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Orígenes y aspectos químicos. Las tetraciclinas son congéneres muy cercanos del compuesto policíclico naftacenocarboxamida. Las fórmulas estructurales de estos compuestos se señalan en el cuadro 55-1.
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La clortetraciclina, prototipo de esta categoría de fármacos, se introdujo en 1948, pero se retiró del mercado en Estados Unidos. La oxitetraciclina es un producto natural elaborado por Streptomyces rimosus. La tetraciclina es un derivado semisintético de la clortetraciclina. La demeclociclina es el producto de una cepa mutante de S. aureofaciens, y otros derivados semisintéticos son la metaciclina (no se distribuye en Estados Unidos), la doxiciclina y la minociclina.
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Las tetraciclinas terminaron por ser conocidas como antibióticos de “amplio espectro”, por su actividad contra Rickettsia, bacterias grampositivas y gramnegativas aerobias y anaerobias y Chlamydia. La aparición amplia de resistencia a los antimicrobianos mermó la actividad de estos fármacos contra muchos grampositivos y gramnegativos. Un nuevo grupo de derivados tetraciclínicos recuperó gran parte de la actividad, las glucilciclinas, análogos sintéticos de las tetraciclinas, y entre ellas se ha aprobado el uso de la tigeciclina que es un derivado 9-tert-butil-glucilamido de la minociclina.
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Actividad antimicrobiana. Las tetraciclinas son antibióticos bacteriostáticos que actúan contra bacterias grampositivas y gramnegativas aerobias y anaerobias de muy diversa índole.
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Las tetraciclinas también son eficaces contra otros microorganismos como Rickettsia, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae, especies de Chlamydia y de Legionella, Ureaplasma, algunas micobacterias atípicas y especies de Plasmodium resistentes a antimicrobianos con actividad en la pared celular. Los compuestos de este grupo son activos contra muchas espiroquetas que incluyen Borrelia recurrentis, Borrelia burgdorferi (que causa la enfermedad de Lyme), Treponema pallidum (el treponema de la sífilis) y Treponema pertenue. Las tetraciclinas muestran actividad contra Chlamydia y Mycoplasma. También son susceptibles a ellas algunas cepas no tuberculosas de micobacterias (como M. marinum). Los fármacos de esta clase no son activos contra hongos. En Estados Unidos se cuenta con demeclociclina, tetraciclina, minociclina y doxiciclina para uso sistémico. En otros países se cuenta con distintos derivados. Los fármacos más lipófilos, la minociclina y la doxiciclina, son, en general los más activos por peso y les sigue en ese orden la tetraciclina. La resistencia de una cepa bacteriana a cualquier miembro de la clase resulta a veces en resistencia cruzada a otras tetraciclinas. En términos generales la tigeciclina (aunque no de manera unánime) es activa contra microorganismos que son susceptibles a las tetraciclinas y también a otros cuya resistencia a dichos fármacos es adquirida (Gales et al., 2008).
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Las cepas bacterianas que tienen concentraciones inhibidoras mínimas de tetraciclinas (MIC, minimum inhibitory concentration) de 4 μg/ml o menos, se consideran susceptibles, excepto Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae, cuyos valores críticos de susceptibilidad (definidos como el límite superior de la concentración en el que las bacterias se consideran aún susceptibles a un fármaco particular) son de 2 μg/ml o menos, y Neisseria gonorrhoeae con un valor crítico de 0.25 μg/ml o menos. El valor crítico de MIC para anaerobios susceptibles es de 8 μg/ml. Intrínsecamente, las tetraciclinas son más activas contra microorganismos grampositivos que contra los gramnegativos, pero es frecuente la resistencia adquirida a ellas. Datos recientes de publicaciones norteamericanas sobre la actividad de la tetraciclina y de otros fármacos que se expondrán en este capítulo, contra aerobios grampositivos escogidos, se incluyen en el cuadro 55-2. Sin embargo, la prevalencia de cepas resistentes varía con cada región de Estados Unidos. Por ejemplo, en ese país cerca del 10% de las cepas de S. pneumoniae son resistentes a la tetraciclina, en comparación con 40% en la región de Asia-Pacífico (Hoban et al., 2001). Bacillus anthracis y Listeria monocytogenes son susceptibles. Hay que señalar que las tetraciclinas doxiciclina y minociclina en particular han conservado excelentes niveles de actividad contra los estafilococos, como Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus). Estos dos antibióticos son activos contra algunas cepas resistentes a tetraciclinas.
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En términos generales, es susceptible H. influenzae, pero muchas enterobacterias tienen resistencia adquirida. Todas las cepas de Pseudomonas aeruginosa son resistentes, pero 90% de las de Burkholderia pseudomallei (la causa de la melioidosis) son sensibles. Muchas cepas de Brucella también son susceptibles. Las tetraciclinas siguen siendo útiles en infecciones causadas por Haemophilus ducreyi (chancroide), Vibrio cholerae y V. vulnificus e inhiben la proliferación de Legionella pneumophila, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori, Yersinia pestis, Yersinia enterocolitica, Francisella tularensis y Pasteurella multocida. Algunas cepas de Neisseria gonorrhoeae ya no puede anticiparse que sean susceptibles a la tetraciclina, y por ello no se recomienda esta última para tratar las infecciones por dicho microorganismo. Las tetraciclinas son activas contra muchos microorganismos anaerobios y facultativos. Un número variable de anaerobios (como algunas especies de Bacteroides, Propionibacterium y Peptococcus) son sensibles a doxiciclina pero tienen mayor actividad otros antibióticos (como cloranfenicol, clindamicina, metronidazol y algunos lactámicos β). La tetraciclina es activa contra Actinomyces y es el fármaco más indicado para combatir la actinomicosis.
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Los valores críticos actuales establecidos en relación con la susceptibilidad a la tigeciclina varían con cada microorganismo: en el caso de S. aureus, ≤0.5 μg/ml; en el caso de especies de Streptococcus, Haemophilus y Enterococcus, ≤0.25 μg/ml; en el caso de S. pneumoniae, ≤0.06 μg/ml; en el caso de enterobacterias, ≤2 μg/ml y en el de algunos anaerobios, ≤4 μg/ml. En términos generales, la tigeciclina tiene actividad igual o mayor in vitro contra las bacterias, que las tetraciclinas (cuadro 55-1), que incluye la actividad contra microorganismos que son resistentes a estas últimas, en particular los gramnegativos. Se conocen algunas excepciones en las que otras tetraciclinas pueden ser más activas contra algunos microorganismos como Stenotrophomonas y Ureaplasma. No se ha acumulado experiencia clínica con la tigeciclina en infecciones causadas por microorganismos como Burkholderia, Brucella, Yersinia, Francisella y Pasteurella. Entre las cepas de las que no se tienen datos sobre la actividad de la tigeciclina (como ocurre con las tetraciclinas) están especies de Pseudomonas, Proteus y Providencia.
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Mecanismo de acción. Las tetraciclinas y las glucilciclinas inhiben la síntesis de proteínas bacterianas al unirse al ribosoma bacteriano 30S e impedir el acceso del aminoacil tRNA al sitio aceptor (A) en el complejo de ribosoma-mRNA (fig. 55-1). Los fármacos penetran por difusión pasiva en las bacterias gramnegativas a través de conductos hidrófilos formados por las porinas, que son proteínas de la membrana exterior celular, y por transporte activo, gracias a un sistema dependiente de energía que “bombea” todas las tetraciclinas a través de la membrana citoplásmica. Para la penetración de estos fármacos en bacterias grampositivas se necesita de energía metabólica, pero no se tienen suficientes datos sobre tal proceso.
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Resistencia a las tetraciclinas y las glucilciclinas. La resistencia es mediada en forma predominante por plásmidos y a menudo es inducible. Para que surja, se necesitan tres mecanismos principales: 1) disminución de la acumulación de la tetraciclina como consecuencia de la menor penetración del antibiótico o la adquisición de una vía de salida dependiente de energía; 2) producción de una proteína de protección ribosómica que desplace la tetraciclina del sitio en que actúa, una “protección” que también puede aparecer por mutación y 3) inactivación enzimática de las tetraciclinas. La resistencia cruzada o la ausencia de ella, entre las tetraciclinas, depende del mecanismo operante. Por ejemplo, las cepas de S. aureus que son resistentes a tetraciclina según la “salida” mediada por tetK pueden ser aun así susceptibles a la minociclina. La resistencia a la tetraciclina proveniente de un mecanismo de protección ribosómica (tetM) origina resistencia cruzada a la doxiciclina y la minociclina porque el sitio en que actúan (y protegen) es el mismo para todas las tetraciclinas.
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La fracción glucilamido que es característica de la tigeciclina disminuye su afinidad por muchas de las bombas de salida y así restablece la actividad contra muchos microorganismos que presentan resistencia a la tetraciclina, por intervención de dicho mecanismo. También se intensifica la unión de las glucociclinas a los ribosomas, y ello mejora la actividad contra aquellos que poseen proteínas de protección ribosómica y que confieren resistencia a otras tetraciclinas (Petersen et al., 1999).
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Absorción, distribución y eliminación
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Absorción. La absorción de muchas tetraciclinas después de ingeridas es incompleta. El porcentaje de una dosis oral que se absorbe con el estómago vacío es pequeña para la demeclociclina y la tetraciclina (60 a 80%) y grande para la doxiciclina (95%) y la minociclina (100%). El porcentaje de fármaco no absorbido aumenta conforme lo hace la dosis. La tigeciclina no se absorbe apreciablemente desde las vías gastrointestinales y por ello su única presentación es para aplicación parenteral. La absorción de las tetraciclinas ingeribles se produce más bien en el estómago y duodeno y es mayor en el sujeto en ayunas. La absorción puede disminuir con la ingestión concomitante de cationes divalentes y trivalentes como calcio, magnesio, aluminio, hierro y cinc. Sobre tal base, interfieren en la absorción de estos fármacos productos lácteos, antiácidos, geles de hidróxido de aluminio, sales de calcio, magnesio, hierro o cinc; subsalicilato de bismuto (PEPTO-BISMOL) y hierro y cinc como complementos de la alimentación. La menor absorción al parecer es consecuencia de la quelación con tales cationes y la formación de complejos poco solubles. La doxiciclina y la minociclina son afectadas menos que las tetraciclinas y es posible que la administración con leche o alimentos con calcio no disminuya sustancialmente la absorción, pero será mejor no administrar concomitantemente antiácidos y complementos de minerales.
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La absorción variable de las tetraciclinas administradas por la boca hace que varíen grandemente las concentraciones plasmáticas en individuos diferentes. La tetraciclina se absorbe de modo incompleto. Después de una sola dosis ingerida, en cuestión de 2 a 4 h se alcanza la concentración plasmática máxima. Los fármacos de esta categoría tienen semividas que van de 6 a 12 h y a menudo se les administra dos a cuatro veces al día. La administración de 250 mg de tetraciclina cada 6 h permite que se alcancen concentraciones plasmáticas máximas de 2 a 2.5 μg/ml. Incrementar la dosis de modo que exceda de 1 g cada 6 h no origina un aumento mayor de las concentraciones plasmáticas. La demeclociclina que también se absorbe de manera incompleta, se administra en dosis diarias menores que sus congéneres mencionados, porque su semivida de 16 h permite alcanzar concentraciones plasmáticas eficaces durante 24 a 48 h.
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Las dosis de doxiciclina y minociclina ingeridas se absorben perfectamente (90 a 100%) y tienen semividas de 16 a 18 h. Sobre tal base, es posible administrarlas con menor frecuencia y en cantidades menores que la tetraciclina o la demeclociclina. Después de la ingestión de una dosis de 200 mg de doxiciclina, en 2 h se alcanza una concentración plasmática máxima de 3 μg/ml y la concentración mencionada subsiste por arriba de 1 μg/ml durante 8 a 12 h. Las concentraciones plasmáticas son equivalentes, se administre la doxiciclina por vía oral o parenteral.
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Distribución. Las tetraciclinas se distribuyen de forma extensa en todo el organismo, incluidos tejidos y secreciones, entre otras, orina y líquido prostático. Se acumulan en células reticuloendoteliales del hígado, el bazo y médula ósea y en hueso, dentina y esmalte de dientes que no han salido (intramaxilares). La tigeciclina se distribuye en forma rápida y extensa en los tejidos y su volumen aparente estimado es de 7 a 10 L/kg y por tal distribución extensa, los niveles máximos en suero que alcanza dicho antibiótico son relativamente pequeños (1 μg/ml, aproximadamente).
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No se necesita que las meninges estén inflamadas para que pasen tetraciclinas al líquido cefalorraquídeo (LCR). La penetración de tales fármacos en casi todos los demás líquidos y tejidos es excelente. Las concentraciones en líquido sinovial y en la mucosa del seno maxilar superior son similares a las del plasma. Las tetraciclinas cruzan la placenta y penetran en la circulación fetal y en el líquido amniótico. En relación con la circulación de la gestante, las concentraciones de tetraciclinas en plasma del cordón umbilical y líquido amniótico, son de 60 y 20%, respectivamente. También en la leche materna se identifican concentraciones relativamente grandes de tales fármacos.
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Excreción. El órgano principal de eliminación de casi todas las antiguas tetraciclinas (como demeclociclina, tetraciclina) es el riñón, aunque también se concentran en el hígado y son excretadas en la bilis. Después de excreción por ella se absorben parcialmente de nuevo gracias a la recirculación enterohepática. Las tetraciclinas son eliminadas por las vías intestinales incluso si son aplicadas por vía parenteral. En la orina se excretan cantidades similares de tetraciclina (20 a 60%) en término de 24 h de la administración oral o intravenosa.
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La doxiciclina se excreta en gran medida en su estado original y sin cambios, por la bilis y la orina; la tigeciclina también se excreta en su mayor parte sin modificaciones, junto con una cantidad pequeña de metabolitos glucuronizados, y la aminociclina es metabolizada extensamente por parte del hígado, antes de ser excretada. En sujetos con disfunción renal no es necesario ajustar las dosis de los agentes mencionados. La disminución de la función hepática o la obstrucción del colédoco aminoran la excreción de dichos agentes por la bilis, con lo cual su semivida es más larga y sus concentraciones plasmáticas son más altas. Las recomendaciones para ajustes específicos de dosis en casos de hepatopatías están disponibles únicamente para la tigeciclina. Los fármacos de este grupo, a causa de su circulación enterohepática, pueden permanecer en el cuerpo largo tiempo después que se interrumpió su administración. Se cuenta con algunas pruebas de interacciones entre la doxiciclina y agentes que inducen enzimas del hígado como la fenitoína y la rifampicina, pero no en lo que se refiere a la minociclina o la tigeciclina.
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Usos terapéuticos y dosis. Las tetraciclinas se han utilizado extensamente para combatir enfermedades infecciosas y como complemento de alimentos para animales, y así facilitar su crecimiento. Los usos anteriores han intensificado la resistencia a las tetraciclinas entre microorganismos grampositivos y gramnegativos y ello ha limitado su empleo sólo a unas cuantas infecciones bacterianas comunes. Sin embargo, los fármacos de este grupo siguen siendo útiles como productos de primera línea contra infecciones causadas por rickettsias, micoplasmas y clamidias. Las glucilciclinas han recuperado mucha de la actividad antibacteriana perdida con las tetraciclinas a causa de resistencia, y se les usa contra diversas infecciones por grampositivos y gramnegativos.
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Los niños mayores de ocho años deben recibir 25 a 50 mg/kg de peso diariamente en cuatro fracciones. La dosis diaria total de la tetraciclina intravenosa (no se le distribuye ya en Estados Unidos) contra casi todas las infecciones agudas es de 1 g (o 2 g en caso de infección grave), divididos en fracciones iguales y administrados a intervalos de 6 a 12 h. El pH bajo de la tetraciclina, pero no de la doxiciclina ni de la minociclina, origina en forma invariable inflamación (flebitis) si se introduce por goteo en una vena periférica. La dosis recomendada de demeclociclina es de 150 mg cada 6 h, o de 300 mg cada 12 h para adultos, y de 6.6 a 13.2 mg/kg en dos a cuatro fracciones para niños mayores de ocho años. Rara vez se usa la demeclociclina como antimicrobiano, porque conlleva mayores riesgos de ocasionar reacciones de fotosensibilidad y diabetes insípida nefrógena. La dosis oral o intravenosa de doxiciclina para adultos es de 100 mg cada 12 h, el primer día, para seguir con 50 mg cada 12 h; 100 mg una vez al día o 100 mg dos veces al día, en caso de haber una infección grave; en lo que toca a niños mayores de ocho años, la dosis es de 4 a 5 mg/kg al día en dos fracciones el primer día, y seguir con 2 a 2.5 mg/kg de peso una o dos veces al día. La dosis de minociclina en adultos es de 200 mg orales o IV, en la etapa inicial, a la que seguirán 100 mg cada 12 h; en el caso de los niños, la dosis inicial es de 4 mg/kg, y a ellos seguirán 2 mg/kg cada 12 h. La tigeciclina se administra por la vena a adultos, con una dosis inicial de 100 mg, a la que seguirán 50 mg cada 12 h. Si la persona tiene deficiencia hepática grave, después de la primera dosis se aplicará una dosis menor de mantenimiento, de 25 mg cada 12 h. No se cuenta con datos sobre dosis de la tigeciclina en niños.
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Es importante no administrar las tetraciclinas por vía intramuscular porque causan irritación local y es pequeña su absorción. Es posible llevar al mínimo las molestias gastrointestinales, las náuseas y los vómitos si se administran los fármacos de este tipo con alimentos. En términos generales, el sujeto ingerirá tetraciclinas 2 h antes o 2 h después de la administración conjunta de cualquiera de los fármacos comentados. La colestiramina y el colestipol también se unen a tetraciclinas orales e interfieren en la absorción de tales antibióticos.
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Infecciones de vías respiratorias. La actividad satisfactoria de la doxiciclina contra S. pneumoniae y H. influenzae y su actividad excelente contra patógenos atípicos como Mycoplasma y Chlamydophilia pneumoniae la vuelven un agente eficaz sólo en el tratamiento empírico de la neumonía de origen comunitario, fuera de hospitales, o como complemento de la terapia basada en cefalosporina para sujetos hospitalizados (Mandell et al., 2007). Se ha demostrado que la tigeciclina es eficaz como monoterapia en adultos hospitalizados con neumonía bacteriana de origen comunitario (Bergallo et al., 2009).
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Infecciones de piel y partes blandas. Las cepas de S. aureus resistentes a meticilina provenientes de la comunidad suelen ser susceptibles a tetraciclina, doxiciclina o minociclina, fármacos que al parecer son eficaces contra infecciones no complicadas de piel y partes blandas, si bien son escasos los datos publicados (Cenizal et al., 2007). En Estados Unidos la Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado el uso de la tigeciclina para tratar infecciones complicadas, de piel y partes blandas.
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Las tetraciclinas se han utilizado para tratar el acné. Pueden actuar al inhibir las propionibacterias que residen en los folículos sebáceos, y metabolizan lípidos y los transforman en ácidos grasos libres irritantes. Las dosis relativamente pequeñas de tetraciclina utilizadas contra el acné (p. ej., 250 mg ingeridos dos veces al día) se acompañan de pocos efectos adversos.
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Infecciones intraabdominales. La resistencia cada vez mayor por parte de Enterobacteriaceae y anaerobios gramnegativos limita la utilidad de las tetraciclinas en las infecciones intraabdominales. Sin embargo, la tigeciclina posee excelente actividad contra tales patógenos y también contra Enterococcus, y su eficacia ha sido demostrada en estudios clínicos en infecciones intraabdominales complicadas (Oliva et al., 2005).
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Infecciones de vías gastrointestinales. La administración de tetraciclina suele ser ineficaz en infecciones causadas por Shigella, Salmonella u otras Enterobacteriaceae, dada la elevada prevalencia de cepas farmacorresistentes en muchas áreas. La resistencia aminora la utilidad de las tetraciclinas contra la diarrea de los viajeros. Una dosis única de 300 mg de doxiciclina es eficaz para disminuir el volumen de las heces y erradicar Vibrio cholerae de los excrementos, en término de 48 h. Sin embargo, los antimicrobianos no sustituyen la reposición de líquidos y de electrólitos en tal enfermedad. Además, algunas cepas de V. cholerae son resistentes a las tetraciclinas.
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Infecciones de vías urinarias. Ya no se recomiendan las tetraciclinas para el tratamiento habitual de infecciones de vías urinarias porque son resistentes muchos microorganismos entéricos que las causan, incluida E. coli. Es escasa la experiencia acumulada con la tigeciclina en caso de infecciones de estas vías, y con base en su actividad in vitro debe ser adecuada.
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Enfermedades de transmisión sexual. Ante el problema de la resistencia, no se recomienda doxiciclina contra infecciones gonocócicas. Si no se pudo descartar una infección coexistente con C. trachomatis, habrá que administrar doxiciclina o azitromicina además de un fármaco que sea eficaz contra la uretritis gonocócica (Workowski y Berman, 2006).
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C. trachomatis suele ser un patógeno coexistente en la enfermedad inflamatoria pélvica aguda, que incluye endometritis, salpingitis, parametritis, peritonitis o estas dos últimas entidades juntas. Se recomiendan 100 mg IV de doxiciclina dos veces al día durante 48 h, como mínimo, después de que surge mejoría clínica sustancial, a lo que seguirá la ingestión de la misma dosis hasta completar un ciclo de 14 días. En general se combina la doxiciclina con cefoxitina o cefotetán (cap. 53) para protección contra anaerobios y aerobios facultativos.
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La epididimitis aguda es causada por infección con C. trachomatis o N. gonorrhoeae en varones menores de 35 años. Los regímenes eficaces incluyen una sola inyección de 250 mg de ceftriaxona a la que se agregan 100 mg de doxiciclina ingeridos dos veces al día durante 10 días. También se emprenderá el mismo tratamiento a los compañeros sexuales de personas con cualquiera de las enfermedades mencionadas.
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La uretritis inespecífica suele ser causada por Chlamydia trachomatis. La administración de 100 mg de doxiciclina cada 12 h durante siete días es eficaz; sin embargo, por lo regular se prefiere la azitromicina porque se puede administrar en una sola dosis de 1 g. La administración de 100 mg de doxiciclina dos veces al día durante 21 días constituye una medida de primera línea para tratar el linfogranuloma venéreo. El tamaño de los bubones disminuye en cuatro días y desaparecen por completo los cuerpos de inclusión y elementales en ganglios linfáticos, en una semana. Disminuyen en grado extraordinario el dolor y la secreción rectales y la hemorragia de la proctitis linfogranulomatosa. Si reaparece el trastorno se reanuda el tratamiento con dosis completas y se continúa por periodos más prolongados.
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Las mujeres no embarazadas alérgicas a la penicilina que tienen sífilis primaria, secundaria o latente pueden ser tratadas con un régimen tetraciclínico que incluya 100 mg de doxiciclina ingerido dos veces al día durante dos semanas. No se utilizarán las tetraciclinas para tratar la neurosífilis.
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Rickettsiosis. Las tetraciclinas son eficaces y pueden ser fármacos que salven la vida en el caso de rickettsiosis, incluida la fiebre maculada de las Montañas Rocosas, tifus epidémico recrudescente (enfermedad de Brill), los tifus murino y tsutsugamushi, la rickettsiosis exantemática y la fiebre Q. A menudo el sujeto mejora en 24 h de haber comenzado el tratamiento. La doxiciclina es el fármaco más indicado para combatir la fiebre maculada de las Montañas Rocosas, sospechada o corroborada, en adultos y en niños, incluidos los que tienen menos de nueve años, en quienes el peligro de manchas permanentes en los dientes es menor que la gravedad de la infección potencialmente letal (Masters et al., 2003).
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Carbunco. Para evitar o tratar el carbunco conviene usar 100 mg de doxiciclina cada 12 h (2.2 mg/kg cada 12 h para niños que pesan menos de 45 kg). Conviene utilizarla en combinación con otro agente cuando se trate la infección por inhalación o de vías gastrointestinales. La duración recomendada de la terapia es de 60 días en caso de exposición al microorganismo que es consecuencia de un acto de bioterrorismo.
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Aplicación local. El empleo tópico de las tetraciclinas no es recomendable, salvo el uso local en los ojos; en esta situación la terapia oftálmica se expuso en versiones anteriores de este texto. En odontología se utilizan microesferas de minociclina de liberación sostenida para administración subgingival como complemento de métodos como eliminación del sarro y escarificación radicular para disminuir la profundidad del surco gingival anormal en individuos con periodontitis del adulto.
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Otras infecciones. Las tetraciclinas en combinación con la rifampicina o la estreptomicina son eficaces contra infecciones agudas o crónicas causadas por Brucella melitensis, Brucella suis y Brucella abortus. Los regímenes eficaces son 200 mg de doxiciclina al día a los que se agregan 600 a 900 mg de rifampicina todos los días durante seis semanas, o la dosis usual de doxiciclina a la que se agrega 1 g de estreptomicina diariamente por vía intramuscular. La recidiva suele mejorar con un segundo ciclo de tratamiento. Es preferible la estreptomicina, pero en la tularemia también son eficaces las tetraciclinas (Ellis et al., 2002). Los tipos ulceroglandular y tifoídico de la enfermedad mejoran satisfactoriamente. La actinomicosis, a pesar de que reacciona predominantemente a la penicilina G, puede ser tratada con una tetraciclina, con buenos resultados. En el tratamiento de la nocardiosis una alternativa sería la minociclina, pero conviene utilizar conjuntamente una sulfonamida. El pian y la fiebre recidivante reaccionan favorablemente a las tetraciclinas y éstas son útiles para el tratamiento inmediato y rápido y la profilaxia de la leptospirosis (especies de Leptospira). Reaccionan adecuadamente a la administración de una tetraciclina las especies de Borrelia, que incluyen B. recurrentis (fiebre recurrente) y B. burgdorferi (enfermedad de Lyme). Las tetraciclinas se han utilizado para tratar micobacterias atípicas susceptibles, incluido M. marinum.
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Tubo digestivo. Todas las tetraciclinas pueden irritar el tubo digestivo, más a menudo después de ingeridas. Las molestias en las vías mencionadas también son características de la administración de tigeciclina. Se observan a veces ardor y molestias epigástricas, molestias abdominales, náuseas, vómitos y diarrea. Se puede mejorar la tolerancia si se administran las tetraciclinas junto con alimentos, pero no hay que consumirlas junto con productos lácteos ni antiácidos. Se ha vinculado el uso de tetraciclina con esofagitis y úlceras esofágicas, y pancreatitis.
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Muchas de las tetraciclinas se absorben en forma incompleta de las vías gastrointestinales y las elevadas concentraciones en las vías intestinales pueden alterar en grado extraordinario la flora entérica. Quedan suprimidas en forma notable durante regímenes de tetraciclina por largo tiempo, coliformes aeróbicos y anaeróbicos sensibles y bacterias esporógenas grampositivas. Conforme disminuye el número de coliformes en las heces surge proliferación de microorganismos resistentes a las tetraciclinas, en particular especies de Candida, enterococos, Proteus y Pseudomonas. Durante la terapia con tetraciclinas pueden aparecer moniliasis, algodoncillo o esofagitis por Candida. Las tetraciclinas y las glucilciclinas a veces ocasionan colitis seudomembranosa causada por Clostridium difficile y su proliferación excesiva y dicho cuadro constituyen una complicación que puede causar la muerte.
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Fotosensibilidad. La demeclociclina, la doxiciclina y otras tetraciclinas y glucilciclinas en menor grado, pueden producir reacciones leves o intensas de fotosensibilidad en la piel de sujetos tratados y expuestos a la luz solar. A veces aparecen onicólisis e hiperpigmentación de las uñas con fotosensibilidad acompañante o sin ella.
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Efectos tóxicos en el hígado. Se ha observado hepatotoxicidad en sujetos en insuficiencia renal que recibieron 2 g del fármaco o más al día por vía parenteral, pero tal efecto también puede aparecer cuando se administran grandes cantidades por vía oral. Se han señalado en contadas ocasiones casos de hepatotoxicidad con la administración de doxiciclina, aminociclina y tigeciclina. Las embarazadas son particularmente susceptibles al daño del hígado inducido por tetraciclina.
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Efectos tóxicos en riñones. Las tetraciclinas pueden agravar la hiperazoemia en individuos nefrópatas, por sus efectos catabólicos. La doxiciclina, la minociclina y la tigeciclina tienen menos efectos adversos en dichos órganos que otras tetraciclinas. En algunos sujetos que reciben demeclociclina se ha observado diabetes insípida nefrógena, fenómeno que se ha aprovechado para tratar el síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (cap. 25).
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En personas que ingirieron tetraciclina caduca y degradada se ha observado síndrome de Fanconi, caracterizado por náuseas, vómitos, poliuria, polidipsia, proteinuria, acidosis, glucosuria y aminoaciduria. El cuadro sintomático probablemente es consecuencia del efecto tóxico de los productos de degradación, en los túbulos proximales del riñón. Por ningún concepto se utilizarán tetraciclinas caducas.
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Efectos en dientes. Los niños que reciben a corto o largo plazo tetraciclina o glucilciclina pueden presentar manchas pardas permanentemente en los dientes. Cuanto mayor sea la dosis en relación con el peso corporal, más intensas serán las manchas del esmalte. La duración del tratamiento al parecer asume menor importancia que la cantidad total del antibiótico utilizado. El riesgo de tal efecto adverso alcanzaba su máximo cuando se administraba una tetraciclina a neonatos y lactantes antes de que aparecieran los dientes caducos. Sin embargo, si las tetraciclinas se administran entre los dos meses y los cinco años, lapso en que se calcifican dichos dientes, puede surgir hiperpigmentación de las piezas permanentes. El depósito del fármaco en los dientes y en los huesos posiblemente proviene de la propiedad quelante y la formación de un complejo de ortofosfato de calcio-tetraciclina.
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El tratamiento de la embarazada con tetraciclinas puede manchar los dientes de sus hijos. El periodo de máximo peligro para la dentadura se sitúa entre la etapa media del embarazo hasta cuatro a seis meses del periodo posnatal, en lo que toca a los dientes de decidua anteriores, y de unos meses a los cinco años de edad para los dientes anteriores permanentes, lapso en que se forma la corona. Sin embargo, niños incluso de ocho años pueden ser susceptibles a presentar dicha complicación de la administración de tetraciclinas.
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Otros efectos tóxicos e irritantes. Las tetraciclinas se depositan en el esqueleto del feto durante la gestación y en toda la niñez y puede deprimir el crecimiento de hueso en prematuros; tal situación puede revertirse fácilmente si el periodo de exposición al fármaco es breve.
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La tromboflebitis suele aparecer después de la administración intravenosa; dicho efecto irritante de las tetraciclinas se ha utilizado en terapéutica en personas con derrames pleurales cancerosos, y en tal caso se instila el fármaco en el espacio pleural en un método llamado pleurodesis.
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La administración de tetraciclina por largo tiempo puede ocasionar leucocitosis, linfocitos atípicos, granulación tóxica de los granulocitos y púrpura trombocitopénica.
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Las tetraciclinas pueden ocasionar hipertensión intracraneal en lactantes de corta edad, incluso si se administra en las dosis terapéuticas usuales. Salvo el incremento tensional, el líquido cefalorraquídeo es normal. La tensión rápidamente se normaliza cuando se interrumpe el tratamiento y tal complicación rara vez acaece en personas de mayor edad.
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Los pacientes que reciben minociclina pueden presentar efectos tóxicos vestibulares que se manifiestan por mareos, ataxia, náuseas y vómitos. Los síntomas surgen poco después de administrar la primera dosis y por lo regular desaparecen en un lapso de 24 a 48 h de haber interrumpido el uso del fármaco. La administración de minociclina por tiempo prolongado puede pigmentar la piel con una coloración pardusca. Después de utilizar cualquiera de las tetraciclinas pueden surgir diversas reacciones cutáneas como erupciones morbiliformes, urticaria, erupciones medicamentosas fijas y dermatitis exfoliativa generalizada. Entre las reacciones alérgicas más graves están el angioedema y la anafilaxia; pueden surgir reacciones anafilactoides incluso después de la ingestión de tales agentes. Otras reacciones de hipersensibilidad son ardor ocular, queilosis, glositis atrófica o hipertrófica, prurito anal o vulvar y vaginitis. Se desconoce el origen exacto de tales reacciones, pero a veces persisten semanas o meses de haber interrumpido el uso de tetraciclina. Cuando se administran dichos agentes a veces se observan fiebre de diversos grados y eosinofilia. También se ha observado asma. Es frecuente la sensibilización cruzada entre las diversas tetraciclinas.
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Las tetraciclinas ejercen efectos diversos en células de mamíferos, que no dependen de su capacidad de inhibir la síntesis de proteínas bacterianas. Está en estudio la capacidad de la doxiciclina como inhibidor de las metaloproteinasas de matriz (Villareal et al., 2003).