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Los estatínicos constituyen los fármacos más eficaces y mejor tolerados para tratar la dislipidemia. Dichos fármacos son inhibidores competitivos de la HMG-CoA reductasa, que cataliza una parte temprana cineticolimitante de la biosíntesis del colesterol. Las dosis mayores de los estatínicos más potentes (como atorvastatina, simvastatina y rosuvastatina) también disminuyen las concentraciones de triglicéridos causadas por el incremento de las de VLDL. Algunos estatínicos están indicados también para aumentar las cifras de HDL-C, si bien no se ha probado la importancia clínica de tales efectos, en esta última lipoproteína.
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Múltiples estudios comparativos en seres humanos han corroborado la eficacia y la inocuidad de la simvastatina, la pravastatina, la lovastatina, la atorvastatina y la rosuvastatina para disminuir el número de episodios letales y no letales de CHD, enfermedad cerebrovascular y mortalidad total (Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborators, 2005; Ridker et al., 2008). Las cifras de episodios adversos en estudios con estatínicos fueron iguales a las observadas en los grupos placebo y en los que recibían el fármaco.
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Historia. Los estatínicos fueron aislados del moho Penicillium citrinum, y en 1976 Endo y colaboradores los identificaron como inhibidores de la biosíntesis de colesterol. Estudios ulteriores hechos por Brown y Goldstein definieron que los estatínicos actuaban al inhibir la de HMG-CoA reductasa. El primer fármaco de esa categoría estudiado en los humanos fue la compactina, llamado después mevastatina, y con él se demostró el potencial terapéutico de esta categoría de medicamentos. Alberts y colaboradores, de los laboratorios Merck obtuvieron el primer estatínico cuyo uso fue aprobado en Estados Unidos para seres humanos, la lovastatina (conocida anteriormente como mevinolina), aislada de Aspergillus terreus. También se pudo contar con otros seis estatínicos. La pravastatina y la simvastatina fueron derivados modificados químicamente de la lovastatina (figura 31-2). Compuestos sintéticos estructuralmente distintos son atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina, y pitavastatina.
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Un hongo que crece en el arroz, monascus purpureus produce una serie de compuestos de los cuales uno, la monacolina K, es inhibidor de la reductasa de HMG-CoA y es químicamente idéntico a la lovastatina. Los preparados que se adquieren sin receta, como arroz de levadura roja contienen monacolina K. Al igual que ocurre con muchos nutracéuticos, varía el contenido del principio activo y hay que utilizarlos con gran cautela.
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Aspectos químicos. En la figura 31-2 se incluyen las fórmulas estructurales del estatínico original (mevastatina) y los siete estatínicos que se pueden obtener en Estados Unidos, junto con la reacción (conversión de HMG-CoA en mevalonato) catalizada por la reductasa de HMG-CoA, enzima que inhiben de manera competitiva. Los estatínicos poseen un grupo lateral que es semejante en su estructura, a HMG-CoA. Metabolitos micóticos son mevastatina, lovastatina, simvastatina y pravastatina y cada uno contiene un anillo de hexahidronaftaleno. La lovastatina difiere de la mevastatina en que tiene un grupo metilo en el carbono 3. Se han identificado dos grandes cadenas laterales: una es un éster de metilbutirato (lovastatina y pravastatina) o un éster de dimetilbutirato (simvastatina). La otra contiene un hidroxiácido que forma un análogo hexámero del compuesto intermedio de la reacción de reductasa de HMG-CoA. La fluvastatina, la atorvastatina, la rosuvastatina y la pitavastatina son compuestos totalmente sintéticos que contienen una cadena lateral de ácido heptanoico que forma un análogo estructural del intermedio de HMG-CoA. Como resultado de su semejanza estructural con HMG-CoA, los estatínicos son inhibidores competitivos reversibles de la HMG-CoA, sustrato natural de la enzima. La constante de inhibición (Ki) de los estatínicos es aproximadamente 1 nM y la constante de disociación de HMG-CoA está situada a tres órdenes de magnitud más altos.
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Lovastatina y simvastatina son profármacos lactónicos que modifican el hígado hasta las formas activas de hidroxiácidos. Por ser lactosas, son menos solubles en agua que los demás estatínicos, lo que al parecer tiene escasa importancia clínica (si es que la tiene). Pravastatina (un ácido en la forma activa), fluvastatina (sal de sodio) y atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina (sales de calcio) se administran en la forma de anillo abierto activo.
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Mecanismo de acción. Los estatínicos ejercen su principal efecto, que es la disminución de las concentraciones de LDL, gracias a la fracción similar al ácido mevalónico que inhibe competitivamente la reductasa de HMG-CoA; al efectuar la conversión mencionada hasta la forma de mevalonato, los estatínicos inhiben una fase temprana y cineticolimitante de la biosíntesis de colesterol.
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Los estatínicos modifican la concentración sanguínea de colesterol al inhibir la síntesis de dicho compuesto por el hígado, con lo cual aumenta la expresión del gen del receptor de LDL. En reacción a la disminución del contenido de colesterol libre dentro de los hepatocitos se separan los SREBP propios de la membrana gracias a la acción de una proteasa y son llevados al núcleo. En ese momento los factores de transcripción se ligan al elemento “esterol-reactivo” del gen del receptor de LDL, y así intensifican la transcripción y aumentan la síntesis de los receptores de LDL (Horton et al., 2002). También disminuye la degradación de los receptores de LDL. El número mayor de los receptores de LDL en la superficie de los hepatocitos hace que aumente la extracción o eliminación de LDL desde la sangre con lo cual disminuyen las cifras de LDL-C.
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Algunos estudios sugieren que los estatínicos disminuyen también las LDL e intensifican la eliminación de los precursores de las mismas (VLDL y IDL) y al disminuir la producción de VLDL por el hígado. Los restos de VLDL y de IDL están enriquecidos con apoE, razón por la cual un incremento en el número de receptores de LDL inducido por estatínicos, que reconocen apoB-100 y apoE, intensificaría la captación o eliminación de tales precursores de LDL. Según expertos, la disminución en la producción de VLDL por el hígado inducida por los estatínicos es mediada por una menor síntesis de colesterol, componente necesario de VLDL. Tal mecanismo probablemente explica también la acción de disminución de los triglicéridos que tienen los estatínicos y pudiera explicar la disminución de las cifras de LDL-C (en promedio, 25%) en sujetos con hipercolesterolemia familiar homocigota tratados con 80 mg de atorvastatina o simvastatina.
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Disminución de las concentraciones de triglicéridos por los estatínicos. Los estatínicos disminuyen sustancialmente las concentraciones de triglicéridos mayores de 250 mg/100 ml y la disminución porcentual obtenida es semejante a la que se logra con LDL-C. Sobre tal base, los sujetos hipertrigliceridémicos que reciben las dosis máximas de los estatínicos más potentes presentan una disminución de 35 a 45% en el nivel de LDL-C y otra similar en las concentraciones de triglicéridos, en sujetos en ayunas (Hunninghake et al., 2004). Se desconoce la eficacia que tiene la pitavastatina para disminuir triglicéridos en individuos cuyas cifras basales de los mismos son mayores de 250 mg/100 ml.
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Efectos de estatínicos en las concentraciones de HDL-C. Muchos de los estudios de enfermos tratados con estatínicos sistemáticamente han descartado a individuos con cifras bajas de HDL-C. En investigaciones de enfermos con aumentos de LDL-C y cantidades de HDL-C acordes con su sexo (40 a 50 mg/100 ml para varones; 50 a 60 mg/100 ml para mujeres), se observó un aumento de 5 a 10% en HDL-C, independientemente de las dosis o del estatínico utilizados. Pero, en individuos con cifras de HDL-C menores (<35 mg/100 ml), los estatínicos pueden diferir entre sí en cuanto a sus efectos en las concentraciones de HDL-C. La simvastatina, con una dosis máxima de 80 mg, incrementa la cantidad de HDL-C y apoA-I mucho más que una dosis similar de atorvastatina (Crouse et al., 2000). En estudios preliminares en individuos con hipertrigliceridemia y nivel bajo de HDL-C al parecer la rosuvastatina aumenta el HDL-C aun 15 a 20% (Hunninghake et al., 2004). Se necesitan más investigaciones para esclarecer si los efectos de los estatínicos en HDL-C en individuos con baja cantidad de tal lipoproteína son clínicamente importantes.
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Efectos de los estatínicos en las concentraciones de LDL-C. Los estatínicos disminuyen 20 a 55% el LDL-C, según la dosis y tipo de estatínico utilizados. En grandes investigaciones en que se compararon los efectos de varios fármacos de esta categoría, las equivalencias aproximadas de dosis son: 5 mg de simvastatina = alrededor de 15 mg de lovastatina = alrededor de 15 mg de pravastatina = alrededor de 40 mg de fluvastatina (Pedersen y Tobert, 1996); 20 mg de simvastatina = alrededor de 10 de atorvastatina (Jones et al., 1998) (Crouse III et al., 1999), y 20 mg de atorvastatina = 10 mg de rosuvastatina (Jones et al., 2003). El análisis de las relaciones de dosis y respuesta para todos los estatínicos demuestra que la eficacia para disminuir el nivel de LDL-C es lineal logarítmicamente; disminuye en promedio 6% LDL-C (a partir de la cifra inicial) cada vez que se duplica la dosis (Jones et al., 1998; Pedersen y Tobert, 1996). En término de siete a 10 días se alcanzan los efectos máximos en las concentraciones de colesterol plasmático. El cuadro 31-10 incluye información de las dosis de estatínicos necesarias para disminuir 20 a 55% LDL-C. Las disminuciones fraccionadas alcanzadas con las dosis son las mismas independientemente del valor absoluto del nivel inicial de LDL-C. Los estatínicos son eficaces en prácticamente todos los enfermos con niveles altos de LDL-C. La excepción serían los sujetos con hipercolesterolemia familiar homocigota que tienen respuestas casi insignificantes a las dosis usuales de estatínicos, porque ambos alelos del gen del receptor de LDL codifican los receptores disfuncionales de tal lipoproteína; la respuesta parcial en tales enfermos proviene de una menor síntesis de LDL por el hígado, que acompaña a la inhibición de la síntesis de colesterol mediada por la reductasa de HMG-CoA. La administración de estatínicos no disminuye la cantidad de Lp(a).
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Efectos cardioprotectores potenciales además de la disminución de LDL. Los estatínicos ejercen netamente sus principales efectos en CHD al disminuir la cantidad de LDL-C y mejorar el perfil de lípidos, como se refleja en la cifra de colesterol plasmático, pero se han atribuido a ellos muchísimas propiedades potencialmente cardioprotectoras (Liao, 2005). Sin embargo, no se han definido los mecanismos que corresponden a las acciones no hipolipemiantes de los estatínicos y tampoco se sabe si estos posibles efectos pleiotrópicos representan un efecto de acción y clase, si difieren de un estatínico a otro, o tienen importancia biológica o clínica. Mientras no se esclarezcan tales dudas, la selección de un estatínico específico no debe basarse en cualesquiera de los efectos mencionados. A pesar de todo, justifica un comentario la posible importancia de las facultades extralipídicas de los estatínicos.
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Estatínicos y función endotelial. Diversos estudios han señalado que el endotelio vascular interviene dinámicamente en la constricción/relajación de los mismos. La hipercolesterolemia afecta de manera adversa los procesos por los cuales el endotelio modula el tono arterial. La administración de estatínicos mejora la producción del NO, vasodilatador producido por el endotelio, y con ello mejora la función de este último. La administración de tales fármacos mejora la función endotelial, independientemente de los cambios que produce la concentración de colesterol plasmático.
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Estatínicos y estabilidad de la placa. La vulnerabilidad de las placas para romperse y generar trombos asume mayor importancia clínica que el grado de estenosis que originan (Corti et al., 2003). Los estatínicos alteran la estabilidad de la placa en varias formas: inhiben la infiltración de monocitos al interior de la pared arterial e inhiben in vitro la secreción de metaloproteinasas de matriz por los macrófagos; estas últimas degradan los componentes de la matriz extracelular y con ello debilitan el capuchón fibroso de las placas ateroescleróticas. Los estatínicos al parecer también modulan la celularidad de la pared arterial al inhibir la proliferación de células de músculo de fibra lisa, e intensificar la apoptosis. Es debatible si tales efectos serían beneficiosos o dañinos en caso de surgir in vivo. La menor proliferación de células de músculo de fibra lisa y la intensificación de la apoptosis podrían retardar la hiperplasia inicial y la nueva estenosis, pero también debilitarían el capuchón fibroso y desestabilizarían la lesión. Como dato interesante, la supresión (inducida por estatínicos) de la proliferación celular y la inducción de la apoptosis, han sido ampliados e incorporados en las características biológicas de los tumores. Los efectos de los estatínicos en la biosíntesis de los isoprenoides y la fenilación de proteínas, vinculada con la menor síntesis del mevalonato, precursor de colesterol, pueden modificar la génesis de cánceres (Li et al., 2003; Wong et al., 2002).
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Estatínicos e inflamación. Cada vez es mayor la aceptación de la importancia de los procesos inflamatorios en la aterogénesis, y los estatínicos podrían tener acción contraria, es decir, antiinflamatoria. Los estatínicos disminuyeron el riesgo de CHD y las concentraciones de CRP (marcador independiente de inflamación y del gran riesgo de CHD), independientemente del efecto hipercolesterolemiante (Libby y Aikawa, 2003; Libby y Ridker, 2004). El peso corporal y el síndrome metabólico se acompañan de mayores niveles de CRP altamente sensible, y ello ocasiona que algunos expertos sugieran que CRP simplemente puede ser un marcador de obesidad y de resistencia a la insulina (Pearson et al., 2003). No se ha dilucidado si CRP es simplemente un marcador de inflamación o si contribuye a la patogenia de la ateroesclerosis. La utilidad clínica de medir CRP con técnicas “muy sensibles” al parecer se circunscribe a la prevención primaria en sujetos con un riesgo decenal moderado (10 a 20%) de presentar un episodio de CHD. Las cifras de CRP muy sensible mayores de 3 mg/L sugieren que los pacientes de ese tipo deben ser tratados dentro de la categoría de la prevención secundaria (Pearson et al., 2003).
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Estatínicos y oxidación de lipoproteínas. La modificación oxidativa de LDL al parecer desempeña una función decisiva para mediar la captación del colesterol de lipoproteína por parte de macrófagos, y en otros procesos que incluyen la citotoxicidad dentro de las lesiones. Los estatínicos disminuyen la susceptibilidad de las lipoproteínas a la oxidación in vitro y ex vivo.
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Estatínicos y coagulación. La prueba de mayor peso de un efecto extrahipolipemiante de un estatínico es la disminución de los fenómenos tromboembólicos venosos mediados por la rosuvastatina, que constituye un punto final preespecificado en JUPITER; en tal investigación se demostró disminución de 43% en la frecuencia de problemas tromboembólicos venosos en personas tratadas con 20 mg de rosuvastatina al día, en comparación con placebo, durante una mediana de vigilancia de 1.9 años (Glynn et al., 2009). Los estatínicos aminoran la agregación plaquetaria y también el depósito de trombos plaquetarios. Además, los estatínicos diferentes poseen efectos variables en la cantidad de fibrinógeno. Las mayores concentraciones plasmáticas de este último se acompañan de un incremento en la incidencia de CHD.
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Absorción, metabolismo y excreción
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Absorción en el intestino delgado. Después de ingerido un estatínico es variable su absorción en los intestinos (30 a 85%). Todos los fármacos de esta categoría, salvo la simvastatina y la lovastatina, son administrados en su forma de hidroxiácido β, que es la que inhibe la reductasa de HMG-CoA. La simvastatina y la lovastatina se administran en la forma de lactonas inactivas que el hígado debe transformar en sus respectivos hidroxiácidos β, que son el ácido simvastatínico (SVA) y el ácido lovastatínico (LVA). En el hígado se efectúa la extensa captación de primer paso de todos los estatínicos, mediada de manera predominante por el transportador de aniones orgánicos u OATP1B1 (cap. 5).
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Por la extensa captación de primer paso en el hígado, la biodisponibilidad sistémica de los estatínicos y de sus metabolitos hepáticos varía de 5 a 30% de las dosis administradas. Los metabolitos de todos los fármacos de esta categoría, excepto fluvastatina y pravastatina, poseen poca actividad inhibidora de la reductasa de HMG-CoA (Bellosta et al., 2004). Sólo por equilibrio dinámico es posible identificar en la circulación general cantidades pequeñas del fármaco original y de sus metabolitos producidos en el hígado. Después de que las lactonas de simvastatina y lovastatina son transformadas en el hígado hasta la forma de SVA y LVA, se detectan en la circulación general cantidades pequeñas de dichos inhibidores activos de la reductasa de HMG-CoA y también cantidades pequeñas de las formas lactónicas. En el plasma, más de 92% de estatínicos y sus metabolitos están ligados a proteínas, con excepción de pravastatina y sus metabolitos, cuya fijación es sólo de 50% (Schachter, 2005).
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Después de ingerir una dosis de estatínicos, sus concentraciones plasmáticas alcanzan el máximo en 1 a 4 h. La semivida de los compuestos originales es de 1 a 4 h, excepto en el caso de atorvastatina y rosuvastatina, cuyas semividas son de casi 20 h, y de la simvastatina, de 12 h (Ieiri et al., 2007). La semivida mayor de atorvastatina y rosuvastatina pudiera contribuir a su mayor eficacia hipocolesterolemiante (Corsini et al., 1999). El hígado biotransforma todos los estatínicos, y más de 70% de sus metabolitos son excretados por dicho órgano, con eliminación por las heces (Bellosta et al., 2004). La inhibición de OATP1B1 por otros fármacos, fracción enzimática que transporta e incorpora estatínicos a los hepatocitos, y la inhibición o la inducción de CYP3A4 por diversos fármacos sientan bases teóricas para interacciones farmacológicas en que participan los estatínicos (Shitara y Sugiyama, 2006).
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Efectos secundarios e interacciones farmacológicas
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Hepatotoxicidad. Los estudios iniciales de vigilancia después de mercadeo de los estatínicos indicaron un incremento de los valores de transaminasas del hígado, que excedía tres veces el límite superior de lo normal, y su incidencia llegaba a 1%. Tal cifra al parecer dependió de la dosis. Sin embargo, en investigaciones de resultados en que los testigos recibieron placebo en que se utilizaron dosis de 10 a 40 mg de simvastatina, lovastatina, fluvastatina, atorvastatina, pravastatina o rosuvastatina, la incidencia en incrementos de tres tantos en las transaminasas del hígado fue de 1 a 3% en los grupos en que recibieron fármaco activo y de 1.1% en los pacientes del grupo placebo (Law et al., 2006; Ridker et al., 2008). En dichas investigaciones no se detectaron casos de insuficiencia hepática. Los casos de hepatotoxicidad graves son raros, pero en Estados Unidos se señalaron a la FDA entre 1987 y 2000 30 casos de insuficiencia hepática vinculada con el consumo de este tipo de fármacos, cifra que equivaldría a un caso por millón de personas-años de uso (Law et al., 2006). Por tal razón, si está indicado sobre bases clínicas, es razonable medir en el comienzo la alanina aminotransferasa (ALT) y después periódicamente.
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Los datos de estudio por observación y otros prospectivos sugieren que los incrementos de las transaminasas en sujetos con hígado graso no alcohólico y hepatitis C no representan el riesgo de toxicidad hepática inducida por estatínicos (Alqahtani y Sanchez, 2008; Chalasani et al., 2004; Lewis et al., 2007; Norris et al., 2008). Todo lo anterior es importante porque un número igual de pacientes insulinorresistentes son afectados por el hígado graso no alcohólico y muestran incremento del nivel de transaminasas. La resistencia insulínica se vincula con un mayor riesgo de CVD y por esa razón los sujetos insulinorresistentes, en particular los que tienen diabetes mellitus tipo 2, se benefician de la acción hipolipemiante de los estatínicos (Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborators, 2008). Sería una situación tranquilizadora que tales enfermos con varios niveles de transaminasas pudieran recibir de manera inocua los estatínicos.
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Miopatía. El principal efecto adverso de los estatínicos es la miopatía (Wilke et al., 2007). En Estados Unidos, la FDA registró entre 1987 y 2001 42 fallecimientos por rabdomiólisis inducida por estatínicos (se descartó a la cerivastatina, retirada del mercado a nivel mundial). Lo anterior representa una muerte por millón de recetas (el abasto para 30 días). En las investigaciones de estatínicos descritas en el apartado de “Hepatotoxicidad”, surgió rabdomiólisis en ocho personas del componente que recibió el fármaco activo, en comparación con cinco sujetos que recibieron placebo. Entre los pacientes del primer grupo 0.17% tuvieron cifras de creatina cinasa 10 veces mayores del límite superior de lo normal, y entre sujetos que recibieron placebo la incidencia fue de 0.13%. Solamente 13 de 55 personas tratadas con el fármaco y 4 de 43 individuos que recibieron placebo, con incrementos mayores de 10 veces de creatina cinasa señalaron síntomas en músculos (Law et al., 2006).
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El riesgo de miopatía y de rabdomiólisis aumenta en proporción a las dosis y las concentraciones plasmáticas de los estatínicos. En consecuencia, los factores que inhiben la catabolia de estos fármacos se acompañan de un mayor riesgo de miopatía e incluyen senectud (en particular después de 80 años de vida), disfunción de hígado o riñones, periodos perioperatorios, enfermedad de múltiples órganos y sistemas (en particular las que surgen con la diabetes mellitus), talla corporal pequeña e hipotiroidismo no tratado (Pasternak et al., 2002; Thompson et al., 2003). El empleo concomitante de fármacos que disminuyen la catabolia de estatínicos o interfieren en su captación por el hígado se relaciona con miopatía y rabdomiólisis en 50 a 60% de todos los casos (Law y Rudnicka, 2006; Thompson et al., 2003). Sobre tales bases, cuando se evitan el uso y las interacciones de tales fármacos, la miopatía y la rabdomiólisis deben disminuir aproximadamente 50% (Law y Rudnicka, 2006). Las interacciones más frecuentes con estatínicos se produjeron con los fibratos en particular gemfibrozilo (38%), ciclosporina (4%), digoxina (5%), warfarina (4%), antibióticos macrólidos (3%), mibefradilo (2%) y antimicóticos azólicos (1%) (Thompson et al., 2003). Otros fármacos que agravan el riesgo de miopatía inducida por estatínicos incluyen niacina (rara), inhibidores de la proteasa de VIH, amiodarona y nefazodona (Pasternak et al., 2002).
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Se han identificado diversos mecanismos farmacocinéticos por los cuales los fármacos de esta categoría agravan el riesgo de miopatía si se administran junto con los estatínicos. El gemfibrozilo, el medicamento que con mayor frecuencia se vincula con la miopatía inducida por estatínicos, inhibe la captación de las formas hidroxiácidas activas de los estatínicos por parte de los hepatocitos, por acción de OATP1B1, e interfiere en la transformación de casi todos los estatínicos por parte de las glucuronidasas (Prueksaritanont et al., 2002a; Prueksaritanont et al., 2002b; Prueksaritanont et al., 2002c). La administración concomitante de gemfibrozilo, causada predominantemente por la inhibición de la captación por hepatocitos mediada por OATP1B1, casi duplica la concentración plasmática de hidroxiácidos estatínicos (Neuwonen et al., 2006). Otros fibratos, en particular el fenofibrato, no interfieren en la glucuronidación de estatínicos y conllevan menor riesgo de producir miopatía cuando se combinan con los estatínicos (en cuanto a revisiones e interacciones de estatínicos con otros fármacos, consultar los trabajos de Bellosta et al., 2004 y de Neuvonen et al., 2006). Otros fibratos y en particular el fenofibrato no interfieren en la glucuronidación de los estatínicos y conllevan menor riesgo de miopatía cuando se utilizan en combinación con esa categoría de fármacos (si se desea revisar las interacciones de los estatínicos con otros fármacos, consultar los trabajos de Bellosta et al., 2004 y de Neuvonen et al., 2006). La administración simultánea de 80 mg de simvastatina diariamente y de 80 mg de fenofibrato al día no origina una interacción farmacocinética clínicamente importante (Bergman et al., 2004). Se obtuvieron resultados similares en un estudio realizado con 10 mg de rosuvastatina al día (dosis pequeñas), a la que se agregaron 67 mg de fenofibrato tres veces al día. Cuando se administran los estatínicos con niacina es probable que la miopatía provenga de la mayor inhibición de la síntesis de colesterol en músculo de fibra estriada (interacción farmacodinámica).
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Los fármacos que interfieren en la oxidación de los estatínicos son los metabolizados predominantemente por CYP3A4 e incluyen algunos antibióticos macrólidos (como eritromicina); antimicóticos azólicos (como itraconazol); ciclosporina, nefazodona y una fenilpiperazina antidepresora; inhibidores de proteasa de VIH y amiodarona (Alsheikh-Ali y Karas, 2005; Bellosta et al., 2004; Corsini, 2003). Las interacciones farmacocinéticas en cuestión se vinculan con mayores concentraciones plasmáticas de los estatínicos y sus metabolitos activos. La atorvastatina, la lovastatina y la simvastatina son metabolizadas predominantemente por CYP3A4 y 3A5. La fluvastatina es metabolizada en 50 a 80% por CYP2C9 hasta la forma de metabolitos inactivos, pero también contribuyen a tal función CYP2A4 y CYP2C8. Sin embargo, la pravastatina no es metabolizada en grado apreciable por el sistema de CYP y es excretada sin modificaciones por la orina. CYP3A4 no metaboliza extensamente la pravastatina, la fluvastatina y la rosuvastatina. Existe menor posibilidad de que la pravastatina y la fluvastatina originen miopatías y se utilicen con algunos de los fármacos predisponentes. No obstante, dado que se han notificado casos de miopatía con ambos fármacos, hay que comparar con gran cuidado los beneficios de la combinación terapéutica con cualquier estatínico, y el riesgo de miopatía. La rosuvastatina no es transformada en grado apreciable por oxidación, pero se han notificado casos de miopatía, particularmente con el uso concomitante de gemfibrozilo (Schneck et al., 2004). La experiencia con pitavastatina es escasa. No se han publicado datos en cuanto a la miopatía y la rabdomiólisis que podrían surgir con su uso.
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A pesar de que rara vez aumentan 10 veces las concentraciones de CK, muchos sujetos señalan mialgias mientras reciben estatínicos, y no se sabe si son causadas por el fármaco. En un estudio clínico con 20 000 sujetos asignados aleatoriamente para recibir 40 mg de simvastatina al día, o placebo, se observó en cinco años del estudio que 33% de los sujetos señalaron mialgias cuando menos una vez, tomaran el fármaco activo o recibieran placebo (Heart Protection Study Collaborative Group, 2002). Según señalamientos, la reposición de vitamina D en individuos con hipovitaminosis D disminuye la frecuencia de mialgias causadas por estatínicos y mejora la tolerancia a los fármacos (Ahmed et al., 2009). Habría que confirmar tal observación, pero pudiera tener importancia porque la hipovitaminosis mencionada se acompaña de miopatía, resistencia a la insulina y una mayor incidencia de CVD (Lee et al., 2008).
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Embarazo. No se ha corroborado la inocuidad de los estatínicos durante el embarazo. Es mejor que no los consuman las mujeres que intenten concebir. En los años de procreación, las mujeres que reciben tales fármacos deben utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces (cap. 40). También se recomendará a las madres que amamantan a sus hijos que no reciban estatínicos.
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Usos terapéuticos. Cada estatínico tiene una dosis pequeña inicial recomendada que disminuye 20 a 30% el nivel de LDL-C. Los sujetos dislipidémicos por lo común prosiguen con su dosis inicial y no se les ajusta para alcanzar el nivel prefijado de LDL-C, y por esta razón existe con ellos el problema del “tratamiento insuficiente”. Por tal causa, es recomendable comenzar con una dosis con la cual se alcance el objetivo terapéutico de un individuo, en lo que toca a la disminución de LDL-C. Por ejemplo, si el paciente tiene 150/100 ml de LDL-C como cifra inicial y para alcanzar el objetivo de 100 mg/100 ml se necesita disminución de 33% de tal cifra, debe comenzar su tratamiento con las dosis que, en opinión de los expertos, logrará tal meta (cuadro 31-10).
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La síntesis de colesterol por el hígado alcanza su máximo entre las 0 h y las 2:00 h. En consecuencia, habrá que consumir en la noche los estatínicos cuya semivida es de 4 h o menos (todos, salvo la atorvastatina y la rosuvastatina).
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La dosis iniciales recomendadas de lovastatina es de 200 mg y con ella se logra eficacia un poco mayor si se le ingiere con la cena, que si se le toma a la hora de acostarse, aunque esta última dosis es preferible a no administrar el fármaco. Las dosis de lovastatina pueden aumentarse cada tres a seis semanas hasta un máximo de 80 mg/día; la dosis mencionada es un poco más eficaz (2 a 3%) si se divide en dos dosis de 40 mg al día. La lovastatina en dosis de 20 mg se expende en combinación con 500, 750 o 1 000 mg de niacina de liberación extendida. Pocos pacientes constituyen candidatos adecuados para esta combinación de dosis fijas (consúltese la sección de “Ácido nicotínico” en párrafos siguientes).
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La dosis inicial aprobada de simvastatina en casi todos los enfermos es de 20 mg a la hora de acostarse, salvo que la disminución de LDL-C necesaria rebase el 45% o el individuo sea un paciente de alto riesgo con prevención secundaria, caso en el cual conviene que la dosis inicial sea de 40 mg. La dosis máxima es de 80 mg y el fármaco deberá ingerirse a la hora de acostarse. En el caso de personas que reciben ciclosporina, fibratos o niacina, la dosis diaria no debe exceder de 20 mg. En el mercado se dispone de simvastatina en dosis de 20 mg en combinación con 500, 750 o 1 000 mg de niacina de liberación extendida. Consúltese la sección sobre “ácido nicotínico”.
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El tratamiento con pravastatina se comienza con dosis de 20 a 40 mg que pueden aumentarse a 80 mg; el fármaco se administrará a la hora de acostarse. La pravastatina es un hidroxiácido, razón por la cual los secuestradores de ácidos biliares se ligarán a ella y disminuirán su absorción. En la práctica día a día, rara vez la situación anterior es problemática, porque es necesario ingerir las resinas antes de las comidas y la pravastatina se consumirá a la hora de acostarse. El fármaco también se expende combinado con aspirina “neutralizada”. El clínico debe comparar la pequeña ventaja de combinar los dos fármacos, con las desventajas inherentes de combinaciones de dosis fijas.
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La dosis inicial de fluvastatina es de 20 o 40 mg y la máxima de 80 mg/día. Como con la pravastatina, se administra como un hidroxiácido que se ingiere al acostarse, horas después de consumir un secuestrante de ácidos biliares (si hay tal combinación).
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La atorvastatina tiene una semivida larga que permite administrarla en cualquier hora del día. La dosis inicial es de 10 mg y la máxima de 80 mg/día. Se le expende en combinación con la amlodipina, bloqueante de conductos de calcio, para sujetos con hipertensión o angina de pecho y también contra la hipercolesterolemia. El clínico debe comparar cualquier ventaja de la combinación, con los riesgos y desventajas que conlleva.
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La rosuvastatina se obtiene en dosis que varían entre 5 y 40 mg. Su semivida es de 20 a 30 h y puede ser consumida en cualquier hora del día. La experiencia acumulada con ella es escasa, razón por la cual el tratamiento debe emprenderse con 5 a 10 mg al día, con incrementos graduales si son necesarios, hasta que se defina mejor la incidencia de miopatía. Si se utiliza la combinación de gemfibrozilo y rosuvastatina, la dosis de esta última no debe exceder de 10 mg.
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La pitavastatina se expende en dosis de 1, 2 y 4 mg. Es escasísima la experiencia con ella después de su introducción en el mercado. El gemfibrozilo aminora la eliminación de pitavastatina e incrementa sus concentraciones en sangre. En consecuencia, habrá que administrar dicho fármaco con gran cautela, si es que se usa, en combinación con la pitavastatina.
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La selección de estatínicos debe basarse en su eficacia (disminución de LDL-C) y costos. Se han utilizado inocuamente tres fármacos (lovastatina, simvastatina y pravastatina) en estudios en que participaron miles de personas durante cinco años o más. Hay que considerar los registros corroborados de inocuidad de tales estatínicos, en particular cuando se comienza su uso en sujetos más jóvenes. Una vez emprendido el tratamiento con los fármacos, casi siempre es permanente y por toda la vida. Se recomiendan cuantificaciones iniciales de ALT y repetirlas cada tres a seis meses; si ALT es normal después de los primeros tres a seis meses, no será necesario repetir el estudio, excepto una vez cada seis a 12 meses. Las mediciones de CK no se necesitan sistemáticamente, salvo que la persona también reciba un fármaco que agrave el riesgo de miopatía. La miopatía puede aparecer meses o años después de comenzar el uso de la combinación de fármacos y por ello es poco probable que la cuantificación sistemática en busca del incremento acompañante de la creatina cinasa siempre anticipe el comienzo del problema, incluso si se realiza cada tres a cuatro meses.
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Uso de estatínicos para niños. En EUA se ha aprobado el uso de algunos estatínicos para niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota. Atorvastatina, lovastatina y simvastatina están indicadas para niños de 11 años y mayores y la pravastatina, para niños de ocho años y mayores.
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Estatinas en combinación con otros fármacos hipolipemiantes. Los estatínicos en combinación con las resinas que ligan ácidos biliares como son colestiramina y colestipol permiten disminuciones en el nivel de LDL-C, 20 a 30% mayores que las que se logran con los estatínicos solos. Datos preliminares indican que el clorhidrato de colesevelam agregado a un estatínico disminuye el nivel de LDL-C, 8 a 16% más que los estatínicos solos. La niacina también incrementa los efectos de los estatínicos pero se agrava la aparición de miopatía cuando las dosis de estos últimos rebasan 25% de la máxima (p. ej., 20 mg de simvastatina o de atorvastatina) junto con la niacina. La combinación de un fibrato (clofibrato, gemfibrozilo o fenofibrato) con un estatínico es particularmente útil en personas con hipertrigliceridemia y niveles altos de LDL-C; la combinación anterior agrava el riesgo de miopatía, pero por lo común es segura con un fibrato, en su dosis máxima usual, y un estatínico que no exceda más de 25% de su dosis máxima. El fenofibrato, que tiene la menor capacidad de interferir en el metabolismo de estatínicos, al parecer es el fibrato más inocuo para utilizar con ellos (Prueksaritanont et al., 2002b). La administración triple que incluya las resinas, niacinas y estatínicos puede disminuir incluso 70% el nivel de LDL-C. El vytorin, combinación fija de simvastatina (10, 30, 40 u 80 mg) y ezetimibe (10 mg), disminuyó incluso 60% la cantidad de LDL-C a las 24 h.
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Secuestradores de ácidos biliares
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Los dos secuestradores de ácidos biliares o resinas probados (colestiramina y colestipol) son algunos de los hipolipemiantes más antiguos y probablemente los más inocuos, porque no son absorbidos en el intestino. Las resinas son recomendables también para sujetos de 11 a 20 años de vida. Los estatínicos tienen tanta eficacia como fármacos únicos, al grado que las resinas muy a menudo se utilizan como segundos fármacos si con los primeros no disminuye en grado suficiente la cantidad de LDL-C. Si se utilizan junto con un estatínico, la colestiramina y el colestipol por lo común se administran en dosis submáximas. Las dosis máximas disminuyen el nivel de LDL-C incluso 25%, pero se acompañan de efectos inaceptables en vías gastrointestinales (timpanismo y estreñimiento) que limitan el cumplimiento de órdenes clínicas. El colesevelam es un nuevo secuestrante de ácidos biliares que se prepara en la forma de un gel anhidro y se ingiere en forma de tableta o polvo que se mezcla con agua hasta la forma final de suspensión ingerible; disminuye 18% el nivel de LDL-C en dosis máximas; no se ha estudiado en niños o mujeres embarazadas su inocuidad y eficacia.
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Aspectos químicos. La colestiramina y el colestipol (figura 31-3) son resinas de intercambio aniónico. La primera es un polímero del estireno y el divinilbenzeno, cuyos sitios activos se forman a partir de los grupos de trimetilbencilamonio, es una amina cuaternaria. El segundo, copolímero de la dietilentetramina y el 1-cloro-2,3-epoxipropano, es una mezcla de diaminas terciarias y cuaternarias. La colestiramina y el colestipol son polvos higroscópicos que se administran en la forma de sales cloruro y son insolubles en agua. El colesevelam es un polímero; poli (clorhidrato de alilamina) con enlaces cruzados con la epiclorohidrina y alquilado con 1-bromodecano y bromuro de (6-bromohexilo)-trimetilamonio; es un gel hidrófilo insoluble en agua.
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Mecanismo de acción. Los secuestradores de ácidos biliares tienen carga muy positiva y se ligan a los ácidos biliares con carga negativa. Ante su gran tamaño molecular las resinas no se absorben y por las heces se secretan los ácidos biliares ligados. Más de 95% de los ácidos biliares normalmente son reabsorbidos, razón por la cual la interrupción de tal proceso agota su fondo común y se intensifica su síntesis por el hígado. Como consecuencia, disminuye el contenido del colesterol hepático y ello estimula la producción de receptores de LDL, efecto semejante al de los estatínicos. El aumento de los receptores de LDL del hígado incrementa la eliminación de los mismos y aminora las concentraciones de LDL-C, pero tal efecto es superado parcialmente por la mayor síntesis de colesterol, causada por el incremento en la cantidad de reductasa de HMG-CoA. La inhibición de la actividad de reductasa por un estatínico hace que aumente sustancialmente la eficacia de las resinas.
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El incremento en la producción de ácidos biliares inducido por resinas se acompaña de aumento en la síntesis de triglicéridos por el hígado, que tiene trascendencia en sujetos con notable hipertrigliceridemia (nivel inicial de triglicéridos > 250 mg/100 ml). En estos pacientes la administración de secuestradores de ácidos biliares puede ocasionar aumento notable de triglicéridos. El empleo del colesevelam para disminuir el LDL-C en pacientes hipertrigliceridémicos debe acompañarse de mediciones frecuentes (cada una a dos semanas) de los triglicéridos, con el sujeto en ayunas, hasta que se estabilicen, o será mejor no usar el colesevelam en ellos.
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Efectos en las concentraciones de lipoproteínas. La disminución del LDL-C por acción de las resinas depende de la dosis. Dosis de 8 a 12 g de colesteramina o de 10 a 15 g de colestipol se acompañan de disminuciones de 12 a 18% en LDL-C. Las dosis máximas (24 g de colesteramina y 30 g de colestipol) pueden disminuir incluso 25% la cantidad de LDL-C, pero causarán efectos adversos en vías gastrointestinales y casi no son tolerados por muchos enfermos. Bastan una o dos semanas para alcanzar la reducción máxima de LDL-C con una dosis particular de resina. En individuos con cifras normales de triglicéridos éstos pueden aumentar de manera transitoria y después volver a la cifra inicial. Las concentraciones de HDL-C aumentan 4 a 5%. La combinación de estatínicos y resinas o de niacina y resinas disminuye incluso 40 a 60% el nivel de LDL-C. El colesevelam en dosis de 3 a 3.75 g disminuye 9 a 19% la cantidad de LDL-C.
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Efectos secundarios e interacciones farmacológicas. Las resinas por lo común son inocuas, ya que no se absorben a nivel general. Se les administra en la forma de cloruros (sales), y por ello se han señalado casos raros de acidosis hiperclorémica. La hipertrigliceridemia intensa constituye una contraindicación para utilizar la colestiramina y el colestipol, porque dichas resinas incrementan las concentraciones de triglicéridos. No se cuenta con datos suficientes respecto al efecto del colesevelam en las cifras de triglicéridos.
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La colestiramina y el colestipol se distribuyen en la forma de polvo que debe mezclarse con agua, y así se obtiene una papilla espesa. La sensación “granulosa” no es agradable inicialmente para algunos pacientes, aunque puede ser tolerada después. El colestipol se distribuye en comprimidos que disminuyen la molestia de la granulosidad, pero no los síntomas de vías gastrointestinales. El colesevelam se expende en la forma de una cápsula dura que absorbe agua y se forma así un material gelatinoso blando que supuestamente lleva al mínimo la posibilidad de irritación de vías gastrointestinales.
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Las personas que ingieren colestiramina y colestipol se quejan de timpanismo y dispepsia, molestias que pueden disminuir sustancialmente si se hace una suspensión en líquido varias horas antes de ingerirlos (p. ej., las dosis que se usarán en las noches se pueden mezclar en la mañana y refrigerar, y hacer la situación inversa).
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Puede surgir estreñimiento aunque a veces se evita por la ingesta diaria de cantidades adecuadas de agua y derivados de llantén (Psyllium), si es necesario. Existe menor posibilidad de que el colesevelam ocasione dispepsia, timpanismo y estreñimiento, que se observan en individuos que reciben colestiramina o colestipol.
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La colestiramina y el colestipol se ligan e interfieren en la absorción de muchos fármacos, como tiazidas del tipo de la furasemida; propranolol, L-tirosina, digoxina, warfarina, y algunos de los estatínicos. El efecto de los dos fármacos mencionados en la absorción de muchos medicamentos no se ha estudiado y por esta razón es prudente administrar todos ellos 1 h antes o 3 a 4 h después de una dosis de colestiramina o colestipol. Al parecer el colesevelam no interfiere en la absorción de vitaminas liposolubles o de fármacos como digoxina, lovastatina, warfarina, metoprolol, quinidina y ácido valproico. La concentración máxima y el AUC del verapamilo de liberación sostenida disminuyen 31 y 11%, respectivamente, si junto con dicho fármaco se administra colesevelam y el efecto de este último en la absorción de otros medicamentos no ha sido estudiado, pero es prudente recomendar a los pacientes que reciban los demás fármacos 1 h antes o 3 a 4 h después de administrar una dosis de colesevelam.
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Presentaciones y usos. Se puede obtener la resina de colestiramina a granel (con cucharitas que miden dosis de 4 g) o en sobres individuales de 4 g. Se le agregan saborizadores para mejorar su sabor. Los preparados “dietéticos” contienen edulcorantes artificiales y no sacarosa. Se puede obtener clorhidrato de colestipol a granel, en sobres individuales con 5 g de colestipol o en tabletas de 1 g.
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Es importante, no ingerir las resinas secas. Las formas en polvo de colestiramina (4 g/dosis) y de colestipol (5 g/dosis) se mezclan con líquido (agua o jugo de frutas) y su consistencia es semilíquida o se mezclan con hielo triturado en una licuadora. En circunstancias óptimas habrá que tomar antes del desayuno y antes de la cena resinas y comenzar con una cuchara medidora o un sobre dos veces al día para aumentar la dosis después de algunas semanas, según se necesite y tolere. Los pacientes no deben tomar más de dos dosis (cuchara medidora o sobre) dos veces al día.
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El clorhidrato de colesevelam se distribuye en una tableta sólida que contiene 0.625 g de colesevelam y en polvo en sobres de 3.75 o 1.875 g. La dosis inicial es de tres tabletas dos veces al día, con los alimentos, o seis tabletas con una comida. Las tabletas deberán mezclarse con líquido. La dosis máxima diaria es de siete tabletas (4.375 g). El polvo de los sobres se suspende en primer lugar en 125 o 250 ml de agua que la persona ingerirá con la comida. La frecuencia de administración del polvo en sobres que contiene 3.75 g es de una vez al día y si contiene 1.875 g es de dos veces al día.
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Niacina (ácido nicotínico)
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La niacina es el ácido nicotínico (ácido piridina-3-carboxílico), es uno de los medicamentos más antiguos utilizados para tratar la dislipidemia, y modifica en forma positiva casi todos los parámetros de lípidos.
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La niacina es una vitamina del complejo B hidrosoluble que actúa como vitamina sólo después de que es convertida en NAD o NADP, y su estructura es de amida. La niacina y su amida pueden ser ingeridas como fuente de niacina, en lo que toca a su acción como vitamina, pero sólo la niacina modifica las cifras de lípidos. Para lograr los efectos hipolipidémicos se necesitan dosis mayores que las requeridas para obtener sus efectos vitamínicos. Es el mejor medicamento con que se cuenta para incrementar la concentración de HDL-C (30 a 40%); también disminuye 35 a 45% las concentraciones de triglicéridos (con la misma eficacia que los fibratos y los estatínicos más eficaces) y disminuye 20 a 30% el LDL-C. La niacina también es el único producto hipolipidémico que disminuye significativamente la Lp(a). A pesar de sus efectos saludables en los lípidos, genera efectos adversos que limitan su uso (ver “Efectos secundarios” más adelante).
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Mecanismo de acción. En el tejido adiposo la niacina inhibe la lipólisis de triglicéridos por medio de la lipasa hormonosensible, que aminora el transporte de ácidos grasos libres del hígado y también la síntesis de triglicéridos por esa glándula. La niacina y compuestos similares (como 5-metilpirazina-2-carboxílico-4-óxido, acipimox) puede ejercer sus efectos en la lipólisis al inhibir la adenililciclasa de adipocitos. Se ha identificado un GPCR de la niacina que se ha llamado GPR109A; se acopla con Gi (Wise et al., 2003); su mRNA se expresa fuertemente en el tejido adiposo y el bazo, sitios de unión de gran afinidad con ácido nicotínico (Lorenzen et al., 2001). Al actuar en dicho receptor, la niacina estimula la vía de Gi-adenililciclasa en los adipocitos, inhibe la producción de AMP cíclico y aminora la actividad de lipasa hormonosensible, la lipólisis de triglicéridos y la liberación de ácidos grasos libres. La sustancia en cuestión también puede inhibir una enzima cineticolimitante de la síntesis de triglicéridos, que es la diacilglicerol aciltransferasa-2 (Ganji et al., 2004).
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En el hígado, la niacina aminora la síntesis de triglicéridos al inhibir la síntesis y la esterificación de ácidos grasos, efectos que incrementan la degradación de apoB. Al disminuir la síntesis de triglicéridos también disminuye la producción de VLDL por el hígado, lo que explica menores concentraciones de VLDL. La niacina también intensifica la actividad de LPL, que induce la eliminación de quilomicrones y de triglicéridos y de VLDL. La niacina incrementa el HDL-C al disminuir la eliminación fraccionada de apoA-I en HDL y no incrementa la síntesis de HDL; tal efecto depende de disminución en la captación de HDL-apoA-I por el hígado, pero no de ésteres de colesterilo, con el cual incrementa el contenido de apoA-I en el plasma y también el transporte inverso de colesterol. En los macrófagos, la niacina estimula la expresión del receptor CD36 captador y el exportador de colesterol ABCA1. El efecto neto de la niacina en monocitos (“células de espuma”) es la disminución del contenido de colesterol celular, mediado por HDL (Rubic et al., 2004).
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Efectos en las concentraciones de lipoproteínas plasmáticas. La niacina cristalina o común en dosis de 2 a 6 g/día disminuye 35 a 50% los triglicéridos, y su máximo efecto se produce en término de cuatro a siete días. Con dosis de 4.5 a 6 g/día se pueden obtener disminuciones de 25% en LDL-C pero se necesita el transcurso de tres a seis semanas para lograr el efecto máximo. HDL-C aumenta en menor grado en individuos cuyos niveles son menores de 35 mg/100 ml que en los que tienen concentraciones más grandes.
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Absorción, destino y excreción. Las dosis farmacológicas de la niacina cristalina utilizada para tratar la dislipidemia se absorben casi por completo y en término de 30 a 60 min se alcanzan las concentraciones plasmáticas máximas (incluso 0.24 mmol). La semivida es de unos 60 min y ello explica la necesidad de administrar tal sustancia dos a tres veces al día. Con dosis menores, casi toda la niacina es captada por el hígado y en la orina aparece sólo el metabolito mayor, que es el ácido nicotinúrico. Con dosis mayores se excreta por la orina una proporción mayor de la sustancia en la forma de ácido nicotínico original.
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Efectos secundarios. Dos de los efectos adversos de la niacina que son la hiperemia facial y la dispepsia, limitan el cumplimiento de órdenes terapéuticas. Los efectos en la piel incluyen la hiperemia y el prurito de la cara y mitad superior del tronco, erupciones y acantosis nigricans. La hiperemia y el prurito acompañante son mediados por prostaglandinas; la primera empeora cuando se comienza el tratamiento o aumenta las dosis pero cesa en casi todos los pacientes después de una a dos semanas de recibir en forma estable las dosis. La ingestión de un comprimido de ácido acetilsalicílico diariamente alivia la hiperemia en muchos enfermos y ésta reaparece si la persona deja de recibir una o dos dosis y es más probable que la molestia surja cuando se consume la niacina con bebidas calientes (café o té) o con las que contienen etanol. La hiperemia o congestión cutánea se lleva al mínimo si se emprende el tratamiento con dosis pequeñas (100 a 250 mg dos veces al día) o si el medicamento se ingiere después del desayuno o de la cena. La sequedad cutánea, molestia frecuente, puede ser aliviada con humectantes y la acantosis nigricans por medio de lociones o cremas que contengan ácido salicílico. Existe menor posibilidad de que aparezca dispepsia y episodios más raros de náusea, vómito y diarrea si la persona ingiere el fármaco después de una comida. Es importante que las personas con los antecedentes de ulceropatía péptica no reciban niacina, porque pueden activar tal lesión.
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Los efectos adversos más comunes y graves desde el punto de vista médico son la hepatotoxicidad que se manifiesta por incremento del nivel de las transaminasas séricas y por hiperglucemia. Según señalamientos, causan tal manifestación grave en el hígado la niacina cristalina y la de liberación sostenida, sintetizada para disminuir la hiperemia y el prurito. Una niacina de liberación extendida al parecer tiene una capacidad menor de causar hepatotoxicidad grave tal vez porque se administra sólo una vez al día en vez de hacerlo con mayor frecuencia. La incidencia de hiperemia y prurito con dicha presentación no difiere mucho de la observada con la niacina cristalina. Quizá surja hepatotoxicidad grave si la persona recibe más de 2 g de preparados de liberación sostenida, adquiridos sin receta. Las personas afectadas presentan fatiga y debilidad similares a las del cuadro de resfriado común. Por lo regular aumentan las cifras de aspartato transaminasa y de ALT, disminuyen las de albúmina sérica y también lo hacen en forma sustancial las de colesterol total y de LDL-C. De hecho, hay que considerar como signo de toxicidad por niacina las disminuciones de 50% o más en LDL-C en sujetos que reciben dicha vitamina.
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En individuos con diabetes mellitus hay que usar con gran cautela la niacina, porque la resistencia a la insulina inducida por tal vitamina puede originar hiperglucemia profunda. El uso de la niacina en diabéticos suele obligar a emprender la insulinoterapia. En un estudio de personas con diabetes tipo 2 que recibían niaspam, en 4% hubo interrupción del uso del fármaco por control inadecuado de la glucemia (Grundy et al., 2002). Si se administra niacina a sujetos con diabetes diagnosticada o sospechada, habrá que medir por lo menos cada semana la glucemia hasta que se corrobore su estabilidad. La niacina también incrementa la concentración de ácido úrico y puede reactivar la gota. El antecedente de esta última constituye una contraindicación relativa para usar niacina. Entre los efectos adversos raros y reversibles están la ambliopía y la maculopatía tóxicas. También se han señalado casos de taquiarritmias y fibrilación auriculares más frecuentemente en ancianos. La niacina, en las dosis utilizadas en seres humanos, se ha vinculado con defectos congénitos en animales de experimentación y no debe usarse en embarazadas.
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Usos terapéuticos. La niacina está indicada en casos de hipertrigliceridemia y aumento del nivel de LDL-C, y es particularmente útil en sujetos con dicho trastorno y con menores niveles de HDL-C. La niacina se distribuye en dos presentaciones; la cristalina (de liberación inmediata o simple) se expende en tabletas que se disuelven rápidamente después de ingeridas. La presentación de liberación sostenida es aquella que libera continuamente niacina 6 a 8 h después de ingerida. NIASPAN es el único preparado de la niacina aprobado en Estados Unidos por la FDA para tratar la dislipidemia y también se necesita prescripción médica para obtenerlo.
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Las tabletas de niacina cristalina se pueden adquirir sin prescripción médica, con diversas potencias, en tabletas de 50 hasta 500 mg. Para llevar al mínimo la hiperemia facial y el prurito es mejor comenzar con una dosis pequeña (p. ej., 100 mg dos veces al día después del desayuno y la cena). Es posible aumentar poco a poco las dosis cada siete días en incrementos de 100 a 200 mg hasta llegar a un total diario de 1.5 a 2 g. Después de usar dos a cuatro semanas tal dosis, habrá que medir el nivel de transaminasas, albúmina sérica, glucosa con sujeto en ayunas y ácido úrico. También hay que medir los lípidos y aumentar todavía más la dosis hasta obtener el efecto buscado en los lípidos plasmáticos. Una vez que se alcanza una dosis estable habrá que extraer sangre cada tres a seis meses para medir los diversos efectos tóxicos.
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El empleo de niacina y un estatínico en forma simultánea puede ocasionar miopatía y por ello habrá que administrar este último en una dosis que no exceda de 25% de la máxima. Se orientará al enfermo a que interrumpa el tratamiento si surgen mialgias similares a las de un cuadro gripal. Las mediciones sistemáticas de creatina cinasa en individuos que reciben niacina y estatínicos no asegura que se detectará una miopatía grave antes de que comiencen los síntomas, porque se ha sabido de la aparición de tal problema incluso años después de utilizar juntos la niacina y un estatínico.
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Los preparados de niacina de liberación sostenida que se obtienen sin prescripción médica y el NIASPAN son eficaces en una dosis diaria total de 2 g. Todas las dosis de niacina de liberación sostenida pero en particular las dosis que exceden los 2 g/día según señalamientos, causan hepatotoxicidad que puede surgir poco después de iniciar el tratamiento o incluso después de años de uso (Knopp et al., 2009). La posibilidad de daño grave del hígado debe impedir el uso de preparados que se obtienen sin receta en casi todos los pacientes, incluidos los que han recibido una dosis equivalente de niacina cristalina sin efectos adversos, durante muchos años y en quienes se considera cambiar a un preparado de liberación sostenida. NIASPAN tiene una menor capacidad de causar efectos tóxicos en el hígado.
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Derivados de ácido fíbrico: activadores de PPAR
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Historia. En 1962, Thorp y Waring señalaron que el etilclorofenoxiisobutirato disminuía los lípidos en ratas. En 1967 en Estados Unidos se aprobó el uso de la forma éster (clofibrato) y se convirtió en el hipolipidémico recetado con mayor frecuencia. Sin embargo, su uso disminuyó extraordinariamente después de que la Organización Mundial de la Salud (OMS) notificó que a pesar de que clofibrato disminuía 9% las concentraciones de colesterol, no aminoraba la frecuencia de problemas cardiovasculares letales, aunque disminuía el número de infartos no letales. En el grupo que recibió clofibrato fue significativamente mayor la cifra de mortalidad total. La mayor mortalidad provino de múltiples causas, incluida la colelitiasis. La interpretación de estos resultados negativos fue sesgada por el hecho de que no se analizaron los datos con arreglo al principio de “intención de tratar”. El análisis ulterior demostró que el incremento manifiesto en la mortalidad extracardiaca no persistió en pacientes que recibieron clofibrato después de que se interrumpió el uso del fármaco (Heady et al., 1992). Prácticamente se abandonó el uso del clofibrato después de que la OMS publicó los resultados de un estudio hecho en 1978. En Estados Unidos aún se consigue el clofibrato y otros dos fibratos que son el gemfibrozilo y el fenofibrato.
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Dos estudios ulteriores en que participaron solamente varones señalaron efectos favorables de la administración del gemfibrozilo en problemas cardiacos letales y no letales, sin incremento en la morbilidad ni en la mortalidad (Frick et al., 1987; Rubins et al., 1999). Un tercer estudio hecho en varones y mujeres indicó un número menor de problemas en un subgrupo caracterizado por cifras altas de triglicérido y bajas de HDL-C (Haim et al., 1999).
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Aspectos químicos. El clofibrato, que es el prototipo de derivados del ácido fíbrico, es el éster etílico del p-clorofenoxiisobutirato. Es un ácido fenoxipentanoico no halogenado y por ello es distinto de los fibratos halogenados. Se han obtenido diversos análogos del ácido fíbrico (como el fenofibrato, el bezafibrato y el ciprofibrato) y se utilizan en Europa y otros países (véase la figura 31-4, que incluye sus fórmulas estructurales).
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Mecanismo de acción. A pesar de que se han realizado estudios extensos en seres humanos, no se conocen en detalle los mecanismos por los que los fibratos disminuyen la lipoproteína o aumentan la HDL. Investigaciones recientes sugieren que muchos de los efectos de estos compuestos en los lípidos sanguíneos son mediados por su interacción con receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPAR, peroxisome proliferator-activated receptors) (Karsten et al., 2000), que regula la transcripción génica. Se han identificado tres isotipos de PPAR (α, β y γ). Los fibratos se ligan a PPARα expresado predominantemente en el hígado, tejido adiposo pardo, y en menor magnitud en riñones, corazón y músculo de fibra estriada. Los fibratos disminuyen los triglicéridos por estimulación de la oxidación de ácidos grasos mediada por PPARα, mayor síntesis de LPL y menor expresión de apoC-III. El incremento de LPL estimularía la eliminación de lipoproteínas con abundantes triglicéridos. La disminución de la producción de apoC-III por el hígado, que actúa como inhibidor del procesamiento lipolítico y de la eliminación mediada por el receptor, estimularía la eliminación de VLDL. Los incrementos de HDL-C mediados por fibrato dependen de estimulación de la expresión de apoA-I y apoA-II por parte de PPARα, lo cual hace que aumenten las concentraciones de HDL. Para esta última función de incremento es más eficaz el fenofibrato que el gemfibrozilo.
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La LDL aumenta en muchos enfermos tratados con gemfibrozilo, en particular los que tienen hipertrigliceridemia. Sin embargo, dichas concentraciones no cambian o disminuyen en otros, en particular aquellos cuyas cifras de triglicéridos no están elevadas o que reciben un fármaco de la segunda generación como fenofibrato, bezafibrato o ciprofibrato. La disminución de la cantidad de LDL pudiera provenir en parte de cambios de contenido de colesterol y triglicéridos de LDL y son mediados por CETP; tales cambios alteran la afinidad de LDL por su receptor. También hay datos de que el incremento de la producción de SREBP-1 por el hígado, mediada por PPARα, incrementa la expresión de los receptores de LDL hepáticos (Kersten et al., 2000). Por último, los fibratos disminuyen la concentración plasmática de partículas LDL pequeñas, densas, de más fácil oxidación (Vakkilainen et al., 2003).
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Muchos de los fármacos de ácido fíbrico pueden tener efectos antitrombóticos que incluyen inhibición de la coagulación e intensificación de la fibrinólisis. Estos efectos positivos también podrían modificar los puntos finales cardiovasculares, por mecanismos no vinculados con actividad hipolipidémica alguna.
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Efectos en las concentraciones de lipoproteínas. Los efectos de los derivados del ácido fíbrico en la cantidad de lipoproteínas difieren ampliamente; dependen del perfil inicial de lipoproteína, de la presencia o ausencia de una hiperlipoproteinemia genética, de las influencias ambientales coexistentes y del fibrato específico utilizado.
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Entre los individuos con mayor sensibilidad a los fibratos están los que tienen hiperlipoproteinemia de tipo III (disbetalipoproteinemia) (Mahley y Rall, 2008). Se advierte disminución impresionante en los triglicéridos y colesterol altos y pueden mostrar regresión completa los xantomas tuberoeruptivos y palmares. También mejoran la angina y la claudicación intermitente.
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En individuos con hipertrigliceridemia leve (triglicéridos en un nivel menor de 400 mg/100 ml), la administración de fibrato disminuye las concentraciones de triglicéridos incluso 50% y aumenta las concentraciones de HDL-C aproximadamente 15%; las cifras de LDL-C no cambian o inclusive aumentan. Los fármacos de la segunda generación como fenofibrato, bezafibrato y ciprofibrato disminuyen la VLDL, en un grado semejante al que genera el gemfibrozilo, pero también hay mayor posibilidad de que disminuyan 15 a 20% las cantidades de LDL. En personas con hipertrigliceridemia más notable (p. ej., 400 a 1 000 mg/100 ml), se observa una disminución similar en los triglicéridos, pero a menudo surgen incrementos de 10 a 30% en LDL. Los sujetos normotrigliceridémicos con hipercolesterolemia familiar heterocigota por lo común presentan pocos cambios en la cantidad de LDL con el gemfibrozilo; con los demás fármacos a base de ácido fíbrico en algunos pacientes puede haber disminuciones incluso de 20%.
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Por lo común los fibratos son los fármacos más indicados para tratar hipertrigliceridemia grave y el síndrome de quilomicronemia. El tratamiento primario incluye eliminar el alcohol y la mayor cantidad de grasa en la alimentación, como sea posible, pero los fibratos son útiles porque intensifican la eliminación de triglicéridos y disminuyen la síntesis de tales sustancias por el hígado. En individuos con el síndrome de quilomicronemia, la administración de fibratos como terapia de mantenimiento y una dieta con poca grasa hacen que los triglicéridos queden por debajo de 1 000 mg/100 ml y así evitan los episodios de pancreatitis.
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En un estudio quinquenal de varones hiperlipidémicos el gemfibrozilo disminuyó 10% el colesterol total y 11% el LDL-C; aumentó 11% la cantidad de HDL-C y disminuyó 35% la de triglicéridos (Frick et al., 1987). En forma global se advirtió una disminución de 34% en la suma de trastornos cardiovasculares letales y no letales, sin efecto alguno en la mortalidad total. No hubo mayor incidencia de cálculos vesiculares o de cánceres. El análisis por subgrupos sugirió que se produjo el máximo beneficio en los sujetos con los mayores niveles de VLDL, o combinación de VLDL y LDL y los que tuvieron las menores concentraciones de HDL-C (menos de 35 mg/100 ml). El gemfibrozilo puedo haber afectado los resultados al influir en la función plaquetaria, la síntesis de factores de coagulación o el tamaño de LDL. En un estudio reciente de prevención secundaria el gemfibrozilo disminuyó 22% el número de episodios de CHD letales y no letales, a pesar de que no tuvo efecto alguno en las concentraciones de LDL-C. Las cifras de HDL-C aumentaron 6%, lo cual pudo haber contribuido a los resultados favorables.
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Absorción, destino y eliminación. Todos los fibratos son absorbidos de manera rápida y eficiente (>90%), si se administran con una comida, pero su absorción es menos eficiente si se ingieren con el estómago vacío. El enlace éster es hidrolizado rápidamente y en término de 1 a 4 h se alcanzan las concentraciones plasmáticas máximas. Más de 95% de los medicamentos mencionados en el plasma están unidos a proteína, casi exclusivamente a albúmina. La semivida de los fibratos difiere en grado significativo y varía de 1.1 h (gemfibrozilo) a 20 h (fenofibrato). Los medicamentos de esta categoría se distribuyen ampliamente en todo el cuerpo y las concentraciones presentes en hígado, riñones e intestinos rebasan el nivel plasmático. El gemfibrozilo cruza la placenta. Los fibratos son excretados preferentemente en la forma de conjugados con glucurónido; 60 a 90% de la dosis ingerida es excretada por la orina y cantidades menores aparecen en las heces. La excreción de estos fármacos disminuye en la insuficiencia renal, aunque no hay tanta disminución de la excreción de gemfibrozilo en la insuficiencia renal, en comparación con la de otros fibratos. El uso de los fibratos está contraindicado en sujetos con insuficiencia renal.
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Efectos secundarios e interacciones farmacológicas. Los derivados del ácido fíbrico por lo común son tolerados de modo adecuado. En 5 a 10% de los pacientes pueden surgir efectos adversos, aunque muy a menudo no bastan para que el paciente interrumpa el consumo del fármaco. Incluso en 5% de los pacientes se advierten efectos secundarios en vías gastrointestinales. Otros efectos adversos son señalados pocas veces e incluyen erupción, urticaria, pérdida capilar, mialgias, fatiga, cefalea, impotencia y anemia. Se han señalado incrementos pequeños de las transaminasas del hígado y fosfatasa alcalina. Según señalamientos, el clofibrato, el bezafibrato y fenofibrato potencian la acción de los anticoagulantes orales, en parte al desplazarlos de sus sitios de fijación en la albúmina. Puede ser adecuada, si se comienza a administrar un fibrato, la medición seriada y cuidadosa del tiempo de protrombina y la disminución de la dosis del anticoagulante.
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En ocasiones surge un síndrome de miopatía en individuos que reciben clofibrato, gemfibrozilo o fenofibrato y a veces se observa incluso en 5% de los pacientes tratados con una combinación de gemfibrozilo y dosis mayores de estatínicos. Para disminuir el riesgo de que surja miopatía habrá que disminuir las dosis de estatínicos cuando se combina uno de ellos y un fibrato. Algunas interacciones farmacológicas pueden contribuir a tal respuesta adversa. El gemfibrozilo inhibe la captación de estatínicos por OATP1B1 del hígado; dicho fármaco también compite por las mismas transferasas de glucuronosilo que metabolizan a casi todos los estatínicos. Como consecuencia, es posible aumentar las concentraciones de los dos fármacos si se administran simultáneamente (Prueksaritanont et al., 2002b; Prueksaritanont et al., 2002c). Es importante señalar a las personas que reciben la combinación que se percaten de los posibles síntomas, y es importante vigilarlos a intervalos de tres meses por medio de la anamnesis cuidadosa y la cuantificación de los valores de CK hasta que se confirme que el perfil es estable. Los individuos que reciben fibratos como rosuvastatina deben ser vigilados con gran detenimiento e incluso si se utilizan dosis pequeñas de tal compuesto (5 a 10 mg), mientras se acumula más experiencia y conocimientos de la inocuidad de tal combinación específica. El fenofibrato es glucuronizado por enzimas que no intervienen en la glucuronidación de estatínicos. Así, existe menor posibilidad de que las combinaciones de fenofibrato-estatínicos causen miopatías que las combinaciones de gemfibrozilo y estatínicos. Todos los fibratos aumentan el carácter litógeno de la bilis. El clofibrato se ha vinculado con un mayor riesgo de formación de cálculos vesiculares.
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La insuficiencia renal constituye una contraindicación relativa para el uso de fármacos derivados del ácido fíbrico, como lo es la disfunción hepática. Es mejor no usar la combinación de estatínicos y fibrato en sujetos con deterioro de la función renal. Habrá que recurrir con cautela al gemfibrozilo y disminuir su dosis para tratar la hiperlipidemia de la insuficiencia renal. Es importante no usar fibratos en niños o embarazadas.
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Usos terapéuticos. Se dispone de clofibrato para administración oral, y la dosis usual es de 2 g/día en fracciones. Se usa poco, pero puede ser útil en personas que no toleran el gemfibrozilo ni el fenofibrato. El gemfibrozilo por lo común se administra en una dosis de 600 mg ingerida dos veces al día, 30 min antes del desayuno y de la cena. El fenofibrato se expende en dos presentaciones diferentes; la primera sintetizada fue el dimetiletiléster del ácido fenofíbrico, poco hidrosoluble y de mínima absorción. Dicho compuesto, después de ser captado por el hígado, es hidrolizado hasta producir ácido fenofíbrico, que es la fracción activa. En fecha reciente, se obtuvo una sal colínica del ácido fenofíbrico, muy soluble en agua y que se absorbe fácilmente. Sin embargo, los efectos de ambas presentaciones son similares en lo que se refiere a cambios en las concentraciones de lípidos plasmáticos (Grundy et al., 2005; Jones et al., 2009). Los preparados de dimetiletiléster de ácido fenofíbrico comprenden TRICOR y LOFIBRA. El primero (marca de fenofibrato) se expende en tabletas de 48 y 145 mg y la dosis diaria usual es de 145 mg. Se puede obtener el fenofibrato genérico en cápsulas que contienen 67, 134 y 200 mg. Dosis equivalentes son 145 mg de TRICOR y 200 mg de LOFIBRA. La sal colínica del ácido fenofíbrico (TRILIPIX) se distribuye en cápsulas de 135 y 45 mg. El TRILIPIX de 135 mg equivale al TRICOR de 145 mg y al LOFIBRA de 200 mg. Está indicado el uso de fenofibrato de colina para combinar con estatínicos (Jones et al., 2009). Los fibratos son los fármacos más indicados para tratar a sujetos hiperlipidémicos con hiperlipoproteinemia de tipo III y también a personas con hipertrigliceridemia intensa (más de 1 000 mg de triglicéridos/100 ml), en peligro de padecer pancreatitis. Los fibratos al parecer desempeñan un papel importante en sujetos con niveles altos de triglicéridos y bajos de HDL-C, vinculados con el síndrome metabólico o diabetes mellitus tipo 2 (Robins, 2001). Cuando se utilizan en los pacientes mencionados hay que cuantificar en forma seriada las LDL, y si aumentan, se necesita a veces agregar una dosis pequeña de un estatínico. Hoy muchos expertos en primer lugar añaden un estatínico (Heart Protection Study Collaborative Group, 2003) y después un fibrato, con base en el beneficio publicado de administrar el gemfibrozilo. Sin embargo, en estudios de puntos finales no se han evaluado las combinaciones de estatínicos y fibrato (American Diabetes Association, 2004). Si se usa la combinación anterior es importante vigilar con gran cuidado al enfermo en busca de miopatía.
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Ezetimibe e inhibición de la captación de colesterol de los alimentos
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En EUA el ezetimibe fue el primer compuesto para disminuir las concentraciones de LDL-C y colesterol total, que inhibe la absorción de colesterol por parte de los enterocitos del intestino delgado. Disminuye en promedio 20% las cifras de LDL-C y se le usa como complemento de los estatínicos.
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Historia. El ezetimibe (SCH58235) fue sintetizado por químicos farmacéuticos que estudiaban la inhibición de ACAT intestinal. Se observó que algunos compuestos inhibían la absorción de colesterol, pero por inhibición del transporte de colesterol en intestinos y no por ACAT.
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Mecanismos de acción. El ezetimibe inhibe la captación de colesterol en los intestinos por parte de enterocitos yeyunales, al inhibir la proteína de transporte NPC1L1 (Altmann et al., 2004; Davis et al., 2004).
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En ratones de tipo natural el ezetimibe inhibe en promedio 70% la absorción de colesterol; en ratones sin NPC1L1, la absorción de colesterol es 86% menor que en el caso de ratones naturales y el ezetimibe no ejerce efecto alguno en la absorción de tal alcohol (Altmann et al., 2004). El ezetimibe no modifica la absorción de triglicéridos en los intestinos. En los seres humanos dicho fármaco disminuyó 54% la absorción de colesterol y desencadenó un incremento compensador en la síntesis de dicho alcohol, que pudo ser inhibido con un inhibidor de la síntesis del mismo, como un estatínico (Sudhop et al., 2002). Se observó también una disminución sustancial de las cifras plasmáticas de esteroles vegetales (las concentraciones de campesterol y sitoesterol disminuyeron 48 y 41%, respectivamente), lo cual denotó que el ezetimibe también inhibe la absorción de esteroles vegetales por los intestinos.
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La consecuencia de inhibir la absorción del colesterol por los intestinos es la disminución en la incorporación del colesterol en los quilomicrones, ya que al ocurrir tal situación, disminuye el aporte de colesterol al hígado por los restos de quilomicrones. El menor contenido de colesterol de restos puede disminuir directamente en la aterogénesis, porque los restos de quilomicrones son lipoproteínas muy aterógenas. En modelos experimentales de dislipidemia de restos en animales, el ezetimibe disminuyó profundamente la ateroesclerosis inducida por alimentos (Davis et al., 2001a).
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La menor llegada de colesterol de intestinos al hígado por los restos de quilomicrones estimula la expresión de los genes hepáticos que regulan la expresión del receptor LDL y la biosíntesis de colesterol. La mayor expresión de los receptores de LDL por el hígado intensifica la captación de LDL-C desde el plasma. En consecuencia, el ezetimibe disminuye 15 a 20% las concentraciones de LDL-C (Gagné et al., 2002; Knopp et al., 2003).
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Combinación de ezetimibe y estatínicos. La eficacia máxima del ezetimibe para disminuir LDL-C es de 15 a 20% si se utiliza solo (Knopp et al., 2003); tal disminución equivale o es menor a la obtenida con dosis de 10 a 20 mg de casi todos los estatínicos. En consecuencia, la utilidad del ezetimibe como fármaco único en sujetos con mayores concentraciones de LDL-C al parecer se limita a un pequeño grupo de pacientes que no toleran los estatínicos.
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Las acciones del ezetimibe son complementarias a las de los estatínicos. Estos últimos, que inhiben la biosíntesis de colesterol, intensifican la absorción de colesterol por los intestinos (Miettinen y Gylling, 2003). El ezetimibe, que inhibe la absorción de colesterol por intestinos, intensifica la biosíntesis de dicho compuesto incluso 2.5 veces en animales de experimentación (Davis et al., 2001b). Los dos fármacos en combinación, evitan la mayor síntesis de colesterol inducida por ezetimibe y el incremento de la absorción de dicho compuesto inducida por los estatínicos. La combinación permite la disminución aditiva de la cantidad de LDL-C independientemente del estatínico utilizado (Ballantyne et al., 2004; Ballantyne et al., 2003; Melani et al., 2003).
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En Estados Unidos se ha aprobado el uso de una tableta por combinación que contiene 10 mg de ezetimibe y dosis diversas de simvastatina (10, 20, 40 y 80 mg). Con la máxima dosis de simvastatina (80 mg) aunada al ezetimibe (10 mg) la disminución promedio de LDL-C fue de 60%, cifra mayor que la alcanzada con cualquier estatínico como fármaco único (Feldman et al., 2004). A pesar de la enorme eficacia de tal combinación con base en datos de laboratorio, no hay certidumbre en cuanto a los beneficios cardiovasculares en personas cuando la combinación se comparó con los efectos de los estatínicos solos (Kastelein et al., 2008; Mitka, 2009).
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Absorción, destino y eliminación. El ezetimibe es altamente hidroinsoluble y es imposible hacer con él estudios de su biodisponibilidad. Una vez ingerido es glucuronizado en el epitelio intestinal y absorbido, para después penetrar en la recirculación enterohepática (Patrick et al., 2002). Los estudios farmacocinéticos indican que, en promedio, 70% de él se excreta en las heces y en promedio, 10% en la orina (como conjugado con glucurónido) (Patrick et al., 2002). Los secuestradores de ácidos biliares inhiben la absorción del ezetimibe y es mejor no administrar los dos fármacos juntos. Por lo demás, no se han señalado interacciones farmacológicas significativas.
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Efectos secundarios e interacciones farmacológicas. Salvo las reacciones alérgicas graves, en personas que reciben ezetimibe no se han observado efectos adversos específicos. Tampoco se ha definido la inocuidad de dicho fármaco durante el embarazo. Con dosis de ezetimibe suficientes para incrementar la exposición 10 a 150 veces en comparación con una dosis de 10 mg en humanos, en ratas y conejos se identificaron anormalidades del esqueleto fetal. Todos los estatínicos están contraindicados en embarazadas y mujeres que amamantan, razón por la cual la combinación de productos que contienen ezetimibe y un estatínico no deben utilizarse en mujeres en edad de procreación, si no emplean anticonceptivos.
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Usos terapéuticos. El ezetimibe se distribuye en tabletas de 10 mg que deben ingerirse en cualquier momento del día, con alimentos o sin ellos. Pueden ingerirse con otros medicamentos que no sean secuestradores de ácidos biliares, porque éstos inhiben su absorción.