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Los corticoesteroides se utilizan en el tratamiento de varias neumopatías inflamatorias; los corticoesteroides orales se introdujeron para el tratamiento del asma poco después de su descubrimiento en el decenio de 1950 y continúan como el tratamiento más eficaz para dicho trastorno. Sin embargo, sus notables efectos secundarios han dado origen a investigación considerable hacia nuevos descubrimientos o fármacos relacionados que conservan la acción beneficiosa en las vías respiratorias, sin sus efectos secundarios. La introducción de ICS (corticoesteroides inhalados), al inicio como una forma para reducir las necesidades de esteroides orales, ha revolucionado el tratamiento del asma crónica (Barnes et al., 1998b). Como el asma crónica es una enfermedad inflamatoria, los ICS se consideran tratamiento de primera línea en todos los pacientes con excepción de aquellos con las formas más leves de la enfermedad. Como diferencia notable, los ICS son mucho menos eficaces en casos de COPD y deben utilizarse sólo en pacientes con enfermedad grave con exacerbaciones frecuentes. Los corticoesteroides orales continúan como la base del tratamiento para varias neumopatías, como sarcoidosis, neumopatías intersticiales y síndromes pulmonares eosinofílicos. En el capítulo 42 se presenta la farmacología general de los corticoesteroides.
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Aspectos químicos. La corteza suprarrenal secreta cortisol (hidrocortisona) y, por modificaciones en su estructura, es posible desarrollar derivados como prednisona, prednisolona y dexametasona, con mayores efectos de corticoesteroides pero con menor actividad mineral o corticoides (cap. 42). Estos derivados con potentes acciones glucocorticoides fueron eficaces en el tratamiento del asma cuando se administraron por vía sistémica, pero no tenían actividad antiasmática cuando se administraban por inhalación. La sustitución adicional en la posición 17α éster dio origen a esteroides con gran actividad tópica como dipropionato de beclometasona, triamcinolona, flunisolida, budesonida y propionato de fluticasona, que son potentes en la piel (prueba de blanqueamiento dérmico) y más tarde se demostraron efectos antiasmáticos significativos cuando se administraban por inhalación (fig. 36-8).
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Mecanismo de acción. Los corticoesteroides entran a las células efectoras y se unen a receptores de glucocorticoides (GR, glucocorticoid receptors) en el citoplasma (cap. 42). Sólo hay un tipo de GR que se une a los corticoesteroides y no existen pruebas de la existencia de subtipos que pudieran mediar diferentes aspectos de la acción de los corticoesteroides (Barnes, 2006a). El complejo de esteroides-GR se desplaza hacia el núcleo, donde se une a secuencias específicas en los elementos reguladores en dirección 5′ de ciertos genes, dando origen a incremento (o rara vez, disminución) de la transcripción génica, con incremento (o decremento) subsiguiente en la síntesis de los productos génicos. Los GR también pueden interactuar con factores de transcripción proteínicos y moléculas coactivadores en el núcleo y de esta forma influyen en la síntesis de ciertas proteínas independientemente de cualquier interacción con el DNA. La represión de factores de transcripción, como la proteína 1 activadora (AP-1, activator protein-1) y NFκB, tal vez expliquen muchos de los efectos de los esteroides en el asma. En particular, los corticoesteroides antagonizan los efectos de activación de los factores de transcripción proinflamatorios sobre la acetilación de histona al reclutar HDAC2 a los genes de la inflamación que se han activado a través de la acetilación de histonas asociadas (fig. 36-9). Los GR sufren acetilación cuando los corticoesteroides se unen y se fijan al DNA en este estado acetilado en la forma de dímeros, en tanto que los GR acetilados han sufrido desacetilación por acción de HDAC2 a fin de interactuar con genes inflamatorios y NFκB (Ito et al., 2006).
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Existen múltiples mecanismos adicionales que también son importantes en las acciones antiinflamatorias de los corticoesteroides. Los corticoesteroides tienen efectos inhibidores potentes sobre las vías de señalización de MAP cinasa a través de la introducción de MKP-1, que puede inhibir la expresión de múltiples genes inflamatorios (Clark, 2003).
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Efectos antiinflamatorios en el asma. El mecanismo de acción de los corticoesteroides en el asma aún se comprende mal, pero su eficacia parece estar relacionada con sus propiedades antiinflamatorias. Los corticoesteroides tienen efectos amplios en la transcripción génica, incrementando la transcripción de varios genes antiinflamatorios y suprimiendo la transcripción de muchos genes inflamatorios. Los esteroides tienen efectos inhibidores sobre muchas células estructurales e inflamatorias que se activan en el asma y que evitan el reclutamiento de las células inflamatorias hacia las vías respiratorias (fig. 36-10). Estudios de biopsias bronquiales en casos de asma han demostrado una reducción en el número y activación de células inflamatorias en el epitelio y submucosa después de la administración regular de ICS, junto con la cicatrización del epitelio dañado. Además, en pacientes con asma leve, la inflamación puede resolverse por completo después de inhalar esteroides.
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Los esteroides causan una inhibición potente de la formación de citocinas (p. ej., IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, TNF-α y factor estimulador de las colonias de granulocitos y macrófagos, GM-CSF) que son secretadas en el asma por los linfocitos T, macrófagos y células cebadas. Los corticoesteroides también disminuyen la supervivencia de los eosinófilos al inducir apoptosis. Asimismo inhiben la expresión de múltiples genes inflamatorios en las células epiteliales de las vías respiratorias y probablemente la acción más importante de los ICS consiste en suprimir la inflamación del asma. Los corticoesteroides también previenen y antagonizan el incremento de la permeabilidad vascular por mediadores inflamatorios en estudios en animales y por tanto pueden ocasionar la resolución del edema de las vías respiratorias. Los esteroides tienen un efecto inhibidor directo sobre la secreción de glucoproteína del moco en las glándulas mucosas de las vías respiratorias, así como efectos inhibidores indirectos por regulación descendente del estímulo inflamatorio que estimula la secreción de moco.
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Los corticoesteroides no tienen efecto directo en la respuesta contráctil del músculo liso de las vías respiratorias; es probable que la mejoría en la función pulmonar después de la administración de ICS sea consecuencia del efecto sobre la inflamación crónica de las vías respiratorias y en la hiperreactividad de las mismas. Una sola dosis de ICS no tiene efecto en la respuesta temprana a los alergenos (lo que refleja la falta de efecto sobre la liberación de mediadores por las células cebadas) pero inhibe la respuesta tardía (que puede ser consecuencia de un efecto sobre los macrófagos, eosinófilos y del edema de las paredes de las vías respiratorias) y también inhibe el incremento en la hiperreactividad de las vías respiratorias.
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Los ICS tienen efectos antiinflamatorios rápidos, reduciendo la hiperreactividad de las vías respiratorias y la concentración de mediadores inflamatorios en el esputo en término de unas cuantas horas (Erin et al., 2008). Sin embargo, podrían pasar semanas o meses para lograr los efectos máximos en la hiperreactividad de las vías respiratorias, lo que tal vez refleje la lenta cicatrización de las vías respiratorias inflamadas y lesionadas. Es importante reconocer que los corticoesteroides suprimen la inflamación en las vías respiratorias pero no curan la enfermedad subyacente. Cuando los esteroides se interrumpen, hay recurrencia del mismo grado de hiperreactividad de las vías respiratorias, aunque en pacientes con asma leve puede tardar meses para que se restablezca esta respuesta.
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Efectos sobre la respuesta a los adrenérgicos β2. Los corticoesteroides incrementan la respuesta a los adrenérgicos β, pero se desconoce si esto es relevante para sus efectos en el caso del asma. Los esteroides potencian los efectos de los agonistas β en el músculo liso bronquial y previenen y antagonizan la desensibilización de los receptores β en las vías respiratorias in vitro e in vivo (Barnes, 2002; Giembycz et al., 2008). A nivel molecular, los corticoesteroides incrementan la transcripción de los genes de receptores β2 en el pulmón humano in vitro y en la mucosa respiratoria in vivo y también aumentan la estabilidad de su RNA mensajero. Esto también puede prevenir o antagonizar el desacoplamiento de los receptores β2 con Gs. En sistemas en animales, los corticoesteroides previenen la regulación descendente de los receptores β2.
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Los agonistas β2 también incrementan la acción de los GR, ocasionando aumento de la translocación nuclear de receptores GR ocupados por ligando e incrementando la unión de GR al DNA. Este efecto se ha demostrado en macrófagos en esputo de individuos asmáticos después de la administración de ICS o LABA inhalados (Usmani et al., 2005). Esto sugiere que los agonistas β2 y los corticoesteroides incrementan cada uno el efecto beneficioso del otro en el tratamiento del asma.
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Farmacocinética. En el capítulo 42 se describe la farmacocinética de los corticoesteroides orales. La farmacocinética de los corticoesteroides inhalados es importante en relación con sus efectos sistémicos (Barnes et al., 1998b). La fracción de esteroides que se inhala hacia los pulmones actúa de manera local en la mucosa de las vías respiratorias, pero puede absorberse de las vías respiratorias y de la superficie alveolar. Así, una porción de la dosis inhalada alcanza la circulación sistémica. Además, la fracción de esteroides inhalados que se deposita en la orofaringe se deglute y se absorbe en el intestino. La fracción absorbida puede metabolizarse en el hígado (metabolismo de primer paso) antes de alcanzar la circulación general (fig. 36-3). El uso de cámaras espaciadoras reduce el depósito orofaríngeo y por tanto disminuye la absorción sistémica de ICS, aunque este efecto es mínimo en los corticoesteroides con gran metabolismo de primer paso. El enjuagado bucal con eliminación de líquido del lavado tiene efecto similar y este procedimiento debe utilizarse cuando se utilizan inhaladores de esteroides en polvo seco en dosis altas, en casos en que no es posible utilizar cámaras espaciadoras.
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El dipropionato de beclometasona y la ciclesonida son profármacos que liberan el corticoesteroide activo después del desdoblamiento del grupo éster en los pulmones. La ciclesonida se encuentra disponible como MDI y para el asma y como atomizador nasal para rinitis alérgica. La budesonida y propionato de fluticasona tienen un mayor metabolismo de primer paso que el dipropionato de beclometasona y por tanto es menos probable que produzcan efectos sistémicos en dosis inhaladas elevadas.
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Vías de administración y dosificación
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Corticoesteroides inhalados en el asma. Los corticoesteroides inhalados se recomiendan como tratamiento de primera línea para personas con asma persistente. Deben iniciarse en todo paciente que necesita el uso de un inhalador de agonista β2 para control de los síntomas más de dos veces por semana. Son eficaces en el asma leve, moderada y grave, tanto en niños como en adultos (Barnes et al., 1998b). Aunque se ha recomendado que se inicien los ICS en dosis relativamente altas y más tarde se reduzca la dosis una vez que se ha logrado el control, no existe evidencia de que esto sea más eficaz que iniciar con la dosis de mantenimiento. Los estudios de dosis-respuesta para ICS son relativamente planos, y la mayor parte de los beneficios se derivan de dosis <400 μg de dipropionato de beclometasona o su equivalente (Adams et al., 2008). Sin embargo, algunos individuos (con resistencia relativa a los corticoesteroides) pueden beneficiarse de dosis más altas (hasta 2 000 μg por día).
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Para la mayor parte de los pacientes, los ICS deben utilizarse cada 12 h, un régimen que mejora el apego terapéutico una vez que se ha logrado el control del asma (que podría necesitar dosificación cuatro veces al día o un ciclo de esteroides orales si los síntomas son graves). La administración una vez al día de algunos esteroides (p. ej., budesonida, mometasona y ciclesonida) es eficaz cuando se necesitan dosis ≤400 μg. Si se administra una dosis >800 μg por día a través de un pMDI, debe utilizarse un espaciador para reducir el riesgo de efectos secundarios en la orofaringe. Los ICS se utilizan en niños en la misma forma que en adultos; con dosis ≤400 μg por día no existe evidencia de supresión significativa del crecimiento (Pedersen, 2001). Para el control del asma debe administrarse la dosis mínima de ICS y una vez que se logra el control, ésta debe reducirse con lentitud (Hawkins et al., 2003). Los corticoesteroides nebulizados (p. ej., budesonida) son útiles en el tratamiento de niños pequeños que no son capaces de utilizar inhaladores.
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Corticoesteroides inhalados en enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Los pacientes con COPD en ocasiones responden a los esteroides y es probable que esas personas tengan asma simultánea. Los corticoesteroides no proporcionan beneficios objetivos a largo plazo en la función de las vías respiratorias en personas con COPD verdadera, aunque estos fármacos a menudo producen beneficios subjetivos por sus efectos eufóricos. Los corticoesteroides no parecen tener un efecto antiinflamatorio significativo en casos de COPD; al parecer hay un mecanismo de resistencia activa, que puede explicarse por la afectación de la actividad de HDAC2 como consecuencia de tensión oxidativa (Barnes, 2009). Los ICS no tienen efecto en la progresión de COPD, incluso cuando se administra en pacientes con enfermedad asintomática; además, los ICS no tienen efecto sobre la mortalidad (Calverley et al., 2007; Yang et al., 2007). Los ICS reducen el número de exacerbaciones en pacientes con COPD grave (FEV1 <50% del esperado) que tienen exacerbaciones frecuentes y se recomiendan para estos pacientes, aunque existe debate si los efectos se deben a un análisis inapropiado de los datos (Suissa et al., 2008). Los corticoesteroides orales se utilizan para el tratamiento de exacerbaciones agudas de COPD, pero los efectos son muy pequeños (Niewoehner et al., 1999).
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Los pacientes con fibrosis quística, que también cursan con inflamación de las vías respiratorias, son resistentes a dosis altas de ICS.
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Esteroides sistémicos. Los esteroides intravenosos están indicados en el asma aguda si la función pulmonar es <30% de la esperada y en pacientes que no muestran mejoría significativa con los agonistas β2 nebulizados. La hidrocortisona es el esteroide preferido porque tiene el inicio más rápido (5 a 6 h después de la administración), en comparación con 8 h de la prednisolona. Se desconoce la dosis necesaria; por lo común se administra hidrocortisona en dosis inicial de 4 mg/kg, seguida por una dosis de mantenimiento de 3 mg/kg cada 6 h. La metilprednisolona también está disponible para uso intravenoso, pero no existe evidencia de que las dosis elevadas utilizadas con anterioridad (1 g) sean más eficaces. Por lo común el tratamiento intravenoso se administra hasta que se obtiene una respuesta satisfactoria y más tarde puede cambiarse a prednisolona oral. Esta última (en dosis de 40 a 60 mg) tiene un efecto similar al de la hidrocortisona intravenosa y su administración es más fácil. Una dosis alta de propionato de fluticasona inhalado (2 000 μg por día) es tan eficaz como un ciclo oral de prednisolona para controlar las exacerbaciones agudas de asma en la práctica de medicina familiar y en niños en las salas de urgencias, aunque esta vía de administración es más costosa (Levy et al., 1996; Manjra et al., 2000).
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La prednisolona y prednisona son los esteroides orales utilizados más a menudo. La mejoría clínica con esteroides orales puede tardar varios días; los efectos beneficiosos máximos suelen lograrse con 30 a 40 mg diarios de prednisona, aunque algunos pacientes pueden necesitar 60 a 80 mg/día para lograr el control de los síntomas. La dosis habitual de mantenimiento es de 10 a 15 mg por día. Está indicada la administración de ciclos cortos de esteroides orales (30 a 40 mg de prednisolona diarios por una o dos semanas) para exacerbaciones del asma; la dosis puede ajustarse a la baja una semana después que ha cedido la exacerbación (aunque este ajuste no es estrictamente necesario después de un ciclo de tratamiento corto, pero los pacientes lo prefieren). Por lo común se administran esteroides orales en dosis única en la mañana porque coincide con el incremento diurno normal en el cortisol plasmático y produce menos supresión suprarrenal en comparación con la administración en dosis divididas o por la noche. El tratamiento en días alternos tiene la ventaja de producir menor supresión suprarrenal, aunque en muchos pacientes el control del asma no es óptimo con este régimen.
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Efectos secundarios. Los corticoesteroides inhiben la secreción de ACTH y cortisol por un mecanismo de retroalimentación negativa sobre la glándula hipófisis (cap. 42). La supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA, hypothalamic-pituitary-adrenal) depende de la dosis y por lo común ocurre con dosis de prednisona >7.5 a 10 mg/día. La supresión significativa después de ciclos cortos de tratamiento con corticoesteroides no suele ser un problema, pero ocurre supresión prolongada después de varios meses o años. Las dosis de esteroides después de tratamiento oral prolongado deben reducirse con lentitud. Los síntomas de “síndrome de abstinencia de esteroides” incluyen lasitud, dolor musculoesquelético y en ocasiones fiebre. La supresión del HPA con esteroides inhalados suele observarse sólo cuando se excede la dosis diaria de 2 000 μg de dipropionato de beclometasona o su equivalente.
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Los efectos secundarios del tratamiento con corticoesteroides a largo plazo incluyen retención de líquidos, incremento del apetito, aumento de peso, osteoporosis, fragilidad capilar, hipertensión, úlcera péptica, diabetes, cataratas y psicosis. Su frecuencia tiende a incrementarse con la edad. En ocasiones se han descrito reacciones adversas (como anafilaxis) a la hidrocortisona intravenosa, en particular en pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico.
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La incidencia de efectos secundarios sistémicos después de la administración de ICS es una consideración importante, en particular en niños (Barnes et al., 1998b) (cuadro 36-4). Estudios iniciales sugieren que la supresión suprarrenal ocurre sólo con dosis inhaladas >1 500 a 2 000 μg por día. Mediciones más sensibles de los efectos sistémicos incluyen el índice del metabolismo óseo, como las concentraciones séricas de osteocalcina y enlaces cruzados de piridinio en orina, y en niños la medición de la distancia de la rodilla al talón, que puede ser incrementada con dosis inhaladas desde 400 µg por día de dipropionato de beclometasona en algunos pacientes. No está clara la importancia clínica de estas mediciones. No obstante, es importante reducir la probabilidad de efectos sistémicos al utilizar la dosis más baja de esteroide inhalado necesaria para el control del asma, y con el uso de espaciadores de gran volumen para reducir el depósito en la orofaringe.
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Se han descrito varios efectos sistémicos de los esteroides inhalados lo que incluye adelgazamiento de la piel y fragilidad capilar (relativamente común en personas de edad avanzada que reciben dosis elevadas de esteroides inhalados). Se han reportado otros efectos secundarios como formación de cataratas y osteoporosis, pero a menudo en pacientes que también reciben esteroides por vía oral. Existe una preocupación particular con respecto al uso de esteroides inhalados en niños por la supresión del crecimiento (Pedersen, 2001). La mayor parte de los estudios informan que dosis ≤400 μg/día no se han relacionado con afectación del crecimiento; por el contrario, puede incluso presentarse un brote de crecimiento conforme se logra un mejor control del asma. Existe cierta evidencia de que el uso de dosis altas de ICS se asocia con catarata y glaucoma, pero es difícil separar los efectos de ICS de los efectos de esteroides orales que por lo común requieren estos pacientes.
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Los ICS pueden tener efectos secundarios locales por el depósito de esteroides inhalados en la orofaringe. El problema más común es la disfonía y debilidad de la voz por la atrofia de las cuerdas vocales después del depósito de esteroides en la laringe; puede ocurrir hasta en 40% de los pacientes y se observan en particular en pacientes que necesitan utilizar la voz durante el trabajo (lecturistas, profesores, cantantes). La irritación faríngea y tos después de la inhalación son muy comunes con los MDI y por lo común son ocasionados por aditivos, porque estos problemas no suelen observarse en pacientes que cambian a DPI. No hay evidencia de atrofia de recubrimiento de las vías respiratorias. Ocurre candidosis orofaríngea en casi 5% de los pacientes. No hay pruebas de incremento en la frecuencia de infecciones pulmonares, lo que incluye tuberculosis, en pacientes con asma. Pruebas crecientes sugieren que dosis elevadas de ICS incrementan el riesgo de neumonía en pacientes con COPD (Singh et al., 2009); aunque esto se ha reportado con dosis altas de propionato de fluticasona, no se ha encontrado un incremento similar en los casos de neumonía con budesonida, lo que puede explicarse por sus bajos efectos sistémicos (Sin et al., 2009).
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Puede ser difícil extrapolar los efectos secundarios sistémicos de los corticoesteroides utilizando datos obtenidos de sujetos sanos. En personas asmáticas, la absorción sistémica en el pulmón se reduce, tal vez por el menor depósito y ubicación más central del mismo del fármaco inhalado en los pacientes más graves (Brutsche et al., 2000; Harrison et al., 2001); la mayor parte del fármaco inhalado se deposita en las vías respiratorias, con lo que se limita sus efectos en las vías respiratorias de calibre pequeño, donde se encuentra la inflamación, en especial en personas con asma grave. Los corticoesteroides administrados en MDI con HFA como propulsores producen partículas en aerosol más pequeñas y pueden depositarse en posiciones más periféricas, haciéndolos de gran utilidad en el tratamiento de pacientes con asma más grave.
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Opciones terapéuticas. Se dispone de numerosos ICS, que incluyen dipropionato de beclometasona, triamcinolona, flunisolida, budesonida, hemihidrato de fluticasona, propionato de fluticasona, furoato de mometasona y ciclesonida. Todos tienen la misma eficacia como fármacos antiasmáticos, pero hay diferencias en cuanto a su farmacocinética: la budesonida, fluticasona, mometasona y ciclesonida tienen menor biodisponibilidad oral que el dipropionato de beclometasona, porque están sujetos a un mayor metabolismo hepático de primer paso; esto da origen a menor absorción sistémica de la fracción del fármaco inhalado que se deglutió (Derendorf et al., 2006), por lo que se reducen sus efectos adversos. Con dosis altas (>1 000 μg), la budesonida del propionato de fluticasona tiene efectos sistémicos menores que el dipropionato de beclometasona y triamcinolona y se prefiere en personas que necesitan dosis elevadas de ICS y en niños. Otra opción es la ciclesonida; es un profármaco que se convierte al metabolito activo por acción de las esterasas pulmonares, dando origen a baja biodisponibilidad oral y un alto índice terapéutico (Manning et al., 2008).
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Cuando las dosis de esteroides inhalados exceden 800 µg de dipropionato de beclometasona o la dosis diaria equivalente, se recomienda un espaciador de gran volumen para disminuir el depósito en la orofaringe y la absorción sistémica en el caso del dipropionato de beclometasona. Todos los ICS disponibles a la fecha se absorben del pulmón hacia la circulación general, de forma que es inevitable cierta absorción sistémica. Sin embargo, la cantidad de fármaco absorbido no parece tener efectos clínicos en dosis equivalentes a <800 μg de dipropionato de beclometasona. Aunque hay diferentes potencias entre los corticoesteroides, hay relativamente pocos estudios comparativos, en parte porque es difícil comparar las dosis de corticoesteroides por su prolongado tiempo de acción y sus curvas de dosis-respuesta relativamente planas. La triamcinolona y flunisolida parecen tener una potencia al menos similar; el propionato de fluticasona tiene una potencia de casi el doble en comparación con el dipropionato de beclometasona.
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Desarrollos a futuro. El inicio temprano de ICS en niños y adultos puede producir mejoría mayor en la función pulmonar que si se retrasa el tratamiento (O’Byrne et al., 2006) lo que tal vez refleja el hecho de que los corticoesteroides son capaces de modificar el proceso inflamatorio subyacente y evitar cambios estructurales (fibrosis, hiperplasia de músculo liso, etc.) en las vías respiratorias, que ocurren como consecuencia de la inflamación crónica. A la fecha se recomiendan los ICS para pacientes con síntomas asmáticos persistentes. Hay evidencia de inflamación de la vía respiratoria en pacientes con asma episódica, pero a la fecha los ICS se recomiendan sólo cuando hay síntomas crónicos (p. ej., necesidad de agonistas β2 inhalados más de dos veces por semana).
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Sería deseable la existencia de nuevos corticoesteroides con menos efectos sistémicos. Los corticoesteroides que se metabolizan con rapidez en las vías respiratorias (“esteroides suaves”), como butixocort y tipredano han mostrado resultados desalentadores en los estudios clínicos; tal vez se metabolizan con demasiada rapidez para que logren concentración y duración suficientes para producir efectos antiinflamatorios. Hay una búsqueda por corticoesteroides que se metabolizan con rapidez en la circulación después de su absorción en los pulmones. Las acciones antiinflamatorias de los corticoesteroides pueden ser mediadas a través de diferentes mecanismos moleculares de los que producen los efectos secundarios (acciones endocrinas y metabólicas de los corticoesteroides). Ha sido posible desarrollar corticoesteroides que disocian el efecto de unión de DNA de los corticoesteroides (que median la mayor parte de los efectos adversos) de los efectos inhibidores en factores de transcripción como NF-κB (que median gran parte del efecto antiinflamatorio). Tales “esteroides disociados” o agonistas selectivos de los receptores de glucocorticoides (SEGRA, selective glucocorticoid receptor agonists) en teoría deben conservar la actividad antiinflamatoria pero con menor riesgo de eventos adversos; es difícil lograr in vivo esta separación de los efectos deseados de los efectos adversos (Schacke et al., 2007). Se encuentran en desarrollo SEGRA no esteroideos.
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La resistencia a los corticoesteroides es la principal barrera para el tratamiento eficaz en pacientes con asma grave, en pacientes asmáticos que fuman y en personas con COPD y fibrosis quística (Barnes y Adcock, 2009). El “asma resistente a los esteroides” parece ser consecuencia de menores acciones antiinflamatorias de los corticoesteroides. Se han realizado avances importantes en la comprensión de los mecanismos moleculares para esta resistencia a los corticoesteroides y para el desarrollo de tratamientos que tienen la posibilidad de corregir tal resistencia y restablecer la respuesta a los esteroides.
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El cromoglicato sódico es un derivado del khellin, un remedio herbolario egipcio que protege contra la exposición a alergenos sin efectos broncodilatadores. Un fármaco estructuralmente relacionado, el nedocromil sódico tiene un perfil farmacológico similar y se desarrolló más tarde. Aunque el cromoglicato tuvo aceptación en el pasado por su buen perfil de seguridad, su uso ha disminuido con el uso más amplio de ICS más eficaces, en particular en niños. En Estados Unidos no se encuentran disponibles el cromoglicato ni el nedocromil para indicaciones respiratorias. Para información adicional, véase la edición previa de este texto.