demás estatínicos, lo que al parecer tiene escasa importancia clínica (si es que la tiene). Pravastatina (un ácido en la forma activa), fluvastatina (sal de sodio) y atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina (sales de calcio) se administran en la forma de anillo abierto activo.

Mecanismo de acción. Los estatínicos ejercen su principal efecto, que es la disminución de las concentraciones de LDL, gracias a la fracción similar al ácido mevalónico que inhibe competitivamente la reductasa de HMG-CoA; al efectuar la conversión mencionada hasta la forma de mevalonato, los estatínicos inhiben una fase temprana y cineticolimitante de la biosíntesis de colesterol.

Los estatínicos modifican la concentración sanguínea de colesterol al inhibir la síntesis de dicho compuesto por el hígado, con lo cual aumenta la expresión del gen del receptor de LDL. En reacción a la disminución del contenido de colesterol libre dentro de los hepatocitos se separan los SREBP propios de la membrana gracias a la acción de una proteasa y son llevados al núcleo. En ese momento los factores de transcripción se ligan al elemento “esterol-reactivo” del gen del receptor de LDL, y así intensifican la transcripción y aumentan la síntesis de los receptores de LDL (Horton et al., 2002). También disminuye la degradación de los receptores de LDL. El número mayor de los receptores de LDL en la superficie de los hepatocitos hace que aumente la extracción o eliminación de LDL desde la sangre con lo cual disminuyen las cifras de LDL-C.

Algunos estudios sugieren que los estatínicos disminuyen también las LDL e intensifican la eliminación de los precursores de las mismas (VLDL y IDL) y al disminuir la producción de VLDL por el hígado. Los restos de VLDL y de IDL están enriquecidos con apoE, razón por la cual un incremento en el número de receptores de LDL inducido por estatínicos, que reconocen apoB-100 y apoE, intensificaría la captación o eliminación de tales precursores de LDL. Según expertos, la disminución en la producción de VLDL por el hígado inducida por los estatínicos es mediada por una menor síntesis de colesterol, componente necesario de VLDL. Tal mecanismo probablemente explica también la acción de disminución de los triglicéridos que tienen los estatínicos y pudiera explicar la disminución de las cifras de LDL-C (en promedio, 25%) en sujetos con hipercolesterolemia familiar homocigota tratados con 80 mg de atorvastatina o simvastatina.

Disminución de las concentraciones de triglicéridos por los estatínicos. Los estatínicos disminuyen sustancialmente las concentraciones de triglicéridos mayores de 250 mg/100 ml y la disminución porcentual obtenida es semejante a la que se logra con LDL-C. Sobre tal base, los sujetos hipertrigliceridémicos que reciben las dosis máximas de los estatínicos más potentes presentan una disminución de 35 a 45% en el nivel de LDL-C y otra similar en las concentraciones de triglicéridos, en sujetos en ayunas (Hunninghake et al., 2004). Se desconoce la eficacia que tiene la pitavastatina para disminuir triglicéridos en individuos cuyas cifras basales de los mismos son mayores de 250 mg/100 ml.

Efectos de estatínicos en las concentraciones de HDL-C. Muchos de los estudios de enfermos tratados con estatínicos sistemáticamente han descartado a individuos con cifras bajas de HDL-C. En investigaciones de enfermos con aumentos de LDL-C y cantidades de HDL-C acordes con su sexo (40 a 50 mg/100 ml para varones; 50 a 60 mg/100 ml para mujeres), se observó un aumento de 5 a 10% en HDL-C, independientemente de las dosis o del estatínico utilizados. Pero, en individuos con cifras de HDL-C menores (<35 mg/100 ml), los estatínicos pueden diferir entre sí en cuanto a sus efectos en las concentraciones de HDL-C. La simvastatina, con una dosis máxima de 80 mg, incrementa la cantidad de HDL-C y apoA-I mucho más que una dosis similar de atorvastatina (Crouse et al., 2000). En estudios preliminares en individuos con hipertrigliceridemia y nivel bajo de HDL-C al parecer la rosuvastatina aumenta el HDL-C aun 15 a 20% (Hunninghake et al., 2004). Se necesitan más investigaciones para esclarecer si los efectos de los estatínicos en HDL-C en individuos con baja cantidad de tal lipoproteína son clínicamente importantes.

Efectos de los estatínicos en las concentraciones de LDL-C. Los estatínicos disminuyen 20 a 55% el LDL-C, según la dosis y tipo de estatínico utilizados. En grandes investigaciones en que se compararon los efectos de varios fármacos de esta categoría, las equivalencias aproximadas de dosis son: 5 mg de simvastatina = alrededor de 15 mg de lovastatina = alrededor de 15 mg de pravastatina = alrededor de 40 mg de fluvastatina (Pedersen y Tobert, 1996); 20 mg de simvastatina = alrededor de 10 de atorvastatina (Jones et al., 1998) (Crouse III et al., 1999), y 20 mg de atorvastatina = 10 mg de rosuvastatina (Jones et al., 2003). El análisis de las relaciones de dosis y respuesta para todos los estatínicos demuestra que la eficacia para disminuir el nivel de LDL-C es lineal logarítmicamente; disminuye en promedio 6% LDL-C (a partir de la cifra inicial) cada vez que se duplica la dosis (Jones et al., 1998; Pedersen y Tobert, 1996). En término de siete a 10 días se alcanzan los efectos máximos en las concentraciones de colesterol plasmático. El cuadro 31-10 incluye información de las dosis de estatínicos necesarias para disminuir 20 a 55% LDL-C. Las disminuciones fraccionadas alcanzadas con las dosis son las mismas independientemente del valor absoluto del nivel inicial de LDL-C. Los estatínicos son eficaces en prácticamente todos los enfermos con niveles altos de LDL-C. La excepción serían los sujetos con hipercolesterolemia familiar homocigota que tienen respuestas casi insignificantes a las dosis usuales de estatínicos, porque ambos alelos del gen del receptor de LDL codifican los receptores disfuncionales de tal lipoproteína; la respuesta parcial en tales enfermos proviene de una menor síntesis de LDL por el hígado, que acompaña a la inhibición de la síntesis de colesterol mediada por la reductasa de HMG-CoA. La administración de estatínicos no disminuye la cantidad de Lp(a).

Efectos cardioprotectores potenciales además de la disminución de LDL. Los estatínicos ejercen netamente sus principales efectos en CHD al disminuir la cantidad de LDL-C y mejorar el perfil de lípidos, como se refleja en la cifra de colesterol plasmático, pero se han atribuido a ellos muchísimas propiedades potencialmente cardioprotectoras (Liao, 2005). Sin embargo, no se han definido los mecanismos que corresponden a las acciones no hipolipemiantes de los estatínicos y tampoco se sabe si estos posibles efectos pleiotrópicos representan un efecto de acción y clase, si difieren de un estatínico a otro, o tienen importancia biológica o clínica. Mientras no se esclarezcan tales dudas, la selección de un estatínico específico no debe basarse en cualesquiera de los efectos mencionados. A pesar de todo, justifica un comentario la posible importancia de las facultades extralipídicas de los estatínicos.

Estatínicos y función endotelial. Diversos estudios han señalado que el endotelio vascular interviene dinámicamente en la constricción/relajación de los mismos. La hipercolesterolemia afecta de manera adversa los procesos por los cuales el endotelio modula el tono arterial. La administración de estatínicos mejora la producción del NO, vasodilatador producido por el endotelio, y con ello mejora la función de este último. La administración de tales fármacos mejora la función endotelial, independientemente de los cambios que produce la concentración de colesterol plasmático.

Estatínicos y estabilidad de la placa. La vulnerabilidad de las placas para romperse y generar trombos asume mayor importancia clínica que el grado de estenosis que originan (Corti et al., 2003). Los estatínicos alteran la estabilidad de la placa en varias formas: inhiben la infiltración de monocitos al interior de la pared arterial e inhiben in vitro la secreción de metaloproteinasas de matriz por los macrófagos; estas últimas degradan los componentes de la matriz extracelular y con ello debilitan el capuchón fibroso de las placas ateroescleróticas. Los estatínicos al parecer también modulan la celularidad de la pared arterial al inhibir la proliferación de células de músculo de fibra lisa, e intensificar la apoptosis. Es debatible si tales efectos serían beneficiosos o dañinos en caso de surgir in vivo. La menor proliferación de células de músculo de fibra lisa y la intensificación de la apoptosis podrían retardar la hiperplasia inicial y la nueva estenosis, pero también debilitarían el capuchón fibroso y desestabilizarían la lesión. Como dato interesante, la supresión (inducida por estatínicos) de la proliferación celular y la inducción de la apoptosis, han sido ampliados e incorporados en las características biológicas de los tumores. Los efectos de los estatínicos en la biosíntesis de los isoprenoides y la fenilación de proteínas, vinculada con la menor síntesis del mevalonato, precursor de colesterol, pueden modificar la génesis de cánceres (Li et al., 2003; Wong et al., 2002).

Estatínicos e inflamación. Cada vez es mayor la aceptación de la importancia de los procesos inflamatorios en la aterogénesis, y los estatínicos podrían tener acción contraria, es decir, antiinflamatoria. Los estatínicos disminuyeron el riesgo de CHD y las concentraciones de CRP (marcador independiente de inflamación y del gran riesgo de CHD), independientemente del efecto hipercolesterolemiante (Libby y Aikawa, 2003; Libby y Ridker, 2004). El peso corporal y el síndrome metabólico se acompañan de mayores niveles de CRP altamente sensible, y ello ocasiona que algunos expertos sugieran que CRP simplemente puede ser un marcador de obesidad y de resistencia a la insulina (Pearson et al., 2003). No se ha dilucidado si CRP es simplemente un marcador de inflamación o si contribuye a la patogenia de la ateroesclerosis. La utilidad clínica de medir CRP con técnicas “muy sensibles” al parecer se circunscribe a la prevención primaria en sujetos con un riesgo decenal moderado (10 a 20%) de presentar un episodio de CHD. Las cifras de CRP muy sensible mayores de 3 mg/L sugieren que los pacientes de ese tipo deben ser tratados dentro de la categoría de la prevención secundaria (Pearson et al., 2003).

Estatínicos y oxidación de lipoproteínas. La modificación oxidativa de LDL al parecer desempeña una función decisiva para mediar la captación del colesterol de lipoproteína por parte de macrófagos, y en otros procesos que incluyen la citotoxicidad dentro de las lesiones. Los estatínicos disminuyen la susceptibilidad de las lipoproteínas a la oxidación in vitro y ex vivo.

Estatínicos y coagulación. La prueba de mayor peso de un efecto extrahipolipemiante de un estatínico es la disminución de los fenómenos tromboembólicos venosos mediados por la rosuvastatina, que constituye un punto final preespecificado en JUPITER; en tal investigación se demostró disminución de 43% en la frecuencia de problemas tromboembólicos venosos en personas tratadas con 20 mg de rosuvastatina al día, en comparación con placebo, durante una mediana de vigilancia de 1.9 años (Glynn et al., 2009). Los estatínicos aminoran la agregación plaquetaria y también el depósito de trombos plaquetarios. Además, los estatínicos diferentes poseen efectos variables en la cantidad de fibrinógeno. Las mayores concentraciones plasmáticas de este último se acompañan de un incremento en la incidencia de CHD.

Absorción, metabolismo y excreción

Absorción en el intestino delgado. Después de ingerido un estatínico es variable su absorción en los intestinos (30 a 85%). Todos los fármacos de esta categoría, salvo la simvastatina y la lovastatina, son administrados en su forma de hidroxiácido β, que es la que inhibe la reductasa de HMG-CoA. La simvastatina y la lovastatina se administran en la forma de lactonas inactivas que el hígado debe transformar en sus respectivos hidroxiácidos β, que son el ácido simvastatínico (SVA) y el ácido lovastatínico (LVA). En el hígado se efectúa la extensa captación de primer paso de todos los estatínicos, mediada de manera predominante por el transportador de aniones orgánicos u OATP1B1 (cap. 5).

Por la extensa captación de primer paso en el hígado, la biodisponibilidad sistémica de los estatínicos y de sus metabolitos hepáticos varía de 5 a 30% de las dosis administradas. Los metabolitos de todos los fármacos de esta categoría, excepto fluvastatina y pravastatina, poseen poca actividad inhibidora de la reductasa de HMG-CoA (Bellosta et al., 2004). Sólo por equilibrio dinámico es posible identificar en la circulación general cantidades pequeñas del fármaco original y de sus metabolitos producidos en el hígado. Después de que las lactonas de simvastatina y lovastatina son transformadas en el hígado hasta la forma de SVA y LVA, se detectan en la circulación general cantidades pequeñas de dichos inhibidores activos de la reductasa de HMG-CoA y también cantidades pequeñas de las formas lactónicas. En el plasma, más de 92% de estatínicos y sus metabolitos están ligados a proteínas, con excepción de pravastatina y sus metabolitos, cuya fijación es sólo de 50% (Schachter, 2005).

Después de ingerir una dosis de estatínicos, sus concentraciones plasmáticas alcanzan el máximo en 1 a 4 h. La semivida de los compuestos originales es de 1 a 4 h, excepto en el caso de atorvastatina y rosuvastatina, cuyas semividas son de casi 20 h, y de la simvastatina, de 12 h (Ieiri et al., 2007). La semivida mayor de atorvastatina y rosuvastatina pudiera contribuir a su mayor eficacia hipocolesterolemiante (Corsini et al., 1999). El hígado biotransforma todos los estatínicos, y más de 70% de sus metabolitos son excretados por dicho órgano, con eliminación por las heces (Bellosta et al., 2004). La inhibición de OATP1B1 por otros fármacos, fracción enzimática que transporta e incorpora estatínicos a los hepatocitos, y la inhibición o la inducción de CYP3A4 por diversos fármacos sientan bases teóricas para interacciones farmacológicas en que participan los estatínicos (Shitara y Sugiyama, 2006).

Efectos secundarios e interacciones farmacológicas

Hepatotoxicidad. Los estudios iniciales de vigilancia después de mercadeo de los estatínicos indicaron un incremento de los valores de transaminasas del hígado, que excedía tres veces el límite superior de lo normal, y su incidencia llegaba a 1%. Tal cifra al parecer dependió de la dosis. Sin embargo, en investigaciones de resultados en que los testigos recibieron placebo en que se utilizaron dosis de 10 a 40 mg de simvastatina, lovastatina, fluvastatina, atorvastatina, pravastatina o rosuvastatina, la incidencia en incrementos de tres tantos en las transaminasas del hígado fue de 1 a 3% en los grupos en que recibieron fármaco activo y de 1.1% en los pacientes del grupo placebo (Law et al., 2006; Ridker et al., 2008). En dichas investigaciones no se detectaron casos de insuficiencia hepática. Los casos de hepatotoxicidad graves son raros, pero en Estados Unidos se señalaron a la FDA entre 1987 y 2000 30 casos de insuficiencia hepática vinculada con el consumo de este tipo de fármacos, cifra que equivaldría a un caso por millón de personas-años de uso (Law et al., 2006). Por tal razón, si está indicado sobre bases clínicas, es razonable medir en el comienzo la alanina aminotransferasa (ALT) y después periódicamente.

Los datos de estudio por observación y otros prospectivos sugieren que los incrementos de las transaminasas en sujetos con hígado graso no alcohólico y hepatitis C no representan el riesgo de toxicidad hepática inducida por estatínicos (Alqahtani y Sanchez, 2008; Chalasani et al., 2004; Lewis et al., 2007; Norris et al., 2008). Todo lo anterior es importante porque un número igual de pacientes insulinorresistentes son afectados por el hígado graso no alcohólico y muestran incremento del nivel de transaminasas. La resistencia insulínica se vincula con un mayor riesgo de CVD y por esa razón los sujetos insulinorresistentes, en particular los que tienen diabetes mellitus tipo 2, se benefician de la acción hipolipemiante de los estatínicos (Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborators, 2008). Sería una situación tranquilizadora que tales enfermos con varios niveles de transaminasas pudieran recibir de manera inocua los estatínicos.

Miopatía. El principal efecto adverso de los estatínicos es la miopatía (Wilke et al., 2007). En Estados Unidos, la FDA registró entre 1987 y 2001 42 fallecimientos por rabdomiólisis inducida por estatínicos (se descartó a la cerivastatina, retirada del mercado a nivel mundial). Lo anterior representa una muerte por millón de recetas (el abasto para 30 días). En las investigaciones de estatínicos descritas en el apartado de “Hepatotoxicidad”, surgió rabdomiólisis en ocho personas del componente que recibió el fármaco activo, en comparación con cinco sujetos que recibieron placebo. Entre los pacientes del primer grupo 0.17% tuvieron cifras de creatina cinasa 10 veces mayores del límite superior de lo normal, y entre sujetos que recibieron placebo la incidencia fue de 0.13%. Solamente 13 de 55 personas tratadas con el fármaco y 4 de 43 individuos que recibieron placebo, con incrementos mayores de 10 veces de creatina cinasa señalaron síntomas en músculos (Law et al., 2006).

El riesgo de miopatía y de rabdomiólisis aumenta en proporción a las dosis y las concentraciones plasmáticas de los estatínicos. En consecuencia, los factores que inhiben la catabolia de estos fármacos se acompañan de un mayor riesgo de miopatía e incluyen senectud (en particular después de 80 años de vida), disfunción de hígado o riñones, periodos perioperatorios, enfermedad de múltiples órganos y sistemas (en particular las que surgen con la diabetes mellitus), talla corporal pequeña e hipotiroidismo no tratado (Pasternak et al., 2002; Thompson et al., 2003). El empleo concomitante de fármacos que disminuyen la catabolia de estatínicos o interfieren en su captación por el hígado se relaciona con miopatía y rabdomiólisis en 50 a 60% de todos los casos (Law y Rudnicka, 2006; Thompson et al., 2003). Sobre tales bases, cuando se evitan el uso y las interacciones de tales fármacos, la miopatía y la rabdomiólisis deben disminuir aproximadamente 50% (Law y Rudnicka, 2006). Las interacciones más frecuentes con estatínicos se produjeron con los fibratos en particular gemfibrozilo (38%), ciclosporina (4%), digoxina (5%), warfarina (4%), antibióticos macrólidos (3%), mibefradilo (2%) y antimicóticos azólicos (1%) (Thompson et al., 2003). Otros fármacos que agravan el riesgo de miopatía inducida por estatínicos incluyen niacina (rara), inhibidores de la proteasa de VIH, amiodarona y nefazodona (Pasternak et al., 2002).

Se han identificado diversos mecanismos farmacocinéticos por los cuales los fármacos de esta categoría agravan el riesgo de miopatía si se administran junto con los estatínicos. El gemfibrozilo, el medicamento que con mayor frecuencia se vincula con la miopatía inducida por estatínicos, inhibe la captación de las formas hidroxiácidas activas de los estatínicos por parte de los hepatocitos, por acción de OATP1B1, e interfiere en la transformación de casi todos los estatínicos por parte de las glucuronidasas (Prueksaritanont et al., 2002a; Prueksaritanont et al., 2002b; Prueksaritanont et al., 2002c). La administración concomitante de gemfibrozilo, causada predominantemente por la inhibición de la captación por hepatocitos mediada por OATP1B1, casi duplica la concentración plasmática de hidroxiácidos estatínicos (Neuwonen et al., 2006). Otros fibratos, en particular el fenofibrato, no interfieren en la glucuronidación de estatínicos y conllevan menor riesgo de producir miopatía cuando se combinan con los estatínicos (en cuanto a revisiones e interacciones de estatínicos con otros fármacos, consultar los trabajos de Bellosta et al., 2004 y de Neuvonen et al., 2006). Otros fibratos y en particular el fenofibrato no interfieren en la glucuronidación de los estatínicos y conllevan menor riesgo de miopatía cuando se utilizan en combinación con esa categoría de fármacos (si se desea revisar las interacciones de los estatínicos con otros fármacos, consultar los trabajos de Bellosta et al., 2004 y de Neuvonen et al., 2006). La administración simultánea de 80 mg de simvastatina diariamente y de 80 mg de fenofibrato al día no origina una interacción farmacocinética clínicamente importante (Bergman et al., 2004). Se obtuvieron resultados similares en un estudio realizado con 10 mg de rosuvastatina al día (dosis pequeñas), a la que se agregaron 67 mg de fenofibrato tres veces al día. Cuando se administran los estatínicos con niacina es probable que la miopatía provenga de la mayor inhibición de la síntesis de colesterol en músculo de fibra estriada (interacción farmacodinámica).

Los fármacos que interfieren en la oxidación de los estatínicos son los metabolizados predominantemente por CYP3A4 e incluyen algunos antibióticos macrólidos (como eritromicina); antimicóticos azólicos (como itraconazol); ciclosporina, nefazodona y una fenilpiperazina antidepresora; inhibidores de proteasa de VIH y amiodarona (Alsheikh-Ali y Karas, 2005; Bellosta et al., 2004; Corsini, 2003). Las interacciones farmacocinéticas en cuestión se vinculan con mayores concentraciones plasmáticas de los estatínicos y sus metabolitos activos. La atorvastatina, la lovastatina y la simvastatina son metabolizadas predominantemente por CYP3A4 y 3A5. La fluvastatina es metabolizada en 50 a 80% por CYP2C9 hasta la forma de metabolitos inactivos, pero también contribuyen a tal función CYP2A4 y CYP2C8. Sin embargo, la pravastatina no es metabolizada en grado apreciable por el sistema de CYP y es excretada sin modificaciones por la orina. CYP3A4 no metaboliza extensamente la pravastatina, la fluvastatina y la rosuvastatina. Existe menor posibilidad de que la pravastatina y la fluvastatina originen miopatías y se utilicen con algunos de los fármacos predisponentes. No obstante, dado que se han notificado casos de miopatía con ambos fármacos, hay que comparar con gran cuidado los beneficios de la combinación terapéutica con cualquier estatínico, y el riesgo de miopatía. La rosuvastatina no es transformada en grado apreciable por oxidación, pero se han notificado casos de miopatía, particularmente con el uso concomitante de gemfibrozilo (Schneck et al., 2004). La experiencia con pitavastatina es escasa. No se han publicado datos en cuanto a la miopatía y la rabdomiólisis que podrían surgir con su uso.

A pesar de que rara vez aumentan 10 veces las concentraciones de CK, muchos sujetos señalan mialgias mientras reciben estatínicos, y no se sabe si son causadas por el fármaco. En un estudio clínico con 20 000 sujetos asignados aleatoriamente para recibir 40 mg de simvastatina al día, o placebo, se observó en cinco años del estudio que 33% de los sujetos señalaron mialgias cuando menos una vez, tomaran el fármaco activo o recibieran placebo (Heart Protection Study Collaborative Group, 2002). Según señalamientos, la reposición de vitamina D en individuos con hipovitaminosis D disminuye la frecuencia de mialgias causadas por estatínicos y mejora la tolerancia a los fármacos (Ahmed et al., 2009). Habría que confirmar tal observación, pero pudiera tener importancia porque la hipovitaminosis mencionada se acompaña de miopatía, resistencia a la insulina y una mayor incidencia de CVD (Lee et al., 2008).

Embarazo. No se ha corroborado la inocuidad de los estatínicos durante el embarazo. Es mejor que no los consuman las mujeres que intenten concebir. En los años de procreación, las mujeres que reciben tales fármacos deben utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces (cap. 40). También se recomendará a las madres que amamantan a sus hijos que no reciban estatínicos.

Usos terapéuticos. Cada estatínico tiene una dosis pequeña inicial recomendada que disminuye 20 a 30% el nivel de LDL-C. Los sujetos dislipidémicos por lo común prosiguen con su dosis inicial y no se les ajusta para alcanzar el nivel prefijado de LDL-C, y por esta razón existe con ellos el problema del “tratamiento insuficiente”. Por tal causa, es recomendable comenzar con una dosis con la cual se alcance el objetivo terapéutico de un individuo, en lo que toca a la disminución de LDL-C. Por ejemplo, si el paciente tiene 150/100 ml de LDL-C como cifra inicial y para alcanzar el objetivo de 100 mg/100 ml se necesita disminución de 33% de tal cifra, debe comenzar su tratamiento con las dosis que, en opinión de los expertos, logrará tal meta (cuadro 31-10).

La síntesis de colesterol por el hígado alcanza su máximo entre las 0 h y las 2:00 h. En consecuencia, habrá que consumir en la noche los estatínicos cuya semivida es de 4 h o menos (todos, salvo la atorvastatina y la rosuvastatina).

La dosis iniciales recomendadas de lovastatina es de 200 mg y con ella se logra eficacia un poco mayor si se le ingiere con la cena, que si se le toma a la hora de acostarse, aunque esta última dosis es preferible a no administrar el fármaco. Las dosis de lovastatina pueden aumentarse cada tres a seis semanas hasta un máximo de 80 mg/día; la dosis mencionada es un poco más eficaz (2 a 3%) si se divide en dos dosis de 40 mg al día. La lovastatina en dosis de 20 mg se expende en combinación con 500, 750 o 1 000 mg de niacina de liberación extendida. Pocos pacientes constituyen candidatos adecuados para esta combinación de dosis fijas (consúltese la sección de “Ácido nicotínico” en párrafos siguientes).

La dosis inicial aprobada de simvastatina en casi todos los enfermos es de 20 mg a la hora de acostarse, salvo que la disminución de LDL-C necesaria rebase el 45% o el individuo sea un paciente de alto riesgo con prevención secundaria, caso en el cual conviene que la dosis inicial sea de 40 mg. La dosis máxima es de 80 mg y el fármaco deberá ingerirse a la hora de acostarse. En el caso de personas que reciben ciclosporina, fibratos o niacina, la dosis diaria no debe exceder de 20 mg. En el mercado se dispone de simvastatina en dosis de 20 mg en combinación con 500, 750 o 1 000 mg de niacina de liberación extendida. Consúltese la sección sobre “ácido nicotínico”.

El tratamiento con pravastatina se comienza con dosis de 20 a 40 mg que pueden aumentarse a 80 mg; el fármaco se administrará a la hora de acostarse. La pravastatina es un hidroxiácido, razón por la cual los secuestradores de ácidos biliares se ligarán a ella y disminuirán su absorción. En la práctica día a día, rara vez la situación anterior es problemática, porque es necesario ingerir las resinas antes de las comidas y la pravastatina se consumirá a la hora de acostarse. El fármaco también se expende combinado con aspirina “neutralizada”. El clínico debe comparar la pequeña ventaja de combinar los dos fármacos, con las desventajas inherentes de combinaciones de dosis fijas.

La dosis inicial de fluvastatina es de 20 o 40 mg y la máxima de 80 mg/día. Como con la pravastatina, se administra como un hidroxiácido que se ingiere al acostarse, horas después de consumir un secuestrante de ácidos biliares (si hay tal combinación).

La atorvastatina tiene una semivida larga que permite administrarla en cualquier hora del día. La dosis inicial es de 10 mg y la máxima de 80 mg/día. Se le expende en combinación con la amlodipina, bloqueante de conductos de calcio, para sujetos con hipertensión o angina de pecho y también contra la hipercolesterolemia. El clínico debe comparar cualquier ventaja de la combinación, con los riesgos y desventajas que conlleva.

La rosuvastatina se obtiene en dosis que varían entre 5 y 40 mg. Su semivida es de 20 a 30 h y puede ser consumida en cualquier hora del día. La experiencia acumulada con ella es escasa, razón por la cual el tratamiento debe emprenderse con 5 a 10 mg al día, con incrementos graduales si son necesarios, hasta que se defina mejor la incidencia de miopatía. Si se utiliza la combinación de gemfibrozilo y rosuvastatina, la dosis de esta última no debe exceder de 10 mg.

La pitavastatina se expende en dosis de 1, 2 y 4 mg. Es escasísima la experiencia con ella después de su introducción en el mercado. El gemfibrozilo aminora la eliminación de pitavastatina e incrementa sus concentraciones en sangre. En consecuencia, habrá que administrar dicho fármaco con gran cautela, si es que se usa, en combinación con la pitavastatina.

La selección de estatínicos debe basarse en su eficacia (disminución de LDL-C) y costos. Se han utilizado inocuamente tres fármacos (lovastatina, simvastatina y pravastatina) en estudios en que participaron miles de personas durante cinco años o más. Hay que considerar los registros corroborados de inocuidad de tales estatínicos, en particular cuando se comienza su uso en sujetos más jóvenes. Una vez emprendido el tratamiento con los fármacos, casi siempre es permanente y por toda la vida. Se recomiendan cuantificaciones iniciales de ALT y repetirlas cada tres a seis meses; si ALT es normal después de los primeros tres a seis meses, no será necesario repetir el estudio, excepto una vez cada seis a 12 meses. Las mediciones de CK no se necesitan sistemáticamente, salvo que la persona también reciba un fármaco que agrave el riesgo de miopatía. La miopatía puede aparecer meses o años después de comenzar el uso de la combinación de fármacos y por ello es poco probable que la cuantificación sistemática en busca del incremento acompañante de la creatina cinasa siempre anticipe el comienzo del problema, incluso si se realiza cada tres a cuatro meses.

Uso de estatínicos para niños. En EUA se ha aprobado el uso de algunos estatínicos para niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota. Atorvastatina, lovastatina y simvastatina están indicadas para niños de 11 años y mayores y la pravastatina, para niños de ocho años y mayores.

Estatinas en combinación con otros fármacos hipolipemiantes. Los estatínicos en combinación con las resinas que ligan ácidos biliares como son colestiramina y colestipol permiten disminuciones en el nivel de LDL-C, 20 a 30% mayores que las que se logran con los estatínicos solos. Datos preliminares indican que el clorhidrato de colesevelam agregado a un estatínico disminuye el nivel de LDL-C, 8 a 16% más que los estatínicos solos. La niacina también incrementa los efectos de los estatínicos pero se agrava la aparición de miopatía cuando las dosis de estos últimos rebasan 25% de la máxima (p. ej., 20 mg de simvastatina o de atorvastatina) junto con la niacina. La combinación de un fibrato (clofibrato, gemfibrozilo o fenofibrato) con un estatínico es particularmente útil en personas con hipertrigliceridemia y niveles altos de LDL-C; la combinación anterior agrava el riesgo de miopatía, pero por lo común es segura con un fibrato, en su dosis máxima usual, y un estatínico que no exceda más de 25% de su dosis máxima. El fenofibrato, que tiene la menor capacidad de interferir en el metabolismo de estatínicos, al parecer es el fibrato más inocuo para utilizar con ellos (Prueksaritanont et al., 2002b). La administración triple que incluya las resinas, niacinas y estatínicos puede disminuir incluso 70% el nivel de LDL-C. El vytorin, combinación fija de simvastatina (10, 30, 40 u 80 mg) y ezetimibe (10 mg), disminuyó incluso 60% la cantidad de LDL-C a las 24 h.

Secuestradores de ácidos biliares

Los dos secuestradores de ácidos biliares o resinas probados (colestiramina y colestipol) son algunos de los hipolipemiantes más antiguos y probablemente los más inocuos, porque no son absorbidos en el intestino. Las resinas son recomendables también para sujetos de 11 a 20 años de vida. Los estatínicos tienen tanta eficacia como fármacos únicos, al grado que las resinas muy a menudo se utilizan como segundos fármacos si con los primeros no disminuye en grado suficiente la cantidad de LDL-C. Si se utilizan junto con un estatínico, la colestiramina y el colestipol por lo común se administran en dosis submáximas. Las dosis máximas disminuyen el nivel de LDL-C incluso 25%, pero se acompañan de efectos inaceptables en vías gastrointestinales (timpanismo y estreñimiento) que limitan el cumplimiento de órdenes clínicas. El colesevelam es un nuevo secuestrante de ácidos biliares que se prepara en la forma de un gel anhidro y se ingiere en forma de tableta o polvo que se mezcla con agua hasta la forma final de suspensión ingerible; disminuye 18% el nivel de LDL-C en dosis máximas; no se ha estudiado en niños o mujeres embarazadas su inocuidad y eficacia.

Aspectos químicos. La colestiramina y el colestipol (figura 31-3) son resinas de intercambio aniónico. La primera es un polímero del estireno y el divinilbenzeno, cuyos sitios activos se forman a partir de los grupos de trimetilbencilamonio, es una amina cuaternaria. El segundo, copolímero de la dietilentetramina y el 1-cloro-2,3-epoxipropano, es una mezcla de diaminas terciarias y cuaternarias. La colestiramina y el colestipol son polvos higroscópicos que se administran en la forma de sales cloruro y son insolubles en agua. El colesevelam es un polímero; poli (clorhidrato de alilamina) con enlaces cruzados con la epiclorohidrina y alquilado con 1-bromodecano y bromuro de (6-bromohexilo)-trimetilamonio; es un gel hidrófilo insoluble en agua.

Mecanismo de acción. Los secuestradores de ácidos biliares tienen carga muy positiva y se ligan a los ácidos biliares con carga negativa. Ante su gran tamaño molecular las resinas no se absorben y por las heces se secretan los ácidos biliares ligados. Más de 95% de los ácidos biliares normalmente son reabsorbidos, razón por la cual la interrupción de tal proceso agota su fondo común y se intensifica su síntesis por el hígado. Como consecuencia, disminuye el contenido del colesterol hepático y ello estimula la producción de receptores de LDL, efecto semejante al de los estatínicos. El aumento de los receptores de LDL del hígado incrementa la eliminación de los mismos y aminora las concentraciones de LDL-C, pero tal efecto es superado parcialmente por la mayor síntesis de colesterol, causada por el incremento en la cantidad de reductasa de HMG-CoA. La inhibición de la actividad de reductasa por un estatínico hace que aumente sustancialmente la eficacia de las resinas.

El incremento en la producción de ácidos biliares inducido por resinas se acompaña de aumento en la síntesis de triglicéridos por el hígado, que tiene trascendencia en sujetos con notable hipertrigliceridemia (nivel inicial de triglicéridos > 250 mg/100 ml). En estos pacientes la administración de secuestradores de ácidos biliares puede ocasionar aumento notable de triglicéridos. El empleo del colesevelam para disminuir el LDL-C en pacientes hipertrigliceridémicos debe acompañarse de mediciones frecuentes (cada una a dos semanas) de los triglicéridos, con el sujeto en ayunas, hasta que se estabilicen, o será mejor no usar el colesevelam en ellos.

Efectos en las concentraciones de lipoproteínas. La disminución del LDL-C por acción de las resinas depende de la dosis. Dosis de 8 a 12 g de colesteramina o de 10 a 15 g de colestipol se acompañan de disminuciones de 12 a 18% en LDL-C. Las dosis máximas (24 g de colesteramina y 30 g de colestipol) pueden disminuir incluso 25% la cantidad de LDL-C, pero causarán efectos adversos en vías gastrointestinales y casi no son tolerados por muchos enfermos. Bastan una o dos semanas para alcanzar la reducción máxima de LDL-C con una dosis particular de resina. En individuos con cifras normales de triglicéridos éstos pueden aumentar de manera transitoria y después volver a la cifra inicial. Las concentraciones de HDL-C aumentan 4 a 5%. La combinación de estatínicos y resinas o de niacina y resinas disminuye incluso 40 a 60% el nivel de LDL-C. El colesevelam en dosis de 3 a 3.75 g disminuye 9 a 19% la cantidad de LDL-C.

Efectos secundarios e interacciones farmacológicas. Las resinas por lo común son inocuas, ya que no se absorben a nivel general. Se les administra en la forma de cloruros (sales), y por ello se han señalado casos raros de acidosis hiperclorémica. La hipertrigliceridemia intensa constituye una contraindicación para utilizar la colestiramina y el colestipol, porque dichas resinas incrementan las concentraciones de triglicéridos. No se cuenta con datos suficientes respecto al efecto del colesevelam en las cifras de triglicéridos.

La colestiramina y el colestipol se distribuyen en la forma de polvo que debe mezclarse con agua, y así se obtiene una papilla espesa. La sensación “granulosa” no es agradable inicialmente para algunos pacientes, aunque puede ser tolerada después. El colestipol se distribuye en comprimidos que disminuyen la molestia de la granulosidad, pero no los síntomas de vías gastrointestinales. El colesevelam se expende en la forma de una cápsula dura que absorbe agua y se forma así un material gelatinoso blando que supuestamente lleva al mínimo la posibilidad de irritación de vías gastrointestinales.

Las personas que ingieren colestiramina y colestipol se quejan de timpanismo y dispepsia, molestias que pueden disminuir sustancialmente si se hace una suspensión en líquido varias horas antes de ingerirlos (p. ej., las dosis que se usarán en las noches se pueden mezclar en la mañana y refrigerar, y hacer la situación inversa).

Puede surgir estreñimiento aunque a veces se evita por la ingesta diaria de cantidades adecuadas de agua y derivados de llantén (Psyllium), si es necesario. Existe menor posibilidad de que el colesevelam ocasione dispepsia, timpanismo y estreñimiento, que se observan en individuos que reciben colestiramina o colestipol.

La colestiramina y el colestipol se ligan e interfieren en la absorción de muchos fármacos, como tiazidas del tipo de la furasemida; propranolol, L-tirosina, digoxina, warfarina, y algunos de los estatínicos. El efecto de los dos fármacos mencionados en la absorción de muchos medicamentos no se ha estudiado y por esta razón es prudente administrar todos ellos 1 h antes o 3 a 4 h después de una dosis de colestiramina o colestipol. Al parecer el colesevelam no interfiere en la absorción de vitaminas liposolubles o de fármacos como digoxina, lovastatina, warfarina, metoprolol, quinidina y ácido valproico. La concentración máxima y el AUC del verapamilo de liberación sostenida disminuyen 31 y 11%, respectivamente, si junto con dicho fármaco se administra colesevelam y el efecto de este último en la absorción de otros medicamentos no ha sido estudiado, pero es prudente recomendar a los pacientes que reciban los demás fármacos 1 h antes o 3 a 4 h después de administrar una dosis de colesevelam.

Presentaciones y usos. Se puede obtener la resina de colestiramina a granel (con cucharitas que miden dosis de 4 g) o en sobres individuales de 4 g. Se le agregan saborizadores para mejorar su sabor. Los preparados “dietéticos” contienen edulcorantes artificiales y no sacarosa. Se puede obtener clorhidrato de colestipol a granel, en sobres individuales con 5 g de colestipol o en tabletas de 1 g.

Es importante, no ingerir las resinas secas. Las formas en polvo de colestiramina (4 g/dosis) y de colestipol (5 g/dosis) se mezclan con líquido (agua o jugo de frutas) y su consistencia es semilíquida o se mezclan con hielo triturado en una licuadora. En circunstancias óptimas habrá que tomar antes del desayuno y antes de la cena resinas y comenzar con una cuchara medidora o un sobre dos veces al día para aumentar la dosis después de algunas semanas, según se necesite y tolere. Los pacientes no deben tomar más de dos dosis (cuchara medidora o sobre) dos veces al día.

El clorhidrato de colesevelam se distribuye en una tableta sólida que contiene 0.625 g de colesevelam y en polvo en sobres de 3.75 o 1.875 g. La dosis inicial es de tres tabletas dos veces al día, con los alimentos, o seis tabletas con una comida. Las tabletas deberán mezclarse con líquido. La dosis máxima diaria es de siete tabletas (4.375 g). El polvo de los sobres se suspende en primer lugar en 125 o 250 ml de agua que la persona ingerirá con la comida. La frecuencia de administración del polvo en sobres que contiene 3.75 g es de una vez al día y si contiene 1.875 g es de dos veces al día.

Niacina (ácido nicotínico)

La niacina es el ácido nicotínico (ácido piridina-3-carboxílico), es uno de los medicamentos más antiguos utilizados para tratar la dislipidemia, y modifica en forma positiva casi todos los parámetros de lípidos.

La niacina es una vitamina del complejo B hidrosoluble que actúa como vitamina sólo después de que es convertida en NAD o NADP, y su estructura es de amida. La niacina y su amida pueden ser ingeridas como fuente de niacina, en lo que toca a su acción como vitamina, pero sólo la niacina modifica las cifras de lípidos. Para lograr los efectos hipolipidémicos se necesitan dosis mayores que las requeridas para obtener sus efectos vitamínicos. Es el mejor medicamento con que se cuenta para incrementar la concentración de HDL-C (30 a 40%); también disminuye 35 a 45% las concentraciones de triglicéridos (con la misma eficacia que los fibratos y los estatínicos más eficaces) y disminuye 20 a 30% el LDL-C. La niacina también es el único producto hipolipidémico que disminuye significativamente la Lp(a). A pesar de sus efectos saludables en los lípidos, genera efectos adversos que limitan su uso (ver “Efectos secundarios” más adelante).

Mecanismo de acción. En el tejido adiposo la niacina inhibe la lipólisis de triglicéridos por medio de la lipasa hormonosensible, que aminora el transporte de ácidos grasos libres del hígado y también la síntesis de triglicéridos por esa glándula. La niacina y compuestos similares (como 5-metilpirazina-2-carboxílico-4-óxido, acipimox) puede ejercer sus efectos en la lipólisis al inhibir la adenililciclasa de adipocitos. Se ha identificado un GPCR de la niacina que se ha llamado GPR109A; se acopla con G_i (Wise et al., 2003); su mRNA se expresa fuertemente en el tejido adiposo y el bazo, sitios de unión de gran afinidad con ácido nicotínico (Lorenzen et al., 2001). Al actuar en dicho receptor, la niacina estimula la vía de G_i-adenililciclasa en los adipocitos, inhibe la producción de AMP cíclico y aminora la actividad de lipasa hormonosensible, la lipólisis de triglicéridos y la liberación de ácidos grasos libres. La sustancia en cuestión también puede inhibir una enzima cineticolimitante de la síntesis de triglicéridos, que es la diacilglicerol aciltransferasa-2 (Ganji et al., 2004).

En el hígado, la niacina aminora la síntesis de triglicéridos al inhibir la síntesis y la esterificación de ácidos grasos, efectos que incrementan la degradación de apoB. Al disminuir la síntesis de triglicéridos también disminuye la producción de VLDL por el hígado, lo que explica menores concentraciones de VLDL. La niacina también intensifica la actividad de LPL, que induce la eliminación de quilomicrones y de triglicéridos y de VLDL. La niacina incrementa el HDL-C al disminuir la eliminación fraccionada de apoA-I en HDL y no incrementa la síntesis de HDL; tal efecto depende de disminución en la captación de HDL-apoA-I por el hígado, pero no de ésteres de colesterilo, con el cual incrementa el contenido de apoA-I en el plasma y también el transporte inverso de colesterol. En los macrófagos, la niacina estimula la expresión del receptor CD36 captador y el exportador de colesterol ABCA1. El efecto neto de la niacina en monocitos (“células de espuma”) es la disminución del contenido de colesterol celular, mediado por HDL (Rubic et al., 2004).

Efectos en las concentraciones de lipoproteínas plasmáticas. La niacina cristalina o común en dosis de 2 a 6 g/día disminuye 35 a 50% los triglicéridos, y su máximo efecto se produce en término de cuatro a siete días. Con dosis de 4.5 a 6 g/día se pueden obtener disminuciones de 25% en LDL-C pero se necesita el transcurso de tres a seis semanas para lograr el efecto máximo. HDL-C aumenta en menor grado en individuos cuyos niveles son menores de 35 mg/100 ml que en los que tienen concentraciones más grandes.

Absorción, destino y excreción. Las dosis farmacológicas de la niacina cristalina utilizada para tratar la dislipidemia se absorben casi por completo y en término de 30 a 60 min se alcanzan las concentraciones plasmáticas máximas (incluso 0.24 mmol). La semivida es de unos 60 min y ello explica la necesidad de administrar tal sustancia dos a tres veces al día. Con dosis menores, casi toda la niacina es captada por el hígado y en la orina aparece sólo el metabolito mayor, que es el ácido nicotinúrico. Con dosis mayores se excreta por la orina una proporción mayor de la sustancia en la forma de ácido nicotínico original.

Efectos secundarios. Dos de los efectos adversos de la niacina que son la hiperemia facial y la dispepsia, limitan el cumplimiento de órdenes terapéuticas. Los efectos en la piel incluyen la hiperemia y el prurito de la cara y mitad superior del tronco, erupciones y acantosis nigricans. La hiperemia y el prurito acompañante son mediados por prostaglandinas; la primera empeora cuando se comienza el tratamiento o aumenta las dosis pero cesa en casi todos los pacientes después de una a dos semanas de recibir en forma estable las dosis. La ingestión de un comprimido de ácido acetilsalicílico diariamente alivia la hiperemia en muchos enfermos y ésta reaparece si la persona deja de recibir una o dos dosis y es más probable que la molestia surja cuando se consume la niacina con bebidas calientes (café o té) o con las que contienen etanol. La hiperemia o congestión cutánea se lleva al mínimo si se emprende el tratamiento con dosis pequeñas (100 a 250 mg dos veces al día) o si el medicamento se ingiere después del desayuno o de la cena. La sequedad cutánea, molestia frecuente, puede ser aliviada con humectantes y la acantosis nigricans por medio de lociones o cremas que contengan ácido salicílico. Existe menor posibilidad de que aparezca dispepsia y episodios más raros de náusea, vómito y diarrea si la persona ingiere el fármaco después de una comida. Es importante que las personas con los antecedentes de ulceropatía péptica no reciban niacina, porque pueden activar tal lesión.

Los efectos adversos más comunes y graves desde el punto de vista médico son la hepatotoxicidad que se manifiesta por incremento del nivel de las transaminasas séricas y por hiperglucemia. Según señalamientos, causan tal manifestación grave en el hígado la niacina cristalina y la de liberación sostenida, sintetizada para disminuir la hiperemia y el prurito. Una niacina de liberación extendida al parecer tiene una capacidad menor de causar hepatotoxicidad grave tal vez porque se administra sólo una vez al día en vez de hacerlo con mayor frecuencia. La incidencia de hiperemia y prurito con dicha presentación no difiere mucho de la observada con la niacina cristalina. Quizá surja hepatotoxicidad grave si la persona recibe más de 2 g de preparados de liberación sostenida, adquiridos sin receta. Las personas afectadas presentan fatiga y debilidad similares a las del cuadro de resfriado común. Por lo regular aumentan las cifras de aspartato transaminasa y de ALT, disminuyen las de albúmina sérica y también lo hacen en forma sustancial las de colesterol total y de LDL-C. De hecho, hay que considerar como signo de toxicidad por niacina las disminuciones de 50% o más en LDL-C en sujetos que reciben dicha vitamina.

En individuos con diabetes mellitus hay que usar con gran cautela la niacina, porque la resistencia a la insulina inducida por tal vitamina puede originar hiperglucemia profunda. El uso de la niacina en diabéticos suele obligar a emprender la insulinoterapia. En un estudio de personas con diabetes tipo 2 que recibían niaspam, en 4% hubo interrupción del uso del fármaco por control inadecuado de la glucemia (Grundy et al., 2002). Si se administra niacina a sujetos con diabetes diagnosticada o sospechada, habrá que medir por lo menos cada semana la glucemia hasta que se corrobore su estabilidad. La niacina también incrementa la concentración de ácido úrico y puede reactivar la gota. El antecedente de esta última constituye una contraindicación relativa para usar niacina. Entre los efectos adversos raros y reversibles están la ambliopía y la maculopatía tóxicas. También se han señalado casos de taquiarritmias y fibrilación auriculares más frecuentemente en ancianos. La niacina, en las dosis utilizadas en seres humanos, se ha vinculado con defectos congénitos en animales de experimentación y no debe usarse en embarazadas.

Usos terapéuticos. La niacina está indicada en casos de hipertrigliceridemia y aumento del nivel de LDL-C, y es particularmente útil en sujetos con dicho trastorno y con menores niveles de HDL-C. La niacina se distribuye en dos presentaciones; la cristalina (de liberación inmediata o simple) se expende en tabletas que se disuelven rápidamente después de ingeridas. La presentación de liberación sostenida es aquella que libera continuamente niacina 6 a 8 h después de ingerida. NIASPAN es el único preparado de la niacina aprobado en Estados Unidos por la FDA para tratar la dislipidemia y también se necesita prescripción médica para obtenerlo.

Las tabletas de niacina cristalina se pueden adquirir sin prescripción médica, con diversas potencias, en tabletas de 50 hasta 500 mg. Para llevar al mínimo la hiperemia facial y el prurito es mejor comenzar con una dosis pequeña (p. ej., 100 mg dos veces al día después del desayuno y la cena). Es posible aumentar poco a poco las dosis cada siete días en incrementos de 100 a 200 mg hasta llegar a un total diario de 1.5 a 2 g. Después de usar dos a cuatro semanas tal dosis, habrá que medir el nivel de transaminasas, albúmina sérica, glucosa con sujeto en ayunas y ácido úrico. También hay que medir los lípidos y aumentar todavía más la dosis hasta obtener el efecto buscado en los lípidos plasmáticos. Una vez que se alcanza una dosis estable habrá que extraer sangre cada tres a seis meses para medir los diversos efectos tóxicos.

El empleo de niacina y un estatínico en forma simultánea puede ocasionar miopatía y por ello habrá que administrar este último en una dosis que no exceda de 25% de la máxima. Se orientará al enfermo a que interrumpa el tratamiento si surgen mialgias similares a las de un cuadro gripal. Las mediciones sistemáticas de creatina cinasa en individuos que reciben niacina y estatínicos no asegura que se detectará una miopatía grave antes de que comiencen los síntomas, porque se ha sabido de la aparición de tal problema incluso años después de utilizar juntos la niacina y un estatínico.

Los preparados de niacina de liberación sostenida que se obtienen sin prescripción médica y el NIASPAN son eficaces en una dosis diaria total de 2 g. Todas las dosis de niacina de liberación sostenida pero en particular las dosis que exceden los 2 g/día según señalamientos, causan hepatotoxicidad que puede surgir poco después de iniciar el tratamiento o incluso después de años de uso (Knopp et al., 2009). La posibilidad de daño grave del hígado debe impedir el uso de preparados que se obtienen sin receta en casi todos los pacientes, incluidos los que han recibido una dosis equivalente de niacina cristalina sin efectos adversos, durante muchos años y en quienes se considera cambiar a un preparado de liberación sostenida. NIASPAN tiene una menor capacidad de causar efectos tóxicos en el hígado.

Derivados de ácido fíbrico: activadores de PPAR

Historia. En 1962, Thorp y Waring señalaron que el etilclorofenoxiisobutirato disminuía los lípidos en ratas. En 1967 en Estados Unidos se aprobó el uso de la forma éster (clofibrato) y se convirtió en el hipolipidémico recetado con mayor frecuencia. Sin embargo, su uso disminuyó extraordinariamente después de que la Organización Mundial de la Salud (OMS) notificó que a pesar de que clofibrato disminuía 9% las concentraciones de colesterol, no aminoraba la frecuencia de problemas cardiovasculares letales, aunque disminuía el número de infartos no letales. En el grupo que recibió clofibrato fue significativamente mayor la cifra de mortalidad total. La mayor mortalidad provino de múltiples causas, incluida la colelitiasis. La interpretación de estos resultados negativos fue sesgada por el hecho de que no se analizaron los datos con arreglo al principio de “intención de tratar”. El análisis ulterior demostró que el incremento manifiesto en la mortalidad extracardiaca no persistió en pacientes que recibieron clofibrato después de que se interrumpió el uso del fármaco (Heady et al., 1992). Prácticamente se abandonó el uso del clofibrato después de que la OMS publicó los resultados de un estudio hecho en 1978. En Estados Unidos aún se consigue el clofibrato y otros dos fibratos que son el gemfibrozilo y el fenofibrato.

Dos estudios ulteriores en que participaron solamente varones señalaron efectos favorables de la administración del gemfibrozilo en problemas cardiacos letales y no letales, sin incremento en la morbilidad ni en la mortalidad (Frick et al., 1987; Rubins et al., 1999). Un tercer estudio hecho en varones y mujeres indicó un número menor de problemas en un subgrupo caracterizado por cifras altas de triglicérido y bajas de HDL-C (Haim et al., 1999).

Aspectos químicos. El clofibrato, que es el prototipo de derivados del ácido fíbrico, es el éster etílico del p-clorofenoxiisobutirato. Es un ácido fenoxipentanoico no halogenado y por ello es distinto de los fibratos halogenados. Se han obtenido diversos análogos del ácido fíbrico (como el fenofibrato, el bezafibrato y el ciprofibrato) y se utilizan en Europa y otros países (véase la figura 31-4, que incluye sus fórmulas estructurales).

Mecanismo de acción. A pesar de que se han realizado estudios extensos en seres humanos, no se conocen en detalle los mecanismos por los que los fibratos disminuyen la lipoproteína o aumentan la HDL. Investigaciones recientes sugieren que muchos de los efectos de estos compuestos en los lípidos sanguíneos son mediados por su interacción con receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPAR, peroxisome proliferator-activated receptors) (Karsten et al., 2000), que regula la transcripción génica. Se han identificado tres isotipos de PPAR (α, β y γ). Los fibratos se ligan a PPARα expresado predominantemente en el hígado, tejido adiposo pardo, y en menor magnitud en riñones, corazón y músculo de fibra estriada. Los fibratos disminuyen los triglicéridos por estimulación de la oxidación de ácidos grasos mediada por PPARα, mayor síntesis de LPL y menor expresión de apoC-III. El incremento de LPL estimularía la eliminación de lipoproteínas con abundantes triglicéridos. La disminución de la producción de apoC-III por el hígado, que actúa como inhibidor del procesamiento lipolítico y de la eliminación mediada por el receptor, estimularía la eliminación de VLDL. Los incrementos de HDL-C mediados por fibrato dependen de estimulación de la expresión de apoA-I y apoA-II por parte de PPARα, lo cual hace que aumenten las concentraciones de HDL. Para esta última función de incremento es más eficaz el fenofibrato que el gemfibrozilo.

La LDL aumenta en muchos enfermos tratados con gemfibrozilo, en particular los que tienen hipertrigliceridemia. Sin embargo, dichas concentraciones no cambian o disminuyen en otros, en particular aquellos cuyas cifras de triglicéridos no están elevadas o que reciben un fármaco de la segunda generación como fenofibrato, bezafibrato o ciprofibrato. La disminución de la cantidad de LDL pudiera provenir en parte de cambios de contenido de colesterol y triglicéridos de LDL y son mediados por CETP; tales cambios alteran la afinidad de LDL por su receptor. También hay datos de que el incremento de la producción de SREBP-1 por el hígado, mediada por PPARα, incrementa la expresión de los receptores de LDL hepáticos (Kersten et al., 2000). Por último, los fibratos disminuyen la concentración plasmática de partículas LDL pequeñas, densas, de más fácil oxidación (Vakkilainen et al., 2003).

Muchos de los fármacos de ácido fíbrico pueden tener efectos antitrombóticos que incluyen inhibición de la coagulación e intensificación de la fibrinólisis. Estos efectos positivos también podrían modificar los puntos finales cardiovasculares, por mecanismos no vinculados con actividad hipolipidémica alguna.

Efectos en las concentraciones de lipoproteínas. Los efectos de los derivados del ácido fíbrico en la cantidad de lipoproteínas difieren ampliamente; dependen del perfil inicial de lipoproteína, de la presencia o ausencia de una hiperlipoproteinemia genética, de las influencias ambientales coexistentes y del fibrato específico utilizado.

Entre los individuos con mayor sensibilidad a los fibratos están los que tienen hiperlipoproteinemia de tipo III (disbetalipoproteinemia) (Mahley y Rall, 2008). Se advierte disminución impresionante en los triglicéridos y colesterol altos y pueden mostrar regresión completa los xantomas tuberoeruptivos y palmares. También mejoran la angina y la claudicación intermitente.

En individuos con hipertrigliceridemia leve (triglicéridos en un nivel menor de 400 mg/100 ml), la administración de fibrato disminuye las concentraciones de triglicéridos incluso 50% y aumenta las concentraciones de HDL-C aproximadamente 15%; las cifras de LDL-C no cambian o inclusive aumentan. Los fármacos de la segunda generación como fenofibrato, bezafibrato y ciprofibrato disminuyen la VLDL, en un grado semejante al que genera el gemfibrozilo, pero también hay mayor posibilidad de que disminuyan 15 a 20% las cantidades de LDL. En personas con hipertrigliceridemia más notable (p. ej., 400 a 1 000 mg/100 ml), se observa una disminución similar en los triglicéridos, pero a menudo surgen incrementos de 10 a 30% en LDL. Los sujetos normotrigliceridémicos con hipercolesterolemia familiar heterocigota por lo común presentan pocos cambios en la cantidad de LDL con el gemfibrozilo; con los demás fármacos a base de ácido fíbrico en algunos pacientes puede haber disminuciones incluso de 20%.

Por lo común los fibratos son los fármacos más indicados para tratar hipertrigliceridemia grave y el síndrome de quilomicronemia. El tratamiento primario incluye eliminar el alcohol y la mayor cantidad de grasa en la alimentación, como sea posible, pero los fibratos son útiles porque intensifican la eliminación de triglicéridos y disminuyen la síntesis de tales sustancias por el hígado. En individuos con el síndrome de quilomicronemia, la administración de fibratos como terapia de mantenimiento y una dieta con poca grasa hacen que los triglicéridos queden por debajo de 1 000 mg/100 ml y así evitan los episodios de pancreatitis.

En un estudio quinquenal de varones hiperlipidémicos el gemfibrozilo disminuyó 10% el colesterol total y 11% el LDL-C; aumentó 11% la cantidad de HDL-C y disminuyó 35% la de triglicéridos (Frick et al., 1987). En forma global se advirtió una disminución de 34% en la suma de trastornos cardiovasculares letales y no letales, sin efecto alguno en la mortalidad total. No hubo mayor incidencia de cálculos vesiculares o de cánceres. El análisis por subgrupos sugirió que se produjo el máximo beneficio en los sujetos con los mayores niveles de VLDL, o combinación de VLDL y LDL y los que tuvieron las menores concentraciones de HDL-C (menos de 35 mg/100 ml). El gemfibrozilo puedo haber afectado los resultados al influir en la función plaquetaria, la síntesis de factores de coagulación o el tamaño de LDL. En un estudio reciente de prevención secundaria el gemfibrozilo disminuyó 22% el número de episodios de CHD letales y no letales, a pesar de que no tuvo efecto alguno en las concentraciones de LDL-C. Las cifras de HDL-C aumentaron 6%, lo cual pudo haber contribuido a los resultados favorables.

Absorción, destino y eliminación. Todos los fibratos son absorbidos de manera rápida y eficiente (>90%), si se administran con una comida, pero su absorción es menos eficiente si se ingieren con el estómago vacío. El enlace éster es hidrolizado rápidamente y en término de 1 a 4 h se alcanzan las concentraciones plasmáticas máximas. Más de 95% de los medicamentos mencionados en el plasma están unidos a proteína, casi exclusivamente a albúmina. La semivida de los fibratos difiere en grado significativo y varía de 1.1 h (gemfibrozilo) a 20 h (fenofibrato). Los medicamentos de esta categoría se distribuyen ampliamente en todo el cuerpo y las concentraciones presentes en hígado, riñones e intestinos rebasan el nivel plasmático. El gemfibrozilo cruza la placenta. Los fibratos son excretados preferentemente en la forma de conjugados con glucurónido; 60 a 90% de la dosis ingerida es excretada por la orina y cantidades menores aparecen en las heces. La excreción de estos fármacos disminuye en la insuficiencia renal, aunque no hay tanta disminución de la excreción de gemfibrozilo en la insuficiencia renal, en comparación con la de otros fibratos. El uso de los fibratos está contraindicado en sujetos con insuficiencia renal.

Efectos secundarios e interacciones farmacológicas. Los derivados del ácido fíbrico por lo común son tolerados de modo adecuado. En 5 a 10% de los pacientes pueden surgir efectos adversos, aunque muy a menudo no bastan para que el paciente interrumpa el consumo del fármaco. Incluso en 5% de los pacientes se advierten efectos secundarios en vías gastrointestinales. Otros efectos adversos son señalados pocas veces e incluyen erupción, urticaria, pérdida capilar, mialgias, fatiga, cefalea, impotencia y anemia. Se han señalado incrementos pequeños de las transaminasas del hígado y fosfatasa alcalina. Según señalamientos, el clofibrato, el bezafibrato y fenofibrato potencian la acción de los anticoagulantes orales, en parte al desplazarlos de sus sitios de fijación en la albúmina. Puede ser adecuada, si se comienza a administrar un fibrato, la medición seriada y cuidadosa del tiempo de protrombina y la disminución de la dosis del anticoagulante.

En ocasiones surge un síndrome de miopatía en individuos que reciben clofibrato, gemfibrozilo o fenofibrato y a veces se observa incluso en 5% de los pacientes tratados con una combinación de gemfibrozilo y dosis mayores de estatínicos. Para disminuir el riesgo de que surja miopatía habrá que disminuir las dosis de estatínicos cuando se combina uno de ellos y un fibrato. Algunas interacciones farmacológicas pueden contribuir a tal respuesta adversa. El gemfibrozilo inhibe la captación de estatínicos por OATP1B1 del hígado; dicho fármaco también compite por las mismas transferasas de glucuronosilo que metabolizan a casi todos los estatínicos. Como consecuencia, es posible aumentar las concentraciones de los dos fármacos si se administran simultáneamente (Prueksaritanont et al., 2002b; Prueksaritanont et al., 2002c). Es importante señalar a las personas que reciben la combinación que se percaten de los posibles síntomas, y es importante vigilarlos a intervalos de tres meses por medio de la anamnesis cuidadosa y la cuantificación de los valores de CK hasta que se confirme que el perfil es estable. Los individuos que reciben fibratos como rosuvastatina deben ser vigilados con gran detenimiento e incluso si se utilizan dosis pequeñas de tal compuesto (5 a 10 mg), mientras se acumula más experiencia y conocimientos de la inocuidad de tal combinación específica. El fenofibrato es glucuronizado por enzimas que no intervienen en la glucuronidación de estatínicos. Así, existe menor posibilidad de que las combinaciones de fenofibrato-estatínicos causen miopatías que las combinaciones de gemfibrozilo y estatínicos. Todos los fibratos aumentan el carácter litógeno de la bilis. El clofibrato se ha vinculado con un mayor riesgo de formación de cálculos vesiculares.

La insuficiencia renal constituye una contraindicación relativa para el uso de fármacos derivados del ácido fíbrico, como lo es la disfunción hepática. Es mejor no usar la combinación de estatínicos y fibrato en sujetos con deterioro de la función renal. Habrá que recurrir con cautela al gemfibrozilo y disminuir su dosis para tratar la hiperlipidemia de la insuficiencia renal. Es importante no usar fibratos en niños o embarazadas.

Usos terapéuticos. Se dispone de clofibrato para administración oral, y la dosis usual es de 2 g/día en fracciones. Se usa poco, pero puede ser útil en personas que no toleran el gemfibrozilo ni el fenofibrato. El gemfibrozilo por lo común se administra en una dosis de 600 mg ingerida dos veces al día, 30 min antes del desayuno y de la cena. El fenofibrato se expende en dos presentaciones diferentes; la primera sintetizada fue el dimetiletiléster del ácido fenofíbrico, poco hidrosoluble y de mínima absorción. Dicho compuesto, después de ser captado por el hígado, es hidrolizado hasta producir ácido fenofíbrico, que es la fracción activa. En fecha reciente, se obtuvo una sal colínica del ácido fenofíbrico, muy soluble en agua y que se absorbe fácilmente. Sin embargo, los efectos de ambas presentaciones son similares en lo que se refiere a cambios en las concentraciones de lípidos plasmáticos (Grundy et al., 2005; Jones et al., 2009). Los preparados de dimetiletiléster de ácido fenofíbrico comprenden TRICOR y LOFIBRA. El primero (marca de fenofibrato) se expende en tabletas de 48 y 145 mg y la dosis diaria usual es de 145 mg. Se puede obtener el fenofibrato genérico en cápsulas que contienen 67, 134 y 200 mg. Dosis equivalentes son 145 mg de TRICOR y 200 mg de LOFIBRA. La sal colínica del ácido fenofíbrico (TRILIPIX) se distribuye en cápsulas de 135 y 45 mg. El TRILIPIX de 135 mg equivale al TRICOR de 145 mg y al LOFIBRA de 200 mg. Está indicado el uso de fenofibrato de colina para combinar con estatínicos (Jones et al., 2009). Los fibratos son los fármacos más indicados para tratar a sujetos hiperlipidémicos con hiperlipoproteinemia de tipo III y también a personas con hipertrigliceridemia intensa (más de 1 000 mg de triglicéridos/100 ml), en peligro de padecer pancreatitis. Los fibratos al parecer desempeñan un papel importante en sujetos con niveles altos de triglicéridos y bajos de HDL-C, vinculados con el síndrome metabólico o diabetes mellitus tipo 2 (Robins, 2001). Cuando se utilizan en los pacientes mencionados hay que cuantificar en forma seriada las LDL, y si aumentan, se necesita a veces agregar una dosis pequeña de un estatínico. Hoy muchos expertos en primer lugar añaden un estatínico (Heart Protection Study Collaborative Group, 2003) y después un fibrato, con base en el beneficio publicado de administrar el gemfibrozilo. Sin embargo, en estudios de puntos finales no se han evaluado las combinaciones de estatínicos y fibrato (American Diabetes Association, 2004). Si se usa la combinación anterior es importante vigilar con gran cuidado al enfermo en busca de miopatía.

Ezetimibe e inhibición de la captación de colesterol de los alimentos

En EUA el ezetimibe fue el primer compuesto para disminuir las concentraciones de LDL-C y colesterol total, que inhibe la absorción de colesterol por parte de los enterocitos del intestino delgado. Disminuye en promedio 20% las cifras de LDL-C y se le usa como complemento de los estatínicos.

Historia. El ezetimibe (SCH58235) fue sintetizado por químicos farmacéuticos que estudiaban la inhibición de ACAT intestinal. Se observó que algunos compuestos inhibían la absorción de colesterol, pero por inhibición del transporte de colesterol en intestinos y no por ACAT.

Mecanismos de acción. El ezetimibe inhibe la captación de colesterol en los intestinos por parte de enterocitos yeyunales, al inhibir la proteína de transporte NPC1L1 (Altmann et al., 2004; Davis et al., 2004).

En ratones de tipo natural el ezetimibe inhibe en promedio 70% la absorción de colesterol; en ratones sin NPC1L1, la absorción de colesterol es 86% menor que en el caso de ratones naturales y el ezetimibe no ejerce efecto alguno en la absorción de tal alcohol (Altmann et al., 2004). El ezetimibe no modifica la absorción de triglicéridos en los intestinos. En los seres humanos dicho fármaco disminuyó 54% la absorción de colesterol y desencadenó un incremento compensador en la síntesis de dicho alcohol, que pudo ser inhibido con un inhibidor de la síntesis del mismo, como un estatínico (Sudhop et al., 2002). Se observó también una disminución sustancial de las cifras plasmáticas de esteroles vegetales (las concentraciones de campesterol y sitoesterol disminuyeron 48 y 41%, respectivamente), lo cual denotó que el ezetimibe también inhibe la absorción de esteroles vegetales por los intestinos.

La consecuencia de inhibir la absorción del colesterol por los intestinos es la disminución en la incorporación del colesterol en los quilomicrones, ya que al ocurrir tal situación, disminuye el aporte de colesterol al hígado por los restos de quilomicrones. El menor contenido de colesterol de restos puede disminuir directamente en la aterogénesis, porque los restos de quilomicrones son lipoproteínas muy aterógenas. En modelos experimentales de dislipidemia de restos en animales, el ezetimibe disminuyó profundamente la ateroesclerosis inducida por alimentos (Davis et al., 2001a).

La menor llegada de colesterol de intestinos al hígado por los restos de quilomicrones estimula la expresión de los genes hepáticos que regulan la expresión del receptor LDL y la biosíntesis de colesterol. La mayor expresión de los receptores de LDL por el hígado intensifica la captación de LDL-C desde el plasma. En consecuencia, el ezetimibe disminuye 15 a 20% las concentraciones de LDL-C (Gagné et al., 2002; Knopp et al., 2003).

Combinación de ezetimibe y estatínicos. La eficacia máxima del ezetimibe para disminuir LDL-C es de 15 a 20% si se utiliza solo (Knopp et al., 2003); tal disminución equivale o es menor a la obtenida con dosis de 10 a 20 mg de casi todos los estatínicos. En consecuencia, la utilidad del ezetimibe como fármaco único en sujetos con mayores concentraciones de LDL-C al parecer se limita a un pequeño grupo de pacientes que no toleran los estatínicos.

Las acciones del ezetimibe son complementarias a las de los estatínicos. Estos últimos, que inhiben la biosíntesis de colesterol, intensifican la absorción de colesterol por los intestinos (Miettinen y Gylling, 2003). El ezetimibe, que inhibe la absorción de colesterol por intestinos, intensifica la biosíntesis de dicho compuesto incluso 2.5 veces en animales de experimentación (Davis et al., 2001b). Los dos fármacos en combinación, evitan la mayor síntesis de colesterol inducida por ezetimibe y el incremento de la absorción de dicho compuesto inducida por los estatínicos. La combinación permite la disminución aditiva de la cantidad de LDL-C independientemente del estatínico utilizado (Ballantyne et al., 2004; Ballantyne et al., 2003; Melani et al., 2003).

En Estados Unidos se ha aprobado el uso de una tableta por combinación que contiene 10 mg de ezetimibe y dosis diversas de simvastatina (10, 20, 40 y 80 mg). Con la máxima dosis de simvastatina (80 mg) aunada al ezetimibe (10 mg) la disminución promedio de LDL-C fue de 60%, cifra mayor que la alcanzada con cualquier estatínico como fármaco único (Feldman et al., 2004). A pesar de la enorme eficacia de tal combinación con base en datos de laboratorio, no hay certidumbre en cuanto a los beneficios cardiovasculares en personas cuando la combinación se comparó con los efectos de los estatínicos solos (Kastelein et al., 2008; Mitka, 2009).

Absorción, destino y eliminación. El ezetimibe es altamente hidroinsoluble y es imposible hacer con él estudios de su biodisponibilidad. Una vez ingerido es glucuronizado en el epitelio intestinal y absorbido, para después penetrar en la recirculación enterohepática (Patrick et al., 2002). Los estudios farmacocinéticos indican que, en promedio, 70% de él se excreta en las heces y en promedio, 10% en la orina (como conjugado con glucurónido) (Patrick et al., 2002). Los secuestradores de ácidos biliares inhiben la absorción del ezetimibe y es mejor no administrar los dos fármacos juntos. Por lo demás, no se han señalado interacciones farmacológicas significativas.

Efectos secundarios e interacciones farmacológicas. Salvo las reacciones alérgicas graves, en personas que reciben ezetimibe no se han observado efectos adversos específicos. Tampoco se ha definido la inocuidad de dicho fármaco durante el embarazo. Con dosis de ezetimibe suficientes para incrementar la exposición 10 a 150 veces en comparación con una dosis de 10 mg en humanos, en ratas y conejos se identificaron anormalidades del esqueleto fetal. Todos los estatínicos están contraindicados en embarazadas y mujeres que amamantan, razón por la cual la combinación de productos que contienen ezetimibe y un estatínico no deben utilizarse en mujeres en edad de procreación, si no emplean anticonceptivos.

Usos terapéuticos. El ezetimibe se distribuye en tabletas de 10 mg que deben ingerirse en cualquier momento del día, con alimentos o sin ellos. Pueden ingerirse con otros medicamentos que no sean secuestradores de ácidos biliares, porque éstos inhiben su absorción.

Los sujetos con cualquier tipo de dislipidemia (p. ej., concentraciones mayores de colesterol, bajas de HDL-C con hipercolesterolemia o sin ella o cifras moderadamente altas de triglicéridos y bajas de HDL-C) están en peligro de presentar alguna enfermedad vascular inducida por ateroesclerosis. Entre los elementos básicos para tratar la dislipidemia están conservar el peso corporal ideal, consumir alimentos que tengan pocas grasas saturadas y colesterol, y practicar regularmente ejercicio. En caso de no haber enfermedad vascular, diabetes mellitus tipo 2 o síndrome metabólico, practicar los comportamientos mencionados ahorrará la necesidad de usar fármacos hipocolesterolemiantes en muchos sujetos. Los pacientes, después de evaluar los riesgos futuros de un problema de enfermedad vascular, deben ser tratados para alcanzar el monto de lípidos “prefijados”. Prácticamente en todos los tipos de pacientes dislipidémicos se ha comprobado que los estatínicos disminuyen el riesgo de que más tarde surjan problemas del tipo de CHD y enfermedad cerebrovascular no hemorrágica. Por la razón expuesta, la estrategia de primera línea cuando se escojan algunas clases de hipolipemiantes debe ser la administración de estatínicos.

El segundo principio es utilizar dosis de estatínicos que basten para disminuir las cifras de lípidos del enfermo hasta las cantidades prefijadas o deseables. Muchos individuos no son tratados de manera adecuada y de este modo no se alcanzan las cifras predeterminadas o deseables. Se mejora enormemente la inocuidad si los médicos comentan con sus pacientes los efectos adversos raros pero graves de la hepatotoxicidad y la rabdomiólisis, con insuficiencia renal acompañante.

Por último, los pacientes con cifras bajas de HDL-C tal vez no obtengan el beneficio máximo del tratamiento hipolipemiante como la describen las directrices ATP III basadas en niveles de LDL-C o no-HDL-C. Por dicha razón, el tratamiento con bajas cantidades de HDL-C debe basarse en las concentraciones de LDL-C y la proporción colesterol total:HDL-C (cuadro 31-9).