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Penetración de los antimicrobianos en los compartimientos anatómicos. En muchas infecciones el patógeno causa enfermedad en órganos específicos y no en todo el organismo. Además, en el interior de dichos órganos pueden infectarse sólo compartimientos patológicos específicos. Los antibióticos suelen administrarse muy lejos de estos sitios de infección, y para ser eficaz cada fármaco de ese tipo tiene que llegar al sitio en que está el patógeno, es decir, penetrar en el compartimiento infectado. Por lo tanto, al seleccionar un antimicrobiano para el tratamiento, es fundamental saber si penetra en el sitio de infección.
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Por ejemplo, el antibiótico levofloxacino alcanza un índice de concentración máxima de tejido cutáneo/plasma de 1.4; líquido epitelial/plasma de 2.8, y de orina/plasma de 67 (Chow et al., 2002; Conte et al., 2006; Wagenlehner et al., 2006). En un estudio hecho en enfermos tratados con levofloxacino, los dos factores más importantes para prever buenos desenlaces clínicos y microbiológicos en ellos fueron una concentración plasmática máxima del fármaco suficiente (CPmáx), que tenía que alcanzar un nivel de 12 veces la concentración inhibitoria mínima (MIC) (CPmáx/MIC ≥12) y el sitio de infección. El índice de ineficacia del tratamiento fue de 0% en personas con infecciones de vías urinarias; de 3% en quienes tuvieron infecciones pulmonares y de 16% en sujetos con infecciones cutáneas y de partes blandas (Preston et al., 1998). Sin duda, cuanto menor fue la penetración en el compartimiento anatómico, mayor fue la posibilidad de fracaso.
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La penetración de un fármaco en un compartimiento anatómico depende de las barreras físicas que la molécula debe atravesar, las propiedades químicas del fármaco y la presencia de transportadores de múltiples fármacos. Las primeras son las capas de células epiteliales y endoteliales y el tipo de uniones formadas entre tales células. La penetración a través de dicha barrera física suele guardar relación con el coeficiente de partición octanol/agua del antimicrobiano, que es un índice de sus propiedades hidrófilas o hidrófobas. Las moléculas hidrófilas se concentran en la bicapa de la membrana bilípida del microorganismo, en tanto que las moléculas hidrófilas tienden a concentrarse en la sangre, el citosol y otros compartimientos acuosos. Por eso, cuanto mayor sea el coeficiente de partición octanol/agua (P), mayor será la posibilidad de que un antimicrobiano cruce las barreras físicas impuestas por capas de células. Por el contrario, cuanto mayor carga eléctrica tenga una molécula y mayor sea su tamaño, menor será su penetración por las membranas y por otras barreras físicas (fig. 2-3).
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Otra barrera la constituyen los transportadores de membrana que exportan en forma activa fármacos del compartimiento celular o hístico y lo devuelven a la sangre (cap. 5). Un ejemplo conocido es la glucoproteína P. A pesar de que el coeficiente de partición octanol/agua facilitaría la travesía de las moléculas lipófilas a través de las barreras celulares, la glucoproteína P exporta moléculas anfífilas y lipófilas sin relación estructural alguna, de 3 a 4 kDa, con lo cual la penetración no es eficaz. Entre los ejemplos de antimicrobianos que son sustratos de glucoproteínas P están los inhibidores de proteasa de VIH, el antiparasitario ivermectina, el antibacteriano telitromicina y el antimicótico itraconazol.
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El sistema nervioso central (SNC) está protegido por la barrera hematoencefálica. El desplazamiento de antibióticos a través de esta barrera queda restringido por las uniones herméticas que conectan células endoteliales de las vasos cerebrales finos entre sí en el parénquima encefálico y también por transportadores proteínicos (Miller et al., 2008). Los antimicrobianos que tienen cargas polares con pH fisiológico, por lo general no penetran bien; algunos como la penicilina G son expulsados en forma activa del líquido cefalorraquídeo (LCR) y en él alcanzan concentraciones de apenas 0.5 a 5% de las que se alcanzan en el plasma. Sin embargo, la integridad de la barrera hematoencefálica disminuye durante las infecciones bacterianas activas y se abren las uniones herméticas de los capilares celulares, con lo cual aumenta en forma extraordinaria la penetración de fármacos incluso polares (Quagliarello y Scheld, 1997). Conforme es erradicada la infección y la reacción inflamatoria cede, se normaliza la penetración; como esto puede suceder cuando todavía persisten microorganismos viables en el LCR, es importante no disminuir la dosis de los fármacos a pesar de que el paciente mejore.
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La penetración del fármaco en el ojo es en especial pertinente en el tratamiento de la endoftalmitis (infección e inflamación de la cavidad ocular y del tejido vecino) y de las infecciones de la retina. En términos generales, es poca la penetración del fármaco procedente del plasma a dicho compartimiento, de modo que lo habitual es la instilación directa de los antibióticos en la cavidad ocular. Sin embargo, en la endoftalmitis micótica se recomienda la administración sistémica de anfotericina B y un triazólico (Pappas et al., 2009) porque estos fármacos, y en particular los triazólicos, tienen índices de penetración suficientes en el espacio vítreo.
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En personas con infecciones pulmonares como la neumonía, los fármacos deben penetrar en el líquido del epitelio, en el cual proliferan los patógenos. Entre los antibacterianos, muchos antibióticos lactámicos β tienen índices líquido epitelial/plasma pequeños (0.1-0.4:1); los macrólidos tienen un índice de 2-40:1; las fluoroquinolonas, ≥1:1; la pirazinamida, de cerca de 20:1; la isoniazida, >1:1 y la linezolida, 2.4-4.2:1 (Kiem y Schentag, 2008).
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Otros compartimientos importantes en que se necesita penetración especial de los fármacos son las vegetaciones endocárdicas y la biocapa formada por bacterias y hongos en prótesis como válvulas artificiales del corazón, catéteres intravasculares colocados por tiempo prolongado, prótesis coxofemorales y dispositivos para fijación interna de fracturas de huesos. Las biocapas de bacterias y hongos son colonias de microorganismos de crecimiento lento dentro de una matriz de exopolímero. El exopolisacárido tiene carga negativa, con lo cual impide que los antibióticos con carga positiva alcancen su sitio de acción. Dicha barrera física limita la difusión de moléculas del antimicrobiano y a veces se une a ellas (Lewis, 2001). Los antibióticos, para ser eficaces contra infecciones de estos compartimientos, deben penetrar la biocapa y las barreras endoteliales.
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Compartimientos farmacocinéticos. Una vez que el antibiótico penetró en el sitio de la infección, puede pasar por procesos de eliminación y distribución distintos de los que tienen lugar en la sangre. Los sitios en que difieren los perfiles de concentración/tiempo, uno del otro, son considerados compartimientos farmacocinéticos distintos, por lo que se considera que el cuerpo humano está dividido en múltiples compartimientos. Se supone que la concentración del antibiótico dentro de cada compartimiento es homogénea y si dos compartimientos poseen perfiles similares de concentración, cabría considerarlos como un solo compartimiento. Las concentraciones de antibióticos se pueden analizar si se utiliza cualquier número de dichos compartimientos y se elige el número mejor de compartimientos basado en el número mínimo de aquellos que podrían explicar de manera suficiente los hallazgos. El modelo también se define como abierto y no abierto; el primero es aquel en que el fármaco es eliminado del organismo procedente del compartimiento (como los riñones). Es necesario especificar también el orden en que se lleva a cabo dicho proceso (cap. 2): el proceso de primer orden guarda relación directa con la concentración del fármaco D o [D]1, a diferencia del orden 0, que es independiente de [D] y refleja un proceso que está saturado en niveles ambientales de D (como la eliminación de etanol; cap. 23).
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Por ejemplo, una persona tiene neumonía y el patógeno está en el líquido del epitelio pulmonar (ELF, epithelial lining fluid). El individuo ingiere un antibiótico que se absorbe del tubo digestivo (g) a la sangre o al compartimiento central (compartimiento 1) como un ingreso de primer orden. En dicho proceso, la constante de transferencia del tubo digestivo al compartimiento central se denomina constante de absorción y se le asigna la letra ka. Luego, el antibiótico del compartimiento central es suministrado a los pulmones, en los que penetra en el ELF (compartimiento 2). Sin embargo, también penetra en otros tejidos en sentido periférico al sitio de infección, que se califican como compartimiento periférico (compartimiento 3). De ese modo, ahora son cuatro compartimientos (incluido g) y cada uno tiene su propio perfil de concentración/tiempo como se muestra en la figura 48-2. La penetración del fármaco del compartimiento 1 al 2 se basa en los factores de penetración expuestos en párrafos anteriores y se define por la constante de transferencia k12. Sin embargo, el fármaco también se redistribuye del compartimiento 2 al 1, de nuevo, lo que se define por la constante de transferencia k21. Un proceso similar entre la sangre y el tejido periférico origina las constantes de transferencia k13 y k31. El fármaco también puede ser expulsado del organismo (es decir, el sistema abierto) por los pulmones y otros tejidos periféricos (como los riñones o el hígado) con una velocidad proporcional a su concentración.
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Las concentraciones del antibiótico dentro de cada compartimiento cambian con el tiempo. Los cambios en la cantidad de antibiótico de cada compartimiento que tienen lugar con el paso del tiempo se describen por medio de ecuaciones diferenciales corrientes (Gibaldi y Perrier, 1975). Si X es la cantidad de antibiótico en un compartimiento, SCL la depuración del fármaco y Vc el volumen del compartimiento central, las ecuaciones correspondientes al compartimiento de absorción (ecuación 48-2), compartimiento central (ecuación 48-3), sitio de infección o compartimiento 2 (ecuación 48-4), y compartimiento periférico (ecuación 48-5) son las siguientes:
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Los modelos anteriores se han utilizado junto con la farmacocinética poblacional para describir y modelar muy diversos antimicrobianos administrados para combatir bacterias, hongos, virus y parásitos (Hope et al., 2007; Tarning et al., 2008; Wilkins et al., 2008; Zhou et al., 1999).
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En años recientes, los modelos semimecanísticos han vinculado la respuesta de patógenos a las concentraciones de fármacos dentro de dichos compartimientos farmacocinéticos en modelos de enfermedad preclínica y en pacientes (Gumbo et al., 2006: Jumbe et al., 2003; Neumann et al., 1998; Pukrittayakamee et al., 2003; Talal et al., 2006). Los patógenos en el interior de uno o más de estos compartimientos están expuestos a concentraciones dinámicas del fármaco dentro de los compartimientos, como se describe en las ecuaciones 48-2 a 48-5. Puede describirse a una población de patógenos (N) como un elemento que consiste cuando menos en dos subpoblaciones, que son los microorganismos susceptibles a fármacos (NS) y los que son resistentes a ellos (NR). Los microorganismos se destruyen, inhiben o continúan proliferando en respuesta a la concentración del antibiótico. En el caso de algunos patógenos como los hongos y las bacterias, se supone que están en fase logarítmica de proliferación en ausencia del fármaco, y muestran un índice de crecimiento exponencial limitado por la densidad (número), de tal forma que llegarán a una fase estacionaria con una densidad máxima (número) de patógenos, la llamada POPMAX. E es una función de transporte logístico, de modo que:
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en donde N es el número de patógenos (carga) en un compartimiento particular. En lo que toca a los índices o velocidades de réplica de parásitos o virus, pueden especificarse modelos exclusivos. El fármaco modificará la velocidad de proliferación de manera independiente de la destrucción, o por medio de la destrucción del patógeno. El efecto medicamentoso que es independiente de la destrucción sigue un fenómeno de cinética saturable de Michaelis-Menten (L).
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en que H y IC50 son los mismos descritos en la ecuación 48-1. La destrucción de microbios se basa en las concentraciones dentro del compartimiento y se le modela como un modelo M del efecto Emáx sigmoide:
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en que Kkmáx es el índice de destrucción máxima. Debido a que la densidad (número) de microbios (N) es, en la práctica, un equilibrio entre la proliferación (índice de crecimiento máximo = Kgmáx) y la destrucción de microbios, en la ecuación 48-9 se describe el cambio en el número de patógenos (densidad) en función del tiempo:
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La ecuación siguiente describe los cambios en la subpoblación farmacosusceptible del patógeno con el paso del tiempo y la subpoblación farmacorresistente:
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La ecuación se puede tornar más completa y predictiva si se agregan los parámetros que describen el efecto del inóculo, el tiempo que tarda en aparecer el efecto microbiano (retraso) o la división de la población farmacorresistente en subpoblaciones todavía menores con base en los mecanismos moleculares de resistencia (Bulitta et al., 2009).
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Farmacocinética poblacional y variabilidad de la respuesta a un fármaco. Los elementos fundamentales para los modelos que son indispensables en la farmacocinética poblacional partieron y evolucionaron de una serie de publicaciones hechas por Lewis Sheiner (Sheiner et al., 1977). ¿Cuál es la farmacocinética poblacional? Un ejemplo sencillo: cuando múltiples pacientes son tratados con la misma dosis de un fármaco, cada uno alcanzará parámetros farmacocinéticos diferentes de los demás, situación que se denomina variabilidad interpacientes. Incluso si se administra la misma dosis al mismo paciente en dos ocasiones distintas, él puede mostrar un perfil de concentración/tiempo del fármaco diferente entre las dos ocasiones, situación conocida como variabilidad entre una y otra ocasiones o “intrapaciente”. La variabilidad se refleja en el nivel de parámetros farmacocinéticos de los compartimientos, como ka, k12, k21, SCL, Vc y otras más. Incluso si se administrara la dosis recomendada, es posible que el fármaco no alcance una concentración terapéutica en algunos pacientes; en otros, puede alcanzar concentraciones altas y tóxicas. Esta variabilidad puede deberse a factores que a veces son explicables, como la variabilidad genética. Además, también contribuyen a dicha variabilidad índices antropométricos como peso, talla y edad. Asimismo, la persona puede tener padecimientos coexistentes como disfunciones renales y hepáticas que pueden contribuir a la variabilidad. Las interacciones farmacológicas constituyen una fuente importante de variabilidad que puede tener consecuencias graves; suelen suceder cuando un fármaco inhibe o induce mecanismos de captación o depuración que afectan a otro medicamento (como modulación de actividades de enzimas metabólicas xenobióticas, transportadores de fármacos y mecanismos de excreción; caps. 5 y 6).
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Incluso cuando se toman en consideración estos factores, queda variabilidad residual debido al ruido del cálculo, la variabilidad de los estudios y factores inexplicables. La práctica habitual de utilizar una cifra “promedio” de datos o un “conjunto de datos naturales” tiene las repercusiones de igualar los datos y no identificar subgrupos de pacientes en peligro de ineficacia terapéutica o de mayor toxicidad de un antibiótico. Por eso, es más importante comprender la propia variabilidad, su magnitud y cualquier factor que pudiera explicar parte de la variabilidad de la respuesta farmacológica, que las mediciones de una tendencia central y la dispersión correspondiente a un paciente promedio hipotético. Esta variabilidad refleja el hecho de que los patógenos en los enfermos que reciben la misma dosis del antibiótico estarán expuestos a concentraciones diferentes del fármaco, de un paciente a otro, y ello ocasionará en algunos su muerte eficaz, en tanto que en otros aparecerá resistencia.
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Conocer muy bien las covariables asociadas a la variabilidad farmacocinética permite hacer un mejor ajuste de dosis, cambiar de un antibiótico a otro o modificar fármacos simultáneos.