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El grupo de los aminoglucósicos comprende gentamicina, tobramicina, amikacina, netilmicina (no disponible en Estados Unidos), kanamicina, estreptomicina, paromomicina y neomicina. El principal uso de estos fármacos es el tratamiento de infecciones causadas por bacterias gramnegativas aerobias; la estreptomicina es un fármaco importante para tratar la tuberculosis, en tanto que la paromomicina se utiliza por vía oral en la amebosis intestinal y el tratamiento del coma hepático. En contraste con la mayor parte de los inhibidores de la síntesis de proteína microbiana, que son bacteriostáticos, los aminoglucósidos son inhibidores bactericidas de la síntesis de proteínas. Las mutaciones que afectan las proteínas del ribosoma bacteriano, que es el blanco de estos fármacos, confieren una marcada resistencia a su acción. Sin embargo, es muy frecuente que la resistencia se deba a la adquisición de plásmidos o genes codificadores de transposones para las enzimas metabolizadoras de aminoglucósido o a alteraciones en el transporte del fármaco hacia la célula. Por consiguiente, puede haber una resistencia cruzada entre los miembros de la clase.
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Tales fármacos contienen aminoglúcidos ligados a un anillo de aminociclitol mediante enlaces glucosídicos (fig. 54-1). Son policationes y su polaridad es la causa, en parte, de las propiedades farmacocinéticas que comparten todos los miembros del grupo. Por ejemplo, ninguno se absorbe en forma adecuada después de la administración oral, se observan concentraciones insuficientes en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y todos se excretan con relativa rapidez por el riñón normal. Aunque los aminoglucósidos se utilizan de manera generalizada y son fármacos importantes, la toxicidad grave limita su utilidad. Todos los miembros del grupo comparten el mismo espectro de toxicidad, sobre todo nefrotoxicidad y ototoxicidad, la cual puede afectar las funciones auditivas y vestibulares del VIII par craneal.
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Historia y origen. Los aminoglucósidos son productos naturales o derivados semisintéticos de compuestos producidos por diversos actinomicetos del suelo. La estreptomicina se aisló por primera vez de unas cepas de Streptomyces griseus. La gentamicina y la netilmicina se derivan de especies del actinomiceto Micromonospora. La tobramicina es uno de los diversos componentes de un complejo aminoglucósido (nebramicina) que es producido por S. tenebrarius. Tiene una actividad antimicrobiana y una toxicidad muy similares a la de la gentamicina. A diferencia de los demás aminoglucósidos, la amikacina, un derivado de la kanamicina, y la netilmicina, un derivado de la sisomicina, son productos semisintéticos. Se han descubierto otros antibióticos aminoglucósidos (p. ej., arbekacina, isepamicina y sisomicina), pero no se han introducido en el ejercicio clínico en Estados Unidos porque hay múltiples alternativas potentes y menos tóxicas (p. ej., antibióticos lactámicos β de amplio espectro y quinolonas).
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Aspectos químicos. Los aminoglucósidos constan de dos o más aminoazúcares unidos en enlaces glucosídicos a un núcleo de hexosa, que por lo general está en una posición central (fig. 54-1). Esta hexosa, o aminociclitol, es estreptidina (que se encuentra en la estreptomicina) o 2-desoxiestreptamina (que se encuentra en todos los demás aminoglucósidos disponibles). Por consiguiente, estos compuestos son aminociclitoles aminoglucosídicos, aunque a menudo se utiliza el término más sencillo aminoglucósido. La espectinomicina, un compuesto afín, es un aminociclitol que no contiene aminoazúcares (cap. 55).
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Las familias de aminoglucósidos se distinguen por los aminoazúcares insertados en el aminociclitol. En la familia de la neomicina, que comprende neomicina B y paromomicina, tres aminoazúcares están unidos a la 2-desoxiestreptamina central. Las familias de la kanamicina y la gentamicina tienen sólo dos de estos aminoazúcares.
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En la familia de la kanamicina, que comprende kanamicinas A y B, amikacina y tobramicina, dos aminoazúcares están ligados a una fracción de 2-desoxiestreptamina de ubicación central; una de éstas es una 3-aminohexosa (fig. 54-1).
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La amikacina es un derivado semisintético preparado a partir de kanamicina A mediante acilación del grupo 1-amino de la fracción 2-desoxiestreptamina con ácido 2-hidroxi-4-aminobutírico.
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La familia de la gentamicina, que incluye gentamicinas C1, C1a y C2,, sisomicina y netilmicina (el derivado 1-N-etil de la sisomicina), contiene 3-aminoazúcares diferentes (garosamina). Las variaciones en la metilación del otro aminoazúcar dan por resultado diferentes componentes de la gentamicina (fig. 54-1). Estas modificaciones al parecer tienen escaso efecto sobre la actividad biológica.
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La estreptomicina difiere de los demás antibióticos aminoglucósidos en que contiene estreptidina en vez de 2-desoxiestreptamina, y el aminociclitol no está en una posición central, como se muestra aquí.
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Mecanismo de acción. Los antibióticos aminoglucósidos son bactericidas de acción rápida. La destrucción de las bacterias depende de la concentración: cuanto más alta es la concentración, tanto más rápida es la velocidad con la que se destruyen las bacterias. Un efecto posantibiótico, es decir, una actividad bactericida residual que persiste después que la concentración sérica ha descendido por debajo de la concentración inhibidora mínima (MIC, minumum inhibitory concentration), también es característica de los antibióticos aminoglucósidos. La duración de este efecto también depende de la concentración. Es probable que estas propiedades contribuyan a la eficacia de los esquemas de administración de dosis altas y de intervalo prolongado de los aminoglucósidos.
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Los aminoglucósidos se difunden por conductos acuosos formados por proteínas de porina en la membrana externa de las bacterias gramnegativas para entrar en el espacio periplásmico. El transporte de aminoglucósidos por la membrana citoplásmica (interna) depende del transporte de electrones, lo cual en parte se debe a la necesidad de un potencial eléctrico de membrana (negativo interior) para impulsar la penetración de estos antibióticos. A esta fase de transporte se le denomina fase I dependiente de energía (EDP1, energy-dependent phase I). Es limitante de la velocidad y puede ser bloqueada o inhibida por cationes bivalentes (p. ej., Ca2+ y Mg2+), hiperosmolaridad, una reducción del pH y condiciones anaerobias. Las últimas dos condiciones alteran la capacidad de las bacterias para mantener el potencial de membrana, que es la fuerza impulsora para el transporte. Por consiguiente, la actividad antimicrobiana de los aminoglucósidos se reduce mucho en el entorno anaerobio de un absceso, la orina ácida hiperosmolar y en otros trastornos que limitan la EDP1 (Mingeot-Leclercq et al., 1999).
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Después que los aminoglucósidos entran en la célula, se unen a los polisomas e interfieren en la síntesis de proteína al causar una lectura errónea y una terminación prematura de la traducción del mRNA (fig. 54-2).
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El sitio intracelular principal de la acción de los aminoglucósidos es la subunidad ribosómica 30S, que consta de 21 proteínas y una sola molécula 16S de RNA. Por lo menos tres de estas proteínas ribosómicas, y quizá también el RNA ribosómico 16S, contribuyen al sitio de unión a la estreptomicina, y las alteraciones de estas moléculas afectan en forma notable la fijación y la acción posterior de la estreptomicina. Por ejemplo, una sola sustitución de un aminoácido de lisina por asparagina en la posición 42 de la proteína ribosómica S12 impide la fijación de este fármaco; la mutante resultante es por completo resistente a la estreptomicina. La sustitución de lisina por glutamina crea una mutante que de hecho necesita estreptomicina para la supervivencia. Los demás aminoglucósidos también se unen a la subunidad ribosómica 30S; sin embargo, también al parecer se unen a varios sitios en la subunidad ribosómica 50S (Davis, 1988).
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Los aminoglucósidos destruyen el ciclo normal de la función ribosómica al interferir, por lo menos en parte, en el inicio de la síntesis de proteínas, lo cual desencadena la acumulación de complejos de iniciación anormales, o monosomas de estreptomicina, que se muestran en forma gráfica en la fig. 54-2B (Luzzatto et al., 1969). Los aminoglucósidos también producen una lectura errónea del templete de mRNA y la incorporación de aminoácidos incorrectos en las cadenas polipeptídicas en crecimiento. Los aminoglucósidos tienen una capacidad variable para producir lecturas erróneas, lo cual al parecer se debe a diferencias en sus afinidades por proteínas ribosómicas específicas. Aunque al parecer hay una correlación intensa entre la actividad bactericida y la capacidad para provocar la lectura errónea (Hummel y Böck, 1989), no se ha esclarecido si la lectura errónea es el principal mecanismo de la muerte celular inducida por los aminoglucósidos.
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Las proteínas anómalas resultantes pueden insertarse en la membrana celular, lo cual lleva a alteraciones de la permeabilidad y a una mayor estimulación del transporte de aminoglucósidos (Busse et al., 1992). Esta fase de transporte de aminoglucósidos, denominada fase dependiente de energía II (EDP2), no se comprende bien; sin embargo, la EDP2 puede estar vinculada a la destrucción de la estructura de la membrana citoplásmica, tal vez por las proteínas anómalas. Este concepto es compatible con la progresión observada de la filtración de iones pequeños, seguida de moléculas más grandes y, a la larga, de proteínas de la célula bacteriana antes de la muerte provocada por el aminoglucósido. Esta alteración progresiva de la envoltura de la célula, así como de otros procesos celulares vitales, ayudan a explicar la acción letal de los aminoglucósidos (Bryan, 1989).
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Resistencia microbiana a los aminoglucósidos. Las bacterias pueden ser resistentes a los aminoglucósidos debido a la falta de penetración intracelular del antibiótico, la inactivación del fármaco por las enzimas microbianas o la escasa afinidad del fármaco por el ribosoma bacteriano. La resistencia intrínseca a los aminoglucósidos puede ser causada por la imposibilidad del fármaco de penetrar en la membrana citoplásmica (interna). La penetración del fármaco a través de la membrana externa de los microorganismos gramnegativos hacia el espacio periplásmico puede ser lenta, pero la resistencia por este mecanismo no tiene importancia clínica. El transporte de aminoglucósidos a través de la membrana citoplásmica es un proceso activo dependiente de oxígeno. Por consiguiente, las bacterias estrictamente anaerobias son resistentes a estos fármacos pues carecen del sistema de transporte necesario. De igual manera, las bacterias facultativas son resistentes cuando se desarrollan en condiciones anaerobias.
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En términos clínicos, la inactivación del fármaco es el mecanismo más frecuente de la resistencia microbiana adquirida a los aminoglucósidos. Los genes que codifican las enzimas modificadoras de aminoglucósidos se adquieren sobre todo mediante conjugación y transferencia de plásmidos de resistencia (Davies, 1994) (cap. 48). Estas enzimas fosforilan, adenilan o acetilan grupos hidroxilo o amino específicos (fig. 54-1). La amikacina es un sustrato adecuado sólo para algunas de estas enzimas inactivadoras (fig. 54-1); en consecuencia, las cepas que son resistentes a otros muchos aminoglucósidos tienden a ser susceptibles a la amikacina. Los metabolitos de los aminoglucósidos pueden competir con el fármaco no alterado por el transporte a través de la membrana interna, pero no se pueden unir con eficacia a los ribosomas e interferir en la síntesis de proteínas. Un porcentaje importante de cepas clínicas de Enterococcus faecalis y E. faecium son muy resistentes a todos los aminoglucósidos. Las infecciones causadas por cepas de enterococos resistentes a aminoglucósidos, pueden ser muy difíciles de tratar debido a la pérdida de la actividad bactericida sinérgica entre una penicilina o vancomicina y un aminoglucósido (Spera y Farber, 1992; Vemuri y Zervos, 1993). La resistencia a la gentamicina indica resistencia cruzada a la tobramicina, la amikacina, la kanamicina y la netilmicina, pues la enzima inactivante es bifuncional y puede modificar todos estos aminoglucósidos. Debido a las diferencias de las estructuras químicas de las estreptomicinas y otros aminoglucósidos, esta enzima no modifica a la estreptomicina, la cual es inactivada por otra enzima; en consecuencia, las cepas de enterococo resistentes a gentamicina pueden ser susceptibles a la estreptomicina.
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Es poco frecuente la resistencia debida a mutaciones que alteran la estructura ribosómica y disminuyen la fijación de aminoglucósido. Las mutaciones no codificadoras en Escherichia coli que sustituyen un solo aminoácido en una proteína ribosómica crucial pueden impedir la fijación de estreptomicina. Aunque estas cepas son muy resistentes a la estreptomicina, no están generalizadas en la naturaleza. Asimismo, sólo 5% de las cepas de Pseudomonas aeruginosa muestra tal resistencia ribosómica a la estreptomicina. La resistencia en ~50% de las cepas de enterococos resistentes a la estreptomicina es atribuible a las mutaciones ribosómicas (Eliopoulus et al., 1984). Puesto que la resistencia ribosómica suele ser específica para la estreptomicina, estas cepas de enterococos se mantienen sensibles a una combinación de penicilina y gentamicina in vitro.
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Espectro antibacteriano de los aminoglucósidos. La actividad antibacteriana de gentamicina, tobramicina, kanamicina, netilmicina y amikacina está dirigida sobre todo contra bacilos gramnegativos aerobios. La kanamicina, al igual que la estreptomicina, tiene un espectro de acción más limitado que otros aminoglucósidos; sobre todo, no se debe utilizar para tratar infecciones causadas por Serratia o P. aeruginosa. Los bacilos gramnegativos aerobios tienen una susceptibilidad variable a los aminoglucósidos (cuadro 54-1). La tobramicina y la gentamicina muestran una actividad similar contra la mayor parte de los bacilos gramnegativos, aunque la tobramicina suele tener más actividad contra P. aeruginosa y algunas especies del género Proteus, en tanto que la gentamicina suele tener más actividad contra Serratia. Muchos bacilos gramnegativos que son resistentes a la gentamicina debido a las enzimas inactivadoras mediadas por plásmido también son resistentes a la tobramicina. La amikacina y, en algunos casos, la netilmicina retienen su actividad contra cepas resistentes a la gentamicina debido a que son un sustrato deficiente de muchas enzimas inactivadoras de aminoglucósidos.
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Los aminoglucósidos tienen escasa actividad contra microorganismos anaerobios o bacterias facultativas en condiciones anaerobias. Su acción contra la mayor parte de las bacterias grampositivas es limitada y no se deben utilizar en forma individual para tratar las infecciones causadas por bacterias grampositivas. En combinación con un compuesto activo en la pared celular, como la penicilina o la vancomicina, un aminoglucósido produce un efecto bactericida sinérgico in vitro. No está demostrada la superioridad clínica de los esquemas de combinación de aminoglucósidos en relación con los lactámicos β solos, excepto en relativamente escasas infecciones (descrito más adelante).
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Absorción, distribución, dosis y eliminación de los aminoglucósidos
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Absorción. Los aminoglucósidos son cationes muy polares y, por tanto, no se absorben muy bien en el tubo digestivo. Menos del 1% de una dosis se absorbe después de la administración oral o rectal. Los fármacos no se inactivan en el intestino y son eliminados en forma cuantitativa en las heces. La administración oral o rectal a largo plazo de aminoglucósidos puede dar por resultado la acumulación de concentraciones tóxicas en pacientes con disfunción renal. Las enfermedades del tubo digestivo (p. ej., úlceras o enfermedad inflamatoria intestinal) pueden incrementar la absorción de gentamicina en el tubo digestivo. La instilación de estos fármacos en cavidades corporales con superficies serosas también puede dar por resultado la absorción rápida y una toxicidad inesperada (es decir, bloqueo neuromuscular). Asimismo, puede presentarse intoxicación cuando se aplican aminoglucósidos tópicos por periodos prolongados en heridas grandes, quemaduras o úlceras cutáneas, sobre todo si hay insuficiencia renal.
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Todos los aminoglucósidos se absorben con rapidez de los sitios de inyección intramuscular. Las concentraciones plasmáticas máximas aparecen después de 30 a 90 min y son similares a las observadas 30 min después de concluir una infusión intravenosa o una dosis igual durante un periodo de 30 min. Estas concentraciones suelen fluctuar de 4 a 12 μg/ml después de una dosis de gentamicina, tobramicina o netilmicina, de 1.5 a 2 mg/kg o de 20 a 35 μg/ml, después de una dosis de amikacina o kanamicina de 7.5 mg/kg. En pacientes graves, sobre todo en estado de choque, la absorción del fármaco puede reducirse en las zonas intramusculares debido a un flujo sanguíneo deficiente.
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Cada vez se utilizan más los aminoglucósidos administrados mediante inhalación, sobre todo para el tratamiento de los pacientes con fibrosis quística que tienen infecciones pulmonares crónicas por Pseudomonas aeruginosa. Se han utilizado soluciones de amikacina y tobramicina para la inyección, así como una formulación comercial de tobramicina elaborada para inhalación. Los estudios de esta formulación indican que se obtienen concentraciones altas en esputo (media de 1 200 μg/g), pero las concentraciones séricas se mantienen bajas (concentración máxima media de 0.95 μg/ml) (Geller et al., 2002).
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Distribución. Debido a su índole polar, los aminoglucósidos no penetran en la mayor parte de las células, el SNC o el ojo. Con excepción de la estreptomicina, hay una unión insignificante de los aminoglucósidos a la albúmina plasmática. El volumen de distribución manifiesto de estos fármacos es 25% del peso corporal magro y se aproxima al volumen del líquido extracelular. Los aminoglucósidos no se distribuyen bien en el tejido adiposo, lo cual debe tenerse en cuenta al utilizar los esquemas de administración basados en el peso corporal en los pacientes obesos. Se recomiendan criterios en los que se utilice el peso corporal ideal o ajustado junto con la vigilancia de las concentraciones de los fármacos para evitar concentraciones séricas excesivas.
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Las concentraciones de los aminoglucósidos en las secreciones y los tejidos son bajas. Se detectan concentraciones altas sólo en la corteza renal y en la endolinfa y perilinfa del oído interno; es probable que la concentración alta en estos sitios contribuya a la nefrotoxicidad y a la ototoxicidad que ocasionan estos fármacos. Como resultado de la secreción hepática activa, la concentración en la bilis se acerca 30% de las que se detectan en el plasma, pero esto representa una vía de excreción secundaria de los aminoglucósidos. La penetración en las secreciones respiratorias es deficiente (Panidis et al., 2005). La difusión hacia el líquido pleural y sinovial es relativamente lenta, pero pueden alcanzarse concentraciones que se aproximan a las del plasma tras la administración repetida. La inflamación incrementa la penetración de los aminoglucósidos en las cavidades peritoneal y pericárdica.
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Las concentraciones de los aminoglucósidos alcanzadas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) con la administración parenteral por lo general son subterapéuticas. En los pacientes, las concentraciones en el LCR cuando no hay inflamación son <10% de las observadas en el plasma; este valor se aproxima a 25% cuando hay meningitis (Kearney y Aweeka, 1999). Debido a que no puede ir incrementándose la dosis por la toxicidad de los aminoglucósidos, el tratamiento de la meningitis con la administración intravenosa por lo general no es óptimo. Se ha utilizado la administración intratecal o intraventricular de aminoglucósidos para alcanzar las concentraciones terapéuticas, pero la disponibilidad de las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones ha hecho que esto sea innecesario en la mayoría de los casos. La penetración de los aminoglucósidos hacia los líquidos oculares es tan deficiente que el tratamiento eficaz de la endoftalmitis bacteriana exige inyecciones perioculares e intraoculares de los fármacos.
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La administración de aminoglucósidos en mujeres en las etapas tardías del embarazo puede dar por resultado la acumulación del fármaco en el plasma fetal y en el líquido amniótico. La estreptomicina y la tobramicina pueden causar hipoacusia en los niños nacidos de mujeres que reciben el fármaco durante el embarazo. Se dispone de datos insuficientes con respecto a otros aminoglucósidos. Por tanto, se recomienda administrarlos con precaución durante el embarazo y sólo para indicaciones clínicas sólidas cuando no haya alternativas adecuadas.
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Eliminación. Los aminoglucósidos se excretan casi por completo mediante filtración glomerular y se alcanzan concentraciones urinarias de 50 a 200 μg/ml. Una fracción considerable de una dosis administrada por vía parenteral se expresa sin cambio durante las primeras 24 h y la mayor parte de ésta aparece en las primeras 12 h. Las semividas de los aminoglucósidos en plasma son similares, 2 a 3 h en pacientes con función renal normal. La depuración renal de los aminoglucósidos es unos 2/3 de la depuración simultánea de la creatinina; esta observación indica cierta reabsorción tubular de estos fármacos.
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Después de una sola dosis de un aminoglucósido, la desaparición en el plasma supera la excreción renal en 10 a 20%; sin embargo, después de uno a dos días de tratamiento, casi el 100% de las dosis subsiguientes tarde o temprano se detectan en la orina. Este periodo de rezago tal vez representa la saturación de los sitios de unión en los tejidos. El ritmo de eliminación del fármaco de estos lugares es mucho más lento que el del plasma; la semivida del aminoglucósido unido a los tejidos se ha estimado que fluctúa entre 30 y 700 h. Por este motivo, se pueden detectar pequeñas cantidades de aminoglucósidos en la orina durante 10 a 20 días después de suspendida la administración del fármaco. El aminoglucósido unido al tejido renal manifiesta actividad antibacteriana y protege a los animales de experimentación contra las infecciones bacterianas renales aun cuando el fármaco ya no se detecte más en el suero (Bergeron, 1982).
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La concentración plasmática de aminoglucósidos producida por la dosis inicial depende sólo del volumen de distribución del fármaco. Puesto que la eliminación de los aminoglucósidos depende casi por completo del riñón, hay una relación lineal entre la concentración plasmática de creatinina y la semivida de todos los aminoglucósidos en los pacientes cuya función renal está afectada en forma moderada. En los pacientes anéfricos, la semivida varía de 20 a 40 veces respecto de la determinada en personas normales. Dado que es posible que la frecuencia de nefrotoxicidad y ototoxicidad guarde relación con la biodisponibilidad general del fármaco aminoglucósido, es decisivo reducir la dosis de mantenimiento de estos fármacos en los individuos con disfunción renal.
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Los aminoglucósidos se pueden eliminar del organismo mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal. Cerca del 50% de la dosis administrada se elimina en 12 h por hemodiálisis, la cual se ha utilizado para tratar la sobredosis. Por regla general, una dosis igual a la mitad de la dosis de carga que se administra después de cada hemodiálisis debe mantener la concentración plasmática en los límites deseados. Sin embargo, diversas variables hacen que en el mejor de los casos éste sea un cálculo aproximado. La hemofiltración arteriovenosa continua (CAVH, continuous arteriovenous hemofiltration) y la hemofiltración venovenosa continua (CVVH, continuous venovenous hemofiltration) producirá depuraciones del aminoglucósido casi equivalentes a 15 y 15 a 30 ml/min de depuración de creatinina, respectivamente, según la tasa de flujo. La cantidad de aminoglucósido eliminado se puede sustituir con la administración de cerca del 15 al 30% de la dosis diaria máxima (cuadro 54-2) cada día. De nuevo, la vigilancia frecuente de las concentraciones plasmáticas del fármaco es decisiva.
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La diálisis peritoneal es menos eficaz que la hemodiálisis para eliminar los aminoglucósidos. Las tasas de depuración son ~5 a 10 ml/minuto para los diversos fármacos, pero son muy variables. Si un paciente que necesita diálisis tiene peritonitis bacteriana, es probable que no se alcance una concentración terapéutica del aminoglucósido en el líquido peritoneal debido a que la relación entre la concentración plasmática y la concentración del líquido peritoneal puede ser de 10:1 (Smithivas et al., 1971). Por consiguiente, se recomienda añadir el antibiótico al dializado para alcanzar las concentraciones iguales a las deseadas en el plasma.
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Los aminoglucósidos pueden ser inactivados por diversas penicilinas in vitro y, por tanto, no deben mezclarse en solución. Algunos informes indican que esta inactivación puede ocurrir in vivo en pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal (Blair et al., 1982), por lo que se vuelve incluso más necesaria en estos pacientes la vigilancia de las concentraciones plasmáticas del aminoglucósido. La amikacina al parecer es el aminoglucósido menos afectado por esta interacción y las penicilinas con más eliminación no renal (como la piperacilina) son menos propensas a producir esta interacción.
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Aunque la excreción de aminoglucósidos es similar en adultos y niños >6 meses de edad, las semividas de los fármacos pueden prolongarse en grado notable en el recién nacido: 8 a 11 h en la primera semana de vida en recién nacidos que pesan <2 kg y ~5 h en los que pesan >2 kg (Yow, 1977). Por consiguiente, es crucial vigilar las concentraciones plasmáticas de los aminoglucósidos durante el tratamiento de los recién nacidos (Philips et al., 1982). Por motivos desconocidos, las depuraciones de aminoglucósidos se incrementan y las semividas se reducen en individuos con fibrosis quística en comparación con personas que no padecen esta enfermedad, después del ajuste con respecto a edad y peso (Mann et al., 1985). De igual manera, algunos pacientes quemados necesitan dosis de aminoglucósidos más altas debido a la depuración más rápida del fármaco, tal vez porque éste se pierde a través del tejido quemado.
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Dosis. Las dosis recomendadas de cada aminoglucósido para el tratamiento de infecciones específicas se muestran en secciones posteriores de este capítulo. Históricamente, se han administrado los aminoglucósidos en dos o tres dosis fraccionadas en cantidades iguales, con base en la semivida breve de los fármacos. Sin embargo, estudios de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de los aminoglucósidos demuestran que es probable que la administración de dosis más altas en intervalos prolongados (por lo regular una vez al día en los pacientes con función renal normal) tenga al menos la misma eficacia y menos toxicidad potencial que la administración de dosis fraccionadas. En la fig. 54-3 se muestra una comparación de este método de administración de dosis altas a intervalos prolongados con los métodos habituales de dosis fraccionadas. Debido al efecto posantibiótico de los aminoglucósidos, se puede lograr una buena respuesta terapéutica aun cuando las concentraciones de aminoglucósidos desciendan por debajo de las concentraciones inhibidoras durante una fracción considerable del intervalo de administración. La administración de dosis altas en intervalos prolongados también reduce la ototoxicidad y nefrotoxicidad característica de los aminoglucósidos. Es probable que esta toxicidad reducida se deba a un efecto de umbral por la acumulación del fármaco en el oído interno o en el riñón. Se acumula más fármaco con la concentración plasmática más alta, sobre todo la mínima, y con periodos prolongados de exposición al fármaco. La eliminación neta del aminoglucósido en estos órganos es más lenta cuando las concentraciones plasmáticas son relativamente altas. Los esquemas de dosis altas e intervalos ampliados, pese a las concentraciones máximas más altas, proporcionan un periodo más prolongado cuando las concentraciones descienden por debajo del umbral para la toxicidad que un esquema de administración de dosis múltiple (12 h frente a <3 h en total en el ejemplo que se muestra en la fig. 54-3), lo que puede explicar la menor toxicidad con este método.
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Múltiples estudios y metaanálisis demuestran que la administración de la dosis total una vez al día conlleva menos nefrotoxicidad y tiene la misma eficacia que los esquemas de múltiples dosis (Bailey et al., 1997; Buijk et al., 2002). Las dosis en intervalos ampliados también tienen menos costo y se administran con más facilidad. Por estos motivos, en casi todas las indicaciones y grupos de pacientes, la forma preferida de administrar los aminoglucósidos es en dosis altas a intervalos prolongados. Si bien ha sido motivo de controversia el empleo de las dosis a intervalos prolongados en el embarazo, en infecciones neonatales e infantiles (Knoderer et al., Rastogi et al., 2002), los datos derivados de los metaanálisis respaldan ahora esta forma de administración en pacientes muy bien seleccionados de estos grupos (Contopoulos-Ioannidis et al., 2004; Nestaas et al., 2005; Ward y Theiler, 2008). Una excepción muy importante del empleo de dosis en intervalos prolongados es la administración de aminoglucósidos como tratamiento combinado con un fármaco que tenga actividad en la pared celular para el tratamiento de las infecciones por grampositivos. Por ejemplo, la endocarditis. En estas infecciones, se prefiere la administración de dosis múltiples al día (con una dosis diaria total más baja) porque los datos que documentan la tolerabilidad y la eficacia equivalentes de las dosis en intervalos ampliados son insuficientes. Aunque hay esquemas para ajustar las dosis de aminoglucósidos administrados por los métodos de intervalo prolongado en los individuos con disfunción renal importante (es decir, depuración de creatinina <25 ml/min), algunos médicos prefieren utilizar el esquema habitual de dosis múltiples en dichos casos.
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Los nomogramas ayudan a seleccionar las dosis iniciales, pero la variabilidad en la depuración del aminoglucósido entre un paciente y otro es demasiada para confiar en ellos durante más de algunos días (Bartal et al., 2003). Si se prevé que el paciente se tratará con un aminoglucósido durante más de tres a cuatro días, entonces es necesario vigilar las concentraciones plasmáticas para evitar la acumulación del fármaco. Tanto si se elige la dosis en intervalos ampliados como las dosis múltiples diarias, se debe ajustar la dosis en los individuos con depuración de creatinina <80 a 100 ml/min (cuadro 54-2) y se deben vigilar las concentraciones plasmáticas. La determinación de la concentración plasmática del fármaco es una guía esencial para la administración apropiada de los aminoglucósidos. En los pacientes con infecciones sistémicas letales se deben determinar las concentraciones de aminoglucósido varias veces por semana (con más frecuencia si la función renal se está modificando) y se deben determinar las primeras 24 a 48 h después de un cambio de dosis. La magnitud de la dosis individual, así como el intervalo entre las dosis, se pueden modificar conforme a los resultados de la vigilancia de las concentraciones plasmáticas del fármaco. En el apéndice II se describen los métodos para calcular la dosis. La aplicación de cualquiera de estos métodos en los pacientes graves con una función renal que cambia con rapidez plantea dificultades evidentes. Además, aun cuando se tengan en cuenta factores conocidos, las concentraciones de aminoglucósidos alcanzadas en el plasma después de una determinada dosis varían mucho entre un paciente y otro. Si se expande el volumen extracelular, se incrementa el volumen de distribución y se reducirán las concentraciones.
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Para los esquemas de administración de dos o tres veces al día, se determinan las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas. La muestra para la concentración mínima se obtiene inmediatamente antes de una dosis y la muestra para determinar la concentración máxima se obtiene 60 min después de la inyección intramuscular o 30 min después de una infusión intravenosa aplicada durante 30 min. La concentración máxima confirma que la dosis produce concentraciones terapéuticas, que en general se aceptan en límites de 4 a 10 μg/ml para la gentamicina, la netilmicina y la tobramicina, y 15 a 30 μg/ml para la amikacina y la estreptomicina. La concentración mínima se utiliza para evitar la toxicidad mediante la vigilancia para ver si se acumula el fármaco. Las concentraciones mínimas deben ser <1 a 2 μg/ml para gentamicina, netilmicina y tobramicina y <10 μg/ml para la amikacina y la estreptomicina.
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La vigilancia de las concentraciones plasmáticas de aminoglucósido también es importante cuando se utiliza un esquema de administración de intervalo prolongado, aunque no se determinan de manera sistemática las concentraciones máximas (éstas serán tres a cuatro veces mayores que la concentración obtenida con el esquema de administración múltiple). Se pueden seguir varios métodos para determinar que el fármaco se está depurando y no acumulando.
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El método más exacto para vigilar las concentraciones plasmáticas a fin de ajustar la dosis es medir las concentraciones en dos muestras de plasma obtenidas a intervalos de varias horas (p. ej., a las 2 y a las 12 h después de una dosis). Luego, se puede calcular la depuración y se ajusta la dosis para lograr el intervalo elegido como objetivo.
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Otro método se basa en nomogramas para establecer como objetivo límites de concentraciones en una muestra obtenida antes en el intervalo de administración de la dosis. Por ejemplo, si la concentración plasmática de una muestra obtenida 8 h después de una dosis de gentamicina es entre 1.5 y 6 μg/ml, entonces la concentración a las 18 h será <1 μg/ml (Chambers et al., 1998). Los límites elegidos como objetivo de 1 a 1.5 μg/ml para la gentamicina a las 18 h en pacientes con depuración de creatinina >50 ml/min y 1 a 2.5 μg/ml para aquellos que tienen depuraciones de <50 ml/min, también se han utilizado. Este método tiende a ser inexacto, en particular cuando hay trastornos que alteran la depuración del aminoglucósido (Bartal et al., 2003; Toschlog et al., 2003).
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El método más sencillo consiste en obtener una muestra durante las concentraciones mínimas 24 h después de la dosis y ajustar ésta para lograr la concentración plasmática recomendada (p. ej., <1 a 2 μg/ml en el caso de la gentamicina o la tobramicina). Es probable que este método sea el menos conveniente. Una concentración mínima no detectable podría reflejar una dosis más o menos insuficiente en los individuos que eliminan con rapidez el fármaco con periodos prolongados (tal vez mucho más de la mitad del intervalo de la administración) durante los cuales las concentraciones no son terapéuticas. En cambio, una concentración mínima en 24 h elegida como objetivo de 1 a 2 μg/ml en realidad incrementaría la exposición al aminoglucósido en comparación con un esquema de administración de dosis múltiples (Barclay et al., 1999), lo cual se contrapone al objetivo de proporcionar una depuración con concentraciones de 0 a 1 μg/ml, entre 18 y 24 h después de una dosis.
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Todos los aminoglucósidos pueden producir toxicidad vestibular, coclear y renal reversible e irreversible. Estos efectos secundarios complican el empleo de estos compuestos y dificultan su administración apropiada.
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Ototoxicidad. La disfunción vestibular y auditiva puede presentarse tras la administración de cualquiera de los aminoglucósidos, y la ototoxicidad puede convertirse en un efecto adverso que limite la dosis. La ototoxicidad provocada por aminoglucósidos da por resultado hipoacusia bilateral irreversible para los sonidos de alta frecuencia, así como hipofunción vestibular temporal. La degeneración de las células ciliadas y las neuronas en la cóclea guarda relación con la hipoacusia. Conforme aumenta la dosis y se prolonga el empleo, la lesión avanza desde la base de la cóclea, donde se procesan los sonidos de alta frecuencia, hasta el vértice, que es necesario para la percepción de las frecuencias bajas. Si bien estos cambios histológicos guardan relación con la capacidad de la cóclea para generar un potencial de acción en respuesta al sonido, no se conoce bien el mecanismo bioquímico de la ototoxicidad. Los primeros cambios provocados por los aminoglucósidos en la ototoxicidad experimental son reversibles por el Ca2+. Sin embargo, una vez que mueren las células sensoriales, no hay regeneración; sobreviene degeneración retrógrada del nervio auditivo, lo que produce hipoacusia irreversible.
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Los aminoglucósidos pueden interferir en el sistema de transporte activo que es esencial para el mantenimiento del equilibrio iónico de la endolinfa (Neu y Bendush, 1976). La ototoxicidad en su mayor parte es irreversible y se debe a la destrucción progresiva de las células sensoriales vestibulares o cocleares, las cuales son muy sensibles al daño ocasionado por los aminoglucósidos. El grado de disfunción permanente se correlaciona con el número de células ciliadas sensitivas destruidas o alteradas y está relacionado con el empleo prolongado del fármaco. Se postula que un complejo de hierro y aminoglucósido potencia la degeneración celular provocada por especies de oxígeno reactivo que ocurre en la cóclea (Guthrie, 2008).
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La acumulación en el interior de la perilinfa y la endolinfa ocurre sobre todo cuando las concentraciones plasmáticas de aminoglucósidos son altas. La difusión hacia la circulación sanguínea es lenta; las semividas de los aminoglucósidos son cinco a seis veces más prolongadas en los líquidos óticos que en el plasma. La difusión retrógrada depende de la concentración y se facilita con las concentraciones mínimas del fármaco en el plasma. Por consiguiente, en general se piensa que la ototoxicidad es más probable en los pacientes con aumento persistente de las concentraciones plasmáticas de fármaco. Sin embargo, los estudios no han demostrado en forma invariable una relación entre la ototoxicidad y los factores de riesgo putativos, como las concentraciones séricas de aminoglucósido, la dosis total y la duración del uso del aminoglucósido, y la disfunción renal (que comprende nefrotoxicidad provocada por los aminoglucósidos) (de Jager y van Altena, 2002; Peloquin et al., 2004). Los fármacos como el ácido etacrínico y la furosemida potencian los efectos ototóxicos de los aminoglucósidos en los animales, pero los datos derivados de seres humanos que implican a la furosemida son menos convincentes (Moore et al., 1984). La hipoacusia que ocurre tras la exposición a estos fármacos también es más probable en los pacientes con alteraciones auditivas preexistentes.
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La descripción de las familias en las que varios miembros experimentaron hipoacusia intensa con apenas una sola dosis de aminoglucósido condujo a la investigación de una posible predisposición genética para esta toxicidad. Los estudios subsiguientes han identificado varias mutaciones predisponentes en los genes de RNA ribosómicos mitocondriales (Fischel-Ghodsian, 2005). No está clara la contribución de la susceptibilidad genética a la frecuencia general de la ototoxicidad provocada por aminoglucósidos, pero encuestas de individuos de origen europeo ubican la prevalencia de una de estas mutaciones en uno por cada 500 (Vandebona et al., 2009).
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Si bien todos los aminoglucósidos pueden afectar la función coclear y vestibular, hay cierta toxicidad preferente. La estreptomicina y la gentamicina producen sobre todo efectos vestibulares, en tanto que la amikacina, la kanamicina y la neomicina afectan en forma principal la función auditiva; la tobramicina afecta a ambas de igual manera. La incidencia de ototoxicidad es difícil de determinar. Los datos audiométricos indican que la frecuencia puede ser de hasta 25% (de Jager y van Altena, 2002); sin embargo, es necesario interpretar estos datos en el contexto de las limitaciones de las pruebas audiométricas en pacientes graves y la variabilidad de las pruebas audiométricas día a día (Brummett y Morrison, 1990). La frecuencia relativa al parecer es igual para la tobramicina, la gentamicina y la amikacina. Estudios iniciales señalaron que la netilmicina es menos ototóxica que otros aminoglucósidos (Lerner et al., 1983); sin embargo, la frecuencia de ototoxicidad por la netilmicina no es insignificante: tales complicaciones se presentaron en 10% de los pacientes en un estudio clínico sobre la netilmicina. La frecuencia de toxicidad vestibular es muy alta en individuos que reciben estreptomicina; cerca del 20% de los individuos que recibió 500 mg dos veces durante cuatro semanas por endocarditis enterocócica sufrió daño vestibular irreversible clínicamente detectable (Wilson et al., 1984). Además, hasta 75% de los pacientes que recibió 2 g de estreptomicina por más de 60 días mostró signos de nistagmo o desequilibrio postural.
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Debido a que los síntomas iniciales pueden ser reversibles, los enfermos que reciben dosis altas o ciclos prolongados de aminoglucósidos deben vigilarse en forma rigurosa por si presentan ototoxicidad. Sin embargo, la hipoacusia puede aparecer varias semanas después de suspendido el tratamiento. La detección sistemática de individuos con un antecedente familiar de hipoacusia provocada por aminoglucósidos al parecer es adecuada, pero aún no se ha esclarecido la rentabilidad de la detección genética sistemática de mutaciones que predisponen a la ototoxicidad por el aminoglucósido.
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Síntomas clínicos de toxicidad coclear. Un acúfeno agudo suele ser el primer síntoma de toxicidad. Si no se suspende el fármaco, a los pocos días sobrevienen alteraciones auditivas. El acúfeno puede persistir por varios días a dos semanas después de interrumpir el tratamiento. Puesto que se pierde primero la percepción del sonido en el intervalo de alta frecuencia (fuera del intervalo de conversación), el individuo afectado no siempre se percata del problema y no se detectará a menos que se realice una exploración audiométrica minuciosa. Si avanza la hipoacusia, resultan afectados los intervalos de sonidos más bajos y se dificulta la conversación.
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Síntomas clínicos de toxicidad vestibular. Las cefaleas de intensidad moderada que duran uno a dos días pueden preceder al inicio de la disfunción laberíntica. Esto se acompaña de inmediato de una etapa aguda en la cual aparecen náusea, vómito y dificultades en el equilibrio, mismas que persisten por una a dos semanas. Los síntomas destacados comprenden vértigo en la posición erguida, imposibilidad para percibir la terminación del movimiento (“señalización mental pasada”) y dificultades para sentarse o ponerse de pie sin indicaciones visuales. Son signos destacados la deriva de los ojos al final de un movimiento de manera que resulta difícil el enfoque y la lectura, una prueba de Romberg positiva y, pocas veces, el movimiento pendular del tronco y el nistagmo espontáneo. La etapa aguda termina de manera súbita y se acompaña de la aparición de manifestaciones de laberintitis crónica, en la cual, aunque no produce síntomas mientras el paciente está en la cama, a éste se le dificulta caminar o hacer movimientos súbitos; la ataxia es la característica más destacada. La fase crónica persiste durante unos dos meses; es reemplazada en forma gradual por una etapa compensadora en la que los síntomas están latentes y aparecen sólo cuando se cierran los ojos. La adaptación a las alteraciones de la función del laberinto se logra con el empleo de indicaciones visuales y sensación propioceptiva profunda para determinar el movimiento y la posición. Es más adecuada en el joven que en el anciano, pero a veces no es suficiente para permitir el alto grado de coordinación que se necesita en muchas actividades de interacción especiales. Para el restablecimiento de esta fase a veces se necesitan 12 a 18 meses y la mayoría de los pacientes queda con cierto daño permanente. Si bien no hay ningún tratamiento específico para la deficiencia vestibular, la interrupción oportuna del fármaco puede permitir la recuperación antes del daño irreversible de las células ciliadas.
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Nefrotoxicidad. Cerca del 8 al 26% de los individuos que reciben un aminoglucósido por varios días presenta alteraciones renales leves que casi siempre son reversibles. La toxicidad se debe a la acumulación y retención de aminoglucósido en las células del túbulo proximal (Lietman y Smith, 1983). La manifestación inicial de lesión en este sitio es la excreción de enzimas del borde en cepillo de los túbulos renales (Banday et al., 2008). Después de varios días, hay un defecto en la capacidad de concentración renal, proteinuria leve y la aparición de cilindros hialinos y granulosos. La tasa de filtración glomerular se reduce después de varios días más (Schentag et al., 1979). Se considera que la fase no oligúrica de la insuficiencia renal se debe a los efectos de los aminoglucósidos en la porción distal de la nefrona con una reducción de la sensibilidad del epitelio del conducto colector a la hormona antidiurética endógena (Appel, 1982). Aunque pocas veces se presenta necrosis tubular aguda grave, el hallazgo importante más frecuente es un incremento leve de la creatinina plasmática (5 a 20 μg/ml; 40 a 175 μM). Muy pocas veces se observa hipopotasiemia, hipocalciemia e hipofosfatemia. La alteración de la función renal casi siempre es reversible debido a que las células del túbulo proximal tienen la capacidad de regenerarse.
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Los sucesos bioquímicos que conducen a la lesión del túbulo renal y la disfunción glomerular no se conocen bien, pero pueden implicar alteraciones de la estructura de las membranas celulares. Los aminoglucósidos inhiben varias fosfolipasas, esfingomielinasas y ATPasas, y alteran la función de la mitocondria y los ribosomas (Humes et al., 1984; Queener et al., 1983). Debido a la capacidad de los aminoglucósidos catiónicos de interactuar con fosfolípidos aniónicos, estos fármacos pueden alterar la síntesis de autacoides derivados de membrana y segundos mensajeros intracelulares como las prostaglandinas, los fosfatos de inositol y el diacilglicerol.
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Al parecer diversas variables influyen en la nefrotoxicidad que ocasionan los aminoglucósidos. La toxicidad guarda relación con la cantidad total de fármaco administrado. En consecuencia, la toxicidad es más probable cuando los ciclos de tratamiento son más prolongados. La infusión continua es más nefrotóxica en animales que la administración intermitente (Powell et al., 1983). La administración a intervalos prolongados en dosis altas da por resultado menos nefrotoxicidad al mismo nivel de la exposición total al fármaco (según se mide por el área bajo la curva) que los métodos de administración de dosis fraccionadas (fig. 54-3). La edad avanzada, la hepatopatía, la diabetes mellitus y el choque séptico se han señalado como factores de riesgo para la aparición de nefrotoxicidad por los aminoglucósidos, pero los datos no son convincentes. Sin embargo, cabe destacar que la función renal en el anciano se sobrestima con la determinación de la concentración plasmática de creatinina, y ocurrirá sobredosis si se utiliza este valor como la única guía en este grupo de pacientes (Baciewicz et al., 2003).
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El potencial nefrotóxico varía con cada aminoglucósido. La toxicidad relativa guarda relación con la concentración del fármaco observada en la corteza renal de animales de experimentación. La neomicina, que se concentra en el máximo grado, es muy nefrotóxica y no se debe administrar al ser humano por vía sistémica. La estreptomicina no se concentra en la corteza renal y es la menos nefrotóxica. La mayor parte de la controversia ha tenido que ver con las toxicidades relativas de la gentamicina y la tobramicina. En caso de que sí existan diferencias entre la toxicidad renal de estos dos aminoglucósidos en el ser humano, al parecer son leves. Los estudios comparativos con amikacina, sisomicina y netilmicina no son concluyentes. Otros fármacos, como la anfotericina B, la vancomicina, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, cisplatino y ciclosporina, pueden potenciar la nefrotoxicidad provocada por aminoglucósidos (Wood et al., 1986). Los estudios clínicos no han demostrado de manera concluyente que la furosemida potencie la nefrotoxicidad del aminoglucósido (Smith y Lietman, 1983), pero la hipovolemia o la eliminación de potasio que acompaña al empleo de la furosemida pueden predisponer a la toxicidad por aminoglucósidos.
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Bloqueo neuromuscular. Se ha atribuido a los aminoglucósidos una reacción tóxica inusual de bloqueo neuromuscular agudo. La potencia del bloqueo en orden decreciente es neomicina, kanamicina, amikacina, gentamicina y tobramicina. En los seres humanos, el bloqueo neuromuscular en general se ha presentado después de la instilación intrapleural o intraperitoneal de dosis altas de un aminoglucósido; sin embargo, la reacción puede aparecer tras la administración intravenosa, intramuscular o incluso oral de estos fármacos. La mayor parte de los episodios se ha presentado en relación con la anestesia o la administración de otros bloqueadores neuromusculares. Los pacientes con miastenia grave son muy susceptibles al bloqueo neuromuscular por los aminoglucósidos (cap. 11).
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Los aminoglucósidos pueden inhibir la liberación presináptica de acetilcolina y a la vez reducir la sensibilidad postsináptica al transmisor, pero el Ca2+ puede superar este efecto y la administración intravenosa de una sal de calcio es el tratamiento preferido para este efecto tóxico (Sarkar et al., 1992). Los inhibidores de la acetilcolinesterasa (p. ej., edrofonio y neostigmina) también se han utilizado con grados variables de eficacia.
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Otros efectos secundarios. En general, los aminoglucósidos tienen escaso potencial alergénico; la anafilaxia y el exantema son infrecuentes. Entre los fármacos de esta clase se ha comunicado como hipersensibilidad cruzada reacciones de hipersensibilidad infrecuentes, como exantemas, eosinofilia, fiebre, discrasias sanguíneas, angioedema, dermatitis exfoliativa, estomatitis y choque anafiláctico. Los aminoglucósidos que se administran por vía parenteral no se acompañan de colitis seudomembranosa, tal vez porque no alteran la microflora anaerobia normal. Se han atribuido otras reacciones a fármacos individuales, mismas que se describen a continuación.
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Usos terapéuticos de la gentamicina y otros aminoglucósidos
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La gentamicina es un fármaco importante para el tratamiento de muchas infecciones graves por bacilos gramnegativos. Es el aminoglucósido de primera elección debido a su menor costo y su actividad confiable contra todos los aerobios gramnegativos, excepto los más resistentes. Los preparados de gentamicina están formulados para la administración parenteral, oftálmica y tópica.
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Se puede utilizar gentamicina, tobramicina, amikacina o netilmicina de manera indistinta para tratar la mayor parte de las siguientes infecciones y, por tanto, se describen en forma conjunta. Casi para todas las indicaciones, la gentamicina es el fármaco preferido debido a la prolongada experiencia con su empleo y a su menor costo. Muchos tipos diferentes de infecciones se pueden tratar en forma eficaz con estos aminoglucósidos; sin embargo, debido a sus efectos tóxicos, el empleo prolongado debe restringirse al tratamiento de las infecciones letales y aquellas para las que un fármaco menos tóxico está contraindicado o es menos eficaz.
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Los aminoglucósidos a menudo se administran en combinación con un fármaco que tenga actividad sobre la pared celular (lactámico β o glucopéptido) para el tratamiento de infecciones bacterianas graves demostradas o sospechadas. Hay tres justificaciones para esta estrategia:
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Expandir el espectro empírico de actividad del esquema antimicrobiano para garantizar la presencia de por lo menos un fármaco con actividad contra un microorganismo patógeno sospechado.
Proporcionar una destrucción sinérgica de bacterias.
Evitar el surgimiento de resistencia a los fármacos individuales.
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La primera es la justificación más frecuente para la administración de tratamiento combinado en infecciones como la neumonía o la septicemia intrahospitalaria, en las que los microorganismos gramnegativos resistentes a múltiples fármacos, como P. aeruginosa, Enterobacter, Klebsiella y Serratia, pueden ser los causales, y las consecuencias de no proporcionar un tratamiento activo al inicio son nefastas (Dupont et al., 2001). En este planteamiento se aprovechan los altos grados de protección que los aminoglucósidos siguen proporcionando contra este microorganismo. La administración de aminoglucósidos para lograr la bacteriólisis sinérgica y mejorar la erradicación microbiológica y la respuesta clínica está muy bien establecida para el tratamiento de la endocarditis debida a microorganismos grampositivos, de manera muy importante Enterococcus. Los datos clínicos no respaldan el empleo del tratamiento combinado para la destrucción sinérgica de los microorganismos gramnegativos, con la posible excepción de las infecciones graves por P. aeruginosa (Paul et al., 2003, 2004; Safdar et al., 2004). Con la excepción de las infecciones micobacterianas, el empleo de aminoglucósidos para evitar el surgimiento de resistencia no está respaldado por los datos clínicos, pese a su establecimiento como un fenómeno in vitro (Bliziotis et al., 2005).
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La dosis intramuscular o intravenosa que suele recomendarse de sulfato de gentamicina cuando se utiliza contra un microorganismo gramnegativo sospechado como fármaco único o en combinación en adultos con función renal normal es de 5 a 7 mg/kg al día, administrados en un lapso de 30 a 60 min. En los pacientes con disfunción renal, puede prolongarse el intervalo. Los individuos que no son aptos para dosis de intervalo prolongado, un esquema de administración típico contra microorganismos gramnegativos es una dosis de carga de 2 mg/kg y luego 3 a 5 mg/kg al día, un tercio cada 8 h cuando se administra como esquema de dosis múltiple. A veces son necesarias las dosis del extremo superior de este intervalo para alcanzar las concentraciones terapéuticas en pacientes traumatizados o quemados, en aquellos con choque séptico, en pacientes con fibrosis quística y otros en quienes la depuración del fármaco es más rápida o el volumen de distribución es más alto que el normal. Se han recomendado varios esquemas de administración en recién nacidos y lactantes: 3 mg/kg una vez al día en los recién nacidos prematuros menores de 35 semanas de edad gestacional (Hansen et al., 2003; Rastogi et al., 2002); 4 mg/kg una vez al día para los recién nacidos >35 semanas de edad gestacional; 5 mg/kg al día divididos en dos dosis para los recién nacidos con infecciones graves; y 2 a 2.5 mg/kg cada 8 h para los niños de hasta dos años de edad. Las concentraciones plasmáticas máximas fluctúan de 4 a 10 mg/ml (dosis: 1.7 mg/kg cada 8 h) y 16 a 24 mg/ml (dosis: 5.1 mg/kg una vez al día). Cabe hacer hincapié en que las dosis recomendadas para la gentamicina no siempre generan las concentraciones deseadas. Son muy recomendadas las determinaciones periódicas de la concentración plasmática de aminoglucósidos, sobre todo en pacientes graves, para confirmar que las concentraciones del fármaco están en el intervalo conveniente (véanse secciones previas sobre las dosis con más detalle).
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Infecciones de vías urinarias. Los aminoglucósidos por lo general no se utilizan para tratar las infecciones urinarias no complicadas, aunque una sola dosis intramuscular de gentamicina (5 mg/kg) ha sido eficaz en las infecciones no complicadas de las vías urinarias bajas. Sin embargo, como las cepas de E. coli han adquirido resistencias a los lactámicos β, trimetoprim-sulfametoxazol y fluoroquinolonas, se puede incrementar el uso de aminoglucósidos. En el paciente muy grave con pielonefritis, un aminoglucósido solo o en combinación con un antibiótico lactámico β ofrece una protección inicial amplia y eficaz. Una vez que se aísla el microorganismo y se determinan sus sensibilidades a los antibióticos, se debe suspender el aminoglucósido si el microorganismo infectante es sensible a antibióticos menos tóxicos.
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Neumonía. Los microorganismos que producen neumonía extrahospitalaria son susceptibles a los antibióticos lactámicos β de amplio espectro, a los macrólidos o a una fluoroquinolona y, en general, no es necesario añadir un aminoglucósido. Es probable que el tratamiento con un aminoglucósido solo no surta efecto; es difícil alcanzar las concentraciones terapéuticas debido a una penetración relativamente deficiente del fármaco en los tejidos inflamados y los trastornos asociados de tensión de O2 baja y pH bajo, mismas que interfieren en la actividad antibacteriana del aminoglucósido. Los aminoglucósidos son ineficaces para el tratamiento de la neumonía pues los anaerobios o S. pneumoniae son las causas más frecuentes de neumonía extrahospitalaria. No se deben considerar una monoterapia eficaz para ningún coco grampositivo aerobio (incluidos S. aureus o Streptococcus), los microorganismos que suelen causar neumonía purulenta o absceso pulmonar. Se recomienda un aminoglucósido en combinación con un lactámico β como tratamiento normal de la neumonía intrahospitalaria en la cual un probable microorganismo causal es un aerobio gramnegativo resistente a múltiples fármacos (American Thoracic Society, 2005). Una vez que se establece que el lactámico β tiene actividad contra el microorganismo causal, por lo general no aporta ningún beneficio continuar el aminoglucósido. Los pacientes que presentan exacerbaciones pulmonares de la fibrosis quística a menudo reciben aminoglucósidos como un componente del tratamiento. Debido a las alteraciones farmacocinéticas del aminoglucósido en los enfermos con fibrosis quística, a veces son necesarias dosis diarias más altas (de hasta 10 mg/kg/día).
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Meningitis. La disponibilidad de cefalosporinas de tercera generación, sobre todo cefotaxima y ceftriaxona, ha reducido la necesidad de tratamiento con aminoglucósidos en la mayoría de los casos de meningitis, excepto por las infecciones causadas por microorganismos gramnegativos resistentes a los antibióticos lactámicos β (p. ej., especies de Pseudomonas y Acinetobacter). Si es necesario el tratamiento con un aminoglucósido, en los adultos, 5 mg de una formulación de gentamicina sin conservador (o dosis equivalente de otro aminoglucósido) se administran de manera directa por vía intratecal o intravenosa una vez al día (Barnes et al., 2003).
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Peritonitis asociada a diálisis peritoneal. Los pacientes que presentan peritonitis como consecuencia de la diálisis peritoneal se pueden tratar con aminoglucósido diluido en el líquido de diálisis hasta alcanzar una concentración de 4 a 8 mg/L para la gentamicina, la netilmicina o la tobramicina, o bien, 6 a 12 mg/L para la amikacina. Es innecesaria la administración intravenosa o intramuscular del fármaco pues las concentraciones en suero y líquido peritoneal se equilibrarán con rapidez.
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Endocarditis bacteriana. La gentamicina “sinérgica” o en dosis bajas (3 mg/kg al día divididos en tres dosis) en combinación con una penicilina o vancomicina se ha recomendado en determinadas circunstancias para el tratamiento de infecciones por microorganismos grampositivos, sobre todo endocarditis bacteriana. La penicilina y la gentamicina en combinación son eficaces en un esquema de administración breve (es decir, dos semanas) para la endocarditis estreptocócica de válvula natural no complicada. En los casos de endocarditis enterocócica, se ha recomendado la administración concomitante de penicilina y gentamicina durante cuatro a seis semanas debido a una tasa de recaídas en extremo alta cuando sólo se utiliza la penicilina. Sin embargo, una serie extensa de casos de Suecia reveló que las tasas de curación no se modificaban mucho si se abreviaba la duración del tratamiento con un aminoglucósido a una mediana de 15 días (Olaison y Schadewitz, 2002). Un esquema de dos semanas de gentamicina o tobramicina en combinación con nafcilina es eficaz para tratar algunos casos de endocarditis estafilocócica de válvula tricúspide natural en usuarios de drogas intravenosas (Chambers et al., 1988), aunque no se ha establecido la necesidad de incluir el aminoglucósido (Le y Bayer, 2003). En los pacientes con endocarditis estafilocócica de válvula mitral o aórtica natural, es posible que los riesgos de la administración de aminoglucósidos sean mayores que los beneficios (Cosgrove et al., 2009). La administración de un aminoglucósido en combinación con un fármaco activo en la pared celular y rifampicina se recomienda para tratar la endocarditis estafilocócica de válvula protésica, pero son escasos los estudios clínicos que respaldan este procedimiento.
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Septicemia. La inclusión de un aminoglucósido en un esquema empírico suele recomendarse en el enfermo febril con granulocitopenia y para la septicemia cuando P. aeruginosa es un microorganismo patógeno potencial. La mayor parte de los estudios que demuestra un beneficio del tratamiento combinado con aminoglucósidos en estas infecciones han comparado lactámicos β débiles solos (p. ej., carbenicilina, que ya no se comercializa en Estados Unidos) y estos fármacos más un aminoglucósido (Paul et al., 2003, 2004). Estudios más recientes en los que se han utilizado lactámicos β potentes de amplio espectro (p. ej., carbapenem y cefalosporinas antiseudomónicas) no han demostrado ninguna ventaja de añadir un aminoglucósido al esquema de tratamiento. Si hay la inquietud de que una infección pueda deberse a un microorganismo resistente a múltiples fármacos y pueda ser susceptible a un aminoglucósido, entonces es razonable añadir este antimicrobiano al esquema de tratamiento. La evidencia científica de que los aminoglucósidos son útiles en otras infecciones por gramnegativos es débil si la cepa es susceptible a otros antibióticos. Para evitar toxicidad, los aminoglucósidos deben administrarse por periodos breves y de manera frugal siempre que se disponga de otras alternativas.
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Aplicaciones tópicas. La gentamicina se absorbe con lentitud cuando se aplica por vía tópica en un ungüento, y con algo de más rapidez cuando se aplica en crema. Cuando el antibiótico se aplica en zonas extensas de superficie corporal con pérdida de la continuidad de la piel, como puede ser el caso de los pacientes quemados, las concentraciones plasmáticas pueden llegar a 4 μg/ml y 2 a 5% del fármaco utilizado puede aparecer en la orina.
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Efectos secundarios. Al igual que otros aminoglucósidos, los efectos secundarios más importantes y graves de la gentamicina son nefrotoxicidad y ototoxicidad irreversible. La administración intratecal o intraventricular se utiliza pocas veces porque puede cuasar inflamación local y dar por resultado radiculitis y otras complicaciones.
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La actividad antimicrobiana, las propiedades farmacocinéticas y las características de toxicidad de la tobramicina son muy similares a las de la gentamicina. Se puede administrar tobramicina por vía intramuscular, intravenosa o por inhalación. La tobramicina también está disponible en soluciones y ungüentos oftálmicos.
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Usos terapéuticos. Las indicaciones para la tobramicina son las mismas que para la gentamicina. La actividad superior de la tobramicina contra P. aeruginosa la convierte en el aminoglucósido preferido para el tratamiento de las infecciones graves cuya causa se sabe o se sospecha que es este microorganismo; el fármaco se ha administrado por inhalación en forma beneficiosa para combatir las infecciones por P. aeruginosa (LoBue, 2005). La tobramicina por lo general se utiliza con un antibiótico lactámico β antiseudomónico. En contraste con la gentamicina, la tobramicina muestra escasa actividad en combinación con la penicilina contra muchas cepas de enterococos. La mayor parte de las cepas de E. faecium son muy resistentes. La tobramicina es ineficaz contra las micobacterias. Las dosis y las concentraciones séricas son idénticas a las de la gentamicina.
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Efectos secundarios. La tobramicina, al igual que otros aminoglucósidos, produce nefrotoxicidad y ototoxicidad. Los estudios en animales de experimentación indican que la tobramicina puede ser menos tóxica para las células ciliadas en los órganos terminales cocleares y vestibulares y producir menos daño tubular renal que la gentamicina. Sin embargo, los datos clínicos son menos convincentes.
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El espectro de actividad antimicrobiana de la amikacina es el más amplio del grupo. Debido a su resistencia a muchas de las enzimas inactivadoras de aminoglucósidos, tiene una especial utilidad en hospitales donde son frecuentes los microorganismos resistentes a la gentamicina y a la tobramicina.
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Usos terapéuticos. La amikacina es el fármaco que se prefiere para el tratamiento inicial de las infecciones intrahospitalarias graves por bacilos gramnegativos en los hospitales donde se ha vuelto un problema importante la resistencia a la gentamicina y a la tobramicina. La amikacina tiene actividad contra la mayor parte de las infecciones extrahospitalarias e intrahospitalarias por bacilos gramnegativos aerobios. Esto comprende la mayor parte de las cepas de Serratia, Proteus y P. aeruginosa. Tiene actividad contra casi todas las cepas de Klebsiella, Enterobacter y E. coli que son resistentes a la gentamicina y a la tobramicina. La mayor parte de la resistencia a la amikacina se observa entre las cepas de Acinetobacter, Providencia y Flavobacter y cepas de Pseudomonas distintas de la P. aeruginosa; todos éstos son microorganismos patógenos infrecuentes. Al igual que la tobramicina, la amikacina es menos activa que la gentamicina contra los enterococos y no se debe utilizar para este microorganismo. La amikacina no tiene actividad contra la mayor parte de las bacterias por anaerobios grampositivos. Es activa contra M. tuberculosis (99% de las cepas es inhibida por 4 μg/ml), lo que incluye cepas resistentes a la estreptomicina y micobacterias atípicas. Se ha utilizado en el tratamiento de las infecciones diseminadas por micobacterias atípicas en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
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La dosis recomendada de amikacina es de 15 mg/kg al día en una sola dosis diaria o fraccionada en dos o tres porciones iguales, que se debe reducir en pacientes con insuficiencia renal. El fármaco se absorbe con rapidez después de la inyección intramuscular y las concentraciones plasmáticas máximas se aproximan a 20 μg/ml después de la inyección de 7.5 mg/kg. Una infusión intravenosa de la misma dosis en un lapso de 30 min produce una concentración plasmática máxima de casi 40 μg/ml al final de la venoclisis, la cual desciende a ~20 μg/ml 30 min después. La concentración 12 h después de una dosis de 7.5 mg/kg suele ser de 5 a 10 μg/ml. Una dosis de 15 mg/kg una vez al día produce concentraciones máximas de 50 a 60 μg/ml y una concentración mínima <1 μg/ml. Para el tratamiento de las infecciones micobacterianas, a menudo se utilizan esquemas de administración de amikacina tres veces a la semana, con dosis de hasta 25 mg/kg.
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Efectos secundarios. Al igual que con otros aminoglucósidos, la amikacina produce ototoxicidad, hipoacusia y nefrotoxicidad.
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La netilmicina es el aminoglucósido que se introdujo en el mercado en fecha más reciente. Es similar a la gentamicina y tobramicina en cuanto a sus propiedades farmacocinéticas y dosis. Su actividad antibacteriana es amplia contra bacilos gramnegativos aerobios. Al igual que la amikacina, no es metabolizada por casi ninguna de las enzimas inactivadoras de aminoglucósido y, por tanto, puede tener actividad contra determinadas bacterias que son resistentes a la gentamicina.
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Usos terapéuticos. La netilmicina es útil para el tratamiento de las infecciones graves debidas a enterobacterias susceptibles y otros bacilos gramnegativos aerobios. Es eficaz contra determinados microorganismos patógenos resistentes a la gentamicina, con excepción de los enterococos (Panwalker et al., 1978).
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La dosis recomendada de netilmicina en adultos con infecciones de vías urinarias complicadas es 1.5 a 2 mg/kg cada 12 h. Para otras infecciones generales graves, se administra una dosis diaria total de 4 a 7 mg/kg en una sola dosis o divididos en dos a tres porciones. Los niños deben recibir 3 a 7 mg/kg al día divididos en dos o tres dosis; los recién nacidos reciben 3.5 a 5 mg/kg al día en una sola dosis diaria (Gosden et al., 2001). La distribución y la eliminación de la netilmicina, la gentamicina y la tobramicina son muy similares. La semivida de eliminación suele ser de 2 a 2.5 h en los adultos y aumenta con la insuficiencia renal.
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Efectos secundarios. Al igual que con otros aminoglucósidos, la netilmicina también puede producir ototoxicidad y nefrotoxicidad. Los modelos animales indican que la netilmicina es menos tóxica que otros aminoglucósidos, pero esto aún no se ha demostrado en el ser humano (Tange et al., 1995).
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Se utiliza la estreptomicina para tratar algunas infecciones infrecuentes, por lo general en combinación con otros antimicrobianos. Puesto que en general tiene menos actividad que otros miembros del grupo contra los bacilos gramnegativos aerobios, pocas veces se utiliza.
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Usos terapéuticos. Endocarditis bacteriana. La estreptomicina y la penicilina en combinación tienen sinergia bactericida in vitro y en modelos animales de infección contra cepas de enterococos, estreptococos del grupo D y los diversos estreptococos orales del grupo viridans. La combinación de penicilina G, que en sí misma sólo es bacteriostática contra enterococos, y estreptomicina es eficaz como tratamiento bactericida de la endocarditis enterocócica. En general se prefiere la gentamicina por su menor toxicidad; asimismo, se debe utilizar cuando la cepa de enterococo es resistente a la estreptomicina (MIC >2 mg/ml). Se debe utilizar estreptomicina en vez de gentamicina cuando la cepa sea resistente a esta última y se haya demostrado susceptibilidad a la estreptomicina, que puede presentarse cuando sean diferentes las enzimas que inactivan estos dos aminoglucósidos.
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Se puede administrar la estreptomicina mediante inyección intramuscular o intravenosa. La primera es dolorosa y se forma una tumoración tibia e hipersensible en el lugar de la inyección. La dosis de estreptomicina es 15 mg/kg al día en pacientes con depuración de creatinina >80 ml/min. Lo habitual es administrar una sola dosis diaria de 1 000 mg para tratar la tuberculosis o 500 mg dos veces al día, lo que produce concentraciones séricas máximas de ~50 a 60 y 15 a 30 μg/ml y concentraciones mínimas <1 y 5 a 10 μg/ml, respectivamente. Se debe reducir la dosis diaria total en proporción directa con la reducción de la depuración de creatinina en caso de depuraciones de creatinina >30 ml/min (cuadro 54-2).
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Tularemia. La estreptomicina (o gentamicina) es el fármaco de elección para tratar la tularemia. La mayoría de los casos responde a la administración de 1 a 2 g (15 a 25 mg/kg) de estreptomicina al día (en dosis fraccionada) durante 10 a 14 días. Las fluoroquinolonas y las tetraciclinas también son eficaces, aunque la tasa de fracasos puede ser más alta con las tetraciclinas.
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Peste. La estreptomicina es eficaz para el tratamiento de todas las formas de peste. La dosis recomendada es 2 g/día dividida en dos dosis durante 10 días. Es probable que la gentamicina tenga la misma eficacia (Boulanger et al., 2004).
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Tuberculosis. La estreptomicina es un fármaco de segunda opción para tratar la tuberculosis activa y siempre se debe administrar en combinación con un mínimo de uno o dos fármacos más a los cuales sea susceptible la cepa causal. La dosis de los pacientes con función renal normal es 15 mg/kg al día en una sola inyección intramuscular durante dos a tres meses y, en adelante, dos o tres veces a la semana.
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Efectos secundarios. Se ha reemplazado la estreptomicina con gentamicina para casi todas las indicaciones porque la toxicidad de la gentamicina es sobre todo renal y reversible, en tanto que la de la estreptomicina es vestibular e irreversible. La administración de estreptomicina puede producir disfunción del nervio óptico, lo que comprende escotomas, que se manifiestan por crecimiento del punto ciego. Entre las reacciones tóxicas menos frecuentes a la estreptomicina está la neuritis periférica. Esto se puede deber a la inyección accidental de un nervio durante el curso del tratamiento parenteral o bien a toxicidad que afecta a los nervios distantes del sitio de administración del antibiótico.
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El empleo de la kanamicina ha disminuido mucho porque su espectro de actividad es limitado en comparación con otros aminoglucósidos, y es uno de los aminoglucósidos más tóxicos. El sulfato de kanamicina se formula para inyección y administración oral. La dosis parenteral en los adultos es de 15 mg/kg al día (divididos en dos a cuatro dosis iguales y con el mismo intervalo de administración entre ellas), con un máximo de 1.5 g/día. Los niños pueden recibir hasta 15 mg/kg al día.
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Usos terapéuticos. La kanamicina prácticamente es obsoleta y hay pocas indicaciones para su empleo. Se ha utilizado para tratar la tuberculosis en combinación con otros fármacos eficaces. No tiene ventajas terapéuticas con respecto a la estreptomicina o la amikacina y es probable que sea más tóxica; es mejor utilizar cualquiera de las dos, lo que depende de la susceptibilidad de la cepa.
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Aplicaciones profilácticas. Se puede administrar la kanamicina por vía oral como tratamiento complementario en los casos de encefalopatía hepática. La dosis es de 4 a 6 g/día durante 36 a 72 h; se han administrado dosis de hasta 12 g/día (divididas en porciones).
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Efectos secundarios. La kanamicina es ototóxica y nefrotóxica. Al igual que la neomicina, su administración oral puede causar absorción deficiente y superinfecciones. Los efectos secundarios de la administración oral de aminoglucósidos se expondrán en la sección sobre neomicina.
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La neomicina es un antibiótico de amplio espectro. Los microorganismos susceptibles por lo general se inhiben con concentraciones ≤10 μg/ml. Las especies gramnegativas que son muy sensibles son E. coli, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae y Proteus vulgaris. Los microorganismos grampositivos que son inhibidos comprenden S. aureus y E. faecalis. M. tuberculosis también es sensible a la neomicina. Las cepas de P. aeruginosa son resistentes a la neomicina. El sulfato de neomicina se formula para la administración tópica y oral. En la actualidad se comercializa la neomicina en muchas marcas de cremas, ungüentos y otros productos, sola o en combinación con polimixina, bacitracina, otros antibióticos y diversos corticoesteroides. No hay pruebas de que estos preparados tópicos abrevien el tiempo necesario para la cicatrización de las heridas o que los que contienen un corticoesteroide sean más eficaces.
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Usos terapéuticos. Se ha utilizado la neomicina en forma generalizada para la aplicación tópica en diversas infecciones de la piel y las mucosas causadas por microorganismos susceptibles al fármaco. Éstas comprenden infecciones asociadas a quemaduras, heridas, úlceras y dermatosis infectadas. Sin embargo, dicho tratamiento no erradica las bacterias de las lesiones.
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Se ha utilizado la administración oral de neomicina (por lo general en combinación con eritromicina base) sobre todo para la “preparación” intestinal para cirugía. En el tratamiento de la encefalopatía hepática, se administra una dosis oral diaria de 4 a 12 g (en dosis fraccionada), siempre y cuando la función renal sea normal. Dado que la insuficiencia renal es una complicación de la insuficiencia hepática y la neomicina es nefrotóxica, pocas veces se utiliza para esta indicación.
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Se ha utilizado la neomicina y la polimixina B para la irrigación de la vejiga. Para este fin, se diluye 1 ml del preparado que contiene 40 mg de neomicina y 200 000 unidades de polimixina B/ml en 1 L de solución de cloruro de sodio a 0.9%, y se utiliza para la irrigación continuada de la vejiga urinaria a través de sistemas de sondas apropiadas. La meta es evitar la bacteriuria y la bacteriemia asociadas a las sondas permanentes. Se irriga la vejiga a una velocidad de 1 L/24 h.
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Absorción y excreción. La neomicina no se absorbe bien en el tubo digestivo y es excretada por el riñón, lo mismo que los demás aminoglucósidos. Una dosis oral de 3 g produce una concentración plasmática máxima de 1 a 4 μg/ml; una ingestión diaria total de 10 g durante tres días produce una concentración sanguínea inferior a la asociada a toxicidad sistémica si la función renal es normal. Los pacientes con insuficiencia renal pueden acumular el fármaco. Alrededor del 97% de una dosis oral de neomicina no se absorbe y se elimina sin cambio en las heces.
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Efectos secundarios. Las reacciones de hipersensibilidad, sobre todo exantemas, aparecen en 6 a 8% de los pacientes cuando se aplica neomicina por vía tópica. Las personas sensibles a este fármaco pueden sufrir reacciones cruzadas cuando reciben los otros aminoglucósidos. Los efectos tóxicos más importantes de la neomicina son lesión renal e hipoacusia nerviosa; en consecuencia, el fármaco ya no se comercializa para administración parenteral. Se ha comunicado toxicidad en individuos con función renal normal después de la aplicación tópica o irrigación de las heridas con solución de neomicina al 0.5%. El bloqueo neuromuscular con parálisis respiratoria también ha ocurrido después de la irrigación de heridas o cavidades serosas. Algunas personas tratadas con 4 a 6 g del fármaco al día por vía oral presentan un síndrome similar al esprue caracterizado por diarrea, esteatorrea y azotorrea. También puede haber proliferación excesiva de levaduras en el intestino; esto no se asocia a diarrea u otros síntomas en la mayoría de los casos.