Capítulo 49: Tratamiento farmacológico del paludismo

El paludismo afecta a cerca de 250 millones de personas y ocasiona 900 000 muertes al año (Organización Mundial de la Salud, 2009). Esta enfermedad se debe a la infección por parásitos protozoarios unicelulares del género Plasmodium. Se conocen cinco especies de Plasmodium que infectan al ser humano: P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae y P. knowlesi. P. falciparum y P. vivax producen la mayor parte de las infecciones palúdicas en todo el mundo. De éstos, P. falciparum compone la mayor parte de los casos de paludismo en África subsahariana y se asocia a la enfermedad más grave. P. vivax contribuye a la mitad de los casos de paludismo en el sur y este de Asia y a más del 80% de las infecciones palúdicas en Estados Unidos. El paludismo debido a P. ovale y P. malariae es relativamente infrecuente, pero exige la identificación tanto para el tratamiento (P. ovale, al igual que P. vivax, forma hipnozoítos con la posibilidad de recaídas) como para fines epidemiológicos (la infección palúdica, debida en su mayor parte a P. malariae, puede deberse a transfusiones sanguíneas). Antes se pensaba que P. knowlesi infectaba sólo a primates, pero ha surgido como un plasmodio palúdico zoonótico y ahora es una causa importante, a veces letal, de paludismo humano en países del sureste de Asia (lo que comprende Malasia, Indonesia, Tailandia, Singapur y Las Filipinas; Cox Singh et al., 2008). Por tanto, P. knowlesi debe tenerse en cuenta como una posible causa de paludismo en viajeros que regresan de esta región. La gran mayoría de los casos de paludismo ocurre por la infección por mosquitos Anopheles en regiones endémicas. Se sabe que ocurren las infecciones adquiridas en forma congénita o a través de transfusiones o agujas contaminadas pero son infrecuentes. Los exámenes de detección sistemática de donantes de sangre ha reducido el riesgo del paludismo transmitido por transfusiones a 1:4 000 000 en Estados Unidos.

Las investigaciones sobre el paludismo han entrado en la era genómica. Se ha determinado la secuencia completa del genoma de múltiples especies de Plasmodium, entre ellas P. falciparum, P. vivax, P. knowlesi, así como otras especies que infectan a roedores y primates. La disponibilidad de un sistema de cultivo consistente para las etapas eritrocíticas de P. falciparum, en combinación con los métodos para la infección experimental de mosquitos y la generación de parásitos en etapa de esporozoíto y hepática, ha generado plataformas decisivas para el descubrimiento de fármacos. Estas plataformas comprenden modificaciones genéticas mediante bloqueo génico, expresión heteróloga y complementación, reemplazo alélico, detección de gran rendimiento de los parásitos patógenos en etapa sanguínea asexual y ensayos de rendimiento menor contra otras etapas del ciclo de vida del parásito (Hayton y Su, 2008; Winzeler, 2008). Estrategias de laboratorio similares todavía no han dado resultado para P. vivax. Aún no se dispone de métodos para el cultivo in vitro sostenido de las formas de P. vivax en etapa hemática, pero se están desarrollando para P. knowlesi y P. cynomolgi, que comparten similitudes biológicas importantes con P. vivax.

Los esporozoítos de Plasmodium, que inician la infección en el ser humano, son inoculados en la dermis y entran en la circulación sanguínea tras la picadura de un mosquito anofeles femenino infectado por Plasmodium. Al cabo de algunos minutos, los esporozoítos son transportados al hígado, donde infectan a los hepatocitos mediante fenómenos mediados por el receptor de la superficie celular. Este proceso inicia el periodo prepatente asintomático, o etapa exoeritrocítica de la infección, que suele durar cerca de una semana. Durante este periodo, el parásito experimenta la replicación asexual dentro de los hepatocitos, lo que da por resultado la producción de esquizontes en etapa hepática. Tras la rotura de los hepatocitos infectados, decenas de millares de merozoítos son liberados hacia la circulación sanguínea e infectan a los eritrocitos. Después de la etapa exoeritrocítica inicial, P. falciparum y P. malariae ya no se encuentran en el hígado. Sin embargo, P. vivax y P. ovale pueden mantener una infección latente del hepatocito como una forma inactiva del parásito que se conoce como el hipnozoíto. En consecuencia, P. vivax y P. ovale pueden reiniciar la enfermedad sintomática mucho después que se reconocen los síntomas iniciales de paludismo y se tratan. Las formas eritrocíticas no pueden restablecer la infección de los hepatocitos.

La transmisión de los parásitos del paludismo que infectan al ser humano se mantiene en las poblaciones humanas tanto por la persistencia prolongada de los hipnozoítos (que dura de meses a no más de algunos años para P. vivax y P. ovale), mediante variación antigénica en P. falciparum (tal vez meses) y al parecer por la variación del antígeno en P. malariae (hasta varias décadas) (Vinetz et al., 1998).

Las etapas eritrocíticas asexuales de los parásitos palúdicos intervienen en las manifestaciones clínicas del paludismo. Esta parte del ciclo vital de Plasmodium se inicia con el reconocimiento de los eritrocitos por el merozoíto, mediado por los receptores de superficie celular, y va seguida de la invasión del eritrocito. Una vez en el interior del eritrocito, el merozoíto se desarrolla y se convierte en una forma anular, la cual se transforma en un trofozoíto que madura hacia un esquizonte en etapa hemática de división asexual. Al romperse el eritrocito infectado, estos esquizontes liberan ocho a 32 merozoítos que pueden establecer nuevas infecciones en los eritrocitos cercanos. El ciclo de replicación eritrocítica dura unas 24 h (para P. knowlesi), 48 h (para P. falciparum, P. vivax y P. ovale) y 72 h (para P. malariae). Las infecciones debidas a P. vivax y P. ovale pueden producir fiebres tercianas (48 h), en tanto que las debidas a P. malariae pueden dar por resultado fiebre cuartana (72 h, según la descripción clásica en Epidemias de Hipócrates). Si bien la mayor parte de los merozoítos invasores se desarrollan para formar esquizontes, una pequeña proporción de ellos se vuelve gametocitos, la forma del parásito que es infecciosa para los mosquitos. Los gametocitos son ingeridos hacia el intestino medio del mosquito durante una comida de sangre infectada y luego se transforman en gametos que pueden fecundar para convertirse en cigotos. Los cigotos maduran hacia oocinetos, que penetran la pared del intestino medio del mosquito y maduran hacia ovoquistes. Se presentan múltiples rondas de replicación asexual en el ovoquiste hasta generar los esporozoítos en un lapso de 10 a 14 días. Los esporozoítos desarrollados por completo se rompen de los ovoquistes e invaden las glándulas salivales del mosquito, desde las cuales pueden iniciar una nueva infección durante las comidas subsiguientes de sangre del mosquito (fig. 49-1). Es importante comprender las sutilezas de los ciclos vitales de los parásitos Plasmodium para adaptar los tratamientos farmacológicos a las diversas especies y contextos geográficos.

Los mecanismos de la invasión eritrocítica comprenden la unión inicial de los merozoítos a los ligandos específicos de superficie del eritrocito. P. falciparum tiene una familia de proteínas de unión que pueden reconocer diversas moléculas de la célula anfitriona. P. falciparum invade todas las etapas de los eritrocitos y, por tanto, puede lograr grandes parasitemias. P. vivax se une de manera selectiva a la proteína del receptor de quimiocina de Duffy y también a las proteínas específicas del reticulocito. Por consiguiente, P. vivax no establece la infección en los individuos con negatividad para Duffy y sólo invade reticulocitos. (Sin embargo, se ha comunicado que P. vivax ha experimentado mutación en Madagascar y ahora infecta a personas con negatividad para Duffy [Ménard et al., 2010].) Debido a este subgrupo restringido de eritrocitos adecuados, P. vivax pocas veces supera la parasitemia del 1% en la circulación. P. ovale es similar a P. vivax en su predilección por los eritrocitos jóvenes, pero se desconoce el mecanismo de su reconocimiento eritrocítico. P. malariae parasita a los eritrocitos senescentes, mantiene una parasitemia muy baja y suele producir una infección poco activa.

P. falciparum ensambla proteínas de citoadherencia (PfEMP1, codificadas por una familia muy variable de genes var) en estructuras llamadas botones que se presentan en la superficie eritrocítica. Los botones permiten que el eritrocito parasitado con P. falciparum se una al endotelio de los vasos poscapilares, de manera tal que evita la depuración mediada por el bazo y permite el crecimiento del parásito en un microambiente con bajo contenido de oxígeno y alto contenido de dióxido de carbono. Para el paciente, las consecuencias son el bloqueo microvascular del cerebro y los lechos de órganos, así como la liberación local de citocinas e intermediarios vasculares directos como el óxido nítrico. Esto produce complicaciones graves como paludismo cerebral, edema pulmonar, insuficiencia renal aguda y paludismo placentario. Éstas pueden dar por resultado un bajo peso al nacer y la transferencia de bacterias del tubo digestivo a la sangre (complicaciones sépticas, llamadas paludismo álgido).

Cada vez se presta más atención a las medidas para evitar la transmisión de parásitos de un hospedador humano a un mosquito vector. Las mallas para la cama y la aplicación residual de insecticidas en el interior constituyen el elemento fundamental de la prevención del paludismo en las zonas endémicas. Se están utilizando fármacos para evitar la transmisión, pero esta estrategia plantea problemas especiales relacionados con la toxicidad. Si bien algunos antipalúdicos, como las 4-aminoquinolinas y la sulfadoxina-pirimetamina, favorecen el aumento de la gametocitemia, otros, como las 8-aminoquinolinas y las artemisininas, pueden reducir las cantidades de gametocitos y, de esta manera, disminuir la transmisión. Si bien la actividad gamecitocida de la primaquina y la tafenoquina puede ser importante, estos fármacos no se pueden utilizar para el tratamiento masivo sin analizar primero las concentraciones de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), debido al potencial de anemia hemolítica en personas con deficiencias de G6PD.

Manifestaciones clínicas del paludismo

Los signos y síntomas fundamentales del paludismo son fiebres altas en espiga (con o sin periodicidad), escalofríos, cefaleas, mialgias, malestar y síntomas digestivos. La cefalea intensa, un síntoma inicial característico en el paludismo producido por todas las especies del género Plasmodium, a menudo antecede al inicio de la infección, antes de la fiebre y los escalofríos. P. falciparum produce la enfermedad más grave y puede desencadenar insuficiencia orgánica y muerte. El paludismo placentario, de especial peligro para las primigrávidas, se debe a la adherencia de P. falciparum al sulfato de condroitina A (CSA, chondroitin sulfate A) en la placenta. Esto suele ocasionar complicaciones graves, como aborto espontáneo. Cuando se tratan en una etapa temprana, los síntomas de la infección palúdica por lo general mejoran al cabo de 24 a 48 h.

La enfermedad aguda debida a la infección por P. vivax puede parecer grave debido a la fiebre alta y la postración. De hecho, el umbral pirógeno de este parásito (es decir, la densidad del parásito que se acompaña de fiebre) es menor que la de P. falciparum. No obstante, el paludismo por P. vivax en general tiene una tasa de mortalidad baja. El paludismo por P. vivax se caracteriza por recaídas debidas a la reactivación de las formas hísticas latentes. Las manifestaciones clínicas de las recaídas son las mismas que las de la infección primaria. En años recientes, el paludismo grave por P. vivax en Oceanía (Papúa Nueva Guinea, Indonesia) e India posee similitudes importantes al paludismo grave causado por P. falciparum, como los síntomas neurológicos (disminución de la conciencia, convulsiones) y edema pulmonar. Pueden surgir complicaciones infrecuentes, pero potencialmente letales, como desgarro del bazo, neumopatía aguda y anemia intensa.

P. ovale produce un síndrome clínico similar al de P. vivax, pero puede ser más leve con concentraciones más bajas de parasitemia. Comparte con P. vivax la capacidad de formar el hipnozoíto (etapa hepática latente) que puede experimentar recurrencia después de meses o hasta dos años más tarde. P. ovale es más frecuente en África subsahariana y en algunas islas de Oceanía.

P. malariae produce una infección por lo general poco activa con muy bajos grados de parasitemia y casi nunca produce síntomas clínicos. Este parásito se puede encontrar en todas las zonas endémicas de paludismo, pero es más frecuente en África subsahariana y en el suroeste del Pacífico. Resulta interesante que la prevalencia de P. malariae se incrementa durante la temporada previa a las lluvias otoñales y a veces se observa como una coinfección con P. falciparum. Aunque de manera excepcional, una complicación que puede ser letal de la infección por P. malariae es el síndrome de glomerulonefritis que no responde al tratamiento antipalúdico.

La infección por P. knowlesi suele diagnosticarse en forma errónea como P. malariae en el examen con microscopio de luz. Esta infección se distingue por un ciclo eritrocítico más breve (24 h en comparación con 72 h para P. malariae) y grados más altos de parasitemia. Al igual que P. malariae, P. knowlesi por lo regular es sensible a la cloroquina, pero algunos pacientes que presentan la enfermedad avanzada de cualquier manera evolucionan a la muerte pese a las dosis adecuadas del fármaco.

Las infecciones por P. falciparum y P. vivax asintomáticas son frecuentes en regiones endémicas y representan importantes reservorios potenciales para la transmisión del paludismo. Aunque no todos los estudios coinciden en la definición de “asintomático”, en general esta etapa implica ausencia de fiebre, cefalea y otras manifestaciones generales, dentro de un periodo definido antes de una prueba positiva para la parasitemia por paludismo. La migración de individuos asintomáticos a zonas donde no hay paludismo, pero sí los mosquitos vectores (es decir, anofelismo sin paludismo), es un mecanismo importante para la introducción o reintroducción del paludismo, además de facilitar la propagación de las cepas resistentes al fármaco. Será fundamental contar con métodos novedosos para evitar la transmisión desde reservorios asintomáticos (sea con fármacos o vacunas nuevos) que se incorporen en las estrategias futuras de control, eliminación y erradicación del paludismo.

Las diversas etapas del ciclo vital del parásito del paludismo que tienen lugar en el ser humano difieren entre sí en cuanto a características morfológicas, metabolismo y sensibilidad a fármacos. Por consiguiente, los antipalúdicos pueden clasificarse por sus actividades durante este ciclo vital y también por su uso destinado a quimioprofilaxis o tratamiento.

Las diversas actividades de los fármacos antipalúdicos (cuadro 49-1) permiten hacer varias generalizaciones. La primera tiene que ver con la quimioprofilaxis: puesto que ningún antipalúdico mata a los esporozoítos, en realidad no es posible evitar la infección; los fármacos sólo pueden evitar la aparición del paludismo sintomático causado por formas eritrocíticas asexuales.

La segunda tiene que ver con el tratamiento de una infección establecida. Ningún antipalúdico individual es eficaz contra todas las etapas hepáticas e intraeritrocíticas del ciclo vital que pueden coexistir en el mismo paciente. Por tanto, la eliminación completa de la infección parasitaria puede necesitar más de un fármaco.

Los patrones de actividad clínicamente útil se clasifican en tres categorías generales (cuadro 49-1). El primer grupo de compuestos (artemisininas, cloroquina, mefloquina, quinina y quinidina, pirimetamina, sulfadoxina y tetraciclina) no tienen una eficacia confiable contra las etapas primarias o hepáticas latentes. Más bien, su acción está dirigida contra las etapas hemáticas asexuales que intervienen en la enfermedad. Estos fármacos tratan o previenen el paludismo clínicamente sintomático. Cuando se utilizan como quimioprofilaxis, se deben seguir tomando durante varias semanas después de la exposición hasta que los parásitos concluyen su etapa intrahepática de desarrollo y se vuelvan susceptibles al tratamiento.

El espectro es un poco más amplio para una segunda categoría de fármacos (tipificada por la atovacuona y el proguanilo), los cuales están dirigidos no sólo a las formas eritrocíticas asexuales, sino también a las etapas hepáticas primarias de P. falciparum. Esta actividad adicional acorta en varios días el periodo necesario para la quimioprofilaxis después de la exposición.

La tercera categoría, que en la actualidad está representada sólo por la primaquina, es eficaz contra las etapas primarias y hepáticas latentes y también para los gametocitos. La primaquina no es importante en el tratamiento del paludismo sintomático, sino más bien se utiliza con más frecuencia para erradicar los hipnozoítos intrahepáticos de P. vivax y P. ovale que intervienen en las infecciones recurrentes. La primaquina también tiene actividad antigametocítica.

Además de su actividad antiparasitaria, la utilidad de los antipalúdicos para la quimioprofilaxis o el tratamiento depende de su farmacocinética y su seguridad. Por consiguiente, la quinina y la primaquina, que tienen una toxicidad importante y semividas relativamente breves, suelen reservarse para el tratamiento de la infección establecida y no se utilizan para la quimioprofilaxis en un viajero sano. En cambio, la cloroquina no ocasiona muchas reacciones adversas y tiene una semivida prolongada que es conveniente para la administración quimioprofiláctica (en las escasas regiones en las que todavía se notifica el paludismo sensible a la cloroquina).

En el cuadro 49-2 se muestran los esquemas que en la actualidad se recomiendan para la quimioprofilaxis, en tanto que en los cuadros 49-3 y 49-4, respectivamente, se presentan los esquemas para el tratamiento y el autotratamiento provisional (basado en la presentación de los síntomas) del paludismo en los viajeros. Más adelante en este capítulo se describen con más detalle cada uno de los fármacos, enumerados en forma alfabética.

Historia. La artemisinina es un endoperóxido de lactona de sesquiterpeno derivada del qing hao (Artemisia annua) también llamada ajenjo dulce o annua. Los chinos han atribuido una utilidad medicinal a esta planta durante más de 2000 años (White, 2008). Ya desde el año 340 a. de C., Ge Hong prescribía té preparado con qing hao como un remedio para los accesos de fiebre y en 1596, Li Shizhen lo recomendaba para aliviar los síntomas del paludismo. Hacia 1972, los científicos chinos habían identificado el principal componente antipalúdico, qinghaosu, ahora conocido como artemisinina.

Aspectos químicos. Las estructuras de la artemisina y sus tres principales derivados semisintéticos de uso clínico, dihidroartemisinina, artemeter y artesunato, son las que se muestran en la página siguiente.

Los derivados muestran mejor potencia y biodisponibilidad y en gran parte han reemplazado el empleo de la artemisinina. La dihidroartemisinina es un compuesto reducido, el artesunato es el éster hemisuccinato hidrosoluble de la dihidroartemisinina y el artemeter es un éter metílico lipófilo. Estudios amplios sobre la estructura y la actividad han confirmado la necesidad de una fracción de endoperóxido para la actividad antipalúdica.

Mecanismos de acción y resistencia a los antipalúdicos. Como grupo, las artemisininas son antipalúdicos muy potentes y de acción rápida, lo que provoca la eliminación más rápida del parásito y la resolución de la fiebre con más rapidez que cualquier otro antipalúdico autorizado en la actualidad. Son muy útiles para el tratamiento del paludismo grave por P. falciparum y también eficaces contra las etapas eritrocíticas asexuales de P. vivax. Cada vez más, el tratamiento normal del paludismo consiste en fármacos combinados a base de artemisinina (ACT, artemisinin-based combination therapies) para incrementar la eficacia del tratamiento y reducir la presión de selección para el surgimiento de la resistencia farmacológica. Las artemisininas producen una reducción notable de la cantidad de los parásitos, con una reducción de cuatro-log₁₀ de la población de parásitos por cada ciclo de 48 h de invasión intraeritrocítica, replicación y salida. Como tal, se necesitan sólo tres a cuatro ciclos (seis a ocho días) de tratamiento para eliminar todos los parásitos de la sangre (White, 2008). Además, las artemisininas poseen una actividad gametocitocida, lo cual lleva a una disminución de la transmisión del plasmodio palúdico. Los ACT tienen escasa toxicidad y se consideran seguros para adultas no embarazadas y niños. Sin embargo, inquieta la distribución generalizada de fármacos falsos o sin eficacia clínica que contienen pequeñas cantidades del derivado de artemisinina, una práctica que pone en riesgo la administración eficaz de ACT.

Siguen siendo motivo de debate los mecanismos por los cuales los ACT ejercen su actividad antipalúdica (Golenser et al., 2006). No obstante, la mayor parte de los estudios coinciden en que la actividad de la artemisinina y sus potentes derivados se debe a la escisión reductora del puente de peróxido por el hem-hierro reducido, que se produce en el interior de la microvacuola digestiva muy ácida (DV) del parásito conforme digiere la hemoglobina. Además de la formación de hem-aductos con potencial tóxico, la artemisinina activada (cuyo sitio de acción sigue sin aclararse) podría a su vez generar radicales libres que alquilan y oxidan las proteínas y quizá los lípidos en los eritrocitos parasitados (Eastman y Fidock, 2009).

Las artemisininas no muestran resistencia cruzada clínica importante con otros fármacos. De hecho, la sensibilidad a las artemisininas puede incluso incrementarse en por lo menos algunas cepas de los parásitos resistentes a la cloroquina. No obstante, pruebas recientes han señalado el surgimiento de cepas de P. falciparum con un incremento de tolerancia a las artemisininas, lo que se manifiesta como tiempos de eliminación más prolongados del parásito (Dondop et al., 2009). Esto ha propiciado esfuerzos importantes para dilucidar el fundamento mecanicista de la resistencia e implantar medidas que limiten su diseminación. La Organización Mundial de la Salud (OMS) y la mayoría de los expertos recomiendan con vehemencia utilizar sólo artemisininas en el tratamiento combinado, tanto para incrementar la eficacia del tratamiento como para evitar el surgimiento de resistencia farmacológica.

Absorción, farmacocinética y excreción. Se han formulado artemisininas semisintéticas para administración oral (dihidroartemisinina, artesunato y artemeter), intramuscular (artesunato y artemeter), intravenoso (artesunato) y rectal (artesunato). La biodisponibilidad después de la dosis oral suele ser ≤30%. Si bien las artemisininas alcanzan con rapidez concentraciones séricas máximas, la administración intramuscular del artemeter liposoluble alcanza concentraciones máximas en 2 a 6 h, debido a un efecto de depósito en el sitio de la inyección. Tanto el artesunato como el artemeter logran grados moderados de unión a la proteína plasmática, que fluctúan desde el 43 hasta el 82%. Estos derivados son metabolizados en forma extensa y convertidos en dihidroartemisinina, la cual tiene una semivida en plasma de 1 a 2 h (German y Aweeka, 2008). La administración rectal de artesunato ha surgido como una vía de administración importante, sobre todo en países tropicales en los que puede salvar vidas. Sin embargo, la biodisponibilidad del fármaco cuando se administra por vía rectal varía mucho de un individuo a otro (Medhi et al., 2009).

Con las dosis repetidas la artemisinina y el artesunato provocan su propio metabolismo mediado por las CYP, sobre todo las VYP 2B6 y 3A4. Esto puede intensificar la depuración hasta en cinco veces. Estudios recientes no observaron una farmacocinética de importancia clínica ni interacciones tóxicas entre las artemisininas y sus fármacos homólogos.

Usos terapéuticos. Dada su actividad rápida y potente contra parásitos incluso multirresistentes, las artemisininas son útiles para tratar el paludismo grave por P. falciparum. El artesunato intravenoso es más que equivalente a un esquema de quinina normal, y es posible que tenga más eficacia y menos efectos secundarios en muchos grupos de pacientes (Rosenthal, 2008). Las artemisininas en general no se utilizan solas debido a su escasa eficacia para erradicar por completo la infección. En múltiples estudios realizados en África, Sudamérica y Asia, las artemisininas han resultado muy eficaces cuando se combinan con otros antipalúdicos para el tratamiento del paludismo como primera opción (Sinclair et al., 2009). No se deben utilizar las artemisininas para la quimioprofilaxis debido a su semivida breve, que se traduce en tasas altas de recrudescencia. En Estados Unidos, la Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado el empleo de artemeter-lumefantrina para el tratamiento oral del paludismo por P. falciparum no complicado. Aunque útil en el tratamiento de la infección por P. vivax supuestamente resistente a la cloroquina, la combinación artemeter-lumefantrina no tiene una indicación formal autorizada por la FDA para tratar esta infección. Bajo la categoría de aplicación de nuevo fármaco en investigación (IND, investigational new drug), el artesunato intravenoso está indicado en la actualidad para el tratamiento del paludismo grave; este fármaco se puede obtener en la actualidad en el servicio farmacológico de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) o las estaciones de cuarentena de los CDC.

Toxicidad y contraindicaciones. La aplicación cada vez mayor de los ACT ha centrado la atención en la toxicidad de las artemisininas, sobre todo por lo que respecta a los posibles efectos tóxicos en lactantes y durante el primer trimestre del embarazo. En ratas y conejas preñadas, la artemisinina puede causar un incremento de la letalidad embrionaria o malformaciones después de la fecundación. Los estudios de toxicidad preclínicos han identificado que los principales órganos terminales son el cerebro (y el tronco encefálico), el hígado, la médula ósea y el feto. En los pacientes, los múltiples cambios neurológicos que acompañan al paludismo grave confunden la valoración de la neurotoxicidad del fármaco; sin embargo, ningún cambio neurológico sistemático fue atribuible al tratamiento en pacientes de más de cinco años de edad. Al igual que en animales de pequeñas especies, los pacientes pueden presentar reducciones de los recuentos de reticulocitos y neutrófilos asociadas a las dosis y reversibles, así como incrementos de las concentraciones de transaminasas. Cerca de uno de cada 3 000 enfermos presenta una reacción alérgica. Los estudios sobre el tratamiento de la artemisinina durante el primer trimestre no han demostrado ningún indicio de efectos secundarios sobre el desarrollo del feto (Eastman y Fidock., 2009). No obstante, por interés general, se recomienda no administrar los ACT en niños ≤5 kg o durante el primer trimestre del embarazo.

Fármacos asociados al tratamiento combinado con artemisinina. La semivida en plasma breve de la artemisinina y sus derivados se traduce en importantes tasas de ineficacia del tratamiento cuando se administran las artemisininas solas. Cuando se combina un derivado de la artemisinina con un fármaco apropiado de acción más prolongada, se asegura una actividad antipalúdica sostenida. Los esquemas actuales de tratamiento combinado con artemisinina que son bien tolerados en los adultos y en los niños ≥5 kg comprenden artemeter-lumefantrina, artesunato-mefloquina, artesunato-amodiaquina, artesunato-sulfadoxina-pirimetamina y dihidroartemisinina-piperaquina. También, en fecha reciente concluyeron estudios clínicos de fase III sobre la combinación artesunato-pironaridina. La combinación con mefloquina o sulfadoxina-pirimetamina se describe en una sección aparte. Más adelante se describen las propiedades de otros fármacos asociados.

La lumefantrina comparte similitudes estructurales con los fármacos arilaminoalcoholes mefloquina y halofantrina (fig. 49-2) y se formula con artemeter.

Esta combinación ha resultado muy eficaz para el tratamiento del paludismo no complicado y es la que se utiliza en forma más generalizada como antipalúdico de primera opción en todos los países de África. Las propiedades farmacocinéticas de la lumefantrina comprenden un volumen considerable de distribución manifiesto y una semivida de eliminación terminal de cuatro a cinco días. En estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos humanos se ha correlacionado el riesgo de insuficiencia clínica (la posibilidad de recrudescencia) con las concentraciones plasmáticas de lumefantrina que descienden a menos de 280 ng/ml. Estos hallazgos, en combinación con un informe de una variabilidad de hasta 15 veces en las concentraciones plasmáticas de lumefantrina en voluntarios de estudios clínicos, resaltan la importancia de la administración apropiada con combinaciones que contengan lumefantrina (Checchi et al., 2006). Se recomienda la administración con una comida rica en materia grasa pues aumenta de manera notable la absorción. En tiempos recientes se ha autorizado para tratamiento en los niños una formulación dispersable endulzada de artemeter-lumefantrina. Esta formulación tiene una farmacocinética equivalente a los comprimidos triturados y es mucho más fácil de administrar.

La amodiaquina es un congénere de la cloroquina (fig. 49-2) que ya no se recomienda en Estados Unidos para la quimioprofilaxis del paludismo por P. falciparum debido a su toxicidad (hepática y agranulocitosis). Sin embargo, estos efectos adversos se asociaron, en general, a su uso profiláctico. En un metaanálisis de estudios clínicos se observó que los esquemas terapéuticos de amodiaquina, con una dosis total de hasta 35 mg/kg de peso corporal administrados en el curso de tres días, eran tan bien tolerados como la cloroquina para el tratamiento del paludismo por P. falciparum no complicado (Olliano y Mussano, 2003). En un estudio reciente se comunicó un incremento del riesgo de neutropenia tras el tratamiento con amodiaquina en pacientes con infección por VIH que recibían tratamiento antiviral (Gasasira et al., 2008).

La amodiaquina in vivo es convertida con rapidez por CYP hepático en monodesetil-amodiaquina. Este metabolito, que retiene una actividad antipalúdica considerable, tiene una semivida en plasma de nueve a 18 días y alcanza una concentración máxima de ~500 nM 2 h después de su administración oral. En cambio, la amodiaquina tiene una semivida de ~3 h y alcanza una concentración máxima de ~ 25 nM al cabo de 30 min de su administración oral (Eastman y Fidock, 2009). No obstante, las tasas de depuración de la amodiaquina in vivo muestran una variación entre los individuos que fluctúa de 78 a 943 ml/min/kg.

La piperaquina, un compuesto bisoquinolínico potente y bien tolerado (fig. 49-2), cuya estructura guarda relación con la cloroquina, se convirtió en el principal antipalúdico en China durante las décadas de 1970 y 1980 en respuesta a las tasas crecientes de resistencia a la cloroquina.

La piperaquina tiene un gran volumen de distribución y tasas de excreción reducida después de múltiples dosis. Este fármaco lipófilo se absorbe con rapidez, con una T_máx (tiempo en que se alcanza la concentración máxima) de 2 h después de una sola dosis. En estudios clínicos, la combinación de piperaquina y dihidroartemisinina produjo tasas de curación y alivió la fiebre y eliminó los parásitos en un periodo similar a la combinación artesunato-mefloquina (Well et al., 2009). La piperaquina tiene la semivida en plasma más prolongada (cinco semanas) de todos los fármacos asociados al tratamiento combinado con artemisinina, lo que indica que la combinación piperaquina-dihidroartemisinina podría también ser eficaz para reducir las tasas de reinfección después del tratamiento.

La pironaridina, un antipalúdico cuya estructura guarda relación con la amodiaquina (fig. 49-2), fue descubierto por los chinos en la década de 1970.

La pironaridina es bien tolerada y muy potente contra P. falciparum y P. vivax; logra que la fiebre ceda en un lapso de uno a dos días y que se elimine el parásito en dos a tres días. Pronto se dispondrá de datos clínicos derivados de estudios sobre la combinación artesunato-pironaridina (Wells et al., 2009).

Historia. Con base en la actividad antiprotozoaria de las hidroxinaftoquinonas, se creó la atovacuona como un derivado sintético promisorio con una actividad potente contra especies de Plasmodium y los microorganismos patógenos oportunistas Pneumocystis jiroveci (antes llamado Pneumocystis carinii) y Toxoplasma gondii (Schlitzer, 2007). La FDA autorizó este compuesto en 1992 para tratar la neumonía leve a moderada por P. jiroveci en pacientes que no toleran trimetoprim-sulfametoxazol. Estudios clínicos posteriores en individuos con paludismo por P. falciparum no complicado revelaron que la atovacuona producía respuestas iniciales satisfactorias, pero había recrudescencia por los parásitos y que éstos eran muy resistentes a la atovacuona. En cambio, la combinación de atovacuona y proguanilo produjo altas tasas de curación con toxicidad mínima. En Estados Unidos se dispone de una combinación fija de atovacuona con clorhidrato de proguanilo para la quimioprofilaxis en el paludismo y para tratar el paludismo por P. falciparum no complicado en adultos y niños (Boggild et al., 2007).

Aspectos químicos. La atovacuona es un análogo de la ubicuinona que es muy lipófilo.

Mecanismos de la acción y resistencia antipalúdica. La atovacuona tiene gran actividad contra parásitos de etapa hemática asexuales P. falciparum in vitro (con escasa actividad nanomolar) e in vivo en seres humanos y en el modelo de primate Aotus. Este fármaco es eficaz contra las etapas hepáticas de P. falciparum, pero no contra los hipnozoítos en etapa hepática de P. vivax. La atovacuona tiene una acción selectiva sobre el complejo bc₁ del citocromo mitocondrial para inhibir el transporte de electrones y colapsar el potencial de membrana mitocondrial (Vaidya y Mather, 2009). La principal función del transporte de electrones en la mitocondria en P. falciparum es regenerar la ubicuinona, que es el aceptor de electrones para la dihidroorotato deshidrogenasa del parásito, una enzima esencial para la biosíntesis de pirimidina en el parásito (Painter et al., 2007). La sinergia entre proguanilo y atovacuona se debe a la capacidad del proguanilo no metabolizado de intensificar la actividad mitocondrial de la atovacuona (Fivelman et al., 2004, Srivastava et al., 1999).

La resistencia a la atovacuona sola en P. falciparum aparece con facilidad in vitro e in vivo y la confieren polimorfismos de un solo nucleótido no sinónimos en el gen del citocromo b ubicado en el genoma mitocondrial (Kessl et al., 2007). En el complejo del citocromo bc₁ de Saccharomyces cerevisiae, la unión a la atovacuona es inhibida por la introducción de las mutaciones de resistencia que se encuentran en P. falciparum. Se han comunicado mutaciones similares en cepas resistentes de especies palúdicas de roedores, lo mismo que en T. gondii y tal vez P. jiroveci. La adición de proguanilo reduce mucho la frecuencia de aparición de resistencia a la atovacuona, conforme a la tasa de curación con el tratamiento in vivo. Sin embargo, una vez que se presenta la resistencia a atovacuona, disminuye la sinergia del fármaco asociado proguanilo. En la mutación clave que se acompaña de resistencia clínica a la combinación atovacuona-proguanilo, la tiroxina es reemplazada por serina, cisteína o asparagina en el codón 268 (Y268S/C/N) del gen del citocromo b. Son esporádicos los informes de ineficacia del tratamiento con la combinación atovacuona-proguanilo. Sin embargo, cuando el tratamiento con atovacuona-proguanilo fracasa a causa de la resistencia del parásito, las crisis palúdicas recurrentes suelen aparecer ~20 a 30 días después del inicio del tratamiento. Entonces se debe comenzar el tratamiento con diferentes fármacos. Es más probable que los fracasos del tratamiento más tempranos (durante las primeras dos semanas después de iniciado) se deban a una falta de cumplimiento o a concentraciones insuficientes del fármaco (Musset et al., 2006; Rose et al, 2008).

Absorción, farmacocinética y excreción. La absorción de atovacuona después de una sola dosis oral es lenta, errática y variable debido a su naturaleza tan lipófila y su escasa solubilidad acuosa. La absorción mejora cuando se toma el fármaco con una comida grasa (Boggild et al., 2007). Más del 99% del fármaco se une a la proteína plasmática y las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo (LCR) son <1% las plasmáticas. Las características de la concentración del fármaco en función del tiempo a menudo muestran un doble pico en la concentración, aunque considerable variabilidad. El primer pico aparece en un lapso de 1 a 8 h, en tanto que el segundo ocurre uno a cuatro días después de una sola dosis. Este patrón indica una circulación enterohepática. Ante la falta de un segundo fármaco que active las isoenzimas CYP, los seres humanos no metabolizan en grado importante la atovacuona. El fármaco es excretado en la bilis y >94% se detecta sin cambio en las heces; sólo aparecen cantidades insignificantes en la orina. La atovacuona tiene una semivida de eliminación del plasma de dos a tres días en los adultos y de uno a dos días en los niños, según se ha informado. La depuración no se modifica con la dosis o la administración simultánea de proguanilo (Boggild et al., 2007).

Usos terapéuticos. La combinación atovacuona-proguanilo se utiliza para la quimioprofilaxis del paludismo en adultos y niños ≥11 kg de peso y para tratar el paludismo por P. falciparum no complicado en adultos y niños ≥5 kg.

Un comprimido que contenga una dosis fija de 250 mg de atovacuona y 100 mg de clorhidrato de proguanilo, administrado por vía oral, es muy eficaz y tolerable en un esquema de tres días para tratar las crisis leves a moderadas de paludismo por P. falciparum resistente a cloroquina o sulfadoxina-pirimetamina (Looareesuwan et al., 1999). Aunque el mismo esquema de tratamiento seguido de un esquema de primaquina es eficaz para tratar el paludismo por P. vivax (Lacy et al., 2002), son escasas las pruebas indicativas de la eficacia de la combinación atovacuona-proguanilo como tratamiento del paludismo no debido a P. falciparum (Boggild et al., 2007). Los CDC no recomiendan la combinación para el tratamiento de la infección no debida a P. falciparum, excepto para el paludismo causado por P. vivax resistente a la cloroquina. La combinación atovacuona-proguanilo es una combinación de fármacos habitual para la quimioprofilaxis del paludismo. Se puede suspender una semana después de salir de la zona endémica pues los dos componentes tienen actividad contra los parásitos en la etapa hepática. La experiencia en la prevención del paludismo no debido a P. falciparum también es escasa (Ling et al., 2002). La infección por P. vivax puede aparecer después de suspender el fármaco, lo que indica una actividad imperfecta contra las etapas exoeritrocíticas de este parásito.

Toxicidad. La atovacuona puede producir efectos secundarios (dolor abdominal, náusea, vómito, diarrea, cefalea, exantema) que obligan a suspender el tratamiento. El vómito y la diarrea disminuyen la absorción del fármaco y originan el fracaso del tratamiento. Sin embargo, la readministración de este fármaco al cabo de 1 h después del vómito puede ser todavía eficaz en individuos con paludismo por P. falciparum. La atovacuona a veces produce incrementos transitorios de las transaminasas o la amilasa en suero.

Precauciones y contraindicaciones. Si bien por lo general se considera que la atovacuona está exenta de riesgo, es necesario valorarla en niños <11 kg de peso, en embarazadas y en madres en lactación. Por consiguiente, aunque no se recomienda de manera formal el fármaco en estas personas, hay que valorar muy bien los riesgos y los beneficios de su uso (tanto en la quimioprofilaxis como en el tratamiento) en cada paciente, teniendo en cuenta los efectos tóxicos conocidos. Las valoraciones preclínicas de la carcinogenicidad, la mutagenicidad y la teratogenicidad han dado resultados negativos. La atovacuona puede competir con determinados fármacos por la unión a las proteínas plasmáticas, y el tratamiento con rifampicina, un activador potente del metabolismo de los fármacos mediado por las isoenzimas CYP, permite reducir en forma considerable las concentraciones plasmáticas de la atovacuona, en tanto que ésta puede incrementar las concentraciones plasmáticas de la rifampicina. La administración concomitante con tetraciclina conlleva una reducción de 40% en la concentración plasmática de atovacuona.

Historia. Con base en su analogía estructural con el antipalúdico proguanilo (véase sección sobre proguanilo), se sometió a prueba un gran número de 2,4-diaminopirimidinas para determinar su actividad inhibidora contra parásitos palúdicos, lo cual llevó a la identificación del potente antipalúdico pirimetamina. En los estudios también se observó una sinergia antipalúdica notable entre las sulfonamidas y el proguanilo. Por consiguiente, se formuló la pirimetamina y se comercializa como una combinación fija con sulfadoxina, una sulfonamida que tiene una farmacocinética equivalente a la de la pirimetamina. Durante varias décadas la combinación sulfadoxina-pirimetamina ha sido el tratamiento principal del paludismo por P. falciparum no complicado, sobre todo contra cepas resistentes a la cloroquina, pero en la actualidad la resistencia generalizada afecta de manera importante su eficacia y ya no se recomienda para el tratamiento del paludismo no complicado.

Mecanismos de la acción y resistencia antipalúdica. La pirimetamina es un esquizontocida hemático de acción lenta con efectos antipalúdicos in vivo similares a los del proguanilo, que se deben a la inhibición de la biosíntesis de folato por Plasmodium. Sin embargo, la pirimetamina tiene mayor potencia antipalúdica y su semivida es mucho más prolongada que la de cicloguanil, el metabolito activo del proguanilo. La eficacia de la pirimetamina contra las formas hepáticas de P. falciparum es inferior a la del proguanilo, y en dosis terapéuticas la pirimetamina no logra erradicar los hipnozoítos de P. vivax o los gametocitos de cualquier especie del género Plasmodium. Incrementa el número de gametocitos maduros infectantes de P. falciparum en la circulación, lo cual tal vez incremente la transmisión a los mosquitos durante el periodo del tratamiento.

Las 2,4-diaminopirimidinas inhiben de manera más potente la dihidrofolato reductasa de Plasmodium que la enzima de mamífero. A diferencia de su homólogo en las células humanas, la dihidrofolato reductasa palúdica reside en la misma cadena polipeptídica que la timidilato sintasa y es importante que no se incremente la producción de proteína en respuesta a la inhibición. Esta última propiedad favorece la toxicidad antipalúdica selectiva de la pirimetamina (Zhang y Rathod, 2002).

La sinergia de la pirimetamina y la sulfonamida o las sulfonas se debe a la inhibición de dos pasos metabólicos fundamentales en la biosíntesis de folato por el parásito:

• La utilización de ácido p-aminobenzoico para la síntesis de ácido dihidropteroico, que es catalizada por la dihidropteroato sintasa e inhibida por las sulfonamidas.

• La reducción de dihidrofolato a tetrahidrofolato, que es catalizada por la dihidrofolato reductasa e inhibida por la pirimetamina (fig. 52-2).

El ácido paraaminobenzoico o el folato de los alimentos puede modificar la respuesta terapéutica a los antifolatos. Estos dos metabolitos pueden ser importados por el plasmodio palúdico y reducir en forma considerable la eficacia del fármaco (Hyde, 2007). Ha aparecido resistencia a la pirimetamina en regiones donde se utiliza en forma prolongada o considerable el fármaco y se atribuye a mutaciones de los genes para la dihidrofolato reductasa que disminuyen la afinidad de unión de la pirimetamina (Gregson y Plowe, 2005). Es interesante que el patrón de sustituciones de aminoácido sea diferente en parásitos resistentes al cicloguanil, aun cuando pueda ocurrir resistencia cruzada entre estos inhibidores con estructura relacionada de la dihidrofolato reductasa del plasmodio. La mutación clave asociada a la resistencia a la pirimetamina es la sustitución de serina por asparagina en el codón 108 (S108N). La acumulación gradual de cambios adicionales de un solo aminoácido en los codones 51, 59 y 164 conlleva un incremento progresivo de la resistencia, según se determina con las cepas de P. falciparum y con proteínas recombinantes. La mutante triple N51I/C59R/S108N (predominante en África) y la mutante cuádruple N51I/C59R/S108N/I164L (predominante en el sureste de Asia) muestran altos grados de resistencia a la pirimetamina y contribuyen al fracaso terapéutico de la combinación pirimetamina-sulfadoxina. Es notorio que los estudios en los que se ha analizado la trayectoria de mutación que da por resultado la mutante cuádruple más resistente N51I/C59R/S108N/I164L señalan un ordenamiento específico de fenómenos de mutación que equilibra la adquisición de la resistencia y mantiene la aptitud del microorganismo patógeno (Lozovsky et al., 2009). Estos estudios también indican que esta mutante cuádruple es bastante menos apta cuando no está expuesta a fármacos que su homóloga de tipo natural. Por tanto, pueden ser necesarios mecanismos compensadores para aliviar este costo de aptitud. Un incremento del número de copias del gen de la ciclohidrolasa de GTP I, que codifica la primera enzima en la vía de biosíntesis del folato de Plasmodium, guarda una relación cercana con la mutación de I164L de la dihidrofolato reductasa, lo que señala una posible función compensadora (Nair et al., 2008).

Absorción, distribución y farmacocinética. Después de la administración oral, la pirimetamina se absorbe de manera lenta pero completa, y alcanza concentraciones plasmáticas máximas en 2 a 6 h. El compuesto tiene una distribución importante en los tejidos y se une a las proteínas plasmáticas en una proporción de ~90% (German y Aweeka, 2008). La pirimetamina se elimina con lentitud del plasma con una semivida de 85 a 100 h. Las concentraciones que suprimen a las cepas de Plasmodium reactivas se mantienen en la sangre durante unas dos semanas, pero son más bajas en los pacientes con infección activa. Varios metabolitos de la pirimetamina aparecen en la orina; sin embargo, sus identidades y propiedades antipalúdicas no se han descrito del todo. La pirimetamina también se distribuye en la leche de las madres en lactación.

Usos terapéuticos. La pirimetamina-sulfadoxina ya no se recomienda para tratar el paludismo no complicado o para la quimioprofilaxis debido a que cada vez es más frecuente la resistencia al fármaco. Sin embargo, en las personas que viven en zonas en las que el paludismo es endémico, hay quienes todavía la recomiendan para el tratamiento preventivo e intermitente del paludismo durante el embarazo y se está valorando para el tratamiento preventivo intermitente en los lactantes (Aponte et al., 2009). La pirimetamina se suele administrar con una sulfonamida o sulfona para intensificar su actividad antifolato. En la mayor parte de las regiones endémicas para el paludismo tienen una alta prevalencia de parásitos resistentes a la pirimetamina.

Toxicidad, precauciones y contraindicaciones. Las dosis antipalúdicas de pirimetamina por sí solas producen una toxicidad mínima, excepto por los exantemas esporádicos y la disminución de la hematopoyesis. Las dosis excesivas pueden producir una anemia megaloblástica similar a la de la deficiencia de folato, que responde con rapidez a la interrupción del fármaco o al tratamiento con ácido folínico. La pirimetamina en dosis altas es teratógena en animales y la combinación relacionada, trimetoprim-sulfametoxazol, puede causar malformaciones congénitas en seres humanos (Hernandez-Diaz et al., 2000).

Las sulfonamidas o las sulfonas, más que la pirimetamina, suelen contribuir a la toxicidad asociada a la administración concomitante de estos fármacos antifolato. Ya no se recomienda la combinación de pirimetamina y sulfadoxina para la quimioprofilaxis del paludismo pues en ~1 de 5 000 a 1 de 8 000 individuos, esta combinación produce reacciones cutáneas graves e incluso letales, como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica. Asimismo, se ha asociado a reacciones del tipo de la enfermedad del suero, urticaria, dermatitis exfoliativa y hepatitis. La combinación pirimetamina-sulfadoxina está contraindicada en individuos con reacciones previas a las sulfonamidas, en madres en etapa de lactación y en lactantes <2 meses de edad. La administración de pirimetamina con dapsona, una combinación farmacológica que no se comercializa en Estados Unidos, a veces se ha acompañado de agranulocitosis.

Historia. El proguanilo es el nombre corriente de la cloroguanida, un derivado de biguanida que surgió en 1945 como un producto de la investigación antipalúdica británica. La actividad antipalúdica de proguanilo a la larga se atribuyó al cicloguanil, un metabolito cíclico de triazina e inhibidor selectivo de dihidrofolato reductasa-timidilato sintetasa bifuncional de plasmodio esencial para la síntesis de novo de purina y pirimidina del parásito. De hecho, la investigación de los compuestos que tienen una semejanza estructural con el cicloguanil dio por resultado el descubrimiento de los antipalúdicos inhibidores de la dihidrofolato reductasa como la pirimetamina. Las pruebas acumuladas también indican que el propio proguanilo tiene actividad antipalúdica intrínseca independiente del efecto de su metabolito sobre la dihidrofolato reductasa-timidilato sintetasa del parásito (Fidock y Wellems, 1997).

Aspectos químicos. El proguanilo y su metabolito de triazina cicloguanil tienen las siguientes estructuras químicas:

El proguanilo tiene el margen de seguridad más amplio de una extensa serie de análogos de biguanida antipalúdicos analizados. La sustitución de dihalógeno en las posiciones 3 y 4 del anillo de benceno genera clorproguanilo, un profármaco más potente que el proguanilo. El cicloguanilo, que es el metabolito, guarda una relación estructural con la pirimetamina.

Mecanismos de la acción y resistencia antipalúdica. En el paludismo por P. falciparum sensible al fármaco, el proguanilo ejerce actividad contra las etapas hepáticas primarias y también contra las etapas eritrocíticas asexuales, por lo que controla de manera adecuada la crisis aguda y en general erradica la infección. El proguanilo también tiene actividad contra el paludismo agudo por P. vivax, pero dado que las etapas hísticas latentes de P. vivax no resultan afectadas, puede haber recaídas después de interrumpir el fármaco. El tratamiento con proguanilo no destruye los gametocitos, pero los ovocitos en el intestino del mosquito no se pueden desarrollar en forma normal.

El cicloguanilo inhibe en forma selectiva la dihidrofolato reductasa-timidilato sintetasa bifuncional de los plasmodios sensibles e inhibe la síntesis de DNA y produce agotamiento de los cofactores de folato (Kamchonwongpaisan et al., 2004). Como se mencionó antes, se han identificado una serie de cambios de aminoácidos cerca del sitio de unión de la dihidrofolato reductasa que producen resistencia a cicloguanilo o a la pirimetamina o a los dos (Gregson y Plowe, 2005). De manera específica, la resistencia al cicloguanilo (y al clorcicloguanilo) puede vincularse a mutaciones que desencadenan sustituciones pares de A16V/S108T en la dihidrofolato reductasa de Plasmodium. Además, se ha observado la resistencia cruzada ente el cicloguanilo y la pirimetamina in vitro para las mutantes triples (N51I/C59R/S108N) y cuádruples (N51I/C59R/S108N/I164L) de dihidrofolato reductasa-quinidilato sintetasa, que son frecuentes en África y en Sudamérica, respectivamente (Peterson et al., 1990). Las cepas palúdicas muestran grados variables de resistencia cruzada al cicloguanilo y a la pirimetamina, lo que indica que la evolución de los patrones de mutación en microorganismos individuales durante el tratamiento es muy compleja.

No es necesaria la presencia de la dihidrofolato reductasa de Plasmodium para la actividad antipalúdica intrínseca de proguanilo o clorproguanilo (Fidock y Wellems, 1997). Sin embargo, la base molecular de esta actividad alternativa sigue siendo enigmática. El proguanilo, como la biguanida, acentúa la acción de colapso del potencial de membrana de la mitocondria que tiene la atovacuona contra P. falciparum, pero no muestra tal actividad por sí solo (Vaidya y Mather, 2009) (véase sección sobre atovacuona). En contraste con el cicloguanilo, la resistencia al fármaco original, proguanilo, solo o en combinación con atovacuona, no está bien documentada.

Absorción, excreción y farmacocinética. El proguanilo se absorbe de manera lenta pero adecuada en el tubo digestivo. Después de una sola dosis oral, por lo general se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas al cabo de 5 h. La media de la semivida de eliminación del plasma es ~180 a 200 h o más (German y Aweeka, 2008).

El metabolismo del proguanilo en mamíferos segrega en forma conjunta con los polimorfismos de oxidación de la mefenitoína, controlados por isoformas de la subfamilia de los CYP2C. Sólo cerca del 3% de los individuos caucásicos tienen deficiencia de este fenotipo de oxidación, a diferencia de cerca del 20% de los asiáticos y los kenianos. El proguanilo se oxida para formar dos metabolitos principales, el cicloguanilo y una 4-clorofenilbiguanida inactiva. Con un esquema de administración diaria de 200 mg, las concentraciones plasmáticas de cicloguanilo en metabolizadores rápidos superan los límites terapéuticos, en tanto que las concentraciones de cicloguanilo en los metabolizadores lentos no alcanzan cifras terapéuticas. El proguanilo en sí no se acumula en forma considerable en los tejidos durante la administración a largo plazo, excepto en los eritrocitos donde su concentración es casi tres veces mayor que la del plasma. El metabolito inactivo 4-clorofenil-biguanida no se detecta con facilidad en el plasma, pero aparece en cantidades crecientes en la orina de metabolizadores lentos de proguanilo. En el ser humano, 40 a 60% del proguanilo absorbido se excreta en la orina, como fármaco original o como el metabolito activo.

Usos terapéuticos. El proguanilo como fármaco individual no se comercializa en Estados Unidos, pero se ha prescrito como quimioprofilaxis en Inglaterra y Europa para personas que viajan a regiones palúdicas en África. Las cepas de P. falciparum resistentes a proguanilo surgen con rapidez en zonas donde se utiliza el fármaco de manera exclusiva, pero las infecciones intercurrentes también pueden deberse a la conversión deficiente de proguanilo en su metabolito antipalúdico activo. Se ha comunicado que el proguanilo es ineficaz contra las cepas de P. falciparum resistentes a múltiples fármacos en Tailandia y Nueva Guinea. Este fármaco puede proteger contra las cepas de P. falciparum resistentes a la cloroquina y a la combinación pirimetamina-sulfadoxina que se encuentran en África subsahariana.

El proguanilo es eficaz y bien tolerado en combinación con la atovacuona, una vez al día durante tres días, para tratar las cepas de P. falciparum o P. vivax (véase sección sobre Atovacuona) resistentes a fármacos. De hecho, esta combinación farmacológica ha sido eficaz en el sureste de Asia, donde prevalecen cepas de P. falciparum muy resistentes a fármacos. P. falciparum adquiere con facilidad resistencia clínica a la monoterapia con proguanilo o atovacuona; sin embargo, la resistencia a la combinación es infrecuente a menos que la cepa al principio sea resistente a la atovacuona. En cambio, algunas cepas resistentes a proguanilo responden a proguanilo más atovacuona.

Toxicidad y efectos secundarios. En dosis quimioprofilácticas de 200 a 300 mg al día, el proguanilo ocasiona pocos efectos secundarios, excepto por náusea y diarrea esporádicos. Las dosis altas (>1 g al día) pueden producir vómito, dolor abdominal, diarrea, hematuria y la aparición transitoria de células epiteliales y cilindros en la orina. La sobredosis accidental o deliberada muy alta (de hasta 15 g) no ha producido secuelas duraderas. Se han tomado dosis de hasta 700 mg dos veces al día por más de dos semanas sin ninguna toxicidad grave. Se considera que el proguanilo es seguro durante el embarazo. Es bastante tolerable cuando se utiliza junto con otros fármacos antipalúdicos como la cloroquina, la atovacuona, las tetraciclinas y otros antifolatos.

Las quinolinas han sido el elemento fundamental del tratamiento antipalúdico; el uso de las quininas, primera quinolina, se remonta a hace casi 400 años. En el último siglo, se han sintetizado y probado un sinnúmero de compuestos afines para determinar su actividad antipalúdica. Estos esfuerzos permitieron producir varios fármacos para la quimioprofilaxis y el tratamiento del paludismo. En la figura 49-2 se muestran los más importantes.

Cloroquina e hidroxicloroquina

Historia. La cloroquina es una de una amplia serie de 4-aminoquinolinas sintetizadas como parte del programa de cooperación extensa de investigaciones antipalúdicas en Estados Unidos durante la Segunda Guerra Mundial. La cloroquina resultó más promisoria y fue autorizada para estudio de campo. Cuando cesaron las hostilidades, se descubrió que el compuesto se había sintetizado y estudiado ya desde 1934 con el nombre de Resochin en los Laboratorios Bayer de Alemania, pero que se había rechazado a causa de su toxicidad en modelos aviarios.

Aspectos químicos. Las formas d-, l- y dl- de cloroquina (véase estructura en la figura 49-2) tienen una potencia similar contra el paludismo por P. lophurae (un parásito del pato), pero el d-isómero es un poco menos tóxico que el l-isómero en los mamíferos. Un átomo de cloro adherido a la posición 7 del anillo de quinolina confiere la actividad antipalúdica más potente tanto en el paludismo aviar como en el humano. Las investigaciones sobre las relaciones estructura-actividad de la cloroquina y compuestos alcaloides relacionados continúan para tratar de encontrar nuevos antipalúdicos eficaces con mejores perfiles de seguridad que se puedan utilizar en forma satisfactoria contra cepas de P. falciparum resistentes a la cloroquina y a múltiples fármacos. Un ejemplo es la síntesis de derivados de cadena corta que pueden mostrar una eficacia completa contra las cepas de P. falciparum resistentes a la cloroquina. Otro ejemplo importante es la piperaquina, una bisquinolina que se utilizó de manera generalizada en China para tratar el paludismo resistente a la cloroquina. Es muy eficaz combinada con dihidroartemisinina (Davis et al., 2005); véase sección sobre tratamientos combinados a base de artemisinina.

La hidroxicloroquina, en la cual uno de los sustituyentes N-etil de la cloroquina es β-hidroxilado, es equivalente en esencia a la cloroquina contra el paludismo por P. falciparum. Este análogo es preferible a la cloroquina para tratar la artritis reumatoide leve y el lupus eritematoso debido a que, en las dosis altas necesarias puede producir menos toxicidad ocular. Se debe tener cuidado cuando se administran estos compuestos a pacientes con deficiencia de G6PD.

Mecanismos de acción y resistencia. Los parásitos palúdicos asexuales florecen en los eritrocitos del hospedador al digerir hemoglobinas en sus vacuolas digestivas ácidas, un proceso que genera radicales libres y hem unido a hierro (ferriprotoporfirina IX) como productos derivados muy reactivos (Goldberg, 2005). Tal vez con la ayuda de las proteínas ricas en histidina y de los lípidos, el hem es secuestrado como un pigmento palúdico insoluble e inerte en términos químicos, denominado hemozoína. Se han postulado muchas teorías para explicar el mecanismo de acción de la cloroquina (Valderramos y Fidock, 2006). Las pruebas actuales indican que las quinolinas interfieren en la desintoxicación del hem. La cloroquina, una base débil, se concentra en las vacuolas digestivas muy ácidas de Plasmodium susceptible, donde se une al hem y altera su fijación. Se considera que la imposibilidad de inactivar hem o incluso la toxicidad acentuada de los complejos de fármaco y hem destruye los parásitos a través de la lesión oxidativa de las membranas, proteasas digestivas u otras biomoléculas decisivas. Otras quinolinas, como quinina, amodiaquina y mefloquina, al igual que otros análogos de amino alcohol (lumefantrina, halofantrina) y análogos de base de mannich (pironaridina), pueden actuar mediante un mecanismo similar, aunque se han propuesto diferencias en sus acciones (Bray et al., 2005; Eastman y Fidock, 2009).

La resistencia de las formas de P. falciparum asexuales eritrocíticas a las quinolinas antipalúdicas, sobre todo la cloroquina, en la actualidad es frecuente en casi todas las regiones del mundo (fig. 49-3). Los informes sobre fracasos del tratamiento de la infección por P. vivax con cloroquina son bastante frecuentes en Indonesia, Timor Oriental y Papúa Nueva Guinea, en cuyo caso se deben tener en cuenta tratamientos opcionales (mefloquina, o quinina más doxiciclina o tetraciclina, o la combinación atovacuona-proguanilo) (Price et al., 2009). En fecha reciente se detectó P. vivax resistente a cloroquina en Etiopía, donde P. vivax es una causa importante de morbilidad (Yeshiwondim et al., 2010). Las cepas de P. vivax resistentes a la cloroquina no parecen tener alteraciones importantes de su ortólogo pfcrt y puede tener un mecanismo de resistencia diferente.

Hace 40 años, Fitch et al. observaron que los parásitos de P. falciparum sensibles a la cloroquina concentraban el fármaco en mayor grado que los microorganismos resistentes a la cloroquina (Fitch et al., 1969). Un mecanismo de salida codificado por el parásito puede explicar las concentraciones reducidas de cloroquina en las vacuolas digestivas de los parásitos resistentes a la cloroquina (Martin et al., 2009; Valderramos y Fidock, 2006).

Al estudiar la progenie del cruzamiento genético entre el clon sensible a la cloroquina y un clon resistente a la cloroquina, Wellems, Fidock et al. identificaron un gen polimorfo (pfcrt, que corresponde a las siglas de transportador de resistencia a la cloroquina de P. falciparum) el cual se hereda junto con la resistencia a la cloroquina. Se observó que los alelos de pfcrt, distintos según la región geográfica, que poseen 4 a 8 mutaciones puntuales en comparación con el alelo sensible a la cloroquina no variante, resultaron muy relacionados con la resistencia a la cloroquina en cepas de campo clínico de todas las zonas palúdicas del mundo (Fidock et al., 2000). Se necesitan múltiples mutaciones para conferir resistencia, incluida la mutación K76T que es ubicua en las cepas resistentes a la cloroquina. El gen pfcrt codifica un transportador putativo que reside en la membrana de la vacuola digestiva ácida, el sitio de degradación de la hemoglobina y de acción de la cloroquina. Sin embargo, su función fisiológica aún se desconoce. Los estudios de unión y de acumulación de la cloroquina, con líneas isogénicas modificadas genéticamente que difieren en su alelo de pfcrt, indican que el pfcrt con mutaciones confiere resistencia a la cloroquina al alejar en forma activa la cloroquina de su blanco hem en la vacuola digestiva, al parecer mediante un proceso dependiente de energía (Sanchez et al., 2007). La expresión heteróloga de los alelos de pfcrt ajustados al codón en los ovocitos de Xenopus laevis proporcionó datos convincentes que indican que el pfcrt con mutaciones puede producir la salida de cloroquina y demostró que esta propiedad no dependía sólo de la mutación de K76T (Martin et al., 2009). Los estudios genómicos señalan que pfcrt ha estado sujeto a una intensa presión de selección en las últimas décadas, lo cual coincide con su importancia como factor determinante de la resistencia y la prevalencia del uso de la cloroquina en poblaciones expuestas a los plasmodios (Mu et al., 2010). Estudios realizados en Malawi han demostrado que los alelos de pfcrt mutante desaparecen en esencia cuando se suspende por un periodo prolongado el empleo de cloroquina. Esto implica que los alelos del pfcrt con mutaciones imparten un costo de aptitud notable al microorganismo. Este costo de aptitud da por resultado el desgaste de formas mutantes en regiones donde son frecuentes las infecciones policlonales y las personas tienen suficiente inmunidad, de manera que una proporción considerable de las infecciones no está sujeta a la presión de la selección farmacológica.

Además de la cloroquina, los alelos de pfcrt variantes pueden repercutir en la susceptibilidad del parásito a otros antipalúdicos. Por ejemplo, el alelo 7G8, representativo de las secuencias de pfcrt de la región de Sudamérica y de la región del Pacífico, confiere una resistencia cruzada de escaso grado a la monodesetilamodiaquina, el metabolito activo de la amodiaquina (Sidhu et al., 2002). También se ha observado resistencia cruzada a la quinina con algunos alelos de pfcrt en determinados antecedentes genéticos. En cambio, el pfcrt con mutaciones incrementa la susceptibilidad del parásito a la lumefantrina y a los derivados de la artemisinina, lo cual constituye un buen pronóstico para el empleo de la combinación artemeter-lumefantrina en zonas donde hay una gran prevalencia de pfcrt mutante (Sisowath et al., 2009). Además de pfcrt, el transportador de glucoproteína P codificado por pfmdr1 y otros transportadores incluido el PfMRP, puede desempeñar una función moduladora en la resistencia a la cloroquina (Duraisingh y Cowman, 2005, Raj et al., 2009) y el sistema glutatión también podría contribuir (Ginsburg y Golenser, 2003).

Absorción, excreción y farmacocinética. La cloroquina se absorbe bien en el tubo digestivo y con rapidez en zonas intramusculares y subcutáneas. Este fármaco se fija de manera extensa en los tejidos, sobre todo hígado, bazo, riñón, pulmón, tejidos que contienen melanina y, en menor medida, encéfalo y médula espinal. La cloroquina se une en forma moderada (60%) a las proteínas plasmáticas y experimenta biotransformación considerable por medio del CYP hepático en dos metabolitos activos, la desetilcloroquina y bisdesetilcloroquina (Ducharme y Farinotti, 1996). Estos metabolitos pueden alcanzar concentraciones plasmáticas del 40 y el 10% de la cloroquina, respectivamente. La depuración renal de la cloroquina es casi la mitad de su depuración sistémica total. La cloroquina y la desetilcloroquina sin cambios componen >50 y 25% de los productos del fármaco en la orina, respectivamente, y la excreción renal de los dos compuestos se incrementa con la acidificación de la orina.

Tanto en los adultos como en los niños, la cloroquina manifiesta una farmacocinética compleja, de manera que las concentraciones plasmáticas del fármaco poco después de la administración están determinadas sobre todo por la velocidad de distribución más que por la velocidad de eliminación (Krishna y White, 1996). Debido a la unión extensa a los tejidos, se necesita una dosis de carga para lograr concentraciones plasmáticas eficaces. Después de la administración parenteral, la entrada rápida en la circulación sanguínea junto con la salida lenta de este compartimiento puede dar por resultado concentraciones altas transitorias que pueden ser letales del fármaco en el plasma. De ahí que se administre la cloroquina parenteral en forma lenta mediante una venoclisis constante o dividida en dosis pequeñas por vía subcutánea o intramuscular. La cloroquina conlleva menos efectos tóxicos cuando se administra por vía oral ya que las tasas de absorción y distribución son más equivalentes. Se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas en un lapso de ~3 a 5 h después de la administración por esta vía. La semivida de la cloroquina aumenta de unos días a semanas a medida que disminuyen las concentraciones plasmáticas, lo que refleja la liberación del fármaco de las amplias reservas en los tejidos. La semivida terminal fluctúa de 30 a 60 días y se pueden detectar cantidades insignificantes del fármaco en la orina por años después de un esquema terapéutico.

Usos terapéuticos. La cloroquina que es muy eficaz contra las formas eritrocíticas de P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. knowlesi y cepas de P. falciparum sensibles a cloroquina. En las infecciones causadas por P. ovale y P. malariae sigue siendo el fármaco de elección para la quimioprofilaxis y el tratamiento. Asimismo, se utiliza la cloroquina de manera generalizada para tratar P. vivax; sin embargo, como se mencionó antes, se han detectado cepas resistentes, sobre todo en Asia y en la región del Pacífico. Para P. falciparum este fármaco en gran parte se ha sustituido con tratamientos combinados a base de artemisinina (Eastman y Fidock, 2009). Se ha comunicado la actividad gametocida para las cuatro especies principales del género Plasmodium que infectan a seres humanos, y la actividad contra P. falciparum está restringida a los gametocitos inmaduros expuestos a concentraciones siete veces más altas que las eficaces contra los parásitos P. falciparum en etapa hemática asexual y que son sensibles al fármaco. El compuesto no tiene actividad contra los hipnozoítos latentes de P. vivax o P. ovale.

La cloroquina es económica y carente de riesgo, pero su utilidad ha disminuido en las regiones más palúdicas del mundo debido a la diseminación de cepas de P. falciparum resistentes a la cloroquina. Con excepción de las regiones donde se comunican cepas de P. vivax resistentes, la cloroquina es muy eficaz en la quimioprofilaxis o el tratamiento de las crisis agudas de paludismo causado por P. vivax, P. ovale y P. malariae (cuadro 49-3). La cloroquina no tiene actividad contra las etapas hepáticas primarias o latentes del parásito. Para evitar las recaídas en las infecciones por P. vivax y P. ovale, se puede administrar primaquina con cloroquina o bien utilizarse después que un paciente abandona una zona endémica. La cloroquina controla con rapidez los síntomas clínicos y la parasitemia de las crisis palúdicas agudas. La mayoría de los pacientes se vuelve por completo afebril al cabo de 24 a 48 h después de recibir dosis terapéuticas y los frotis de gota gruesa de sangre periférica por lo general son negativos al cabo de 48 a 72 h. Si los pacientes no responden durante el segundo día de tratamiento con cloroquina, se debe sospechar de cepas resistentes y se instaura tratamiento con quinina más tetraciclina o doxiciclina, o bien atovacuona-proguanilo, o artemeter-lumefantrina o mefloquina si no se dispone de los otros fármacos. Aunque se puede administrar sin riesgo la cloroquina por vía parenteral a pacientes comatosos o con vómito, en Estados Unidos suele administrarse gluconato de quinidina. En los niños comatosos, la cloroquina se absorbe bien y es eficaz cuando se administra por una sonda nasogástrica. En los cuadros 49-2 y 49-3 se ofrece información sobre los esquemas de dosis quimioprofilácticas y terapéuticas recomendadas que conllevan el empleo de cloroquina. Estos esquemas están sujetos a modificaciones según el criterio clínico, las distribuciones geográficas de la resistencia a la cloroquina y el uso regional.

La cloroquina y sus análogos también sirven para tratar determinados trastornos no palúdicos, como la amebosis. La cloroquina y la hidroxicloroquina también se han utilizado como fármacos secundarios para tratar diversas enfermedades crónicas debido a que los dos alcaloides se concentran en los lisosomas y tienen propiedades antiinflamatorias. En consecuencia, estos compuestos, a menudo junto con otros fármacos, tienen eficacia clínica en la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, el lupus discoide, la sarcoidosis y enfermedades que cursan con fotosensibilidad, como porfiria cutánea tardía y erupción polimorfa grave a la luz.

Toxicidad y efectos secundarios. La cloroquina es muy segura si se toma en dosis apropiadas y por el tiempo total recomendado. Sin embargo, su margen de seguridad es estrecho y una sola dosis de 30 mg/kg puede ser letal (Taylor y White, 2004).

La toxicidad aguda por la cloroquina se presenta más a menudo cuando se administran dosis terapéuticas o altas con demasiada rapidez por vías parenterales. Las manifestaciones tóxicas tienen que ver sobre todo con el sistema cardiovascular y el sistema nervioso central (SNC). Los efectos cardiovasculares son hipotensión, vasodilatación, depresión de la función del miocardio, arritmias cardiacas y paro cardiaco final. También puede presentarse confusión, convulsiones y estado de coma por la sobredosis. Las dosis de cloroquina >5 g administradas por vías parenterales suelen ser letales. El tratamiento inmediato con ventilación mecánica, adrenalina y diazepam puede salvar la vida del paciente.

Las dosis de cloroquina administrada para el tratamiento oral de la crisis palúdica pueden causar trastorno gastrointestinal, cefaleas, alteraciones visuales y urticaria. También se presenta prurito, con más frecuencia en personas de tez oscura. El tratamiento prolongado con dosis supresivas a veces produce efectos secundarios como cefalea, visión borrosa, diplopía, confusión, convulsiones, erupciones cutáneas liquenoides, blanqueamiento del pelo, ensanchamiento del intervalo QRS y anomalías de la onda T. Estas complicaciones por lo general desaparecen poco después que se suspende el fármaco. Se han comunicado casos infrecuentes de hemólisis y discrasias sanguíneas. La cloroquina puede causar pigmentación de los lechos ungueales y las mucosas. También se ha informado que este fármaco interfiere en la inmunogenicidad de determinadas vacunas (Pappaioanou et al., 1986).

Las dosis diarias altas de cloroquina o hidroxicloroquina (>250 mg) que producen dosis totales acumuladas >1 g/kg, como las que se utilizan para tratar enfermedades diferentes al paludismo, pueden dar por resultado retinopatía irreversible y ototoxicidad. La retinopatía al parecer se debe a la acumulación de fármaco en los tejidos que contienen melaninas y se puede evitar si la dosis diaria es ≤250 mg (Rennie, 1993). El tratamiento prolongado con dosis altas de cloroquina o hidroxicloroquina también puede causar miopatía tóxica, cardiopatía y neuropatía periférica. Estas reacciones mejoran si se retira con rapidez el fármaco (Estes et al., 1987). Pocas veces las alteraciones neuropsiquiátricas, incluido el suicidio, pueden estar relacionadas con la sobredosis.

Precauciones y contraindicaciones. No se recomienda la cloroquina para personas que tienen epilepsia o miastenia grave. Este fármaco se debe administrar con cautela, o no administrar, en personas con hepatopatía avanzada o trastornos digestivos, neurológicos o hemáticos graves. En las personas con disminución de la función renal, se debe ajustar la dosis para evitar las concentraciones plasmáticas altas. En ocasiones excepcionales, la cloroquina puede causar hemólisis en individuos con deficiencia de G6PD (véase más adelante sección sobre primaquina). Se debe evitar el empleo concomitante de sales de oro o fenilbutazona (que ya no se comercializa en Estados Unidos) con cloroquina en el tratamiento de la artritis reumatoide debido a la tendencia de los tres compuestos a producir dermatitis. No se debe prescribir cloroquina a los pacientes con psoriasis u otros trastornos cutáneos exfoliativos pues puede causar reacciones graves. Debido al peligro de las reacciones cutáneas, no se debe utilizar para tratar el paludismo en caso de porfiria cutánea tardía. Sin embargo, se puede administrar en dosis más bajas para el tratamiento de las manifestaciones de esta forma de porfiria. La cloroquina inhibe el CYP2D6 e interactúa con otros fármacos diferentes. Atenúa la eficacia de la vacuna contra la fiebre amarilla cuando se administra al mismo tiempo. No se debe administrar con mefloquina por el incremento del riesgo de convulsiones y la falta de beneficio añadido. Es muy importante señalar que la cloroquina se contrapone a la acción de los anticonvulsivos e incrementa el riesgo de arritmias ventriculares cuando se administra de manera simultánea con halofantrina o amiodarona. Al incrementar las concentraciones plasmáticas de digoxina y ciclosporina, la cloroquina también puede aumentar el riesgo de toxicidad por estos fármacos. Los pacientes que reciben tratamiento a largo plazo en dosis altas suelen someterse a valoración oftalmológica y neurológica cada tres a seis meses.

Quinina y quinidina

Historia. El empleo medicinal de la quinina se remonta a >350 años (Rocco, 2003). La quinina es el principal alcaloide de la cinchona, la corteza polvosa del árbol sudamericano cinchona, también conocida como corteza peruana, corteza del jesuita o corteza del cardenal. La utilizaban los indígenas peruanos para tratar los escalofríos. En 1633, un monje agustino llamado Calancha, de Lima, Perú, escribió por primera vez que un polvo de cinchona “administrado en una bebida, cura las fiebres y las tercianas”. Hacia 1640, la cinchona se utilizaba para tratar las fiebres en Europa. Los padres jesuitas fueron los principales importadores y distribuidores de la cinchona en Europa.

Durante casi dos siglos la corteza se empleó como medicamento en polvo, extracto o infusión. En 1820, Peletier y Caventou aislaron la quinina de la cinchona. La quinina todavía es el elemento fundamental del tratamiento de las crisis de paludismo por P. falciparum resistente a la cloroquina y a múltiples fármacos (cuadro 49-3). Sin embargo, el tratamiento combinado (en la actualidad combinaciones regulares de derivados de artemisinina) con otros antipalúdicos está sustituyendo a los esquemas de quinina debido al incremento de la resistencia de P. falciparum a la quinina en el sureste de Asia y partes de la Cuenca del Amazonas. La toxicidad por quinina, que suele observarse en la sobredosis, puede comprender edema pulmonar, púrpura trombocitopénica inmunitaria, hipoacusia irreversible o arritmias.

La quinina oral está autorizada por la FDA para tratar el paludismo por P. falciparum no complicado y en la actualidad lo distribuye uno de los laboratorios fabricantes en Estados Unidos. No se comercializa la quinina intravenosa en Estados Unidos. El enantiómero más potente, quinidina, es la forma intravenosa preferida.

Aspectos químicos. La cinchona contiene una mezcla >20 alcaloides con estructura similar, de los cuales los más importantes son la quinina y la quinidina. Los dos compuestos contienen un grupo de quinolina adherido a través de un enlace de alcohol secundario a un anillo de quinuclidina (fig. 49-2). Una cadena lateral metoxi está adherida al anillo de quinolinas y un vinil a la quinuclidina. Sólo difieren en la configuración estérica en dos de los tres centros asimétricos: el carbono que contiene el grupo alcohol secundario y en la unión de la quinuclidina. Aunque se han sintetizado la quinina y la quinidina, los procedimientos son complejos; por consiguiente, todavía se obtienen de fuentes naturales. La quinidina es un poco más potente que un antipalúdico y más tóxico que la quinina (Griffith et al., 2007). El análisis de la estructura y la actividad de los alcaloides de la cinchona proporcionó los fundamentos para el descubrimiento de antipalúdicos más recientes como la mefloquina.

Mecanismos de acción y resistencia de los parásitos. La quinina ejerce acción contra las formas eritrocíticas asexuales y no tiene ningún efecto importante sobre las formas hepáticas de los plasmodios palúdicos. Este fármaco es más tóxico y menos eficaz que la cloroquina contra los plasmodios susceptibles a los dos fármacos. Sin embargo, la quinina, junto con su estereoisómero quinidina, es muy útil para el tratamiento parenteral de la enfermedad grave debida a cepas de P. falciparum resistentes a fármacos. No obstante, cabe hacer notar que algunas cepas del sureste de Asia y de Suramérica se han vuelto más resistentes a los dos compuestos. Dada su toxicidad y su semivida breve, la quinidina por lo regular se utiliza para la quimioprofilaxis.

Se piensa que el mecanismo antipalúdico de la quinina comparte similitudes con la cloroquina por cuanto puede unirse al hem y evitar su desintoxicación. No obstante, la base de la resistencia de P. falciparum a la quinina es compleja. Los patrones de resistencia de P. falciparum a la quinina guardan relación, en algunas cepas, con la resistencia a la cloroquina y, sin embargo, en otras tienen una relación más cercana con la resistencia a la mefloquina y a la halofantrina. La amplificación génica de pfmdr1 en P. falciparum, implicado en la resistencia a la mefloquina y la halofantrina, puede contribuir a la disminución de la susceptibilidad a la quinina in vitro. De igual manera, las mutaciones puntuales de pfmdr1 también contribuyen a la resistencia a la quinina, sobre todo la mutación N1042D (Duraisingh y Cowman, 2005; Sidhu et al., 2005). Pese a su similitud química cercana, la sensibilidad a la quinina y la quinidina también son diferentes en algunas cepas que albergan nuevos haplotipos de PfCRT (Cooper et al., 2002). Datos recientes indican que otros genes transportadores participan y confieren resistencia a la quinina, entre ellos puede encontrarse el intercambiador de sodio e hidrógeno PfNHE (Hayton y Su., 2008; Nkrumah et al., 2009).

Acción sobre el músculo estriado. La quinina y los alcaloides de la cinchona afines ejercen efectos sobre el músculo estriado que pueden tener repercusiones clínicas. La quinina incrementa la respuesta de tensión a un solo estímulo máximo aplicado en forma directa al músculo o a través de los nervios, pero también aumenta el periodo refractario del músculo de manera que disminuye la respuesta a la estimulación tetánica. La excitabilidad de la región en la placa terminal motora disminuye, por lo que se reducen las respuestas a la estimulación nerviosa iterativa y a la acetilcolina. Por consiguiente, la quinina puede antagonizar las acciones de la fisostigmina sobre el músculo estriado con la misma eficacia que el curare. La quinina también produce dificultad respiratoria alarmante y disfagia en los pacientes con miastenia grave. El efecto sobre el músculo estriado puede aumentarse con la administración concomitante de gentamicina. La quinina también produce alivio sintomático de la miotonía congénita. Esta enfermedad es la antítesis farmacológica de la miastenia grave, de manera que los fármacos que son eficaces en un síndrome agravan el otro.

Absorción, excreción y farmacodinamia. La quinina se absorbe con facilidad cuando se administra por vía oral o intramuscular. En el primer caso, la absorción ocurre en su mayor parte en la porción superior del intestino delgado y es más del 80% completa, incluso en pacientes con diarrea intensa. Después de una dosis oral, las concentraciones plasmáticas alcanzan un máximo en 3 a 8 h y, después de distribuirse en un volumen aparente de ~1.5 L/kg en personas sanas, disminuye con una semivida de ~11 h. La farmacocinética de la quinina puede cambiar según la gravedad de la infección palúdica (Krishna y White, 1996). Disminuyen los valores tanto del volumen aparente de distribución como de la depuración sistémica de la quinina, y este último más que el primero, de manera que la semivida de eliminación promedio se incrementa a 18 h. En los pacientes con infección grave, las dosis terapéuticas normales pueden producir concentraciones plasmáticas máximas de quinina de hasta 15 mg/L sin causar toxicidad importante. En cambio, las concentraciones >10 mg/L pueden producir reacciones farmacológicas graves. Las concentraciones plasmáticas altas de glucoproteína α₁ ácida producidas en el paludismo grave pueden impedir la toxicidad al unirse a la quinina y reducir la fracción libre del fármaco. Las concentraciones de quinina son más bajas en los eritrocitos (33 a 40%) y en el líquido cefalorraquídeo (2 a 5%) que en el plasma, y el fármaco llega con facilidad a los tejidos fetales.

Los alcaloides de la cinchona son metabolizados de manera extensa, sobre todo por el CYP3A4 hepático. Por consiguiente, sólo cerca del 20% de una dosis administrada es excretada sin modificación en la orina. Estos fármacos no se acumulan en el organismo con la administración continuada. Sin embargo, el principal metabolito de la quinina, 3-hidroxiquinina, retiene alguna actividad antipalúdica y puede acumularse y quizá causar toxicidad en los pacientes con insuficiencia renal. La propia excreción renal de quinina es más rápida cuando la orina es ácida.

Usos terapéuticos. La quinina y la quinidina históricamente han sido los tratamientos de elección para el paludismo por P. falciparum resistente a fármacos y grave. Sin embargo, el advenimiento del tratamiento con artemisinina está cambiando esta situación pues tanto las artemisininas orales como las intravenosas se han introducido en la práctica clínica (cuadro 49-3). En la enfermedad grave, el empleo rápido de dosis de carga de quinina intravenosa (o de quinidina, cuando no se dispone de quinina intravenosa, como en Estados Unidos) es indispensable y puede salvar la vida del paciente. Después, se administra el fármaco oral para mantener las concentraciones terapéuticas en cuanto se tolere, y se continúan durante cinco a siete días. Se administran esquizonticidas sanguíneos de acción más lenta, como las tetraciclinas o la clindamicina, al mismo tiempo para intensificar la eficacia de la quinina, sobre todo para infecciones de cepas de P. falciparum resistentes a múltiples fármacos. Las formulaciones de la quinina y la quinidina y los esquemas específicos para el tratamiento del paludismo por P. falciparum se muestran en el cuadro 49-3.

En una serie de estudios realizados en las últimas dos décadas, White et al. idearon esquemas racionales, que comprenden la instauración de las dosis de carga, para el uso de quinina y quinidina en el tratamiento del paludismo por P. falciparum en el sureste de Asia (Krishna y White, 1996). Se ha estimado que el intervalo terapéutico para la quinina “libre” fluctúa entre 0.2 y 2.0 mg/L. Los esquemas necesarios para lograr este objetivo pueden variar con la edad del paciente, la gravedad de la enfermedad y la sensibilidad de P. falciparum al fármaco. Por ejemplo, las dosis más bajas son más eficaces para tratar a los niños en África que a los adultos en el sureste de Asia debido a que la farmacocinética de la quinina difiere en las dos poblaciones, lo mismo que la susceptibilidad de P. falciparum al fármaco (Krishna y White, 1996). Los esquemas de administración de la quinidina son similares a los de la quinina, aunque la primera se une en menor grado a las proteínas plasmáticas y tiene un volumen aparente de distribución mayor, depuración sistémica más rápida y semivida de eliminación terminal más breve que la quinina (Griffith et al., 2007; Miller et al., 1989). Thompson et al. (2003) señalan que las dosis de quinidina recomendadas en la actualidad por los CDC (10 mg de sal/kg al principio, seguidos de 0.02 mg de sal/kg/min) pueden ser demasiado bajas y deben ser 10 mg de la sal/kg y 0.02 mg/kg de base/min (60% de la sal es base). Se carece de datos clínicos que respalden una recomendación sólida.

Tratamiento de los calambres nocturnos en la pantorrilla. Por lo general se piensa que los calambres nocturnos pueden aliviarse con quinina administrada a la hora de acostarse en dosis de 200 a 300 mg (disponible hasta 1995 sin prescripción médica). Algunos consideran que este trastorno es grave. El grado de alivio sintomático al parecer varía mucho entre una persona y otra. En 1995, la FDA emitió un reglamento que exigía a los laboratorios fabricantes del fármaco suspender la comercialización de productos de quinina sin prescripción médica para el tratamiento de los calambres nocturnos en la pantorrilla, y señaló que los datos que respaldaban la falta de riesgo y la eficacia de la quinina para esta indicación eran insuficientes y que los riesgos superaban los posibles beneficios.

Toxicidad y efectos secundarios. La dosis oral letal de quinina en los adultos es de ~2 a 8 g. La quinina se asocia a una tríada de efectos tóxicos relacionados con la dosis cuando se administra toda la dosis terapéutica completa o cuando es excesiva. Éstos son cinconismo, hipoglucemia e hipotensión. Las formas leves de cinconismo que consisten en acúfenos, hipoacusia para los tonos agudos, alteraciones visuales, cefalea, disforia, náusea, vómito e hipotensión postural, se presentan a menudo y desaparecen poco después de suspender el fármaco. La hipoglucemia también es frecuente, sobre todo en el tratamiento del paludismo grave y puede ser letal si no se trata de inmediato con glucosa intravenosa. La hipotensión es más infrecuente, pero también grave, y muy a menudo aparece después de las venoclisis muy rápidas de quinina o quinidina. La medicación prolongada o las dosis individuales altas también producen manifestaciones gastrointestinales, cardiovasculares y cutáneas, según se describe más adelante.

El oído y la vista se afectan de manera particular. La alteración funcional del VIII par craneal produce acúfenos, disminución de la agudeza auditiva y vértigo. Los signos visuales consisten en visión borrosa, alteración de la percepción de los colores, fotofobia, diplopía, ceguera nocturna, campos visuales reducidos, escotomas, midriasis e incluso ceguera (Bateman y Dyson, 1986). Es probable que estos efectos visuales y auditivos se deban a neurotoxicidad directa, aunque los cambios vasculares secundarios pueden ser importantes. La constricción espástica notable de los vasos retinianos conduce a isquemia retiniana, palidez de la papila óptica y edema retiniano con la posibilidad de atrofia óptica grave.

Los síntomas que afectan al tubo digestivo también son importantes en el cinconismo. La náusea, el vómito, el dolor abdominal y la diarrea se deben a la acción irritante local de la quinina, pero la náusea y el vómito tienen una base central. Las manifestaciones cutáneas pueden consistir en rubefacción, sudoración, exantema y angioedema, sobre todo de la cara. La quinina y la quinidina, incluso en dosis terapéuticas, pueden causar hiperinsulinemia e hipoglucemia grave debido a su potente efecto estimulador de las células β del páncreas. Pese al tratamiento con infusiones de glucosa, esta complicación puede ser grave y letal, sobre todo en el embarazo y en pacientes con infecciones graves prolongadas. La hipoglucemia se presenta de manera esporádica en personas infectadas que toman quinina.

La quinina pocas veces produce complicaciones cardiacas, a menos que se excedan las concentraciones plasmáticas terapéuticas (Krishna y White, 1996). La prolongación del intervalo QTc es leve y al parecer no se modifica con el tratamiento concomitante con mefloquina. La sobredosis aguda también produce arritmias cardiacas graves e incluso letales, por ejemplo, paro sinusal, ritmos de la unión, bloqueo auriculoventricular y taquicardia ventricular y fibrilación (Bateman y Dyson, 1986). La quinidina es aún más cardiotóxica que la quinina. Es recomendable la vigilancia cardiaca de los enfermos que reciben quinidina intravenosa, de ser posible.

La hemólisis grave puede deberse a hipersensibilidad de estos alcaloides de la cinchona. La hemoglobinuria y el asma por la quinina se presentan con menos frecuencia. La fiebre hemoglobinúrica (la tríada consistente en hemólisis masiva, hemoglobinemia y hemoglobinuria que desencadenan anuria, insuficiencia renal y en algunos casos la muerte) es un tipo infrecuente de reacción de hipersensibilidad al tratamiento con quinina que puede presentarse durante el tratamiento del paludismo. La quinina produce hemólisis más leve en algunas ocasiones, sobre todo en las personas con deficiencia de G6PD. La púrpura trombocitopénica trombótica es infrecuente, pero constituye un efecto secundario de importancia clínica. Esta reacción aparece incluso en respuesta a la ingestión de agua tónica, que tiene ~4% de la dosis oral terapéutica por 30 ml (“púrpura de coctel”). Otros efectos secundarios infrecuentes son hipoprotrombinemia, leucopenia y agranulocitosis.

Precauciones, contraindicaciones e interacciones. Se debe administrar la quinina con mucha precaución, o no utilizarla, en los pacientes que manifiestan hipersensibilidad (teniendo en cuenta los riesgos de no administrar tratamiento urgente en casos de paludismo grave cuando no se dispone de otros fármacos antipalúdicos eficaces). Se debe suspender de inmediato la quinina si aparecen signos de hemólisis.

Se debe evitar este fármaco en pacientes con acúfenos o neuritis óptica. En los individuos con arritmias cardiacas, la administración de quinina exige las mismas precauciones que con la quinidina. La quinina parece segura en el embarazo y se utiliza a menudo para el tratamiento del paludismo asociado al embarazo. Sin embargo, es necesario vigilar las concentraciones de glucosa debido al incremento del riesgo de hipoglucemia.

Puesto que las soluciones parenterales de quinina y quinidina son muy irritantes, no se debe administrar el fármaco por vía subcutánea. Las soluciones concentradas pueden causar abscesos cuando se inyectan por vía intramuscular, o tromboflebitis cuando se aplican mediante venoclisis. Los antiácidos que contienen aluminio pueden retrasar la absorción de la quinina en el tubo digestivo. La quinina y la quinidina retrasan la absorción y aumentan las concentraciones plasmáticas de digoxina y de glucósidos cardiacos afines. Asimismo, estos alcaloides pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de warfarina y anticoagulantes afines. La acción de la quinina en las uniones neuromusculares intensifica el efecto de los bloqueadores neuromusculares y se contrapone a la acción de los inhibidores de la acetilcolinesterasa. La proclorperazina puede amplificar la cardiotoxicidad de la quinidina, lo mismo que la halofantrina. La depuración renal de la quinina puede reducirse con cimetidina e incrementarse con la acidificación de la orina y con la rifampicina.

Mefloquina

Historia. La mefloquina es un producto del programa de investigaciones del paludismo, establecido por el Walter Reed Institute for Medical Research en 1963 para desarrollar nuevos compuestos promisorios con el fin de afrontar el crecimiento alarmante del paludismo resistente a los fármacos. De los múltiples metanoles de 5-quinolina estudiados con base en su similitud estructural con la quinina, la mefloquina mostró una gran actividad antipalúdica en modelos animales y surgió en los estudios clínicos como segura y eficaz contra cepas de P. falciparum resistentes a fármacos. La mefloquina se utilizó en un principio para tratar el paludismo por P. falciparum resistente a la cloroquina en Tailandia. Sin embargo, la eliminación lenta de la mefloquina favoreció el surgimiento de parásitos resistentes al fármaco.

Aspectos químicos. La estructura de la mefloquina racémica se ilustra en la figura 49-2. Investigaciones recientes demostraron que el (−)-enantiómero se acompaña de efectos adversos en el SNC, en tanto que el (+)-enantiómero mantiene la actividad antipalúdica con menos efectos secundarios. La mefloquina puede asociarse al artesunato, y reducir de esta manera la presión de selección para la resistencia. Esta combinación ha resultado eficaz en el tratamiento del paludismo por P. falciparum, incluso en regiones con alta prevalencia de parásitos resistentes a la mefloquina.

Mecanismos de acción y resistencia del parásito. La mefloquina es un esquizonticida hemático muy eficaz. Sin embargo, no posee actividad contra las etapas hepáticas o los gametocitos maduros de P. falciparum o formas hísticas latentes de P. vivax.

Las investigaciones previas demostraron que la mefloquina se asocia a la hemozoína eritrocítica, lo que indica similitudes en el mecanismo de acción de la cloroquina (Sullivan et al., 1998). Sin embargo, las pruebas de que esta asociación podría ser secundaria a un mecanismo de acción principalmente citosólico se derivan de estudios realizados con líneas transgénicas de P. falciparum que expresan diferentes números de copia de pfmdr1. El incremento del número de copias de pfmdr1 se relacionó con una disminución de la susceptibilidad del parásito a la mefloquina (y la artemisinina) y un incremento de la importación de soluto mediada por pfmdr1 hacia la vacuola digestiva de los parásitos intraeritrocíticos (Rohrbach et al., 2006). Por tanto, si el blanco del fármaco reside fuera de este compartimiento vacuolar, la mayor importación de la mefloquina hacia la vacuola digestiva, potencialmente impulsada por la actividad de PfMDR1, beneficiaría al parásito y reduciría su susceptibilidad al fármaco.

Un estudio epidemiológico clínico y molecular exhaustivo realizado con parásitos de Tailandia identificó la amplificación del gen pfmdr1 como un factor importante que determina el fracaso del tratamiento con mefloquina y la resistencia in vitro a la mefloquina (Price et al., 2004). No obstante, en algunas personas en ese estudio resultó ineficaz el tratamiento con mefloquina pese a que no tenían parásitos con múltiples copias de pfmdr1, lo que implica mecanismos secundarios de resistencia. La susceptibilidad de la mefloquina in vitro también se modifica con la presencia de mutaciones puntuales en pfmdr1 o pfcrt (Valderramos y Fidock, 2006).

Absorción, excreción y farmacocinética. La mefloquina se administra por vía oral pues los preparados farmacéuticos parenterales pueden causar reacciones locales graves. El fármaco se absorbe con rapidez y hay una notable variabilidad entre los individuos. Las concentraciones plasmáticas de mefloquina aumentan de una manera bifásica hasta su concentración máxima en ~17 h, lo cual tal vez se debe a la circulación enterogástrica y enterohepática extensa. La mefloquina tiene una semivida variable y prolongada, de 13 a 24 días, lo que refleja su gran lipofilicidad, amplia distribución en los tejidos y unión extensa (~98%) a las proteínas plasmáticas. La mefloquina es metabolizada con rapidez en el hígado. Se ha implicado al CYP3A4 en el metabolismo de la mefloquina; este CYP puede inhibirse con el ketoconazol y activarse con la rifampicina (German y Aweeka, 2008). La excreción de mefloquina se efectúa sobre todo por la vía fecal; sólo cerca del 10% de la mefloquina aparece sin cambio en la orina. Los estereoisómeros de la mefloquina muestran características farmacocinéticas muy diferentes que se relacionan con su biodisponibilidad (Hellgren et al., 1997).

Usos terapéuticos. La mefloquina debe reservarse para la prevención y el tratamiento del paludismo causado por P. falciparum y P. vivax resistentes a fármacos, pero ya no se considera el tratamiento de primera opción del paludismo en la mayor parte de los contextos clínicos. El fármaco es muy útil como compuesto quimioprofiláctico para los viajeros que pasarán semanas, meses o años en regiones donde estas infecciones son endémicas (cuadro 49-2). En zonas donde el paludismo se debe a cepas de P. falciparum resistentes a múltiples fármacos (sobre todo en el sureste de Asia), la mefloquina es más eficaz cuando se utiliza combinada con una artemisinina.

Toxicidad y efectos secundarios. Al emplear la mefloquina para la quimioprofilaxis o el tratamiento del paludismo se deben tener en cuenta los riesgos y los beneficios de importancia clínica. Los principales efectos secundarios de la mefloquina se han estudiado con detalle (Chen et al., 2006). La mefloquina administrada por vía oral en general se tolera bien en dosis quimioprofilácticas, aunque son frecuentes los sueños vívidos. Aparecen signos y síntomas neuropsiquiátricos importantes en 10% (o más) de las personas que reciben dosis de tratamiento, aunque son infrecuentes los efectos secundarios graves (psicosis, convulsiones). Los efectos adversos del tratamiento a corto plazo son náusea, vómito y mareos. Dividir la dosis mejora la tolerancia. Se debe repetir la dosis completa cuando surja vómito en la primera hora.

Las estimaciones de la frecuencia de toxicidad grave sobre el SNC después del tratamiento con mefloquina pueden llegar hasta 0.5%. Las reacciones adversas consisten en convulsiones, confusión o disminución del sensorio, psicosis aguda y vértigo discapacitante. Estos síntomas suelen revertirse cuando se suspende el fármaco. En dosis quimioprofilácticas, se estima que el riesgo de efectos neuropsiquiátricos importantes es de ~0.01% (más o menos el mismo que para la cloroquina). Los efectos tóxicos leves a moderados (p. ej., alteraciones del sueño, disforia, cefalea, trastornos gastrointestinales y mareos) se presentan incluso con dosis quimioprofilácticas. Es motivo de debate si estos síntomas son más frecuentes que con otros esquemas de antipalúdicos. Los efectos secundarios por lo general se manifiestan después de la primera a la tercera dosis y a menudo se eliminan incluso con la continuación del tratamiento. Hay muy pocos informes de anomalías cardiacas, hemólisis y agranulocitosis.

Contraindicaciones e interacciones. En dosis muy altas, la mefloquina es teratógena en los roedores. Los estudios han señalado un incremento de la frecuencia de mortinatos con el empleo de la mefloquina, sobre todo durante el primer trimestre del embarazo (Taylor y White, 2004). Se ha debatido la importancia de estos datos, pero es justo decir que no son convincentes los datos de la seguridad de la mefloquina durante el embarazo y se puede utilizar si es la única opción de tratamiento disponible. Se debe evitar el embarazo durante tres meses después del uso de mefloquina debido a que este fármaco tiene una semivida prolongada.

La mefloquina está contraindicada en pacientes con un antecedente de convulsiones, depresión, trastorno bipolar y otros trastornos neuropsiquiátricos graves o reacciones adversas a los antipalúdicos derivados de la quinolina, como quinina, quinidina, halofantrina, mefloquina y cloroquina. La mefloquina puede contrarrestar las convulsiones en pacientes epilépticos. Si bien este fármaco se puede tomar sin riesgo 12 h después de la última dosis de quinina, tomar quinina poco después de la mefloquina puede ser muy peligroso pues esta última es eliminada con gran lentitud. Está contraindicado el tratamiento con halofantrina o después de la misma o bien al cabo de dos meses de la administración previa de mefloquina.

Estudios recientes no señalan que la mefloquina altere el desempeño de las tareas que exigen una coordinación motriz satisfactoria, como conducir u operar maquinaria. Si bien algunos recomiendan no administrar mefloquina en individuos que realizan trabajos que exigen concentración, destreza y función cognitiva en contextos sensibles a la seguridad, como los pilotos, estudios comparativos indican que la mefloquina no altera el desempeño en personas que toleran el fármaco.

Primaquina

Historia. La actividad antiplasmodio débil del azul de metileno, descubierto por Ehrlich en 1891, condujo al desarrollo de los antipalúdicos que contienen 8-aminoquinolina, de los cuales la primaquina fue el primero que se introdujo en medicina. Durante la Segunda Guerra Mundial, la búsqueda de antipalúdicos derivados de 8-aminoquinolina más potentes y menos tóxicos dio por resultado el descubrimiento de la primaquina (fig. 49-2).

La primaquina, a diferencia de los demás antipalúdicos, ejerce su acción sobre las etapas hísticas exoeritrocíticas de los plasmodios en el hígado para evitar y curar las recaídas de paludismo. La hemólisis importante que sigue al tratamiento con primaquina condujo en forma directa al descubrimiento decisivo de la deficiencia de G6PD, el primer trastorno genético asociado a una enzima. La hemólisis se sigue identificando de manera notable con la primaquina. Se debe efectuar la detección sistemática de deficiencia de G6PD antes de administrar este fármaco. La necesidad apremiante de alternativas a este fármaco importante ha dado lugar a la evaluación de múltiples análogos de 8-aminoquinolina (Vale et al., 2009). Éstos comprenden tafenoquina, un compuesto en estudio clínico que tiene actividad contra las formas de etapa hepática recurrentes de P. vivax y las formas en etapa hemática asexuales resistentes a múltiples fármacos de P. falciparum (Wells et al., 2009).

Mecanismos de acción y resistencia de parásitos. La primaquina actúa contra las etapas hepáticas primaria y latente de especies del género Plasmodium y evita las recaídas en las infecciones por P. vivax y P. ovale. Este fármaco y otras 8-aminoquinolinas también despliegan actividad gametocida contra P. falciparum y otras especies del género Plasmodium. Sin embargo, la primaquina no ejerce actividad contra los parásitos asexuales en etapa hemática.

No se ha dilucidado bien el mecanismo de acción de las 8-aminoquinolinas. La primaquina puede convertirse en intermediarios electrofílicos que actúan como mediadores de la oxidorreducción. Tal actividad podría contribuir a los efectos antipalúdicos al generar especies de oxígeno reactivo o al interferir en el transporte de electrones en la mitocondria del parásito (Vale et al., 2009). Algunas cepas de P. vivax pueden mostrar resistencia parcial a la primaquina (Baird et al., 2009).

Absorción, excreción y farmacocinética. La absorción de la primaquina en el tubo digestivo se aproxima al 100%. Después de una sola dosis, la concentración plasmática alcanza un máximo al cabo de 3 h y luego desciende con una semivida de eliminación variable que promedia 7 h.

El volumen aparente de distribución es varias veces mayor que el del agua corporal total debido a una distribución considerable en los tejidos. La primaquina se une de preferencia a la proteína reactiva de fase aguda glucoproteína α₁, lo cual puede alterar la distribución del fármaco libre según su concentración en la sangre. La primaquina es metabolizada con rapidez y sólo una pequeña fracción de una dosis administrada es excretada como fármaco original. Es importante que la primaquina active el CYP1A2. Por consiguiente, se debe tener precaución al administrar primaquina con fármacos metabolizados por el CYP1A2 (incluida la warfarina) (Hill et al., 2006). El principal metabolito, carboxiprimaquina, es inactivo.

Usos terapéuticos. La primaquina se utiliza sobre todo para la quimioprofilaxis terminal y la curación radical de las infecciones por P. vivax y P. ovale (recurrente) debido a su gran actividad contra las formas hísticas latentes (hipnozoítos) de estas especies del género Plasmodium. El compuesto se administra junto con un esquizonticida hemático, por lo general cloroquina, para erradicar las etapas eritrocíticas de estos plasmodios y reducir la posibilidad de la resistencia farmacológica emergente.

Para la quimioprofilaxis terminal, se deben iniciar los esquemas de primaquina poco antes o inmediatamente después que una persona abandona una zona endémica (cuadro 49-2). La curación radical del paludismo por P. vivax o P. ovale puede lograrse cuando el fármaco se administra durante un periodo de latencia sintomático de infección supuesta (basada en los viajes o en la residencia en una región endémica) o durante una crisis aguda. La administración simultánea de un fármaco esquizonticida más primaquina es más eficaz para la curación radical del tratamiento secuencial. Pocos estudios han demostrado eficacia en la prevención del paludismo por P. falciparum y P. vivax cuando se administra la primaquina en forma quimioprofiláctica (Taylor y White, 2004). La actividad gamecitocida de la primaquina también debe reducir el potencial de transmisión durante el tratamiento farmacológico de la infección por P. falciparum. Sin embargo, este método de tratamiento profiláctico no es un procedimiento clínico habitual. La primaquina por lo general es bien tolerada cuando se administra hasta por un año.

Toxicidad y efectos secundarios. La primaquina tiene escasos efectos secundarios cuando se administra a la mayoría de los caucásicos en las dosis terapéuticas habituales. La primaquina puede causar molestias abdominales leves a moderadas en algunas personas. Tomar el fármaco a la hora de las comidas a menudo alivia estos síntomas. Son menos frecuentes anemia leve, cianosis (metahemoglobinemia) y leucocitosis. Las dosis altas (60 a 240 mg al día) exacerban los síntomas abdominales y producen cierto grado de metahemoglobinemia en la mayoría de los individuos. La metahemoglobinemia puede presentarse incluso con las dosis habituales de primaquina y puede ser grave en personas con deficiencia congénita de NADH metahemoglobina reductasa (Coleman y Coleman, 1996). La cloroquina y la dapsona pueden tener sinergia con la primaquina para producir metahemoglobinemia en estos pacientes. La granulocitopenia y la agranulocitosis son complicaciones infrecuentes del tratamiento y en general se asocian a la sobredosis. Otras reacciones adversas y frecuentes son hipertensión, arritmias y síntomas referibles al SNC.

Las dosis terapéuticas o más altas de primaquina pueden causar hemólisis aguda y anemia hemolítica en seres humanos con deficiencia de G6PD (Vale et al., 2009). Este trastorno ligado a X, sobre todo debido a sustituciones de aminoácido en la enzima G6PD, afecta a más de 200 millones de personas en todo el mundo. Más de 400 variantes genéticas de G6PD producen respuestas variables a la lesión oxidativa. Alrededor del 11% de los estadounidenses de raza negra tiene la variante A de G6PD y, por tanto, es vulnerable a la hemólisis causada por los fármacos prooxidantes como la primaquina. La deficiencia de 6GPD es infrecuente en Latinoamérica, pero puede presentarse en los residentes de ascendencia africana. La hemólisis provocada por la primaquina puede aun ser más grave en grupos étnicos caucásicos, los que incluyen sardos, judíos sefardíes, griegos e iraníes; estas poblaciones tienen una variante de 6GPD en la cual dos sustituciones de aminoácidos alteran la estabilidad y la actividad de la enzima. Debido a que la sensibilidad a la primaquina es heredada a través de un gen ligado a X, la hemólisis suele ser de gravedad intermedia en las mujeres heterocigotas que tienen dos poblaciones de eritrocitos, una normal y la otra deficiente en G6PD. Debido a la “penetrancia variable”, estas mujeres son afectadas con menos frecuencia que lo previsto. La primaquina es el prototipo de >50 fármacos, incluidas las sulfonamidas antipalúdicas, que producen hemólisis en personas con deficiencia de G6PD.

Precauciones y contraindicaciones. Se debe descartar deficiencia de G6PD antes de la administración de primaquina. Se ha utilizado primaquina con precaución en personas con la forma A de la deficiencia de G6PD, aunque los beneficios del tratamiento no siempre superan los riesgos. No se debe utilizar el fármaco en los individuos con deficiencia más grave. Si se administra una dosis diaria >30 mg de base de primaquina (>15 mg en pacientes que pueden ser sensibles), entonces deben realizarse biometrías hemáticas de seguimiento. Se debe aconsejar a los pacientes que observen si su orina tiene un color oscuro o está teñida de sangre, lo cual indicaría hemólisis. No se debe administrar primaquina a embarazadas y, al tratar a las madres en etapa de lactación, se debe asegurar que el lactante amamantado tenga una concentración normal de G6PD (lo cual es difícil de valorar poco después del parto).

La primaquina está contraindicada en los pacientes graves agudos que sufren enfermedad sistémica caracterizada por una tendencia a la granulocitopenia (p. ej., formas activas de artritis reumatoide y lupus eritematoso). No se debe administrar primaquina a individuos que reciben otros fármacos que pueden causar hemólisis o deprimir los elementos mieloides de la médula ósea.

Historia. Después que se comenzaron a utilizar en el ejercicio clínico, se observó que las sulfonamidas tienen actividad antipalúdica, una propiedad que se investigó en forma extensa durante la Segunda Guerra Mundial. Se demostró la eficacia de las sulfonas en el primer estudio de la dapsona contra la infección por P. falciparum en 1943. Las sulfonamidas combinadas con pirimetamina se han utilizado para tratar el paludismo por P. falciparum resistente a la cloroquina, sobre todo en algunas partes de África. Las sulfonamidas y las sulfonas son esquizonticidas hemáticos de acción lenta y tienen más actividad contra P. falciparum que contra P. vivax.

Mecanismo de acción. Las sulfonamidas son análogas de ácido p-aminobenzoico que de manera competitiva inhiben la dihidropteroato sintasa de Plasmodium. Estos compuestos se combinan con un inhibidor de la dihidrofolato reductasa del parásito para aumentar la acción antipalúdica. La combinación “antifolato” sinérgica de sulfadoxina, una sulfonamida de acción prolongada, con pirimetamina, se ha utilizado en forma extensa para tratar el paludismo. Como se observó para la pirimetamina, la resistencia a la sulfadoxina apareció con rapidez in vivo tras el advenimiento de este tratamiento como monoterapia.

Resistencia farmacológica. La resistencia a la sulfadoxina la confieren varias mutaciones puntuales en el gen de la dihidropteroato sintasa; la más generalizada es la sustitución Ala437Gli. Estas mutaciones resistentes a la sulfadoxina, cuando se combinan con mutaciones de la dihidrofolato reductasa y confieren resistencia a la pirimetamina, aumentan de manera considerable la posibilidad del fracaso del tratamiento con la combinación sulfadoxina-pirimetamina. Esta última, administrada de manera intermitente durante el segundo y el tercer trimestres del embarazo, es un complemento sistemático de la asistencia prenatal en toda África. Las estrategias de tratamiento preventivo intermitente también podrían beneficiar a los lactantes (Aponte et al., 2009). Sin embargo, hay muchas inquietudes en torno a estas estrategias dadas las características recientes de resistencia a la combinación pirimetamina-sulfadoxina. En un informe reciente se observó que el tratamiento preventivo intermitente en el embarazo exacerbaba la inflamación placentaria y producía un incremento de los grados de parasitemia y un aumento de la presión selectiva en el caso de las infecciones resistentes a fármacos (Harrington et al., 2009). Por ello, hay una necesidad clara de identificar esquemas de tratamiento preventivo intermitente distintos. En general, se puede prever que, ante la falta de antifolatos nuevos eficaces contra las cepas resistentes a los fármacos, el empleo de estos antipalúdicos para prevención o tratamiento seguirá disminuyendo.

Las tetraciclinas constituyen un grupo de antibióticos derivados en un principio de Streptomyces. En el capítulo 55 se presentan las propiedades farmacológicas de la tetraciclina. Dos miembros de este grupo, la tetraciclina y la doxiciclina, son útiles en el tratamiento del paludismo. Además, también se recomienda la clindamicina, un antibiótico lincosamídico (cap. 55). Estos fármacos son esquizonticidas hemáticos de acción prolongada que se pueden utilizar solos para la quimioprofilaxis a corto plazo en zonas donde existe paludismo resistente a la cloroquina y a la mefloquina (sólo se recomienda la doxiciclina para la quimioprofilaxis del paludismo). Todos estos antibióticos actúan a través de un mecanismo de muerte tardía que se debe a su inhibición de la traducción de proteína en el plásmido del parásito. Este efecto sobre los parásitos palúdicos se manifiesta como muerte de la progenie de los parásitos tratados con el fármaco, lo cual da por resultado el inicio lento de la actividad antipalúdica (Dahl y Rosenthal, 2008). Su mecanismo de acción relativamente lento hace que estos fármacos no sean eficaces como compuestos únicos para el tratamiento del paludismo. Sin embargo, su eficacia como tratamiento aumenta cuando se administran como complemento de la quinina, la quinidina o el artesunato, y en este contexto, sólo se pueden utilizar para tratar el paludismo por P. falciparum no complicado o grave. Estos antibióticos no se utilizan en clínica para eliminar la infección en etapa hepática.

En los cuadros 49-2 y 49-3 se enumeran los esquemas de dosis para las tetraciclinas y la clindamicina. Debido a sus efectos adversos sobre los huesos y los dientes, no se debe administrar tetraciclinas a embarazadas o a niños menores de ocho años de edad. En estas personas, la clindamicina es una alternativa adecuada. Las reacciones de fotosensibilidad o las superinfecciones provocadas por los fármacos pueden obligar a suspender el tratamiento o la quimioprofilaxis con tetraciclinas. Como antibiótico alternativo, el macrólido azitromicina también despliega actividad antipalúdica a través de un mecanismo de muerte tardía similar y es objeto de estudios adicionales. Al igual que con la clindamicina, la azitromicina es segura en niños pequeños y embarazadas.

La prevención farmacológica del paludismo plantea una tarea difícil pues P. falciparum, que produce casi todos los fallecimientos por paludismo en el ser humano, se ha vuelto cada vez más resistente a los antipalúdicos disponibles. La cloroquina ha sido el fármaco de elección para prevenir todas las formas de paludismo hasta que la resistencia se generalizó en las últimas décadas. La cloroquina sigue siendo eficaz contra el paludismo causado por P. ovale, P. malariae, P. knowlesi, la mayor parte de las cepas de P. vivax y las cepas de P. falciparum sensibles a la cloroquina que se encuentran en algunas zonas geográficas. Sin embargo, las cepas de P. falciparum resistentes a la cloroquina en la actualidad son la regla no la excepción, en la mayor parte de las regiones palúdicas, excepto en México, Centroamérica al oeste de la zona del Canal de Panamá, el Caribe y partes del Medio Oriente (fig. 49-3). Con excepción de algunas regiones de África, también hay una superposición geográfica considerable entre la resistencia a la cloroquina y la resistencia a la combinación pirimetamina-sulfadoxina. El paludismo por P. falciparum resistente a múltiples fármacos es muy frecuente y grave en el sureste de Asia y en Oceanía. Estas infecciones no siempre responden en forma adecuada ni siquiera a la mefloquina o a la quinina.

Los estudios genéticos indican que las cepas de P. falciparum de los pacientes en zonas muy endémicas contienen muchos clones de parásitos con diferentes fenotipos de resistencia farmacológica (Druilhe et al., 1998). Un paciente con paludismo grave puede tener hasta 10¹² parásitos. Dado que ocurren mutaciones puntuales individuales con una frecuencia estimada de 10⁻⁹, con base en estudios in vitro (Cooper et al., 2002), las mutaciones puntuales individuales que confieren resistencia podrían originarse casi en todos los pacientes y en ocasiones surgirían mutaciones puntuales dobles. La mayor parte de estas nuevas cepas mutantes no sobrevivirá debido a la inmunidad, la disminución de la aptitud y otros factores; no obstante, lo ideal es que los fármacos o las combinaciones de fármacos eficaces no deben ser susceptibles a la resistencia como resultado de mutaciones puntuales únicas. Es de esperarse que las mutaciones por la amplificación génica sean más frecuentes que las mutaciones puntuales únicas (Nair et al., 2008). En retrospectiva, se observa que décadas de uso intenso de cloroquina antecedieron a la aparición de la resistencia a este fármaco. Este retraso tal vez se debió a que se necesitaban por lo menos cuatro mutaciones puntuales en el gen pfcrt para conferir resistencia (Valderramos y Fidock, 2006). La farmacocinética también puede ser un factor determinante en la generación de resistencia. Se considera que fármacos con una semivida larga por lo general tienen más posibilidades de selección para la resistencia (White, 2004).

Al nivel de la población, la aptitud de los parásitos resistentes es otra variable importante. Si la mutación produce una menor capacidad para sobrevivir o crecer, los parásitos tienen menos posibilidades de diseminarse. Sin embargo, en el caso de los antifolatos, el tratamiento en realidad desencadena gametocitogénesis, la cual favorece la transmisión; este efecto, junto con otras fuerzas (presión de selección intensa por el uso preventivo de fármacos; migraciones del parásito impulsadas por seres humanos), puede explicar la diseminación de los alelos de resistencia específicos en todo el sureste de Asia y en África. Estas consideraciones constituyen argumentos importantes para los esquemas que combinan dos o más fármacos antipalúdicos con diferentes mecanismos de acción (y, por tanto, cabe esperar, con diferentes mecanismos de resistencia) para tratar al paludismo por P. falciparum resistente a fármacos (White, 2004). Los ACT son los tratamientos combinados más importantes en la actualidad.

En la siguiente sección se presenta un panorama general de la quimioprofilaxis y el tratamiento farmacológico del paludismo. Para detalles más actuales sobre fármacos individuales, sus aplicaciones clínicas y quimioprofilácticas, y sobre las regiones de riesgo de paludismo, consúltese la última información disponible de los CDC (www.cdc.gov/travel/travel). Se dispone de consulta y de consejos para el tratamiento de urgencias las 24 h del día por parte del jefe de guardia, de la división de enfermedades parasitarias, CDC.

En los cuadros 49-2 y 49-3 se muestran las recomendaciones actuales de los CDC para los fármacos y esquemas de administración para la quimioprofilaxis y el tratamiento del paludismo en personas no inmunes. Éstos se modificarán y sólo deben servir de lineamientos generales que se modificarán conforme el estado y el hábitat del paciente; el origen geográfico, la especie y las características de resistencia al fármaco de los parásitos infectantes; y los fármacos utilizados para la prevención del paludismo.

Es importante que los fármacos no reemplacen medidas sencillas y económicas para prevenir el paludismo. Las personas que visitan zonas palúdicas deben tomar las medidas apropiadas para evitar las picaduras de los mosquitos. Una de estas medidas es evitar la exposición a los mosquitos por la tarde y al amanecer, en general los horarios de alimentación máxima. Otras comprenden el empleo de repelentes de insectos que contienen por lo menos N,N'-dietilmetatoluamida (DEET) al 30% y dormir en habitaciones bien protegidas con mallas o en camas con mallas impregnadas con un insecticida de piretrina como la permetrina (Kain y Jong, 2003).

Profilaxis del paludismo. Los esquemas para la quimioprofilaxis del paludismo comprenden tres fármacos principales: atovacuona-proguanilo y doxiciclina que se pueden utilizar en todas las regiones, y mefloquina que se puede emplear en zonas con paludismo sensible a la mefloquina. Otras opciones disponibles son cloroquina o hidroxicloroquina (todo su uso está restringido a algunas zonas con paludismo sensible a la cloroquina) y primaquina (para viajes de duración breve a zonas principalmente con P. vivax).

En general, la administración del fármaco se debe iniciar antes de la exposición, en condiciones ideales antes que el viajero salga de su hogar, para establecer concentraciones sanguíneas terapéuticas y detectar los primeros signos o síntomas de intolerancia de manera que se pueda modificar el esquema antes de la partida. Como se describió antes, la duración de la administración después de la exposición está determinada por el espectro de acción del fármaco (cuadro 49-1).

En algunas zonas donde se encuentran cepas de P. falciparum sensible a cloroquina todavía es adecuada la cloroquina para la quimioprofilaxis. También sigue siendo el fármaco de elección para la quimioprofilaxis y el control de las infecciones debidas a P. vivax, P. ovale, P. malariae y P. knowlesi. En regiones donde el paludismo resistente a la cloroquina es endémico, la mefloquina y la combinación atovacuona-proguanilo son los esquemas de elección para la quimioprofilaxis. Hay más experiencia con la mefloquina y más pruebas de eficacia contra P. vivax, un aspecto importante que debe tenerse en cuenta en zonas donde esta especie existe junto con P. falciparum. Sin embargo, hay más contraindicaciones para el uso de mefloquina y tal vez más toxicidad que con los esquemas alternativos. La doxiciclina es un fármaco quimioprofiláctico alternativo. En los casos en los que están contraindicadas la mefloquina, atovacuona-proguanilo y doxiciclina, la primaquina es una posibilidad para la quimioprofilaxis. Ésta, al igual que la combinación atovacuona-proguanilo, tiene actividad contra las etapas hepáticas y se puede suspender poco después de dejar la zona endémica. Los intentos de lograr una curación radical de paludismo por P. vivax con primaquina se deben posponer hasta que el paciente abandone la zona endémica.

Para la quimioprofilaxis de los viajeros de largo plazo, la cloroquina es segura en las dosis que se utilizan, pero algunos recomiendan la fundoscopia anual y hay un límite de dosis finito en el cual se recomienda la quimioprofilaxis con cloroquina debido a la toxicidad ocular (Tehrani et al., 2008). La mefloquina y la doxiciclina son bien toleradas. La mefloquina es el mejor fármaco documentado para los viajeros de largo plazo y, si es bien tolerada, se puede utilizar por periodos prolongados. Se ha estudiado la combinación atovacuona-proguanilo hasta por 20 semanas, pero es probable que sea aceptable por años según la experiencia con los componentes individuales.

Se debe tener en cuenta el diagnóstico de paludismo en pacientes que presentan una enfermedad febril aguda después de regresar de una región palúdica (cuadro 49-5). Si se demuestra que es paludismo, se debe considerar esta enfermedad como una urgencia médica, sobre todo en poblaciones vulnerables como viajeros no inmunes, embarazadas y niños pequeños. El paludismo grave por P. falciparum es tan agudo como cualquier otra enfermedad potencialmente letal y exige una atención rigurosa y un tratamiento radical. Es decisivo un método organizado y racional para el diagnóstico, la identificación del parásito y el tratamiento apropiado (fig. 49-4). El tratamiento con un esquizonticida hemático de acción rápida se debe instaurar de inmediato si se sospecha paludismo por P. falciparum por un antecedente de viaje y por las manifestaciones clínicas. No hay que esperar a un diagnóstico parasitológico definitivo para iniciar el tratamiento en estos pacientes pues su estado clínico puede agravarse con rapidez. Además, el cuadro clínico puede ser atípico y los frotis de gota gruesa no siempre revelan los plasmodios palúdicos en las primeras etapas de esta infección.

En el cuadro 49-3 se muestran los lineamientos para el tratamiento del paludismo en Estados Unidos que proporcionan los CDC. Hay que verificar las actualizaciones en el sitio de internet de los CDC. En la figura 49-4 se presenta un panorama de la estrategia general para el tratamiento del paludismo en Estados Unidos.

Tratamiento farmacológico del paludismo no complicado. La cloroquina es el fármaco de elección para P. ovale, P. malariae, P. knowlesi y cepas de P. vivax y P. falciparum sensibles a la cloroquina. En las infecciones por P. vivax y P. ovale, se debe añadir un esquema de primaquina durante dos semanas para erradicar los hipnozoítos que pueden permanecer latentes en el hígado y de esta manera evitar las recaídas. Algunos pacientes con infección por P. vivax necesitan más de un ciclo de primaquina para lograr una curación radical. No se debe administrar primaquina a individuos con deficiencia de G6PD o a embarazadas. Es preciso utilizar la vía de administración oral si es factible. Las primeras 48 a 72 h de iniciado el tratamiento, los pacientes deben mostrar una notable mejoría clínica (sobre todo desaparición de la fiebre) y una disminución considerable de la parasitemia según los frotis de gota gruesa y fina realizados todos los días para vigilancia. Con la administración controlada del tratamiento, la falta de esta respuesta o la imposibilidad de eliminar las formas asexuales del parásito del organismo al cabo de siete días indica la existencia de resistencia al fármaco (excepto para la combinación atovacuona-proguanilo). Para la clasificación clínica de la resistencia farmacológica véase Bloland (2001). En zonas endémicas, la recrudescencia de los episodios clínicos por P. falciparum o la parasitemia sintomática después del tratamiento apropiado también puede deberse a reinfección.

En el caso del paludismo no complicado debido a P. falciparum resistente a la cloroquina (sospechado por el antecedente de viaje o la falta de respuesta a la cloroquina) o por una especie aún no identificada, se dispone de cuatro opciones de tratamiento:

• Artemeter-lumefantrina

• Atovacuona-proguanilo

• Quinina oral administrada junto con otros esquizonticidas hemáticos eficaces pero de acción más lenta, como tetraciclinas (de preferencia doxiciclina) o clindamicina

• Mefloquina

La vía de administración oral del fármaco es la preferida, pero los preparados intravenosos se pueden administrar en tanto el paciente puede tomar el medicamento oral. El paludismo causado por P. vivax resistente a la cloroquina se puede tratar con mefloquina, atovacuona-proguanilo o quinina (más tetraciclina), todos combinados con un esquema de primaquina.

Tratamiento farmacológico del paludismo grave. Para el paludismo grave (véanse en el cuadro 49-5 los criterios diagnósticos), cualquiera que sea la región donde se adquirió la infección, los tratamientos recomendados están basados en artesunato intravenoso o quinidina más un segundo fármaco (fig. 49-4). El artesunato, en la actualidad disponible en Estados Unidos a través de los CDC bajo un protocolo de nuevo fármaco en etapa de investigación, deberá ir seguido de atovacuona-proguanilo, clindamicina o mefloquina. La quinidina debe sustituir a la quinina (ya no disponible) y combinarse con doxiciclina, tetraciclina o clindamicina (revisado en Griffith et al., 2007). La exsanguinotransfusión puede tener utilidad adicional en el paludismo grave por P. falciparum con altos grados de parasitemia (Griffith et al., 2007; Miller et al., 1989).

Los niños y las embarazadas son los más susceptibles al paludismo grave. Con el ajuste apropiado de la dosis y las precauciones de seguridad, el tratamiento de los niños en general es el mismo que el de los adultos (la dosis en los niños nunca debe exceder la dosis del adulto). Sin embargo, no se deben administrar tetraciclinas a los niños menores de ocho años de edad, excepto en el caso de una urgencia, y la combinación atovacuona-proguanilo como tratamiento se ha aprobado sólo para niños que pesan >5 kg (para información actual, véase el sitio de Internet de los CDC y Boggild et al., 2007).

Profilaxis y tratamiento durante el embarazo. Se debe recomendar a las embarazadas que no viajen a zonas endémicas de ser posible (Freedman, 2008). La profilaxis durante el embarazo es compleja y las mujeres deben valorar con personal médico experto los beneficios y los riesgos de las diferentes estrategias con respecto a su situación específica. El paludismo grave durante el embarazo debe tratarse con antipalúdicos intravenosos según los lineamientos generales para el tratamiento del paludismo grave, teniendo en cuenta los fármacos que se deben evitar durante el embarazo.

Entre los fármacos antipalúdicos disponibles en Estados Unidos, muchos no deben administrarse durante el embarazo debido a la falta de datos formales suficientes sobre su toxicidad (antifolatos, atovacuonas-proguanilo y artemeter-lumefantrina) o riesgos potenciales conocidos para el feto (tetraciclina, doxiciclina, primaquina y mefloquina). El tratamiento recomendado del paludismo no complicado durante el embarazo se basa en la cloroquina en zonas con parásitos sensibles a este fármaco, y la quinina, sola (en infecciones por P. vivax) o en combinación con la clindamicina (en las infecciones por P. falciparum), en zonas con parásitos resistentes a la cloroquina. Se deben tener precauciones apropiadas al administrar quinina, dada la frecuencia de hipoglucemia como una reacción adversa en las embarazadas. Las embarazadas con infecciones por P. vivax o P. ovale deben mantenerse bajo quimioprofilaxis con cloroquina hasta el parto. Después del parto, y después de verificar que la paciente no tenga deficiencia de G6PD, se iniciará el tratamiento con primaquina para erradicar los hipnozoítos. No hay indicaciones para la combinación atovacuona-proguanilo y artemeter-lumefantrina debido a la falta de datos sobre la toxicidad. La mefloquina tampoco se utiliza por la posible relación con un riesgo mayor de muerte fetal. Sin embargo, si no se dispone de los fármacos recomendados, se tendrán en cuenta estas opciones después de sopesar los beneficios y riesgos potenciales para el feto.

En un estudio reciente se demostraron mejores desenlaces cuando las embarazadas se trataron con artesunato-atovacuona-proguanilo en comparación con quinina. Sin embargo, se carece de datos suficientes sobre la toxicidad para el feto en desarrollo (véase una revisión en Dellicour et al., 2007). Otro estudio clínico demostró en tiempos recientes que un esquema normal de seis dosis de artemeter-lumefantrina por vía oral era bien tolerado y estaba exento de riesgo en embarazadas con paludismo por falciparum no complicado, pero la eficacia fue inferior a la monoterapia con artesunato durante siete días y fue insatisfactoria para el despliegue general a lo largo de la frontera entre Tailandia y Camboya, tal vez como resultado de las bajas concentraciones del fármaco en las últimas etapas del embarazo (McGready et al., 2008). Se ha revisado con detalle el empleo de los fármacos antipalúdicos en el embarazo (Ward et al., 2007).

En las madres en lactación, el tratamiento con la mayor parte de los compuestos es aceptable, aunque la cloroquina y la hidroxicloroquina son los fármacos preferidos. El empleo de la combinación atovacuona-proguanilo no se recomienda a menos que los lactantes amamantados pesen >5 kg. Además, se debe demostrar que el lactante tiene una concentración normal de G6PD antes de recibir primaquina (Schlagenhauf y Petersen, 2008).

Nuevos blancos, nuevos fármacos

En vista de la resistencia farmacológica evolutiva y la necesidad de incrementar la longevidad útil de los fármacos antipalúdicos a través de tratamientos combinados, se necesitan con urgencia fármacos antipalúdicos nuevos y potentes. Los productos en fase de desarrollo e investigación para el paludismo comprenden compuestos derivados de antipalúdicos conocidos a los que se realiza la modificación de su estructura química (posiblemente para que conserven la actividad contra los blancos originales), fármacos desarrollados con anterioridad para otros microorganismos infecciosos o enfermedades (y que tal vez actúan sobre el mismo blanco en Plasmodium) o inhibidores de nuevos blancos (aprovechando las diferencias en las características biológicas del hospedador y el parásito). Esta última estrategia del descubrimiento de fármacos se beneficia de los proyectos de secuenciación del genoma de las diferentes especies de Plasmodium y el hospedador humano. En tiempos recientes se han analizado en forma amplia las perspectivas en el tratamiento farmacológico del paludismo (que comprenden nuevos blancos farmacológicos y fármacos antipalúdicos en fase de descubrimiento, preclínica y clínica) (Biot y Chibale, 2006; de Beer et al., 2009; Gardiner et al., 2009; Oliaro y Wells, 2009; Wells et al., 2009).

Entre los nuevos fármacos antipalúdicos que están en desarrollo clínico, dos ejemplos notables actúan sobre nuevas vías metabólicas:

1. TE3, un profármaco de un compuesto bis-amonio que actúa sobre el metabolismo de los fosfolípidos a través de la inhibición de la síntesis de fosfaditilcolina de novo, en combinación con una actividad putativa sobre la desintoxicación del hem. Se ha demostrado que esta nueva clase de compuestos tiene una actividad antipalúdica in vivo potente en el modelo de primate Aotus y no muestra reacción cruzada in vitro con antipalúdicos conocidos.

2. La fosmidomicina, que inhibe a la 1-desoxi-D-xilulosa-5-fosfato reducto isomerasa en la vía de la síntesis de isoprenoide independiente de mevalonato en el apicoplasto (Wiesner y Jomaa, 2007). El apicoplasto, un organelo parásito especializado que se origina en las algas, al parecer es importante para la biosíntesis de lípidos y hem y es centro de atención importante de los esfuerzos actuales para el desarrollo de fármacos (Wiesner et al., 2008). La fosmidomicina al principio se descubrió como un fármaco antibacteriano, pero ha demostrado eficacia en combinación con la clindamicina o la azitromicina contra el paludismo por P. falciparum.

Una lista no exhaustiva de blancos moleculares que en la actualidad son objeto de investigación experimental o clínica comprende dos blancos farmacológicos antipalúdicos validados (dihidrofolato reductasa y complejo de citocromo bc1), para los cuales se están creando inhibidores que superen la resistencia existente (esta estrategia también se está evaluando para obtener nuevos amino-alcoholes y 4-aminoquinolinas) y una serie de nuevos blancos farmacológicos antipalúdicos experimentales: dihidroorotato deshidrogenasa (que interviene en la síntesis de pirimidina), purina nucleósido fosforilasa (síntesis de nucleótido), adenosina desaminasa (regulación de las reservas de nucleósido intracelulares), proteasas similares a la subtilisina (salida de los eritrocitos), falcipaínas (proteólisis de hemoglobina), histona desacetilasa (replicación de DNA), proteína cinasa (transducción de señal) y biosíntesis de ácidos grasos (síntesis de lípidos del apicoplasto). La justificación para centrar en estos blancos el desarrollo de fármacos antipalúdicos puede encontrarse en las reseñas citadas.

Los fármacos disponibles para tratar el paludismo agudo debido a Plasmodium falciparum en Estados Unidos comprenden más que las quinolinas que se utilizaban antes (cloroquina, quinina/quinidina, mefloquina) con o sin doxiciclina y clindamicinas complementarias, e incluyen la combinación atovacuona-proguanilo y derivados de la artemisinina: artemeter más lumefantrina aprobada para uso oral y artesunato intravenoso (disponible en los CDC bajo un protocolo de fármaco en fase de investigación). La mefloquina ya no se considera el fármaco de primera opción para tratar cualquier forma de paludismo en Estados Unidos debido a los efectos secundarios con las dosis de tratamiento más altas y a la disponibilidad de mejores alternativas toleradas. La combinación sulfadoxina-pirimetamina ya no es confiable debido a la resistencia generalizada y a la menor eficacia. Se debe presuponer resistencia a la cloroquina para P. falciparum que se origina en cualquier parte que no sea México, Centroamérica o el Caribe. La resistencia a la mefloquina es probable para P. falciparum que se origina en las zonas fronterizas a lo largo de Tailandia y las infecciones de origen geográfico similar.

La cloroquina es el fármaco preferido en las infecciones por P. vivax que se originan en la mayor parte de las regiones geográficas, con la excepción de Papúa Nueva Guinea e Indonesia, donde prevalece la resistencia. Se recomienda el tratamiento radical con primaquina para erradicar la infección latente por P. vivax y P. ovale, después de confirmar concentraciones eritrocíticas normales de G6PD. La primaquina es muy eficaz si se administra en forma simultánea con el tratamiento indicado para el paludismo agudo, aunque en algunas regiones P. vivax parece necesitar dosis más altas o prolongadas a fin de reducir al mínimo el riesgo de recaídas.

En la quimioprofilaxis del paludismo, se utilizan quinolinas de acción prolongada (cloroquina y mefloquina), aunque son de escasa utilidad en zonas geográficas específicas por la resistencia farmacológica. Debido a menos efectos secundarios, la combinación atovacuona-proguanilo a menudo es preferible. La doxiciclina sigue siendo una opción viable para la quimioprofilaxis del paludismo, sobre todo en viajeros de largo plazo que viven en regiones palúdicas donde hay resistencia a la mefloquina. Las embarazadas deben evitar los viajes a regiones palúdicas. Si no se puede evitar el viaje y se considera que el riesgo de contraer paludismo supera el riesgo de efectos secundarios para el feto, la cloroquina y la mefloquina son los fármacos de elección. La combinación atovacuona-proguanilo es en la actualidad el único fármaco recomendado para el autotratamiento provisional del paludismo.