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Diversas hormonas interactúan para regular los iones de calcio y fosfato. La más importante es la hormona paratiroidea (PTH) y la 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol), que regula la homeostasis de minerales al actuar en riñones, intestinos y hueso (fig. 44-3).
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Hormona paratiroidea (PTH)
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Se trata de un polipéptido que interviene en la regulación del calcio ionizado plasmático al modificar la resorción/formación de hueso, la excreción/resorción de calcio por riñones y la síntesis de calcitriol (y con ello la absorción de calcio ionizado por vías gastrointestinales).
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Historia. Sir Richard Owen, cuidador del Museo Británico de Historia Natural, describió las glándulas paratiroides en 1852 mientras disecaba un rinoceronte que había muerto en el zoológico de Londres. Se atribuye a Sandström el crédito de haber descubierto las paratiroides humanas, y él era un estudiante sueco de medicina cuando publicó en 1890 su descripción anatómica. En 1891, von Recklinghausen notificó una nueva enfermedad de huesos que él llamó “osteítis fibrosa quística”, y que Askanazy describió en una persona con un tumor paratiroideo en 1904. Gley más tarde descubrió de nuevo las glándulas y precisó los efectos al ser extirpadas junto con el tiroides. Vassale y Generali después extirparon satisfactoriamente sólo las paratiroides y advirtieron que surgían tetania, convulsiones y muerte rápidamente, salvo que se administrara calcio en el posoperatorio.
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MacCallum y Voegtlin observaron originalmente el efecto de la extirpación de las paratiroides en la concentración de calcio ionizado plasmático. Se identificó inmediatamente la relación de la concentración baja de dicho mineral en plasma, con los síntomas, y se comenzó a plantear una imagen integral de la función paratiroidea. Los extractos glandulares activos aplacaron la tetania hipocalciémica en animales a los que se habían extirpado las paratiroides, e incrementaron la concentración de calcio plasmático en animales normales. Por primera vez se identificó la relación de anormalidades clínicas con hiperfunción de las paratiroides.
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Los investigadores estadounidenses e ingleses utilizaron métodos fisiológicos para explorar la función de las paratiroides, en tanto que los patólogos alemanes y austriacos vincularon los cambios esqueléticos de la osteítis fibrosa quística con la presencia de tumores paratiroideos; los dos tipos de investigaciones distintas por fin llegaron a la misma conclusión. Gran parte de la historia de las paratiroides ha sido narrada por Carney (1997).
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Aspectos químicos. Las moléculas de hormona paratiroidea incluyen cadenas de polipéptidos únicos de 84 aminoácidos con masas moleculares de unos 9 500 daltones. La actividad biológica se vincula con la porción de la terminación N del péptido; se necesitan los residuos 1 a 27 para la unión óptima al receptor de PTH y a la actividad hormonal. Los derivados que no poseen el primer o el segundo residuo se ligan a los receptores de PTH pero no activan las vías de señales de monofosfato de adenosina (AMP) cíclico o trifosfato de inositol (IP3, inositol triphosphate)-Ca2+. El fragmento de PTH que no posee los primeros seis aminoácidos es el que inhibe la acción de la hormona paratiroidea.
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Síntesis, secreción e inmunoanálisis. La PTH es sintetizada en la forma de un producto de “traducción” o “traslación” de 115 aminoácidos llamado hormona preproparatiroidea. Este péptido monocatenario es transformado en hormona proparatiroidea por la separación de 25 residuos de las terminaciones amino en la forma de un péptido, y es transferido a los espacios intracisternales del retículo endoplásmico. Como paso siguiente la hormona proparatiroidea se desplaza al complejo de Golgi, sitio en que es transformada en PTH por separación de seis aminoácidos. La PTH (1-84) permanece dentro de los gránulos de secreción hasta que pasa a la circulación. Las hormonas preproparatiroidea y proparatiroidea no aparecen en el plasma. Se han hecho revisiones de la síntesis y el procesamiento de la PTH (Jüppner et al., 2001).
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Un producto proteolítico importante de la hormona paratiroidea es la fracción que tiene los residuos 7-84 de la misma. Los fragmentos recién mencionados (7-84) y otros amino truncados de la hormona se acumulan en grado significativo durante la insuficiencia renal, en parte porque son eliminados de la circulación predominantemente por los riñones, en tanto que la PTH intacta también es eliminada por mecanismos extrarrenales. En vez de desplazar competitivamente la fracción 1-84, ésta puede inhibir el receptor de PTH al “internalizarlo” desde la membrana plasmática por un mecanismo citoespecífico (Sneddon et al., 2003).
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En periodos de hipocalciemia se secreta una mayor cantidad de hormona paratiroidea, y una cantidad menor es hidrolizada. En dicha situación aumenta la liberación del fragmento 7-84. En casos de hipocalciemia duradera también aumenta la síntesis de PTH, y la glándula se hipertrofia.
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La fracción 1-84 de PTH tiene una semivida en plasma de 2 a 5 min; la captación por parte del hígado y el riñón explica, en promedio, 90% de su eliminación. La proteólisis de PTH (en gránulo de almacenamiento y en plasma) genera fragmentos menores (p. ej., un fragmento N-terminal de 33 a 36 aminoácidos que es del todo activo, un péptido C-terminal más grande y PTH[7-84]). Gran parte de lo que circula en la sangre y se mide por medio de los radioinmunoanálisis más antiguos, es el fragmento C-terminal inactivo que tiene una vida media más prolongada que el fragmento N-terminal activo o la PTH íntegra (1-84). Por el contrario, los análisis inmunoabsorbentes ligados a enzimas de segunda generación para PTH permiten distinguir entre estas variedades, pero la utilidad clínica de tal información y la posibilidad de que repercutan en las acciones terapéuticas siguen siendo controversiales (D’Amour, 2008; Herberth et al., 2009).
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Acciones fisiológicas. La función primaria de la hormona paratiroidea es conservar la concentración constante de calcio ionizado, en el líquido extracelular. Los fenómenos principales regulados son la absorción de dicho mineral por riñones y la movilización del calcio de huesos (fig. 44-3). La hormona en cuestión también modifica muy diversos tejidos efectores no clásicos que incluyen cartílago, músculo de fibra lisa en vasos, placenta, hígado, islotes pancreáticos, encéfalo, fibroblastos de piel y linfocitos. Las acciones de la hormona paratiroidea en los tejidos “destinatarios” son mediadas por al menos dos receptores. El receptor 1 de PTH (PTH1R o receptor de PTH/PTHrP) también se liga a una proteína similar a PTH (PTHrP, PTH-related protein) y el receptor de PTH-2, que aparece en tejidos de vasos, encéfalo, páncreas y placenta, se liga únicamente a PTH. Los dos receptores son acoplables a proteína G, y por ello, pueden acoplarse a Gs y Gq por un mecanismo citoespecífico; de este modo, las células pueden presentar un tipo de respuesta, el otro, o ambos. También hay datos de que PTH activa la fosfolipasa D a través de la vía de G12/13-RhoA (Singh et al., 2005). El tercer receptor, llamado CPTH, interactúa con formas de PTH que muestran una región en la terminación amino truncada, pero que contienen gran parte de los elementos de la terminación carboxilo, y son inactivos en el receptor de PTH1; según se dice, tales receptores de CPTH se expresan en los osteocitos (Selim et al., 2000).
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Regulación de la secreción. El calcio ionizado plasmático constituye el principal factor que regula la secreción de hormona paratiroidea. Al disminuir la concentración de dicho mineral aumenta la secreción de la hormona. La hipocalciemia sostenida induce la hipertrofia y la hiperplasia de las paratiroides. Por lo contrario, si es grande la concentración de calcio, disminuye la secreción de la hormona. Los estudios de células paratiroideas en cultivo indican que las concentraciones bajas de calcio estimulan el transporte de aminoácidos, la síntesis de ácidos nucleicos y proteína, el crecimiento citoplásmico y la secreción de PTH, en tanto que las concentraciones altas la suprimen. Por consiguiente, el propio calcio al parecer regula el crecimiento de la glándula paratiroides, y también la síntesis y la secreción de la hormona.
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Los cambios en el calcio plasmático regulan la secreción de PTH por parte del receptor que “capta” calcio (CaSR, calcium-sensing receptor) y que está en la membrana plasmática de las células paratiroideas. El CaSR es un receptor acoplado a proteína G (GPCR, G protein-coupled receptors) que se acopla con Gq fosfolipasa C (PLC, phospholipase C) y Gi. Por lo tanto, la ocupación del CaSR por Ca2+ estimula la vía Gq-PCL-IP3-Ca2+, provocando la activación de PKC; el resultado es la inhibición de la secreción de la PTH, un caso raro donde la elevación del Ca2+ celular inhibe su secreción (otro corresponde a las células granulares del complejo yuxtaglomerular en el riñón, donde la elevación del Ca2+ celular inhibe la secreción de renina). La activación simultánea de la vía Gi por medio del Ca2+ reduce la síntesis de cAMP y reduce la actividad de la PKA, que también es una señal negativa para la secreción de PTH. Por el contrario, la ocupación reducida de CaSR por medio de Ca2+ reduce las señales a través de Gi y Gq, lo cual reduce la inhibición de la adenililciclasa y la activación de la vía Gq, y fomenta de esta manera la secreción de PTH. Así, la concentración extracelular de calcio es controlada por un sistema clásico de retroalimentación negativa, cuyo componente aferente es sensible a la actividad de calcio en el entorno, y cuyo componente eferente libera hormona paratiroidea. La hipercalciemia, al actuar a través de CaSR, disminuye el contenido de AMP cíclico intracelular y la actividad de proteincinasa C (PKC, protein kinase C), en tanto que la hipocalciemia hace lo contrario. Sin embargo, no se ha identificado el vínculo exacto entre tales cambios y las alteraciones en la secreción de PTH. Otros agentes que incrementan las concentraciones de AMP cíclico en células paratiroideas como los agonistas del receptor adrenérgico β y la dopamina, también aumentan la secreción de la hormona, pero es mucho menor la magnitud de tal respuesta que la que surge con la hipocalciemia. El metabolito activo de vitamina D, 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol) suprime directamente la expresión génica de PTH. Al parecer no existe relación entre las concentraciones fisiológicas de fosfatasa extracelular y la secreción de PTH, excepto en la medida en que los cambios en la concentración de fosfato alteran la concentración de calcio circulante. La hipermagnesiemia o la hipomagnesiemia profundas inhiben la secreción de hormona paratiroidea.
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Efectos en hueso. La PTH tiene efectos tanto catabólicos como anabólicos sobre el hueso. Normalmente estos procesos se encuentran acoplados. La hormona paratiroidea intensifica la resorción de hueso y con ello incrementa la llegada de calcio al líquido extracelular. El proceso en cuestión incluye la liberación de los componentes orgánico y mineral de la matriz (véase más adelante en este capítulo). La célula del esqueleto que al parecer recibe la acción de PTH es el osteoblasto, aunque son escasas las pruebas de la presencia de receptores de la hormona en osteoblastos de mamíferos (O’Brien et al., 2008). La PTH también recluta precursores de osteoclastos para formar nuevas unidades de remodelación ósea (véase más adelante en este capítulo). Los incrementos sostenidos en la concentración de PTH circulante originan los característicos cambios histológicos en el hueso, que incluyen un incremento en la prevalencia de sitios de resorción osteoclástica, y en la proporción de superficie ósea que está cubierta de matriz no mineralizada (Martin y Ng, 1994).
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Los efectos directos de PTH en los osteoblastos in vitro por lo común son inhibidores, e incluyen la menor formación de colágeno de tipo I, fosfatasa alcalina y osteocalcina. Sin embargo, la respuesta de la hormona in vivo refleja no sólo su acción en células individuales, sino también el número total mayor de osteoblastos activos, por el surgimiento de nuevas unidades de remodelación. Por lo comentado, en realidad pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de osteocalcina y actividad de fosfatasa alcalina. Ningún modelo simple explica del todo las bases moleculares de los efectos de PTH en hueso. La PTH estimula la producción de AMP cíclico en osteoblastos, pero también hay pruebas de que el calcio intracelular media algunas de las acciones de la hormona paratiroidea.
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Efectos en riñones. En los riñones, la PTH intensifica la eficiencia de la reabsorción de calcio ionizado, inhibe la reabsorción tubular de fosfato y estimula la conversión de vitamina D en su forma biológicamente activa, calcitriol (fig. 44-3). Como consecuencia hay una retención ávida de los iones de calcio filtrados y su concentración aumenta en plasma, en tanto que se excreta fosfato y con ello disminuye su concentración en dicho líquido. El calcitriol recién sintetizado interactúa con receptores de alta afinidad específicos en los intestinos, para mejorar la eficiencia de la absorción de calcio en dicho órgano, y con ello incrementa la concentración plasmática de dicho mineral.
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Calcio. La hormona paratiroidea incrementa la reabsorción tubular de calcio y concomitantemente disminuye la excreción del mineral por orina. El efecto surge en porciones distales de la nefrona; dicha acción, junto con la movilización de calcio desde el hueso y una mayor absorción desde el intestino, incrementan la concentración del mineral en plasma. Finalmente la mayor filtración de calcio por el glomérulo supera el efecto estimulante de PTH en la reabsorción tubular y aparece hipercalciuria. Por el contrario, la disminución de la concentración de PTH en suero disminuye la reabsorción de calcio por túbulos y con ello incrementa la excreción del mineral por orina. Cuando la concentración de calcio plasmático disminuye a menos de 7 mg/100 ml (1.75 mM), disminuye su excreción, porque la carga filtrada del mineral llega a un punto en que dicho catión es resorbido casi completamente, a pesar de haber una menor capacidad tubular.
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Fosfato. La hormona paratiroidea intensifica la excreción de fosfato inorgánico por los riñones al disminuir su reabsorción por los túbulos proximales. Tal acción es mediada por la “recuperación” de la proteína de Na-Pi en el interior de la membrana (cara luminal) NPT2a, y no por un efecto en su actividad. Por tal razón, típicamente los sujetos con hipertiroidismo primario tienen una pequeña reabsorción de fosfato en los túbulos.
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Al parecer el AMP cíclico media los efectos de PTH en la reabsorción de fosfato en el túbulo proximal. La adenililciclasa sensible a PTH está en la corteza de los riñones y el cAMP sintetizado en reacción a la hormona modifica los mecanismos de transporte tubular. Parte del cAMP sintetizado en ese sitio, llamado nefrógeno, es expulsado por la orina; su medición por orina se utiliza como un índice “indirecto” de la actividad paratiroidea y de reactividad de los riñones.
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Otros iones. La PTH disminuye la excreción de magnesio por los riñones, efecto que refleja el resultado neto de una mayor reabsorción de dicho mineral por esos órganos y una mayor movilización del ion desde los huesos (Quamme, 2010). La PTH intensifica la excreción de agua, aminoácidos, citrato, potasio, bicarbonato, iones de sodio, cloro y sulfato, en tanto que disminuye la excreción de ion hidrógeno. Estos efectos son mínimos y por lo general se observan en circunstancias muy reguladas.
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Síntesis de calcitriol. La etapa final en la activación de vitamina D hasta la forma de calcitriol se produce en la porción proximal de los túbulos renales. Tres reguladores primarios gobiernan la actividad de 1α-hidroxilasa de 25-hidroxivitamina D3 que cataliza tal fase: Pi, PTH y calcio ionizado (véase más adelante en este capítulo). La disminución del fosfato circulante o del contenido del mismo en los tejidos hace que aumente rápidamente la producción de calcitriol, en tanto que la suprimen la hiperfosfatemia o la hipercalciemia. La hormona paratiroidea estimula potentemente la síntesis de calcitriol; de este modo, cuando la hipocalciemia hace que aumente la concentración de PTH, la disminución de Pi circulante (que depende de PTH) y un efecto más directo de la hormona en la 1α-hidroxilasa, hacen que se incrementen las concentraciones circulantes de calcitriol.
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Regulación integrada de la concentración de calcio extracelular por acción de PTH. Incluso las disminuciones pequeñas de la concentración sérica de calcio ionizado estimulan la secreción de PTH. En lo que se refiere a la regulación minuto a minuto del calcio, los ajustes en la biotransformación del mineral por riñones bastan en grado más que suficiente para conservar la homeostasis del calcio plasmático. En el caso de la hipocalciemia más duradera, hay inducción de la 1α-hidroxilasa de riñones, que intensifica la síntesis y la liberación de calcitriol, lo cual estimula de manera directa la absorción de calcio por intestinos (fig. 44-3). Además, también se estimula la llegada de calcio desde el hueso y su paso al líquido extracelular. En casos de hipocalciemia duradera e intensa, se activan nuevas unidades de remodelación ósea que restauran las concentraciones de calcio circulante, aunque a expensas de la integridad del esqueleto.
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Cuando aumenta la actividad del calcio plasmático queda suprimida la secreción de PTH y disminuye la resorción del calcio por túbulos. La disminución en la concentración circulante de PTH estimula la conservación de fosfato por riñones, y la disminución de PTH y el incremento del fosfato aminoran la producción de calcitriol y, como consecuencia, disminuyen la absorción de calcio por intestino. Por último, queda suprimida la remodelación del hueso. Estos hechos fisiológicos integrados aseguran una respuesta coherente a las oscilaciones positivas o negativas de las concentraciones de calcio plasmático. En seres humanos, no se ha definido la importancia de otras hormonas como la FGF23 y la calcitonina en el esquema mencionado, aunque es probable que ellas modulen el eje calcio-paratiroides-vitamina D, y no constituyan reguladores primarios (Razzaque, 2009).
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Por costumbre se consideraba a la vitamina D como un factor permisivo en el metabolismo del calcio, porque se pensaba que permitía la absorción eficiente del calcio de los alimentos y también la expresión completa de las acciones de la hormona paratiroidea. Se sabe ahora que la vitamina en cuestión tiene una participación más activa en la homeostasis del calcio. La vitamina D en realidad es una hormona y no una vitamina; es sintetizada en los mamíferos y en circunstancias ideales quizá no sea necesaria la de los alimentos. Los receptores de la forma activada de la vitamina se expresan en muchas células que no participan en la homeostasis del calcio, incluidas las hematopoyéticas, los linfocitos, las células epidérmicas, los islotes pancreáticos, músculo y neuronas.
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Historia. Vitamina D es el nombre que se aplicó a dos sustancias liposolubles similares, colecalciferol y ergocalciferol (fig. 44-4) que comparten la capacidad de evitar o curar el raquitismo. Antes de descubrir la vitamina, un elevado porcentaje de niños que vivían en urbes en zonas templadas presentaban raquitismo. Algunos investigadores pensaron que la enfermedad provenía de la falta de aire fresco y luz solar, en tanto que otros afirmaban que intervenía un factor de la alimentación. Mellanby y Huldschinsky demostraron que las dos nociones eran correctas; la adición de aceite de hígado de bacalao a la dieta o la exposición a la luz solar evitaban o curaban la enfermedad. En 1924 se observó que la radiación de raciones de alimentos animales con luz ultravioleta también era eficaz para curar el raquitismo, igual que la radiación de todo el animal. Tales observaciones permitieron dilucidar las estructuras del colecalciferol y el ergocalciferol y que al final se descubriera que ambos compuestos necesitan que el organismo los siga “procesando” para que se activen. El descubrimiento de la activación por parte del metabolismo es atribuible más bien a los estudios realizados en los laboratorios de DeLuca y Kodicek (DeLuca, 1988). Las acciones biológicas de la vitamina D son gobernadas por el receptor de vitamina D (raquitismo supeditado a la vitamina D), receptor nuclear que fue clonado en 1987 (McDonnell et al., 1987).
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Aspectos químicos y distribución. La radiación de varios esteroles de animales y vegetales con luz ultravioleta logra su conversión a compuestos que poseen actividad de vitamina D. La principal provitamina que aparece en tejidos animales es el 7-deshidrocolesterol, sintetizado en la piel. La exposición de la piel a la luz solar transforma dicha forma de colesterol en colecalciferol (vitamina D3) (fig. 44-4). El ergosterol, que aparece solamente en las plantas es la provitamina correspondiente a vitamina D2 (ergocalciferol). El ergosterol y la vitamina D2 difieren del 7-deshidrocolesterol y la vitamina D3, respectivamente, por la presencia de un doble enlace entre los carbonos C22 y C23 y un grupo metilo en el C24. La vitamina D2 es el constituyente activo de diversos preparados comerciales vitamínicos y está presente en el pan y la leche radiados. En los humanos no existe diferencia práctica alguna entre las potencias antirraquíticas de las vitaminas D2 y D3. Como consecuencia en este texto se utilizará el término “vitamina D” como el término colectivo para designar a las dos vitaminas (D2 y D3).
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Cantidades necesarias para las personas y unidades. A pesar de que la luz solar hace que se formen cantidades adecuadas de vitamina D en el cinturón ecuatorial, en los climas templados la radiación solar insuficiente de la piel en el invierno puede obligar a usar suplementos de vitamina D en los alimentos. Se supuso que la hipovitaminosis D había sido eliminada como problema importante en Estados Unidos. Sin embargo, el ajuste de los cálculos de la concentración normal máxima de vitamina D, la metodología analítica más avanzada y la reunión de información más completa han permitido apreciar con más frecuencia la concentración reducida de vitamina D y el resurgimiento de raquitismo sujeto a la vitamina D. Entre los posibles factores que han contribuido al incremento en la frecuencia de la hipovitaminosis mencionada están la menor ingesta de alimentos fortificados con la vitamina, por la preocupación prevalente respecto al ingreso de grasas; la menor ingestión de alimentos con abundante calcio que incluyen leche en adolescentes y mujeres jóvenes en etapa de reproducción; el empleo cada vez mayor de pantallas solares y una menor exposición a la luz del sol, para aminorar el peligro de cáncer cutáneo y evitar el envejecimiento prematuro por exposición a la radiación ultravioleta, y una mayor prevalencia y duración de amamantamiento exclusivo (la combinación de leche materna, una fuente insuficiente de vitamina D y la elevada prevalencia de concentraciones circulantes bajas de la vitamina en mujeres estadounidenses, en particular madres afroestadounidenses) (Bodnar et al., 2007).
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No existe consenso en cuanto a la ingesta óptima de vitamina D, y la cuantificación de las cantidades necesarias de ella no ha sido apoyada por las mediciones en humanos. La ración recomendada en los alimentos (aporte) de vitamina D para lactantes y niños es de 400 UI o 10 μg. La dosis anterior se calculó en que se acercaba a la que contenía 5 ml (una cucharadita cafetera) de aceite de hígado de bacalao, considerada desde hace mucho como una cantidad inocua y eficaz para evitar el raquitismo (Vieth, 1999). Basándose en que los adultos necesitan menor cantidad de vitamina D que los lactantes, se fijó arbitrariamente la dosis para adultos en 200 unidades internacionales.
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Sin embargo, en Estados Unidos el Food and Nutrition Board of the Institute of Medicine ha establecido los llamados Ingresos de Referencia Alimentaria (Dietary Reference Intakes, DRI) y respecto a vitaminas (Institute of Medicine, 2003). En prematuros y en lactantes normales, se considera que son adecuadas para el crecimiento óptimo 200 U de vitamina D ingeridas al día, de cualquier fuente. Recientemente, la American Academy of Pediatrics recomendó consumir 400 UI de vitamina D por día desde la infancia hasta la adolescencia (Wagner y Greer, 2008). Después de la adolescencia, esta cantidad quizá es suficiente, si bien los nutriólogos recomiendan un consumo diario más elevado, hasta de 4 000 UI por día (Bischoff-Ferrari et al., 2009). Se han publicado algunos datos de que las necesidades de vitamina D aumentan durante el embarazo y la lactancia (Hollis y Wagner, 2004), en las que posiblemente no sean adecuadas dosis menores de 1 000 UI de la vitamina/día para conservar las concentraciones circulantes normales de 25-hidroxivitamina D. Las dosis de 10 000 UI/día o menos de la vitamina incluso durante cinco meses, no incrementan las concentraciones circulantes de 25-hidroxivitamina D por encima de 90 ng/mililitro.
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Absorción, distribución y eliminación. Las vitaminas D2 y D3 se absorben en el intestino delgado, aunque la segunda puede captarse en forma más eficiente. Gran parte de dicho compuesto aparece en primer lugar dentro de los quilomicrones en la linfa. La bilis es esencial para la absorción adecuada de la vitamina; el principal constituyente de la bilis en este sentido es el ácido desoxicólico (véase cap. 46). La vía principal de excreción de la vitamina es la bilis, y sólo un porcentaje pequeño se excreta por la orina. Las personas a quienes se han practicado operaciones de derivación intestinal o que muestran acortamiento intenso o algún trastorno inflamatorio del intestino delgado, tal vez no absorben suficiente vitamina D para conservar sus concentraciones normales; las disfunciones de hígado o vías biliares también pueden disminuir gravemente la absorción de dicho compuesto.
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La vitamina D absorbida circula en la sangre, unida a la proteína que se liga a ella, que es una globulina α específica. La vitamina desaparece del plasma con una semivida de 19 a 25 h, pero es almacenada en depósitos grasos durante periodos duraderos.
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Activación metabólica. La vitamina D proveniente de la alimentación o sintetizada por mecanismos endógenos debe ser modificada para que se torne biológicamente activa. El metabolito primario activo es el calcitriol [1α, 25-dihidroxivitamina D, 1,25(OH)2D] que es el producto de dos hidroxilaciones sucesivas de la vitamina (fig. 44-4).
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25-hidroxilación de la vitamina D. La fase inicial de activación de la vitamina D se efectúa en el hígado, glándula en que el colecalciferol y el ergocalciferol son hidroxilados en la posición 25 hasta generar 25-OH-colecalciferol (25-HOD, o calcifediol) y 25-OH-ergocalciferol, respectivamente. 25-OHD es la principal forma circulante de la vitamina D3; su semivida biológica es de 19 días y la concentración normal en condiciones estables es de 15 a 50 ng/ml. La disminución de la concentración extracelular de calcio estimula la 1α-hidroxilación de 25-OHD e incrementa la formación de 1,25(OH)2D3 biológicamente activa. A diferencia de ello, cuando aumentan las concentraciones de calcio, la 25-OHD es inactivada por 24-hidroxilación. Surgen reacciones similares con el 25-OH-ergocalciferol. La concentración normal en equilibrio de 25-OHD en seres humanos es 15 a 50 ng/ml, aunque la menor de 25 ng/ml pudiera acompañarse de un incremento en PTH circulante y mayor recambio de hueso.
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1α-hidroxilación de 25-OHD. Una vez que el 25-OHD producido por el hígado penetra en la circulación, es transportado por la globulina que se liga a vitamina D. La activación final hasta la forma de calcitriol se produce predominantemente en los riñones, pero también acaece en otros sitios que incluyen queratinocitos y macrófagos (Hewison et al., 2004). El sistema enzimático encargado de la 1α-hidroxilación de 25-OHD (citocromo P450 [cytochrome P450, CYP] 1α, 1α-hidroxilasa de 25-hidroxivitamina D3, 1α-hidroxilasa) está dentro de las mitocondrias en los túbulos proximales.
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La 1α-hidroxilasa de vitamina D es sometida a controles reguladores estrictos, lo cual cambia la formación de calcitriol de modo que lo vuelve adecuado para la homeostasis óptima de calcio. La deficiencia de vitamina D, calcio o fosfato en los alimentos intensifica la actividad enzimática. La 1α-hidroxilasa es estimulada potentemente por PTH y posiblemente por prolactina y estrógenos. Por lo contrario, la actividad de 1α-hidroxilasa queda suprimida con la ingestión de calcio o fosfato y vitamina D en abundancia. La regulación (fig. 44-5) es inmediata y a largo plazo (aguda y crónica) y esta última se debe a cambios en la síntesis de proteína. La PTH intensifica rápidamente la producción de calcitriol por medio de una vía que depende de AMP cíclico. La hipocalciemia activa directamente la hidroxilasa además de modificarla de manera indirecta al desencadenar la secreción de PTH (Bland et al., 1999). La hipofosfatemia incrementa extraordinariamente la actividad de 1α-hidroxilasa. El calcitriol controla la actividad de 1α-hidroxilasa por un mecanismo de retroalimentación negativa en que participa la acción directa de ella en los riñones y también la inhibición de la secreción de hormona paratiroidea. Se ha calculado que la semivida plasmática de calcitriol va de tres a cinco días en los seres humanos.
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24-hidroxilasa. El calcitriol y el 25-OHD son hidroxilados hasta la forma de 1,24,25(OH)2D y 24,25(OH)2D, respectivamente, por otra enzima de los riñones, la 24-hidroxilasa, cuya expresión es inducida por el calcitriol y suprimida por factores que estimulan la 1α-hidroxilasa de 25-OHD. Los dos compuestos 24-hidroxilados son menos activos que el calcitriol y posiblemente representen metabolitos destinados a la excreción.
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Fisiología y mecanismo de acción. El calcitriol intensifica la absorción y la retención de calcio y fosfato. A pesar de que la regulación de la homeostasis del calcio, según se considera, constituye su función primaria, pruebas acumuladas destacan la importancia de dicho alcohol en otros procesos.
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El calcitriol interviene para conservar las concentraciones normales de calcio y fosfato en plasma al facilitar su absorción en el intestino delgado, al interactuar con la hormona paratiroidea para acrecentar su movilización desde el hueso, y al disminuir su excreción por riñones. También ejerce efectos fisiológicos y farmacológicos directos en la mineralización de huesos (Suda et al., 2003).
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El mecanismo de acción del calcitriol es mediado por interacción con el receptor de vitamina D (VDR, vitamin D receptor). El calcitriol se liga a VDR citosólico en las células “efectoras” y el complejo de receptor y hormona se traslada al núcleo e interactúa con DNA para modificar la transcripción génica. El receptor mencionado pertenece a la superfamilia del receptor de hormona esteroidea y tiroidea. El calcitriol también tiene efectos no genómicos. Es tema de discusión si la presencia de un VDR funcional se necesita para tal efecto (Zanello y Norman, 2004).
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Absorción de calcio por intestinos. El calcio se absorbe predominantemente en el duodeno, y cantidades cada vez menores en yeyuno e íleon. Los estudios de la captación de dicho mineral por parte de células aisladas indican tales diferencias y sugieren que el incremento del transporte posiblemente se debe a la penetración mayor por cada célula duodenal. El colon también contribuye a la absorción del mineral, porque ésta es menor en casos de ileostomía.
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Al no haber calcitriol es ineficaz la absorción de calcio, y sucede en una forma termodinámicamente pasiva, por espacios intercelulares laterales (vías paracelulares). El calcitriol intensifica el desplazamiento transcelular del calcio desde la mucosa a la superficie serosa del duodeno, y en dicho movimiento intervienen tres procesos: penetración de calcio por la superficie de la mucosa; difusión por toda la célula, y extrusión por la membrana de las células serosas, fenómeno que depende de energía. El calcio también es secretado del compartimiento seroso al mucoso; de ese modo, la absorción neta del mineral representa la diferencia entre dos procesos vectoriales de orientación contraria. No se conocen en detalle los mecanismos complejos y las proteínas que median la absorción de calcio (Perez et al., 2008). Las pruebas señalan que los conductos de calcio-TRPV6 median la penetración del mineral en la mucosa intestinal (Bianco et al., 2007). En seres humanos, TRPV6 es expresado en el duodeno y la porción proximal del yeyuno. El consumo de alimentos con poco calcio hace que aumente en el intestino la expresión de TRPV6 en ratones (Van Cromphaut et al., 2001), efecto que disminuye enormemente en los roedores a los que se ha privado del VDR, lo que sugiere que TRPV6 media la penetración de dicho mineral, fenómeno dependiente de vitamina D. El calcitriol también incrementa la cantidad de calbindina-D9K, proteína que se liga al calcio.
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La absorción de calcio es intensificada potentemente por el calcitriol y es posible que este último estimule las tres fases que intervienen en la absorción de dicho mineral en el intestino: penetración por las membranas del borde en cepillo de la mucosa; difusión a través del enterocito, y extrusión activa, a través de las membranas plasmáticas de células de la serosa. El calcitriol intensifica la síntesis de calbindina-D9K y calbindina-D28K y la Ca2+-ATPasa de la membrana plasmática de la serosa. La calbindina-D9K intensifica la salida de calcio por acción de Ca2+-ATPasa, en tanto que no se ha dilucidado la función exacta de calbindina-D28K.
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Movilización del mineral de huesos. Los animales con deficiencia de vitamina D muestran déficit neto de minerales de huesos, pero hay pocos datos de que el calcitriol estimula directamente la mineralización. Sobre tal base, a pesar de que los ratones sin VDR presentan una enorme deficiencia en la formación de hueso y la mineralización, tales deficiencias pueden ser corregidas del todo con alimentos ricos en calcio. Los resultados anteriores refuerzan el criterio de que la función primaria del calcitriol es estimular la absorción de calcio por los intestinos, fenómeno que a su vez intensificará indirectamente la mineralización de hueso. De hecho, han sido tratados satisfactoriamente los niños con raquitismo causado por mutaciones de VDR, por goteo intravenoso de soluciones de calcio y fosfato. A diferencia de ello, las dosis fisiológicas de vitamina D estimulan la movilización de calcio desde el hueso y dosis grandes causan recambio óseo excesivo. La reabsorción de hueso inducida por calcitriol puede disminuir en animales sin paratiroides, pero la respuesta reaparece cuando se corrige la hiperfosfatemia. Por lo comentado, PTH y calcitriol actúan de manera independiente para intensificar la reabsorción de hueso.
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El calcitriol aumenta el recambio óseo, por múltiples mecanismos (Suda et al., 2003). Los osteoclastos maduros al parecer no tienen VDR, y el calcitriol al actuar por un mecanismo en que no interviene dicho receptor, estimula el reclutamiento de células precursoras de osteoclastos en los sitios de reabsorción y también hace que se desarrollen funciones diferenciadas que caracterizan a los osteoclastos maduros.
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Los osteoblastos, las células encargadas de la formación de hueso (osteogénesis), expresan el receptor VDR y el calcitriol induce la producción de algunas proteínas por parte de él, incluida osteocalcina, proteína dependiente de vitamina K que contiene el residuo ácido carboxiglutámico γ, e interleucina 1 (IL-1), linfocina que estimula la resorción de hueso (Spear et al., 1988). Por lo expuesto, el criterio actual es que el calcitriol es una hormona que moviliza hueso, pero no es osteógena. La osteoporosis es una enfermedad en que la reactividad de los osteoclastos al calcitriol u otros agentes que resorben hueso disminuye enormemente, y culmina en la resorción deficiente de hueso.
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Retención de calcio y fosfato por riñones. No se ha precisado la importancia de los efectos del calcitriol en el metabolismo de calcio y fosfato por parte de los riñones. Intensifica la retención de calcio independientemente de la del fosfato, y se ha pensado que su efecto sobre dicho mineral se ejerce en la porción distal de los túbulos, en tanto que en la porción proximal de ellos se intensifica la absorción de fosfato.
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Otros efectos del calcitriol. Se sabe con certeza que los efectos del calcitriol van más allá de la homeostasis de calcio. En todo el organismo están distribuidos ampliamente sus receptores (Pike y Shevde, 2005). El calcitriol modifica la maduración y la diferenciación de mononucleares, e influye en la producción de citocinas y en la función inmunitaria (Nagpal et al., 2005). Un aspecto por investigar sería la posibilidad de su empleo para inhibir la proliferación de células cancerosas e inducir su diferenciación (van den Bemd et al., 2000). La posibilidad de disociar el efecto hipercalciémico del calcitriol respecto de sus acciones en la diferenciación celular, ha estimulado la búsqueda de análogos que pudieran ser útiles en la oncoterapia. El calcitriol inhibe la proliferación de la epidermis y estimula su diferenciación y, en consecuencia, podría constituir un tratamiento de la psoriasis vulgar (Kragballe y Iversen, 1993) (cap. 65); también afecta la función del músculo de fibra estriada y del encéfalo (Carswell, 1997) y la presión sanguínea (Negpal et al., 2005).
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La calcitonina es una hormona hipocalciémica cuyas acciones por lo común son contrarias a las de la hormona paratiroidea (PTH).
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Historia y origen. Copp observó en 1962 que la perfusión de las glándulas paratiroides del perro con sangre hipercalciémica causaba hipocalciemia transitoria de aparición significativamente más temprana que la causada por la paratiroidectomía total. Concluyó que las paratiroides secretaban una hormona hipocalcemiante (calcitonina) en reacción a la hipercalciemia, y de esta manera normalizaban las concentraciones plasmáticas de calcio. Se ha rebatido decididamente la importancia fisiológica de la calcitonina la cual circula de manera normal en concentraciones extraordinariamente pequeñas; la extirpación quirúrgica del tiroides no ejerce efecto apreciable en el metabolismo de calcio y los trastornos que surgen junto con incrementos extraordinarios de la concentración de calcitonina sérica no se acompañan de hipocalciemia (Hirsch y Baruch, 2003). El interés principal de la calcitonina surge de su empleo farmacológico para tratar la enfermedad de Paget y la hipercalciemia, y su empleo en el diagnóstico como marcador tumoral del carcinoma medular del tiroides.
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Las células C parafoliculares del tiroides son las que producen y secretan la calcitonina. Las células C del ser humano, derivadas del ectodermo de la cresta neural, están distribuidas ampliamente en el tiroides, las paratiroides y el timo. En vertebrados no mamíferos la calcitonina aparece en los cuerpos ultimobranquiales, que son órganos independientes de la glándula tiroides.
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El gen de calcitonina se localiza en el cromosoma 11p de los seres humanos y contiene seis exones (fig. 44-6). El transcrito primario es sometido a empalme alternativo (corte y empalme) en una forma histoespecífica. En las células C del tiroides, pre-mRNA del péptido vinculado con la calcitonina y su gen (CGRP, calcitonin gene-related peptide), es “procesado” predominantemente por los exones comunes 2 y 3 para incluir el exón 4; ello hace que se produzca la calcitonina, péptido de 32 aminoácidos, junto con un péptido lateral o de flanco de 21 aminoácidos llamado katacalcina, cuya importancia fisiológica se desconoce. Por otra parte, en las neuronas, gran parte del pre-mRNA de calcitonina/CGRP es “procesado” para excluir el exón 4, de lo cual surge inclusión de los exones 5 y 6 con los exones comunes 2 y 3, lo que a la postre origina CGRP. Ello causa la producción de CGRP de 37 aminoácidos. La calcitonina es el inhibidor peptídico más potente de la resorción de hueso mediada por osteoclastos y permite proteger al esqueleto durante periodos de gran “demanda de calcio” como el crecimiento, el embarazo y la lactancia. CGRP y el péptido muy afín, la adrenomedulina, son vasodilatadores endógenos potentes.
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Aspectos químicos e inmunorreactividad. La calcitonina es un péptido monocatenario de 32 aminoácidos con un puente de disulfuro que une los residuos cisteínicos en posiciones 1 y 7 (fig. 44-7). En todas las especies son invariantes 8 de los 32 residuos, incluidos el enlace disulfuro y una amida prolínica en la terminación carboxilo; las dos características estructurales mencionadas son esenciales para la actividad biológica del compuesto. Los residuos en la zona media de la molécula (posiciones 10 a 27) son más variables y al parecer influyen en la potencia, la duración de acción o en ambos factores. Las calcitoninas derivadas del salmón y la anguila difieren de la hormona humana en las posiciones 13 y 16, respectivamente, y son más potentes que la calcitonina de mamífero. La calcitonina de salmón se utiliza en el tratamiento, en parte porque es eliminada con mayor lentitud de la circulación (véase más adelante en este capítulo).
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Regulación de la secreción. La biosíntesis y la secreción de calcitonina son reguladas por las concentraciones plasmáticas de calcio. Su secreción aumenta cuando lo hace la concentración plasmática de calcio, y tiene el efecto contrario, en forma similar. En el plasma se identifican formas múltiples de la calcitonina que incluyen agregados de alto peso molecular o productos que muestran enlaces cruzados. En la actualidad se cuenta con métodos para cuantificar el péptido monomérico intacto. Las concentraciones circulantes de calcitonina son pequeñas, normalmente menores de 15 y 10 pg/ml para los varones y las mujeres, respectivamente. Su semivida circulante de la calcitonina es de unos 10 min. Las concentraciones anormalmente altas son características de la hiperplasia de células C del tiroides y del carcinoma de la médula de dicha glándula.
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La secreción de calcitonina es estimulada por agentes diversos que incluyen catecolaminas, glucagon, gastrina y colecistocinina, pero hay pocos datos de que tienen participación fisiológica en la secreción que surge en reacción a dichos estímulos.
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Mecanismo de acción. Las acciones de la calcitonina son mediadas por su receptor (CTR, calcitonin receptor), que es miembro de la subfamilia de PTH/secretina de GPCR (Lin et al., 1991). Se obtienen seis subtipos de CTR de seres humanos por el empalme alternativo de exones codificantes y no codificantes (Purdue et al., 2002). Las isoformas en cuestión muestran una especificidad por la unión con ligandos propia y peculiar, vías de transducción de señales o los dos elementos mencionados, y se distribuyen con un perfil histoespecífico. De las isoformas más abundantes hCTRI1– se acopla de modo preferente con la vía de Gs-adenililciclasa (Gorn et al., 1995). La isoforma hCTRI1+, que incluye este casete, no se acopla con la fosforilasa PLC (Naro et al., 1998), y por ello no activa a la proteincinasa C ni desencadena un incremento en la concentración de calcio. Los receptores de calcitonina se dimerizan con las proteínas moduladoras para crear receptores con gran afinidad por la amilina (Hay et al., 2005; cap. 43).
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Los efectos hipocalcemiantes e hipofosfatémicos de la calcitonina son causados de modo predominante por inhibición directa de la resorción de hueso por osteoclastos. A pesar de que la calcitonina inhibe los efectos de PTH en la osteólisis, no inhibe la activación que ejerce PTH en la adenililciclasa del osteocito ni la captación de calcio inducida por PTH en el hueso. La calcitonina interactúa directamente con los receptores en los osteoclastos para producir una disminución rápida y profunda en el área del borde acanalado, con lo cual disminuye la actividad de resorción.
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La menor resorción ósea disminuye la excreción de iones de calcio y magnesio y de hidroxiprolina por orina. Disminuyen las concentraciones de fosfato en plasma al aumentar la excreción de él por orina. Los efectos directos de la calcitonina en los riñones varían con la especie. La administración inmediata de dosis farmacológicas de calcitonina intensifica la excreción de calcio por orina, en tanto que, en concentraciones fisiológicas, la hormona en cuestión inhibe la excreción de calcio por riñones. En los humanos, la calcitonina incrementa la excreción fraccionada de calcio por orina, situación que depende de la dosis, en individuos que reciben una carga pequeña de calcio (Carney, 1997).
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Factor 23 de crecimiento de fibroblastos y Klotho
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El factor 23 de crecimiento de fibroblastos (FGF23) es una hormona hipofosfatémica cuyas acciones en general son similares a las de la PTH pero sus efectos se limitan a regular la absorción renal de Pi y a la biosíntesis de vitamina D. El Klotho es una proteína de la membrana que sirve como cofactor esencial en la transducción de las señales de FGF23.
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El FGF23 se descubrió por clonación de posición como el gen causal del raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante (ADHR, autosomal dominant hypophosphatemic rickets). Al mismo tiempo se clonó como factor causal de osteomalacia inducida por tumores (TIO). El FGF23 es una proteína de 251 aminoácidos producida principalmente por diversas células óseas como osteoblastos, osteocitos y células de revestimiento.
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El FGF23 se secreta en respuesta a una carga de fósforo alimenticio y su función principal es fomentar la excreción urinaria de fosfato y suprimir la producción activa de vitamina D en el riñón. La evidencia más reciente sugiere que el FGF23 es el principal regulador de la reabsorción de fosfato en los túbulos proximales renales y de la síntesis de 1,25-dihidroxivitamina D. La concentración sérica de FGF23 se eleva de manera repentina en los pacientes con nefropatía crónica y es inversamente proporcional al grado de hiperfosfatemia. El FGF23 elevado contribuye a la producción deficiente de 1,25-dihidroxivitamina D.
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El Klotho se identificó originalmente como gen mutado en ratones que aceleraba el envejecimiento. El análisis ulterior reveló una pauta caracterizada por metabolismo anormal de los iones minerales y una menor densidad ósea similar a la que se observa en los ratones con desactivación de genes de FGF23 o en pacientes con ADHR. Los fenotipos similares de los ratones con deficiencia de Klotho y los ratones con desactivación de los genes de FGF23 sugieren que tanto el Klotho como el FGF23 funcionan en una vía común de señales. El Klotho actúa como cofactor en las señales de FGF23, facilita las interacciones de FGF23 con su receptor y establece su especificidad hística (Razzaque, 2009). La administración exógena de FGF23 reduce la concentración sérica de Pi y la síntesis de calcitriol. En el tratamiento de la nefropatía crónica se utilizan comúnmente análogos de la vitamina D. Aunque no existen fármacos en el FGF23, quizá los fragmentos bioactivos o los inhibidores de FGF23 sean útiles para contrarrestar las acciones hiperfosfatémicas del tratamiento con vitamina D.