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Diversos fármacos descubiertos en un principio para la quimioterapia antineoplásica o como inmunodepresores en trasplantes de órgano se han adaptado al tratamiento de la IBD. Aunque su uso inicial en la IBD se basó en sus efectos inmunodepresores, se desconocen sus mecanismos de acción específicos. La experiencia clínica creciente ha definido aplicaciones específicas para cada uno de estos fármacos como elementos fundamentales de la farmacoterapia de la IBD. Sin embargo, su potencial de efectos secundarios importantes obliga a una valoración cuidadosa de los riesgos y los beneficios en cada paciente.
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Derivados de la tiopurina
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Los derivados citotóxicos de la tiopurina mercaptopurina (6-MP) y azatioprina (caps. 51 y 52) se utilizan para tratar a los pacientes con IBD grave o los que son resistentes a esteroides o dependientes de los mismos (Prefontaine et al., 2009). Estos antimetabolitos de la tiopurina alteran la biosíntesis de purinas e inhiben la proliferación celular. Los dos son profármacos: la azatioprina es convertida en mercaptopurina, la cual es metabolizada después a nucleótidos de 6-tioguanina que supuestamente son la fracción activa (fig. 47-5).
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Estos fármacos por lo general se utilizan de manera indistinta con ajustes de dosis apropiados, en general, la azatioprina (2 a 2.5 mg/kg) o la mercaptopurina (1.5 mg/kg). Como se señala más adelante, las vías por las cuales son metabolizados tienen importancia clínica y se pueden utilizar análisis específicos para valorar la respuesta clínica y evitar los efectos secundarios. Debido a la preocupación por los efectos secundarios, estos fármacos se utilizaron en un principio sólo para la enfermedad de Crohn, la cual carece de una opción curativa quirúrgica. En la actualidad se consideran igualmente eficaces en la enfermedad de Crohn y en la colitis ulcerosa. Estos fármacos mantienen la remisión en las dos enfermedades; también evitan (o, en términos más generales, retrasan) la recurrencia de la enfermedad de Crohn después de la resección quirúrgica. Por último, se utilizan con éxito para tratar las fístulas en la enfermedad de Crohn. La respuesta clínica a la azatioprina o la mercaptopurina puede tardar semanas a meses, de manera que en el contexto agudo se prefieren otros fármacos con un inicio de acción más rápido (p. ej., mesalamina, glucocorticoides o infliximab).
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La decisión de iniciar el tratamiento inmunodepresor depende de una valoración exacta del cociente riesgo/beneficio. En general, los médicos que tratan la IBD consideran que los riesgos a largo plazo de la azatioprina y la mercaptopurina son menores que los de los esteroides. Por consiguiente, se utilizan estas purinas en la enfermedad que no responde a los glucocorticoides o que depende de los glucocorticoides y en los pacientes que han tenido exacerbaciones recurrentes de la enfermedad y que exigen ciclos repetidos de esteroides. Además, los individuos que no han respondido en forma adecuada a la mesalamina, pero que no tienen una afectación aguda pueden beneficiarse del cambio de glucocorticoides a inmunodepresores. Por tanto, los inmunodepresores pueden considerarse como fármacos que ayudan a evitar los esteroides.
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Los efectos secundarios de la azatioprina-mercaptopurina pueden dividirse en tres categorías generales: idiosincrásicos, relacionados con la dosis y posibles. Si bien los efectos terapéuticos de azatioprina-mercaptopurina a menudo se demoran, sus efectos secundarios aparecen en cualquier momento después que se inicia el tratamiento y pueden afectar hasta 10% de los pacientes. La reacción idiosincrásica más importante es la pancreatitis, que afecta a ~5% de los pacientes tratados con estos fármacos. En algunas ocasiones se presenta fiebre, exantema y artralgias, en tanto que son un poco más frecuentes la náusea y el vómito. El efecto adverso principal relacionado con la dosis es la supresión de la médula ósea y hay que vigilar muy bien las cifras de células sanguíneas cuando se inicia el tratamiento y a intervalos frecuentes durante el tratamiento de mantenimiento (p. ej., cada tres meses). El incremento de las cifras en las pruebas de función hepática también puede guardar relación con la dosis. Si bien mantener las concentraciones del fármaco en el intervalo adecuado disminuye estos efectos secundarios, pueden aparecer incluso con concentraciones séricas terapéuticas de nucleótidos de la 6-tioguanina. El efecto adverso importante de la hepatitis colestásica es relativamente infrecuente. Si bien el incremento del riesgo de infección es un problema importante con los inmunodepresores, sobre todo si ocurre pancitopenia, las infecciones están más asociadas al tratamiento concomitante con glucocorticoides que con inmunodepresores (Aberra et al., 2003).
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Los inmunodepresores administrados en el contexto de la quimioterapia antineoplásica o de los trasplantes de órgano se han vinculado a un incremento de la frecuencia de neoplasias malignas, sobre todo linfomas no Hodgkin. Las conclusiones definitivas sobre la función causal de la azatioprina-mercaptopurina en los linfomas se complican por el posible incremento de la frecuencia de linfomas en la propia IBD y por la infrecuencia relativa de estas neoplasias malignas. El incremento del riesgo, si es que ocurre, debe ser relativamente pequeño.
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Metabolismo y farmacogenética. Las respuestas favorables a azatioprina-mercaptopurina se observan hasta en dos tercios de los casos. Los descubrimientos recientes sobre el metabolismo de los fármacos derivados de la tiopurina y la determinación de la influencia de los polimorfismos genéticos en estas vías han esclarecido nuevos aspectos de la variabilidad de las tasas de respuesta y los efectos secundarios. Como se muestra en la figura 47-4, la mercaptopurina tiene tres destinos metabólicos:
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Conversión por la xantina oxidasa en ácido 6-tioúrico
Metabolismo por la tiopurina metiltransferasa (TPMT) para formar 6-metil-mercaptopurina (6-MMP)
Conversión por la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT, hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase) en nucleótidos de 6-tioguanina y otros metabolitos
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Las actividades relativas de estas vías diferentes pueden explicar, en parte, las variaciones individuales de la eficacia y los efectos secundarios de estos inmunodepresores.
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La semivida plasmática de la mercaptopurina está limitada por su absorción relativamente rápida (es decir, 1 a 2 h) hacia los eritrocitos y otros tejidos. Después de esta absorción, las diferencias en la actividad de la TPMT determinan la farmacocinética del fármaco. Cerca del 80% de la población estadounidense tiene lo que se considera un metabolismo “normal”, en tanto que uno de cada 300 individuos tiene una actividad mínima de la TPMT. En esta última circunstancia, el metabolismo de la mercaptopurina se desvía de la 6-metil-mercaptopurina y se dirige hacia los nucleótidos de la 6-tioguanina, lo cual puede causar una supresión grave de la médula ósea. Alrededor del 10% de las personas tiene una actividad intermedia de la TPMT; dada una dosis similar, estos individuos tenderán a presentar concentraciones de 6-tioguanina más altas que los metabolizadores normales. Por último, se considera que ~10% de la población es metabolizador rápido. En estos individuos, la mercaptopurina se desvía de los nucleótidos de 6-tioguanina hacia la 6-MMP, lo cual se ha relacionado con pruebas de función hepática anormales. Además, en relación con los metabolizadores normales, las concentraciones de 6-tioguanina de estos metabolizadores rápidos son más bajas para una dosis oral equivalente, lo que tal vez reduce la respuesta terapéutica. Dada esta variabilidad, algunos expertos valoran el estado de actividad de TPMT del individuo antes de iniciar el tratamiento con tiopurinas y también miden las concentraciones de 6-tioguanina/6-MMP en personas que no responden al tratamiento. Para evitar estas complicaciones, se estudió el tratamiento con 6-tioguanina; por desgracia, la 6-tioguanina se relacionó con una frecuencia alta de una anomalía hepática infrecuente, la regeneración nodular hepática, así como la hipertensión portal asociada; por tanto, se ha abandonado el tratamiento de la IBD con 6-tioguanina.
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La xantina oxidasa en el intestino delgado y en el hígado convierte mercaptopurina en ácido tioúrico, el cual es inactivo como inmunodepresor. La inhibición de la xantina oxidasa por el alopurinol desvía la mercaptopurina a metabolitos más activos, como la 6-tioguanina, e incrementa los efectos inmunodepresores y tóxicos potenciales. Por consiguiente, a los pacientes que reciben mercaptopurina se les debe advertir sobre las interacciones potencialmente graves con los fármacos utilizados para tratar la gota o la hiperuricemia y se debe disminuir la dosis a 25% de la dosis normal en las personas que ya están tomando alopurinol.
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El metotrexato fue creado para inhibir la dihidrofolato reductasa y bloquear de esta manera la síntesis de DNA y causar la muerte celular. Se utilizó en un principio para el tratamiento de las neoplasias malignas y después se reconoció que tiene efectos favorables en las enfermedades autoinmunitarias como la artritis reumatoide y la psoriasis (en el capítulo 62 se describe el empleo del metotrexato en los trastornos dermatológicos). Los efectos antiinflamatorios del metotrexato pueden comprender mecanismos distintos de la inhibición de la dihidrofolato reductasa.
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Al igual que con la azatioprina-mercaptopurina, el metotrexato por lo general se reserva para los individuos cuya IBD es resistente a los esteroides o dependiente de los esteroides. En la enfermedad de Crohn, induce la remisión y la mantiene, por lo general con una respuesta más rápida que la observada con la mercaptopurina o la azatioprina (Feagan et al., 1995). No se ha investigado de manera exhaustiva su aplicación en la colitis ulcerosa.
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El tratamiento de la IBD con metotrexato difiere un poco de su empleo en otras enfermedades autoinmunitarias. Es muy importante que las dosis más altas (p. ej., 15 a 25 mg a la semana) se administren por vía parenteral. El incremento de la eficacia con la administración parenteral puede reflejar la absorción intestinal imprevisible con dosis más altas de metotrexato. Por motivos desconocidos, la frecuencia de fibrosis hepática provocada por el metotrexato en los individuos con IBD es más baja que la observada en los que padecen psoriasis. El empleo de metotrexato para tratar la IBD en gran parte ha sido sustituido por los tratamientos biológicos (como los anticuerpos antiTNF-α).
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La ciclosporina es un inhibidor de la calcineurina con potentes propiedades inmunomoduladoras que se utiliza muy a menudo después de trasplantes de órganos (cap. 35). Es eficaz en circunstancias clínicas específicas en la IBD, pero la gran frecuencia de efectos secundarios importantes limita su empleo como fármaco de primera opción.
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La ciclosporina es eficaz en caso de colitis ulcerosa grave cuando no ha habido una respuesta adecuada al tratamiento con glucocorticoides. Entre 50 y 80% de estos pacientes graves mejoran en grado importante (por lo general al cabo de siete días) en respuesta a la ciclosporina intravenosa (2 a 4 mg/kg al día), lo que a veces evita una colectomía urgente. La vigilancia cuidadosa de las concentraciones de ciclosporina es necesaria para mantener una concentración terapéutica en sangre entera de entre 300 y 400 ng/ml.
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La ciclosporina oral es menos eficaz como tratamiento de mantenimiento en la enfermedad de Crohn, tal vez debido a su escasa absorción intestinal. En estas circunstancias, el tratamiento a largo plazo con formulaciones de ciclosporina que tienen más biodisponibilidad oral puede ser más eficaz, pero esto no se ha estudiado muy bien. Los inhibidores de la calcineurina se pueden utilizar para tratar las complicaciones fistulosas de la enfermedad de Crohn. Se ha observado una respuesta rápida importante a la ciclosporina intravenosa; sin embargo, las recaídas frecuentes acompañan al tratamiento con ciclosporina oral y se necesitan otras estrategias farmacológicas para mantener el cierre de las fístulas. Por consiguiente, los inhibidores de la calcineurina por lo general se utilizan para tratar problemas específicos a corto plazo y a la vez como un puente para el tratamiento a más largo plazo (Sandborn, 1995).
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Otros inmunomoduladores que se están estudiando en la IBD son el inhibidor de la calcineurina tacrolimús (FK 506), el mofetilo de micofenolato, así como el micofenolato y los inhibidores de la monofosfato de inosina deshidrogenasa a los cuales los linfocitos son muy susceptibles (cap. 35).