Capítulo 44: Fármacos que modifican la homeostasis de iones minerales y el recambio óseo

Para comprender la causa, el momento y la manera en que se utilizan los fármacos que repercuten en la homeostasis de los iones minerales, es necesario conocer en primer lugar la fisiología y fisiopatología básicas del tema. Es este capítulo se proporciona un resumen sobre la homeostasis de los iones minerales y la endocrinología del metabolismo del Ca²⁺ y el fosfato, posteriormente un poco de fisiopatología y, por último, las opciones farmacoterapéuticas en el tratamiento de las anormalidades de la homeostasis de los iones minerales.

Calcio

Con la notación Ca²⁺ se identifica la forma ionizada del calcio elemental y es esencial para el componente cálcico de la corriente a través de membranas excitables, la fusión y liberación de vesículas de almacenamiento y la contracción muscular. El Ca²⁺ intracelular también actúa a nivel submicromolar como un segundo mensajero de importancia decisiva (véase cap. 3). En el líquido extracelular, las concentraciones milimolares de calcio estimulan la coagulación de la sangre (véase más adelante en este capítulo) y también intervienen en la formación y el remodelado continuo del esqueleto.

El calcio ionizado posee la forma de una esfera de coordinación adaptable que facilita su unión a los contornos geométricos irregulares de las proteínas. La capacidad de un ion para unir en forma cruzada dos proteínas, se basa en un índice altísimo de coordinación que rige el número de pares electrónicos que se forman, y en términos generales, es de seis a ocho respecto al calcio ionizado. A diferencia de los enlaces disulfuro o de azúcar-péptido, el de calcio es fácilmente reversible. El enlace de proteínas estructurales en la matriz de hueso se intensifica gracias a la concentración extracelular relativamente grande de calcio.

En un medio de milimoles de calcio extracelular, el ion de calcio intracelular libre persiste bajo, aproximadamente 100 nM en células en su estado basal, por salida activa mediada por las trifosfatasas de adenosina (adenosine triphosphatases, ATPasas) de calcio y por intercambio de sodio/calcio ionizados. En consecuencia, los cambios en el calcio citosólico ionizado (liberado de los depósitos intracelulares o que penetra a través de los conductos de calcio de la membrana) modulan los sitios efectores, a menudo al interactuar con la calmodulina, una proteína ligadora de Ca²⁺. La rápida cinética de asociación/disociación del calcio y la afinidad y selectividad relativamente grandes de los dominios de unión de este mineral permiten la regulación eficaz del mismo en límites de 100 nM a 1 μM.

Las mujeres y los varones adultos sanos poseen en promedio 1 000 y 1 300 g de calcio, respectivamente, del cual más del 99% está en huesos y dientes. El calcio constituye el principal catión bivalente extracelular. A pesar de ser pequeña la cantidad absoluta del mineral en líquidos extracelulares, dicha fracción es regulada con enorme exactitud dentro de límites estrechos. En adultos humanos la concentración normal de calcio sérico va de 8.5 a 10.4 mg/100 ml (4.25 a 5.2 meq/L, 2.1 a 2.6 mM) e incluye tres formas químicas diferentes: ionizado (50%), ligado a proteína (40%), y como parte de complejos (10%). Por todo lo anteriormente expuesto, la concentración plasmática total de calcio es de 2.54 mM, aproximadamente, en tanto que la concentración del calcio ionizado en plasma humano es de 1.2 mM, en promedio.

En la figura 44-1 se señalan de manera esquemática los diversos fondos comunes de calcio. Sólo el calcio difusible, es decir, el ionizado y en complejos, cruza las membranas celulares. Del calcio sérico ligado a proteínas plasmáticas, la albúmina comprende en promedio 90%. Porcentajes menores están ligados, aunque con mayor afinidad, a globulinas β, α₂, α₁ y γ. El 10% restante del calcio sérico está en forma de complejos en pares iónicos con pequeños aniones polivalentes, principalmente fosfato y citrato. La magnitud de la formación de los complejos depende del pH del ambiente y las concentraciones de calcio ionizado, y de aniones en complejos. Como componente de importancia fisiológica es precisamente el calcio ionizado (Ca²⁺) el que ejerce efectos biológicos, y cuando se perturba su concentración, produce los signos y síntomas característicos de hipocalciemia o hipercalciemia.

Es posible interpretar la concentración plasmática total de calcio solamente después de corrección de la concentración de proteínas plasmáticas. Cabe esperar que un cambio en la concentración de albúmina plasmática de 1.0 g/100 ml respecto a la cifra normal de 4.0 g/100 ml altere la concentración de calcio total aproximadamente 0.8 mg/100 mililitros.

La concentración extracelular del calcio ionizado es controlada estrictamente por hormonas que regulan su penetración por los intestinos y su salida por los riñones; cuando es necesario, las mismas hormonas regulan el “suministro temporal” desde el gran depósito del esqueleto.

Depósitos de calcio. El esqueleto contiene 99% del total de calcio corporal en la forma cristalina, que se asemeja al mineral hidroxiapatita [Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂]; en la trama cristalina también están otros iones, verbigracia, los de sodio, potasio, magnesio y flúor. El contenido del calcio en equilibrio dinámico (estado estable) en el hueso refleja el efecto neto de la resorción (osteoclasia) y la formación de dicho tejido, junto con aspectos de la remodelación ósea (véase más adelante en este capítulo). Además, un fondo común lábil del calcio óseo muestra intercambio fácil con el del líquido intersticial. El intercambio en cuestión es modulado por hormonas, vitaminas, fármacos y otros factores, que modifican directamente el recambio de hueso o que influyen en la concentración de calcio ionizado en el líquido intersticial.

Absorción y excreción de calcio. En Estados Unidos, en promedio, 75% del calcio de la ingesta alimenticia proviene de la leche y de los productos lácteos. La cifra adecuada de ingreso del mineral es de 1 300 mg/día en adolescentes y 1 000 mg/día en adultos. Después de los 50 años, la ingesta adecuada es de 1 200 mg/día, cifra que contrasta con la mediana de ingreso de calcio para niños y niñas de nueve años de vida y mayores, que es de 865 y 625 mg, respectivamente, y una mediana diaria de ingreso de calcio de 517 mg para mujeres después de 50 años.

La fig. 44-2 ilustra los componentes del recambio de calcio diario en todo el cuerpo. El mineral penetra en el organismo sólo a través de los intestinos. En la porción proximal del duodeno se produce el transporte activo que depende de vitamina D (véase más adelante en este capítulo), en tanto que la difusión facilitada en todo el intestino delgado explica la mayor parte de la captación de calcio total. La captación mencionada es “antagonizada” por una pérdida obligada diaria de calcio por intestinos de unos 150 mg/día, que refleja el mineral contenido en las secreciones de mucosas y bilis, y de células intestinales en etapa de esfacelo.

La eficiencia de la absorción de calcio por intestinos guarda relación inversa con el ingreso del mineral; sobre tales bases, la alimentación con poco calcio origina un incremento compensatorio en la absorción fraccionada, lo cual en parte depende de la activación de vitamina D. En personas mayores y ancianos tal respuesta es mucho menos intensa. Los estados patológicos que se acompañan de esteatorrea, diarrea o malabsorción crónica estimulan la pérdida de calcio por las heces, en tanto que fármacos como los glucocorticoides y la fenitoína aminoran el transporte de dicho mineral en los intestinos.

La excreción de calcio por orina es la diferencia neta entre la cantidad filtrada en el glomérulo y la cantidad de ese mineral que se resorbe. En promedio unos 9 g de calcio son filtrados todos los días. La resorción tubular es muy eficiente y más de 98% del calcio filtrado vuelve a la circulación. La eficiencia de la resorción es regulada firmemente por la hormona paratiroidea (PTH, parathyroid hormone), pero también en ella influyen el sodio filtrado, la presencia de aniones que no se resorben y los agentes diuréticos (cap. 25). El ingreso de sodio, y en consecuencia, la excreción de este mineral, guarda un vínculo directo con la excreción de calcio por orina. Los diuréticos que actúan en la rama ascendente del asa de Henle (como la furosemida) intensifican la excreción de calcio. A diferencia de ello, los diuréticos tiacídicos desacoplan la relación entre la excreción de sodio y calcio al aumentar la excreción de sodio, pero disminuyen la de calcio (Friedman y Bushinsky, 1999). Las proteínas de los alimentos guardan relación directa con la excreción de calcio por orina, y ello quizá se deba al efecto de los aminoácidos que poseen azufre en la función tubular renal.

Fosfato

El fosfato es un componente esencial de todos los tejidos corporales y está presente en plasma, líquido extracelular, fosfolípidos de la membrana celular, líquido intracelular, colágeno y tejido óseo. Más de 80% del total de fósforo corporal está en los huesos, y en promedio, 15%, en partes blandas. Además de su participación como constituyente dinámico del metabolismo intermediario y energético y como regulador fundamental de la actividad enzimática cuando es transferido por las proteincinasas desde trifosfato de adenosina (ATP) a los residuos fosforilables serina, treonina y tirosina,

Desde el punto de vista biológico el fósforo (phosphorus, P) existe en formas orgánica e inorgánica. La primera comprende fosfolípidos y diversos ésteres orgánicos. En el líquido extracelular, la mayor parte del fósforo aparece en la forma de fosfato inorgánico, NaH₂PO₄ y Na₂HPO₄; la proporción entre el fosfato disódico/fosfato monosódico cuando el pH es de 7.4 es de 4:1, de modo que el fosfato plasmático tiene una valencia intermedia de 1.8. El fosfato, por su concentración relativamente pequeña en líquido extracelular, hace una aportación pequeña a la capacidad de amortiguamiento. La cifra “agregada” del fosfato inorgánico (inorganic phosphate, P_i) modifica las concentraciones hísticas de calcio ionizado e interviene importantemente en la excreción de hidrogeniones por riñones. En el interior del hueso el fosfato está unido en complejos con el calcio en la forma de hidroxiapatitas, que siguen la fórmula general Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂, y en la forma de fosfato de calcio.

Absorción, distribución y excreción. El fosfato se absorbe en el tubo digestivo y se secreta en cantidades pequeñas al interior del mismo. Es un componente muy difundido presente en muchos alimentos corrientes; por esa razón, la alimentación inadecuada rara vez causa merma de fosfato. El transporte del ion desde el interior del intestino es un proceso activo que depende de energía y es regulado por factores como la vitamina D que estimula su absorción. En los adultos, en promedio, 66% del fosfato ingerido se absorbe y excreta casi totalmente en la orina. En los niños en crecimiento el balance de fosfato es positivo y sus concentraciones plasmáticas son mayores que las de los adultos.

La excreción de fosfatos en la orina representa la diferencia entre la cantidad filtrada y la resorbida. Más de 90% del fosfato plasmático es filtrado libremente en el glomérulo y 80% se resorbe de manera activa predominantemente en el segmento inicial de la porción proximal del túbulo contorneado, pero también en el túbulo recto proximal (pars recta). La absorción de fosfato por riñones es regulada por hormonas diversas y otros factores, y de ellos los más importantes son PTH y el fosfato de alimentos, y en segundo término, el volumen extracelular y el estado acidobásico. La deficiencia de fosfato en los alimentos “plusregula” (incrementa la cantidad) los transportadores de fosfato de riñones y disminuye su excreción, en tanto que la dieta con gran cantidad de fosfato incrementa la excreción de los mismos; dichos cambios son independientes de cualquier efecto en P_i, Ca²⁺ o PTH en plasma.

La PTH aumenta la excreción de fosfato por orina al bloquear la absorción de este compuesto. La expansión del volumen plasmático incrementa la excreción de fosfato por orina. Los efectos de la vitamina D y sus metabolitos en el fosfato presente en el túbulo proximal son pequeños, en el mejor de los casos.

Participación del fosfato en la acidificación de la orina. A pesar de que la concentración y la capacidad amortiguadora del fosfato en líquido extracelular son pequeñas, dicho compuesto es concentrado progresivamente en el túbulo renal y así constituye el sistema más abundante de amortiguamiento en la porción distal del túbulo y en la nefrona terminal. El intercambio de iones hidrógeno y sodio en la orina tubular transforma al fosfato disódico monohidrogenado (Na₂HPO₄) en fosfato monosódico dihidrogenado (NaH₂PO₄) que permite la excreción de grandes cantidades de ácido sin disminuir el pH de la orina hasta un grado que bloquee el transporte de hidrogeniones.

Acciones del fosfato. Si grandes cantidades de fosfato se introducen en el tubo digestivo, ya sea por ingestión o por enema, ello tendrá una acción catártica. Sobre tal base se utilizan las sales de fosfato como laxantes leves (cap. 46). Si por vía endovenosa o por la boca se introducen cantidades excesivas de las sales de fosfato, pueden disminuir la concentración de calcio ionizado en la circulación e inducir la precipitación de fosfato de calcio en partes blandas.

Diversas hormonas interactúan para regular los iones de calcio y fosfato. La más importante es la hormona paratiroidea (PTH) y la 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol), que regula la homeostasis de minerales al actuar en riñones, intestinos y hueso (fig. 44-3).

Hormona paratiroidea (PTH)

Se trata de un polipéptido que interviene en la regulación del calcio ionizado plasmático al modificar la resorción/formación de hueso, la excreción/resorción de calcio por riñones y la síntesis de calcitriol (y con ello la absorción de calcio ionizado por vías gastrointestinales).

Historia. Sir Richard Owen, cuidador del Museo Británico de Historia Natural, describió las glándulas paratiroides en 1852 mientras disecaba un rinoceronte que había muerto en el zoológico de Londres. Se atribuye a Sandström el crédito de haber descubierto las paratiroides humanas, y él era un estudiante sueco de medicina cuando publicó en 1890 su descripción anatómica. En 1891, von Recklinghausen notificó una nueva enfermedad de huesos que él llamó “osteítis fibrosa quística”, y que Askanazy describió en una persona con un tumor paratiroideo en 1904. Gley más tarde descubrió de nuevo las glándulas y precisó los efectos al ser extirpadas junto con el tiroides. Vassale y Generali después extirparon satisfactoriamente sólo las paratiroides y advirtieron que surgían tetania, convulsiones y muerte rápidamente, salvo que se administrara calcio en el posoperatorio.

MacCallum y Voegtlin observaron originalmente el efecto de la extirpación de las paratiroides en la concentración de calcio ionizado plasmático. Se identificó inmediatamente la relación de la concentración baja de dicho mineral en plasma, con los síntomas, y se comenzó a plantear una imagen integral de la función paratiroidea. Los extractos glandulares activos aplacaron la tetania hipocalciémica en animales a los que se habían extirpado las paratiroides, e incrementaron la concentración de calcio plasmático en animales normales. Por primera vez se identificó la relación de anormalidades clínicas con hiperfunción de las paratiroides.

Los investigadores estadounidenses e ingleses utilizaron métodos fisiológicos para explorar la función de las paratiroides, en tanto que los patólogos alemanes y austriacos vincularon los cambios esqueléticos de la osteítis fibrosa quística con la presencia de tumores paratiroideos; los dos tipos de investigaciones distintas por fin llegaron a la misma conclusión. Gran parte de la historia de las paratiroides ha sido narrada por Carney (1997).

Aspectos químicos. Las moléculas de hormona paratiroidea incluyen cadenas de polipéptidos únicos de 84 aminoácidos con masas moleculares de unos 9 500 daltones. La actividad biológica se vincula con la porción de la terminación N del péptido; se necesitan los residuos 1 a 27 para la unión óptima al receptor de PTH y a la actividad hormonal. Los derivados que no poseen el primer o el segundo residuo se ligan a los receptores de PTH pero no activan las vías de señales de monofosfato de adenosina (AMP) cíclico o trifosfato de inositol (IP₃, inositol triphosphate)-Ca²⁺. El fragmento de PTH que no posee los primeros seis aminoácidos es el que inhibe la acción de la hormona paratiroidea.

Síntesis, secreción e inmunoanálisis. La PTH es sintetizada en la forma de un producto de “traducción” o “traslación” de 115 aminoácidos llamado hormona preproparatiroidea. Este péptido monocatenario es transformado en hormona proparatiroidea por la separación de 25 residuos de las terminaciones amino en la forma de un péptido, y es transferido a los espacios intracisternales del retículo endoplásmico. Como paso siguiente la hormona proparatiroidea se desplaza al complejo de Golgi, sitio en que es transformada en PTH por separación de seis aminoácidos. La PTH (1-84) permanece dentro de los gránulos de secreción hasta que pasa a la circulación. Las hormonas preproparatiroidea y proparatiroidea no aparecen en el plasma. Se han hecho revisiones de la síntesis y el procesamiento de la PTH (Jüppner et al., 2001).

Un producto proteolítico importante de la hormona paratiroidea es la fracción que tiene los residuos 7-84 de la misma. Los fragmentos recién mencionados (7-84) y otros amino truncados de la hormona se acumulan en grado significativo durante la insuficiencia renal, en parte porque son eliminados de la circulación predominantemente por los riñones, en tanto que la PTH intacta también es eliminada por mecanismos extrarrenales. En vez de desplazar competitivamente la fracción 1-84, ésta puede inhibir el receptor de PTH al “internalizarlo” desde la membrana plasmática por un mecanismo citoespecífico (Sneddon et al., 2003).

En periodos de hipocalciemia se secreta una mayor cantidad de hormona paratiroidea, y una cantidad menor es hidrolizada. En dicha situación aumenta la liberación del fragmento 7-84. En casos de hipocalciemia duradera también aumenta la síntesis de PTH, y la glándula se hipertrofia.

La fracción 1-84 de PTH tiene una semivida en plasma de 2 a 5 min; la captación por parte del hígado y el riñón explica, en promedio, 90% de su eliminación. La proteólisis de PTH (en gránulo de almacenamiento y en plasma) genera fragmentos menores (p. ej., un fragmento N-terminal de 33 a 36 aminoácidos que es del todo activo, un péptido C-terminal más grande y PTH[7-84]). Gran parte de lo que circula en la sangre y se mide por medio de los radioinmunoanálisis más antiguos, es el fragmento C-terminal inactivo que tiene una vida media más prolongada que el fragmento N-terminal activo o la PTH íntegra (1-84). Por el contrario, los análisis inmunoabsorbentes ligados a enzimas de segunda generación para PTH permiten distinguir entre estas variedades, pero la utilidad clínica de tal información y la posibilidad de que repercutan en las acciones terapéuticas siguen siendo controversiales (D’Amour, 2008; Herberth et al., 2009).

Acciones fisiológicas. La función primaria de la hormona paratiroidea es conservar la concentración constante de calcio ionizado, en el líquido extracelular. Los fenómenos principales regulados son la absorción de dicho mineral por riñones y la movilización del calcio de huesos (fig. 44-3). La hormona en cuestión también modifica muy diversos tejidos efectores no clásicos que incluyen cartílago, músculo de fibra lisa en vasos, placenta, hígado, islotes pancreáticos, encéfalo, fibroblastos de piel y linfocitos. Las acciones de la hormona paratiroidea en los tejidos “destinatarios” son mediadas por al menos dos receptores. El receptor 1 de PTH (PTH1R o receptor de PTH/PTHrP) también se liga a una proteína similar a PTH (PTHrP, PTH-related protein) y el receptor de PTH-2, que aparece en tejidos de vasos, encéfalo, páncreas y placenta, se liga únicamente a PTH. Los dos receptores son acoplables a proteína G, y por ello, pueden acoplarse a G_s y G_q por un mecanismo citoespecífico; de este modo, las células pueden presentar un tipo de respuesta, el otro, o ambos. También hay datos de que PTH activa la fosfolipasa D a través de la vía de G_12/13-RhoA (Singh et al., 2005). El tercer receptor, llamado CPTH, interactúa con formas de PTH que muestran una región en la terminación amino truncada, pero que contienen gran parte de los elementos de la terminación carboxilo, y son inactivos en el receptor de PTH₁; según se dice, tales receptores de CPTH se expresan en los osteocitos (Selim et al., 2000).

Regulación de la secreción. El calcio ionizado plasmático constituye el principal factor que regula la secreción de hormona paratiroidea. Al disminuir la concentración de dicho mineral aumenta la secreción de la hormona. La hipocalciemia sostenida induce la hipertrofia y la hiperplasia de las paratiroides. Por lo contrario, si es grande la concentración de calcio, disminuye la secreción de la hormona. Los estudios de células paratiroideas en cultivo indican que las concentraciones bajas de calcio estimulan el transporte de aminoácidos, la síntesis de ácidos nucleicos y proteína, el crecimiento citoplásmico y la secreción de PTH, en tanto que las concentraciones altas la suprimen. Por consiguiente, el propio calcio al parecer regula el crecimiento de la glándula paratiroides, y también la síntesis y la secreción de la hormona.

Los cambios en el calcio plasmático regulan la secreción de PTH por parte del receptor que “capta” calcio (CaSR, calcium-sensing receptor) y que está en la membrana plasmática de las células paratiroideas. El CaSR es un receptor acoplado a proteína G (GPCR, G protein-coupled receptors) que se acopla con G_q fosfolipasa C (PLC, phospholipase C) y G_i. Por lo tanto, la ocupación del CaSR por Ca²⁺ estimula la vía G_q-PCL-IP₃-Ca²⁺, provocando la activación de PKC; el resultado es la inhibición de la secreción de la PTH, un caso raro donde la elevación del Ca²⁺ celular inhibe su secreción (otro corresponde a las células granulares del complejo yuxtaglomerular en el riñón, donde la elevación del Ca²⁺ celular inhibe la secreción de renina). La activación simultánea de la vía G_i por medio del Ca²⁺ reduce la síntesis de cAMP y reduce la actividad de la PKA, que también es una señal negativa para la secreción de PTH. Por el contrario, la ocupación reducida de CaSR por medio de Ca²⁺ reduce las señales a través de G_i y G_q, lo cual reduce la inhibición de la adenililciclasa y la activación de la vía G_q, y fomenta de esta manera la secreción de PTH. Así, la concentración extracelular de calcio es controlada por un sistema clásico de retroalimentación negativa, cuyo componente aferente es sensible a la actividad de calcio en el entorno, y cuyo componente eferente libera hormona paratiroidea. La hipercalciemia, al actuar a través de CaSR, disminuye el contenido de AMP cíclico intracelular y la actividad de proteincinasa C (PKC, protein kinase C), en tanto que la hipocalciemia hace lo contrario. Sin embargo, no se ha identificado el vínculo exacto entre tales cambios y las alteraciones en la secreción de PTH. Otros agentes que incrementan las concentraciones de AMP cíclico en células paratiroideas como los agonistas del receptor adrenérgico β y la dopamina, también aumentan la secreción de la hormona, pero es mucho menor la magnitud de tal respuesta que la que surge con la hipocalciemia. El metabolito activo de vitamina D, 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol) suprime directamente la expresión génica de PTH. Al parecer no existe relación entre las concentraciones fisiológicas de fosfatasa extracelular y la secreción de PTH, excepto en la medida en que los cambios en la concentración de fosfato alteran la concentración de calcio circulante. La hipermagnesiemia o la hipomagnesiemia profundas inhiben la secreción de hormona paratiroidea.

Efectos en hueso. La PTH tiene efectos tanto catabólicos como anabólicos sobre el hueso. Normalmente estos procesos se encuentran acoplados. La hormona paratiroidea intensifica la resorción de hueso y con ello incrementa la llegada de calcio al líquido extracelular. El proceso en cuestión incluye la liberación de los componentes orgánico y mineral de la matriz (véase más adelante en este capítulo). La célula del esqueleto que al parecer recibe la acción de PTH es el osteoblasto, aunque son escasas las pruebas de la presencia de receptores de la hormona en osteoblastos de mamíferos (O’Brien et al., 2008). La PTH también recluta precursores de osteoclastos para formar nuevas unidades de remodelación ósea (véase más adelante en este capítulo). Los incrementos sostenidos en la concentración de PTH circulante originan los característicos cambios histológicos en el hueso, que incluyen un incremento en la prevalencia de sitios de resorción osteoclástica, y en la proporción de superficie ósea que está cubierta de matriz no mineralizada (Martin y Ng, 1994).

Los efectos directos de PTH en los osteoblastos in vitro por lo común son inhibidores, e incluyen la menor formación de colágeno de tipo I, fosfatasa alcalina y osteocalcina. Sin embargo, la respuesta de la hormona in vivo refleja no sólo su acción en células individuales, sino también el número total mayor de osteoblastos activos, por el surgimiento de nuevas unidades de remodelación. Por lo comentado, en realidad pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de osteocalcina y actividad de fosfatasa alcalina. Ningún modelo simple explica del todo las bases moleculares de los efectos de PTH en hueso. La PTH estimula la producción de AMP cíclico en osteoblastos, pero también hay pruebas de que el calcio intracelular media algunas de las acciones de la hormona paratiroidea.

Efectos en riñones. En los riñones, la PTH intensifica la eficiencia de la reabsorción de calcio ionizado, inhibe la reabsorción tubular de fosfato y estimula la conversión de vitamina D en su forma biológicamente activa, calcitriol (fig. 44-3). Como consecuencia hay una retención ávida de los iones de calcio filtrados y su concentración aumenta en plasma, en tanto que se excreta fosfato y con ello disminuye su concentración en dicho líquido. El calcitriol recién sintetizado interactúa con receptores de alta afinidad específicos en los intestinos, para mejorar la eficiencia de la absorción de calcio en dicho órgano, y con ello incrementa la concentración plasmática de dicho mineral.

Calcio. La hormona paratiroidea incrementa la reabsorción tubular de calcio y concomitantemente disminuye la excreción del mineral por orina. El efecto surge en porciones distales de la nefrona; dicha acción, junto con la movilización de calcio desde el hueso y una mayor absorción desde el intestino, incrementan la concentración del mineral en plasma. Finalmente la mayor filtración de calcio por el glomérulo supera el efecto estimulante de PTH en la reabsorción tubular y aparece hipercalciuria. Por el contrario, la disminución de la concentración de PTH en suero disminuye la reabsorción de calcio por túbulos y con ello incrementa la excreción del mineral por orina. Cuando la concentración de calcio plasmático disminuye a menos de 7 mg/100 ml (1.75 mM), disminuye su excreción, porque la carga filtrada del mineral llega a un punto en que dicho catión es resorbido casi completamente, a pesar de haber una menor capacidad tubular.

Fosfato. La hormona paratiroidea intensifica la excreción de fosfato inorgánico por los riñones al disminuir su reabsorción por los túbulos proximales. Tal acción es mediada por la “recuperación” de la proteína de Na-P_i en el interior de la membrana (cara luminal) NPT2a, y no por un efecto en su actividad. Por tal razón, típicamente los sujetos con hipertiroidismo primario tienen una pequeña reabsorción de fosfato en los túbulos.

Al parecer el AMP cíclico media los efectos de PTH en la reabsorción de fosfato en el túbulo proximal. La adenililciclasa sensible a PTH está en la corteza de los riñones y el cAMP sintetizado en reacción a la hormona modifica los mecanismos de transporte tubular. Parte del cAMP sintetizado en ese sitio, llamado nefrógeno, es expulsado por la orina; su medición por orina se utiliza como un índice “indirecto” de la actividad paratiroidea y de reactividad de los riñones.

Otros iones. La PTH disminuye la excreción de magnesio por los riñones, efecto que refleja el resultado neto de una mayor reabsorción de dicho mineral por esos órganos y una mayor movilización del ion desde los huesos (Quamme, 2010). La PTH intensifica la excreción de agua, aminoácidos, citrato, potasio, bicarbonato, iones de sodio, cloro y sulfato, en tanto que disminuye la excreción de ion hidrógeno. Estos efectos son mínimos y por lo general se observan en circunstancias muy reguladas.

Síntesis de calcitriol. La etapa final en la activación de vitamina D hasta la forma de calcitriol se produce en la porción proximal de los túbulos renales. Tres reguladores primarios gobiernan la actividad de 1α-hidroxilasa de 25-hidroxivitamina D₃ que cataliza tal fase: P_i, PTH y calcio ionizado (véase más adelante en este capítulo). La disminución del fosfato circulante o del contenido del mismo en los tejidos hace que aumente rápidamente la producción de calcitriol, en tanto que la suprimen la hiperfosfatemia o la hipercalciemia. La hormona paratiroidea estimula potentemente la síntesis de calcitriol; de este modo, cuando la hipocalciemia hace que aumente la concentración de PTH, la disminución de P_i circulante (que depende de PTH) y un efecto más directo de la hormona en la 1α-hidroxilasa, hacen que se incrementen las concentraciones circulantes de calcitriol.

Regulación integrada de la concentración de calcio extracelular por acción de PTH. Incluso las disminuciones pequeñas de la concentración sérica de calcio ionizado estimulan la secreción de PTH. En lo que se refiere a la regulación minuto a minuto del calcio, los ajustes en la biotransformación del mineral por riñones bastan en grado más que suficiente para conservar la homeostasis del calcio plasmático. En el caso de la hipocalciemia más duradera, hay inducción de la 1α-hidroxilasa de riñones, que intensifica la síntesis y la liberación de calcitriol, lo cual estimula de manera directa la absorción de calcio por intestinos (fig. 44-3). Además, también se estimula la llegada de calcio desde el hueso y su paso al líquido extracelular. En casos de hipocalciemia duradera e intensa, se activan nuevas unidades de remodelación ósea que restauran las concentraciones de calcio circulante, aunque a expensas de la integridad del esqueleto.

Cuando aumenta la actividad del calcio plasmático queda suprimida la secreción de PTH y disminuye la resorción del calcio por túbulos. La disminución en la concentración circulante de PTH estimula la conservación de fosfato por riñones, y la disminución de PTH y el incremento del fosfato aminoran la producción de calcitriol y, como consecuencia, disminuyen la absorción de calcio por intestino. Por último, queda suprimida la remodelación del hueso. Estos hechos fisiológicos integrados aseguran una respuesta coherente a las oscilaciones positivas o negativas de las concentraciones de calcio plasmático. En seres humanos, no se ha definido la importancia de otras hormonas como la FGF23 y la calcitonina en el esquema mencionado, aunque es probable que ellas modulen el eje calcio-paratiroides-vitamina D, y no constituyan reguladores primarios (Razzaque, 2009).

Vitamina D

Por costumbre se consideraba a la vitamina D como un factor permisivo en el metabolismo del calcio, porque se pensaba que permitía la absorción eficiente del calcio de los alimentos y también la expresión completa de las acciones de la hormona paratiroidea. Se sabe ahora que la vitamina en cuestión tiene una participación más activa en la homeostasis del calcio. La vitamina D en realidad es una hormona y no una vitamina; es sintetizada en los mamíferos y en circunstancias ideales quizá no sea necesaria la de los alimentos. Los receptores de la forma activada de la vitamina se expresan en muchas células que no participan en la homeostasis del calcio, incluidas las hematopoyéticas, los linfocitos, las células epidérmicas, los islotes pancreáticos, músculo y neuronas.

Historia. Vitamina D es el nombre que se aplicó a dos sustancias liposolubles similares, colecalciferol y ergocalciferol (fig. 44-4) que comparten la capacidad de evitar o curar el raquitismo. Antes de descubrir la vitamina, un elevado porcentaje de niños que vivían en urbes en zonas templadas presentaban raquitismo. Algunos investigadores pensaron que la enfermedad provenía de la falta de aire fresco y luz solar, en tanto que otros afirmaban que intervenía un factor de la alimentación. Mellanby y Huldschinsky demostraron que las dos nociones eran correctas; la adición de aceite de hígado de bacalao a la dieta o la exposición a la luz solar evitaban o curaban la enfermedad. En 1924 se observó que la radiación de raciones de alimentos animales con luz ultravioleta también era eficaz para curar el raquitismo, igual que la radiación de todo el animal. Tales observaciones permitieron dilucidar las estructuras del colecalciferol y el ergocalciferol y que al final se descubriera que ambos compuestos necesitan que el organismo los siga “procesando” para que se activen. El descubrimiento de la activación por parte del metabolismo es atribuible más bien a los estudios realizados en los laboratorios de DeLuca y Kodicek (DeLuca, 1988). Las acciones biológicas de la vitamina D son gobernadas por el receptor de vitamina D (raquitismo supeditado a la vitamina D), receptor nuclear que fue clonado en 1987 (McDonnell et al., 1987).

Aspectos químicos y distribución. La radiación de varios esteroles de animales y vegetales con luz ultravioleta logra su conversión a compuestos que poseen actividad de vitamina D. La principal provitamina que aparece en tejidos animales es el 7-deshidrocolesterol, sintetizado en la piel. La exposición de la piel a la luz solar transforma dicha forma de colesterol en colecalciferol (vitamina D₃) (fig. 44-4). El ergosterol, que aparece solamente en las plantas es la provitamina correspondiente a vitamina D₂ (ergocalciferol). El ergosterol y la vitamina D₂ difieren del 7-deshidrocolesterol y la vitamina D₃, respectivamente, por la presencia de un doble enlace entre los carbonos C22 y C23 y un grupo metilo en el C24. La vitamina D₂ es el constituyente activo de diversos preparados comerciales vitamínicos y está presente en el pan y la leche radiados. En los humanos no existe diferencia práctica alguna entre las potencias antirraquíticas de las vitaminas D₂ y D₃. Como consecuencia en este texto se utilizará el término “vitamina D” como el término colectivo para designar a las dos vitaminas (D₂ y D₃).

Cantidades necesarias para las personas y unidades. A pesar de que la luz solar hace que se formen cantidades adecuadas de vitamina D en el cinturón ecuatorial, en los climas templados la radiación solar insuficiente de la piel en el invierno puede obligar a usar suplementos de vitamina D en los alimentos. Se supuso que la hipovitaminosis D había sido eliminada como problema importante en Estados Unidos. Sin embargo, el ajuste de los cálculos de la concentración normal máxima de vitamina D, la metodología analítica más avanzada y la reunión de información más completa han permitido apreciar con más frecuencia la concentración reducida de vitamina D y el resurgimiento de raquitismo sujeto a la vitamina D. Entre los posibles factores que han contribuido al incremento en la frecuencia de la hipovitaminosis mencionada están la menor ingesta de alimentos fortificados con la vitamina, por la preocupación prevalente respecto al ingreso de grasas; la menor ingestión de alimentos con abundante calcio que incluyen leche en adolescentes y mujeres jóvenes en etapa de reproducción; el empleo cada vez mayor de pantallas solares y una menor exposición a la luz del sol, para aminorar el peligro de cáncer cutáneo y evitar el envejecimiento prematuro por exposición a la radiación ultravioleta, y una mayor prevalencia y duración de amamantamiento exclusivo (la combinación de leche materna, una fuente insuficiente de vitamina D y la elevada prevalencia de concentraciones circulantes bajas de la vitamina en mujeres estadounidenses, en particular madres afroestadounidenses) (Bodnar et al., 2007).

No existe consenso en cuanto a la ingesta óptima de vitamina D, y la cuantificación de las cantidades necesarias de ella no ha sido apoyada por las mediciones en humanos. La ración recomendada en los alimentos (aporte) de vitamina D para lactantes y niños es de 400 UI o 10 μg. La dosis anterior se calculó en que se acercaba a la que contenía 5 ml (una cucharadita cafetera) de aceite de hígado de bacalao, considerada desde hace mucho como una cantidad inocua y eficaz para evitar el raquitismo (Vieth, 1999). Basándose en que los adultos necesitan menor cantidad de vitamina D que los lactantes, se fijó arbitrariamente la dosis para adultos en 200 unidades internacionales.

Sin embargo, en Estados Unidos el Food and Nutrition Board of the Institute of Medicine ha establecido los llamados Ingresos de Referencia Alimentaria (Dietary Reference Intakes, DRI) y respecto a vitaminas (Institute of Medicine, 2003). En prematuros y en lactantes normales, se considera que son adecuadas para el crecimiento óptimo 200 U de vitamina D ingeridas al día, de cualquier fuente. Recientemente, la American Academy of Pediatrics recomendó consumir 400 UI de vitamina D por día desde la infancia hasta la adolescencia (Wagner y Greer, 2008). Después de la adolescencia, esta cantidad quizá es suficiente, si bien los nutriólogos recomiendan un consumo diario más elevado, hasta de 4 000 UI por día (Bischoff-Ferrari et al., 2009). Se han publicado algunos datos de que las necesidades de vitamina D aumentan durante el embarazo y la lactancia (Hollis y Wagner, 2004), en las que posiblemente no sean adecuadas dosis menores de 1 000 UI de la vitamina/día para conservar las concentraciones circulantes normales de 25-hidroxivitamina D. Las dosis de 10 000 UI/día o menos de la vitamina incluso durante cinco meses, no incrementan las concentraciones circulantes de 25-hidroxivitamina D por encima de 90 ng/mililitro.

Absorción, distribución y eliminación. Las vitaminas D₂ y D₃ se absorben en el intestino delgado, aunque la segunda puede captarse en forma más eficiente. Gran parte de dicho compuesto aparece en primer lugar dentro de los quilomicrones en la linfa. La bilis es esencial para la absorción adecuada de la vitamina; el principal constituyente de la bilis en este sentido es el ácido desoxicólico (véase cap. 46). La vía principal de excreción de la vitamina es la bilis, y sólo un porcentaje pequeño se excreta por la orina. Las personas a quienes se han practicado operaciones de derivación intestinal o que muestran acortamiento intenso o algún trastorno inflamatorio del intestino delgado, tal vez no absorben suficiente vitamina D para conservar sus concentraciones normales; las disfunciones de hígado o vías biliares también pueden disminuir gravemente la absorción de dicho compuesto.

La vitamina D absorbida circula en la sangre, unida a la proteína que se liga a ella, que es una globulina α específica. La vitamina desaparece del plasma con una semivida de 19 a 25 h, pero es almacenada en depósitos grasos durante periodos duraderos.

Activación metabólica. La vitamina D proveniente de la alimentación o sintetizada por mecanismos endógenos debe ser modificada para que se torne biológicamente activa. El metabolito primario activo es el calcitriol [1α, 25-dihidroxivitamina D, 1,25(OH)₂D] que es el producto de dos hidroxilaciones sucesivas de la vitamina (fig. 44-4).

25-hidroxilación de la vitamina D. La fase inicial de activación de la vitamina D se efectúa en el hígado, glándula en que el colecalciferol y el ergocalciferol son hidroxilados en la posición 25 hasta generar 25-OH-colecalciferol (25-HOD, o calcifediol) y 25-OH-ergocalciferol, respectivamente. 25-OHD es la principal forma circulante de la vitamina D₃; su semivida biológica es de 19 días y la concentración normal en condiciones estables es de 15 a 50 ng/ml. La disminución de la concentración extracelular de calcio estimula la 1α-hidroxilación de 25-OHD e incrementa la formación de 1,25(OH)₂D₃ biológicamente activa. A diferencia de ello, cuando aumentan las concentraciones de calcio, la 25-OHD es inactivada por 24-hidroxilación. Surgen reacciones similares con el 25-OH-ergocalciferol. La concentración normal en equilibrio de 25-OHD en seres humanos es 15 a 50 ng/ml, aunque la menor de 25 ng/ml pudiera acompañarse de un incremento en PTH circulante y mayor recambio de hueso.

1α-hidroxilación de 25-OHD. Una vez que el 25-OHD producido por el hígado penetra en la circulación, es transportado por la globulina que se liga a vitamina D. La activación final hasta la forma de calcitriol se produce predominantemente en los riñones, pero también acaece en otros sitios que incluyen queratinocitos y macrófagos (Hewison et al., 2004). El sistema enzimático encargado de la 1α-hidroxilación de 25-OHD (citocromo P450 [cytochrome P450, CYP] 1α, 1α-hidroxilasa de 25-hidroxivitamina D₃, 1α-hidroxilasa) está dentro de las mitocondrias en los túbulos proximales.

La 1α-hidroxilasa de vitamina D es sometida a controles reguladores estrictos, lo cual cambia la formación de calcitriol de modo que lo vuelve adecuado para la homeostasis óptima de calcio. La deficiencia de vitamina D, calcio o fosfato en los alimentos intensifica la actividad enzimática. La 1α-hidroxilasa es estimulada potentemente por PTH y posiblemente por prolactina y estrógenos. Por lo contrario, la actividad de 1α-hidroxilasa queda suprimida con la ingestión de calcio o fosfato y vitamina D en abundancia. La regulación (fig. 44-5) es inmediata y a largo plazo (aguda y crónica) y esta última se debe a cambios en la síntesis de proteína. La PTH intensifica rápidamente la producción de calcitriol por medio de una vía que depende de AMP cíclico. La hipocalciemia activa directamente la hidroxilasa además de modificarla de manera indirecta al desencadenar la secreción de PTH (Bland et al., 1999). La hipofosfatemia incrementa extraordinariamente la actividad de 1α-hidroxilasa. El calcitriol controla la actividad de 1α-hidroxilasa por un mecanismo de retroalimentación negativa en que participa la acción directa de ella en los riñones y también la inhibición de la secreción de hormona paratiroidea. Se ha calculado que la semivida plasmática de calcitriol va de tres a cinco días en los seres humanos.

24-hidroxilasa. El calcitriol y el 25-OHD son hidroxilados hasta la forma de 1,24,25(OH)₂D y 24,25(OH)₂D, respectivamente, por otra enzima de los riñones, la 24-hidroxilasa, cuya expresión es inducida por el calcitriol y suprimida por factores que estimulan la 1α-hidroxilasa de 25-OHD. Los dos compuestos 24-hidroxilados son menos activos que el calcitriol y posiblemente representen metabolitos destinados a la excreción.

Fisiología y mecanismo de acción. El calcitriol intensifica la absorción y la retención de calcio y fosfato. A pesar de que la regulación de la homeostasis del calcio, según se considera, constituye su función primaria, pruebas acumuladas destacan la importancia de dicho alcohol en otros procesos.

El calcitriol interviene para conservar las concentraciones normales de calcio y fosfato en plasma al facilitar su absorción en el intestino delgado, al interactuar con la hormona paratiroidea para acrecentar su movilización desde el hueso, y al disminuir su excreción por riñones. También ejerce efectos fisiológicos y farmacológicos directos en la mineralización de huesos (Suda et al., 2003).

El mecanismo de acción del calcitriol es mediado por interacción con el receptor de vitamina D (VDR, vitamin D receptor). El calcitriol se liga a VDR citosólico en las células “efectoras” y el complejo de receptor y hormona se traslada al núcleo e interactúa con DNA para modificar la transcripción génica. El receptor mencionado pertenece a la superfamilia del receptor de hormona esteroidea y tiroidea. El calcitriol también tiene efectos no genómicos. Es tema de discusión si la presencia de un VDR funcional se necesita para tal efecto (Zanello y Norman, 2004).

Absorción de calcio por intestinos. El calcio se absorbe predominantemente en el duodeno, y cantidades cada vez menores en yeyuno e íleon. Los estudios de la captación de dicho mineral por parte de células aisladas indican tales diferencias y sugieren que el incremento del transporte posiblemente se debe a la penetración mayor por cada célula duodenal. El colon también contribuye a la absorción del mineral, porque ésta es menor en casos de ileostomía.

Al no haber calcitriol es ineficaz la absorción de calcio, y sucede en una forma termodinámicamente pasiva, por espacios intercelulares laterales (vías paracelulares). El calcitriol intensifica el desplazamiento transcelular del calcio desde la mucosa a la superficie serosa del duodeno, y en dicho movimiento intervienen tres procesos: penetración de calcio por la superficie de la mucosa; difusión por toda la célula, y extrusión por la membrana de las células serosas, fenómeno que depende de energía. El calcio también es secretado del compartimiento seroso al mucoso; de ese modo, la absorción neta del mineral representa la diferencia entre dos procesos vectoriales de orientación contraria. No se conocen en detalle los mecanismos complejos y las proteínas que median la absorción de calcio (Perez et al., 2008). Las pruebas señalan que los conductos de calcio-TRPV6 median la penetración del mineral en la mucosa intestinal (Bianco et al., 2007). En seres humanos, TRPV6 es expresado en el duodeno y la porción proximal del yeyuno. El consumo de alimentos con poco calcio hace que aumente en el intestino la expresión de TRPV6 en ratones (Van Cromphaut et al., 2001), efecto que disminuye enormemente en los roedores a los que se ha privado del VDR, lo que sugiere que TRPV6 media la penetración de dicho mineral, fenómeno dependiente de vitamina D. El calcitriol también incrementa la cantidad de calbindina-D_9K, proteína que se liga al calcio.

La absorción de calcio es intensificada potentemente por el calcitriol y es posible que este último estimule las tres fases que intervienen en la absorción de dicho mineral en el intestino: penetración por las membranas del borde en cepillo de la mucosa; difusión a través del enterocito, y extrusión activa, a través de las membranas plasmáticas de células de la serosa. El calcitriol intensifica la síntesis de calbindina-D_9K y calbindina-D_28K y la Ca²⁺-ATPasa de la membrana plasmática de la serosa. La calbindina-D_9K intensifica la salida de calcio por acción de Ca²⁺-ATPasa, en tanto que no se ha dilucidado la función exacta de calbindina-D_28K.

Movilización del mineral de huesos. Los animales con deficiencia de vitamina D muestran déficit neto de minerales de huesos, pero hay pocos datos de que el calcitriol estimula directamente la mineralización. Sobre tal base, a pesar de que los ratones sin VDR presentan una enorme deficiencia en la formación de hueso y la mineralización, tales deficiencias pueden ser corregidas del todo con alimentos ricos en calcio. Los resultados anteriores refuerzan el criterio de que la función primaria del calcitriol es estimular la absorción de calcio por los intestinos, fenómeno que a su vez intensificará indirectamente la mineralización de hueso. De hecho, han sido tratados satisfactoriamente los niños con raquitismo causado por mutaciones de VDR, por goteo intravenoso de soluciones de calcio y fosfato. A diferencia de ello, las dosis fisiológicas de vitamina D estimulan la movilización de calcio desde el hueso y dosis grandes causan recambio óseo excesivo. La reabsorción de hueso inducida por calcitriol puede disminuir en animales sin paratiroides, pero la respuesta reaparece cuando se corrige la hiperfosfatemia. Por lo comentado, PTH y calcitriol actúan de manera independiente para intensificar la reabsorción de hueso.

El calcitriol aumenta el recambio óseo, por múltiples mecanismos (Suda et al., 2003). Los osteoclastos maduros al parecer no tienen VDR, y el calcitriol al actuar por un mecanismo en que no interviene dicho receptor, estimula el reclutamiento de células precursoras de osteoclastos en los sitios de reabsorción y también hace que se desarrollen funciones diferenciadas que caracterizan a los osteoclastos maduros.

Los osteoblastos, las células encargadas de la formación de hueso (osteogénesis), expresan el receptor VDR y el calcitriol induce la producción de algunas proteínas por parte de él, incluida osteocalcina, proteína dependiente de vitamina K que contiene el residuo ácido carboxiglutámico γ, e interleucina 1 (IL-1), linfocina que estimula la resorción de hueso (Spear et al., 1988). Por lo expuesto, el criterio actual es que el calcitriol es una hormona que moviliza hueso, pero no es osteógena. La osteoporosis es una enfermedad en que la reactividad de los osteoclastos al calcitriol u otros agentes que resorben hueso disminuye enormemente, y culmina en la resorción deficiente de hueso.

Retención de calcio y fosfato por riñones. No se ha precisado la importancia de los efectos del calcitriol en el metabolismo de calcio y fosfato por parte de los riñones. Intensifica la retención de calcio independientemente de la del fosfato, y se ha pensado que su efecto sobre dicho mineral se ejerce en la porción distal de los túbulos, en tanto que en la porción proximal de ellos se intensifica la absorción de fosfato.

Otros efectos del calcitriol. Se sabe con certeza que los efectos del calcitriol van más allá de la homeostasis de calcio. En todo el organismo están distribuidos ampliamente sus receptores (Pike y Shevde, 2005). El calcitriol modifica la maduración y la diferenciación de mononucleares, e influye en la producción de citocinas y en la función inmunitaria (Nagpal et al., 2005). Un aspecto por investigar sería la posibilidad de su empleo para inhibir la proliferación de células cancerosas e inducir su diferenciación (van den Bemd et al., 2000). La posibilidad de disociar el efecto hipercalciémico del calcitriol respecto de sus acciones en la diferenciación celular, ha estimulado la búsqueda de análogos que pudieran ser útiles en la oncoterapia. El calcitriol inhibe la proliferación de la epidermis y estimula su diferenciación y, en consecuencia, podría constituir un tratamiento de la psoriasis vulgar (Kragballe y Iversen, 1993) (cap. 65); también afecta la función del músculo de fibra estriada y del encéfalo (Carswell, 1997) y la presión sanguínea (Negpal et al., 2005).

Calcitonina

La calcitonina es una hormona hipocalciémica cuyas acciones por lo común son contrarias a las de la hormona paratiroidea (PTH).

Historia y origen. Copp observó en 1962 que la perfusión de las glándulas paratiroides del perro con sangre hipercalciémica causaba hipocalciemia transitoria de aparición significativamente más temprana que la causada por la paratiroidectomía total. Concluyó que las paratiroides secretaban una hormona hipocalcemiante (calcitonina) en reacción a la hipercalciemia, y de esta manera normalizaban las concentraciones plasmáticas de calcio. Se ha rebatido decididamente la importancia fisiológica de la calcitonina la cual circula de manera normal en concentraciones extraordinariamente pequeñas; la extirpación quirúrgica del tiroides no ejerce efecto apreciable en el metabolismo de calcio y los trastornos que surgen junto con incrementos extraordinarios de la concentración de calcitonina sérica no se acompañan de hipocalciemia (Hirsch y Baruch, 2003). El interés principal de la calcitonina surge de su empleo farmacológico para tratar la enfermedad de Paget y la hipercalciemia, y su empleo en el diagnóstico como marcador tumoral del carcinoma medular del tiroides.

Las células C parafoliculares del tiroides son las que producen y secretan la calcitonina. Las células C del ser humano, derivadas del ectodermo de la cresta neural, están distribuidas ampliamente en el tiroides, las paratiroides y el timo. En vertebrados no mamíferos la calcitonina aparece en los cuerpos ultimobranquiales, que son órganos independientes de la glándula tiroides.

El gen de calcitonina se localiza en el cromosoma 11p de los seres humanos y contiene seis exones (fig. 44-6). El transcrito primario es sometido a empalme alternativo (corte y empalme) en una forma histoespecífica. En las células C del tiroides, pre-mRNA del péptido vinculado con la calcitonina y su gen (CGRP, calcitonin gene-related peptide), es “procesado” predominantemente por los exones comunes 2 y 3 para incluir el exón 4; ello hace que se produzca la calcitonina, péptido de 32 aminoácidos, junto con un péptido lateral o de flanco de 21 aminoácidos llamado katacalcina, cuya importancia fisiológica se desconoce. Por otra parte, en las neuronas, gran parte del pre-mRNA de calcitonina/CGRP es “procesado” para excluir el exón 4, de lo cual surge inclusión de los exones 5 y 6 con los exones comunes 2 y 3, lo que a la postre origina CGRP. Ello causa la producción de CGRP de 37 aminoácidos. La calcitonina es el inhibidor peptídico más potente de la resorción de hueso mediada por osteoclastos y permite proteger al esqueleto durante periodos de gran “demanda de calcio” como el crecimiento, el embarazo y la lactancia. CGRP y el péptido muy afín, la adrenomedulina, son vasodilatadores endógenos potentes.

Aspectos químicos e inmunorreactividad. La calcitonina es un péptido monocatenario de 32 aminoácidos con un puente de disulfuro que une los residuos cisteínicos en posiciones 1 y 7 (fig. 44-7). En todas las especies son invariantes 8 de los 32 residuos, incluidos el enlace disulfuro y una amida prolínica en la terminación carboxilo; las dos características estructurales mencionadas son esenciales para la actividad biológica del compuesto. Los residuos en la zona media de la molécula (posiciones 10 a 27) son más variables y al parecer influyen en la potencia, la duración de acción o en ambos factores. Las calcitoninas derivadas del salmón y la anguila difieren de la hormona humana en las posiciones 13 y 16, respectivamente, y son más potentes que la calcitonina de mamífero. La calcitonina de salmón se utiliza en el tratamiento, en parte porque es eliminada con mayor lentitud de la circulación (véase más adelante en este capítulo).

Regulación de la secreción. La biosíntesis y la secreción de calcitonina son reguladas por las concentraciones plasmáticas de calcio. Su secreción aumenta cuando lo hace la concentración plasmática de calcio, y tiene el efecto contrario, en forma similar. En el plasma se identifican formas múltiples de la calcitonina que incluyen agregados de alto peso molecular o productos que muestran enlaces cruzados. En la actualidad se cuenta con métodos para cuantificar el péptido monomérico intacto. Las concentraciones circulantes de calcitonina son pequeñas, normalmente menores de 15 y 10 pg/ml para los varones y las mujeres, respectivamente. Su semivida circulante de la calcitonina es de unos 10 min. Las concentraciones anormalmente altas son características de la hiperplasia de células C del tiroides y del carcinoma de la médula de dicha glándula.

La secreción de calcitonina es estimulada por agentes diversos que incluyen catecolaminas, glucagon, gastrina y colecistocinina, pero hay pocos datos de que tienen participación fisiológica en la secreción que surge en reacción a dichos estímulos.

Mecanismo de acción. Las acciones de la calcitonina son mediadas por su receptor (CTR, calcitonin receptor), que es miembro de la subfamilia de PTH/secretina de GPCR (Lin et al., 1991). Se obtienen seis subtipos de CTR de seres humanos por el empalme alternativo de exones codificantes y no codificantes (Purdue et al., 2002). Las isoformas en cuestión muestran una especificidad por la unión con ligandos propia y peculiar, vías de transducción de señales o los dos elementos mencionados, y se distribuyen con un perfil histoespecífico. De las isoformas más abundantes hCTRI1^– se acopla de modo preferente con la vía de G_s-adenililciclasa (Gorn et al., 1995). La isoforma hCTRI1⁺, que incluye este casete, no se acopla con la fosforilasa PLC (Naro et al., 1998), y por ello no activa a la proteincinasa C ni desencadena un incremento en la concentración de calcio. Los receptores de calcitonina se dimerizan con las proteínas moduladoras para crear receptores con gran afinidad por la amilina (Hay et al., 2005; cap. 43).

Los efectos hipocalcemiantes e hipofosfatémicos de la calcitonina son causados de modo predominante por inhibición directa de la resorción de hueso por osteoclastos. A pesar de que la calcitonina inhibe los efectos de PTH en la osteólisis, no inhibe la activación que ejerce PTH en la adenililciclasa del osteocito ni la captación de calcio inducida por PTH en el hueso. La calcitonina interactúa directamente con los receptores en los osteoclastos para producir una disminución rápida y profunda en el área del borde acanalado, con lo cual disminuye la actividad de resorción.

La menor resorción ósea disminuye la excreción de iones de calcio y magnesio y de hidroxiprolina por orina. Disminuyen las concentraciones de fosfato en plasma al aumentar la excreción de él por orina. Los efectos directos de la calcitonina en los riñones varían con la especie. La administración inmediata de dosis farmacológicas de calcitonina intensifica la excreción de calcio por orina, en tanto que, en concentraciones fisiológicas, la hormona en cuestión inhibe la excreción de calcio por riñones. En los humanos, la calcitonina incrementa la excreción fraccionada de calcio por orina, situación que depende de la dosis, en individuos que reciben una carga pequeña de calcio (Carney, 1997).

Factor 23 de crecimiento de fibroblastos y Klotho

El factor 23 de crecimiento de fibroblastos (FGF23) es una hormona hipofosfatémica cuyas acciones en general son similares a las de la PTH pero sus efectos se limitan a regular la absorción renal de P_i y a la biosíntesis de vitamina D. El Klotho es una proteína de la membrana que sirve como cofactor esencial en la transducción de las señales de FGF23.

El FGF23 se descubrió por clonación de posición como el gen causal del raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante (ADHR, autosomal dominant hypophosphatemic rickets). Al mismo tiempo se clonó como factor causal de osteomalacia inducida por tumores (TIO). El FGF23 es una proteína de 251 aminoácidos producida principalmente por diversas células óseas como osteoblastos, osteocitos y células de revestimiento.

El FGF23 se secreta en respuesta a una carga de fósforo alimenticio y su función principal es fomentar la excreción urinaria de fosfato y suprimir la producción activa de vitamina D en el riñón. La evidencia más reciente sugiere que el FGF23 es el principal regulador de la reabsorción de fosfato en los túbulos proximales renales y de la síntesis de 1,25-dihidroxivitamina D. La concentración sérica de FGF23 se eleva de manera repentina en los pacientes con nefropatía crónica y es inversamente proporcional al grado de hiperfosfatemia. El FGF23 elevado contribuye a la producción deficiente de 1,25-dihidroxivitamina D.

El Klotho se identificó originalmente como gen mutado en ratones que aceleraba el envejecimiento. El análisis ulterior reveló una pauta caracterizada por metabolismo anormal de los iones minerales y una menor densidad ósea similar a la que se observa en los ratones con desactivación de genes de FGF23 o en pacientes con ADHR. Los fenotipos similares de los ratones con deficiencia de Klotho y los ratones con desactivación de los genes de FGF23 sugieren que tanto el Klotho como el FGF23 funcionan en una vía común de señales. El Klotho actúa como cofactor en las señales de FGF23, facilita las interacciones de FGF23 con su receptor y establece su especificidad hística (Razzaque, 2009). La administración exógena de FGF23 reduce la concentración sérica de P_i y la síntesis de calcitriol. En el tratamiento de la nefropatía crónica se utilizan comúnmente análogos de la vitamina D. Aunque no existen fármacos en el FGF23, quizá los fragmentos bioactivos o los inhibidores de FGF23 sean útiles para contrarrestar las acciones hiperfosfatémicas del tratamiento con vitamina D.

El esqueleto es el sostén estructural primario del organismo y también constituye un medio protegido para la hematopoyesis. Contiene una gran matriz mineralizada y un componente celular fuertemente activo.

Organización del esqueleto. Es útil considerar al esqueleto apendicular o periférico como separado del axil o central, porque la rapidez del recambio óseo en ellos es diferente. Los huesos apendiculares comprenden 80% de la masa ósea y están compuestos más bien de cortical compacta. Los huesos axiles, como las vértebras de la columna y la pelvis, contienen cantidades importantes de hueso trabecular dentro de una cortical delgada. El hueso trabecular está compuesto de placas altamente conectadas de hueso que recuerdan la trama de un panal. Los intersticios intertrabeculares contienen médula ósea y grasa. Las alteraciones en el recambio óseo se observan en primer lugar y con la mayor intensidad en el hueso axil, porque sus superficies óseas (en que sucede el remodelado óseo) están distribuidas más densamente en el hueso trabecular y porque las células precursoras medulares que al final participan en el recambio de hueso están muy cerca de las superficies trabeculares.

Masa ósea. La densidad mineral ósea (BMD, bone mineral density) y el riesgo de fractura en huesos en los últimos años de la vida reflejan el contenido máximo de minerales en hueso, presente en la madurez del esqueleto (masa ósea máxima) y el ritmo ulterior de pérdida de hueso. Durante la adolescencia hay un incremento importante en la masa de hueso, que comprende, en promedio, 60% de las concentraciones finales del adulto, y tal incremento surge más bien en los años en que el crecimiento se hace con máxima velocidad. El depósito óseo se ha completado en gran medida a los 17 años en mujeres y a los 20 años en varones. Los mecanismos de herencia explican gran parte de la variación en el depósito de hueso, en tanto que otros factores incluyen estrógeno y andrógeno circulantes, actividad física y calcio de los alimentos.

La masa ósea alcanza su máximo en el tercer decenio de la vida, permanece estable hasta los 50 años, para disminuir poco a poco. Se observan trayectorias similares en varones y mujeres de todos los grupos étnicos. La exactitud fundamental de tal modelo ha sido ampliamente confirmada en lo que toca a la cortical, aunque la pérdida de hueso trabecular en algunos sitios probablemente comienza antes de los 50 años de vida. En las mujeres, la pérdida de estrógeno en la menopausia acelera la rapidez de la pérdida de hueso. Entre los factores reguladores primarios de la masa de hueso del adulto están la actividad física, estado endocrino reproductor y consumo de calcio. La conservación óptima de la masa (BMD) exige que haya suficiencia en las tres áreas y la deficiencia en cualquiera de ellas no es compensada por la atención excesiva a otra.

Remodelado de hueso. El crecimiento y el desarrollo del hueso endocondral son estimulados por un proceso llamado modelado. Cuando se deposita hueso nuevo se le somete a factores ininterrumpidos de degradación y renovación llamado remodelado, gracias al cual la masa ósea se ajusta durante toda la vida del adulto (Ballock y O’Keefe, 2003). El remodelado lo realizan innumerables “unidades de remodelado óseo” en todo el esqueleto (fig. 44-8). Se realiza en las superficies de hueso y de ellas, 90% son normalmente inactivas, cubiertas por una fina capa de células de revestimiento. En reacción a señales físicas o bioquímicas, el reclutamiento de los citoblastos precursores en la médula hasta la superficie del hueso hace que se fusionen en los característicos osteoclastos multinucleados que resorben o excavan una cavidad en el hueso.

La producción de osteoclastos es regulada por las citocinas provenientes de osteoblastos, como las interleucinas 1 y 6. Algunos estudios han comenzado a esclarecer el mecanismo por el cual es regulada la producción de osteoclastos (Suda et al., 1999). El receptor para activar NFκB (RANK, receptor for activating NFκB) es una proteína osteoclástica cuya expresión se necesita para la resorción osteoclástica del hueso. Su ligando natural, ligando RANK (RANKL; llamado anteriormente factor de diferenciación de osteoclastos) es una proteína que abarca toda la membrana del osteoblasto. Al unirse con RANK, RANKL induce la formación de osteoclastos (Khosla, 2001) (fig. 44-9). RANKL inicia la activación de los osteoclastos maduros y también la diferenciación de los precursores de ellos. Los osteoblastos producen osteoprotegerina (OPG) que actúa como un ligando “señuelo” de RANKL. En circunstancias que facilitan la intensificación de la resorción ósea como la privación de estrógeno, hay supresión de OPG, RANKL se liga a RANK y aumenta la producción de osteoclastos. Cuando se reanuda la suficiencia de estrógeno aumenta OPG y compite eficazmente con RANKL para unirse con RANK. En algunos modelos OPG es mejor que los bisfosfonatos para suprimir la resorción de hueso y la hipercalciemia (Morony et al., 2005).

Una vez completada la fase de resorción los preosteoblastos ingresan provenientes del estroma medular, en la base de la cavidad de la resorción; tales células desarrollan el característico fenotipo osteoblástico y comienza a restituir el hueso resorbido al elaborar nuevos constituyentes de matriz ósea como el colágeno y la osteocalcina. Una vez que el osteoide recién formado alcanza unos 20 μm de espesor comienza la mineralización. El ciclo completo de remodelado se efectúa, en circunstancias normales, en unos seis meses.

Si la restitución del hueso resorbido igualara la cantidad eliminada, el remodelado no cambiaría la masa neta de hueso. Sin embargo, al terminarse cada ciclo persisten pequeñas deficiencias de hueso, las cuales reflejan la dinámica ineficiente del remodelado. Como consecuencia, la acumulación persistente de las deficiencias de remodelado sienta las bases del fenómeno corroborado de la pérdida ósea por envejecimiento, cuadro que comienza poco después de que cesa el crecimiento. Las alteraciones en la actividad de remodelado representan la vía final gracias a la cual estímulos diversos como la insuficiencia alimentaria, hormonas y fármacos afectan el equilibrio o balance óseo. Los cambios en el medio hormonal suelen culminar en intensificación de la activación o rapidez de nacimiento de las unidades de remodelado. Entre los ejemplos están el hipertiroidismo, el hiperparatiroidismo y la hipervitaminosis D. Otros factores pueden menoscabar la función de los osteoblastos como las dosis altas de corticosteroides o de etanol. Por último, la deficiencia de estrógeno intensifica la capacidad de resorción osteoclástica por una acción proapoptótica (Manolagas et al., 2002).

En cualquier momento particular, una deficiencia transitoria en el hueso, que es el espacio en remodelación, representa sitios de resorción que no han sido llenados. Los estímulos que alteran la rapidez con que surgen las nuevas unidades de remodelado incrementarán o disminuirán el espacio homónimo hasta que se establece un nuevo estado de equilibrio dinámico en que haya aumento o disminución de la masa ósea.

Metabolismo anormal de calcio

Hipercalciemia. Los incrementos moderados de la concentración del ion calcio en el líquido extracelular quizá no tengan efectos clínicamente detectables. La magnitud de la hipercalciemia y la rapidez con que comienza el incremento de la concentración de calcio sérico son los factores que en gran medida rigen la intensidad de los síntomas. El aumento del ion de calcio sérico por largo tiempo hasta 12 a 14 mg/100 ml (3 a 3.5 mmol/L) por lo común origina pocas manifestaciones, en tanto que el aumento repentino a las mismas concentraciones puede causar extraordinarias manifestaciones neuromusculares por la elevación del umbral de excitación de nervios y músculos. Los síntomas incluyen fatiga, debilidad muscular, anorexia, depresión, dolor abdominal difuso y estreñimiento.

La hipercalciemia puede ser consecuencia de diversas situaciones. La ingestión de grandes cantidades de calcio, por sí misma, por lo común no origina hipercalciemia; entre las excepciones están sujetos hipertiroideos que absorben calcio con mayor eficiencia y personas con el raro síndrome de leche y alcalinos, cuadro causado por la ingestión simultánea de grandes volúmenes de leche y alcalinos absorbibles (p. ej., ciertos antiácidos; cap. 45), con lo cual disminuye la excreción de calcio por riñones y aparece hipercalciemia.

Fuera del medio hospitalario la causa más común de hipercalciemia es el hiperparatiroidismo primario, que es consecuencia de la hipersecreción de PTH por una o más glándulas paratiroides. El hiperparatiroidismo secundario, a diferencia de ello, aparece como compensación de disminuciones del calcio ionizado circulante y no se acompaña de hipercalciemia.

Los síntomas y los signos del hiperparatiroidismo primario comprenden fatiga, agotamiento, debilidad, polidipsia, poliuria, artralgias, dolor óseo, estreñimiento, depresión, anorexia, náusea, pirosis, nefrolitiasis y hematuria. El trastorno suele acompañarse de hipofosfatemia notable, por los efectos de PTH para disminuir la reabsorción de fosfato en túbulos renales. Algunos enfermos tienen cálculos renales y úlceras pépticas y otros más presentan la osteopatía esquelética clásica de tipo paratiroideo. Sin embargo, casi todos los pacientes presentan pocos síntomas, si es que los muestran y cuando así ocurre suelen ser vagos e inespecíficos. El empleo de técnicas inmunorradiométricas (IRMA) actual es que diferencian entre la acción de PTH completa (1-84) y PTH “intacta” [PTH(1-84) + PTH(7-84)] ahorra muchas de las dificultades de cuantificaciones previas y junto con la hipercalciemia conlleva una exactitud diagnóstica mayor de 90% (Jüppner y Potts, 2002).

La hipercalciemia benigna familiar (o hipercalciemia hipocalciúrica familiar) es un trastorno genético que a menudo se acompaña de excreción de calcio extraordinariamente pequeña por la orina. La hipercalciemia mencionada es consecuencia de las mutaciones heterocigotas del receptor que capta el calcio (Pollak et al., 1996). La hipercalciemia suele ser leve y a menudo la PTH circulante está en concentración normal o levemente mayor. La importancia de corroborar dicho diagnóstico reside en el hecho de que los pacientes con un diagnóstico equivocado (hiperparatiroidismo primario) pueden ser sometidos a exploración operatoria sin identificar adenoma alguno y sin beneficio terapéutico. Los sujetos no sufren las consecuencias clínicas a largo plazo, excepto procrear hijos homocigotos que pueden tener hipercalciemia grave e incluso letal. El diagnóstico se corrobora al demostrar la hipercalciemia en parientes de primer grado y por la disminución de la excreción fraccionada de calcio.

La hipercalciemia recién diagnosticada en sujetos hospitalizados suele ser causada por algún cáncer generalizado, con metástasis en huesos o sin ella. La proteína vinculada con PTH (PTHrP) es una proteína primitiva muy conservada que puede expresarse anormalmente en el tejido canceroso, sobre todo en neoplasias de células escamosas y de otros tipos epiteliales. La notable homología de secuencias de la porción de PTHrP en la terminación amino, con las de PTH nativa, le permite interactuar con el receptor de PTH-1 en tejidos efectores de tal forma que originan la hipercalciemia y la hipofosfatemia que aparecen en la hipercalciemia humoral de cánceres (Grill et al., 1998). Otros tumores liberan citocinas o prostaglandinas que estimulan la osteoclasia. En algunos individuos con linfomas la hipercalciemia es consecuencia de la producción excesiva de 1,25-dihidroxivitamina D por parte de las células tumorales, por la expresión de 1α-hidroxilasa. Un mecanismo similar explicaría la hipercalciemia que a veces surge en la sarcoidosis y otros cuadros granulomatosos.

La hipercalciemia que aparece en algunos cánceres por lo común es más intensa que en casos de hiperparatiroidismo primario (a menudo con cifras de calcio que rebasan los 13 mg/100 ml) y puede acompañarse de letargia, debilidad, náuseas, vómitos, polidipsia y poliuria. Las cuantificaciones de PTHrP pueden ser útiles en el diagnóstico.

El exceso de vitamina D puede ocasionar hipercalciemia si están presentes cantidades suficientes de 25-hidroxivitamina D para estimular la hiperabsorción de calcio por los intestinos, lo cual culmina en hipercalciemia y supresión de las concentraciones de PTH y 1,25-dihidroxivitamina D. La medición de 25-hidroxivitamina D es útil en el diagnóstico. Algún paciente ocasional con hipertiroidismo puede presentar hipercalciemia leve quizá por un mayor recambio de hueso. La inmovilización puede causar hipercalciemia en niños en etapa de crecimiento y en adultos jóvenes, pero rara vez causa dicho cuadro en personas de mayor edad, salvo que haya aumentado ya su recambio de hueso como ocurre en la enfermedad de Paget o el hipertiroidismo. La hipercalciemia a veces se detecta en la deficiencia corticosuprarrenal, como ocurre en la enfermedad de Addison, o después de extirpar algún tumor hiperfuncional y la corteza suprarrenal. La hipercalciemia surge después de trasplantar un riñón por la presencia persistente de tejido paratiroideo hiperfuncional, que es producto de la insuficiencia renal previa.

El diagnóstico diferencial de hipercalciemia puede enfrentar dificultades, pero los progresos en las mediciones séricas de PTH, PTHrP, 25-hidroxivitamina D y 1,25-hidroxivitamina D permiten el diagnóstico preciso en la mayor parte de los casos.

Hipocalciemia. La hipocalciemia leve (la disminución de las concentraciones séricas de calcio ionizado, desde lo normal a otras mayores de 3.2 mg/100 ml [0.8 mM], que son en promedio iguales a la concentración sérica total del mineral de 8 a 8.5 mg/100 ml [2 a 2.1 mM]) suele ser asintomática. Una vez más, la rapidez del cambio afecta el cuadro clínico, porque los pacientes presentan signos y síntomas más intensos y numerosos si el trastorno aparece en forma aguda e inmediata. Los signos y los síntomas de hipocalciemia incluyen tetania y otros fenómenos vinculados con ella como parestesias, hiperexcitabilidad neuromuscular, laringoespasmo, calambres musculares y convulsiones tonicoclónicas. En el hipoparatiroidismo crónico se observan cambios ectodérmicos que comprenden alopecia, uñas con surcos y frágiles de los dedos, defectos del esmalte dental y cataratas; en las radiografías corrientes de cráneo se advierte calcificación de los ganglios basales. Suele haber síntomas de la esfera psíquica como labilidad emocional, ansiedad, depresión y delirios organizados.

La privación mixta de calcio y vitamina D, como se observa en estados de malabsorción o deficiencia alimentaria, estimula fácilmente la aparición de hipocalciemia; si ésta es causada por malabsorción se acompaña de concentraciones bajas de fosfato, proteínas plasmáticas totales y magnesio. La deficiencia de este último mineral puede agravar la hipocalciemia al disminuir la secreción y la acción de hormona paratiroidea. En lactantes con malabsorción o si su ingreso de calcio es inadecuado, por lo común disminuyen las concentraciones de este último y aparece como signo acompañante hipofosfatemia que culmina en raquitismo.

El hipoparatiroidismo suele ser consecuencia de operaciones de tiroides o de cuello, aunque también puede provenir de trastornos genéticos o autoinmunitarios. En este cuadro la hipocalciemia se acompaña de hiperfosfatemia, lo cual traduce una menor acción de PTH en el transporte de fosfatos por riñones.

El seudohipoparatiroidismo incluye un conjunto de diversos trastornos que se caracterizan por hipocalciemia, hiperfosfatemia o ambos cuadros. Es consecuencia de la resistencia a la acción de PTH y no a deficiencia de tal hormona; dicha resistencia no proviene de mutaciones en el receptor de PTH, sino más bien de mutaciones en G_sα (GNAS1), que normalmente media la activación de la adenililciclasa inducida hormonalmente (Yu et al., 1999). Los fenotipos variables que aparecen a partir de los defectos en GNAS1 al parecer dependen de las diferencias de la expresión genómica de los alelos materno y paterno (Levine et al., 2003). Se han vinculado innumerables anormalidades hormonales con la mutación de GNAS1, pero ninguna es tan intensa como la respuesta deficiente a la hormona paratiroidea.

No es raro detectar hipocalciemia en los primeros días que siguen a la extirpación de un adenoma paratiroideo. Si coexiste con hiperfosfatemia, el cuadro corresponde a hipotiroidismo funcional y se debe a la incapacidad temporal de las glándulas paratiroides remanentes para compensar el tejido adenomatoso extirpado. En sujetos con osteopatía de origen paratiroideo la hipocalciemia posoperatoria que se acompaña de hipofosfatemia puede traducir la captación rápida de calcio por parte del hueso, el llamado síndrome de “hueso ávido” o “hambriento”. En dicha situación, la hipocalciemia grave y persistente obliga a veces a administrar vitamina D y suplementos de calcio durante varios meses.

La tetania neonatal que es consecuencia de hipocalciemia a veces se observa en hijos de mujeres con hiperparatiroidismo; en consecuencia, el trastorno del pequeño obliga a prestar atención a la enfermedad de la madre; tal problema desaparece cuando las propias paratiroides del lactante se desarrollan en grado suficiente para reaccionar de manera apropiada.

La hipocalciemia acompaña a la insuficiencia renal avanzada, que a su vez surge junto con hiperfosfatemia. Muchas personas con dicho trastorno no muestran al final tetania, salvo que se trate la acidosis acompañante que disminuirá el calcio ionizado. Las concentraciones altas de fosfato en el plasma inhiben la conversión de 25-hidroxicolecalciferol en 1,25-dihidroxicolecalciferol. La hipocalciemia también surge a veces después de las transfusiones masivas con sangre citratada, que causa quelación del calcio.

Perturbaciones del metabolismo de fosfatos

La inadecuación alimentaria sólo raras veces causa pérdida de fosfato. Sin embargo, el empleo sostenido de antiácidos imita gravemente la absorción de dicho ion y origina pérdida clínica del mismo, que se manifiesta por malestar generalizado, debilidad muscular y osteomalacia (cap. 45). La osteomalacia, que se describe con precisión más adelante, se caracteriza por deficiencia en la mineralización de la matriz ósea y aparece a veces cuando la disminución sostenida de fosfato es causada por la inhibición de su absorción en las vías gastrointestinales (como ocurre con la ingestión de antiácidos que contienen aluminio) o por excreción excesiva de los riñones a causa de la acción de la hormona paratiroidea.

La hiperfosfatemia es el componente importante de la osteopatía que se observa en la insuficiencia renal crónica. En dicha situación, la retención de fosfato es primaria y refleja el grado de deterioro funcional del riñón. La mayor concentración de fosfato aminora la sérica de calcio, lo cual a su vez activa el receptor que capta la concentración de calcio (en glándula paratiroides), estimula la secreción de PTH y exacerba la hiperfosfatemia. La hiperfosfatemia incesante puede ser modificada por administración intensiva de gel de hidróxido de aluminio o suplemento de carbonato de calcio. Como se expondrá más adelante en este capítulo, en Estados Unidos la Food and Drug Administration (FDA) aprobó recientemente el empleo terapéutico de cinacalcet, agonista del receptor que “percibe” la concentración de calcio, para suprimir la secreción de hormona paratiroidea.

Trastornos causados por vitamina D

Hipervitaminosis D. La administración rápida o a largo plazo de cantidades excesivas de vitamina D o la mayor reactividad a cantidades normales de la vitamina ocasiona perturbaciones del metabolismo de calcio. Las respuestas a la vitamina reflejan la producción endógena de la misma, la reactividad hística a ella y el ingreso de esta sustancia. Algunos lactantes pueden ser hiperreactivos a dosis pequeñas de vitamina D. En los adultos la hipervitaminosis D es consecuencia de tratamiento excesivo del hipoparatiroidismo o de hiperparatiroidismo secundario propio de distrofia renal y por el empleo de dosis excesivas como parte de una moda con tintes de charlatanería. Los niños sufren sus efectos nocivos cuando ingieren en forma accidental dosis de adultos o cuando se alimenta a los prematuros con leche artificial que contiene vitamina D complementaria.

La cantidad de vitamina D necesaria para originar hipervitaminosis varía sobremanera. Como un dato que aproxima al asunto, la ingestión diaria ininterrumpida de 50 000 U o más por una persona con función paratiroidea normal y sensibilidad a la vitamina, puede culminar en intoxicación. La hipervitaminosis D es particularmente peligrosa en sujetos que reciben digoxina, porque la hipercalciemia intensifica los efectos tóxicos de los glucósidos cardiacos (cap. 28).

Los signos y síntomas iniciales de la toxicidad por vitamina D son los que acompañan a la hipercalciemia. La hipercalciemia en la intoxicación por vitamina D suele provenir de las cifras altísimas de 25-OHD circulante, y como consecuencia quedan suprimidas las concentraciones plasmáticas de PTH y calcitriol de manera típica (aunque no de modo uniforme). En niños, un solo episodio de hipercalciemia moderadamente intensa puede frenar del todo el crecimiento durante seis meses o más y nunca se corregirá por completo el déficit de la talla. Los efectos tóxicos de la vitamina en el feto surgen en casos de ingreso excesivo de dicha sustancia por la madre o sensibilidad extrema, y pueden culminar en estenosis congénita supravalvular aórtica. En los lactantes la anomalía frecuentemente se acompaña de otros estigmas de la hipercalciemia.

Deficiencia de vitamina D. La deficiencia mencionada origina absorción inadecuada de calcio y fosfato; la disminución resultante de la concentración plasmática del calcio estimula la secreción de PTH con el objeto de restaurar la concentración plasmática de dicho mineral, a expensas del hueso. Las concentraciones plasmáticas de fosfato quedan en plano subnormal por el efecto fosfatúrico del incremento de PTH circulante. En los niños el resultado es la falta de mineralización de hueso recién formado y de la matriz cartilaginosa, lo cual causa el defecto de crecimiento conocido como raquitismo. Como consecuencia de la calcificación inadecuada, los huesos de personas raquíticas son blandos y la carga de la porción superior del cuerpo en la bipediación hace que se encurven los huesos largos de las piernas (genu varo).

En los adultos, la hipovitaminosis D origina osteomalacia, trastorno caracterizado por la acumulación generalizada de matriz ósea con mineralización deficiente. La forma grave de la enfermedad puede acompañarse de dolor espontáneo y a la palpación, muy intenso en huesos. Un signo típico es la debilidad muscular particularmente en grandes músculos proximales y pudiera reflejar hipofosfatemia y una acción inadecuada de la vitamina D en los músculos. En las fases avanzadas del trastorno se advierten graves deformidades de huesos. Las concentraciones circulantes de 25-OHD menores de 8 ng/ml permiten predecir con bastante precisión la presencia de osteomalacia.

Raquitismo de origen metabólico y osteomalacia. Los dos trastornos se caracterizan por anormalidades en la síntesis o la respuesta al calcitriol.

El raquitismo hipofosfatémico resistente a vitamina D en su forma más común, es un trastorno ligado al X (XLH) del metabolismo de calcio y de fosfato. Las concentraciones de calcitriol son inapropiadamente normales respecto al grado observado de hipofosfatemia. La persona muestra mejoría clínica cuando recibe grandes dosis de vitamina D, por lo común en combinación con fosfato inorgánico. Incluso después de administrar la vitamina mencionada, las concentraciones de calcitriol pueden persistir debajo de lo esperado. Se ha identificado la base genética de XLH. La proteína afectada, producto de un gen regulador de fosfato que muestra homología con las endopeptidasas en el cromosoma X (PHEX), es una endoproteasa neutra. Es posible que el sustrato de la enzima intervenga en el transporte de fosfato en riñones. Los síndromes con semejanza muy grande con XLH en que se alteran las concentraciones de fosfato sin cambios netos importantes en las concentraciones séricas de calcio, de PTH o 1,25(OH)₂D₃, incluyen raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria (HHRH, hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria), y raquitismo hipofosfatémico dominante autosómico; en este último el trastorno se localiza en el cromosoma 12p13.3 y se acompaña de mutaciones en el gen que codifica el factor 23 de crecimiento de fibroblastos (White et al., 2001; Bergwitz y Jüppner, 2010).

El raquitismo dependiente de vitamina D (llamado también raquitismo tipo I) es un trastorno recesivo autosómico causado por un error innato del metabolismo de la vitamina D, que incluye la conversión defectuosa de 25-OHD en calcitriol, por mutaciones en CYP1α (1α-hidroxilasa). El trastorno mejora con dosis fisiológicas de calcitriol. Para curar el raquitismo se administra una dosis inicial de 1 a 3 µg/día y posteriormente la dosis de mantenimiento es de 0.25 a 1 µg/día. La 1αOHD es tan efectiva como una dosis ligeramente superior (2 a 5 µg/día y 1 a 2 µg/día, respectivamente). Los demás análogos de la vitamina D en la vía ascendente de la 1α-hidroxilasa poseen actividad mínima.

La resistencia hereditaria a 1,25-dihidroxivitamina D (llamada raquitismo de tipo II) es un trastorno recesivo autosómico que se caracteriza por hipocalciemia, osteomalacia, raquitismo y alopecia total. Las mutaciones del receptor de la vitamina mencionado, originan el raquitismo de tipo II que depende de ella (Malloy et al., 2005). La resistencia absoluta a la hormona es consecuencia de mutaciones prematuras de “terminación” y de sentido equivocado en el dominio que se liga a DNA de “dedos” de cinc. Se han descrito también mutaciones de sentido equivocado en el dominio de unión con ligando, que origina resistencia parcial o completa a la hormona. Las mutaciones en cuestión alteran la unión con el ligando o la heterodimerización con el receptor X de retinoide (RXR, retinoid X receptor).

Las anormalidades séricas incluyen concentraciones bajas de calcio y fosfato y mayor actividad de fosfatasa alcalina en suero. La hipocalciemia ocasiona hiperparatiroidismo secundario con mayores concentraciones de PTH e hipofosfatemia. Las cifras de 25(OH)-vitamina D son normales, en tanto que en el raquitismo de tipo II que depende de vitamina D aumentan las concentraciones de 1,25(OH)₂-vitamina D; este signo clínico diferencia al raquitismo de tipo II hereditario dependiente de la vitamina, respecto de la deficiencia de CYP1α (raquitismo de tipo I que también depende de ella), cuadro en el cual hay disminución de las concentraciones séricas de 1,25(OH)₂-vitamina D. Los niños atacados por el raquitismo de tipo II que depende de vitamina D son refractarios incluso a dosis masivas de la vitamina y de calcitriol y pueden necesitar la administración duradera de calcio parenteral. Se han observado en la adolescencia algunos casos de remisión de los síntomas, pero se desconoce su origen. De manera notable, se han descrito mutaciones de aminoácidos en el dominio que fija ligando que provocan únicamente resistencia parcial a la hormona. Por consiguiente, la aplicación de análogos de calcitriol que se unen al raquitismo supeditado a la vitamina D en distintos aminoácidos, ofrece una oportunidad terapéutica singular. Este fenómeno representa una aplicación importante de la farmacogenética, donde es posible imaginar un tratamiento “personalizado” basado en las mutaciones específicas de raquitismo supeditado a la vitamina D.

La osteodistrofia renal (raquitismo de origen renal). Este término se refiere a la morfología ósea anormal que acompaña a la nefropatía crónica. Se caracteriza por anormalidades del recambio, mineralización, volumen, crecimiento lineal o fuerza ósea y por defectos en los iones minerales, PTH o metabolismo de la vitamina D. Durante la primera fase de la insuficiencia renal crónica, la concentración fisiológica de 1,25(OH)₂D en la circulación no basta para regular la función de las células paratiroideas normalmente. Como resultado, el punto de ajuste de la secreción de PTH a la concentración plasmática de Ca²⁺ se desvía hacia la derecha, la síntesis de PTH aumenta a nivel de la transcripción y las células paratiroideas empiezan a proliferar. Esta resistencia de las células paratiroideas a la concentración fisiológica de 1,25(OH)₂D es secundaria parcialmente a la menor conversión de 25-OHD en calcitriol. La retención de fosfato y las bajas concentraciones plasmáticas de calcio también aumentan las concentraciones de PTH y mRNA pero después de la transcripción. Además, la deficiencia de calcitriol aminora la absorción de calcio por intestinos y la movilización del mineral desde el hueso. Suele surgir hipocalciemia (aunque en algunos pacientes el hiperparatiroidismo duradero e intenso al final puede culminar en hipercalciemia). El depósito de aluminio en huesos dejó de ser causa de osteodistrofia cuando se retiró de las soluciones de diálisis.

Osteoporosis

La osteoporosis incluye disminución de la masa ósea y pérdida de la microarquitectura de huesos, que origina fracturas por acción del más mínimo traumatismo. Constituye un problema grave y cada vez más frecuente de salud pública en países desarrollados. Se sabe que de 30 a 50% de las mujeres y que 15 a 30% de los varones presentan alguna fractura vinculada con la osteoporosis. Entre los sitios característicos de la pérdida de continuidad de los huesos están los cuerpos vertebrales, la zona distal del radio y proximal del fémur, pero las personas osteoporóticas presentan fragilidad generalizada del esqueleto y también son comunes las fracturas en sitios como costillas y huesos largos. El peligro de mostrar una fractura aumenta exponencialmente con la edad, y se acompaña de acortamiento de la supervivencia. Las fracturas del tercio distal del antebrazo, pie o tobillo no aumentan la mortalidad (Teng et al., 2008).

Cabe dividir a la osteoporosis en primaria o secundaria. En 1948, Albright y Reifenstein concluyeron que la forma primaria incluye dos entidades separadas: una vinculada con la pérdida de estrógenos en la menopausia y la otra con el envejecimiento. El concepto anterior fue ampliado con el planteamiento de que la osteoporosis primaria representa dos cuadros fundamentalmente diferentes: la osteoporosis de tipo I que se caracteriza por pérdida del hueso trabecular, causada por la falta de estrógenos en la menopausia, y la osteoporosis de tipo II, que tiene como características la pérdida de la cortical y del hueso trabecular en varones y mujeres, por el remodelado ineficiente durante largo tiempo, inadecuación alimentaria y activación del eje paratiroideo con la edad. Sin embargo, no se ha dilucidado si las dos entidades son realmente diferentes. Sin duda, muchas mujeres osteoporóticas han presentado pérdida excesiva de hueso en la menopausia, pero quizá sería más adecuado considerar a la osteoporosis como resultado de múltiples factores físicos, hormonales y nutricionales que actúan solos o concertadamente.

La osteoporosis secundaria es consecuencia de alguna enfermedad sistémica o terapias como el uso de glucocorticoides o fenitoína. La estrategia más adecuada para combatir la forma secundaria del trastorno es la erradicación inmediata de la causa primaria o la interrupción del uso de fármacos. Primaria o secundaria, la osteoporosis se acompaña del característico remodelado desordenado, de modo que se utilizan los mismos tratamientos en ambas.

Enfermedad de Paget. Se caracteriza por uno o varios focos de remodelado desordenado del hueso. No se ha identificado la causa del problema, pero según los expertos es resultado de infección con el virus del sarampión que pertenece a la familia de los paramixovirus (Roodman y Windle, 2005). Ataca incluso 2 a 3% de la población mayor de 60 años. La anormalidad primaria es la mayor osteoclasia, seguida de formación exuberante de hueso nuevo. Sin embargo, este último está desorganizado y tiene poca calidad y como consecuencia, surge de manera característica genu varo, fracturas por sobrecarga o fatiga, e inflamación de las articulaciones que están junto al hueso afectado. Las lesiones de la enfermedad de Paget contienen muchos osteoclastos multinucleados anormales, que se acompañan de un mosaico desordenado de la formación de hueso. El hueso con la enfermedad se engruesa y su microarquitectura es anormal. La estructura alterada produce problemas secundarios como sordera, compresión de médula espinal, insuficiencia cardiaca de gasto alto y dolor. Es rara la degeneración cancerosa hasta la forma de osteoma osteógeno, pero constituye una complicación letal de la enfermedad de Paget.

Osteodistrofia de origen renal. La osteopatía suele ser una consecuencia frecuente de la insuficiencia renal crónica y de la diálisis. En la imagen patológica las lesiones son típicas de hiperparatiroidismo (osteítis fibrosa) deficiencia de vitamina D (osteomalacia) o una mezcla de ambos cuadros. Los aspectos fisiopatológicos básicos reflejan incremento de fosfato y disminución de calcio, de manera que surgen fenómenos secundarios en un intento de conservar las concentraciones circulantes de iones minerales a expensas del hueso.

Hipercalciemia

El trastorno mencionado puede ser letal; los pacientes a menudo tienen deshidratación profunda porque la hipercalciemia daña los mecanismos de concentración de los riñones. Sobre tal base, la fluidoterapia con grandes volúmenes de solución salina isotónica debe ser una estrategia temprana e intensiva (6 a 8 L/día). Los agentes que incrementan la excreción de calcio como los diuréticos con acción en asa de Henle (véase cap. 25) son útiles a veces para antagonizar el efecto de la expansión volumétrica del plasma ejercido por la solución salina, pero están contraindicados antes de lograr la disminución del volumen, porque en tal caso agravarían la merma volumétrica y la hipercalciemia.

Los corticoesteroides en dosis altas (como 40 a 80 mg de prednisona/día) pueden ser útiles si la hipercalciemia es consecuencia de sarcoidosis, linfoma o hipervitaminosis D (cap. 42). La reacción a la corticoterapia es lenta y se necesita que transcurran una o dos semanas para que disminuya la concentración plasmática de calcio.

La calcitonina puede ser útil para tratar la hipercalciemia, y la disminución de la concentración de calcio puede ser rápida, aunque en cuestión de algunos días suele surgir el fenómeno de “escape” del control hormonal. La dosis inicial recomendada es de 4 U/kg de peso corporal por vía subcutánea cada 12 h; si en cuestión de 24 a 48 h no se advierte respuesta alguna, se puede aumentar la dosis hasta un máximo de 8 U/kg de peso cada 12 h. Si después de otras 48 h la respuesta no es satisfactoria aún, se puede aumentar la dosis a un máximo de 8 U/kg de peso cada 6 h. La calcitonina reduce entre 1 y 2 mg/100 ml el calcio sérico.

Los bisfosfonatos por vía intravenosa (pamidronato y zoledronato) han sido muy eficaces en el tratamiento de la hipercalciemia (véase en este capítulo un comentario detallado de los bisfosfonatos). Inhiben potentemente la osteoclasia. La presentación oral de dichos fármacos es menos eficaz para combatir la hipercalciemia. Por esa razón se introduce el pamidronato en goteo intravenoso a razón de 60 a 90 mg cada 4 a 24 h. En el caso del fármaco comentado, la hipercalciemia muestra resolución en cuestión de días y el efecto persiste varias semanas. El zolendronato ha superado al pamidronato por su normalización más rápida del calcio sérico y acción más prolongada.

La plicamicina (mitramicina) es un antibiótico citotóxico que disminuye las concentraciones plasmáticas de calcio al inhibir la osteoclasia. Disminuye las concentraciones de dicho mineral en plasma en término de 24 a 48 h cuando se administra una dosis relativamente pequeña del agente mencionado (15 a 25 μg/kg de peso corporal) para llevar al mínimo los intensos efectos tóxicos del fármaco a nivel general.

El fosfato sódico ingerible disminuye las concentraciones de calcio en plasma y puede lograr un control breve de la calciemia en algunas personas con hiperparatiroidismo primario en el lapso de espera de la cirugía. Sin embargo, existe el peligro de desencadenar la precipitación de sales de fosfato cálcico en partes blandas en todo el cuerpo. Ante las respuestas satisfactorias obtenidas con los otros agentes, para tratar la hipercalciemia no se recomienda la administración intravenosa de fosfato de sodio.

Una vez que ha cedido la crisis hipercalciémica o si el sujeto tiene incrementos menos intensos del calcio, el tratamiento cambia a la resolución más duradera del estado hipercalciémico. La paratiroidectomía sigue siendo el único tratamiento definitivo del hiperparatiroidismo primario y se han planteado indicaciones específicas de este tipo de operación (Bilezikian et al., 2002). Si un cirujano experto en operaciones de paratiroides realiza la extirpación de un solo adenoma (en promedio 80% de los casos) o de glándulas hiperplásicas (en promedio 15% de los casos) se logrará curar el hiperparatiroidismo. Entre las complicaciones están la hipocalciemia transitoria en el posoperatorio, que puede reflejar la disminución temporal del riego sanguíneo al tejido paratiroideo restante o la avidez que muestra el esqueleto por el calcio, y el hipoparatiroidismo permanente. Como se describe más adelante en este capítulo, algún compuesto calciomimético que estimule al receptor de percepción de calcio constituiría un medio terapéutico nuevo y promisorio contra el hiperparatiroidismo, que podría utilizarse más ampliamente en lo futuro.

La terapia de la hipercalciemia en los cánceres está orientada idealmente a la neoplasia primaria. Si tal medida es imposible, por medio de los bisfosfonatos parenterales se conservarán las concentraciones de calcio dentro de límites aceptables.

Hipocalciemia y otros usos terapéuticos del calcio. El hipoparatiroidismo se trata predominantemente con vitamina D. También se necesita a veces suplementar la alimentación con calcio.

El calcio se utiliza para tratar estados de deficiencia de dicho mineral y como suplemento alimentario. Sus sales muestran especificidad en el tratamiento inmediato de la tetania hipocalciémica, sea cual sea su causa. En la tetania profunda, es posible controlar los síntomas mejor por medio de algún fármaco intravenoso. El cloruro de calcio (CaCl₂ ∙ 2H₂O) contiene 27% de calcio y es útil en el tratamiento de la tetania hipocalciémica y del laringoespasmo. La sal se aplica por vía intravenosa y nunca se inyectará directamente en los tejidos. Las inyecciones de cloruro de calcio se acompañan de vasodilatación periférica y una sensación ardorosa en la piel. La sal por lo común se aplica por vía intravenosa en una concentración de 10% (equivalente a 1.36 meq/ml de calcio ionizado). La inyección debe hacerse lentamente (no excederá de 1 ml/min) para evitar las arritmias cardiacas por la mayor concentración de calcio. La inyección puede inducir una disminución moderada de la tensión arterial, por la vasodilatación. El cloruro de calcio es una sal acidificante y por lo común no conviene su uso en el tratamiento de la hipocalciemia causada por insuficiencia renal. El gluceptato cálcico inyectable (solución al 22%; 18 mg o 0.9 meq/ml de calcio iónico) se administra por vía intravenosa en una dosis de 5 a 20 ml para tratar la tetania hipocalciémica profunda; la inyección origina una sensación transitoria de hormigueo si se realiza con demasiada rapidez. Si es imposible usar la vía intravenosa, pueden aplicarse las inyecciones por vía intramuscular en la región glútea en una dosis incluso de 5 ml. Puede surgir una reacción local leve. El tratamiento más indicado de la tetania hipocalciémica intensa es el gluconato de calcio (solución al 10%; 9.3 mg/ml de calcio) por vía intravenosa. Los sujetos con hipocalciemia moderada o intensa pueden ser tratados por el goteo intravenoso de gluconato de calcio en una dosis de 10 a 15 mg del mineral/kg de peso corporal en un lapso de 4 a 6 h. La ampolleta de solución al 10%, que tiene 10 ml en volumen, contiene solamente 93 mg de calcio, y por esa razón se necesitan varias de ellas. No se utilizará la vía intramuscular porque se pueden formar abscesos en el sitio de la inyección.

Si se desea controlar síntomas hipocalciémicos menos intensos basta el medicamento ingerible a menudo en combinación con vitamina D o alguno de sus metabolitos activos. Las sales de calcio son acidificantes y es posible intercambiar algunas formas para evitar la irritación del estómago. Las sales de calcio disponibles incluyen carbonato, lactato, gluconato, fosfato, y citrato del mineral, e hidroxiapatita. El carbonato de calcio se administra más a menudo, en tanto que el citrato puede absorberse con mayor eficiencia que las demás sales. Sin embargo, es razonable la eficiencia con que se absorben los productos de calcio más recetados y en el caso de muchos enfermos el costo y el sabor agradable rebasan modestas diferencias en la eficacia. Las dosis promedio en el caso de sujetos hipocalciémicos son: gluconato de calcio, 15 g/día en fracciones; lactato de calcio, 7.7 g y además 8 g de lactosa con cada comida, y carbonato o fosfato de calcio, 1 a 2 g con los alimentos.

El carbonato y el acetato de calcio se utilizan para restringir la absorción de fosfato en individuos en insuficiencia renal crónica, y la absorción de oxalato en personas con enteropatía inflamatoria. La administración inmediata y suficiente de calcio puede salvar la vida en sujetos en hiperpotasiemia extrema (potasio sérico mayor de 7 meq/L). Con gluconato de calcio (10 a 30 ml de una solución al 10%) es posible revertir algunos de los efectos cardiotóxicos de la hiperpotasiemia y así contar con tiempo para que se obtengan buenos resultados con otros intentos y estrategias para disminuir la concentración plasmática de potasio.

Entre los empleos adicionales del calcio aprobados en Estados Unidos por la FDA están el tratamiento intravenoso contra el veneno de la araña viuda negra y el de los efectos tóxicos del magnesio. Más adelante en este capítulo se describe el empleo de calcio suplementario para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis.

Formas específicas de vitamina D. En el comercio se cuenta con las formas ingerible o inyectable de calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol). Los regímenes intravenosos con dosis elevadas de calcitriol o alguno de sus derivados, han adquirido mayor importancia para el tratamiento de los pacientes con nefropatía crónica y nefropatía terminal. Sus aplicaciones específicas se describen más adelante. Otros derivados de la vitamina D (fig. 44-10) han despertado enorme interés en la experimentación y en la terapéutica.

El doxercalciferol (1α-hidroxivitamina D₂) es un profármaco que debe ser activado en primer lugar por 25-hidroxilación en el hígado hasta generar el compuesto biológicamente activo 1α,25-(OH)₂D₂ (fig. 44-10). En Estados Unidos la FDA ha aprobado los preparados oral e intravenoso de la 1α-hidroxivitamina D₂ para tratar el hiperparatiroidismo secundario, y la dosis inicial es de 10 mg tres veces por semana.

El dihidrotaquisterol es la forma reducida de la vitamina D₂. El compuesto es transformado en el hígado hasta su forma activa, 25-hidroxidihidrotaquisterol. En las evaluaciones antirraquíticas su actividad es menor de 1% de la del calcitriol, pero es mucho más eficaz para movilizar minerales óseos, si se usan dosis altas; en consecuencia, se utiliza para conservar la cifra plasmática de calcio en el hipoparatiroidismo. DHT se absorbe satisfactoriamente en el tubo digestivo e incrementa al máximo la concentración de calcio sérico después de dos semanas de administración diaria. En forma típica, los efectos hipercalcemiantes persisten dos semanas, pero pueden durar incluso un mes. DHT se distribuye para administración oral en dosis que varían de 0.2 a 1 mg/día (promedio, 0.6 mg/día).

El 1α-hidrocolecalciferol (1-OHD₃, alfacalcidol) fue introducido para sustituir al 1,25(OH)₂D₃; el alfacalcidol es un derivado sintético de la vitamina D₃ hidroxilado en la posición 1α, que es hidroxilado rápidamente por la 25-hidroxilasa hasta formar 1,25(OH)₂D₃. Su potencia es igual a la del calcitriol en métodos para evaluar la estimulación de la absorción intestinal del calcio y la mineralización de huesos, y no requiere de la activación por parte de riñones. Por esa razón, se le ha utilizado para tratar la osteodistrofia de origen renal y en Estados Unidos se le obtiene únicamente para fines de experimentación.

El ergocalciferol (calciferol) es vitamina D₂ pura. Se le expende en forma oral, intramuscular o intravenosa. Está indicado para evitar la deficiencia de vitamina D y para tratar la hipofosfatemia familiar, el hipoparatiroidismo y el raquitismo de tipo II resistente a vitamina D, típicamente en dosis de 50 000 a 200 000 U/día, junto con complementos de calcio.

Análogos del calcitriol. Algunos análogos de la vitamina D (fig. 44-10) suprimen la secreción de hormona paratiroidea por parte de las paratiroides, pero tienen poca o insignificante actividad hipercalciémica. Por esa razón, constituyen una forma más inocua y eficaz de controlar el hiperparatiroidismo secundario.

El calcipotriol (calcipotrieno) es un derivado sintético del calcitriol con una cadena lateral modificada que contiene un doble enlace 22-23, un grupo funcional 24(S)-hidroxilo y carbonos 25 a 27 incorporados en un anillo de ciclopropano. Posee afinidad equivalente a la del calcitriol respecto al receptor de vitamina D, pero su actividad es menos de 1% de la del calcitriol, para regular el metabolismo de calcio; esta menor actividad calciémica refleja en gran medida la farmacocinética del calcipotriol (Kissmeyer y Binderup, 1991). El fármaco ha sido estudiado extensamente en el tratamiento de la psoriasis (cap. 65), aunque se desconoce su mecanismo de acción; para combatir tal trastorno se cuenta con un preparado tópico. En estudios en seres humanos se ha observado que el calcipotriol tópico es un poco más eficaz que los glucocorticoides, con un perfil de inocuidad satisfactorio.

El paricalcitol (1,25-dihidroxi-19-norvitamina D₂) es un derivado sintético del calcitriol que no posee el C19 exocíclico y tiene una cadena lateral de vitamina D₂ y no de vitamina D₃ (fig. 44-10). Disminuye las concentraciones séricas de PTH sin originar hipercalciemia ni alterar el fósforo sérico (Martin et al., 1998). En un modelo animal el paricalcitol evitó o revirtió la osteopatía con gran recambio inducida por PTH (Slatopolsky et al., 2003). El producto administrado por vía intravenosa ha recibido la aprobación de la FDA para tratar el hipertiroidismo secundario en sujetos en insuficiencia renal crónica.

El 22-oxacalcitriol (1,25-dihidroxi-22-oxavitamina D₃, OCT, maxicalcitol) difiere del calcitriol solamente en la sustitución de C22, con un átomo de oxígeno. Tiene poca afinidad por la proteína que se liga a vitamina D; como resultado, la mayor parte del fármaco circula en la forma libre (no unida), permitiendo sea metabolizado con mayor rapidez que el calcitriol y, por ende, su semivida es más breve. El oxacalcitriol es un supresor potente de la expresión del gen de PTH y muestra escasísima actividad en los intestinos y los huesos. Es un compuesto útil en personas que muestran producción excesiva de PTH en la insuficiencia renal crónica. Es importante tener en mente que existe evidencia que apoya la aplicación de cinacalcet para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario (Drueke y Ritz, 2009). De hecho, los resultados más modernos demuestran la eficacia clínica del cinacalcet para el tratamiento del hiperparatiroidismo primario (Peacock et al., 2009).

Indicaciones para el tratamiento con vitamina D

Los principales usos terapéuticos de la vitamina D se pueden dividir en cuatro categorías:

• Profilaxia y cura del raquitismo de origen nutricional.

• Tratamiento del raquitismo metabólico y la osteomalacia, particularmente en casos de insuficiencia renal crónica.

• Tratamiento del hipoparatiroidismo.

• Prevención y tratamiento de la osteoporosis (los datos se exponen en la sección sobre este trastorno).

La vitamina D complementaria ayuda a prevenir las fracturas, pero aún no se conoce la relación existente entre la concentración sanguínea de vitamina D y el riesgo de sufrir fracturas (Cauley et al., 2008).

Raquitismo de origen nutricional. Esta forma de raquitismo es consecuencia de la exposición inadecuada a la luz solar o de deficiencia de vitamina D de los alimentos. El trastorno, que alguna vez fue muy raro en Estados Unidos y otros países en que se practica la fortificación de alimentos con la vitamina, muestra una frecuencia cada vez mayor. Los lactantes y los niños que reciben cantidades adecuadas de alimentos fortificados con vitamina D no necesitan más vitamina de ese tipo; sin embargo, los pequeños alimentos con leche materna o con fórmulas no fortificadas deben recibir 400 U/día de vitamina D, como suplemento (Wagner y Greer, 2008). La práctica común es administrar vitamina A en combinación con la D. Para tal fin se cuenta con diversos preparados “equilibrados” con mezcla de una y otra vitaminas. El feto obtiene más de 85% de sus reservas de calcio durante el tercer trimestre, razón por la cual los productos prematuros son especialmente susceptibles al raquitismo y pueden necesitar suplementos de vitamina D.

El tratamiento del raquitismo florido obliga a usar una dosis mayor de vitamina D de la que se emplea en la profilaxia. Con 1 000 U/día se normalizarán las concentraciones de calcio y fosfato plasmáticos en unos 10 días y en tres semanas surgirán signos radiográficos de curación. Sin embargo, a menudo se administra una dosis de 3 000 a 4 000 U/día para un restablecimiento más rápido, particularmente cuando hay deterioro de la respiración por acción del raquitismo torácico grave.

La vitamina D se puede administrar con fin profiláctico en situaciones que disminuyen o impiden su absorción (diarrea, esteatorrea u obstrucción de vías biliares). También en esos casos cabe recurrir a la administración parenteral.

Tratamiento de la osteomalacia y la osteodistrofia de origen renal. La osteomalacia, que se caracteriza por mineralización deficiente de la matriz ósea, surge más a menudo durante la disminución sostenida de fosfato. Los individuos con neuropatía crónica están en peligro de presentar tal complicación, pero también pueden mostrar un cuadro complejo llamado osteodistrofia de origen renal. En dicha situación, el metabolismo de hueso es estimulado por un incremento de PTH y por un retraso en la mineralización ósea, que es consecuencia de la menor síntesis de calcitriol por los riñones. En la osteodistrofia de origen renal, la disminución de la densidad de minerales en hueso se acompaña de lesiones osteógenas, por el gran recambio óseo que se observa típicamente en personas con hiperparatiroidismo no controlado o por la pequeña actividad de remodelado óseo como se identifica en individuos con alguna osteopatía adinámica. El enfoque terapéutico del paciente de osteodistrofia de origen renal depende de su tipo específico. En la variante de recambio alto (hiperparatiroidea) o alta mixta con mineralización deficiente, se recomienda restringir el fosfato de alimentos por lo común, en combinación con la administración de un fijador de fosfato, porque la restricción de este último es limitada por la necesidad de que haya un ingreso adecuado de proteínas para conservar el balance nitrogenado. El aluminio, a pesar de ser muy eficaz, no se utiliza como fijador de fosfato porque estimula la aparición de osteopatía adinámica, anemia, miopatía y a veces demencia. Los fijadores de fosfato, a base de calcio, junto con la administración de calcitriol pueden contribuir a la supresión excesiva de la secreción de PTH y originar, como consecuencia, una osteopatía adinámica y una mayor incidencia de calcificación vascular. Los fijadores muy eficaces de fosfato que no contienen calcio, están disponibles en el mercado. El clorhidrato de sevelamer, es un polímero no absorbible que fija fosfato y eficazmente disminuye la concentración sérica de dicho ion en sujetos sometidos a hemodiálisis, con una disminución correspondiente en el producto calcio por fosfato. El clorhidrato del fármaco en cuestión consiste en un poli[clorhidrato de alilamina] con enlaces cruzados, que es resistente a la degradación digestiva. Las aminas parcialmente protonadas que tienen una distancia de un carbono desde el “esqueleto” del polímero, ejercen quelación de iones fosfato por unión iónica y enlaces de hidrógeno. El sevelamer es moderadamente hidrosoluble y se absorbe una cantidad mínima en el aparato digestivo. No obstante, se han publicado casos de acumulación progresiva en animales experimentales con su uso continuo. Entre los efectos adversos del sevelamer están vómito, náusea, diarrea y dispepsia. El fármaco no afecta la biodisponibilidad de digoxina, warfarina, enalaprilo ni metoprolol. El carbonato lantano es un catión trivalente poco permeable útil en el tratamiento de la hiperfosfatemia por osteodistrofia renal.

Se ha identificado con frecuencia cada vez mayor la osteodistrofia de origen renal vinculada con un menor recambio de hueso (osteopatía adinámica), y quizá dependa de la supresión excesiva de PTH con el empleo intensivo de calcitriol u otros análogos de vitamina D. Por lo común las concentraciones de PTH son pequeñas (<100 pg/ml), pero una cifra elevada de la hormona no descarta la presencia de osteopatía adinámica, especialmente con cifras de PTH que no permiten diferenciar entre los fragmentos biológicamente activos o inactivos de PTH (Monier-Faugere et al., 2001). Las directrices actuales sugieren que conviene administrar preparados de vitamina D activa si las concentraciones séricas de 25-OHD son menores de 30 ng/ml y el calcio sérico es menor de 9.5 mg/100 ml (2.37 mM). Sin embargo, si aumentan las cifras séricas de 25-OHD y calcio habrá que interrumpir el complemento con vitamina D. Si la concentración de calcio en suero es menor de 9.5 mg/100 ml, está justificada la administración de un análogo de vitamina D, sea cual sea la cantidad de 25-OHD (Eknoyan et al., 2003).

Hipoparatiroidismo. La vitamina D y sus análogos son los elementos básicos del tratamiento del hipoparatiroidismo. El dihidrotaquisterol (DHT) tiene un comienzo de acción más breve, duración de acción más corta y un efecto mayor en la movilización ósea que la vitamina D, y por costumbre ha sido el fármaco preferido. El calcitriol también es eficaz para tratar el hipoparatiroidismo y algunas formas de seudohipoparatiroidismo en que son anormalmente bajas las concentraciones endógenas de calcitriol. Sin embargo, casi todas las personas con hipoparatiroidismo reaccionan a cualquier forma de vitamina D. El calcitriol puede ser preferido para el tratamiento temporal de la hipocalciemia, en tanto se manifiestan los efectos de la forma de la vitamina D de acción más lenta

Usos diversos de la vitamina D. La vitamina D se utiliza para tratar la hipofosfatemia que surge con el síndrome de Fanconi. Dosis grandes de la vitamina (mayores de 10 000 U/día) no son útiles en personas con osteoporosis, o incluso son peligrosas. Sin embargo, administrar 400 a 800 U/día de vitamina D a ancianos y ancianas débiles suprime el remodelado de hueso, protege la masa ósea y aminora la incidencia de fracturas (véase en la página 1290 la sección sobre osteoporosis). Las investigaciones en seres humanos sugieren que el calcitriol puede ser un fármaco importante para el tratamiento de la psoriasis (Kowalzick, 2001). Conforme se identifiquen usos no tradicionales de la vitamina, asumirá importancia cada vez mayor la obtención de análogos no calciémicos del calcitriol que ejercen efectos en la diferenciación celular, sin el riesgo de hipercalciemia.

Efectos secundarios de la administración de vitamina D

Los efectos tóxicos primarios que surgen con el uso de calcitriol reflejan su efecto potente para intensificar la absorción de calcio y fosfato en intestinos, junto con la posibilidad de movilizar el calcio y el fosfato de huesos. La hipercalciemia, con hiperfosfatemia o sin ella, suele complicar la administración de calcitriol y puede limitar su empleo en las dosis que suprimen eficazmente la secreción de PTH. Como fue descrito ya en este capítulo, los análogos no calciémicos de vitamina D constituyen intervenciones alternativas, si bien no eliminan la necesidad de medir en forma seriada las concentraciones séricas de calcio y fósforo.

La hipervitaminosis D se trata con la interrupción inmediata del uso de la vitamina, una dieta hipocálcica, la administración de glucocorticoides y fluidoterapia potente. Como se describe en el apartado de hipercalciemia, también es útil la diuresis forzada con solución salina y diuréticos con acción en asa de Henle. Bajo el régimen en cuestión la concentración plasmática de calcio disminuye a cifras normales y tiende a haber movilización de dicho mineral en partes blandas. Surge mejoría neta en la función renal, salvo que el daño a los riñones haya sido intenso.

Usos diagnósticos de la calcitonina. La calcitonina es un marcador sensible y específico de la presencia del carcinoma de médula tiroidea (MTC, medullary thyroid carcinoma), un cáncer neuroendocrino que nace en las células C parafoliculares del tiroides. El MTC puede ser hereditario (25%) o esporádico (75%) y aparece en todos los sujetos con la neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 (MEN2, multiple endocrine neoplasia type 2). Una de las formas de MEN2 se hereda por medio de un rasgo dominante, razón por la cual hay que medir repetidas veces la calcitonina desde la niñez temprana, a todos los parientes de los enfermos con el problema. Las concentraciones de calcitonina pueden ser pequeñas en las etapas incipientes del tumor o en la hiperplasia de células C premaligna, razón por la cual la calcitonina inducida por pentagastrina brinda mayor sensibilidad y permite una mayor detección de MTC. La identificación de mutaciones circunscritas en el protooncogén RET en personas con MEN2 permite albergar esperanzas de que el cribado genético terminará por suplantar la confianza en las mediciones de calcitonina sérica, lo cual puede generar resultados espurios.

Usos terapéuticos. La calcitonina disminuye las concentraciones plasmáticas de calcio y fosfato en individuos con hipercalciemia; dicho efecto es consecuencia de la menor osteoclasia y es mayor en sujetos en quienes son grandes los índices y velocidades de recambio óseo. La calcitonina es eficaz incluso durante 6 h en el tratamiento inicial de la hipercalciemia, pero en cuestión de unos días la persona se vuelve refractaria a ella, posiblemente debido a una disminución en el número de receptores (Takahashi et al., 1995). El uso de calcitonina no es sustitutivo de la fluidoterapia intensiva y los agentes preferidos son los bisfosfonatos.

La calcitonina es eficaz en trastornos en que aumenta el remodelado esquelético como la enfermedad de Paget, y en algunos individuos con osteoporosis. En la enfermedad mencionada el empleo de calcitonina por largo tiempo origina disminuciones perdurables en la actividad de fosfatasa alcalina en suero y en los síntomas. Si el tratamiento dura largo tiempo surgirán anticuerpos contra calcitonina, pero ello no se vincula obligadamente con resistencia clínica. Entre los efectos adversos de la calcitonina están náuseas, hinchazón de manos, urticaria, y en raras ocasiones, cólicos intestinales. Al parecer surgen con igual frecuencia en el caso de la calcitonina humana y del salmón, los efectos secundarios. En Estados Unidos se ha aprobado a la calcitonina de salmón para empleo en seres humanos. Este último producto también se expende en la forma de nebulizador nasal, lo cual permitió la administración una vez al día, en el caso de la osteoporosis posmenopáusica. En la enfermedad de Paget por lo común se administra la calcitonina por inyección subcutánea, porque la aplicación intranasal es relativamente ineficaz a causa de su escasa biodisponibilidad. Después del tratamiento inicial de 100 U/día, de manera típica la dosis se disminuye a 50 U tres veces por semana.

Los bisfosfonatos son análogos del pirofosfato (fig. 44-11), que contiene dos grupos fosfonato unidos a un carbono central que sustituye al oxígeno en el pirofosfato. Forman una estructura tridimensional capaz de quelar cationes divalentes como el de calcio, razón por la cual los bisfosfonatos tienen una mayor afinidad por el hueso, y se orientan especialmente a superficies óseas que experimentan remodelado constante. Sobre tal base, se les utiliza extensamente en cuadros caracterizados por resorción mediada por osteoclastos, enfermedad de Paget, osteólisis vinculada a un cáncer, neoplasia de mamas y próstata e hipercalciemia. El calcio complementario, los antiácidos, alimentos o medicamentos catiónicos bivalentes como hierro, interfieren con la absorción intestinal de los bisfosfonatos.

Datos recientes sugieren que los bisfosfonatos de segunda y tercera generaciones también pueden ser antineoplásicos eficaces. Si se desea revisar los aspectos farmacológicos básicos y clínicos de los bisfosfonatos, consúltese a Russell, 2007.

La utilidad de los bisfosfonatos en seres humanos reside en que inhiben directamente la osteoclasia. La primera generación de bisfosfonatos contiene cadenas laterales mínimamente modificadas (R₁, R₂) (medronato, clodronato y etidronato) o contienen un grupo clorofenilo (tiludronato) (fig. 44-11). Los fármacos son potentes, como mínimo, y en algunos casos originan desmineralización de huesos. Los aminobisfosfonatos de la segunda generación (como el alendronato y el pamidronato) contienen un grupo nitrógeno en la cadena lateral. Su potencia es 10 a 100 veces mayor que la de los compuestos de la primera generación. Los bisfosfonatos de la tercera generación (risedronato y zoledronato) contienen un átomo de nitrógeno con un anillo heterocíclico y son 10 000 veces más potentes que los fármacos de primera generación.

La actividad de los bisfosfonatos se concentra en sitios en remodelado activo. Muestran una carga fuertemente negativa, por lo que la membrana es impermeable a ellos, pero son incorporados en la matriz ósea por endocitosis de fase líquida (Stenbeck y Horton, 2000). Los bisfosfonatos siguen en la matriz hasta que el hueso es remodelado y después son liberados en el entorno ácido de las lagunas de resorción por detrás del osteoclasto, conforme se disuelve la matriz mineral subyacente. La importancia de este proceso en el efecto de antirresorción de los bisfosfonatos, lo atestigua el hecho de que la calcitonina bloquea la acción contra la resorción. Los bisfosfonatos impiden la disolución de hidroxiapatita, pero su acción contra la resorción depende de los efectos inhibidores directos en osteoclastos y no de efectos fisicoquímicos estrictos. La actividad contra resorción al parecer entrañó dos mecanismos primarios: apoptosis de osteoclastos e inhibición de los componentes de la vía de biosíntesis del colesterol.

El modelo actual es que la apoptosis explica el efecto contra la resorción de la primera generación de bisfosfonatos, en tanto que la acción inhibidora de los aminobisfosfonatos ocurre gracias al último mecanismo mencionado. Como hecho congruente con tal afirmación, el efecto contra la resorción de los aminobisfosfonatos como el alendronato y el risedronato, pero no el del clodronato ni el etidronato, persiste cuando se suprime la apoptosis (Halasy-Nagy et al., 2001). Los bisfosfonatos de la primera generación son metabolizados hasta la forma de un análogo de ATP no hidrolizable (AppCCl₂p) que se acumula en el interior de los osteoclastos e induce la apoptosis (Rogers, 2003). A diferencia de ello, los aminobisfosfonatos como el alendronato y el ibandronato inhiben directamente múltiples fases de la vía que va del mevalonato hasta el colesterol y lípidos isoprenoides como el difosfato de geranilgeranilo, que son necesarios para la prenilación de proteínas importantes en la función de osteoclastos. La potencia de aminobisfosfonatos para inhibir la sintasa de farnesilo guarda relación directa con su actividad contra la resorción (Dunford et al., 2001).

Otros bisfosfonatos disponibles

En Estados Unidos es posible contar con algunos bisfosfonatos (fig. 44-11). El etidronato sódico se utiliza para tratar la enfermedad de Paget y puede usarse por vía parenteral para combatir la hipercalciemia. El etidronato es el único bisfosfonato que inhibe la mineralización y por ello ha sido sustituido en gran medida por el pamidronato y el zoledronato para tratar la hipercalciemia. El pamidronato ha sido autorizado para el tratamiento de la hipercalciemia y la prevención de la osteopenia en el cáncer mamario y el mieloma múltiple, pero también es efectivo en otras anormalidades óseas. El fármaco en cuestión se distribuye en Estados Unidos solamente para administración parenteral. Para tratar la hipercalciemia cabe administrar pamidronato en goteo intravenoso en dosis de 60 a 90 mg en un lapso de 4 a 24 h.

En Estados Unidos se ha aprobado el uso de nuevos bisfosfonatos para tratar la enfermedad de Paget e incluyen tiludronato, alendronato y risedronato. El tiludronato ha sido aprobado para el tratamiento de la enfermedad ósea de Paget. Su dosis tradicional es de 400 mg/día por vía oral durante tres meses. En las dosis recomendadas no interfiere con la mineralización ósea, a diferencia del etidronato. El zoledronato ha sido aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Paget y se administra en forma de una sola solución de 5 mg, reduciendo los marcadores del recambio óseo durante seis meses sin que se pierda el efecto terapéutico (Reid et al., 2005). Este fármaco se utiliza ampliamente para prevenir la osteoporosis en los pacientes con cáncer de próstata y mama que reciben hormonoterapia. También ha sido aprobado para el tratamiento de la hipercalciemia que acompaña a los cánceres y para prevenir fracturas y complicaciones óseas en los pacientes con cáncer y metástasis óseas. Asimismo, se utiliza ampliamente para prevenir la osteoporosis y las fracturas en los pacientes con cáncer de mama y próstata que reciben tratamiento con antagonistas hormonales.

El bisfosfonato potente, ibandronato, está aprobado para prevenir y tratar la osteoporosis posmenopáusica. Su dosis recomendada es de 2.5 mg por día o 150 mg una vez al mes, que al parecer es tan efectivo como el tratamiento diario y bastante bien tolerado.

Absorción, distribución y eliminación. Todos los bisfosfonatos después de ingeridos casi no son absorbidos en los intestinos y su biodisponibilidad es muy pequeña (menos de 1% [alendronato, risedronato] a 6% [etidronato y tiludronato]). Por tal razón, es necesario ingerirlos con un vaso lleno de agua después de ayunar toda una noche y como mínimo 30 min antes del desayuno. Los bisfosfonatos ingeribles no han sido utilizados ampliamente en niños ni adolescentes porque no hay certeza de los efectos a largo plazo que tienen en el esqueleto en crecimiento.

Los bisfosfonatos se excretan predominantemente por los riñones y no se han valorado las dosis ajustadas para individuos con disminución de la función renal; en la actualidad no se recomienda su uso en personas con depuración de creatinina menor de 30 ml/minuto.

Efectos secundarios. Los bisfosfonatos orales, incluidos el alendronato, ibandronato y risedronato, causan pirosis, irritación esofágica o esofagitis. Otros efectos secundarios en el tubo digestivo son dolor abdominal y diarrea. El alendronato y el risedronato han sido tolerados satisfactoriamente en estudios en humanos, pero algunas personas presentan síntomas de esofagitis, mismos que suelen ceder si ellas cumplen con toda exactitud la norma de ingerir el medicamento con agua y quedar en posición erecta. Cuando se ingiere el fármaco en la forma descrita, son poco comunes las complicaciones en el esófago. Si a pesar de tales precauciones persisten los síntomas, puede ser útil usar un inhibidor de la bomba de protones, a la hora de acostarse (cap. 45). Los dos medicamentos son tolerados mejor en un régimen que incluye el uso una vez por semana, sin disminución de su eficacia. Los individuos que tienen alguna enfermedad activa de la mitad superior de vías gastrointestinales no deben recibir bisfosfonatos ingeribles.

Se han descrito algunos casos de osteonecrosis grave de la mandíbula por usar bisfosfonatos (Edwards et al., 2008). En el año 2008, la FDA publicó un aviso sobre la aplicación de los bifosfonatos (http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafety InformationforPatientsandProviders/ucm124165.htm) y la etiqueta del producto se modificó para subrayar la posibilidad de dolor musculoesquelético intenso y de osteonecrosis mandibular.

A causa de la liberación de citocinas, la solución parenteral inicial de pamidronato causa en ocasiones rubor cutáneo, síntomas gripales, dolor muscular y articular, náusea y vómito, molestias abdominales y diarrea (o estreñimiento), pero principalmente cuando se administra a una mayor concentración o velocidad de lo que se recomienda. Los síntomas en cuestión son breves y por lo común no reaparecen con nuevas administraciones.

El zoledronato tiene efectos más potentes sobre el calcio que otros bisfosfonatos y puede provocar hipocalciemia pronunciada; se ha vinculado con efectos tóxicos en riñones, deterioro de la función de tales órganos y posible insuficiencia renal. Por tales razones, el goteo endovenoso se hará como mínimo durante 15 min y la dosis no excederá de 4 mg. En toda persona que reciba zoledronato se practicarán estudios corrientes de laboratorio y valoración de parámetros clínicos de la función renal antes del tratamiento y periódicamente después de realizado, para identificar el deterioro de la función mencionada en caso de haberlo.

Usos terapéuticos

Hipercalciemia. Antes en este capítulo fue señalado el empleo de pamidronato en el tratamiento de la hipercalciemia que surge con cánceres. El zoledronato al parecer es más eficaz que el pamidronato y tiene como mínimo la misma inocuidad y puede ser administrado en goteo endovenoso en un lapso de 15 min y no durante 2 a 4 h. Por tal razón, en Estados Unidos la FDA lo ha aprobado para tal indicación.

Osteoporosis en posmenopáusicas. Ha despertado enorme interés la utilidad de los bisfosfonatos en el tratamiento de la osteoporosis (véase “Osteoporosis” antes en este capítulo). Los estudios en humanos han indicado que el tratamiento se acompaña de un incremento en la densidad de minerales en huesos y protección contra fracturas.

Cáncer. Asimismo, los bisfosfonatos tienen acción antitumoral directa al inhibir la activación de oncogenes y por sus efectos antiangiógenos. Los estudios clínicos aleatorizados de los bisfosfonatos en pacientes con cáncer mamario, sugieren que retrasan o previenen las metástasis como componente del tratamiento complementario endocrino (Gnant et al., 2009).

La administración continua de hormona paratiroidea o sus concentraciones circulantes altas que surgen en el hiperparatiroidismo primario originan desmineralización ósea y osteopenia. Sin embargo, la administración intermitente de PTH estimula el crecimiento de los huesos. Selye describió hace unos 80 años la acción anabólica de PTH, observación que en su momento fue más bien olvidada. Desde el decenio de 1970, estudios se orientaron hacia la acción anabólica de PTH y ello culminó en Estados Unidos, con la aprobación del fragmento PTH en la terminación amino (34 aminoácidos) humana, sintético (hPTH[1-34], teriparatida) por parte de la FDA, para utilizar en el tratamiento de la osteoporosis intensa (Hodsman et al., 2005).

La PTH recombinante humana(1-84) se encuentra en estudios clínicos de fase III para hipotiroidismo, en el que no se ha aprobado la teriparatida. Dentro de poco se aprobará el uso de PTH(1-84) intermitente en la osteoporosis, pero aún no se conocen sus beneficios sobre la PTH (1-34).

Absorción, distribución y eliminación. Los aspectos farmacocinéticos y las acciones sistémicas de teriparatida en el metabolismo de minerales son iguales a los de PTH. La teriparatida se administra en inyección subcutánea de 20 μg una vez al día, en el muslo o el abdomen. Con dicho régimen las concentraciones séricas de PTH alcanzan su máximo 30 min después de inyectado el producto, y disminuyen a cifras no detectables en término de 3 h, en tanto que la concentración de calcio sérico alcanza su máximo 4 a 6 h después de administrado. Con base en el cúmulo de datos obtenidos de diferentes regímenes posológicos, la biodisponibilidad de la teriparatida es de 95%, en promedio. La eliminación del fármaco es de 62 L/h, aproximadamente, en las mujeres y 94 L/h en los varones, que rebasa el flujo plasmático normal del hígado, dato congruente con la eliminación de PTH por el hígado y en sitios extrahepáticos. La semivida sérica de la teriparatida es de 1 h, en promedio, si se administra en plano subcutáneo, en comparación con 5 min si se administra por vía endovenosa. La semivida más larga después de administración subcutánea refleja el tiempo necesario para la absorción desde el sitio de la inyección. La eliminación de PTH(1-34) y PTH de longitud total se hace por medio de mecanismos enzimáticos inespecíficos en el hígado, seguidos de excreción por riñones.

Efectos clínicos. En posmenopáusicas con osteoporosis la teriparatida incrementa la densidad mineral ósea (BMD) y aminora el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales. Algunos laboratorios han explorado los efectos de la administración intermitente de PTH en BMD en personas con osteoporosis; en tales estudios, la teriparatida incrementó la concentración de minerales en huesos axiles, aunque los señalamientos iniciales de los efectos en la cortical fueron desalentadores. La administración conjunta de hPTH(1-34) con estrógeno o un andrógeno sintético permitió el incremento impresionante en la masa de hueso vertebral o en el hueso trabecular. Sin embargo, en algunos estudios tempranos, se observó únicamente conservación o incluso pérdida del hueso cortical. La insuficiencia de vitamina D en individuos que estaban en etapa basal o con diferencias farmacocinéticas que incluían la biodisponibilidad o la semivida circulante, quizá contribuyeron a las diferencias observadas en la cortical. Los estudios más completos hasta la fecha definieron la utilidad de administrar todos los días hPTH(1-34), y su vínculo con BMD total, y se observaron incrementos significativos en este último parámetro en la columna lumbar y el cuello femoral, con disminuciones significativas del peligro de fracturas vertebrales y no vertebrales en mujeres (Neer et al., 2001) y varones (Finkelstein et al., 2003) con osteoporosis.

Entre los candidatos para recibir teriparatida están las mujeres con el antecedente de alguna fractura por osteoporosis, las que tienen múltiples factores de riesgo de presentar fracturas, o en casos de ineficacia de los tratamientos hechos contra la osteoporosis, o intolerancia a ellos. Los varones con osteoporosis primaria o por hipogonadismo también son candidatos para recibir tratamiento con teriparatida. Sin embargo, su efecto sobre la frecuencia de fracturas en este grupo aún se desconoce.

Efectos secundarios. En ratas, la teriparatida incrementó la incidencia de tumores en hueso, incluido el osteosarcoma (Vahle et al., 2004). Es por estas razones que la hoja insertada en el empaque de la teriparatida contiene una advertencia del riesgo. No se ha dilucidado la importancia clínica de ese dato, en particular porque las personas con hiperparatiroidismo primario muestran incrementos muchísimo mayores de PTH séricos sin una mayor incidencia de osteosarcoma. A pesar de ello, será mejor no utilizar teriparatida en individuos que tienen desde el comienzo un mayor peligro de presentar osteosarcoma (incluidos los que tienen enfermedad de Paget de hueso, incrementos inexplicados en la concentración de fosfatasa alcalina, epífisis abiertas o la aplicación de radioterapia previa en el esqueleto). La inocuidad y eficacia de la teriparatida no han sido evaluadas durante más de dos años de tratamiento, por lo que éste se debe limitar a menos de dos años. En la actualidad se está llevando a cabo un análisis de los registros de tumores, buscando osteosarcoma en los pacientes que han recibido teriparatida; los casos de osteosarcoma vinculados con este fármaco se deben notificar a la FDA. El aumento de la densidad ósea durante el tratamiento con teriparatida se mantiene o prolonga administrando posteriormente bisfosfonatos (Black et al., 2005).

La PTH (1-84) extensa se ha vinculado con osteosarcoma en ratas (Jolette et al., 2006), aunque no en seres humanos. La importancia e interpretación de los hallazgos toxicológicos ha sido cuestionada (Tashjian y Goltzman, 2008). Otros efectos secundarios han incluido la exacerbación de nefrolitiasis y el incremento de las concentraciones séricas de ácido úrico.

Los calcimiméticos son medicamentos que remedan el efecto estimulante del calcio para inhibir la secreción de PTH por las paratiroides. Al intensificar la sensibilidad de CaSR al calcio extracelular, los calcimiméticos disminuyen la concentración de dicho mineral en la cual queda suprimida la secreción de hormona paratiroidea. Los cationes divalente y trivalente inorgánicos, algunos policationes como espermina, aminoglucósidos (p. ej., estreptomicina, gentamicina y neomicina) y aminoácidos polibásicos (p. ej., polilisina) son antagonistas completos y se les llama calcimiméticos tipo I. Los derivados de la fenilalquilamina que son moduladores alostéricos de CaSR y que necesitan Ca²⁺ u otros agonistas completos para aumentar la sensibilidad de activación sin alterar la respuesta máxima, se denominan calcimiméticos tipo II. En Estados Unidos la FDA aprobó el uso de cinacalcet (fig. 44-12) para el tratamiento de hiperparatiroidismo secundario causado por nefropatía crónica y en sujetos con hipercalciemia vinculada con carcinoma paratiroideo. El cinacalcet disminuye las concentraciones séricas de PTH en personas con función renal normal o menor (Padhi y Harris, 2009).

En estudios en humanos, dosis de 20 a 100 mg de cinacalcet disminuyeron las concentraciones de PTH por un mecanismo que dependía de la concentración, 15 a 50%, y el producto calcio por fosfato séricos, 7%, en comparación con el placebo (Franceschini et al., 2003). El cinacalcet también disminuyó eficazmente la cifra de PTH en personas con hiperparatiroidismo primario y permitió la normalización sostenida en la calciemia sin alterar la densidad de minerales de huesos (Shoback et al., 2003). Se logró el control a largo plazo de las concentraciones de PTH, en un estudio con cinacalcet administrado durante tres años, lo cual sugirió que no apareció resistencia al fármaco. No se cuenta con suficiente información para dilucidar si la disminución de las concentraciones séricas de PTH con el fármaco en cuestión mejora los resultados y el pronóstico, como el peligro de problemas cardiovasculares, osteopatías o muerte.

Absorción, distribución y eliminación. El cinacalcet (clorhidrato de (αR)-(−)α-metil-N-[3-[3-[trifluorometilfenil]propil]-1-naftalenometanamina) presenta absorción de primer orden y en cuestión de 2 a 6 h de ingerido se alcanzan sus concentraciones máximas en suero. Sus efectos máximos definidos por la concentración más baja de PTH en suero se observan 2 a 4 h después de administrado. Una vez absorbido, las concentraciones plasmáticas de cinacalcet disminuyen con una semivida de 30 a 40 h. El fármaco es eliminado predominantemente por excreción por riñones y en promedio 85% se recupera en la orina después de su ingestión; el medicamento también es metabolizado por múltiples citocromos del hígado, incluidos CYP3A4, CYP2D6 y citocromo P450 1A2.

El cinacalcet se distribuye en comprimidos de 30, 60 y 90 mg; no se han definido sus dosis óptimas. La dosis inicial recomendada para tratar el hiperparatiroidismo secundario en sujetos con nefropatía y sometidos a diálisis es de 30 mg una vez al día, con un máximo de 180 mg/día. Para tratar el carcinoma de paratiroides se recomienda una dosis inicial de 30 mg dos veces al día con un máximo de 90 mg cuatro veces al día. La dosis inicial se ajusta en incrementos cada dos a cuatro semanas para conservar la cifra de PTH en 150 y 300 pg/ml (hiperparatiroidismo secundario) o para normalizar el calcio sérico (carcinoma de paratiroides).

Reacciones adversas. La reacción adversa principal con el cinacalcet es la hipocalciemia y por ello no debe utilizarse si la concentración sérica inicial del calcio es menor de 8.4 mg/100 ml; es importante medir en término de siete días la concentración sérica de dicho mineral y del fósforo y la de hormona paratiroidea se medirá en término de cuatro semanas de haber emprendido el tratamiento o de haber cambiado la dosis.

La hipocalciemia se puede disminuir si se emprende la terapia con una dosis pequeña y se ajusta poco a poco según se necesite, o se ajuste la dosis si se administran de manera concomitante vitamina D, fijadores de fosfato o ambos productos. Es importante vigilar con gran detenimiento a toda persona en hemodiálisis con líquido de diálisis con poco calcio, en busca de hipocalciemia. El umbral para la aparición de convulsiones desciende cuando hay disminuciones significativas en la cifra de calcio sérico de modo que hay que vigilar con gran detenimiento a toda persona con el antecedente de trastornos convulsivos. Por último, puede surgir osteopatía adinámica si la concentración de PTH es menor de 100 pg/ml e interrumpir el uso del fármaco o reducir su dosis si la cifra de dicha hormona disminuye a menos de 150 pg/mililitro.

Interacciones farmacológicas. Cabe prever la posibilidad de interacciones medicamentosas con fármacos que interfieren en la homeostasis del calcio o que disminuyen la absorción del cinacalcet. Con base en tales consideraciones, entre los fármacos que pueden interferir en este sentido están los análogos de vitamina D, fijadores de fosfato, bisfosfonatos, calcitonina, glucocorticoides, galio y cisplatino. La otra categoría de interacciones incluye compuestos metabolizados por CYP. Se recomienda cautela cuando se administre el cinacalcet junto con inhibidores de CYP3A4 (como ketoconazol, eritromicina o itraconazol), CYP2D6 (muchos bloqueadores del receptor adrenérgico β, flecainida, vinblastina y casi todos los antidepresores tricíclicos) y otros fármacos más.

La osteoporosis es un grave problema de salud pública que va en aumento en las naciones desarrolladas. Diez millones de estadounidenses padecen osteoporosis y se calcula que 44 millones de individuos mayores de 50 años de edad tienen una masa ósea reducida, lo que aumenta el riesgo de osteoporosis. La enfermedad conlleva un riesgo considerable de fracturas óseas, especialmente de cadera, columna vertebral y muñeca. Cerca de 50% de las mujeres y 25% de los varones mayores de 25 años sufre alguna fractura por osteoporosis. Es posible la disminución importante en el peligro de fracturas si se presta atención adecuada y permanente a la prevención del problema. En todas las edades es conveniente que las personas hagan regularmente actividad física de intensidad razonable. En el caso de niños y adolescentes es importante que reciban calcio adecuado en los alimentos, para que la masa ósea máxima llegue al nivel adecuado para la “dote” genética. También se necesita en el séptimo decenio de la vida y etapas ulteriores prestar atención al estado nutricional (p. ej., incrementar la cantidad de calcio de los alimentos, o administrar suplementos del mineral, de vitamina D o de ambos). El tabaquismo y alcoholismo constituyen factores importantes de riesgo, por lo que se deben evitar. La administración de estrógeno a mujeres en la menopausia constituye una intervención importante para conservar hueso y proteger de fracturas, pero los efectos nocivos de la restitución hormonal (HRT, hormone-replacement therapy) han obligado a revalorar las opciones terapéuticas (véase más adelante en este capítulo y en el 40, pág. 1176).

Los fármacos utilizados para combatir la osteoporosis disminuyen el índice y rapidez de la resorción ósea (osteoclasia) y con ello lentifican la velocidad de pérdida de hueso (terapia de antirresorción) o al estimular la formación de hueso (terapia anabólica). El remodelado de hueso es un proceso “acoplado” y por ello los fármacos contra la osteoclasia disminuyen al final la rapidez de formación de hueso y con ello no estimulan incrementos sustanciales en la BMD. Sin embargo, aminoran el peligro de fracturas, especialmente en la columna, pero también en la cadera (en lo que se refiere al alendronato y el risedronato). Los incrementos en BMD en los primeros años de tratamiento contra la osteoclasia constituyen una “constricción” del espacio de remodelado hasta llegar a un nuevo nivel de equilibrio dinámico, después del cual la BMD alcanza una etapa de meseta estable (fig. 44-13). Una consecuencia de dicho fenómeno es que los estudios terapéuticos en la osteoporosis deben durar lapsos suficientes (como mínimo dos años), para dilucidar si un incremento de BMD representa algo más que una simple disminución del espacio de remodelado.

La farmacoterapia de la osteoporosis se orienta a recuperar la potencia de huesos y evitar fracturas. El elemento básico y permanente de tal enfoque ha sido el uso de fármacos contra la osteoclasia como los bisfosfonatos, estrógeno o el modulador selectivo de receptor de estrógeno (SERM, selective estrogen receptor modulator), raloxifeno y, en cierta medida, calcitonina. Los fármacos en cuestión inhiben la pérdida ósea mediada por osteoclastos y con ello disminuyen el recambio de hueso.

Hasta fecha reciente en Estados Unidos los fármacos contra la resorción habían sido los únicos aprobados para combatir la osteoporosis. El incremento de la densidad ósea que producen es variable y depende del sitio y del medicamento particular; en términos generales, el aumento era menor de 10% después de tres años (fig. 44-12). La situación mencionada cambió en 2002 cuando en Estados Unidos la FDA aprobó el uso de PTH con un fragmento biológicamente activo (1-34) (teriparatida) para tratar a las posmenopáusicas con osteoporosis y mejorar la masa ósea en varones con osteoporosis primaria o hipogonadal. En lo referente a una revisión y planteamientos propuestos del uso de teriparatida/PTH, consúltese el trabajo de Hodsman et al. (2005). Este fármaco se utiliza después de tomar en consideración sus riesgos (causa potencial de osteosarcoma) y beneficios en los pacientes que no responden a los bisfosfonatos o que tienen un riesgo importante de sufrir fracturas. Es posible que surjan y evolucionen estrategias terapéuticas conforme se obtengan nuevos paradigmas de tratamiento y se introduzcan combinaciones de agentes contra la osteoclasia y PTH, y conforme se diluciden los aspectos de fisiología molecular de la función de osteoblastos y osteoclastos (Grey y Reid, 2005).

Antirreabsorbibles. Bisfosfonatos. Los bisfosfonatos han surgido como los fármacos más eficaces aprobados para evitar y tratar la osteoporosis. El alendronato y el risedronato, bisfosfonatos orales de la segunda y tercera generaciones, poseen potencia suficiente para suprimir la osteoclasia en dosis que no inhiben la mineralización.

El alendronato, el risedronato y el ibandronato están aprobados para la prevención y tratamiento de la osteoporosis y como tratamiento de la osteoporosis por glucocorticoides. Existen diversas presentaciones. De hecho, los estudios realizados en lapsos de tres, siete y 10 años con la administración diaria de alendronato definieron su eficacia para incrementar la densidad de minerales en hueso, disminuir el recambio de hueso y aminorar el riesgo de fractura de vértebras en mujeres osteoporóticas (Bone et al., 2004; Liberman et al., 1995; Tonino et al., 2000; Tucci et al., 1996). Se obtuvieron resultados similares con risedronato (Delman et al., 2008). Los resultados de la administración diaria de 10 mg de alendronato durante 10 años (con 500 mg de calcio complementario) indicaron un incremento de 14% de BMD de la columna lumbar, con aumentos menores en el trocánter, el total de la cadera y el cuello femoral (Bone et al., 2004). Al disminuir la dosis e interrumpir el tratamiento se conservó BMD en la columna lumbar. Se observaron decrementos notables de BMD en la totalidad de la cadera, el cuello femoral y el antebrazo, pero las cifras de la BMD en la columna lumbar, el trocánter, la totalidad de la cadera y todo el cuerpo quedaron siempre muy por arriba de las cifras basales o iniciales hacia el décimo año.

Para los pacientes en quienes los bisfosfonatos orales provocan molestias esofágicas pronunciadas no obstante las medidas en contra, el zoledronato intravenoso o ibandronato ofrecen protección ósea sin efectos secundarios en el aparato digestivo. Para el tratamiento de osteoporosis, se administra ibandronato (3 mg) por vía intravenosa cada tres meses; el zoledronato se administra a dosis de 5 mg una vez al año. El zoledronato es el primer bisfosfonato aprobado para el tratamiento intravenoso anual de la osteoporosis. El ibandronato intravenoso redujo considerablemente la densidad mineral ósea de la columna lumbar. No existe información sobre la prevención de fracturas para el ibandronato intravenoso. El zoledronato reduce las fracturas tanto vertebrales como no vertebrales (Black et al., 2007). No se ha establecido la duración ideal del tratamiento y la inocuidad a largo plazo. Existe una presentación de 4 mg para el tratamiento intravenoso de la hipercalciemia del cáncer, mieloma múltiple o metástasis óseas de tumores sólidos.

Denosumab. Como ya se describió, el RANKL se une a su receptor afín RANK en la superficie de los osteoclastos precursores y maduros y estimula a estas células para que maduren y reabsorban hueso. La OPG, que compite con RANK para unirse al RANKL, es el inhibidor fisiológico de RANKL. El denosumab es un anticuerpo monoclonal humano en investigación que se une con gran afinidad al RANKL, simulando el efecto de la OPG y reduciendo de esta manera la unión de RANKL a RANK. El denosumab bloquea la formación y activación de osteoclastos. Aumenta la densidad mineral ósea y reduce los marcadores de recambio óseo cuando se administra por vía subcutánea cada seis meses. El denosumab, administrado por vía subcutánea a dosis de 60 mg cada seis meses, redujo 68, 41 y 20% las fracturas vertebrales, de cadera y no vertebrales, respectivamente, en un estudio clínico de fase III (Cummings et al., 2008). En Fracture Reduction Evaluation with Denosumab and Osteoporosis Every Six Months (FREEDOM), durante tres años, el denosumab redujo sobremanera las fracturas vertebrales morfométricas y las fracturas de cadera y no vertebrales además de los cambios en la densidad mineral ósea y los marcadores de recambio óseo (Cummings et al., 2008). Probablemente la FDA apruebe pronto este tratamiento novedoso.

Moduladores selectivos del receptor de estradiol. Se han emprendido notables investigaciones para la obtención de compuestos estrogénicos con actividades histoselectivas. Uno de ellos, el raloxifén actúa como agonista de estrógeno en hueso e hígado, y no tiene actividad en el útero y se desempeña como antiestrógeno en la mama (cap. 40). En posmenopáusicas, el raloxifeno estabiliza e incrementa modestamente BMD, y según investigaciones aminora el peligro de fractura por compresión vertebral (Ettinger et al., 1999). En Estados Unidos se ha aprobado el uso de raloxifeno para evitar y tratar la osteoporosis. Ante el menor empleo de estrógeno para combatir la osteoporosis, el raloxifeno (un modulador selectivo del receptor de estradiol [SERM, selective estradiol receptor modulator]) podría ser la alternativa ideal en vez de tratamiento con restitución hormonal (HRT), porque aminora el peligro de fracturas vertebrales (aunque sin que ejerza un efecto positivo en las fracturas no vertebrales), cáncer de mama y problemas coronarios (muerte de origen coronaria, infarto no letal del miocardio y síndromes coronarios agudos que obligan a hospitalización, diferentes del infarto de miocardio) (Clemett y Spencer, 2000). El inconveniente principal del uso de raloxifeno podría ser que empeora los síntomas vasomotores.

Estrógenos. Se advierte una relación muy precisa entre la deficiencia de estrógenos y la osteoporosis. El estado de la posmenopausia o las deficiencias de estrógeno a cualquier edad incrementan significativamente el riesgo de osteoporosis y fracturas en la persona. En forma similar, pruebas abrumadoras refuerzan la trascendencia positiva de la restitución de estrógeno en la conservación de hueso y la protección contra las fracturas por osteoporosis después de la menopausia (Rosen y Kessenich, 1997) (cap. 40). Sin embargo, los resultados de los estudios de la Women’s Health Initiative (WHI), cambiaron notablemente el criterio del uso terapéutico en HRT para la prevención o el tratamiento (ambos a largo plazo) de la osteoporosis. Se identificaron riesgos significativamente mayores de cardiopatía y cáncer de mama (Anderson et al., 2004; Cauley et al., 2003). El consenso en los expertos actualmente es reservar HRT sólo para el alivio a breve plazo de los síntomas vasomotores que aparecen con la menopausia. El uso de HRT se limitará a la prevención de la osteoporosis en mujeres que muestran notables síntomas vasomotores activos y que no están expuestas a un mayor peligro de mostrar enfermedad cardiovascular. En tales pacientes cada año se hará una revaloración individualizada entre riesgo y beneficio.

Calcio. Antes en este capítulo se describió la fisiología del calcio y su empleo para tratar los trastornos hipocalciémicos. Las bases teóricas para utilizar calcio en suplementos para proteger los huesos varían con la etapa de la vida.

En el caso de personas que están antes de la adolescencia y en las adolescentes se necesita para el depósito de hueso, que haya un sustrato adecuado de calcio. Investigaciones comparativas indican que el calcio en suplementos estimula el depósito de hueso en adolescentes (Johnston et al., 1992), pero se desconoce su efecto en la masa ósea máxima. La mayor ingesta de calcio durante el tercer decenio de la vida guarda relación positiva con la fase final de depósito de hueso (Recker et al., 1992). Subsiste la controversia en cuanto a la utilidad del calcio en los primeros años después de la menopausia, época en que el elemento primario que explica la pérdida de hueso sería la privación de estrógeno. Se ha señalado poco efecto del calcio en el hueso trabecular, pero se ha observado disminución de la pérdida de la cortical con los suplementos de calcio, incluso en poblaciones que reciben grandes cantidades de dicho mineral en los alimentos. En algunos estudios se encontró una reducción concomitante en la frecuencia de fracturas (Dawson-Hughes et al., 1997), pero en 10 estudios aleatorizados se observó que no reduce la frecuencia de fracturas en ancianas (Jackson et al., 2006).

Las personas que no aceptan ni desean incrementar el calcio con los alimentos solos pueden escoger muchos preparados de buen sabor y bajo costo con el mineral. Como se ha descrito, se dispone de innumerables preparados ingeribles con calcio. Uno de los más recetados es el carbonato, que debe ser ingerido con alimentos para facilitar su dislución y absorción. La dosis tradicional del mineral es de unos 1 000 mg/día, que es en promedio la cantidad contenida en 1 L de leche. Los adultos mayores de 50 años necesitan 1 200 mg de calcio al día. Tal vez resulte necesaria una mayor cantidad para superar las pérdidas endógenas de calcio por intestinos, pero según señalamientos, si la ingesta diaria es de 2 000 mg o más (frecuentemente), puede originar estreñimiento.

Vitamina D y sus análogos. La suplementación a base de cantidades pequeñas de vitamina D (400 a 800 UI/día) puede mejorar la absorción de calcio por los intestinos, suprimir el remodelado de hueso y mejorar la BMD en personas con un estado marginal o deficiente de la vitamina en un estudio prospectivo no se demostró que el calcio de los alimentos ni la ingesta de vitamina D tuviera importancia decisiva para la prevención primaria de fracturas por osteoporosis en mujeres (Michaelsson et al., 2003).

Sin embargo, la vitamina D complementaria combinada con calcio redujo la frecuencia de fracturas en numerosos estudios clínicos (Jackson et al., 2006). Asimismo, en diversos metaanálisis se observó una menor frecuencia de fracturas al ingerir simultáneamente vitamina D y calcio. Ante el hecho de que las mujeres por lo común consumen menos del ingreso recomendado de la vitamina, el empleo de suplementos de la misma o un mayor consumo de alimentos con abundante vitamina D como peces de color oscuro pudiera ser una medida prudente.

El empleo de calcitriol para combatir la osteoporosis es diferente del de asegurar que haya una adecuación nutricional de vitamina D. En este caso la base teórica es suprimir directamente la función de paratiroides y disminuir el recambio de hueso. En Japón y otros países se utilizan a menudo el calcitriol y el 1α-hidroxicolecalciferol, metabolito polar de vitamina D, pero la experiencia en Estados Unidos ha arrojado resultados ambivalentes. Dosis mayores de calcitriol al parecer tienen mayor posibilidad de mejorar la BMD, pero con el peligro de que surjan hipercalciuria e hipercalciemia; en consecuencia, se necesita la revisión minuciosa de los pacientes y la modificación de las dosis. La restricción del calcio de alimentos puede disminuir los efectos tóxicos durante la administración de calcitriol (Gallagher y Goldgar, 1990). La incidencia pequeña de complicaciones hipercalciúricas e hipercalciémicas del tratamiento en Japón pudiera traducir un ingreso de calcio relativamente pequeño en ese país.

Calcitonina. La calcitonina inhibe la osteoclasia de hueso e incrementa levemente la masa ósea en sujetos con osteoporosis (Civitelli et al., 1988); los incrementos de mayor magnitud se observaron en sujetos con elevados índices intrínsecos de recambio de hueso. En un estudio se observó que la aplicación de calcitonina en nebulización nasal (200 U/día) aminoró la incidencia de fracturas por compresión vertebral, 40%, en mujeres osteoporóticas (Chesnut et al., 2000).

Diuréticos tiacídicos. Las tiazidas, a pesar de que no son estrictamente productos contra la osteoclasia, disminuyen la excreción de calcio por orina y frenan la pérdida de hueso en personas con hipercalciuria. No se ha dilucidado si serán útiles en individuos que no muestran hipercalciuria, pero los datos sugieren que disminuyen el peligro de fractura de cadera (cuello femoral). No se observó un efecto sostenido (Schoofs et al., 2003). La hidroclorotiazida en dosis de 25 mg una o dos veces al día puede disminuir sustancialmente la excreción de calcio por orina. Por lo común las dosis eficaces de tiazidas para aminorar la excreción de dicho mineral por ese líquido son menores que las necesarias para controlar la tensión arterial. Para un comentario más detallado de los diuréticos tiacídicos consúltese el capítulo 25, pág. 687.

Anabólicos. Teriparatida. La teriparatida es el único fármaco en la actualidad que aumenta la formación de hueso nuevo. Ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento de la osteoporosis durante un lapso hasta de dos años en varones y mujeres posmenopáusicas con riesgo de padecer fracturas. La teriparatida redujo considerablemente la frecuencia de fracturas vertebrales (4 a 5% frente a 14%) y no vertebrales (3 frente a 6%) respecto al placebo en un estudio clínico comparativo, aleatorizado y prospectivo (FPT) (Neer et al., 2001). La teriparatida incrementa principalmente el hueso trabecular en la columna lumbar y el cuello femoral. Sus efectos en las regiones corticales son menos pronunciados. En los estudios iniciales se demostraron acciones supeditadas a la dosis, pero por el temor a sus efectos secundarios (aviso de riesgo en la hoja que contienen los empaques) la teriparatida está aprobada a dosis de 20 µg una vez al día por inyección subcutánea en el muslo o pared abdominal. Sus efectos secundarios más frecuentes son dolor en el sitio de inyección, náusea, cefalea, calambres de los miembros inferiores y mareo.

Tratamientos combinados

Osteoporosis. La teriparatida estimula la formación de hueso, en tanto que los bisfosfonatos aminoran la resorción de tal órgano, razón por la cual se anticipó que el tratamiento que combinara ambos mejoraría el efecto en la BMD en mayor grado que la administración de uno u otro fármacos solos. Sin embargo, la adición de alendronato al empleo de PTH no generó beneficio adicional en la BMD y disminuyó el efecto anabólico de PTH en mujeres y varones (Cosman, 2008). El tratamiento seriado (secuencial) con PTH(1-84) seguido de alendronato, mejoró la BMD vertebral en grado mayor que el uso de dicho fármaco o de estrógeno como medicamentos únicos (Rittmaster et al., 2000). Los datos de investigaciones recientes destacan la acción beneficiosa del alendronato para consolidar el incremento de la BMD de la columna lumbar obtenido con el uso previo de teriparatida en varones.

En un grupo de pacientes incluidos en el FPT se estudió el resultado de las fracturas 30 meses después de interrumpir el tratamiento con teriparatida. Cerca de 50% de cada grupo (teriparatida o testigo) recibió un bisfosfonato durante una parte de los 30 meses. Los pacientes que recibieron bisfosfonatos después de interrumpir la teriparatida demostraron un incremento continuo de la densidad mineral ósea, mientras que los que no recibieron tratamiento exhibieron disminución (Prince et al., 2005).

Enfermedad de Paget. Muchas personas con la enfermedad mencionada no necesitan tratamiento, pero se han considerado como indicaciones para emprenderlo factores como dolor intenso, compresión de nervios, deformidad progresiva, hipercalciemia, insuficiencia congestiva cardiaca de gasto alto y el peligro de fracturas repetitivas. Los bisfosfonatos y la calcitonina disminuyen la mayor concentración de marcadores bioquímicos del recambio óseo, como serían la actividad de fosfatasa alcalina en plasma y la excreción de hidroxiprolina por orina. En forma típica, se inicia un ciclo con bisfosfonatos administrados una vez al día o una vez por semana durante seis meses. Con dicho tratamiento muchos pacientes muestran disminución del dolor de huesos durante varias semanas. La terapia en cuestión puede inducir la remisión a largo plazo. En caso de reaparecer los síntomas pueden ser eficaces ciclos adicionales de tratamiento. Si se utilizan dosis altas de etidronato (10 a 20 mg/kg/día) o de manera continua por más de seis meses, se advierte un riesgo notable de osteomalacia. Con dosis menores (5 a 7.5 mg/kg de peso/día) sólo en ocasiones ha surgido osteomalacia focal. No se ha observado con otros bisfosfonatos ni con calcitonina la mineralización deficiente.

La selección de la terapia óptima contra la enfermedad de Paget varía con el paciente. Los bisfosfonatos constituyen los fármacos corrientes para tal fin. El pamidronato intravenoso induce la remisión a largo plazo después de una sola venoclisis. El zoledronato al parecer muestra índices mayores de respuesta y una mediana de duración más larga, de respuesta completa (Major et al., 2001). En comparación con la calcitonina, los bisfosfonatos tienen como ventajas la posibilidad de ser administrados por la boca, su menor costo, ausencia de capacidad antigénica y por lo regular un número menor de reacciones adversas. En casi todos los pacientes surge resistencia a la calcitonina; sin embargo, esta última es muy fiable y pudiera tener algunas propiedades analgésicas precisas en el esqueleto. Se ha usado la mitramicina (plicamicina) en casos difíciles de enfermedad de Paget que no mejoran con bisfosfonatos ni calcitonina. La utilidad terapéutica de dicho antineoplásico disminuye ante la gran posibilidad de que presente efectos tóxicos de tipo hemorrágico y otra índole, y por ello no se le recomienda en forma general.

Es descrito el uso de los fluoruros por sus propiedades tóxicas y sus efectos en la dentición y los huesos.

Absorción, distribución y excreción. Los seres humanos obtienen fluoruros más bien de la ingestión de plantas y agua, y la absorción se hace predominantemente en los intestinos. La magnitud de la absorción de dichos compuestos guarda relación con su solubilidad en agua. Los compuestos relativamente solubles como el fluoruro de sodio se absorben casi completamente, en tanto que los que muestran insolubilidad relativa como la criolita (Na₃AlF₆) y el fluoruro que está en la harina de huesos (fluoroapatita) se absorben poco. La segunda vía de la absorción la constituyen los pulmones, y la inhalación del fluoruro que aparece en polvos y gases constituye el mecanismo principal de la exposición a productos industriales.

Los fluoruros están distribuidos ampliamente en órganos y tejidos pero se concentran en huesos y dientes, y la cantidad en el esqueleto depende de la ingestión de tales compuestos y de la edad de la persona. El depósito en los huesos refleja el recambio del esqueleto, y los huesos en crecimiento muestran un depósito mayor que los maduros.

Los riñones constituyen los órganos principales de la excreción de fluoruros. También aparecen cantidades pequeñas de tales compuestos en sudor, leche y secreciones intestinales; en un entorno muy caliente, por el sudor se realiza casi la mitad de la excreción total de fluoruros.

Propiedades farmacológicas y usos. El radionúclido ¹⁸F, dado que se concentra en los huesos, se ha utilizado en procedimientos imagenológicos del esqueleto. El fluoruro sódico intensifica la actividad de osteoblastos e incrementa el volumen de los huesos; los efectos mencionados pueden ser bimodales, en los que las dosis pequeñas estimulen a tales células óseas y dosis más altas las supriman. De ser cierta la aseveración anterior, pudiera explicar la deficiencia en la mineralización y en la mecánica de huesos observada en algunos estudios. Los fluoruros, en dosis de 30 a 60 mg/día, aumentan la densidad de minerales de huesos trabeculares en muchos pacientes (no en todos). En una investigación comparativa los fluoruros mejoraron la densidad de la columna lumbar (hueso esponjoso), pero disminuyeron la de la cortical; los cambios en cuestión se acompañaron de un incremento significativo en el número de fracturas en sitios periféricos y otras por sobrecarga (fatiga) (Riggs et al., 1990). En un estudio, el uso de fluoruros de liberación sostenida, con los cuales se obtenían mejores cifras de dicho mineral en la sangre, incrementó la densidad de minerales de huesos y disminuyó el número de fracturas (Pak et al., 1994). Se han valorado también ciclos intermitentes con fluoruros de liberación lenta. Cuando se conservó constante la dosis total de fluoruros (Balena et al., 1998) no hubo diferencias en los resultados entre el tratamiento continuo y el intermitente con tales compuestos; como aspecto notable, los dos regímenes incrementaron el espesor de los huesos esponjosos y trabeculares en el mismo grado. Por desgracia, el incremento de la masa de los huesos no equivale a que mejore su potencia (Riggs et al., 1990). Sobre tal base, es pequeño el efecto aparente del fluoruro en la osteoporosis en comparación con el alcanzado con PTH u otros agentes.

Como se describirá, otras acciones farmacológicas de los fluoruros se clasifican de tóxicas. Los fluoruros inhiben varios sistemas enzimáticos y aminoran la respiración hística y la glucólisis anaerobia.

Intoxicación aguda. La intoxicación aguda por fluoruro suele ser consecuencia de la ingestión accidental de insecticidas o raticidas que lo contienen. Los síntomas iniciales (sialorrea, náusea, dolor abdominal, vómitos y diarrea) son consecuencia de la acción local de los fluoruros en la mucosa intestinal. Los síntomas sistémicos son variados e intensos: mayor irritabilidad del sistema nervioso central compatible con el efecto de unión del fluoruro al calcio y la hipocalciemia resultante; hipotensión, cardiotoxicidad directa, así como estimulación de la respiración, seguida de depresión de la misma. La persona puede morir como consecuencia de parálisis de músculos respiratorios o insuficiencia cardiaca. La dosis letal de fluoruro de calcio en los humanos es de unos 5 g, aunque se observan variaciones considerables. El tratamiento incluye la administración intravenosa de soluciones glucosadas mezcladas con solución salina, y lavado gástrico con agua de cal (solución de hidróxido de calcio al 0.15%) u otras sales cálcicas que precipiten los fluoruros. Se administra por vía intravenosa el gluconato de calcio para combatir la tetania; el volumen de orina se conserva alto con fluidoterapia intensiva.

Intoxicación crónica. En los seres humanos las principales manifestaciones de la ingestión excesiva de fluoruro por largo tiempo son la osteoesclerosis y las manchas en el esmalte dentario. La osteoesclerosis se caracteriza por una mayor densidad de huesos como consecuencia del incremento de la actividad osteoblástica y de la sustitución de hidroxiapatita por la fluoroapatita, que es más densa. El grado de afección del esqueleto varía desde cambios apenas detectables en radiografías, hasta el engrosamiento extraordinario de la cortical de huesos largos, innumerables exostosis en todo el esqueleto y la calcificación de ligamentos, tendones y zonas de inserción muscular. En su forma más grave es un trastorno incapacitante e invalidante.

La fluorosis dental o manchado del esmalte fue descrita originalmente hace más de 60 años. En los casos muy leves están dispersas de manera irregular en la superficie de la pieza dentaria zonas pequeñas opacas, de color blanquecino. En casos graves, las depresiones circunscritas o confluyentes de color pardo oscuro o negras dan a la pieza una imagen de corrosión. El esmalte manchado es consecuencia de la incapacidad parcial de los ameloblastos que lo forman, para elaborar y depositar dicho componente (esmalte). El esmalte manchado es una lesión propia del desarrollo, razón por la cual la ingestión de fluoruro después de que han surgido los dientes no tiene efecto alguno. El manchado o moteado es uno de los primeros signos visibles de ingestión excesiva de fluoruro durante la niñez. El consumo continuo de agua que contiene en promedio 1 ppm (parte por millón) de fluoruro puede originar manchado levísimo en 10% de los niños; si se ingieren 4 a 6 ppm la incidencia se acerca a 100% con un aumento extraordinario en la intensidad.

La fluorosis dental intensa se localizaba en regiones en que los abastos locales de agua contenían gran cantidad de fluoruro (como en Pompeya, Italia y Pike’s Peak, Colorado). Las normas actuales en Estados Unidos exigen disminuir el contenido de dicho elemento en los abastos de agua o brindar otra fuente de agua potable aceptable para las comunidades afectadas. El consumo sostenido de agua con un contenido de 4 mg/L de fluoruro (4 ppm) se vincula con déficit de la masa cortical y mayores índices de pérdida de hueso con el paso del tiempo (Sowers et al., 1991).

Fluoruro y caries dentales. Después de contar con un nuevo abasto de agua los niños en Bauxite, Arkansas, mostraron una incidencia mucho mayor de caries que aquellos expuestos al agua antigua que contenía fluoruro. Estudios ulteriores definieron sin duda alguna que agregar fluoruro hasta 1.0 ppm en el agua constituía una intervención segura y práctica que aminoraba sustancialmente la incidencia de caries en los dientes permanentes.

Se han identificado beneficios parciales en niños que comienzan a beber agua fluorada en cualquier edad. Sin embargo, los beneficios máximos se obtienen en las etapas anteriores a que surjan los dientes permanentes. La aplicación de soluciones de fluoruro por parte del personal odontológico al parecer tiene eficacia particular en los dientes recién brotados y aminora la incidencia de caries 30 a 40%. Hay que pensar en la incorporación de suplementos de fluoruro en los alimentos en niños menores de 12 años cuya agua potable contiene menos de 0.7 ppm de fluoruro. Se han señalado resultados antagónicos en estudios con pastas dentífricas que contienen dicho compuesto.

La incorporación adecuada del fluoruro en los dientes endurece las capas externas del esmalte y mejora la resistencia a la desmineralización. El depósito de fluoruro al parecer entraña el intercambio con los aniones hidroxilo o sustrato en la superficie de cristal de apatita del esmalte. No se conoce en detalle el mecanismo por el cual los fluoruros impiden la caries. No se han obtenido pruebas convincentes de que los que provienen de cualquier fuente disminuyen la aparición de caries después de que se han formado del todo los dientes permanentes (a los 14 años en promedio).

Las sales de fluoruro más utilizadas en pastas dentífricas son el fluoruro sódico y el estañoso. El primero está presente en diversas preparaciones para uso bucal tópico que incluye comprimidos, gotas, enjuagues y geles.

Desde el comienzo, la regulación de la concentración de fluoruro de los abastos de agua comunitarios se ha topado periódicamente con oposición, que incluyen alegatos de supuestas consecuencias adversas del agua fluorada en la salud. El análisis cuidadoso de estos puntos indica que las cifras de mortalidad por cáncer y de todas las causas no difieren significativamente en las comunidades que consumen agua fluorada y las que consumen agua no fluorada (Richmond, 1985).

Un número cada vez mayor de pruebas refuerza el concepto de que la actividad física regular, la ingesta adecuada de calcio y cambios en el modo de vida tienen influencia positiva en el remodelado de hueso, frenan la pérdida del mismo y aminoran el peligro de fracturas. La resorción de hueso se lentifica por la acción de agentes contra la resorción como bisfosfonatos, estrógeno, moduladores selectivos de la respuesta a estrógeno (SERM) y calcio. En Estados Unidos se ha aprobado el uso de PTH humana obtenida por bioingeniería para tratar la osteoporosis, y permite que se cuente con una intervención notable para restaurar la masa ósea normal.

También se ha aprobado el uso de cinacalcet, fármaco que actúa de manera directa en el receptor que capta el calcio paratiroideo, y así se cuenta con una nueva estrategia para disminuir la secreción de PTH en el hiperparatiroidismo secundario y el carcinoma de paratiroides. Cuantificaciones mejores de las formas biológicamente activas e inactivas de PTH posiblemente facilitarán el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades que dependen de la resistencia a hormona paratiroidea.

La restitución de estrógenos, alguna vez una terapia básica contra la osteoporosis en mujeres, ha sido frenada por los datos de la Women’s Health Initiative: a pesar de los efectos beneficiosos del estrógeno en los huesos y el peligro de fracturas, solos o en combinación con progestágenos, el estrógeno tiene graves consecuencias cardiovasculares adversas. En la actualidad, en Estados Unidos, la FDA recomienda reservar el estrógeno para mujeres en peligro grave de mostrar osteoporosis, y que no pueden recibir otros medicamentos.