Capítulo 36: Farmacología pulmonar

La farmacología pulmonar trata de comprender la forma en que actúan los fármacos sobre los pulmones y el tratamiento farmacológico de las enfermedades pulmonares. Gran parte de la farmacología pulmonar analiza los efectos de los medicamentos sobre las vías respiratorias y el tratamiento de la obstrucción de las vías respiratorias, en particular del asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, chronic obstructive pulmonary disease), que se encuentra entre las enfermedades crónicas más comunes en el mundo. El asma y la COPD se caracterizan por inflamación crónica de las vías respiratorias, aunque existen notables diferencias en los mecanismos de inflamación y la respuesta al tratamiento entre estas enfermedades (Barnes, 2008b). Después de una breve introducción al asma y COPD, este capítulo revisa la farmacoterapia de las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, en particular los broncodilatadores, que actúan principalmente al antagonizar la contracción del músculo liso de las vías respiratorias y de los fármacos antiinflamatorios, que suprimen la respuesta inflamatoria en vías aéreas. El capítulo se centra en la farmacología pulmonar de los agonistas β₂ y corticoesteroides; la farmacología básica de estos fármacos se presenta en los capítulos 12 y 42. A fin de explicar los detalles de la farmacoterapia del asma y COPD, también revisa la fisiología y patología molecular de tales trastornos, lo que proporciona el conocimiento de las enfermedades para valorar la respuesta a las diversas clases de fármacos.

En el capítulo también se revisan otros fármacos utilizados para el tratamiento de las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias como mucolíticos y estimulantes respiratorios y la farmacoterapia de la tos, el síntoma respiratorio más común, al igual que los fármacos utilizados en el tratamiento de la hipertensión pulmonar. Los medicamentos utilizados en el tratamiento de infecciones pulmonares, lo que incluye tuberculosis (cap. 56) se revisan en otras partes de esta obra.

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias que se caracteriza por activación de las células cebadas, infiltración de eosinófilos y linfocitos T auxiliadores 2 (T_H2, T helper 2) (Barnes, 2008b). La activación de las células cebadas por alergenos y estímulos físicos libera mediadores de broncoconstricción como histamina, leucotrienos D₄ y prostaglandina D₂, que causan broncoconstricción, fuga microvascular y exudación de plasma (caps. 32 y 33). El incremento en el número de células cebadas en el músculo liso de las vías respiratorias es una característica del asma. Muchos de los síntomas de este trastorno se deben a contracción del músculo liso de las vías respiratorias, y por tanto los broncodilatadores son importantes para aliviar los síntomas. No está claro si en el asma el músculo liso de las vías respiratorias tiene una anomalía intrínseca, pero el incremento en la contractilidad de éste en las vías respiratorias puede contribuir a la respuesta excesiva de las mismas, una característica fisiológica distintiva del asma. El mecanismo de la inflamación crónica en el asma no se comprende por completo. Tal vez el estímulo inicial sea la exposición a alergenos, pero parece volverse autónomo, de forma que el asma es en esencia incurable. Es posible que las células dendríticas inicien la inflamación, pues son las que regulan a los T_H2 que dan origen a la inflamación eosinofílica y también a la formación de IgE por los linfocitos B. El epitelio de las vías respiratorias también desempeña una función importante a través de la liberación de varios mediadores inflamatorios y a través de la liberación de factores de crecimiento en un intento por reparar el daño causado por la inflamación. El proceso inflamatorio en el asma es mediado por la liberación de más de 100 mediadores inflamatorios (Barnes et al., 1998a). Una red compleja de citocinas, lo que incluye quimiocinas y factores de crecimiento, desempeña funciones importantes en organizar el proceso inflamatorio (Barnes, 2008a).

La inflamación crónica puede ocasionar cambios estructurales en las vías respiratorias, lo que incluye incremento en el número y tamaño de las células de músculo liso en tales vías, en los vasos sanguíneos y las células secretoras de moco. Una característica histológica del asma es el depósito de colágena (fibrosis) por debajo de la membrana basal del epitelio respiratorio (fig. 36-1). Parece que esto es resultado de la inflamación eosinofílica y se encuentra incluso en el inicio de los síntomas asmáticos. El proceso inflamatorio complejo del asma es suprimido por corticoesteroides en la mayor parte de los pacientes, pero incluso si el asma está bien controlada, los síntomas y la inflamación se restablecen con la interrupción de los corticoesteroides. Los síntomas por lo común inician en la infancia temprana y más tarde desaparecen durante la adolescencia para reaparecer en la edad adulta. Se caracteriza por obstrucción variable al flujo de aire y por lo común muestra una buena respuesta terapéutica a los broncodilatadores y corticoesteroides. La gravedad del asma por lo común no cambia, de forma que los pacientes con asma leve rara vez progresan a asma grave y los pacientes con asma grave con frecuencia tienen esta presentación desde el inicio, aunque algunos individuos, en particular aquellos con asma de inicio tardío, muestran pérdida progresiva de la función pulmonar al igual que los pacientes con COPD. Los pacientes con asma grave pueden tener un patrón de inflamación más similar al de COPD y se caracterizan por menor respuesta a los corticoesteroides (Wenzel y Busse, 2007).

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica implica la inflamación del aparato respiratorio con un patrón que difiere al del asma. En la COPD, hay predominio de los neutrófilos, macrófagos y linfocitos T citotóxicos (células Tc1). La inflamación afecta de manera predominante las vías respiratorias de pequeño calibre y da origen a estrechamiento y fibrosis progresivas de las mismas (bronquiolitis obstructiva crónica) y destrucción del parénquima pulmonar con destrucción de las paredes alveolares (enfisema) (fig. 36-2) (Barnes, 2008b). Estos cambios histopatológicos causan obstrucción de las vías respiratorias durante la espiración, dando origen a atrapamiento de aire y distinción excesiva, en particular durante el esfuerzo (hiperinflación dinámica). Esto explica la disnea de esfuerzo y la limitación del ejercicio que son síntomas característicos de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Los broncodilatadores reducen el atrapamiento de aire al producir la dilatación de las vías respiratorias periféricas y constituyen la base del tratamiento en la COPD. A diferencia del asma, la obstrucción al flujo de aire en la COPD tiende a ser progresiva. La inflamación en la periferia pulmonar de individuos con COPD está mediada por múltiples mediadores inflamatorios y citocinas, aunque el patrón de mediadores difiere del que se observa en el asma (Barnes, 2004; Barnes, 2008a). La inflamación en pacientes con COPD, a diferencia notable con el asma, es resistente en gran medida a los corticoesteroides y a la fecha no existe un tratamiento antiinflamatorio eficaz para dicha enfermedad. Muchos pacientes con COPD, además de enfermedad pulmonar, pueden tener manifestaciones sistémicas (emaciación de músculo estriado, pérdida de peso, depresión, osteoporosis, anemia) y enfermedades asociadas (cardiopatía isquémica, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, diabetes) (Barnes y Celli, 2009). No se sabe con precisión si esto se debe al exceso de mediadores inflamatorios provenientes del pulmón o es por un mecanismo causal común (p. ej., tabaquismo), pero puede ser importante tratar los componentes sistémicos en el tratamiento general de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Los fármacos pueden administrarse a los pulmones por vía oral, parenteral o por inhalación. La elección depende del fármaco y de la enfermedad respiratoria.

Vía inhalada

La inhalación (fig. 36-3) es el modo preferido de suministro de muchos fármacos con efecto directo en las vías respiratorias, en particular para el asma y COPD (Berger, 2009). Es la única forma de suministrar algunos fármacos como el cromoglicato sódico y anticolinérgicos y, es la vía preferida para la administración de agonistas β₂ y corticoesteroides para disminuir los efectos secundarios sistémicos. En pacientes con infección respiratoria crónica, los antibióticos pueden suministrarse por inhalación (p. ej., fibrosis quística). Esta vía también se utiliza para facilitar el suministro de fármacos sistémicos en otras enfermedades (p. ej., para evitar las inyecciones diarias de insulina; véase cap. 43). La principal ventaja de la administración por inhalación es que el fármaco se suministra a las vías respiratorias en dosis que son eficaces con mucho menor riesgo de efectos secundarios sistémicos. Esto es de particular importancia cuando se utilizan corticoesteroides inhalados (ICS, inhaled corticosteroids), con lo que se evitan en gran medida los efectos secundarios sistémicos. Además, los fármacos como los broncodilatadores inhalados tienen un inicio de acción más rápido que cuando se administran por vía oral, de forma que es posible el control más rápido de los síntomas.

Tamaño de la partícula

El tamaño de las partículas por inhalación es un aspecto de importancia crítica para determinar el sitio de depósito en el aparato respiratorio. El tamaño óptimo para que las partículas se depositen en las vías respiratorias es de 2 a 5 µm de diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD, mass median aerodynamic diameter). Las partículas más grandes se depositan en las vías respiratorias superiores, en tanto que las más pequeñas permanecen suspendidas y por lo tanto son exhaladas. Hay interés creciente en el suministro de fármacos a las vías respiratorias de pequeño calibre, en particular en casos de COPD y asma grave (Sturton et al., 2008). Esto incluye el suministro de partículas de fármacos de aproximadamente 1 µm de MMAD, lo que hoy en día es posible con el uso de fármacos formulados en un propulsor hidrofluoroalcano (HFA).

Farmacocinética

Sólo 10 a 20% del total de fármaco suministrado entra a las vías respiratorias con el inhalador convencional presurizado de dosis medida (pMDI, pressurized metered-dose inhaler). No se comprende bien el destino del fármaco inhalado. Los fármacos se absorben de la luz de las vías respiratorias y tienen efectos directos sobre las células de las vías respiratorias en que ejercen sus efectos; también pueden absorberse hacia la circulación bronquial y más tarde distribuirse a regiones más periféricas de las vías respiratorias. A menudo se desconoce si los fármacos se metabolizan en las vías respiratorias y se sabe poco de los factores que pueden influir en la absorción local y metabolismo de los fármacos inhalados. Los fármacos con pesos moleculares elevados tienden a permanecer mayor tiempo en las vías respiratorias. No obstante, varios medicamentos tienen gran eficacia terapéutica cuando se administran por vía inhalada. La ciclesonida es un profármaco corticoesteroide activado por esterasas en el aparato respiratorio para dar origen al principio activo des-ciclesonida. La distribución pulmonar más amplia del fármaco con menor MMAD incrementa el depósito alveolar y es probable que incremente la absorción en los pulmones hacia la circulación general, lo que ocasionaría más efectos secundarios sistémicos. Así, aunque los pMDI con HFA suministran más corticoesteroides inhalados a las vías respiratorias de pequeño calibre, también hay mayor absorción sistémica, de forma que no debe cambiarse la proporción terapéutica.

Dispositivos para el suministro

Existen varias formas posibles de suministrar fármacos inhalados (Virchow et al., 2008).

Inhaladores presurizados de dosis medida. Los fármacos se impulsan desde un contenedor con ayuda de un propulsor, con anterioridad, un clorofluorocarbono (Freon) pero hoy en día se ha sustituido con un hidrofluoroalcano (HFA) que es “amigable con la capa de ozono”. Estos dispositivos son convenientes, portátiles y por lo común suministran 100 a 400 dosis del fármaco. Es necesario coordinar la inhalación con la activación del dispositivo, de forma que es importante enseñar al paciente a utilizarlo de manera correcta. Muchos pacientes encuentran difícil seguir las instrucciones.

Cámaras espaciadoras. Los dispositivos espaciadores de gran volumen entre los pMDI y el paciente reducen la velocidad de entrada de las partículas a las vías respiratorias superiores y el tamaño de las partículas al permitir la evaporación del líquido propulsor. Esto disminuye la cantidad de fármaco que tiene contacto con la orofaringe e incrementa la proporción inhalada hacia las vías respiratorias inferiores. También se reduce la necesidad de coordinación cuidadosa entre la activación y la inhalación porque el pMDI puede activarse en la cámara y más tarde inhalarse el aerosol por medio de una válvula unidireccional. Quizá la aplicación más útil de las cámaras espaciadoras es la disminución del depósito de corticoesteroides inhalados en la orofaringe con la consecuente reducción en los efectos secundarios locales de estos fármacos. Los espaciadores de gran volumen también reducen los efectos secundarios sistémicos, porque se deposita menos fármaco en la orofaringe, que más tarde se deglute. Si esta fracción deglutida se absorbe en el tubo digestivo podría constituir una gran proporción de la fracción sistémica. Esto es de particular importancia cuando se utilizan ciertos esteroides inhalados, como el dipropionato de beclometasona, que puede absorberse en el tubo digestivo. Los espaciadores también son útiles para suministrar fármacos inhalados a niños pequeños que no son capaces de utilizar un pMDI. Los niños de tres años de edad son capaces de utilizar un espaciador ajustado a una mascarilla facial.

Inhaladores de polvo seco. Los fármacos pueden suministrarse en forma de polvo seco que se dispersan en una capa fina de polvo por la turbulencia de aire inducida por la inhalación. Tales dispositivos pueden ser preferidos por algunos pacientes (Chan, 2006) porque no es necesaria una coordinación cuidadosa como con los pMDI, pero algunos pacientes encuentran que el polvo seco es irritante. Los niños menores de siete años de edad encuentran difícil utilizar los inhaladores de polvo seco (DPI, dry powder inhaler) porque no pueden generar el suficiente flujo inspiratorio. Se ha desarrollado un DPI para suministrar péptidos y proteínas, como la insulina por vía sistémica.

Nebulizadores. Se dispone de dos tipos de nebulizadores. Los nebulizadores de chorro utilizan el flujo de gas (aire u oxígeno), en tanto que los nebulizadores ultrasónicos utilizan cristales piezoeléctricos que vibran con gran rapidez y por tanto no requieren una fuente de gas comprimido. El fármaco nebulizador puede ser inspirado durante la respiración del volumen circulante, y es posible suministrar dosis mucho más elevadas de fármaco en comparación con los pMDI. Por tanto, los nebulizadores son útiles en el tratamiento de exacerbaciones agudas de asma y COPD, para el suministro de fármacos cuando hay obstrucción grave de la vía respiratoria (p. ej., COPD grave), para el suministro de fármacos inhalados a lactantes y niños pequeños que no pueden utilizar otros dispositivos de inhalación y para la administración de fármacos como antibióticos cuando deben suministrarse dosis relativamente elevadas. También se cuenta con nebulizadores portátiles.

Vía oral

Los fármacos para el tratamiento de enfermedades pulmonares también pueden administrarse por vía oral. La dosis oral es mucho más elevada que la dosis inhalada necesaria para lograr el mismo efecto (por lo común con una proporción aproximada de 20:1), de forma que son más comunes los efectos secundarios de tipo sistémico. Cuando existe la posibilidad de elegir una vía inhalada u oral para un fármaco (p. ej., agonistas β₂ o corticoesteroides), siempre se prefiere la primera; la vía oral debe reservarse para pacientes nuevos incapaces de utilizar el inhalador (p. ej., niños pequeños, personas con problemas físicos como artritis grave de las manos). La teofilina es ineficaz por vía inhalada y por tanto debe administrarse por vía sistémica. Los corticoesteroides pueden administrarse por vía oral para enfermedades del parénquima pulmonar (p. ej., neumopatías intersticiales), aunque podría ser posible que en el futuro se administren tales fármacos a los alveolos utilizando dispositivos de inhalación de diseño especial con tamaño pequeño de las partículas.

Vía parenteral

La vía intravenosa debe reservarse para el suministro de fármacos en los individuos muy graves que son incapaces de absorber fármacos del tubo digestivo. Los efectos secundarios son frecuentes por las altas concentraciones plasmáticas.

Los broncodilatadores producen in vitro la relajación del músculo liso contraído, de las vías respiratorias, y causan corrección inmediata de la obstrucción de la vía respiratoria en individuos asmáticos in vivo. También previenen la broncoconstricción (o que proporcionan un efecto de broncoprotección). A la fecha se encuentran en uso clínico tres clases principales de broncodilatadores:

• Agonistas adrenérgicos β₂ (simpaticomimético)

• Teofilina (una metilxantina)

• Fármacos anticolinérgicos (antagonistas de los receptores muscarínicos)

Los fármacos como el cromoglicato sódico, que previenen la broncoconstricción, no tienen acción broncodilatadora directa y son ineficaces una vez que la broncoconstricción ha ocurrido. Los antileucotrienos (antagonistas de los receptores de leucotrienos e inhibidores de la 5'-lipooxigenasa) tienen poco efecto broncodilatador en algunos pacientes asmáticos y al parecer previenen la broncoconstricción. Los corticoesteroides, aunque mejoran gradualmente la obstrucción de las vías respiratorias, no tienen efecto directo en la contracción del músculo liso de la vía respiratoria y por tanto no se consideran broncodilatadores.

En asmáticos, el tratamiento broncodilatador preferido es la administración de agonistas B₂ inhalados porque son los broncodilatadores más eficaces y tienen efectos secundarios mínimos cuando se utilizan en forma correcta. Los agonistas β sistémicos, de corta duración y no selectivos, como el isoproterenol o metaproterenol deben utilizarse sólo como último recurso.

Aspectos químicos. El desarrollo de agonistas β₂ se basa en sustituciones en la estructura de catecolaminas o noradrenalina y adrenalina (cap. 12). El anillo catecol consiste de grupos hidroxilo en posiciones 3 y 4 del anillo benceno (fig. 36-4). La noradrenalina difiere de la adrenalina sólo en el grupo amino terminal; en términos generales, modificaciones adicionales en este sitio confieren selectividad de receptor β. Las sustituciones adicionales en el extremo amino terminal ocasionan selectividad del receptor β₂, como ocurre con el salbutamol y la terbutalina. Las catecolaminas exógenas se metabolizan con rapidez por acción de la catecol-O-metiltransferasa (COMT), que sufre metilación en la posición 3-hidroxilo y explica la corta duración de la acción de las catecolaminas. La modificación del anillo catecol, como ocurre en el salbutamol y terbutalina, previene su desdoblamiento y por tanto prolongan el efecto. Las catecolaminas también sufren desdoblamiento en las terminales nerviosas simpáticas y en el tubo digestivo por acción de la monoaminooxidasa (MAO), que degrada la cadena lateral. El isoproterenol, un sustrato para MAO, se metaboliza en el intestino y su absorción es variable. La sustitución del grupo amino confiere resistencia a la MAO y asegura la absorción fiable. Se han introducido muchos otros agonistas selectivos β₂, y aunque difieren en potencia, no tienen diferencias de importancia clínica en cuanto a selectividad. Los fármacos selectivos β₂ inhalados en uso clínico a la fecha (con excepción de rimiterol, que no está disponible en Estados Unidos y que sufre desdoblamiento por COMT) tienen duración similar de acción (3 a 6 h). El salmeterol y formoterol son agonistas β₂ inhalados de acción prolongada cuyo efecto es mucho mayor, proporciona broncodilatación y broncoprotección por más de 12 h (Kips y Pauwels, 2001). El formoterol tiene sustituciones voluminosas en la cadena alifática y su lipofilicidad es moderada, lo que parece mantener al fármaco en la membrana cerca del receptor, de forma que se comporta como fármaco de liberación lenta. El salmeterol tiene una cadena alifática larga y su duración prolongada puede ser consecuencia de la unión a receptores en la hendidura sináptica del receptor (“exositio”) que fija al fármaco en la hendidura. Se hallan en desarrollo agonistas β₂ de administración una vez al día, como indacaterol, con duración de acción de más de 24 h (Cazzola y Matera, 2008).

Modo de acción

La ocupación de receptores β₂ por agonistas causa la activación de la vía G_s-adenililciclasa-cAMP-PKA, dando origen a eventos de fosforilación que ocasionan la relajación del músculo liso bronquial (fig. 36-5). Los agonistas β producen broncodilatación por estimulación directa de los receptores β₂ en el músculo liso de las vías respiratorias e, in vitro, relajan tiras de tejido pulmonar y de bronquio humano (lo que indica un efecto sobre las vías respiratorias periféricas). In vivo producen disminución rápida de la resistencia al aire. Se han localizado receptores β₂ en el músculo liso de las vías respiratorias por técnicas de unión directa a receptor y por estudios de mapeo con autorradiografía.

Los mecanismos moleculares por medio de los cuales los agonistas β inducen relajación del músculo liso de las vías respiratorias incluyen:

• Disminución de las concentraciones de Ca²⁺ intracelular por eliminación activa de dicho ion del citosol hacia los sitios de almacenamiento intracelular y fuera de la célula

• Inhibición aguda de la vía de PLC-IP₃ y la movilización de Ca²⁺ celular (el uso prolongado puede ocasionar regulación ascendente de la expresión de PLC_β1)

• Inhibición de la activación de la cinasa de cadena ligera de miosina

• Activación de la fosfatasa de cadena ligera de miosina

• Abertura de los conductos de K⁺ activado por Ca²⁺ (K_Ca) de gran conductancia repolarizan las células de músculo liso y pueden estimular el secuestro de Ca²⁺ en los almacenes intracelulares. Los receptores β₂ también pueden unirse a K_Ca a través de G_s, de forma que la relajación del músculo liso de la vía respiratoria puede ocurrir de manera independiente con un incremento en el cAMP

Varias acciones de los agonistas β₂ son mediadas por PKA pero no por otras proteínas reguladas por cAMP, como la proteína de intercambio activada por cAMP (EPAC, exchange protein activated by cAMP) (Holz et al., 2006). Los agonistas β₂ actúan como antagonistas funcionales y corrigen la broncoconstricción independientemente del agente que ha causado la contracción. Esta es una propiedad importante para el tratamiento del asma, porque es probable que participen muchos mecanismos de broncoconstricción (neurotransmisores y mediadores). En la COPD, el principal mecanismo de acción tal vez sea la reducción de la broncoconstricción neural colinérgica.

Los receptores β₂ se ubican en varias células diferentes de las vías respiratorias, donde pueden tener efectos adicionales. Así, los agonistas β₂ pueden causar broncodilatación in vivo no sólo a través de una acción directa sobre el músculo liso de las vías respiratorias, sino también de manera indirecta al inhibir la liberación de mediadores de broncoconstricción de células inflamatorias y de neurotransmisores de broncoconstricción de los nervios de las vías respiratorias. Tales mecanismos incluyen:

• Prevención de liberación de mediadores a partir de células cebadas pulmonares humanos aislados (a través de receptores β₂).

• Prevención de la fuga microvascular y por tanto el desarrollo de edema de la mucosa bronquial después de la exposición a mediadores, como histamina y leucotrienos D₄.

• Incremento en la secreción de moco en las glándulas mucosas y del transporte iónico a través del epitelio de la vía respiratoria; dichos efectos pueden incrementar la eliminación mucociliar con lo que se corrige la eliminación defectuosa que se encuentra en el asma.

• Reducción de la neurotransmisión en los nervios colinérgicos de las vías respiratorias humanas por la acción al nivel de receptores presinápticos β₂ para inhibir la liberación de acetilcolina. Esto puede contribuir a su efecto broncodilatador al reducir la broncoconstricción colinérgica refleja.

Aunque estos efectos adicionales de los agonistas β₂ pueden ser relevantes para el uso profiláctico de dichos fármacos durante diversas exposiciones a factores desencadenantes, su rápida acción broncodilatadora probablemente se atribuya a un efecto directo sobre el músculo liso de las vías respiratorias.

Efectos antiinflamatorios

Aún es tema de debate si los agonistas β₂ tienen efectos antiinflamatorios en el asma. Los efectos inhibidores de estos agonistas sobre la liberación de mediadores por las células cebadas y la fuga microvascular son claramente efectos antiinflamatorios, lo que sugiere que los agonistas β₂ podrían modificar la respuesta inflamatoria aguda. Sin embargo, dichos agonistas no parecen tener un efecto inhibidor significativo en la inflamación crónica de las vías respiratorias de individuos asmáticos, la cual es suprimida por los corticoesteroides. Esto se ha confirmado por varios estudios con biopsia y lavado broncoalveolar en pacientes con asma que reciben agonistas β₂ de manera regular (incluidos los agonistas β₂ inhalados de acción prolongada) en los que se demuestra que no hay reducción significativa en el número o en la activación de células inflamatorias en las vías respiratorias, a diferencia de la resolución de la inflamación que ocurre con ICS. Esto puede estar relacionado con el hecho de que hay desensibilización rápida a los efectos de los agonistas β₂ en los macrófagos, eosinófilos y linfocitos.

Uso clínico

Agonistas β₂ de acción corta. Los agonistas β₂ de acción corta inhalados son los broncodilatadores más eficaces y más utilizados en el tratamiento del asma por su antagonismo funcional de la broncoconstricción. Cuando se inhalan de un pMDI o de un DPI, son convenientes, fáciles de utilizar, con inicio rápido de la acción y sin efectos secundarios sistémicos significativos. Además de sus efectos broncodilatadores agudos, estos fármacos son eficaces para proteger contra diversas situaciones desencadenantes como ejercicio, aire frío y alergenos. Los agonistas β₂ de acción corta son los broncodilatadores preferidos en el tratamiento del asma aguda grave. La vía de administración por nebulización es más fácil y más segura que la administración intravenosa y tiene una eficacia similar. La inhalación es preferible a la administración oral porque los efectos secundarios de tipo sistémico son menores y la inhalación puede ser más eficaz. Los agonistas β₂ inhalados de acción corta, como salbutamol, pueden utilizarse “por razón necesaria” con base en los síntomas y no con un tratamiento regular en casos de asma leve; el incremento en el uso indica la necesidad de aumentar el tratamiento antiinflamatorio.

En ocasiones están indicados los agonistas β₂ como broncodilatadores adicionales. Las preparaciones de liberación lenta (p. ej., salbutamol de liberación lenta y bambuterol [un profármaco que libera con lentitud terbutalina, pero que no está disponible en el comercio en Estados Unidos]) pueden estar indicadas en el asma nocturna; sin embargo dichos fármacos son menos útiles que los agonistas β inhalados, por un mayor riesgo de efectos secundarios. Se cuenta con varios agonistas β₂ de acción corta. Con la excepción de rimiterol (que conserva la estructura de anillo catecol y por tanto susceptible a la degradación enzimática rápida), son resistentes a la captación y al desdoblamiento enzimático por COMT y MAO. Existen pocas elecciones entre los agonistas β₂ de acción corta disponibles a la fecha; todos pueden utilizarse por inhalación y por vía oral y tienen una duración de acción similar (aproximadamente 3 a 4 h; menos en el asma grave) y un perfil similar de efectos secundarios. Se ha llamado la atención sobre diferencias en la selectividad β₂, pero no son de importancia en la clínica. Los fármacos en uso clínico incluyen salbutamol, levalbuterol, metaproterenol, terbutalina y muchos otros no disponibles en Estados Unidos como fenoterol, tulobuterol, rimiterol y pirbuterol.

Agonistas β₂ inhalados de acción prolongada. Los agonistas β₂ inhalados de acción prolongada (LABA, long-acting inhaled β₂ agonists) como salmeterol, formoterol y arformoterol han demostrado ser un avance significativo en el tratamiento del asma y de la COPD; tienen acción broncodilatadora de más de 12 h y también protegen contra la broncoconstricción por un periodo similar (Kips y Pauwels, 2001). Mejoran el control del asma (cuando se administran cada 12 h) en comparación con el tratamiento regular con agonistas β₂ de acción corta (cuatro a seis veces al día).

Se ha demostrado que existe tolerancia a los efectos broncodilatadores del formoterol además de un efecto broncoprotector del formoterol y salmeterol, pero esta pequeña pérdida de la protección no parece ser progresiva y su importancia clínica es dudosa. Aunque ambos fármacos tienen duración similar del efecto en estudios clínicos, hay diferencias. El formoterol tiene un inicio de acción más rápido y es un agonista casi pleno, en tanto que el salmeterol es un agonista parcial con un inicio de acción más lento. Tales diferencias podrían conferir ventaja teórica al formoterol para casos de asma más grave, en tanto que es más probable que induzca tolerancia. Sin embargo, no se han encontrado diferencias clínicas significativas entre salmeterol y formoterol en el tratamiento de pacientes con asma grave (Nightingale et al., 2002).

En la COPD, los LABA son eficaces como broncodilatadores y pueden utilizarse solos o en combinación con anticolinérgicos o ICS. Los LABA mejoran los síntomas y la tolerancia al esfuerzo al reducir el atrapamiento de aire y las exacerbaciones. En pacientes asmáticos nunca deben utilizarse los LABA solos porque no tratan la inflamación crónica subyacente; siempre deben utilizarse en combinación con ICS (de preferencia en un inhalador con combinación de fármacos en dosis fijas). Los LABA son un tratamiento eficaz adicional a los ICS y son más eficaces que dosis crecientes de ICS cuando el asma no se controla con dosis bajas.

Inhaladores combinados. Los inhaladores combinados que contienen LABA y un corticoesteroide (p. ej., fluticasona/salmeterol; budesonida/formoterol) se utilizan hoy en día ampliamente en el tratamiento del asma y COPD. En el caso del asma existen bases científicas fuertes para la combinación de LABA con un corticoesteroide, porque estos tratamientos tienen acciones sinérgicas complementarias (Barnes, 2002). La combinación farmacológica inhalada es más conveniente para los pacientes, simplifica el tratamiento y mejora el apego terapéutico con ICS porque los pacientes perciben el beneficio clínico, pero puede haber una ventaja adicional, ya que el suministro de los fármacos en la misma inhalación asegura que se suministran en forma simultánea a las mismas células en las vías respiratorias, lo que permite interacciones moleculares beneficiosas entre LABA y corticoesteroides. Es probable que estos inhaladores sean el tratamiento preferido para todo paciente con asma persistente. Dichos inhaladores con combinación farmacológica también son más eficaces en pacientes con COPD que la administración de LABA y ICS por sí solos, pero los mecanismos que explican esta interacción beneficiosa no se comprenden mejor que en los pacientes con asma.

En fechas recientes, un inhalador con combinación farmacológica que contiene formoterol y budesonida ha mostrado ser más eficaz para el alivio de los síntomas agudos que la terbutalina o el formoterol solos, lo que sugiere que los corticoesteroides inhalados pueden contribuir a este beneficio (Rabe et al., 2006). Esto puede ser posible para controlar el asma con un solo inhalador tanto para el mantenimiento como el alivio de los síntomas.

Agonistas β₂ estereoselectivos. El salbutamol es una mezcla racémica de isómeros levógiros activos y dextrógiros inactivos. Estudios en animales sugieren que el S-isómero puede incrementar la reactividad de la vía respiratoria, lo que proporcionó las bases para el desarrollo del salbutamol levógiro (levalbuterol). Aunque en algunos estudios se encontró que el isómero levógiro es más potente que la mezcla racémica de salbutamol, dicho tratamiento no tiene ventaja clínica clara en términos de eficacia y no existe evidencia de que el salbutamol dextrógiro sea nocivo en personas asmáticas (Lotvall et al., 2001). El levalbuterol es más costoso que la mezcla racémica habitual de salbutamol, aunque el tratamiento con levalbuterol no tenga ventaja clínica clara (Barnes, 2006b). El formoterol estereoselectivo (formoterol levógiro, arformoterol) se ha desarrollado como solución para nebulización pero no parece ofrecer ventajas clínicas sobre el formoterol racémico (Madaan, 2009).

Polimorfismos de los receptores β₂. Se han descrito varios polimorfismos de un solo nucleótido y haplotipos del gen del receptor adrenérgico β₂ humano (ADRβ2), que afectan la estructura de los receptores β₂. Las variantes comunes son Gli¹⁶Arg y Gln²⁷Glu, que tienen efectos in vitro sobre la desensibilización de los receptores, pero los estudios clínicos han mostrado efectos inconsistentes en las respuestas broncodilatadoras a los agonistas β₂ de acción corta y prolongada (Hawkins et al., 2008). Algunos estudios mostraron que los pacientes con variante homocigota común Arg¹⁶Arg tienen efectos secundarios más frecuentes y una peor respuesta a los agonistas β₂ de acción corta que los heterocigotos o los homocigotos Gli¹⁶Gli, pero estas diferencias son pequeñas en términos generales, y no parecen ser de utilidad clínica el medir el genotipo ADRβ2. No se han encontrado diferencias con la respuesta a LABA entre estos genotipos (Bleecker et al., 2007).

Efectos secundarios. Los efectos indeseables y los relacionados con la dosis son consecuencia de la estimulación de receptores β extrapulmonares (cuadro 36-1 y cap. 12). Los efectos secundarios no son comunes con el tratamiento inhalado, pero son frecuentes con la administración oral o intravenosa.

• El temblor muscular por estimulación de los receptores β₂ en el músculo estriado es el efecto secundario más común. Puede ser problemático en personas de edad avanzada y es más frecuente en personas con COPD.

• La taquicardia y palpitaciones se deben a la estimulación cardiaca refleja como consecuencia de la vasodilatación periférica, por estimulación directa de los receptores β₂ auriculares (el corazón humano tiene una proporción relativamente elevada de receptores β₂; cap. 2) y tal vez de la estimulación de los receptores β₁ miocárdicos conforme se incrementan las dosis de los agonistas β₂. Tales efectos secundarios tienden a desaparecer con el uso continuo del fármaco, lo que refleja el desarrollo de tolerancia. Puede haber una prolongación del intervalo QT corregido (QTc) relacionado con la dosis.

• La hipopotasiemia es un efecto secundario potencialmente nocivo. Se debe a la estimulación de la entrada de potasio al interior del músculo estriado por la estimulación de los receptores β₂, que puede ser secundaria al incremento en la secreción de insulina. La hipopotasiemia puede ser grave en presencia de hipoxia, como en el asma aguda, cuando puede haber predisposición a arritmias cardiacas (cap. 29). Sin embargo, en la práctica rara vez se observan arritmias significativas después de la administración de agonistas β₂ nebulizados en pacientes con asma aguda o con COPD.

• La pérdida de la relación ventilación/perfusión (V̇/Q̇) es ocasionada por vasodilatación pulmonar en vasos sanguíneos previamente contraídos por la hipoxia, lo que da origen al cortocircuito de sangre a regiones mal ventiladas con reducción en la tensión arterial de oxígeno. Aunque en la práctica el efecto de los agonistas β₂ en la PaO₂ suele ser muy pequeño (reducción <5 mmHg), en ocasiones, en casos de COPD grave puede ser grande, aunque es posible evitarlo mediante la administración de oxígeno inspirado adicional.

• Efectos metabólicos (incremento en los ácidos grasos libres, insulina, glucosa, piruvato y lactato) que se observan después de la administración de grandes dosis a la circulación sistémica.

Tolerancia. El tratamiento continuo con agonistas a menudo ocasiona tolerancia (desensibilización, disminución de la sensibilidad), que puede ser consecuencia de la regulación descendente de los receptores (cap. 12). Por tal razón, ha habido muchos estudios de función de los receptores β bronquiales después del tratamiento prolongado con agonistas β₂. La tolerancia de la respuesta no respiratoria mediada por receptores β₂, como temblor y las respuestas metabólica y cardiovascular, se inducen con facilidad en sujetos sanos y asmáticos. Se ha demostrado tolerancia del músculo liso humano de las vías respiratorias a los agonistas β₂ in vitro, aunque la concentración de agonista necesaria es elevada y el grado de desensibilización es variable. En personas sanas, la tolerancia broncodilatadora no es un dato consistente después de la administración de altas dosis inhaladas de salbutamol. En personas asmáticas por lo común no se observa la tolerancia de los efectos broncodilatadores de los agonistas β₂. Sin embargo, se desarrolla tolerancia a los efectos broncoprotectores de los agonistas β₂ y esto es más notable con la broncoconstricción indirecta que activa a las células cebadas (p. ej., adenosina, alergenos, esfuerzo) que con los broncoconstrictores directos como histamina y metacolina. La razón para esta resistencia relativa de las respuestas β₂ en el músculo liso de las vías respiratorias a la desensibilización permanece incierta, pero puede reflejar la gran reserva de receptores: más de 90% de los receptores β₂ pueden perderse sin reducción en la respuesta de relajación. El alto nivel de expresión de ADRβ2 en el músculo liso de las vías respiratorias comparado con la periferia de los pulmones también puede contribuir a la resistencia a la tolerancia, porque es probable que haya una tasa elevada de síntesis de receptores β. Además, la expresión de GRK2, que fosforila y desactiva receptores β₂ ocupados, es muy baja en el músculo liso de las vías respiratorias (McGraw y Liggett, 1997). Por el contrario, no hay reserva de receptores en las células inflamatorias, la expresión de GRK2 es alta y la tolerancia a los agonistas β₂ se desarrolla con rapidez en estos sitios.

Estudios experimentales han demostrado que los corticoesteroides previenen el desarrollo de tolerancia en el músculo liso de las vías respiratorias; también previenen y corrigen la reducción en la densidad de receptores β pulmonares (Mak et al., 1995). Sin embargo, ICS no evita la tolerancia a los efectos broncoprotectores de los agonistas β₂ inhalados, tal vez porque no alcanza el músculo liso de las vías respiratorias con concentraciones suficientemente elevadas.

Seguridad a largo plazo. Por la posible relación entre la farmacoterapia adrenérgica y el incremento de las muertes en asmáticos en varios países durante el inicio del decenio de 1960, se puso en duda la seguridad a largo plazo de los agonistas β. Nunca se estableció con firmeza una relación causal entre el uso de agonistas β y la mortalidad, aunque no fue posible realizar un estudio retrospectivo. Un agonista β₂ particular, el fenoterol, se relacionó con incremento en las muertes por asma en Nueva Zelanda a principios del decenio de 1990, porque se observaron más casos de muertes cuando se prescribía fenoterol en comparación con un grupo testigo comparable. Un estudio epidemiológico examinó las relaciones entre los fármacos prescritos para el asma y la muerte o eventos cercanos a la misma por crisis asmáticas, con base en registros computadorizados de las prescripciones. Hubo un incremento notable en el riesgo de muerte con dosis elevadas de todos los agonistas β₂ inhalados (Spitzer et al., 1992). El riesgo fue más elevado con fenoterol, pero cuando se ajustó la dosis a la dosis equivalente para salbutamol, no hubo diferencia significativa en el riesgo para estos dos fármacos. La asociación entre el uso de agonistas β₂ en dosis altas y el incremento de la mortalidad por asma no demuestra una asociación causal porque los pacientes con asma más grave y mal controlada, que tenían mayor probabilidad de riesgo elevado de ataques letales, están más propensos a utilizar dosis más elevadas de agonistas β₂ inhalados y era menos probable que utilizaran tratamiento antiinflamatorio eficaz. A su vez, en pacientes que utilizaron esteroides inhalados regulares hubo una reducción significativa en el riesgo de muerte (Suissa et al., 2000).

El uso regular de agonistas β₂ inhalados también se ha asociado con incremento en la morbilidad por asma. El uso regular de fenoterol se asoció con peor control del asma y un pequeño incremento en la hiperreactividad de las vías respiratorias en comparación con personas que utilizaban fenoterol “por razón necesaria” para el control de los síntomas en un periodo de seis meses de duración (Sears et al., 1990). Sin embargo, esto no se encontró en un estudio con salbutamol regular (Dennis et al., 2000). Existe cierta evidencia de que los agonistas β₂ inhalados utilizados de manera regular pueden incrementar el asma inducida por alergenos y la eosinofilia del esputo (Mcivor et al., 1998). Un posible mecanismo es que los agonistas β₂ producen regulación ascendente de la expresión de PLC_β1, lo que ocasiona aumento de la respuesta broncoconstrictora a los agonistas colinérgicos y mediadores (McGraw et al., 2003). Los agonistas β₂ inhalados de acción corta deben utilizarse sólo por razón necesaria para el control de los síntomas y, si con frecuencia son necesarios (más de tres veces por semana), es indispensable añadir un ICS al tratamiento.

La seguridad de LABA en el asma es tema de controversia. Un estudio grande de seguridad de salmeterol mostró un exceso en las muertes por causa respiratoria y eventos cercanos a la muerte en pacientes que recibieron dicho fármaco, pero estas muertes ocurrieron principalmente en estadounidenses de raza negra que vivían en provincias y que no recibían ICS (Nelson et al., 2006). Datos similares también hicieron surgir preocupaciones con respecto al formoterol. Esto puede esperarse porque los LABA no tratan la inflamación crónica subyacente del asma. Sin embargo, el tratamiento concomitante con ICS parece evitar dicho riesgo, de forma que se recomienda el uso de los LABA sólo cuando también se prescriban ICS (de preferencia combinados en un inhalador, de forma que los LABA nunca se administren sin un corticoesteroide inhalado) (Jaeschke et al., 2008). Todos los LABA aprobados en Estados Unidos cuentan con recomendaciones contra el uso excesivo. Se están realizando estudios para examinar el perfil de seguridad a largo plazo, en especial en niños con asma. Hay menos preocupaciones de seguridad con el uso del LABA en COPD. No se han reportado efectos adversos importantes en estudios grandes de tres años en pacientes con COPD y en muchos otros estudios (Calverley et al., 2007; Rodrigo et al., 2008).

Desarrollos a futuro

Los agonistas β₂ continuarán como los broncodilatadores preferidos para el asma en el futuro cercano, porque son eficaces en todos los pacientes y tienen pocos o ningún efecto adverso cuando se utilizan en dosis bajas. Sería difícil encontrar un broncodilatador más eficaz y seguro que los agonistas β₂ inhalados. Aunque se han expresado ciertas preocupaciones con respecto a los efectos a largo plazo de los agonistas β₂ inhalados de acción corta, cuando éstos se utilizan por razón necesaria para el control de los síntomas, parecen seguros. El uso de dosis grandes de agonistas β₂ inhalados indica un control inadecuado del asma; tales pacientes deben ser valorados y utilizarse medicamentos apropiados para el control. Los LABA son una opción muy útil para el control a largo plazo en el asma y en la COPD. Los pacientes asmáticos que reciben LABA probablemente deben utilizarlos sólo si reciben de manera simultánea un ICS. Existen pocas ventajas de mejorar la selectividad de los receptores β₂, porque la mayor parte de sus efectos secundarios se deben a estimulación de los receptores β₂ (temblor muscular, taquicardia, hipopotasiemia). Se encuentran en desarrollo clínico varios agonistas β₂ inhalados de administración una vez al día, como indacaterol y carmoterol (Cazzola y Matera, 2008).

Las metilxantinas, como la teofilina, tienen relación con la cafeína y se han utilizado en el tratamiento del asma desde 1930; la teofilina aún se utiliza ampliamente en países en vías de desarrollo por su bajo costo; se volvió de mayor utilidad con la disponibilidad de análisis rápidos en plasma y con la introducción de preparaciones fiables de liberación lenta. Sin embargo, la frecuencia de efectos secundarios y la relativa baja eficacia de teofilina han ocasionado un menor uso en muchos países porque los agonistas β₂ inhalados son muy eficaces como los broncodilatadores y los ICS tienen mayor efecto antiinflamatorio. En personas con asma grave y COPD, es aún un fármaco muy útil.

Aspectos químicos. La teofilina es una metilxantina similar en estructura a las xantinas dietéticas comunes: cafeína y teobromina. Se han sintetizado varios derivados sustituidos, pero sólo dos parecen tener alguna ventaja sobre la teofilina: el derivado 3-propilo, enprofilina, que es más potente como broncodilatador y puede tener menos efectos tóxicos, porque no antagoniza a los receptores de adenosina y la doxofilina (7-[1,3-dioxalano-2-metil] teofilina), una metilxantina nueva que se encuentra disponible en algunos países (Dini y Cogo, 2001). La doxofilina posee un grupo dioxalano en posición 7 y tiene un efecto inhibidor en las fosfodiesterasas (PDE) similar al de la teofilina, pero es menos activa como antagonista de adenosina y puede tener un perfil de efectos secundarios más favorable. También se han comercializado muchas sales de teofilina; la más común es la aminofilina, una sal etilendiamina que se utiliza para incrementar su solubilidad a pH neutro. Otras sales no poseen ventaja alguna (p. ej., oxtrifilina [teofilinato de colina]) o son prácticamente inactivas (p. ej., acepifilina). Así, la teofilina permanece como la principal metilxantina en uso clínico.

Mecanismo de acción. El mecanismo de acción de la teofilina es incierto. Además de su acción broncodilatadora, tiene muchos efectos no broncodilatadores que pueden ser relevantes para sus efectos en el asma y COPD (fig. 36-6). Sin embargo, muchos de estos efectos moleculares se observan sólo con concentraciones elevadas que exceden el intervalo terapéutico. Se han propuesto varios mecanismos moleculares de acción:

• Inhibición de fosfodiesterasas. La teofilina es un inhibidor no selectivo de PDE, pero el grado de inhibición es relativamente mínimo a concentraciones de teofilina que se consideran en el intervalo terapéutico. La inhibición de las fosfodiesterasas y la elevación concomitante de cAMP celular y de monofosfato cíclico de guanosina (cGMP) explican casi con certeza la acción broncodilatadora de la teofilina, pero es poco probable que la inhibición de las fosfodiesterasas explique los efectos no broncodilatadores de la misma, que se observan con concentraciones más bajas. La inhibición de las fosfodiesterasas debe producir una interacción sinergista con agonistas β a través de incremento en cAMP (fig. 36-5), pero esto no se ha demostrado de manera convincente en estudios clínicos. Se han identificado varias familias de isoenzimas de PDE y aquellas que son importantes en la relajación del músculo liso incluyen PDE3, PDE4 y PDE5. La teofilina es un inhibidor débil de todas las isoenzimas de fosfodiesterasa.

• Antagonismo de los receptores de adenosina. La teofilina antagoniza los receptores de adenosina en concentraciones terapéuticas. La adenosina causa broncoconstricción en las vías respiratorias de pacientes asmáticos al liberar histamina y leucotrienos. Es poco probable que el antagonismo de adenosina explique los efectos antiinflamatorios de la teofilina, pero puede ser la causa de efectos secundarios graves, incluyendo arritmias cardiacas y convulsiones a través del antagonismo de receptores A₁. Podría ser de interés el receptor A_2B en las células cebadas, que es activado por adenosina en individuos asmáticos (Wilson, 2008).

• Liberación interleucina-10. La interleucina 10 tiene un amplio espectro de efectos antiinflamatorios y existe evidencia de que su secreción se reduce en el asma. La teofilina incrementa la liberación de IL-10 y este efecto parece ser mediado por la inhibición de la actividad de las fosfodiesterasas, aunque no se ha observado con las dosis bajas eficaces en el asma (Oliver et al., 2001).

• Efectos en la transcripción génica. La teofilina previene la translocación del factor de transcripción proinflamatorio NF-κB en el núcleo, con lo que podría reducirse la expresión de genes inflamatorios en asma y COPD. La inhibición de NF-κB parece deberse a un efecto protector contra la degradación de la proteína inhibidora I-κBα (Ichiyama et al., 2001). Sin embargo, estos efectos se observan con concentraciones elevadas y pueden ser mediadas por la inhibición de fosfodiesterasas.

• Efectos en la apoptosis. La supervivencia prolongada de granulocitos por la reducción en la apoptosis puede ser importante en la perpetuación de la inflamación crónica en el asma (eosinófilos) y COPD (neutrófilos). La teofilina favorece la apoptosis en los eosinófilos y neutrófilos in vitro. Esto se asocia con reducción en la proteína antiapoptósica Bcl-2 (Chung et al., 2000). Tal efecto no es mediado por la inhibición de las fosfodiesterasas, pero los neutrófilos pueden ser mediados por el antagonismo de los receptores A_2A de adenosina (Yasui et al., 2000). La teofilina también induce apoptosis en los linfocitos T y reduce su supervivencia; dicho efecto parece ser mediado por la inhibición de la fosfodiesterasa (Ohta y Yamashita, 1999).

• Activación de la histona desacetilasa. El reclutamiento de histona desacetilasa-2 (HDAC2) por receptores de glucocorticoides desactiva los genes de la inflamación. En concentraciones terapéuticas la teofilina activa HDAC, con lo que se incrementan los efectos antiinflamatorios de los corticoesteroides (Cosio et al., 2004; Ito et al., 2002). Este mecanismo es independiente de la inhibición de PDE o del antagonismo de receptores de adenosina y parece ser mediado por la inhibición de PI3-cinasa-DELTA, que al parecer se activa por la tensión oxidativa (Marwick et al., 2009). Los efectos antiinflamatorios de la teofilina los inhibe la tricostatina A, un inhibidor de HDAC. Las dosis bajas de teofilina incrementan la actividad de HDAC en biopsias bronquiales de individuos asmáticos y se correlaciona con la reducción en el número de eosinófilos en la biopsia.

• Otros efectos. Se han descrito muchos otros efectos de la teofilina, lo que incluye incremento en las catecolaminas circulantes, inhibición de la entrada de calcio hacia las células inflamatorias, inhibición de los efectos de prostaglandinas y antagonismo del factor de necrosis tumoral α (TNF-α). Estos efectos por lo general se observan sólo con concentraciones de teofilina que se encuentran por arriba del intervalo terapéutico en el asma y por tanto es poco probable que contribuyan a las acciones antiinflamatorias de la teofilina que se han observado en asmáticos.

Efectos no broncodilatadores. La teofilina tiene beneficios clínicos en el asma y COPD a concentraciones plasmáticas <10 mg/L, lo suficientemente bajas para que tales efectos puedan explicarse por las acciones broncodilatadoras de la teofilina. Hay evidencia creciente de que este fármaco tiene efecto antiinflamatorio en el asma (Barnes, 2003). Por ejemplo, el tratamiento oral crónico con teofilina inhibe la respuesta tardía a los alergenos inhalados y reduce la infiltración de eosinófilos y linfocitos CD4⁺ en las vías aéreas después de la exposición al alergeno. En pacientes con asma leve, bajas dosis de teofilina (C_p de aproximadamente 5 mg/L) reducen el número de eosinófilos que se observan en las biopsias bronquiales, en el lavado broncoalveolar y en el esputo inducido (Lim et al., 2001); por el contrario, en el asma grave la interrupción de la administración de teofilina ocasiona incremento del número de células CD4⁺ activadas y eosinófilos en las biopsias bronquiales (Kidney et al., 1995). En pacientes con COPD, la teofilina reduce el número total y la proporción de neutrófilos en el esputo inducido, la concentración de IL-8 y la respuesta quimiotáctica de los neutrófilos (Culpitt et al., 2002). La interrupción de la administración de teofilina en personas con COPD empeora la enfermedad. In vitro, la teofilina es capaz de incrementar la respuesta a los corticoesteroides y antagoniza la resistencia a los mismos en las células de sujetos con COPD (Ito et al., 2002).

Farmacocinética y metabolismo. Existe una correlación estrecha entre la mejoría en la función de las vías respiratorias y las concentraciones séricas de teofilina; por debajo de 10 mg/L, los efectos terapéuticos en términos de broncodilatación son pequeños; por arriba de 20 mg/L deben sopesar sus beneficios adicionales con los efectos secundarios, de forma que el intervalo terapéutico por lo general se considera en 10 a 20 mg/L litro (55 a 110 μmol). Incluso en este intervalo de dosis, puede observarse toxicidad, lo que hace a la teofilina un fármaco difícil de utilizar. Sin embargo un estudio reciente sugiere que la teofilina tiene efectos antiasmáticos diferentes a la broncodilatación con cifras inferiores a 10 mg/L, de forma que el intervalo terapéutico considerado hoy en día es de 5 a 15 mg/L. La dosis de teofilina necesaria para proporcionar estas concentraciones terapéuticas varía entre los individuos, sobre todo por diferencias en la eliminación del fármaco. Además, hay diferencias en la respuesta broncodilatadora a la teofilina; asimismo, con broncoconstricción aguda, pueden necesitarse concentraciones más elevadas para producir broncodilatación. La teofilina se absorbe con rapidez y por completo, pero existen grandes variaciones interindividuales en la eliminación, por diferencias en el metabolismo hepático (cuadro 36-3). Se metaboliza en el hígado, sobre todo por acción de CYP1A2 y numerosos factores que se sabe incluyen en el metabolismo hepático de la teofilina (Zhang y Kaminsky, 1995):

• Se observa incremento en la eliminación en niños (1 a 16 años de edad) y en personas que fuman cigarrillos y marihuana, por inducción de CYP1A2. La administración simultánea de fenitoína, fenobarbital y rifampicina incrementa la actividad de los CYP, en especial de CYP1A2, ocasionando mayor desdoblamiento metabólico, de forma que se necesitan dosis más elevadas.

• Ocurre disminución en la eliminación en casos de enfermedad hepática, neumonía e insuficiencia cardiaca; las dosis deben reducirse a la mitad y vigilarse con cuidado las concentraciones plasmáticas. También se observa disminución de la eliminación con la administración simultánea de ciertos fármacos, incluida la eritromicina, ciertas quinolonas (ciprofloxacina, pero no ofloxacina), alopurinol, cimetidina (pero no ranitidina), fluvoxamina, zileutón (un inhibidor de la 5′-lipooxigenasa) y zafirlukast (un antagonista de los receptores de leucotrienos), todos los cuales interfieren con la función de CYP. Así, si un individuo con dosis de mantenimiento de teofilina requiere un ciclo de eritromicina, debe disminuirse a la mitad la dosis de teofilina. Las infecciones virales y la vacunación también pueden reducir la eliminación.

Por estas variaciones en la eliminación, es necesario individualizar las dosis de teofilina y deben medirse las concentraciones plasmáticas 4 h después de la última dosis con preparaciones de liberación lenta una vez que se ha alcanzado el estado de equilibrio. No existen variaciones circadianas significativas en el metabolismo de la teofilina, aunque puede haber retraso en la absorción por la noche lo que parece estar relacionado con el decúbito dorsal.

Preparaciones y vías de administración. La aminofilina intravenosa se ha utilizado por muchos años en el tratamiento del asma grave aguda. La dosis recomendada es de 6 mg/kg por vía intravenosa cada 20 a 30 min, seguida de una dosis de mantenimiento de 0.5 mg/kg/h. Si el paciente ya está recibiendo teofilina coexisten factores que disminuyen su eliminación, las dosis deben ser de la mitad con medición frecuente de las concentraciones plasmáticas. Hoy en día se prefieren los agonistas β₂ nebulizados sobre la aminofilina intravenosa para las exacerbaciones agudas del asma y COPD.

Las tabletas de teofilina de liberación intermedia de administración oral o los elíxires, que se absorben con rapidez, proporcionan amplias fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas y no se recomiendan. Se dispone de varias preparaciones de liberación sostenida que se absorben a una tasa constante y proporcionan concentraciones plasmáticas de equilibrio en periodos de 12 a 24 h. La aminofilina y teofilina de liberación lenta se encuentran disponibles y tienen eficacia similar (aunque el componente etilendiamina de la aminofilina se ha implicado en reacciones alérgicas). Para el tratamiento continuo se necesita la administración cada 12 h (casi 8 mg/kg cada 12 h). En fechas recientes, una preparación de administración una vez al día ha ganado aceptación. Para el asma nocturna una sola dosis de teofilina de liberación lenta por la noche a menudo es eficaz. Una vez que se ha establecido la dosis óptima no suele ser necesaria la vigilancia sistemática de las concentraciones plasmáticas, a menos que se sospeche un cambio en la eliminación o existan datos de toxicidad.

Usos clínicos. En pacientes con asma aguda, la aminofilina intravenosa es menos eficaz que los agonistas β₂ nebulizados y por tanto, debe reservarse para pacientes que no responden o no toleran los agonistas β. No es necesario añadir teofilina en forma sistemática a los agonistas β₂, porque no incrementa la respuesta de broncodilatación y puede incrementar los efectos secundarios (Parameswaran et al., 2000). Además, se ha cuestionado la utilidad de la teofilina en el tratamiento actual del asma y COPD. Sin embargo, existe buena evidencia de que puede proporcionar broncodilatación adicional incluso después de la administración de dosis máximas eficaces de agonistas β₂ (Rivington et al., 1995). Así, si no se logra la broncodilatación adecuada sólo con agonistas β, puede añadirse teofilina al tratamiento de mantenimiento con ciertos beneficios. La adición de dosis bajas de teofilina a dosis altas o bajas de ICS en pacientes con control inadecuado proporciona mejor control de los síntomas y mejoría en la función pulmonar que duplicar la dosis de esteroide inhalado (Evans et al., 1997; Lim et al., 2000; Ukena et al., 1997), aunque es menos eficaz como tratamiento adicional que los LABA (Wilson et al., 2000). La teofilina podría ser útil en pacientes con asma nocturna, porque las preparaciones de liberación lenta pueden proporcionar concentraciones terapéuticas nocturnas, aunque son menos eficaces que los LABA (Shah et al., 2003). Algunos estudios han documentado los efectos ahorradores de esteroides de la teofilina. Aunque ésta es menos eficaz que los agonistas β₂ y los corticoesteroides, un grupo pequeño de pacientes con asma parece obtener beneficios inesperados; incluso pacientes que reciben esteroides orales pueden mostrar deterioro en la función pulmonar cuando se suspende la administración de teofilina (Brenner et al., 1988; Kidney et al., 1995). Ésta se ha utilizado como controlador en el tratamiento del asma leve persistente, aunque por lo común se ha encontrado como menos eficaz que dosis bajas de corticoesteroides inhalados (Seddon et al., 2006). Aunque los LABA son más eficaces como tratamiento auxiliar, la teofilina es considerablemente menos costosa y puede ser el único tratamiento auxiliar disponible cuando los costos por los medicamentos son un factor limitante (Bateman et al., 2008).

La teofilina aún se utiliza como broncodilatador en COPD, pero se prefieren los anticolinérgicos y agonistas β₂ inhalados (Rabe et al., 2007). En pacientes con enfermedad más grave tiende a añadirse teofilina al tratamiento con broncodilatadores inhalados y se han observado beneficios clínicos adicionales cuando se añade a los agonistas β₂ de acción prolongada (Ram et al., 2002). La aminofilina intravenosa es menos eficaz que los agonistas β₂ nebulizados, en el tratamiento de las exacerbaciones agudas y tiene mucho mayor incidencia de efectos secundarios (Barr et al., 2003; Duffy et al., 2005). Al igual que en asmáticos, los individuos con COPD grave se deterioran cuando se interrumpe la administración de teofilina de su régimen terapéutico. Una ventaja teórica de ésta es que su administración sistémica puede tener efectos en las vías respiratorias de pequeño calibre, ocasionando reducción de la hiperinflación y de esta forma, reducción de la disnea.

Efectos secundarios. Los efectos indeseables de la teofilina por lo común se relacionan con las concentraciones plasmáticas y tienden a ocurrir a una C_p >15 mg/L. Sin embargo, muchos pacientes desarrollan efectos secundarios incluso con concentraciones plasmáticas bajas. En cierto grado, los efectos secundarios pueden reducirse con el incremento gradual en la dosis hasta que se logren concentraciones terapéuticas. Los efectos secundarios más comunes incluyen cefalea, náusea, vómito (por inhibición de PDE4), molestias abdominales e inquietud (cuadro 36-3). También se ha observado incremento en la secreción de ácido gástrico (por inhibición de la fosfodiesterasa) y diuresis (por inhibición de los receptores de adenosina A₁). La teofilina puede ocasionar trastornos conductuales y dificultades de aprendizaje en niños en edad escolar, aunque es difícil designar grupos testigo adecuados para tales estudios. Con concentraciones elevadas, pueden ocurrir arritmias cardiacas como consecuencia de la inhibición de PDE3 cardiaca y antagonismo de los receptores cardiacos A₁. Con concentraciones muy altas pueden aparecer convulsiones por antagonismo de los receptores centrales A₁. El uso de dosis bajas de teofilina para lograr concentraciones plasmáticas de 5 a 10 mg/L, evita en gran medida los efectos secundarios y las interacciones medicamentosas y hacen menos necesario vigilar las concentraciones plasmáticas (a menos que se verifique el apego terapéutico).

Resumen y desarrollo a futuro

El uso de teofilina ha disminuido, en parte por problemas relacionados con los efectos secundarios, pero sobre todo porque se ha introducido un tratamiento eficaz con ICS. La teofilina oral permanece como tratamiento útil en algunos pacientes con asma de difícil control y parece tener efectos adicionales a los proporcionados por los esteroides. Las preparaciones de teofilina de liberación rápida son el único medicamento antiasmático disponible en algunos países en desarrollo. Hay evidencia creciente de algunos efectos en plasmáticos de la teofilina en dosis más bajas de las necesarias para lograr la broncodilatación y se recomiendan concentraciones plasmáticas de 5 a 15 mg/L.

Dados los efectos antiinflamatorios de la teofilina, existen bases científicas suficientes para combinar dosis baja de teofilina con ICS, en particular en pacientes con formas graves de asma y COPD. La adición de dosis bajas de teofilina proporciona mejor control del asma que duplicar la dosis de ICS en pacientes sin grupo testigo y es un fármaco adicional menos costoso que los LABA o los antileucotrienos. La teofilina antagoniza la resistencia a los corticoesteroides en las células de COPD y restablece HDAC2 a concentraciones normales (Cosio et al., 2004) y acelera la recuperación de exacerbaciones agudas de COPD a través de este mecanismo (Cosio et al., 2009). En personas con COPD, fue el primer fármaco en demostrar efectos antiinflamatorios claros; así, la teofilina puede ser de utilidad en la prevención de la progresión de la enfermedad (Culpitt et al., 2002).

El antagonismo químico de los efectos de acetilcolina en los receptores muscarínicos en el pulmón para el alivio del asma no es una idea nueva. Datura stramonium (estramonio) y especies de la familia de las solanáceas contienen una mezcla de antagonistas muscarínicos (atropina, hiosciamina, escopolamina) que se fumaban para el alivio del asma hace dos siglos. Más tarde, el alcaloide purificado de la planta, la atropina, se introdujo para el tratamiento del asma. Por los efectos secundarios significativos de la atropina, en particular la resequedad de las secreciones, se desarrollaron compuestos cuaternarios menos solubles como el metilnitrato de atropina y el bromuro de ipratropio. Tales compuestos tienen actividad tópica y no se absorben de manera significativa en el tubo digestivo o aparato respiratorio. En el capítulo 9 se presenta la farmacología básica de los fármacos antimuscarínicos.

Mecanismo de acción

Estos fármacos son antagonistas competitivos de la unión de ACh a receptores colinérgicos muscarínicos; así, estos fármacos bloquean los efectos de ACh endógena en los receptores muscarínicos, lo que incluye el efecto constrictor directo en el músculo liso bronquial mediado a través de la vía M₃-G_q-PLC-IP₃-Ca²⁺ (cap. 3). Su eficacia esperada radica en su participación en el sistema nervioso parasimpático para regular el tono broncomotor. Múltiples y diversos estímulos causan incrementos reflejos en la actividad parasimpática que contribuyen a la broncoconstricción. Los efectos de la ACh en el aparato respiratorio incluyen no sólo broncoconstrictores sino también incremento de las secreciones traqueobronquiales y estimulación de los quimiorreceptores en los cuerpos aórtico y carotídeo. Así, es de esperarse que los fármacos antimuscarínicos antagonicen estos efectos de la acetilcolina. Un factor que complica los estudios en modelos animales es la presencia de múltiples mediadores inflamatorios que participan en la patogenia del asma y COPD y que pueden inducir componentes de la respuesta muscarínica, como Gα_q y rho, y que contribuyen a la hiperreactividad de las vías respiratorias (Chiba et al., 2008). Así, la contractilidad del músculo liso bronquial y el antagonismo de la respuesta muscarínica pueden ser posibles sitios de acción para el asma y COPD.

La investigación básica ha demostrado que los agonistas muscarínicos no son equivalentes funcionales. Se han dirigido nuevas investigaciones a la capacidad diferencial de los antagonistas muscarínicos que actúan como antagonistas, como agonistas inversos al inhibir la actividad constitutiva del receptor M₃ y como moduladores de la regulación ascendente de la expresión de receptores M₃ (Casarosa et al., 2009). Tales diferencias pueden tener importancia clínica para el uso a largo plazo de estos compuestos, donde la tolerancia y la abstinencia/rebote pueden ser problemas importantes. En este sentido, un estudio a largo plazo de tiotropio demostró que no existe pérdida de su capacidad para producir broncodilatación a lo largo de cuatro años (Tashkin et al., 2008).

En animales y en seres humanos hay un pequeño grado de tono broncomotor de reposo que probablemente se deba a impulsos nerviosos vagales tónicos que liberan acetilcolina cerca del músculo liso de las vías respiratorias, pero que puede bloquearse con fármacos anticolinérgicos. La acetilcolina también puede liberarse de otras células de las vías respiratorias, lo que incluye células epiteliales (Wessler y Kirkpatrick, 2008). La síntesis de acetilcolina en las células epiteliales se incrementa por estímulos inflamatorios (como TNF-α), que incrementa la expresión de colina acetiltransferasa, que puede contribuir a los efectos colinérgicos en las enfermedades de las vías respiratorias. Los receptores muscarínicos que se expresan en el músculo liso de las vías respiratorias de pequeño calibre no parecen recibir inervación de nervios colinérgicos; estos receptores pueden ser un mecanismo de estrechamiento colinérgico en las vías respiratorias periféricas que pudiera ser relevante en casos de COPD, respondiendo a la ACh no neuronal de síntesis local.

Numerosos estímulos mecánicos, químicos e inmunitarios desencadenan la broncoconstricción refleja a través de vías vagales, y las vías colinérgicas pueden desempeñar funciones importantes en la regulación de las respuestas broncomotoras agudas en animales. Tales observaciones sugieren que los mecanismos colinérgicos podrían encontrarse como base para la hiperreactividad de las vías respiratorias y las respuestas broncoconstrictoras agudas en el asma, con la implicación de que los fármacos anticolinérgicos serían eficaces como broncodilatadores. Dichos fármacos pueden proporcionar protección contra exposición aguda al dióxido de azufre, polvos inertes, aire frío y factores emocionales, pero sería menos eficaz contra la exposición a antígenos, ejercicio y niebla. Esto no es de sorprender, porque los fármacos anticolinérgicos sólo inhiben la broncoconstricción refleja mediada por ACh y no tienen efectos bloqueadores sobre los mecanismos directos de los mediadores inflamatorios, como histamina y leucotrienos sobre el músculo liso bronquial. Además, los antagonistas colinérgicos probablemente tienen poco o ningún efecto sobre las células cebadas, la fuga microvascular o la respuesta inflamatoria crónica.

En teoría, los anticolinérgicos pueden reducir la secreción de moco de las vías respiratorias y disminuir la eliminación del mismo, pero esto por lo general no se observa en los estudios clínicos. El bromuro de oxitropio (no disponible en Estados Unidos) en dosis altas reduce la hipersecreción de moco en pacientes con COPD con bronquitis crónica.

Usos clínicos. En pacientes asmáticos, los fármacos anticolinérgicos son menos eficaces como broncodilatadores que los agonistas β₂ y ofrecen una protección menos eficiente contra los factores desencadenantes bronquiales. Dichos fármacos pueden ser más eficaces en personas de edad avanzada con asma en quienes existe un elemento fijo de obstrucción de la vía respiratoria. A la fecha los anticolinérgicos se utilizan como broncodilatadores adicionales en pacientes asmáticos no controlados con LABA. Los anticolinérgicos nebulizadores son eficaces en el asma aguda grave, pero menos eficaces que los agonistas β₂. No obstante, en el tratamiento crónico del asma los anticolinérgicos pueden tener un efecto aditivo con los agonistas β₂ y por tanto deben considerarse en el tratamiento cuando no se obtiene un control adecuado con agonistas β₂ nebulizados. Debe considerarse el empleo de antagonistas muscarínicos cuando hay problemas con la teofilina o cuando los agonistas β₂ inhalados causan temblor problemático en personas de edad avanzada.

En personas con COPD, los anticolinérgicos pueden ser eficaces o incluso superiores a los antagonistas β₂. Su efecto relativamente mayor en la COPD que en el asma puede explicarse por el efecto inhibidor en el tono vagal, el cual no necesariamente está incrementado en COPD pero puede ser el único elemento reversible de obstrucción de las vías respiratorias y que es exagerado por factores geométricos en el estrechamiento de las vías respiratorias de personas con COPD (fig. 36-7). Los fármacos anticolinérgicos reducen el atrapamiento de aire y mejoran la tolerancia al esfuerzo en pacientes con COPD.

Elección terapéutica. El bromuro de ipratropio se encuentra disponible como pMDI y preparación para nebulización. El inicio de la broncodilatación es relativamente lenta y por lo común alcanza su máximo en 30 a 60 min después de la inhalación, pero puede persistir por 6 a 8 h. Por lo general se administra con pMDI tres o cuatro veces al día en forma regular, más que en forma intermitente para el alivio de los síntomas en virtud de su inicio lento de acción.

El bromuro de oxitropio (no disponible en Estados Unidos) es un broncodilatador anticolinérgico cuaternario que es similar al bromuro de ipratropio en términos de antagonismo de receptores. Se encuentra disponible en dosis más elevadas por inhalación y por tanto tiene un efecto más prolongado. Así, podría ser útil en algunos pacientes con asma nocturna.

Los inhaladores que combinan un anticolinérgico y un agonista β₂, como ipratropio y salbutamol han ganado aceptación, en particular en pacientes con COPD. Varios estudios han demostrado efectos aditivos de estos dos fármacos, por lo que se proporciona una ventaja sobre el incremento de la dosis de un agonista β₂ en pacientes que tienen efectos secundarios.

El bromuro de tiotropio es un fármaco anticolinérgico de acción prolongada que es adecuado para su dosificación una vez al día como DPI o a través de un dispositivo mininebulizador de partícula pequeña (no disponible en Estados Unidos) (Barr et al., 2006). El tiotropio se une a todos los subtipos de receptores muscarínicos pero se disocia con gran lentitud de los receptores M₃ y M₁, proporcionando un grado de selectividad cinética para estos receptores en comparación con los receptores M₂, de los cuales se disocia con mayor rapidez. Así, comparado con el ipratropio, el tiotropio tiene menos probabilidades de antagonizar la inhibición mediada por M₂ de la liberación de ACh (el incremento resultante en ACh podría contrarrestar el antagonismo de la broncoconstricción mediada por receptores M₃) (cap. 9). Es un broncodilatador eficaz en pacientes con COPD y es más eficaz que el ipratropio administrado cuatro veces al día sin ninguna pérdida de eficacia después de un año de tratamiento. En un periodo de cuatro años, el tiotropio mejora la función pulmonar y el estado de salud y reduce las exacerbaciones y la mortalidad por todas las causas, aunque no hay efecto en la progresión de la enfermedad (Tashkin et al., 2008). En consecuencia, el tiotropio se ha vuelto el broncodilatador preferido en pacientes con COPD.

Efectos secundarios. Los fármacos anticolinérgicos inhalados por lo general son bien tolerados. Al interrumpir la administración de anticolinérgicos inhalados, se ha descrito un pequeño incremento de la reactividad de las vías respiratorias como respuesta de rebote, pero se desconoce su importancia clínica. Los efectos sistémicos después de la administración de bromuro de ipratropio y de bromuro de tiotropio son poco comunes durante el uso clínico habitual porque hay poca absorción sistémica. Los agonistas colinérgicos pueden estimular la secreción de moco y ha sido motivo de preocupación que pudieran reducir la secreción y ocasionaran moco más viscoso. Sin embargo, el bromuro de ipratropio, incluso con dosis elevadas, no tiene efectos detectables sobre la depuración mucociliar en sujetos sanos o en personas con enfermedades de las vías respiratorias. Un efecto indeseable significativo es el molesto sabor amargo del ipratropio inhalado, lo que puede contribuir a fallas en el apego terapéutico. El bromuro de ipratropio en nebulización puede precipitar glaucoma en personas de edad avanzada por los efectos directos del fármaco nebulizador sobre el ojo. Esto puede evitarse al colocar una pieza bucal para la nebulización más que una mascarilla facial. Los reportes de broncoconstricción paradójica con bromuro de ipratropio, en particular cuando se administra por nebulizador, se explicaron en gran medida por los efectos de soluciones nebulizadoras hipotónicas y por aditivos antibacterianos como el cloruro de benzalconio y el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA). Este problema no se ha descrito con el ipratropio. En ocasiones puede ocurrir broncoconstricción con bromuro de ipratropio administrado por MDI. Es posible que esto sea consecuencia del antagonismo presináptico de los receptores M₂ en los nervios colinérgicos de las vías respiratorias, que normalmente inhiben la liberación de acetilcolina. El tiotropio causa resequedad de la boca en 10 a 15% de los pacientes, pero esto por lo común desaparece con el uso continuo. En ocasiones se observa retención de orina en personas de edad avanzada.

Desarrollos a futuro. Los anticolinérgicos son los broncodilatadores preferidos en COPD y por tanto tienen un mercado creciente. Varios antagonistas muscarínicos de acción prolongada se encuentran en desarrollo clínico, lo que incluye el glucopirrolato y aclidinio (Cazzola, 2009; Hansel et al., 2005). También se encuentran en desarrollo clínico fármacos con acción dual que son antagonistas muscarínicos y agonistas β₂ (MABA, muscarinic antagonists and β₂ agonist) (Ray y Alcaraz, 2009).

Se encuentran en desarrollo nuevas clases de broncodilatadores, pero es difícil anticipar que sean más eficaces que los LABA para el asma y que los anticolinérgicos de acción prolongada para COPD. Ha sido difícil inventar nuevas clases de broncodilatadores; varios fármacos han tenido problemas con efectos secundarios de vasodilatación porque relajan el músculo liso vascular con mayor intensidad que el músculo liso de las vías respiratorias. Sin embargo, hay varias clases nuevas de broncodilatadores bajo desarrollo, como se describe a continuación.

Sulfato de magnesio. Evidencia cada vez más abundante indica que el sulfato de magnesio (MgSO₄) es útil como broncodilatador adicional en personas con asma aguda grave. El MgSO₄ intravenoso o nebulizado es beneficioso para niños y adultos con exacerbaciones graves (volumen respiratorio forzado en 1 s [FEV₁] <30% del valor esperado), ocasionando mejoría de la función pulmonar cuando se añade a un agonista β₂ nebulizado y reduce las hospitalizaciones (Mohammed y Goodacre, 2007). El tratamiento es poco costoso y bien tolerado, aunque los beneficios clínicos parecen pequeños. Los efectos secundarios incluyen rubor y náusea, pero suelen ser leves. El sulfato de magnesio parece actuar como broncodilatador y puede reducir las concentraciones citosólicas de Ca²⁺ en las células de músculo liso de las vías respiratorias. La concentración de magnesio es menor en suero y en eritrocitos de personas asmáticas que en testigos sanos y se correlaciona con hiperreactividad de las vías respiratorias (Emelyanov et al., 1999), aunque las mejorías en el asma aguda grave después del magnesio no se correlacionan con las concentraciones plasmáticas. Se requieren más estudios antes de que se recomiende la administración sistemática de MgSO₄ intravenoso e inhalado para el tratamiento del asma aguda grave. Existen muy pocos estudios en exacerbaciones agudas de COPD para realizar cualquier recomendación firme (Skorodin et al., 1995).

Fármacos que abren los conductos de K⁺. Los conductos de K⁺ participan en la recuperación de las células excitables después de la despolarización y son importantes en la estabilización de las células. Los fármacos que abren los conductos de K⁺ como cromakalim o levcromakalim (la forma isomérica levo de cromakalim) abren los conductos de K⁺ dependiente de ATP en el músculo liso, ocasionando la hiperpolarización y relajación del músculo liso de las vías respiratorias (Black et al., 1990). Esto sugiere que los activadores de los conductos de K⁺ pueden ser útiles como broncodilatadores (Pelaia et al., 2002). Sin embargo, estudios clínicos en asma han sido desalentadores pues no se ha observado broncodilatación o protección contra la exposición a agentes que producen broncoconstricción. Los efectos secundarios de tipo cardiovascular de estos fármacos (hipotensión postural, rubor) limitan la dosis oral; además, las preparaciones inhaladas son problemáticas. Nuevos desarrollos incluyen fármacos que abren los conductos de K⁺ y que también abren conductos de K⁺ de gran conductancia activados por Ca²⁺ (“maxiconductos” de K) y que pueden ser abiertos con agonistas β₂; dichos fármacos podrían tolerarse mejor. Los maxiconductos de K⁺ también inhiben la secreción de moco y la tos; y podrían ser de particular utilidad en el tratamiento de la COPD.

Péptido auricular natriurético. El péptido auricular natriurético (ANP, atrial natriuretic peptide) activa la guanililciclasa unida a membrana e incrementa el cGMP, ocasionando broncodilatación por un mecanismo similar al que se observa con el NO en el músculo liso (cap. 3). El ANP y la urodilatina (un péptido relacionado) son broncodilatadores en el asma y tienen efectos comparables con los de los agonistas β₂ (Angus et al., 1993; Fluge et al., 1999). El ANP y sustancias derivadas trabajan a través de mecanismos diferentes a los propios de los agonistas β₂, por lo que pueden proporcionar broncodilatación adicional que puede ser útil en casos de asma aguda grave, cuando hay afectación de la función de los receptores β₂.

Análogos del polipéptido intestinal vasoactivo. El polipéptido intestinal vasoactivo (VIP, vasoactive intestinal polypeptide) es un péptido de 28 aminoácidos que se une a dos GPCR, VPAC₁ y VPAC₂, los cuales se acoplan principalmente a G_s para estimular la vía de adenililciclasa-cAMP-PKA produciendo la relajación del músculo liso. El VIP es un dilatador potente del músculo liso de las vías respiratorias del ser humano in vitro, pero no es eficaz en pacientes porque se metaboliza con rapidez (semivida plasmática cercana a 2 min); además, VIP produce efectos secundarios de vasodilatación. Se han sintetizado análogos más estables de VIP, como Ro 25-1533, que estimula en forma selectiva los receptores de VIP en el músculo liso de las vías respiratorias (a través de los receptores VPAC₂). La administración de Ro 25-1533 por vía inhalada tiene un efecto broncodilatador rápido en personas asmáticas, pero no tan prolongado como el de formoterol (Linden et al., 2003).

Otros inhibidores de la contracción del músculo liso. También se encuentran en desarrollo fármacos que inhiben los mecanismos contráctiles en el músculo liso de las vías respiratorias, lo que incluye inhibidores de rho cinasa, inhibidores de la cinasa de cadena ligera de miosina e inhibidores de miosina. Tales fármacos también causan vasodilatación y por tanto es necesario administrarlos por inhalación.

Los corticoesteroides se utilizan en el tratamiento de varias neumopatías inflamatorias; los corticoesteroides orales se introdujeron para el tratamiento del asma poco después de su descubrimiento en el decenio de 1950 y continúan como el tratamiento más eficaz para dicho trastorno. Sin embargo, sus notables efectos secundarios han dado origen a investigación considerable hacia nuevos descubrimientos o fármacos relacionados que conservan la acción beneficiosa en las vías respiratorias, sin sus efectos secundarios. La introducción de ICS (corticoesteroides inhalados), al inicio como una forma para reducir las necesidades de esteroides orales, ha revolucionado el tratamiento del asma crónica (Barnes et al., 1998b). Como el asma crónica es una enfermedad inflamatoria, los ICS se consideran tratamiento de primera línea en todos los pacientes con excepción de aquellos con las formas más leves de la enfermedad. Como diferencia notable, los ICS son mucho menos eficaces en casos de COPD y deben utilizarse sólo en pacientes con enfermedad grave con exacerbaciones frecuentes. Los corticoesteroides orales continúan como la base del tratamiento para varias neumopatías, como sarcoidosis, neumopatías intersticiales y síndromes pulmonares eosinofílicos. En el capítulo 42 se presenta la farmacología general de los corticoesteroides.

Aspectos químicos. La corteza suprarrenal secreta cortisol (hidrocortisona) y, por modificaciones en su estructura, es posible desarrollar derivados como prednisona, prednisolona y dexametasona, con mayores efectos de corticoesteroides pero con menor actividad mineral o corticoides (cap. 42). Estos derivados con potentes acciones glucocorticoides fueron eficaces en el tratamiento del asma cuando se administraron por vía sistémica, pero no tenían actividad antiasmática cuando se administraban por inhalación. La sustitución adicional en la posición 17α éster dio origen a esteroides con gran actividad tópica como dipropionato de beclometasona, triamcinolona, flunisolida, budesonida y propionato de fluticasona, que son potentes en la piel (prueba de blanqueamiento dérmico) y más tarde se demostraron efectos antiasmáticos significativos cuando se administraban por inhalación (fig. 36-8).

Mecanismo de acción. Los corticoesteroides entran a las células efectoras y se unen a receptores de glucocorticoides (GR, glucocorticoid receptors) en el citoplasma (cap. 42). Sólo hay un tipo de GR que se une a los corticoesteroides y no existen pruebas de la existencia de subtipos que pudieran mediar diferentes aspectos de la acción de los corticoesteroides (Barnes, 2006a). El complejo de esteroides-GR se desplaza hacia el núcleo, donde se une a secuencias específicas en los elementos reguladores en dirección 5′ de ciertos genes, dando origen a incremento (o rara vez, disminución) de la transcripción génica, con incremento (o decremento) subsiguiente en la síntesis de los productos génicos. Los GR también pueden interactuar con factores de transcripción proteínicos y moléculas coactivadores en el núcleo y de esta forma influyen en la síntesis de ciertas proteínas independientemente de cualquier interacción con el DNA. La represión de factores de transcripción, como la proteína 1 activadora (AP-1, activator protein-1) y NFκB, tal vez expliquen muchos de los efectos de los esteroides en el asma. En particular, los corticoesteroides antagonizan los efectos de activación de los factores de transcripción proinflamatorios sobre la acetilación de histona al reclutar HDAC2 a los genes de la inflamación que se han activado a través de la acetilación de histonas asociadas (fig. 36-9). Los GR sufren acetilación cuando los corticoesteroides se unen y se fijan al DNA en este estado acetilado en la forma de dímeros, en tanto que los GR acetilados han sufrido desacetilación por acción de HDAC2 a fin de interactuar con genes inflamatorios y NFκB (Ito et al., 2006).

Existen múltiples mecanismos adicionales que también son importantes en las acciones antiinflamatorias de los corticoesteroides. Los corticoesteroides tienen efectos inhibidores potentes sobre las vías de señalización de MAP cinasa a través de la introducción de MKP-1, que puede inhibir la expresión de múltiples genes inflamatorios (Clark, 2003).

Efectos antiinflamatorios en el asma. El mecanismo de acción de los corticoesteroides en el asma aún se comprende mal, pero su eficacia parece estar relacionada con sus propiedades antiinflamatorias. Los corticoesteroides tienen efectos amplios en la transcripción génica, incrementando la transcripción de varios genes antiinflamatorios y suprimiendo la transcripción de muchos genes inflamatorios. Los esteroides tienen efectos inhibidores sobre muchas células estructurales e inflamatorias que se activan en el asma y que evitan el reclutamiento de las células inflamatorias hacia las vías respiratorias (fig. 36-10). Estudios de biopsias bronquiales en casos de asma han demostrado una reducción en el número y activación de células inflamatorias en el epitelio y submucosa después de la administración regular de ICS, junto con la cicatrización del epitelio dañado. Además, en pacientes con asma leve, la inflamación puede resolverse por completo después de inhalar esteroides.

Los esteroides causan una inhibición potente de la formación de citocinas (p. ej., IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, TNF-α y factor estimulador de las colonias de granulocitos y macrófagos, GM-CSF) que son secretadas en el asma por los linfocitos T, macrófagos y células cebadas. Los corticoesteroides también disminuyen la supervivencia de los eosinófilos al inducir apoptosis. Asimismo inhiben la expresión de múltiples genes inflamatorios en las células epiteliales de las vías respiratorias y probablemente la acción más importante de los ICS consiste en suprimir la inflamación del asma. Los corticoesteroides también previenen y antagonizan el incremento de la permeabilidad vascular por mediadores inflamatorios en estudios en animales y por tanto pueden ocasionar la resolución del edema de las vías respiratorias. Los esteroides tienen un efecto inhibidor directo sobre la secreción de glucoproteína del moco en las glándulas mucosas de las vías respiratorias, así como efectos inhibidores indirectos por regulación descendente del estímulo inflamatorio que estimula la secreción de moco.

Los corticoesteroides no tienen efecto directo en la respuesta contráctil del músculo liso de las vías respiratorias; es probable que la mejoría en la función pulmonar después de la administración de ICS sea consecuencia del efecto sobre la inflamación crónica de las vías respiratorias y en la hiperreactividad de las mismas. Una sola dosis de ICS no tiene efecto en la respuesta temprana a los alergenos (lo que refleja la falta de efecto sobre la liberación de mediadores por las células cebadas) pero inhibe la respuesta tardía (que puede ser consecuencia de un efecto sobre los macrófagos, eosinófilos y del edema de las paredes de las vías respiratorias) y también inhibe el incremento en la hiperreactividad de las vías respiratorias.

Los ICS tienen efectos antiinflamatorios rápidos, reduciendo la hiperreactividad de las vías respiratorias y la concentración de mediadores inflamatorios en el esputo en término de unas cuantas horas (Erin et al., 2008). Sin embargo, podrían pasar semanas o meses para lograr los efectos máximos en la hiperreactividad de las vías respiratorias, lo que tal vez refleje la lenta cicatrización de las vías respiratorias inflamadas y lesionadas. Es importante reconocer que los corticoesteroides suprimen la inflamación en las vías respiratorias pero no curan la enfermedad subyacente. Cuando los esteroides se interrumpen, hay recurrencia del mismo grado de hiperreactividad de las vías respiratorias, aunque en pacientes con asma leve puede tardar meses para que se restablezca esta respuesta.

Efectos sobre la respuesta a los adrenérgicos β₂. Los corticoesteroides incrementan la respuesta a los adrenérgicos β, pero se desconoce si esto es relevante para sus efectos en el caso del asma. Los esteroides potencian los efectos de los agonistas β en el músculo liso bronquial y previenen y antagonizan la desensibilización de los receptores β en las vías respiratorias in vitro e in vivo (Barnes, 2002; Giembycz et al., 2008). A nivel molecular, los corticoesteroides incrementan la transcripción de los genes de receptores β₂ en el pulmón humano in vitro y en la mucosa respiratoria in vivo y también aumentan la estabilidad de su RNA mensajero. Esto también puede prevenir o antagonizar el desacoplamiento de los receptores β₂ con G_s. En sistemas en animales, los corticoesteroides previenen la regulación descendente de los receptores β₂.

Los agonistas β₂ también incrementan la acción de los GR, ocasionando aumento de la translocación nuclear de receptores GR ocupados por ligando e incrementando la unión de GR al DNA. Este efecto se ha demostrado en macrófagos en esputo de individuos asmáticos después de la administración de ICS o LABA inhalados (Usmani et al., 2005). Esto sugiere que los agonistas β₂ y los corticoesteroides incrementan cada uno el efecto beneficioso del otro en el tratamiento del asma.

Farmacocinética. En el capítulo 42 se describe la farmacocinética de los corticoesteroides orales. La farmacocinética de los corticoesteroides inhalados es importante en relación con sus efectos sistémicos (Barnes et al., 1998b). La fracción de esteroides que se inhala hacia los pulmones actúa de manera local en la mucosa de las vías respiratorias, pero puede absorberse de las vías respiratorias y de la superficie alveolar. Así, una porción de la dosis inhalada alcanza la circulación sistémica. Además, la fracción de esteroides inhalados que se deposita en la orofaringe se deglute y se absorbe en el intestino. La fracción absorbida puede metabolizarse en el hígado (metabolismo de primer paso) antes de alcanzar la circulación general (fig. 36-3). El uso de cámaras espaciadoras reduce el depósito orofaríngeo y por tanto disminuye la absorción sistémica de ICS, aunque este efecto es mínimo en los corticoesteroides con gran metabolismo de primer paso. El enjuagado bucal con eliminación de líquido del lavado tiene efecto similar y este procedimiento debe utilizarse cuando se utilizan inhaladores de esteroides en polvo seco en dosis altas, en casos en que no es posible utilizar cámaras espaciadoras.

El dipropionato de beclometasona y la ciclesonida son profármacos que liberan el corticoesteroide activo después del desdoblamiento del grupo éster en los pulmones. La ciclesonida se encuentra disponible como MDI y para el asma y como atomizador nasal para rinitis alérgica. La budesonida y propionato de fluticasona tienen un mayor metabolismo de primer paso que el dipropionato de beclometasona y por tanto es menos probable que produzcan efectos sistémicos en dosis inhaladas elevadas.

Vías de administración y dosificación

Corticoesteroides inhalados en el asma. Los corticoesteroides inhalados se recomiendan como tratamiento de primera línea para personas con asma persistente. Deben iniciarse en todo paciente que necesita el uso de un inhalador de agonista β₂ para control de los síntomas más de dos veces por semana. Son eficaces en el asma leve, moderada y grave, tanto en niños como en adultos (Barnes et al., 1998b). Aunque se ha recomendado que se inicien los ICS en dosis relativamente altas y más tarde se reduzca la dosis una vez que se ha logrado el control, no existe evidencia de que esto sea más eficaz que iniciar con la dosis de mantenimiento. Los estudios de dosis-respuesta para ICS son relativamente planos, y la mayor parte de los beneficios se derivan de dosis <400 μg de dipropionato de beclometasona o su equivalente (Adams et al., 2008). Sin embargo, algunos individuos (con resistencia relativa a los corticoesteroides) pueden beneficiarse de dosis más altas (hasta 2 000 μg por día).

Para la mayor parte de los pacientes, los ICS deben utilizarse cada 12 h, un régimen que mejora el apego terapéutico una vez que se ha logrado el control del asma (que podría necesitar dosificación cuatro veces al día o un ciclo de esteroides orales si los síntomas son graves). La administración una vez al día de algunos esteroides (p. ej., budesonida, mometasona y ciclesonida) es eficaz cuando se necesitan dosis ≤400 μg. Si se administra una dosis >800 μg por día a través de un pMDI, debe utilizarse un espaciador para reducir el riesgo de efectos secundarios en la orofaringe. Los ICS se utilizan en niños en la misma forma que en adultos; con dosis ≤400 μg por día no existe evidencia de supresión significativa del crecimiento (Pedersen, 2001). Para el control del asma debe administrarse la dosis mínima de ICS y una vez que se logra el control, ésta debe reducirse con lentitud (Hawkins et al., 2003). Los corticoesteroides nebulizados (p. ej., budesonida) son útiles en el tratamiento de niños pequeños que no son capaces de utilizar inhaladores.

Corticoesteroides inhalados en enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Los pacientes con COPD en ocasiones responden a los esteroides y es probable que esas personas tengan asma simultánea. Los corticoesteroides no proporcionan beneficios objetivos a largo plazo en la función de las vías respiratorias en personas con COPD verdadera, aunque estos fármacos a menudo producen beneficios subjetivos por sus efectos eufóricos. Los corticoesteroides no parecen tener un efecto antiinflamatorio significativo en casos de COPD; al parecer hay un mecanismo de resistencia activa, que puede explicarse por la afectación de la actividad de HDAC2 como consecuencia de tensión oxidativa (Barnes, 2009). Los ICS no tienen efecto en la progresión de COPD, incluso cuando se administra en pacientes con enfermedad asintomática; además, los ICS no tienen efecto sobre la mortalidad (Calverley et al., 2007; Yang et al., 2007). Los ICS reducen el número de exacerbaciones en pacientes con COPD grave (FEV₁ <50% del esperado) que tienen exacerbaciones frecuentes y se recomiendan para estos pacientes, aunque existe debate si los efectos se deben a un análisis inapropiado de los datos (Suissa et al., 2008). Los corticoesteroides orales se utilizan para el tratamiento de exacerbaciones agudas de COPD, pero los efectos son muy pequeños (Niewoehner et al., 1999).

Los pacientes con fibrosis quística, que también cursan con inflamación de las vías respiratorias, son resistentes a dosis altas de ICS.

Esteroides sistémicos. Los esteroides intravenosos están indicados en el asma aguda si la función pulmonar es <30% de la esperada y en pacientes que no muestran mejoría significativa con los agonistas β₂ nebulizados. La hidrocortisona es el esteroide preferido porque tiene el inicio más rápido (5 a 6 h después de la administración), en comparación con 8 h de la prednisolona. Se desconoce la dosis necesaria; por lo común se administra hidrocortisona en dosis inicial de 4 mg/kg, seguida por una dosis de mantenimiento de 3 mg/kg cada 6 h. La metilprednisolona también está disponible para uso intravenoso, pero no existe evidencia de que las dosis elevadas utilizadas con anterioridad (1 g) sean más eficaces. Por lo común el tratamiento intravenoso se administra hasta que se obtiene una respuesta satisfactoria y más tarde puede cambiarse a prednisolona oral. Esta última (en dosis de 40 a 60 mg) tiene un efecto similar al de la hidrocortisona intravenosa y su administración es más fácil. Una dosis alta de propionato de fluticasona inhalado (2 000 μg por día) es tan eficaz como un ciclo oral de prednisolona para controlar las exacerbaciones agudas de asma en la práctica de medicina familiar y en niños en las salas de urgencias, aunque esta vía de administración es más costosa (Levy et al., 1996; Manjra et al., 2000).

La prednisolona y prednisona son los esteroides orales utilizados más a menudo. La mejoría clínica con esteroides orales puede tardar varios días; los efectos beneficiosos máximos suelen lograrse con 30 a 40 mg diarios de prednisona, aunque algunos pacientes pueden necesitar 60 a 80 mg/día para lograr el control de los síntomas. La dosis habitual de mantenimiento es de 10 a 15 mg por día. Está indicada la administración de ciclos cortos de esteroides orales (30 a 40 mg de prednisolona diarios por una o dos semanas) para exacerbaciones del asma; la dosis puede ajustarse a la baja una semana después que ha cedido la exacerbación (aunque este ajuste no es estrictamente necesario después de un ciclo de tratamiento corto, pero los pacientes lo prefieren). Por lo común se administran esteroides orales en dosis única en la mañana porque coincide con el incremento diurno normal en el cortisol plasmático y produce menos supresión suprarrenal en comparación con la administración en dosis divididas o por la noche. El tratamiento en días alternos tiene la ventaja de producir menor supresión suprarrenal, aunque en muchos pacientes el control del asma no es óptimo con este régimen.

Efectos secundarios. Los corticoesteroides inhiben la secreción de ACTH y cortisol por un mecanismo de retroalimentación negativa sobre la glándula hipófisis (cap. 42). La supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA, hypothalamic-pituitary-adrenal) depende de la dosis y por lo común ocurre con dosis de prednisona >7.5 a 10 mg/día. La supresión significativa después de ciclos cortos de tratamiento con corticoesteroides no suele ser un problema, pero ocurre supresión prolongada después de varios meses o años. Las dosis de esteroides después de tratamiento oral prolongado deben reducirse con lentitud. Los síntomas de “síndrome de abstinencia de esteroides” incluyen lasitud, dolor musculoesquelético y en ocasiones fiebre. La supresión del HPA con esteroides inhalados suele observarse sólo cuando se excede la dosis diaria de 2 000 μg de dipropionato de beclometasona o su equivalente.

Los efectos secundarios del tratamiento con corticoesteroides a largo plazo incluyen retención de líquidos, incremento del apetito, aumento de peso, osteoporosis, fragilidad capilar, hipertensión, úlcera péptica, diabetes, cataratas y psicosis. Su frecuencia tiende a incrementarse con la edad. En ocasiones se han descrito reacciones adversas (como anafilaxis) a la hidrocortisona intravenosa, en particular en pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico.

La incidencia de efectos secundarios sistémicos después de la administración de ICS es una consideración importante, en particular en niños (Barnes et al., 1998b) (cuadro 36-4). Estudios iniciales sugieren que la supresión suprarrenal ocurre sólo con dosis inhaladas >1 500 a 2 000 μg por día. Mediciones más sensibles de los efectos sistémicos incluyen el índice del metabolismo óseo, como las concentraciones séricas de osteocalcina y enlaces cruzados de piridinio en orina, y en niños la medición de la distancia de la rodilla al talón, que puede ser incrementada con dosis inhaladas desde 400 µg por día de dipropionato de beclometasona en algunos pacientes. No está clara la importancia clínica de estas mediciones. No obstante, es importante reducir la probabilidad de efectos sistémicos al utilizar la dosis más baja de esteroide inhalado necesaria para el control del asma, y con el uso de espaciadores de gran volumen para reducir el depósito en la orofaringe.

Se han descrito varios efectos sistémicos de los esteroides inhalados lo que incluye adelgazamiento de la piel y fragilidad capilar (relativamente común en personas de edad avanzada que reciben dosis elevadas de esteroides inhalados). Se han reportado otros efectos secundarios como formación de cataratas y osteoporosis, pero a menudo en pacientes que también reciben esteroides por vía oral. Existe una preocupación particular con respecto al uso de esteroides inhalados en niños por la supresión del crecimiento (Pedersen, 2001). La mayor parte de los estudios informan que dosis ≤400 μg/día no se han relacionado con afectación del crecimiento; por el contrario, puede incluso presentarse un brote de crecimiento conforme se logra un mejor control del asma. Existe cierta evidencia de que el uso de dosis altas de ICS se asocia con catarata y glaucoma, pero es difícil separar los efectos de ICS de los efectos de esteroides orales que por lo común requieren estos pacientes.

Los ICS pueden tener efectos secundarios locales por el depósito de esteroides inhalados en la orofaringe. El problema más común es la disfonía y debilidad de la voz por la atrofia de las cuerdas vocales después del depósito de esteroides en la laringe; puede ocurrir hasta en 40% de los pacientes y se observan en particular en pacientes que necesitan utilizar la voz durante el trabajo (lecturistas, profesores, cantantes). La irritación faríngea y tos después de la inhalación son muy comunes con los MDI y por lo común son ocasionados por aditivos, porque estos problemas no suelen observarse en pacientes que cambian a DPI. No hay evidencia de atrofia de recubrimiento de las vías respiratorias. Ocurre candidosis orofaríngea en casi 5% de los pacientes. No hay pruebas de incremento en la frecuencia de infecciones pulmonares, lo que incluye tuberculosis, en pacientes con asma. Pruebas crecientes sugieren que dosis elevadas de ICS incrementan el riesgo de neumonía en pacientes con COPD (Singh et al., 2009); aunque esto se ha reportado con dosis altas de propionato de fluticasona, no se ha encontrado un incremento similar en los casos de neumonía con budesonida, lo que puede explicarse por sus bajos efectos sistémicos (Sin et al., 2009).

Puede ser difícil extrapolar los efectos secundarios sistémicos de los corticoesteroides utilizando datos obtenidos de sujetos sanos. En personas asmáticas, la absorción sistémica en el pulmón se reduce, tal vez por el menor depósito y ubicación más central del mismo del fármaco inhalado en los pacientes más graves (Brutsche et al., 2000; Harrison et al., 2001); la mayor parte del fármaco inhalado se deposita en las vías respiratorias, con lo que se limita sus efectos en las vías respiratorias de calibre pequeño, donde se encuentra la inflamación, en especial en personas con asma grave. Los corticoesteroides administrados en MDI con HFA como propulsores producen partículas en aerosol más pequeñas y pueden depositarse en posiciones más periféricas, haciéndolos de gran utilidad en el tratamiento de pacientes con asma más grave.

Opciones terapéuticas. Se dispone de numerosos ICS, que incluyen dipropionato de beclometasona, triamcinolona, flunisolida, budesonida, hemihidrato de fluticasona, propionato de fluticasona, furoato de mometasona y ciclesonida. Todos tienen la misma eficacia como fármacos antiasmáticos, pero hay diferencias en cuanto a su farmacocinética: la budesonida, fluticasona, mometasona y ciclesonida tienen menor biodisponibilidad oral que el dipropionato de beclometasona, porque están sujetos a un mayor metabolismo hepático de primer paso; esto da origen a menor absorción sistémica de la fracción del fármaco inhalado que se deglutió (Derendorf et al., 2006), por lo que se reducen sus efectos adversos. Con dosis altas (>1 000 μg), la budesonida del propionato de fluticasona tiene efectos sistémicos menores que el dipropionato de beclometasona y triamcinolona y se prefiere en personas que necesitan dosis elevadas de ICS y en niños. Otra opción es la ciclesonida; es un profármaco que se convierte al metabolito activo por acción de las esterasas pulmonares, dando origen a baja biodisponibilidad oral y un alto índice terapéutico (Manning et al., 2008).

Cuando las dosis de esteroides inhalados exceden 800 µg de dipropionato de beclometasona o la dosis diaria equivalente, se recomienda un espaciador de gran volumen para disminuir el depósito en la orofaringe y la absorción sistémica en el caso del dipropionato de beclometasona. Todos los ICS disponibles a la fecha se absorben del pulmón hacia la circulación general, de forma que es inevitable cierta absorción sistémica. Sin embargo, la cantidad de fármaco absorbido no parece tener efectos clínicos en dosis equivalentes a <800 μg de dipropionato de beclometasona. Aunque hay diferentes potencias entre los corticoesteroides, hay relativamente pocos estudios comparativos, en parte porque es difícil comparar las dosis de corticoesteroides por su prolongado tiempo de acción y sus curvas de dosis-respuesta relativamente planas. La triamcinolona y flunisolida parecen tener una potencia al menos similar; el propionato de fluticasona tiene una potencia de casi el doble en comparación con el dipropionato de beclometasona.

Desarrollos a futuro. El inicio temprano de ICS en niños y adultos puede producir mejoría mayor en la función pulmonar que si se retrasa el tratamiento (O’Byrne et al., 2006) lo que tal vez refleja el hecho de que los corticoesteroides son capaces de modificar el proceso inflamatorio subyacente y evitar cambios estructurales (fibrosis, hiperplasia de músculo liso, etc.) en las vías respiratorias, que ocurren como consecuencia de la inflamación crónica. A la fecha se recomiendan los ICS para pacientes con síntomas asmáticos persistentes. Hay evidencia de inflamación de la vía respiratoria en pacientes con asma episódica, pero a la fecha los ICS se recomiendan sólo cuando hay síntomas crónicos (p. ej., necesidad de agonistas β₂ inhalados más de dos veces por semana).

Sería deseable la existencia de nuevos corticoesteroides con menos efectos sistémicos. Los corticoesteroides que se metabolizan con rapidez en las vías respiratorias (“esteroides suaves”), como butixocort y tipredano han mostrado resultados desalentadores en los estudios clínicos; tal vez se metabolizan con demasiada rapidez para que logren concentración y duración suficientes para producir efectos antiinflamatorios. Hay una búsqueda por corticoesteroides que se metabolizan con rapidez en la circulación después de su absorción en los pulmones. Las acciones antiinflamatorias de los corticoesteroides pueden ser mediadas a través de diferentes mecanismos moleculares de los que producen los efectos secundarios (acciones endocrinas y metabólicas de los corticoesteroides). Ha sido posible desarrollar corticoesteroides que disocian el efecto de unión de DNA de los corticoesteroides (que median la mayor parte de los efectos adversos) de los efectos inhibidores en factores de transcripción como NF-κB (que median gran parte del efecto antiinflamatorio). Tales “esteroides disociados” o agonistas selectivos de los receptores de glucocorticoides (SEGRA, selective glucocorticoid receptor agonists) en teoría deben conservar la actividad antiinflamatoria pero con menor riesgo de eventos adversos; es difícil lograr in vivo esta separación de los efectos deseados de los efectos adversos (Schacke et al., 2007). Se encuentran en desarrollo SEGRA no esteroideos.

La resistencia a los corticoesteroides es la principal barrera para el tratamiento eficaz en pacientes con asma grave, en pacientes asmáticos que fuman y en personas con COPD y fibrosis quística (Barnes y Adcock, 2009). El “asma resistente a los esteroides” parece ser consecuencia de menores acciones antiinflamatorias de los corticoesteroides. Se han realizado avances importantes en la comprensión de los mecanismos moleculares para esta resistencia a los corticoesteroides y para el desarrollo de tratamientos que tienen la posibilidad de corregir tal resistencia y restablecer la respuesta a los esteroides.

Cromonas

El cromoglicato sódico es un derivado del khellin, un remedio herbolario egipcio que protege contra la exposición a alergenos sin efectos broncodilatadores. Un fármaco estructuralmente relacionado, el nedocromil sódico tiene un perfil farmacológico similar y se desarrolló más tarde. Aunque el cromoglicato tuvo aceptación en el pasado por su buen perfil de seguridad, su uso ha disminuido con el uso más amplio de ICS más eficaces, en particular en niños. En Estados Unidos no se encuentran disponibles el cromoglicato ni el nedocromil para indicaciones respiratorias. Para información adicional, véase la edición previa de este texto.

Muchos mediadores inflamatorios se han implicado en el asma y COPD, lo que sugiere que la inhibición en la síntesis de receptores de estos mediadores puede ser beneficiosa (Barnes, 2004; Barnes et al., 1998a). Sin embargo, los resultados con inhibidores específicos han sido desalentadores en gran medida en el tratamiento del asma y COPD. Se han utilizado para la enfermedad de las vías respiratorias antihistamínicos H₁ y antileucotrienos pero son pocos sus beneficios adicionales al tratamiento con agonistas β₂ y corticoesteroides. La variabilidad en la respuesta a los fármacos antileucotrienos puede centrar la atención a la participación de la síntesis, acción y metabolismo de los leucotrienos en algunos individuos asmáticos, pero no en todos.

Antihistamínicos. La histamina simula muchas de las características del asma y esta sustancia se libera de las células cebadas en las respuestas asmáticas agudas, lo que sugiere que los antihistamínicos podrían ser de utilidad en el tratamiento del asma. Hay poca evidencia de que los antagonistas de los receptores H₁ de histamina proporcionen algún beneficio clínico, como se ha demostrado a través de metaanálisis (van Ganse et al., 1997). Nuevos antihistamínicos, que incluyen la cetirizina y azelastina tienen algunos efectos beneficiosos, pero éstos podrían no estar relacionados con el antagonismo de los receptores H₁. Los antihistamínicos no se recomiendan en el tratamiento sistemático del asma.

Antileucotrienos. Existe evidencia considerable de que en el asma se producen cisteinil leucotrienos y que tienen efectos potentes en la función de las vías respiratorias, lo que incluye broncoconstricción, hiperreactividad de vías respiratorias, exudación de plasma, secreción de moco e inflamación eosinofílica (fig. 36-11; cap. 33 y Peters-Golden y Henderson, 2007). Tales datos sugieren que el antagonismo de la vía del leucotrieno con modificadores de leucotrienos puede ser útil en el tratamiento del asma, dando origen al desarrollo de inhibidores de la enzima 5′-lipooxigenasa (5-LO) (del cual el único fármaco en el comercio es el zileutón) y varios antagonistas de los receptores cis-LT₁, lo que incluye montelukast, zafirlukast y pranlukast (no disponible en Estados Unidos).

Estudios clínicos. Los antileucotrienos han sido investigados ampliamente en estudios clínicos (Calhoun, 2001). Los antagonistas del leucotrieno inhiben los efectos broncoconstrictores de LTD₄ en voluntarios sanos y asmáticos y también inhiben la broncoconstricción inducida por diversos factores, incluidos alergenos, ejercicio y aire frío, en casi 50%. Con la exposición al ácido acetilsalicílico, los pacientes asmáticos sensibles a este NSAID tienen una inhibición casi completa de la respuesta (Szczeklik y Stevenson, 2003). Se han obtenido resultados similares con el zileutón, un inhibidor de 5-LO. Esto sugiere que podría haber ventaja en bloquear LTB₄ además de los cisteinil-leucotrienos en el tratamiento del asma. Dichos fármacos son eficaces después de su administración oral, tal vez una ventaja importante en el tratamiento crónico.

En pacientes con asma leve a moderada, los antileucotrienos causan una mejoría significativa en la función pulmonar y en los síntomas del asma, con reducción en el uso de agonistas β₂ inhalados como tratamiento de rescate. Varios estudios han demostrado un efecto broncodilatador, con mejoría de la función pulmonar basal, lo que sugiere que los leucotrienos contribuyen a la broncoconstricción basal en el asma, aunque esto varía entre pacientes. Sin embargo, los antileucotrienos son considerablemente menos eficaces que los corticoesteroides inhalados en el tratamiento del asma leve y podría no considerarse el tratamiento de primera elección (Ducharme, 2003). Los antileucotrienos están indicados como tratamiento adicional en pacientes que no tienen un control adecuado con ICS. Los beneficios adicionales son pequeños, equivalentes a la duplicación de la dosis de ICS y son menos eficaces que la adición de LABA (Ducharme et al., 2006).

En pacientes con asma grave que no se controlan con dosis altas de ICS y LABA, los antileucotrienos no parecen proporcionar beneficios adicionales (Robinson et al., 2001). Desde el punto de vista teórico, los antileucotrienos deberían ser de particular utilidad en pacientes con asma sensible al ácido acetilsalicílico, porque antagonizan la respuesta de la vía respiratoria a la exposición al mismo; sin embargo, sus beneficios no son mayores que con otros tipos de asma (Dahlen et al., 2002). Los antileucotrienos son eficaces para prevenir el asma inducida por ejercicio, con eficacia similar a la de los LABA (Coreno et al., 2000). Los antileucotrienos también pueden tener un efecto débil en la rinitis y pueden ser aditivos a los efectos de los antihistamínicos (Nathan, 2003).

Algunos estudios han demostrado los efectos antiinflamatorios débiles de los antileucotrienos para reducir el número de eosinófilos en esputo y en biopsias (Minoguchi et al., 2002), pero el efecto es mucho menos marcado que con ICS y no existen efectos antiinflamatorios adicionales cuando se añaden a ICS (O’Sullivan et al., 2003). Por tanto, parece que los antileucotrienos actúan principalmente como fármacos antibroncoconstrictores y que son mucho menos eficaces que los agonistas β₂ porque antagonizan sólo uno de los diversos mediadores de la broncoconstricción.

En COPD, los cisteinil leucotrienos (Cis-LT) no están elevados en el condensado de aliento exhalado y los antagonistas de receptores de Cis-LT no son útiles en el tratamiento de COPD (Barnes, 2004). Por el contrario, LTB₄, un potente quimioatrayente de neutrófilos, se encuentra elevado en COPD, lo que indica que los inhibidores de 5-LO que inhiben la síntesis de LTB₄ pueden tener cierto potencial beneficioso para reducir la inflamación por neutrófilos. Sin embargo, un estudio piloto no indicó beneficios claros de un inhibidor de 5-LO en pacientes con COPD (Gompertz y Stockley, 2002).

Efectos secundarios. Zileutón, zafirlukast y montelukast están todos asociados con casos poco comunes de disfunción hepática; deben vigilarse las enzimas relacionadas con la función hepática. Varios casos de síndrome de Churg-Strauss se han relacionado con el uso de zafirlukast y montelukast. El síndrome de Churg-Strauss es una vasculitis muy poco común que puede afectar el corazón, nervios periféricos y riñones y que se asocia con incremento en los eosinófilos circulantes y asma. Se desconoce si los casos reportados se deben a reducción en los corticoesteroides inhalados u orales o por un efecto directo de los fármacos. Se han descrito casos de síndrome de Churg-Strauss en pacientes que reciben antileucotrienos y no reciben de manera simultánea tratamiento con corticoesteroides, lo que sugiere un vínculo causal (Nathani et al., 2008).

Desarrollos a futuro. Una de las principales ventajas de los antileucotrienos es su eficacia en forma de tabletas. Esto puede incrementar el apego con el tratamiento crónico y facilita el tratamiento en niños. El montelukast es eficaz en su preparación de una dosis al día (10 mg en adultos, 5 mg en niños). Además, la administración oral puede tratar la rinitis alérgica concomitante. Sin embargo, los estudios clínicos disponibles a la fecha indican un efecto relativamente modesto en la función pulmonar y en el control de los síntomas que es inferior para cada parámetro clínico medido en comparación con los individuos que reciben ICS. Esto no es de sorprender. Hay muchos mediadores además de Cis-LT que participan en la fisiopatología del asma y es poco probable que el antagonismo de un solo mediador sea tan eficaz como los esteroides, que inhiben múltiples aspectos del proceso inflamatorio en el asma. De la misma forma, si los antileucotrienos funcionan en el asma como broncodilatadores y como anticonstrictores, es poco probable que sean tan eficaces como los agonistas β₂, que contrarrestan la broncoconstricción sin importar el estímulo que produzca el espasmo. Es probable que los antileucotrienos se utilicen menos en el futuro porque los inhaladores combinados son la base del tratamiento para el asma.

Una característica interesante en los estudios clínicos es que algunos pacientes parecen mostrar mejor respuesta que otros, lo que sugiere que los leucotrienos pueden desempeñar funciones más importantes en algunos pacientes. La variabilidad en la respuesta a los antileucotrienos puede reflejar las diferencias en la producción o en las respuestas de leucotrienos en diferentes pacientes y esto a su vez podría relacionarse con el polimorfismo de 5-LO, sintasa de LTC₄ o receptores de Cis-LT que participan en la síntesis de leucotrienos (Tantisira y Drazen, 2009).

Es poco probable que puedan realizarse avances adicionales en los antagonistas de los receptores de Cis-LT₁ si el montelukast, un fármaco de administración una vez al día, se administra en dosis máximas para antagonismo de los receptores. Los receptores Cis-LT₂ pueden ser importantes en los efectos proliferativos del músculo liso vascular y de las respiratorias de los Cis-LT y no se inhiben con los antagonistas de receptores de Cis-LT₁ disponibles a la fecha (Back, 2002). Se desconoce la utilidad de los receptores de Cis-LT₂ en el asma, al igual que la utilidad de su bloqueo. Los inhibidores 5-LO también tienen cierto potencial en COPD, fibrosis quística y tal vez en asma grave y al igual que LTB₄ puede contribuir a la quimiotaxis de neutrófilos hacia los pulmones en estos trastornos.

Tratamiento de inmunodepresión

La inmunodepresión terapéutica (p. ej., con metotrexato, ciclosporina, sales de oro, inmunoglobulinas intravenosas) se considera para el tratamiento del asma cuando otras medidas terapéuticas no han tenido éxito o cuando se necesita reducir la dosis de esteroides orales. Sin embargo, los tratamientos de inmunodepresión son menos eficaces y tienen una propensión mayor a efectos secundarios que los corticoesteroides administrados por vía oral, por tal razón no se recomiendan de manera sistemática. No se ha valorado la utilidad del tratamiento de inmunodepresión en COPD y fibrosis quística.

Tratamiento contra los receptores de IgE

El incremento de IgE específica es una característica fundamental del asma alérgica. Omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que antagoniza al unirse con gran afinidad a los receptores de IgE (FcεR1) en las células cebadas y de esta forma evita su activación por alergenos (fig. 36-12) (Avila, 2007). También antagoniza la unión de IgE a los receptores de IgE de baja afinidad (FcεRII, CD23) en otras células inflamatorias, lo que incluye linfocitos T y B, macrófagos y tal vez eosinófilos, para inhibir la inflamación crónica. Omalizumab también reduce las concentraciones circulantes de IgE.

Uso clínico. Omalizumab se utiliza para el tratamiento de pacientes con asma grave. El anticuerpo se administra por inyección subcutánea cada dos a cuatro semanas y la dosis se calcula con base en los títulos circulantes de IgE. Reduce las necesidades de corticoesteroides inhalados y orales y disminuye en forma notable las exacerbaciones asmáticas; también es beneficioso en el tratamiento de rinitis alérgica. Por su alto costo, este tratamiento por lo general se utiliza sólo en pacientes con asma muy grave, que no pueden controlarse incluso con corticoesteroides administrados por vía oral y en pacientes con rinitis alérgica grave simultánea (Walker et al., 2006). Podría no ser de utilidad en casos de dermatitis atópicas simultáneas porque las altas concentraciones de IgE circulante no pueden neutralizarse. Asimismo, puede ser útil para proteger contra la anafilaxis durante inmunoterapia específica. El principal efecto secundario de omalizumab es la respuesta anafiláctica, que es poco común (<0.1%) (Cox et al., 2007).

Inmunoterapia específica

En teoría, la inmunoterapia específica con alergenos comunes debería ser eficaz en la prevención del asma. Aunque este tratamiento es eficaz en la rinitis alérgica por alergenos, existe poca evidencia que la administración de inyecciones de desensibilización a alergenos comunes sea eficaz para controlar el asma crónica (Rolland et al., 2009). En términos generales, los beneficios de la inmunoterapia específica en el asma son pequeños, y no hay estudios bien diseñados que comparen este tratamiento con tratamientos eficaces como ICS. La inmunoterapia sublingual es más segura, aún no se ha definido su utilidad en el tratamiento del asma. Por el riesgo de reacciones anafilácticas y locales, y como el régimen terapéutico requiere mucho tiempo, esta forma de tratamiento no puede recomendarse de manera sistemática para el asma.

Son de interés los mecanismos celulares de la inmunoterapia específica. Ésta induce la secreción de IL-10, una citocina antiinflamatoria secretada por los linfocitos T auxiliadores (T_reg) y bloquea la traducción de señales coestimuladoras en los linfocitos T (a través de CD28) de forma que son incapaces de reaccionar a los alergenos presentados por las células presentadoras de antígenos (Larche et al., 2006). La aplicación de los conocimientos sobre los procesos celulares involucrados podría conducir a métodos más seguros y más eficaces en el futuro. Las inmunoterapias más específicas podrían desarrollarse con epítopos clonados de alergenos, fragmentos peptídicos de linfocitos T de alergenos, oligonucleótidos CpG y vacunas de conjugados de alergenos y de receptores tipo toll-9 (TLR-9) para estimular la inmunidad T_H1 y suprimir la inmunidad T_H2 (Broide, 2009).

Nuevos fármacos en desarrollo para el tratamiento del asma y de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Nuevos antagonistas de mediadores. El antagonismo de receptores o de la síntesis de mediadores inflamatorios es un método lógico para el desarrollo de nuevos tratamientos para el asma y COPD. No obstante, en ambas enfermedades puede haber la participación de diferentes mediadores y por tanto, antagonizar un solo mediador tiene pocas probabilidades de ser muy eficaz, a menos que desempeñe una función singular y determinante en el proceso patológico (Barnes, 2004; Barnes et al., 1998a). Se ha encontrado que varios antagonistas de mediadores específicos son ineficaces en el asma, lo que incluye los antagonistas/inhibidores de tromboxanos, factor activador de plaquetas, bradicinina y taquicininas. Sin embargo, estos antagonistas a menudo no se han estudiado en COPD, en la cual participan diferentes mediadores. Existen otros métodos que se encuentran en estudio y que se mencionan a continuación.

Antagonistas de CRTh2. Se han identificado factores quimiotácticos para células T_H2, como la prostaglandina D₂, que actúa sobre el receptor DP₂ (cap. 33). Varios antagonistas de CRTh2 se encuentran en desarrollo para el tratamiento del asma, con resultados iniciales prometedores (Pettipher et al., 2007).

Antagonistas de endotelina. Las endotelinas se han implicado en algunos de los cambios estructurales que ocurren en el asma y COPD. Los antagonistas de éstas se aprobaron para el tratamiento de la hipertensión pulmonar y pueden ser útiles en el tratamiento de los cambios estructurales que ocurren en el asma y COPD, pero aún no se han realizado las pruebas correspondientes.

Antioxidantes. La tensión oxidativa es importante en el asma y COPD graves y puede contribuir a la resistencia a los corticoesteroides. Los antioxidantes existentes incluyen vitaminas C y E así como N-acetilcisteína. Dichos fármacos tienen efectos débiles, pero se encuentran en desarrollo antioxidantes más potentes (Kirkham y Rahman, 2006).

Inhibidores inducibles de la óxido nítrico sintasa. La producción de NO se incrementa en casos de asma y COPD como consecuencia del incremento de la expresión de sintasa inducible de NO (iNOS, inducible NO synthase) en las vías respiratorias (cap. 3). NO y la tensión oxidativa generan aniones peroxinitritos (O=N—O—O⁻), que pueden causar la nitración de proteínas, ocasionando alteración de la función celular. Varios inhibidores selectivos de iNOS se encuentran bajo desarrollo (Hobbs et al., 1999), uno de los cuales, el L-N⁶-(1-imminoetil)lisina (L-NIL), ocasiona una reducción notable y duradera en las concentraciones de NO en el aliento exhalado (Hansel et al., 2003). Sin embargo, se demostró que un inhibidor de iNOS era ineficaz en el tratamiento del asma (Singh et al., 2007).

Modificadores de citocinas. Las citocinas desempeñan una función crítica para perpetuar y amplificar la inflamación en el asma y COPD, lo que sugiere que los fármacos dirigidos contra las citocinas pueden ser beneficiosos como tratamiento (Barnes, 2008a). La mayor parte de la tensión se ha centrado en la inhibición de las citocinas, pero algunas citocinas son antiinflamatorias y pueden tener potencial terapéutico.

La IL-5 desempeña una función importante en la inflamación eosinofílica y también participa en la supervivencia y cebado de eosinófilos. Es un objetivo farmacológico atractivo en el asma, porque es esencial para la inflamación eosinofílica, y no parece haber otra citocina con una función similar; la falta de IL-5 en ratones con bloqueo génico no ha mostrado efectos nocivos. Los anticuerpos dirigidos contra IL-5 inhiben la inflamación eosinofílica y la hiperreactividad de las vías respiratorias en modelos de asma en animales y reducen de manera notable los eosinófilos circulantes en las vías respiratorias en pacientes con asma, pero no tienen efectos en la hiperreactividad o en otras características clínicas del asma (Flood-Page et al., 2007; Leckie et al., 2000). En pacientes bien elegidos con asma grave y eosinofilia persistente pese a la administración de dosis elevadas de corticoesteroides, hay una reducción significativa en las exacerbaciones (Haldar et al., 2009). El antagonismo de IL-4 e IL-3, de las cuales depende la síntesis de IgE (fig. 36-12) ha probado ser ineficaz en estudios clínicos.

El TNF-α puede desempeñar una función importante en amplificar la inflamación de las vías respiratorias a través de la activación del NF-κB, AP-1, y de otros factores de transcripción. La producción de TNF-α se incrementa en individuos asmáticos y con COPD, y puede asociarse con caquexia y pérdida de peso, los cuales ocurren en algunos pacientes con COPD grave. En pacientes con COPD y en aquellos con asma grave, los anticuerpos dirigidos contra TNF-α han sido ineficaces y se acompañan de incremento de infecciones y cánceres (Rennard et al., 2007; Wenzel et al., 2009).

Antagonistas de receptores de quimiocinas. Muchas quimiocinas participan en el asma y COPD y desempeñan una función importante en el reclutamiento de células inflamatorias como eosinófilos, neutrófilos, macrófagos y linfocitos en los pulmones. Los receptores de quimiocinas son objetivos farmacológicos atractivos porque son proteínas de membrana de siete dominios; a la fecha se encuentran en desarrollo inhibidores de moléculas pequeñas (Donnelly y Barnes, 2006; Viola y Luster, 2008). En el asma, los antagonistas de CCR3 (que bloquean el reclutamiento de eosinófilos hacia las vías respiratorias) son el objetivo farmacológico más favorecido, pero varias moléculas pequeñas que antagonizan CCR3 han fracasado por el desarrollo de toxicidad. En la COPD, los antagonistas de CXCR2 (que previenen la quimiotaxis de neutrófilos y monocitos por quimiocinas CXC como CXCL1 y CXCL8) han sido eficaces en modelos en animales de COPD y en la inflamación por neutrófilos en sujetos sanos, y ahora se encuentran estudios clínicos en pacientes con COPD.

Inhibidores de la proteasa

Varias enzimas proteolíticas participan en la inflamación crónica de las enfermedades respiratorias. La triptasa de las células cebadas tiene varios efectos en las vías respiratorias, lo que incluye mayor reactividad del músculo liso de dichas vías a los constrictores, incremento en el exudado plasmático, potenciación del reclutamiento de eosinófilos y estimulación de la proliferación de fibroblastos. Algunos de estos efectos son mediados por la activación del receptor activado por proteínas, PAR2. Los inhibidores de la triptasa también se han probado, pero los resultados en estudios clínicos han sido desalentadores.

Las proteasas participan en la degradación del tejido conjuntivo en COPD, en particular las enzimas que desdoblan fibras de elastina, como la elastasa de neutrófilos y las metaloproteinasas de matriz (MMP, matrix metalloproteinases), que participan en el enfisema. Ha sido difícil desarrollar inhibidores de la elastasa de neutrófilos y no existen estudios clínicos con resultados positivos en personas con COPD. MMP9 parece ser la enzima elastolítica predominante en el enfisema y se encuentran en desarrollo varios inhibidores selectivos.

Nuevos fármacos antiinflamatorios

Inhibidores de la fosfodiesterasa. La preservación e incremento del cAMP celular en las células inflamatorias a menudo reduce la activación celular y la liberación de mediadores inflamatorios. PDE4 es la isoforma predominante de PDE en las células inflamatorias, lo que incluye células cebadas, eosinófilos, neutrófilos, linfocitos T, macrófagos y células estructurales como nervios sensoriales y células epiteliales (Houslay et al., 2005), que sugiere que los inhibidores de PDE4 pueden ser útiles como tratamiento antiinflamatorio en asma y COPD. En modelos de asma en animales, los inhibidores de PDE4 reducen la infiltración de eosinófilos y la respuesta a los alergenos, en tanto que en COPD son eficaces contra la inflamación inducida por el humo de tabaco y la que se presenta en el enfisema. Se han realizado pruebas clínicas con varios inhibidores de PDE4, pero los resultados son desalentadores; su utilidad se ha visto limitada por los efectos secundarios, en particular náusea, vómito, cefalea y diarrea. En COPD, un inhibidor oral de PDE4, roflumilast ha tenido cierto efecto para reducir las exacerbaciones y mejorar la función pulmonar, pero los efectos secundarios también limitan su eficacia (Fabbri et al., 2009). De las cuatro familias de PDE4, PDE4D es la principal forma cuya inhibición se asocia con vómito; la inhibición de PDE4B es importante para los efectos antiinflamatorios. Así, los inhibidores selectivos de PDE4B pueden tener un índice terapéutico elevado. Se ha demostrado la ineficacia de los inhibidores inhalados de PDE4; esta vía de administración tiene por objeto reducir la absorción sistémica y las respuestas adversas. Los inhibidores de PDE5 son vasodilatadores que se utilizan en el tratamiento de la hipertensión pulmonar.

Inhibidores de NFκB. Los inhibidores de NFκB desempeñan una función importante para coordinar la inflamación crónica (fig. 36-9); muchos de los genes inflamatorios que se expresan en el asma y COPD son regulados por este factor de transcripción (Barnes y Karin, 1997). Esto ha impulsado la búsqueda de bloqueadores específicos para tales factores de transcripción. NFκB es inhibido de manera natural por la proteína inhibidora IκB, que sufre degradación después de la activación por cinasas específicas. Se encuentran en desarrollo clínico inhibidores de molécula pequeña de la IB cinasa IKK2 (o IKKβ) (Karin et al., 2004; Kishore et al., 2003). Dichos fármacos pueden ser de utilidad particular en COPD, donde los corticoesteroides son ineficaces en gran medida. Sin embargo, hay preocupación de que la inhibición de NFκB puede causar efectos secundarios como incremento de la susceptibilidad a las infecciones, lo que se observa en estudios de afectación de genes cuando se inhiben componentes de NFκB.

Inhibidores de la cinasa de proteína activados por mitógeno. Hay tres vías principales de la MAP cinasa, y cada vez se reconoce más que estas vías participan en la inflamación crónica (Delhase et al., 2000). Ha habido interés particular en la vía p38 de MAP cinasa y RWJ67657. Tales fármacos inhiben la síntesis de muchas citocinas inflamatorias, quimiocinas y enzimas inflamatorias (Cuenda y Rousseau, 2007). Los inhibidores de p38 MAPK están en desarrollo para el tratamiento del asma (inhiben la síntesis de citocinas de T_H2) y para COPD (inhiben la inflamación por neutrófilos y la señalización de quimiocinas y citocinas inflamatorias). Sin embargo, estudios clínicos han revelado efectos adversos y toxicidad significativos; se está estudiando la administración a través de inhalación.

Mucorreguladores

Muchos fármacos pueden influir en la secreción de moco en las vías respiratorias, pero existen pocos que tengan efectos clínicos útiles demostrables en la secreción de moco (Rogers y Barnes, 2006). La hipersecreción de moco ocurre en la bronquitis crónica, COPD, fibrosis quística y asma. En la bronquitis crónica la hipersecreción de moco se relaciona con irritación crónica por humo de cigarrillo y puede involucrar mecanismos neurales y la activación de neutrófilos para la liberación de enzimas como elastasa de neutrófilos y proteína C-3 que tienen efectos estimuladores potentes en la secreción de moco. La quimasa derivada de las células cebadas también es un secretagogo potente de moco. Esto sugiere que pueden desarrollarse varias clases de fármacos para controlar la hipersecreción de moco.

Un problema importante al valorar los efectos de los fármacos sobre la hipersecreción de moco es la dificultad para cuantificar con precisión la producción de moco en las vías respiratorias, sus características y su eliminación. Varios fármacos utilizados para enfermedades de las vías respiratorias pueden afectar la producción de moco. Los fármacos anticolinérgicos sistémicos parecen reducir la eliminación mucociliar, pero esto no se observa con el bromuro de ipratropio o el bromuro de tiotropio, lo que tal vez refleje la mala absorción en el aparato respiratorio. Los agonistas β₂ incrementan la producción de moco y la eliminación mucociliar y han demostrado incrementar la frecuencia del movimiento ciliar in vitro. La inflamación ocasiona hipersecreción de moco y los tratamientos antiinflamatorios deben reducir dicha hipersecreción; los ICS son muy eficaces para reducir el incremento en la producción de moco en casos de asma.

Los nervios sensoriales y los neuropéptidos son importantes en las actividades secretoras de las glándulas mucosas (que predominan en la porción proximal de las vías respiratorias) y las células caliciformes (más abundantes en la periferia de las vías respiratorias). Los opioides y los fármacos que abren los conductos de K⁺ inhiben la secreción de moco a través de la liberación de neuropéptidos sensoriales; en el futuro podrían desarrollarse opioides de acción periférica para controlar la hipersecreción de moco por irritantes (Rogers, 2002).

Mucolíticos

Varios fármacos pueden reducir la viscosidad del esputo in vitro. Un grupo son derivados de la cisteína que reducen los enlaces de disulfuro que mantienen unidas a las glucoproteínas con otras proteínas como albúmina e IgA secretora. Estos fármacos también actúan como antioxidantes y por tanto pueden reducir la inflamación de las vías respiratorias. En Estados Unidos sólo está disponible la N-acetilcisteína; en otras partes del mundo se encuentran disponibles la carbocisteína, metilcisteína, erdosteína y bromhexina. Cuando estos fármacos se administran por vía oral, son relativamente bien tolerados, pero los estudios clínicos en bronquitis crónica, asma y bronquiectasias han sido desalentadores. Una revisión sistemática de varios estudios pequeños mostró algunos beneficios en términos de reducción de las exacerbaciones, siendo la N-acetilcisteína la que obtuvo los mayores beneficios; no está claro si esto se relaciona con la actividad glucolítica de la N-acetilcisteína o con su acción como antioxidante (Poole y Black, 2001). Un estudio controlado grande de N-acetilcisteína en pacientes con COPD no mostró efecto en la progresión de la enfermedad o en la prevención de exacerbaciones, aunque hubo algunos beneficios en pacientes no tratados con corticoesteroides inhalados (Decramer et al., 2005), como lo confirmó un estudio subsiguiente con carbocisteína en pacientes con COPD que no recibieron otros medicamentos (Zheng et al., 2008). A la fecha, no se recomienda el uso de N-acetilcisteína para el tratamiento de COPD.

La DNAsa (dornasa alfa) reduce la viscosidad del moco en el esputo de pacientes con fibrosis quística y está indicada si hay mejoría significativa de los síntomas y de la función pulmonar después de un ciclo de tratamiento (Henke y Ratjen, 2007). No existe evidencia de que la dornasa alfa sea eficaz en COPD o asma.

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, epidermal growth factor receptor) desempeña una función crucial en la secreción de moco de las vías respiratorias en las células caliciformes y en las glándulas submucosas; parece mediar la respuesta de secreción de moco a varios secretagogos, lo que incluye la tensión oxidativa, tabaquismo, citocinas inflamatorias y TLR activados (Burgel y Nadel, 2004). Se han desarrollado inhibidores de moléculas pequeñas de la cinasa de EGFR, como gefitinib y erlotinib, para su uso como tratamientos del cáncer y a la fecha se están valorando como tratamientos para la hipersecreción de moco en personas con COPD.

Expectorantes

Los expectorante son fármacos orales que se supone incrementan la eliminación de moco. Aunque durante algún tiempo se prescribieron de manera común, existe poca o ninguna evidencia objetiva de su eficacia. Tales fármacos a menudo se utilizan como eméticos, que se administran en dosis por debajo de la producción de vómito, con base en que producen irritación gástrica lo que podría estimular un incremento en la eliminación de moco por mecanismos reflejos. Sin embargo, no existen pruebas para esta suposición. Ante la falta de pruebas de su eficacia, la FDA retiró del comercio la mayor parte de los expectorantes en una revisión de fármacos de venta sin receta. Con excepción de la guaifenesina, ningún fármaco se ha aprobado como expectorante en Estados Unidos. En pacientes que encuentran difícil eliminar el moco, puede ser de cierto beneficio la hidratación adecuada y la inhalación de vapor.

Pese al hecho de que la tos es un síntoma común de las enfermedades respiratorias, no se comprende bien su mecanismo y los tratamientos actuales son insatisfactorios (Pavord y Chung, 2008). Las infecciones virales de la porción proximal de las vías respiratorias son la causa más común de tos; cuando se resuelve dicha infección, este síntoma suele ceder en forma espontánea y por lo común el paciente recibe medicamentos. Pese a que son en gran medida ineficaces, se utiliza una gran cantidad de antitusígenos de venta sin receta (Dicpinigaitis, 2009a). La tos es un reflejo de defensa y su supresión puede ser inapropiada en infecciones bacterianas pulmonares. Antes de iniciar el tratamiento con antitusígenos, es importante identificar el mecanismo causal subyacente, que podría necesitar tratamiento.

Siempre que sea posible debe tratarse la causa subyacente, no la tos. El asma a menudo se manifiesta como tos que por lo común responde al tratamiento con ICS. Un síndrome caracterizado por tos y relacionado con eosinofilia en el esputo pero sin hiperreactividad de las vías respiratorias se denomina bronquitis eosinofílica y también responde al tratamiento con ICS (Birring et al., 2003). La tos en individuos no asmáticos no responde a ICS, pero en ocasiones responde al tratamiento con anticolinérgicos. La tos relacionada con un goteo retronasal en casos de sinusitis responde a la administración de antibióticos (si están indicados), descongestivos nasales y esteroides intranasales. La tos asociada con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), que ocurre en casi 15% de los pacientes, responde a la reducción de la dosis o la interrupción del fármaco con sustitución por un antagonista de los receptores AT₁ (cap. 26). El reflujo gastroesofágico es una causa común de tos a través del mecanismo reflejo y en ocasiones como consecuencia de la aspiración de ácido hacia los pulmones. Esta tos puede responder a la supresión de ácido gástrico con un antagonista de los receptores H₂ o con un inhibidor de la bomba de protones (cap. 45), aunque no siempre son eficaces, incluso con dosis elevadas (Chang et al., 2006). Algunos pacientes tienen tos crónica sin causa obvia y esta tos crónica idiopática puede deberse a hiperestesia sensorineural de las vías respiratorias (Haque et al., 2005).

Opioides. Los opioides tienen un mecanismo de acción central sobre los receptores opioides µ en el centro de la tos en el bulbo raquídeo, pero existen pruebas de cierta acción periférica adicional en los receptores de la tos en las vías respiratorias proximales. A menudo se utilizan codeína y folcodina (no disponible en Estados Unidos), pero existen pocas pruebas de que sea clínicamente eficaz, en particular en la tos después de infecciones virales; además, se asocian con sedación y estreñimiento (Dicpinigaitis, 2009a). La morfina y metadona son eficaces pero están indicadas sólo para la tos intratable asociada con carcinoma bronquial. Un agonista opioide de acción periférica (443C81) no parece ser eficaz para la tos.

Dextrometorfano. Es un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA, N-methyl-D-aspartate) con actividad a nivel central. También puede antagonizar los receptores opioides. Pese al hecho de que se encuentra en numerosos antitusígenos de venta sin receta y se utiliza a menudo para el tratamiento de la tos, su eficacia es baja. En niños con tos nocturna aguda, no es significativamente diferente del placebo para reducir la tos (Dicpinigaitis, 2009a). Causa alucinaciones en dosis altas y tiene un potencial de abuso significativo.

Benzonatato. Es un anestésico local que actúa en la periferia al anestesiar los receptores de estiramiento ubicados en las vías respiratorias, pulmones y pleura. Al disminuir la actividad de los receptores, el benzonatato puede reducir el reflejo tusígeno en su origen. La dosis recomendada es de 100 mg tres veces por día y hasta 600 mg/día, si es necesario. Aunque los estudios clínicos poco después de su aprobación han mostrado cierta eficacia, 200 mg de benzonatato no fueron eficaces para suprimir la tos inducida de manera experimental en un estudio clínico reciente (Dicpinigaitis et al., 2009b). Los efectos secundarios incluyen mareo y disfagia. Han ocurrido convulsiones y paro cardiaco después de la ingestión aguda. Se han reportado reacciones alérgicas graves en pacientes alérgicos al ácido paraaminobenzoico, un metabolito del benzonatato.

Otros fármacos. Se han reportado pequeños beneficios de muchos otros fármacos para proteger de las sustancias que producen tos o para reducirla en enfermedades pulmonares (Dicpinigaitis, 2009a). Tales fármacos incluyen mogusteína (no disponible en Estados Unidos) que actúa periféricamente y al parecer abre los conductos de K⁺ sensibles a ATP; baclofeno, un agonista selectivo de GABA_B y teobromina, una metilxantina natural. Aunque la guaifenesina es un expectorante que no suele conocerse como antitusígeno, es significativamente mejor que el placebo para reducir la sensibilidad a la tos secundaria a infecciones virales agudas e inhibe el reflejo tusígeno en personas con infecciones de vías respiratorias altas (Dicpinigaitis et al., 2009b).

Nuevos antitusígenos. Existe una necesidad clara de desarrollar nuevos tratamientos más eficaces para la tos, en particular fármacos que actúen periféricamente, a fin de evitar laceración. Existe una estrecha analogía entre la tos crónica y la hiperestesia sensorial, de forma que los nuevos tratamientos probablemente surjan de investigaciones del dolor (Barnes, 2007).

Antagonistas del receptor de potencial transitorio V1. TRPV1 (antes denominado receptor vanilloide) pertenece a una familia de receptores de potencial transitorio (TRP, transient receptor potential) de conductos iónicos activados por capsaicina, H⁺ y bradicinina, todos los cuales son inductores potentes de la tos. Los antagonistas de TRPV1 bloquean la tos inducida por capsaicina y bradicinina y son eficaces en algunos modelos de tos (McLeod et al., 2008). Un efecto secundario de estos fármacos es la pérdida de la regulación térmica e hipertermia, lo que ha impedido su desarrollo clínico.

Antagonistas del receptor de potencial transitorio A1. Los TRPA1 han surgido como un objetivo farmacológico novedoso y prometedor para los antitusígenos. Este conducto es activado por tensión oxidativa y diversos irritantes y puede ser sensibilizado por citocinas inflamatorias (Taylor-Clark et al., 2009). Se encuentran en desarrollo varios antagonistas selectivos de TRPA1.

Fármacos para la disnea

En pacientes con obstrucción de las vías respiratorias, los broncodilatadores reducen la disnea. La administración crónica de oxígeno puede tener efectos beneficiosos, pero en unos cuantos pacientes la disnea puede ser muy intensa. Los fármacos que reducen la disnea también pueden deprimir la respiración y por tanto son peligrosos en el asma grave y COPD. Algunos pacientes muestran una respuesta beneficiosa a la dihidrocodeína y diazepam; sin embargo, estos fármacos deben utilizarse con gran precaución por el riesgo de depresión respiratoria. Las tabletas de morfina de liberación lenta también pueden ser útiles en pacientes con COPD y disnea grave (Currow y Abernethy, 2007). La morfina nebulizada también puede reducir la disnea en COPD y puede actuar en parte sobre los receptores de opioides en el pulmón. La furosemida en nebulización ha tenido cierta eficacia en el tratamiento de la disnea de diversas causas, pero las pruebas no son suficientemente convincentes para recomendarla como tratamiento sistemático (Newton et al., 2008).

Estimulantes respiratorios

Varias clases de fármacos estimulan la respiración y están indicados cuando el estímulo respiratorio es inadecuado. La nicetamida y etamiván se introdujeron originalmente como estimulantes respiratorios, pero las dosis eficaces son muy cercanas a las que causan convulsiones de forma que estos fármacos ya no se utilizan. Se han desarrollado estimulantes respiratorios más selectivos y están indicados si hay alteración de la respiración como consecuencia de sobredosis con sedantes, depresión respiratoria posanestésica e hipoventilación idiopática. Rara vez están indicados los estimulantes respiratorios en COPD, porque el estímulo respiratorio se encuentra a su máximo y la estimulación adicional de la respiración puede ser contraproducente por el incremento del consumo de energía causada por estos fármacos.

Doxapram. En dosis bajas (0.5 mg/kg por vía intravenosa), el doxapram estimula los quimiorreceptores carotídeos; en dosis más elevadas estimula los centros respiratorios en el bulbo raquídeo. Su efecto es transitorio; de forma que es necesaria la administración intravenosa (0.33 mg/kg/min) para su efecto sostenido. Los efectos indeseables incluyen náusea, diaforesis, ansiedad y alucinaciones. En dosis más elevadas, puede ocurrir incremento de las presiones pulmonar y sistémica. El riñón y el hígado participan en la eliminación de doxapram, que debe utilizarse con precaución si hay alteración de la función hepática o renal. En la COPD, el goteo continuo de doxapram se restringe a 2 h; su uso para el tratamiento de la insuficiencia respiratoria en COPD ha sido sustituido en gran medida por ventilación sin penetración corporal (Greenstone y Lasserson, 2003).

Almitrina. El bismesilato de almitrina es un derivado de la piperacilina que al parecer estimula de manera selectiva los quimiorreceptores periféricos y carece de acciones centrales (Winkelmann et al., 1994). Es ineficaz en pacientes a quienes se les retiró por medio quirúrgico los cuerpos carotídeos. La almitrina estimula la ventilación sólo cuando hay hipoxia; el uso a largo plazo se asocia con neuropatía periférica y tiene disponibilidad limitada en la mayor parte de los países.

Acetazolamida. La acetazolamida es un inhibidor de la anhidrasa carbónica (cap. 25) que induce acidosis metabólica y por tanto estimula la respiración, pero no se utiliza de manera amplia porque el desequilibrio metabólico que produce puede ser nocivo en casos de acidosis respiratoria. Tiene muy poco efecto beneficioso en la insuficiencia respiratoria en pacientes con COPD (Jones y Greenstone, 2001). El fármaco ha demostrado su utilidad en la prevención del mal de montaña (Basnyat y Murdoch, 2003).

Naloxona. La naloxona es un antagonista opioide competitivo que está indicado si hay depresión respiratoria por sobredosis de opioides.

Flumazenil. Es un antagonista de los receptores de benzodiazepinas que puede corregir la depresión respiratoria por sobredosis de benzodiazepinas (Gross et al., 1996).

La hipertensión arterial pulmonar (PAH, pulmonary arterial hypertension) se caracteriza por proliferación vascular y remodelamiento de las arterias pulmonares de pequeño calibre, dando origen a incremento progresivo en la resistencia vascular pulmonar, que ocasiona insuficiencia cardiaca derecha y muerte (Morrell et al., 2009). La PAH consiste en disfunción del endotelio vascular pulmonar y de las células de músculo liso y de sus interrelaciones y es consecuencia del desequilibrio en los mediadores de vasodilatación y vasoconstricción.

Los vasodilatadores son la base del tratamiento farmacológico para la PAH (Barnes y Liu, 1995). Sin embargo, los vasodilatadores utilizados para el tratamiento de la hipertensión sistémica son problemáticos: reducen la presión arterial sistémica, lo que puede ocasionar disminución en la perfusión pulmonar. Los antagonistas de los conductos de calcio, como la nifedipina, tienen poca eficacia, pero en algunos pacientes pueden ser de beneficio. Ha habido importantes avances en el desarrollo de vasodilatadores pulmonares más selectivos, con base en la mejor comprensión de la fisiopatología de PAH (McLaughlin et al., 2009). En la PAH hay incremento en los mediadores de vasoconstricción como endotelina-1, tromboxano A₂ y serotonina y disminución de los mediadores de vasodilatación como prostaciclina (PGI₂), NO y VIP (fig. 36-13) (Humbert et al., 2004). Los tratamientos se dirigen a antagonizar los mediadores de vasoconstricción y a favorecer la vasodilatación. Como las diferentes clases de vasodilatadores trabajan a través de mecanismos diferentes, podría ser posible incrementar la eficacia mientras se reducen los efectos secundarios utilizando combinaciones farmacológicas de diferentes clases para el tratamiento de la PAH.

Es poco común la hipertensión pulmonar primaria (idiopática y familiar) (PPAH), que no tiene una causa identificable. La mayor parte de los casos de hipertensión pulmonar se asocian con colagenopatías como esclerosis sistémica o son consecuencia de enfermedades pulmonares y tóxicas como neumopatía intersticial y COPD, donde la hipoxia crónica ocasiona vasoconstricción pulmonar y tóxica. La hipertensión pulmonar secundaria en COPD rara vez requiere tratamiento específico. En la hipertensión pulmonar secundaria por hipoxia crónica, el tratamiento inicial es la corrección de la hipoxia con la administración de oxígeno complementario, incluyendo oxígeno ambulatorio para incrementar la saturación de oxígeno a más de 90%. Al inicio se trata la insuficiencia cardiaca derecha con diuréticos. Los anticoagulantes están indicados para el tratamiento de la hipertensión pulmonar secundaria o enfermedad tromboembólica crónica, pero también pueden estar indicados para pacientes con hipertensión pulmonar grave que se encuentran en riesgo elevado de trombosis venosa.

Prostaciclina. La prostaciclina (PGI₂; epoprostenol) se produce en las células endoteliales en la circulación pulmonar y produce relajación directa de las células de músculo liso vascular pulmonar al incrementar las concentraciones intracelulares de cAMP (cap. 33). La disminución de la producción de prostaciclina en PAH ha llevado al uso terapéutico de epoprostenol y otros derivados estables de la prostaciclina (Gomberg-Maitland y Olschewski, 2008). Desde el punto de vista funcional y fisiológico, PGI₂ tiene efectos opuestos al TXA₂.

El epoprostenol intravenoso es eficaz para reducir la presión en la arteria pulmonar, mejorando el desempeño durante el ejercicio y prolongando la supervivencia en PPAH. Por su semivida plasmática corta, debe administrarse prostaciclina en goteo intravenoso continuo utilizando una bomba de infusión. Los efectos secundarios comunes incluyen cefalea, rubor, diarrea, náusea y dolor de mandíbula. El goteo intravenoso continuo es inconveniente y costoso lo que ha llevado al desarrollo de análogos más estables de la prostaciclina. Treprostinil se administra en goteo subcutáneo continuo o en inhalación y consiste de cuatro sesiones de tratamiento al día con nueve inhalaciones por sesión. El beraprost sódico administrado por vía oral parece ser un poco menos eficaz y su efecto parece disminuir después de tres meses de tratamiento, de forma que no se ha aprobado en la mayor parte de los países. Iloprost es un análogo estable que se administra por inhalación, pero es necesario administrarlo en nebulización seis a nueve veces al día; se acompaña de los efectos secundarios de vasodilatación de la prostaciclina, lo que incluye síncope. También puede causar tos y broncoconstricción porque sensibiliza a los nervios sensoriales de las vías respiratorias.

Antagonistas de los receptores de endotelina

La endotelina-1 (ET-1) es un vasoconstrictor pulmonar potente que se produce en grandes cantidades en PAH. ET-1 ocasiona la contracción de las células de músculo liso vascular y causa proliferación principalmente a través de receptores ET_A. Los receptores ET_B median la liberación de prostaciclina y NO de las células endoteliales. Hoy en día se encuentran disponibles en el comercio varios antagonistas de endotelina para el tratamiento de PPAH (cap. 26).

El bosentano fue el primer antagonista de ET desarrollado por su antagonismo de los receptores ET_A y ET_B. Varios estudios clínicos a largo plazo han establecido la eficacia del bosentano para reducir los síntomas y mejorar la mortalidad en PPAH. La dosis de inicio es de 62.5 mg cada 12 h por cuatro semanas, y después se incrementa la dosis de mantenimiento, de 125 mg cada 12 h. En términos generales, el fármaco es bien tolerado. Los efectos secundarios incluyen pruebas de función hepática anormales, anemia, cefalea, edema periférico y congestión nasal. Dado el riesgo de lesión hepática grave, deben vigilarse una vez al mes las concentraciones séricas de aminotransferasas hepáticas. Un efecto secundario es el riesgo de atrofia testicular e infertilidad; el bosentano es potencialmente teratógeno.

El ambrisentano es un antagonista selectivo de los receptores ET_A. Se administra por vía oral una vez al día en dosis de 5 a 10 mg. La ventaja teórica de antagonizar sólo los receptores ET_A es que los receptores ET_B pueden continuar estimulando la liberación de PGI₂ y NO, proporcionando un mayor efecto terapéutico. Sin embargo, su eficacia clínica es similar a la del bosentano, al igual que sus efectos secundarios. El uso de ambrisentano también requiere vigilancia mensual de las aminotransferasas hepáticas. El sitaxsentano (no disponible en Estados Unidos) es similar al ambrisentano pero es menos probable que cause disfunción hepática.

Inhibidores de la fosfodiesterasa 5

El óxido nítrico activa la guanilato ciclasa soluble para incrementar el cGMP, que se hidroliza a 5′GMP por acción de PDE5 (cap. 27). La elevación de cGMP en el músculo liso causa relajación (cap. 3), que es prolongada y acentuada por la inhibición de PDE5. En el lecho pulmonar, la inhibición de PDE5 induce vasodilatación.

Sildenafilo. Es un inhibidor selectivo de PDE5 que se administra en una dosis que es más baja de la utilizada para la disfunción eréctil (20 mg cada 8 h por vía oral en comparación con 100 mg; cap. 27). Es eficaz para reducir la resistencia pulmonar y mejora la tolerancia al ejercicio en pacientes con PAH. Los efectos secundarios incluyen cefalea, rubor, dispepsia y trastornos visuales.

Tadalafilo. Tiene mayor duración de acción que el sildenafilo, de forma que es apropiado para la dosificación una vez al día. Ha sido aprobado en el grupo 1 de la Organización Mundial de la Salud para PAH con el fin de mejorar la tolerancia al esfuerzo.