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Las quinolinas han sido el elemento fundamental del tratamiento antipalúdico; el uso de las quininas, primera quinolina, se remonta a hace casi 400 años. En el último siglo, se han sintetizado y probado un sinnúmero de compuestos afines para determinar su actividad antipalúdica. Estos esfuerzos permitieron producir varios fármacos para la quimioprofilaxis y el tratamiento del paludismo. En la figura 49-2 se muestran los más importantes.
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Historia. La cloroquina es una de una amplia serie de 4-aminoquinolinas sintetizadas como parte del programa de cooperación extensa de investigaciones antipalúdicas en Estados Unidos durante la Segunda Guerra Mundial. La cloroquina resultó más promisoria y fue autorizada para estudio de campo. Cuando cesaron las hostilidades, se descubrió que el compuesto se había sintetizado y estudiado ya desde 1934 con el nombre de Resochin en los Laboratorios Bayer de Alemania, pero que se había rechazado a causa de su toxicidad en modelos aviarios.
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Aspectos químicos. Las formas d-, l- y dl- de cloroquina (véase estructura en la figura 49-2) tienen una potencia similar contra el paludismo por P. lophurae (un parásito del pato), pero el d-isómero es un poco menos tóxico que el l-isómero en los mamíferos. Un átomo de cloro adherido a la posición 7 del anillo de quinolina confiere la actividad antipalúdica más potente tanto en el paludismo aviar como en el humano. Las investigaciones sobre las relaciones estructura-actividad de la cloroquina y compuestos alcaloides relacionados continúan para tratar de encontrar nuevos antipalúdicos eficaces con mejores perfiles de seguridad que se puedan utilizar en forma satisfactoria contra cepas de P. falciparum resistentes a la cloroquina y a múltiples fármacos. Un ejemplo es la síntesis de derivados de cadena corta que pueden mostrar una eficacia completa contra las cepas de P. falciparum resistentes a la cloroquina. Otro ejemplo importante es la piperaquina, una bisquinolina que se utilizó de manera generalizada en China para tratar el paludismo resistente a la cloroquina. Es muy eficaz combinada con dihidroartemisinina (Davis et al., 2005); véase sección sobre tratamientos combinados a base de artemisinina.
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La hidroxicloroquina, en la cual uno de los sustituyentes N-etil de la cloroquina es β-hidroxilado, es equivalente en esencia a la cloroquina contra el paludismo por P. falciparum. Este análogo es preferible a la cloroquina para tratar la artritis reumatoide leve y el lupus eritematoso debido a que, en las dosis altas necesarias puede producir menos toxicidad ocular. Se debe tener cuidado cuando se administran estos compuestos a pacientes con deficiencia de G6PD.
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Mecanismos de acción y resistencia. Los parásitos palúdicos asexuales florecen en los eritrocitos del hospedador al digerir hemoglobinas en sus vacuolas digestivas ácidas, un proceso que genera radicales libres y hem unido a hierro (ferriprotoporfirina IX) como productos derivados muy reactivos (Goldberg, 2005). Tal vez con la ayuda de las proteínas ricas en histidina y de los lípidos, el hem es secuestrado como un pigmento palúdico insoluble e inerte en términos químicos, denominado hemozoína. Se han postulado muchas teorías para explicar el mecanismo de acción de la cloroquina (Valderramos y Fidock, 2006). Las pruebas actuales indican que las quinolinas interfieren en la desintoxicación del hem. La cloroquina, una base débil, se concentra en las vacuolas digestivas muy ácidas de Plasmodium susceptible, donde se une al hem y altera su fijación. Se considera que la imposibilidad de inactivar hem o incluso la toxicidad acentuada de los complejos de fármaco y hem destruye los parásitos a través de la lesión oxidativa de las membranas, proteasas digestivas u otras biomoléculas decisivas. Otras quinolinas, como quinina, amodiaquina y mefloquina, al igual que otros análogos de amino alcohol (lumefantrina, halofantrina) y análogos de base de mannich (pironaridina), pueden actuar mediante un mecanismo similar, aunque se han propuesto diferencias en sus acciones (Bray et al., 2005; Eastman y Fidock, 2009).
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La resistencia de las formas de P. falciparum asexuales eritrocíticas a las quinolinas antipalúdicas, sobre todo la cloroquina, en la actualidad es frecuente en casi todas las regiones del mundo (fig. 49-3). Los informes sobre fracasos del tratamiento de la infección por P. vivax con cloroquina son bastante frecuentes en Indonesia, Timor Oriental y Papúa Nueva Guinea, en cuyo caso se deben tener en cuenta tratamientos opcionales (mefloquina, o quinina más doxiciclina o tetraciclina, o la combinación atovacuona-proguanilo) (Price et al., 2009). En fecha reciente se detectó P. vivax resistente a cloroquina en Etiopía, donde P. vivax es una causa importante de morbilidad (Yeshiwondim et al., 2010). Las cepas de P. vivax resistentes a la cloroquina no parecen tener alteraciones importantes de su ortólogo pfcrt y puede tener un mecanismo de resistencia diferente.
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Hace 40 años, Fitch et al. observaron que los parásitos de P. falciparum sensibles a la cloroquina concentraban el fármaco en mayor grado que los microorganismos resistentes a la cloroquina (Fitch et al., 1969). Un mecanismo de salida codificado por el parásito puede explicar las concentraciones reducidas de cloroquina en las vacuolas digestivas de los parásitos resistentes a la cloroquina (Martin et al., 2009; Valderramos y Fidock, 2006).
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Al estudiar la progenie del cruzamiento genético entre el clon sensible a la cloroquina y un clon resistente a la cloroquina, Wellems, Fidock et al. identificaron un gen polimorfo (pfcrt, que corresponde a las siglas de transportador de resistencia a la cloroquina de P. falciparum) el cual se hereda junto con la resistencia a la cloroquina. Se observó que los alelos de pfcrt, distintos según la región geográfica, que poseen 4 a 8 mutaciones puntuales en comparación con el alelo sensible a la cloroquina no variante, resultaron muy relacionados con la resistencia a la cloroquina en cepas de campo clínico de todas las zonas palúdicas del mundo (Fidock et al., 2000). Se necesitan múltiples mutaciones para conferir resistencia, incluida la mutación K76T que es ubicua en las cepas resistentes a la cloroquina. El gen pfcrt codifica un transportador putativo que reside en la membrana de la vacuola digestiva ácida, el sitio de degradación de la hemoglobina y de acción de la cloroquina. Sin embargo, su función fisiológica aún se desconoce. Los estudios de unión y de acumulación de la cloroquina, con líneas isogénicas modificadas genéticamente que difieren en su alelo de pfcrt, indican que el pfcrt con mutaciones confiere resistencia a la cloroquina al alejar en forma activa la cloroquina de su blanco hem en la vacuola digestiva, al parecer mediante un proceso dependiente de energía (Sanchez et al., 2007). La expresión heteróloga de los alelos de pfcrt ajustados al codón en los ovocitos de Xenopus laevis proporcionó datos convincentes que indican que el pfcrt con mutaciones puede producir la salida de cloroquina y demostró que esta propiedad no dependía sólo de la mutación de K76T (Martin et al., 2009). Los estudios genómicos señalan que pfcrt ha estado sujeto a una intensa presión de selección en las últimas décadas, lo cual coincide con su importancia como factor determinante de la resistencia y la prevalencia del uso de la cloroquina en poblaciones expuestas a los plasmodios (Mu et al., 2010). Estudios realizados en Malawi han demostrado que los alelos de pfcrt mutante desaparecen en esencia cuando se suspende por un periodo prolongado el empleo de cloroquina. Esto implica que los alelos del pfcrt con mutaciones imparten un costo de aptitud notable al microorganismo. Este costo de aptitud da por resultado el desgaste de formas mutantes en regiones donde son frecuentes las infecciones policlonales y las personas tienen suficiente inmunidad, de manera que una proporción considerable de las infecciones no está sujeta a la presión de la selección farmacológica.
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Además de la cloroquina, los alelos de pfcrt variantes pueden repercutir en la susceptibilidad del parásito a otros antipalúdicos. Por ejemplo, el alelo 7G8, representativo de las secuencias de pfcrt de la región de Sudamérica y de la región del Pacífico, confiere una resistencia cruzada de escaso grado a la monodesetilamodiaquina, el metabolito activo de la amodiaquina (Sidhu et al., 2002). También se ha observado resistencia cruzada a la quinina con algunos alelos de pfcrt en determinados antecedentes genéticos. En cambio, el pfcrt con mutaciones incrementa la susceptibilidad del parásito a la lumefantrina y a los derivados de la artemisinina, lo cual constituye un buen pronóstico para el empleo de la combinación artemeter-lumefantrina en zonas donde hay una gran prevalencia de pfcrt mutante (Sisowath et al., 2009). Además de pfcrt, el transportador de glucoproteína P codificado por pfmdr1 y otros transportadores incluido el PfMRP, puede desempeñar una función moduladora en la resistencia a la cloroquina (Duraisingh y Cowman, 2005, Raj et al., 2009) y el sistema glutatión también podría contribuir (Ginsburg y Golenser, 2003).
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Absorción, excreción y farmacocinética. La cloroquina se absorbe bien en el tubo digestivo y con rapidez en zonas intramusculares y subcutáneas. Este fármaco se fija de manera extensa en los tejidos, sobre todo hígado, bazo, riñón, pulmón, tejidos que contienen melanina y, en menor medida, encéfalo y médula espinal. La cloroquina se une en forma moderada (60%) a las proteínas plasmáticas y experimenta biotransformación considerable por medio del CYP hepático en dos metabolitos activos, la desetilcloroquina y bisdesetilcloroquina (Ducharme y Farinotti, 1996). Estos metabolitos pueden alcanzar concentraciones plasmáticas del 40 y el 10% de la cloroquina, respectivamente. La depuración renal de la cloroquina es casi la mitad de su depuración sistémica total. La cloroquina y la desetilcloroquina sin cambios componen >50 y 25% de los productos del fármaco en la orina, respectivamente, y la excreción renal de los dos compuestos se incrementa con la acidificación de la orina.
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Tanto en los adultos como en los niños, la cloroquina manifiesta una farmacocinética compleja, de manera que las concentraciones plasmáticas del fármaco poco después de la administración están determinadas sobre todo por la velocidad de distribución más que por la velocidad de eliminación (Krishna y White, 1996). Debido a la unión extensa a los tejidos, se necesita una dosis de carga para lograr concentraciones plasmáticas eficaces. Después de la administración parenteral, la entrada rápida en la circulación sanguínea junto con la salida lenta de este compartimiento puede dar por resultado concentraciones altas transitorias que pueden ser letales del fármaco en el plasma. De ahí que se administre la cloroquina parenteral en forma lenta mediante una venoclisis constante o dividida en dosis pequeñas por vía subcutánea o intramuscular. La cloroquina conlleva menos efectos tóxicos cuando se administra por vía oral ya que las tasas de absorción y distribución son más equivalentes. Se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas en un lapso de ~3 a 5 h después de la administración por esta vía. La semivida de la cloroquina aumenta de unos días a semanas a medida que disminuyen las concentraciones plasmáticas, lo que refleja la liberación del fármaco de las amplias reservas en los tejidos. La semivida terminal fluctúa de 30 a 60 días y se pueden detectar cantidades insignificantes del fármaco en la orina por años después de un esquema terapéutico.
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Usos terapéuticos. La cloroquina que es muy eficaz contra las formas eritrocíticas de P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. knowlesi y cepas de P. falciparum sensibles a cloroquina. En las infecciones causadas por P. ovale y P. malariae sigue siendo el fármaco de elección para la quimioprofilaxis y el tratamiento. Asimismo, se utiliza la cloroquina de manera generalizada para tratar P. vivax; sin embargo, como se mencionó antes, se han detectado cepas resistentes, sobre todo en Asia y en la región del Pacífico. Para P. falciparum este fármaco en gran parte se ha sustituido con tratamientos combinados a base de artemisinina (Eastman y Fidock, 2009). Se ha comunicado la actividad gametocida para las cuatro especies principales del género Plasmodium que infectan a seres humanos, y la actividad contra P. falciparum está restringida a los gametocitos inmaduros expuestos a concentraciones siete veces más altas que las eficaces contra los parásitos P. falciparum en etapa hemática asexual y que son sensibles al fármaco. El compuesto no tiene actividad contra los hipnozoítos latentes de P. vivax o P. ovale.
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La cloroquina es económica y carente de riesgo, pero su utilidad ha disminuido en las regiones más palúdicas del mundo debido a la diseminación de cepas de P. falciparum resistentes a la cloroquina. Con excepción de las regiones donde se comunican cepas de P. vivax resistentes, la cloroquina es muy eficaz en la quimioprofilaxis o el tratamiento de las crisis agudas de paludismo causado por P. vivax, P. ovale y P. malariae (cuadro 49-3). La cloroquina no tiene actividad contra las etapas hepáticas primarias o latentes del parásito. Para evitar las recaídas en las infecciones por P. vivax y P. ovale, se puede administrar primaquina con cloroquina o bien utilizarse después que un paciente abandona una zona endémica. La cloroquina controla con rapidez los síntomas clínicos y la parasitemia de las crisis palúdicas agudas. La mayoría de los pacientes se vuelve por completo afebril al cabo de 24 a 48 h después de recibir dosis terapéuticas y los frotis de gota gruesa de sangre periférica por lo general son negativos al cabo de 48 a 72 h. Si los pacientes no responden durante el segundo día de tratamiento con cloroquina, se debe sospechar de cepas resistentes y se instaura tratamiento con quinina más tetraciclina o doxiciclina, o bien atovacuona-proguanilo, o artemeter-lumefantrina o mefloquina si no se dispone de los otros fármacos. Aunque se puede administrar sin riesgo la cloroquina por vía parenteral a pacientes comatosos o con vómito, en Estados Unidos suele administrarse gluconato de quinidina. En los niños comatosos, la cloroquina se absorbe bien y es eficaz cuando se administra por una sonda nasogástrica. En los cuadros 49-2 y 49-3 se ofrece información sobre los esquemas de dosis quimioprofilácticas y terapéuticas recomendadas que conllevan el empleo de cloroquina. Estos esquemas están sujetos a modificaciones según el criterio clínico, las distribuciones geográficas de la resistencia a la cloroquina y el uso regional.
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La cloroquina y sus análogos también sirven para tratar determinados trastornos no palúdicos, como la amebosis. La cloroquina y la hidroxicloroquina también se han utilizado como fármacos secundarios para tratar diversas enfermedades crónicas debido a que los dos alcaloides se concentran en los lisosomas y tienen propiedades antiinflamatorias. En consecuencia, estos compuestos, a menudo junto con otros fármacos, tienen eficacia clínica en la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, el lupus discoide, la sarcoidosis y enfermedades que cursan con fotosensibilidad, como porfiria cutánea tardía y erupción polimorfa grave a la luz.
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Toxicidad y efectos secundarios. La cloroquina es muy segura si se toma en dosis apropiadas y por el tiempo total recomendado. Sin embargo, su margen de seguridad es estrecho y una sola dosis de 30 mg/kg puede ser letal (Taylor y White, 2004).
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La toxicidad aguda por la cloroquina se presenta más a menudo cuando se administran dosis terapéuticas o altas con demasiada rapidez por vías parenterales. Las manifestaciones tóxicas tienen que ver sobre todo con el sistema cardiovascular y el sistema nervioso central (SNC). Los efectos cardiovasculares son hipotensión, vasodilatación, depresión de la función del miocardio, arritmias cardiacas y paro cardiaco final. También puede presentarse confusión, convulsiones y estado de coma por la sobredosis. Las dosis de cloroquina >5 g administradas por vías parenterales suelen ser letales. El tratamiento inmediato con ventilación mecánica, adrenalina y diazepam puede salvar la vida del paciente.
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Las dosis de cloroquina administrada para el tratamiento oral de la crisis palúdica pueden causar trastorno gastrointestinal, cefaleas, alteraciones visuales y urticaria. También se presenta prurito, con más frecuencia en personas de tez oscura. El tratamiento prolongado con dosis supresivas a veces produce efectos secundarios como cefalea, visión borrosa, diplopía, confusión, convulsiones, erupciones cutáneas liquenoides, blanqueamiento del pelo, ensanchamiento del intervalo QRS y anomalías de la onda T. Estas complicaciones por lo general desaparecen poco después que se suspende el fármaco. Se han comunicado casos infrecuentes de hemólisis y discrasias sanguíneas. La cloroquina puede causar pigmentación de los lechos ungueales y las mucosas. También se ha informado que este fármaco interfiere en la inmunogenicidad de determinadas vacunas (Pappaioanou et al., 1986).
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Las dosis diarias altas de cloroquina o hidroxicloroquina (>250 mg) que producen dosis totales acumuladas >1 g/kg, como las que se utilizan para tratar enfermedades diferentes al paludismo, pueden dar por resultado retinopatía irreversible y ototoxicidad. La retinopatía al parecer se debe a la acumulación de fármaco en los tejidos que contienen melaninas y se puede evitar si la dosis diaria es ≤250 mg (Rennie, 1993). El tratamiento prolongado con dosis altas de cloroquina o hidroxicloroquina también puede causar miopatía tóxica, cardiopatía y neuropatía periférica. Estas reacciones mejoran si se retira con rapidez el fármaco (Estes et al., 1987). Pocas veces las alteraciones neuropsiquiátricas, incluido el suicidio, pueden estar relacionadas con la sobredosis.
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Precauciones y contraindicaciones. No se recomienda la cloroquina para personas que tienen epilepsia o miastenia grave. Este fármaco se debe administrar con cautela, o no administrar, en personas con hepatopatía avanzada o trastornos digestivos, neurológicos o hemáticos graves. En las personas con disminución de la función renal, se debe ajustar la dosis para evitar las concentraciones plasmáticas altas. En ocasiones excepcionales, la cloroquina puede causar hemólisis en individuos con deficiencia de G6PD (véase más adelante sección sobre primaquina). Se debe evitar el empleo concomitante de sales de oro o fenilbutazona (que ya no se comercializa en Estados Unidos) con cloroquina en el tratamiento de la artritis reumatoide debido a la tendencia de los tres compuestos a producir dermatitis. No se debe prescribir cloroquina a los pacientes con psoriasis u otros trastornos cutáneos exfoliativos pues puede causar reacciones graves. Debido al peligro de las reacciones cutáneas, no se debe utilizar para tratar el paludismo en caso de porfiria cutánea tardía. Sin embargo, se puede administrar en dosis más bajas para el tratamiento de las manifestaciones de esta forma de porfiria. La cloroquina inhibe el CYP2D6 e interactúa con otros fármacos diferentes. Atenúa la eficacia de la vacuna contra la fiebre amarilla cuando se administra al mismo tiempo. No se debe administrar con mefloquina por el incremento del riesgo de convulsiones y la falta de beneficio añadido. Es muy importante señalar que la cloroquina se contrapone a la acción de los anticonvulsivos e incrementa el riesgo de arritmias ventriculares cuando se administra de manera simultánea con halofantrina o amiodarona. Al incrementar las concentraciones plasmáticas de digoxina y ciclosporina, la cloroquina también puede aumentar el riesgo de toxicidad por estos fármacos. Los pacientes que reciben tratamiento a largo plazo en dosis altas suelen someterse a valoración oftalmológica y neurológica cada tres a seis meses.
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Historia. El empleo medicinal de la quinina se remonta a >350 años (Rocco, 2003). La quinina es el principal alcaloide de la cinchona, la corteza polvosa del árbol sudamericano cinchona, también conocida como corteza peruana, corteza del jesuita o corteza del cardenal. La utilizaban los indígenas peruanos para tratar los escalofríos. En 1633, un monje agustino llamado Calancha, de Lima, Perú, escribió por primera vez que un polvo de cinchona “administrado en una bebida, cura las fiebres y las tercianas”. Hacia 1640, la cinchona se utilizaba para tratar las fiebres en Europa. Los padres jesuitas fueron los principales importadores y distribuidores de la cinchona en Europa.
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Durante casi dos siglos la corteza se empleó como medicamento en polvo, extracto o infusión. En 1820, Peletier y Caventou aislaron la quinina de la cinchona. La quinina todavía es el elemento fundamental del tratamiento de las crisis de paludismo por P. falciparum resistente a la cloroquina y a múltiples fármacos (cuadro 49-3). Sin embargo, el tratamiento combinado (en la actualidad combinaciones regulares de derivados de artemisinina) con otros antipalúdicos está sustituyendo a los esquemas de quinina debido al incremento de la resistencia de P. falciparum a la quinina en el sureste de Asia y partes de la Cuenca del Amazonas. La toxicidad por quinina, que suele observarse en la sobredosis, puede comprender edema pulmonar, púrpura trombocitopénica inmunitaria, hipoacusia irreversible o arritmias.
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La quinina oral está autorizada por la FDA para tratar el paludismo por P. falciparum no complicado y en la actualidad lo distribuye uno de los laboratorios fabricantes en Estados Unidos. No se comercializa la quinina intravenosa en Estados Unidos. El enantiómero más potente, quinidina, es la forma intravenosa preferida.
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Aspectos químicos. La cinchona contiene una mezcla >20 alcaloides con estructura similar, de los cuales los más importantes son la quinina y la quinidina. Los dos compuestos contienen un grupo de quinolina adherido a través de un enlace de alcohol secundario a un anillo de quinuclidina (fig. 49-2). Una cadena lateral metoxi está adherida al anillo de quinolinas y un vinil a la quinuclidina. Sólo difieren en la configuración estérica en dos de los tres centros asimétricos: el carbono que contiene el grupo alcohol secundario y en la unión de la quinuclidina. Aunque se han sintetizado la quinina y la quinidina, los procedimientos son complejos; por consiguiente, todavía se obtienen de fuentes naturales. La quinidina es un poco más potente que un antipalúdico y más tóxico que la quinina (Griffith et al., 2007). El análisis de la estructura y la actividad de los alcaloides de la cinchona proporcionó los fundamentos para el descubrimiento de antipalúdicos más recientes como la mefloquina.
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Mecanismos de acción y resistencia de los parásitos. La quinina ejerce acción contra las formas eritrocíticas asexuales y no tiene ningún efecto importante sobre las formas hepáticas de los plasmodios palúdicos. Este fármaco es más tóxico y menos eficaz que la cloroquina contra los plasmodios susceptibles a los dos fármacos. Sin embargo, la quinina, junto con su estereoisómero quinidina, es muy útil para el tratamiento parenteral de la enfermedad grave debida a cepas de P. falciparum resistentes a fármacos. No obstante, cabe hacer notar que algunas cepas del sureste de Asia y de Suramérica se han vuelto más resistentes a los dos compuestos. Dada su toxicidad y su semivida breve, la quinidina por lo regular se utiliza para la quimioprofilaxis.
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Se piensa que el mecanismo antipalúdico de la quinina comparte similitudes con la cloroquina por cuanto puede unirse al hem y evitar su desintoxicación. No obstante, la base de la resistencia de P. falciparum a la quinina es compleja. Los patrones de resistencia de P. falciparum a la quinina guardan relación, en algunas cepas, con la resistencia a la cloroquina y, sin embargo, en otras tienen una relación más cercana con la resistencia a la mefloquina y a la halofantrina. La amplificación génica de pfmdr1 en P. falciparum, implicado en la resistencia a la mefloquina y la halofantrina, puede contribuir a la disminución de la susceptibilidad a la quinina in vitro. De igual manera, las mutaciones puntuales de pfmdr1 también contribuyen a la resistencia a la quinina, sobre todo la mutación N1042D (Duraisingh y Cowman, 2005; Sidhu et al., 2005). Pese a su similitud química cercana, la sensibilidad a la quinina y la quinidina también son diferentes en algunas cepas que albergan nuevos haplotipos de PfCRT (Cooper et al., 2002). Datos recientes indican que otros genes transportadores participan y confieren resistencia a la quinina, entre ellos puede encontrarse el intercambiador de sodio e hidrógeno PfNHE (Hayton y Su., 2008; Nkrumah et al., 2009).
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Acción sobre el músculo estriado. La quinina y los alcaloides de la cinchona afines ejercen efectos sobre el músculo estriado que pueden tener repercusiones clínicas. La quinina incrementa la respuesta de tensión a un solo estímulo máximo aplicado en forma directa al músculo o a través de los nervios, pero también aumenta el periodo refractario del músculo de manera que disminuye la respuesta a la estimulación tetánica. La excitabilidad de la región en la placa terminal motora disminuye, por lo que se reducen las respuestas a la estimulación nerviosa iterativa y a la acetilcolina. Por consiguiente, la quinina puede antagonizar las acciones de la fisostigmina sobre el músculo estriado con la misma eficacia que el curare. La quinina también produce dificultad respiratoria alarmante y disfagia en los pacientes con miastenia grave. El efecto sobre el músculo estriado puede aumentarse con la administración concomitante de gentamicina. La quinina también produce alivio sintomático de la miotonía congénita. Esta enfermedad es la antítesis farmacológica de la miastenia grave, de manera que los fármacos que son eficaces en un síndrome agravan el otro.
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Absorción, excreción y farmacodinamia. La quinina se absorbe con facilidad cuando se administra por vía oral o intramuscular. En el primer caso, la absorción ocurre en su mayor parte en la porción superior del intestino delgado y es más del 80% completa, incluso en pacientes con diarrea intensa. Después de una dosis oral, las concentraciones plasmáticas alcanzan un máximo en 3 a 8 h y, después de distribuirse en un volumen aparente de ~1.5 L/kg en personas sanas, disminuye con una semivida de ~11 h. La farmacocinética de la quinina puede cambiar según la gravedad de la infección palúdica (Krishna y White, 1996). Disminuyen los valores tanto del volumen aparente de distribución como de la depuración sistémica de la quinina, y este último más que el primero, de manera que la semivida de eliminación promedio se incrementa a 18 h. En los pacientes con infección grave, las dosis terapéuticas normales pueden producir concentraciones plasmáticas máximas de quinina de hasta 15 mg/L sin causar toxicidad importante. En cambio, las concentraciones >10 mg/L pueden producir reacciones farmacológicas graves. Las concentraciones plasmáticas altas de glucoproteína α1 ácida producidas en el paludismo grave pueden impedir la toxicidad al unirse a la quinina y reducir la fracción libre del fármaco. Las concentraciones de quinina son más bajas en los eritrocitos (33 a 40%) y en el líquido cefalorraquídeo (2 a 5%) que en el plasma, y el fármaco llega con facilidad a los tejidos fetales.
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Los alcaloides de la cinchona son metabolizados de manera extensa, sobre todo por el CYP3A4 hepático. Por consiguiente, sólo cerca del 20% de una dosis administrada es excretada sin modificación en la orina. Estos fármacos no se acumulan en el organismo con la administración continuada. Sin embargo, el principal metabolito de la quinina, 3-hidroxiquinina, retiene alguna actividad antipalúdica y puede acumularse y quizá causar toxicidad en los pacientes con insuficiencia renal. La propia excreción renal de quinina es más rápida cuando la orina es ácida.
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Usos terapéuticos. La quinina y la quinidina históricamente han sido los tratamientos de elección para el paludismo por P. falciparum resistente a fármacos y grave. Sin embargo, el advenimiento del tratamiento con artemisinina está cambiando esta situación pues tanto las artemisininas orales como las intravenosas se han introducido en la práctica clínica (cuadro 49-3). En la enfermedad grave, el empleo rápido de dosis de carga de quinina intravenosa (o de quinidina, cuando no se dispone de quinina intravenosa, como en Estados Unidos) es indispensable y puede salvar la vida del paciente. Después, se administra el fármaco oral para mantener las concentraciones terapéuticas en cuanto se tolere, y se continúan durante cinco a siete días. Se administran esquizonticidas sanguíneos de acción más lenta, como las tetraciclinas o la clindamicina, al mismo tiempo para intensificar la eficacia de la quinina, sobre todo para infecciones de cepas de P. falciparum resistentes a múltiples fármacos. Las formulaciones de la quinina y la quinidina y los esquemas específicos para el tratamiento del paludismo por P. falciparum se muestran en el cuadro 49-3.
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En una serie de estudios realizados en las últimas dos décadas, White et al. idearon esquemas racionales, que comprenden la instauración de las dosis de carga, para el uso de quinina y quinidina en el tratamiento del paludismo por P. falciparum en el sureste de Asia (Krishna y White, 1996). Se ha estimado que el intervalo terapéutico para la quinina “libre” fluctúa entre 0.2 y 2.0 mg/L. Los esquemas necesarios para lograr este objetivo pueden variar con la edad del paciente, la gravedad de la enfermedad y la sensibilidad de P. falciparum al fármaco. Por ejemplo, las dosis más bajas son más eficaces para tratar a los niños en África que a los adultos en el sureste de Asia debido a que la farmacocinética de la quinina difiere en las dos poblaciones, lo mismo que la susceptibilidad de P. falciparum al fármaco (Krishna y White, 1996). Los esquemas de administración de la quinidina son similares a los de la quinina, aunque la primera se une en menor grado a las proteínas plasmáticas y tiene un volumen aparente de distribución mayor, depuración sistémica más rápida y semivida de eliminación terminal más breve que la quinina (Griffith et al., 2007; Miller et al., 1989). Thompson et al. (2003) señalan que las dosis de quinidina recomendadas en la actualidad por los CDC (10 mg de sal/kg al principio, seguidos de 0.02 mg de sal/kg/min) pueden ser demasiado bajas y deben ser 10 mg de la sal/kg y 0.02 mg/kg de base/min (60% de la sal es base). Se carece de datos clínicos que respalden una recomendación sólida.
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Tratamiento de los calambres nocturnos en la pantorrilla. Por lo general se piensa que los calambres nocturnos pueden aliviarse con quinina administrada a la hora de acostarse en dosis de 200 a 300 mg (disponible hasta 1995 sin prescripción médica). Algunos consideran que este trastorno es grave. El grado de alivio sintomático al parecer varía mucho entre una persona y otra. En 1995, la FDA emitió un reglamento que exigía a los laboratorios fabricantes del fármaco suspender la comercialización de productos de quinina sin prescripción médica para el tratamiento de los calambres nocturnos en la pantorrilla, y señaló que los datos que respaldaban la falta de riesgo y la eficacia de la quinina para esta indicación eran insuficientes y que los riesgos superaban los posibles beneficios.
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Toxicidad y efectos secundarios. La dosis oral letal de quinina en los adultos es de ~2 a 8 g. La quinina se asocia a una tríada de efectos tóxicos relacionados con la dosis cuando se administra toda la dosis terapéutica completa o cuando es excesiva. Éstos son cinconismo, hipoglucemia e hipotensión. Las formas leves de cinconismo que consisten en acúfenos, hipoacusia para los tonos agudos, alteraciones visuales, cefalea, disforia, náusea, vómito e hipotensión postural, se presentan a menudo y desaparecen poco después de suspender el fármaco. La hipoglucemia también es frecuente, sobre todo en el tratamiento del paludismo grave y puede ser letal si no se trata de inmediato con glucosa intravenosa. La hipotensión es más infrecuente, pero también grave, y muy a menudo aparece después de las venoclisis muy rápidas de quinina o quinidina. La medicación prolongada o las dosis individuales altas también producen manifestaciones gastrointestinales, cardiovasculares y cutáneas, según se describe más adelante.
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El oído y la vista se afectan de manera particular. La alteración funcional del VIII par craneal produce acúfenos, disminución de la agudeza auditiva y vértigo. Los signos visuales consisten en visión borrosa, alteración de la percepción de los colores, fotofobia, diplopía, ceguera nocturna, campos visuales reducidos, escotomas, midriasis e incluso ceguera (Bateman y Dyson, 1986). Es probable que estos efectos visuales y auditivos se deban a neurotoxicidad directa, aunque los cambios vasculares secundarios pueden ser importantes. La constricción espástica notable de los vasos retinianos conduce a isquemia retiniana, palidez de la papila óptica y edema retiniano con la posibilidad de atrofia óptica grave.
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Los síntomas que afectan al tubo digestivo también son importantes en el cinconismo. La náusea, el vómito, el dolor abdominal y la diarrea se deben a la acción irritante local de la quinina, pero la náusea y el vómito tienen una base central. Las manifestaciones cutáneas pueden consistir en rubefacción, sudoración, exantema y angioedema, sobre todo de la cara. La quinina y la quinidina, incluso en dosis terapéuticas, pueden causar hiperinsulinemia e hipoglucemia grave debido a su potente efecto estimulador de las células β del páncreas. Pese al tratamiento con infusiones de glucosa, esta complicación puede ser grave y letal, sobre todo en el embarazo y en pacientes con infecciones graves prolongadas. La hipoglucemia se presenta de manera esporádica en personas infectadas que toman quinina.
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La quinina pocas veces produce complicaciones cardiacas, a menos que se excedan las concentraciones plasmáticas terapéuticas (Krishna y White, 1996). La prolongación del intervalo QTc es leve y al parecer no se modifica con el tratamiento concomitante con mefloquina. La sobredosis aguda también produce arritmias cardiacas graves e incluso letales, por ejemplo, paro sinusal, ritmos de la unión, bloqueo auriculoventricular y taquicardia ventricular y fibrilación (Bateman y Dyson, 1986). La quinidina es aún más cardiotóxica que la quinina. Es recomendable la vigilancia cardiaca de los enfermos que reciben quinidina intravenosa, de ser posible.
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La hemólisis grave puede deberse a hipersensibilidad de estos alcaloides de la cinchona. La hemoglobinuria y el asma por la quinina se presentan con menos frecuencia. La fiebre hemoglobinúrica (la tríada consistente en hemólisis masiva, hemoglobinemia y hemoglobinuria que desencadenan anuria, insuficiencia renal y en algunos casos la muerte) es un tipo infrecuente de reacción de hipersensibilidad al tratamiento con quinina que puede presentarse durante el tratamiento del paludismo. La quinina produce hemólisis más leve en algunas ocasiones, sobre todo en las personas con deficiencia de G6PD. La púrpura trombocitopénica trombótica es infrecuente, pero constituye un efecto secundario de importancia clínica. Esta reacción aparece incluso en respuesta a la ingestión de agua tónica, que tiene ~4% de la dosis oral terapéutica por 30 ml (“púrpura de coctel”). Otros efectos secundarios infrecuentes son hipoprotrombinemia, leucopenia y agranulocitosis.
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Precauciones, contraindicaciones e interacciones. Se debe administrar la quinina con mucha precaución, o no utilizarla, en los pacientes que manifiestan hipersensibilidad (teniendo en cuenta los riesgos de no administrar tratamiento urgente en casos de paludismo grave cuando no se dispone de otros fármacos antipalúdicos eficaces). Se debe suspender de inmediato la quinina si aparecen signos de hemólisis.
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Se debe evitar este fármaco en pacientes con acúfenos o neuritis óptica. En los individuos con arritmias cardiacas, la administración de quinina exige las mismas precauciones que con la quinidina. La quinina parece segura en el embarazo y se utiliza a menudo para el tratamiento del paludismo asociado al embarazo. Sin embargo, es necesario vigilar las concentraciones de glucosa debido al incremento del riesgo de hipoglucemia.
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Puesto que las soluciones parenterales de quinina y quinidina son muy irritantes, no se debe administrar el fármaco por vía subcutánea. Las soluciones concentradas pueden causar abscesos cuando se inyectan por vía intramuscular, o tromboflebitis cuando se aplican mediante venoclisis. Los antiácidos que contienen aluminio pueden retrasar la absorción de la quinina en el tubo digestivo. La quinina y la quinidina retrasan la absorción y aumentan las concentraciones plasmáticas de digoxina y de glucósidos cardiacos afines. Asimismo, estos alcaloides pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de warfarina y anticoagulantes afines. La acción de la quinina en las uniones neuromusculares intensifica el efecto de los bloqueadores neuromusculares y se contrapone a la acción de los inhibidores de la acetilcolinesterasa. La proclorperazina puede amplificar la cardiotoxicidad de la quinidina, lo mismo que la halofantrina. La depuración renal de la quinina puede reducirse con cimetidina e incrementarse con la acidificación de la orina y con la rifampicina.
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Historia. La mefloquina es un producto del programa de investigaciones del paludismo, establecido por el Walter Reed Institute for Medical Research en 1963 para desarrollar nuevos compuestos promisorios con el fin de afrontar el crecimiento alarmante del paludismo resistente a los fármacos. De los múltiples metanoles de 5-quinolina estudiados con base en su similitud estructural con la quinina, la mefloquina mostró una gran actividad antipalúdica en modelos animales y surgió en los estudios clínicos como segura y eficaz contra cepas de P. falciparum resistentes a fármacos. La mefloquina se utilizó en un principio para tratar el paludismo por P. falciparum resistente a la cloroquina en Tailandia. Sin embargo, la eliminación lenta de la mefloquina favoreció el surgimiento de parásitos resistentes al fármaco.
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Aspectos químicos. La estructura de la mefloquina racémica se ilustra en la figura 49-2. Investigaciones recientes demostraron que el (−)-enantiómero se acompaña de efectos adversos en el SNC, en tanto que el (+)-enantiómero mantiene la actividad antipalúdica con menos efectos secundarios. La mefloquina puede asociarse al artesunato, y reducir de esta manera la presión de selección para la resistencia. Esta combinación ha resultado eficaz en el tratamiento del paludismo por P. falciparum, incluso en regiones con alta prevalencia de parásitos resistentes a la mefloquina.
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Mecanismos de acción y resistencia del parásito. La mefloquina es un esquizonticida hemático muy eficaz. Sin embargo, no posee actividad contra las etapas hepáticas o los gametocitos maduros de P. falciparum o formas hísticas latentes de P. vivax.
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Las investigaciones previas demostraron que la mefloquina se asocia a la hemozoína eritrocítica, lo que indica similitudes en el mecanismo de acción de la cloroquina (Sullivan et al., 1998). Sin embargo, las pruebas de que esta asociación podría ser secundaria a un mecanismo de acción principalmente citosólico se derivan de estudios realizados con líneas transgénicas de P. falciparum que expresan diferentes números de copia de pfmdr1. El incremento del número de copias de pfmdr1 se relacionó con una disminución de la susceptibilidad del parásito a la mefloquina (y la artemisinina) y un incremento de la importación de soluto mediada por pfmdr1 hacia la vacuola digestiva de los parásitos intraeritrocíticos (Rohrbach et al., 2006). Por tanto, si el blanco del fármaco reside fuera de este compartimiento vacuolar, la mayor importación de la mefloquina hacia la vacuola digestiva, potencialmente impulsada por la actividad de PfMDR1, beneficiaría al parásito y reduciría su susceptibilidad al fármaco.
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Un estudio epidemiológico clínico y molecular exhaustivo realizado con parásitos de Tailandia identificó la amplificación del gen pfmdr1 como un factor importante que determina el fracaso del tratamiento con mefloquina y la resistencia in vitro a la mefloquina (Price et al., 2004). No obstante, en algunas personas en ese estudio resultó ineficaz el tratamiento con mefloquina pese a que no tenían parásitos con múltiples copias de pfmdr1, lo que implica mecanismos secundarios de resistencia. La susceptibilidad de la mefloquina in vitro también se modifica con la presencia de mutaciones puntuales en pfmdr1 o pfcrt (Valderramos y Fidock, 2006).
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Absorción, excreción y farmacocinética. La mefloquina se administra por vía oral pues los preparados farmacéuticos parenterales pueden causar reacciones locales graves. El fármaco se absorbe con rapidez y hay una notable variabilidad entre los individuos. Las concentraciones plasmáticas de mefloquina aumentan de una manera bifásica hasta su concentración máxima en ~17 h, lo cual tal vez se debe a la circulación enterogástrica y enterohepática extensa. La mefloquina tiene una semivida variable y prolongada, de 13 a 24 días, lo que refleja su gran lipofilicidad, amplia distribución en los tejidos y unión extensa (~98%) a las proteínas plasmáticas. La mefloquina es metabolizada con rapidez en el hígado. Se ha implicado al CYP3A4 en el metabolismo de la mefloquina; este CYP puede inhibirse con el ketoconazol y activarse con la rifampicina (German y Aweeka, 2008). La excreción de mefloquina se efectúa sobre todo por la vía fecal; sólo cerca del 10% de la mefloquina aparece sin cambio en la orina. Los estereoisómeros de la mefloquina muestran características farmacocinéticas muy diferentes que se relacionan con su biodisponibilidad (Hellgren et al., 1997).
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Usos terapéuticos. La mefloquina debe reservarse para la prevención y el tratamiento del paludismo causado por P. falciparum y P. vivax resistentes a fármacos, pero ya no se considera el tratamiento de primera opción del paludismo en la mayor parte de los contextos clínicos. El fármaco es muy útil como compuesto quimioprofiláctico para los viajeros que pasarán semanas, meses o años en regiones donde estas infecciones son endémicas (cuadro 49-2). En zonas donde el paludismo se debe a cepas de P. falciparum resistentes a múltiples fármacos (sobre todo en el sureste de Asia), la mefloquina es más eficaz cuando se utiliza combinada con una artemisinina.
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Toxicidad y efectos secundarios. Al emplear la mefloquina para la quimioprofilaxis o el tratamiento del paludismo se deben tener en cuenta los riesgos y los beneficios de importancia clínica. Los principales efectos secundarios de la mefloquina se han estudiado con detalle (Chen et al., 2006). La mefloquina administrada por vía oral en general se tolera bien en dosis quimioprofilácticas, aunque son frecuentes los sueños vívidos. Aparecen signos y síntomas neuropsiquiátricos importantes en 10% (o más) de las personas que reciben dosis de tratamiento, aunque son infrecuentes los efectos secundarios graves (psicosis, convulsiones). Los efectos adversos del tratamiento a corto plazo son náusea, vómito y mareos. Dividir la dosis mejora la tolerancia. Se debe repetir la dosis completa cuando surja vómito en la primera hora.
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Las estimaciones de la frecuencia de toxicidad grave sobre el SNC después del tratamiento con mefloquina pueden llegar hasta 0.5%. Las reacciones adversas consisten en convulsiones, confusión o disminución del sensorio, psicosis aguda y vértigo discapacitante. Estos síntomas suelen revertirse cuando se suspende el fármaco. En dosis quimioprofilácticas, se estima que el riesgo de efectos neuropsiquiátricos importantes es de ~0.01% (más o menos el mismo que para la cloroquina). Los efectos tóxicos leves a moderados (p. ej., alteraciones del sueño, disforia, cefalea, trastornos gastrointestinales y mareos) se presentan incluso con dosis quimioprofilácticas. Es motivo de debate si estos síntomas son más frecuentes que con otros esquemas de antipalúdicos. Los efectos secundarios por lo general se manifiestan después de la primera a la tercera dosis y a menudo se eliminan incluso con la continuación del tratamiento. Hay muy pocos informes de anomalías cardiacas, hemólisis y agranulocitosis.
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Contraindicaciones e interacciones. En dosis muy altas, la mefloquina es teratógena en los roedores. Los estudios han señalado un incremento de la frecuencia de mortinatos con el empleo de la mefloquina, sobre todo durante el primer trimestre del embarazo (Taylor y White, 2004). Se ha debatido la importancia de estos datos, pero es justo decir que no son convincentes los datos de la seguridad de la mefloquina durante el embarazo y se puede utilizar si es la única opción de tratamiento disponible. Se debe evitar el embarazo durante tres meses después del uso de mefloquina debido a que este fármaco tiene una semivida prolongada.
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La mefloquina está contraindicada en pacientes con un antecedente de convulsiones, depresión, trastorno bipolar y otros trastornos neuropsiquiátricos graves o reacciones adversas a los antipalúdicos derivados de la quinolina, como quinina, quinidina, halofantrina, mefloquina y cloroquina. La mefloquina puede contrarrestar las convulsiones en pacientes epilépticos. Si bien este fármaco se puede tomar sin riesgo 12 h después de la última dosis de quinina, tomar quinina poco después de la mefloquina puede ser muy peligroso pues esta última es eliminada con gran lentitud. Está contraindicado el tratamiento con halofantrina o después de la misma o bien al cabo de dos meses de la administración previa de mefloquina.
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Estudios recientes no señalan que la mefloquina altere el desempeño de las tareas que exigen una coordinación motriz satisfactoria, como conducir u operar maquinaria. Si bien algunos recomiendan no administrar mefloquina en individuos que realizan trabajos que exigen concentración, destreza y función cognitiva en contextos sensibles a la seguridad, como los pilotos, estudios comparativos indican que la mefloquina no altera el desempeño en personas que toleran el fármaco.
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Historia. La actividad antiplasmodio débil del azul de metileno, descubierto por Ehrlich en 1891, condujo al desarrollo de los antipalúdicos que contienen 8-aminoquinolina, de los cuales la primaquina fue el primero que se introdujo en medicina. Durante la Segunda Guerra Mundial, la búsqueda de antipalúdicos derivados de 8-aminoquinolina más potentes y menos tóxicos dio por resultado el descubrimiento de la primaquina (fig. 49-2).
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La primaquina, a diferencia de los demás antipalúdicos, ejerce su acción sobre las etapas hísticas exoeritrocíticas de los plasmodios en el hígado para evitar y curar las recaídas de paludismo. La hemólisis importante que sigue al tratamiento con primaquina condujo en forma directa al descubrimiento decisivo de la deficiencia de G6PD, el primer trastorno genético asociado a una enzima. La hemólisis se sigue identificando de manera notable con la primaquina. Se debe efectuar la detección sistemática de deficiencia de G6PD antes de administrar este fármaco. La necesidad apremiante de alternativas a este fármaco importante ha dado lugar a la evaluación de múltiples análogos de 8-aminoquinolina (Vale et al., 2009). Éstos comprenden tafenoquina, un compuesto en estudio clínico que tiene actividad contra las formas de etapa hepática recurrentes de P. vivax y las formas en etapa hemática asexuales resistentes a múltiples fármacos de P. falciparum (Wells et al., 2009).
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Mecanismos de acción y resistencia de parásitos. La primaquina actúa contra las etapas hepáticas primaria y latente de especies del género Plasmodium y evita las recaídas en las infecciones por P. vivax y P. ovale. Este fármaco y otras 8-aminoquinolinas también despliegan actividad gametocida contra P. falciparum y otras especies del género Plasmodium. Sin embargo, la primaquina no ejerce actividad contra los parásitos asexuales en etapa hemática.
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No se ha dilucidado bien el mecanismo de acción de las 8-aminoquinolinas. La primaquina puede convertirse en intermediarios electrofílicos que actúan como mediadores de la oxidorreducción. Tal actividad podría contribuir a los efectos antipalúdicos al generar especies de oxígeno reactivo o al interferir en el transporte de electrones en la mitocondria del parásito (Vale et al., 2009). Algunas cepas de P. vivax pueden mostrar resistencia parcial a la primaquina (Baird et al., 2009).
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Absorción, excreción y farmacocinética. La absorción de la primaquina en el tubo digestivo se aproxima al 100%. Después de una sola dosis, la concentración plasmática alcanza un máximo al cabo de 3 h y luego desciende con una semivida de eliminación variable que promedia 7 h.
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El volumen aparente de distribución es varias veces mayor que el del agua corporal total debido a una distribución considerable en los tejidos. La primaquina se une de preferencia a la proteína reactiva de fase aguda glucoproteína α1, lo cual puede alterar la distribución del fármaco libre según su concentración en la sangre. La primaquina es metabolizada con rapidez y sólo una pequeña fracción de una dosis administrada es excretada como fármaco original. Es importante que la primaquina active el CYP1A2. Por consiguiente, se debe tener precaución al administrar primaquina con fármacos metabolizados por el CYP1A2 (incluida la warfarina) (Hill et al., 2006). El principal metabolito, carboxiprimaquina, es inactivo.
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Usos terapéuticos. La primaquina se utiliza sobre todo para la quimioprofilaxis terminal y la curación radical de las infecciones por P. vivax y P. ovale (recurrente) debido a su gran actividad contra las formas hísticas latentes (hipnozoítos) de estas especies del género Plasmodium. El compuesto se administra junto con un esquizonticida hemático, por lo general cloroquina, para erradicar las etapas eritrocíticas de estos plasmodios y reducir la posibilidad de la resistencia farmacológica emergente.
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Para la quimioprofilaxis terminal, se deben iniciar los esquemas de primaquina poco antes o inmediatamente después que una persona abandona una zona endémica (cuadro 49-2). La curación radical del paludismo por P. vivax o P. ovale puede lograrse cuando el fármaco se administra durante un periodo de latencia sintomático de infección supuesta (basada en los viajes o en la residencia en una región endémica) o durante una crisis aguda. La administración simultánea de un fármaco esquizonticida más primaquina es más eficaz para la curación radical del tratamiento secuencial. Pocos estudios han demostrado eficacia en la prevención del paludismo por P. falciparum y P. vivax cuando se administra la primaquina en forma quimioprofiláctica (Taylor y White, 2004). La actividad gamecitocida de la primaquina también debe reducir el potencial de transmisión durante el tratamiento farmacológico de la infección por P. falciparum. Sin embargo, este método de tratamiento profiláctico no es un procedimiento clínico habitual. La primaquina por lo general es bien tolerada cuando se administra hasta por un año.
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Toxicidad y efectos secundarios. La primaquina tiene escasos efectos secundarios cuando se administra a la mayoría de los caucásicos en las dosis terapéuticas habituales. La primaquina puede causar molestias abdominales leves a moderadas en algunas personas. Tomar el fármaco a la hora de las comidas a menudo alivia estos síntomas. Son menos frecuentes anemia leve, cianosis (metahemoglobinemia) y leucocitosis. Las dosis altas (60 a 240 mg al día) exacerban los síntomas abdominales y producen cierto grado de metahemoglobinemia en la mayoría de los individuos. La metahemoglobinemia puede presentarse incluso con las dosis habituales de primaquina y puede ser grave en personas con deficiencia congénita de NADH metahemoglobina reductasa (Coleman y Coleman, 1996). La cloroquina y la dapsona pueden tener sinergia con la primaquina para producir metahemoglobinemia en estos pacientes. La granulocitopenia y la agranulocitosis son complicaciones infrecuentes del tratamiento y en general se asocian a la sobredosis. Otras reacciones adversas y frecuentes son hipertensión, arritmias y síntomas referibles al SNC.
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Las dosis terapéuticas o más altas de primaquina pueden causar hemólisis aguda y anemia hemolítica en seres humanos con deficiencia de G6PD (Vale et al., 2009). Este trastorno ligado a X, sobre todo debido a sustituciones de aminoácido en la enzima G6PD, afecta a más de 200 millones de personas en todo el mundo. Más de 400 variantes genéticas de G6PD producen respuestas variables a la lesión oxidativa. Alrededor del 11% de los estadounidenses de raza negra tiene la variante A de G6PD y, por tanto, es vulnerable a la hemólisis causada por los fármacos prooxidantes como la primaquina. La deficiencia de 6GPD es infrecuente en Latinoamérica, pero puede presentarse en los residentes de ascendencia africana. La hemólisis provocada por la primaquina puede aun ser más grave en grupos étnicos caucásicos, los que incluyen sardos, judíos sefardíes, griegos e iraníes; estas poblaciones tienen una variante de 6GPD en la cual dos sustituciones de aminoácidos alteran la estabilidad y la actividad de la enzima. Debido a que la sensibilidad a la primaquina es heredada a través de un gen ligado a X, la hemólisis suele ser de gravedad intermedia en las mujeres heterocigotas que tienen dos poblaciones de eritrocitos, una normal y la otra deficiente en G6PD. Debido a la “penetrancia variable”, estas mujeres son afectadas con menos frecuencia que lo previsto. La primaquina es el prototipo de >50 fármacos, incluidas las sulfonamidas antipalúdicas, que producen hemólisis en personas con deficiencia de G6PD.
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Precauciones y contraindicaciones. Se debe descartar deficiencia de G6PD antes de la administración de primaquina. Se ha utilizado primaquina con precaución en personas con la forma A de la deficiencia de G6PD, aunque los beneficios del tratamiento no siempre superan los riesgos. No se debe utilizar el fármaco en los individuos con deficiencia más grave. Si se administra una dosis diaria >30 mg de base de primaquina (>15 mg en pacientes que pueden ser sensibles), entonces deben realizarse biometrías hemáticas de seguimiento. Se debe aconsejar a los pacientes que observen si su orina tiene un color oscuro o está teñida de sangre, lo cual indicaría hemólisis. No se debe administrar primaquina a embarazadas y, al tratar a las madres en etapa de lactación, se debe asegurar que el lactante amamantado tenga una concentración normal de G6PD (lo cual es difícil de valorar poco después del parto).
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La primaquina está contraindicada en los pacientes graves agudos que sufren enfermedad sistémica caracterizada por una tendencia a la granulocitopenia (p. ej., formas activas de artritis reumatoide y lupus eritematoso). No se debe administrar primaquina a individuos que reciben otros fármacos que pueden causar hemólisis o deprimir los elementos mieloides de la médula ósea.