Capítulo 47: Farmacoterapia de la enfermedad intestinal inflamatoria

La enfermedad intestinal inflamatoria (IBD, inflammatory bowel disease) está representada por una variedad de trastornos intestinales inflamatorios, crónicos e idiopáticos. Produce síntomas gastrointestinales importantes como diarrea, dolor abdominal, hemorragia, anemia y pérdida de peso. También se acompaña de manifestaciones extraintestinales, como artritis, espondilitis anquilosante, colangitis esclerosante, uveítis, iritis, pioderma gangrenoso y eritema nodular.

Se acostumbra dividir la IBD en dos subtipos importantes: colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. La primera se caracteriza por inflamación confluente de la mucosa del colon que comienza en el borde del ano y que se extiende en dirección proximal hasta una distancia variable (p. ej., proctitis, colitis de lado izquierdo o pancolitis). La enfermedad de Crohn, en cambio, se caracteriza por inflamación transmural de cualquier parte del tubo digestivo, pero con más frecuencia de la zona adyacente a la válvula ileocecal. La inflamación en la enfermedad de Crohn no siempre es confluente y a menudo deja “zonas ilesas” de mucosa relativamente normal. El carácter transmural de la inflamación puede desencadenar fibrosis y estenosis o, también, formación de fístulas.

El tratamiento médico de la IBD es problemático. Puesto que no se ha identificado ninguna anomalía distintiva, el tratamiento actual de estos trastornos tiene como propósito atenuar la respuesta inflamatoria generalizada; sin embargo, no se puede confiar en ningún fármaco para esto y la respuesta de un paciente a un determinado fármaco puede ser limitada e imprevisible. De acuerdo con esta respuesta variable, los estudios clínicos por lo general utilizan valoraciones cuantitativas normalizadas de la eficacia que tienen en cuenta variables clínicas y de laboratorio (p. ej., el Crohn’s Disease Activity Index). La enfermedad también se caracteriza por fluctuaciones notables de la actividad (incluso sin tratamiento) que dan por resultado un “efecto placebo” importante en los tratamientos de prueba.

Las metas específicas de la farmacoterapia en la IBD comprenden el control de las exacerbaciones agudas de la enfermedad, el mantenimiento de la remisión y el tratamiento de complicaciones específicas como las fístulas. Fármacos específicos pueden ser más convenientes para uno u otro de estos propósitos (cuadro 47-1). Por ejemplo, los glucocorticoides siguen siendo el tratamiento de elección para las exacerbaciones moderadas a graves, pero son inadecuados para la aplicación a largo plazo debido a los efectos secundarios y a su incapacidad para mantener la remisión. Otros fármacos inmunodepresores, como la azatioprina, que necesitan varias semanas para alcanzar su efecto terapéutico, tienen una utilidad escasa en el contexto agudo pero se prefieren para el tratamiento a largo plazo.

Por muchos años, los glucocorticoides, la sulfasalazina y el ácido 5-aminosalicílico constituyeron la principal farmacoterapia de la IBD. En tiempos más recientes, se han adaptado al tratamiento de estos trastornos fármacos administrados en otros trastornos inmunitarios e inflamatorios, como la azatioprina y la ciclosporina. Los avances en los conocimientos de la respuesta inflamatoria y la mejor biotecnología han dado por resultado la creación de compuestos biológicos que pueden dirigirse a pasos individuales de la cascada inmunitaria, una estrategia satisfactoria y muy aceptada. La liberación del fármaco en el sitio apropiado del tubo digestivo también ha sido una tarea difícil y los compuestos de segunda generación liberan más principio activo, tienen más eficacia y menos efectos secundarios.

La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa son trastornos inflamatorios idiopáticos crónicos del tubo digestivo; en la figura 47-1 se muestra un resumen de los mecanismos patógenos propuestos y posibles lugares de intervención terapéutica.

Aunque la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa tienen en común una serie de manifestaciones gastrointestinales y extraintestinales y pueden responder a una serie similar de fármacos, nuevos datos indican que son resultado de mecanismos patógenos en esencia diferentes (Xavier y Podolsky, 2007). En el análisis histopatológico, las lesiones transmurales en la enfermedad de Crohn muestran una infiltración intensa de linfocitos y macrófagos, formación de granulomas y fibrosis de la submucosa, en tanto que las lesiones superficiales en la colitis ulcerosa tienen infiltrados linfocíticos y neutrofílicos. En el intestino afectado por la enfermedad de Crohn, los cambios en las citocinas comprenden incremento de las concentraciones de interleucina (IL)-12, IL-23, interferón γ y factor de necrosis tumoral α (TNF-α, tumor necrosis factor-α), hallazgos característicos de los procesos inflamatorios mediados por los linfocitos T cooperadores 1 (T_H1). En cambio, la respuesta inflamatoria en la colitis ulcerosa es parecida a los aspectos de la mediada por la vía de los T_H2. En fecha reciente, esta clasificación relativamente simplista se ha modificado en vista de la descripción de los linfocitos T reguladores y los linfocitos T_H17 proinflamatorios, una nueva población de linfocitos T que expresa receptor de IL-23 como un biomarcador de superficie y produce, entre otras, las citocinas proinflamatorias IL-17, IL-21, IL-22 e IL-26. Diversos estudios han demostrado una función importante de los linfocitos T_H17 en la inflamación intestinal, sobre todo en la enfermedad de Crohn (Cho, 2008, Strober et al., 2007).

Se han aclarado importantes conceptos de la patogenia gracias a los análisis genéticos de la enfermedad de Crohn. Las mutaciones del gen NOD2 (dominio de oligomerización de fijación de nucleótido-2, también denominado CARDI5) se relacionan tanto con la enfermedad de Crohn familiar como con la esporádica en personas de raza blanca (Hugot et al., 2001; Ogura et al., 2001). NOD2 se expresa en monocitos, granulocitos, células dendríticas, células de Paneth y células epiteliales. Se ha propuesto que funcionan como un sensor intracelular de la infección bacteriana al reconocer peptidoglucanos y de esta manera desempeñan una función importante en la inmunidad natural a las bacterias patógenas. En coincidencia con este modelo, otros estudios han identificado antígenos bacterianos, incluida la proteína seudomónica 12 (Dalwadi et al., 2001) y una proteína de flagelina (Lodes et al., 2004), como superantígenos dominantes que activan la respuesta de T_H1 en la enfermedad de Crohn (que se muestra como productos bacterianos en la figura 47-1). En fecha más reciente, estudios de todo el genoma han revelado otros genes asociados a la IBD y cuya identificación puede llevar al descubrimiento de nuevos fármacos (Cho, 2008).

Por consiguiente, estas posturas experimentales convergentes están generando nuevos conceptos sobre la patogenia de la enfermedad de Crohn que pronto se traducirán en estrategias terapéuticas novedosas para la IBD. Se describirán a continuación los principales compuestos disponibles para el tratamiento de esta enfermedad.

Aspectos químicos, mecanismo de acción y propiedades farmacológicas. El tratamiento de primera opción en la colitis ulcerosa leve a moderada por lo regular incluye mesalamina (ácido 5-aminosalicílico, o 5-ASA [5-aminosalicylic acid]). El arquetipo de esta clase de fármacos es la sulfasalazina, que consta de 5-ASA unida a la sulfapiridina por un enlace azo (fig. 47-2). Aunque este fármaco fue creado en un principio para tratar la artritis reumatoide, los estudios clínicos demostraron de manera fortuita un efecto favorable sobre los síntomas gastrointestinales de personas con colitis ulcerosa concomitante. La sulfasalazina es un ejemplo primordial de un fármaco oral que se libera en forma eficaz en la porción distal del tubo digestivo. La 5-ASA o la sulfapiridina administradas en forma individual se absorben en la porción alta del tubo digestivo; el enlace azo en la sulfasalazina evita la absorción en el estómago y el intestino delgado, y los componentes individuales no se liberan para su absorción hasta que las bacterias colónicas desdoblan el enlace. En la actualidad se considera el 5-ASA como la fracción terapéutica, con escasa contribución, en el mejor de los casos, de la sulfapiridina.

La mesalamina es un salicilato, pero su efecto terapéutico no parece relacionarse con la inhibición de la ciclooxigenasa; de hecho, los fármacos antiinflamatorios no esteroideos tradicionales y los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (“coxibs”) pueden exacerbar la IBD. Se han demostrado muchos lugares de acción potencial in vitro para la sulfasalazina o la mesalamina: inhibición de la producción de IL-1 e inhibición del TNF-α de la vía de la lipooxigenasa; depuración de radicales libres y oxidantes e inhibición del NF-κB, un factor de transcripción fundamental para la producción de mediadores inflamatorios. No se han identificado mecanismos de acción específicos de estos fármacos.

Aunque la sulfapiridina no tiene actividad terapéutica, produce muchos de los efectos adversos que se observan en los pacientes que toman sulfasalazina. Para conservar el efecto terapéutico del 5-ASA sin los efectos secundarios de la sulfapiridina, se han creado varios compuestos de 5-ASA de segunda generación (figs. 47-2, 47-3 y 47-4). Se dividen en dos grupos: profármacos y fármacos recubiertos. Los profármacos contienen el mismo enlace azo que la sulfasalazina, pero reemplazan a la sulfapiridina enlazada con otros 5-ASA (olsalazina) o un compuesto inerte (balsalazida). Por consiguiente, estos compuestos ejercen su acción en lugares del tubo digestivo similares a los de la sulfasalazina. Los otros métodos recurren a una formulación de liberación prolongada o un recubrimiento sensible al pH. La mesalamina de liberación prolongada se libera en todo el intestino delgado y el colon, en tanto que la mesalamina sensible al pH se libera en el íleon terminal y el colon. Estas distribuciones diferentes de la liberación del fármaco tienen repercusiones terapéuticas potenciales.

La sulfasalazina oral es eficaz en los pacientes con colitis ulcerosa que tiene una actividad leve o moderada, con tasas de respuesta que van del 60 al 80% (Prantera et al., 1999). La dosis habitual es de 4 g/día fraccionados en cuatro tomas con las comidas; para evitar los efectos secundarios, se incrementa de manera gradual la dosis a partir de una dosis inicial de 500 mg dos veces al día. Se pueden utilizar dosis de hasta 6 g/día, pero producen efectos secundarios con más frecuencia. En los individuos con colitis grave la sulfasalazina tiene menos utilidad, aun cuando a menudo se añade como un complemento de los glucocorticoides sistémicos. Sea cual sea la gravedad de la enfermedad, el fármaco desempeña una función útil en la prevención de las recaídas una vez que se ha logrado la remisión. En general, los nuevos preparados de 5-ASA tienen una eficacia terapéutica similar en la colitis ulcerosa con menos efectos secundarios. Puesto que carecen de los efectos secundarios asociados a la dosis de la sulfapiridina, las formulaciones más novedosas se pueden utilizar para proporcionar dosis más altas de mesalamina con cierta mejora en el control de la enfermedad. Las dosis habituales para tratar la enfermedad activa son 800 mg, tres veces al día, para ASACOL, y 1 g, cuatro veces al día, para PENTASA. Se administran dosis más bajas para mantenimiento (p. ej., ASACOL, 800 mg, dos veces al día). Si bien algunos estudios han señalado que un determinado preparado farmacéutico puede ser mejor para el tratamiento de la enfermedad colónica, no hay un consenso con respecto a esta cuestión.

La eficacia de los preparados farmacéuticos de 5-ASA (p. ej., sulfasalazina) en la enfermedad de Crohn es menos notable y en el mejor de los casos se ha observado un beneficio moderado en los estudios comparativos. No se ha demostrado que la sulfasalazina sea eficaz para mantener la remisión y se ha reemplazado con los preparados de 5-ASA más recientes. En algunos estudios se ha comunicado que tanto ASACOL como PENTASA son más eficaces que el placebo para inducir la remisión en individuos con enfermedad de Crohn (sobre todo colitis), aunque se necesitan dosis más altas que las que se suelen utilizar en la colitis ulcerosa. La función de la mesalamina en el tratamiento de mantenimiento de la enfermedad de Crohn es motivo de debate y no se observa ningún beneficio claro de continuar el tratamiento con 5-ASA en los pacientes que logran una remisión médica (Camma et al., 1997). Puesto que en gran parte se desvían del intestino delgado, los profármacos de 5-ASA de segunda generación, como la olsalazina y la balsalazida, no tienen un efecto importante en la enfermedad de Crohn que afecta al intestino delgado.

Los preparados tópicos de mesalamina suspendidos en un supositorio de matriz de cera o en una enema de suspensión son eficaces en la proctitis activa y la colitis ulcerosa distal, respectivamente. Al parecer son superiores a la hidrocortisona tópica en este contexto y las tasas de respuesta son de 75 a 90%. Se deben utilizar enemas de mesalamina (4 g/60 ml) a la hora de acostarse y retenerse durante por lo menos 8 h; se debe utilizar el supositorio (500 mg) dos o tres veces al día con objeto de retenerlo durante por lo menos 3 h. La respuesta al tratamiento local con mesalamina puede presentarse al cabo de tres a 21 días; sin embargo, la duración habitual del tratamiento es de tres a seis semanas. Una vez que ocurre la remisión, se administran dosis más bajas para mantenimiento.

Farmacocinética. Cerca del 20 al 30% de la sulfasalazina oral se absorbe en el intestino delgado. Gran parte de ésta es absorbida por el hígado y excretada sin metabolizar en la bilis; el resto (~10%) es excretado sin cambio en la orina. El 70% restante llega al colon, donde, si es desdoblada completamente por las enzimas bacterianas, genera 400 mg de mesalamina por cada gramo del compuesto original. Después, los componentes individuales de la sulfasalazina siguen vías metabólicas diferentes. La sulfapiridina, que es muy liposoluble, se absorbe con rapidez en el colon. Experimenta un metabolismo hepático considerable, lo que incluye acetilación e hidroxilación, conjugación con ácido glucurónico y excreción en la orina. El fenotipo de acetilación del paciente determina las concentraciones plasmáticas de sulfapiridina y la probabilidad de efectos secundarios; los acetiladores rápidos tienen concentraciones sistémicas más bajas del fármaco y menos efectos secundarios. En cambio, sólo 25% de la mesalamina se absorbe en el colon y la mayor parte del fármaco es excretada en las heces. La pequeña cantidad que se absorbe es acetilada en la mucosa del intestino y en el hígado y luego excretada en la orina. Por tanto, las concentraciones intraluminales de mesalamina son muy altas (~1 500 μg/ml o 10 mM en individuos que toman una dosis típica de 3 g/día).

Los recubrimientos sensibles al pH (copolímero de metil-metacrilato y ácido metacrílico) de algunos fármacos disponibles en el mercado limitan la absorción del 5-ASA en el estómago y en el intestino delgado, según se valora por las determinaciones de los diversos metabolitos en orina, bocas de ileosteomía y las heces. La farmacocinética de PENTASA es un poco diferente. Los microgránulos cubiertos por etilcelulosa son liberados en la porción superior del tubo digestivo como unidades definidas de mesalamina de liberación prolongada. La mesalamina acetilada se puede detectar en la circulación al cabo de 1 h después de su ingestión, lo que indica una absorción rápida, pero también se detectan en el colon algunos microgránulos intactos. Puesto que se libera en el intestino delgado, una mayor fracción de pentasa se absorbe por vía sistémica en comparación con otros preparados de 5-ASA.

Efectos secundarios. Los efectos secundarios de la sulfasalazina aparecen en 10 a 45% de los pacientes con colitis ulcerosa y guardan relación sobre todo con la fracción sulfa. Algunos se relacionan con la dosis, por ejemplo, cefalea, náusea y fatiga. Estas reacciones se pueden reducir al mínimo si se administra el fármaco con las comidas o si se disminuye la dosis. Las reacciones alérgicas consisten en exantema, fiebre, síndrome de Stevens-Johnson, hepatitis, neumonitis, anemia hemolítica y supresión de la médula ósea. La sulfasalazina disminuye de manera reversible el número y la motilidad de los espermatozoides, pero no altera la fecundidad en la mujer. La sulfasalazina inhibe la absorción intestinal de folato y se suele administrar con folato.

Las formulaciones de mesalamina más recientes por lo general son bien toleradas y los efectos secundarios son relativamente infrecuentes y leves. Los más frecuentes son cefalea, dispepsia y exantema. La diarrea al parecer es muy frecuente con la olsalazina (ocurre en 10 a 20% de los casos); esto puede estar relacionado con su capacidad para estimular la secreción de cloruro y líquido en el intestino delgado. La nefrotoxicidad, aunque excepcional, es un problema más importante. La mesalamina se ha relacionado con nefritis intersticial; aunque su función patógena es motivo de controversia, se debe vigilar la función renal en todos los pacientes que reciben estos fármacos. Tanto la sulfasalazina como sus metabolitos cruzan la placenta pero no se ha demostrado que lesionen al feto. Las formulaciones más novedosas, aunque no están tan bien estudiadas, al parecer son inocuas en el embarazo. Se considera que los riesgos para el feto provenientes de las consecuencias de la IBD incontrolada en las embarazadas son más importantes que los riesgos inherentes al empleo terapéutico de estos fármacos.

Están bien documentados y son múltiples los efectos de los glucocorticoides sobre la respuesta inflamatoria (caps. 38 y 42). Aunque en general se reconoce que los glucocorticoides son eficaces en las exacerbaciones agudas, su aplicación en la colitis ulcerosa o en la enfermedad de Crohn conlleva considerables retos y desventajas y se utilizan sólo para la IBD moderada a grave.

Los pacientes con IBD se clasifican en tres clases generales según la respuesta de cada uno a los glucocorticoides: reactivos, dependientes y no reactivos. Los pacientes reactivos a los glucocorticoides mejoran en términos clínicos, por lo general en una a dos semanas y se mantienen en remisión tras la reducción gradual de los corticoesteroides hasta su suspensión. Los enfermos dependientes de glucocorticoides también responden a éstos, pero luego experimentan una recaída de los síntomas al reducirse en forma gradual la dosis del corticoesteroide. Los pacientes no reactivos a los glucocorticoides no mejoran aun con los corticoesteroides en dosis altas y prolongadas. Cerca del 40% de los individuos son reactivos a los glucocorticoides, 30 a 40% tiene sólo una respuesta parcial o se vuelve dependiente de los glucocorticoides, y 15 a 20% de los pacientes no responde al tratamiento con glucocorticoides.

A veces se utilizan los glucocorticoides durante periodos prolongados para controlar los síntomas en los pacientes dependientes de corticoesteroides. Sin embargo, la imposibilidad de lograr una respuesta a estos fármacos con una remisión prolongada (es decir, una recaída de la enfermedad) exige tener en cuenta otros fármacos, como los inmunodepresores y los fármacos antiTNF-α. Los glucocorticoides no son eficaces para mantener la remisión en la colitis ulcerosa o en la enfermedad de Crohn (Steinhart, 2003); sus efectos secundarios importantes han dado por resultado que se otorgue más importancia a limitar la duración y la dosis acumulada de los corticoesteroides en la enfermedad intestinal inflamatoria.

La manera de abordar el tratamiento con glucocorticoides en la IBD difiere un poco de la que se aplica en enfermedades como el asma o la artritis reumatoide. Las dosis iniciales son de 40 a 60 mg de prednisona o equivalente por día; las dosis más altas por lo general no son más eficaces. La dosis del glucocorticoide en la IBD se reduce de manera gradual en el curso de semanas a meses. Sin embargo, aun con estas reducciones lentas de la dosis, se debe hacer todo lo posible por reducir al mínimo la duración del tratamiento. Los glucocorticoides inducen la remisión en la mayoría de los pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn (Faubion et al., 2001). La prednisona oral es el fármaco preferido para la enfermedad moderada a grave y la dosis habitual es de 40 a 60 mg, una vez al día. La mayoría de los enfermos mejora bastante al cabo de cinco días de iniciar el tratamiento; otros necesitan tratamiento durante varias semanas después de la remisión. En los casos más graves, se administran los glucocorticoides por vía intravenosa. En general, se utiliza para el tratamiento intravenoso metilprednisolona o hidrocortisona, aunque algunos expertos consideran que la corticotropina (ACTH) es más eficaz en los individuos que no han recibido antes ningún corticoesteroide.

Los fármacos de acción tópica (p. ej., administrados por enema) tienen menos efectos secundarios que los esteroides sistémicos, pero también son menos eficaces para reducir la remisión. Las enemas de glucocorticoides son útiles sobre todo en pacientes cuya enfermedad está limitada al recto y al hemicolon izquierdo. La hidrocortisona se comercializa en una enema de retención (100 mg/60 ml) y la dosis habitual es una enema de 60 ml por noche durante dos o tres semanas. Cuando se administra de manera óptima, el fármaco puede llegar al colon descendente o más lejos. Los individuos con enfermedad distal suelen responder al cabo de tres a siete días. La absorción, aunque es menor que con los preparados orales, todavía es considerable (hasta 50 a 75%). La hidrocortisona también se puede administrar una o dos veces al día como una suspensión en espuma a 10% que libera 80 mg de hidrocortisona por aplicación; esta formulación puede ser útil en los pacientes con segmentos muy cortos de proctitis distal y dificultades para retener líquido.

La budesonida es una forma de liberación entérica de un esteroide sintético que se utiliza para tratar la enfermedad de Crohn ileocecal (Greenberg et al., 1994; McKeage y Con, 2002). Se propone que libera el esteroide adecuado en una porción específica del intestino inflamado y a la vez reduce al mínimo los efectos secundarios sistémicos debido a un metabolismo hepático considerable de primer paso para convertir el fármaco en derivados inactivos. El tratamiento tópico (p. ej., enemas y supositorios) también es eficaz para tratar la colitis circunscrita al lado izquierdo del colon. Aunque la potencia tópica de la budesonida es 200 veces mayor que la de la hidrocortisona, su biodisponibilidad sistémica oral es de sólo 10%. En algunos estudios la budesonida se relacionó con una menor frecuencia de efectos secundarios sistémicos que la prednisona, aunque los datos también indican que los esteroides sistémicos son más eficaces en los pacientes con puntajes más altos en el Crohn’s Disease Activity. La budesonida (9 mg/día hasta por ocho semanas, seguidos de 6 mg/día para mantenimiento de la remisión hasta por tres meses) es eficaz en el tratamiento agudo de las exacerbaciones leves a moderadas de la enfermedad de Crohn, pero no se ha definido por completo su importancia en el mantenimiento de la remisión (Hofer, 2003).

Un número importante de pacientes con IBD no responde en forma adecuada a los glucocorticoides y son resistentes a los esteroides o dependientes de los mismos. No se han esclarecido bien los motivos de esta deficiencia, pero puede implicar complicaciones como fibrosis o estenosis en la enfermedad de Crohn, las cuales no responden sólo a las medidas antiinflamatorias; las complicaciones locales como abscesos, en cuyo caso el empleo de glucocorticoides puede desencadenar una septicemia incontrolada; y las infecciones intercurrentes por microorganismos, citomegalovirus y Clostridium difficile. La ineficacia de los esteroides también puede estar relacionada con factores farmacogenómicos específicos. Por ejemplo, la regulación por incremento del gen para la resistencia a múltiples fármacos (mdr) (Farrell et al., 2000) o las alteraciones de las concentraciones de globulina fijadora de corticoesteroide.

Diversos fármacos descubiertos en un principio para la quimioterapia antineoplásica o como inmunodepresores en trasplantes de órgano se han adaptado al tratamiento de la IBD. Aunque su uso inicial en la IBD se basó en sus efectos inmunodepresores, se desconocen sus mecanismos de acción específicos. La experiencia clínica creciente ha definido aplicaciones específicas para cada uno de estos fármacos como elementos fundamentales de la farmacoterapia de la IBD. Sin embargo, su potencial de efectos secundarios importantes obliga a una valoración cuidadosa de los riesgos y los beneficios en cada paciente.

Derivados de la tiopurina

Los derivados citotóxicos de la tiopurina mercaptopurina (6-MP) y azatioprina (caps. 51 y 52) se utilizan para tratar a los pacientes con IBD grave o los que son resistentes a esteroides o dependientes de los mismos (Prefontaine et al., 2009). Estos antimetabolitos de la tiopurina alteran la biosíntesis de purinas e inhiben la proliferación celular. Los dos son profármacos: la azatioprina es convertida en mercaptopurina, la cual es metabolizada después a nucleótidos de 6-tioguanina que supuestamente son la fracción activa (fig. 47-5).

Estos fármacos por lo general se utilizan de manera indistinta con ajustes de dosis apropiados, en general, la azatioprina (2 a 2.5 mg/kg) o la mercaptopurina (1.5 mg/kg). Como se señala más adelante, las vías por las cuales son metabolizados tienen importancia clínica y se pueden utilizar análisis específicos para valorar la respuesta clínica y evitar los efectos secundarios. Debido a la preocupación por los efectos secundarios, estos fármacos se utilizaron en un principio sólo para la enfermedad de Crohn, la cual carece de una opción curativa quirúrgica. En la actualidad se consideran igualmente eficaces en la enfermedad de Crohn y en la colitis ulcerosa. Estos fármacos mantienen la remisión en las dos enfermedades; también evitan (o, en términos más generales, retrasan) la recurrencia de la enfermedad de Crohn después de la resección quirúrgica. Por último, se utilizan con éxito para tratar las fístulas en la enfermedad de Crohn. La respuesta clínica a la azatioprina o la mercaptopurina puede tardar semanas a meses, de manera que en el contexto agudo se prefieren otros fármacos con un inicio de acción más rápido (p. ej., mesalamina, glucocorticoides o infliximab).

La decisión de iniciar el tratamiento inmunodepresor depende de una valoración exacta del cociente riesgo/beneficio. En general, los médicos que tratan la IBD consideran que los riesgos a largo plazo de la azatioprina y la mercaptopurina son menores que los de los esteroides. Por consiguiente, se utilizan estas purinas en la enfermedad que no responde a los glucocorticoides o que depende de los glucocorticoides y en los pacientes que han tenido exacerbaciones recurrentes de la enfermedad y que exigen ciclos repetidos de esteroides. Además, los individuos que no han respondido en forma adecuada a la mesalamina, pero que no tienen una afectación aguda pueden beneficiarse del cambio de glucocorticoides a inmunodepresores. Por tanto, los inmunodepresores pueden considerarse como fármacos que ayudan a evitar los esteroides.

Los efectos secundarios de la azatioprina-mercaptopurina pueden dividirse en tres categorías generales: idiosincrásicos, relacionados con la dosis y posibles. Si bien los efectos terapéuticos de azatioprina-mercaptopurina a menudo se demoran, sus efectos secundarios aparecen en cualquier momento después que se inicia el tratamiento y pueden afectar hasta 10% de los pacientes. La reacción idiosincrásica más importante es la pancreatitis, que afecta a ~5% de los pacientes tratados con estos fármacos. En algunas ocasiones se presenta fiebre, exantema y artralgias, en tanto que son un poco más frecuentes la náusea y el vómito. El efecto adverso principal relacionado con la dosis es la supresión de la médula ósea y hay que vigilar muy bien las cifras de células sanguíneas cuando se inicia el tratamiento y a intervalos frecuentes durante el tratamiento de mantenimiento (p. ej., cada tres meses). El incremento de las cifras en las pruebas de función hepática también puede guardar relación con la dosis. Si bien mantener las concentraciones del fármaco en el intervalo adecuado disminuye estos efectos secundarios, pueden aparecer incluso con concentraciones séricas terapéuticas de nucleótidos de la 6-tioguanina. El efecto adverso importante de la hepatitis colestásica es relativamente infrecuente. Si bien el incremento del riesgo de infección es un problema importante con los inmunodepresores, sobre todo si ocurre pancitopenia, las infecciones están más asociadas al tratamiento concomitante con glucocorticoides que con inmunodepresores (Aberra et al., 2003).

Los inmunodepresores administrados en el contexto de la quimioterapia antineoplásica o de los trasplantes de órgano se han vinculado a un incremento de la frecuencia de neoplasias malignas, sobre todo linfomas no Hodgkin. Las conclusiones definitivas sobre la función causal de la azatioprina-mercaptopurina en los linfomas se complican por el posible incremento de la frecuencia de linfomas en la propia IBD y por la infrecuencia relativa de estas neoplasias malignas. El incremento del riesgo, si es que ocurre, debe ser relativamente pequeño.

Metabolismo y farmacogenética. Las respuestas favorables a azatioprina-mercaptopurina se observan hasta en dos tercios de los casos. Los descubrimientos recientes sobre el metabolismo de los fármacos derivados de la tiopurina y la determinación de la influencia de los polimorfismos genéticos en estas vías han esclarecido nuevos aspectos de la variabilidad de las tasas de respuesta y los efectos secundarios. Como se muestra en la figura 47-4, la mercaptopurina tiene tres destinos metabólicos:

• Conversión por la xantina oxidasa en ácido 6-tioúrico

• Metabolismo por la tiopurina metiltransferasa (TPMT) para formar 6-metil-mercaptopurina (6-MMP)

• Conversión por la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT, hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase) en nucleótidos de 6-tioguanina y otros metabolitos

Las actividades relativas de estas vías diferentes pueden explicar, en parte, las variaciones individuales de la eficacia y los efectos secundarios de estos inmunodepresores.

La semivida plasmática de la mercaptopurina está limitada por su absorción relativamente rápida (es decir, 1 a 2 h) hacia los eritrocitos y otros tejidos. Después de esta absorción, las diferencias en la actividad de la TPMT determinan la farmacocinética del fármaco. Cerca del 80% de la población estadounidense tiene lo que se considera un metabolismo “normal”, en tanto que uno de cada 300 individuos tiene una actividad mínima de la TPMT. En esta última circunstancia, el metabolismo de la mercaptopurina se desvía de la 6-metil-mercaptopurina y se dirige hacia los nucleótidos de la 6-tioguanina, lo cual puede causar una supresión grave de la médula ósea. Alrededor del 10% de las personas tiene una actividad intermedia de la TPMT; dada una dosis similar, estos individuos tenderán a presentar concentraciones de 6-tioguanina más altas que los metabolizadores normales. Por último, se considera que ~10% de la población es metabolizador rápido. En estos individuos, la mercaptopurina se desvía de los nucleótidos de 6-tioguanina hacia la 6-MMP, lo cual se ha relacionado con pruebas de función hepática anormales. Además, en relación con los metabolizadores normales, las concentraciones de 6-tioguanina de estos metabolizadores rápidos son más bajas para una dosis oral equivalente, lo que tal vez reduce la respuesta terapéutica. Dada esta variabilidad, algunos expertos valoran el estado de actividad de TPMT del individuo antes de iniciar el tratamiento con tiopurinas y también miden las concentraciones de 6-tioguanina/6-MMP en personas que no responden al tratamiento. Para evitar estas complicaciones, se estudió el tratamiento con 6-tioguanina; por desgracia, la 6-tioguanina se relacionó con una frecuencia alta de una anomalía hepática infrecuente, la regeneración nodular hepática, así como la hipertensión portal asociada; por tanto, se ha abandonado el tratamiento de la IBD con 6-tioguanina.

La xantina oxidasa en el intestino delgado y en el hígado convierte mercaptopurina en ácido tioúrico, el cual es inactivo como inmunodepresor. La inhibición de la xantina oxidasa por el alopurinol desvía la mercaptopurina a metabolitos más activos, como la 6-tioguanina, e incrementa los efectos inmunodepresores y tóxicos potenciales. Por consiguiente, a los pacientes que reciben mercaptopurina se les debe advertir sobre las interacciones potencialmente graves con los fármacos utilizados para tratar la gota o la hiperuricemia y se debe disminuir la dosis a 25% de la dosis normal en las personas que ya están tomando alopurinol.

Metotrexato

El metotrexato fue creado para inhibir la dihidrofolato reductasa y bloquear de esta manera la síntesis de DNA y causar la muerte celular. Se utilizó en un principio para el tratamiento de las neoplasias malignas y después se reconoció que tiene efectos favorables en las enfermedades autoinmunitarias como la artritis reumatoide y la psoriasis (en el capítulo 62 se describe el empleo del metotrexato en los trastornos dermatológicos). Los efectos antiinflamatorios del metotrexato pueden comprender mecanismos distintos de la inhibición de la dihidrofolato reductasa.

Al igual que con la azatioprina-mercaptopurina, el metotrexato por lo general se reserva para los individuos cuya IBD es resistente a los esteroides o dependiente de los esteroides. En la enfermedad de Crohn, induce la remisión y la mantiene, por lo general con una respuesta más rápida que la observada con la mercaptopurina o la azatioprina (Feagan et al., 1995). No se ha investigado de manera exhaustiva su aplicación en la colitis ulcerosa.

El tratamiento de la IBD con metotrexato difiere un poco de su empleo en otras enfermedades autoinmunitarias. Es muy importante que las dosis más altas (p. ej., 15 a 25 mg a la semana) se administren por vía parenteral. El incremento de la eficacia con la administración parenteral puede reflejar la absorción intestinal imprevisible con dosis más altas de metotrexato. Por motivos desconocidos, la frecuencia de fibrosis hepática provocada por el metotrexato en los individuos con IBD es más baja que la observada en los que padecen psoriasis. El empleo de metotrexato para tratar la IBD en gran parte ha sido sustituido por los tratamientos biológicos (como los anticuerpos antiTNF-α).

Ciclosporina

La ciclosporina es un inhibidor de la calcineurina con potentes propiedades inmunomoduladoras que se utiliza muy a menudo después de trasplantes de órganos (cap. 35). Es eficaz en circunstancias clínicas específicas en la IBD, pero la gran frecuencia de efectos secundarios importantes limita su empleo como fármaco de primera opción.

La ciclosporina es eficaz en caso de colitis ulcerosa grave cuando no ha habido una respuesta adecuada al tratamiento con glucocorticoides. Entre 50 y 80% de estos pacientes graves mejoran en grado importante (por lo general al cabo de siete días) en respuesta a la ciclosporina intravenosa (2 a 4 mg/kg al día), lo que a veces evita una colectomía urgente. La vigilancia cuidadosa de las concentraciones de ciclosporina es necesaria para mantener una concentración terapéutica en sangre entera de entre 300 y 400 ng/ml.

La ciclosporina oral es menos eficaz como tratamiento de mantenimiento en la enfermedad de Crohn, tal vez debido a su escasa absorción intestinal. En estas circunstancias, el tratamiento a largo plazo con formulaciones de ciclosporina que tienen más biodisponibilidad oral puede ser más eficaz, pero esto no se ha estudiado muy bien. Los inhibidores de la calcineurina se pueden utilizar para tratar las complicaciones fistulosas de la enfermedad de Crohn. Se ha observado una respuesta rápida importante a la ciclosporina intravenosa; sin embargo, las recaídas frecuentes acompañan al tratamiento con ciclosporina oral y se necesitan otras estrategias farmacológicas para mantener el cierre de las fístulas. Por consiguiente, los inhibidores de la calcineurina por lo general se utilizan para tratar problemas específicos a corto plazo y a la vez como un puente para el tratamiento a más largo plazo (Sandborn, 1995).

Otros inmunomoduladores que se están estudiando en la IBD son el inhibidor de la calcineurina tacrolimús (FK 506), el mofetilo de micofenolato, así como el micofenolato y los inhibidores de la monofosfato de inosina deshidrogenasa a los cuales los linfocitos son muy susceptibles (cap. 35).

El infliximab es una inmunoglobulina quimérica (25% de ratón, 75% humana) que se une al TNF-α y lo neutraliza. Aunque muchas citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias se generan en el intestino inflamado en los pacientes con IBD (fig. 47-1), hay cierto fundamento para dirigir el tratamiento al TNF-α pues es una de las principales citocinas que sirve de mediadora en la respuesta inmunitaria de linfocitos T_H1 que es característica de la enfermedad de Crohn (Targan et al., 1997).

Aunque el infliximab se concibió de manera específica para dirigirse al TNF-α, puede tener acciones más complejas. El infliximab se une al TNF-α unido a membrana y puede causar lisis de estas células mediante la citotoxicidad dependiente de anticuerpo y mediada por células. En consecuencia, el infliximab puede agotar poblaciones específicas de células inflamatorias subepiteliales. Estos efectos, junto con su semivida en plasma terminal media de ocho a 10 días, pueden explicar los efectos clínicos prolongados del infliximab.

El infliximab (5 mg/kg en infusión intravenosa a intervalos de varias semanas a meses) disminuye la frecuencia de exacerbaciones agudas en casi dos tercios de los pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave y también facilita el cierre de las fístulas enterocutáneas que produce la enfermedad de Crohn (Present et al., 1999). Su importancia a más largo plazo en la enfermedad de Crohn está evolucionando, pero datos nuevos respaldan su eficacia para mantener la remisión (Rutgeerts et al., 2004) y para evitar la recidiva de las fístulas (Sands et al., 2004). La combinación de infliximab y azatioprina es más eficaz que el infliximab solo en la inducción de la remisión y la cicatrización de la mucosa en individuos resistentes a esteroides (Rutgeerts et al., 2009). En cambio, al parecer no tiene ningún beneficio sinérgico la combinación de metotrexato e infliximab. Este último tampoco ha resultado eficaz para tratar la colitis ulcerosa resistente al tratamiento (Rutgeerts et al., 2009).

El empleo de infliximab como un modificador de la respuesta biológica plantea varias consideraciones importantes. Tras la infusión intravenosa de infliximab pueden aparecer reacciones agudas (fiebre, escalofríos, urticaria o incluso anafilaxia) tanto como subagudas (parecidas a la enfermedad del suero), pero muy pocas veces se presenta un síndrome lupoide declarado. Los anticuerpos contra infliximab pueden reducir su eficacia clínica. Cada año por lo menos 10% de los pacientes con infliximab tiene que interrumpir el tratamiento debido a la pérdida de la respuesta o a intolerancia (Rutgeerts et al., 2009). Las estrategias para reducir al mínimo la aparición de estos anticuerpos (p. ej., el tratamiento con glucocorticoides u otros inmunodepresores) pueden ser decisivas para conservar la eficacia del infliximab en el tratamiento recurrente o prolongado (Farrell et al., 2003). Algunos otros métodos propuestos para superar el problema de la “resistencia de anticuerpos” comprenden el incremento de la dosis de infliximab o la disminución del intervalo entre las infusiones.

El tratamiento con infliximab conlleva un incremento de la frecuencia de infecciones respiratorias; es inquietante sobre todo la reactivación potencial de la tuberculosis u otras infecciones granulomatosas con diseminación subsiguiente. La FDA recomienda que los pacientes con indicaciones para el tratamiento con infliximab se valoren para determinar si tienen tuberculosis latente mediante el derivado proteínico purificado y que cuando resulten positivos se traten en forma profiláctica con isoniazida. Sin embargo, se ha observado anergia con una prueba cutánea de resultados negativos falsos en algunos individuos con enfermedad de Crohn y algunos expertos obtienen de manera sistemática radiografías del tórax para buscar neumopatía activa o latente. El infliximab también está contraindicado en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave (clases III y IV de la New York Heart Association) y se debe utilizar con cautela en los pacientes con clase I o II. Al igual que con los inmunodepresores, existe la inquietud sobre un posible incremento de la frecuencia de linfomas no Hodgkin, pero no se ha establecido una función causal. Por último, el costo importante de los tratamientos biológicos como el infliximab es un aspecto importante que debe tenerse en cuenta.

El adalimumab es un anticuerpo monoclonal IgG₁ humano recombinante humanizado contra TNF-α. Es eficaz para inducir la remisión en la enfermedad de Crohn leve a moderada, grave y fistulizante (Rutgeerts et al., 2009). Por desgracia, el adalimumab no se puede utilizar para el rescate de pacientes que han perdido la respuesta a otro anticuerpo antiTNF-α, como el infliximab. El certolizumab pegol es un antígeno de fragmento humanizado pegilado (Fab) que fija TNF α. Está aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de enfermedad de Crohn. Al parecer tiene una eficacia similar a la del adalimumab y al infliximab para tratar la enfermedad de Crohn, aunque no se han llevado a cabo estudios comparativos directos (Rutgeerts et al., 2009). Tanto con el adalimumab como con el certolizumab pegol, la inmunogenicidad al parecer plantea menos problemas que con el infliximab.

Otro antiTNF-α, el etanercept, es una proteína de fusión de la porción fijadora de ligando del receptor de TNF-α y la porción Fc de la IgG₁ humana. Este compuesto se une a TNF-α y bloquea sus efectos biológicos, pero es ineficaz en la enfermedad de Crohn.

El natalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra α4-integrina (también conocido como VLA-4). La fijación del anticuerpo a esta molécula de adhesión reduce la extravasación de determinados leucocitos (p. ej., linfocitos), lo que evita que se desplacen a sitios de inflamación donde pueden exacerbar la lesión de los tejidos. En 2008 se aprobó natalizumab en Estados Unidos para la inducción y el mantenimiento de la remisión de la enfermedad de Crohn moderada a grave. Se había retirado antes del comercio el natalizumab y contiene una nota de advertencia de riesgo pues parece que interactúa con otros inmunomoduladores e incrementa el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy). Por consiguiente, el natalizumab no se debe utilizar con otros inmunomoduladores. Debido a la capacidad de los corticoesteroides para producir inmunosupresión, los pacientes que toman natalizumab para la enfermedad de Crohn deben reducir sus dosis antes de comenzar el tratamiento con natalizumab.

Está menos clara la utilidad de los fármacos antiTNF en la colitis ulcerosa resistente a corticoesteroides o dependiente de corticoesteroides. La justificación para su empleo está basada en el hallazgo de concentraciones altas de TNF-α en la mucosa de los pacientes. Los estudios clínicos comparativos a gran escala han demostrado que los fármacos antiTNF reducen en forma notable la gravedad de la inflamación. Las tasas de remisión clínica fluctúan de 26 a 34% y la cicatrización endoscópica ocurre en casi la mitad de los pacientes tratados. A diferencia de la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa se cura con tratamiento quirúrgico. Por consiguiente, los costos y los efectos secundarios importantes asociados al tratamiento antiTNF deben sopesarse con la eficacia del fármaco para evitar la necesidad de colectomía. En la actualidad no se sabe cuán eficaces sean los fármacos antiTNF para evitar, no para retrasar, la colectomía.

Un concepto novedoso es que en condiciones normales hay un equilibrio en el tubo digestivo entre el epitelio de la mucosa, la microflora intestinal normal y la respuesta inmunitaria (Preidis y Versalovic, 2009). Asimismo, se dispone de datos experimentales y clínicos indicativos de que las bacterias colónicas pueden iniciar o perpetuar la inflamación en la IBD (Salzmann y Bevins, 2008) y, como se mencionó antes (“Patogenia de la enfermedad intestinal inflamatoria”), estudios recientes han implicado a antígenos bacterianos específicos en la patogenia de la enfermedad de Crohn. Por consiguiente, determinadas cepas bacterianas pueden ser proinflamatorias (p. ej., Bacteroides) o antiinflamatorias (p. ej., Lactobacillus), lo que ha propiciado que se trate de modificar la microflora colónica en los individuos con IBD. Lo tradicional ha sido administrar antibióticos para este fin, sobre todo en la enfermedad de Crohn. En tiempos más recientes se han utilizado probióticos para tratar situaciones clínicas específicas en la IBD.

Se pueden utilizar antibióticos como:

• tratamiento complementario junto con otros fármacos para tratar la IBD activa

• tratamiento de una complicación específica de la enfermedad de Crohn

• prevención de la recurrencia en la enfermedad de Crohn posoperatoria

El metronidazol (Sutherland, et al., 1991) la ciprofloxacina (Arnold., et al., 2002) y la claritromicina son los antibióticos más administrados. Son más útiles en la enfermedad de Crohn que afecta al colon que en la enfermedad restringida al íleon. Las complicaciones específicas asociadas a la enfermedad de Crohn para las que puede ser favorable la antibioticoterapia comprenden absceso intraabdominal y tumoraciones inflamatorias, enfermedad perianal (que incluye fístulas y abscesos perirrectales), proliferación bacteriana en el intestino delgado a consecuencia de obstrucción parcial del intestino delgado, infección secundaria por microorganismos como C. difficile y complicaciones posoperatorias. El metronidazol puede ser muy eficaz para tratar la enfermedad perianal. Se ha demostrado que en el periodo posoperatorio el metronidazol y compuestos relacionados retrasan la reaparición de la enfermedad de Crohn. En un estudio, un esquema de metronidazol (20 mg/kg al día) durante tres meses prolongó el tiempo transcurrido hasta la recurrencia endoscópica y clínica (Rutgeerts et al., 1995). Los efectos secundarios importantes del uso prolongado de antibióticos sistémicos tienen que compararse con sus beneficios potenciales, y se carece de datos definitivos que respalden su empleo sistemático.

Los probióticos son mezclas de bacterias liofilizadas que ofrecen un supuesto beneficio y que se administran por vía oral. Diversos estudios han ofrecido pruebas indicativas de los efectos favorables de los probióticos en la colitis ulcerosa y la “bolsitis” (Hedin et al., 2007). Sin embargo, los estudios incluyeron números relativamente pequeños de pacientes y tuvieron criterios de valoración diferentes. Por consiguiente, sigue sin aclararse la utilidad de los probióticos como tratamiento primario de la IBD.

Los analgésicos, los anticolinérgicos y los antidiarreicos sirven de apoyo para reducir los síntomas y mejorar la calidad de vida. Estos fármacos deben individualizarse conforme a los síntomas del paciente y complementan a los fármacos antiinflamatorios. Se debe administrar hierro oral, folato y vitamina B₁₂ según las indicaciones. Se puede utilizar loperamida o difenoxilato (cap. 46) para reducir la frecuencia de las defecaciones y aliviar la sensación de urgencia rectal en los individuos con enfermedad leve; estos fármacos están contraindicados en los pacientes con enfermedad grave debido a que predisponen a la aparición de megacolon tóxico. Se puede utilizar la colestiramina para evitar la secreción colónica provocada por las sales biliares en quienes se han sometido a resecciones ileocólicas limitadas. Se administran anticolinérgicos (clorhidrato de diciclomina, etc.; cap. 9) para reducir los cólicos abdominales, el dolor y la sensación de urgencia rectal. Al igual que con los antidiarreicos, no se utilizan en caso de enfermedad grave o cuando se sospecha obstrucción. Hay que tener cuidado en distinguir las exacerbaciones de la IBD de los síntomas que pueden estar relacionados con la enteropatía funcional concomitante (cap. 46).

La IBD es una enfermedad crónica que afecta a las mujeres en edad de procrear; por consiguiente, el tema del embarazo a menudo tiene una repercusión importante en el tratamiento farmacológico. Los efectos de la IBD sobre el embarazo y los efectos de éste sobre la IBD rebasan el alcance de este capítulo. En general, la disminución de la actividad de la enfermedad aumenta la fecundidad y mejora los desenlaces del embarazo. Al mismo tiempo, siempre es conveniente limitar la medicación durante el embarazo, pero a veces se contrapone a la meta de controlar la enfermedad.

La mesalamina y los glucocorticoides son fármacos de la categoría B de la FDA que se administran a menudo durante el embarazo y por lo general se consideran inocuos; en tanto que sin duda está contraindicado el metotrexato en embarazadas. El empleo de inmunodepresores derivados de la tiopurina es más debatido. Puesto que estos fármacos se administran a largo plazo, tanto su inicio como suspensión son decisiones importantes en el tratamiento. Si bien no se dispone de estudios comparativos sobre estos fármacos en el embarazo, ha surgido considerable experiencia en los últimos años. Al parecer no aumentan los desenlaces adversos en embarazadas que reciben tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores a base de tiopurina (Francella et al., 2003). No obstante, las decisiones en torno al empleo de estos fármacos en las pacientes que están considerando el embarazo son complejas y es imprescindible tener en cuenta los riesgos y los beneficios implícitos.

El tratamiento de la IBD en cada caso puede tener varias metas diferentes, como son el alivio de los síntomas, la inducción de la remisión en la enfermedad activa, la prevención de las recaídas (es decir, el tratamiento de mantenimiento), la cicatrización de las fístulas y el evitar la intervención quirúrgica urgente. Por consiguiente, se puede ajustar el tratamiento en cierto grado según la gravedad y la ubicación de la enfermedad. Las exacerbaciones agudas de la colitis ulcerosa se tratan con preparados del 5-ASA de liberación colónica y, en la mayoría de los pacientes con inflamación importante, mediante glucocorticoides. En los casos más leves que afectan sólo el recto, se pueden administrar estos fármacos por vía tópica (mediante enema). El tratamiento de mantenimiento en los individuos con colitis ulcerosa es sobre todo con compuestos derivados del 5-ASA, que por lo general son eficaces e inocuos. En los pacientes con recaídas mientras reciben estos preparados farmacéuticos, se pueden utilizar los metabolitos derivados de la purina (p. ej., azatioprina-mercaptopurina). Se están sometiendo a prueba otros métodos en este contexto, como el empleo de bacterias probióticas.

Los fármacos utilizados en la enfermedad de Crohn con actividad leve a moderada son sulfasalazina, budesonida y corticoesteroides orales. A diferencia de su empleo en la colitis ulcerosa, es escasa la utilidad de los preparados de 5-ASA en el tratamiento de mantenimiento de la enfermedad de Crohn. Los pacientes que experimentan recaídas a menudo pueden tratarse con inmunodepresores (azatioprina-mercaptopurina o metotrexato). Los enfermos dependientes de glucocorticoides se pueden tratar con budesonida a largo plazo. El infliximab es muy útil para el cierre de las fístulas asociadas a la enfermedad de Crohn; se utiliza cada vez más, junto con otros compuestos biológicos, en las exacerbaciones agudas de este trastorno. La eficacia de los compuestos biológicos para mantener a los pacientes en remisión debe compararse con el riesgo de efectos secundarios. Los antibióticos, sobre todo el metronidazol, son auxiliares útiles para el tratamiento agudo de las complicaciones asociadas a la enfermedad de Crohn (las que comprenden enfermedad perianal), pero no se han establecido como tratamiento sistemático en este trastorno.