Capítulo 43: Páncreas endocrino y farmacoterapia de la diabetes mellitus e hipoglucemia

La diabetes mellitus es una gama de trastornos metabólicos comunes, que se originan de diversos mecanismos patógenos y todos tienen por consecuencia la hiperglucemia. El número de individuos con diabetes se incrementa con rapidez en todo el mundo. Los factores genéticos y ambientales contribuyen a su patogenia, lo que incluye secreción insuficiente de insulina, reducción de la respuesta a la insulina endógena o exógena, incremento en la producción de glucosa o anomalías en el metabolismo de grasas y proteínas. La hiperglucemia resultante puede ocasionar síntomas agudos y anomalías metabólicas. Sin embargo, la principal fuente de morbilidad en la diabetes son las complicaciones crónicas causadas por la hiperglucemia prolongada, lo que incluye retinopatía, neuropatía, nefropatía y enfermedades cardiovasculares. Por fortuna, tales complicaciones crónicas pueden mitigarse en muchos pacientes mediante el control sostenido de la glucemia. Existe una amplia variedad de opciones terapéuticas para la hiperglucemia; se dirigen a procesos diferentes involucrados en la regulación adecuada o inadecuada de la glucosa.

Después de una breve revisión de la homeostasis de la glucosa y la patogenia de la diabetes, este capítulo analiza los métodos generales y los fármacos específicos utilizados para el control de la diabetes. La última sección describe los fármacos utilizados para la hipoglucemia.

Regulación de la glucemia. En seres humanos sanos, la glucosa sanguínea se mantiene en un intervalo estrecho pese a las amplias fluctuaciones en el consumo, utilización y producción de glucosa. La conservación de una homeostasis de la glucosa, que por lo general se denomina tolerancia a la glucosa, es un proceso sistémico muy desarrollado que implica la integración de varios órganos importantes a través de múltiples vías de comunicación (fig. 43-1). Aunque el control endocrino de la glucemia, principalmente a través de acciones de la insulina, es de importancia central, también desempeñan una función de gran importancia múltiples niveles de comunicación entre órganos a través de hormonas, nervios, factores locales y sustratos. Las células pancreáticas β son centrales en este proceso homeostático al ajustar la cantidad de insulina secretada con gran precisión para favorecer la captación de glucosa después de los alimentos y para regular la salida de glucosa del hígado en periodos de ayuno.

Durante el ayuno (fig. 43-1A), la mayor parte de las demandas de combustible corporal se satisfacen por la oxidación de ácidos grasos. El cerebro no utiliza de manera eficaz los ácidos grasos para satisfacer sus necesidades energéticas en estado de ayuno y requiere glucosa para su funcionamiento normal; las necesidades de glucosa son de casi 2 mg/kg/min en seres humanos adultos, que son consumidos en gran medida por el sistema nervioso central (SNC) como fuente energética. Las necesidades de glucosa en ayuno son suministradas principalmente por el hígado, con una pequeña contribución de los riñones. Las reservas de glucógeno hepático proporcionan parte de esta glucosa; la conversión de precursores de gluconeogénesis, sobre todo lactato, alanina y glicerol a glucosa representan el resto. La regulación dominante de la glucogenólisis y gluconeogénesis hepáticas depende de la insulina y glucagon, hormonas secretadas en los islotes pancreáticos. La insulina inhibe la producción de glucosa en varios niveles, y reduce las concentraciones de insulina circulante en el estado que le sigue a la absorción de alimentos siendo permisiva para cifras elevadas de producción de glucosa. El glucagon mantiene la glucemia en cifras fisiológicas en ausencia de carbohidratos exógenos (por la noche y entre los alimentos) al estimular la gluconeogénesis y glucogenólisis en el hígado.

La ingestión de alimentos constituye un reto sustancial para la homeostasis de la glucosa (fig. 43-1B). Los adultos por lo común consumen 30 a 90 g de carbohidratos en un solo alimento, considerablemente más que la reserva de glucosa extracelular, que suele contener 15 a 20 g de glucosa. Por tanto, la captación y eliminación de la glucosa derivada de los alimentos requiere una coordinación eficaz de diversos procesos, desde la digestión y absorción hasta la glucólisis y síntesis de glucógeno intracelulares para evitar modificaciones importantes en las concentraciones plasmáticas de glucosa. La regulación de la eliminación de nutrientes después de los alimentos depende principalmente del control de la insulina, cuya secreción es estimulada por la ingestión de alimentos, absorción de nutrientes e incremento en la glucemia; la insulina favorece el metabolismo de glucosa, lípidos y proteínas. El aspecto central de la insulina en el metabolismo de la glucosa es resaltado por el hecho de que todas las formas de diabetes humana tienen una causa básica de alguna anomalía en la secreción o acción de la insulina.

En personas sanas, las células β controlan principalmente las concentraciones de glucosa plasmática. Se requieren elevaciones de la glucemia para la liberación de insulina por arriba de sus cifras basales y otros estímulos son relativamente ineficaces cuando las concentraciones plasmáticas de glucosa en ayuno se encuentran alrededor de 80 a 100 mg/100 ml (4.4 a 5.5 mmol). Los otros estímulos incluyen sustratos nutritivos, hormonas insulinotróficas liberadas del tubo digestivo y de vías neurales autonómicas. Como consecuencia, las células β del páncreas se estimulan desde el momento de la presentación de los alimentos, a lo largo de la absorción de nutrientes y hasta que la glucosa regresa a las cifras de ayuno. Algunos estímulos neurales incrementan la secreción de insulina antes del consumo de alimentos. Además de estas respuestas cefálicas, la estimulación neural de la secreción de insulina ocurre a lo largo de la alimentación y contribuye de manera significativa a la tolerancia a la glucosa. La llegada del quimo alimenticio al intestino ocasiona la liberación de péptidos insulinotróficos a partir de células endocrinas especializadas en la mucosa intestinal. El péptido insulinotrófico dependiente de glucosa (GIP, glucose-dependent insulinotropic polypeptide) y el péptido similar al glucagon (GLP-1, glucagon-like peptide 1), que en conjunto se denominan incretinas son hormonas intestinales esenciales que contribuyen a la tolerancia a la glucosa; se secretan en proporción a la carga de nutrientes ingerida y envían esta información a los islotes como parte del mecanismo de retroalimentación positiva que permite que la insulina responda de manera apropiada al tamaño de la comida. Las tasas de secreción de insulina en seres humanos sanos son más elevadas en fases iniciales de la digestión de alimentos, antecediendo y limitando la concentración máxima de glucosa en sangre. Este patrón de secreción adelantada de insulina es una característica esencial de la tolerancia normal a la glucosa. Uno de los datos clave para el tratamiento con insulina en individuos diabéticos es encontrar la forma de simular este patrón.

El incremento de las concentraciones de insulina circulante disminuye la glucosa en sangre al inhibir la producción hepática de glucosa y estimular la captación y metabolismo de glucosa por el músculo y tejido adiposo. Ocurren dos efectos importantes con diferentes concentraciones de insulina. La producción de glucosa se inhibe a la mitad de su cifra máxima con concentraciones de insulina cercanas 120 pmol/L, mientras que el uso de glucosa se estimula a la mitad de su cifra máxima a casi 300 pmol/L. Algunos de los efectos de la insulina sobre el hígado ocurren con rapidez, en los primeros 20 min del consumo de alimentos, en tanto que la estimulación de la captación de glucosa periférica puede necesitar hasta 1 h para alcanzar cifras significativas. Esto probablemente se debe al acceso rápido de la insulina a los hepatocitos a través de la circulación porta-hepática y a los sinusoides hepáticos, así como al menor paso de insulina a sus receptores en el músculo y células adiposas. La insulina tiene efectos potentes para disminuir la lipólisis de los adipocitos, principalmente a través de la inhibición de la lipasa sensible a hormona e incrementa el almacenamiento de lípidos al favorecer la síntesis de lipoproteína lipasa y la captación de glucosa por los adipocitos. Por último, la insulina estimula la captación de aminoácidos y la síntesis de proteínas e inhibe la degradación de proteínas en músculo y otros tejidos; así, causa disminución en las concentraciones circulantes de la mayor parte de los aminoácidos.

Las demandas de glucosa como fuente energética para el músculo estriado se incrementan en forma notable durante el ejercicio. El glucógeno almacenado en el músculo estriado es movilizado por algunas de estas necesidades, pero hay reservas limitadas que se usan, sobre todo al inicio de la actividad. La mayor parte de la glucosa que se consume durante el ejercicio proviene de la gluconeogénesis hepática. La regulación dominante de la producción de glucosa hepática durante el ejercicio proviene de adrenalina y noradrenalina. Las catecolaminas estimulan la glucogenólisis y gluconeogénesis, inhiben la secreción de insulina e incrementan la liberación de glucagon, todos factores que contribuyen al incremento de la producción de glucosa hepática. Además, las catecolaminas favorecen la lipólisis, liberan ácidos grasos por oxidación en el músculo en ejercicio y glicerol para la gluconeogénesis hepática.

Fisiología de los islotes pancreáticos y secreción de insulina. Los islotes pancreáticos constituyen 1 a 2% del volumen pancreático y están dispersos a lo largo del páncreas exocrino. Los islotes pancreáticos “miniórganos” están muy vascularizados, muy inervados y contienen cinco tipos de células endocrinas: las células α secretan glucagon, las células β secretan insulina; células δ que secretan somatostatina, células que secretan polipéptido pancreático y células ε que secretan grelina. El páncreas endocrino, exocrino y las células de los conductos del páncreas comparten un origen embriológico común, pero en el adulto son funcionalmente distintos. La insulina y glucagon son agentes farmacológicos importantes en el tratamiento de la diabetes y la comprensión de su síntesis, secreción y acción son importantes en los esfuerzos terapéuticos relacionados con la diabetes.

La insulina se sintetiza al inicio en una sola cadena polipeptídica, denominada preproinsulina (110 aminoácidos), que es procesada en primer lugar a proinsulina y más tarde a insulina y péptido C (fig. 43-2). Éste es un proceso muy complejo y sumamente regulado que incluye la participación del complejo de Golgi, retículo endoplásmico y los gránulos secretores característicos de las células β. Los gránulos secretores son decisivos para enviar la insulina a la superficie celular por exocitosis, pero también para el desdoblamiento y procesamiento de la prohormona a sus productos de secreción final, insulina y péptido C. La estructura de la insulina se revisa en la sección que describe su uso terapéutico. En forma simultánea, se secretan cantidades equimolares de insulina y de péptido C (este último de 31 aminoácidos). La insulina tiene una semivida de 5 a 6 min por su eliminación hepática amplia. En cambio, el péptido C, que no tiene función fisiológica o receptor conocidos, tiene una semivida de alrededor de 30 min. Casi todo el péptido C liberado hacia la la vena porta alcanza la circulación periférica, donde se mide, y por tal razón es útil en la valoración de la secreción de las células β y para diferenciar entre hiperinsulinismo endógeno y exógeno (p. ej., en la valoración de la hipoglucemia inducida por insulina). Las células β también sintetizan y secretan polipéptido amiloide de los islotes (IAPP, islet amyloid polypeptide) o amilina, un péptido de 37 aminoácidos. El compuesto IAPP no es esencial para la vida, pero influye en la motilidad gastrointestinal y en la velocidad de absorción de la glucosa. La pramlintida es un fármaco utilizado en el tratamiento de la diabetes que simula la acción de IAPP. Como lo indica su nombre, IAPP forma fibrillas de amiloide en los islotes de individuos con diabetes tipo 2; aún no se ha aclarado si es la causa o la consecuencia de la disfunción de los islotes en individuos con diabetes tipo 2.

La secreción de insulina es un proceso sumamente regulado, diseñado para proporcionar concentraciones estables de glucosa en sangre durante el ayuno y después del consumo de alimentos. Esta regulación se logra por la interacción coordinada de varios nutrientes, hormonas gastrointestinales, hormonas pancreáticas y neurotransmisores del sistema nervioso autónomo. La glucosa, aminoácidos (arginina, etc.), ácidos grasos y cuerpos cetónicos favorecen la secreción de insulina. La glucosa es, principalmente, un secretagogo de insulina; la secreción de insulina está acoplada en forma estrecha a la concentración extracelular de glucosa. La secreción de insulina es mucho mayor cuando se administra la misma cantidad de glucosa por vía oral en comparación a la administración intravenosa (efecto de incretinas). Los islotes tienen inervación rica por nervios adrenérgicos y colinérgicos. La estimulación de los receptores adrenérgicos α₂ inhibe la secreción de insulina, en tanto que los agonistas de receptores adrenérgicos β₂ y la estimulación de nervios vagos favorecen su liberación. En términos generales, cualquier trastorno que active al sistema nervioso autónomo (como hipoxia, hipoglucemia, ejercicio, hipotermia, cirugía, quemaduras graves) suprime la secreción de insulina por estimulación de los receptores adrenérgicos α₂. Como es de esperarse, los antagonistas de receptores adrenérgicos α₂ incrementan las concentraciones basales de insulina en plasma y los receptores adrenérgicos β₂ disminuyen sus concentraciones. El glucagon y la somatostatina inhiben la secreción de insulina.

Las células β del páncreas son células muy especializadas que contienen similitudes estructurales y funcionales notables con las neuronas sensoriales: ambos tipos de células perciben con rapidez y responden a los estímulos externos. Los eventos moleculares que controlan la secreción de insulina estimulada por glucosa inician con el transporte del carbohidrato hacia la célula β a través de un transportador facultativo de glucosa (fig. 43-3). En roedores, hay un GLUT2 diferente, con baja afinidad para la glucosa y también actúa como transportador principal de glucosa en los hepatocitos. Las células β humanas expresan principalmente GLUT1 y poco GLUT2. Con la entrada al interior de la célula β, la glucosa sufre fosforilación con rapidez por acción de la glucocinasa (GK; hexocinasa IV); esta fosforilación es el paso limitante de la velocidad en el metabolismo de la glucosa en la célula β. La diferente afinidad de GK para la glucosa conduce incrementos notables en el metabolismo de glucosa en el intervalo de 5 a 10 mmol de glucosa, en tanto que la secreción de insulina en respuesta a la estimulación por glucosa es más pronunciada. La glucosa-6-fosfato producida por la actividad de GK entra a la vía glucolítica y produce cambios en la relación de NADPH y la proporción ADP/ATP. El incremento de ATP inhibe los conductos de K⁺ sensibles a ATP (conductos K_ATP), ocasionando despolarización de la membrana celular. Así, los conductos K_ATP son proteínas heteroméricas que consisten en un conducto de K⁺ rectificado hacia el interior de la célula (Kir6.2) de una proteína estrechamente relacionada conocida como receptor de sulfonilureas (SUR, sulfonylurea receptor), que se identificó de manera original por su interacción con este grupo farmacológico. Las mutaciones en el conducto K_ATP son causantes de algunos tipos de diabetes o hipoglucemia neonatales. La despolarización de membrana que ocasiona abertura de los conductos de Ca²⁺ dependientes de voltaje y el incremento de Ca²⁺ intracelular son consecuencia de la exocitosis de insulina de las vesículas de almacenamiento. Tales eventos intracelulares son modulados por diversos procesos, como cambios en la producción de cAMP, metabolismo de aminoácidos y concentración de factores de transcripción. El GPCR para glucagon, GIP y GLP-1 se acoplan a G_s para estimular la adenililciclasa y la secreción de insulina; los receptores para somatostatina y los agonistas adrenérgicos α₂ se acoplan a G_i para reducir la producción celular de cAMP y la secreción.

La célula pancreática α, que tiene similitud considerable con las células β, secreta principalmente glucagon en respuesta a la hipoglucemia. La biosíntesis de glucagon inicia con preproglucagon que se procesa en células específicas en respuesta a varios péptidos con actividad biológica como glucagon, GLP-1 y péptido similar a glucagon-2 (GLP-2) (fig. 43-9). Los mecanismos moleculares que controlan la secreción de glucagon son poco claros, pero pueden incluir regulación paracrina por las células β y por estímulos neurales. En términos generales, la secreción de insulina y glucagon se regulan en forma recíproca; es decir, los agentes o procesos que estimulan la secreción de insulina inhiben la secreción de glucagon. Excepciones notables son la arginina y somatostatina: la arginina estimula y la somatostatina inhibe la secreción de ambas hormonas.

Acción de la insulina. El receptor de insulina se expresa prácticamente en todos los tipos de células de mamífero, lo que explica la amplia gama de respuestas biológicas a la insulina. Los tejidos que se consideran decisivos para la regulación de la glucemia son el hígado, músculo estriado y tejido adiposo (fig. 43-1). Sin embargo, evidencia reciente sugiere que regiones específicas del encéfalo y de los islotes pancreáticos también son objetivos importantes para la insulina. A nivel sistémico, las acciones de la insulina son antagónicas; la señalización por la insulina es fundamental para favorecer la captación, uso y almacenamiento de los principales nutrientes: glucosa, lípidos y aminoácidos. La acción de la insulina estimula la glucogénesis, lipogénesis y síntesis de proteínas, y también inhibe el catabolismo de estos compuestos. A nivel celular, la insulina estimula al transporte de sustratos y de iones al interior de las células, favorece la translocación de proteínas entre compartimientos celulares, regula la acción de enzimas específicas y controla la transcripción génica y traducción de mRNA. Algunos efectos de la insulina ocurren en segundos o minutos, como la activación de la glucosa y el sistema de transporte de iones así como la fosforilación o desfosforilación de enzimas específicas. Otros efectos, como aquellos que favorecen la síntesis de proteínas y regulan la transcripción génica se manifiestan a lo largo de minutos a horas. Los efectos de la insulina en la proliferación y diferenciación celulares ocurren a lo largo de días. Los efectos metabólicos como la inhibición de la lipólisis o la producción de glucosa hepática ocurren con rapidez, en unos cuantos minutos después de incrementarse las concentraciones plasmáticas de insulina; los incrementos detectables en la eliminación de la glucosa en sangre pueden tardar casi 1 h. La variabilidad en la cinética de acción de la insulina probablemente está relacionada con acceso variable a los receptores de insulina en diferentes tejidos, diferentes vías de señalización intracelular y cinética inherente de varios procesos controlados por la insulina.

Receptores de insulina. La acción de la insulina se transmite a través de un receptor tirosina cinasa, que funciona de una manera similar al receptor del factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) (Taniguchi et al., 2006). El receptor de insulina está compuesto por un dímero de subunidades α/β que son producto de un solo gen; los dímeros unidos por enlaces de disulfuro forman una glucoproteína heterotetramérica compuesta por dos subunidades α extracelulares y dos subunidades β que abarcan la membrana (fig. 43-4). El número de receptores varía desde alrededor de 40 por célula en los eritrocitos, que son relativamente insensibles a la insulina, hasta 300 000 por célula en adipocitos y hepatocitos, tipos celulares que responden con gran intensidad a dicha hormona.

Las subunidades α inhiben la actividad inherente de tirosina cinasa de las subunidades β. La unión de insulina a las subunidades α libera esta inhibición y permite la transfosforilación de una subunidad β por la otra, y la autofosforilación en sitios específicos de la región yuxtamembranosa a la cola intracelular del receptor. Hay dos variantes de corte y empalme (splice) de las subunidades α, que ocasionan que los receptores de insulina muestren comportamiento diferencial en la expresión y unión a ligandos. Además, los dímeros de receptores de insulina pueden formar complejos con los dímeros de receptores α/β de IGF-1, creando una isoforma diferente de receptores. La activación de los receptores de insulina inicia la señalización al fosforilar un grupo de proteínas intracelulares como los sustratos de receptores de insulina (IRS, insulin receptor substrates) y proteínas que contienen homología-2-Src (Shc, Src-homology-2-containing protein), dichos sustratos interactúan con efectores que amplifican y extienden la cascada de señalización que incluye MAPK y ERK que participan en la transcripción génica mediada por insulina y en el crecimiento celular.

La acción de la insulina, al menos para el transporte de glucosa, depende de la activación de la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K), que es activada por interacción con proteínas IRS y genera fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3), que regula la ubicación de actividad de varias cinasas, lo que incluye Akt, isoformas atípicas de la proteína cinasa C (PKC ζ y λ/τ) y la rapamicina en mamíferos (mTOR) (Huang y Czech, 2007). La isoforma Akt2 parece controlar pasos importantes en la captación de glucosa en músculo estriado y tejido adiposo y regula la producción de glucosa en el hígado. Los sustratos de Akt2 coordinan la translocación del transportador 4 de glucosa (GLUT4) a la membrana plasmática a través de un proceso en el que participan la remodelación de actina y otros sistemas de tráfico de membrana (Zaid et al., 2008). Pese a la participación fundamental de PI3K/Akt2 para mediar la señalización de insulina en los tejidos efectores, tal vez existan efectos adicionales mediados por receptores de insulina en los que no participan estas enzimas de manera directa. Las acciones de proteínas G pequeñas, como Rac y TC10 se han implicado en la remodelación de actina necesaria para la translocación de GLUT4.

GLUT4 se expresa en los tejidos que responden a la insulina, como músculo estriado y tejido adiposo, los cuales constituyen sitios importantes para la captación de glucosa después del consumo de alimentos. GLUT4 pertenece a una familia de transportadores 13 de glucosa en seres humanos, que comparten 12 dominios de membrana. GLUT4 sobresale entre estos transportadores como el más dependiente de estímulos aislados por insulina o por otros efectores; en estado basal, la mayor parte de GLUT4 se encuentra en el espacio intracelular; después de la activación de receptores de insulina, GLUT4 se desplaza con rapidez y en abundancia a la membrana plasmática, donde facilita el transporte de glucosa de la circulación hacia el interior de la célula. La señalización de insulina también reduce la endocitosis de GLUT4 al incrementar el tiempo de permanencia de la proteína en la membrana plasmática.

Después de la difusión facilitada al interior de las células siguiendo un gradiente de concentración, la glucosa sufre fosforilación por acción de la glucosa-6-fosfato (G6PD) por una familia de hexocinasas. La hexocinasa II se encuentra en asociación con GLUT4 en músculo estriado y cardiaco y en tejido adiposo. Al igual que GLUT4, la hexocinasa II es regulada por la insulina a través de la transcripción. G-6-P es un sustrato que puede entrar a varias vías. Puede ser isomerizado a G-1-P por acción de la fosfoglucomutasa y más tarde se almacena como glucógeno (la insulina incrementa la actividad de la glucógeno sintasa); G6PD puede entrar a la vía glucolítica (lo que da origen a la producción de ATP); G-6-P también puede entrar a la vía de pentosa-fosfato.

Homeostasis de la glucosa y diagnóstico de diabetes

Las amplias categorías de homeostasis de la glucosa se definen con base en la glucemia en ayuno con la concentración de glucosa después del consumo de glucosa por vía oral e incluyen:

• Homeostasis normal de la glucosa: glucosa plasmática en ayuno <5.6 mmol/L (100 mg/100 ml)

• Glucemia alterada en ayuno (IFG, impaired fasting glucose) 5.6 a 6.9 mmol/L (100 a 125 mg/100 ml)

• Intolerancia a la glucosa (IGT, impaired glucose tolerance): concentración de glucosa entre 7.8 y 11.1 mmol/L (140 a 199 mg/100 ml) 120 min después del consumo de 75 g de solución líquida de glucosa

• Diabetes mellitus (cuadro 43-1)

A la fecha, el diagnóstico de diabetes mellitus se basa en la correlación de las complicaciones específicas de la diabetes con una cifra de glucemia en particular, es decir, el nivel de glucemia con el cual inicia la aparición de complicaciones específicas de la diabetes, como la retinopatía. Los límites entre la homeostasis normal de la glucosa, glucemia alterada en ayuno y diabetes se describen como transiciones súbitas, pero sería mejor percibirlas como una gama continua.

Las organizaciones como la American Diabetes Association (ADA) y la Organización Mundial de la Salud (OMS) han adoptado criterios para el diagnóstico de diabetes, con base en la glucemia en ayuno, cifras de glucosa después de la administración de glucosa oral o la concentración de hemoglobina A_1C (HbA_1C; la exposición de proteínas a cifras elevadas de glucosa produce glucación no enzimática de las proteínas, lo que incluye a la hemoglobina. Así, las concentraciones de HbA_1C representan una medición de las concentraciones promedio de glucosa a las cuales ha estado expuesta la hemoglobina) (cuadro 43-1). La glucosa plasmática en ayuno es el método más utilizado por su conveniencia y bajo costo. En fechas recientes se modificaron los criterios diagnósticos (2009) para incluir a la hemoglobina A_1C (A1C) con cifras ≥6.5%. La glucemia alterada en ayuno (IFG) y la intolerancia a la glucosa (ITG), conocidas antes como prediabetes, o concentraciones de A_1C de 5.7 a 6.4% incrementan de manera notable el riesgo de progresar a diabetes tipo 2. Las cifras de A_1C de 5.7 a 6.4%, IFG e IGT no identifican al mismo grupo de individuos, pero en todos los casos se asocia con incremento en el riesgo de enfermedades cardiovasculares.

Las cuatro categorías amplias de diabetes incluyen la diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, otras formas de diabetes y la diabetes del embarazo (cuadro 43-2). Aunque la hiperglucemia es común a todas las formas de diabetes, el mecanismo patógeno de llevar a la diabetes es muy diferente. Conforme mejora la comprensión de la fisiopatología molecular de la hiperglucemia, estas categorías probablemente se subdividirán en números que representan otros tipos de diabetes.

Detección de diabetes y categorías de incremento en el riesgo de diabetes. Muchos individuos con diabetes tipo 2 cursan asintomáticos al momento del diagnóstico y éste a menudo se realiza en una glucemia de rutina en un paciente ambulatorio u hospitalizado, por razones no relacionadas con trastornos de la glucosa. La larga fase asintomática en la diabetes tipo 2 (en ocasiones de hasta un decenio) tal vez sea la causa de que hasta 50% de los individuos con diabetes tengan complicaciones relacionadas con esta enfermedad al momento del diagnóstico. Por tales razones, la ADA recomienda la detección amplia para la diabetes tipo 2 en individuos con las siguientes características:

• Mayores de 45 años de edad

• Índice de masa corporal >25 kg/m² con uno de los siguientes factores de riesgo adicionales: hipertensión, bajas concentraciones de lipoproteínas de alta densidad, antecedentes familiares de diabetes tipo 2, grupo étnico de alto riesgo (estadounidenses de raza negra, latinos, indios estadounidenses, descendientes de asiáticos y habitantes de las islas del Pacífico), pruebas de glucosa anormales (IFG, IGT, A_1C de 5.7 a 6.4%), enfermedad cardiovascular y mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos o que han tenido un hijo, cromosómico.

El diagnóstico temprano y el tratamiento de la diabetes tipo 2 debe retrasar la aparición de complicaciones relacionadas con el trastorno y reduce la carga de la enfermedad. Muchas personas podrían pensar que el inicio precoz del tratamiento puede alterar la evolución natural de la enfermedad, pero se carece de pruebas concluyentes para apoyar esta hipótesis. Asimismo, se debe proporcionar información a las personas que están en mayor riesgo de desarrollar diabetes y alentarlos a tomar medidas para frenar la progresión de esta enfermedad. Son eficaces varias intervenciones, lo que incluye fármacos y modificaciones en el estilo de vida. No se recomienda la detección para la diabetes tipo 1.

Patogenia de la diabetes tipo 1. La diabetes tipo 1 representa 5 a 10% de los casos de diabetes y es consecuencia de la destrucción autoinmunitaria de las células β de los islotes, lo que produce deficiencia total o casi total de insulina (von Herrath et al., 2007). La terminología previa incluyó diabetes mellitus de inicio en la juventud o diabetes mellitus dependiente de insulina. De forma tradicional se consideraba como una enfermedad de niños y adolescentes, pero la diabetes tipo 1 como consecuencia de destrucción autoinmunitaria de las células β puede ocurrir a cualquier edad. De hecho, en algunos reportes, más de una tercera parte de los individuos desarrolla diabetes tipo 1 después de la adolescencia. Los individuos con diabetes tipo 1 y sus familiares tienen un incremento en la prevalencia de enfermedades autoinmunitarias como insuficiencia suprarrenal autoinmunitaria (enfermedad de Addison), enfermedad tiroidea autoinmunitaria (enfermedades de Graves y de Hashimoto), anemia perniciosa, vitiligo y esprue celiaco.

La concordancia de diabetes tipo 1 en mellizos idénticos es de 40 a 60%, lo que indica un componente genético significativo. El principal riesgo genético (40 a 50%) lo confieren los genes de HLA clase II que codifican HLA-DR y HLA-DQ (y tal vez otros genes con locus HLA). Los estudios de asociación con posibles genes y estudios recientes de asociaciones genómicas amplias han identificado más de 20 loci adicionales que confieren susceptibilidad genética a la diabetes tipo 1 (INS, PTPN22, CTLA4 e IL2RA, entre otros) (Concannon et al., 2009). Sin embargo, está claro que existe una interacción crítica de la genética y el medio ambiente o agentes infecciosos. La mayor parte de los individuos con diabetes tipo 1 (alrededor de 75%) no tienen antecedentes familiares de este trastorno y los genes que confieren susceptibilidad génica se encuentran en una fracción significativa de la población no diabética.

Los individuos con susceptibilidad genética parecen tener un número o masa normal de células β hasta el desarrollo de autoinmunidad dirigida contra las células β, con lo que inicia la pérdida de las mismas. La primera anomalía fisiológica detectable en sujetos es la pérdida de la primera fase de la secreción de insulina estimulada por glucosa. Antes de esto, pueden detectarse autoanticuerpos contra células de los islotes en suero (autoantígenos conocidos incluyen la insulina, glutamato descarboxilasa, proteína tirosina fosfatasa IA-2[ICA-512], y transportador de cinc 8 [SLC30A8]). Se desconoce el estímulo desencadenante para el proceso autoinmunitario, pero predomina la exposición al virus (enterovirus, etc.) u otros agentes ambientales ubicuos. Los estudios histopatológicos de páncreas humanos durante el periodo prediabético y al momento de la presentación son bastante limitados, pero modelos en animales de diabetes tipo 1 muestran infiltrados de linfocitos T con predominio de células CD8+ (insulitis). La destrucción de células β es mediada por inmunidad celular, y también hay evidencia de que las células infiltrativas producen agentes inflamatorios locales como TNF-α, IFN-γ e IL-1, todos los cuales pueden ocasionar la muerte de las células β. La destrucción de estas últimas ocurre en un periodo de meses o años y cuando se destruyen más de 80%, sobreviene hiperglucemia y se establece el diagnóstico clínico de diabetes tipo 1. En ocasiones la presentación clínica de la diabetes tipo 1 es con una enfermedad simultánea (síndrome viral) y esto puede ocasionar cetoacidosis diabética; en otras ocasiones, los síntomas típicos de diabetes llevan al diagnóstico. La mayor parte de los pacientes reportan varias semanas de poliuria y polidipsia, fatiga y pérdida de peso significativa y a menudo súbita. Algunos adultos con aspecto fenotípico de diabetes tipo 2 (obesos, que no requieren insulina al inicio) tienen autoanticuerpos contra las células de los islotes, lo que sugiere destrucción de células β mediada por mecanismos autoinmunitarios y se diagnostican como diabetes autoinmunitaria de expresión latente del adulto (LADA, latent-autoimmune diabetes of adults).

Patogenia de la diabetes tipo 2. La patogenia de la diabetes mellitus tipo 2 es compleja y la enfermedad se percibe mejor como un síndrome heterogéneo de alteración de la homeostasis de la glucosa, relacionada con alteración de la secreción de insulina y de su acción (Das y Elbein, 2006; Doria et al., 2008; Taylor, 2008). El sobrepeso o la obesidad se correlacionan a menudo con la diabetes tipo 2 y ocurre en casi 80% de los individuos afectados. El incremento en la acumulación de lípidos en depósitos en el abdomen, células de músculo estriado y hepatocitos se ha relacionado con algunos de los trastornos comunes. Para la gran mayoría de personas que desarrollan diabetes tipo 2 no existe un incidente desencadenante, sino que más bien el trastorno se desarrolla a lo largo de varios años con la progresión a través de las etapas diabéticas que podrían identificarse.

En términos simples, la diabetes tipo 2 aparece cuando existe una acción insuficiente de la insulina para mantener concentraciones de glucosa plasmática en el intervalo normal. La acción de la insulina es el efecto compuesto de las concentraciones de insulina plasmática (que depende de la función de las células β de los islotes) y la sensibilidad de la insulina de los tejidos efectores (hígado, músculo estriado y tejido adiposo). Estos sitios de regulación se afectan en grado variable en pacientes con diabetes tipo 2 (fig. 43-5).

La diabetes mellitus tipo 2 tiene un componente genético fuerte (Das y Elbein, 2006; Grant et al., 2009). Es un trastorno hereditario con un incremento en el riesgo relativo de la enfermedad de cuatro veces para personas que tienen padres o hermanos diabéticos, con aumento de seis veces si ambos padres tienen diabetes tipo 2. Compatible con esto, las tasas de concordancia de diabetes en mellizos monocigotos son de dos a tres veces en comparación con las observadas en mellizos dicigotos. Con base en el análisis de asociación, las investigaciones de posibles genes y los estudios de asociación amplia de genoma, la diabetes tipo 2 parece ser una enfermedad compleja, multigénica, con muchos loci de susceptibilidad que contribuyen al fenotipo final. Aunque se han identificado más de 20 loci genéticos con asociación clara con diabetes tipo 2, la contribución de cada uno de éstos es relativamente pequeña. El locus genético con el mayor riesgo relativo es el factor de transcripción TCF7L2. Cabe hacer notar que la mayor parte de los genes asociados a la fecha con diabetes tipo 2 tienen una conexión relevante con la función de las células β, con pocas acciones vinculadas con la acción de la insulina en las células efectoras.

Alteración de la función de las células β. En personas con diabetes tipo 2, se afecta la sensibilidad de las células β a la glucosa, y hay pérdida de la capacidad de respuesta a otros estímulos como hormonas gastrointestinales insulinaotróficas y señalización neural. Esto da origen a secreción tardía de cantidades insuficientes de insulina, lo que permite el incremento espectacular de las concentraciones de glucosa en sangre después de los alimentos, así como la incapacidad para restringir la liberación de glucosa en ayuno. Además de los defectos en las propiedades funcionales de las células β, la masa absoluta de estas células se encuentra reducida en individuos con diabetes tipo 2. Se calcula que las personas en etapas iniciales con diabetes tipo 2 tienen casi 50% del número normal de células β (Butler et al., 2003). Este déficit es consecuencia de la pérdida gradual de la masa de tales células con el paso del tiempo, tal vez relacionado con los efectos tóxicos de la hiperglucemia. La reducción progresiva de la masa de células β y de su función explica la evolución natural de la diabetes tipo 2 en la mayor parte de diabéticos quienes requieren incremento gradual del tratamiento para mantener las concentraciones normales de glucosa.

Las personas con diabetes tipo 2 con frecuencia tienen aumento en las concentraciones de insulina en ayuno. Esto no refleja incremento de la función de las células β, sino que es consecuencia de las altas concentraciones de glucosa en ayuno y de la resistencia a insulina. Otros factores que contribuyen a las concentraciones aparentemente elevadas de insulina en etapas tempranas de la evolución es la presencia de incremento en las cantidades de proinsulina. Esta última es precursora de la insulina y se procesa de manera ineficaz en los islotes pancreáticos de los individuos diabéticos. Las personas sanas tienen un total de 2 a 4% de insulina total circulante en forma de proinsulina, mientras que los pacientes con diabetes tipo 2 tienen un incremento de 10 a 20% en las concentraciones plasmáticas de insulina medibles en esta forma. La proinsulina tiene un efecto considerablemente menor para reducir la glucosa sanguínea en comparación con la insulina.

Resistencia la insulina. La sensibilidad a la insulina es un parámetro cuantificable que se mide como la cantidad de glucosa eliminada de la sangre en respuesta a una dosis de insulina. La incapacidad de la insulina en cantidades normales para desencadenar la respuesta esperada se denomina resistencia a la insulina. Es un término relativo porque existe variabilidad inherente en la sensibilidad a la insulina entre las células, tejidos e individuos. La sensibilidad a la insulina se afecta por muchos factores, lo que incluye la edad, peso corporal, nivel de actividad física, enfermedades y fármacos. Además, con el paso del tiempo, dicha sensibilidad varía en individuos y en sujetos de diferentes grupos o poblaciones, incluso en personas sanas adultas. Así, la resistencia a la insulina es una designación relativa que tiene importancia patológica considerable porque las personas con diabetes tipo 2 o intolerancia a la glucosa tienen menor respuesta a la insulina y pueden diferenciarse de grupos con tolerancia normal a la glucosa.

Los tejidos con mayor respuesta a la insulina incluyen al músculo estriado, tejido adiposo e hígado. La resistencia a la insulina en el músculo y tejido adiposo por lo general se caracteriza por disminución de transporte de glucosa desde la circulación. La resistencia hepática a la insulina por lo general se refiere a una menor capacidad de la insulina para suprimir la producción de glucosa. La resistencia a la insulina en adipocitos incrementa las tasas de lipólisis y la liberación de ácidos grasos hacia la circulación, lo que puede contribuir a la resistencia a la insulina en hígado, músculo y a la aparición de esteatosis hepática y dislipidemias. En términos generales, la participación de la obesidad como causa de la diabetes tipo 2 se relaciona con la resistencia a la insulina en músculo estriado e hígado que se acompaña de incremento en el almacenamiento de lípidos, en particular en depósitos adiposos específicos. La sensibilidad de seres humanos a los efectos de la administración de insulina tiene relación inversa con la cantidad de grasa almacenada en la cavidad abdominal; mayor adiposidad visceral ocasiona más resistencia a la insulina (Kahn, 2003). De la misma forma, la grasa en el interior de tejido muscular y hepatocitos, ambas relacionadas con obesidad, tienen un vínculo fuerte con la resistencia a la insulina. Los lípidos intracelulares o sus productos secundarios pueden tener efectos directos para impedir la señalización de insulina (Savage et al., 2007). El incremento en las acumulaciones de tejido adiposo, visceral o de otro tipo a menudo se ven infiltradas con macrófagos y pueden volverse un sitio de inflamación crónica. Las adipocitocinas secretadas por los adipocitos y por células inmunitarias, que incluyen TNF-α, IL-6, resistina y proteína 4 transportadora de nitinol pueden causar resistencia sistémica a la insulina. Dicha resistencia es más intensa en diabéticos tipo 2, obesos, que tienen mayores reducciones en la captación de glucosa estimulada por insulina en músculo estriado y tasas relativamente bajas de metabolismo no oxidativo de la glucosa (síntesis de glucógeno) y alteración de la supresión de la producción de glucosa hepática y lipólisis en adipocitos, pese a que a menudo se encuentran elevadas las concentraciones de insulina.

Otra variable importante para determinar la sensibilidad a la insulina es el nivel de actividad. Las personas sedentarias son más resistentes a la insulina que aquellas que tienen actividad; el entrenamiento físico puede mejorar la sensibilidad a la insulina. La actividad física puede reducir el riesgo de desarrollar diabetes y mejora el control glucémico en personas con diabetes (Crandall et al., 2008). La resistencia a la insulina es más común en ancianos; en las poblaciones la sensibilidad a la insulina disminuye en forma lineal con la edad. Las personas de edad avanzada tienden a realizar menor actividad física, lo que contribuye a la resistencia a la insulina. Además, conforme el individuo envejece hay disminución de la masa muscular e incremento en la masa adiposa, con aumento en el porcentaje de grasa almacenada en la cavidad abdominal.

A nivel celular, la resistencia a la insulina incluye aplanamiento de los pasos en la cascada del receptor de tirosina cinasa de insulina para la translocación de transportadores GLUT4, pero aún no se han definido por completo los mecanismos moleculares. Se han descubierto más de 75 mutaciones diferentes en el receptor de insulina, la mayor parte de las cuales causan alteración significativa en la acción de la insulina. Tales mutaciones afectan el número de receptores de insulina, su desplazamiento desde y hacia la membrana plasmática, la unión y fosforilación. Las mutaciones que incluyen dominios de fijación de insulina de la cadena α extracelular causan los síntomas más graves, pero variantes específicas en las porciones intracelulares del receptor también pueden causar resistencia grave a la insulina. Sin embargo, la mayor parte de la resistencia a dicha hormona, relacionada con obesidad y diabetes tipo 2 no se debe a anomalías en el receptor de insulina. Una característica fundamental de las formas más comunes de resistencia a la insulina es el incremento de la fosforilación de serina, más que de tirosina, en el receptor de insulina y en las proteínas IRS, con inhibición de su activación y señalización. Este proceso es mediado por proteínas cinasas de serina/treonina, que responden al incremento del flujo intracelular de ácidos grasos, productos lipídicos específicos, en particular diacilglicerol y ceramida, mediadores inflamatorios como TNF-α y tensión sobre el retículo endoplásmico. Además, el hiperinsulinismo crónico, que típicamente se correlaciona con la resistencia a la insulina, parece incrementar el catabolismo proteínico de IRS. Se sabe que la sensibilidad a la insulina se encuentra bajo control genético, pero se desconoce si los individuos con resistencia a la insulina tienen mutaciones en componentes específicos de la cascada de señalización de insulina o bien si tienen complementos de efectores de señalización que operan en un intervalo normal o bajo. Sin importar el mecanismo, es aparente que la resistencia a la insulina tiene predisposición familiar y es un factor de riesgo importante para el desarrollo de diabetes.

Trastornos en la regulación del metabolismo hepático de glucosa. En la diabetes tipo 2, la producción de glucosa por el hígado es excesiva en ayuno y se suprime de manera inadecuada después del consumo de alimentos. Hay componentes clave para el perfil glucémico anormal en individuos diabéticos, quienes tienen incremento en las concentraciones de glucosa en el estado que le sigue a la absorción de alimentos y se acentúa en el periodo posprandial. La secreción anormal de hormonas en los islotes pancreáticos, tanto cantidades insuficientes de insulina como glucagon excesivo, explican una porción significativa de la alteración en el metabolismo hepático de glucosa en individuos con diabetes tipo 2. El incremento en las concentraciones de glucagon, en especial en combinación con la resistencia a la insulina, pueden ocasionar gluconeogénesis hepática excesiva, glucogenólisis y concentraciones anormalmente elevadas de glucosa en ayuno.

El hígado también es resistente a la acción de la insulina en individuos con diabetes tipo 2. Esto contribuye a disminución de la potencia de la insulina para suprimir la producción hepática de glucosa y favorecer la captación de glucosa hepática y la síntesis de glucógeno después de los alimentos. Pese a los efectos un tanto ineficaces de la insulina sobre el metabolismo hepático de la glucosa, se conservan los efectos lipógenos de la insulina en el hígado e incluso se acentúan con el hiperinsulinismo en ayuno, lo que contribuye a la esteatosis hepática y empeoramiento de la resistencia a la insulina.

Patogenia de otras formas de diabetes. Las mutaciones en genes fundamentales, que participan en la homeostasis de la glucosa causan diabetes monogénica, que se hereda con patrón autosómico dominante. Éstas se incluyen en dos categorías amplias: diabetes de inicio en el periodo neonatal inmediato (menos de seis meses de edad) y diabetes en niños o en adultos (Murphy et al., 2008; Vaxillaire y Froguel, 2008). Algunas formas de diabetes neonatal son causadas por mutaciones en el receptor de sulfonilureas o en el conducto de K⁺ rectificador de la entrada y mutaciones en el gen de la insulina. La diabetes monogénica después del primer año de vida puede ser similar, desde el punto de vista clínico, a la diabetes tipo 1 o tipo 2. En otros casos, los individuos jóvenes (adolescentes y adultos jóvenes) pueden tener formas monogénicas de diabetes, conocidas como diabetes hereditaria juvenil de tipo 2 (MODY, maturity onset diabetes of the young). Desde el punto de vista del fenotipo, estos individuos no son obesos y no tienen resistencia a la insulina o bien al principio pudieron haber cursado con hiperglucemia leve. Las causas más comunes son mutaciones, en factores de transcripción enriquecidos de los islotes o en la glucocinasa (véase la revisión de mecanismos moleculares de la secreción de insulina; cuadro 43-2 y figura 43-3). La mayor parte de los individuos con MODY reciben tratamiento similar al de aquellos con diabetes tipo 2. Las sulfonilureas pueden ser en particular eficaces en individuos con MODY-3 o en diabetes neonatal causada por una mutación en el complejo de conductos de K_ATP.

La diabetes también puede ser consecuencia de otros procesos patológicos como acromegalia y enfermedad de Cushing (cuadro 43-2). Varios medicamentos favorecen la hiperglucemia u ocasionan diabetes al alterar la secreción de insulina o la acción de la misma (cuadro 43-3). Los más sobresalientes incluyen asparaginasa, glucocorticoides, pentamidina, ácido nicotínico, interferón α, inhibidores de la proteasa y en particular, los antipsicóticos atípicos (cap. 16).

Epidemiología de la diabetes. En todo el mundo se está incrementando el número de individuos con diabetes. Aunque la tasa anual de diabetes tipo 1 aumentó poco en el último decenio, el incremento en la frecuencia de diabetes tipo 2 ha sido espectacular. En Estados Unidos se ven afectados 7 a 10% de los adultos y hasta tres veces más de esa cantidad se encuentra en riesgo. Existe una variabilidad étnica clara en la prevalencia de diabetes tipo 2. En los adultos que viven en Estados Unidos, hay un espectro de prevalencia en estadounidenses nativos (15%), latinoamericanos (12%) y estadounidenses descendientes de africanos (12%) con las tasas más altas en comparación con aquellos que son descendientes de europeos (8%). La tendencia al alta en países industrializados ha mostrado comportamientos similares en muchos países, por lo que hoy en día hay una alarma creciente por las tasas de diabetes tipo 2 en todo el mundo. Son más notables en China, India y otros países del Lejano Oriente, donde la enfermedad era muy poco común (Chan et al., 2009). Se predice que el gran incremento en el número de personas con diabetes ocurre en regiones o países con economías en desarrollo. El incremento paralelo en las tasas de obesidad y las modificaciones en la dieta y actividad parecen ser los principales factores en este notable incremento en la diabetes.

Complicaciones relacionadas con la diabetes. La diabetes puede causar trastornos metabólicos o complicaciones agudas, como trastornos metabólicos que ponen en riesgo la vida, lo que incluye cetoacidosis diabética y estado hiperosmolar hiperglucémico. Tales afecciones requieren hospitalización para la administración de insulina, rehidratación con soluciones intravenosas y vigilancia cuidadosa de electrólitos y parámetros metabólicos. Se han descrito complicaciones crónicas de la diabetes en todas las formas de la enfermedad y a menudo se dividen en complicaciones microvasculares y macrovasculares. Las complicaciones microvasculares ocurren sólo en individuos con diabetes, mientras que las macrovasculares se presentan más a menudo en individuos con diabetes, pero no son específicas de ésta. Las complicaciones microvasculares más comunes incluyen retinopatía, nefropatía y neuropatía. Las complicaciones macrovasculares se refieren al incremento de eventos relacionados con arterioesclerosis, infarto miocárdico y apoplejía. El tratamiento farmacológico de las complicaciones relacionadas con la diabetes se revisa en otras secciones de esta obra (caps. 25, 28, 31, 64).

En Estados Unidos la diabetes es la principal causa de ceguera en adultos y la razón principal para la insuficiencia renal que requiere diálisis o trasplante de riñón además de ser causa más importante de amputación de las extremidades inferiores de causa no traumática. Por fortuna, la mayor parte de las complicaciones relacionadas con la diabetes pueden prevenirse, retrasarse o reducirse con la casi normalización de la glucemia en forma consistente. No se conoce con precisión la forma en que la hiperglucemia crónica produce estas complicaciones. Para las complicaciones microvasculares las hipótesis actuales establecen que la hiperglucemia ocasiona productos terminales de la glucosilación avanzada (AGE, advanced glycosylation end products), incremento del metabolismo de la glucosa a través de la vía de sorbitol y mayor formación de diacilglicerol, lo que ocasiona activación de PKA e incremento del flujo a través de la vía de hexosamina. Los factores de crecimiento como el factor α de crecimiento del endotelio vascular puede participar en la retinopatía diabética y TGF-β en la nefropatía diabética.

Tratamiento de la diabetes

Objetivos del tratamiento. Los objetivos del tratamiento para la diabetes son aliviar los síntomas relacionados con la hiperglucemia (fatiga, poliuria, etc.) y prevenir o reducir las complicaciones agudas y crónicas de la diabetes. El logro de los objetivos requiere un tratamiento multidisciplinario (médicos, enfermeras educadoras, personal de farmacia) con experiencia en farmacología, nutrición y educación del paciente. En el plan terapéutico es fundamental que el paciente participe en forma activa en la atención de su diabetes.

Se valora el control glucémico al utilizar mecanismos para medición a corto plazo (medición de la glucosa en sangre por el propio paciente) y mediciones a largo plazo (A_1C, fructosamina). Utilizando las mediciones de glucosa en sangre capilar, el paciente valora su concentración de glucosa en forma regular (en ayuno, antes del consumo de alimentos, en el periodo posprandial) y reporta las cifras al equipo para control de la diabetes. La hemoglobina A_1C refleja el control glucémico en los tres meses previos; la albúmina glucosilada (fructosamina) mide el control glucémico en los últimos dos meses.

Los métodos para la atención de la diabetes en ocasiones se denominan insulina terapia intensiva, control intensivo de la glucemia y control estricto. Este capítulo utiliza el término atención amplia del diabético para describir el tratamiento óptimo, lo que incluye más que el control de la glucosa y comprende el tratamiento intensivo de anomalías en la presión arterial, en las concentraciones de lípidos así como la detección y tratamiento de las complicaciones relacionadas con la diabetes (fig. 43-6). En el cuadro 43-4 se muestran las recomendaciones de la ADA como objetivos terapéuticos para la atención amplia del diabético para la glucosa, presión arterial y lípidos (Brunzell et al., 2008). La mejoría en el control glucémico reduce las complicaciones cuando se inician en etapas relativamente tempranas de la evolución de la diabetes tipo 1 y tipo 2 pero la reducción muy intensiva de la glucosa (con cifras de HbA_1C cercanas a 6.0) no ha mostrado beneficios en individuos con diabetes tipo 2 y enfermedad ateroesclerótica (Duckworth et al., 2009; Holman et al., 2008; Skyler et al., 2009). Al final de este capítulo se presenta un resumen de los fármacos para el tratamiento de la diabetes (cuadro 43-9).

Aspectos no farmacológicos del tratamiento de la diabetes. Los pacientes con diabetes deben ser educados con respecto a nutrición, ejercicio y fármacos dirigidos a reducir la glucosa plasmática. Es de gran importancia la participación de educadores certificados y de personal sanitario (enfermera, nutricionista o personal de farmacia) especializados en educación de pacientes. En términos del régimen alimentario, la ADA utiliza el término tratamiento médico nutricional para describir el régimen alimentario que coordina el consumo de calorías y otros aspectos de la diabetes como fármacos y ejercicio. En la diabetes tipo 1 es de gran importancia equilibrar el consumo de calorías con la dosis de insulina. En la diabetes tipo 2 la dieta se dirige a perder peso, disminuir la presión arterial y el riesgo de ateroesclerosis. El ejercicio proporciona múltiples beneficios para pacientes con diabetes, pero la dosificación del tratamiento hipoglucemiante puede requerir ajuste para evitar la hipoglucemia relacionada con el ejercicio.

Además de las modificaciones en el estilo de vida, los principales métodos no farmacológicos incluyen descenso de la progresión del metabolismo normal de la glucosa con cirugía bariátrica (Sjostrom et al., 2004). Varios procedimientos, lo que incluye la colocación de bandas gástricas, derivación gástrica y derivación biliopancreática mejoran la tolerancia a la glucosa y previenen o corrigen la diabetes tipo 2.

Tratamiento con insulina

La insulina es la base para el tratamiento de casi todos los individuos con diabetes tipo 1 y muchos de los individuos con diabetes tipo 2; puede administrarse por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. El tratamiento a largo plazo depende principalmente de inyecciones subcutáneas. La administración subcutánea de insulina difiere de la secreción fisiológica de la hormona en dos formas principales:

• La cinética de absorción no reproduce el incremento rápido y disminución de la insulina endógena en respuesta a la administración de glucosa después de la administración oral o intravenosa.

• La insulina inyectada se administra a la circulación periférica en lugar de liberarse hacia la circulación portal. Así, la proporción de insulina portal/periférica no es fisiológica y esto puede alterar la influencia de la insulina en el metabolismo hepático.

No obstante, la insulina suministrada a la circulación periférica puede causar glucemia normal o casi normal.

Historia. El descubrimiento de la insulina tiene una historia dramática. El descubrimiento se atribuye a Frederick Banting, Charles Best, J.J.R. Macleod, y J.B. Collip en la University of Toronto, pero otras personas proporcionaron observaciones y técnicas importantes que hicieron esto posible (Bliss, 2005). En 1869, un estudiante alemán de medicina, Paul Langerhans, observó que el páncreas contenía dos grupos diferentes de células: las células acinares que secretan enzimas digestivas y células que se encontraban agrupadas en islotes, lo que sugería que tenían una segunda función. La evidencia directa de esta función llegó en 1889, cuando Minkowski y von Mering mostraron que los perros sometidos a pancreatectomía tenían un síndrome similar a la diabetes mellitus de los seres humanos. Más tarde, se realizaron numerosos intentos para extraer la sustancia pancreática causante de la regulación de la glucosa sanguínea. Entre 1903 y 1909, el fisiólogo rumano Nicolas Paulesco encontró que las inyecciones de extractos pancreáticos reducían las concentraciones de azúcar y cetonas en orina en perros diabéticos y publicaron los resultados que claramente indicaban el aislamiento de un compuesto que reducía las concentraciones de glucosa. La importancia de estos resultados se identificó sólo unos cuantos años más tarde.

Sin el conocimiento de gran parte de este trabajo, Frederick Banting, un cirujano canadiense joven convenció a J.J.R. Macleod, profesor de fisiología de Toronto, que le permitiera el acceso a su laboratorio para investigar el principio antidiabético del páncreas. Banting inició su trabajo con la suposición de que los islotes del páncreas secretaban una hormona hipoglucemiante que era destruida por la digestión proteolítica antes o durante la extracción. Junto con Charles Best, un estudiante de medicina de cuarto año, intentó superar el problema al ligar los conductos pancreáticos de forma que se produjera la degeneración del tejido acinar, dejando sin alteración los islotes. Utilizando procedimientos de extracción con ácido y etanol, Banting y Best obtuvieron un aislado pancreático que reducía las concentraciones de glucosa en perros diabéticos. Bajo la guía de Macleod, Banting y Best recibieron ayuda de J.B. Collip, un químico con experiencia en extracción y purificación de adrenalina. El primer paciente en recibir el extracto activo fue Leonard Thompson, de 14 años de edad. Él acudió al Toronto General Hospital con concentraciones de glucosa de 500 mg/100 ml (28 mmol). Pese a un control estricto de su régimen alimentario (450 kcal/día) continuó eliminando grandes cantidades de glucosa y, sin la administración de insulina, probablemente hubiera fallecido en unos cuantos meses. La administración de extractos pancreáticos redujo las concentraciones plasmáticas y excreción urinaria de glucosa y el paciente mostró mejoría clínica notable. El tratamiento de sustitución con la hormona de reciente descubrimiento, la insulina, había interrumpido lo que de otra forma hubiera sido un trastorno metabólico letal. Finalmente se obtuvieron extractos estables y muy pronto pacientes de varias partes de Estados Unidos recibieron tratamiento con insulina de origen porcino y bovino. El primero de varios premios Nobel relacionados con la insulina fue recibido por Banting y Macleod en 1923. Sobrevino un gran furor inmediatamente después y Banting anunció que compartiría su premio con Best; Macleod hizo lo mismo con Collip (Bliss, 2005). Frederick Sanger estableció la secuencia de aminoácidos de la insulina y recibió el Premio Nobel en 1958. Dorothy Hodgkin (Premio Nobel de química en 1964) y sus colaboradores describieron la estructura tridimensional de la insulina. La insulina fue la hormona por la cual Yalow y Berson desarrollaron el primer radioinmunoanálisis, que fue reconocido con el Premio Nobel en 1977.

Preparaciones y química de la insulina. La insulina humana, producida por tecnología de DNA recombinante, es soluble en solución acuosa. La mayor parte de las preparaciones se encuentran con pH neutro, lo que mejora la estabilidad y permite el almacenamiento a corto plazo a temperatura ambiental. Poco después de su descubrimiento en 1921, los pacientes recibieron tratamiento con preparados de insulina obtenidos de extractos pancreáticos porcinos o bovinos, conducta que persistió por más de 70 años. Con el advenimiento de insulina humana, ya no se producen las insulinas porcina y bovina. Ya no se encuentran disponibles otras preparaciones de insulina que durante algún tiempo tuvieron uso amplio, como las insulinas lenta, ultralenta y cinc protamina.

Las dosis y concentraciones de las preparaciones de insulina de uso clínico se expresan en UI (Unidades Internacionales). Esta tradición proviene de cuando las preparaciones de hormona eran impuras y las concentraciones de hormonas se estandarizaban con bioanálisis. Una unidad de insulina se definía como la cantidad necesaria para reducir la concentración de glucosa de un conejo en ayuno a 45 mg/100 ml (2.5 mmol). Las preparaciones comerciales de insulina se presentan en solución o suspensión con concentración de 100 unidades/ml, lo que corresponde a casi 3.6 mg de insulina/ml (0.6 mmol) y se denomina U-100. La insulina también se encuentra disponible en una solución más concentrada (500 unidades/ml o U-500) para pacientes resistentes a la hormona. En el pasado se disponía de otras concentraciones de insulina como U-40. Se han realizado pruebas con otras preparaciones de insulina, como la insulina inhalada o proinsulina humana inyectada, pero no tuvieron utilidad clínica o bien se utilizaron sólo por periodos breves. Se están realizando trabajos para desarrollar métodos de administración que no impliquen inyecciones.

Formulaciones de insulina. Las preparaciones de insulina se clasifican con base en su duración: de acción corta y de acción prolongada (cuadro 43-5). En la categoría de acción corta, se diferencian la insulina de acción muy rápida (aspártica, glulisina, lispro) de la insulina regular. De la misma forma, algunos diferencian las preparaciones de acción prolongada (detemir, glargina) de la insulina NPH. Se utilizan dos métodos para modificar la absorción y farmacocinética de insulina. El primer método, que se ha utilizado por más de 70 años para alterar el perfil de absorción de la insulina se basaba en preparaciones que reducían la absorción después de la inyección subcutánea. El segundo método consistía en alterar la secuencia de aminoácidos o la estructura proteínica de la insulina humana de forma tal que conservara su capacidad para unirse al receptor de insulina, pero su comportamiento en solución o después de la inyección se aceleraba o se prolongaba en comparación con la insulina regular o natural (fig. 43-7).

Debe hacerse énfasis en la amplia variabilidad en la cinética de la acción de la insulina entre individuos, e incluso en el mismo individuo. El tiempo para alcanzar el máximo efecto hipoglucemiante y las máximas concentraciones de insulina pueden variar en 50%. Esta variabilidad se debe, al menos en parte, a las grandes variaciones en la velocidad de absorción subcutánea.

Insulina regular de acción corta. Las moléculas de insulina natural o regular se asocian con hexámeros en solución acuosa a pH neutro y esta agregación reduce la absorción después de la inyección subcutánea. Debe inyectarse insulina regular 30 a 45 min antes de los alimentos. También puede administrarse insulina regular por vía intravenosa o intramuscular.

Análogos de insulina de acción corta. El principal avance en el tratamiento con insulina es el desarrollo de análogos de insulina de acción corta que conservan la configuración monomérica a dimérica (figs. 43-7 y 43-8; cuadro 43-5). Estos análogos se absorben con mayor rapidez de sitios subcutáneos que la insulina regular. En consecuencia, hay un incremento más rápido en las concentraciones plasmáticas de insulina en las respuestas iniciales. Los análogos de insulina deben inyectarse menos de 15 min antes de los alimentos.

La insulina lispro es idéntica a la insulina humana con excepción de las posiciones B28 y B29, donde se ha invertido la secuencia de dos residuos para equipararla con la secuencia en IGF-1 (que no tiende a agruparse). Al igual que la insulina regular, la insulina lispro se encuentra en forma de hexámero en las preparaciones disponibles en el comercio. A diferencia de la insulina regular, la insulina lispro se disocia en monómeros de manera casi instantánea después de la inyección. Esta propiedad ocasiona la absorción rápida que la caracteriza y duración de acción más breve en comparación con la insulina regular. Han surgido dos ventajas terapéuticas con la insulina lispro en comparación con la insulina regular. En primer lugar, se reduce la prevalencia de hipoglucemia con la insulina lispro; en segundo lugar se logra una mejoría pequeña, pero significativa en el control de la glucosa, valorada con HbA_1C (0.3 a 0.5%).

La insulina aspártica se forma con la sustitución de prolina en B28 con ácido aspártico, lo que reduce la agregación en un grado similar al de la insulina lispro. Al igual que esta última, la insulina aspártica se disocia con rapidez en monómeros poco después de la inyección. La comparación de una sola dosis subcutánea de insulina lispro y aspártica en un grupo de individuos con diabetes tipo 1 reveló perfiles similares en las concentraciones de insulina plasmática. En estudios clínicos, las insulinas aspártica y lispro tienen efectos similares en el control de la glucosa y frecuencia de hipoglucemia, con tasas bajas de hipoglucemia nocturna en comparación con la insulina regular.

La insulina glulisina se forma con la sustitución de ácido glutámico por glicina en B29 y la sustitución de asparagina con lisina en B23; estas sustituciones ocasionan reducción en la agregación, con disolución rápida en monómeros activos. El perfil de tiempo-acción de la insulina glulisina es similar al de la insulina aspártica e insulina lispro. Al igual que la insulina aspártica, la insulina glulisina se aprobó en Estados Unidos para su uso en bombas de inyección continua subcutánea de insulina (CSII, continuous subcutaneous insulin infusion).

Insulina de acción prolongada. La insulina neutral protamina hagedorn (NPH; insulina isophana) es una suspensión de complejos de insulina natural con cinc y protamina en un amortiguador de fosfato. Esto produce una solución turbia o blanquecina, a diferencia del aspecto claro de las otras soluciones de insulina. En esta formulación la insulina se disuelve de manera más gradual cuando se inyecta por vía subcutánea y por tanto su duración de acción es prolongada. La insulina NPH por lo general se administra una vez al día (al ir a la cama por la noche) o dos veces al día en combinación con insulina de acción corta. En pacientes con diabetes tipo 2, la insulina de acción prolongada a menudo se administra al ir a la cama por la noche para ayudar a normalizar las concentraciones de glucosa en ayuno. Cabe hacer notar que el uso de insulina basal de acción prolongada sola no controla las elevaciones posprandiales de glucosa en individuos diabéticos con deficiencia de insulina de tipo 1 o 2.

La insulina glargina es un análogo de insulina humana de acción prolongada que se produce con dos alteraciones de la insulina humana. Se añaden dos residuos de arginina en el extremo carboxilo terminal de la cadena B y una molécula de asparagina en posición 21 en la cadena A se sustituye con glicina. La insulina glargina es una solución clara con pH de 4.0 que estabiliza los hexámeros de insulina. Cuando se inyecta en el pH neutro del tejido subcutáneo, ocurre agregación ocasionando absorción prolongada, pero predecible desde el sitio de inyección. Debido al pH ácido de la insulina glargina, no puede mezclarse con preparaciones de insulina de acción corta (como insulina regular, aspártica o lispro) que se preparan con un pH neutro.

En estudios clínicos la insulina glargina ha mantenido un perfil de absorción uniforme y proporciona una mejor protección de insulina por 24 h con una dosis al día en comparación con la insulina NPH. La evidencia disponible de estudios clínicos también sugiere que la insulina glargina tiene menos riesgo de hipoglucemia, en particular por las noches, en comparación con la insulina NPH. La insulina glargina puede administrarse en cualquier momento del día con eficacia equivalente y no se acumula después de varias inyecciones. También se ha demostrado en estudios clínicos que la insulina glargina normaliza las concentraciones de glucosa en ayuno, después de la administración, una vez al día en individuos con diabetes tipo 2. En ocasiones puede ser necesario dividir la dosis de insulina glargina en pacientes con diabetes tipo 1 muy sensibles a la insulina, a fin de lograr concentraciones de glucosa (basales) en ayuno, en el intervalo deseado y para evitar la hipoglucemia. A diferencia de las preparaciones tradicionales de insulina, que se absorben con mayor rapidez en el abdomen que en el brazo o pierna, el sitio de administración no influye el perfil de tiempo/acción de la insulina glargina. De la misma forma, el ejercicio no influye en la cinética de absorción singular de la insulina glargina, incluso cuando el fármaco se inyecte en una extremidad que permanecerá en movimiento.

La insulina glargina se une con actividad un poco mayor a los receptores de IGF-1 en comparación con la insulina humana. Sin embargo, este ligero incremento de aproximadamente dos unidades en la escala logarítmica es menor que el que ocurre con IGF-1. Existe controversia con respecto a si la insulina glargina se asocia con incremento en la posibilidad de ocasionar un cáncer o acelerar un proceso anaplásico subyacente, pero se considera que la mayor parte de evidencia es circunstancial y no es suficiente para modificar de manera convincente los patrones de prescripción (Pocock y Smeeth, 2009; Smith y Gale, 2009; Weinstein et al., 2009).

La insulina detemir es un análogo de la insulina, modificado por la adición de un ácido graso saturado al grupo amino ε de LisB29, dando origen a una insulina con miristoilación. Cuando se inyecta insulina detemir por vía subcutánea, se une a la albúmina a través de su cadena de ácido graso. Estudios clínicos en pacientes con diabetes tipo 1 han demostrado que cuando la insulina detemir se administra dos veces al día, tiene un perfil de tiempo/acción más plano y produce una menor prevalencia de hipoglucemia que la insulina NPH. Los perfiles de absorción de las insulinas glargina y detemir son similares, pero esta última a menudo requiere la administración dos veces al día.

Otras preparaciones de insulina. Se encuentran disponibles combinaciones estables, mixtas (cuadro 43-5) de las insulinas NPH y regular en proporciones de 70:30. También están disponibles en Estados Unidos combinaciones de insulina lispro protamina/lispro (50/50 y 75/25) y aspártica protamina/aspártica (70/30).

Administración de insulina. La mayor parte de la insulina se inyecta por vía subcutánea. En muchos diabéticos se ha popularizado el uso de jeringas prellenadas con insulinas regular, lispro, NPH, glargina, mezclas de lispro protamina/lispro o de aspártica protamina/aspártica. Se cuenta con sistemas de inyector de chorro, que permiten a los pacientes recibir inyecciones de insulina subcutánea sin necesidad de agujas. La administración de insulina intravenosa es útil en pacientes con cetoacidosis o cuando las necesidades de insulina cambian con rapidez, por ejemplo en el periodo perioperatorio, durante el trabajo de parto y parto y en situaciones que requieren atención en la unidad de cuidados intensivos.

Administración continua de insulina subcutánea. Las insulinas de acción corta son la única forma de hormona utilizada en bombas de administración continua subcutánea. Diversas bombas están disponibles para la inyección continua subcutánea de insulina (CSII, continuous subcutaneous insulin infusion). El tratamiento de CSII, o con bomba, no es adecuado para todos los pacientes, porque requiere atención considerable. Sin embargo, para pacientes interesados en insulinoterapia intensiva, una bomba puede ser una alternativa atractiva a múltiples inyecciones diarias. Las bombas de insulina proporcionan una administración basal constante de dicha hormona y tienen la opción de diferentes velocidades de administración durante el día y la noche para ayudar a evitar el “fenómeno amanecer” (incremento de las concentraciones de glucosa sanguínea justo antes de despertarse del sueño) y se programan las inyecciones con base en el tamaño y tipo de alimento.

Existen sensores de glucosa que miden las concentraciones de glucosa intersticial y pueden ser útiles en pacientes con labilidad de las concentraciones de glucosa e hipoglucemia frecuentes (Juvenile Diabetes Research Foundation Continuous Glucose Monitoring Study Group, 2008). Aunque los pacientes pueden utilizar bombas y sensores, estos dispositivos aún no están integrados en un sistema de asa cerrada. Al igual que la evidencia recolectada de CSII, no se han demostrado de manera concluyente los beneficios de la vigilancia continua de glucosa ni se cuenta con criterios de selección apropiados para grupos de pacientes. Sin embargo, los resultados de estudios recientes sugieren que la vigilancia de glucosa en tiempo real puede ocasionar mejorías pequeñas en el control glucémico y mejoría de calidad de vida del paciente y de su familia.

El tratamiento con bomba presenta algunos problemas singulares. Toda la insulina utilizada es de acción corta y existen mínimas cantidades de insulina almacenada en el tejido subcutáneo en cualquier momento dado, por lo que puede desarrollarse deficiencia de insulina con rapidez y cetoacidosis si se interrumpe el tratamiento de manera accidental. Las bombas modernas cuentan con dispositivos de alerta que detectan cambios en la presión en la línea, problemas mecánicos como falla de la bomba, desalojamiento de la aguja, agregación de insulina en la línea de infusión o doblamiento accidental del catéter, problemas que pueden ocurrir. También existe la posibilidad de abscesos subcutáneos y celulitis. La selección de los pacientes más apropiada es de extrema importancia para el éxito del tratamiento con bomba. Como compensación a estos problemas potenciales, el tratamiento con bomba es capaz de producir un perfil más fisiológico de la sustitución de insulina durante el ejercicio (cuando disminuye la producción de insulina) y por tanto con menos hipoglucemia que con las inyecciones tradicionales de insulina subcutánea.

Factores que afectan la absorción de insulina. Los factores que determinan la velocidad de absorción de insulina después de la administración subcutánea incluyen el sitio de inyección, tipo de insulina, flujo sanguíneo subcutáneo, tabaquismo, actividad muscular regional en el sitio de la inyección, volumen y concentración de la insulina inyectada, profundidad de la inyección (la insulina tiene un inicio de acción más rápido si se administra por vía intramuscular en lugar de subcutánea). Incremento del flujo sanguíneo subcutáneo (por masajes, baños calientes o ejercicio) que incrementa la velocidad de absorción.

La insulina por lo general se inyecta en los tejidos subcutáneos del abdomen, región de las nalgas, cara anterior de los muslos o cara dorsal del brazo. La absorción por lo común es más rápida en la pared abdominal seguida por los brazos, nalgas y muslos. Si el paciente está de acuerdo en inyectarse en el abdomen, deben rotarse los sitios en la totalidad del área, con lo que se elimina el sitio de inyección como causa de la variabilidad en la tasa de absorción. A la fecha, el abdomen es el sitio preferido para la inyección por las mañanas, porque la insulina se absorbe 20 a 30% más rápido en este sitio que en los brazos. Si el paciente rechaza inyectarse en el área del abdomen, es preferible elegir un sitio de inyección consistente para cada componente del tratamiento de insulina (p. ej., la dosis previa al desayuno en el muslo, la dosis vespertina en el brazo). En forma tradicional se recomienda la rotación de los sitios de inyección de insulina para evitar la hipertrofia o atrofia del tejido adiposo, aunque estas afecciones son poco frecuentes con las preparaciones actuales de insulina. En un grupo pequeño de pacientes, se ha observado degradación subcutánea de insulina y esto ha obligado a la inyección de mayores cantidades para lograr un control metabólico adecuado.

Dosificación y regímenes de insulina. En la mayor parte de los pacientes, el tratamiento de sustitución de insulina incluye insulina de acción prolongada (basal) e insulina de acción corta para satisfacer las necesidades posprandiales. En una población mixta de pacientes con diabetes tipo 1, la dosis promedio de insulina por lo general se encontró entre 0.6 y 0.7 UI/kg de peso corporal por día, con un intervalo de 0.2 a 1 UI/kg por día. Los pacientes obesos y los adolescentes púberes requieren mayor dosis (aproximadamente 1 a 2 UI/kg por día) por la resistencia de los tejidos periféricos a la insulina. Los pacientes que requieren menos hormona de 0.5 UI/kg por día pueden tener cierta producción endógena de ésta, o tal vez sean más sensibles a la hormona por su buena condición física. La dosis basal suprime la lipólisis, la proteólisis y la producción hepática de glucosa; por lo común corresponde a 40 a 50% de la dosis total diaria, mientras que el resto se administra con los alimentos o antes de éstos. La dosis de insulina al momento de los alimentos debe reflejar el consumo anticipado de carbohidratos (muchos pacientes con diabetes tipo 1 calculan una razón de la dosis de insulina con el número de gramos de carbohidratos). Una escala complementaria de insulina de acción corta se añade a la dosis de insulina administrada con los alimentos para permitir la corrección de la glucosa sanguínea. Tomando en consideración la dosis total de insulina, el médico debe considerar la sensibilidad del paciente a la hormona y ajustar en consecuencia la dosis. La insulina administrada en dosis única diaria de insulina de acción prolongada, sola o en combinación con insulina de acción corta, rara vez es suficiente para lograr la euglucemia. Se necesitan regímenes más complejos que incluyan inyecciones en múltiples sitios de insulina de acción prolongada o de acción corta para lograr este objetivo. En todo paciente, se utiliza la vigilancia cuidadosa de los objetivos terapéuticos para establecer la dosis de insulina. Este método se facilita con la vigilancia de glucosa por el propio paciente y las mediciones de HbA_1C.

Varios regímenes de dosificación utilizados a menudo incluyen mezclas de insulina administradas en dos o más inyecciones diarias, lo que se ilustra en la fig. 43-8. Un régimen eficaz que incluye múltiples inyecciones al día consiste de la administración basal de insulina de acción prolongada (p. ej., insulina glargina o detemir) ya sea antes del desayuno o al ir a la cama por las noches, así como inyecciones preprandiales de insulina de acción corta (Weng et al., 2008). Este método se denomina administración basal/en bolo y es muy similar al patrón de administración de insulina logrado con las bombas subcutáneas. Otro régimen utiliza el método mixto dividido que consiste en la administración de inyecciones antes del desayuno y de la comida principal de una mezcla de insulina de acción corta y prolongada. Cuando la insulina NPH se administra antes de la comida principal no es suficiente para controlar la hiperglucemia a lo largo de la noche, la dosis nocturna puede dividirse en una dosis antes de la comida principal de insulina regular seguida por insulina NPH al ir a la cama por las noches.

Los individuos con diabetes en ocasiones pueden consumir cantidades más pequeñas de alimentos de lo originalmente planificado. Es decir, en presencia de una dosis previa de insulina que se basó en la anticipación de una comida abundante, podría sobrevenir una hipoglucemia posprandial. Así, en pacientes que tienen gastroparesia o pérdida del apetito, la inyección de análogos de insulina de acción corta posprandiales, con base en la cantidad de alimento consumido, en realidad puede proporcionar un control más adecuado de la glucemia.

Eventos secundarios. La reacción adversa más común durante el tratamiento con insulina es la hipoglucemia. Ésta representa el riesgo principal que debe sopesarse contra los beneficios de los esfuerzos por normalizar el control de la glucosa. Más adelante en este capítulo se proporciona información adicional con respecto a la hipoglucemia y su tratamiento. La insulina es una hormona metabólica, y el tratamiento con dicha hormona de la diabetes tipo 1 y tipo 2 se asocia con incremento leve de peso. Al inicio, el mejor control de la glucemia puede causar deterioro de la retinopatía en unos cuantos pacientes, pero se continúa con una reducción a largo plazo en las complicaciones relacionadas con la diabetes. Se ha observado una disminución espectacular en la incidencia de reacciones alérgicas a la insulina con la transición a la insulina humana recombinante; esto aún puede ocurrir como consecuencia de reacciones a pequeños agregados de insulina o a la desnaturalización en las preparaciones, a contaminantes menores o por la sensibilidad de uno de los componentes añadidos a la insulina en su preparación (protamina, Zn²⁺, etc.). La insulina humana que se administra a pacientes con diabetes es inmunógena, como se refleja por la observación de que muchos pacientes tienen anticuerpos circulantes contra insulina, pero éstos no alteran la farmacocinética o la acción de la insulina. La atrofia de la grasa subcutánea en el sitio de inyección (lipoatrofia) fue un efecto secundario poco común de las preparaciones antiguas de insulina. La hipertrofia del tejido adiposo se ha atribuido a la acción lipógena de las altas concentraciones locales de insulina.

Tratamiento con insulina de la cetoacidosis y otras situaciones especiales. Los pacientes diabéticos con enfermedad aguda tienen trastornos metabólicos que son lo suficientemente graves o lábiles para justificar la administración intravenosa de insulina (Kitabchi et al., 2009). Tales tratamientos son más apropiados en pacientes con cetoacidosis o con hiperglucemia grave con estados hiperosmolares. El goteo continuo de insulina inhibe la lipólisis y la gluconeogénesis por completo y produce una estimulación casi máxima de la captación de glucosa. En la mayor parte de pacientes con cetoacidosis diabética, las concentraciones sanguíneas de glucosa disminuyen casi 10% por hora; la acidosis se corrige con mayor lentitud. Conforme avanza el tratamiento, a menudo es necesario administrar glucosa junto con insulina para prevenir la hipoglucemia pero para permitir la eliminación de todas las cetonas. Algunos médicos prefieren iniciar el tratamiento con una dosis de carga de insulina, pero esta táctica parece ser innecesaria porque las concentraciones de equilibrio de la hormona se logran en 30 min con el goteo constante. Los pacientes con estado hiperosmolar hiperglucémico no cetósico pueden ser más sensibles a la insulina que aquellos que padecen cetoacidosis. La sustitución apropiada de líquidos y electrólitos es una parte integral del tratamiento en ambas situaciones porque siempre hay un déficit importante. Sin importar el régimen de insulina utilizado, el aspecto clave para un tratamiento eficaz es la vigilancia cuidadosa y frecuente del estado clínico del paciente, concentraciones de glucosa y de electrólitos. Un error frecuente en el tratamiento de tales pacientes es la falta de administración de insulina subcutánea de acción prolongada antes de interrumpir el goteo continuo de insulina.

Tratamiento de diabetes en niños o adolescentes. La diabetes es una de las enfermedades crónicas más comunes en la infancia y la tasa de diabetes tipo 1 en jóvenes estadounidenses se calcula en uno en cada 300, con una incidencia creciente en los últimos 20 años. Una de las consecuencias desafortunadas del incremento en las tasas de obesidad en los últimos tres decenios es el incremento en el número de niños y adolescentes con diabetes tipo 2 no autoinmunitaria. A la fecha se calcula que 15 a 20% de los nuevos casos de diabetes en edad pediátrica pueden ser de hecho diabetes tipo 2; las tasas varían con el grupo étnico, con cifras desproporcionadamente elevadas en estadounidenses nativos, estadounidenses de raza negra y latinos. Por la falta de estudios clínicos realizados en niños, sólo se cuenta con información limitada sobre la cual se toman las decisiones para un tratamiento apropiado. Así, los resultados del estudio clínico Diabetes Control and Complications Trial con adultos jóvenes y de la edad madura se han extrapolado a la población pediátrica de forma tal que la práctica actual consiste en tratamientos más intensivos con sustitución fisiológica de insulina y con el objetivo terapéutico de lograr un control estricto de la glucosa (Diabetes Control Complications Trial Research Group, 1993). Esto se logró con la administración de una combinación de insulina basal y con los alimentos. El principal factor que limita el tratamiento más intensivo con insulina es la hipoglucemia, un problema de preocupación particular en niños pequeños. Los pacientes diabéticos de menos de cinco años de edad se encuentran en mayor riesgo para hipoglucemia con mayores tasas de hipoglucemia grave con convulsiones y estado de coma y pueden sufrir distinción cognitiva permanente como consecuencia de episodios repetidos de hipoglucemia. Los niños mayores y adolescentes no parecen tener alteración cognitiva demostrable relacionada con la hipoglucemia; el buen control glucémico se asocia con mejor función mental (Kodl y Seaquist, 2008).

El tratamiento de la diabetes tipo 1 en niños y adolescentes ha cambiado con la disponibilidad de nuevas tecnologías. Los estándares para el tratamiento con insulina hoy en día incluyen regímenes con múltiples dosis con tres a cinco inyecciones por día o con CSII. Los regímenes mixtos/divididos utilizando insulina NPH irregular se han utilizado cada vez más, sustituyendo los regímenes que utilizaban análogos de insulina porque ofrecen más flexibilidad en la dosificación y patrones de alimentación. De la misma forma, el CSII se utiliza con mayor frecuencia en población diabética pediátrica. Además, estudios recientes han demostrado que este método es aplicable a niños pequeños y también a niños mayores y adolescentes.

Por la asociación casi uniforme de la diabetes tipo 2 con obesidad en el grupo de edad pediátrica, el primer paso del tratamiento consiste en modificaciones en el estilo de vida. El objetivo es reducir el peso corporal mientras se mantiene un crecimiento lineal normal e incremento de la actividad física, que son medidas recomendadas ampliamente y que pueden ser eficaces cuando hay apego del paciente. Se cuenta con unos cuantos estudios clínicos de tratamiento hipoglucemiante en diabetes tipo 2 en población pediátrica. El único fármaco aprobado por la FDA específicamente para el tratamiento médico de la diabetes tipo 2 es la metformina, que fue aprobada para niños desde los 10 años de edad y se encuentra disponible en preparaciones líquidas (100 mg/ml). Los resultados de los estudios clínicos han demostrado que la metformina y glimepirida reducen de manera eficaz la glucemia en pacientes afectados. La insulina es el tratamiento típico de segunda línea después de la metformina; puede añadirse insulina basal al fármaco oral o bien pueden utilizarse múltiples inyecciones diarias cuando los regímenes más simples no tienen éxito. El incremento de peso es un problema más significativo que la hipoglucemia con el tratamiento con insulina en la población diabética pediátrica de tipo 2. Otros fármacos antidiabéticos como las tiazolidinedionas, inhibidores de la glucosidasa α, inhibidores de DPP-4 y exenatida se han utilizado de manera empírica en adolescentes con diabetes tipo 2, pero no se cuenta con datos obtenidos de manera sistemática con respecto a la eficacia o seguridad de estos fármacos en la población pediátrica.

Tratamiento de la diabetes en pacientes hospitalizados. La hiperglucemia es común en pacientes hospitalizados. Dependiendo de la forma en que se defina la hiperglucemia, los cálculos de la prevalencia de incremento de la glucosa en sangre en pacientes con y sin diagnóstico previo de diabetes varía entre 20 y 100% para pacientes tratados en las unidades de cuidados intensivos (ICU, intensive care units) y 30 y 83% fuera de la ICU. Aunque la mayor parte de estos individuos tendrán tendencia a diabetes conocida, casi 30% de los pacientes hospitalizados tendrán incremento de las concentraciones de glucosa en sangre sin el diagnóstico previo de diabetes (Falciglia, 2007). Los pacientes hospitalizados a menudo tienen diversos problemas para la regulación de la glucosa, además de aquellos que enfrentan como pacientes diabéticos ambulatorios (Donner y Flammer, 2008). La tensión inducida por la enfermedad se ha asociado con resistencia a la insulina, tal vez por la secreción de hormonas contrarreguladoras, citocinas y otros mediadores de la inflamación. El consumo de alimentos a menudo es variable por la enfermedad concomitante o por la preparación para las pruebas diagnósticas. Los fármacos utilizados en el hospital, como glucocorticoides o soluciones intravenosas que contienen glucosa pueden exacerbar la tendencia a la hiperglucemia. Por último, el equilibrio de líquidos y la perfusión de los tejidos puede afectar la absorción de la insulina subcutánea y la eliminación de la glucosa. El tratamiento de la hiperglucemia en pacientes hospitalizados debe ajustarse tomando en consideración estas variables.

Existe bastante información que indica que la hiperglucemia apunta a malos resultados en pacientes hospitalizados, sobre todo en aquellos con enfermedades críticas y que este efecto es independiente de la gravedad de la enfermedad (Finfer et al., 2009; van den Berghe et al., 2001). Los mecanismos para esta asociación no se han explicado por completo y persiste la controversia con respecto al nivel óptimo de glucemia en pacientes hospitalizados. A la fecha, la ADA sugiere estos objetivos para el control de la glucosa: 140 a 180 mg/100 ml (7.8 a 10.0 mmol) en pacientes con enfermedades graves y con muestras aleatorias de glucosa con 180 mg/100 ml (10 mmol) o glucosa de 140 mg/100 ml (7.8 mmol) antes de los alimentos, en individuos con enfermedades no graves. Debe hacerse gran énfasis en los pasos para reducir la hiperglucemia en ambas situaciones.

La insulina es la base del tratamiento de la hiperglucemia en pacientes hospitalizados (Moghissi et al., 2009). En pacientes con enfermedades críticas y aquellos con variabilidad en la presión arterial, edema y perfusión hística, la insulina intravenosa es el tratamiento preferido. Este método de administración de insulina se estableció firmemente en pacientes con enfermedades graves con incremento de las concentraciones sanguíneas de glucosa y proporciona el método de tratamiento más preciso y flexible. Se han adaptado varios algoritmos para permitir el ajuste rápido de la dosis a fin de mantener la glucemia en las cifras deseadas. Para pacientes que se encuentran más estables, los regímenes utilizando insulina subcutánea en combinaciones de insulina basal y con los alimentos es el método estándar. Existe evidencia considerable de que el tratamiento reactivo, utilizando escalas deslizantes, es inferior y se asocia con fluctuaciones más amplias en la glucemia y con mayores tasas de hiperglucemia e hipoglucemia. Los fármacos orales tienen utilidad limitada en el tratamiento de pacientes con hiperglucemia en el hospital por el lento inicio de acción, potencia insuficiente, necesidad de interacción con el tubo digestivo y efectos secundarios. En términos generales, deben interrumpirse los hipoglucemiantes orales al momento de la hospitalización y deben reiniciarse al momento del alta.

La administración intravenosa de insulina también es adecuada para el tratamiento de pacientes diabéticos durante el periodo perioperatorio y durante el trabajo de parto. Sin embargo, aún es tema de debate la vía óptima para la administración de insulina durante la cirugía. Algunos médicos recomiendan la administración de insulina subcutánea, aunque la mayor parte recomienda la administración de insulina intravenosa en goteo continuo. Algunos médicos administran la mitad de la dosis diaria de insulina en forma de insulina subcutánea de acción prolongada durante la mañana de la operación y más tarde administran solución glucosada al 5% durante la intervención quirúrgica para mantener las concentraciones de glucosa. Este método proporciona un menor control minuto a minuto de los regímenes intravenosos y también incrementa la posibilidad de hipoglucemia. Para pacientes con diabetes tipo 1, la incapacidad para proporcionar cierta insulina basal en todo momento precipita la cetoacidosis diabética.

Diversas sulfonilureas, meglitinidas, agonistas de GLP-1 e inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) se utilizan como secretagogos para estimular la liberación de insulina (cuadro 43-6).

Moduladores de los conductos de K_ATP: sulfonilureas

Aspectos químicos. Todos los miembros de esta clase de fármacos son arilsulfonilureas sustituidas. Difieren en sus sustituciones en la posición para en el anillo de benceno y un ácido de nitrógeno en el radical urea. Las sulfonilureas se dividen en dos grupos o generaciones de fármacos. La primera generación de sulfonilureas (tolbutamida, tolazamida y clorpropamida) rara vez se utilizan en el tratamiento de la diabetes tipo 2 y no se revisa en esta obra (la información se encuentra disponible en ediciones previas de esta obra). Las sulfonilureas hipoglucemiantes de segunda generación, que son más potentes, incluyen glibenclamida, glipizida y glimepirida (cuadro 43-7). Algunas se encuentran disponibles en formas de liberación prolongada (glipizida) o micronizada (glibenclamida).

Mecanismo de acción. Las sulfonilureas estimulan la liberación de insulina al unirse a un sitio específico en el complejo que conductos de K_ATP en la célula β (receptor de sulfonilureas, SUR) e inhiben su actividad. La inhibición del conducto de K_ATP causa despolarización de la membrana celular y una serie de eventos que conducen a la secreción de insulina (fig. 43-3). La administración aguda de sulfonilureas en pacientes con diabetes tipo 2 incrementa la liberación de insulina del páncreas. Las sulfonilureas también pueden reducir la eliminación hepática de insulina, con lo que se incrementa aún más la concentración plasmática de esta hormona. En los meses iniciales de tratamiento con sulfonilureas, las concentraciones de insulina plasmática en ayuno y las respuestas de la hormona a la exposición a glucosa oral están incrementadas. Con la administración crónica, disminuyen las concentraciones circulantes de insulina a las que existían antes del tratamiento, pero a pesar de esta reducción en tales concentraciones, se mantienen las concentraciones de glucosa plasmática reducidas. No hay una explicación clara para este fenómeno, pero puede estar relacionado con el hecho de que la hiperglucemia crónica por sí misma afecta la secreción de insulina (toxicidad por glucosa) y con la corrección inicial de la glucosa plasmática circulante, la insulina tiene un mejor funcionamiento en los tejidos efectores. La ausencia de efectos estimuladores agudos de las sulfonilureas en la secreción de insulina durante el tratamiento crónico se atribuye a regulación descendente de los receptores de superficie celular para las sulfonilureas en la célula β del páncreas. Si se interrumpe el tratamiento crónico con sulfonilureas, se restablece la respuesta de las células β del páncreas a la administración aguda.

Absorción, distribución y eliminación. Las tasas de absorción de diferentes sulfonilureas varían, y todas se absorben de manera eficaz en el tubo digestivo. Sin embargo, los alimentos y la hiperglucemia pueden reducir la absorción. Las sulfonilureas en plasma están unidas principalmente a proteínas (90 a 99%), en especial a la albúmina; la unión a proteínas plasmáticas es mayor para glibenclamida. Los volúmenes de distribución de la mayor parte de las sulfonilureas son de casi 0.2 L/kg. Aunque su semivida es más corta (3 a 5 h), los efectos hipoglucemiantes son evidentes por 12 a 24 h y a menudo pueden administrarse una vez al día. La razón para la discrepancia entre las semividas y duración de la acción no está clara. El hígado metaboliza todas las sulfonilureas y los metabolitos se eliminan en la orina. Así, las sulfonilureas deben administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Efectos secundarios e interacciones medicamentosas. Como es de esperarse, las sulfonilureas pueden causar hipoglucemia, que podría llegar al coma. Esta es una preocupación en particular en individuos de edad avanzada con alteración de la función hepática o renal y que toman sulfonilureas de acción prolongada (una de las principales razones por las que hoy en día se utilizan con menor frecuencia los fármacos de primera generación). Por la semivida larga de algunas sulfonilureas, podría ser necesario vigilar a las personas de edad avanzada con hipoglucemia por 24 a 48 h con soluciones intravenosas continuas con glucosa en un ámbito hospitalario. Es común el incremento de 1 a 3 kg de peso, un efecto secundario de mejor control glucémico que con el tratamiento con sulfonilureas.

Efectos secundarios menos frecuentes incluyen náusea y vómito, ictericia colestásica, agranulocitosis, anemia aplásica y hemolítica, reacciones de hipersensibilidad generalizada y reacciones dermatológicas. Rara vez, los pacientes tratados con estos fármacos desarrollan eritema inducido por alcohol, similar al causado por disulfiram o bien pueden causar hiponatriemia. Un tema de gran debate desde hace mucho tiempo se ha centrado en saber si el tratamiento con sulfonilureas se asocia con aumento de la mortalidad por causas cardiovasculares (Bell, 2006). Esto probablemente refleje la expresión del receptor de sulfonilureas en las células de músculo liso vascular y en los miocitos cardiacos, donde la activación de las sulfonilureas evita los efectos beneficiosos del reacondicionamiento isquémico. La glibenclamida (pero no la glimepirida) interactúa con el receptor de sulfonilureas en estos sitios no relacionados con los islotes del páncreas y puede relacionarse con aumento en el riesgo cardiovascular. Sin embargo, un estudio clínico reciente con glibenclamida, metformina y rosiglitazona encontró una mortalidad de causas cardiovasculares ligeramente menor en individuos tratados con glibenclamida (Kahn et al., 2006).

El efecto hipoglucemiante entre las sulfonilureas puede incrementarse por varios mecanismos (disminución del metabolismo hepático o de la excreción renal, desplazamiento de los sitios de fijación a proteínas). Por ejemplo, algunos fármacos (sulfonamidas, clofibrato y salicilatos) desplazan las sulfonilureas de los sitios de fijación a proteínas, con lo que incrementan transitoriamente la concentración del fármaco libre. El etanol puede incrementar la acción de las sulfonilureas y causar hipoglucemia. Además, la hipoglucemia puede ser más frecuente en pacientes que toman sulfonilureas y alguno de estos fármacos: andrógenos, anticoagulantes, antimicóticos azólicos, cloranfenicol, fenfluramina, fluconazol, gemfibrozilo, antagonistas H₂ de la histamina, sales de magnesio, metildopa, inhibidores de la monoaminooxidasa (MAOI), probenecid, sulfinpirazona, sulfonamidas, antidepresivos tricíclicos y acidificadores urinarios. Otros fármacos pueden reducir el efecto hipoglucemiante de las sulfonilureas al incrementar el metabolismo hepático, aumentar la excreción renal o inhibir la secreción de insulina (antagonistas de los conductos de Ca²⁺, bloqueadores β, colestiramina, diazóxido, estrógenos, hidantoinatos, isoniazida, ácido nicotínico, fenotiazinas, rifampicina, simpaticomiméticos, diuréticos tiacídicos y alcalinizantes urinarios).

Formas de dosificación disponibles. El tratamiento se inicia con el extremo más bajo del intervalo de dosis y se ajusta al alza con base en la respuesta glucémica del paciente. Algunos tienen duración de acción más prolongada y pueden prescribirse en una dosis al día (glimepirida), en tanto que otros tienen formulación de liberación prolongada o micronizada para prolongar su duración de acción (cuadro 43-7). La dosis de glipizida de liberación prolongada o de glibenclamida micronizada es más baja. No se recomienda la administración de glibenclamida cuando la depuración de creatinina es menor a 50 ml/min o en individuos de edad avanzada, porque la disminución en la eliminación del fármaco y de sus metabolitos incrementa en gran medida el riesgo de hipoglucemia. Otras sulfonilureas, como glipizida o glimepirida parecen ser más seguras en individuos de edad avanzada con diabetes tipo 2.

Usos terapéuticos. Las sulfonilureas se utilizan para el tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2. Entre 50 y 80% de los pacientes elegidos de manera apropiada responden a esta clase de fármacos. Todos los miembros de la clase parecen tener la misma eficacia. Un número significativo de pacientes que responde inicialmente, más tarde deja de responder a las sulfonilureas y desarrolla una hiperglucemia inaceptable (falla secundaria). Esto puede ocurrir como consecuencia de cambio en el metabolismo del fármaco o, con mayor probabilidad, por la progresión de la insuficiencia de las células β. Un estudio clínico reciente con asignación al azar encontró que la mejoría inicial en el control glucémico fue menos duradera con la monoterapia con glibenclamida (en comparación con la monoterapia con metformina o rosiglitazona), lo que sugiere que la tasa de falla secundaria es mayor con esta clase de fármacos (Kahn et al., 2006). Algunos individuos con diabetes neonatal o MODY-3 responden a estos fármacos (uso no autorizado por la FDA). Las combinaciones de insulina y sulfonilureas o con otros fármacos se revisan más adelante. Las contraindicaciones para el uso de estos fármacos incluyen diabetes tipo 1, embarazo, lactancia y para las preparaciones viejas, insuficiencia hepática o renal significativas.

Moduladores de los conductos de K_ATP: fármacos que no pertenecen al grupo de sulfonilureas

Repaglinida. La repaglinida es un secretagogo oral de insulina del grupo de las meglitinidas (cuadro 43-6). Es un derivado del ácido benzoico sin relación estructural con las sulfonilureas, pero al igual que éstas, estimula la liberación de insulina al favorecer el cierre de los conductos de K_ATP en las células β del páncreas. El fármaco se absorbe con rapidez en el tubo digestivo y alcanza sus concentraciones máximas en 1 h. La semivida es de casi 1 h. Tales características permiten el uso múltiple preprandial a diferencia de la dosificación clásica una o dos veces al día de sulfonilureas.

La repaglinida se metaboliza principalmente en el hígado (CYP3A4) a derivados inactivos. Este fármaco debe utilizarse con precaución en individuos con insuficiencia hepática. Una pequeña proporción del fármaco (cerca de 10%) es metabolizada en el riñón, por lo que la dosificación en pacientes con insuficiencia renal debe llevarse a cabo con gran precaución. La hipoglucemia es el principal efecto secundario de la repaglinida, al igual que con las sulfonilureas. Ambos fármacos se asocian con disminución en la eficacia (falla secundaria) después de un mejor control glucémico inicial. Ciertos fármacos pueden potenciar la acción de la repaglinida al desplazarla de los sitios de unión de proteínas plasmáticas (bloqueadores β, cloranfenicol, cumarínicos, MAOI, fármacos antiinflamatorios no esteroideos [NSAID], probenecid, salicilatos y sulfonamidas) o al alterar su metabolismo (gemfibrozilo, itraconazol, trimetoprim, ciclosporina, simvastatina, claritromicina).

Nateglinida. Este fármaco es un secretagogo eficaz de insulina de administración oral derivado de la d-fenilalanina. Al igual que las sulfonilureas y la repaglinida, la nateglinida estimula la secreción de insulina al cerrar los conductos de K_ATP en las células β del páncreas (Rosenstock et al., 2004). La nateglinida favorece una secreción más rápida pero menos sostenida de insulina que otros antidiabéticos orales disponibles. El principal efecto terapéutico del fármaco es la reducción de las elevaciones posprandiales de la glucemia en individuos con diabetes tipo 2. Es más eficaz cuando se administra en dosis de 120 mg 1 a 10 min antes de los alimentos.

La nateglinida se metaboliza principalmente a través del sistema CYP hepático [2C9, 70%; 3A4, 30%] y por tanto debe utilizarse con precaución en individuos con insuficiencia hepática. Casi 16% de la dosis administrada se excreta por vía renal como fármaco sin cambios. Son innecesarios los ajustes de la dosis en casos de insuficiencia renal. Algunos fármacos reducen el efecto hipoglucemiante de la nateglinida (corticoesteroides, rifamicinas, simpaticomiméticos, diuréticos tiacídicos, productos tiroideos); en tanto que otros pueden incrementar el riesgo de hipoglucemia con la nateglinida (alcohol, NSAID, salicilatos, MAOI y bloqueadores β no selectivos). El tratamiento con nateglinida puede producir menos episodios de hipoglucemia que los secretagogos de insulina disponibles por vía oral, lo que incluye la repaglinida. Al igual que con la sulfonilurea y la repaglinida, ocurre insuficiencia secundaria.

Activadores de A_MPK y PPAR γ

Metformina

Mecanismo de acción. La metformina es el único miembro de la clase de biguanidas de los fármacos hipoglucemiantes orales disponibles hoy en día (Bailey y Turner, 1996); incrementa la actividad de la proteína cinasa dependiente de AMP (AMPK) (Zhou et al., 2001). AMPK es activada por fosforilación cuando se reducen las reservas de energía celular (es decir, se reducen las concentraciones de ATP y de fosfocreatina). La proteína cinasa dependiente de AMP activada estimula la oxidación de ácidos grasos, la captación de glucosa y el metabolismo no oxidativo y reduce la lipogénesis y la gluconeogénesis. El resultado neto de esas acciones es incremento en el almacenamiento de glucógeno en el músculo estriado, menores tasas de producción de glucosa hepática y aumento de la sensibilidad a la insulina con reducción en la glucemia.

La metformina causa un perfil similar de efectos y depende de la activación de AMPK (Shaw et al., 2005). Aunque no se conocen los mecanismos moleculares por los cuales la metformina activa la AMPK, esto parece ser un efecto indirecto, tal vez por reducción de las reservas de energía intracelular. Compatible con esto, se ha demostrado que la metformina inhibe la respiración celular por acciones específicas en el complejo I mitocondrial. La metformina tiene poco efecto sobre las concentraciones de glucosa en estados de normoglucemia y no afecta la liberación de insulina o de otras hormonas de los islotes y rara vez causa hipoglucemia. Sin embargo, incluso en personas con hiperglucemia leve, la metformina reduce las concentraciones de glucosa al disminuir la producción hepática de glucosa e incrementar la captación periférica de la misma. Este es un efecto mediado, al menos en parte, por la reducción de la resistencia a la insulina en tejidos donde ejerce sus efectos. El efecto hepático probablemente es el modo de acción dominante e implica la supresión primaria de la gluconeogénesis. En el cuadro 43-8 se muestra una comparación de la metformina y tiazolidinedionas (glitazonas).

Absorción, distribución y eliminación. La metformina se absorbe principalmente en el intestino delgado. El fármaco es estable, no se une a proteínas plasmáticas y se excreta sin cambios en la orina. Tiene una semivida en la circulación de casi 2 h. El transporte de metformina en las células es mediado en parte por transportadores de cationes orgánicos (cap. 5). Se cree que el transportador de cationes orgánicos 1 (OCT 1) transporta el fármaco hacia el interior de las células como hepatocitos y miocitos, donde ejerce su actividad farmacológica. El transportador de cationes orgánicos 2 (OCT 2) al parecer transporta la metformina hacia los túbulos renales para su excreción. Pruebas recientes sugieren que la variación genética en OCT 1 entre los seres humanos puede afectar la respuesta a la metformina.

Usos terapéuticos y dosificación. A la fecha, la metformina es el fármaco oral más utilizado para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y por lo general se acepta como tratamiento de primera línea para este trastorno. La metformina es eficaz como monoterapia y su combinación con casi cualquier otro tipo de tratamiento para la diabetes tipo 2 y su utilidad se basa en datos de un gran número de estudios clínicos. Se cuenta con combinaciones de dosis fijas de metformina con glipizida, glibenclamida, pioglitazona, repaglinida, rosiglitazona y sitaglipina. La metformina se encuentra disponible como producto de liberación inmediata y el tratamiento puede iniciarse con dosis bajas y ajustarse al alza a lo largo de días o semanas con el fin de reducir los efectos secundarios. La dosis recomendada hoy en día es de 0.5 a 1.0 g cada 12 h con una dosis máxima de 2 550 mg; no existen ventajas con la administración tres veces al día. Se cuenta con preparaciones de liberación sostenida, que tienen eficacia para la dosificación una vez al día; la dosis máxima del compuesto es de 2 g.

La metformina tiene una eficacia hipoglucemiante superior o equivalente a la de otros fármacos orales para el tratamiento de la diabetes y reduce las complicaciones relacionadas con la diabetes en pacientes con diabetes tipo 2. A diferencia de muchos otros fármacos orales, la metformina no suele causar incremento de peso y en algunos casos favorece la reducción de peso. La metformina no es eficaz para el tratamiento de la diabetes tipo 1. Varios estudios observacionales sugieren que los pacientes diabéticos tratados con metformina pueden tener tasas más bajas de enfermedad cardiovascular y de mortalidad en comparación con individuos con otros tratamientos (Evans et al., 2006; Johnson et al., 2005). Los resultados del Diabetes Prevention Program indican que en personas con intolerancia a la glucosa, el tratamiento con metformina retrasa la progresión a la diabetes. La metformina se ha utilizado como tratamiento para infertilidad en mujeres con síndromes de ovarios poliquísticos. Aunque no ha sido aprobada formalmente para este fin, la metformina tiene efectos demostrables para mejorar la ovulación y el ciclo menstrual así como para reducir los andrógenos circulantes y el hirsutismo.

Efectos secundarios e interacciones farmacológicas. Los efectos secundarios más comunes de la metformina son gastrointestinales. Casi 10 a 25% de los pacientes que inician el medicamento reportan náusea, indigestión, dolor abdominal cólico, distensión, diarrea o alguna combinación de estos síntomas. La metformina tiene efectos directos en la función gastrointestinal, lo que incluye la absorción de sales biliares y glucosa. El uso de metformina se asocia con reducción de 20 a 30% de las concentraciones sanguíneas de vitamina B₁₂ (DeFronzo et al., 1995), tal vez a través de mecanismos de malabsorción, pero no se han reportado consecuencias neurológicas o hematológicas de este hecho. La mayor parte de los efectos gastrointestinales adversos de la metformina ceden con el paso del tiempo con el uso continuo del fármaco y pueden reducirse al iniciar con dosis bajas y ajustar al alza gradualmente hasta llegar a la dosis ideal a lo largo de varias semanas y al administrar el medicamento con los alimentos.

Al igual que la fenformina, la metformina se ha relacionado con acidosis láctica. La evidencia más completa de esto proviene de casos de sobredosis de metformina con concentraciones circulantes muy elevadas del fármaco, los cuales se han asociado con concentraciones plasmáticas elevadas de lactato y acidemia. Sin embargo, la incidencia calculada de acidosis láctica atribuible al uso de metformina es de 3 a 6/100 000 años-paciente de tratamiento (Lalau y Race, 2001; Scarpello y Howlett, 2008), que es comparable con las tasas en pacientes con diabetes tipo 2 que no utilizan metformina. Además, los análisis más recientes de esta asociación han incrementado las sospechas de si existe una relación causal de la acidosis láctica con la metformina (Kamber et al., 2008). Muchos casos de acidosis láctica asociada con el uso de metformina se han reportado en pacientes con enfermedades que pueden causar hipoperfusión de los tejidos como septicemia, infarto miocárdico e insuficiencia cardiaca congestiva. La insuficiencia renal es otra comorbilidad reportada a menudo en pacientes que tienen acidosis láctica relacionada con el uso de metformina; la disminución de las tasas de filtración glomerular parecen incrementar las concentraciones plasmáticas de metformina al reducir la eliminación del fármaco de la circulación. No existen guías de consenso sobre contraindicaciones para el uso de metformina por enfermedades renales; la eliminación del fármaco no se altera de manera significativa hasta que la depuración de creatinina se encuentra por debajo de 50 ml/min, por lo que probablemente la metformina es segura en pacientes con este nivel de función renal (Herrington y Levy, 2008). Es importante valorar la función renal antes de iniciar la metformina y vigilar la función al menos una vez por año. Dicho fármaco debe interrumpirse de manera preventiva en situaciones donde la función renal podría disminuir de forma súbita, como antes de procedimientos radiográficos que utilizan medios de contraste y durante la hospitalización por enfermedades graves. La metformina no debe utilizarse en neumopatías graves, insuficiencia cardiaca descompensada, hepatopatía grave o abuso crónico de alcohol.

Los fármacos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal tienen el potencial de interactuar con metformina por competición de sistemas de transporte tubular renal comunes. Se recomienda la vigilancia cuidadosa de los pacientes y el ajuste de la dosis de metformina en aquellos que reciben medicamentos catiónicos como cimetidina, furosemida y nifedipina, los cuales se excretan a través del sistema secretor de los túbulos renales proximales.

Tiazolidinedionas

Química y mecanismo de acción. Las tiazolidinedionas son ligandos del receptor activador de la proliferación del peroxisoma γ (PPAR γ), un grupo de receptores hormonales nucleares que participan en la regulación de los genes relacionados con el metabolismo de la glucosa y de los lípidos (Yki-Jarvinen, 2004). A la fecha, se encuentran disponibles dos tiazolidinedionas para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2, rosiglitazona y pioglitazona. Tales compuestos por lo general son similares pero tienen varias diferencias importantes. Aunque se comprenden bastante los mecanismos de acción molecular de las tiazolidinedionas, éstas tienen efectos complejos en una amplia gama de tejidos y aún debe aprenderse mucho con respecto a su impacto clínico general y función específica en la terapéutica. En el cuadro 43-8 se compara la metformina con las tiazolidinedionas.

El PPAR γ se expresa principalmente en el tejido adiposo con menor expresión en células cardiacas, de músculo estriado y músculo liso, células de los islotes β, macrófagos y células del endotelio vascular. Los ligandos endógenos para PPAR γ incluyen moléculas lipofílicas pequeñas como ácido linolénico oxidado, ácido araquidónico y el metabolito de prostaglandinas 15d-PGJ2; la rosiglitazona y pioglitazona son ligandos sintéticos para PPAR γ. La unión de ligandos PPAR γ causa formación de heterodímeros con el receptor X de carotenoides e interacción con los elementos de respuesta del PPAR en genes específicos, una interacción que es modulada por interacciones complejas con coactivadores y correpresores. La principal respuesta a la activación de PPAR γ es la diferenciación de los adipocitos. Los modelos preclínicos de incremento de la función muestran números crecientes de adipocitos y expansión de la masa adiposa; los modelos de pérdida de la función muestran lipodistrofia. Junto con la diferenciación de los adipocitos, la actividad de PPAR γ favorece la captación de ácidos grasos circulantes hacia las células adiposas y desplaza las reservas de lípidos de los tejidos extraadiposos al tejido adiposo. Una consecuencia de la respuesta celular concertada a la activación de PPAR γ es el incremento de la sensibilidad de los tejidos a la insulina y ésta es la base para la aplicación farmacológica de las tiazolidinedionas a la medicina clínica.

La pioglitazona y rosiglitazona hacen a las células más sensibles a la insulina e incrementan la captación de glucosa mediada por dicha hormona en casi 30 a 50% en pacientes con diabetes tipo 2. El tejido adiposo parece ser el objetivo principal para los agonistas de PPAR γ, pero modelos clínicos y preclínicos apoyan la participación del músculo estriado, el principal sitio para la eliminación de glucosa mediada por insulina, en respuesta a las tiazolidinedionas. No está claro si la mejoría de la resistencia a la insulina mediada por tiazolidinedionas se debe a efectos directos sobre los tejidos en los cuales ejerce su acción (músculo estriado e hígado) por efectos indirectos mediados por los productos de secreción de los adipocitos (p. ej., adiponectina) o por una combinación de éstos. Además de favorecer la captación de glucosa en el tejido muscular y adiposo, las tiazolidinedionas reducen la producción hepática de ésta e incrementan la captación de glucosa por el hígado.

Además de los efectos sobre la sensibilidad de la insulina y en la glucemia, las tiazolidinedionas también afectan el metabolismo de los lípidos. El tratamiento con rosiglitazona o pioglitazona reduce las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos al incrementar la eliminación y reducir la lipólisis. Tales fármacos también causan desplazamiento de las reservas de triglicéridos de los tejidos no adiposos hacia los adiposos y de los depósitos adiposos viscerales a subcutáneos. En estudios clínicos, la pioglitazona reduce las concentraciones plasmáticas de triglicéridos en 10 a 15% e incrementa las concentraciones de colesterol HDL. Esto se ha atribuido a efectos duales sobre el PPAR α y el PPAR γ; la rosiglitazona no interactúa con el PPAR α y tiene efectos mínimos sobre las concentraciones plasmáticas de colesterol y triglicéridos. Por tales acciones sobre los lípidos plasmáticos y los efectos beneficiosos en los marcadores de la inflamación, coagulación y función endotelial, se espera que las tiazolidinedionas reduzcan las complicaciones macrovasculares de la diabetes y la resistencia a la insulina. Sin embargo, estudios clínicos con asignación al azar y grupo testigo han demostrado beneficios cuestionables de la pioglitazona (Dormandy et al., 2005), y no tiene efecto de la rosiglitazona en los principales eventos relacionados con la ateroesclerosis (Home et al., 2009). Las tiazolidinedionas disminuyen los triglicéridos hepáticos, y por tanto se han utilizado en el tratamiento de hígado graso no alcohólico. Aunque los resultados de estos estudios han sido alentadores (Kashi et al., 2008), las tiazolidinedionas no se han aprobado para este uso.

Absorción, distribución y eliminación. Ambos fármacos se absorben en 2 a 3 h y la biodisponibilidad no parece afectarse con los alimentos. Las tiazolidinedionas se metabolizan en el hígado y pueden administrarse a pacientes con insuficiencia renal, pero no deben utilizarse en individuos con hepatopatía activa o elevaciones significativas de las transaminasas séricas hepáticas. Las tiazolidinedionas se metabolizan a través de los CYP hepáticos, los CYP 2C8 y 3A4 metabolizan la pioglitazona mientras que la rosiglitazona es metabolizada por 2C9 y 2C8. La rifampicina induce a estas enzimas y causa disminución significativa en las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona y pioglitazona; el gemfibrozilo impide el metabolismo de las tiazolidinedionas y puede incrementar las concentraciones plasmáticas en casi dos veces. Tal vez sería prudente reducir las dosis de tiazolidinedionas cuando se utilizan en combinación con gemfibrozilo. La rosiglitazona y pioglitazona no parecen afectar de manera significativa la farmacocinética de otros fármacos.

Usos terapéuticos y dosificación. La rosiglitazona y pioglitazona se administran una vez al día. La dosis inicial de rosiglitazona es de 4 mg y no debe exceder 8 mg por día. La dosis inicial de pioglitazona es de 15 a 30 mg, hasta dosis máximas de 45 mg por día. Se ha demostrado que las tiazolidinedionas incrementan la acción de la insulina en el hígado, tejido adiposo y músculo estriado. Los efectos compuestos sobre el metabolismo de glucosa confieren mejoría en el control glucémico en personas con diabetes tipo 2 y pueden causar reducciones en promedio de la HbA_1C de 0.5 a 1.4%. Las tiazolidinedionas requieren la presencia de insulina para la actividad farmacológica y no están indicadas para el tratamiento de la diabetes tipo 1. La pioglitazona y rosiglitazona son eficaces como monoterapia y como tratamiento adicional a metformina, sulfonilureas o insulina. El inicio de acción de las tiazolidinedionas es relativamente lento; los efectos máximos sobre la homeostasis de glucosa se desarrollan de manera gradual a lo largo de uno a tres meses.

Existe evidencia en diabéticos que no han recibido tratamiento farmacológico de que el efecto hipoglucemiante del tratamiento primario con rosiglitazona es más duradero que con metformina o glibenclamida (Kahn et al., 2006). El tratamiento con rosiglitazona también reduce la progresión de la prediabetes a diabetes tipo 2 (Gerstein et al., 2006).

Efectos secundarios e interacciones farmacológicas. Los efectos adversos más comunes de las tiazolidinedionas son el incremento de peso y el edema. El edema atribuible a dicho fármaco ocurrió hasta en 10% de los pacientes en los estudios clínicos y se ha reportado la misma frecuencia con pioglitazona y con rosiglitazona. Además de los efectos del edema, el tratamiento con tiazolidinedionas causa incremento del tejido adiposo corporal e incremento de peso de 2 a 4 kg en el primer año de tratamiento. En modelos preclínicos y en estudios en seres humanos el incremento de peso ocurre sobre todo en la periferia, en el tejido adiposo subcutáneo y la grasa visceral cambia poco o se reduce. El uso de insulina con tiazolidinedionas duplica prácticamente la incidencia de edema y el incremento de peso, en comparación con cualquiera de los fármacos solos.

Se ha reportado edema macular en pacientes que utilizan rosiglitazona y pioglitazona (Ryan et al., 2006), por lo común en asociación con una retención más general de líquidos. Además de los exámenes anuales de la retina, los pacientes diabéticos que reciben tiazolidinedionas deben vigilarse en busca de cambios visuales.

El incremento en la incidencia de insuficiencia cardiaca congestiva es de gran preocupación entre los efectos secundarios de las tiazolidinedionas. Este es un efecto que se atribuye en términos generales al efecto del fármaco al causar incremento del volumen plasmático en pacientes con diabetes tipo 2 y que tienen incremento significativo en el riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca. Esto no parece ser un efecto agudo de la pioglitazona o de la rosiglitazona para reducir la contractilidad miocárdica con la fracción de expulsión. La exposición a tales fármacos a lo largo de varios años en estudios clínicos se asocia con incremento en la incidencia de insuficiencia cardiaca hasta del doble (Home et al., 2009). Puede iniciarse el uso de tiazolidinedionas en pacientes diabéticos sin antecedente de insuficiencia cardiaca o con insuficiencia cardiaca compensada, pero es importante la vigilancia estrecha en busca de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva, en especial cuando también se utiliza insulina. No deben utilizarse tiazolidinedionas en pacientes con insuficiencia cardiaca moderada a grave y deben interrumpirse si desarrollan insuficiencia cardiaca clínicamente evidente mientras reciben el tratamiento (Nesto et al., 2003).

Evidencia reciente sugiere que la rosiglitazona, pero no la pioglitazona, incrementa el riesgo de eventos cardiovasculares (infarto del miocardio, apoplejías). El grado de riesgo permanece como tema de controversia, pero un panel de expertos revisó este aspecto para las recomendaciones publicadas por la FDA en el uso de rosiglitazona, pero no recomendó su retiro del comercio (Rosen, 2010). En septiembre de 2010, la FDA indicó que la prescripción de rosiglitazona debería basarse en la valoración de riesgo y estrategias de mitigación y que debería limitarse a pacientes cuya diabetes no puede controlarse de manera adecuada con otros medicamentos (lo que incluye la pioglitazona). La European Medicines Agency suspendió, del comercio europeo, la comercialización de preparados que contienen rosiglitazona y recomendó la eliminación de la misma y de fármacos que la contienen.

La evidencia disponible de los estudios clínicos indica que el tratamiento con tiazolidinedionas puede incrementar el riesgo de fracturas óseas en mujeres (Home et al., 2009; Kahn et al., 2006; Meier et al., 2008). Se ha propuesto que este efecto sea consecuencia de la desviación de células progenitoras parenquimatosas al linaje de adipocitos, en lugar de células para osteogénesis, como consecuencia del incremento de la actividad del PPAR γ. El tratamiento con tiazolidinedionas se asocia con una reducción pequeña, pero consistente en el hematócrito. En términos generales, esto se atribuye a la hemodilución por el incremento del volumen plasmático, pero las tiazolidinedionas podrían desviar precursores eritroides hacia el desarrollo de tejido adiposo.

La primera tiazolidinediona autorizada para el tratamiento de pacientes diabéticos, la troglitazona, se retiró del comercio porque con poca frecuencia ocasionaba insuficiencia hepática grave y en ocasiones letal. Ha habido pocos casos de daño hepatocelular grave atribuible a las nuevas tiazolidinedionas, y éstas no han causado la muerte o han sido indicación para trasplante. En general, la pioglitazona y rosiglitazona se han asociado con disminución de las transaminasas, lo que tal vez refleja las reducciones en la esteatosis hepática. Se recomienda que las tiazolidinedionas se eviten en pacientes con hepatopatía aparente en la clínica y que se vigile la función hepática de manera intermitente durante el tratamiento.

Fármacos basados en GLP-1

Las incretinas son hormonas gastrointestinales que se liberan después de los alimentos y estimulan la secreción de insulina. Las dos incretinas mejor conocidas son GLP-1 y GIP. Aunque estos péptidos comparten muchas similitudes, difieren porque GIP no es eficaz para estimular la liberación de insulina y para reducir la glucemia en personas con diabetes tipo 2, en tanto que GLP-1 sí es eficaz. En consecuencia, el sistema de señalización de GLP-1 ha sido un objetivo farmacológico exitoso.

Tanto GLP-1 como el glucagon son productos derivados del proglucagon, un precursor de 180 aminoácidos con cinco dominios separados (fig. 43-9) (Drucker, 2006). El extremo amino terminal de un péptido de señalización se continúa con un péptido pancreático relacionado con glicentina, glucagon, GLP-1 y péptido 2 similar a glucagon (GLP-2). El procesamiento de la proteína es secuencial y ocurre en forma específica para el tejido. Las células pancreáticas α desdoblan del proglucagon a glucagon y a un gran péptido carboxilo terminal que incluye ambas GLP. Las células L intestinales y las neuronas del rombencéfalo específicas procesan el proglucagon en grandes péptidos amino terminal que incluyen glucagon o GLP-1 y GLP-2. Este último impacta en la proliferación de las células epiteliales que recubren el tubo digestivo. Un análogo de GLP-2, la teduglutida, se encuentra bajo desarrollo como tratamiento para el síndrome de intestino corto y ha recibido la designación de “fármaco huérfano” para el tratamiento de síndrome de intestino corto por la FDA de Estados Unidos y por la European Medicines Agency.

Cuando se administra por vía intravenosa a sujetos diabéticos en cantidades suprafisiológicas, el GLP-1 estimula la secreción de insulina, inhibe la liberación de glucagon, retrasa el vaciamiento gástrico, reduce el consumo de alimentos y normaliza la secreción de insulina posprandial y en ayuno. El efecto insulinotrópico de GLP-1 depende de la glucosa en el sentido de que la secreción de insulina con concentraciones de glucosa en ayuno es mínima, incluso con concentraciones elevadas de GLP-1 circulante. Los efectos de GLP-1 para favorecer la homeostasis de la glucosa y la dependencia de la misma de estos efectos son aspectos beneficiosos del sistema de señalización para el tratamiento de la diabetes tipo 2. El GLP-1 se inactiva con rapidez a través de la enzima dipeptidil peptidasa IV (DPP-4), con semivida plasmática de 1 a 2 min; así, el péptido natural por sí mismo no es útil como fármaco.

Dos estrategias generales que se han utilizado para aplicar el GLP-1 con fines terapéuticos incluyen el desarrollo de péptidos agonistas del receptor de GLP-1 resistentes a DPP-4 y la creación de inhibidores moleculares pequeños de DPP-4 (fig. 43-10; cuadro 43-6).

Agonistas de receptores GLP-1. A la fecha hay dos agonistas de receptores GLP-1 que se han aprobado para el tratamiento de pacientes con diabetes en Estados Unidos y existen muchos otros en fases avanzadas de desarrollo. La exendina-4 es un péptido natural en reptiles de 39 aminoácidos con homología considerable con GLP-1. Es un agonista potente de los receptores de GLP-1 que comparte muchos de los efectos fisiológicos y farmacológicos de GLP-1. No se metaboliza a través de DPP-4 y tiene una semivida plasmática de 23 h después de la inyección subcutánea. La exendina-4 causa secreción de insulina dependiente de glucosa, retrasa el vaciamiento gástrico, reduce las concentraciones de glucagon y disminuye el consumo de alimentos.

La exenatida, exendina-4 sintética, fue aprobada para su uso como monoterapia y como tratamiento auxiliar para la diabetes tipo 2 en pacientes que no se logra la concentración deseada de glucosa con metformina, sulfonilureas, combinación de metformina y sulfonilureas o tiazolidinedionas. En estudios clínicos, la exenatida, sola o en combinación con metformina, sulfonilureas o tiazolidinedionas se asocia con mejor control glucémico, lo que se refleja como disminución en casi 1% en HbA_1C y pérdida de peso de casi 2.5 a 4 kg (Amori et al., 2007).

La liraglutida es un segundo agonista de receptores de GLP-1 que desde el punto de vista estructural es casi idéntico a GLP-1 original, con la sustitución de una lisina en posición 34 por una arginina y con la adición de un espaciador de ácido glutámico α acoplado a un grupo acilo de un ácido graso de 16 carbonos. La cadena lateral de ácido graso permite la unión a la albúmina y a otras proteínas plasmáticas y explica su semivida prolongada que permite su administración una vez al día. El perfil farmacodinámico de la liraglutida simula el de GLP-1 y exenatida y en un estudio clínico la liraglutida causó mejoría del control glucémico y pérdida de peso. En un estudio comparativo, dicho fármaco redujo las concentraciones de HbA_1C en casi 30% más que la exenatida (Buse et al., 2009). La liraglutida está indicada como tratamiento adyuvante en pacientes que no tienen control glucémico con metformina, sulfonilureas o combinación de metformina/sulfonilureas o metformina/tiazolidinedionas.

Existen otros agonistas del receptor de GLP-1 en desarrollo. Una forma de liberación sostenida de exenatida, la exenatida LAR, se está probando en forma de una inyección semanal; se encuentra formada por microesferas de exenatida con un polímero biodegradable de ácido D,L láctico co-glicocólico. En estudios de fase 3, la exenatida LAR comparte las propiedades farmacodinámicas de la exenatida pero puede ser más potente (Kim et al., 2007). Otros agonistas de los receptores de GLP-1 de acción prolongada en etapas avanzadas de desarrollo incluyen albiglutida, una proteína de fusión recombinante de GLP-1 y albúmina; taspoglutida, una GLP-1 modificada; lixisenatida una molécula basada en exendina-4 modificada y CJC-1134, un conjugado de exendina-4/albúmina. Tales agonistas tienen semividas prolongadas con respecto a la exenatida y liraglutida y pueden ser apropiadas para la inyección una vez por semana. La característica que diferencia entre los fármacos disponibles a la fecha y los que se encuentran bajo investigación es su farmacocinética y el tiempo de exposición al receptor de GLP-1.

Mecanismo de acción. Todos los agonistas de los receptores de GLP-1 comparten características comunes, la activación del receptor de GLP-1. Los receptores de GLP-1 se expresan en las células β, células en el sistema nervioso central y periférico, corazón y vasos sanguíneos, riñón, pulmón y mucosa gastrointestinal. La unión de agonistas del receptor de GLP-1 activa la vía de cAMP-PKA y varios factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF, guanine nucleotide exchange factors) (Drucker, 2006). La activación del receptor GLP-1 también inicia las señales a través de PKA y PI3K y altera la actividad de varios conductos iónicos. En las células β, el resultado final de estas acciones es el incremento en la biosíntesis de insulina y la exocitosis en una forma dependiente de la glucosa (fig. 43-3).

Absorción, distribución, metabolismo, excreción y dosificación. La exenatida se administra en inyección subcutánea dos veces al día, por lo común antes de los alimentos; se absorbe con rapidez, alcanza concentraciones máximas en casi 2 h, sufre poco metabolismo en la circulación y tiene un volumen de distribución de casi 30 L. La eliminación del fármaco ocurre principalmente por filtración glomerular, con proteólisis y reabsorción tubular mínimas. La exenatida se comercializa en una jeringa prellenada que suministra 5 o 10 μg; la dosis por lo común se inicia con la cantidad mínima y se incrementa conforme se presenta la respuesta al tratamiento.

La liraglutida se administra en inyección subcutánea una vez al día. Alcanza sus concentraciones máximas en 8 a 12 h y la semivida de eliminación es de 12 a 14 h. Existe poca excreción renal o intestinal de liraglutida y la eliminación depende principalmente de la vía metabólica de las grandes proteínas plasmáticas. La liraglutida se encuentra disponible como jeringa prellenada que suministra 0.6, 1.2 o 1.8 mg del fármaco; el tratamiento se inicia con la dosis más baja y por lo general se incrementa al doble de la dosis con base en la respuesta clínica.

Efectos secundarios e interacciones farmacológicas. Los efectos secundarios de los agonistas de receptores de GLP-1 simulan la farmacología de la GLP-1 original. La administración intravenosa o subcutánea de GLP-1 causa náusea y vómito en una forma dependiente de la dosis; las dosis por arriba de las que GLP-1 causa efectos secundarios gastrointestinales es mayor que la necesaria para regular las concentraciones de glucosa sanguínea. A pesar de mantenerse el intervalo terapéutico se reducen los efectos secundarios; la náusea, vómito y otros problemas relacionados con la función gastrointestinal son comunes con estos fármacos. Con base en los datos de estudios clínicos, hasta 40 a 50% de los sujetos que reciben agonistas de los receptores GLP-1 reportan náusea al inicio del tratamiento. Pese a que los efectos secundarios gastrointestinales de estos fármacos ceden con el paso del tiempo, la mayor parte de los pacientes afectados son capaces de continuar el tratamiento. La activación de los receptores de GLP-1 puede retrasar el vaciamiento gástrico; así, la exenatida y otros fármacos de esta clase deben utilizarse con precaución junto con otros compuestos que afectan el vaciamiento gástrico. Además, los agonistas de GLP-1 pueden alterar la farmacocinética de fármacos que requieren de absorción gastrointestinal rápida, como los anticonceptivos orales y antibióticos.

En ausencia de otros fármacos antidiabéticos que disminuyen las concentraciones sanguíneas de glucosa, es poco común la hipoglucemia relacionada con el tratamiento con agonistas de GLP-1. La combinación de exenatida o liraglutida con sulfonilureas causa incremento en la tasa de hipoglucemias en comparación con el tratamiento sólo con sulfonilureas. Por el alto grado de eliminación renal, la exenatida no debe administrarse en personas con insuficiencia renal moderada o grave (depuración de creatinina <30 ml/min). A la fecha no se recomienda el ajuste de la dosis de otros agonistas de los receptores de GLP-1 por disminución de la función renal. La exenatida rara vez se ha relacionado con insuficiencia renal aguda. Con base en los datos de vigilancia, existe una posible asociación del tratamiento con exenatida y pancreatitis, lo que incluye pancreatitis necrosante o hemorrágica, letales y no letales. A la fecha no existe un mecanismo que explique esta asociación y los casos de exenatida relacionados con pancreatitis son muy raros.

Inhibidores de DPP-4

Mecanismo de acción. DPP-4 es una serina proteasa que tiene distribución amplia en todo el cuerpo y se expresa como ectoenzima en las células endoteliales, en la superficie de los linfocitos T y en forma circulante. La DPP-4 desdobla los dos aminoácidos del extremo amino terminal de péptidos con prolina o alanina en la segunda posición. Aunque existen muchos sustratos potenciales para esta enzima, parece ser decisiva para la desactivación de GLP-1 y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa; péptido inhibidor gástrico) (Drucker, 2007). Los inhibidores de DPP-4 incrementan el área bajo la curva de GLP-1 y GIP cuando ocurre su secreción por los alimentos (fig. 43-10).

Formas de dosificación. Varios fármacos proporcionan inhibición casi completa y sostenida de DPP-4, con lo que se incrementa la proporción de GLP-1 activa de 10 a 20% de GLP-1 circulante inmunorreactiva hasta casi 100%. Dos de estos compuestos, sitagliptina y saxagliptina se encuentran disponibles en Estados Unidos; un tercer compuesto, vildagliptina, se encuentra disponible en Estados Unidos y la alogliptina es un cuarto compuesto que aún se encuentra en estudios clínicos en etapas avanzadas. La sitagliptina y alogliptina son inhibidores competitivos de DPP-4, mientras que vildagliptina y saxagliptina tienen unión covalente con enzimas. Pese a estas diferencias, los cuatro fármacos pueden administrarse en dosis que reducen la actividad mensurable de DPP-4 en casi 95% por 12 h. Esto causa un incremento en más de dos veces de las concentraciones plasmáticas de GIP y GLP-1 activos, que se asocia con aumento en la secreción de insulina, disminución en las concentraciones de glucagon y mejoría en la hiperglucemia posprandial y en ayuno. La inhibición de DPP-4 no parece tener efectos directos en la sensibilidad de insulina, motilidad gástrica o saciedad; el tratamiento crónico con inhibidores de DPP-4 no afecta el peso corporal. Los inhibidores de DPP-4 que se utilizan como monoterapia en pacientes con diabetes tipo 2 reducen las concentraciones de HbA_1C en casi 0.8%. Estos compuestos también son eficaces para el control crónico de la glucosa cuando se añaden al tratamiento de pacientes diabéticos que reciben metformina, tiazolidinedionas, sulfonilureas e insulina. Los efectos de los inhibidores de DPP-4 en régimen combinado parecen ser aditivos. La dosis recomendada de sitagliptina es de 100 mg una vez al día. La dosis recomendada de saxagliptina es de 5 mg una vez al día.

Absorción, distribución, metabolismo y excreción. Los inhibidores de DPP-4 se absorben de manera eficaz en el intestino delgado. Circulan principalmente en su forma no unida a proteínas y se excretan en su mayor parte sin cambios en la orina. Los inhibidores de DPP-4 no se unen a la albúmina, ni afectan el sistema de citocromo oxidasa hepática. La sitagliptina y saxagliptina se excretan por vía renal y deben utilizarse dosis más bajas en pacientes con reducción de la función renal. La sitagliptina tiene metabolismo mínimo por enzimas microsómicas hepáticas. La saxagliptina se metaboliza por acción de CYP 3A4/5 a un metabolito activo. La dosis de saxagliptina debe reducirse 2.5 mg/día cuando se administra con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y telitromicina).

Efectos secundarios e interacciones farmacológicas. No existen efectos secundarios consistentes detectados en los estudios clínicos con cualquiera de los inhibidores de DPP-4. Con pocas excepciones, la incidencia de efectos secundarios en pacientes tratados con el fármaco y con placebo han sido similares. DPP-4 se expresa en linfocitos; en las publicaciones médicas sobre inmunología, la enzima se conoce como CD26. Aunque existe cierta evidencia de efectos menores en la función in vitro de los linfocitos con inhibidores de DPP-4, no existe evidencia de estudios clínicos de efectos adversos mayores en seres humanos. Esto será tema de intenso escrutinio conforme más pacientes sean tratados con tales compuestos.

Inhibidores de la glucosidasa α

Mecanismo de acción. Los inhibidores de la glucosidasa α reducen la absorción intestinal de almidón, dextrinas y disacáridos al inhibir la acción de la glucosidasa α en el borde intestinal en cepillo. La inhibición de esta enzima hace más lenta la absorción de carbohidratos en el tubo digestivo y evita el incremento súbito de las concentraciones plasmáticas posprandiales de glucosa. Dichos fármacos también incrementan la liberación de la hormona glucorreguladora GLP-1 hacia la circulación, lo que puede contribuir a sus efectos hipoglucemiantes.

Formas de dosificación. Los fármacos en esta clase incluyen acarbosa, miglitol y voglibosa; en Estados Unidos sólo están disponibles acarbosa y miglitol. La dosificación de acarbosa y miglitol es similar. La presentación de ambos son tabletas de 25, 50 o 100 mg que se toman antes de los alimentos. El tratamiento recomendado inicia con la dosis más baja, que se ajusta al alza con base en la glucosa posprandial, HbA_1C y síntomas gastrointestinales. La acarbosa y miglitol son más eficaces cuando se administran con un régimen alimentario con alto contenido de fibra y almidones con restricción de las cantidades de glucosa y sacarosa.

Absorción, distribución, metabolismo, excreción y dosificación. La acarbosa se absorbe poco y las pequeñas cantidades del fármaco que alcanzan la circulación sistémica se eliminan a través del riñón. La absorción de miglitol es saturable; 50 a 100% de cualquier dosis tomada alcanza la circulación. El miglitol se elimina casi por completo por vía renal, y se recomiendan reducciones de la dosis en pacientes con depuraciones de creatinina inferiores a 30 ml/min.

Efectos secundarios e interacciones farmacológicas. Los efectos secundarios más notables relacionados con los inhibidores de la glucosidasa α incluyen malabsorción, flatulencia, diarrea y distensión abdominal. Tales efectos dependen de la dosis y se relacionan con el mecanismo de acción del fármaco, con mayores cantidades de carbohidratos disponibles en el tubo digestivo bajo para su metabolismo por las bacterias. Se han reportado incrementos leves a moderados en las transaminasas hepáticas con la administración de acarbosa, pero es muy poco común la hepatopatía sintomática. Se ha descrito hipersensibilidad cutánea, pero también es poco común. Los inhibidores de la glucosidasa α no estimula la liberación de insulina y por tanto no causan hipoglucemia cuando se administran solos. Se ha descrito hipoglucemia cuando los inhibidores de la glucosidasa α se añaden a insulina o un secretagogo de insulina. Para la hipoglucemia en los casos en que se utilizan inhibidores de la glucosidasa α, debe administrarse glucosa en lugar de sacarosa o carbohidratos más complejos. La acarbosa puede disminuir la absorción de digoxina y el miglitol disminuye la absorción de propranolol y ranitidina. Los inhibidores de la glucosidasa α están contraindicados en pacientes con insuficiencia renal en etapa 4.

Usos terapéuticos. Los inhibidores de la glucosidasa α están indicados como tratamiento auxiliar a la dieta y ejercicio en pacientes con diabetes tipo 2 que no alcanzan las concentraciones ideales de glucosa. También pueden utilizarse en combinación con otros antidiabéticos orales, con insulina o con ambos. En estudios clínicos, los inhibidores de la glucosidasa α reducen las concentraciones de HbA_1C en 0.5-0.8%, la glucemia en ayuno en aproximadamente 1 milimol y la glucosa posprandial en 2.0 a 2.5 mmol. Dichos fármacos no incrementan el peso ni tienen efecto significativo en los lípidos plasmáticos. Los inhibidores de la glucosidasa α reducen la progresión de la intolerancia a la glucosa en la diabetes tipo 2.

Pramlintida

Mecanismo de acción. El péptido amiloide de los islotes (amilina) es un péptido de 37 aminoácidos producido en las células β del páncreas y se secreta junto con la insulina. Se ha desarrollado una forma sintética de amilina con varias modificaciones de aminoácidos para mejorar la biodisponibilidad, denominada pramlintida, como fármaco para el tratamiento de la diabetes (Hoogwerf et al., 2008). Al parecer media sus acciones a través de la unión específica a los receptores de amilina en regiones específicas del rombencéfalo. La activación del receptor de amilina causa reducción en la liberación de glucagon, retraso del vaciamiento gástrico y saciedad.

Absorción, distribución, metabolismo, excreción y dosificación. La pramlintida se administra como inyección subcutánea antes de los alimentos. No se une ampliamente a las proteínas plasmáticas y tiene una semivida de 50 min. El metabolismo y eliminación es principalmente a través del riñón. Las dosis en pacientes con diabetes tipo 1 inicia con 15 μg y se ajustan al alza hasta dosis máximas de 60 μg; en la diabetes tipo 2, la dosis inicial es de 60 μg hasta un máximo de 120 μg. Por las diferencias en el pH de la solución, la pramlintida no debe administrarse en la misma jeringa que la insulina.

Efectos secundarios e interacciones farmacológicas. Los efectos secundarios más comunes vinculados al tratamiento con pramlintida son náusea e hipoglucemia. La pramlintida no reduce por sí misma las cifras de glucosa, pero la adición de insulina junto con los alimentos parece incrementar las tasas de hipoglucemia, que en ocasiones son graves. Las recomendaciones actuales indican que se reduzca la dosis de insulina con los alimentos en 30 a 50% al momento de iniciar la administración de pramlintida y que después la dosis se ajuste al alza. Por sus efectos en la motilidad gastrointestinal, la pramlintida está contraindicada en pacientes con gastroparesia o con otros trastornos de la motilidad. La pramlintida puede retrasar el vaciamiento gástrico y por tanto debe utilizarse con precaución cuando se combina con otros compuestos que afectan la motilidad del tubo digestivo. Además, puede alterarse la farmacocinética de medicamentos que requieren de absorción rápida en el tubo digestivo. La pramlintida está clasificada en la categoría C para el embarazo. Puede utilizarse en personas con enfermedad renal moderada (depuración de creatinina >20 ml/min).

Usos terapéuticos. La pramlintida se ha probado para el tratamiento de la diabetes tipos 1 y 2 y como tratamiento auxiliar en pacientes que toman insulina con los alimentos. En estudios clínicos en individuos con diabetes tipo 2, la pramlintida reduce las concentraciones de HbA_1C en 0.5%, disminuye las necesidades de insulina y produce reducción de peso de 1.0 a 2.5 kg en tres a seis meses. Los resultados en estudios con individuos con diabetes tipo 1 fueron similares, con reducciones de HbA_1C de 0.3-0.5%, pérdida de peso de 1 a 2 kg y disminución de las dosis de insulina. Se está valorando el uso de pramlintida como fármaco para la pérdida de peso en individuos no diabéticos.

Resinas fijadoras de ácidos biliares

Mecanismo de acción. El metabolismo de los ácidos biliares es anormal en personas con diabetes tipo 2 y hay reportes intermitentes que sugieren que las resinas fijadores de ácidos biliares reducen las concentraciones plasmáticas de glucosa en individuos diabéticos. No se conoce por completo el mecanismo por el cual la unión de ácidos biliares y su eliminación de la circulación enterohepática reducen las concentraciones sanguíneas de glucosa. Los fijadores de ácidos biliares pueden reducir la absorción intestinal de glucosa, aunque no existe evidencia directa de este efecto. Los ácidos biliares actúan como moléculas de señalización a través de receptores nucleares, algunos de los cuales pueden actuar como sensores de glucosa. El único fijador de ácidos biliares aprobado específicamente para el tratamiento de la diabetes tipo 2 es el colesevelam; también son eficaces otros fijadores de ácidos biliares.

Absorción, distribución, metabolismo y excreción. El colesevelam se encuentra disponible como polvo para solución oral y en forma de tabletas de 625 mg; por lo común se utilizan tres tabletas dos veces al día antes del almuerzo y de la cena o se toman seis tabletas antes de la comida principal del paciente. El fármaco se absorbe en el tubo digestivo en cantidades mínimas, de forma que su distribución se limita al tubo digestivo.

Efectos secundarios e interacciones farmacológicas. Los efectos secundarios más comunes del colesevelam son gastrointestinales, con estreñimiento, dispepsia, dolor abdominal y náusea que afectan hasta 10% de pacientes que reciben el tratamiento. Se ha reportado obstrucción intestinal en personas con antecedentes de cirugía intestinal u obstrucción intestinal. Al igual que otras resinas fijadoras de ácidos biliares, el colesevelam puede incrementar las concentraciones plasmáticas de triglicéridos en personas con tendencia a la hipertrigliceridemia. En casi 400 años-paciente de exposición en estudios clínicos, los triglicéridos plasmáticos en los individuos tratados no excedieron 1 000 mg/100 ml y no se asoció con pancreatitis documentada; sin embargo, el colesevelam debe utilizarse con precaución en individuos con concentraciones plasmáticas superiores a 200 mg/100 ml; no tiene efectos en el metabolismo sistémico de fármacos pero por interferir con la absorción de fármacos utilizados a menudo como difenilhidantoinato, warfarina, verapamilo, glibenclamida, levotiroxina y etinilestradiol; estos medicamentos deben administrarse 4 h antes del colesevelam. Dicho fármaco también puede interferir con la absorción de vitaminas liposolubles. Se ha clasificado en la categoría B para el embarazo, pero no tiene contraindicaciones en pacientes con hepatopatías o nefropatías.

Usos terapéuticos. El colesevelam es una resina fijadora de ácidos biliares que ha sido probada para el tratamiento de la hipercolesterolemia, que también puede utilizarse para el tratamiento de la diabetes tipo 2 como medida auxiliar al régimen alimentario y ejercicio (Sonnett et al., 2009). En estudios clínicos, el colesevelam redujo las concentraciones de HbA_1C en 0.5% cuando se añadieron metformina, sulfonilureas o insulina en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2. Una nueva resina fijadora de ácidos biliares, el colistilán (no disponible en Estados Unidos) también reduce las concentraciones de glucosa en sujetos diabéticos. Esto sostiene la idea de que los efectos beneficiosos en el metabolismo de la glucosa se comparten entre todas las resinas fijadoras de ácidos biliares.

Fármacos diversos

Bromocriptina. La FDA aprobó en el año 2009 una preparación de bromocriptina (un agonista de los receptores de dopamina) para el tratamiento de la diabetes tipo 2, pero aún no está disponible en Estados Unidos. La bromocriptina es un tratamiento establecido para la enfermedad de Parkinson e hiperprolactinemia (caps. 22 y 38). Los estudios disponibles no han dilucidado el mecanismo por el cual la bromocriptina mejora la glucemia. En seres humanos, los agonistas de dopamina no mejoran la sensibilidad a la insulina y en células de islotes cultivadas no se incrementa la secreción de esta hormona. Los efectos de la bromocriptina en las concentraciones sanguíneas de glucosa pueden reflejar una acción en el SNC. La eficacia de este fármaco para mejorar el control glucémico es leve (reducción de HbA_1C de 0.1 a 0.4%). El intervalo de la dosis para la bromocriptina es de 1.6 a 4.8 mg, tomada con los alimentos en la mañana en las 2 h siguientes a que el sujeto se despertó. Los efectos secundarios incluyen náusea, fatiga, mareo, hipotensión ortostática, vómito y cefalea. Se desconoce la función de este fármaco en el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Tratamiento progresivo de la diabetes tipo 2

Existen varios algoritmos útiles para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (fig. 43-11; Nathan et al., 2009). Se dispone de varias formas o combinaciones farmacológicas que se utilizan para el tratamiento de la diabetes tipo 2 si no se logra el objetivo terapéutico para el control de la glucosa (Inzucchi, 2002; Monami et al., 2008). Por ejemplo, la adición de un segundo hipoglucemiante oral, como un sensibilizador para la insulina, solo o en combinación con un secretagogo de la misma hormona, puede proporcionar buenos resultados terapéuticos. Otro método consiste en administrar insulina basal (a menudo al ir a la cama por las noches) en combinación con hipoglucemiantes orales. Dicha combinación permite que los hipoglucemiantes orales logren el control de la glucemia posprandial, mientras que la insulina basal proporciona las bases para normalizar las concentraciones de glucosa en ayuno o basales. La insulina puede combinarse con varios hipoglucemiantes orales. La combinación de insulina glargina con sulfonilureas, con metformina o con ambas puede reducir las concentraciones de glucosa posprandial y en ayuno. La combinación exacta de los tratamientos debe guiarse con base en un cálculo de la reserva de secreción de las células β en cada paciente (es decir, con la medición de péptido C circulante). La deficiencia progresiva de insulina en individuos con diabetes tipo 2 a menudo hace cada vez más difícil lograr el control estricto de la glucemia sólo con hipoglucemiantes orales (Bretzel et al., 2008; Lasserson et al., 2009). En el cuadro 43-9 se resumen los fármacos disponibles para el tratamiento de la diabetes.

Nuevos tratamientos para la diabetes

Se han investigado diversos métodos de inmunomodulación para prevenir o antagonizar el proceso autoinmunitario en la diabetes tipo 1. Se están estudiando intervenciones con modificadores inmunitarios, como anticuerpos monoclonales dirigidos contra los receptores CD3, CD20 y CD25 de linfocitos y con micofenolato (un inmunodepresor). El uso de inmunodepresores como ciclosporina, glucocorticoides y azatioprina se ha estudiado en pequeños grupos de pacientes con diabetes tipo 1. Aunque algunos de estos estudios han demostrado que los inmunodepresores pueden reducir la pérdida de células beta, este método no se ha aceptado en forma amplia por los efectos tóxicos agudos y a largo plazo de dichos fármacos.

Fármacos en desarrollo para la diabetes tipo 2. Los inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (SGLT2) se diseñaron para reducir la hiperglucemia al incrementar la eliminación urinaria de glucosa. El SGLT2 se expresa en el túbulo renal proximal y reabsorbe la glucosa filtrada de la luz tubular hacia las células epiteliales; más tarde la glucosa alcanza la circulación general a través de la acción de transportadores 1 y 2 de glucosa. El SGLT2 es un cotransportador de baja afinidad y alta capacidad que intercambia sodio y glucosa en una razón de 1:1 y explica la mayor parte de glucosa filtrada y recuperada en la nefrona; el transportador SGLT1 que se ubica en el túbulo distal desempeña una función menor. Las mutaciones de pérdida de la función en SGLT2 causan glucosuria. Hay varios inhibidores específicos de SGLT2 de administración oral en desarrollo. Tales compuestos causan pérdidas urinarias de 50 a 100 g/día de glucosa en orina, reducen la glucosa en ayuno en 0.5 a 2.0 mmol, disminuyen las concentraciones de HbA_1C en 0.5 a 1.0% y causan pérdida leve de peso. En estudios clínicos, los inhibidores de SGLT2 por lo general han sido bien tolerados. Existe un efecto diurético leve, casos poco frecuentes de hipoglucemia e incremento ligero en las infecciones de vías urinarias, lo que incluye infecciones genitales. Aunque no existen indicaciones específicas para esta clase de fármacos, el mecanismo novedoso, la acción general para reducir la glucemia en proporción con las concentraciones plasmáticas y el antagonismo de la recaptación de solutos renales filtrados hace surgir la posibilidad de que los inhibidores de SGLT2 pueden tener aplicación como tratamiento auxiliar a una amplia variedad de otros tratamientos contra la diabetes.

Una segunda área de desarrollo de nuevos fármacos son los activadores de la glucocinasa (GK), la principal hexocinasa en las células beta de los islotes y en los hepatocitos. La actividad media máxima de GK es de casi 8 mmol, de forma tal que la enzima es muy funcional conforme la glucemia se incrementa de concentraciones de ayuno de 5 mmol hasta cifras posprandiales de 7 a 9 mmol. En modelos en ratones sometidos a ingeniería genética para producir deleción específica de GK de los islotes o del hígado se produce hiperglucemia; la expresión excesiva de GK mejora la tolerancia a la glucosa. Las mutaciones de pérdida de la función de GK causan una forma autosómica dominante de diabetes, la variante MODY-2. Hoy en día se cuenta con moléculas pequeñas de administración oral que son activadores alostéricos de GK y que pueden reducir las concentraciones de glucosa en sangre en animales con hiperglucemia. La glucocinasa tiene una afinidad relativamente baja por la glucosa, pero los activadores de GK han modificado su acción sobre la glucemia en ayuno y se acompañan de bajo riesgo de inducir hipoglucemia. En estudios clínicos en fases iniciales, los activadores de GK parecen reducir las concentraciones sanguíneas de glucosa en seres humanos diabéticos.

La enzima 11 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 (11β-HSD1) se expresa en el hígado, tejido adiposo del músculo estriado. La enzima 11β-HSD1 convierte a la cortisona inactiva en cortisol activo (fig. 42-6). El cortisol desempeña una función importante en la contrarregulación normal de la acción de la insulina, pero su actividad excesiva se asocia con incremento de peso, aumento de la adiposidad visceral, resistencia a la insulina, procesamiento ineficaz de la proinsulina e hiperglucemia. Esto ha conducido a una estrategia para la inhibición de 11β-HSD1, a fin de reducir las concentraciones de cortisol en los lechos esplácnico y visceral, con lo que podría incrementarse la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de la glucosa. Se encuentran bajo investigación inhibidores selectivos, potentes de 11β-HSD1, que están disponibles para su administración oral y que pueden inhibir la enzima en tejido adiposo y hepático. La inhibición de 11β-HSD1 mejora el control de la glucemia, la sensibilidad a la insulina y la concentración de colesterol total en pacientes con diabetes tipo 2.

Varias enzimas intracelulares actúan como sensores de nutrientes, lo que incluye SIRT1, AMPK, DGAT1 y ACC2. Los compuestos que estimulan las actividades de estas enzimas tienen el potencial de incrementar la utilización de glucosa, alterar el metabolismo de ácidos grasos e incrementar el consumo de energía, lo que podría ocasionar mejorías en el metabolismo de glucosa y lípidos así como la disminución de peso corporal. El resveratrol es un activador de SIRT1, que se ha reportado disminuye las concentraciones de glucosa e insulina y mejora la tolerancia a glucosa en sujetos con diabetes tipo 2. Se encuentran en desarrollo activadores de sensores de otros nutrientes periféricos.

Durante el ayuno prolongado, las concentraciones de glucosa sanguínea pueden disminuir 3 a 4 mmol en personas sanas sin síntomas de hipoglucemia, por el cambio gradual en el metabolismo de energéticos para incrementar el porcentaje de energía derivado de los lípidos almacenados. En ausencia de ayuno prolongado, los seres humanos casi nunca tienen concentraciones de glucosa sanguínea inferiores a 3.5 mmol (Cryer, 2008; Cryer et al., 2009). Esto se debe a un sistema contrarregulador neuroendocrino muy adaptado que evita la hipoglucemia aguda, una situación peligrosa y potencialmente letal. Los dos principales escenarios clínicos para la hipoglucemia son:

• Tratamiento de la diabetes

• Producción inapropiada de insulina endógena o la presencia de una sustancia similar a la insulina por tumores de los islotes pancreáticos (insulinomas) o por tumores no provenientes de los islotes pancreáticos

La hipoglucemia en el primer escenario puede ocurrir en ayuno o poco después de haber consumido alimentos, mientras que en el segundo escenario, ocurre casi exclusivamente en el ayuno o varias horas después de haber consumido alimentos. Algunos fármacos no utilizados para el tratamiento de la diabetes favorecen la hipoglucemia (cuadro 43-3; Murad et al., 2009). Después de una breve revisión de la respuesta fisiológica a la hipoglucemia, se revisan los fármacos utilizados para el tratamiento de la misma.

El efecto secundario más común y más grave relacionado con el tratamiento de la diabetes es la hipoglucemia. Aunque es una reacción adversa a varios tratamientos orales, es más pronunciada y grave con la administración de insulina. La hipoglucemia puede ser causada por dosis inapropiadamente grandes, por un desequilibrio entre el tiempo para lograr el efecto máximo y el consumo de alimentos o por la superposición de factores adicionales que incrementa la sensibilidad a la insulina (p. ej., insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) o bien que incrementa la captación de glucosa de manera independiente de la insulina (p. ej., ejercicio). Mientras más enérgicos son los intentos para lograr la euglucemia, más frecuentes son los episodios de hipoglucemia (Cryer, 2008; Heller, 2008). En el estudio clínico Diabetes Control and Complications Trial, la incidencia de reacciones hipoglucemiantes graves fue tres veces más elevada en el grupo que recibió tratamiento intensivo con insulina que en el grupo con tratamiento convencional. Fueron mucho más comunes los episodios de hipoglucemia leve pero significativa que las reacciones graves, y su frecuencia también se incrementó con el tratamiento intensivo. La hipoglucemia es el riesgo principal y casi siempre debe sopesarse contra los beneficios de realizar el esfuerzo por normalizar la glucemia.

Existen diversas respuestas fisiológicas graduadas a la hipoglucemia. La primera respuesta consiste en la reducción de la secreción de insulina endógena, que ocurre con concentraciones plasmáticas de alrededor de 70 mg/100 ml (3.9 mmol); más tarde se liberan hormonas contrarreguladoras: adrenalina, glucagon, hormona del crecimiento, cortisol y noradrenalina. Los síntomas de hipoglucemia se detectan por primera vez con concentraciones plasmáticas de glucosa de 60 a 80 mg/100 ml (3.3-4.4 mmol). Los primeros síntomas incluyen diaforesis, sensación de hambre, parestesias, palpitaciones, temblor y ansiedad, principalmente de origen autonómico. La dificultad para concentrarse, confusión, debilidad, somnolencia, sensación de calor, mareo, visión borrosa y pérdida de la conciencia (los síntomas más importantes de la neuroglucopenia) por lo general ocurren con concentraciones plasmáticas de glucosa inferiores a las necesarias para que aparezcan los síntomas del sistema nervioso autónomo.

El glucagon y la adrenalina son las hormonas contrarreguladoras más importantes en la hipoglucemia aguda en individuos con diabetes de reciente diagnóstico y en personas sanas. En individuos con diabetes tipo 1 y tipo 2 de mayor duración, la respuesta de secreción del glucagon a la hipoglucemia se torna deficiente, pero aún ocurre una contrarregulación eficaz de la glucosa porque la adrenalina desempeña una función compensadora. Los individuos diabéticos se vuelven dependientes de la contrarregulación por adrenalina y si este mecanismo se torna deficiente, se incrementa la incidencia de hipoglucemia grave. Esto ocurre en pacientes con diabetes de larga duración que pueden tener neuropatía del sistema nervioso autónomo. La ausencia de glucagon y adrenalina puede ocasionar hipoglucemia prolongada, en particular durante la noche, cuando algunos individuos pueden tener concentraciones plasmáticas de glucosa extremadamente bajas por varias horas. La hipoglucemia grave puede ocasionar convulsiones y coma. Además de la neuropatía autonómica, varios síndromes relacionados con la contrarregulación defectuosa contribuyen al incremento en la incidencia de hipoglucemia grave en individuos con diabetes tipo 1 con tratamiento intensivo. Éstos incluyen falta de conciencia de la hipoglucemia, alteración de los umbrales para la liberación de hormonas contrarreguladoras y secreción deficiente de hormonas contrarreguladoras. Con la disponibilidad de la vigilancia de las concentraciones de glucosa en el domicilio del paciente, la hipoglucemia puede documentarse en la mayor parte de los pacientes que experimenten síntomas sugestivos. La hipoglucemia que ocurre durante el sueño puede ser difícil de detectar pero puede sospecharse con base en datos clínicos de cefaleas matutinas, diaforesis nocturna o síntomas de hipotermia.

Todo paciente diabético que recibe insulina o hipoglucemiantes orales que causan la hipoglucemia debe estar consciente de los síntomas de ésta y llevar consigo alguna forma de glucosa de ingestión fácil, así como llevar pulseras de identificación o tarjetas que contengan la información médica pertinente. Cuando sea posible, en los pacientes que se sospecha padecen hipoglucemia, debe documentarse la concentración de glucosa. La hipoglucemia leve a moderada puede tratarse con la simplificación de glucosa (15 g de carbohidratos). Cuando la hipoglucemia es grave, debe tratarse con la administración de glucosa intravenosa o con la inyección de glucagon (fig. 43-10).

Fármacos utilizados en el tratamiento de la hipoglucemia

El glucagon es una hormona polipeptídica de una sola cadena constituida por 29 aminoácidos que se produce por tecnología de DNA recombinante. El glucagon interactúa con GPCR en la membrana plasmática de las células, donde ejerce sus efectos y produce señales a través de G_s. El efecto primario del glucagon en el hígado es mediado por cAMP; esta hormona se utiliza para el tratamiento de la hipoglucemia grave, en particular en pacientes diabéticos cuando no pueden consumir con seguridad glucosa por vía oral y no se dispone de glucosa intravenosa (fig. 43-12). Para reacciones hipoglucémicas se administra 1 mg por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea, por lo general por un miembro de la familia quien debe estar capacitado para administrarlo.

En situaciones de urgencia se prefiere la vía intramuscular. La acción hiperglucemiante del glucagon es transitoria y puede ser inadecuada si hay agotamiento de las reservas hepáticas de glucógeno. Después de la respuesta inicial al glucagon, los pacientes deben recibir glucosa o debe pedírseles que consuman alimentos a fin de evitar hipoglucemia recurrente. En ocasiones se utiliza glucagon para relajar el tubo digestivo a fin de facilitar los estudios radiográficos del tubo digestivo proximal y distal con bario, la ileografía retrógrada o los estudios de resonancia magnética nuclear del tubo digestivo. Los efectos secundarios más frecuentes incluyen náusea y vómito.

El diazóxido es un antihipertensivo, antidiabético, derivado de las benzotiadiacinas con acciones hiperglucémicas potentes cuando se administra por vía oral. La hiperglucemia resulta principalmente de la inhibición de secreción de insulina. El diazóxido interactúa con los conductos de K_ATP en la membrana de las células beta y previene su cierre o prolonga el tiempo que permanecen abiertos; este efecto es opuesto al de las sulfonilureas (fig. 43-3). El diazóxido se ha utilizado para el tratamiento de pacientes con varias formas de hipoglucemia crónica o recurrente.

La dosis habitual es de 3 a 8 mg/kg/día en adultos y niños, y de 8 a 15 mg/kg/día en lactantes y recién nacidos. El fármaco puede causar náusea y vómito y por tanto se administra en dosis divididas con los alimentos. El diazóxido circula principalmente unido a proteínas plasmáticas y tiene una semivida cercana a las 48 h. Así, el paciente debe mantenerse con la dosis elegida por varios días antes de valorar los resultados terapéuticos. El diazóxido tiene diversos efectos secundarios, lo que incluye retención de sodio y de agua, hiperuricemia, hipertricosis (en especial en niños), trombocitopenia y leucopenia que en ocasiones limitan su uso. Pese a tales efectos secundarios, el fármaco puede ser útil en pacientes con insulinomas inoperables y en niños con hiperinsulinismo neonatal (sensibilidad a la leucina, hiperplasia de las células de los islotes, nesidioblastosis, cánceres extrapancreáticos o adenomas de las células de los islotes).

La somatostatina (SST) se identificó como inhibidor de la secreción de GH de la hipófisis. La somatostatina es producida por las células beta de los islotes pancreáticos, células del tubo digestivo y del SNC; se produce como una molécula de 14 o 28 aminoácidos que actúan a través de una familia de cinco GPCR, los SSTR_1-5. La SST inhibe una amplia variedad de secreciones endocrina y exocrina, lo que incluye TSH y GH de hipófisis, gastrina, motilina, DIP, glicentina, insulina, glucagon y polipéptido pancreático de los islotes pancreáticos. No se ha definido con precisión la función de la somatostatina, pero su semivida corta (3 a 6 min) evita su uso terapéutico. Los análogos de acción más prolongada como el octreótido y lanreótido son útiles para el tratamiento de tumores carcinoides, glucagonomas, lipomas y acromegalia (cap. 38).

Una forma de depósitos de octreótido o de lanreótido pueden administrarse por vía intramuscular cada cuatro semanas. El octreótido o lanreótido controlan de manera exitosa la secreción excesiva de hormona del crecimiento en la mayor parte de los pacientes y se ha reportado que reducen el tamaño de tumores hipofisarios en casi una tercera parte de los casos. El octreótido se ha utilizado para el tratamiento de la hipoglucemia grave relacionada con el consumo de sulfonilureas (Cryer et al., 2009). Como el octreótido puede disminuir el flujo sanguíneo hacia el tubo digestivo, se le ha utilizado en el tratamiento de varices esofágicas hemorrágicas, úlceras pépticas y en la hipotensión ortostática posprandial. Con el uso crónico de análogos de la somatostatina se presentan anomalías de la función vesicular (cálculos y lodo biliar), al igual que los síntomas gastrointestinales. Se han reportado hipoglucemia, hiperglucemia, e hipotiroidismo y bocio en pacientes tratados con análogos de somatostatina por acromegalia.