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Homeostasis de la glucosa y diagnóstico de diabetes
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Las amplias categorías de homeostasis de la glucosa se definen con base en la glucemia en ayuno con la concentración de glucosa después del consumo de glucosa por vía oral e incluyen:
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Homeostasis normal de la glucosa: glucosa plasmática en ayuno <5.6 mmol/L (100 mg/100 ml)
Glucemia alterada en ayuno (IFG, impaired fasting glucose) 5.6 a 6.9 mmol/L (100 a 125 mg/100 ml)
Intolerancia a la glucosa (IGT, impaired glucose tolerance): concentración de glucosa entre 7.8 y 11.1 mmol/L (140 a 199 mg/100 ml) 120 min después del consumo de 75 g de solución líquida de glucosa
Diabetes mellitus (cuadro 43-1)
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A la fecha, el diagnóstico de diabetes mellitus se basa en la correlación de las complicaciones específicas de la diabetes con una cifra de glucemia en particular, es decir, el nivel de glucemia con el cual inicia la aparición de complicaciones específicas de la diabetes, como la retinopatía. Los límites entre la homeostasis normal de la glucosa, glucemia alterada en ayuno y diabetes se describen como transiciones súbitas, pero sería mejor percibirlas como una gama continua.
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Las organizaciones como la American Diabetes Association (ADA) y la Organización Mundial de la Salud (OMS) han adoptado criterios para el diagnóstico de diabetes, con base en la glucemia en ayuno, cifras de glucosa después de la administración de glucosa oral o la concentración de hemoglobina A1C (HbA1C; la exposición de proteínas a cifras elevadas de glucosa produce glucación no enzimática de las proteínas, lo que incluye a la hemoglobina. Así, las concentraciones de HbA1C representan una medición de las concentraciones promedio de glucosa a las cuales ha estado expuesta la hemoglobina) (cuadro 43-1). La glucosa plasmática en ayuno es el método más utilizado por su conveniencia y bajo costo. En fechas recientes se modificaron los criterios diagnósticos (2009) para incluir a la hemoglobina A1C (A1C) con cifras ≥6.5%. La glucemia alterada en ayuno (IFG) y la intolerancia a la glucosa (ITG), conocidas antes como prediabetes, o concentraciones de A1C de 5.7 a 6.4% incrementan de manera notable el riesgo de progresar a diabetes tipo 2. Las cifras de A1C de 5.7 a 6.4%, IFG e IGT no identifican al mismo grupo de individuos, pero en todos los casos se asocia con incremento en el riesgo de enfermedades cardiovasculares.
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Las cuatro categorías amplias de diabetes incluyen la diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, otras formas de diabetes y la diabetes del embarazo (cuadro 43-2). Aunque la hiperglucemia es común a todas las formas de diabetes, el mecanismo patógeno de llevar a la diabetes es muy diferente. Conforme mejora la comprensión de la fisiopatología molecular de la hiperglucemia, estas categorías probablemente se subdividirán en números que representan otros tipos de diabetes.
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Detección de diabetes y categorías de incremento en el riesgo de diabetes. Muchos individuos con diabetes tipo 2 cursan asintomáticos al momento del diagnóstico y éste a menudo se realiza en una glucemia de rutina en un paciente ambulatorio u hospitalizado, por razones no relacionadas con trastornos de la glucosa. La larga fase asintomática en la diabetes tipo 2 (en ocasiones de hasta un decenio) tal vez sea la causa de que hasta 50% de los individuos con diabetes tengan complicaciones relacionadas con esta enfermedad al momento del diagnóstico. Por tales razones, la ADA recomienda la detección amplia para la diabetes tipo 2 en individuos con las siguientes características:
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Mayores de 45 años de edad
Índice de masa corporal >25 kg/m2 con uno de los siguientes factores de riesgo adicionales: hipertensión, bajas concentraciones de lipoproteínas de alta densidad, antecedentes familiares de diabetes tipo 2, grupo étnico de alto riesgo (estadounidenses de raza negra, latinos, indios estadounidenses, descendientes de asiáticos y habitantes de las islas del Pacífico), pruebas de glucosa anormales (IFG, IGT, A1C de 5.7 a 6.4%), enfermedad cardiovascular y mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos o que han tenido un hijo, cromosómico.
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El diagnóstico temprano y el tratamiento de la diabetes tipo 2 debe retrasar la aparición de complicaciones relacionadas con el trastorno y reduce la carga de la enfermedad. Muchas personas podrían pensar que el inicio precoz del tratamiento puede alterar la evolución natural de la enfermedad, pero se carece de pruebas concluyentes para apoyar esta hipótesis. Asimismo, se debe proporcionar información a las personas que están en mayor riesgo de desarrollar diabetes y alentarlos a tomar medidas para frenar la progresión de esta enfermedad. Son eficaces varias intervenciones, lo que incluye fármacos y modificaciones en el estilo de vida. No se recomienda la detección para la diabetes tipo 1.
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Patogenia de la diabetes tipo 1. La diabetes tipo 1 representa 5 a 10% de los casos de diabetes y es consecuencia de la destrucción autoinmunitaria de las células β de los islotes, lo que produce deficiencia total o casi total de insulina (von Herrath et al., 2007). La terminología previa incluyó diabetes mellitus de inicio en la juventud o diabetes mellitus dependiente de insulina. De forma tradicional se consideraba como una enfermedad de niños y adolescentes, pero la diabetes tipo 1 como consecuencia de destrucción autoinmunitaria de las células β puede ocurrir a cualquier edad. De hecho, en algunos reportes, más de una tercera parte de los individuos desarrolla diabetes tipo 1 después de la adolescencia. Los individuos con diabetes tipo 1 y sus familiares tienen un incremento en la prevalencia de enfermedades autoinmunitarias como insuficiencia suprarrenal autoinmunitaria (enfermedad de Addison), enfermedad tiroidea autoinmunitaria (enfermedades de Graves y de Hashimoto), anemia perniciosa, vitiligo y esprue celiaco.
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La concordancia de diabetes tipo 1 en mellizos idénticos es de 40 a 60%, lo que indica un componente genético significativo. El principal riesgo genético (40 a 50%) lo confieren los genes de HLA clase II que codifican HLA-DR y HLA-DQ (y tal vez otros genes con locus HLA). Los estudios de asociación con posibles genes y estudios recientes de asociaciones genómicas amplias han identificado más de 20 loci adicionales que confieren susceptibilidad genética a la diabetes tipo 1 (INS, PTPN22, CTLA4 e IL2RA, entre otros) (Concannon et al., 2009). Sin embargo, está claro que existe una interacción crítica de la genética y el medio ambiente o agentes infecciosos. La mayor parte de los individuos con diabetes tipo 1 (alrededor de 75%) no tienen antecedentes familiares de este trastorno y los genes que confieren susceptibilidad génica se encuentran en una fracción significativa de la población no diabética.
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Los individuos con susceptibilidad genética parecen tener un número o masa normal de células β hasta el desarrollo de autoinmunidad dirigida contra las células β, con lo que inicia la pérdida de las mismas. La primera anomalía fisiológica detectable en sujetos es la pérdida de la primera fase de la secreción de insulina estimulada por glucosa. Antes de esto, pueden detectarse autoanticuerpos contra células de los islotes en suero (autoantígenos conocidos incluyen la insulina, glutamato descarboxilasa, proteína tirosina fosfatasa IA-2[ICA-512], y transportador de cinc 8 [SLC30A8]). Se desconoce el estímulo desencadenante para el proceso autoinmunitario, pero predomina la exposición al virus (enterovirus, etc.) u otros agentes ambientales ubicuos. Los estudios histopatológicos de páncreas humanos durante el periodo prediabético y al momento de la presentación son bastante limitados, pero modelos en animales de diabetes tipo 1 muestran infiltrados de linfocitos T con predominio de células CD8+ (insulitis). La destrucción de células β es mediada por inmunidad celular, y también hay evidencia de que las células infiltrativas producen agentes inflamatorios locales como TNF-α, IFN-γ e IL-1, todos los cuales pueden ocasionar la muerte de las células β. La destrucción de estas últimas ocurre en un periodo de meses o años y cuando se destruyen más de 80%, sobreviene hiperglucemia y se establece el diagnóstico clínico de diabetes tipo 1. En ocasiones la presentación clínica de la diabetes tipo 1 es con una enfermedad simultánea (síndrome viral) y esto puede ocasionar cetoacidosis diabética; en otras ocasiones, los síntomas típicos de diabetes llevan al diagnóstico. La mayor parte de los pacientes reportan varias semanas de poliuria y polidipsia, fatiga y pérdida de peso significativa y a menudo súbita. Algunos adultos con aspecto fenotípico de diabetes tipo 2 (obesos, que no requieren insulina al inicio) tienen autoanticuerpos contra las células de los islotes, lo que sugiere destrucción de células β mediada por mecanismos autoinmunitarios y se diagnostican como diabetes autoinmunitaria de expresión latente del adulto (LADA, latent-autoimmune diabetes of adults).
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Patogenia de la diabetes tipo 2. La patogenia de la diabetes mellitus tipo 2 es compleja y la enfermedad se percibe mejor como un síndrome heterogéneo de alteración de la homeostasis de la glucosa, relacionada con alteración de la secreción de insulina y de su acción (Das y Elbein, 2006; Doria et al., 2008; Taylor, 2008). El sobrepeso o la obesidad se correlacionan a menudo con la diabetes tipo 2 y ocurre en casi 80% de los individuos afectados. El incremento en la acumulación de lípidos en depósitos en el abdomen, células de músculo estriado y hepatocitos se ha relacionado con algunos de los trastornos comunes. Para la gran mayoría de personas que desarrollan diabetes tipo 2 no existe un incidente desencadenante, sino que más bien el trastorno se desarrolla a lo largo de varios años con la progresión a través de las etapas diabéticas que podrían identificarse.
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En términos simples, la diabetes tipo 2 aparece cuando existe una acción insuficiente de la insulina para mantener concentraciones de glucosa plasmática en el intervalo normal. La acción de la insulina es el efecto compuesto de las concentraciones de insulina plasmática (que depende de la función de las células β de los islotes) y la sensibilidad de la insulina de los tejidos efectores (hígado, músculo estriado y tejido adiposo). Estos sitios de regulación se afectan en grado variable en pacientes con diabetes tipo 2 (fig. 43-5).
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La diabetes mellitus tipo 2 tiene un componente genético fuerte (Das y Elbein, 2006; Grant et al., 2009). Es un trastorno hereditario con un incremento en el riesgo relativo de la enfermedad de cuatro veces para personas que tienen padres o hermanos diabéticos, con aumento de seis veces si ambos padres tienen diabetes tipo 2. Compatible con esto, las tasas de concordancia de diabetes en mellizos monocigotos son de dos a tres veces en comparación con las observadas en mellizos dicigotos. Con base en el análisis de asociación, las investigaciones de posibles genes y los estudios de asociación amplia de genoma, la diabetes tipo 2 parece ser una enfermedad compleja, multigénica, con muchos loci de susceptibilidad que contribuyen al fenotipo final. Aunque se han identificado más de 20 loci genéticos con asociación clara con diabetes tipo 2, la contribución de cada uno de éstos es relativamente pequeña. El locus genético con el mayor riesgo relativo es el factor de transcripción TCF7L2. Cabe hacer notar que la mayor parte de los genes asociados a la fecha con diabetes tipo 2 tienen una conexión relevante con la función de las células β, con pocas acciones vinculadas con la acción de la insulina en las células efectoras.
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Alteración de la función de las células β. En personas con diabetes tipo 2, se afecta la sensibilidad de las células β a la glucosa, y hay pérdida de la capacidad de respuesta a otros estímulos como hormonas gastrointestinales insulinaotróficas y señalización neural. Esto da origen a secreción tardía de cantidades insuficientes de insulina, lo que permite el incremento espectacular de las concentraciones de glucosa en sangre después de los alimentos, así como la incapacidad para restringir la liberación de glucosa en ayuno. Además de los defectos en las propiedades funcionales de las células β, la masa absoluta de estas células se encuentra reducida en individuos con diabetes tipo 2. Se calcula que las personas en etapas iniciales con diabetes tipo 2 tienen casi 50% del número normal de células β (Butler et al., 2003). Este déficit es consecuencia de la pérdida gradual de la masa de tales células con el paso del tiempo, tal vez relacionado con los efectos tóxicos de la hiperglucemia. La reducción progresiva de la masa de células β y de su función explica la evolución natural de la diabetes tipo 2 en la mayor parte de diabéticos quienes requieren incremento gradual del tratamiento para mantener las concentraciones normales de glucosa.
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Las personas con diabetes tipo 2 con frecuencia tienen aumento en las concentraciones de insulina en ayuno. Esto no refleja incremento de la función de las células β, sino que es consecuencia de las altas concentraciones de glucosa en ayuno y de la resistencia a insulina. Otros factores que contribuyen a las concentraciones aparentemente elevadas de insulina en etapas tempranas de la evolución es la presencia de incremento en las cantidades de proinsulina. Esta última es precursora de la insulina y se procesa de manera ineficaz en los islotes pancreáticos de los individuos diabéticos. Las personas sanas tienen un total de 2 a 4% de insulina total circulante en forma de proinsulina, mientras que los pacientes con diabetes tipo 2 tienen un incremento de 10 a 20% en las concentraciones plasmáticas de insulina medibles en esta forma. La proinsulina tiene un efecto considerablemente menor para reducir la glucosa sanguínea en comparación con la insulina.
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Resistencia la insulina. La sensibilidad a la insulina es un parámetro cuantificable que se mide como la cantidad de glucosa eliminada de la sangre en respuesta a una dosis de insulina. La incapacidad de la insulina en cantidades normales para desencadenar la respuesta esperada se denomina resistencia a la insulina. Es un término relativo porque existe variabilidad inherente en la sensibilidad a la insulina entre las células, tejidos e individuos. La sensibilidad a la insulina se afecta por muchos factores, lo que incluye la edad, peso corporal, nivel de actividad física, enfermedades y fármacos. Además, con el paso del tiempo, dicha sensibilidad varía en individuos y en sujetos de diferentes grupos o poblaciones, incluso en personas sanas adultas. Así, la resistencia a la insulina es una designación relativa que tiene importancia patológica considerable porque las personas con diabetes tipo 2 o intolerancia a la glucosa tienen menor respuesta a la insulina y pueden diferenciarse de grupos con tolerancia normal a la glucosa.
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Los tejidos con mayor respuesta a la insulina incluyen al músculo estriado, tejido adiposo e hígado. La resistencia a la insulina en el músculo y tejido adiposo por lo general se caracteriza por disminución de transporte de glucosa desde la circulación. La resistencia hepática a la insulina por lo general se refiere a una menor capacidad de la insulina para suprimir la producción de glucosa. La resistencia a la insulina en adipocitos incrementa las tasas de lipólisis y la liberación de ácidos grasos hacia la circulación, lo que puede contribuir a la resistencia a la insulina en hígado, músculo y a la aparición de esteatosis hepática y dislipidemias. En términos generales, la participación de la obesidad como causa de la diabetes tipo 2 se relaciona con la resistencia a la insulina en músculo estriado e hígado que se acompaña de incremento en el almacenamiento de lípidos, en particular en depósitos adiposos específicos. La sensibilidad de seres humanos a los efectos de la administración de insulina tiene relación inversa con la cantidad de grasa almacenada en la cavidad abdominal; mayor adiposidad visceral ocasiona más resistencia a la insulina (Kahn, 2003). De la misma forma, la grasa en el interior de tejido muscular y hepatocitos, ambas relacionadas con obesidad, tienen un vínculo fuerte con la resistencia a la insulina. Los lípidos intracelulares o sus productos secundarios pueden tener efectos directos para impedir la señalización de insulina (Savage et al., 2007). El incremento en las acumulaciones de tejido adiposo, visceral o de otro tipo a menudo se ven infiltradas con macrófagos y pueden volverse un sitio de inflamación crónica. Las adipocitocinas secretadas por los adipocitos y por células inmunitarias, que incluyen TNF-α, IL-6, resistina y proteína 4 transportadora de nitinol pueden causar resistencia sistémica a la insulina. Dicha resistencia es más intensa en diabéticos tipo 2, obesos, que tienen mayores reducciones en la captación de glucosa estimulada por insulina en músculo estriado y tasas relativamente bajas de metabolismo no oxidativo de la glucosa (síntesis de glucógeno) y alteración de la supresión de la producción de glucosa hepática y lipólisis en adipocitos, pese a que a menudo se encuentran elevadas las concentraciones de insulina.
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Otra variable importante para determinar la sensibilidad a la insulina es el nivel de actividad. Las personas sedentarias son más resistentes a la insulina que aquellas que tienen actividad; el entrenamiento físico puede mejorar la sensibilidad a la insulina. La actividad física puede reducir el riesgo de desarrollar diabetes y mejora el control glucémico en personas con diabetes (Crandall et al., 2008). La resistencia a la insulina es más común en ancianos; en las poblaciones la sensibilidad a la insulina disminuye en forma lineal con la edad. Las personas de edad avanzada tienden a realizar menor actividad física, lo que contribuye a la resistencia a la insulina. Además, conforme el individuo envejece hay disminución de la masa muscular e incremento en la masa adiposa, con aumento en el porcentaje de grasa almacenada en la cavidad abdominal.
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A nivel celular, la resistencia a la insulina incluye aplanamiento de los pasos en la cascada del receptor de tirosina cinasa de insulina para la translocación de transportadores GLUT4, pero aún no se han definido por completo los mecanismos moleculares. Se han descubierto más de 75 mutaciones diferentes en el receptor de insulina, la mayor parte de las cuales causan alteración significativa en la acción de la insulina. Tales mutaciones afectan el número de receptores de insulina, su desplazamiento desde y hacia la membrana plasmática, la unión y fosforilación. Las mutaciones que incluyen dominios de fijación de insulina de la cadena α extracelular causan los síntomas más graves, pero variantes específicas en las porciones intracelulares del receptor también pueden causar resistencia grave a la insulina. Sin embargo, la mayor parte de la resistencia a dicha hormona, relacionada con obesidad y diabetes tipo 2 no se debe a anomalías en el receptor de insulina. Una característica fundamental de las formas más comunes de resistencia a la insulina es el incremento de la fosforilación de serina, más que de tirosina, en el receptor de insulina y en las proteínas IRS, con inhibición de su activación y señalización. Este proceso es mediado por proteínas cinasas de serina/treonina, que responden al incremento del flujo intracelular de ácidos grasos, productos lipídicos específicos, en particular diacilglicerol y ceramida, mediadores inflamatorios como TNF-α y tensión sobre el retículo endoplásmico. Además, el hiperinsulinismo crónico, que típicamente se correlaciona con la resistencia a la insulina, parece incrementar el catabolismo proteínico de IRS. Se sabe que la sensibilidad a la insulina se encuentra bajo control genético, pero se desconoce si los individuos con resistencia a la insulina tienen mutaciones en componentes específicos de la cascada de señalización de insulina o bien si tienen complementos de efectores de señalización que operan en un intervalo normal o bajo. Sin importar el mecanismo, es aparente que la resistencia a la insulina tiene predisposición familiar y es un factor de riesgo importante para el desarrollo de diabetes.
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Trastornos en la regulación del metabolismo hepático de glucosa. En la diabetes tipo 2, la producción de glucosa por el hígado es excesiva en ayuno y se suprime de manera inadecuada después del consumo de alimentos. Hay componentes clave para el perfil glucémico anormal en individuos diabéticos, quienes tienen incremento en las concentraciones de glucosa en el estado que le sigue a la absorción de alimentos y se acentúa en el periodo posprandial. La secreción anormal de hormonas en los islotes pancreáticos, tanto cantidades insuficientes de insulina como glucagon excesivo, explican una porción significativa de la alteración en el metabolismo hepático de glucosa en individuos con diabetes tipo 2. El incremento en las concentraciones de glucagon, en especial en combinación con la resistencia a la insulina, pueden ocasionar gluconeogénesis hepática excesiva, glucogenólisis y concentraciones anormalmente elevadas de glucosa en ayuno.
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El hígado también es resistente a la acción de la insulina en individuos con diabetes tipo 2. Esto contribuye a disminución de la potencia de la insulina para suprimir la producción hepática de glucosa y favorecer la captación de glucosa hepática y la síntesis de glucógeno después de los alimentos. Pese a los efectos un tanto ineficaces de la insulina sobre el metabolismo hepático de la glucosa, se conservan los efectos lipógenos de la insulina en el hígado e incluso se acentúan con el hiperinsulinismo en ayuno, lo que contribuye a la esteatosis hepática y empeoramiento de la resistencia a la insulina.
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Patogenia de otras formas de diabetes. Las mutaciones en genes fundamentales, que participan en la homeostasis de la glucosa causan diabetes monogénica, que se hereda con patrón autosómico dominante. Éstas se incluyen en dos categorías amplias: diabetes de inicio en el periodo neonatal inmediato (menos de seis meses de edad) y diabetes en niños o en adultos (Murphy et al., 2008; Vaxillaire y Froguel, 2008). Algunas formas de diabetes neonatal son causadas por mutaciones en el receptor de sulfonilureas o en el conducto de K+ rectificador de la entrada y mutaciones en el gen de la insulina. La diabetes monogénica después del primer año de vida puede ser similar, desde el punto de vista clínico, a la diabetes tipo 1 o tipo 2. En otros casos, los individuos jóvenes (adolescentes y adultos jóvenes) pueden tener formas monogénicas de diabetes, conocidas como diabetes hereditaria juvenil de tipo 2 (MODY, maturity onset diabetes of the young). Desde el punto de vista del fenotipo, estos individuos no son obesos y no tienen resistencia a la insulina o bien al principio pudieron haber cursado con hiperglucemia leve. Las causas más comunes son mutaciones, en factores de transcripción enriquecidos de los islotes o en la glucocinasa (véase la revisión de mecanismos moleculares de la secreción de insulina; cuadro 43-2 y figura 43-3). La mayor parte de los individuos con MODY reciben tratamiento similar al de aquellos con diabetes tipo 2. Las sulfonilureas pueden ser en particular eficaces en individuos con MODY-3 o en diabetes neonatal causada por una mutación en el complejo de conductos de KATP.
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La diabetes también puede ser consecuencia de otros procesos patológicos como acromegalia y enfermedad de Cushing (cuadro 43-2). Varios medicamentos favorecen la hiperglucemia u ocasionan diabetes al alterar la secreción de insulina o la acción de la misma (cuadro 43-3). Los más sobresalientes incluyen asparaginasa, glucocorticoides, pentamidina, ácido nicotínico, interferón α, inhibidores de la proteasa y en particular, los antipsicóticos atípicos (cap. 16).
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Epidemiología de la diabetes. En todo el mundo se está incrementando el número de individuos con diabetes. Aunque la tasa anual de diabetes tipo 1 aumentó poco en el último decenio, el incremento en la frecuencia de diabetes tipo 2 ha sido espectacular. En Estados Unidos se ven afectados 7 a 10% de los adultos y hasta tres veces más de esa cantidad se encuentra en riesgo. Existe una variabilidad étnica clara en la prevalencia de diabetes tipo 2. En los adultos que viven en Estados Unidos, hay un espectro de prevalencia en estadounidenses nativos (15%), latinoamericanos (12%) y estadounidenses descendientes de africanos (12%) con las tasas más altas en comparación con aquellos que son descendientes de europeos (8%). La tendencia al alta en países industrializados ha mostrado comportamientos similares en muchos países, por lo que hoy en día hay una alarma creciente por las tasas de diabetes tipo 2 en todo el mundo. Son más notables en China, India y otros países del Lejano Oriente, donde la enfermedad era muy poco común (Chan et al., 2009). Se predice que el gran incremento en el número de personas con diabetes ocurre en regiones o países con economías en desarrollo. El incremento paralelo en las tasas de obesidad y las modificaciones en la dieta y actividad parecen ser los principales factores en este notable incremento en la diabetes.
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Complicaciones relacionadas con la diabetes. La diabetes puede causar trastornos metabólicos o complicaciones agudas, como trastornos metabólicos que ponen en riesgo la vida, lo que incluye cetoacidosis diabética y estado hiperosmolar hiperglucémico. Tales afecciones requieren hospitalización para la administración de insulina, rehidratación con soluciones intravenosas y vigilancia cuidadosa de electrólitos y parámetros metabólicos. Se han descrito complicaciones crónicas de la diabetes en todas las formas de la enfermedad y a menudo se dividen en complicaciones microvasculares y macrovasculares. Las complicaciones microvasculares ocurren sólo en individuos con diabetes, mientras que las macrovasculares se presentan más a menudo en individuos con diabetes, pero no son específicas de ésta. Las complicaciones microvasculares más comunes incluyen retinopatía, nefropatía y neuropatía. Las complicaciones macrovasculares se refieren al incremento de eventos relacionados con arterioesclerosis, infarto miocárdico y apoplejía. El tratamiento farmacológico de las complicaciones relacionadas con la diabetes se revisa en otras secciones de esta obra (caps. 25, 28, 31, 64).
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En Estados Unidos la diabetes es la principal causa de ceguera en adultos y la razón principal para la insuficiencia renal que requiere diálisis o trasplante de riñón además de ser causa más importante de amputación de las extremidades inferiores de causa no traumática. Por fortuna, la mayor parte de las complicaciones relacionadas con la diabetes pueden prevenirse, retrasarse o reducirse con la casi normalización de la glucemia en forma consistente. No se conoce con precisión la forma en que la hiperglucemia crónica produce estas complicaciones. Para las complicaciones microvasculares las hipótesis actuales establecen que la hiperglucemia ocasiona productos terminales de la glucosilación avanzada (AGE, advanced glycosylation end products), incremento del metabolismo de la glucosa a través de la vía de sorbitol y mayor formación de diacilglicerol, lo que ocasiona activación de PKA e incremento del flujo a través de la vía de hexosamina. Los factores de crecimiento como el factor α de crecimiento del endotelio vascular puede participar en la retinopatía diabética y TGF-β en la nefropatía diabética.
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Tratamiento de la diabetes
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Objetivos del tratamiento. Los objetivos del tratamiento para la diabetes son aliviar los síntomas relacionados con la hiperglucemia (fatiga, poliuria, etc.) y prevenir o reducir las complicaciones agudas y crónicas de la diabetes. El logro de los objetivos requiere un tratamiento multidisciplinario (médicos, enfermeras educadoras, personal de farmacia) con experiencia en farmacología, nutrición y educación del paciente. En el plan terapéutico es fundamental que el paciente participe en forma activa en la atención de su diabetes.
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Se valora el control glucémico al utilizar mecanismos para medición a corto plazo (medición de la glucosa en sangre por el propio paciente) y mediciones a largo plazo (A1C, fructosamina). Utilizando las mediciones de glucosa en sangre capilar, el paciente valora su concentración de glucosa en forma regular (en ayuno, antes del consumo de alimentos, en el periodo posprandial) y reporta las cifras al equipo para control de la diabetes. La hemoglobina A1C refleja el control glucémico en los tres meses previos; la albúmina glucosilada (fructosamina) mide el control glucémico en los últimos dos meses.
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Los métodos para la atención de la diabetes en ocasiones se denominan insulina terapia intensiva, control intensivo de la glucemia y control estricto. Este capítulo utiliza el término atención amplia del diabético para describir el tratamiento óptimo, lo que incluye más que el control de la glucosa y comprende el tratamiento intensivo de anomalías en la presión arterial, en las concentraciones de lípidos así como la detección y tratamiento de las complicaciones relacionadas con la diabetes (fig. 43-6). En el cuadro 43-4 se muestran las recomendaciones de la ADA como objetivos terapéuticos para la atención amplia del diabético para la glucosa, presión arterial y lípidos (Brunzell et al., 2008). La mejoría en el control glucémico reduce las complicaciones cuando se inician en etapas relativamente tempranas de la evolución de la diabetes tipo 1 y tipo 2 pero la reducción muy intensiva de la glucosa (con cifras de HbA1C cercanas a 6.0) no ha mostrado beneficios en individuos con diabetes tipo 2 y enfermedad ateroesclerótica (Duckworth et al., 2009; Holman et al., 2008; Skyler et al., 2009). Al final de este capítulo se presenta un resumen de los fármacos para el tratamiento de la diabetes (cuadro 43-9).
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Aspectos no farmacológicos del tratamiento de la diabetes. Los pacientes con diabetes deben ser educados con respecto a nutrición, ejercicio y fármacos dirigidos a reducir la glucosa plasmática. Es de gran importancia la participación de educadores certificados y de personal sanitario (enfermera, nutricionista o personal de farmacia) especializados en educación de pacientes. En términos del régimen alimentario, la ADA utiliza el término tratamiento médico nutricional para describir el régimen alimentario que coordina el consumo de calorías y otros aspectos de la diabetes como fármacos y ejercicio. En la diabetes tipo 1 es de gran importancia equilibrar el consumo de calorías con la dosis de insulina. En la diabetes tipo 2 la dieta se dirige a perder peso, disminuir la presión arterial y el riesgo de ateroesclerosis. El ejercicio proporciona múltiples beneficios para pacientes con diabetes, pero la dosificación del tratamiento hipoglucemiante puede requerir ajuste para evitar la hipoglucemia relacionada con el ejercicio.
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Además de las modificaciones en el estilo de vida, los principales métodos no farmacológicos incluyen descenso de la progresión del metabolismo normal de la glucosa con cirugía bariátrica (Sjostrom et al., 2004). Varios procedimientos, lo que incluye la colocación de bandas gástricas, derivación gástrica y derivación biliopancreática mejoran la tolerancia a la glucosa y previenen o corrigen la diabetes tipo 2.
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Tratamiento con insulina
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La insulina es la base para el tratamiento de casi todos los individuos con diabetes tipo 1 y muchos de los individuos con diabetes tipo 2; puede administrarse por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. El tratamiento a largo plazo depende principalmente de inyecciones subcutáneas. La administración subcutánea de insulina difiere de la secreción fisiológica de la hormona en dos formas principales:
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La cinética de absorción no reproduce el incremento rápido y disminución de la insulina endógena en respuesta a la administración de glucosa después de la administración oral o intravenosa.
La insulina inyectada se administra a la circulación periférica en lugar de liberarse hacia la circulación portal. Así, la proporción de insulina portal/periférica no es fisiológica y esto puede alterar la influencia de la insulina en el metabolismo hepático.
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No obstante, la insulina suministrada a la circulación periférica puede causar glucemia normal o casi normal.
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Historia. El descubrimiento de la insulina tiene una historia dramática. El descubrimiento se atribuye a Frederick Banting, Charles Best, J.J.R. Macleod, y J.B. Collip en la University of Toronto, pero otras personas proporcionaron observaciones y técnicas importantes que hicieron esto posible (Bliss, 2005). En 1869, un estudiante alemán de medicina, Paul Langerhans, observó que el páncreas contenía dos grupos diferentes de células: las células acinares que secretan enzimas digestivas y células que se encontraban agrupadas en islotes, lo que sugería que tenían una segunda función. La evidencia directa de esta función llegó en 1889, cuando Minkowski y von Mering mostraron que los perros sometidos a pancreatectomía tenían un síndrome similar a la diabetes mellitus de los seres humanos. Más tarde, se realizaron numerosos intentos para extraer la sustancia pancreática causante de la regulación de la glucosa sanguínea. Entre 1903 y 1909, el fisiólogo rumano Nicolas Paulesco encontró que las inyecciones de extractos pancreáticos reducían las concentraciones de azúcar y cetonas en orina en perros diabéticos y publicaron los resultados que claramente indicaban el aislamiento de un compuesto que reducía las concentraciones de glucosa. La importancia de estos resultados se identificó sólo unos cuantos años más tarde.
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Sin el conocimiento de gran parte de este trabajo, Frederick Banting, un cirujano canadiense joven convenció a J.J.R. Macleod, profesor de fisiología de Toronto, que le permitiera el acceso a su laboratorio para investigar el principio antidiabético del páncreas. Banting inició su trabajo con la suposición de que los islotes del páncreas secretaban una hormona hipoglucemiante que era destruida por la digestión proteolítica antes o durante la extracción. Junto con Charles Best, un estudiante de medicina de cuarto año, intentó superar el problema al ligar los conductos pancreáticos de forma que se produjera la degeneración del tejido acinar, dejando sin alteración los islotes. Utilizando procedimientos de extracción con ácido y etanol, Banting y Best obtuvieron un aislado pancreático que reducía las concentraciones de glucosa en perros diabéticos. Bajo la guía de Macleod, Banting y Best recibieron ayuda de J.B. Collip, un químico con experiencia en extracción y purificación de adrenalina. El primer paciente en recibir el extracto activo fue Leonard Thompson, de 14 años de edad. Él acudió al Toronto General Hospital con concentraciones de glucosa de 500 mg/100 ml (28 mmol). Pese a un control estricto de su régimen alimentario (450 kcal/día) continuó eliminando grandes cantidades de glucosa y, sin la administración de insulina, probablemente hubiera fallecido en unos cuantos meses. La administración de extractos pancreáticos redujo las concentraciones plasmáticas y excreción urinaria de glucosa y el paciente mostró mejoría clínica notable. El tratamiento de sustitución con la hormona de reciente descubrimiento, la insulina, había interrumpido lo que de otra forma hubiera sido un trastorno metabólico letal. Finalmente se obtuvieron extractos estables y muy pronto pacientes de varias partes de Estados Unidos recibieron tratamiento con insulina de origen porcino y bovino. El primero de varios premios Nobel relacionados con la insulina fue recibido por Banting y Macleod en 1923. Sobrevino un gran furor inmediatamente después y Banting anunció que compartiría su premio con Best; Macleod hizo lo mismo con Collip (Bliss, 2005). Frederick Sanger estableció la secuencia de aminoácidos de la insulina y recibió el Premio Nobel en 1958. Dorothy Hodgkin (Premio Nobel de química en 1964) y sus colaboradores describieron la estructura tridimensional de la insulina. La insulina fue la hormona por la cual Yalow y Berson desarrollaron el primer radioinmunoanálisis, que fue reconocido con el Premio Nobel en 1977.
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Preparaciones y química de la insulina. La insulina humana, producida por tecnología de DNA recombinante, es soluble en solución acuosa. La mayor parte de las preparaciones se encuentran con pH neutro, lo que mejora la estabilidad y permite el almacenamiento a corto plazo a temperatura ambiental. Poco después de su descubrimiento en 1921, los pacientes recibieron tratamiento con preparados de insulina obtenidos de extractos pancreáticos porcinos o bovinos, conducta que persistió por más de 70 años. Con el advenimiento de insulina humana, ya no se producen las insulinas porcina y bovina. Ya no se encuentran disponibles otras preparaciones de insulina que durante algún tiempo tuvieron uso amplio, como las insulinas lenta, ultralenta y cinc protamina.
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Las dosis y concentraciones de las preparaciones de insulina de uso clínico se expresan en UI (Unidades Internacionales). Esta tradición proviene de cuando las preparaciones de hormona eran impuras y las concentraciones de hormonas se estandarizaban con bioanálisis. Una unidad de insulina se definía como la cantidad necesaria para reducir la concentración de glucosa de un conejo en ayuno a 45 mg/100 ml (2.5 mmol). Las preparaciones comerciales de insulina se presentan en solución o suspensión con concentración de 100 unidades/ml, lo que corresponde a casi 3.6 mg de insulina/ml (0.6 mmol) y se denomina U-100. La insulina también se encuentra disponible en una solución más concentrada (500 unidades/ml o U-500) para pacientes resistentes a la hormona. En el pasado se disponía de otras concentraciones de insulina como U-40. Se han realizado pruebas con otras preparaciones de insulina, como la insulina inhalada o proinsulina humana inyectada, pero no tuvieron utilidad clínica o bien se utilizaron sólo por periodos breves. Se están realizando trabajos para desarrollar métodos de administración que no impliquen inyecciones.
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Formulaciones de insulina. Las preparaciones de insulina se clasifican con base en su duración: de acción corta y de acción prolongada (cuadro 43-5). En la categoría de acción corta, se diferencian la insulina de acción muy rápida (aspártica, glulisina, lispro) de la insulina regular. De la misma forma, algunos diferencian las preparaciones de acción prolongada (detemir, glargina) de la insulina NPH. Se utilizan dos métodos para modificar la absorción y farmacocinética de insulina. El primer método, que se ha utilizado por más de 70 años para alterar el perfil de absorción de la insulina se basaba en preparaciones que reducían la absorción después de la inyección subcutánea. El segundo método consistía en alterar la secuencia de aminoácidos o la estructura proteínica de la insulina humana de forma tal que conservara su capacidad para unirse al receptor de insulina, pero su comportamiento en solución o después de la inyección se aceleraba o se prolongaba en comparación con la insulina regular o natural (fig. 43-7).
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Debe hacerse énfasis en la amplia variabilidad en la cinética de la acción de la insulina entre individuos, e incluso en el mismo individuo. El tiempo para alcanzar el máximo efecto hipoglucemiante y las máximas concentraciones de insulina pueden variar en 50%. Esta variabilidad se debe, al menos en parte, a las grandes variaciones en la velocidad de absorción subcutánea.
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Insulina regular de acción corta. Las moléculas de insulina natural o regular se asocian con hexámeros en solución acuosa a pH neutro y esta agregación reduce la absorción después de la inyección subcutánea. Debe inyectarse insulina regular 30 a 45 min antes de los alimentos. También puede administrarse insulina regular por vía intravenosa o intramuscular.
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Análogos de insulina de acción corta. El principal avance en el tratamiento con insulina es el desarrollo de análogos de insulina de acción corta que conservan la configuración monomérica a dimérica (figs. 43-7 y 43-8; cuadro 43-5). Estos análogos se absorben con mayor rapidez de sitios subcutáneos que la insulina regular. En consecuencia, hay un incremento más rápido en las concentraciones plasmáticas de insulina en las respuestas iniciales. Los análogos de insulina deben inyectarse menos de 15 min antes de los alimentos.
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La insulina lispro es idéntica a la insulina humana con excepción de las posiciones B28 y B29, donde se ha invertido la secuencia de dos residuos para equipararla con la secuencia en IGF-1 (que no tiende a agruparse). Al igual que la insulina regular, la insulina lispro se encuentra en forma de hexámero en las preparaciones disponibles en el comercio. A diferencia de la insulina regular, la insulina lispro se disocia en monómeros de manera casi instantánea después de la inyección. Esta propiedad ocasiona la absorción rápida que la caracteriza y duración de acción más breve en comparación con la insulina regular. Han surgido dos ventajas terapéuticas con la insulina lispro en comparación con la insulina regular. En primer lugar, se reduce la prevalencia de hipoglucemia con la insulina lispro; en segundo lugar se logra una mejoría pequeña, pero significativa en el control de la glucosa, valorada con HbA1C (0.3 a 0.5%).
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La insulina aspártica se forma con la sustitución de prolina en B28 con ácido aspártico, lo que reduce la agregación en un grado similar al de la insulina lispro. Al igual que esta última, la insulina aspártica se disocia con rapidez en monómeros poco después de la inyección. La comparación de una sola dosis subcutánea de insulina lispro y aspártica en un grupo de individuos con diabetes tipo 1 reveló perfiles similares en las concentraciones de insulina plasmática. En estudios clínicos, las insulinas aspártica y lispro tienen efectos similares en el control de la glucosa y frecuencia de hipoglucemia, con tasas bajas de hipoglucemia nocturna en comparación con la insulina regular.
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La insulina glulisina se forma con la sustitución de ácido glutámico por glicina en B29 y la sustitución de asparagina con lisina en B23; estas sustituciones ocasionan reducción en la agregación, con disolución rápida en monómeros activos. El perfil de tiempo-acción de la insulina glulisina es similar al de la insulina aspártica e insulina lispro. Al igual que la insulina aspártica, la insulina glulisina se aprobó en Estados Unidos para su uso en bombas de inyección continua subcutánea de insulina (CSII, continuous subcutaneous insulin infusion).
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Insulina de acción prolongada. La insulina neutral protamina hagedorn (NPH; insulina isophana) es una suspensión de complejos de insulina natural con cinc y protamina en un amortiguador de fosfato. Esto produce una solución turbia o blanquecina, a diferencia del aspecto claro de las otras soluciones de insulina. En esta formulación la insulina se disuelve de manera más gradual cuando se inyecta por vía subcutánea y por tanto su duración de acción es prolongada. La insulina NPH por lo general se administra una vez al día (al ir a la cama por la noche) o dos veces al día en combinación con insulina de acción corta. En pacientes con diabetes tipo 2, la insulina de acción prolongada a menudo se administra al ir a la cama por la noche para ayudar a normalizar las concentraciones de glucosa en ayuno. Cabe hacer notar que el uso de insulina basal de acción prolongada sola no controla las elevaciones posprandiales de glucosa en individuos diabéticos con deficiencia de insulina de tipo 1 o 2.
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La insulina glargina es un análogo de insulina humana de acción prolongada que se produce con dos alteraciones de la insulina humana. Se añaden dos residuos de arginina en el extremo carboxilo terminal de la cadena B y una molécula de asparagina en posición 21 en la cadena A se sustituye con glicina. La insulina glargina es una solución clara con pH de 4.0 que estabiliza los hexámeros de insulina. Cuando se inyecta en el pH neutro del tejido subcutáneo, ocurre agregación ocasionando absorción prolongada, pero predecible desde el sitio de inyección. Debido al pH ácido de la insulina glargina, no puede mezclarse con preparaciones de insulina de acción corta (como insulina regular, aspártica o lispro) que se preparan con un pH neutro.
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En estudios clínicos la insulina glargina ha mantenido un perfil de absorción uniforme y proporciona una mejor protección de insulina por 24 h con una dosis al día en comparación con la insulina NPH. La evidencia disponible de estudios clínicos también sugiere que la insulina glargina tiene menos riesgo de hipoglucemia, en particular por las noches, en comparación con la insulina NPH. La insulina glargina puede administrarse en cualquier momento del día con eficacia equivalente y no se acumula después de varias inyecciones. También se ha demostrado en estudios clínicos que la insulina glargina normaliza las concentraciones de glucosa en ayuno, después de la administración, una vez al día en individuos con diabetes tipo 2. En ocasiones puede ser necesario dividir la dosis de insulina glargina en pacientes con diabetes tipo 1 muy sensibles a la insulina, a fin de lograr concentraciones de glucosa (basales) en ayuno, en el intervalo deseado y para evitar la hipoglucemia. A diferencia de las preparaciones tradicionales de insulina, que se absorben con mayor rapidez en el abdomen que en el brazo o pierna, el sitio de administración no influye el perfil de tiempo/acción de la insulina glargina. De la misma forma, el ejercicio no influye en la cinética de absorción singular de la insulina glargina, incluso cuando el fármaco se inyecte en una extremidad que permanecerá en movimiento.
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La insulina glargina se une con actividad un poco mayor a los receptores de IGF-1 en comparación con la insulina humana. Sin embargo, este ligero incremento de aproximadamente dos unidades en la escala logarítmica es menor que el que ocurre con IGF-1. Existe controversia con respecto a si la insulina glargina se asocia con incremento en la posibilidad de ocasionar un cáncer o acelerar un proceso anaplásico subyacente, pero se considera que la mayor parte de evidencia es circunstancial y no es suficiente para modificar de manera convincente los patrones de prescripción (Pocock y Smeeth, 2009; Smith y Gale, 2009; Weinstein et al., 2009).
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La insulina detemir es un análogo de la insulina, modificado por la adición de un ácido graso saturado al grupo amino ε de LisB29, dando origen a una insulina con miristoilación. Cuando se inyecta insulina detemir por vía subcutánea, se une a la albúmina a través de su cadena de ácido graso. Estudios clínicos en pacientes con diabetes tipo 1 han demostrado que cuando la insulina detemir se administra dos veces al día, tiene un perfil de tiempo/acción más plano y produce una menor prevalencia de hipoglucemia que la insulina NPH. Los perfiles de absorción de las insulinas glargina y detemir son similares, pero esta última a menudo requiere la administración dos veces al día.
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Otras preparaciones de insulina. Se encuentran disponibles combinaciones estables, mixtas (cuadro 43-5) de las insulinas NPH y regular en proporciones de 70:30. También están disponibles en Estados Unidos combinaciones de insulina lispro protamina/lispro (50/50 y 75/25) y aspártica protamina/aspártica (70/30).
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Administración de insulina. La mayor parte de la insulina se inyecta por vía subcutánea. En muchos diabéticos se ha popularizado el uso de jeringas prellenadas con insulinas regular, lispro, NPH, glargina, mezclas de lispro protamina/lispro o de aspártica protamina/aspártica. Se cuenta con sistemas de inyector de chorro, que permiten a los pacientes recibir inyecciones de insulina subcutánea sin necesidad de agujas. La administración de insulina intravenosa es útil en pacientes con cetoacidosis o cuando las necesidades de insulina cambian con rapidez, por ejemplo en el periodo perioperatorio, durante el trabajo de parto y parto y en situaciones que requieren atención en la unidad de cuidados intensivos.
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Administración continua de insulina subcutánea. Las insulinas de acción corta son la única forma de hormona utilizada en bombas de administración continua subcutánea. Diversas bombas están disponibles para la inyección continua subcutánea de insulina (CSII, continuous subcutaneous insulin infusion). El tratamiento de CSII, o con bomba, no es adecuado para todos los pacientes, porque requiere atención considerable. Sin embargo, para pacientes interesados en insulinoterapia intensiva, una bomba puede ser una alternativa atractiva a múltiples inyecciones diarias. Las bombas de insulina proporcionan una administración basal constante de dicha hormona y tienen la opción de diferentes velocidades de administración durante el día y la noche para ayudar a evitar el “fenómeno amanecer” (incremento de las concentraciones de glucosa sanguínea justo antes de despertarse del sueño) y se programan las inyecciones con base en el tamaño y tipo de alimento.
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Existen sensores de glucosa que miden las concentraciones de glucosa intersticial y pueden ser útiles en pacientes con labilidad de las concentraciones de glucosa e hipoglucemia frecuentes (Juvenile Diabetes Research Foundation Continuous Glucose Monitoring Study Group, 2008). Aunque los pacientes pueden utilizar bombas y sensores, estos dispositivos aún no están integrados en un sistema de asa cerrada. Al igual que la evidencia recolectada de CSII, no se han demostrado de manera concluyente los beneficios de la vigilancia continua de glucosa ni se cuenta con criterios de selección apropiados para grupos de pacientes. Sin embargo, los resultados de estudios recientes sugieren que la vigilancia de glucosa en tiempo real puede ocasionar mejorías pequeñas en el control glucémico y mejoría de calidad de vida del paciente y de su familia.
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El tratamiento con bomba presenta algunos problemas singulares. Toda la insulina utilizada es de acción corta y existen mínimas cantidades de insulina almacenada en el tejido subcutáneo en cualquier momento dado, por lo que puede desarrollarse deficiencia de insulina con rapidez y cetoacidosis si se interrumpe el tratamiento de manera accidental. Las bombas modernas cuentan con dispositivos de alerta que detectan cambios en la presión en la línea, problemas mecánicos como falla de la bomba, desalojamiento de la aguja, agregación de insulina en la línea de infusión o doblamiento accidental del catéter, problemas que pueden ocurrir. También existe la posibilidad de abscesos subcutáneos y celulitis. La selección de los pacientes más apropiada es de extrema importancia para el éxito del tratamiento con bomba. Como compensación a estos problemas potenciales, el tratamiento con bomba es capaz de producir un perfil más fisiológico de la sustitución de insulina durante el ejercicio (cuando disminuye la producción de insulina) y por tanto con menos hipoglucemia que con las inyecciones tradicionales de insulina subcutánea.
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Factores que afectan la absorción de insulina. Los factores que determinan la velocidad de absorción de insulina después de la administración subcutánea incluyen el sitio de inyección, tipo de insulina, flujo sanguíneo subcutáneo, tabaquismo, actividad muscular regional en el sitio de la inyección, volumen y concentración de la insulina inyectada, profundidad de la inyección (la insulina tiene un inicio de acción más rápido si se administra por vía intramuscular en lugar de subcutánea). Incremento del flujo sanguíneo subcutáneo (por masajes, baños calientes o ejercicio) que incrementa la velocidad de absorción.
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La insulina por lo general se inyecta en los tejidos subcutáneos del abdomen, región de las nalgas, cara anterior de los muslos o cara dorsal del brazo. La absorción por lo común es más rápida en la pared abdominal seguida por los brazos, nalgas y muslos. Si el paciente está de acuerdo en inyectarse en el abdomen, deben rotarse los sitios en la totalidad del área, con lo que se elimina el sitio de inyección como causa de la variabilidad en la tasa de absorción. A la fecha, el abdomen es el sitio preferido para la inyección por las mañanas, porque la insulina se absorbe 20 a 30% más rápido en este sitio que en los brazos. Si el paciente rechaza inyectarse en el área del abdomen, es preferible elegir un sitio de inyección consistente para cada componente del tratamiento de insulina (p. ej., la dosis previa al desayuno en el muslo, la dosis vespertina en el brazo). En forma tradicional se recomienda la rotación de los sitios de inyección de insulina para evitar la hipertrofia o atrofia del tejido adiposo, aunque estas afecciones son poco frecuentes con las preparaciones actuales de insulina. En un grupo pequeño de pacientes, se ha observado degradación subcutánea de insulina y esto ha obligado a la inyección de mayores cantidades para lograr un control metabólico adecuado.
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Dosificación y regímenes de insulina. En la mayor parte de los pacientes, el tratamiento de sustitución de insulina incluye insulina de acción prolongada (basal) e insulina de acción corta para satisfacer las necesidades posprandiales. En una población mixta de pacientes con diabetes tipo 1, la dosis promedio de insulina por lo general se encontró entre 0.6 y 0.7 UI/kg de peso corporal por día, con un intervalo de 0.2 a 1 UI/kg por día. Los pacientes obesos y los adolescentes púberes requieren mayor dosis (aproximadamente 1 a 2 UI/kg por día) por la resistencia de los tejidos periféricos a la insulina. Los pacientes que requieren menos hormona de 0.5 UI/kg por día pueden tener cierta producción endógena de ésta, o tal vez sean más sensibles a la hormona por su buena condición física. La dosis basal suprime la lipólisis, la proteólisis y la producción hepática de glucosa; por lo común corresponde a 40 a 50% de la dosis total diaria, mientras que el resto se administra con los alimentos o antes de éstos. La dosis de insulina al momento de los alimentos debe reflejar el consumo anticipado de carbohidratos (muchos pacientes con diabetes tipo 1 calculan una razón de la dosis de insulina con el número de gramos de carbohidratos). Una escala complementaria de insulina de acción corta se añade a la dosis de insulina administrada con los alimentos para permitir la corrección de la glucosa sanguínea. Tomando en consideración la dosis total de insulina, el médico debe considerar la sensibilidad del paciente a la hormona y ajustar en consecuencia la dosis. La insulina administrada en dosis única diaria de insulina de acción prolongada, sola o en combinación con insulina de acción corta, rara vez es suficiente para lograr la euglucemia. Se necesitan regímenes más complejos que incluyan inyecciones en múltiples sitios de insulina de acción prolongada o de acción corta para lograr este objetivo. En todo paciente, se utiliza la vigilancia cuidadosa de los objetivos terapéuticos para establecer la dosis de insulina. Este método se facilita con la vigilancia de glucosa por el propio paciente y las mediciones de HbA1C.
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Varios regímenes de dosificación utilizados a menudo incluyen mezclas de insulina administradas en dos o más inyecciones diarias, lo que se ilustra en la fig. 43-8. Un régimen eficaz que incluye múltiples inyecciones al día consiste de la administración basal de insulina de acción prolongada (p. ej., insulina glargina o detemir) ya sea antes del desayuno o al ir a la cama por las noches, así como inyecciones preprandiales de insulina de acción corta (Weng et al., 2008). Este método se denomina administración basal/en bolo y es muy similar al patrón de administración de insulina logrado con las bombas subcutáneas. Otro régimen utiliza el método mixto dividido que consiste en la administración de inyecciones antes del desayuno y de la comida principal de una mezcla de insulina de acción corta y prolongada. Cuando la insulina NPH se administra antes de la comida principal no es suficiente para controlar la hiperglucemia a lo largo de la noche, la dosis nocturna puede dividirse en una dosis antes de la comida principal de insulina regular seguida por insulina NPH al ir a la cama por las noches.
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Los individuos con diabetes en ocasiones pueden consumir cantidades más pequeñas de alimentos de lo originalmente planificado. Es decir, en presencia de una dosis previa de insulina que se basó en la anticipación de una comida abundante, podría sobrevenir una hipoglucemia posprandial. Así, en pacientes que tienen gastroparesia o pérdida del apetito, la inyección de análogos de insulina de acción corta posprandiales, con base en la cantidad de alimento consumido, en realidad puede proporcionar un control más adecuado de la glucemia.
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Eventos secundarios. La reacción adversa más común durante el tratamiento con insulina es la hipoglucemia. Ésta representa el riesgo principal que debe sopesarse contra los beneficios de los esfuerzos por normalizar el control de la glucosa. Más adelante en este capítulo se proporciona información adicional con respecto a la hipoglucemia y su tratamiento. La insulina es una hormona metabólica, y el tratamiento con dicha hormona de la diabetes tipo 1 y tipo 2 se asocia con incremento leve de peso. Al inicio, el mejor control de la glucemia puede causar deterioro de la retinopatía en unos cuantos pacientes, pero se continúa con una reducción a largo plazo en las complicaciones relacionadas con la diabetes. Se ha observado una disminución espectacular en la incidencia de reacciones alérgicas a la insulina con la transición a la insulina humana recombinante; esto aún puede ocurrir como consecuencia de reacciones a pequeños agregados de insulina o a la desnaturalización en las preparaciones, a contaminantes menores o por la sensibilidad de uno de los componentes añadidos a la insulina en su preparación (protamina, Zn2+, etc.). La insulina humana que se administra a pacientes con diabetes es inmunógena, como se refleja por la observación de que muchos pacientes tienen anticuerpos circulantes contra insulina, pero éstos no alteran la farmacocinética o la acción de la insulina. La atrofia de la grasa subcutánea en el sitio de inyección (lipoatrofia) fue un efecto secundario poco común de las preparaciones antiguas de insulina. La hipertrofia del tejido adiposo se ha atribuido a la acción lipógena de las altas concentraciones locales de insulina.
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Tratamiento con insulina de la cetoacidosis y otras situaciones especiales. Los pacientes diabéticos con enfermedad aguda tienen trastornos metabólicos que son lo suficientemente graves o lábiles para justificar la administración intravenosa de insulina (Kitabchi et al., 2009). Tales tratamientos son más apropiados en pacientes con cetoacidosis o con hiperglucemia grave con estados hiperosmolares. El goteo continuo de insulina inhibe la lipólisis y la gluconeogénesis por completo y produce una estimulación casi máxima de la captación de glucosa. En la mayor parte de pacientes con cetoacidosis diabética, las concentraciones sanguíneas de glucosa disminuyen casi 10% por hora; la acidosis se corrige con mayor lentitud. Conforme avanza el tratamiento, a menudo es necesario administrar glucosa junto con insulina para prevenir la hipoglucemia pero para permitir la eliminación de todas las cetonas. Algunos médicos prefieren iniciar el tratamiento con una dosis de carga de insulina, pero esta táctica parece ser innecesaria porque las concentraciones de equilibrio de la hormona se logran en 30 min con el goteo constante. Los pacientes con estado hiperosmolar hiperglucémico no cetósico pueden ser más sensibles a la insulina que aquellos que padecen cetoacidosis. La sustitución apropiada de líquidos y electrólitos es una parte integral del tratamiento en ambas situaciones porque siempre hay un déficit importante. Sin importar el régimen de insulina utilizado, el aspecto clave para un tratamiento eficaz es la vigilancia cuidadosa y frecuente del estado clínico del paciente, concentraciones de glucosa y de electrólitos. Un error frecuente en el tratamiento de tales pacientes es la falta de administración de insulina subcutánea de acción prolongada antes de interrumpir el goteo continuo de insulina.
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Tratamiento de diabetes en niños o adolescentes. La diabetes es una de las enfermedades crónicas más comunes en la infancia y la tasa de diabetes tipo 1 en jóvenes estadounidenses se calcula en uno en cada 300, con una incidencia creciente en los últimos 20 años. Una de las consecuencias desafortunadas del incremento en las tasas de obesidad en los últimos tres decenios es el incremento en el número de niños y adolescentes con diabetes tipo 2 no autoinmunitaria. A la fecha se calcula que 15 a 20% de los nuevos casos de diabetes en edad pediátrica pueden ser de hecho diabetes tipo 2; las tasas varían con el grupo étnico, con cifras desproporcionadamente elevadas en estadounidenses nativos, estadounidenses de raza negra y latinos. Por la falta de estudios clínicos realizados en niños, sólo se cuenta con información limitada sobre la cual se toman las decisiones para un tratamiento apropiado. Así, los resultados del estudio clínico Diabetes Control and Complications Trial con adultos jóvenes y de la edad madura se han extrapolado a la población pediátrica de forma tal que la práctica actual consiste en tratamientos más intensivos con sustitución fisiológica de insulina y con el objetivo terapéutico de lograr un control estricto de la glucosa (Diabetes Control Complications Trial Research Group, 1993). Esto se logró con la administración de una combinación de insulina basal y con los alimentos. El principal factor que limita el tratamiento más intensivo con insulina es la hipoglucemia, un problema de preocupación particular en niños pequeños. Los pacientes diabéticos de menos de cinco años de edad se encuentran en mayor riesgo para hipoglucemia con mayores tasas de hipoglucemia grave con convulsiones y estado de coma y pueden sufrir distinción cognitiva permanente como consecuencia de episodios repetidos de hipoglucemia. Los niños mayores y adolescentes no parecen tener alteración cognitiva demostrable relacionada con la hipoglucemia; el buen control glucémico se asocia con mejor función mental (Kodl y Seaquist, 2008).
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El tratamiento de la diabetes tipo 1 en niños y adolescentes ha cambiado con la disponibilidad de nuevas tecnologías. Los estándares para el tratamiento con insulina hoy en día incluyen regímenes con múltiples dosis con tres a cinco inyecciones por día o con CSII. Los regímenes mixtos/divididos utilizando insulina NPH irregular se han utilizado cada vez más, sustituyendo los regímenes que utilizaban análogos de insulina porque ofrecen más flexibilidad en la dosificación y patrones de alimentación. De la misma forma, el CSII se utiliza con mayor frecuencia en población diabética pediátrica. Además, estudios recientes han demostrado que este método es aplicable a niños pequeños y también a niños mayores y adolescentes.
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Por la asociación casi uniforme de la diabetes tipo 2 con obesidad en el grupo de edad pediátrica, el primer paso del tratamiento consiste en modificaciones en el estilo de vida. El objetivo es reducir el peso corporal mientras se mantiene un crecimiento lineal normal e incremento de la actividad física, que son medidas recomendadas ampliamente y que pueden ser eficaces cuando hay apego del paciente. Se cuenta con unos cuantos estudios clínicos de tratamiento hipoglucemiante en diabetes tipo 2 en población pediátrica. El único fármaco aprobado por la FDA específicamente para el tratamiento médico de la diabetes tipo 2 es la metformina, que fue aprobada para niños desde los 10 años de edad y se encuentra disponible en preparaciones líquidas (100 mg/ml). Los resultados de los estudios clínicos han demostrado que la metformina y glimepirida reducen de manera eficaz la glucemia en pacientes afectados. La insulina es el tratamiento típico de segunda línea después de la metformina; puede añadirse insulina basal al fármaco oral o bien pueden utilizarse múltiples inyecciones diarias cuando los regímenes más simples no tienen éxito. El incremento de peso es un problema más significativo que la hipoglucemia con el tratamiento con insulina en la población diabética pediátrica de tipo 2. Otros fármacos antidiabéticos como las tiazolidinedionas, inhibidores de la glucosidasa α, inhibidores de DPP-4 y exenatida se han utilizado de manera empírica en adolescentes con diabetes tipo 2, pero no se cuenta con datos obtenidos de manera sistemática con respecto a la eficacia o seguridad de estos fármacos en la población pediátrica.
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Tratamiento de la diabetes en pacientes hospitalizados. La hiperglucemia es común en pacientes hospitalizados. Dependiendo de la forma en que se defina la hiperglucemia, los cálculos de la prevalencia de incremento de la glucosa en sangre en pacientes con y sin diagnóstico previo de diabetes varía entre 20 y 100% para pacientes tratados en las unidades de cuidados intensivos (ICU, intensive care units) y 30 y 83% fuera de la ICU. Aunque la mayor parte de estos individuos tendrán tendencia a diabetes conocida, casi 30% de los pacientes hospitalizados tendrán incremento de las concentraciones de glucosa en sangre sin el diagnóstico previo de diabetes (Falciglia, 2007). Los pacientes hospitalizados a menudo tienen diversos problemas para la regulación de la glucosa, además de aquellos que enfrentan como pacientes diabéticos ambulatorios (Donner y Flammer, 2008). La tensión inducida por la enfermedad se ha asociado con resistencia a la insulina, tal vez por la secreción de hormonas contrarreguladoras, citocinas y otros mediadores de la inflamación. El consumo de alimentos a menudo es variable por la enfermedad concomitante o por la preparación para las pruebas diagnósticas. Los fármacos utilizados en el hospital, como glucocorticoides o soluciones intravenosas que contienen glucosa pueden exacerbar la tendencia a la hiperglucemia. Por último, el equilibrio de líquidos y la perfusión de los tejidos puede afectar la absorción de la insulina subcutánea y la eliminación de la glucosa. El tratamiento de la hiperglucemia en pacientes hospitalizados debe ajustarse tomando en consideración estas variables.
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Existe bastante información que indica que la hiperglucemia apunta a malos resultados en pacientes hospitalizados, sobre todo en aquellos con enfermedades críticas y que este efecto es independiente de la gravedad de la enfermedad (Finfer et al., 2009; van den Berghe et al., 2001). Los mecanismos para esta asociación no se han explicado por completo y persiste la controversia con respecto al nivel óptimo de glucemia en pacientes hospitalizados. A la fecha, la ADA sugiere estos objetivos para el control de la glucosa: 140 a 180 mg/100 ml (7.8 a 10.0 mmol) en pacientes con enfermedades graves y con muestras aleatorias de glucosa con 180 mg/100 ml (10 mmol) o glucosa de 140 mg/100 ml (7.8 mmol) antes de los alimentos, en individuos con enfermedades no graves. Debe hacerse gran énfasis en los pasos para reducir la hiperglucemia en ambas situaciones.
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La insulina es la base del tratamiento de la hiperglucemia en pacientes hospitalizados (Moghissi et al., 2009). En pacientes con enfermedades críticas y aquellos con variabilidad en la presión arterial, edema y perfusión hística, la insulina intravenosa es el tratamiento preferido. Este método de administración de insulina se estableció firmemente en pacientes con enfermedades graves con incremento de las concentraciones sanguíneas de glucosa y proporciona el método de tratamiento más preciso y flexible. Se han adaptado varios algoritmos para permitir el ajuste rápido de la dosis a fin de mantener la glucemia en las cifras deseadas. Para pacientes que se encuentran más estables, los regímenes utilizando insulina subcutánea en combinaciones de insulina basal y con los alimentos es el método estándar. Existe evidencia considerable de que el tratamiento reactivo, utilizando escalas deslizantes, es inferior y se asocia con fluctuaciones más amplias en la glucemia y con mayores tasas de hiperglucemia e hipoglucemia. Los fármacos orales tienen utilidad limitada en el tratamiento de pacientes con hiperglucemia en el hospital por el lento inicio de acción, potencia insuficiente, necesidad de interacción con el tubo digestivo y efectos secundarios. En términos generales, deben interrumpirse los hipoglucemiantes orales al momento de la hospitalización y deben reiniciarse al momento del alta.
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La administración intravenosa de insulina también es adecuada para el tratamiento de pacientes diabéticos durante el periodo perioperatorio y durante el trabajo de parto. Sin embargo, aún es tema de debate la vía óptima para la administración de insulina durante la cirugía. Algunos médicos recomiendan la administración de insulina subcutánea, aunque la mayor parte recomienda la administración de insulina intravenosa en goteo continuo. Algunos médicos administran la mitad de la dosis diaria de insulina en forma de insulina subcutánea de acción prolongada durante la mañana de la operación y más tarde administran solución glucosada al 5% durante la intervención quirúrgica para mantener las concentraciones de glucosa. Este método proporciona un menor control minuto a minuto de los regímenes intravenosos y también incrementa la posibilidad de hipoglucemia. Para pacientes con diabetes tipo 1, la incapacidad para proporcionar cierta insulina basal en todo momento precipita la cetoacidosis diabética.