Capítulo 46: Tratamiento de los trastornos de la motilidad intestinal y del flujo de agua; antieméticos; fármacos utilizados en las enfermedades biliares y pancreáticas

El tubo digestivo se encuentra en un estado continuo de contractilidad, absorción y secreción. El control de este estado es complejo y a él contribuyen el propio músculo y el epitelio así como los nervios locales del sistema nervioso entérico (ENS, enteric nervous system), el sistema nervioso autónomo (ANS, autonomic nervous system) y las hormonas circulantes (DeGiorgio et al., 2007; Furness, 2006; Grundy et al., 2006; Wood, 2008). De éstos, tal vez el regulador más importante de la función intestinal es el sistema nervioso entérico (fig. 46-1). Este sistema es un cúmulo amplio de nervios que constituye la tercera división del sistema nervioso autónomo. Es la única parte del ANS que tiene una verdadera capacidad de función autónoma si se separa del sistema nervioso central (SNC). El sistema nervioso entérico se encuentra dentro de la pared del tubo digestivo organizado en dos redes conectadas de neuronas y fibras nerviosas: el plexo mientérico (Auerbach), que se halla entre las capas de músculo circular y longitudinal; y el plexo submucoso (Meissner), ubicado en la submucosa. El primero en gran parte interviene en el control motor, en tanto que el último regula la secreción, el transporte de líquido y el flujo sanguíneo. El ENS y el ANS también intervienen en las defensas del organismo e inervan órganos y células del sistema inmunitario (Rhee et al., 2009).

Generación y regulación de la actividad gastrointestinal

El sistema nervioso entérico interviene en la naturaleza en gran parte autónoma de la mayor parte de la actividad gastrointestinal. Esta actividad se organiza en programas relativamente distintivos que responden a los impulsos del entorno local del intestino, y también del ANS y el SNC. Cada programa consta de una serie de patrones complejos pero coordinados de secreción y movimientos que muestran variación regional y temporal. El programa de ayuno del intestino se denomina MMC (complejo motor mieléctrico [migrating myoelectric complex] cuando designa la actividad eléctrica y complejo motor migratorio [migrating motor complex] cuando designa las contracciones que lo acompañan) y consta de una serie de cuatro actividades fásicas. La fase III es la más característica y consiste en agrupamientos de contracciones rítmicas que ocupan segmentos cortos del intestino durante un periodo de seis a 10 minutos antes de dirigirse en sentido caudal (hacia el ano). La fase II del MMC se acompaña de la liberación de la hormona peptídica motilina. Los agonistas de la motilina estimulan la motilidad en la porción proximal del intestino y tienen aplicaciones clínicas (Sanger, 2008). Un ciclo de MMC completo (es decir, las cuatro fases) tarda ~8 a 10 minutos. El complejo motor migratorio ocurre en el estado de ayuno, durante el cual ayuda a arrastrar los residuos en sentido caudal en el intestino y sirve para limitar la proliferación excesiva de bacterias luminales. El complejo motor migratorio experimenta ciclos continuos en animales que se alimentan de manera constante pero se interrumpe por otro tipo de contracciones –el programa de alimentación– en los animales que se alimentan de manera intermitente, como el caso del ser humano. El programa de alimentación consiste en contracciones de gran frecuencia (12 a 15 por minuto) que se propagan por segmentos breves (propulsivas) o son irregulares y no se propagan (mezcladoras).

Los circuitos reflejos en el ENS subyacen al comportamiento estereotipado de intestino, como el peristaltismo. Desde la perspectiva fisiológica, el peristaltismo es una serie de respuestas reflejas a un bolo alimenticio en la luz de un determinado segmento del intestino; el reflejo excitador ascendente da por resultado la contracción del músculo circular en el lado oral del bolo, en tanto que el reflejo inhibidor descendente trae consigo la relajación en el lado anal. El gradiente de presión neto desplaza el bolo en sentido caudal. Para producir estos reflejos se necesitan tres elementos neurales, que intervienen en funciones sensoriales, de relevo y efectoras. Los factores luminales estimulan elementos sensoriales en la mucosa, lo cual da por resultado un patrón coordinado de actividad muscular que es directamente controlada por las neuronas motoras del plexo mientérico para proporcionar el componente efector del reflejo peristáltico. Las neuronas motoras reciben impulsos de las interneuronas ascendentes y descendentes (que constituyen los sistemas de relevo y programación) que son de dos tipos generales, excitadores e inhibidores. El neurotransmisor principal de las motoneuronas excitadoras es la acetilcolina (ACh), aunque las taquicininas, liberadas simultáneamente por estas neuronas, también desempeñan un papel. El principal neurotransmisor presente en las neuronas motoras inhibidoras al parecer es el óxido nítrico (NO), aunque también contribuyen de manera importante el ATP, el péptido intestinal vasoactivo y el péptido activador de adenililciclasa hipofisaria (PACAP, pituitary adenylyl cyclase-activating peptide), todos los cuales se expresan simultáneamente en forma variable con la sintasa de NO. Se han logrado adelantos importantes para dilucidar el sensor mucoso que inicia el peristaltismo y otros reflejos. Las células enterocromafines, dispersas en todo el epitelio del intestino, liberan serotonina (5-HT) para iniciar muchos reflejos intestinales (Gershon y Tack, 2007) mediante una acción local sobre las neuronas entéricas. La liberación excesiva de 5-HT de la pared intestinal (p. ej., por antineoplásicos) da por resultado el vómito a través de las acciones de la 5-HT sobre las terminaciones nerviosas vagales en la porción proximal del intestino delgado. Los compuestos dirigidos al sistema 5-HT son moduladores importantes de la motilidad, la secreción y el vómito.

Esta perspectiva de la interacción de nervios y músculos en el tubo digestivo en muchos aspectos está muy simplificada y hay otros tipos de células que son importantes. Una de éstas es la célula intersticial de Cajal, distribuida en la pared intestinal y que interviene estableciendo el ritmo eléctrico, y por tanto el ritmo de las contracciones, en diversas regiones del intestino. Estas células también producen o modulan la comunicación neuronal excitadora e inhibidora hacia el músculo liso (Ward et al., 2004).

Acoplamiento de la excitación y la contracción en el músculo liso gastrointestinal

El control de la tensión en el músculo liso del tubo digestivo en gran parte depende de la concentración intracelular de Ca²⁺. En general, existen dos tipos de acoplamiento de la excitación y la contracción. Los receptores inotropos pueden mediar los cambios en el potencial de membranas, lo cual, a su vez, activa los conductos de calcio dependientes de voltaje para desencadenar una afluencia de Ca²⁺ (acoplamiento electromecánico); los receptores metabotropos activan diversas vías de transducción de señal para liberar Ca²⁺ de las reservas intracelulares (acoplamiento fármaco-mecánico). Asimismo, existen receptores inhibidores en el músculo liso y por lo general actúan a través de la PKA y la PKG, cuyas actividades de cinasa pueden dar por resultado hiperpolarización, disminución del Ca²⁺ citosólico y una menor interacción de la actina y la miosina. Como ejemplo, el NO puede desencadenar la relajación a través de la activación de la vía de guanililciclasa-GMP cíclico y la abertura de varios tipos de conductos de potasio.

Los trastornos de la motilidad del tubo digestivo son un grupo complejo y heterogéneo de síndromes cuya fisiopatología no se ha dilucidado del todo. Los trastornos característicos de la motilidad son la acalasia del esófago (alteración de la relajación del esfínter esofágico inferior que se acompaña de trastorno de la peristalsis esofágica y que da por resultado disfagia y reflujo), gastroparesia (retraso del vaciamiento gástrico), formas miopáticas y neuropáticas de dismotilidad intestinal y otras más. Estos trastornos pueden ser congénitos, idiopáticos o secundarios a enfermedades sistémicas (p. ej., diabetes mellitus o esclerodermia). Este término también ha influido tradicionalmente (y tal vez de manera inexacta) en trastornos como el síndrome de intestino irritable (IBS, irritable bowel syndrome) y dolor torácico no cardiaco, en los cuales las alteraciones del procesamiento del dolor o la función sensorial son más importantes que cualquier patrón motor concomitante. Para la mayor parte de estos trastornos el tratamiento sigue siendo empírico y basado en los síntomas, lo que refleja nuestra ignorancia de los trastornos específicos de la fisiopatología implicada.

La activación de los receptores muscarínicos con los fármacos colinomiméticos antiguos (cap. 9) o los inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE) (cap. 10) es un método muy eficaz de tratar los trastornos de la motilidad gastrointestinal pues estos fármacos mejoran las contracciones de una forma relativamente incoordinada que produce una actividad propulsora escasa o nula. El empleo de los compuestos colinérgicos se describe en la edición previa de este libro.

En cambio, los fármacos procinéticos intensifican la motilidad gastrointestinal coordinada y el tránsito del contenido del tubo digestivo. Aunque la ACh, cuando es liberada por las neuronas motoras primarias en el plexo mientérico, es el principal mediador inmediato de la contractilidad muscular, la mayor parte de los fármacos procinéticos clínicamente útiles tiene una acción “retrógrada” de la acetilcolina, en los lugares del receptor en la propia motoneurona, o incluso de manera más indirecta, en las neuronas o células no neuronales uno o dos órdenes retiradas de los mismos. Aunque tienen características farmacológicas y químicas diversas, estos compuestos al parecer aumentan la liberación del neurotransmisor excitador en la unión del nervio y el músculo sin interferir en el patrón fisiológico normal y ritmo de motilidad. Se mantiene de esta manera la coordinación de la actividad entre los segmentos del intestino, necesaria para la propulsión del contenido luminal.

A continuación se abordarán los fármacos que se utilizan clínicamente para modificar la motilidad gastrointestinal.

Antagonistas de receptor de dopamina

La dopamina (DA) está presente en cantidades importantes en el tubo digestivo y tiene varios efectos inhibidores sobre la motilidad, entre ellos la reducción de las presiones del esfínter esofágico inferior e intragástrica. Estos efectos, que al parecer se deben a la supresión de la liberación de ACh por las motoneuronas mientéricas, son mediados por los receptores dopaminérgicos D₂. Al antagonizar el efecto inhibidor de la dopamina sobre las motoneuronas mientéricas, los antagonistas del receptor de la dopamina (DA) son eficaces como fármacos procinéticos; tienen la ventaja adicional de que alivian las náuseas y el vómito por el antagonismo de receptores de DA en la zona de activación de los quimiorreceptores. Son ejemplos de estos fármacos la metoclopramida y la domperidona.

Metoclopramida, aspectos químicos, mecanismos de acción y propiedades farmacológicas. La metoclopramida y otras benzamidas sustituidas son derivados del ácido para-aminobenzoico y tienen una relación estructural con la procainamida.

Los mecanismos de acción de la metoclopramida son complejos y conllevan el antagonismo del receptor 5-HT₄, el antagonismo de 5-HT₃ vagal y central y la posible sensibilización de receptores muscarínicos presentes en el músculo liso, además del antagonismo del receptor de DA. La metoclopramida es uno de los verdaderos fármacos procinéticos más antiguos; su administración da por resultado contracciones coordinadas que intensifican el tránsito. Sus efectos están confinados en gran parte a la porción alta del tubo digestivo, donde incrementa el tono del esfínter esofágico inferior y estimula las contracciones antrales y del intestino delgado. Pese a que tiene efectos in vitro sobre la contractilidad del músculo liso colónico, la metoclopramida no tiene efectos clínicamente importantes sobre la motilidad del intestino grueso.

Farmacocinética. La metoclopramida se absorbe con rapidez después de su administración oral. Experimenta sulfación y conjugación con glucurónido por el hígado y es excretada principalmente en la orina, con una semivida de 4 a 6 h. Las concentraciones máximas se presentan al cabo de una hora después de una sola dosis oral; la duración de la acción es de 1 a 2 h.

Usos terapéuticos. Se ha utilizado la metoclopramida en los pacientes con reflujo gastroesofágico para producir alivio sintomático, pero no cicatrización de la esofagitis que lo acompaña. Sin duda es menos eficaz que los fármacos supresores de ácido modernos, tales como los inhibidores de la bomba de protones o los antagonistas de receptor H₂ de la histamina, y en la actualidad pocas veces se utilizan en estas circunstancias. La metoclopramida se emplea con más frecuencia en pacientes con gastroparesia sintomática, en quienes puede causar mejoras leves a moderadas del vaciamiento gástrico (Tonini et al., 2004). Se utiliza la inyección de metoclopramida como una medida complementaria en procedimientos médicos y diagnósticos tales como intubación intestinal o estudios radiológicos del tubo digestivo con medio de contraste. Aunque se ha empleado en pacientes con íleo posoperatorio, al parecer es limitada su propiedad de mejorar el tránsito en trastornos de la motilidad del intestino delgado. En general, su máxima utilidad radica en su capacidad para calmar las náuseas y los vómitos que a menudo acompañan a los síndromes de dismotilidad gastrointestinal. También se ha utilizado la metoclopramida en el tratamiento del hipo persistente, pero su eficacia en este trastorno es dudosa en el mejor de los casos.

La metoclopramida se comercializa en formas de administración oral (comprimidos y soluciones) y como un preparado parenteral para aplicación intravenosa o intramuscular. El intervalo de la dosis oral inicial que suele utilizarse es 10 mg, 30 minutos antes de cada comida y a la hora de acostarse. El inicio de acción es al cabo de 30 a 60 minutos después de una dosis oral. En los pacientes con náuseas intensas, se puede administrar una dosis inicial de 10 mg por vía intramuscular (inicio de acción 10 a 15 minutos) o intravenosa (inicio de acción uno a tres minutos). Para evitar el vómito provocado por la quimioterapia, se puede administrar metoclopramida mediante una infusión de 1 a 2 mg/kg administrada en un lapso mínimo de 15 minutos, comenzando 30 minutos antes de iniciar la quimioterapia y repitiéndola si es necesario cada 2 h hasta completar dos dosis y luego cada 3 h hasta tres dosis.

Efectos adversos. Los principales efectos secundarios de la metoclopramida son los efectos extrapiramidales, como los observados con las fenotiazinas (cap. 16). Las distonías, que por lo general se presentan en la etapa aguda después de la administración intravenosa, y los síntomas parkinsonianos, que pueden presentarse varias semanas después de comenzar el tratamiento, suelen responder a los anticolinérgicos o antihistamínicos y son reversibles cuando se suspende la metoclopramida. La discinesia tardía también puede presentarse con el tratamiento crónico (meses a años) y puede ser irreversible. Los efectos extrapiramidales al parecer ocurren con más frecuencia en niños y adultos jóvenes y con dosis más altas. Al igual que otros antagonistas de la dopamina, la metoclopramida también puede causar galactorrea al bloquear el efecto inhibidor de la dopamina sobre la liberación de prolactina, pero este efecto adverso es relativamente infrecuente en la práctica clínica. En ocasiones se ha notificado metahemoglobinemia en recién nacidos prematuros y de término que reciben metoclopramida.

Domperidona, antagonistas del receptor D₂

En contraste con la metoclopramida, la domperidona antagoniza predominantemente al receptor D₂ sin afectar de manera importante a otros receptores. No se comercializa en Estados Unidos pero se ha empleado en otras partes y tiene una actividad procinética moderada en dosis de 10 a 20 mg tres veces al día. Aunque no cruza fácilmente la barrera hematoencefálica para producir efectos secundarios extrapiramidales, la domperidona ejerce efectos en las partes del SNC que no tienen esta barrera, tales como las que regulan el vómito, la temperatura y la liberación de prolactina. Al igual que en el caso de la metoclopramida, la domperidona no parece tener ningún efecto importante sobre la motilidad gastrointestinal. Se están evaluando otros antagonistas del receptor D₂ como fármacos procinéticos, por ejemplo, la levosulpirida, el levoenantiómero de sulpirida.

Agonistas del receptor de serotonina

La 5-HT juega un papel importante en la función motora y secretora normal del intestino (Gershon y Tack, 2007) (cap. 13). De hecho, >90% de la 5-HT total en el organismo se encuentra en el tubo digestivo. La célula enterocromafín, una célula especializada que se encuentra en el epitelio que reviste la mucosa intestinal, produce la mayor parte de esta 5-HT y rápidamente libera 5-HT en respuesta a la estimulación química y mecánica (p. ej., bolos alimenticios; fármacos nocivos como cisplatino; determinadas toxinas microbianas; agonistas de receptor adrenérgico, colinérgico y purinérgico). La 5-HT dispara el reflejo peristáltico (fig. 46-1) al estimular las neuronas sensoriales intrínsecas en el plexo mientérico (a través de los receptores 5-HT_1p y 5-HT₄), y también en las neuronas sensoriales extrínsecas vagales y raquídeas (a través de los receptores 5-HT₃). Asimismo, la estimulación de las neuronas aferentes intrínsecas de la submucosa activa los reflejos secretomotores y da por resultado secreción epitelial. Los receptores 5-HT también se encuentran en otras neuronas del sistema nervioso entérico, donde pueden ser estimuladoras (5-HT₃ y 5-HT₄) o inhibidoras (5-HT_1a). Además, la serotonina también estimula la liberación de otros neurotransmisores, lo que depende del subtipo de receptor. Por consiguiente, la estimulación de 5-HT₁ en el fondo gástrico da por resultado la liberación de NO y disminuye el tono del músculo liso. La estimulación de 5-HT₄ de las neuronas motoras excitadoras intensifica la liberación de ACh en la unión neuromuscular y tanto los receptores 5-HT₃ como los 5-HT₄ facilitan la señalización interneuronal. Desde el punto de vista del desarrollo, la 5-HT funciona como un factor neurotrófico para las neuronas entéricas a través de los receptores de 5-HT_2B y 5-HT₄.

La recaptación de serotonina por las neuronas entéricas y el epitelio es mediada por el mismo transportador (SERT; caps. 5 y 13) que la recaptación de 5-HT por las neuronas serotoninérgicas presentes en el SNC. En consecuencia, esta recaptación también es bloqueada por los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI, selective serotonin reuptake-inhibitors, cap. 15), lo que explica el efecto secundario frecuente de diarrea que acompaña al empleo de estos fármacos. La modulación de los efectos múltiples, complejos y a veces opositores de la 5-HT sobre la función motora intestinal se ha convertido en un objetivo importante para el descubrimiento de fármacos.

En los últimos años se ha restringido la disponibilidad de los fármacos procinéticos serotoninérgicos debido a sus efectos cardiacos adversos importantes. El maleato de tegaserod se suspendió en 2007 y la cisaprida sólo está disponible a través de un protocolo de fármaco de investigación restringido. Un nuevo agonista del receptor 5-HT₄, la prucaloprida, está autorizado para usarse en Europa en el tratamiento sintomático del estreñimiento crónico de las mujeres en quienes los laxantes no proporcionan un alivio adecuado.

Cisaprida. Cisaprida es una piperidinil benzamida sustituida (fig. 46-2) que al parecer estimula a los receptores 5-HT₄ e incrementa la actividad de la adenililciclasa dentro de las neuronas. También tiene propiedades antagonistas débiles de 5-HT₃ y puede estimular directamente el músculo liso. La cisaprida fue un fármaco procinético de uso frecuente, sobre todo en el reflujo gastroesofágico y la gastroparesia. Sin embargo, por lo general ya no se comercializa en Estados Unidos debido a su potencial de provocar arritmias cardiacas graves y a veces mortales, tales como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y taquicardia ventricular en entorchado (torsade de pointes). Estas arritmias se deben a una prolongación del intervalo QT a través de una interacción con subunidades formadoras de poro del conducto de K⁺ HERG. Los conductos de K⁺ HERG conducen la corriente de K⁺ rectificadora tardía rápida que es importante para la repolarización normal del ventrículo (cap. 29). Las arritmias ventriculares provocadas por la cisaprida ocurren muy a menudo cuando se combina con otros fármacos que inhiben la enzima CYP3A4 (cap. 6); tales combinaciones inhiben el metabolismo de la cisaprida y dan por resultado altas concentraciones plasmáticas del fármaco. Debido a su relación con las arritmias ventriculares, la cisaprida está contraindicada en los pacientes con un antecedente de intervalo QT prolongado, insuficiencia renal, arritmias ventriculares, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia respiratoria, anomalías electrolíticas no corregidas (p. ej., hipopotasiemia e hipomagnesiemia) o fármacos concomitantes que prolongan el intervalo QT. Hasta el momento, la cisaprida está disponible sólo a través de un programa de acceso limitado para investigación en pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD), gastroparesia, seudoobstrucción, estreñimiento crónico grave y resistente al tratamiento así como intolerancia a la alimentación por sonda en los recién nacidos en quienes han fracasado todas las modalidades terapéuticas habituales y que se han sometido a una evaluación diagnóstica meticulosa incluido un electrocardiograma.

La prucaloprida (fig. 46-2) es un derivado de benzofurano y un agonista específico de receptor 5-HT₄ que facilita la neurotransmisión colinérgica. Tiene una acción a lo largo del intestino aumentando el tránsito oral-cecal y el tránsito colónico sin afectar el vaciado gástrico en voluntarios sanos. En pacientes con estreñimiento idiopático crónico, la prucaloprida pudo mejorar el tránsito colónico y la diarrea. Administrada en dosis de 2 y 4 mg por vía oral, una vez al día, hubo una normalización importante de los hábitos intestinales lo que comprendió un incremento de la frecuencia de deposiciones y cambio de la consistencia de las heces (Gale, 2009). Este fármaco en tiempos recientes obtuvo la aprobación en Europa para utilizarse en mujeres con estreñimiento crónico en quienes los laxantes no logran brindar un alivio adecuado.

Motílidos

Macrólidos y eritromicina. La motilina es una hormona peptídica de 22 aminoácidos que se halla en las células M del tubo digestivo y en algunas células enterocromafines de la porción alta del intestino delgado; es un fármaco potente que produce contractilidad de la porción superior del tubo digestivo. Las concentraciones de motilina fluctúan en relación con el complejo motor migratorio y al parecer intervienen en la amplificación, si no es que en la inducción efectiva, de la actividad de la fase III. Además, se encuentran receptores de motilina en células de músculo liso y neuronas entéricas.

Los efectos de la motilina pueden reproducirse con la eritromicina, un descubrimiento que surgió de la presentación frecuente de efectos secundarios digestivos con el empleo de este antibiótico. Esta propiedad es compartida en grado variable por otros antibióticos macrólidos (cap. 55), entre ellos oleandromicina, azitromicina y claritromicina. Además de sus efectos similares a los de la motilina, que son más acentuados en dosis más altas (250 a 500 mg), la eritromicina en dosis más bajas (p. ej., 40 a 80 mg) también actúa mediante otros mecanismos más definidos que pueden implicar la facilitación colinérgica.

La eritromicina provoca la actividad del complejo motor migratorio de fase III en perros e incrementa la contractilidad del músculo liso. Tiene múltiples efectos sobre la motilidad de la porción alta del tubo digestivo, incrementa la presión esofágica inferior y estimula la contractilidad gástrica y del intestino delgado. En cambio, tiene escaso o nulo efecto sobre la motilidad colónica. En dosis mayores de 3 mg/kg, pueden producir un tipo específico de contracción en el intestino delgado, lo que da por resultado cólicos, alteraciones del tránsito y vómitos.

Usos terapéuticos. La mejor aplicación establecida de la eritromicina como fármaco procinético es en pacientes con gastroparesia diabética, en los que puede mejorar el vaciamiento gástrico a corto plazo. Las contracciones gástricas estimuladas por la eritromicina pueden ser intensas y dar por resultado “vaciamiento rápido” de alimento relativamente no digerido hacia el intestino delgado. Esta desventaja potencial puede aprovecharse clínicamente para liberar al estómago de los residuos no digeribles como sondas de plástico o bezoares. Como anécdota, la eritromicina también ha sido útil en pacientes con dismotilidad del intestino delgado, por ejemplo la que se observa en caso de esclerodermia, íleo o seudoobstrucción. La aparición rápida de tolerancia a la eritromicina, posiblemente debida a la disminución del receptor de motilina, y los efectos de antibiótico inconvenientes (en estas circunstancias) ha limitado el empleo de este fármaco como un procinético. Se han descubierto varios análogos sintéticos no antibióticos de la eritromicina y análogos peptídicos de la motilina; hasta el momento, los resultados clínicos han sido insatisfactorios.

Una dosis normal de eritromicina para la estimulación gástrica es 3 mg/kg por vía intravenosa o 200 a 250 mg por vía oral cada 8 h. Para la estimulación del intestino delgado, puede ser más útil una dosis menor (p. ej., 40 mg por vía intravenosa), ya que las dosis más altas pueden de hecho retrasar la motilidad de este órgano. Los problemas relacionados con toxicidad, colitis seudomembranosa e inducción de cepas resistentes de bacterias, entre otras cosas, limitan el empleo de la eritromicina a las situaciones agudas o en circunstancias en que los pacientes son resistentes a otros fármacos.

Agonistas del receptor de motilina. Se han descubierto varios de estos fármacos para el tratamiento de la gastroparesia diabética. En la actualidad, el mitemcinal (GM-611), un macrólido no antibiótico, muestra perspectivas favorables en el tratamiento de la gastroparesia (Gale, 2009).

Fármacos diversos para estimular la motilidad

La hormona gastrointestinal colecistocinina (CCK) es liberada por el intestino en respuesta a las comidas y retrasa el vaciamiento gástrico, produce contracción de la vesícula biliar, estimula la secreción de enzimas pancreáticas, incrementa la motilidad intestinal, favorece la saciedad y tiene otras varias acciones. El octapéptido C-terminal de la CCK, sincalida, es útil para estimular la vesícula biliar y el páncreas y también se utiliza para acelerar el tránsito de bario por el intestino delgado para las pruebas diagnósticas de estos órganos. Este fármaco se administra por vía intravenosa en dosis de 0.02 a 0.04 μg/kg en 30 a 60 segundos o hasta por 30 a 45 minutos, lo que depende de la prueba. La administración de este fármaco a menudo se acompaña de náuseas y dolor abdominal y con mucha menos frecuencia de mareos. Los problemas que acompañan al empleo de este fármaco están relacionados con la expulsión de pequeños cálculos biliares hacia el colédoco o el cístico. La dexloxiglumida es un antagonista del receptor de CCK₁ (o CCK-A) que puede mejorar el vaciamiento gástrico y que se investigó como un tratamiento para la gastroparesia y el IBS con predominio de estreñimiento, pero también se ha utilizado en la intolerancia alimentaria en individuos graves. Asimismo, se ha comunicado que la clonidina es útil en pacientes con gastroparesia. En algunos casos de dismotilidad intestinal se utiliza también el acetato de octreótido, un análogo de la somatostatina.

En algunos trastornos de la motilidad el tratamiento eficaz no necesariamente exige un enfoque “neuroentérico”. Uno de estos ejemplos es la GERD. El reflujo de ácido conlleva relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior que se presentan ante la falta de una deglución. Puesto que la lesión del esófago en última instancia es originada por ácido, el tratamiento más eficaz de reflujo gastroesofágico sigue siendo la secreción de la producción de ácido por el estómago (cap. 45). Ni la metoclopramida ni la cisaprida por sí mismas son muy eficaces en la GERD. Sin embargo, un nuevo enfoque que se está investigando se basa en la supresión de las relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior, según se logra mediante antagonistas del receptor de CCK₁ (como la dexloxiglumida), agonistas de GABA (como el baclofeno) e inhibidores de la síntesis de NO.

Fármacos que suprimen la motilidad

Los relajantes del músculo liso como los nitratos orgánicos y los antagonistas de los conductos de Ca²⁺ (caps. 27 y 28) a menudo producen alivio temporal aunque sea parcial de los síntomas de los trastornos de la motilidad como la acalasia, en la cual no se puede relajar el esfínter esofágico inferior lo que da por resultado una obstrucción funcional al paso del alimento y una dificultad grave para la deglución. Un enfoque más reciente se basa en el empleo de preparados de toxina botulínica, inyectados directamente en el esfínter esofágico inferior a través de un endoscopio, en dosis de 80 a 100 unidades (Zhao y Pasricha, 2003). Este potente fármaco inhibe la liberación de ACh de las terminaciones nerviosas (cap. 11) y puede producir parálisis parcial del músculo del esfínter con mejoras importantes de los síntomas y del desplazamiento del contenido esofágico. Sin embargo, sus efectos se disipan en un periodo de varios meses, por lo que es necesario repetir las inyecciones; asimismo, hay cierta posibilidad de que la “diseminación” de la toxina después de su administración pueda producir consecuencias letales. Los preparados de toxina botulínica tal vez se utilizarán más ampliamente sobre todo en los ancianos y en las personas con otros riesgos para la dilatación neumática. Otros trastornos del tubo digestivo en los cuales se ha utilizado la toxina botulínica A son gastroparesia, disfunción del esfínter de Oddi y fisuras anales, aunque en la actualidad no hay datos de algún estudio sólido que respalde su eficacia.

Generalidades del flujo de agua y electrólitos en el tubo digestivo. El contenido de líquido es el principal factor que determina el volumen de las heces y su consistencia; el agua normalmente constituye 70 a 85% de todo el peso de las heces. El contenido neto del líquido de las heces refleja un equilibrio entre los ingresos hacia la luz intestinal (ingestión y secreción de agua y electrólitos) y los egresos (absorción) en toda la longitud del tubo digestivo. El reto diario que afronta el intestino es extraer agua, minerales y nutrimentos del contenido luminal y dejar una reserva controlable de líquido para la expulsión apropiada del material de desecho a través del fenómeno de la defecación. En condiciones normales ~8 a 9 L de líquido entran diariamente en el intestino delgado de fuentes exógenas y endógenas (fig. 46-3). La absorción neta de agua ocurre en el intestino delgado en respuesta a los gradientes osmóticos que se producen por la absorción y secreción de iones y la absorción de nutrimentos (principalmente hidratos de carbono y aminoácidos) y sólo ~1 a 1.5 L atraviesan la válvula ileocecal. El colon extrae luego la mayor parte del líquido restante dejando diariamente ~100 ml de agua fecal.

En circunstancias normales, estas cantidades se encuentran dentro del intervalo de la capacidad total de absorción del intestino delgado (~16 L) y el colon (4 a 5 L). Los mecanismos neurohumorales, los microorganismos patógenos y los fármacos pueden modificar estos procesos y dar por resultado cambios en la secreción o en la absorción de líquido por el epitelio intestinal. Las alteraciones de la motilidad también contribuyen en forma general a este proceso, ya que el grado de absorción es paralelo al tiempo de tránsito. Con la disminución de motilidad y el exceso de extracción de líquido, las heces pueden espesarse y retenerse, lo cual da lugar a estreñimiento. Cuando se sobrepasa la capacidad del colon para absorber líquido, sobreviene diarrea.

Estreñimiento. Principios generales de la fisiopatología y el tratamiento. Las definiciones científicas se basan principalmente en el número de defecaciones; la mayor parte de las encuestas ha revelado que la frecuencia normal de defecaciones con una dieta occidental es por lo menos tres veces a la semana. Sin embargo, los pacientes utilizan el término estreñimiento no sólo para la disminución de la frecuencia de evacuación, sino también para las dificultades en el inicio o la expulsión, la expulsión de heces firmes o de volumen pequeño o una sensación de evacuación incompleta. Mediante un cuestionario, 25% de la población de Estados Unidos, más a menudo mujeres y personas ancianas, presenta estreñimiento. Una encuesta de los hábitos defecativos de adultos estadounidenses demostró que 18% de los encuestados utilizaba laxantes por lo menos una vez al mes, pero casi un tercio de los usuarios no tenía estreñimiento. Aproximadamente 2.5 millones de consultas médicas por año se atribuyen al estreñimiento.

El estreñimiento tiene muchas causas reversibles o secundarias, entre ellas la falta de fibra alimentaria, fármacos, alteraciones hormonales, trastornos neurógenos y enfermedades sistémicas. En la mayoría de los casos de estreñimiento crónico no se encontró ninguna causa específica. Hasta 60% de los pacientes que presentan estreñimiento tiene un tránsito colónico normal. Estos pacientes tienen IBS o estreñimiento definido en términos diferentes a la frecuencia de las evacuaciones (p. ej., cambios en la consistencia, pujo excesivo o una sensación de evacuación incompleta). En los restantes, por lo general se trata de clasificar la fisiopatología subyacente como un trastorno de tránsito colónico o retardado debido a un defecto subyacente en la motilidad colónica o, con menos frecuencia, como un trastorno aislado de la defecación o la evacuación (trastorno de la salida) a consecuencia de la disfunción del aparato neuromuscular de la región rectoanal. La motilidad colónica interviene en la mezcla del contenido luminal para favorecer la absorción del agua y desplazarlo desde los segmentos proximales hasta los distales por medio de contracciones propulsoras. La mezcla en el colon se logra de una manera similar a la ocurrida en el intestino delgado: mediante contracciones estacionarias (no propulsoras) de corta y larga duración. Las contracciones propulsoras en el colon incluyen contracciones migratorias gigantes, también conocidas como acciones de masa colónicas o movimientos en masa, que se propagan el sentido caudal por distancias prolongadas en el colon y desencadenan la transferencia masiva de heces desde el hemicolon derecho al izquierdo una o dos veces al día. Por tanto, las alteraciones de la motilidad pueden tener efectos complejos sobre las defecaciones. La “motilidad reducida” del tipo de acción de masa y “el incremento de la motilidad” de tipo no propulsor pueden desencadenar estreñimiento. En un determinado paciente a menudo el factor predominante no es evidente. En consecuencia, el enfoque farmacológico en el estreñimiento sigue siendo empírico y en la mayoría de los casos está basado en principios no específicos.

En muchos casos, el estreñimiento se puede corregir apegándose a una dieta rica en fibra (20 a 35 g al día), ingesta adecuada de líquido, hábitos y entrenamiento intestinal apropiados y evitación de fármacos que producen estreñimiento. Sin embargo, la interrelación entre el estreñimiento y la ingesta de líquido o el ejercicio no ha resistido la evaluación científica. El estreñimiento relacionado con fármacos se puede corregir mediante el empleo de fármacos alternativos cuando es posible o con el ajuste de la dosis. Si las medidas no farmacológicas por sí solas son inadecuadas o no realistas (p. ej., debido a la edad mayor o a la debilidad), se pueden complementar con compuestos formadores de masa o laxantes osmóticos. Cuando se utilizan laxantes estimulantes, se deben administrar en la dosis eficaz más baja y por el periodo más breve posible para evitar el abuso. Además de perpetuar la dependencia en los fármacos, el hábito del laxante puede llevar a una pérdida excesiva de agua y electrólitos; es posible que ocurra aldosteronismo secundario si la hipovolemia es importante. Se ha notificado esteatorrea, enteropatía con pérdida de proteína e hipoalbuminemia y osteomalacia debida a una pérdida excesiva de calcio en las heces.

Además del tratamiento del estreñimiento, los laxantes a menudo se utilizan antes de procedimientos quirúrgicos, radiológicos y endoscópicos en los que es conveniente que el colon esté vacío.

A menudo se utilizan de manera intercambiable los términos laxante, catártico, purgantes, purificante y evacuante. Sin embargo, hay una diferencia entre laxación (la evacuación de material fecal formado por el recto) y la catarsis (la evacuación de materia fecal sin forma, por lo general líquido, de todo el colon). La mayor parte de los fármacos que suelen utilizarse favorece la laxación, pero algunos de hecho son catárticos que funcionan como laxantes en dosis bajas.

Los laxantes por lo regular actúan en una de las siguientes formas: 1) mejoran la retención de líquido intraluminal por mecanismos hidrofílicos u osmóticos; 2) reducen la absorción neta de líquido por los efectos sobre el transporte de líquidos y electrólitos en el intestino delgado y en el colon, o 3) alteran la motilidad mediante la inhibición de las contracciones segmentarias (no propulsoras) o el estímulo de las contracciones propulsoras. Basándose en sus acciones, se pueden clasificar los lactantes como se muestra en el cuadro 46-1; en el cuadro 46-2 se presentan sus efectos conocidos sobre la motilidad y la secreción. Sin embargo, los estudios indican una considerable superposición entre estas categorías tradicionales. Diversos laxantes, tanto osmóticos como estimulantes, aumentan la actividad de la NO sintasa y la biosíntesis del factor activador de plaquetas en el intestino. El factor activador de plaquetas es un mediador proinflamatorio de fosfolípido que estimula la secreción colónica y la motilidad del tubo digestivo (Izzo et al., 1998). El NO también puede estimular la secreción intestinal e inhibir las contracciones segmentarias del colon, favoreciendo de esta manera la laxación. Los fármacos que reducen la expresión de NO sintasa o su actividad pueden evitar los efectos laxantes del aceite de ricino, cáscara sagrada y bisacodilo (pero no senna) así como el sulfato de magnesio.

Una forma alternativa de clasificar los laxantes es por el tipo de efectos que producen con la dosis clínica usual (cuadro 46-3).

Fibras y suplementos alimentarios

En circunstancias normales, el volumen, la blandura y la hidratación de las heces dependen del contenido de fibra de la dieta. Se define la fibra como aquella parte del alimento que resiste a la digestión enzimática y llega al colon en gran parte sin cambio. Las bacterias colónicas fermentan fibra en grados variables, lo que depende de sus características químicas y solubilidad en agua. La fermentación de la fibra tiene dos efectos importantes:

• produce ácidos grasos de cadena corta que son tróficos para el epitelio colónico

• aumenta la masa bacteriana

Aunque la fermentación de fibra por lo general disminuye el agua de las heces, los ácidos grasos de cadena corta también pueden tener un efecto procinético y el incremento de la masa bacteriana puede contribuir al aumento del volumen fecal. Sin embargo, la fibra que no se fermenta puede atraer agua y aumentar el volumen de las heces. El efecto neto sobre la defecación, por tanto, varía según las diferentes composiciones de la fibra alimentaria (cuadro 46-4). En general, las fibras insolubles, poco fermentables, como la lignina, son muy eficaces para aumentar el volumen y el tránsito de las heces.

El salvado, residuo que queda cuando se elabora la harina con granos de cereal, contiene >40% de fibra alimentaria. El salvado de trigo, con su alto contenido de lignina, es más eficaz para incrementar el peso de las heces. Las frutas y las verduras contienen más pectinas y hemicelulosas, que son fermentables más fácilmente y producen menos efecto sobre el tránsito fecal. El Psyllium, derivado de la semilla del plantago (Plantago ovata, conocido como ispágula en muchas partes del mundo) es un componente de muchos productos comerciales para tratar el estreñimiento. El Psyllium contiene un muciloide hidrófilo que experimenta una fermentación importante en el colon, lo que da por resultado un incremento de la masa bacteriana colónica. La dosis usual es 2.5 a 4 g (1 a 3 cucharaditas en 250 ml de jugo de frutas), que se ajusta aumentándolo hasta que se alcanza la meta deseada. Asimismo, se dispone de diversas celulosas semisintéticas; p. ej., metilcelulosa y la resina hidrófila policarbófilo cálcico, un polímero de resina de ácido acrílico. Estos compuestos que no se fermentan bien absorben agua y aumentan la masa fecal. El extracto de sopa de malta, un extracto de malta de granos de cebada que contiene pequeñas cantidades de hidratos de carbono poliméricos, proteínas, electrólitos y vitaminas, es otro compuesto formador de masa que se administra por vía oral.

La fibra está contraindicada en pacientes con síntomas obstructivos y en los que tienen megacolon o megarrecto. La impacción fecal se debe tratar antes de iniciar los complementos de fibra. El meteorismo es el efecto secundario más frecuente de los productos de fibra soluble (tal vez por la fermentación colónica), pero por lo regular disminuye con el tiempo. Los preparados de policarbófilo cálcico liberan Ca²⁺ en el tubo digestivo y por tanto lo deben evitar pacientes que necesitan restringir su ingesta de calcio o que toman tetraciclina. Los laxantes de masa sin azúcar pueden contener aspartame y no se deben emplear en pacientes con fenilcetonuria. Se han comunicado reacciones alérgicas al Psyllium.

Compuestos osmóticamente activos

Laxantes salinos. Los laxantes que contienen cationes de magnesio o aniones de fosfato por lo general se llaman laxantes salinos: sulfato de magnesio, hidróxido de magnesio, citrato de magnesio y fosfato de sodio. Se considera que su acción catártica se debe a la retención de agua mediada por la presión osmótica que luego estimula la peristalsis. Otros mecanismos pueden contribuir a sus efectos, entre ellos la producción de mediadores inflamatorios. Los laxantes que contienen magnesio pueden estimular la liberación de colecistocinina, lo cual lleva a la acumulación intraluminal de líquidos y electrólitos y a un incremento de la motilidad intestinal. Se estima que por cada meq adicional de Mg²⁺ en la luz intestinal, el peso de las heces aumenta ~7 g. La dosis usual de sales de magnesio contiene 40 a 120 meq de Mg²⁺ y produce 300 a 600 ml de heces al cabo de 6 h. El sabor intensamente amargo de algunos preparados puede desencadenar náuseas y puede disimularse con jugos de cítricos.

Las sales de fosfato se absorben mejor que los compuestos a base de magnesio y por tanto se deben administrar en dosis más altas para provocar la catarsis. Los preparados de fosfato de sodio que se utilizan con más frecuencia son una solución oral y comprimidos. Los productos de fosfato de sodio orales de venta sin receta para limpiar el intestino fueron retirados del comercio en 2008 tras la determinación por la FDA de que sólo debía disponerse de medicamentos de receta para este fin. Se deben evitar los fosfatos orales en pacientes con riesgo (en los ancianos, en pacientes con enfermedades intestinales o disfunción renal y en los pacientes que están recibiendo inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina [ACE], antagonistas del receptor de angiotensina [ARB] y antiinflamatorios no esteroideos [NSAID]), para reducir la posibilidad de nefropatía aguda por los fosfatos y los esquemas de dos dosis deben dividirse en tomas uniformes, de modo que la primera dosis se tome por la noche antes de la exploración y la segunda 3 a 5 h antes de la exploración. La ingesta adecuada de líquido (1 a 3 L) es esencial con cualquier esquema de fosfato de sodio oral que se utilice para la preparación colónica.

Se deben utilizar preparados que contienen magnesio y fosfato con precaución o evitarse en pacientes con insuficiencia renal, cardiopatía o anomalías electrolíticas preexistentes lo mismo que en pacientes con tratamiento diurético. Los pacientes que toman >45 ml de fosfato de sodio en un preparado intestinal prescrito pueden experimentar cambios electrolíticos que plantean un riesgo para la aparición de deshidratación sintomática, insuficiencia renal, acidosis metabólica, tetania por hipocalciemia e incluso muerte en grupos de pacientes vulnerables.

Glúcidos no digeribles y alcoholes. La lactulosa es un disacárido sintético de galactosa y fructosa que resiste a la actividad de la disacaridasa intestinal. Este y otros glúcidos no absorbibles como el sorbitol y el manitol son hidrolizados en el colon para formar ácidos grasos de cadena corta, los cuales estimulan la motilidad propulsora colónica al extraer osmóticamente agua hacia la luz intestinal. El sorbitol y la lactulosa tienen la misma eficacia en el tratamiento del estreñimiento causado por opioides y vincristina, en el estreñimiento de los ancianos y en el estreñimiento crónico idiopático.

Están disponibles en soluciones al 70% las cuales se administran en dosis de 15 a 30 ml por las noches, con incrementos que son necesarios hasta 60 ml al día en dosis fraccionadas. Los efectos pueden no presentarse durante 24 a 48 h después de administrada la primera dosis. El malestar o la distensión abdominal y la flatulencia son relativamente frecuentes en los primeros días del tratamiento pero por lo general desaparecen con la administración continua. A algunos pacientes no les gusta el sabor dulce de la presentación; la dilución con agua o la administración con jugo de fruta pueden encubrir el sabor.

La lactulosa también se utiliza para tratar encefalopatía hepática. Los pacientes con hepatopatía grave tienen una alteración de la capacidad para eliminar el amoniaco que proviene del colon, donde es producido por el metabolismo bacteriano de la urea fecal. El descenso del pH luminal que acompaña a la hidrólisis para formar ácidos grasos de cadena corta en el colon da por resultado “atrapamiento” del amoniaco por su conversión en el ion amonio polar. En combinación con los incrementos del tránsito colónico, este tratamiento reduce notablemente las concentraciones circulantes de amoniaco. La meta terapéutica en este trastorno es administrar suficientes cantidades de lactulosa (por lo general 20 a 30 g, tres a cuatro veces al día) para producir dos a tres deposiciones blandas al día con un pH de 5 a 5.5.

Soluciones electrolíticas con polietilenglicol. Los polietilenglicoles de cadena larga (PEG; peso molecular ~3 350 Da) no se absorben bien y las soluciones de PEG son retenidas en la luz intestinal debido a su naturaleza altamente osmótica. Cuando se utilizan en soluciones acuosas de PEG de gran volumen con electrólitos producen una catarsis eficaz y han reemplazado a los fosfatos de sodio orales como los preparados más ampliamente utilizados para la limpieza del colon antes de procedimientos radiológicos, quirúrgicos y endoscópicos. Por lo general se toman 240 ml de esta solución cada 10 minutos hasta que se consumen 4 L o el líquido que se expulsa por el recto es claro. Para evitar la transferencia neta de iones a través de la pared intestinal, estos preparados contienen una mezcla isotónica de sulfato de sodio, bicarbonato de sodio, cloruro de sodio y cloruro de potasio. La actividad osmótica de las moléculas de PEG retiene el agua añadida y la concentración de electrólitos asegura que los desplazamientos iónicos sean escasos o nulos.

Los PEG (sin electrólitos) también se están utilizando cada vez más en dosis más pequeñas (250 a 500 ml al día) para el tratamiento del estreñimiento en casos difíciles. Actualmente se comercializa una forma de polietilenglicol 3 350 en polvo para el tratamiento a corto plazo (≤2 semanas) del estreñimiento esporádico, aunque se ha prescrito el compuesto sin riesgo por periodos más prolongados en la práctica clínica. La dosis habitual es 17 g de polvo por día en 240 ml de agua. El preparado no contiene electrólitos, de manera que volúmenes más altos pueden representar un riesgo de cambios iónicos. Al igual que con otros laxantes, el uso prolongado, frecuente o extenso puede dar por resultado dependencia o desequilibrio electrolítico.

Compuestos humectantes de las heces y emolientes

Las sales de docusato son tensoactivos aniónicos que reducen la tensión de superficie de las heces al permitir la mezcla de sustancias acuosas y lipídicas, reblandeciendo las heces y facilitando la defecación. Sin embargo, estos compuestos también estimulan la secreción de líquido y electrólitos en el intestino (posiblemente por un incremento del AMP cíclico de la mucosa) y alteran la permeabilidad de la mucosa intestinal. El docusato sódico (sulfosuccinato sódico de dioctilo) y el docusato cálcico (sulfosuccinato cálcico de dioctilo) se comercializan en varias formas de administración. Pese a su uso generalizado, estos fármacos tienen una eficacia limitada en el mejor de los casos en la mayoría de los pacientes con estreñimiento.

El aceite mineral es una mezcla de hidrocarburos alifáticos obtenidos de la vaselina. El aceite es indigerible y se absorbe sólo en un grado limitado. Cuando se toma aceite mineral por vía oral durante dos o tres días, penetra y reblandece las heces y puede interferir en la resorción de agua. Los efectos secundarios del aceite mineral evitan su uso regular y comprenden la interferencia en la absorción de sustancias liposolubles (como las vitaminas), presentación de reacciones de cuerpo extraño en la mucosa intestinal y otros tejidos y la filtración del aceite más allá del esfínter anal. También se pueden presentar complicaciones infrecuentes como neumonitis lipídica debida a broncoaspiración, por lo que no se debe tomar el aceite mineral “pesado” a la hora de acostarse y nunca se debe administrar por vía oral el aceite mineral “ligero” (tópico).

Laxantes estimulantes (irritantes)

Los laxantes estimulantes tienen efectos directos sobre los enterocitos, las neuronas entéricas y el músculo liso del tubo digestivo. Estos fármacos probablemente desencadenan una inflamación leve limitada en el intestino delgado y en el intestino grueso para favorecer la acumulación de agua y electrólitos y estimular la motilidad intestinal. Entre los mecanismos propuestos están la activación de las vías de prostaglandina-AMP cíclico y NO-GMP cíclico, la producción del factor activador de plaquetas (véase antes) y la inhibición de la Na⁺,K⁺-ATPasa. En este grupo se incluyen los derivados del difenilmetano, las antraquinonas y el ácido ricinoleico.

Derivados del difenilmetano. El bisacodilo es el único derivado de difenilmetano disponible en Estados Unidos. Se comercializa en comprimidos regulares y con capa entérica y también en supositorios para la administración rectal.

La dosis diaria oral habitual de bisacodilo es de 10 a 15 mg en los adultos y de 5 a 10 mg en los niños de 6 a 12 años de edad. El fármaco necesita hidrólisis por las esterasas endógenas en el intestino para activarse de manera que los efectos laxantes después de una dosis oral por lo general no se producen en <6 h; al administrarse a la hora de acostarse, producirá su efecto a la siguiente mañana. Los supositorios tienen una acción mucho más rápida, al cabo de 30 a 60 min. Debido a la posibilidad de que se presente un colon no funcional atónico, no se debe utilizar bisacodilo por más de 10 días consecutivos.

El bisacodilo es excretado principalmente en las heces; ~5% se absorbe y se excreta en la orina como un glucurónido. La sobredosis puede desencadenar catarsis y déficit de líquidos y electrólitos. Los difenilmetanos pueden lesionar la mucosa e iniciar una respuesta inflamatoria en el intestino delgado y el colon. Para evitar la activación del fármaco en el estómago con irritación gástrica y cólicos consecutivos, los pacientes deben deglutir los comprimidos y masticarlos o fragmentarlos y evitar leche o antiácidos en la primera hora después de la ingestión de bisacodilo.

La fenolftaleína, que en un tiempo fue el componente más utilizado en los laxantes, se ha retirado del comercio en Estados Unidos debido a la posibilidad de provocar cáncer. La oxifenisatina, otro fármaco antiguo, se retiró debido a su hepatotoxicidad. El picosulfato sódico es un derivado de difenilmetano ampliamente disponible fuera de Estados Unidos. Es hidrolizado por las bacterias colónicas en su forma activa y de ahí que tenga una acción local sólo en el colon. Las dosis eficaces de los derivados de difenilmetano varían hasta cuatro a ocho tantos en pacientes individuales. En consecuencia, las dosis recomendadas son ineficaces en algunos enfermos pero pueden producir cólicos y una secreción excesiva de líquido en otros.

Laxantes derivados de la antraquinona. Estos derivados de plantas como sábila, cáscara sagrada y sena comparten un núcleo de antraceno tricíclico con grupos hidroxilo, metilo o carboxilo para formar monoantronas, tales como reína y frángula. Las monoantronas irritan la mucosa oral; sin embargo, el proceso de envejecimiento o desecado las convierte en formas diméricas (diantronas) o glucosídicas más inocuas. Este proceso es neutralizado por la acción bacteriana en el colon para generar las formas activas.

La senna se obtiene de las hojas secas de Cassia acutifolia o Cassia angustifolia y contiene los glucósidos de reína diantrona (senósidos A y B). La cáscara sagrada se obtiene de la corteza del árbol espino cerval y contiene los glucósidos barbaloína y crisaloína. La barbaloína también se encuentra en la sábila. La planta de ruibarbo también produce compuestos antraquinónicos que se han utilizado como laxantes. Las antraquinonas también pueden sintetizarse; sin embargo, la monoantrona sintética dantrón fue retirada del comercio estadounidense por preocupaciones en torno a una posible carcinogenia. Además, todos los productos de sábila y cáscara sagrada que se comercializan como laxantes han sido clasificados por la FDA en general como agentes no reconocidos como seguros y eficaces para uso sin receta debido a la falta de información científica sobre su potencial para provocar cáncer.

Aunque estos compuestos todavía pueden venderse sin receta en Estados Unidos, legalmente no se pueden comercializar para utilizarse como laxantes. Este criterio es médicamente prudente pero puede provocar una nostalgia por los tiempos pasados en los seguidores de Joyce, quienes recuerdan que la cáscara sagrada, la corteza sagrada, funcionaba bien para Leopold Bloom en Dublín, el 16 de junio de 1904:

Los laxantes derivados de la antraquinona pueden producir contracciones colónicas migratorias gigantes y provocar secreción de agua y electrólitos. No se absorben bien en el intestino delgado, pero como necesitan activación en el colon, no se observa el efecto laxante hasta 6 a 12 h después de la ingestión. Los compuestos activos se absorben en grado variable en el colon y son excretados en la bilis, la saliva, la leche y la orina.

Las consecuencias adversas del empleo prolongado de estos fármacos han limitado su uso. Se ha observado una pigmentación melanótica de la mucosa del colon (melanosis colónica) en pacientes que utilizan laxantes derivados de la antraquinona por periodos prolongados (un mínimo de cuatro a nueve meses). En el examen histológico, esto es causado por la presencia de macrófagos llenos de pigmento dentro de la lámina propia. El trastorno es benigno y reversible cuando se suspende el laxante. Estos compuestos también se han relacionado con la aparición del “colon catártico”, que se puede presentar en los pacientes (por lo general mujeres) que tienen un largo historial (casi siempre de años) de abuso de laxantes. Independientemente de que se pueda demostrar una relación causal definitiva entre el empleo de estos compuestos y las alteraciones colónicas, resulta evidente que no se deben recomendar para uso prolongado o a largo plazo.

Aceite de ricino. Una pesadilla de la infancia desde los tiempos de los antiguos egipcios, el aceite de ricino se deriva del grano de la planta del ricino, Ricinus communis. El grano de ricino es la fuente de una proteína muy tóxica, la ricina, y también del aceite (principalmente del triglicérido de ácido ricinoleico). El triglicérido es hidrolizado en el intestino delgado por la acción de lipasas para formar glicerol y el compuesto activo, ácido ricinoleico, el cual tiene una acción principal en el intestino delgado estimulando la secreción de líquido y electrólitos y acelerando el tránsito intestinal. Cuando se administra con el estómago vacío, la mínima cantidad de 4 ml de aceite de ricino puede producir un efecto laxante que dura de 1 a 3 h; sin embargo, la dosis usual para un efecto catártico es 15 a 60 ml en los adultos. Debido al sabor desagradable y a sus potenciales efectos tóxicos sobre el epitelio intestinal y las neuronas entéricas, en la actualidad pocas veces se recomienda el aceite de ricino.

Fármacos procinéticos y otros compuestos para tratar el estreñimiento

Si bien varios de los compuestos ya descritos estimulan la motilidad, lo hacen de manera inespecífica o indirecta. En cambio, el término procinético por lo regular se reserva para los fármacos que intensifican el tránsito del tubo digestivo a través de la interacción con receptores específicos que participan en la regulación de la motilidad.

Compuestos más recientes, como el potente agonista de receptor 5-HT₄ prucaloprida, son útiles para tratar el estreñimiento crónico. Otro compuesto potencialmente útil es el misoprostol, un análogo de prostaglandina sintético que se utiliza principalmente para proteger contra las úlceras gástricas que se producen por el empleo de los NSAID (caps. 34 y 45). Las prostaglandinas pueden estimular las contracciones colónicas, sobre todo en el colon descendente y esto contribuye a la diarrea que limita la utilidad del misoprostol como un gastroprotector. Sin embargo, esta propiedad se puede utilizar con fines terapéuticos en pacientes que tienen un estreñimiento resistente al tratamiento. La colquicina (colchicina), un inhibidor de la formación de microtúbulos que se usa para tratar la gota (cap. 34) también ha mostrado eficacia en el estreñimiento (se desconoce su mecanismo de acción), pero su toxicidad ha limitado su uso generalizado. Un nuevo compuesto biológico, la neurotrofina-3 (NT-3), en tiempos recientes ha mostrado eficacia para mejorar la frecuencia y la consistencia de las heces y disminuir el pujo, también por un mecanismo de acción desconocido.

Un nuevo avance en el tratamiento del estreñimiento es la introducción de fármacos que intensifican la secreción del líquido a través de su acción local sobre los conductos iónicos en el epitelio colónico, para favorecer la secreción. La lubiprostona es un activador prostanoide de los conductos de Cl⁻. El fármaco al parecer se une a los receptores EP₄ relacionados con la activación de la adenililciclasa, lo cual lleva a una intensificación de la conductancia apical de Cl⁻; no se ha determinado con certeza la identidad de los conductos del Cl⁻ que intervienen, posiblemente CFTR y CIC-2. En tiempos recientes se comenzó a utilizar la lubiprostona para tratar el estreñimiento crónico en adultos y en el síndrome de intestino irritable con estreñimiento (IBS-C, bowel syndrome whith constipation). El fármaco favorece la secreción de un líquido rico en cloruro y mejora la consistencia de las heces y favorece un aumento de la frecuencia al activar de manera refleja la motilidad. Se ha observado que una dosis de 8 μg dos veces al día es eficaz en el IBS-C, aunque se administran dosis más altas (24 μg dos veces al día) en el estreñimiento crónico. El fármaco tiene una biodisponibilidad deficiente y sólo actúa en la luz del intestino. Algunos efectos secundarios de la lubiprostona son náuseas, cefalea, diarrea, reacciones alérgicas y disnea.

Otra clase de compuestos secretores está representada por la linaclotida, un péptido de 14 aminoácidos que es agonista de la guanilato ciclasa C y que estimula la secreción y la motilidad. Este compuesto ofrece perspectivas favorables en el tratamiento del IBS-C y el estreñimiento crónico y al parecer se acompaña de pocos efectos secundarios importantes (Gale, 2009). Investigaciones recientes en roedores indican que puede ser antinociceptivo y reducir el dolor visceral (Eutamene et al., 2009), un factor importante en el IBS-C.

Estreñimiento causado por opioides

Los opioides son la principal clase de analgésicos que se utilizan en el tratamiento y la paliación del cáncer y también para otros estados que cursan con dolor crónico. Los opioides producen estreñimiento grave, lo cual limita notablemente su aceptabilidad y reduce bastante la calidad de vida. Los laxantes y los métodos dietéticos a menudo son ineficaces para tratar el estreñimiento provocado por los opioides. Un método promisorio es la prevención del estreñimiento provocado por los opioides mediante antagonistas del receptor opioide μ que tienen una acción periférica y que específicamente se dirigen a la causa fundamental de este trastorno, sin limitar la analgesia que se produce al nivel central. La metilnaltrexona fue autorizada por la FDA en 2008 para el tratamiento del estreñimiento provocado por opioides. La aprobación se basó en estudios multicéntricos que mostraron una eficacia satisfactoria para iniciar las deposiciones después de la inyección del fármaco en pacientes con neoplasias malignas en etapa terminal en un centro de cuidados paliativos. Cuando se administró metilnaltrexona (0.15 a 0.3 mg/kg) en forma repetida cada tercer día durante dos semanas, se presentaron deposiciones en 50% de los pacientes, en comparación con 8 a 15% de los pacientes que recibían placebo (Holzer, 2009). Otro antagonista opioide μ, alvimopán (0.5 a 1 mg dos veces al día durante seis semanas) también se ha evaluado en este contexto y aumentó las deposiciones espontáneas y mejoró otros síntomas de estreñimiento provocado por los opioides sin afectar a la analgesia (Holzer, 2009). El estreñimiento provocado por opioides representa una aplicación extraoficial para el alvimopán.

Íleo posoperatorio

El íleo posoperatorio designa la intolerancia a la ingestión de alimentos y la obstrucción no mecánica del intestino que ocurre después de tratamiento quirúrgico abdominal y no abdominal. Por lo general dura uno a tres días después de la intervención quirúrgica con cierta variación en toda la longitud del intestino. La patogenia es compleja y es una combinación de activación de reflejos inhibidores neurales en los que participan los receptores opioides μ entéricos y la activación de mecanismos inflamatorios locales que reducen la contractilidad del músculo liso. El trastorno es exacerbado por los opioides, que constituyen el fundamento de la analgesia posoperatoria. Aún no se ha determinado el grado en que los opioides endógenos intervienen en el íleo posoperatorio. El íleo posoperatorio prolongado es difícil de tratar y por tanto se realizan esfuerzos considerables para evitar su presentación, lo que comprende el empleo de anestésicos epidurales, las intervenciones con invasión mínima y la administración reducida de narcóticos. Los compuestos procinéticos no suelen tener mucho efecto en este trastorno, pero últimamente surgieron dos nuevos compuestos terapéuticos que son útiles para disminuir el tiempo de restablecimiento gastrointestinal después de las intervenciones quirúrgicas.

El alvimopán es un antagonista de receptor de opioide μ de acción periférica restringida que está autorizado por la FDA para algunas indicaciones después de las intervenciones quirúrgicas (12 mg antes de la operación y luego una vez al día hasta por siete días o hasta el alta; sin superar 15 dosis en total). La metilnaltrexona es otro antagonista de receptor de opioide restringido de acción periférica que carece de acciones antianalgésicas. Supuestamente la metilnaltrexona intensificó el tránsito del tubo digestivo pero no redujo el tiempo hasta el alta de los pacientes en comparación con los métodos normales (Holzer, 2009). Está autorizado por la FDA para el tratamiento del estreñimiento provocado por opioides en pacientes que reciben tratamiento paliativo cuando es insuficiente el tratamiento con laxantes.

El dexpantenol es el alcohol del ácido pantoténico (vitamina B₅). El fármaco es un congénere del ácido pantoténico, un precursor de la coenzima A que hace las veces de un cofactor en la síntesis de ACh por la colina acetiltransferasa. Se ha propuesto que actúa intensificando la síntesis de ACh. La ACh es el principal transmisor excitador del intestino. Se utiliza dexpantenol como una inyección en el periodo posoperatorio inmediato tras intervenciones abdominales mayores con objeto de minimizar la presentación de íleo paralítico. Se aplica por inyección intramuscular (200 a 500 mg) de inmediato y luego 2 h después y cada seis horas posteriores a esto hasta que se ha resuelto la situación. Puede causar hipotensión leve y disnea al igual que irritación local.

Enemas y supositorios

Las enemas suelen utilizarse por sí solas o como auxiliares en los procedimientos de preparación intestinal, para vaciar el material sólido retenido en el colon distal o el recto. La distensión intestinal sin duda producirá un reflejo de evacuación en la mayoría de las personas y casi cualquier forma de enema, incluida la solución salina normal, puede tener este efecto. Las enemas especializadas contienen sustancias adicionales que son osmóticamente activas o que producen irritación. Sin embargo, no se ha evaluado de manera rigurosa su toxicidad y eficacia. Las enemas repetidas con agua corriente u otras soluciones hipotónicas pueden causar hiponatriemia; las enemas repetidas con soluciones que contienen fosfato de sodio pueden causar hipocalciemia. Asimismo, se sabe que las enemas que contienen fosfato alteran el aspecto de la mucosa rectal y contribuyen a la nefropatía por fosfatos aguda en los pacientes susceptibles.

La glicerina es un trihidroxialcohol que se absorbe por vía oral pero que hace las veces de un fármaco higroscópico y lubricante cuando se administra por vía rectal. La retención de agua resultante estimula el peristaltismo y por lo general produce una deposición en menos de una hora. La glicerina es para uso rectal únicamente y se administra en una sola dosis diaria como un supositorio rectal de 2 o 3 g o como 5 a 15 ml de una solución de enema al 80%. La glicerina rectal puede causar malestar local, sensación de ardor o hiperemia y hemorragia (mínima). Algunos supositorios de glicerina contienen estearato de sodio, lo cual puede causar irritación local.

Otro compuesto para el estreñimiento esporádico es la distensión rectal para iniciar el efecto laxante. Cuando se administran supositorios que contienen bicarbonato de sodio y bitartrato de potasio, el supositorio produce CO₂, el cual inicia una deposición en un lapso de 5 a 30 minutos.

Diarrea: principios generales y enfoque en el tratamiento. La diarrea (del griego y el latín: dia, a través de, y rheein, fluir o correr) no necesita ninguna definición para las personas que padecen “la evacuación demasiado rápida de heces demasiado líquidas”. Los científicos suelen definir la diarrea como un peso de líquido excesivo; 200 g al día representa el límite superior del peso de agua fecal normal para los adultos sanos en los países occidentales. Puesto que el peso de las heces en gran parte está determinado por el agua fecal, casi todos los casos de diarrea se deben a trastornos del transporte de agua y electrólitos en el intestino.

Una apreciación y reconocimiento de los procesos causales subyacentes en la diarrea facilita el tratamiento eficaz. Desde una perspectiva mecanicista, la diarrea puede ser causada por un incremento de la carga osmótica en el intestino (lo que da por resultado retención de agua en la luz); secreción excesiva de electrólitos y agua hacia la luz intestinal; exudación de proteína y líquido de la mucosa; y alteración de la motilidad intestinal que produce un tránsito rápido (y disminución de la absorción de líquido). En la mayoría de los casos, múltiples procesos son afectados de manera simultánea, lo que lleva a un incremento neto del volumen y el peso de las heces lo cual se acompaña de aumentos de la fracción del contenido de agua.

Muchos pacientes con diarrea de instauración súbita tienen una afectación benigna y autolimitada que no necesita tratamiento ni evaluación. En los casos graves, la deshidratación y los desequilibrios electrolíticos constituyen el principal riesgo, sobre todo en los lactantes, los niños y los ancianos débiles. Por tanto, la rehidratación oral es la medida fundamental en los pacientes con enfermedades agudas que producen diarrea importante. Esto tiene especial importancia en los países en vías de desarrollo donde el empleo de estos tratamientos salva muchos millares de vidas cada año. Este tratamiento aprovecha el hecho de que el cotransporte de agua y electrólitos ligado a los nutrimentos se mantiene intacto en el intestino delgado en la mayoría de los casos de diarrea aguda. La absorción de sodio y cloruro está vinculada a la absorción de glucosa por el enterocito; esto va seguido de desplazamiento de agua en la misma dirección. Una mezcla equilibrada de glucosa y electrólitos en volúmenes equivalentes a las pérdidas puede prevenir por tanto la deshidratación. Ésta se puede proporcionar mediante muchas fórmulas premezcladas disponibles en el comercio que contienen soluciones de electrólitos y glucosa o fisiológicas a base de arroz.

La farmacoterapia de la diarrea en los adultos se debe reservar para los pacientes con síntomas importantes o persistentes. Los antidiarreicos inespecíficos por lo general no resuelven la fisiopatología subyacente que interviene en la diarrea. La principal utilidad es proporcionar alivio sintomático en los casos leves de diarrea aguda. Muchos de estos compuestos actúan disminuyendo la motilidad intestinal y se deben evitar en la medida de lo posible en las enfermedades diarreicas agudas causadas por microorganismos invasivos. En tales casos, estos fármacos encubren el cuadro clínico, retrasan la eliminación de los microorganismos y aumentan el riesgo de invasión sistémica por los microorganismos infecciosos; también pueden desencadenar complicaciones locales, tales como megacolon tóxico.

Compuestos formadores de masa e hidroscópicos. Los coloides hidrofílicos y poco fermentables o polímeros como la carboximetilcelulosa y el policarbófilo cálcico absorben agua e incrementan el volumen de las heces (el policarbófilo cálcico absorbe 60 veces su peso en agua). Por lo general se utilizan para el estreñimiento pero a veces son útiles en la diarrea episódica aguda y en las diarreas crónicas leves en los pacientes que padecen síndrome de intestino irritable. No se ha esclarecido el mecanismo de este efecto, pero es posible que funcionen como geles y modifiquen la textura y la viscosidad de las heces y produzcan la percepción de una disminución de la fluidez de las heces. Algunos de estos compuestos también pueden fijar toxinas bacterianas y sales biliares. Las arcillas como la caolina (un silicato de aluminio hidratado) y otros silicatos como la atapulgita (disilicato de aluminio de magnesio) fijan agua con avidez (la atapulgita absorbe ocho veces su peso en agua) y también pueden fijar enterotoxinas. Sin embargo, la fijación no es selectiva y puede afectar a otros fármacos y nutrimentos; es por esto que es mejor evitar estos fármacos en las primeras dos a tres horas después de tomar otros medicamentos. Una mezcla de caolina y pectina (un polisacárido vegetal) es un medicamento de venta sin receta popular y proporciona alivio sintomático útil en la diarrea leve.

Fijadores de ácido biliar. La colestiramina, el colestipol y el colesevelam fijan eficazmente ácidos biliares y algunas toxinas bacterianas. La colestiramina es útil para tratar la diarrea provocada por sales biliares, como en los pacientes en los que se resecó la porción distal del íleon. En ellos hay una interrupción parcial de la circulación enterohepática normal de las sales biliares y esto da por resultado concentraciones excesivas que llegan al colon y estimulan la secreción de agua y electrólitos. Los pacientes con resección ileal considerable (por lo general >100 cm) tarde o temprano presentan un agotamiento neto de sales biliares, que puede producir esteatorrea a causa de la formación inadecuada de micelas que son necesarias para la absorción de los lípidos. En tales pacientes, el empleo de colestiramina agrava la diarrea. El fármaco también ha tenido un papel histórico en el tratamiento de la diarrea leve relacionada con antibióticos y la colitis leve debida a Clostridium difficile. Sin embargo, su empleo en las diarreas infecciosas por lo general no es recomendable pues puede disminuir la eliminación del microorganismo patógeno del intestino.

En pacientes en quienes se sospecha una diarrea provocada por sales biliares, se puede dar una prueba de tratamiento con colestiramina en una dosis de 4 g de la resina detectada (cuatro veces al día). Si resulta eficaz, se puede ajustar la dosis reduciéndola para lograr la frecuencia de deposiciones conveniente.

La resina de colestiramina también es útil para aliviar el prurito que acompaña a la obstrucción parcial de las vías biliares y en trastornos como la cirrosis biliar primaria. En estos trastornos, se considera que los ácidos biliares excesivos se depositan en la piel y producen irritación. La colestiramina aumenta la secreción fecal de ácidos biliares y reduce las concentraciones circulantes y finalmente sistémicas con alivio del prurito en un lapso de ~1 a 3 semanas.

Bismuto. Se han utilizado los compuestos de bismuto para tratar diversas enfermedades y síntomas del aparato digestivo por siglos, aunque aún no se ha dilucidado del todo su mecanismo de acción. Las formulaciones de subsalicilato de bismuto son un preparado que se vende sin receta y que se calcula que utiliza 60% de los hogares estadounidenses. Es un complejo de cristal que consta de bismuto trivalente y salicilato suspendidos en una mezcla de arcilla de silicato de aluminio de magnesio. En el pH bajo del estómago, el subsalicilato de bismuto reacciona con el ácido clorhídrico para formar oxicloruro de bismuto y ácido salicílico. Aunque 99% del bismuto es eliminado sin alteraciones y no se absorbe en las heces, el salicilato se absorbe en el estómago y el intestino delgado. Por consiguiente, el producto tiene la misma advertencia en relación con el síndrome de Reye que otros salicilatos y los pacientes que toman otras formas de salicilatos deben tomar en cuenta el traslape del efecto adverso.

Se piensa que el bismuto tiene efectos antisecretores, antiinflamatorios y antimicrobianos. Asimismo, alivia la náusea y los cólicos abdominales. La arcilla presente en las formulaciones genéricas también puede tener otros beneficios adicionales en la diarrea, pero esto no está claro. Se ha utilizado ampliamente el subsalicilato de bismuto para evitar y tratar la diarrea del viajero, pero también es eficaz en otras formas de diarrea episódica y en la gastroenteritis aguda. En la actualidad, el uso antibacteriano más frecuente de este compuesto es en el tratamiento de Helicobacter pylori (cap. 45). Una dosis recomendada del subsalicilato de bismuto (30 ml del líquido de potencia regular o dos comprimidos) contiene cantidades aproximadamente iguales de bismuto y salicilato (262 mg cada uno). Para el control de la indigestión, las náuseas o la diarrea, se repite la dosis cada 30 a 60 minutos, según sea necesario, hasta por ocho veces al día. Los productos de bismuto tienen un prolongado historial de tolerabilidad en las dosis recomendadas, aunque en los lactantes y los pacientes debilitados es posible que se presente retención de heces. Las evacuaciones oscuras (a veces confundidas con melena) y la tinción negruzca de la lengua en relación con los compuestos de bismuto se deben al sulfuro de bismuto que se forma en una reacción entre el fármaco y los sulfuros bacterianos en el tubo digestivo.

Probióticos. El tubo digestivo contiene una vasta microflora comensal que es necesaria para conservar la salud. Las alteraciones en el equilibrio o la composición de la microflora intervienen en la diarrea relacionada con antibióticos y posiblemente con otros estados patológicos. La administración de bacterias no patógenas para recolonizar el intestino es un campo de investigación intensa (Sartor, 2005). Los preparados probióticos que contienen diversas cepas bacterianas han mostrado cierto grado de beneficio en trastornos diarreicos agudos, diarrea relacionada con antibióticos y diarrea infecciosa, pero la mayor parte de los estudios clínicos ha sido pequeña y por tanto las conclusiones son limitadas. Puesto que estos fármacos por lo general son tolerables, su uso continúa pese a evidencia principalmente anecdótica de la eficacia.

Fármacos antimotilidad y antisecretores

Opioides. Los opioides se siguen utilizando ampliamente en el tratamiento de la diarrea. Ejercen su acción por diversos mecanismos diferentes, mediados principalmente por los receptores μ o δ opioides sobre los nervios entéricos, las células epiteliales y el músculo (cap. 18). Esos mecanismos comprenden los efectos sobre la motilidad intestinal (receptores μ), la secreción intestinal (receptores δ) o absorción (receptores μ y δ). Los antidiarreicos de uso frecuente como el difenoxilato, la difenoxina y la loperamida tienen una acción principal a través de los receptores de opioides μ periféricos y son preferibles a los opioides que penetran el SNC.

Loperamida. La loperamida, un derivado de la butiramida de piperidina con actividad sobre el receptor μ, es un antidiarreico activo por vía oral. El fármaco tiene una potencia 40 a 50 veces mayor que la morfina como antidiarreico y no penetra bien en el SNC. Aumenta los tiempos de tránsito del intestino delgado y de la boca al ciego. La loperamida también aumenta el tono del esfínter anal, un efecto que puede tener utilidad terapéutica en algunos pacientes que padecen incontinencia anal. Además, la loperamida tiene actividad antisecretora contra la toxina del cólera y algunas formas de toxina de Escherichia coli, supuestamente al actuar sobre los receptores ligados a G_i y contrarrestar el incremento del AMP cíclico celular generado en respuesta a las toxinas.

Debido a su eficacia y tolerabilidad, la loperamida se comercializa para la distribución por venta sin receta y está disponible en cápsulas, solución y comprimidos masticables. Tiene una acción rápida después de una dosis oral, con concentraciones plasmáticas máximas que se alcanzan al cabo de 3 a 5 h. Tiene una semivida de ~11 h y experimenta un metabolismo hepático considerable. La dosis habitual del adulto es 4 mg al principio seguidos de 2 mg después de cada defecación semisólida subsiguiente, hasta 16 mg por día. Si no ocurre una mejoría clínica de la diarrea aguda al cabo de 48 h, se debe suspender la loperamida. Las dosis diarias máximas recomendadas en los niños son 3 mg para los de dos a cinco años de edad, 4 mg para los de seis a ocho años de edad y 6 mg para los de ocho a 12 años de edad. No se recomienda la loperamida para utilizarse en los niños <2 años de edad.

Se ha demostrado que la loperamida es eficaz contra la diarrea del viajero, utilizada sola o en combinación con antimicrobianos (trimetoprim, trimetoprim-sulfametoxazol o una fluoroquinolona). Asimismo, se ha utilizado la loperamida como tratamiento complementario en casi todas las formas de diarrea crónica y con escasos efectos adversos. La loperamida carece del potencial de abuso importante y es más eficaz para el tratamiento de la diarrea que el difenoxilato. Sin embargo, la sobredosis puede dar por resultado depresión del sistema nervioso central (sobre todo en los niños) e íleo paralítico. En los pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria activa que afecta al colon (cap. 47), se debe utilizar la loperamida con gran precaución, si es que se usa, para evitar que se presente un megacolon tóxico.

La loperamida N-óxido, un compuesto en etapa de investigación, es un profármaco específico del sitio; está concebido químicamente para controlar la liberación de loperamida en la luz intestinal y de esta manera reduce su absorción sistémica.

Difenoxilato y difenoxina. El difenoxilato y su metabolito activo difenoxina (ácido difenoxílico) son derivados de la piperidina que tienen una relación estructural con la meperidina. Como antidiarreicos, el difenoxilato y la difenoxina son un poco más potentes que la morfina.

Los dos compuestos se absorben ampliamente después de la administración oral y se alcanzan concentraciones máximas al cabo de 1 a 2 h; el difenoxilato se desesterifica con rapidez a difenoxina, la cual se elimina con una semivida de ~12 h. Los dos fármacos pueden producir efectos sobre el SNC cuando se utilizan en dosis más altas (40 a 60 mg por día) y por tanto tienen el potencial de abuso o de adicción. Están disponibles en preparados que contienen pequeñas dosis de atropina (consideradas subterapéuticas) para desalentar el abuso y la sobredosis deliberada: 25 μg de sulfato de atropina por comprimido con 2.5 mg de clorhidrato de difenoxilato o 1 mg de clorhidrato de difenoxina. La dosis usual es de dos comprimidos al principio, luego un comprimido cada 3 a 4 h, sin sobrepasar ocho comprimidos al día. Con el uso excesivo o la sobredosis, puede presentarse estreñimiento y (en trastornos inflamatorios del colon) megacolon tóxico. En dosis altas, estos fármacos producen efectos en el SNC así como efectos anticolinérgicos por la atropina (boca seca, visión borrosa, etc.) (cap. 9).

Otros opioides que se utilizan para tratar la diarrea son la codeína (en dosis de 30 mg administrados tres o cuatro veces al día) y compuestos que contienen opio. El paregórico (tintura de opio alcanforada) contiene el equivalente de 2 mg de morfina por 5 ml (0.4 mg/ml); la tintura desodorizada de opio, que es 25 veces más potente, contiene el equivalente de 50 mg de morfina por 5 ml (10 mg/ml). Las dos tinturas a veces se confunden al prescribir y dispensar, lo que da por resultado sobredosis peligrosas. La dosis antidiarreica de la tintura de opio en los adultos es 0.6 ml (equivalente a 6 mg de morfina) cuatro veces al día. La dosis de adulto del paregórico es 5 a 10 ml (equivalente a 2 a 4 mg de morfina) una a cuatro veces al día. Se utiliza paregórico en los niños en una dosis de 0.25 a 0.5 ml/kg (equivalente a 0.1 a 0.2 mg de morfina/kg) una a cuatro veces al día.

Las encefalinas son opioides endógenos que son neurotransmisores entéricos importantes. Las encefalinas inhiben la secreción intestinal sin afectar la motilidad. El racecadotril (acetorfán), un dipéptido inhibidor de la encefalinasa, refuerza los efectos de las encefalinas endógenas sobre el receptor opioide δ y produce un efecto antidiarreico.

Agonistas del receptor adrenérgico α₂. Los agonistas del receptor adrenérgico α₂ como la clonidina pueden interactuar con receptores específicos en las neuronas entéricas y en los enterocitos, estimulando de esta manera la absorción e inhibiendo la secreción de líquidos y electrólitos e incrementando el tiempo de tránsito intestinal. Estos fármacos tienen una utilidad especial en diabéticos con diarrea crónica en quienes la neuropatía autónoma puede desencadenar la pérdida de la inervación noradrenérgica. La clonidina oral (comenzando con 0.1 mg dos veces al día) se ha utilizado en estos enfermos; el empleo de un preparado tópico (p. ej., parches) puede producir concentraciones plasmáticas más estables del fármaco. La clonidina también es útil en pacientes con diarrea causada por supresión de opioides. Los efectos secundarios como la hipotensión, la depresión y la fatiga percibida pueden limitar la dosis en pacientes susceptibles.

Octreótido y somatostatina. El octreótido (cap. 43) es un análogo octapeptídico de la somatostatina (SST) que es eficaz para inhibir la diarrea secretora grave desencadenada por tumores secretores de hormona del páncreas y del aparato digestivo. Su mecanismo de acción al parecer consiste en la inhibición de la secreción hormonal, incluida la 5-HT y otros péptidos digestivos diversos (p. ej., gastrina, polipéptido intestinal vasoactivo [VIP], insulina, secretina, etc.). Se ha utilizado octreótido de manera extraoficial, con eficacia variable, en otras formas de diarrea secretoria como la diarrea provocada por quimioterapia, la diarrea relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y la diarrea relacionada con la diabetes. Sin embargo, su máxima utilidad es en el “síndrome de vaciamiento rápido” que se observa en algunos pacientes que se han sometido a operaciones gástricas y piloroplastia. En este trastorno, el octreótido inhibe la liberación de hormonas (desencadenada por el paso rápido del alimento hacia el intestino delgado) que interviene en los efectos locales y sistémicos molestos.

El octreótido tiene una semivida de 1 a 2 h y se administra por vía subcutánea o intravenosa mediante una dosis de carga. El tratamiento inicial estándar con octreótido es 50 a 100 μg, que se administran por vía subcutánea dos a tres veces al día, con ajuste a una dosis máxima de 500 μg tres veces al día según las respuestas químicas y bioquímicas. Un preparado de acción prolongada del acetato de octreótido envuelto en microesferas biodegradables se comercializa para utilizar en el tratamiento de las diarreas relacionadas con tumores carcinoides y tumores secretores de VIP, lo mismo que en el tratamiento de la acromegalia (cap. 44). Este preparado se inyecta por vía intramuscular una vez al mes en una dosis de 20 o 30 mg. Los efectos secundarios del octreótido dependen de la duración del tratamiento. El tratamiento a corto plazo desencadena náuseas transitorias, meteorismo o dolor en los lugares de inyección. El tratamiento a largo plazo puede desencadenar la formación de cálculos biliares e hipoglucemia o hiperglucemia. Otro análogo de la SST de acción prolongada, el lanreótido se comercializa en Europa pero no en Estados Unidos. Otro más, el vapreótido, está en fase de desarrollo. La somatostatina también se comercializa en Europa.

Hemorragia por varices. Se han utilizado compuestos vasoactivos para controlar la hemorragia por varices. Tradicionalmente se ha utilizado la vasopresina (cap. 26) pero sus efectos secundarios importantes como la isquemia de miocardio, la enfermedad vascular periférica y la liberación del activador del plasminógeno y factor VIII han dado por resultado su declinación. La SST y el octreótido son eficaces para reducir el flujo sanguíneo hepático, la presión en cuña de las venas hepáticas y el flujo sanguíneo de las venas ácigos. Estos fármacos producen constricción de las arteriolas esplácnicas mediante una acción directa sobre el músculo liso vascular y al inhibir la liberación de péptidos que contribuyen al síndrome circulatorio hiperdinámico de hipertensión portal. El octreótido también actúa a través del sistema nervioso autónomo. Estos compuestos pueden controlar la hemorragia aguda y disminuir la mortalidad relacionada con la hemorragia y tienen una eficacia equivalente al tratamiento endoscópico o al taponamiento con globo. La principal ventaja de la somatostatina y el octreótido respecto a la vasopresina es su tolerabilidad. Debido a su semivida breve (1 a 2 min), se puede administrar SST sólo mediante infusión intravenosa (una dosis de carga de 250 μg seguida de 250 μg cada hora durante cinco días). Las dosis más altas (hasta 500 μg/hora) son más eficaces y se pueden utilizar en pacientes que siguen sangrando con la dosis más baja (Moitinho et al., 2001). En pacientes con hemorragia por varices, el tratamiento con octreótido suele iniciarse mientras el paciente espera la endoscopia.

Dismotilidad intestinal. El octreótido tiene efectos complejos y al parecer antagónicos sobre la motilidad del tubo digestivo, lo que comprende inhibición de la actividad motora antral y del tono colónico. Sin embargo, el octreótido también puede desencadenar rápidamente una actividad de fase III del complejo motor migratorio en el intestino delgado y producir contracciones más prolongadas y más rápidas que las que ocurren en forma espontánea. Está demostrado que su uso da por resultado una mejoría en algunos pacientes con esclerodermia y disfunción del intestino delgado.

Pancreatitis. Tanto la SST como el octreótido inhiben la secreción pancreática y se han utilizado para la profilaxis y el tratamiento de la pancreatitis aguda. La justificación para su empleo es “poner en reposo el páncreas” a fin de no agravar la inflamación mediante la producción continua de enzimas proteolíticas, reducir las presiones intraductales y mitigar el dolor. El octreótido probablemente es menos eficaz que la somatostatina en este sentido pues produce un incremento de la presión del esfínter de Oddi y tal vez también tiene un efecto nocivo sobre el flujo sanguíneo del páncreas. Aunque algunos estudios han señalado que estos compuestos mejoran la mortalidad en pacientes con pancreatitis aguda, se carece de datos definitivos.

Otros fármacos

Los bloqueantes de los conductos del calcio como el verapamilo y la nifedipina (caps. 25 y 27) reducen la motilidad y pueden fomentar la absorción intestinal de electrólitos y agua. De hecho, el estreñimiento es un efecto secundario importante de estos fármacos. Sin embargo, debido a sus efectos multiorgánicos y a la disponibilidad de otros fármacos, raras veces si acaso se utilizan para el tratamiento de las enfermedades diarreicas.

La berberina es un alcaloide vegetal que se ha utilizado por milenios en medicina tradicional india y china. Es producido por varios géneros de las familias Ranuculaceae y Berberidaceae (p. ej., Berberis, Mahonia y Coptis) y tiene acciones farmacológicas complejas que consisten en acciones antimicrobianas, estimulación del flujo biliar, inhibición de las taquiarritmias ventriculares y posible actividad antineoplásica. Se utiliza más a menudo en la diarrea bacteriana y el cólera pero al parecer también es eficaz contra los parásitos intestinales. Los efectos antidiarreicos en parte guardan relación con su actividad antimicrobiana y también con su capacidad para inhibir la contracción de músculo liso y retrasar el tránsito intestinal al antagonizar los efectos de la ACh (por mecanismos competitivos y no competitivos) y el bloqueo de la entrada de Ca²⁺ en las células. Además, inhibe la secreción intestinal.

Los bloqueantes de los conductos de cloruro son compuestos antisecretores eficaces in vitro pero resultan demasiado tóxicos para utilizarse en el ser humano y no se ha demostrado que sean antidiarreicos eficaces in vivo. Los inhibidores de la calmodulina, que incluyen clorpromazina, también son antisecretores. El maleato de zaldarida, un fármaco en fase de investigación de esta clase, es eficaz en la diarrea del viajero que reduce la secreción sin afectar la motilidad intestinal.

El síndrome de intestino irritable (IBS, irritable bowel syndrome) es un trastorno que afecta hasta 15% de la población estadounidense y tal vez es una de las enfermedades no mortales más difíciles que ven los gastroenterólogos (Mertz, 2003). Los pacientes pueden quejarse de diversos síntomas, de los cuales el más característico es el dolor abdominal recidivante con alteraciones de las defecaciones. No se ha esclarecido la fisiopatología de este trastorno; al parecer se debe a una combinación variable de alteraciones de la función motora y sensorial visceral, que a menudo se acompaña de trastornos afectivos importantes. Las alteraciones de la función intestinal, que pueden ser estreñimiento o diarrea o ambos en diferentes momentos, han llevado a la interpretación clásica de que el IBS es un “trastorno de la motilidad”, pero las alteraciones motoras no explican todo el cuadro clínico. En tiempos recientes, se ha puesto más énfasis en la patogenia del dolor en estos pacientes y en la actualidad hay considerables pruebas que indican una intensificación específica de la sensibilidad visceral (por contraposición a la somática) a estímulos nocivos, así como fisiológicos, en este síndrome. La etiopatogenia de esta hipersensibilidad visceral probablemente es multifactorial; una hipótesis muy aceptada es que la lesión visceral transitoria en individuos con predisposición genética da por resultado la sensibilización prolongada del circuito del dolor neural pese a la resolución completa del fenómeno inicial. Este concepto se extiende cada vez más a otros trastornos llamados funcionales del intestino que se caracterizan por dolor inexplicable, que incluye dolor torácico no cardiaco y dispepsia no ulcerosa. Estos trastornos, que por muchos años se han considerado secundarios a alteraciones motoras, pueden de hecho representar parte de una gama de un nuevo síndrome de “hiperalgesia visceral”.

Muchos pacientes se pueden tratar satisfactoriamente con una relación médico-paciente sólida, asesoramiento simple y medidas auxiliares como restricciones alimentarias y suplementos de fibra; se deben tratar en forma apropiada las anomalías psicológicas evidentes. Pese a estas medidas, una proporción importante de los pacientes persiste con síntomas graves y casi siempre se intenta el tratamiento farmacológico. Sin embargo, se dispone de muy pocas opciones farmacológicas eficaces en esos pacientes, una situación que en parte refleja nuestros conocimientos limitados de la patogenia de este síndrome.

El enfoque farmacológico en el IBS refleja su naturaleza multifacética. El tratamiento de los síntomas intestinales (diarrea o estreñimiento) es predominantemente sintomático e inespecífico. Los pacientes con síntomas leves a menudo comienzan con suplementos de fibra; este enfoque puede funcionar en el estreñimiento y la diarrea (al fijar agua). Los pacientes con episodios de dolor episódicos y discretos a menudo se tratan con fármacos que reducen la contractilidad del músculo liso en el intestino. Estos “antiespasmódicos” comprenden compuestos anticolinérgicos, antagonistas de los conductos de Ca²⁺ y antagonistas del receptor de opioide periférico. El empleo de la mayor parte de estos fármacos ha sido tradicional por años pero pocas veces se han sometido a una evaluación crítica; sin embargo, estos fármacos pueden tener una eficacia moderada en un subgrupo de pacientes y son complementos útiles.

En los últimos años, cada vez se ha puesto más énfasis en el tratamiento farmacológico de la sensibilidad visceral. Aunque se desconoce la base biológica de la hiperalgesia visceral en los pacientes con IBS, se ha señalado un posible papel de la serotonina basándose en su participación conocida en la sensibilización de las neuronas nociceptoras en trastornos inflamatorios. Esto ha dado por resultado la producción de moduladores de receptor específicos, como el antagonista de 5-HT₃ alosetrón (fig. 46-2). La buspirona y el sumatriptán son agonistas del receptor 5-HT₁ (cap. 3) que pueden reducir la sensibilidad gástrica y colónica hasta la distensión y se están evaluando en estudios clínicos.

La clase más eficaz de fármacos en este aspecto han sido los antidepresivos tricíclicos (cap. 15), los cuales tienen propiedades neuromoduladoras y analgésicas independientes de su efecto antidepresivo. Los antidepresivos tricíclicos tienen un historial demostrado en el tratamiento del dolor visceral “funcional” crónico. Las dosis analgésicas eficaces de estos fármacos (p. ej., 25 a 75 mg por día de nortriptilina) son significativamente más bajas que las necesarias para tratar la depresión. Aunque los cambios en el estado de ánimo por lo general no se presentan con estas dosis, puede haber cierta disminución de la ansiedad y restablecimiento de los patrones de sueño, lo cual puede considerarse como efectos convenientes en este grupo de pacientes. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina tienen menos efectos secundarios y se han recomendado sobre todo en los pacientes con estreñimiento funcional porque pueden incrementar las deposiciones e incluso causar diarrea. Sin embargo, probablemente no tienen la misma eficacia que los antidepresivos tricíclicos en el tratamiento del dolor visceral.

Los agonistas adrenérgicos α₂, como la clonidina (cap. 12), también pueden incrementar la distensibilidad visceral y reducir el dolor provocado por la distensión. El análogo de la SST octreótido tiene efectos inhibidores selectivos sobre los nervios aferentes periféricos que se proyectan desde el intestino hasta la médula espinal en el ser humano y se ha demostrado que reducen la percepción de la distensión rectal en pacientes con IBS. La fedotozina, un opioide en fase de investigación que parece ser un antagonista de receptor κ selectivo, con actividad periférica, produce una mejora escasa en los síntomas de los pacientes con IBS y dispepsia funcional. La falta de efecto sobre el SNC representa una ventaja en estos pacientes en quienes se espera el empleo crónico de medicamentos. Otros fármacos de utilidad no demostrada son la leuprolida, un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (cap. 42).

Alosetrón y otros antagonistas de 5-HT₃

El receptor 5-HT₃ participa en varios procesos importantes en el intestino, entre ellos la sensibilización de las neuronas sensoriales raquídeas, la señalización vagal de las náuseas y los reflejos peristálticos. Algunos de estos efectos en modelos experimentales pueden ser antagónicos, con liberación de neurotransmisores excitadores e inhibidores. Sin embargo, los efectos clínicos del antagonismo del receptor 5-HT₃ consisten en una reducción general de la contractilidad del tubo digestivo con disminución del tránsito colónico, así como un incremento de la absorción de líquidos. En general, por consiguiente, estos antagonistas producen los efectos opuestos que se observan con los agonistas de 5-HT₄. Aunque también pueden atenuar la sensación visceral, no se ha establecido por completo un efecto directo sobre los impulsos aferentes raquídeos. El alosetrón fue el primer compuesto de esta clase autorizado específicamente para el tratamiento del IBS con predominio de la diarrea en las mujeres. El alosetrón es un antagonista mucho más potente del receptor 5-HT₃ que el ondansetrón y produce mejoras importantes (aunque moderadas) en el dolor abdominal así como en la frecuencia, consistencia y sensación de urgencia para defecar en estos pacientes. Poco después de su aprobación inicial, el alosetrón fue retirado del comercio estadounidense debido a que producía una frecuencia excesivamente alta de colitis isquémica (hasta 3 por 1 000 pacientes), lo que daba por resultado intervenciones quirúrgicas e incluso el deceso en un pequeño número de casos. No se ha dilucidado del todo el mecanismo de este efecto pero es posible que se deba a la propiedad del fármaco de suprimir la relajación intestinal, y con ello produce un espasmo intenso en segmentos del colon de personas susceptibles. No se ha aclarado si éste es un efecto inespecífico o conlleva mecanismos serotoninérgicos. No obstante la FDA ha vuelto a autorizar este fármaco para el IBS con predominio de la diarrea bajo un sistema de distribución limitada. Sin embargo, son importantes los problemas en torno a las consecuencias de prescribir este fármaco y el laboratorio que lo fabrica exige un programa de prescripción que incluya la certificación del médico y una educación minuciosa de los pacientes y un protocolo de consentimiento antes de surtirlo.

El alosetrón se absorbe con rapidez en el tubo digestivo, la duración de su acción (~10 h) es más prolongada que lo esperado por su semivida de 1.5 h. Es metabolizado por los CYP hepáticos. Se debe iniciar el fármaco en una dosis de 1 mg al día durante las primeras cuatro semanas y avanzarse a un máximo de 1 mg dos veces al día si no se alcanza una respuesta adecuada.

En la actualidad están autorizados en Estados Unidos otros antagonistas de receptor 5-HT₃ actualmente comercializados para tratar las náuseas y los vómitos (véase más adelante en este capítulo y el cap. 13).

Los anticolinérgicos (“espasmolíticos” o “antiespasmódicos”) suelen utilizarse en pacientes con IBS. Los fármacos más frecuentes de esta clase disponibles en Estados Unidos son los antagonistas inespecíficos del receptor muscarínico (cap. 9) y comprenden las aminas terciarias diciclomina e hiosciamina y los compuestos de amonio cuaternario glucopirrolato y metaescopolamina. La ventaja de los últimos dos compuestos es que tienen una propensión limitada a cruzar la barrera hematoencefálica y por tanto un menor riesgo de efectos secundarios neurológicos como mareos, somnolencia o nerviosismo. Estos fármacos suelen administrarse según sea necesario (con el inicio del dolor) o antes de las comidas, para evitar el dolor y la sensación de urgencia para defecar que cabe esperar en algunos pacientes con IBS (con un supuesto reflejo gastrocólico excesivo).

La diciclomina se administra en dosis de 20 mg por vía oral cada 6 h al principio y se incrementa a 40 mg cada 6 h a menos que sea limitada por sus efectos secundarios. Las dosis <160 mg/día no suelen ser eficaces y se deben suspender después de un periodo de prueba de dos semanas. Se dispone de hiosciamina en cápsulas orales de liberación inmediata, comprimidos, elíxir, gotas y atomizador que no es de aerosol (todos se administran en dosis de 0.125 a 0.25 mg cada 4 h según sea necesario) y formas de liberación prolongada para uso oral (0.25 a 0.375 mg cada 12 h según sea necesario). Se dispone de una forma inyectable para administración subcutánea, intravenosa o intramuscular. Sea cual sea la formulación, la dosis de la hiosciamina en el adulto no suele superar 1.5 mg en 24 h. Se dispone de glucopirrolato en comprimidos de liberación inmediata; la dosis es 1 a 2 mg dos a tres veces al día sin sobrepasar 8 mg/día. La metaescopolamina está disponible en comprimidos de 2.5 mg y 5 mg; la dosis es de 2.5 mg media hora antes de las comidas y 2.5 a 5 mg a la hora de acostarse.

Otros fármacos. El cimetropio, un compuesto antimuscarínico que al parecer es eficaz en los pacientes con IBS, no se comercializa en Estados Unidos. El bromuro de otilonio es una sal de amonio cuaternario con efectos antimuscarínicos que también al parecer bloquea los conductos del Ca²⁺ y los receptores NK₂ de neurocinina; no se comercializa en Estados Unidos, pero se ha utilizado ampliamente en los pacientes con IBS en otras partes del mundo. El clorhidrato de mebeverina es un derivado de la hidroxibenzamida que al parecer tiene un efecto directo sobre la célula de músculo liso, bloqueando los conductos de K⁺, Na⁺ y Ca²⁺. Se utiliza ampliamente fuera de Estados Unidos como un antiespasmódico en pacientes con IBS.

Náuseas y vómitos

El acto del vómito y la sensación de náuseas que lo acompaña por lo general se consideran como reflejos protectores que sirven para que el estómago y el intestino se deshagan de sustancias tóxicas y para evitar su ingestión adicional. El vómito es un proceso complejo que consta de una fase de preexpulsión (relajación gástrica y retroperistalsis), arqueo (acción rítmica de los músculos respiratorios que precede al vómito y que consiste en la contracción de los músculos abdominales e intercostales y del diafragma mientras la glotis está cerrada) y expulsión (contracción intensa de los músculos abdominales y relajación del esfínter esofágico superior). Esto se acompaña de múltiples fenómenos autónomos que comprenden salivación, escalofrío y cambios vasomotores. Durante episodios prolongados, los cambios notables de la conducta comprenden letargo, depresión y puede ocurrir aislamiento. El proceso al parecer es coordinado por un centro del vómito en el SNC que se encuentra en la formación reticular lateral del mesencéfalo adyacente a la zona de activación de los quimiorreceptores (CTZ, chemoreceptor trigger zone) en el área postrema (AP) en la base del cuarto ventrículo y el núcleo del tracto solitario (STN, solitary tract nucleus). La falta de una barrera hematoencefálica permite a la CTZ vigilar constantemente la sangre y el líquido cefalorraquídeo para detectar sustancias tóxicas y transmitir la información al centro del vómito a fin de desencadenar náuseas y vómitos. El centro del vómito también recibe información del intestino, principalmente por el nervio vago (a través del STN) pero también por las aferentes esplácnicas a través de la médula espinal. Otros dos impulsos importantes dirigidos al centro del vómito provienen de la corteza cerebral (sobre todo en previsión de las náuseas o los vómitos) y el aparato vestibular (en la cinetosis). A su vez, el centro emite impulsos eferentes a los núcleos que intervienen en la actividad respiratoria, salival y vasomotora, así como al músculo estriado y liso que intervienen en el acto del vómito. La CTZ tiene altas concentraciones de receptores para serotonina (5-HT₃), dopamina (D₂) y opioides; el STN es rico en receptores para encefalina, histamina y ACh y también contiene receptores 5-HT₃. Diversos de estos neurotransmisores intervienen en las náuseas y los vómitos (fig. 46-4) y una comprensión de sus características ha permitido un enfoque racional para el tratamiento farmacológico de las náuseas y los vómitos (Hornby, 2001 y Scuderi, 2003).

Lo antieméticos por lo general se clasifican según el receptor predominante en el cual supuestamente ejercen acción (cuadro 46-5). Sin embargo, existe una considerable superposición de estos mecanismos, sobre todo para los fármacos más antiguos (cuadro 46-6). En el tratamiento y la prevención de las náuseas y el vómito relacionado con la quimioterapia antineoplásica, se pueden utilizar en combinación varios fármacos antieméticos de diferentes clases farmacológicas (cuadro 46-7). A continuación se presentan clases individuales de estos fármacos.

Antagonistas de receptor 5-HT₃

Aspectos químicos, efectos farmacológicos y mecanismo de acción. El ondansetrón es el fármaco prototipo de esta clase. Desde que se comenzó a utilizar a principios de la década de 1990, los antagonistas del receptor 5-HT₃ se han convertido en los fármacos más ampliamente utilizados para tratar el vómito por la quimioterapia. Otros compuestos de esta clase son granisetrón, dolasetrón, palonosetrón y tropisetrón (comercializado en algunos países pero no en Estados Unidos). Las diferencias entre estos compuestos tienen que ver principalmente con sus estructuras químicas, sus afinidades por el receptor 5-HT₃ y sus características farmacocinéticas (cuadro 46-8). Ya se describió por separado antes el alosetrón.

Hay evidencia científica de que los efectos en lugares periféricos y centrales contribuyen a la eficacia de estos fármacos. Los receptores 5-HT están presentes en varios lugares decisivos que intervienen en el vómito, lo que comprende las fibras aferentes vagales, el STN (que recibe las señales de las aferentes vagales) y la propia área postrema (fig. 46-4). La serotonina es liberada por las células enterocromafines del intestino delgado en respuesta a antineoplásicos y puede estimular las fibras aferentes vagales (a través de los receptores 5-HT₃) para iniciar el reflejo del vómito. En condiciones experimentales, se ha demostrado que la vagotomía evita el vómito provocado por el cisplatino. Sin embargo, las máximas concentraciones de los receptores 5-HT₃ en el SNC se encuentran en el STN y la CTZ y los antagonistas de los receptores 5-HT₃ también suprimen las náuseas y los vómitos al actuar en estos sitios.

Farmacocinética. Los efectos antieméticos de estos fármacos persisten mucho después que desaparecen de la circulación, lo que indica su interacción continua a nivel del receptor. De hecho, todos estos fármacos se pueden administrar con eficacia sólo una vez al día.

Estos compuestos se absorben bien en el tubo digestivo. El ondansetrón es metabolizado ampliamente en el hígado por las isoenzimas CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4, después de lo cual ocurre la conjugación con glucurónido o sulfato. Los pacientes con disfunción hepática tienen una reducción de la depuración plasmática y es recomendable algún ajuste en la dosis. Aunque la eliminación del ondansetrón también está reducida en los pacientes ancianos, no se recomienda ningún ajuste en la dosis por la edad. El granisetrón también es metabolizado predominantemente por el hígado, un proceso que al parecer implica la participación de la familia de las isoenzimas CYP3A, ya que es inhibido por el ketoconazol. El dolasetrón es convertido rápidamente por la carbonil reductasa plasmática en su metabolito activo, hidrodolasetrón. Una porción de este compuesto experimenta luego transformación subsiguiente por el CYP2D6 y el CYP3A4 en el hígado mientras que casi un tercio del mismo es excretado sin modificación en la orina. El palonosetrón es metabolizado principalmente por el CYP2D6 y excretado en la orina en la forma metabolizada y sin cambio en proporciones casi iguales.

Uso terapéutico. Estos fármacos son muy eficaces para tratar las náuseas provocadas por la quimioterapia y en el tratamiento de las náuseas consecutivas a radiación de la porción alta del abdomen, donde los tres compuestos al parecer tienen la misma eficacia. También son eficaces contra la hiperemesis gravídica y en menor grado en las náuseas posoperatorias pero no contra la cinetosis. A diferencia de otros compuestos de esta clase, el palonosetrón también es útil en el vómito tardío, lo cual tal vez sea un reflejo de su semivida prolongada.

Estos fármacos están disponibles en comprimidos, soluciones orales y preparados intravenosos para inyección. En los pacientes que reciben quimioterapia antineoplásica, se pueden administrar estos fármacos en una sola dosis intravenosa (cuadro 46-8) mediante una venoclisis en 15 minutos, comenzando 30 min antes de la quimioterapia, o fraccionados en dos a tres dosis, administrándose la primera por lo general 30 min antes y las dosis subsiguientes a diversos intervalos después de la quimioterapia. Los fármacos también se pueden aplicar por vía intramuscular (ondansetrón solamente) o por vía oral. El granisetrón está disponible en una presentación transdérmica que se aplica 24 a 48 h antes de la quimioterapia y que se utiliza hasta por siete días.

Efectos adversos. En general estos fármacos son muy bien tolerados y los efectos adversos más frecuentes son estreñimiento o diarrea, cefalea y mareos. Como clase, se ha demostrado experimentalmente que estos fármacos provocan cambios electrocardiográficos menores, pero no es de esperar que éstos tengan importancia clínica en la mayoría de los casos.

Antagonistas de receptor de dopamina

Las fenotiazinas como la proclorperazina, la tietilperazina (suspendida en Estados Unidos) y la clorpromazina (cap. 16) son algunos de los antinauseosos y antieméticos de uso más frecuente para “fines generales”. Sus efectos en este aspecto son complejos, pero su principal mecanismo de acción es el antagonismo de receptor D₂ en la CTZ. En comparación con la metoclopramida o el ondansetrón, estos fármacos no parecen tener una eficacia uniforme en el vómito provocado por la quimioterapia antineoplásica. Sin embargo, también poseen actividades antihistamínicas y anticolinérgicas que son útiles en otras formas de náuseas, por ejemplo, la cinetosis.

Antihistamínicos

Los antagonistas H₁ de la histamina se utilizan principalmente para la cinetosis y el vómito posoperatorio. Tienen una acción sobre las aferentes vestibulares y en el tronco encefálico. La ciclizina, la hidroxizina, la prometazina y la difenhidramina son ejemplos de esta clase de fármacos. La ciclizina tiene efectos anticolinérgicos adicionales pero puede ser útil en pacientes con cáncer del abdomen. En el capítulo 32 se describen con detalle estos fármacos.

Anticolinérgicos

El antagonista de receptor muscarínico que se utiliza más a menudo es la escopolamina (hioscina), que se puede inyectar como hidrobromuro, pero por lo general se administra como base libre en la forma de un parche transdérmico. Su principal utilidad es para la prevención y el tratamiento de la cinetosis, aunque se ha demostrado que tiene alguna actividad contra las náuseas y los vómitos posoperatorios. En general, los anticolinérgicos no se utilizan en las náuseas provocadas por la quimioterapia antineoplásica. En el capítulo 9 se describen con detalle estos fármacos.

Antagonista de receptor de la sustancia P

Las náuseas y los vómitos relacionados con el cisplatino (cap. 61) tienen dos componentes: una fase aguda que en general es experimentada (al cabo de 24 h después de la quimioterapia) y una fase tardía que afecta sólo a algunos pacientes (en los días dos a cinco). Los antagonistas de receptor 5-HT₃ no son eficaces contra el vómito tardío. Los antagonistas del receptor NK₁ para la sustancia P, como aprepitant (y su formulación parenteral, fosfaprepitant), tienen efectos antieméticos en caso de náuseas tardías y mejoran la eficacia de los esquemas de antieméticos habituales en pacientes que reciben múltiples ciclos de quimioterapia.

Después de su absorción, aprepitant se une ampliamente a las proteínas plasmáticas (>95%); es metabolizado con avidez, principalmente por el CYP3A4 hepático y es excretado en las heces; su semivida es de 9 a 13 h. Aprepitant tiene el potencial de interactuar con otros sustratos del CYP3A4, por lo que es necesario ajustar otros fármacos, incluidos dexametasona, metilprednisolona (cuya dosis en ocasiones se necesita en 50%) y warfarina. No se debe utilizar aprepitant en pacientes que reciben cisaprida o pimozida, en quienes se ha comunicado una prolongación letal del intervalo QT.

Aprepitant está disponible en cápsulas de 40, 80 y 125 mg y se administra durante tres días cuando la quimioterapia es muy emetógena, junto con un antagonista 5-HT₃ y un corticoesteroide. La dosis de aprepitant recomendada en el adulto es 125 mg administrados 1 h antes de la quimioterapia en el día uno, seguidos de 80 mg una vez al día por la mañana en los días dos y tres del esquema de tratamiento.

Cannabinoides

Dronabinol (∆-9-tetrahidrocannabinol; marinol) es un cannabinoide de distribución natural que se puede sintetizar químicamente o extraerse de la planta de la marihuana, Cannabis sativa. No se conoce el mecanismo exacto de la acción antiemética de dronabinol pero probablemente está relacionado con la estimulación del subtipo de receptores de cannabinoide CB₁ presente en las neuronas y alrededor del centro del vómito en el tronco encefálico (Van Sickle et al., 2001).

Farmacocinética. El dronabinol es un compuesto muy liposoluble que se absorbe rápidamente después de su administración oral; comienza a surtir efecto al cabo de una hora y se alcanzan sus concentraciones máximas en 2 a 4 h. Su metabolismo de primer paso es considerable y su biodisponibilidad sistémica es limitada después de dosis individuales (sólo 10 a 20%). Se forman metabolitos activos e inactivos en el hígado; el principal metabolito activo es 11-OH-delta-9-tetrahidrocannabinol.

Estos metabolitos son excretados principalmente a través de la vía biliar-fecal y sólo 10 a 15% se excreta en la orina. Tanto el dronabinol como sus metabolitos se unen en alto grado (>95%) a las proteínas plasmáticas. Debido a su gran volumen de distribución, una sola dosis de dronabinol puede producir concentraciones detectables de los metabolitos durante varias semanas.

Uso terapéutico. El dronabinol es un fármaco profiláctico útil en pacientes que reciben quimioterapia antineoplásica cuando no son eficaces otros fármacos antieméticos. También puede estimular el apetito y se ha utilizado en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y anorexia. Como antiemético se administra en una dosis inicial 5 mg/m² que se aplica 1 a 3 h antes de la quimioterapia y luego cada 2 a 4 h a partir de entonces hasta completar un total de cuatro a seis dosis. Si esto no es suficiente, se puede incrementar gradualmente hasta un máximo de 15 mg/m² por dosis. Para otras indicaciones, la dosis inicial habitual es 2.5 mg dos veces al día; ésta puede ajustarse incrementándola hasta un máximo de 20 mg al día.

Efectos secundarios. El dronabinol tiene efectos complejos sobre el SNC, entre ellos una actividad simpaticomimética central destacada. Esto puede dar por resultado palpitaciones, taquicardia, vasodilatación, hipotensión e hiperemia conjuntival (ojos congestionados). Es necesaria la supervisión del paciente porque puede presentarse “excitación” similar a la de la marihuana (p. ej., euforia, somnolencia, indiferencia, mareos, ansiedad, nerviosismo, pánico, etc.), lo mismo que efectos más perturbadores como reacciones paranoides y anomalías cognitivas. Después de la suspensión súbita del dronabinol, a veces se presenta un síndrome de abstinencia (irritabilidad, insomnio e inquietud). Debido a su gran afinidad por las proteínas plasmáticas, el dronabinol puede desplazar a otros fármacos unidos a las proteínas plasmáticas, cuyas dosis, en consecuencia, es necesario ajustar. Se ha de prescribir dronabinol con gran precaución a las personas que tienen un antecedente de abuso de drogas (alcohol, drogas) pues pueden consumir en exceso el fármaco.

La nabilona es un cannabinoide sintético con un mecanismo de acción similar al del dronabinol.

Farmacocinética. La nabilona al igual que el dronabinol es un compuesto muy liposoluble que rápidamente se absorbe después de su administración oral. Su inicio de acción ocurre al cabo de una hora y se alcanzan concentraciones máximas en un término de 2 h. La semivida es ~2 h para el compuesto original y 35 h para los metabolitos. Los metabolitos son excretados principalmente a través de la vía biliar-fecal (60%) y sólo alrededor de 25% es excretado en la orina.

Aplicación terapéutica. La nabilona es un fármaco profiláctico útil en pacientes que reciben quimioterapia antineoplásica cuando no son eficaces otros fármacos antieméticos. Se puede administrar una dosis (1 a 2 mg) la noche antes de la quimioterapia; la administración usual comienza 1 a 3 h antes del tratamiento y luego cada 8 a 12 h durante el curso de la quimioterapia y por dos días después de su cese.

Efectos adversos. Los efectos adversos en gran parte son similares a los del dronabinol con acciones importantes sobre el SNC en >10% de los pacientes. Los efectos secundarios cardiovasculares digestivos y de otro tipo también son frecuentes y junto con las acciones sobre el SNC limitan la utilidad de este compuesto.

Glucocorticoides y antiinflamatorios

Los glucocorticoides como la dexametasona son auxiliares útiles (cuadro 46-7) en el tratamiento de las náuseas en pacientes con neoplasias malignas diseminadas, posiblemente al suprimir la inflamación peritumoral y la producción de prostaglandinas. Se ha propuesto un mecanismo similar para explicar los efectos beneficiosos de los NSAID en las náuseas y los vómitos provocados por la radiación sistémica. En los capítulos 34 y 42 se describen con detalle estos fármacos.

Benzodiazepinas

Las benzodiazepinas, como lorazepam y alprazolam, por sí solas no son antieméticos muy eficaces, pero sus efectos sedantes, amnésicos y antiansiedad son útiles para reducir el componente anticipatorio de las náuseas y de los vómitos. En el capítulo 17 se describen con detalle estos fármacos.

Soluciones de hidrato de carbono fosforado

Se dispone de soluciones acuosas de glucosa, fructosa y ácido fosfórico de venta sin receta para aliviar las náuseas. Su mecanismo de acción no está bien establecido. Se pueden tomar sin riesgo por un periodo breve (1 h con una dosis cada 15 minutos).

Pancreatitis crónica y esteatorrea

Enzimas pancreáticas. La pancreatitis crónica es un síndrome debilitante que da por resultado síntomas por pérdida de la función glandular (exocrina y endocrina) e inflamación (dolor). Puesto que no existe una curación para la pancreatitis crónica, las metas del tratamiento farmacológico son evitar la absorción deficiente y la paliación del dolor. Lo fundamental del tratamiento en la absorción deficiente es el uso de las enzimas pancreáticas. Aunque también se emplea para tratar el dolor, estos fármacos son mucho menos eficaces para este síntoma.

Formulaciones de enzimas. En el pasado dos preparados de enzimas pancreáticas (y muchas marcas de los mismos) estaban disponibles para el tratamiento de reposición: la pancreatina y la pancreolipasa. A partir de 2009, sólo se autorizó la pancreolipasa para venta en Estados Unidos. Las enzimas pancreáticas suelen prescribirse con base en el contenido de lipasa. Los productos que contienen pancreolipasa tienen cantidades variables de lipasa, proteasa y amilasa y por tanto es posible que no sean intercambiables. Se ha implicado el exceso de la administración de lipasa en la aparición de colonopatía fibrosante y se considera que el cumplimiento de las directrices publicadas para su administración minimiza este riesgo (Borowitz et al., 2002).

Tratamiento de reposición en la absorción deficiente. Se presenta una absorción deficiente de lípidos (esteatorrea) y digestión deficiente de proteínas cuando el páncreas pierde >90% de su capacidad para producir enzimas digestivas. La diarrea y la absorción deficiente resultantes se pueden tratar adecuadamente si llegan al duodeno 30 000 USP unidades de lipasa pancreática durante un periodo de 4 h con y después de las comidas; esto representa ~10% de la secreción pancreática normal. Como alternativa, se puede ajustar la dosis al contenido de lípidos de la alimentación, necesitándose ~8 000 unidades USP de actividad de lipasa por cada 17 g de lípidos de la alimentación. Los preparados de enzimas pancreáticas disponibles contienen hasta 20 000 unidades de lipasa y 76 000 unidades de proteasa y la dosis típica de pancrealipasa es una a tres cápsulas o comprimidos con las comidas y los refrigerios o inmediatamente antes, ajustados hasta que se obtiene una respuesta sintomática satisfactoria. La pérdida de la amilasa pancreática no plantea ningún problema pues se dispone de otras fuentes de esta enzima (p. ej., las glándulas salivales). Los productos disponibles en el comercio están formulados como cápsulas de liberación tardía para superar la necesidad de controlar farmacológicamente el ácido gástrico.

Enzimas para tratar el dolor. El dolor es el otro síntoma fundamental en la pancreatitis crónica. La justificación para su tratamiento con enzimas pancreáticas está basada en el principio de la inhibición por retroalimentación negativa del páncreas por la presencia de proteasas en el duodeno. La liberación de colecistocinina (CCK), el principal secretagogo para las enzimas pancreáticas, es detonada por el péptido vigilante liberador de CCK en el duodeno, el cual normalmente es desnaturalizado por la tripsina pancreática. En la pancreatitis crónica, la insuficiencia de tripsina desencadena una activación persistente de este péptido y un incremento de la liberación de CCK, el cual se considera que produce dolor pancreático debido a la estimulación continua de la secreción de enzimas pancreáticas y el incremento de la presión intraductal. Por tanto, la liberación de proteasas activas en el duodeno (lo cual se puede lograr de manera fiable sólo con preparados sin recubrimiento) es importante para interrumpir este circuito. Aunque se ha establecido sólidamente el tratamiento enzimático para tratar la pancreatitis dolorosa, la evidencia científica que respalda este procedimiento es dudosa en el mejor de los casos.

En general, los preparados de enzimas pancreáticas son muy bien tolerados por los pacientes. Puede presentarse hiperuricosuria en personas con fibrosis quística y se ha notificado la presentación de absorción deficiente de folato y hierro.

Triglicéridos de cadena media. Los triglicéridos de cadena media (MCT, medium chain triglycerides) constituyen una fuente adicional de calorías en los pacientes con pérdida de peso y respuesta deficiente al tratamiento dietético y con enzimas pancreáticas. Los MCT son fácilmente degradados por la lipasa gástrica y pancreática y no necesitan bilis para su digestión. Además, se absorben directamente en el intestino. Puede ser útil la administración oral de una fórmula enteral enriquecida con MCT y péptidos hidrolizados.

Octreótido. También se ha utilizado el octreótido (cap. 38) con eficacia dudosa, para disminuir el dolor abdominal resistente en pacientes con pancreatitis crónica.

Deficiencias de enzimas

Las deficiencias congénitas o adquiridas de enzimas digestivas pueden desencadenar absorción deficiente y diarrea y también otros síntomas digestivos. La mayor parte suele observarse con la intolerancia a la lactosa que ocurre en países occidentales (10 a 20%), pero en algunas poblaciones asiáticas supera 90%. Se presenta diarrea, dolor y flatulencia. El tratamiento consiste en disminuir la ingesta alimentaria de lactosa, reduciendo principalmente el consumo de leche y productos lácteos. Los suplementos de enzimas se venden sin receta y se pueden añadir a las comidas. Son galactosidasas β derivadas de bacterias o de hongos y tienen una eficacia variable. Debido a la considerable variación individual y el grado incierto de eficacia de estos preparados farmacéuticos, los pacientes deben establecer empíricamente un esquema de administración eficaz. Dadas las necesidades esenciales para mantener la ingesta de proteína, calcio y vitamina D, se deben utilizar suplementos o proporcionar fuentes alternativas en la dieta cuando se limiten los productos lácteos.

Es menos frecuente la deficiencia congénita de sacarasa e isomaltasa. Los síntomas consisten en diarrea, dolor abdominal y adelgazamiento. Esta es una enfermedad congénita que puede diagnosticarse en los niños que tienen retraso del desarrollo y que son susceptibles a infecciones repetidas. El tratamiento con reposición de enzimas es eficaz. La sacarosidasa tomada con las comidas reduce o atenúa los síntomas en la mayoría de los casos. No es práctico eliminar los glúcidos y los hidratos de carbono de la alimentación.

Los ácidos biliares y sus conjugados son componentes esenciales de la bilis que se sintetizan a partir de colesterol en el hígado. Los principales ácidos biliares en el adulto humano se muestran en la fig. 46-5. Los ácidos biliares activan el flujo biliar, inhiben por retroalimentación la síntesis de colesterol, favorecen la excreción intestinal de colesterol y facilitan la dispersión y la absorción de lípidos y vitaminas liposolubles. Después de la secreción hacia las vías biliares, los ácidos biliares en gran parte (95%) se reabsorben en el intestino (principalmente en el íleon terminal), regresan al hígado y luego son secretados de nuevo en la bilis (circulación enterohepática). El ácido cólico, el ácido quenodesoxicólico y el ácido desoxicólico constituyen 95% de los ácidos biliares; el ácido litocólico y el ácido ursodesoxicólico son componentes secundarios. Los ácidos biliares existen en gran parte como conjugados de glicina y taurina, las sales que se denominan sales biliares. Las bacterias colónicas convierten los ácidos biliares primarios (ácido cólico y ácido quenodesoxicólico) en ácidos secundarios (principalmente ácido desoxicólico y litocólico) mediante la desconjugación y deshidroxilación sucesivas. Estos ácidos biliares secundarios también se absorben en el colon y se unen a los ácidos primarios en la reserva enterohepática.

La bilis desecada del oso del Himalaya (Yutan) se ha utilizado por siglos en China para tratar las enfermedades hepáticas. El ácido ursodesoxicólico (UDCA; ursodiol) (fig. 46-5) es un ácido biliar hidrofílico y deshidroxilado que se forma por la epimerización del ácido quenodesoxicólico del ácido biliar (CDCA; quenodiol) en el intestino por las bacterias intestinales; comprende alrededor de 1 a 3% de la reserva de ácidos biliares total en el ser humano pero está presente en concentraciones mucho más altas en los osos. Cuando se administran por vía oral, los ácidos biliares litolíticos como el quenodiol y el ursodiol pueden alterar las concentraciones relativas de los ácidos biliares, disminuir la secreción de lípidos biliares y reducir el contenido de colesterol de la bilis de manera que sea menos litógena. El ursodiol también puede tener efectos citoprotectores sobre los hepatocitos y efectos sobre el sistema inmunitario que explican algunos de sus efectos favorables en las enfermedades hepáticas colestásicas.

Los ácidos biliares fueron los primeros en utilizarse terapéuticamente para la disolución de cálculos biliares; para su uso por esta indicación es necesaria una vesícula biliar funcional debido a que la bilis modificada debe entrar en la vesícula para interactuar con los cálculos biliares. Los cálculos biliares susceptibles de disolución deben constar de cristales de monohidrato de colesterol y por lo general deben tener un diámetro < 15 mm para un cociente favorable de superficie a tamaño. Por estos motivos, la eficacia global de los ácidos biliares litolíticos en el tratamiento de los cálculos biliares ha sido insatisfactoria (la disolución parcial ocurre en 40 a 60% de los pacientes que finalizan el tratamiento y es completa sólo en 33 a 50% de ellos). Aunque una combinación de quenodiol y ursodiol probablemente es mejor que cualquiera de los dos fármacos por separado, se prefiere el ursodiol como compuesto individual debido a su mayor eficacia y efectos secundarios menos frecuentes (p. ej., hepatotoxicidad).

La cirrosis biliar primaria es una enfermedad hepática colestásica progresiva de causa desconocida que suele afectar a mujeres de mediana edad a ancianas. El ursodiol (administrado en dosis de 13 a 15 mg/kg por día fraccionados en dos dosis) reduce la concentración de ácidos biliares primarios y mejora las características bioquímicas e histológicas de la cirrosis biliar primaria, sobre todo en las primeras etapas de la enfermedad. Los pacientes con cirrosis biliar primaria avanzada y complicaciones tales como ascitis no se benefician con este tratamiento. Asimismo, se ha utilizado ursodiol en otras enfermedades hepáticas colestásicas diversas, como la colangitis esclerosante primaria y en la fibrosis quística; en general, es menos eficaz en estos trastornos que en la cirrosis biliar primaria.

Los “gases” son una molestia gastrointestinal frecuente pero relativamente vaga que se utiliza para referirse no sólo a la flatulencia y los eructos sino también al meteorismo o la sensación de plenitud. Aunque algunos síntomas pueden atribuirse directamente a los gases intestinales excesivos, son muy populares los preparados de venta sin receta y herbarios que se consideran como antiflatulentos. Uno de éstos es la simeticona, una mezcla de polímeros de siloxano estabilizados con dióxido de silicona.

La simeticona es un líquido insoluble e inerte y no tóxico. Debido a su propiedad de colapsar las burbujas al formar una capa delgada en su superficie es un eficaz agente antiespumante. Aunque puede ser eficaz para disminuir los volúmenes de gases en el tubo digestivo, no está claro si esto logra un efecto terapéutico. La simeticona se comercializa en comprimidos masticables, cápsulas llenas de líquido, suspensiones y tiras desintegrables, sea en forma individual o en combinación con otros fármacos de venta sin receta que comprenden antiácidos y otros digestivos. La dosis usual en los adultos es 40 a 25 mg cuatro veces al día. El carbón activado también se puede utilizar solo o en combinación con simeticona pero no se ha demostrado de manera concluyente que tenga gran beneficio.

Se dispone de un preparado de alfa-galactosidasa de venta sin receta para reducir los gases producidos por los frijoles cocidos.

Trastornos de la motilidad gastrointestinal. Como grupo, estos son trastornos difíciles de tratar debido a que se carece de opciones terapéuticas eficaces. En los pacientes con gastroparesia el tratamiento de primera opción consta de metoclopramida, la cual acelera el vaciamiento gástrico y también tiene efectos antieméticos. Asimismo, se ha utilizado la eritromicina, un agonista de la motilina, pero es más eficaz para uso a corto plazo. En los pacientes con dismotilidad del intestino delgado, las opciones son aún más escasas. La metoclopramida y la eritromicina por lo regular no funcionan; el tratamiento con octreótido puede ser útil en un subgrupo de pacientes.

Estreñimiento. Aunque existen muchas opciones para este trastorno, la mayoría de los tratamientos son empíricos e inespecíficos. El estreñimiento a menudo se puede tratar con medidas simples como un incremento de la ingesta de fibra, evitar fármacos que producen estreñimiento y el empleo prudente de laxantes osmóticos si es necesario. Para los síntomas más persistentes, un agonista de receptor 5-HT₄ procinético específico o un agonista del conducto de Cl⁻ son eficaces en algunos casos. Hay que evitar el uso prolongado de laxantes estimulantes aunque sean eficaces. Los pacientes con estreñimiento crónico que no responden a las medidas simples deben someterse a pruebas adicionales para descubrir trastornos infrecuentes pero específicos de la motilidad colónica o anorrectal.

Diarrea. En la mayoría de los casos, se hará lo posible por descubrir la causa fundamental y resolverla específicamente. Si no se descubre tal causa, se puede tratar la diarrea crónica en forma empírica y el método más sencillo son los fármacos formadores de masa e higroscópicos, seguidos de opioides como la loperamida para la diarrea que acompaña a la enteropatía inflamatoria o se puede utilizar difenoxilato-difenoxina para tratar las exacerbaciones agudas de la diarrea funcional.

Síndrome de intestino irritable. El IBS consiste en dolor abdominal y manifestaciones de diarrea, estreñimiento o ataques alternantes de diarrea y estreñimiento. Este síndrome frecuente exige una combinación de métodos farmacológicos y conductuales que comprenden las modificaciones en la alimentación y la asesoría psicológica. Ningún tratamiento funcionará en todos los pacientes si en la actualidad no se dispone de modalidades terapéuticas enfocadas en el IBS que traten tanto el dolor como los síntomas digestivos. Son útiles los antiespasmódicos por sí solos en los casos leves y como auxiliares en un esquema que comprende antidepresivos tricíclicos para un dolor más persistente.

Náuseas y vómitos. El advenimiento de los antagonistas de receptor 5-HT₃ ha llevado a avances importantes en el tratamiento de las náuseas y los vómitos, sobre todo en los contextos posquimioterápico y posoperatorio. Los anticolinérgicos son más eficaces en la cinetosis. Los antihistamínicos y los fármacos relacionados todavía son útiles para el tratamiento empírico de las náuseas por diversas causas. El dronabinol o la nabilona son compuestos eficaces en algunos casos resistentes. En los próximos años se evaluará la utilidad clínica de fármacos más recientes como aprepitant en otras situaciones además de las náuseas que se presentan por quimioterapia antineoplásica.