Capítulo 33: Autacoides derivados de los lípidos: eicosanoides y factor activador de las plaquetas

INTRODUCCIÓN

Los lípidos de membrana proporcionan el sustrato para la síntesis de eicosanoides y factor activador de plaquetas (PAF, platelet-activating factor). Los eicosanoides son metabolitos del araquidonato que incluyen prostaglandinas (PG), prostaciclina (PGI₂), tromboxanos A₂ (TxA₂), leucotrienos (LT), lipoxinas y epoxilinas; estos compuestos no se almacenan, sino que son producidos por la mayor parte de las células cuando diversos estímulos físicos, químicos y hormonales activan las acilhidrolasas que permiten que esté disponible el araquidonato. Los derivados de la glicerofosfocolina de membrana pueden ser modificados por medios enzimáticos para producir PAF. El paso es formado por un número pequeño de tipos celulares, principalmente leucocitos, plaquetas y células endoteliales. Los eicosanoides y PAF derivados de lípidos contribuyen a la inflamación, al tono del músculo liso, hemostasia, trombosis, trabajo de parto y secreciones gastrointestinales. Varias clases de fármacos, sobre todo el ácido acetilsalicílico, los fármacos antiinflamatorios no esteroideos tradicionales (tNSAID, traditional non-steroidal anti-inflammatory agents) y los inhibidores específicos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) como los “coxib” deben sus efectos terapéuticos principales al antagonismo de la formación de eicosanoides. Para comprender el potencial terapéutico de los inhibidores selectivos de la síntesis y acción de eicosanoides, en primer lugar es necesario revisar la síntesis, metabolismo y mecanismos de acción de los eicosanoides y del PAF.

EICOSANOIDES

Historia. En 1930, Kurzrok y Lieb, dos ginecólogos estadounidenses observaron que tiras de miometrio uterino se relajaban o se contraían cuando estaban expuestos al semen. Más tarde, Goldblatt en Inglaterra y von Euler en Suecia reportaron de manera independiente la contracción del músculo liso y el efecto vasodepresor en el líquido seminal y en las glándulas accesorias de la reproducción. En 1935, von Euler identificó el material activo como un ácido liposoluble, que denominó prostaglandina, infiriendo que su origen era la glándula prostática. Samuelsson, Bergström y otros investigadores dilucidaron, en 1962, la estructura de la prostaglandina E₁ (PGE₁) y de la prostaglandina F₁α (PGF₁α). En 1964 Bergström et al. y van Dorp et al. lograron independientemente la síntesis de PGE₂ a partir de ácido araquidónico (AA). Siguieron los descubrimientos de TxA₂, PGI₂ y leucotrienos. Vane, Smith y Willis reportaron que el ácido acetilsalicílico y los NSAID actúan al inhibir la biosíntesis de prostaglandinas (Vane, 1971). Este periodo notable de descubrimientos relacionó el Premio Nobel de von Euler en 1970 con el de Bergström, Samuelsson y Vane en 1982.

Las prostaglandinas, leucotrienos y compuestos relacionados se denominan eicosanoides, de la palabra griega eikosi (“veinte”). Los ácidos grasos precursores esenciales contienen 20 carbonos y 3, 4 o 5 dobles enlaces: ácido 8, 11, 14-eicosatrienoico (ácido dihomo-γ-linolénico), ácido 5,8,11,14-eicosatetraenoico [AA; fig. 33-1] y ácido 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico (EPA). En seres humanos, AA es el precursor más abundante y se deriva del ácido linoleico dietético (ácido 9,12-octadecadienoico) o se ingiere directamente como integrante del régimen alimentario. ...