Capítulo 33: Autacoides derivados de los lípidos: eicosanoides y factor activador de las plaquetas

Los lípidos de membrana proporcionan el sustrato para la síntesis de eicosanoides y factor activador de plaquetas (PAF, platelet-activating factor). Los eicosanoides son metabolitos del araquidonato que incluyen prostaglandinas (PG), prostaciclina (PGI₂), tromboxanos A₂ (TxA₂), leucotrienos (LT), lipoxinas y epoxilinas; estos compuestos no se almacenan, sino que son producidos por la mayor parte de las células cuando diversos estímulos físicos, químicos y hormonales activan las acilhidrolasas que permiten que esté disponible el araquidonato. Los derivados de la glicerofosfocolina de membrana pueden ser modificados por medios enzimáticos para producir PAF. El paso es formado por un número pequeño de tipos celulares, principalmente leucocitos, plaquetas y células endoteliales. Los eicosanoides y PAF derivados de lípidos contribuyen a la inflamación, al tono del músculo liso, hemostasia, trombosis, trabajo de parto y secreciones gastrointestinales. Varias clases de fármacos, sobre todo el ácido acetilsalicílico, los fármacos antiinflamatorios no esteroideos tradicionales (tNSAID, traditional non-steroidal anti-inflammatory agents) y los inhibidores específicos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) como los “coxib” deben sus efectos terapéuticos principales al antagonismo de la formación de eicosanoides. Para comprender el potencial terapéutico de los inhibidores selectivos de la síntesis y acción de eicosanoides, en primer lugar es necesario revisar la síntesis, metabolismo y mecanismos de acción de los eicosanoides y del PAF.

Historia. En 1930, Kurzrok y Lieb, dos ginecólogos estadounidenses observaron que tiras de miometrio uterino se relajaban o se contraían cuando estaban expuestos al semen. Más tarde, Goldblatt en Inglaterra y von Euler en Suecia reportaron de manera independiente la contracción del músculo liso y el efecto vasodepresor en el líquido seminal y en las glándulas accesorias de la reproducción. En 1935, von Euler identificó el material activo como un ácido liposoluble, que denominó prostaglandina, infiriendo que su origen era la glándula prostática. Samuelsson, Bergström y otros investigadores dilucidaron, en 1962, la estructura de la prostaglandina E₁ (PGE₁) y de la prostaglandina F₁α (PGF₁α). En 1964 Bergström et al. y van Dorp et al. lograron independientemente la síntesis de PGE₂ a partir de ácido araquidónico (AA). Siguieron los descubrimientos de TxA₂, PGI₂ y leucotrienos. Vane, Smith y Willis reportaron que el ácido acetilsalicílico y los NSAID actúan al inhibir la biosíntesis de prostaglandinas (Vane, 1971). Este periodo notable de descubrimientos relacionó el Premio Nobel de von Euler en 1970 con el de Bergström, Samuelsson y Vane en 1982.

Las prostaglandinas, leucotrienos y compuestos relacionados se denominan eicosanoides, de la palabra griega eikosi (“veinte”). Los ácidos grasos precursores esenciales contienen 20 carbonos y 3, 4 o 5 dobles enlaces: ácido 8, 11, 14-eicosatrienoico (ácido dihomo-γ-linolénico), ácido 5,8,11,14-eicosatetraenoico [AA; fig. 33-1] y ácido 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico (EPA). En seres humanos, AA es el precursor más abundante y se deriva del ácido linoleico dietético (ácido 9,12-octadecadienoico) o se ingiere directamente como integrante del régimen alimentario. EPA es un constituyente importante de los aceites de peces grasos como el salmón.

Biosíntesis. La biosíntesis de los eicosanoides está limitada por la disponibilidad del sustrato y depende principalmente de la liberación de AA, fosfolípidos de membrana esterificados en el dominio celular sn-2 u otros lípidos complejos por enzimas que sintetizan eicosanoides por medio de acilhidrolasas, sobre todo fosfolipasa A₂ (PLA₂). Los estímulos químicos y físicos activan la translocación dependiente de Ca²⁺ de PLA₂ citosólicas (cPLA₂) del grupo IV_A, que tiene gran afinidad por AA en la membrana, donde hidroliza los enlaces éster sn-2 de los fosfolípidos de membrana (en particular fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina), liberando araquinodato. Se han identificado múltiples isoformas adicionales de PLA₂ (forma secretora [s] e independientes de Ca²⁺ [i]). Bajo condiciones sin estímulo, el araquinodato liberado por iPLA₂ se reincorpora a las membranas celulares, de forma que hay una síntesis mínima de eicosanoides. Aunque cPLA₂ predomina en la etapa aguda de liberación de AA, sPLA₂ contribuye bajo condiciones de estimulación intensa sostenida en la producción de AA. Una vez liberada, una porción de AA se metabolizan con rapidez a productos oxigenados por diversos sistemas enzimáticos, lo que incluye las ciclooxigenasas (COX), lipooxigenasas (LOX) y CYP.

Productos de la sintasa de prostaglandinas G/H. La síntesis de prostaglandinas, PGI₂ y tromboxanos (que en forma colectiva se denominan prostanoides) se lleva a cabo de manera escalonada por un complejo de enzimas microsómicas. El metabolismo sucesivo de AA por COX y por las actividades de hidroperoxidasa (HOX) de las sintasas G/H de endoperoxidasas de prostaglandinas, genera endoperoxidasas cíclicas de prostaglandinas G y H (fig. 33-1). Las isomerasas y sintasas afectan la transformación de prostaglandina H₂ (PGH₂) en prostanoides terminales que se caracterizan por sustituciones en sus anillos ciclopentano.

Las prostaglandinas de las series E y D son hidroxicetonas, mientras que las prostaglandinas de la serie F_α son 1,3 dioles (fig. 33-1). Las prostaglandinas de las series A, B y C son acetonas insaturadas que se producen por medios no enzimáticos a partir de PGE durante procedimientos de esta acción; es poco probable que se produzcan de manera natural. La prostaglandina J₂ (PGJ₂) y compuestos relacionados se originan de la deshidratación de la prostaglandina D₂ (PGD₂). La prostaglandina D₂ (PGI₂, prostaciclina) tiene una estructura de doble anillo; además del anillo ciclopentano, se forma un segundo anillo por un puente de oxígeno entre los carbonos 6 y 9. Los tromboxanos (TX) contienen un anillo oxirano de seis carbonos en lugar de un anillo ciclopentano de las prostaglandinas. Las levuglandinas se forman por otra disposición no enzimática de PGH₂. Los cetoaldehídos γ son muy reactivos, de forma que se detectan in vivo como aductos proteínicos (Salomon et al., 1997). Las clases principales se subdividen con base en el número de enlaces dobles en sus cadenas laterales, como se indica con los subíndices numéricos. El ácido dihomo-γ-linolénico es el precursor de una de las series, AA de dos series y EPA de tres series. Los prostanoides derivados de AA tienen un subíndice 2 y son la principal serie en mamíferos. Existen pocas pruebas de que los prostanoides de las series 1 y 3 se produzcan en cantidades inadecuadas para que tengan importancia en circunstancias normales. Sin embargo, los efectos beneficiosos de la complementación dietética con ácidos grasos ω-3, como EPA o el ácido docosahexaenoico con 22 carbonos (DHA) continúan como centro de investigación.

La primera enzima en la vía sintética de los prostanoides es la sintasa de endoperoxidasas de prostaglandinas G/H, que se denomina coloquialmente como ciclooxigenasa o COX. Hay dos isoformas diferentes de COX, COX-1 y COX-2 (Smith et al., 2000). COX-1 se expresa de manera constitutiva en la mayor parte de las células y se considera la fuente predominante, pero no exclusiva, de prostanoides para las funciones de “mantenimiento” como el efecto de citoprotección del epitelio gástrico (cap. 45). Por el contrario, COX-2 presenta regulación ascendente por citocinas, lesiones y factores de crecimiento y es la principal fuente de formación de prostanoides en la inflamación en el cáncer. Sin embargo, esta diferenciación es simplista; ambas enzimas contribuyen a la generación de prostanoides autorreguladores y homeostáticos y ambos pueden contribuir a la formación de prostanoides durante la inflamación. Existen procesos fisiológicos y fisiopatológicos en los cuales cada enzima participa de manera aislada y otras en las cuales funcionan en forma coordinada (Smith y Langenbach, 2001).

Además de la identidad de 61% en aminoácidos, las estructuras cristalinas de COX-1 y COX-2 son notablemente similares (FitzGerald y Loll, 2001). Ambas isoformas se expresan como dímeros homotípicos insertados en la membrana endoplásmica reticular; por la acción de COX el araquidonato no esterificado se oxigena y forma ciclos para dar origen a prostaglandina G₂ (PGG₂) en tanto que su actividad HOX convierte PGG₂ a PGH₂ (Smith y Langenbach, 2001). Estos intermediarios químicos inestables se transforman por medios enzimáticos en prostanoides por acción de isomerasas y sintasas. Tales enzimas se expresan de manera relativamente específica para cada célula, de forma tal que la mayor parte de las células producen uno o dos prostanoides dominantes. Por ejemplo, el TxA₂ derivado de COX-1 es el producto dominante en plaquetas, en tanto que PGD₂ derivados de COX-2 y TXA₂ predomina en los macrófagos activados. Se han clonado dos clases de sintasas de PGE. Las sintasas de PGE microsómicas (m) 1 y 2 se encuentran junto con COX-2 en algunos tejidos, aunque no en todos; pueden inducirla las citocinas y promotores tumorales. De la misma forma, la sintasa de PGE citosólica a menudo se localiza junto con COX-1 y puede ser importante en la formación constitutiva de PGE₂. Se han identificado dos formas de sintasa de PGD y sintasa de PGF. En sistemas de expresión heterólogos COX-1 se acopla de manera preferencial con TXA₂ y con la sintasa de PGF, mientras que COX-2 refiere a la sintasa de PGI₂ (Smyth y FitzGerald, 2009).

Los prostanoides son liberados de las células predominantemente por transporte facilitado a través de un transportador de prostaglandinas y tal vez por otros transportadores (Schuster, 2002).

Productos de las lipooxigenasas. Las lipooxigenasas (LOX) son una familia de enzimas sin grupo hem que contienen hierro y que catalizan la oxigenación de ácidos grasos poliénicos a los hidroperóxidos lipídicos correspondientes (Brash, 1999). Las enzimas requieren un sustrato de ácidos grasos con dos dobles enlaces cis separados por un grupo metileno. El araquidonato (AA) contiene varios enlaces dobles en su configuración y es metabolizado a ácidos hidroperoxi eicosatetraenoicos (HPETE, hydroperoxy eicosatetraenoic acids) que varían en el sitio de inserción de un grupo hidroperoxi. Los análogos de PGG₂ y PGH₂, que son compuestos intermedios inestables, por lo común tienen quiralidad S y son metabolizadas por diversas enzimas. Los HPETE se convierten a su ácido graso hidroxi correspondiente (HETE) ya sea por medios no enzimáticos o por acción de la peroxidasa.

Hay cinco LOX activas en el ser humano, 5(S)-LOX, 12(S)-LOX, 12(R)-LOX, 15(S)-LOX-1 y 15(S)-LOX-2, que se clasifican con base en el sitio de inserción de un grupo hidroperoxi. Los productos de LOX humana tienen una estereoconfiguración S, con excepción de 12(R)-LOX. Su expresión con frecuencia es específica para la célula (Brash, 1999); las plaquetas sólo poseen 12(S)-LOX, mientras que los leucocitos contienen 5(S)- y 12(S)-LOX (fig. 33-2). 12(R)-LOX se restringe en su expresión sobre todo a la piel. Las LOX epidérmicas constituyen un subgrupo diferente de LOX, que incluyen 15-LOX-2 y eLOX-3, el miembro de la familia identificado en fechas más recientes. Se ha reportado que eLOX-3 metaboliza además 12(R)-HETE, el producto de 12(R)-LOX, a un epoxialcohol específico.

La vía de LOX da origen a la síntesis de leucotrienos, que desempeñan una función importante en el desarrollo y persistencia de la respuesta inflamatoria (Peters-Golden y Henderson, 2007) (fig. 33-2). En la subclasificación de los leucotrienos se aplica una nomenclatura similar a la de los prostanoides (p. ej., LTB₄, LTB₅). Cuando se activan los eosinófilos, células cebadas, leucocitos polimorfonucleares o monocitos, 5-LOX se transloca hacia la membrana nuclear y se asocia con proteínas activadoras de 5-LOX (FLAP, 5-LOX-activating protein) una proteína integral de membrana que facilita la interacción del AA con 5-LOX (Evans et al., 2008). Los fármacos que inhiben FLAP antagonizan la producción de leucotrienos. 5-LOX cataliza una reacción en dos pasos: la oxigenación de AA en C5 para formar 5-HPETE, seguido de la deshidratación de 5-HPETE a un epóxido 5,6 inestable conocido como LTA₄, el cual más tarde se transforma a eicosanoides bioactivos por múltiples vías, lo que depende del contexto celular. La transformación por acción de la hidrolasa de LTA₄ da origen al ácido 5,12-dihidroxieicosatetraenoico, también conocido como LTB₄; la conjugación con GSH por acción de la sintasa de LTC₄ en los eosinófilos, monocitos y células cebadas para formar LTC₄; el metabolismo extracelular del radical peptídico de LTC₄ ocasiona la eliminación de ácido glutámico y el desdoblamiento subsiguiente de glicina para generar LTD₄ y LTE₄, respectivamente (Peters-Golden y Henderson, 2007). LTC₄, LTD₄ y LTE₄, los cisteinil leucotrienos (CisLT), conocidos originalmente como sustancia de reacción lenta a la anafilaxis (SRS-A, slow-reacting substance of anaphylaxis), fue descrita por primera vez hace más de 60 años. Hay un transporte activo de LTB₄ y LTC₄ hacia el exterior de la célula.

Existen al menos dos isoformas de 15-LOX, 15-LOX-1 y 15-LOX-2. La primera prefiere como sustrato al ácido linoleico y forma un ácido 15(S)-hidroxioctadecadienoico, en tanto que el último utiliza AA para generar 15(S)-HETE. La 12(S)-LOX de origen plaquetario genera 12(S)-HETE a partir de AA, en tanto que la isoenzima leucocítica puede sintetizar 12-HETE y 15-HETE y a menudo se conoce como 12/15-LOX. 12(S)-LOX puede metabolizar además LTA₄, el producto principal de la vía de 5-LOX para formar las lipoxinas LXA₄ y LXB₄. Tales mediadores también pueden originarse a través del metabolismo de 5-LOX a partir de 15-HETE. 15 (R)-HETE se deriva de la COX-2 acetilada por ácido acetilsalicílico y puede transformarse en los leucocitos por acción de 5-LOX a epilipoxinas 15-epi-LXA₄ o 15-epi-LXB₄, que se denominan lipoxinas desencadenadas por ácido acetilsalicílico (Brink et al., 2003). 12-HETE puede sufrir un reordenamiento molecular catalizado para dar origen a ácidos epoxihidroeicosatrienoicos conocidos como hepoxilinas. Los grupos adicionales de mediadores de lípidos, las resolvinas y protectinas pueden ser generadas a partir de EPA y DHA, a través de la acción secuencial de COX-2 acetilada por ácido acetilsalicílico y 5-LOX o 15-LOX (Serhan et al., 2008).

Las LOX epidérmicas [12(R)-LOX, 15-LOX-2 y eLOX-3] son diferentes a las enzimas “convencionales” en cuanto a sus preferencias por los sustratos y en sus productos (Furstenberger et al., 2007). Aunque aún no está clara la función de las LOX epidérmicas en la piel sana, pueden ser relevantes para la función de barrera cutánea y diferenciación de los adipocitos. La acumulación epidérmica de 12(R)-HETE es una característica de la psoriasis y de la ictiosis. Los inhibidores de 12(R)-LOX están en investigación para el tratamiento de estos trastornos proliferativos de la piel.

Productos de CYP. Múltiples CYP pueden metabolizar AA (Capdevila y Falck, 2002). Los ácidos epoxieicosatrienoicos (EET), que se forman por epooxigenasas CYP, principalmente CYP2C y CYP2J en seres humanos, han sido el objetivo primario de investigación. En una manera específica para la isoforma de CYP se originan cuatro regioisómeros (14,15-EET; 11,12-EET; 8,9-EET y 5,6-EET), cada uno conteniendo una mezcla de enantiómeros (R,S) y (S,R). Los EET se sintetizan en células endoteliales, donde actúan como factores de hiperpolarización derivados del endotelio (EDHF, endothelium-derived hyperpolarizing factors), en particular en la circulación coronaria (Campbell y Falck, 2007). Su biosíntesis puede ser alterada por factores farmacológicos, nutricionales y genéticos que afectan la expresión de CYP (cap. 6). Las hidrolasas CYP (sobre todo CYP4A, 4F) producen ácidos hidroxieicosatetraenoicos (16-HETE, 17-HETE, 18-HETE, 19-HETE o 20-HETE) siendo 20-HETE el principal producto de CYP derivado del metabolito de AA en las células de músculo liso vascular. 20-HETE es generado en respuesta al estiramiento de las células de músculo liso o a fármacos vasoactivos, lo que incluye la angiotensina II (AngII).

Los EET se metabolizan por diversas vías. Los ácidos dihidroxieicosatrienoicos (DHET) se forman por epóxido hidrolasas (EH), mientras que la acilación lisolipídica es consecuencia de la incorporación de EET y DHET en fosfolípidos celulares, donde pueden ser almacenados. A la fecha se encuentran en investigación los inhibidores de EH. La conjugación con glutatión y la oxidación por COX y CYP producen una serie de conjugados de glutatión, epoxiprostaglandinas, diepóxidos, tetrahidrofurano (THF) dioles, y epoxialcoholes, cuya importancia biológica se desconoce. De la misma forma, 20-HETE puede convertirse a través de la vía de COX a 20-hidroxiprostaglandinas. Las proteínas transportadoras de ácidos grasos (FABP, fatty acid-binding proteins) intracelulares pueden unirse en forma diferencial a EET y DHET, con lo que se modula su metabolismo, actividades y sitio de acción.

Otras vías. Además de la formación enzimática de eicosanoides, se producen varias familias de isómeros de eicosanoides en concentraciones significativas in vivo por la oxidación de AA catalizada por medios no enzimáticos por oxidación a través de radicales libres. Los eicosanoides mejor identificados son los isoprostanos F₂ (F₂-IsoPs) (Lawson et al., 1999; Fam y Morrow, 2003; Milne et al., 2008). A diferencia de las prostaglandinas, estos compuestos al inicio forman ésteres con los fosfolípidos, después de lo cual sufren hidrólisis a su forma libre por medio de fosfolipasas, lo que incluye PAF acetilhidrolasa (Stafforini et al., 2006), que más tarde circula, se metaboliza y elimina a través de la orina. Su producción no es inhibida in vivo por inhibidores de COX-2 o COX-1, pero su formación es suprimida por antioxidantes. El isómero PGF_2α, 8-iso-PGF_2α, fue el primer F₂-IsoP identificado. La medición de las concentraciones de estos compuestos en plasma y orina se considera el método más preciso para valorar el estado de tensión oxidativa in vivo y, en varias enfermedades clínicas se encuentran en concentraciones elevadas. Los isoprostanos tienen correlación con los factores de riesgo cardiovascular, pero su uso como factores pronósticos de eventos coronarios es aún un área de investigación activa. De particular interés es el hallazgo reciente de que las concentraciones de F₂-IsoP predice el resultado a 30 días en el síndrome coronario agudo (LeLeiko et al., 2009).

Además de F₂-IsoP, otros isómeros similares a prostaglandinas, lo que incluye D₂/E₂-IsoP, isotromboxanos e isolevuglandinas (también conocidas como isocetales) se forman in vivo por oxidación no enzimática de AA (Brame et al., 2004). Los isoleucotrienos también se generan por medios no enzimáticos. Varios isoprostanos pueden activar receptores de prostanoides y se ha especulado que quizá contribuyan a la fisiopatología de la respuesta inflamatoria por mecanismo no sensible a los inhibidores de COX.

En el encéfalo, los endocanabinoides araquidoniletanolamina (anandamida) y 2 araquidonilglicerol son ligandos endógenos de receptores de canabinoides (Bisogno, 2008). Simulan varios efectos farmacológicos del Δ9-tetrahidrocanabinol, el principio activo de preparaciones de Cannabis sativa como hashish y marihuana, lo que incluye la inhibición de adenililciclasa, la inhibición de conductos de Ca²⁺ de tipo L, analgesia e hipotermia. Se han propuesto varias vías, pero la prevalente para la biosíntesis in vivo aún no se ha clarificado. La conversión de anandamida y 2-araquidonil glicerol por COX-2 genera etanolamidas de prostaglandina (prostamidas) y gliceril ésteres de prostaglandinas (Woodward et al., 2008); aún debe aclararse su importancia biológica.

Inhibidores de la biosíntesis de eicosanoides. Varios de los pasos de biosíntesis antes descritos pueden ser inhibidos por fármacos. La inhibición de PLA₂ disminuye la liberación de ácidos grasos precursores y por tanto la síntesis de todos sus metabolitos. PLA₂ se activa por Ca²⁺ y calmodulina, por lo que puede ser inhibido por fármacos que reducen la disponibilidad de Ca²⁺. Los glucocorticoides también inhiben PLA₂, pero podría parecer que lo hacen de manera indirecta al inducir la síntesis de un grupo de proteínas denominadas anexinas (antes conocidas como lipocortinas) que modulan la actividad de PLA₂ (cap. 42). Los glucocorticoides también inducen regulación descendente de la expresión de COX-2, pero no de COX-1. Originalmente se encontró que el ácido acetilsalicílico y los tNSAID evitaban la síntesis de prostaglandinas a partir de AA en tejidos homogeneizados (Vane, 1971). Ahora se sabe que estos fármacos inhiben COX, pero no POX, radicales de las sintasas de PG G/H y de esta forma la producción de sus prostanoides. Además, tales fármacos no inhiben LOX y pueden incrementar la formación de leucotrienos al desviar el sustrato a la vía de LOX. Los leucotrienos pueden contribuir a los efectos secundarios gastrointestinales relacionados con los NSAID. Se encuentran bajo investigación inhibidores duales de las vías de COX y 5-LOX, en particular licofelona (Kulkarni y Singh, 2007). Sin embargo, aún debe definirse la interacción exacta entre estas familias de enzimas.

COX-1 y COX-2 difieren en su sensibilidad a la inhibición por ciertos fármacos antiinflamatorios (Grosser et al., 2006). Esta observación ha conducido al desarrollo reciente de inhibidores selectivos de COX-2, lo que incluye los coxib (cap. 34). Se ha postulado la hipótesis de que estos fármacos pueden tener ventajas terapéuticas sobre otros tNSAID, muchos de los cuales no son selectivos para COX-1/COX-2. COX-2 es la COX predominante en sitios de inflamación, mientras que COX-1 es la principal fuente de prostaglandinas citoprotectoras en el tubo digestivo. Dos estudios con asignación al azar de inhibidores selectivos de COX-2 reportaron superioridad en la seguridad gastrointestinal sobre los tNSAID con los que se compararon. Sin embargo, hoy en día se cuenta con evidencia irrefutable de que los inhibidores de COX-2 se acompañan de una gama de riesgos cardiovasculares que incluyen infarto miocárdico, apoplejía, hipertensión pulmonar y sistémica, insuficiencia cardiaca congestiva y muerte cardiaca súbita (Grosser et al., 2006). Este riesgo puede explicarse por la supresión de las prostaglandinas cardioprotectoras derivadas de COX-2, en especial PGI₂, un limitante para el estímulo endógeno para la activación plaquetaria (incluido el TXA₂ derivado de COX-1 plaquetario), proliferación vascular y remodelamiento, e hipertensión, aterogénesis y función cardiaca.

Por algún tiempo se han considerado los compuestos que inhiben de manera preferencial y selectiva las enzimas que metabolizan PGH₂. Por ejemplo, los fármacos que inhiben la sintasa de TXA₂ pueden antagonizar la agregación plaquetaria e inducir vasodilatación. Tales fármacos bloquean la producción de TXA₂ in vitro e in vivo; sin embargo, ha sido desalentador su desarrollo clínico, quizá por la activación del receptor de TXA₂ por precursores acumulados de PGH₂. Dados los problemas relacionados con los inhibidores de COX-2, existe un interés intenso en el desarrollo de fármacos que podrían conservar la eficacia de la selectividad de COX-2 mientras que carecen de los riesgos cardiovasculares. La sintasa 1 de prostaglandina E microsómica (mPGES-1), que cataliza la isomerización de PGH₂ producto de COX en PGE₂ ha surgido como un objetivo farmacológico (Samuelsson et al., 2007).

A la fecha se desconoce el impacto cardiovascular diferencial de mPGES-1 en comparación con la inhibición de COX-2 en seres humanos. Sin embargo, la deleción de mPGES-1 no acelera la respuesta a los estímulos trombógenos in vivo en roedores, a diferencia de la inhibición selectiva de COX-2 o la deleción de IP, el receptor de prostanoides para PGI₂ (Cheng et al., 2006b); además, la deleción de mPGES-1 de primera producción sistémica de PGE₂ aumenta la biosíntesis de PGI₂ por desviación de los productos intermedios de COX de PGH₂ a sintasa de PGI. A la fecha, es poco claro si el incremento en PGI₂ tiene impacto en la inhibición de mPGES-1 y si habrá modificación en el sustrato con inhibidores farmacológicos en seres humanos.

Los leucotrienos median la inflamación, y por tanto se han dirigido esfuerzos al desarrollo de antagonistas de los receptores de leucotrienos e inhibidores selectivos de LOX. El zileutón es un inhibidor de 5-LOX y los antagonistas selectivos del receptor de cis-LT (zafirlukast, pranlukast y montelukast) tienen eficacia establecida en el tratamiento del asma leve moderada (capítulo 36). Sin embargo, tales tratamientos son menos eficaces que los corticoesteroides inhalados. Un polimorfismo común en el gen para la sintasa de LTC₄, que se correlaciona con el incremento en la producción de LTC₄ se asocia con asma intolerante al ácido acetilsalicílico y a la eficacia del tratamiento con antileucotrienos (Kanaoka y Boyce, 2004). Aunque los polimorfismos en los genes que codifican 5-LOX o FLAP no parecen estar relacionados con el asma, los estudios han demostrado una asociación de tales genes con el infarto miocárdico, apoplejía y ateroesclerosis (Peters-Golden y Henderson, 2007); así, la inhibición de la biosíntesis de leucotrienos puede ser útil en la prevención de enfermedades cardiovasculares.

Catabolismo de los eicosanoides. La mayor parte de los eicosanoides se desactivan con eficiencia y rapidez. Casi 95% de PGE₂ administrada en goteo continuo (pero no para PGI₂) es desactivada durante el primer paso través de la circulación pulmonar. En términos generales, las reacciones enzimáticas catabólicas son de dos tipos: un paso inicial relativamente rápido, catalizado por enzimas específicas para prostaglandinas, de distribución amplia, en donde las prostaglandinas pierden la mayor parte de su actividad biológica y un segundo paso, en el cual estos metabolitos sufren oxidación, tal vez por enzimas idénticas a aquellas que causan la oxidación β y ω de los ácidos grasos (fig. 33-3). El paso inicial consiste en la oxidación de los grupos 15-OH a la cetona correspondiente por acción de la 15-OH deshidrogenasa de prostaglandinas (PGDH) (Tai et al., 2002). Se han identificado dos tipos de 15-PGDH. La enzima de tipo uno, dependiente de NAD⁺, es la forma predominante relacionada con el catabolismo de eicosanoides. Hay poca actividad de PGDH y por tanto es probable que el metabolismo, en primer lugar requiere transporte activo al espacio intracelular. Los compuestos 15-ceto sufren reducción a un derivado 13,14-dihidro, una reacción catalizada por la PG Δ¹³-reductasa. Esta enzima es idéntica a LTB₄ 12-hidroxideshidrogenasa (véase la revisión más adelante). Los pasos subsiguientes consisten en la oxidación β y ω de las cadenas laterales de prostaglandinas, dando origen a ácidos dicarboxílicos polares en el caso de PGE, que más tarde se excretan en orina como metabolitos (fig. 33-1); dichas acciones ocurren principalmente en el hígado.

A diferencia de PGE₂, PGD₂ al inicio sufre reducción in vivo hasta el anillo F de prostaglandinas, 9α11β-PGF₂, que posee actividad biológica significativa. Más tarde, este compuesto sufre metabolismo similar al de otros eicosanoides (fig. 33-3). TXA₂ es desdoblado por procesos no enzimáticos (semivida cercana a 30 s) hacia tromboxano B₂ (TxB₂) un compuesto estable pero inactivo desde el punto de vista biológico, que más tarde es metabolizado por acción de la 11-hidroxi TxB₂ deshidrogenasa para producir 11-dehidro-TxB₂ o por β oxidación para formar 2,3-dinor-TxB₂ (fig. 33-3).

La degradación de PGI₂ (semivida cercana a 3 min) aparentemente inicia con la hidrólisis espontánea en sangre a 6-ceto-PGF_1α. El metabolismo de este compuesto en seres humanos implica los mismos pasos que para PGE₂ y PGF_2α.

La degradación de LTC₄ ocurre en pulmón, riñón e hígado. Los pasos iniciales implican su conversión a LTE₄. LTC₄ también puede ser desactivado por la oxidación de cisteinil sulfuro a sulfóxido. En los leucocitos, LTB₄ es desactivado principalmente por oxidación por miembros de la subfamilia de CYP4F. La conversión a 12-oxo-LTB₄ por LTB 12-OH deshidrogenasa (véase revisión antes) es la vía fundamental en tejidos diferentes a los leucocitos.

Propiedades farmacológicas de los eicosanoides

Los eicosanoides muestran efectos numerosos y diversos en sistemas biológicos. Esta revisión resalta los que parecen ser los más importantes.

Mecanismo de acción. Los eicosanoides ejercen sus efectos a través de la activación de receptores específicos de superficie celular que se acoplan con los sistemas de segundo mensajero intracelular para modular la actividad celular.

Receptores de prostaglandinas. Los receptores de membrana activos para prostaglandinas se encuentran cercanos a sus sitios de formación. La diversidad de sus efectos se explica en gran medida por su interacción con diversas familias de diferentes receptores (cuadro 33-1). Los receptores de eicosanoides interactúan con G_s, G_i y G_q para modular las actividades de adenililciclasa y fosfolipasa C (cap. 3). Se han identificado productos génicos aislados para receptores de PGI₂ (IP), PGF_2α (FP) y TXA₂ (TP). Se han clonado cuatro receptores distintos de PGE₂ (EP_1-4) y los receptores de PGD₂ (DP₁ y DP₂, también conocidos como CRTH₂). Isoformas adicionales de receptores de TP (α y β), FP (A y B) y EP₃ (I-VI, e, f) pueden surgir a través de corte y empalme (splicing) diferencial de mRNA (Narumiya et al., 1999; Smyth et al., 2009).

Vías de señalización celular y expresión. Los receptores de prostanoides al parecer se derivan de un receptor ancestral EP y comparten una gran homología. Las comparaciones filogenéticas desde esta familia revelan tres subgrupos: el primero consiste de los receptores relajantes EP₂, EP₄, IP y DP₁, que incrementan la producción de cAMP celular; el segundo consiste en receptores contráctiles EP₁, FP y TP, que incrementan las concentraciones citosólicas de Ca²⁺ y el tercero consiste sólo de EP₃, que puede acoplarse a la elevación del calcio intracelular y a la disminución del cAMP. El receptor DP₂ es una excepción y no tiene relación con otros receptores de prostanoides; más bien, pertenece a la superfamilia de receptores de formil-metionil-leucil-fenilalanina (fMLP) (cuadro 33-1).

Los receptores TP_α y TP_β se acoplan a través de G_q y de varias otras proteínas G para activar la vía de PLC-IP₃-Ca²⁺ (fig. 33-4). La activación de receptores TP también puede activar o inhibir la vía de la adenililciclasa a través de G_s (TP_α) o G_i (TP_β), respectivamente y producir señales a través de G_q, G_12/13 y G₁₆, para estimular una vía de señalización de proteínas G pequeñas lo que incluye ERK y Rho. TP se expresa en plaquetas, vasos sanguíneos, pulmones, riñones, corazón, timo y bazo. En apariencia, la TP_α es la única isoforma expresada en plaquetas (véase Smyth y FitzGerald, 2009). Las diferencias reconocidas entre las variantes de corte y empalme se limitan a la activación de la proteína G y a la regulación de receptores en sistemas de expresión heterólogos in vitro.

El IP se acopla con G_s para estimular la actividad de la adenililciclasa. Ésta se expresa en muchos tejidos y células, lo que incluye riñón, pulmón, columna vertebral, hígado, vasos sanguíneos y corazón de seres humanos.

Los DP₁ también se acopla con adenililciclasa a través de G_s. Es el receptor de prostanoides menos abundante, con expresión en el íleon, pulmón, estómago y útero de ratones. En seres humanos, varios subtipos de leucocitos expresan DP₁, lo que incluye eosinófilos, basófilos, monocitos, células dendríticas y linfocitos T. DP₁ también se expresa en el sistema nervioso central (SNC), donde parece limitarse de manera específica a las leptomeninges y a la vasculatura. DP₂ se acopla con la vía G_q-PLC-IP₃ para incrementar el Ca²⁺ intracelular (fig. 33-4). Su mRNA se encuentra en muchos tejidos humanos (encéfalo, corazón, timo, bazo, hígado e intestino). DP₂ se expresa en células cebadas, linfocitos T (Th2, pero no en Th1), basófilos y eosinófilos (Kim y Luster, 2007).

Los receptores EP₂ y EP₄ activan la adenilatociclasa a través de G_s. El receptor EP₂ se expresa en un nivel mucho menor en la mayor parte de los tejidos y puede inducirse en respuesta al estímulo inflamatorio, lo que sugiere una participación diferente de estos dos receptores EP acoplados a G_s. El receptor EP₁, a través de una proteína G no clasificada, puede activar la vía de PLC-IP₃-Ca²⁺. Todas las isoformas de EP₃ humana pueden activar G_i para inhibir la adenililciclasa; sin embargo, ciertas isoformas pueden activar G_s o G_12/13. Los receptores EP₁ y EP₂ tienen distribución limitada en comparación con la distribución de los receptores EP₃ y EP₄.

Los receptores FP_A y FP_B se acoplan a través de G_q-PLC-IP₃ para movilizar Ca²⁺ celular y activar PKC. Además, la estimulación de FP activa la Rho cinasa, llevando a la formación de fibras de actina de tensión, fosforilación de la cinasa de adhesión focal p125 y linfoticos T redondeados. El receptor FP se expresa en riñones, corazón, pulmón, estómago y ojos; abunda más en el cuerpo lúteo, donde sus patrones de expresión varían durante el ciclo estral.

Receptores de leucotrienos y lipoxinas. Se han identificado varios receptores para leucotrienos y lipoxinas (Peters-Golden y Henderson, 2007) (cuadro 33-1). Existen dos receptores para LTB₄ (BLT₁ y BLT₂) y cisteinil leucotrienos (CysLT₁ y CysLT₂). Un receptor que se une a lipoxinas, ALX, es idéntico al receptor fMLP-1; la nomenclatura refleja a LXA₄ como un ligando natural y potente (Chiang et al., 2006).

Vías de señalización celular y expresión. La comparación filogenética revela dos grupos de receptores de leucotrienos/lipoxinas; los receptores de quimiotaxis (BLT₁, BLT₂ y ALX), que también contienen el receptor DP₂ para PGD₂ y los receptores CysLT1 y CysLT2. Todos son receptores acoplados a proteínas G (GPCR) y se acoplan con G_q y con otras proteínas G (cuadro 33-1), lo que depende del contexto celular. BLT₁ se expresa de manera predominante en leucocitos, timo y bazo, en tanto que BLT₂ (receptor de baja afinidad para LTB₄) se encuentra en bazo, leucocitos, ovario, hígado e intestino. BLT₂ se une a 12(S)-HETE y 12(R)-HETE con afinidad razonable, aunque no está clara la importancia biológica de esta observación.

CisLT₁ se une a LTD₄ con mayor afinidad que LTC₄, en tanto que CisLT₂ muestra igual afinidad por ambos leucotrienos. Ambos receptores se unen a LTE₄ con baja afinidad. La activación de G_q ocasiona incremento de Ca²⁺ intracelular y es la principal vía de señalización reportada. Los estudios también han ubicado a G_i como una reacción posterior de CisLT₂. CisLT₁ se expresa en pulmón y músculo liso intestinal, bazo y leucocitos de sangre periférica, en tanto que CisLT₂ se encuentra en corazón, bazo, leucocitos periféricos, médula suprarrenal y encéfalo.

Las respuestas a la activación del receptor ALX varían con el tipo celular. En neutrófilos humanos, se estimula la liberación del AA en tanto que se antagoniza la movilización de Ca²⁺; en monocitos, LXA₄ estimula la movilización de Ca²⁺. El receptor ALX se expresa en pulmón, leucocitos de sangre periférica y bazo.

Otros agentes. Otros metabolitos de AA (p. ej., isoprostanos, ácidos epoxieicosatrienoicos, hepoxilinas) tienen actividades biológicas potentes y existen ciertas pruebas de receptores diferentes para algunas de estas sustancias. Algunos isoprostanos parecen actuar como ligandos incidentales en TP (Audoly et al., 2000), lo que tal vez sea importante en la patología de las enfermedades cardiovasculares. Otros activan FP (Kunapuli et al., 1997). Ciertos eicosanoides, sobre todo 15-desoxi-Δ^12,14-PGJ₂(15d-PGJ₂), un producto de la deshidratación de PGD₂, se ha reportado como ligando endógeno para una familia de receptores nucleares denominados receptores activados del proliferador del peroxisoma (PPAR, peroxisome proliferator-activated receptors) que regulan el metabolismo de los lípidos y la proliferación y diferenciación celulares. Sin embargo sus afinidades para PPAR son significativamente inferiores que para los receptores de superficie celular, y hacen surgir la duda con respecto a su importancia fisiológica en la interacción de ligando-receptor. 15d-PGJ₂ puede unirse in vivo a PPARγ, pero las cantidades formadas in vivo son de una magnitud inferior que la necesaria para la activación de PPAR (Bell-Parikh et al., 2003). Se ha propuesto la existencia de receptores específicos para HETE y EET, pero no se han aislado.

Prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos endógenos: funciones normales y en procesos patológicos

La biosíntesis amplia y las múltiples acciones farmacológicas de los eicosanoides se reflejan en su fisiología y fisiopatología complejas. El desarrollo de ratones con alteraciones génicas dirigidas en la regulación de la biosíntesis de eicosanoides y de receptores de los mismos han revelado funciones inesperadas de estos autacoides y han clarificado las hipótesis con respecto a su función (Austin y Funk, 1999; Narumiya y FitzGerald, 2001; Matsuoka y Narumiya, 2007; Smyth y FitzGerald, 2009).

Plaquetas. La agregación plaquetaria conduce a la activación de fosfolipasas de membrana, con la liberación de AA y la consecuente biosíntesis de eicosanoides. En las plaquetas humanas, los principales eicosanoides formados incluyen TXA₂ y 12-HETE, aunque los eicosanoides de otros orígenes (p. ej., PGI₂ derivados del endotelio vascular) también afectan la función plaquetaria. Una mutación natural en la primera sala intracelular del receptor TP se asocia con diátesis hemorrágica leve y resistencia de la agregación plaquetaria a los agonistas de TP (Hirata et al., 1994). La importancia de la vía de TXA₂ es evidente por la eficacia de la administración de dosis bajas de ácido acetilsalicílico en la prevención secundaria del infarto miocárdico y apoplejía isquémica. La biosíntesis total de TXA₂, cuantificada por la excreción de sus metabolitos urinarios, se incrementa en síndromes clínicos de activación plaquetaria, lo que incluye angina inestable, infarto miocárdico y apoplejía (Smyth et al., 2009). La relación del receptor de TP en ratones prolonga el tiempo de sangrado, hace que las plaquetas no respondan a los agonistas de TP, modifica su respuesta a la colágena pero no al ADP y reduce la respuesta a vasopresores y la respuesta proliferativa a la lesión vascular.

PGI₂ inhibe la agregación plaquetaria y causa la desagregación de los acúmulos plaquetarios formados. La deficiencia de los receptores de IP en el ratón sin enfermedad no altera la agregación plaquetaria significativamente ex vivo, aunque el incremento de la respuesta a la trombina fue evidente en un modelo de ateroesclerosis en ratones (Smyth y FitzGerald, 2009). El incremento en la biosíntesis de PGI₂ en síndromes de activación plaquetaria sirve para limitar los efectos de los agonistas plaquetarios, vasoconstrictores y la activación de las plaquetas en respuesta a los estímulos. Sin embargo, PGI₂ limita la activación plaquetaria por TXA₂ in vivo, reduciendo la respuesta trombótica a la lesión vascular (Cheng et al., 2002). El incremento en la incidencia de infarto miocárdico y apoplejía en pacientes que reciben inhibidores selectivos de COX-2, se explica más ampliamente por la inhibición de la formación de PGI₂ dependiente de COX-2, apoya este concepto (Grosser et al., 2006b).

Las concentraciones bajas de PGE₂ activan al receptor de EP₃, produciendo agregación plaquetaria (Fabre, 2001). La deleción de EP₃ en ratones ocasiona incremento de la tendencia hemorragípara y disminuye la susceptibilidad a la tromboembolia. La relación de mPGES-1 no afecta la trombogénesis in vivo, tal vez por la desviación del sustrato y el incremento en la formación de PGI₂ (Cheng et al., 2006b).

Tono vascular. Por la semivida corta de los prostanoides, éstos no se encuentran circulantes y por lo general se considera que no tienen impacto directo en el tono vascular sistémico. Sin embargo, pueden modular el tono vascular local en los sitios de biosíntesis o a través de efectos renales u otros efectos indirectos. La PGI₂, el principal metabolito del araquidonato liberado del endotelio vascular, se deriva principalmente de COX-2 en seres humanos (Catella-Lawson et al., 1999; McAdam et al., 1999). La producción y liberación de PGI₂ es regulada por fuerzas de corte y por autacoides vasoconstrictores y vasodilatadores. La deleción de IP en ratones incrementa la proliferación vascular, el remodelamiento, aterogénesis e hipertensión, en tanto que los polimorfismos de la sintasa de PGI se han asociado con hipertensión esencial e infarto miocárdico (Smyth y FitzGerald, 2009). PGI₂ limita la hipertensión pulmonar inducida por la hipoxia y la hipertensión sistémica inducida por angiotensina II y reduce la resistencia pulmonar en pacientes con hipertensión pulmonar.

La deficiencia de receptores EP₁ o EP₄ reduce la presión arterial en reposo en ratones machos; la deficiencia de receptores EP₁ se asocia con incremento de la actividad de renina-angiotensina. Los animales con deficiencia de los receptores EP₂ y EP₄ desarrollan hipertensión en respuesta a un régimen alimentario rico en sal, lo que refleja la importancia de PGI₂ en la conservación del flujo sanguíneo renal y la excreción de sal. PGI₂ y PGE₂ participan en la hipotensión asociada con el choque séptico. Las prostaglandinas también pueden participar en la conservación del flujo sanguíneo placentario. Aunque existen datos contradictorios, parece que la pérdida de mPGES-1 en ratones es menos probable que la pérdida de COX-2 para alterar la presión arterial (Smyth et al., 2009).

La PGE₂ derivada de COX-2, a través de los receptores de EP₄, conserva la permeabilidad del conducto arterioso hasta el parto, cuando la reducción en las concentraciones de PGE₂ (una consecuencia del incremento del metabolismo de PGE₂) permite su cierre (Coggins et al., 2002). Los tNSAID inducen al cierre del conducto arterioso en recién nacidos (cap. 34). Contrario a lo que sería de esperarse, los animales que carecen de receptores EP₄ mueren por persistencia del conducto arterioso durante el periodo perinatal (cuadro 33-1) porque se carece del mecanismo para el control del conducto in utero y su remodelación al nacimiento.

La biosíntesis endógena de EET se incrementa en síndromes de hipertensión en seres humanos. Un análogo de 11,12-EET suprime el incremento de la reactividad de la microvasculatura renal a la angiotensina II relacionado con la hipertensión (Imig et al., 2001), y la presión arterial es inferior en ratones con deficiencia de EH soluble (Sinal et al., 2000); estos datos sugieren que la enzima EH puede ser un objetivo farmacológico potencial para la hipertensión. Gran parte de evidencia indirecta sugiere la existencia de receptores EET, aunque éstos no han sido clonados.

Enfermedad vascular inflamatoria. Los estudios con ratones con bloqueo génico implican a los prostanoides en el desarrollo de aterogénesis y de aneurismas de la aorta abdominal; ambas son enfermedades cardiovasculares inflamatorias (Smyth et al., 2009; Smyth y FitzGerald, 2009). La supresión de la biosíntesis de TxA₂, así como el antagonismo o de lesión de TP retrasa la aterogénesis en ratones. La deleción del receptor FP reduce la presión arterial y retrasa la aterogénesis, lo que coincide con la reducción de renina. Por el contrario, PGI₂ parece tener efectos ateroprotectores y también limita la respuesta proliferativa vascular y el remodelamiento. En un estudio reciente en seres humanos se observó que la sustitución de una arginina-212 por cisteína en la quinta asa intracelular de IP, altera la señalización IP con incremento en el riesgo cardiovascular (Arehart et al., 2008), lo que concuerda con la función de este prostanoide para modificar la enfermedad cardiovascular en seres humanos.

La participación de PGE₂ en la enfermedad cardiovascular inflamatoria es menos clara. La deleción de mPGES-1 no acelera la respuesta a estímulos trombógenos in vivo en roedores (a diferencia de la inhibición selectiva de COX-2 o la deleción de IP [Cheng et al., 2006b]) pero retrasa la aterogénesis en ratones hiperlipidémicos alimentados con grasas (Wang et al., 2006). Sin embargo, es poco claro si esto es consecuencia de la falta de PGE₂ o de las elevaciones concomitantes en la biosíntesis de PGI₂. La deleción o inhibición selectiva de COX-2, pero no de COX-1, disminuye la formación de aneurismas de la aorta abdominal en ratones con hiperlipidemia (Wang et al., 2008), aunque, de nuevo, es poco clara la medida en que contribuye a la desviación de la biosíntesis de otros prostanoides (p. ej., PGI₂).

Cada vez hay más pruebas de la participación de los leucotrienos en la enfermedad cardiovascular (Peters-Golden y Henderson, 2007). Aunque se han reportado datos contradictorios en estudios en animales, los estudios genéticos en seres humanos han demostrado un vínculo entre las enfermedades cardiovasculares y los polimorfismos en las enzimas que participan en la biosíntesis de leucotrienos y FLAP.

Pulmón. Cuando el tejido pulmonar sensibilizado se expone al antígeno apropiado se libera una mezcla compleja de autacoides. Se liberan sustancias broncodilatadoras (PGE₂) y broncoconstrictoras (p. ej., PGF_2α, TxA₂, PGD₂) derivadas de COX. La deleción de IP en ratones exagera las características del asma experimental, tanto aguda como crónica, lo que incluye incremento en la reactividad bronquial. La administración de iloprost inhalado (un análogo de PGI₂) suprime características cardinales del asma en ratones a través de la inhibición de la función de las células dendríticas en las vías respiratorias.

Los polimorfismos en los genes de la sintasa de PGD₂ y del receptor de TP se han asociado con asma en seres humanos. La deleción de DP₁ o DP₂ en ratones sugiere una función importante de este prostanoide en el asma (y en otras respuestas alérgicas), aunque datos contradictorios en ratones con deficiencia de DP₂ sugieren una complejidad significativa en la función de PGD₂ en la inflamación de las vías respiratorias (Pettipher et al., 2007).

Los CisLT probablemente predominen durante la construcción alérgica de las vías respiratorias (Drazen, 1999). La deficiencia de 5-LOX ocasiona menor entrada de los eosinófilos en las vías respiratorias y atenúa la broncoconstricción. Además, a diferencia de los inhibidores de COX y de los antagonistas histaminérgicos, los antagonistas de los receptores de CysLT y los inhibidores de 5-LOX son eficaces en el tratamiento del asma en seres humanos (véase la sección “Inhibidores de la biosíntesis de eicosanoides”). El metabolismo relativamente lento de los leucotrienos en los pulmones contribuye a la broncoconstricción duradera después de la exposición a un antígeno y puede ser un factor en el incremento del tono bronquial que se observa en pacientes asmáticos en los periodos entre ataques agudos (cap. 36).

Riñones. El uso a largo plazo de los inhibidores de COX es limitado por el desarrollo de hipertensión, edema e insuficiencia cardiaca congestiva en un número significativo de pacientes. PGE₂, junto con PGI₂, en apariencia derivado de COX-2, desempeñan una función crítica en la conservación del flujo sanguíneo renal y en la excreción de sales, en tanto que existen algunas pruebas de que TXA₂ es un vasoconstrictor derivado de COX-1 que puede tener una función contrarreguladora. La biosíntesis de PGE₂ y PGI₂ se incrementa por factores que reducen el flujo sanguíneo renal (p. ej., estimulación de los nervios simpáticos; angiotensina II).

El síndrome de Bartter es un rasgo autosómico recesivo que se manifiesta como alcalosis metabólica hipopotasiémica. El síndrome es consecuencia de la absorción inapropiada de sales en el riñón, causada principalmente por mutaciones disfuncionales en el cotransportador NKCC2 de Na⁺-K⁺-2Cl un objetivo farmacológico de los diuréticos de asa en la rama ascendente del asa de Henle (Simon et al., 1996) (cap. 25). El síndrome también puede surgir por alteraciones disfuncionales en las proteínas cuyas actividades pueden limitar la función de NKCC2: el conducto ROMK2 de los conductos de K⁺ (Kir1.1) que reciclará K⁺ en el líquido tubular; el conducto de Cl⁻ en la membrana basolateral, ClC-Kb y Barttin, la proteína de membrana integral que forma la subunidad α del heterómero ClC-Kb (O’Shaughnessy y Karet, 2004). Las variantes antenatales del síndrome de Bartter por disfunción de ROMK2 también se conoce como síndrome de hiperprostaglandina E. la elevación de PGE₂ puede exacerbar los síntomas de pérdida de agua y sales. No está clara la relación entre la disfunción de ROMK2 y el incremento en la síntesis de PGE₂. Sin embargo, en pacientes con síndrome de Bartter antenatal, la inhibición de COX-2 mejora muchos de los síntomas clínicos (Nüsing et al., 2001).

Respuestas inmunitaria e inflamatoria. Las prostaglandinas y leucotrienos se sintetizan en respuesta a un estímulo del hospedador que desencadena respuestas inflamatoria e inmunitaria que contribuyen en forma significativa a la inflamación e inmunidad (Tilley et al., 2001; Brink et al., 2003; Kim y Luster, 2007). Los prostanoides favorecen la inflamación aguda, aunque existen ciertas excepciones, como las acciones inhibidoras de PGE₂ sobre la activación de células cebadas (véase “Inflamación e inmunidad”). Los datos obtenidos de animales con deficiencia en COX-1 o COX-2 dan resultados contradictorios dependiendo del modelo de inflamación utilizado, lo que quizá refleje la participación de ambas isoenzimas a la inflamación. La deleción de mPGES reduce notablemente la inflamación en varios modelos en ratones.

Los leucotrienos son mediadores potentes de la inflamación. La deleción de 5-LOX o FLAP reduce la respuesta inflamatoria. La producción de ratones con deficiencia de BLT₁ confirma la participación de LTB₄ en la quimiotaxis, adhesión y reclutamiento de leucocitos a los tejidos inflamados (Toda et al., 2002). El incremento de la permeabilidad vascular es consecuencia de la inmunidad innata y adaptativa a la exposición y está ausente en ratones con deficiencia de CysLT₁ o de la sintasa de LTC₄ (y por tanto la falta de biosíntesis de CysLT) o de CysLT₂ reduce la inflamación pulmonar crónica y fibrosis en respuesta a la bleomicina. Por el contrario, la ausencia de CysLT₁ produce una respuesta exagerada. Estos datos demuestran la participación de CysLT₂ en favorecer la inflamación crónica, un efecto que es contrarrestado de manera inesperada por CysLT₁.

Corazón. Los estudios sugieren la participación de COX-2 en la función cardiaca (Smyth et al., 2009). PGI₂ y PGE actúan sobre IP o EP₃, respectivamente (Dowd et al., 2001; Shinmura et al., 2005) y protegen contra la lesión oxidativa en el tejido cardiaco. La deleción de IP aumenta la lesión miocárdica por isquemia/reperfusión y tanto la deleción de mPGES-1 (Degousee et al., 2008) y la deleción específica de EP₄ en los miocardiocitos (Qian et al., 2008) exacerban la disminución de la función cardiaca después del infarto miocárdico experimental. El TxA₂ derivado de COX-2 contribuye a la tensión oxidativa, producción de isoprostanos y activación de TP y tal vez de FP para incrementar la apoptosis de miocardiocitos y fibrosis en modelos de insuficiencia cardiaca (Zhang et al., 2003). La deleción selectiva de COX-2 en miocardiocitos ocasiona insuficiencia cardiaca leve y predisposición a la arritmogénesis.

Reproducción y trabajo de parto. Los estudios en ratones con bloqueo génico confirman la participación de las prostaglandinas en la reproducción y trabajo de parto (Smyth y FitzGerald, 2009). La PGF_2α parece importante para la luteólisis, lo que es compatible con el retraso del trabajo de parto en ratones con deficiencia de COX-1. La regulación ascendente subsiguiente de COX-2 produce prostanoides, lo que incluye PGF_2α y TXA₂, que son importantes en las etapas finales del trabajo de parto. Los ratones que carecen de COX-1 y de oxitocina presentan trabajo de parto normal, lo que demuestra la interacción crítica entre PGF_2α y oxitocina en el inicio del trabajo de parto. Los ratones con deficiencia de receptores EP₂ muestran defectos antes de la implantación (cuadro 33-1), lo que probablemente es la base de las dificultades de reproducción en ratones con bloqueo génico de COX-2.

Cáncer. La inhibición farmacológica o la deleción genética de COX-2 restringe la formación de tumores en modelos de cáncer colónico, mamario, pulmonar y de otros cánceres. Estudios epidemiológicos grandes en seres humanos reportan que el uso incidental de NSAID se asocia con reducciones significativas en el riesgo relativo de desarrollar éste y otros cánceres (Harris et al., 2005). La PGE₂ se ha implicado como el prostanoide prooncógeno principal en múltiples estudios. La participación prooncógena y antioncógena de otros prostanoides es tema de investigación; TxA₂ ha surgido como otro probable mediador procarcinógeno derivado de COX-2. Estudios en ratones que carecen de EP₁, EP₂ y EP₄ tienen menor frecuencia de enfermedad en múltiples modelos de carcinogénesis. Por el contrario, EP₃ puede tener un efecto incluso protector en algunos cánceres. Tres estudios clínicos con asignación al azar y grupo testigo con inhibidores de COX-2 reportaron una reducción significativa en la reaparición de adenomas en pacientes que recibían celecoxib o rofecoxib en comparación con aquellos que recibían placebo (Bertagnolli, 2007), mientras que los polimorfismos en COX-2 se han asociado con incremento del riesgo de cáncer de colon y otros cánceres. En el tejido mamario de ratones, COX-2 es prooncógeno (Liu et al., 2001), mientras que el uso de ácido acetilsalicílico se asocia con menor riesgo de cáncer mamario de mujeres, en especial para tumores positivos para receptores de hormona (Terry et al., 2004). Pese al énfasis en COX-2, los estudios apoyan que ambas COX participan en procesos prooncógenos y aún debe demostrarse si los inhibidores selectivos de COX-2 serán mejores a los NSAID no selectivos para la prevención o para el tratamiento del cáncer en seres humanos. Los receptores de CysLT y de LTB₄ también han sido implicados en el cáncer, haciendo surgir el interés en el uso de inhibidores/antagonistas de leucotrienos en la quimioprevención o tratamiento del cáncer.

Efectos farmacológicos

Aparato cardiovascular. Los prostanoides no alcanzan la circulación sistémica y no tienen un impacto directo en el tono vascular general. Sin embargo, pueden modular el tono vascular en el sitio de su formación y afectar la presión arterial sistémica a través de sus acciones renales, lo que incluye cambios en el tono de la arteriola eferente. En la mayor parte de los lechos vasculares, PGE₂, PGI₂ y PGD₂ desencadenan vasodilatación y una reducción en la presión arterial (Smyth y FitzGerald, 2009). PGE₂ puede causar vasoconstricción a través de la activación de EP₁ y EP₃. La administración en goteo continuo de PGD₂ en seres humanos ocasiona rubor facial, obstrucción nasal e hipotensión. La liberación subcutánea local de PGD₂ contribuye a la dilatación de la vasculatura cutánea, lo que causa rubor facial relacionado con el tratamiento con miosina en seres humanos (Cheng et al., 2006a). La formación subsiguiente de metabolitos del anillo F a partir de PGD₂ puede ocasionar hipertensión. La PGI₂ relaja el músculo liso vascular, produciendo hipotensión y taquicardia refleja después de la administración intravenosa. Las respuestas a PGF_2α varían con la especie y con el lecho vascular: es un vasoconstrictor potente de las arterias y venas pulmonares en seres humanos. Se incrementa la presión arterial por la acción de PGF_2α en animales de experimentación, por venoconstricción; sin embargo, en seres humanos PGF_2α no altera la presión arterial. TXA₂ es un vasoconstrictor potente. Ocasiona contracción del músculo liso vascular in vitro y es un vasoconstrictor en todo el animal y en lechos vasculares aislados.

Por lo general se incrementa el gasto cardiaco con la administración en goteo continuo de prostaglandinas de las series E y F. Se han observado efectos inotrópicos directos, débiles, en preparaciones aisladas diversas. Sin embargo, en el animal intacto incrementa la fuerza de contracción y la frecuencia cardiaca en gran medida, una consecuencia refleja de la reducción de las resistencias periféricas totales. Estudios en animales sugieren efectos cardioprotectores directos de PGI₂ y PGE₂ (Smyth et al., 2009).

LTC₄ y LTD₄ pueden causar la constricción o relajación de preparaciones de músculo liso vascular aislado, lo que depende de las concentraciones utilizadas y del lecho vascular (Brink et al., 2003). La hipotensión en seres humanos puede ser consecuencia en parte de la disminución del volumen intravascular y también de la disminución de la contractilidad cardiaca como consecuencia de una reducción en el flujo sanguíneo coronario inducida por leucotrienos. Aunque LTC₄ y LTD₄ tienen poco efecto en la mayor parte de las arterias o venas de grueso calibre, las arterias coronarias y segmentos distales de la arteria pulmonar se contraen con concentraciones nanomolares de estas sustancias. Los vasos sanguíneos renales son resistentes a las acciones constrictoras, pero la vasculatura mesentérica no lo es. LTC₄ y LTD₄ actúan sobre la microvasculatura e incrementan la permeabilidad de las células poscapilares; son aproximadamente 1 000 veces más potentes que la histamina en este sentido. Con concentraciones más elevadas, LTC₄ y LTD₄ pueden ocasionar constricción de arteriolas y reducir la exudación de plasma. Es posible favorecer la proliferación de músculo liso vascular por acción de 12S-HETE y 20-HETE.

Los EET causan vasodilatación en diversos lechos vasculares por activación de los conductos de K⁺ activados por Ca²⁺ de gran conductancia en las células de músculo liso, mientras que causan hiperpolarización del músculo liso y producen relajación. Los EET probablemente actúan como factores de hiperpolarización derivados del endotelio (EDHF, endothelium-derived hyperpolarizing factors), en particular en la circulación coronaria (Campbell y Falck, 2007). A diferencia de EET, 20-HETE inhibe los conductos de K⁺ activados por Ca²⁺ de gran conductancia, ocasionando la despolarización de las células de músculo liso vascular y la entrada de Ca²⁺ con vasoconstricción potente (Kroetz y Xu, 2005). Hay pruebas que sustentan la participación de 20-HETE en la regulación del tono vascular, en particular en la autorregulación renal.

Los isoprostanos por lo común son vasoconstrictores, aunque hay ejemplos de vasodilatación en vasos previamente contraídos.

Plaquetas. Las concentraciones bajas de PGE₂ incrementan la agregación plaquetaria a través de EP₃. En cambio, las altas concentraciones de PGE₂, que actúan a través de IP o tal vez por EP₂ o EP₃ acoplado a G_s inhiben la agregación plaquetaria (Smyth et al., 2009). Tanto PGI₂ como PGD₂ inhiben la agregación de plaquetas humanas in vitro, a través de la desactivación de la cinasa de la cadena ligera de miosina dependiente de AMP cíclico.

Las plaquetas maduras expresan sólo COX-1. Los megacariocitos y formas inmaduras de plaquetas, liberadas en condiciones clínicas de incremento en el recambio plaquetario, también expresan COX-2 (Rocca et al., 2002), pero su participación en el desarrollo y función de plaquetas no se ha dilucidado. TXA₂, el principal producto de COX-1 en plaquetas, induce un cambio de forma plaquetario, regulación de la fosforilación de la cadena ligera de miosina dependiente de Rho/Rho cinasa mediada por G₁₂/G₁₃ y agregación a través de PKC dependiente de G_q. TXA₂ amplifica la señal de otros agonistas plaquetarios más potentes, como trombina y ADP (FitzGerald, 1991). Las acciones de TXA₂ sobre las plaquetas son limitadas por su semivida corta (cerca de 30 s), por desensibilización rápida de TP y por inhibidores endógenos de la función plaquetaria, lo que incluye NO y PGI₂, que inhiben la agregación plaquetaria de todos los agonistas reconocidos. La importancia biológica de la formación de 12-HETE se comprende mal, aunque la deleción de 12-LOX plaquetario incrementa la agregación plaquetaria inducida por ADP y muerte súbita en ratones inducida por AA. Algunos isoprostanos incrementan la respuesta de las plaquetas a los agonistas proagregantes in vitro.

Inflamación e inmunidad. Los eicosanoides desempeñan una función importante en las respuestas inflamatoria e inmunitaria, como se refleja por la utilidad clínica de los NSAID. Los leucotrienos por lo general son proinflamatorios y las lipoxinas antiinflamatorias, pero los prostanoides pueden ejercer ambas actividades. En el capítulo 34 se realiza una descripción más completa de la inflamación.

COX-2 es la principal fuente de prostanoides formados durante y después de la respuesta inflamatoria, aunque COX-1 también contribuye. PGE₂ y PGI₂ son prostanoides proinflamatorios predominantes, como consecuencia del incremento de la permeabilidad vascular y del flujo sanguíneo hacia la región inflamada. TXA₂ puede incrementar la interacción entre plaquetas y leucocitos. Los prostanoides, en especial PGD₂, también contribuyen a la resolución de la inflamación. Las prostaglandinas inhiben la función y proliferación de los linfocitos y suprimen la respuesta inmunitaria (Rocca et al., 2002). PGE₂ deprime la respuesta humoral al inhibir la diferenciación de los linfocitos B en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. PGE₂ actúa sobre los linfocitos para inhibir la proliferación estimulada por mitógenos y la liberación de linfocinas por células sensibilizadas. PGE₂ y TXA₂ también pueden participar en el desarrollo de linfocitos T al regular la apoptosis de los timocitos inmaduros (Tilley et al., 2001). PGD₂ es un producto importante de las células cebadas y es un quimiotáctico leucocítico potente (Pettipher et al., 2007) que actúa principalmente a través de DP₂. La activación de DP₂ favorece la quimiotaxis y la activación de los linfocitos T_H2, eosinófilos y basófilos. El producto de degradación de PGD₂, 15d-PGJ₂, también puede activar los eosinófilos a través de DP₂. La polarización mediada por PGD₂ de los linfocitos T al fenotipo T_H2 es mediado por DP₁. Se ha propuesto un mecanismo de control de regulación para la activación leucocítica en DP₁, aunque se han reportado funciones complementarias a los dos receptores. La interacción precisa entre DP₁ y DP₂ in vivo aún debe aclararse.

El LTB₄ es un activador potente y un factor quimiotáctico para los neutrófilos, linfocitos T, eosinófilos, monocitos, células dendríticas y tal vez células cebadas (Kim y Luster, 2007). Estos efectos son mediados principalmente por receptores BLT₁ y, aunque se ha reportado la expresión de BLT₂ en eosinófilos, células cebadas y células dendríticas, su contribución a la función de LBT₄ es poco clara. El LTB₄ estimula la agregación de los eosinófilos y favorece la tercera anulación y generación de superóxido. Favorece la adhesión de los neutrófilos a las células del endotelio vascular y su migración transendotelial y estimula la síntesis de citocinas proinflamatorias de macrófagos y linfocitos. El LTB₄ producido por células cebadas también contribuye de manera significativa a la migración de los linfocitos.

Los CysLT son quimiotaxinas para los eosinófilos y monocitos a través de la activación de los receptores CysLT₁. También induce la producción de citocinas por medio de la activación de CysLT₁ y CysLT₂ de células cebadas. En concentraciones elevadas, estos leucotrienos también favorecen la adherencia de los eosinófilos, disregulación y liberación de citocinas o quimiocinas, así como la producción de radicales libres de oxígeno. Además, los CisLT contribuyen a la inflamación al incrementar la permeabilidad endotelial, con lo que se favorece la migración de células inflamatorias a los sitios de inflamación.

Las lipoxinas tienen efectos diversos sobre los leucocitos, lo que incluye la activación de monocitos y macrófagos y la inhibición de neutrófilos, eosinófilos y activación de linfocitos (McMahon y Godson, 2004). Las lipoxinas A y B inhiben la citotoxicidad de los linfocitos citolíticos naturales.

Músculo liso. Las PG también contraen o relajan el músculo liso en tejidos fuera de los vasos sanguíneos. Los leucotrienos favorecen la contracción de la mayor parte de músculo liso.

Músculo traqueal y bronquial. TXA₂, PGF_2α y PGD₂ por lo general producen contracción, y PGE₂ y PGI₂ causan relajación del músculo liso traqueal y bronquial. La PGD₂ parece ser el prostanoide broncoconstrictor primario de importancia en seres humanos. En términos generales, 10% de la población que consume ácido acetilsalicílico o tNSAID desarrolla broncoespasmo. Esto parece atribuirse a una modificación en el metabolismo de AA para la formación de leucotrienos, lo que se refleja por incremento en LTE₄ urinario en respuesta a la exposición a ácido acetilsalicílico en tales individuos. Dicha modificación de sustrato parece involucrar a COX-1; tales pacientes no desarrollan broncoespasmo cuando reciben tratamiento con inhibidores selectivos de COX-2. Los cis leucotrienos son broncoconstrictores en muchas especies, lo que incluye seres humanos (Brink et al., 2003). Estos leucotrienos actúan principalmente en el músculo liso en las vías respiratorias y son miles de veces más potentes que la histamina tanto in vitro como in vivo. También estimula la secreción de moco bronquial y produce edema de la mucosa.

La PGI₂ causa broncodilatación en la mayor parte de las especies; el tejido bronquial humano es en particular sensible y la PGI₂ antagoniza la broncoconstricción inducida por otras sustancias.

Útero. Los fragmentos de tejido uterino humano no relacionado con embarazo se contraen por acción de PGF_2α y TxA₂, pero sufren relajación por prostaglandinas del grupo E. La sensibilidad a la respuesta contráctil es más prominente antes de la menstruación, mientras que la relajación es más evidente a mitad del ciclo. Tiras de tejido uterino obtenidas en histerectomía de mujeres embarazadas presentan contracción con la exposición a PGF_2α y con bajas concentraciones de PGE₂. PGE₂, en combinación con oxitocina, es esencial para el inicio del trabajo de parto. PGI₂ y altas concentraciones de PGE₂ producen relajación. La administración en goteo intravenoso continuo de PGE₂ o PGF_2α a mujeres embarazadas produce incremento en el tono uterino dependiente de la dosis así como en la frecuencia e intensidad de las contracciones uterinas rítmicas. Las prostaglandinas de los grupos E y F se utilizan para terminar el embarazo. La reactividad uterina a las prostaglandinas se incrementa conforme avanza el embarazo, pero es aún menor que la respuesta a la oxitocina.

Músculo gastrointestinal. Las prostaglandinas de la serie E y F estimulan la contracción del músculo longitudinal desde el estómago hasta el colon. Los endoperóxidos de prostaglandinas, TXA₂ y PGI₂ también producen contracción pero con menor actividad. El músculo circular por lo general presenta relajación en respuesta a la exposición a PGE₂ y se contrae en respuesta a PGF_2α. Los leucotrienos tienen efectos contráctiles potentes. Las prostaglandinas reducen el tiempo de tránsito en el intestino delgado y colon. Se ha observado la aparición de diarrea, cólicos abdominales y reflujo de bilis en respuesta a la administración oral de PGE; éstos son efectos secundarios comunes (junto con náusea y vómito) en pacientes que reciben prostaglandinas para inducir el aborto. Las prostaglandinas de las series E y F estimulan el desplazamiento de agua y electrólitos hacia la luz intestinal. Tales efectos pueden ser la causa de la diarrea acuosa que se presenta después de la administración oral o parenteral. Por el contrario, la PGI₂ no induce diarrea; más bien previene la causada por otras prostaglandinas.

La PGE₂ parece contribuir a la pérdida de agua y electrólitos en el cólera, una enfermedad que responde en cierta medida al tratamiento con tNSAID.

Secreciones gástricas e intestinales. En el estómago, las PGE₂ y las PGI₂ contribuyen al incremento de la secreción de moco (citoprotección), a la reducción en la secreción de ácido y del contenido de pepsina. Estos efectos son consecuencia de las propiedades vasodilatadoras y tal vez de efectos directos sobre las células secretoras. Las PGE₂ y sus análogos también inhiben el daño gástrico causado por diversos fármacos productores de úlceras y favorecen la cicatrización de las úlceras gástricas y duodenales (cap. 45). Aunque COX-1 puede ser el origen predominante de tales prostaglandinas citoprotectoras bajo condiciones fisiológicas, COX-2 predomina durante la cicatrización de las úlceras. Los inhibidores selectivos de COX-2 y la deleción de la enzima retrasa la cicatrización de úlceras en roedores, pero el impacto de los inhibidores de COX-2 en humanos es poco clara. Los cis leucotrienos pueden contribuir al daño gástrico al producir vasoconstricción de los vasos sanguíneos y favorecer la producción de citocinas proinflamatorias.

Riñón. Los prostanoides renales, como PGE₂ y PGI₂, pero también PGF_2α y TXA₂, desempeñan funciones complejas en el riñón (Hao y Breyer, 2007). La médula y corteza renal sintetizan prostanoides, aunque en su mayor parte se producen en la médula. Las PGE₂ y PGI₂ derivadas de COX-2 incrementan el flujo sanguíneo medular que inhibe la reabsorción tubular de sodio. La expresión de COX-2 medular se incrementa durante el consumo de grandes cantidades de sal. Los productos derivados de COX-1 favorecen la excreción de sal en los túbulos colectores. Las PGE₂ y PGI₂ derivadas de COX-2 incrementan el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular a través de sus efectos vasodilatadores locales, acciones que pueden ser relevantes para conservar la función renal en riñones con función marginal y estados de reducción del volumen circulante. Es evidente una mayor complejidad por el incremento en la expresión de COX-2 cortical durante el consumo de bajas cantidades de sal en la dieta. A través de la acción de las PGE₂ y tal vez por PGI₂, esto ocasiona un incremento en la liberación de renina, que conduce retención de sodio e incremento de la presión arterial.

El TXA₂ se produce en bajas cantidades en riñones sanos y posee efectos vasoconstrictores potentes que reducen el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular. La administración en goteo continuo de PGF_2α causa natriuresis y diuresis. Por el contrario, PGF_2α puede activar el sistema renina-angiotensina, con lo que contribuye al incremento de la presión arterial.

Existen pruebas sustanciales de la participación de los productos de la epooxigenasa de CYP en la regulación de la función renal, aunque es poco clara su participación exacta en riñón humano. En el tejido renal se producen 20-HETE y EET. El primero causa constricción de las arterias renales, en tanto que el segundo media la vasodilatación y natriuresis.

Ojo. Las PGF_2α inducen constricción del músculo del esfínter del iris y en términos generales disminuyen la presión intraocular, al incrementar la salida de humor acuoso del ojo a través de la vía trabecular y uveoescleral. Diversos agonistas de receptores FP han demostrado ser eficaces en el tratamiento de glaucoma de ángulo abierto, un trastorno relacionado con la pérdida de la expresión de COX-2 en el epitelio pigmentado de los cuerpos ciliares (cap. 64).

SNC. Se han reportado efectos después de la inyección de varias prostaglandinas en áreas cerebrales aisladas y las sustancias con actividad biológica mejor establecidas son PGE₂ y PGD₂. La inducción de fiebre por pirógenos endógenos y exógenos parece ser mediada por PGE₂ (Smyth y FitzGerald, 2009). El hipotálamo regula el punto de ajuste de la temperatura corporal, que se eleva por piógenos endógenos como interleucina (IL)-1β, IL-6, factor de necrosis tumoral α (TNF-α) e interferones. La fase inicial de la respuesta termorreguladora a los pirógenos parece ser mediada por la liberación de ceramida en neuronas del área óptica en el hipotálamo anterior, mientras que las respuestas tardías son mediadas por la inducción coordinada de COX-2 y mPGES-1 en el endotelio de vasos sanguíneos en el área hipotalámica preóptica para formar PGE₂. Esta última puede cruzar la barrera hematoencefálica y actuar sobre EP₃ y quizá sobre EP₁, en las neuronas termosensibles. Esto desencadena un incremento de la temperatura corporal por el hipotálamo al favorecer el incremento de la producción de calor y disminuir la pérdida del mismo. La administración de las PGF_2α y PGI₂ exógenas inducen fiebre, pero no contribuyen a la respuesta pirética. Las PGD y el TXA₂ no inducen fiebre. La PGD₂ también parece actuar sobre las células trabeculares de la aracnoides en la región basal del prosencéfalo, para mediar un incremento en la adenosina extracelular que, a su vez, facilita la inducción del sueño.

Los prostanoides derivados de COX-2 también se han implicado en varios trastornos degenerativos del SNC (p. ej., enfermedad de Alzheimer, de Parkinson; ver cap. 22), aunque aún es necesario establecer la eficacia terapéutica de antagonizar su síntesis o su acción.

Dolor. Los mediadores inflamatorios, que incluyen leucotrienos y prostaglandinas, incrementan la sensibilidad de los nociceptores y potencian la percepción del dolor. La PGE₂, a través de EP₁ y EP₄, y PGI₂, a través de IP, reducen el umbral para la estimulación de los nociceptores, produciendo una “sensibilización periférica”. A nivel central, COX-1 y COX-2 se expresan en la médula espinal bajo condiciones basales y liberan prostaglandinas en respuesta a estímulos dolorosos periféricos. La PGE₂ y quizá PGD₂, PGI₂ y PGF_2α pueden incrementar la excitabilidad en la transmisión neuronal del dolor a través de vías en la médula espinal, produciendo hiperalgesia y alodinia. La hiperalgesia también es producida por LTB₄. La liberación de estos eicosanoides durante el proceso inflamatorio actúa como sistema de amplificación para el mecanismo del dolor. La participación de PGE₂ y PGI₂ en el dolor inflamatorio se revisa con mayor detalle en el capítulo 34.

Sistema endocrino. Varios tejidos endocrinos responden a las prostaglandinas. En varias especies, la administración sistémica de PGE₂ incrementa las concentraciones circulantes de hormona adrenocorticotrópica (ACTH), hormona de crecimiento, prolactina y gonadotropinas. Otros efectos incluyen la estimulación de producción de esteroides en las glándulas suprarrenales, estimulación de la liberación de insulina y efectos similares a la tirotropina en la glándula tiroides. La función decisiva de PGF_2α en el trabajo de parto depende de su capacidad para inducir la disminución en las concentraciones de progesterona dependiente de oxitocina. Las PGE₂ trabajan como parte de un asa de retroalimentación positiva para inducir la maduración del oocito necesaria para la fertilización durante y después de la ovulación.

Los metabolitos LOX también tienen efectos endocrinos. 12-HETE estimula la liberación de aldosterona de la corteza suprarrenal y media en parte la liberación de aldosterona estimulada por ang II, pero no aquella que ocurre en respuesta a ACTH.

Hueso. Las prostaglandinas son moduladores potentes del metabolismo óseo. COX-1 se expresa en el hueso sano, mientras que COX-2 presenta regulación ascendente en ciertas situaciones, como en la inflamación y durante la tensión mecánica. Las PGE₂ estimulan la formación de hueso al incrementar la osteoblastogénesis. La resolución ósea también es mediada a través de las PGE₂, mediante la activación de los osteoclastos.

Usos terapéuticos

Inhibidores y agonistas. Como consecuencia de las múltiples y diversas funciones de los eicosanoides, simular sus efectos con agonistas estables, inhibir la formación de eicosanoides y antagonizar receptores de éstos producen respuestas terapéuticas útiles. Como se mencionó antes en la sección “Inhibidores de la biosíntesis de eicosanoides” en el capítulo 34, los tNSAID no selectivos y aquellos fármacos que producen inhibición selectiva de COX-2, se usan ampliamente como fármacos antiinflamatorios, mientras que el ácido acetilsalicílico en dosis bajas se utiliza con frecuencia para cardioprotección. Los antagonistas de los leucotrienos son útiles para el tratamiento del asma, y los agonistas de FP se usan para tratar el glaucoma de ángulo abierto (cap. 64). Los agonistas de EP son útiles para inducir el trabajo de parto y para disminuir la secreción gástrica por tNSAID.

Aún no existen antagonistas selectivos potentes de los receptores de prostanoides para su uso clínico. Los antagonistas de TP fueron abandonados como fármacos antiplaquetarios cuando se observó que no eran mejores que el ácido acetilsalicílico ahora que se han reconocido las implicaciones clínicas de la supresión de las PGI₂, la supresión parcial por dosis muy bajas de ácido acetilsalicílico pueden conferir una ventaja sobre los antagonistas de TP porque podrían antagonizar la activación de receptores por ligandos no convencionales, como lípidos oxidados. Los antagonistas de DP₁ pueden ser útiles para suprimir el rubor facial relacionado con la administración de niacina. Los antagonistas de LTC₄ y D₄ activos por vía oral, que antagonizan receptores de CisLT1, se utilizan en el tratamiento del asma leve a moderadamente grave (cap. 36). También se demostró su eficacia en pacientes con asma inducida por ácido acetilsalicílico.

El uso de eicosanoides o derivados de eicosanoides como agentes terapéuticos se ha limitado, en parte porque la administración sistémica de prostanoides con frecuencia se asocia con efectos secundarios significativos y por su semivida corta en la circulación. Pese a estas limitaciones, varios prostanoides son útiles en la clínica en las siguientes situaciones.

Aborto terapéutico. La capacidad de las prostaglandinas de las series E y F y de sus análogos para terminar el embarazo en cualquier etapa, al favorecer las contracciones uterinas, se ha adaptado al uso clínico común. Cuando se administra en etapas iniciales del embarazo, su acción como abortivo puede ser variable y a menudo incompleta, además de que se acompaña de efectos secundarios. Sin embargo, las prostaglandinas parecen ser de utilidad en huevo muerto y retenido y en embarazos molares; también se han utilizado ampliamente para la inducción del aborto en el segundo trimestre del embarazo. Se ha aprobado el uso de dinoprostona (una preparación sintética de PGE₂) para inducir el aborto en el segundo trimestre del embarazo, para huevo muerto retenido y para la maduración del cuello uterino antes de la inducción del trabajo de parto así como para el tratamiento de molas hidatiformes benignas. Varios estudios han demostrado que la administración sistémica o intravaginal de misoprostol, un análogo de las PGE₁, en combinación con mifepristona (RU486) o metotrexato es muy eficaz para terminar el embarazo en etapas iniciales. El carboprost trometamina es un análogo de PGF_2α, que se utiliza para inducir el aborto del segundo trimestre y controlar la hemorragia puerperal que no responde a tratamientos convencionales.

Las PGE₂ o PGF_2α inducen el trabajo de parto al término de la gestación. Sin embargo, pueden ser de mayor utilidad cuando se les utiliza para facilitar el trabajo de parto o favorecer la maduración y dilatación del cuello uterino.

Citoprotección gástrica. La capacidad de varios análogos de prostaglandinas para suprimir las úlceras gástricas, es una propiedad terapéutica importante. El misoprostol es un análogo de PGE₁ que se ha aprobado para la prevención de las úlceras gástricas inducidas por NSAID. Es casi tan eficaz como el omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones (cap. 45).

Impotencia. La administración en inyección intracavernosa de PGE₁ (alprostadilo) o de un supositorio uretral constituyen un tratamiento de segunda línea para la disfunción eréctil. La elección dura 1 a 3 h y es suficiente para el coito. El uso de PGE₁ se ha sustituido en gran medida por inhibidores de la 5 fosfodiesterasa (PDE5), como sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo (caps. 27 y 28).

Conservación de la permeabilidad del conducto arterioso. El conducto arterioso en recién nacidos es muy sensible a la vasodilatación inducida por PGE₁. La conservación de la permeabilidad del conducto arterioso puede ser de importancia hemodinámica en algunos recién nacidos con cardiopatías congénitas. Las PGE₁ son muy eficaces para el tratamiento paliativo, pero no definitivo, con el fin de mantener de manera transitoria la permeabilidad del conducto arterioso hasta que pueda realizarse la intervención quirúrgica. En casi 10% de los recién nacidos tratados se observa apnea, en particular aquellos con pesos inferiores a 2 kg al nacimiento.

Hipertensión pulmonar. La hipertensión pulmonar primaria es una enfermedad idiopática poco común que afecta principalmente a adultos jóvenes. Produce insuficiencia cardiaca de cavidades derechas y con frecuencia es letal. El tratamiento a largo plazo con PGI₂ (prostaciclina, epoprostenol) en goteo intravenoso continuo, mejora los síntomas y puede retrasar o evitar la necesidad de trasplante pulmonar o de corazón y un pulmón en varios pacientes. También se ha utilizado epoprostenol con éxito en el tratamiento de la hipertensión portopulmonar que se origina como consecuencia de hepatopatías, nuevamente con el objetivo de facilitar un trasplante ulterior (Krowka et al., 1999). Se han desarrollado varios análogos de PGI₂ con semividas más prolongadas, que se utilizan en la clínica. El iloprost es un fármaco que puede administrarse por inhalación o por vía intravenosa (esta última no disponible en Estados Unidos). El treprostinilo puede suministrarse en goteo intravenoso o en administración subcutánea continua (semivida cercana a 4 h).

Glaucoma. El latanoprost es un derivado estable de PGF_2α, de acción prolongada, que fue el primer prostanoide utilizado para glaucoma. El éxito del latanoprost estimuló el desarrollo de prostanoides similares con efectos de hipotensión ocular y hoy en día se encuentran disponibles bimatoprost y travoprost; actúan como agonistas de los receptores FP y se administran como gotas oftálmicas (cap. 64).

Historia. En 1971, Henson demostró que un factor soluble liberado de los leucocitos causaba agregación plaquetaria. Benveniste et al. identificaron el factor como un lípido polar, al cual denominaron factor activador de las plaquetas. Durante este periodo, Muirhead describió un lípido renal polar antihipertensivo (APRL, antihypertensive polar renal lipid) producido por las células intersticiales de la médula renal y que demostró ser idéntico a PAF. Hanahan et al. sintetizaron acetil gliceril éter fosforilcolina (AGEPC) y establecieron que este fosfolípido tenía propiedades químicas y biológicas idénticas al PAF. Estudios independientes de las estructuras de PAF y APRL mostraron que eran estructuralmente idénticos a AGEPC. El nombre común aceptado para esta sustancia es factor activador de las plaquetas; sin embargo, sus acciones se extienden más allá de las plaquetas.

Química y biosíntesis. PAF es 1-O-alquil-2-acetil-sn-glicerol-3-fosfocolina.

El PAF contiene una cadena alquilo larga en posición 1 y axetilo en posición 2. PAF en realidad representa una familia de fosfolípidos, porque el grupo alquilo en posición 1 puede variar en longitud de 12 a 18 átomos de carbono. En neutrófilos humanos, el PAF consiste principalmente de una mezcla de ésteres de 16:18 carbonos, pero su composición puede cambiar cuando se estimula a las células. La familia se amplía por producción por oxidación no regulada de lípidos similares a PAF, cuyo mecanismo de acción es análogo al del PAF (Stafforini et al., 2003).

En forma similar a los eicosanoides, PAF no se almacena en las células, sino que se sintetiza en respuesta a la estimulación. La vía principal, conocida como vía de remodelación, de la producción de PAF implica al precursor 1-O-alquil-2-acil-glicerofosfocolina, un lípido que se encuentra en altas concentraciones en la membrana de muchos tipos de células. Los sustitutos de 2-acilo incluyen al AA. El PAF se sintetiza a partir de sustrato en dos pasos (fig. 33-5). El primer paso implica la acción de la PLA₂, la enzima inicial para la biosíntesis de eicosanoides, con la formación de 1-O-alquil-2-liso-glicerofosfocolina (liso-PAF) y ácidos grasos libres (por lo común AA) (Prescott et al., 2000; Honda et al., 2002; Stafforini et al., 2003). La biosíntesis de eicosanoides y del PAF está acoplada estrechamente; la deleción de cPLA₂ en ratones ocasiona la pérdida casi completa de la producción de eicosanoides y de PAF. El segundo paso, que limita la velocidad de la reacción, es realizado por la enzima acetil-coenzima A-liso-PAF acetil transferasa. La síntesis de PAF también ocurre de novo; un radical fosfocolina se transfiere al alquil acetil glicerol por una diferente liso-glicerofosfato acetil-coenzima A transferasa. Esta vía puede contribuir a las concentraciones fisiológicas de PAF para las funciones celulares normales. La síntesis de PAF puede ser estimulada durante las reacciones de antígeno-anticuerpo o por diversas sustancias, lo que incluye péptidos quimiotácticos, trombina, colágena y otros autacoides; PAF también puede estimular su propia formación. La fosfolipasa y la acetil transferasa son enzimas dependientes de Ca²⁺; así, la síntesis de PAF está regulada por la disponibilidad de Ca²⁺.

La desactivación de PAF es catalizada por PAF acetilhidrolasas (PAF-AH) (McIntyre et al., 2009) (fig. 33-5). Esta es una familia de cuatro fosfolipasas independientes de Ca²⁺ que muestran especificidad notable por los fosfolípidos con cadenas cortas de acilo en la posición sn⁻². Dos PAF-AH, que son enzimas del grupo VII, a menudo se conocen como PAF-AH plasmática (o lipoproteína relacionada con PLA₂) y PAF-AH hepática de tipo II. Las dos restantes se conocen como PAF-AH intracelular de tipos I y II. El PAF se desactiva por un proceso de hidrólisis del grupo acetilo catalizado por PAF-AH, dando origen a liso-PAF, que se convierte a 1-O-alquil-2-acil-glicerofosfocolina por acción de una aciltransferasa.

El PAF es sintetizado por plaquetas, neutrófilos, monocitos, células cebadas, eosinófilos, células mesangiales renales, células de la médula renal y células del endotelio vascular. Dependiendo del tipo, el PAF puede permanecer asociado a la célula o secretarse. Por ejemplo, el PAF se libera de los monocitos pero se conserva en leucocitos y células endoteliales. En estas últimas, el PAF se expresa en la superficie para la señalización yuxtacrina y estimula la adherencia de los leucocitos (Honda et al., 2002).

Además de estas vías enzimáticas, pueden formarse moléculas similares a PAG por la fragmentación oxidativa de los fosfolípidos de membrana (oxPL) (Stafforini et al., 2003). Tales compuestos se incrementan en casos de tensión oxidativa, como tabaquismo y difieren estructuralmente del PAF porque contienen ácidos grasos en posición sn-1 del glicerol unido a través de un enlace éster y varios grupos acilo de cadena corta en posición sn-2. Los oxPL simulan la estructura de PAF lo suficiente para unirse a su receptor (véase la sección “Mecanismo de acción de PAF”) y desencadenan las mismas respuestas. A diferencia de la síntesis de PAF, que está muy controlada, la producción de oxPL no está regulada; por tanto es necesario el desdoblamiento de PAF-AH para suprimir la toxicidad de oxPL. Las concentraciones plasmáticas de PAF-AH se incrementan en el cáncer de colon, enfermedades cardiovasculares y apoplejía (Prescott et al., 2002), y se han asociado polimorfismos con alteración del riesgo de eventos cardiovasculares (Ninio et al., 2004). Una mutación de codón de sentido alterado en población japonesa se asocia en forma desproporcionada con asma más grave.

Mecanismo de acción de PAF. El PAF extracelular ejerce sus acciones al estimular una GPCR específica (Honda et al., 2002). Los requerimientos estrictos para el reconocimiento del receptor de PAF incluyen un grupo específico y un residuo sn-2 atípico específico que también se encuentra en los oxPL. El receptor de PAF se acopla para la activación de la vía PLC-IP₃-Ca²⁺ y para la inhibición de la adenililciclasa, a través de G_q y G_i, respectivamente. La activación de las fosfolipasas A₂, C y D da origen a la formación de segundos mensajeros. Éstos incluyen prostaglandinas derivadas de AA, TXA₂ o leucotrienos, que pueden actuar como mediadores extracelulares de los efectos de PAF. Además, la MAP cinasa p38 se activa por el acoplamiento de los receptores de PAF a G_q, mientras que la activación de ERK puede ocurrir a través de diversas vías, lo que incluye el acoplamiento de G_q, G_o o G_βγ o a través de la transactivación del receptor de factor de crecimiento epidérmico, lo que conduce a la activación de NF-κB (Stafforini et al., 2003). Así, el receptor de PAG se acopla con diversas cascadas de señalización en una forma dependiente de la célula.

El PAF ejerce muchas de sus acciones proinflamatorias importantes sin abandonar su célula de origen. Por ejemplo, el PAF se sintetiza en forma regulada por las células endoteliales estimuladas por mediadores inflamatorios. Tales moléculas de PAF se presentan en la superficie del endotelio, donde activan los receptores de PAF en las células yuxtapuestas, lo que incluye plaquetas, leucocitos polimorfonucleares y monocitos y actúan en forma cooperativa con selectina P para favorecer la adhesión (Prescott et al., 2000). Esta función de PAF es importante para organizar la interacción de plaquetas y células inflamatorias circulantes con el endotelio inflamado.

Función normal y patológica de PAF. En términos generales, el PAF se percibe como mediador de eventos patológicos y se le ha implicado en el asma alérgica, choque endotóxico, pancreatitis aguda, ciertos cánceres, inflamación dérmica y enfermedades cardiovasculares inflamatorias como la ateroesclerosis. La pérdida de la regulación de la señalización de PAF o su degradación se relacionan con algunas enfermedades en los seres humanos, lo que se ha apoyado en datos de animales modificados genéticamente.

Reproducción y trabajo de parto. Numerosos estudios han sugerido la participación de PAF en la ovulación, implantación y trabajo de parto. Sin embargo, los ratones con deficiencia de los receptores de PAF son normales desde el punto de vista reproductivo, lo que indica que PAF podría no ser esencial para la reproducción.

Respuestas inflamatoria y alérgica. Las acciones proinflamatorias de PAF y su elaboración por células endoteliales, leucocitos y células cebadas, bajo condiciones de inflamación, son características que están bien identificadas. Las concentraciones plasmáticas de PAF se incrementan en modelos experimentales de choque anafiláctico; la administración de PAF reproduce muchos de sus signos y síntomas, lo que sugiere la participación de los autacoides en el choque anafiláctico. Además, estudios con ratones deficientes en receptores de PAF confirman las acciones de PAF y moléculas similares a PAF como mediadores predominantes en la respuesta anafiláctica. Asimismo, los ratones que expresan excesivamente receptores de PAF muestran hiperreactividad bronquial e incremento de la letalidad cuando se tratan con endotoxinas (Ishii et al., 2002). Los ratones con bloqueo génico de los receptores de PAF muestran respuestas anafilácticas más leves a la exposición a antígenos exógenos, lo que incluye menor inestabilidad cardiaca, venoconstricción de las vías respiratorias y menor edema alveolar; sin embargo, aún son susceptibles al choque endotóxico. La deleción de los receptores de PAF aumenta la letalidad de la infección con bacterias gramnegativas cuando se mejoran las defensas del hospedador contra la neumonía por neumococos grampositivos. Los ratones con expresión excesiva de los receptores de PAF incrementan la respuesta de las vías respiratorias después de la exposición, un efecto que en apariencia podría ser mediado por la producción de TXA₂ y cis leucotrienos (Ishii y Shimizu, 2000). En algunas poblaciones, la deficiencia de PAF-AH se asocia con asma (Stafforini, 2009).

Pese a las implicaciones generales de estas observaciones, han sido desalentadores los efectos de los antagonistas de PAF en el tratamiento de trastornos inflamatorios y alérgicos. Los antagonistas de PAF corrigen la broncoconstricción del choque anafiláctico y mejoran la supervivencia en modelos en animales, pero el impacto de estas sustancias en modelos en animales de asma e inflamación es apenas marginal. De la misma forma, en pacientes con asma los antagonistas de PAF inhiben en forma parcial la broncoconstricción inducida por la exposición a antígenos pero no por la exposición a metacolina, ejercicio o la inhalación de aire frío. Tales resultados pueden reflejar la complejidad de dichos trastornos patológicos y la probabilidad de que otros mediadores contribuyan a la información relacionada con estos trastornos.

Aparato cardiovascular. PAF es un vasodilatador potente en la mayor parte de los lechos vasculares; cuando se administra por vía intravenosa, causa hipotensión en todas las especies estudiadas. La vasodilatación inducida por PAF es independiente de los efectos sobre la inervación simpática, el sistema renina-angiotensina o el metabolismo de araquidonato y probablemente sea consecuencia de la combinación de acciones directas e indirectas. De forma alternativa, PAF puede inducir vasoconstricción dependiendo de su concentración, del lecho vascular y de la participación de plaquetas o leucocitos. Por ejemplo, la administración intracoronaria de concentraciones muy bajas de PAF incrementa el flujo sanguíneo coronario por un mecanismo que incluye la liberación de vasodilatadores derivados de plaquetas. El flujo coronario disminuye con dosis más altas mediante la formación de agregados intravasculares de plaquetas, de la formación de TXA₂ o por ambos mecanismos. La vasculatura pulmonar también sufre constricción por acción de PAF y al parecer participa un mecanismo similar.

Las inyecciones intradérmicas de PAF causaron vasoconstricción inicial seguida por la formación típica de eritema y habón. El PAF incrementa la permeabilidad vascular y edema en la misma forma que la histamina y bradicinina. El incremento en la permeabilidad se debe a la contracción de las células del endotelio venular, pero el PAF es más potente que la histamina o bradicinina en tres órdenes de magnitud.

Plaquetas. El receptor de PAF se expresa de manera constitutiva en la superficie de las plaquetas. El PAF estimula con potencia la agregación plaquetaria in vitro e in vivo. Aunque esto se acompaña de la liberación de TXA₂ y del contenido de los gránulos de las plaquetas, PAF no requiere de la presencia de TXA₂ u otros agentes agregantes para producir sus efectos. La inyección intravenosa de PAF causa la formación de agregados plaquetarios intravasculares y trombocitopenia.

El PAF se sintetiza en plaquetas y favorece la agregación de las mismas, por lo que se ha propuesto como mediador de la resistencia a los inhibidores de COX, agregación inducida por trombina. Sin embargo, no se han asociado fenotipos hemorragíparos protrombóticos con la deleción del receptor de PAF. Además, los antagonistas de PAF no antagonizan la agregación inducida por trombina, incluso aunque prolonguen el tiempo de sangrado y eviten la formación de trombos en algunos modelos de experimentación. Así, PAF puede contribuir a la formación de trombos, pero no actúa como mediador independiente de la agregación plaquetaria.

Leucocitos. El PAF es un activador común y potente de las células inflamatorias, proporciona un punto de convergencia entre los sistemas hemostático y de inmunidad innata (Zimmerman et al., 2002); estimula diversas respuestas de los leucocitos polimorfonucleares (eosinófilos, neutrófilos y basófilos) cuando se genera en situaciones fisiológicas y patológicas. El PAF estimula a los polimorfonucleares para la agregación, desgranulación y producción de radicales libres y leucotrienos. El LTB₄ es más potente para inducir agregación leucocítica y puede mediar los efectos de agregación de PAF. El PAF es un quimiotáctico potente para los eosinófilos, neutrófilos y monocitos y favorece la adhesión de los polimorfonucleares al endotelio, junto con otros sistemas de adhesión molecular, rodamiento de los leucocitos, adhesión estrecha e inmigración a través de la monocapa endotelial. El PAF también estimula a los basófilos para liberar histamina, activa las células cebadas e induce la liberación de citocinas a partir de los monocitos. Además, favorece la agregación de monocitos y la desgranulación de eosinófilos. Cuando se administra por vía sistémica, el PAF causa leucopenia, con mayor disminución de los neutrófilos. La inyección intradérmica causa acumulación de neutrófilos y mononucleares en el sitio de la inyección. La administración de PAF por inhalación incrementa la infiltración de eosinófilos en las vías respiratorias.

Músculo liso. En términos generales, el PAF produce contracción del músculo liso gastrointestinal, uterino y pulmonar. Incrementa la amplitud de las contracciones uterinas espontáneas; los músculos inactivos se contraen con rapidez en forma fásica. Estas contracciones se inhiben por inhibidores de la síntesis de prostaglandinas. El PAF no afecta el músculo liso traqueal, pero produce contracción del músculo liso de las vías respiratorias. La mayor parte de la evidencia disponible sugiere que otros autacoides (p. ej., LTC₄ o TXA₂) median estos efectos de PAF. Cuando se administra en aerosol, PAF incrementa la resistencia de las vías respiratorias y también la respuesta a otros broncoconstrictores. El PAF también aumenta la secreción de moco y la permeabilidad de la microvasculatura pulmonar; esto ocasiona la acumulación de líquido en la mucosa y submucosa de los bronquios y tráquea.

Estómago. Además de ocasionar la contracción del fondo del estómago, el PAF es el ulcerógeno más potente conocido. Cuando se administra por vía intravenosa, produce erosiones hemorrágicas de la mucosa gástrica que se extienden hacia la submucosa.

Riñón. Cuando se administra por vía intrarrenal en animales, el PAF disminuye el flujo sanguíneo renal, la tasa de filtración glomerular, volumen urinario y excreción de Na⁺ sin cambios hemodinámicos sistémicos (Lopez-Novoa, 1999). Estos efectos son consecuencia de la acción directa sobre la circulación renal. El PAF ejerce un efecto bifásico mediado por receptores sobre las arteriolas aferentes, produciendo dilatación en concentraciones bajas y constricción en concentraciones altas. El efecto vasoconstrictor parece estar mediado, al menos en parte, por productos de COX, mientras que la vasodilatación es consecuencia de la estimulación de la producción de NO por el endotelio.

Otros. Los ratones que expresan excesivamente receptores de PAF desarrollan en forma espontánea tumores de melanocitos. El PAF es un mediador potente de la angiogénesis y también se le ha implicado en los cánceres mamario y prostático. La deficiencia de PAF-AH se ha asociado con pequeños incrementos en la frecuencia de enfermedades cardiovasculares y trombóticas en algunas poblaciones humanas (Stafforini, 2009). La administración de PAF-AH reduce la formación de neoíntima inducida por lesión y la aterogénesis en ratones con propensión genética, lo que sugiere la participación de PAF en las enfermedades cardiovasculares inflamatorias.

Antagonistas de receptores. Existen varios antagonistas experimentales de los receptores de PAF, que inhiben de manera selectiva las acciones de PAF in vivo e in vitro. Sería de esperarse que un antagonista de los receptores de PAF sea un antiinflamatorio potente que podría ser útil en el tratamiento de trastornos como asma, septicemia y de otras enfermedades en las cuales se ha postulado que participa el PAF. Sin embargo, los estudios clínicos en seres humanos han sido desalentadores y aún no se ha percibido la eficacia clínica de los antagonistas de PAF. La actividad de PAF-AH plasmática modula la respuesta inflamatoria aguda y crónica en modelos en animales, lo que indica que podría proporcionar un objetivo farmacológico alternativo para la inflamación. Sin embargo, los seres humanos que son homocigotos para PAF-AH mutante y que producen concentraciones indetectables de PAF-AH plasmática no muestran inflamación incontenible (McIntyre et al., 2009), y por tanto, PAF-AH no se ha traducido en un método terapéutico importante.