Capítulo 55: Inhibidores de la síntesis de proteínas y diversos antibacterianos

Los antimicrobianos, cuyas características se expondrán en este capítulo, se pueden dividir en tres grupos:

• Bacteriostáticos, inhibidores de la síntesis de proteínas que actúan en el ribosoma, como las tetraciclinas y las glucilciclinas, el cloranfenicol, los macrólidos y los cetólidos, las lincosamidas (clindamicina), las estreptograminas (quinupristina/dalfopristina), oxazolidinonas (linezolida) y los aminociclitoles (espectinomicina).

• Fármacos que actúan en la pared o en la membrana celular como las polimixinas, los glucopéptidos (vancomicina y teicoplanina) y los lipopéptidos (daptomicina).

• Compuestos diversos que actúan por mecanismos diferentes, con indicaciones limitadas: bacitracina y mupirocina.

Orígenes y aspectos químicos. Las tetraciclinas son congéneres muy cercanos del compuesto policíclico naftacenocarboxamida. Las fórmulas estructurales de estos compuestos se señalan en el cuadro 55-1.

La clortetraciclina, prototipo de esta categoría de fármacos, se introdujo en 1948, pero se retiró del mercado en Estados Unidos. La oxitetraciclina es un producto natural elaborado por Streptomyces rimosus. La tetraciclina es un derivado semisintético de la clortetraciclina. La demeclociclina es el producto de una cepa mutante de S. aureofaciens, y otros derivados semisintéticos son la metaciclina (no se distribuye en Estados Unidos), la doxiciclina y la minociclina.

Las tetraciclinas terminaron por ser conocidas como antibióticos de “amplio espectro”, por su actividad contra Rickettsia, bacterias grampositivas y gramnegativas aerobias y anaerobias y Chlamydia. La aparición amplia de resistencia a los antimicrobianos mermó la actividad de estos fármacos contra muchos grampositivos y gramnegativos. Un nuevo grupo de derivados tetraciclínicos recuperó gran parte de la actividad, las glucilciclinas, análogos sintéticos de las tetraciclinas, y entre ellas se ha aprobado el uso de la tigeciclina que es un derivado 9-tert-butil-glucilamido de la minociclina.

Actividad antimicrobiana. Las tetraciclinas son antibióticos bacteriostáticos que actúan contra bacterias grampositivas y gramnegativas aerobias y anaerobias de muy diversa índole.

Las tetraciclinas también son eficaces contra otros microorganismos como Rickettsia, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae, especies de Chlamydia y de Legionella, Ureaplasma, algunas micobacterias atípicas y especies de Plasmodium resistentes a antimicrobianos con actividad en la pared celular. Los compuestos de este grupo son activos contra muchas espiroquetas que incluyen Borrelia recurrentis, Borrelia burgdorferi (que causa la enfermedad de Lyme), Treponema pallidum (el treponema de la sífilis) y Treponema pertenue. Las tetraciclinas muestran actividad contra Chlamydia y Mycoplasma. También son susceptibles a ellas algunas cepas no tuberculosas de micobacterias (como M. marinum). Los fármacos de esta clase no son activos contra hongos. En Estados Unidos se cuenta con demeclociclina, tetraciclina, minociclina y doxiciclina para uso sistémico. En otros países se cuenta con distintos derivados. Los fármacos más lipófilos, la minociclina y la doxiciclina, son, en general los más activos por peso y les sigue en ese orden la tetraciclina. La resistencia de una cepa bacteriana a cualquier miembro de la clase resulta a veces en resistencia cruzada a otras tetraciclinas. En términos generales la tigeciclina (aunque no de manera unánime) es activa contra microorganismos que son susceptibles a las tetraciclinas y también a otros cuya resistencia a dichos fármacos es adquirida (Gales et al., 2008).

Las cepas bacterianas que tienen concentraciones inhibidoras mínimas de tetraciclinas (MIC, minimum inhibitory concentration) de 4 μg/ml o menos, se consideran susceptibles, excepto Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae, cuyos valores críticos de susceptibilidad (definidos como el límite superior de la concentración en el que las bacterias se consideran aún susceptibles a un fármaco particular) son de 2 μg/ml o menos, y Neisseria gonorrhoeae con un valor crítico de 0.25 μg/ml o menos. El valor crítico de MIC para anaerobios susceptibles es de 8 μg/ml. Intrínsecamente, las tetraciclinas son más activas contra microorganismos grampositivos que contra los gramnegativos, pero es frecuente la resistencia adquirida a ellas. Datos recientes de publicaciones norteamericanas sobre la actividad de la tetraciclina y de otros fármacos que se expondrán en este capítulo, contra aerobios grampositivos escogidos, se incluyen en el cuadro 55-2. Sin embargo, la prevalencia de cepas resistentes varía con cada región de Estados Unidos. Por ejemplo, en ese país cerca del 10% de las cepas de S. pneumoniae son resistentes a la tetraciclina, en comparación con 40% en la región de Asia-Pacífico (Hoban et al., 2001). Bacillus anthracis y Listeria monocytogenes son susceptibles. Hay que señalar que las tetraciclinas doxiciclina y minociclina en particular han conservado excelentes niveles de actividad contra los estafilococos, como Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus). Estos dos antibióticos son activos contra algunas cepas resistentes a tetraciclinas.

En términos generales, es susceptible H. influenzae, pero muchas enterobacterias tienen resistencia adquirida. Todas las cepas de Pseudomonas aeruginosa son resistentes, pero 90% de las de Burkholderia pseudomallei (la causa de la melioidosis) son sensibles. Muchas cepas de Brucella también son susceptibles. Las tetraciclinas siguen siendo útiles en infecciones causadas por Haemophilus ducreyi (chancroide), Vibrio cholerae y V. vulnificus e inhiben la proliferación de Legionella pneumophila, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori, Yersinia pestis, Yersinia enterocolitica, Francisella tularensis y Pasteurella multocida. Algunas cepas de Neisseria gonorrhoeae ya no puede anticiparse que sean susceptibles a la tetraciclina, y por ello no se recomienda esta última para tratar las infecciones por dicho microorganismo. Las tetraciclinas son activas contra muchos microorganismos anaerobios y facultativos. Un número variable de anaerobios (como algunas especies de Bacteroides, Propionibacterium y Peptococcus) son sensibles a doxiciclina pero tienen mayor actividad otros antibióticos (como cloranfenicol, clindamicina, metronidazol y algunos lactámicos β). La tetraciclina es activa contra Actinomyces y es el fármaco más indicado para combatir la actinomicosis.

Los valores críticos actuales establecidos en relación con la susceptibilidad a la tigeciclina varían con cada microorganismo: en el caso de S. aureus, ≤0.5 μg/ml; en el caso de especies de Streptococcus, Haemophilus y Enterococcus, ≤0.25 μg/ml; en el caso de S. pneumoniae, ≤0.06 μg/ml; en el caso de enterobacterias, ≤2 μg/ml y en el de algunos anaerobios, ≤4 μg/ml. En términos generales, la tigeciclina tiene actividad igual o mayor in vitro contra las bacterias, que las tetraciclinas (cuadro 55-1), que incluye la actividad contra microorganismos que son resistentes a estas últimas, en particular los gramnegativos. Se conocen algunas excepciones en las que otras tetraciclinas pueden ser más activas contra algunos microorganismos como Stenotrophomonas y Ureaplasma. No se ha acumulado experiencia clínica con la tigeciclina en infecciones causadas por microorganismos como Burkholderia, Brucella, Yersinia, Francisella y Pasteurella. Entre las cepas de las que no se tienen datos sobre la actividad de la tigeciclina (como ocurre con las tetraciclinas) están especies de Pseudomonas, Proteus y Providencia.

Mecanismo de acción. Las tetraciclinas y las glucilciclinas inhiben la síntesis de proteínas bacterianas al unirse al ribosoma bacteriano 30S e impedir el acceso del aminoacil tRNA al sitio aceptor (A) en el complejo de ribosoma-mRNA (fig. 55-1). Los fármacos penetran por difusión pasiva en las bacterias gramnegativas a través de conductos hidrófilos formados por las porinas, que son proteínas de la membrana exterior celular, y por transporte activo, gracias a un sistema dependiente de energía que “bombea” todas las tetraciclinas a través de la membrana citoplásmica. Para la penetración de estos fármacos en bacterias grampositivas se necesita de energía metabólica, pero no se tienen suficientes datos sobre tal proceso.

Resistencia a las tetraciclinas y las glucilciclinas. La resistencia es mediada en forma predominante por plásmidos y a menudo es inducible. Para que surja, se necesitan tres mecanismos principales: 1) disminución de la acumulación de la tetraciclina como consecuencia de la menor penetración del antibiótico o la adquisición de una vía de salida dependiente de energía; 2) producción de una proteína de protección ribosómica que desplace la tetraciclina del sitio en que actúa, una “protección” que también puede aparecer por mutación y 3) inactivación enzimática de las tetraciclinas. La resistencia cruzada o la ausencia de ella, entre las tetraciclinas, depende del mecanismo operante. Por ejemplo, las cepas de S. aureus que son resistentes a tetraciclina según la “salida” mediada por tetK pueden ser aun así susceptibles a la minociclina. La resistencia a la tetraciclina proveniente de un mecanismo de protección ribosómica (tetM) origina resistencia cruzada a la doxiciclina y la minociclina porque el sitio en que actúan (y protegen) es el mismo para todas las tetraciclinas.

La fracción glucilamido que es característica de la tigeciclina disminuye su afinidad por muchas de las bombas de salida y así restablece la actividad contra muchos microorganismos que presentan resistencia a la tetraciclina, por intervención de dicho mecanismo. También se intensifica la unión de las glucociclinas a los ribosomas, y ello mejora la actividad contra aquellos que poseen proteínas de protección ribosómica y que confieren resistencia a otras tetraciclinas (Petersen et al., 1999).

Absorción, distribución y eliminación

Absorción. La absorción de muchas tetraciclinas después de ingeridas es incompleta. El porcentaje de una dosis oral que se absorbe con el estómago vacío es pequeña para la demeclociclina y la tetraciclina (60 a 80%) y grande para la doxiciclina (95%) y la minociclina (100%). El porcentaje de fármaco no absorbido aumenta conforme lo hace la dosis. La tigeciclina no se absorbe apreciablemente desde las vías gastrointestinales y por ello su única presentación es para aplicación parenteral. La absorción de las tetraciclinas ingeribles se produce más bien en el estómago y duodeno y es mayor en el sujeto en ayunas. La absorción puede disminuir con la ingestión concomitante de cationes divalentes y trivalentes como calcio, magnesio, aluminio, hierro y cinc. Sobre tal base, interfieren en la absorción de estos fármacos productos lácteos, antiácidos, geles de hidróxido de aluminio, sales de calcio, magnesio, hierro o cinc; subsalicilato de bismuto (PEPTO-BISMOL) y hierro y cinc como complementos de la alimentación. La menor absorción al parecer es consecuencia de la quelación con tales cationes y la formación de complejos poco solubles. La doxiciclina y la minociclina son afectadas menos que las tetraciclinas y es posible que la administración con leche o alimentos con calcio no disminuya sustancialmente la absorción, pero será mejor no administrar concomitantemente antiácidos y complementos de minerales.

La absorción variable de las tetraciclinas administradas por la boca hace que varíen grandemente las concentraciones plasmáticas en individuos diferentes. La tetraciclina se absorbe de modo incompleto. Después de una sola dosis ingerida, en cuestión de 2 a 4 h se alcanza la concentración plasmática máxima. Los fármacos de esta categoría tienen semividas que van de 6 a 12 h y a menudo se les administra dos a cuatro veces al día. La administración de 250 mg de tetraciclina cada 6 h permite que se alcancen concentraciones plasmáticas máximas de 2 a 2.5 μg/ml. Incrementar la dosis de modo que exceda de 1 g cada 6 h no origina un aumento mayor de las concentraciones plasmáticas. La demeclociclina que también se absorbe de manera incompleta, se administra en dosis diarias menores que sus congéneres mencionados, porque su semivida de 16 h permite alcanzar concentraciones plasmáticas eficaces durante 24 a 48 h.

Las dosis de doxiciclina y minociclina ingeridas se absorben perfectamente (90 a 100%) y tienen semividas de 16 a 18 h. Sobre tal base, es posible administrarlas con menor frecuencia y en cantidades menores que la tetraciclina o la demeclociclina. Después de la ingestión de una dosis de 200 mg de doxiciclina, en 2 h se alcanza una concentración plasmática máxima de 3 μg/ml y la concentración mencionada subsiste por arriba de 1 μg/ml durante 8 a 12 h. Las concentraciones plasmáticas son equivalentes, se administre la doxiciclina por vía oral o parenteral.

Distribución. Las tetraciclinas se distribuyen de forma extensa en todo el organismo, incluidos tejidos y secreciones, entre otras, orina y líquido prostático. Se acumulan en células reticuloendoteliales del hígado, el bazo y médula ósea y en hueso, dentina y esmalte de dientes que no han salido (intramaxilares). La tigeciclina se distribuye en forma rápida y extensa en los tejidos y su volumen aparente estimado es de 7 a 10 L/kg y por tal distribución extensa, los niveles máximos en suero que alcanza dicho antibiótico son relativamente pequeños (1 μg/ml, aproximadamente).

No se necesita que las meninges estén inflamadas para que pasen tetraciclinas al líquido cefalorraquídeo (LCR). La penetración de tales fármacos en casi todos los demás líquidos y tejidos es excelente. Las concentraciones en líquido sinovial y en la mucosa del seno maxilar superior son similares a las del plasma. Las tetraciclinas cruzan la placenta y penetran en la circulación fetal y en el líquido amniótico. En relación con la circulación de la gestante, las concentraciones de tetraciclinas en plasma del cordón umbilical y líquido amniótico, son de 60 y 20%, respectivamente. También en la leche materna se identifican concentraciones relativamente grandes de tales fármacos.

Excreción. El órgano principal de eliminación de casi todas las antiguas tetraciclinas (como demeclociclina, tetraciclina) es el riñón, aunque también se concentran en el hígado y son excretadas en la bilis. Después de excreción por ella se absorben parcialmente de nuevo gracias a la recirculación enterohepática. Las tetraciclinas son eliminadas por las vías intestinales incluso si son aplicadas por vía parenteral. En la orina se excretan cantidades similares de tetraciclina (20 a 60%) en término de 24 h de la administración oral o intravenosa.

La doxiciclina se excreta en gran medida en su estado original y sin cambios, por la bilis y la orina; la tigeciclina también se excreta en su mayor parte sin modificaciones, junto con una cantidad pequeña de metabolitos glucuronizados, y la aminociclina es metabolizada extensamente por parte del hígado, antes de ser excretada. En sujetos con disfunción renal no es necesario ajustar las dosis de los agentes mencionados. La disminución de la función hepática o la obstrucción del colédoco aminoran la excreción de dichos agentes por la bilis, con lo cual su semivida es más larga y sus concentraciones plasmáticas son más altas. Las recomendaciones para ajustes específicos de dosis en casos de hepatopatías están disponibles únicamente para la tigeciclina. Los fármacos de este grupo, a causa de su circulación enterohepática, pueden permanecer en el cuerpo largo tiempo después que se interrumpió su administración. Se cuenta con algunas pruebas de interacciones entre la doxiciclina y agentes que inducen enzimas del hígado como la fenitoína y la rifampicina, pero no en lo que se refiere a la minociclina o la tigeciclina.

Usos terapéuticos y dosis. Las tetraciclinas se han utilizado extensamente para combatir enfermedades infecciosas y como complemento de alimentos para animales, y así facilitar su crecimiento. Los usos anteriores han intensificado la resistencia a las tetraciclinas entre microorganismos grampositivos y gramnegativos y ello ha limitado su empleo sólo a unas cuantas infecciones bacterianas comunes. Sin embargo, los fármacos de este grupo siguen siendo útiles como productos de primera línea contra infecciones causadas por rickettsias, micoplasmas y clamidias. Las glucilciclinas han recuperado mucha de la actividad antibacteriana perdida con las tetraciclinas a causa de resistencia, y se les usa contra diversas infecciones por grampositivos y gramnegativos.

Los niños mayores de ocho años deben recibir 25 a 50 mg/kg de peso diariamente en cuatro fracciones. La dosis diaria total de la tetraciclina intravenosa (no se le distribuye ya en Estados Unidos) contra casi todas las infecciones agudas es de 1 g (o 2 g en caso de infección grave), divididos en fracciones iguales y administrados a intervalos de 6 a 12 h. El pH bajo de la tetraciclina, pero no de la doxiciclina ni de la minociclina, origina en forma invariable inflamación (flebitis) si se introduce por goteo en una vena periférica. La dosis recomendada de demeclociclina es de 150 mg cada 6 h, o de 300 mg cada 12 h para adultos, y de 6.6 a 13.2 mg/kg en dos a cuatro fracciones para niños mayores de ocho años. Rara vez se usa la demeclociclina como antimicrobiano, porque conlleva mayores riesgos de ocasionar reacciones de fotosensibilidad y diabetes insípida nefrógena. La dosis oral o intravenosa de doxiciclina para adultos es de 100 mg cada 12 h, el primer día, para seguir con 50 mg cada 12 h; 100 mg una vez al día o 100 mg dos veces al día, en caso de haber una infección grave; en lo que toca a niños mayores de ocho años, la dosis es de 4 a 5 mg/kg al día en dos fracciones el primer día, y seguir con 2 a 2.5 mg/kg de peso una o dos veces al día. La dosis de minociclina en adultos es de 200 mg orales o IV, en la etapa inicial, a la que seguirán 100 mg cada 12 h; en el caso de los niños, la dosis inicial es de 4 mg/kg, y a ellos seguirán 2 mg/kg cada 12 h. La tigeciclina se administra por la vena a adultos, con una dosis inicial de 100 mg, a la que seguirán 50 mg cada 12 h. Si la persona tiene deficiencia hepática grave, después de la primera dosis se aplicará una dosis menor de mantenimiento, de 25 mg cada 12 h. No se cuenta con datos sobre dosis de la tigeciclina en niños.

Es importante no administrar las tetraciclinas por vía intramuscular porque causan irritación local y es pequeña su absorción. Es posible llevar al mínimo las molestias gastrointestinales, las náuseas y los vómitos si se administran los fármacos de este tipo con alimentos. En términos generales, el sujeto ingerirá tetraciclinas 2 h antes o 2 h después de la administración conjunta de cualquiera de los fármacos comentados. La colestiramina y el colestipol también se unen a tetraciclinas orales e interfieren en la absorción de tales antibióticos.

Infecciones de vías respiratorias. La actividad satisfactoria de la doxiciclina contra S. pneumoniae y H. influenzae y su actividad excelente contra patógenos atípicos como Mycoplasma y Chlamydophilia pneumoniae la vuelven un agente eficaz sólo en el tratamiento empírico de la neumonía de origen comunitario, fuera de hospitales, o como complemento de la terapia basada en cefalosporina para sujetos hospitalizados (Mandell et al., 2007). Se ha demostrado que la tigeciclina es eficaz como monoterapia en adultos hospitalizados con neumonía bacteriana de origen comunitario (Bergallo et al., 2009).

Infecciones de piel y partes blandas. Las cepas de S. aureus resistentes a meticilina provenientes de la comunidad suelen ser susceptibles a tetraciclina, doxiciclina o minociclina, fármacos que al parecer son eficaces contra infecciones no complicadas de piel y partes blandas, si bien son escasos los datos publicados (Cenizal et al., 2007). En Estados Unidos la Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado el uso de la tigeciclina para tratar infecciones complicadas, de piel y partes blandas.

Las tetraciclinas se han utilizado para tratar el acné. Pueden actuar al inhibir las propionibacterias que residen en los folículos sebáceos, y metabolizan lípidos y los transforman en ácidos grasos libres irritantes. Las dosis relativamente pequeñas de tetraciclina utilizadas contra el acné (p. ej., 250 mg ingeridos dos veces al día) se acompañan de pocos efectos adversos.

Infecciones intraabdominales. La resistencia cada vez mayor por parte de Enterobacteriaceae y anaerobios gramnegativos limita la utilidad de las tetraciclinas en las infecciones intraabdominales. Sin embargo, la tigeciclina posee excelente actividad contra tales patógenos y también contra Enterococcus, y su eficacia ha sido demostrada en estudios clínicos en infecciones intraabdominales complicadas (Oliva et al., 2005).

Infecciones de vías gastrointestinales. La administración de tetraciclina suele ser ineficaz en infecciones causadas por Shigella, Salmonella u otras Enterobacteriaceae, dada la elevada prevalencia de cepas farmacorresistentes en muchas áreas. La resistencia aminora la utilidad de las tetraciclinas contra la diarrea de los viajeros. Una dosis única de 300 mg de doxiciclina es eficaz para disminuir el volumen de las heces y erradicar Vibrio cholerae de los excrementos, en término de 48 h. Sin embargo, los antimicrobianos no sustituyen la reposición de líquidos y de electrólitos en tal enfermedad. Además, algunas cepas de V. cholerae son resistentes a las tetraciclinas.

Infecciones de vías urinarias. Ya no se recomiendan las tetraciclinas para el tratamiento habitual de infecciones de vías urinarias porque son resistentes muchos microorganismos entéricos que las causan, incluida E. coli. Es escasa la experiencia acumulada con la tigeciclina en caso de infecciones de estas vías, y con base en su actividad in vitro debe ser adecuada.

Enfermedades de transmisión sexual. Ante el problema de la resistencia, no se recomienda doxiciclina contra infecciones gonocócicas. Si no se pudo descartar una infección coexistente con C. trachomatis, habrá que administrar doxiciclina o azitromicina además de un fármaco que sea eficaz contra la uretritis gonocócica (Workowski y Berman, 2006).

C. trachomatis suele ser un patógeno coexistente en la enfermedad inflamatoria pélvica aguda, que incluye endometritis, salpingitis, parametritis, peritonitis o estas dos últimas entidades juntas. Se recomiendan 100 mg IV de doxiciclina dos veces al día durante 48 h, como mínimo, después de que surge mejoría clínica sustancial, a lo que seguirá la ingestión de la misma dosis hasta completar un ciclo de 14 días. En general se combina la doxiciclina con cefoxitina o cefotetán (cap. 53) para protección contra anaerobios y aerobios facultativos.

La epididimitis aguda es causada por infección con C. trachomatis o N. gonorrhoeae en varones menores de 35 años. Los regímenes eficaces incluyen una sola inyección de 250 mg de ceftriaxona a la que se agregan 100 mg de doxiciclina ingeridos dos veces al día durante 10 días. También se emprenderá el mismo tratamiento a los compañeros sexuales de personas con cualquiera de las enfermedades mencionadas.

La uretritis inespecífica suele ser causada por Chlamydia trachomatis. La administración de 100 mg de doxiciclina cada 12 h durante siete días es eficaz; sin embargo, por lo regular se prefiere la azitromicina porque se puede administrar en una sola dosis de 1 g. La administración de 100 mg de doxiciclina dos veces al día durante 21 días constituye una medida de primera línea para tratar el linfogranuloma venéreo. El tamaño de los bubones disminuye en cuatro días y desaparecen por completo los cuerpos de inclusión y elementales en ganglios linfáticos, en una semana. Disminuyen en grado extraordinario el dolor y la secreción rectales y la hemorragia de la proctitis linfogranulomatosa. Si reaparece el trastorno se reanuda el tratamiento con dosis completas y se continúa por periodos más prolongados.

Las mujeres no embarazadas alérgicas a la penicilina que tienen sífilis primaria, secundaria o latente pueden ser tratadas con un régimen tetraciclínico que incluya 100 mg de doxiciclina ingerido dos veces al día durante dos semanas. No se utilizarán las tetraciclinas para tratar la neurosífilis.

Rickettsiosis. Las tetraciclinas son eficaces y pueden ser fármacos que salven la vida en el caso de rickettsiosis, incluida la fiebre maculada de las Montañas Rocosas, tifus epidémico recrudescente (enfermedad de Brill), los tifus murino y tsutsugamushi, la rickettsiosis exantemática y la fiebre Q. A menudo el sujeto mejora en 24 h de haber comenzado el tratamiento. La doxiciclina es el fármaco más indicado para combatir la fiebre maculada de las Montañas Rocosas, sospechada o corroborada, en adultos y en niños, incluidos los que tienen menos de nueve años, en quienes el peligro de manchas permanentes en los dientes es menor que la gravedad de la infección potencialmente letal (Masters et al., 2003).

Carbunco. Para evitar o tratar el carbunco conviene usar 100 mg de doxiciclina cada 12 h (2.2 mg/kg cada 12 h para niños que pesan menos de 45 kg). Conviene utilizarla en combinación con otro agente cuando se trate la infección por inhalación o de vías gastrointestinales. La duración recomendada de la terapia es de 60 días en caso de exposición al microorganismo que es consecuencia de un acto de bioterrorismo.

Aplicación local. El empleo tópico de las tetraciclinas no es recomendable, salvo el uso local en los ojos; en esta situación la terapia oftálmica se expuso en versiones anteriores de este texto. En odontología se utilizan microesferas de minociclina de liberación sostenida para administración subgingival como complemento de métodos como eliminación del sarro y escarificación radicular para disminuir la profundidad del surco gingival anormal en individuos con periodontitis del adulto.

Otras infecciones. Las tetraciclinas en combinación con la rifampicina o la estreptomicina son eficaces contra infecciones agudas o crónicas causadas por Brucella melitensis, Brucella suis y Brucella abortus. Los regímenes eficaces son 200 mg de doxiciclina al día a los que se agregan 600 a 900 mg de rifampicina todos los días durante seis semanas, o la dosis usual de doxiciclina a la que se agrega 1 g de estreptomicina diariamente por vía intramuscular. La recidiva suele mejorar con un segundo ciclo de tratamiento. Es preferible la estreptomicina, pero en la tularemia también son eficaces las tetraciclinas (Ellis et al., 2002). Los tipos ulceroglandular y tifoídico de la enfermedad mejoran satisfactoriamente. La actinomicosis, a pesar de que reacciona predominantemente a la penicilina G, puede ser tratada con una tetraciclina, con buenos resultados. En el tratamiento de la nocardiosis una alternativa sería la minociclina, pero conviene utilizar conjuntamente una sulfonamida. El pian y la fiebre recidivante reaccionan favorablemente a las tetraciclinas y éstas son útiles para el tratamiento inmediato y rápido y la profilaxia de la leptospirosis (especies de Leptospira). Reaccionan adecuadamente a la administración de una tetraciclina las especies de Borrelia, que incluyen B. recurrentis (fiebre recurrente) y B. burgdorferi (enfermedad de Lyme). Las tetraciclinas se han utilizado para tratar micobacterias atípicas susceptibles, incluido M. marinum.

Efectos adversos

Tubo digestivo. Todas las tetraciclinas pueden irritar el tubo digestivo, más a menudo después de ingeridas. Las molestias en las vías mencionadas también son características de la administración de tigeciclina. Se observan a veces ardor y molestias epigástricas, molestias abdominales, náuseas, vómitos y diarrea. Se puede mejorar la tolerancia si se administran las tetraciclinas junto con alimentos, pero no hay que consumirlas junto con productos lácteos ni antiácidos. Se ha vinculado el uso de tetraciclina con esofagitis y úlceras esofágicas, y pancreatitis.

Muchas de las tetraciclinas se absorben en forma incompleta de las vías gastrointestinales y las elevadas concentraciones en las vías intestinales pueden alterar en grado extraordinario la flora entérica. Quedan suprimidas en forma notable durante regímenes de tetraciclina por largo tiempo, coliformes aeróbicos y anaeróbicos sensibles y bacterias esporógenas grampositivas. Conforme disminuye el número de coliformes en las heces surge proliferación de microorganismos resistentes a las tetraciclinas, en particular especies de Candida, enterococos, Proteus y Pseudomonas. Durante la terapia con tetraciclinas pueden aparecer moniliasis, algodoncillo o esofagitis por Candida. Las tetraciclinas y las glucilciclinas a veces ocasionan colitis seudomembranosa causada por Clostridium difficile y su proliferación excesiva y dicho cuadro constituyen una complicación que puede causar la muerte.

Fotosensibilidad. La demeclociclina, la doxiciclina y otras tetraciclinas y glucilciclinas en menor grado, pueden producir reacciones leves o intensas de fotosensibilidad en la piel de sujetos tratados y expuestos a la luz solar. A veces aparecen onicólisis e hiperpigmentación de las uñas con fotosensibilidad acompañante o sin ella.

Efectos tóxicos en el hígado. Se ha observado hepatotoxicidad en sujetos en insuficiencia renal que recibieron 2 g del fármaco o más al día por vía parenteral, pero tal efecto también puede aparecer cuando se administran grandes cantidades por vía oral. Se han señalado en contadas ocasiones casos de hepatotoxicidad con la administración de doxiciclina, aminociclina y tigeciclina. Las embarazadas son particularmente susceptibles al daño del hígado inducido por tetraciclina.

Efectos tóxicos en riñones. Las tetraciclinas pueden agravar la hiperazoemia en individuos nefrópatas, por sus efectos catabólicos. La doxiciclina, la minociclina y la tigeciclina tienen menos efectos adversos en dichos órganos que otras tetraciclinas. En algunos sujetos que reciben demeclociclina se ha observado diabetes insípida nefrógena, fenómeno que se ha aprovechado para tratar el síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (cap. 25).

En personas que ingirieron tetraciclina caduca y degradada se ha observado síndrome de Fanconi, caracterizado por náuseas, vómitos, poliuria, polidipsia, proteinuria, acidosis, glucosuria y aminoaciduria. El cuadro sintomático probablemente es consecuencia del efecto tóxico de los productos de degradación, en los túbulos proximales del riñón. Por ningún concepto se utilizarán tetraciclinas caducas.

Efectos en dientes. Los niños que reciben a corto o largo plazo tetraciclina o glucilciclina pueden presentar manchas pardas permanentemente en los dientes. Cuanto mayor sea la dosis en relación con el peso corporal, más intensas serán las manchas del esmalte. La duración del tratamiento al parecer asume menor importancia que la cantidad total del antibiótico utilizado. El riesgo de tal efecto adverso alcanzaba su máximo cuando se administraba una tetraciclina a neonatos y lactantes antes de que aparecieran los dientes caducos. Sin embargo, si las tetraciclinas se administran entre los dos meses y los cinco años, lapso en que se calcifican dichos dientes, puede surgir hiperpigmentación de las piezas permanentes. El depósito del fármaco en los dientes y en los huesos posiblemente proviene de la propiedad quelante y la formación de un complejo de ortofosfato de calcio-tetraciclina.

El tratamiento de la embarazada con tetraciclinas puede manchar los dientes de sus hijos. El periodo de máximo peligro para la dentadura se sitúa entre la etapa media del embarazo hasta cuatro a seis meses del periodo posnatal, en lo que toca a los dientes de decidua anteriores, y de unos meses a los cinco años de edad para los dientes anteriores permanentes, lapso en que se forma la corona. Sin embargo, niños incluso de ocho años pueden ser susceptibles a presentar dicha complicación de la administración de tetraciclinas.

Otros efectos tóxicos e irritantes. Las tetraciclinas se depositan en el esqueleto del feto durante la gestación y en toda la niñez y puede deprimir el crecimiento de hueso en prematuros; tal situación puede revertirse fácilmente si el periodo de exposición al fármaco es breve.

La tromboflebitis suele aparecer después de la administración intravenosa; dicho efecto irritante de las tetraciclinas se ha utilizado en terapéutica en personas con derrames pleurales cancerosos, y en tal caso se instila el fármaco en el espacio pleural en un método llamado pleurodesis.

La administración de tetraciclina por largo tiempo puede ocasionar leucocitosis, linfocitos atípicos, granulación tóxica de los granulocitos y púrpura trombocitopénica.

Las tetraciclinas pueden ocasionar hipertensión intracraneal en lactantes de corta edad, incluso si se administra en las dosis terapéuticas usuales. Salvo el incremento tensional, el líquido cefalorraquídeo es normal. La tensión rápidamente se normaliza cuando se interrumpe el tratamiento y tal complicación rara vez acaece en personas de mayor edad.

Los pacientes que reciben minociclina pueden presentar efectos tóxicos vestibulares que se manifiestan por mareos, ataxia, náuseas y vómitos. Los síntomas surgen poco después de administrar la primera dosis y por lo regular desaparecen en un lapso de 24 a 48 h de haber interrumpido el uso del fármaco. La administración de minociclina por tiempo prolongado puede pigmentar la piel con una coloración pardusca. Después de utilizar cualquiera de las tetraciclinas pueden surgir diversas reacciones cutáneas como erupciones morbiliformes, urticaria, erupciones medicamentosas fijas y dermatitis exfoliativa generalizada. Entre las reacciones alérgicas más graves están el angioedema y la anafilaxia; pueden surgir reacciones anafilactoides incluso después de la ingestión de tales agentes. Otras reacciones de hipersensibilidad son ardor ocular, queilosis, glositis atrófica o hipertrófica, prurito anal o vulvar y vaginitis. Se desconoce el origen exacto de tales reacciones, pero a veces persisten semanas o meses de haber interrumpido el uso de tetraciclina. Cuando se administran dichos agentes a veces se observan fiebre de diversos grados y eosinofilia. También se ha observado asma. Es frecuente la sensibilización cruzada entre las diversas tetraciclinas.

Las tetraciclinas ejercen efectos diversos en células de mamíferos, que no dependen de su capacidad de inhibir la síntesis de proteínas bacterianas. Está en estudio la capacidad de la doxiciclina como inhibidor de las metaloproteinasas de matriz (Villareal et al., 2003).

El cloranfenicol, antibiótico producido por Streptomyces venezuelae se comenzó a utilizar en humanos en 1948. Con el empleo cada vez más amplio se pudo advertir que este antibiótico podía ocasionar discrasias sanguíneas graves y letales. Por tal causa, se le reserva para tratar infecciones que pueden ser mortales como la meningitis y la rickettsiosis en sujetos que no pueden ser tratados con otros productos más inocuos, a causa de resistencia o de alergias (Wareham y Wilson, 2002).

El antibiótico tiene la peculiaridad, entre los compuestos naturales, de que contiene una fracción nitrobenceno y proviene del ácido dicloroacético. La forma biológicamente activa es levorotatoria.

Actividad antimicrobiana. El cloranfenicol tiene un espectro amplio de actividad antimicrobiana. Se considera que las cepas son sensibles a él si muestran inhibición por parte de concentraciones ≤8 μg/ml, excepto S. pneumoniae, en la que el valor crítico es de 4 μg/ml, y H. influenzae cuyo valor crítico es de 2 μg/ml. El cloranfenicol es bacteriostático contra muchas especies, pero a veces es bactericida contra H. influenzae, Neisseria meningitidis y S. pneumoniae. Se ha observado que 8 μg/ml o menos de cloranfenicol, inhiben in vitro más de 95% de las cepas de las siguientes bacterias gramnegativas: H. influenzae, N. meningitidis, N. gonorrhoeae, especies de Brucella y Bordetella pertussis. En forma similar, muchas bacterias anaerobias que incluyen cocos grampositivos y especies de Clostridium y bacilos gramnegativos que incluyen P. fragilis son inhibidas por dicha concentración del fármaco. Algunas cepas de S. aureus tienden a ser menos susceptibles y sus MIC son mayores de 8 μg/ml. El cloranfenicol es activo contra Mycoplasma, Chlamydia y Rickettsia.

Las Enterobacteriaceae muestran sensibilidad variable al cloranfenicol. Son susceptibles casi todas las cepas de Escherichia coli (≥75%) y de Klebsiella pneumoniae. También son susceptibles Proteus mirabilis y especies de Proteus indol-positivas. P. aeruginosa es resistente a concentraciones de cloranfenicol muy altas. Las cepas de V. cholerae han permanecido con una gran susceptibilidad a dicho antibiótico. Son prevalentes las cepas de Shigella y Salmonella resistentes a múltiples fármacos, incluido el cloranfenicol. Como un aspecto de preocupación particular es la prevalencia cada vez mayor de cepas de Salmonella serotipo typhi, resistentes a múltiples fármacos, en particular las que se adquieren fuera de Estados Unidos.

Mecanismo de acción. El cloranfenicol inhibe la síntesis proteínica de bacterias y en menor extensión, de células eucarióticas. El fármaco penetra fácilmente las bacterias probablemente por difusión facilitada. Actúa predominantemente al unirse de manera reversible a la subunidad ribosómica 50S (cerca del sitio de unión de los macrólidos y la clindamicina, los cuales inhiben el cloranfenicol en forma competitiva). No se perturba la unión de tRNA al sitio de reconocimiento del codón en la subunidad ribosómica 30S, pero al parecer el fármaco impide que se una el extremo del aminoacil tRNA que contiene el aminoácido, al sitio aceptor en la subunidad ribosómica 50S. No se produce la interacción entre la peptidiltransferasa y su sustrato aminoácido y se inhibe la formación del enlace péptido (fig. 55-2).

El cloranfenicol también inhibe la síntesis proteínica en mitocondrias en células de mamíferos, tal vez porque los ribosomas de esa estructura se asemejan a los bacterianos (ambos son 70S) en grado mayor de la semejanza que guardan con los ribosomas citoplásmicos 80S de células de mamíferos. El cloranfenicol inhibe la peptidiltransferasa de los ribosomas mitocóndricos, pero no la de los citoplásmicos. Las células eritropoyéticas de mamíferos son particularmente sensibles a dicho antibiótico.

Resistencia al cloranfenicol. El fenómeno en cuestión suele depender de la acetiltransferasa codificada en plásmido que inactiva el fármaco. Dicho fenómeno también es consecuencia de la menor permeabilidad y de la mutación ribosómica. Los derivados acetilados del cloranfenicol no se unen a los ribosomas bacterianos.

Absorción, distribución, destino y eliminación. El cloranfenicol es absorbido rápidamente de las vías gastrointestinales y en 2 a 3 h después de administrar 1 g se alcanzan concentraciones máximas de 10 a 13 μg/ml. El fármaco oral no se distribuye ya en Estados Unidos. La presentación para uso parenteral es el succinato sódico de cloranfenicol, profármaco inactivo hidrosoluble. Después de administración intravenosa e intramuscular en plasma se alcanzan concentraciones similares del succinato de cloranfenicol, y la hidrólisis de este último compuesto se produce por acción de las esterasas in vivo. El succinato de cloranfenicol es eliminado del plasma rápidamente por los riñones; ello puede disminuir la biodisponibilidad del fármaco después de ingerido, porque antes de la hidrólisis puede eliminarse incluso 30% de la dosis. La deficiencia en la función renal en el neonato y otros estados de insuficiencia renal hacen que aumenten las concentraciones plasmáticas del succinato de cloranfenicol. En el plasma de neonatos y de lactantes se ha observado menor actividad de la esterasa, lo cual prolonga el tiempo que se necesita para alcanzar concentraciones máximas de cloranfenicol activo (incluso 4 h) y así extiende el periodo en que se realiza la eliminación del succinato mencionado por los riñones.

El cloranfenicol se distribuye ampliamente en los líquidos corporales y alcanza fácilmente concentraciones terapéuticas en el líquido cefalorraquídeo, en el cual los niveles son, en promedio, 60% de los que se observan en plasma (límites, 45 a 99%), en presencia o en ausencia de meningitis. En realidad el fármaco se puede acumular en el cerebro. El cloranfenicol aparece en la bilis, la leche materna y en el líquido placentario. También se le detecta en el humor acuoso después de inyección subconjuntival.

El principal mecanismo de eliminación es el metabolismo hepático, que transforma el antibiótico hasta el punto de su glucurónido inactivo; el metabolito mencionado y el propio cloranfenicol son excretados por la orina después de filtración y secreción. Los individuos con cirrosis o los que tienen deficiente función hepática muestran disminución de la depuración metabólica y en ellos hay que ajustar las dosis. La semivida del cloranfenicol guarda relación con las concentraciones de bilirrubina plasmática; en promedio, la mitad del antibiótico está fijado a las proteínas del plasma, unión que disminuye en los cirróticos y en los neonatos. La semivida no se modifica significativamente en la insuficiencia renal o si se practica hemodiálisis y por ello no se necesitan usualmente ajustes de sus dosis. Sin embargo, si disminuyó la dosis de dicho antibiótico por cirrosis, puede ser importante la eliminación por hemodiálisis. Dicho efecto se lleva al mínimo si se administra el fármaco al final de la técnica comentada. Al haber notable variabilidad en el metabolismo y la farmacocinética del cloranfenicol en neonatos, lactantes y niños, es necesario medir en forma seriada sus concentraciones en el plasma.

Usos terapéuticos y dosis. La administración de cloranfenicol debe circunscribirse a infecciones en las que los beneficios del antibiótico rebasan los riesgos de posibles toxicidades. Si otros antimicrobianos tienen igual eficacia y pueden ser menos tóxicos habrá que recurrir a ellos en vez del cloranfenicol (Wareham y Wilson, 2002).

Fiebre tifoidea. Los fármacos más indicados para el tratamiento de la fiebre tifoidea son las cefalosporinas de la tercera generación y las quinolonas, porque son menos tóxicas y porque las cepas de Salmonella typhi suelen ser resistente al cloranfenicol (Parry, 2003).

La dosis de cloranfenicol para el adulto con fiebre y tifoidea es de 1 g cada 6 h durante cuatro semanas. Se han utilizado las vías intravenosa y oral, pero la respuesta es más rápida después de usar esta última. A condición de que la cepa primaria sea sensible, las recidivas reaccionan satisfactoriamente con la repetición del tratamiento.

Meningitis bacteriana. Las cefalosporinas de la tercera generación han sustituido al cloranfenicol en la terapia de la meningitis bacteriana (Quagliarello y Scheld, 1997). Sigue siendo el cloranfenicol un fármaco alternativo para usar en el tratamiento de meningitis causada por H. influenzae, N. meningitidis y S. pneumoniae en pacientes que tienen alergia grave a los β-lactámicos y en países en desarrollo (Fuller et al., 2003). La dosis diaria total en niños debe ser 50 mg/kg de peso corporal, dividido en cuatro dosis iguales que se aplican por vía endovenosa cada 6 h. Los resultados con el cloranfenicol en caso de meningitis por neumococos pueden ser insatisfactorios porque el fármaco inhibe algunas cepas pero no las destruye. Aún más, las cepas penicilinorresistentes suelen ser resistentes al cloranfenicol también (Hoban et al., 2001). En la situación rara en que haya que utilizar el cloranfenicol para tratar meningitis por neumococos, habrá que repetir la punción lumbar dos a tres días después de iniciar el tratamiento para asegurar que se ha obtenido una respuesta adecuada.

Rickettsiosis. Por lo común se prefiere a las tetraciclinas para tratar las rickettsiosis. Sin embargo en personas alérgicas a ellas, en las que tienen disminución de la función renal, en embarazadas y en niños menores de ocho años que necesitan ciclos duraderos o repetidos de tratamiento, el cloranfenicol puede ser el medicamento más indicado. Responden satisfactoriamente a él la fiebre maculada de las Montañas Rocosas, los tifus epidémico, murino, tsutsugamushi y recrudescente, y la fiebre Q. En adultos y en niños con las enfermedades anteriores se recomienda una dosis de 50 mg/kg de peso/día divididas a intervalos de 6 h. En las infecciones graves o resistentes cabe recurrir durante intervalos breves a dosis incluso de 100 mg/kg/día, pero habrá que disminuirlas a 50 mg/kg/día tan pronto sea posible. La terapia se continuará hasta que el estado general del enfermo haya mejorado y no tenga fiebre durante 24 a 48 h.

Efectos adversos. El cloranfenicol inhibe la síntesis de proteínas de la membrana mitocóndrica interna, tal vez al inhibir la peptidiltransferasa ribosómica; incluyen subunidades de la citocromo c oxidasa, de la ubiquinona-citocromo c reductasa y de la ATPasa translocadora de protones de importancia decisiva para el metabolismo aeróbico. Gran parte de los efectos tóxicos observados con el fármaco son atribuibles a los efectos mencionados.

Reacciones de hipersensibilidad. Las erupciones maculares o vesiculosas, a pesar de ser poco comunes, son consecuencia de hipersensibilidad al cloranfenicol. La fiebre puede aparecer de modo simultáneo o ser la única manifestación. El angioedema es una complicación rara. Las reacciones de Jarisch-Herxheimer pueden aparecer después de emprender la administración de cloranfenicol contra sífilis, brucelosis y fiebre tifoidea.

Efectos tóxicos en el sistema hemático. El efecto adverso más importante del cloranfenicol se localiza en la médula ósea; afecta el sistema hematopoyético en dos formas: toxicidad vinculada con la dosis que asume la forma inicial de anemia, leucopenia o trombocitopenia, y una respuesta idiosincrásica que se manifiesta por anemia aplástica, que en muchos casos culmina en pancitopenia mortal. Esta última al parecer acaece con mayor frecuencia en individuos sometidos a terapia duradera y especialmente en los expuestos al fármaco en varias ocasiones. Se sugiere la existencia de una predisposición genética, porque se ha observado la pancitopenia en gemelos idénticos. La incidencia de dicha reacción es pequeña, es decir, de un caso por 30 000 ciclos del tratamiento o más, pero el índice de mortalidad es grande si es completa la aplasia de la médula ósea y se advierte una mayor incidencia de leucemia aguda en personas que se recuperan. La anemia aplástica explica, en promedio, 70% de los casos de discrasias sanguíneas producidas por el cloranfenicol; el resto lo componen la anemia hipoplástica, la agranulocitosis y la trombocitopenia. No se conoce el mecanismo bioquímico exacto, pero se ha planteado la hipótesis de que comprende la conversión del grupo nitro a un intermediario tóxico por acción de las bacterias intestinales.

El riesgo de anemia aplástica no constituye contraindicación para utilizar el cloranfenicol en situaciones en que puede salvar la vida. Sin embargo, nunca se usará tal antibiótico en situaciones indefinidas o en enfermedades que pueden ser tratadas de manera fácil, inocua y eficaz con otros antimicrobianos.

La supresión eritroide reversible que depende de la dosis, probablemente traduce una acción inhibitoria del cloranfenicol en la síntesis proteínica en mitocondrias en los precursores eritroides, lo cual a su vez aminora o anula la incorporación del hierro en el hem. También pueden aparecer leucopenia y trombocitopenia. La supresión de médula ósea surge regularmente cuando las concentraciones plasmáticas son ≥25 μg/ml y se le observa al usar grandes dosis del antibiótico, con su administración duradera o en ambas situaciones. La supresión de la médula ósea que depende de la dosis puede evolucionar y llegar a la aplasia mortal si se continúa el tratamiento, pero muchos casos de la aplasia mencionada aparecen en forma repentina sin que anteriormente hubiera habido supresión medular que dependa de la dosis. Algunos individuos que terminaron por mostrar hipoplasia medular crónica después de administrar cloranfenicol más tarde presentaron leucemia mieloblástica aguda. La administración de cloranfenicol en presencia de una hepatopatía a menudo deprime la eritropoyesis. En promedio, 33% de individuos en insuficiencia renal grave presentan la misma reacción.

Otros efectos tóxicos e irritantes. Después de la ingestión de cloranfenicol pueden aparecer náuseas y vómitos, disgeusia, diarrea e irritación perineal. En raras ocasiones hay visión borrosa y parestesias digitales. Los tejidos cuyo consumo de oxígeno es grande pueden ser particularmente susceptibles a los efectos del cloranfenicol en los sistemas enzimáticos de la mitocondria; se han señalado casos de encefalopatía y miocardiopatía.

Los neonatos y en particular los prematuros pueden presentar un cuadro grave llamado síndrome del niño gris si se exponen a dosis excesivas de cloranfenicol; suele comenzar dos a nueve días (promedio, cuatro días) después de iniciar el tratamiento. En las primeras 24 h, el pequeño vomita, no desea succionar alimento, su respiración es irregular y rápida, muestra distensión abdominal, periodos de cianosis y expulsa heces laxas verdosas. Al final del primer día el estado del pequeño es muy grave y en las 24 h siguientes su color es gris ceniciento y presenta flacidez e hipotermia. En adultos que recibieron una sobredosis accidental del antibiótico se ha señalado un “síndrome gris” similar. En cerca del 40% de los casos los pacientes mueren, en un plazo de 48 h a partir de los síntomas iniciales. Las personas que se recuperan por lo común no presentan secuelas.

Al parecer dos mecanismos explican los efectos tóxicos del cloranfenicol en los recién nacidos: 1) la deficiencia de glucuroniltransferasa propia del desarrollo, enzima hepática que metaboliza el cloranfenicol, en las primeras tres a cuatro semanas de vida y 2) la excreción renal inadecuada del fármaco no conjugado. Al comenzar el síndrome clínico, las concentraciones plasmáticas de cloranfenicol rebasan los 100 μg/ml, a pesar de que pueden ser de 75 μg/ml. Los pequeños de dos semanas de edad o menores deben recibir cloranfenicol en una dosis diaria que no exceda de 25 mg/kg de peso; después de esa fecha los lactantes a término pueden recibir cantidades diarias incluso de 50 mg/kg de peso. No se han observado efectos tóxicos en los recién nacidos incluso con 1 g del antibiótico que se haya administrado cada 2 h a su madre durante el parto.

Interacciones farmacológicas. El cloranfenicol inhibe las enzimas CYP del hígado y prolonga la semivida de fármacos metabolizados por tal sistema, como warfarina, dicumarol, fenilhidantoína, cloropropamida, antirretrovirales inhibidores de proteasa, rifabutina y tolbutamida. El hecho de que no se identifiquen tales efectos ha culminado en casos de toxicidad grave y muerte. Por el contrario, otros fármacos pueden alterar la eliminación del cloranfenicol. La administración simultánea de fenobarbital o de rifampicina que inducen potentemente el sistema de CYP acorta la semivida del antibiótico y puede ocasionar concentraciones subterapéuticas del mismo.

La eritromicina fue descubierta en 1952 por McGuire et al. en los productos metabólicos de una cepa de Streptomyces erythreus. La claritromicina y la azitromicina son derivados semisintéticos de la eritromicina. Los cetólidos son derivados semisintéticos de la eritromicina que poseen actividad contra algunas de las cepas resistentes a macrólidos. El único cetólido aprobado en EUA es la telitromicina. Los cetólidos son promisorios contra microorganismos farmacorresistentes, pero la hepatotoxicidad vista con la telitromicina ha frenado su uso.

Los antibióticos macrólidos contienen un anillo lactónico (de 14 partes, en el caso de la eritromicina y la claritromicina, y 15 partes en el de la azitromicina) que tiene unidos uno o más desoxiazúcares. La claritromicina difiere de la eritromicina sólo por la metilación del grupo hidroxilo en la posición 6, y la azitromicina difiere por la adición de un átomo de nitrógeno que sustituye a un metilo en el anillo lactónico. Las modificaciones estructurales mejoran la estabilidad del ácido y su penetración en tejidos y amplían su espectro de actividad.

La telitromicina difiere de la eritromicina en que el grupo 3-ceto sustituye a la α-L-cladinosa del anillo macrólido de 14 segmentos y cuenta con un carbamato sustituido entre C11 y C12. Estas modificaciones hacen que los cetólidos sean menos susceptibles a los mecanismos de resistencia mediados por metilasa (erm) y por “expulsión” o salida (mef o msr). Por esa razón, los cetólidos son activos contra muchas cepas grampositivas resistentes a macrólidos. La fórmula estructural de la telitromicina es:

Actividad antimicrobiana. La eritromicina por lo común es bacteriostática, pero puede ser bactericida en concentraciones altas contra microorganismos susceptibles. El antibiótico alcanza su máxima actividad in vitro contra cocos y bacilos grampositivos aerobios (cuadro 55-2). Se considera que los estafilococos son susceptibles a concentraciones ≤0.5 μg/ml, y los estreptococos, a concentraciones ≤0.25 μg/ml. La resistencia a macrólidos entre cepas de S. pneumoniae suele coexistir con la resistencia a la penicilina. Los estafilococos no siempre son sensibles a la eritromicina, en particular las cepas resistentes a la meticilina. Las cepas de S. aureus resistentes a macrólidos pueden mostrar resistencia cruzada a la clindamicina y a la estreptogramina B (quinupristina). Los bacilos grampositivos también son sensibles a la eritromicina; las MIC típicas son de 1 μg/ml para Clostridium perfringens, de 0.2 a 3 μg/ml para Corynebacterium diphtheriae y de 0.25 a 4 μg/ml en el caso de Listeria monocytogenes.

La eritromicina es inactiva contra muchos bacilos entéricos aerobios gramnegativos. Es muy poca su actividad in vitro contra otros gérmenes gramnegativos, incluidos H. influenzae (MIC, 1 a 32 μg/ml) y N. meningitidis (MIC, 0.4 a 1.6 μg/ml), y su actividad es satisfactoria contra muchas cepas de N. gonorrhoeae (MIC, 0.12 a 2 μg/ml). También se observa actividad antibacteriana útil contra Pasteurella multocida, especies de Borrelia y Bordetella pertussis. La resistencia es frecuente en el caso de B. fragilis (MIC varía de 2 a 32 μg/ml). Los macrólidos suelen ser activos contra Campylobacter jejuni (MIC, 0.5 a 4 μg/ml). La eritromicina es activa contra M. pneumoniae (MIC, 0.004 a 0.02 μg/ml) y contra Legionella pneumophila (MIC, 0.01 a 2 μg/ml). Muchas cepas de C. trachomatis son inhibidas por 0.06 a 2 μg/ml de eritromicina. Algunas de las micobacterias atípicas que incluyen M. scrofulaceum son sensibles in vitro a la eritromicina; la sensibilidad de M. kansasii y de M. avium-intracellulare es variable. M. fortuitum es resistente. Los macrólidos no actúan en virus, levaduras ni hongos.

En términos generales, se considera que los microorganismos son susceptibles a la claritromicina y la azitromicina si sus MIC son ≤2 μg/ml.

La claritromicina y la azitromicina poseen moderada actividad contra H. influenzae, y sus valores críticos de MIC son ≤8 μg/ml y ≤4 μg/ml, respectivamente. Sin embargo, ninguno de los dos es fármaco de primera línea contra infecciones por H. influenzae corroboradas, porque es menor su actividad en comparación con la de lactámicos β o fluoroquinolonas. La claritromicina es un poco más potente que la eritromicina contra cepas sensibles de estreptococos, y su actividad es moderada contra H. influenzae y N. gonorrhoeae. En términos generales, la azitromicina es menos activa que la eritromicina contra microorganismos grampositivos y un poco más activa que la eritromicina o la claritromicina contra H. influenzae y especies de Campylobacter. La claritromicina y la azitromicina muestran actividad satisfactoria contra M. catarrhalis, especies de Chlamydia, L. pneumophila, B. burgdorferi, Mycoplasma pneumoniae y H. pylori. La azitromicina y la claritromicina tienen mayor actividad contra M. avium-intracellulare y también contra algunos protozoos (como Toxoplasma gondii, Cryptosporidium y especies de Plasmodium). La claritromicina tiene actividad satisfactoria contra Mycobacterium leprae.

El espectro de actividad de la telitromicina es semejante al de la claritromicina y la azitromicina. Los valores críticos de MIC para la eritromicina son ≤0.25 μg/ml en lo que toca a S. aureus, ≤1 μg/ml en el caso de S. pneumoniae y ≤4 μg/ml para H. influenzae. La capacidad de la telitromicina para soportar muchos mecanismos de resistencia contra macrólidos incrementa su actividad contra S. pneumoniae y S. aureus resistentes a macrólidos.

Mecanismo de acción. Los antibióticos macrólidos son fármacos bacteriostáticos que inhiben la síntesis proteínica al unirse de manera reversible a las subunidades ribosómicas 50S de microorganismos sensibles (fig. 55-3) en el sitio en que se unen a cloranfenicol o en un punto muy cercano (fig. 55-2). La eritromicina no inhibe en sí la formación de enlaces peptídicos, sino más bien la de la fase de translocación, gracias a la cual una molécula recién sintetizada de peptidil tRNA se desplaza del sitio aceptor en el ribosoma al sitio donante peptidilo. Las bacterias grampositivas acumulan unas 100 veces más eritromicina que las gramnegativas. Las células son mucho más permeables a la forma no ionizada del fármaco, lo que tal vez explique la mayor actividad antimicrobiana si el pH es alcalino. Los cetólidos y los macrólidos tienen el mismo sitio de acción en los ribosomas, y la diferencia principal entre los dos es que las modificaciones estructurales dentro de los cetólidos neutralizan los mecanismos de resistencia comunes que hacen que los macrólidos sean ineficaces (Nilius y Ma, 2002).

Resistencia a macrólidos y cetólidos. La resistencia a los macrólidos suele ser consecuencia de alguno de los cuatro mecanismos siguientes:

• salida del fármaco por algún mecanismo de bombeo activo (codificado por mrsA, mefA o mefE en los estafilococos, en los estreptococos del grupo A o en S. pneumoniae, respectivamente)

• protección ribosómica por la producción inducible o constitutiva de las enzimas metilasas, mediada por la expresión de ermA, ermB y ermC que modifican el punto ribosómico de acción y disminuyen la unión con el fármaco.

• la hidrólisis de macrólidos por esterasas producidos por Enterobacteriaceae (Lina et al., 1999; Nakajima, 1999).

• mutaciones cromosómicas que alteran la proteína ribosómica 50S (presente en B. subtilis, especies de Campylobacter, micobacterias y cocos grampositivos).

El fenotipo MLS_B (macrólido-lincosamida-estreptogramina B) es conferido por los genes erm que codifican las metilasas, que a su vez cambian la unión del ribosoma a macrólidos. Dado que estos últimos, las lincosamidas y las estreptograminas de tipo B comparten el mismo sitio ribosómico de unión, la expresión constitutiva de erm confiere resistencia cruzada a las tres categorías de fármacos. Si la resistencia proviene de la expresión inducible de erm, surgirá resistencia a los macrólidos que son inductores de erm, pero no a las lincosamidas ni a la estreptogramina B que no son inductoras. Aun así, puede surgir resistencia cruzada si surgen por selección evolutiva las mutantes constitutivas por exposición a lincosamidas o estreptogramina B. Es posible que la resistencia mediada por “expulsión” o salida a los macrólidos no origine resistencia cruzada a lincosamidas ni estreptogramina B, porque son diferentes en su estructura a los macrólidos y no son sustratos de la bomba de macrólidos.

La introducción de la función 3-ceto convierte un macrólido inductor de metilasa en un cetólido no inductor; dicha fracción también impide la salida del fármaco, tal vez porque genera un sustrato menos deseable. La sustitución de carbamato en el punto C11-C12 intensifica la unión al sitio ribosómico de acción, incluso si dicho sitio está metilado, cuando se introduce una interacción adicional del cetólido con el ribosoma. Las cepas productoras de metilasa inducible y constitutiva de S. pneumoniae, por consiguiente, son susceptibles a la telitromicina. Sin embargo, las cepas constitutivas productoras de metilasa de S. aureus y S. pyogenes son resistentes a la telitromicina, porque la potencia de la interacción del cetólido con el sitio de unión ribosómico metilado por completo no basta para superar la resistencia. Es posible que surjan por selección productores constitutivos de metilasa, a partir de cepas con un fenotipo erm inducible.

Absorción, distribución y excreción

Absorción. La eritromicina base se absorbe de manera incompleta pero adecuada en la porción superior del intestino delgado (duodeno y yeyuno). Es inactivada por el ácido estomacal y por ello se expende en tabletas con cubierta entérica, en cápsulas que contienen gránulos con recubierta entérica que se disuelven en el duodeno o en la forma de éster. El alimento, que intensifica la acidez estomacal, puede retrasar la absorción.

Las concentraciones séricas máximas son de 0.30 a 0.5 μg/ml, 4 h después de ingerir 250 mg de la base y de 0.3 a 1.9 μg/ml después de una sola dosis de 500 mg. Los ésteres de eritromicina base (como estearato, estolato y etilsuccinato) han mejorado su estabilidad en ácidos, y los alimentos alteran en menor grado la absorción. Con una sola dosis de 250 mg de estolato de eritromicina oral se obtienen concentraciones séricas máximas cercanas a 1.5 μg/ml después de 2 h, y una dosis de 500 mg genera concentraciones máximas de 4 μg/ml. Las concentraciones séricas máximas del etilsuccinato de eritromicina son de 1.5 μg/ml (0.5 μg/ml de la base), 1 a 2 h después de administrar una dosis de 500 mg. Las cifras máximas mencionadas incluyen el éster inactivo y la base libre y estas últimas comprenden 20 a 35% del total. Por lo expuesto, la concentración de eritromicina base microbiológicamente activa en suero es similar en las diversas presentaciones. Se alcanzan concentraciones de eritromicina más altas con la administración intravenosa. Las cifras son de unos 10 μg/ml 1 h después de la administración IV de 500 a 1 000 mg de lactobionato de eritromicina.

La claritromicina se absorbe con rapidez de las vías gastrointestinales después de ingerida, pero el metabolismo del primer paso hepático disminuye su biodisponibilidad a 50 a 55%. Después de administrar el fármaco, en un lapso aproximado de 2 h se alcanzan las concentraciones máximas en suero. La claritromicina se puede administrar con alimentos o sin ellos, pero debe hacerse con alimentos si se usa la forma de liberación prolongada para mejorar la biodisponibilidad; la dosis habitual es 1 g una vez al día. Después de 2 h con un régimen de 500 mg cada 12 h o después de 2 a 4 h con dos comprimidos de 500 mg de liberación prolongada una vez al día se alcanzan concentraciones máximas de 2 a 3 μg/ml en plasma, en estado estable dinámico.

La azitromicina oral se absorbe de manera rápida y se distribuye en forma amplia en todo el organismo, excepto en el encéfalo y el LCR. La administración simultánea de antiácidos que tienen como base hidróxido de aluminio y magnesio disminuye las concentraciones máximas en suero, pero no la biodisponibilidad general. Conviene no administrar el antibiótico junto con los alimentos. Con una dosis inicial de 500 mg se obtendrán concentraciones plasmáticas máximas cercanas a 0.4 μg/ml; si después de la dosis inicial se administran 250 mg una vez al día durante cuatro días, la concentración máxima en estado de equilibrio dinámico será de 0.24 μg/ml. La azitromicina también se administra por vía IV y se obtienen concentraciones plasmáticas de 3 a 4 μg/ml después de venoclisis de 500 mg durante 1 h.

La telitromicina se vende en la forma de un comprimido de 400 mg para administración oral. No se cuenta con una forma parenteral. Se le absorbe bien y su biodisponibilidad es de cerca del 60%. Después de una sola dosis oral de 800 mg se alcanzan concentraciones máximas que, en promedio, son de 2 μg/ml en término de 30 min a 4 h.

Distribución. La eritromicina se difunde con facilidad en los líquidos intracelulares y alcanza actividad antibacteriana casi en todos los sitios, excepto el encéfalo y el LCR. El antibiótico penetra en el líquido prostático y alcanza concentraciones cercanas al 40% de las plasmáticas. Las concentraciones en el exudado del oído medio sólo son apenas la mitad de las concentraciones séricas, y por esa razón, tal vez no sean adecuadas para tratar la otitis media causada por H. influenzae. En el caso de la eritromicina base, la unión a proteínas es de 70 a 80%, y con el estolato es de 96%. La eritromicina cruza la placenta y las concentraciones en el plasma fetal son de 5 a 20% de las de la sangre de la madre. Las concentraciones en la leche materna son de la mitad de las detectadas en el suero.

La claritromicina y su metabolito activo, 14-hidroclaritromicina, se distribuyen en forma amplia, y en todo el organismo se alcanzan concentraciones intracelulares altas. Las concentraciones en tejidos suelen ser mayores que las del suero. Las concentraciones en el líquido del oído medio son 50% mayores que las concentraciones séricas simultáneas para la claritromicina y el metabolito activo. La unión de la claritromicina a proteínas varía de 40 a 70% y depende de la concentración.

Las propiedades farmacocinéticas peculiares de la azitromicina incluyen su distribución extensa en los tejidos y grandes concentraciones dentro de las células (incluidos fagocitos), con lo cual se obtienen concentraciones mucho mayores de los fármacos en tejidos o secreciones, en comparación con las concentraciones séricas simultáneas. Los fibroblastos hísticos actúan como el reservorio natural del fármaco in vivo. La unión a proteínas es de 50% con concentraciones plasmáticas pequeñísimas, y todavía menor con concentraciones mayores.

La telitromicina se une 60 a 70% a proteínas séricas, sobre todo la albúmina. Penetra muy bien en casi todos los tejidos y supera unas dos a 10 veces, o más, las concentraciones plasmáticas. Este antibiótico se concentra en macrófagos y leucocitos en los que 24 h después de su administración persisten concentraciones de 40 μg/ml (500 veces la concentración plasmática simultánea).

Eliminación. Sólo 2 a 5% de la eritromicina oral se elimina en forma activa en la orina; esta cifra va de 12 a 15% después del goteo intravenoso. El antibiótico es concentrado en el hígado y excretado por la bilis, la cual puede contener incluso 250 μg/ml cuando las concentraciones séricas son muy altas. La semivida de eliminación sérica de la eritromicina es de unas 1.6 h; puede prolongarse en sujetos con anuria, pero no siempre se recomienda disminuir la dosis en caso de insuficiencia renal. El fármaco no se elimina de manera significativa por diálisis peritoneal o hemodiálisis.

La claritromicina se elimina por mecanismos renales y extrarrenales. Es metabolizada en el hígado hasta que se forman algunos metabolitos, de los cuales el más notable y activo es el 14-hidroxi. Las vías metabólicas primarias son la N-desmetilación oxidativa y la hidroxilación en la posición 14. Las semividas de eliminación son de 3 a 7 h en el caso de la claritromicina y de 5 a 9 h en lo que toca a la 14-hidroxiclaritromicina. El metabolismo es saturable y ocasiona una farmacocinética no lineal cuando se administran dosis mayores; después de dichas dosis se observan semividas más duraderas. La cantidad de claritromicina que se elimina en estado original en la orina varía de 20 a 40%, según la dosis administrada y la presentación (comprimido en comparación con suspensión oral). Otro 10 a 15% de una dosis se excreta en la orina en la forma de 14-hidroxiclaritromicina. La farmacocinética de la claritromicina se altera en sujetos con disfunción hepática o renal, pero no es necesario ajustar la dosis, salvo que la depuración de creatinina sea menor de 30 ml/min.

La azitromicina experimenta moderado metabolismo hepático hasta la formación de metabolitos inactivos, pero la excreción por la bilis constituye la vía principal de eliminación. Sólo 12% del fármaco es excretado en su forma original sin cambios, por la orina. La semivida de eliminación, que es de 40 a 68 h, se prolonga por el secuestro hístico y la unión extensos.

La telitromicina, con una semivida de 9.8 h, puede administrarse una vez al día. El fármaco es eliminado más bien por metabolismo hepático, la mitad por intervención de CYP3A4 y la otra mitad por metabolismo que no depende de CYP. En caso de insuficiencia hepática, o renal leve o moderada no se necesitan ajustes de las dosis. No se ha definido la dosis para sujetos cuya depuración de creatinina es menor de 30 ml/min, aunque tal vez sea conveniente disminuir la dosis (Shi et al., 2004).

Usos terapéuticos y dosis. En función de la naturaleza y la intensidad de la infección, la dosis habitual de eritromicina oral (eritromicina base) para adultos va de 1 a 2 g al día, en fracciones iguales y a los mismos intervalos, que en general son de 6 h. La eritromicina base se distribuye en la forma de comprimidos de liberación inmediata (con recubrimiento de una capa) y de liberación prolongada (con cubierta entérica). En general las personas toleran bien las dosis diarias incluso de 8 g de eritromicina oral, incluso durante tres meses. Es mejor no ingerir alimentos al mismo tiempo, de ser posible, con las presentaciones de eritromicina base o estearato, pero esto no es necesario con el estolato de eritromicina. La dosis de eritromicina oral para niños es de 30 a 50 mg/kg de peso al día, en cuatro fracciones, misma que puede ser duplicada en caso de infecciones graves. No se recomienda la administración intramuscular del antibiótico, porque duele la inyección. La administración IV suele reservarse para infecciones graves como la legionelosis. La dosis habitual es de 0.5 a 1 g cada 6 h; se ha administrado por vía IV hasta por cuatro semanas 1 g de gluceptato de eritromicina (no se le distribuye en Estados Unidos), sin que surjan efectos adversos, excepto la tromboflebitis en el sitio de la inyección. Se cuenta con el lactobionato de eritromicina para inyección intravenosa. La combinación de eritromicina y sulfisoxazol al parecer posee actividad antibacteriana sinérgica y se le distribuye en la forma de suspensión, para tratar sobre todo la otitis media en niños.

La claritromicina suele administrarse dos veces al día en dosis de 250 mg para niños mayores de 12 años y adultos que tengan infecciones leves o moderadas. Conviene usar dosis mayores (como 500 mg dos veces al día) en caso de infecciones más graves, como neumonía, o cuando la infección es causada por microorganismos más resistentes como H. influenzae. En algunos estudios clínicos, niños menores de 12 años han recibido 7.5 mg/kg de peso dos veces al día. La presentación de 500 mg de liberación prolongada se administra en dos comprimidos una vez al día. La claritromicina (500 mg) también se envasa con lansoprazol (30 mg) y amoxicilina (1 g) como régimen combinado que se administra dos veces al día durante 10 a 14 días para erradicar H. pylori y disminuir el riesgo coexistente de repetición de la úlcera duodenal (cap. 45).

La azitromicina debe administrarse 1 h antes o 2 h después de los alimentos, si se le administra por la vía oral. Para el tratamiento ambulatorio de la neumonitis extrahospitalaria, la faringitis e infecciones cutáneas o de estructuras de la piel, el primer día se administra una dosis inicial de 500 mg para seguir en los días dos a cinco con 250 mg diarios. Otra posibilidad para tratar la neumonitis extrahospitalaria o exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica es una sola dosis de 2 g de microesferas de liberación prolongada. Para el tratamiento o la profilaxis de la infección por M. avium-intracellulare en enfermos de SIDA se necesitan dosis mayores: 600 mg al día en combinación con uno o más fármacos para tratamiento, o 1 200 mg una vez a la semana para prevención primaria (Kovacs y Masur, 2 000). La azitromicina es útil para tratar enfermedades de transmisión sexual, en particular durante el embarazo, etapa en que están contraindicadas las tetraciclinas. El tratamiento de uretritis no gonocócica sin complicaciones que al parecer es causada por C. trachomatis consiste en una sola dosis de 1 g de azitromicina; dicha dosis también es eficaz contra el chancroide. Otra posibilidad para tratar granuloma inguinal o linfogranuloma venéreo es 1 g de azitromicina por semana durante tres semanas.

En los niños la dosis recomendada de la suspensión oral de azitromicina contra la otitis media aguda y la neumonía es de 10 mg/kg en el primer día (máximo: 500 mg) y de 5 mg/kg (máximo: 250 mg al día) del día dos al cinco. Para la otitis media también se ha aprobado una sola dosis de 30 mg/kg de peso. La dosis en caso de amigdalitis o faringitis es de 12 mg/kg al día, hasta un total de 500 mg durante cinco días.

Infecciones de vías respiratorias. Los macrólidos y los cetólidos son fármacos adecuados para tratar diversas infecciones de vías respiratorias, gracias a su actividad contra Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y patógenos atípicos (Mycoplasma, Chlamydophilia, Legionella). La azitromicina y la claritromicina son fármacos idóneos para tratar la neumonía leve o moderada de origen extrahospitalario en sujetos ambulatorios. En pacientes hospitalizados por lo común se agrega un macrólido a una cefalosporina para proteger contra patógenos atípicos de vías respiratorias. Los fármacos más indicados para tratar la neumonía causada por Chlamydia pneumoniae o Mycoplasma pneumoniae son los macrólidos, las fluoroquinolonas y las tetraciclinas. Se ha considerado que la eritromicina es el medicamento más indicado para tratar la neumonía causada por L. pneumophila, L. micdadei u otras especies de Legionella. La azitromicina (o una fluoroquinolona), por su excelente actividad in vitro, su mejor concentración hística, su facilidad de administración en la forma de una sola dosis diaria y su mayor tolerabilidad en comparación con la eritromicina, ha suplantado a esta última como fármaco de primera línea para tratar la legionelosis (Garey y Amsden, 1999). Su dosis recomendada es de 500 mg al día, por vía intravenosa u oral durante un total de 10 a 14 días.

Los macrólidos también son una opción apropiada para tratar las exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica, y cuadros agudos de otitis media, faringitis estreptocócica y sinusitis bacteriana. En general, se prefiere la azitromicina o la claritromicina, a la eritromicina, en las indicaciones mencionadas, por su espectro más amplio y mejor tolerabilidad.

La telitromicina ha sido eficaz en el tratamiento de neumonía extrahospitalaria, exacerbaciones agudas de bronquitis crónica y sinusitis bacteriana aguda, y posee una ventaja potencial en relación con los macrólidos en regiones donde es frecuente encontrar cepas resistentes a estos últimos. Sin embargo, en Estados Unidos, ante un número de casos de hepatotoxicidad grave por telitromicina, se anuló la aprobación de la FDA para usar dicho antibiótico en el tratamiento de las exacerbaciones agudas de la bronquitis y la sinusitis crónica, y su única indicación restante fue la de neumonitis extrahospitalaria. Dado el riesgo sustancial de hepatotoxicidad grave, la telitromicina deberá usarse sólo en situaciones en que brinde ventaja sustancial en relación con tratamientos menos tóxicos.

Infecciones de piel y partes blandas. Los macrólidos constituyen antibióticos que pueden utilizarse para tratar erisipelas y celulitis en sujetos que padecen alergia grave a la penicilina. Por desgracia, es cada vez más frecuente la aparición de cepas de estafilococos y estreptococos resistentes a ellos. La eritromicina ha constituido una alternativa para tratar infecciones relativamente leves de piel y partes blandas causadas por S. aureus sensible o resistente a la penicilina. Sin embargo, muchas cepas de S. aureus son resistentes a los macrólidos, por lo que es imposible confiar en ellos salvo que se haya corroborado la susceptibilidad in vitro.

Clamidiosis. Las infecciones por Chlamydia se tratan de manera eficaz con cualquiera de los macrólidos disponibles. Se recomienda una sola dosis de 1 g de azitromicina en enfermos con infecciones uretrales, endocervicales, rectales o de epidídimo, no complicadas, porque se facilita el cumplimiento terapéutico. Durante el embarazo se recomienda como tratamiento de primera línea contra clamidiosis de vías urogenitales, 500 mg de eritromicina base cuatro veces al día durante siete días. Una opción adecuada sería 1 g de azitromicina oral en la forma de una sola dosis. La eritromicina base es el fármaco preferido contra la neumonía por clamidias en lactantes y en la oftalmía del recién nacido (50 mg/kg al día en cuatro fracciones durante 10 a 14 días). Contra el linfogranuloma venéreo puede ser eficaz 1 g de azitromicina por semana, durante tres semanas.

Difteria. La eritromicina en dosis de 250 mg cuatro veces al día durante siete días es muy eficaz en infecciones agudas o para erradicar el estado de portador. También es posible que los demás macrólidos sean eficaces; no se ha acumulado experiencia clínica con ellos, razón por la cual en Estados Unidos la FDA no ha aprobado su uso para tal indicación. La presencia de un antibiótico no modifica la evolución de una infección aguda con el bacilo de difteria o el riesgo de complicaciones. La antitoxina está indicada en el tratamiento de la infección aguda.

Tos ferina. La eritromicina es el fármaco más indicado para tratar pacientes con enfermedad por B. pertussis y para la profilaxis después de exposición de miembros del círculo familiar y contactos íntimos. Un régimen con estolato de eritromicina durante siete días (40 mg/kg al día; dosis máxima: 1 g/día; no disponible en Estados Unidos) tiene la misma eficacia que los regímenes de 14 días recomendados tradicionalmente (Halperin et al., 1997). La claritromicina y la azitromicina también son eficaces (Bace et al., 1999). La eritromicina, si se administra en fase temprana en el curso de la tos ferina, puede acortar la duración del trastorno; tiene escasa influencia en la enfermedad una vez que se llega a la etapa paroxística, aunque puede eliminar los microorganismos de la nasofaringe. Es importante practicar cultivos de material nasofaríngeo obtenido de personas con tos ferina que no mejoran con la eritromicina, porque se han señalado casos de resistencia.

Infecciones por Campylobacter. El tratamiento de la gastroenteritis causada por C. jejuni con 250 a 500 mg de eritromicina oral cuatro veces al día durante siete días, acelera la erradicación de dicho microorganismo, de las heces, y acorta la duración de los síntomas. El uso de la eritromicina para tratar la enfermedad de adultos ha sido sustituido en gran medida por las fluoroquinolonas que son muy activas contra especies de Campylobacter y otros patógenos entéricos. La eritromicina sigue siendo útil para tratar la gastroenteritis por Campylobacter en niños.

Infección por Helicobacter pylori. La combinación de 500 mg de claritromicina con 20 mg de omeprazol y 1 g de amoxicilina, administrados cada una o dos veces al día durante 10 a 14 días, es eficaz para tratar la úlcera gastroduodenal causada por H. pylori (Peterson et al., 2000). Se han estudiado y también son eficaces otros regímenes, algunos como tratamientos durante siete días. En general, los regímenes más eficaces comprenden tres fármacos y uno de ellos, por lo común, es la claritromicina (cap. 45).

Infecciones por micobacterias. La claritromicina o la azitromicina son recomendables como fármacos de primera línea para profilaxia y tratamiento de la infección diseminada causada por M. avium-intracellulare en enfermos de SIDA y para tratar la neumopatía en individuos no infectados por el VIH (Kovacs y Masur, 2000). Para la prevención primaria en caso de enfermos de SIDA que tienen menos de 50 linfocitos CD4/mm³ es recomendable administrar 1.2 g de azitromicina una vez por semana o 500 mg de claritromicina dos veces por semana. No debe emplearse la monoterapia para combatir la enfermedad activa ni para la prevención secundaria en pacientes de SIDA. Una combinación eficaz es la de 500 mg de claritromicina dos veces al día, y etambutol (15 mg/kg una vez al día) con rifabutina o sin ella. Se puede utilizar 500 mg de azitromicina una vez al día en vez de claritromicina, pero esta última al parecer es un poco más eficaz (Ward et al., 1998). También se ha administrado claritromicina junto con minociclina para tratar Mycobacterium leprae en la lepra lepromatosa.

Usos profilácticos. La penicilina es el fármaco más indicado para la profilaxis de recidivas de la fiebre reumática, y en individuos que son alérgicos a ella, la eritromicina es una opción eficaz. Otros fármacos recomendables para evitar la endocarditis bacteriana en personas que se someterán a métodos odontológicos y que están expuestos a un grave riesgo de endocarditis son la claritromicina o la azitromicina (o la clindamicina) (Wilson et al., 2007).

Efectos secundarios

Hepatotoxicidad. El efecto adverso más notable es la hepatitis colestásica; es causada sobre todo por el estolato de eritromicina y en contadas ocasiones por el etilsuccinato o el estearato de tal fármaco. El cuadro comienza después de 10 a 20 días de tratamiento y su inicio se caracteriza por náusea, vómito y cólicos abdominales. El dolor suele remedar al de la colecistitis aguda. Poco después de estos síntomas surge ictericia que puede acompañarse de fiebre, leucocitosis, eosinofilia e incremento de las transaminasas en plasma. La biopsia del hígado señala la presencia de colestasis, infiltración periporta con neutrófilos, linfocitos y eosinófilos y a veces necrosis de los hepatocitos vecinos. Las manifestaciones por lo común muestran resolución en cuestión de días de haber interrumpido la farmacoterapia y rara vez se prolongan. El síndrome puede depender de una reacción de hipersensibilidad al éster estolato.

La hepatotoxicidad también se ha observado con la claritromicina y la azitromicina, aunque con una frecuencia menor que con la eritromicina. Después de su aprobación normativa y empleo generalizado, han surgido algunas notificaciones después de mercadeo, de hepatotoxicidad grave inducida por telitromicina; los casos en cuestión tendieron a mostrar un lapso breve de latencia entre el comienzo del uso del fármaco y la hepatotoxicidad manifiesta, y algunos culminaron en muerte o trasplante de hígado (Binker et al., 2009). Ante este problema de toxicidad habrá que utilizar la telitromicina sólo en las circunstancias en que brinde una ventaja clara en comparación con otros fármacos.

Efectos tóxicos en el tubo digestivo. La administración oral de eritromicina, en particular en dosis grandes, suele acompañarse de molestias epigástricas que pueden ser muy intensas. La administración intravenosa de dicho antibiótico puede desencadenar manifestaciones similares que incluyen cólicos abdominales, náusea, vómito y diarrea. La eritromicina estimula la motilidad de las vías GI al actuar en los receptores de motilina. Dicho antibiótico, por tal propiedad, se utiliza en el posoperatorio para inducir peristaltismo; se le ha aprovechado para acelerar el vaciamiento gástrico en individuos con gastroparesia (cap. 46). Las manifestaciones gastrointestinales dependen de la dosis y aparecen con mayor frecuencia en niños y en adultos jóvenes; pueden disminuir si se prolonga el tiempo de venoclisis a 1 h o con la administración previa de glucopirrolato (Bowler et al. 1992). Al goteo intravenoso de dosis de 1 g, incluso cuando se disuelve el fármaco en un gran volumen de solución, muy a menudo le sigue tromboflebitis, problema que se puede reducir al mínimo si se disminuye la velocidad de goteo. La claritromicina, la azitromicina y la telitromicina pueden causar molestias gastrointestinales, pero en forma típica en menor intensidad que las que se observan con eritromicina.

Efectos tóxicos en corazón. Según informes, la eritromicina, la claritromicina y la telitromicina causan arritmias cardiacas que incluyen prolongación del segmento QT con taquicardia ventricular. Muchos enfermos han tenido factores de riesgo subyacentes, como síndrome del segmento QT prolongado, hipopotasiemia o hipomagnesiemia no corregida, bradicardia profunda, o el caso de sujetos que reciben algunos antiarrítmicos (como quinidina, procainamida o amiodarona) u otros fármacos que prolongan QTc (como cisaprida o pimozida).

Otros efectos tóxicos e irritantes. Entre las reacciones alérgicas que surgen están fiebre, eosinofilia y erupciones de la piel que pueden surgir solas o en combinación; cada una desaparece poco después de interrumpir los fármacos. Una complicación posible del empleo de eritromicina es la deficiencia auditiva transitoria y se la ha observado después de la administración intravenosa de dosis altas del gluceptato o del lactobionato del antibiótico (4 g al día) o de ingestión de grandes dosis del estolato. Se han notificado perturbaciones visuales por lentitud de la acomodación en cerca del 1% de los ciclos terapéuticos con telitromicina, e incluyeron visión borrosa, dificultad para enfocar el ojo y diplopía. La telitromicina está contraindicada en personas con miastenia grave, según señalamientos de exacerbación de síntomas neurológicos por dicho antibiótico en tales pacientes. También este antibiótico ha ocasionado inconsciencia y perturbaciones visuales.

Interacciones farmacológicas. La eritromicina, la claritromicina y la telitromicina inhiben la enzima CYP3A4 y ocasionan interacciones farmacológicas de importancia clínica (Periti et al., 1992). La eritromicina potencia los efectos de la carbamazepina, los corticoesteroides, la ciclosporina, la digoxina, los alcaloides del cornezuelo de centeno, la teofilina, el triazolam, el valproato y la warfarina, tal vez al interferir en el metabolismo de dichos fármacos mediado por CYP (cap. 6). La claritromicina, cuya estructura es similar a la eritromicina, muestra un perfil parecido de interacciones farmacológicas. La telitromicina es sustrato y, a la vez, es inhibidor potente de CYP3A4. La administración simultánea de rifampicina, inductor potente de CYP, disminuye 80% las concentraciones séricas de telitromicina. Los inhibidores de CYP3A4 (como el itraconazol) incrementan las concentraciones séricas máximas de telitromicina. Al parecer no generan interacciones medicamentosas, fármacos como la azitromicina, que difiere de la eritromicina y la claritromicina porque tiene una estructura anular lactónica de 15 segmentos, y la diritromicina, que es un análogo (de la eritromicina) con un anillo lactónico de 14 segmentos y de más larga acción. Sin embargo, a pesar de todo, hay que tener precaución cuando se administre la azitromicina junto con fármacos que interactúan con la eritromicina.

La clindamicina es una lincosamida, derivado del ácido trans-L-4-n-propilhigrínico (amino) unido a un derivado azufrado de una octosa. Es congénere de la lincomicina:

Actividad antimicrobiana. Las cepas bacterianas son susceptibles a la clindamicina con MIC ≤0.5 μg/ml. La clindamicina, en términos generales, es similar a la eritromicina en lo que se refiere a su actividad in vitro contra cepas susceptibles de neumococos, S. pyogenes y estreptococos viridans (cuadro 55-2). En general, las cepas de S. aureus susceptibles a la meticilina también lo son a la clindamicina, pero las cepas de S. aureus resistentes a meticilina y los estafilococos coagulasanegativos suelen ser resistentes.

La clindamicina es más activa que la eritromicina o la claritromicina contra bacterias anaerobias, en particular B. fragilis; algunas cepas son inhibidas con <0.1 μg/ml y casi todas son inhibidas con niveles de 2 μg/ml. Las MIC de otros anaerobios son: Bacteroides melaninogenicus, 0.1 a 1 μg/ml; Fusobacterium, <0.5 μg/ml (aunque muchas cepas de Fusobacterium varium son resistentes); Peptostreptococcus, <0.1 a 0.5 μg/ml; Peptococcus, 1 a 100 μg/ml (10% de las cepas son resistentes) y C. perfringens, <1 a 8 μg/ml. Son resistentes 10 a 20% de especies de clostridios diferentes de C. perfringens. Con frecuencia cada vez mayor se detecta resistencia a la clindamicina por parte de especies de Bacteroides (Hedberg y Nord, 2003). Las cepas de Actinomyces israelii y de Nocardia asteroides son sensibles. Casi todos los bacilos aerobios gramnegativos son resistentes.

En lo que se refiere a microorganismos atípicos y parásitos, M. pneumoniae es resistente. Las especies de Chlamydia muestran sensibilidad variable, aunque no se ha definido la importancia clínica de la misma. Regímenes de segunda línea contra la neumonía por Pneumocystis jiroveci incluyen la combinación de clindamicina y primaquina, y contra la encefalitis por T. gondii, de clindamicina y pirimetamina, respectivamente. La clindamicina se ha empleado para tratar la babesiosis.

Mecanismo de acción. La clindamicina se liga en forma exclusiva a la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos y suprime la síntesis de proteína. A pesar de que no hay semejanza estructural entre clindamicina, eritromicina y cloranfenicol, actúan en sitios muy cercanos (figs. 55-2 y 55-3), y la unión por parte de uno de estos antibióticos al ribosoma, puede inhibir la interacción de otros más. No hay indicaciones clínicas para el empleo simultáneo de dichos antibióticos.

Resistencia a la clindamicina. La resistencia a macrólidos que proviene de la metilación ribosómica por parte de enzimas codificadas por erm también puede generar resistencia a la clindamicina; esta última no induce la metilasa, por lo que surge la resistencia cruzada sólo si la enzima es producida por un mecanismo constitutivo. Sin embargo, durante el tratamiento algunas cepas con resistencia inducible pueden desarrollar la producción constitutiva de la metilasa. Por tal motivo, muchos médicos no usan la clindamicina en el tratamiento de infecciones muy profundas causadas por microorganismos con un fenotipo de resistencia inducible. Es posible detectar dicho fenotipo al aproximar la eritromicina y la clindamicina en la placa de agar con una siembra del microorganismo; el borramiento de la zona de inhibición entre uno y otro antibióticos sugiere resistencia inducible (se le conoce como la prueba “D”) (Lewis & Jorgensen, 2005). La clindamicina no es sustrato para las bombas de salida de macrólido; por lo tanto, las cepas resistentes a los macrólidos por medio de dicho mecanismo son susceptibles a la clindamicina. Dichas cepas no mostrarían el borramiento de la inhibición en una prueba D y sería apropiado el uso de la clindamicina. La alteración del metabolismo a veces origina resistencia a la clindamicina (Bozdogan et al., 1999).

Absorción, distribución y excreción

Absorción. La clindamicina se absorbe casi por completo después de la administración oral. Después de 1 h de ingerir 150 mg, se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de 2 a 3 μg/ml. La presencia de alimento en el estómago no disminuye de manera significativa la absorción. La semivida del antibiótico es de unas 2.9 h, y de esta forma, si se administra cada 6 h, habrá una pequeña acumulación del fármaco.

El palmitato de clindamicina, en presentación oral para niños, es un profármaco inactivo que es hidrolizado con rapidez in vivo. Su rapidez y magnitud de absorción son similares a las de la clindamicina. Después de ingerir varias dosis a intervalos de 6 h en los niños, las concentraciones plasmáticas llegan a 2 a 4 μg/ml, si se administran 8 a 16 μg/kg de peso.

El éster fosfato de clindamicina, que se aplica por vía parenteral, es hidrolizado en forma rápida in vivo hasta el compuesto original activo. Después de inyección intramuscular, se necesita que transcurran 3 h en adultos y 1 h en niños para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas; las cifras anteriores se aproximan a 6 μg/ml después de una dosis de 300 mg, y 9 μg/ml después de una dosis de 600 mg en adultos.

Distribución. La clindamicina se distribuye en forma extensa en muchos líquidos y tejidos, incluido el hueso. En el LCR no se alcanzan concentraciones significativas, incluso en casos de inflamación de meninges. Es posible alcanzar concentraciones que bastan para combatir la toxoplasmosis cerebral (Gatti et al., 1998). El fármaco cruza con facilidad la barrera placentaria. El 90% o más de la clindamicina está unida a proteínas plasmáticas. El antibiótico se acumula en polimorfonucleares, macrófagos alveolares y en abscesos.

Excreción. Sólo cerca del 10% de la clindamicina administrada se excreta sin modificaciones por la orina y se detectan cantidades pequeñas en las heces. Sin embargo, la actividad antimicrobiana persiste en las heces cinco días o más después de interrumpir el tratamiento parenteral con clindamicina; la proliferación de microorganismos sensibles a clindamicina en el contenido del colon puede suprimirse incluso hasta dos semanas.

La clindamicina es inactivada por el metabolismo hasta la forma de N-demetilclindamicina y sulfóxido de clindamicina excretados por la orina y la bilis. Se observa acumulación del antibiótico en algunos individuos con insuficiencia hepática grave, por lo que a veces es necesario ajustar las dosis.

Usos terapéuticos y dosificación. La dosis oral de clindamicina (clorhidrato de clindamicina) para adultos es de 150 a 300 mg cada 6 h; en caso de infecciones graves, es de 300 a 600 mg cada 6 h. Los niños deben recibir 8 a 12 mg/kg al día, del clorhidrato de palmitato de clindamicina en tres o cuatro fracciones (algunos médicos recomiendan usar 10 a 30 mg/kg al día en seis fracciones) o en caso de infecciones graves, 13 a 25 mg/kg al día. Sin embargo, los niños que pesan 10 kg o menos deben recibir media cucharadita cafetera de clorhidrato de palmitato de clindamicina (37.5 mg) cada 8 h como dosis mínima. El fosfato de clindamicina se expende en presentaciones para administración intramuscular o intravenosa. En caso de infecciones graves se recomienda la administración intravenosa o intramuscular en dosis de 1 200 a 2 400 mg al día, en tres o cuatro fracciones iguales, para adultos. En estos últimos se han aplicado por vía IV dosis diarias incluso de 4.8 g. Los niños deben recibir al día 15 a 40 mg/kg de peso en tres o cuatro fracciones; en infecciones graves se recomienda una dosis diaria mínima de 300 mg, sea cual sea el peso corporal.

Infecciones de piel y partes blandas. La actividad satisfactoria de la clindamicina contra cocos grampositivos aerobios y anaerobios y la biodisponibilidad satisfactoria después de ingerida hacen que la clindamicina constituya una opción para tratar infecciones de piel y partes blandas, sobre todo en personas con alergias a lactámicos β. Sin embargo, la incidencia alta de diarrea y la aparición de colitis seudomembranosa deben restringir su empleo y circunscribirlo a infecciones en que conlleve su uso una ventaja terapéutica nítida. La clindamicina se ha empleado en el tratamiento de infecciones necrosantes de la piel y partes blandas por su capacidad de disminuir su expresión de toxinas.

Infecciones de vías respiratorias. Con base en los datos de un estudio clínico, en que se observó que 600 mg de clindamicina IV cada 8 h eran mejores que un millón de unidades de penicilina por la misma vía cada 4 h (Levison et al., 1983), se sustituyó la penicilina por clindamicina como fármaco más indicado para tratar abscesos pulmonares e infecciones del pulmón y espacio pleural por anaerobios. La clindamicina en dosis de 600 mg IV cada 8 h, o 300 a 450 mg orales cada 6 h si la enfermedad es menos grave, en combinación con primaquina (15 mg del preparado base una vez al día), es útil para tratar casos leves o moderados de neumonía por P. jiroveci en enfermos de SIDA.

Otras infecciones. La clindamicina (600 a 1200 mg IV cada 6 h) en combinación con pirimetamina (dosis inicial de 200 mg seguida de 75 mg orales, cada día) y leucovorina (ácido folínico, 10 mg/día) es eficaz para el tratamiento inmediato y breve de la encefalitis causada por T. gondii en enfermos de SIDA. También se dispone de la solución tópica, gel o loción de clindamicina y crema vaginal. Es eficaz en aplicación local (u oral) contra el acné vulgar y la vaginosis bacteriana. La utilidad de la clindamicina no puede predecirse en el tratamiento de abscesos cerebrales por bacterias, porque es insuficiente su penetración en el LCR; se prefiere al metronidazol en combinación con penicilina o una cefalosporina de la tercera generación.

Efectos secundarios

Efectos en tubo digestivo. La incidencia publicada de diarrea por administración de clindamicina varía de 2 a 20%. Algunos enfermos (que en algunos informes varía de 0.01 a 10%) han terminado por mostrar colitis seudomembranosa causada por la toxina del microorganismo C. difficile; dicha colitis se caracteriza por diarrea acuosa, fiebre e incremento del recuento de leucocitos en sangre periférica. En el examen proctoscópico se advierten placas blancas o amarillentas en la mucosa del colon. El síndrome puede ser letal. La cura se obtiene al interrumpir el fármaco, en combinación con la administración de metronidazol o vancomicina oral, pero incluso en 20% de los casos hay recidivas. Los fármacos que inhiben el peristaltismo, como los opioides, pueden prolongar o empeorar el trastorno.

Otros efectos tóxicos e irritantes. Las erupciones cutáneas aparecen en cerca del 10% de personas tratadas con clindamicina y pueden ser más frecuentes en individuos infectados por VIH. Otras reacciones poco comunes incluyen eritema multiforme exudativo (síndrome de Stevens-Johnson), incremento reversible de aspartato aminotransferasa y de alanina aminotransferasa, granulocitopenia, trombocitopenia y reacciones anafilácticas. Después de la aplicación intravenosa del fármaco puede surgir tromboflebitis local. La clindamicina inhibe la transmisión neuromuscular y puede potenciar el efecto de un bloqueador neuromuscular administrado en forma conjunta.

La quinupristina/dalfopristina es una combinación de quinupristina, una estreptogramina B, y dalfopristina, una estreptogramina A, en una proporción de 30:70. Ambos compuestos son derivados semisintéticos de pristinamicinas naturales producidas por Streptomyces pristinaespiralis. La pristinamicina se pudo obtener en Francia desde hace más de 30 años para tratamiento oral de infecciones por estafilococos. La quinupristina y la dalfopristina son derivados más solubles de la pristinamicina IA y de la pristinamicina IIA, respectivamente y, en consecuencia, útiles para administración intravenosa.

Actividad antimicrobiana. La quinupristina/dalfopristina es activa contra cocos grampositivos, incluidas cepas de S. pneumoniae, y hemolíticas β y α de estreptococos, E. faecium (pero no E. faecalis) y cepas de estafilococos coagulasapositivas y coagulasanegativas (cuadro 55-2). Se considera que las cepas son sensibles si son inhibidas por concentraciones ≤1 μg/ml. La combinación en gran medida es inactiva contra microorganismos gramnegativos, aunque son susceptibles Moraxella catarrhalis y algunas especies de Neisseria. También es activa contra microorganismos que causan la neumonía atípica, como son M. pneumoniae, especies de Legionella y Chlamydia pneumoniae. La combinación tiene efecto bactericida contra estreptococos y muchas cepas de estafilococos, pero es bacteriostática contra E. faecium.

Mecanismo de acción. La quinupristina y la dalfopristina son inhibidores de la síntesis de proteínas que se ligan a la subunidad ribosómica 50S. La primera se une en el mismo sitio que lo hacen los macrólidos y ocasiona un efecto similar, es decir, inhibición de la elongación polipéptida y terminación temprana de la síntesis proteínica. La segunda se liga en un sitio cercano, con lo cual se produce un cambio de conformación en el ribosoma 50S, que intensifica en forma sinérgica la unión de la quinupristina a su sitio de acción. La dalfopristina interfiere de modo directo en la formación de la cadena polipeptídica. En muchas especies bacterianas, el resultado neto de la unión por colaboración y sinérgica de las dos moléculas al ribosoma es la actividad bactericida.

Resistencia a las estreptograminas. La resistencia a la quinupristina es mediada por los determinantes de resistencia de tipo B MLS (como ermA y ermC en los estafilococos y ermB en los enterococos), que codifican una metilasa ribosómica que impide la unión del fármaco a su sitio de acción; o vgb o vgbV que codifica lactonasas que inactivan las estreptograminas de tipo B (Allignet et al., 1998; Bozdogan y Leclercq, 1999). La resistencia a la dalfopristina es mediada por vat, vatB, vatC, vatD y satA, que codifican acetiltransferasas que inactivan estreptograminas de tipo A (Soltani et al., 2000), o por los genes estafilocócicos vga y vgaB, que codifican las proteínas de salida para unión con ATP que “bombean” y expulsan las estreptograminas de tipo A, desde la célula (Bozdogan y Leclercq, 1999). Dichos determinantes de resistencia están en plásmidos que pueden ser transferibles por movilización conjugativa. La resistencia a quinupristina/dalfopristina siempre se asocia a un gen de resistencia para las estreptograminas de tipo A. A veces también hay genes que codifican la resistencia a estreptograminas de tipo B, pero no son suficientes para ocasionar resistencia. Sin embargo, los genes erm que codifican la metilasa pueden hacer que la combinación sea bacteriostática y no bactericida, de modo que la tornan ineficaz en algunas infecciones en que se necesita actividad bactericida para curar trastornos como la endocarditis.

Absorción, distribución y excreción. La combinación de quinupristina/dalfopristina se aplica sólo en goteo endovenoso en un lapso de 1 h, como mínimo. No es compatible con solución salina y heparina y es necesario disolverla en una solución glucosada al 5%. Las concentraciones séricas máximas en estado de equilibrio dinámico en voluntarios varones sanos son de unos 3 μg/ml de quinupristina y 7 μg/ml de dalfopristina, con una dosis de 7.5 mg/kg administrada cada 8 h. La semivida es de 0.85 h para quinupristina y de 0.7 h para la dalfopristina. El volumen de distribución es de 0.87 L/kg para la quinupristina y de 0.71 L/kg para la dalfopristina. El metabolismo hepático se hace por conjugación y constituye el mecanismo principal para eliminar los dos compuestos, y 80% de la dosis administrada es eliminada mediante excreción por la bilis. La eliminación renal del compuesto activo constituye gran parte del resto. En caso de insuficiencia renal no se necesita ajustar la dosis. La diálisis peritoneal o la hemodiálisis no alteran en grado significativo la farmacocinética de los fármacos. El área debajo de la curva de concentración plasmática del componente activo y sus metabolitos aumenta 180% en el caso de la quinupristina y 50% en el de la dalfopristina, por insuficiencia hepática. No se recomienda hacer ajuste alguno salvo que el paciente no tolere el fármaco, y en ese caso habrá que modificar la frecuencia de administración, de cada 8 a cada 12 h.

Usos terapéuticos y dosis. En Estados Unidos se ha aprobado el uso de quinupristina/dalfopristina para tratar infecciones causadas por cepas de E. faecium resistentes a vancomicina e infecciones cutáneas y de anexos, complicada y causada por cepas de S. aureus o S. pyogenes susceptibles a meticilina (Nichols et al., 1999). En Europa la combinación ha recibido aprobación para combatir la neumonía nosocomial e infecciones causadas por cepas de S. aureus resistentes a meticilina (Fagon et al., 2000). En estudios sin asignación al azar y abiertos, las cifras de cura clínica y microbiológica de diversas infecciones causadas por E. faecium resistente a vancomicina fueron cercanas al 70% con la combinación de quinupristina/dalfopristina en dosis de 7.5 mg/kg cada 8 a 12 h (Moellering et al., 1999). Esta combinación debe reservarse para infecciones graves causadas por microorganismos grampositivos resistentes a múltiples fármacos, como E. faecium resistente a vancomicina.

Efectos secundarios. Los efectos adversos más frecuentes son problemas propios de la venoclisis como dolor y flebitis en el sitio de penetración del catéter, y artralgias y mialgias. La flebitis y el dolor se pueden reducir al mínimo si se introduce el fármaco por un catéter en vena central. Las artralgias y las mialgias, que constituyen un inconveniente muy probable en sujetos con insuficiencia hepática y tal vez se deban a la acumulación de metabolitos, se tratan con la prolongación de la frecuencia de goteo a cada 12 h.

Interacciones farmacológicas. La quinupristina/dalfopristina inhibe la enzima CYP3A4. La administración simultánea de otros sustratos de CYP3A4 (cap. 6) con dicha combinación de fármacos puede hacer que aumente la presión arterial, ocasione efectos tóxicos considerables o genere ambos trastornos. Entre los ejemplos están los antihistamínicos (como azelastina y clemastina); algunos anticonvulsivos (como fosfenitoína y felbamato); antibióticos macrólidos; algunas fluoroquinolonas (moxifloxacino) y ketoconazol; algunos antipalúdicos (como cloroquina, mefloquina y quinina); algunos antidepresivos (como fluoxetina, imipramina, venlafaxina); algunos antipsicóticos (como haloperidol, risperidona y quetiapina); tacrolimús y doxepina. Se recomienda precaución suficiente y vigilancia de fármacos en que es angosta la ventana tóxica/terapéutica o para fármacos que prolongan el intervalo QTc.

La linezolida es un antimicrobiano sintético de la clase de las oxazolidinonas (Clemett y Markham, 2000; Diekema y Jones, 2000; Hamel et al., 2000). Otras oxazolidinonas están en fase de desarrollo clínico.

Actividad antimicrobiana. La linezolida es activa contra microorganismos grampositivos que incluyen estafilococos, estreptococos, enterococos, cocos anaerobios grampositivos y bacilos grampositivos como especies de Corynebacterium y Listeria monocytogenes (cuadro 55-2). Es escasa su actividad contra muchas bacterias aerobias o anaerobias gramnegativas. Tiene acción bacteriostática contra enterococos y estafilococos y bactericida contra los estreptococos. Los valores críticos en cuanto a susceptibilidad son ≤4 μg/ml para estafilococos y ≤2 μg/ml en el caso de enterococos y estreptococos. Mycobacterium tuberculosis tiene susceptibilidad moderada y su MIC es de 1 μg/ml.

Mecanismo de acción y resistencia a las oxazolidinonas. La linezolida inhibe la síntesis proteínica al ligarse al sitio P de la subunidad ribosómica 50S e impedir que se forme el complejo ribosoma-fMet-tRNA de mayor tamaño que inicia la síntesis proteínica. El fármaco, por poseer un mecanismo de acción peculiar, es activo contra cepas que son resistentes a otros muchos fármacos, incluidas cepas de S. pneumoniae resistentes a penicilina; cepas de estafilococos resistentes a meticilina y con resistencia intermedia a la vancomicina, y cepas de enterococos resistentes a la vancomicina. La resistencia en caso de enterococos y estafilococos proviene de mutaciones puntuales del rRNA en 23S (Wilson et al., 2003). La bacteria posee múltiples copias de los genes de rRNA en 23S, por lo que, para que surja resistencia, se necesitan mutaciones en dos o más copias.

Absorción, distribución y excreción. La linezolida se absorbe bien por la vía oral, y puede administrarse sin importar los alimentos. La biodisponibilidad oral se acerca al 100%, por lo que es la misma dosificación en presentaciones orales e intravenosas. Las concentraciones séricas máximas son de 13 μg/ml, en promedio, 1 a 2 h después de una sola dosis de 600 mg en adultos y cerca de 20 μg/ml en el estado de equilibrio dinámico, y la administración se hace cada 12 h. La semivida es de 4 a 6 h. La linezolida muestra una unión a proteínas de 30% y se distribuye en forma extensa en tejidos con abundante circulación, y su volumen de distribución es de 0.6 a 0.7 L/kg.

La linezolida es degradada por oxidación no enzimática hasta el ácido aminoetoxiacético y derivados hidroxietilglicínicos. Cerca del 80% de una dosis de linezolida aparece en la orina, 30% en la forma de compuesto activo y 50% en los dos productos de oxidación primaria. Se sabe que 10% de la dosis administrada aparece en la forma de productos de oxidación en las heces. En la insuficiencia renal no se alteran en grado apreciable las concentraciones séricas ni la semivida del compuesto original, pero en tal trastorno se acumulan productos de oxidación, con semividas que aumentan entre 50 y 100%. Se desconoce la importancia clínica de tal fenómeno y en la actualidad no se recomienda algún ajuste de dosis en la insuficiencia renal. La linezolida y los productos de degradación se eliminan con la diálisis, por lo que habrá que administrar el fármaco después de hemodiálisis. En el informe de un caso se observó que las concentraciones terapéuticas de linezolida se conservaron en el líquido de diálisis peritoneal con la administración oral de 600 mg del fármaco dos veces al día (DePestel et al., 2003).

Usos terapéuticos y dosis. En Estados Unidos la FDA ha aprobado el uso de la linezolida para tratar infecciones causadas por E. faecium resistente a vancomicina, contra la neumonía de origen hospitalario causada por cepas de S. aureus susceptibles y resistentes a la meticilina, neumonía extrahospitalaria causada por cepas de S. pneumoniae susceptibles a penicilina e infecciones cutáneas complicadas y de anexos causada por estreptococos y cepas de S. aureus susceptibles y resistentes a la meticilina, así como infecciones de la piel y anexos, sin complicaciones (Clemett y Markham, 2000). La linezolida es bacteriostática contra estafilococos y enterococos y no debe ser el fármaco de primera línea para tratar casos sospechados de endocarditis, si bien se han publicado informes de cura de la endocarditis con la linezolida en situaciones “de salvamiento” (Falagas et al., 2006).

Infecciones por E. faecium resistente a vancomicina. La linezolida (600 mg dos veces al día) en estudios no comparativos mostró índices de cura clínica y microbiológica en límites de 85 a 90% en el tratamiento de diversas infecciones (tejidos blandos, vías urinarias y bacteriemia) causadas por E. faecium resistente a vancomicina.

Infecciones de piel y partes blandas. La eficacia de la linezolida fue similar a la de la oxacilina o la vancomicina en casos de infecciones cutáneas y de anexos, con complicaciones o sin ellas; muchos casos corroborados en términos microbiológicos fueron causados por S. aureus. La administración de 600 mg de linezolida dos veces al día (con aztreonam o sin ella) tuvo la misma eficacia que la combinación de ampicilina/sulbactam (con vancomicina o aztreonam o sin ellas) para tratar infecciones del pie diabético. Se recomienda un régimen de dosis de 400 mg dos veces al día sólo para tratar infecciones cutáneas y de anexos, sin complicaciones.

Infecciones de vías respiratorias. En estudios con asignación al azar y comparativos, los índices de cura con linezolida (cerca del 60%) fueron similares a los obtenidos con vancomicina contra neumonía hospitalaria causada por S. aureus resistente o susceptible a la meticilina (Rubinstein et al., 2001; Wunderink et al., 2003a). Un análisis post hoc sugirió que la linezolida podría ser mejor que la vancomicina en casos de neumonía hospitalaria causada por S. aureus resistente a meticilina, propuesta que debe ser confirmada por medio de un estudio prospectivo y con asignación al azar (Wunderink et al., 2003b). La linezolida también puede ser eficaz en vez de otros fármacos en sujetos con infecciones por MRSA, en los que fue ineficaz la vancomicina o en sujetos cuyas cepas mostraron menor susceptibilidad a este último antibiótico (Howden et al., 2004).

Es necesario reservar la linezolida como opción para tratar infecciones causadas por cepas resistentes a múltiples fármacos. Tampoco se la utilizará si existe la posibilidad de que otros fármacos sean eficaces (como neumonía extrahospitalaria a pesar de que sea la indicación). El empleo indiscriminado y el abuso acelerarán la aparición de cepas resistentes y la pérdida final de este nuevo fármaco útil.

Efectos secundarios

Efectos tóxicos en la sangre. En personas que recibían linezolida se ha informado la aparición de mielosupresión, que incluye anemia, leucopenia, pancitopenia y trombocitopenia. Esta última, es decir, la disminución importante del número de plaquetas, se ha relacionado con el uso de linezolida en 2.4% de pacientes tratados y su aparición depende de la duración del tratamiento. Es importante practicar recuentos plaquetarios en individuos en peligro de sangrar, con trombocitopenia preexistente o trastornos intrínsecos o adquiridos de la función plaquetaria (incluidos los que pudieran ser causados por el empleo concomitante de otro fármaco) y en pacientes cuyos ciclos terapéuticos con el fármaco en cuestión duran más de dos semanas.

Otros efectos tóxicos e irritantes. Al parecer el fármaco es tolerado de manera satisfactoria y sus efectos secundarios suelen ser leves (como molestias gastrointestinales, cefaleas y exantema). Algunos pacientes que recibieron linezolida por más de ocho semanas terminaron por mostrar neuropatía periférica, neuritis óptica y acidosis láctica (Narita et al., 2007). Se piensa que dichos efectos tóxicos pueden provenir de las acciones de la linezolida en la mitocondria; debido a que estos efectos no siempre son reversibles, en términos generales, será mejor no utilizar dicho antibiótico por tiempo prolongado si se cuenta con otras opciones adecuadas.

Interacciones farmacológicas. La linezolida es un inhibidor inespecífico débil de la monoaminooxidasa. Los pacientes que además de ella reciben un adrenérgico o serotonérgico (incluidos los inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina [SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors]) o que consumen más de 100 mg de tiramina al día, pueden presentar el síndrome serotonínico que se caracteriza por palpitaciones, cefalea o una crisis de hipertensión. En el mejor de los casos habrá que evitar la administración simultánea de dichos fármacos. Sin embargo, en personas que reciben SSRI y necesitan linezolida de manera inmediata y por breve tiempo (10 a 14 días), es razonable administrar otro fármaco con vigilancia cautelosa, porque en general se necesita disminuir poco a poco las dosis de SSRI para evitar el síndrome de abstinencia. La linezolida no es sustrato ni inhibidora de CYP.

La espectinomicina es un antibiótico producido por Streptomyces spectabilis. Es un aminociclitol:

Actividad antimicrobiana, mecanismo de acción y resistencia a la espectinomicina. Este antibiótico muestra actividad contra diversas especies bacterianas gramnegativas, pero su acción es inferior a la de otros fármacos a los cuales dichos microorganismos son susceptibles. Su único empleo terapéutico reside en el tratamiento de la gonorrea causada por cepas resistentes a fármacos de primera línea o cuando hay contraindicaciones para utilizar estos medicamentos. La espectinomicina en forma selectiva inhibe la síntesis proteínica en bacterias gramnegativas. Ella se liga a la subunidad ribosómica 30S y actúa en ella. Su acción es semejante a la de los aminoglucósidos, pero la espectinomicina no es bactericida ni ocasiona lectura con sentido alterado del RNA mensajero. La resistencia bacteriana puede ser mediada por mutaciones en el RNA ribosómico de 16S o por modificaciones del fármaco por acción de la adenililtransferasa (Clark et al., 1999).

Absorción, distribución y excreción. La espectinomicina se absorbe rápidamente después de inyección intramuscular. Con una sola dosis de 2 g se obtienen concentraciones séricas máximas de 100 μg/ml a la hora. Después de 8 h de la inyección, la concentración se aproxima a 15 μg/ml. El fármaco no se une en forma significativa a proteínas plasmáticas y casi toda la dosis administrada se recupera en la orina en término de 48 h.

Usos terapéuticos y dosis. En Estados Unidos, los Centers for Disease Control and Prevention recomiendan usar ceftriaxona o cefixima para tratar la infección gonocócica no complicada (Workowski y Berman, 2006). Ya no se recomiendan las fluoroquinolonas por la resistencia cada vez mayor a ellas. La espectinomicina se recomienda como opción en personas que no toleran los antibióticos lactámicos β o son alérgicas a ellos; sin embargo, en la actualidad ya no se le distribuye en Estados Unidos. El antibiótico en cuestión puede ser útil en embarazadas cuando no toleran los lactámicos β. La dosis recomendada para varones y mujeres es una sola inyección intramuscular profunda de 2 g. Una de las desventajas de tal régimen es que la espectinomicina no actúa en la sífilis en incubación ni en la establecida, y no es activa contra especies de Chlamydia. También es menos eficaz contra infecciones faríngeas y hay que practicar cultivos como métodos de vigilancia para corroborar la curación.

Efectos secundarios. La espectinomicina aplicada en una sola inyección intramuscular origina pocos efectos adversos importantes. Después de una sola dosis se han observado escalofríos y fiebre, y también mareos, náusea e insomnio. La inyección puede ser dolorosa.

Las polimixinas, descubiertas en 1947, constituyen un grupo de antibióticos similares elaborados por cepas diversas de Bacillus polymyxa. La colistina (polimixina E) es producida por Bacillus (Aerobacillus) colistinus. Los fármacos de esta categoría, que son detergentes catiónicos, son péptidos básicos relativamente sencillos con masas moleculares cercanas a 1 000 daltones. La polimixina B es una mezcla de polimixinas B₁ y B₂:

La colistina posee una estructura similar.

Actividad antimicrobiana, mecanismo de acción y resistencia a las polimixinas. Las actividades antimicrobianas de la polimixina B y la colistina son similares y se circunscriben a bacterias gramnegativas, incluidas Enterobacter, E. coli, Klebsiella, Salmonella, Pasteurella, Bordetella y Shigella que, en general, son sensibles a concentraciones de 0.05 a 2 μg/ml. Casi todas las cepas de P. aeruginosa y de Acinetobacter quedan inhibidas por niveles <8 μg/ml in vitro. Proteus y algunas especies de Serratia tienen resistencia intrínseca.

Las polimixinas son anfipáticas con actividad superficial. Interactúan en forma potente con los fosfolípidos y rompen la estructura de las membranas celulares. La permeabilidad de la membrana bacteriana cambia de inmediato al entrar en contacto con el fármaco. Al parecer, la sensibilidad a la polimixina B depende del contenido fosfolípido del complejo de pared/membrana celular. Las paredes de algunas bacterias resistentes pueden impedir el acceso del fármaco a la membrana celular. La polimixina B se une a la porción lípida A de la endotoxina (el lipopolisacárido de la membrana externa de bacterias gramnegativas) e inactiva dicha molécula. La polimixina B atenúa las consecuencias fisiopatológicas de la liberación de endotoxina en varios sistemas experimentales, pero no se ha definido la utilidad clínica de la polimixina B en relación con tal indicación.

La resistencia a las polimixinas en especies normalmente susceptibles es rara (lo que quizá se debe al mínimo uso sistémico de dicho fármaco durante muchos años), pero se ha corroborado la aparición de resistencia durante el tratamiento. En la actualidad se estudian regímenes posológicos que incluyen combinaciones que puedan suprimir la aparición de resistencia.

Absorción, distribución y excreción. La polimixina B y la colistina no se absorben cuando se administran por vía oral y es poca su absorción por las mucosas y las superficies de quemaduras extensas. Son eliminadas por los riñones y es necesario modificar la dosis en sujetos con deterioro de la función renal.

Aplicaciones terapéuticas y dosis

Usos tópicos. El sulfato de polimixina B se vende para administrar por vías oftálmica, ótica y tópica en combinación con otros compuestos diversos. La colistina se vende en la presentación de gotas óticas. Las infecciones de la piel, las membranas mucosas, los ojos y el oído con microorganismos sensibles a polimixina B mejoran con la aplicación local del antibiótico en solución o pomada. Es posible curar con la presentación tópica del fármaco la otitis externa causada a menudo por Pseudomonas. Una causa frecuente de infección de úlceras de la córnea es P. aeruginosa; a menudo se logra la cura con la aplicación local o la inyección subconjuntival de polimixina B. Esta última, en combinación con neomicina se administra como una solución de lavado de la vejiga, junto con el empleo de sondas a permanencia.

Usos sistémicos. La colistina se distribuye en la forma de sulfato de colistina para consumo oral y de colistimetato sódico para administración parenteral. Ante la aparición de microorganismos gramnegativos resistentes a múltiples fármacos (en particular Stenotrophomonas maltophilia, especies de Acinetobacter, P. aeruginosa y especies de Klebsiella) ha resurgido el uso sistémico de polimixinas a pesar de sus efectos tóxicos cuando se administra por tal vía. No se han publicado estudios clínicos prospectivos del uso de la polimixina contra infecciones sistémicas; sin embargo, diversas investigaciones han descrito su uso como fármaco de “rescate” para tratar infecciones causadas por microorganismos resistentes a múltiples medicamentos (Linden et al, 2003; San Gabriel et al., 2004). Las dosis de dichos medicamentos varían con cada fármaco (polimixina B o colistina), con la presentación comercial particular y con el grado de disfunción renal del paciente; por tales razones se recomienda consultar con expertos antes de administrar dichos fármacos.

Efectos secundarios. La polimixina B aplicada a la piel o las mucosas intactas o con abrasiones no genera reacciones sistémicas porque en estos sitios prácticamente no se absorbe. La hipersensibilización es poco frecuente con la aplicación tópica. Las polimixinas son nefrotóxicas, y en la medida de lo posible será mejor no utilizarlas con aminoglucósidos y otras nefrotoxinas. Las polimixinas interfieren en la transmisión nerviosa en el nivel de la unión neuromuscular y, como resultado, surgen debilidad muscular y apnea. Otras reacciones neurológicas comprenden parestesias, vértigo y habla balbuceante.

Vancomicina. La vancomicina es un antibiótico glucopéptido tricíclico producido por Streptococcus orientalis. La teicoplanina, antibiótico glucopéptido producido por Actinoplanes teichomyetius, se distribuye en Europa (Biavasco et al., 1997). Están en fase de desarrollo tardío diversos derivados que son los lipoglucopéptidos (incluidos telavancina, oritavancina y dalbavancina).

Teicoplanina. Este fármaco es una mezcla de seis compuestos muy similares: uno de ellos tiene un hidrógeno terminal en el oxígeno, indicado por un asterisco; cinco compuestos tienen un sustituyente R en un ácido decanoico [n-, 8-metil-, 9-metil, (Z)-4-] o de un ácido [8-metil] nonanoico. En Estados Unidos la FDA no aprobó su uso, pero se le consigue en Europa. Es similar a la vancomicina en su estructura química, su mecanismo de acción, su espectro de actividad y su vía de eliminación (es decir, sobre todo por riñones).

Actividad antimicrobiana. La vancomicina es activa contra un espectro amplio de bacterias grampositivas (cuadro 55-2). Se considera que cepas de S. aureus son susceptibles con MIC ≤2 μg/ml; en el caso de S. epidermidis, es ≤4 μg/ml; y en el caso de los estreptococos, ≤1 μg/ml. Algunas especies de Bacillus, incluido B. anthracis, muestran inhibición con niveles ≤2 μg/ml. Especies de Corynebacterium (difteroides) son inhibidas con <0.04 a 3.1 μg/ml de vancomicina; muchas especies de Actinomyces son inhibidas por 5 a 10 μg/ml y algunas especies de Clostridium, por 0.39 a 6 μg/ml. Son resistentes a la vancomicina en esencial todas las especies de bacilos gramnegativos y micobacterias.

La teicoplanina es activa contra estafilococos susceptibles o resistentes a la meticilina, que de modo típico tienen MIC <4 μg/ml. Las MIC correspondientes a Listeria monocytogenes, especies de Corynebacterium y de Clostridium, así como cocos grampositivos anaerobios varían de 0.25 a 2 μg/ml. Los estreptococos no viridans y los viridans, S. pneumoniae y enterococos son inhibidos por concentraciones que van de 0.01 a 1 μg/ml. Algunas cepas de estafilococos coagulasapositivos y también negativos, así como enterococos y otros microorganismos que tienen resistencia intrínseca a la vancomicina (como algunas especies de Lactobacillus y Leuconostoc) son resistentes a la teicoplanina.

Mecanismo de acción. La vancomicina y la teicoplanina inhiben la síntesis de la pared de bacterias sensibles, al unirse con gran afinidad al extremo terminal D-alanil-D-alanina de las unidades precursoras parietales (fig. 55-4). Dado su gran tamaño molecular, no pueden penetrar la membrana externa de bacterias gramnegativas.

En términos generales, los glucopéptidos son bactericidas contra cepas susceptibles, excepto enterococos. La actividad de dichos fármacos se puede anticipar mejor por la proporción entre la exposición total al fármaco (área debajo de la curva [AUC, area under the curve]) del glucopéptido y la concentración inhibidora mínima (MIC) del microorganismo infectante; dicha proporción AUC/MIC se estableció como un elemento predictivo de la destrucción del microorganismo y la cura in vitro en modelos animales y con base en unos pocos datos clínicos (Rybak, 2006). La proporción AUC/MIC de 400 permitió anticipar la eficacia en sujetos con neumonía por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus) (Moise-Broder et al., 2004). Una consecuencia de la posible importancia de dicho parámetro es que los aumentos de MIC del microorganismo, incluso por debajo del límite de susceptibilidad, dificultarían alcanzar dicha proporción fijada como blanco sin incrementos sustanciales de las dosis. Por esa razón, a pesar de que podría considerarse como susceptible una cepa de S. aureus con MIC de 2 μg/ml, sería difícil alcanzar una proporción AUC/MIC de 400 con las dosis habituales. La validez y la cifra predeterminada de tal parámetro exigen la confirmación por medio de nuevos estudios clínicos en diversos microorganismos e infecciones. También habría que analizar la posible contribución a la toxicidad de la administración de dosis mayores para alcanzar estas cifras blanco (consúltense párrafos ulteriores en este capítulo).

Resistencia a glucopéptidos. Alguna vez las cepas de enterococos fueron uniformemente susceptibles a los glucopéptidos. En los hospitales estadounidenses han surgido como patógenos nosocomiales de enorme importancia cepas de enterococos, en particular Enterococcus faecium, resistentes a glucopéptidos. Los determinantes de la resistencia a vancomicina en E. faecium y E. faecalis están situados en un transposón que es parte del plásmido conjugativo, de modo que lo vuelven fácilmente transferible de un enterococo a otro y, quizá, a otras bacterias grampositivas. Dichas cepas de modo típico son resistentes a múltiples antibióticos, como estreptomicina, gentamicina y ampicilina, al grado que los deja fuera como opciones terapéuticas. Un problema especial es la resistencia a la estreptomicina y la gentamicina, porque el único régimen bactericida para tratar la endocarditis por enterococos sería la combinación de un aminoglucósido y un inhibidor de la síntesis de la pared del microorganismo.

La resistencia de los enterococos a los glucopéptidos es consecuencia de la alteración de la zona activa de D-alanil-D-alanina a D-alanil-D-lactato o D-alanil-D-serina (Arias et al., 2000) que se une mal a los glucopéptidos porque no hay un sitio crítico para la unión con hidrógeno. Para que surja la alteración de dicha zona activa se necesitan varias enzimas dentro del grupo génico Van. Se han descrito algunos fenotipos de resistencia a los glucopéptidos. El fenotipo Van A confiere resistencia inducible a la teicoplanina y la vancomicina en E. faecium y E. faecalis. El fenotipo Van B, que tiende a situarse en un nivel menor de resistencia, se ha identificado también en E. faecium y E. faecalis. El rasgo es inducible por la vancomicina, pero no por la teicoplanina y, en consecuencia, muchas cepas siguen siendo susceptibles a la segunda. El fenotipo Van C, que es el menos importante en clínica y el menos definido, confiere resistencia sólo a la vancomicina, es de tipo constitutivo y no aparece en ninguna especie de enterococos, excepto en E. faecalis y E. faecium. También se han identificado los grupos génicos Van D y Van E y es probable que se detecten otros más.

S. aureus y los estafilococos coagulasa negativos pueden expresar una susceptibilidad menor o “intermedia” a la vancomicina (MIC, 4 a 8 μg/ml) (Garrett et al., 1999; Hiramatsu et al., 1997; Smith et al., 1999) o un nivel alto de resistencia (MIC ≥16 μg/ml). La resistencia intermedia es propia de un fenotipo heterogéneo (y a veces es antecedido por él) en la cual una pequeña proporción de células dentro de la población (1 célula en 10⁵ a 1 célula en 10⁶) proliferará en presencia de concentraciones de vancomicina mayores de 4 μg/ml. Se desconoce la base genética y bioquímica del fenotipo intermedio. Las cepas intermedias producen una pared con grosor anormal y la resistencia puede provenir de zonas de acción falsas para la vancomicina. Participan algunos elementos genéticos y múltiples mutaciones, y muchos de los genes que al parecer participan en tal situación codifican enzimas de la vía de biosíntesis de la pared (Sieradzki y Tomasz, 1999; Sieradzki et al., 1999). Las infecciones causadas por cepas “intermedias” a la vancomicina no han reaccionado a dicho antibiótico en seres humanos ni en modelos animales (Climo et al., 1999; Moore et al., 2003). Los ciclos terapéuticos anteriores y las bajas concentraciones de vancomicina pueden predisponer a las personas a la infección y la ineficacia terapéutica con cepas intermedias a la vancomicina; dichas cepas en general son resistentes a la meticilina y otros antibióticos más; su aparición constituye un grave problema porque hasta fecha reciente la vancomicina había sido el único antibiótico al cual los estafilococos eran susceptibles de manera confiable.

En junio de 2002 se aisló la primera cepa de S. aureus resistente a vancomicina de alto nivel (MIC ≥32 μg/ml) (Weigel et al., 2003). Esta cepa, a semejanza de otras que se aislaron después, poseía un plásmido conjugativo dentro del cual el transposón Van A, Tn1546, era integrado como consecuencia de la transferencia génica horizontal entre una especie y otra, desde E. faecalis hasta una cepa de S. aureus resistente a la meticilina. Las cepas mencionadas habían mostrado susceptibilidad variable a la teicoplanina y los glucopéptidos en investigación.

Absorción, distribución y excreción

Absorción. La vancomicina casi no se absorbe después de la administración oral. En lo que se refiere al tratamiento parenteral, el fármaco debe administrarse por la vena y nunca por vía intramuscular. La teicoplanina se administra en forma inocua por medio de inyección intramuscular y también intravenosa.

Distribución. Una sola dosis intravenosa de 1 g en adultos genera concentraciones plasmáticas de 15-30 μg/ml 1 h después de una venoclisis que dure 1 a 2 h. Cerca del 30% de la vancomicina se une a proteínas plasmáticas. Dicho antibiótico aparece en diversos líquidos corporales, como el LCR, cuando las meninges están inflamadas (7 a 30%), bilis y líquidos pleural, pericárdico, sinovial y ascítico. La teicoplanina es fijada ávidamente por proteínas plasmáticas (90 a 95%).

Excreción. Cerca del 90% de una dosis de vancomicina inyectada se excreta por filtración glomerular. La semivida de eliminación sérica del fármaco es de unas 6 h. En caso de función renal deficiente, el fármaco se acumula y habrá que hacer ajustes de dosis. El fármaco se puede eliminar en forma rápida del plasma con métodos de hemodiálisis de flujo alto. A diferencia de la vancomicina, la semivida de eliminación de la teicoplanina del suero es muy larga (hasta 100 h en individuos con función renal normal).

Usos terapéuticos y dosis. Se ha utilizado la vancomicina y la teicoplanina para combatir muy diversas infecciones, incluidas la osteomielitis y la endocarditis, causadas por estafilococos, estreptococos y enterococos resistentes o susceptibles a meticilina. Se observó que la teicoplanina tenía una eficacia similar a la de la vancomicina, excepto en casos de ineficacia terapéutica por dosis pequeñas utilizadas contra infecciones graves como endocarditis. En términos generales, las recomendaciones para la teicoplanina son similares a las de la vancomicina, excepto en aspectos que se señalan más adelante. La teicoplanina, a pesar de que se ha estudiado de manera extensa por más de 10 años, no ha sido aprobada en Estados Unidos.

El clorhidrato de vancomicina se distribuye para uso intravenoso en la forma de un polvo estéril para elaborar una solución. Debe diluirse y administrarse en goteo durante 60 min, como mínimo, para evitar reacciones adversas propias de la venoclisis. La dosis recomendada de vancomicina para adultos es 30 a 45 mg/kg al día en dos a tres fracciones. Los “límites terapéuticos” de dicho fármaco han generado alguna controversia. Las recomendaciones actuales exigen medir de manera seriada las concentraciones mínimas séricas (en un plazo de 30 min antes de una dosis) en estado en equilibrio dinámico, en general antes de la cuarta dosis de un régimen posológico particular. La concentración sérica mínima de 10 μg/ml es la recomendada en casi todos los lineamientos recientes aceptados de manera unánime (Rybak et al., 2009). En el caso de sujetos con infecciones más graves (como endocarditis, osteomielitis, meningitis y neumonía por MRSA) se recomiendan niveles mínimos de 15 a 20 μg/ml. Los límites generales de dosis para niños correspondientes a la vancomicina son: recién nacidos en la primera semana de vida, 15 mg/kg en un inicio, seguidos de 10 mg/kg cada 12 h; para niños de ocho a 30 días de vida, 15 mg/kg seguidos de 10 mg/kg cada 8 h y en niños mayores de 30 días y de mayor edad, 10 a 15 mg/kg cada 6 h (Frymoyer et al., 2009).

En individuos con función renal deficiente es necesario modificar las dosis; dicho ajuste puede basarse en las concentraciones séricas del fármaco, pero se tendrá enorme cuidado al interpretar dichas concentraciones en individuos cuya función renal cambia con rapidez. En personas anéfricas funcionales y pacientes sometidos a diálisis con membranas que no son de alto flujo, la administración de 1 g (alrededor de 15 mg/kg) cada cinco a siete días permite alcanzar, casi siempre, concentraciones séricas adecuadas. En personas sometidas a diálisis intermitente de alta eficiencia o de alto flujo a menudo se necesitan dosis de sostén administradas después de cada sesión de diálisis, porque dichas modalidades eliminan de manera eficaz la vancomicina. Ante la enorme variación en la eficacia con que es dializada la vancomicina por distintas membranas, se recomienda medir de manera seriada sus concentraciones en sangre para decidir la frecuencia con que debe administrarse el antibiótico para conservar concentraciones terapéuticas.

Infecciones de piel/partes blandas y de huesos/articulaciones. La vancomicina se usa a menudo en el tratamiento empírico y definitivo de infecciones de piel/partes blandas y de huesos/articulaciones, en que los patógenos principales son microorganismos grampositivos que incluyen estafilococos dorados resistentes a meticilina.

Infecciones de vías respiratorias. La vancomicina se utiliza para tratar neumonía cuando se sospecha que es causada por MRSA, ya sea por exposición en instituciones asistenciales o en pacientes con neumonía extrahospitalaria y que tienen factores de riesgo para que surja infección estafilocócica (como influenza). La penetración de la vancomicina en el tejido pulmonar es relativamente pequeña, por lo que suelen recomendarse dosis muy altas (una cifra blanco de niveles mínimos de 15 a 20 μg/ml).

Infecciones del SNC. Dada la excelente actividad de la vancomicina contra Streptococcus pneumoniae, constituye un componente indispensable del tratamiento empírico inicial de meningitis bacteriana extrahospitalaria en lugares donde abunda Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina (Tunkel et al., 2004). La penetración de la vancomicina a través de las meninges inflamadas es mediana o pequeña, razón por la cual está justificado el uso de dosis intensivas. Dicho antibiótico también se utiliza para tratar meningitis hospitalaria, asociada con frecuencia a métodos neuroquirúrgicos y causada a menudo por estafilococos. En algunos casos de infecciones de SNC causadas por microorganismos susceptibles que no mejoran con los solos fármacos intravenosos, se ha necesitado la administración intraventricular de vancomicina (por medio de una derivación o un reservorio).

Endocarditis e infecciones del catéter en vasos. La vancomicina es el fármaco habitual para tratar endocarditis estafilocócica si la cepa es resistente a meticilina o el paciente presenta una grave alergia a la penicilina (Baddour et al., 2005). No es recomendable administrar como complemento un aminoglucósido, salvo que el paciente tenga una prótesis valvular en el corazón. La vancomicina es una alternativa eficaz para tratar la endocarditis causada por estreptococos viridans en individuos alérgicos a la penicilina. En combinación con un aminoglucósido se puede utilizar contra la endocarditis por enterococos en individuos con alergia grave a las penicilinas o contra cepas que no son susceptibles a ellas.

La vancomicina suele utilizarse para tratar infecciones de catéteres en vasos causadas por gérmenes grampositivos como estafilococos, estreptococos viridans y especies de Corynebacterium y Bacillus. En situaciones en que no conviene extraer el catéter, puede recurrirse al complemento de la vancomicina como un “candado antibiótico” para salvar y no extraer el catéter. En esta situación se instila en el conector del catéter una solución concentrada de vancomicina y se deja por lapsos variables cuando el catéter no está en uso (Carratala, 2002).

Otras infecciones. Los pacientes de colitis seudomembranosa causada por C. difficile pueden ingerir la vancomicina y en casos de enfermedades graves puede ser más eficaz que el metronidazol. La dosis para adultos es de 125 a 250 mg cada 6 h y la dosis diaria total para niños es de 10 mg/kg en tres o cuatro fracciones. Para tal fin cabe recurrir a las cápsulas comerciales o se puede administrar por vía oral la presentación intravenosa, combinándola con una solución oral de sabor más agradable o sin combinarla.

La dosis habitual de teicoplanina para adultos es 3 a 6 mg/kg de peso al día, y es posible recurrir a dosis más altas para tratar infecciones graves por estafilococos. Es factible administrar la dosis una vez al día para tratar muchas de las infecciones, ante la semivida duradera de eliminación del suero. Como ocurre con la vancomicina, habrá que ajustar las dosis de teicoplanina en sujetos con insuficiencia renal. En personas anéfricas funcionales ha sido apropiada la administración una vez por semana, pero es importante medir de manera seriada las concentraciones séricas del fármaco para determinar si se conservan los límites terapéuticos (como la concentración mínima de 15 a 20 μg/ml). También se ha estudiado la teicoplanina oral para tratar la infección por C. difficile, en dosis de 100 mg dos veces al día.

Efectos secundarios. Entre las reacciones de hipersensibilidad causadas por la vancomicina y la teicoplanina están las máculas cutáneas y la anafilaxia. Son poco frecuentes la flebitis y el dolor en el sitio de la inyección intravenosa. A veces surgen escalofríos, exantema y fiebre. El goteo intravenoso rápido de la vancomicina puede ocasionar reacciones eritematosas o urticarianas, hiperemia facial, taquicardia e hipotensión. La hiperemia extrema que surge a veces ha recibido el nombre de “síndrome de cuello rojo” o “de hombre rojo”; no se trata de una reacción alérgica sino del efecto tóxico directo de la vancomicina en células cebadas y las hace que liberen histamina. Esta reacción por lo común no se observa con la teicoplanina.

Después de administrar vancomicina o teicoplanina surgen deficiencias auditivas que a veces son permanentes. La ototoxicidad se asocia a concentraciones plasmáticas demasiado altas de los dos fármacos (60 a 100 μg/ml de vancomicina). Antes la nefrotoxicidad representaba un problema muy importante por las impurezas de las primeras presentaciones de vancomicina, situación que ha disminuido cada vez más con las presentaciones actuales en las dosis habituales. Sin embargo, se ha demostrado que los regímenes posológicos más intensivos agravan el riesgo de nefrotoxicidad. En un estudio reciente de observación se identificó nefrotoxicidad en 33% de los pacientes cuyas concentraciones mínimas iniciales de vancomicina fueron mayores de 20 μg/ml, en comparación con 5% entre sujetos con concentraciones mínimas menores de 10 μg/ml (Lodise et al., 2009). Por eso, es indispensable tener cuidado al administrar vancomicina y vigilar sus concentraciones para equilibrar riesgos y beneficios. También habrá que tener gran cautela cuando junto con la vancomicina se administren fármacos ototóxicos o nefrotóxicos como los aminoglucósidos.

La daptomicina es un antibiótico lipopéptido cíclico obtenido de Streptomyces roseosporus. Se le descubrió hace más de 25 años, pero se reanudó su desarrollo clínico en respuesta a la necesidad cada vez mayor de contar con antibióticos bactericidas que sean eficaces contra bacterias grampositivas resistentes a vancomicina (Carpenter y Chambers, 2004; Eisenstein y Tally, 2006).

Actividad antimicrobiana. La daptomicina es un antibiótico bactericida que muestra actividad selectiva contra bacterias grampositivas aerobias, facultativas y también anaerobias (cuadro 55-2) (Jevitt et al., 2003; Streit et al. 2004). El valor crítico de susceptibilidad de MIC en lo que toca a estafilococos y estreptococos es ≤1 μg/ml, y en lo que se refiere a enterococos es ≤4 μg/ml. La daptomicina puede ser activa contra cepas resistentes a vancomicina, aunque las MIC tienden a ser mayores en tales microorganismos en comparación con sus equivalentes susceptibles a vancomicina. En términos generales, las MIC de especies de Corynebacterium, Peptostreptococcus, propionibacterias y Clostridium perfringens son inhibidas por ≤0.5 a 1 μg/ml (Goldstein et al., 2004). Especies de Actinomyces son inhibidas en límites de concentraciones de 4 a 32 μg/ml. La actividad in vitro de la daptomicina depende del Ca²⁺ y habrá que practicar mediciones de MIC en un medio que contenga 50 mg de calcio/L.

Mecanismos de acción y resistencia a daptomicina. La daptomicina se une a las membranas bacterianas y con ello surgen despolarización, pérdida del potencial de membrana y muerte del microorganismo. Posee actividad bactericida que depende de su concentración. En los primeros estudios clínicos para tratar infecciones de piel y partes blandas rara vez surgió resistencia. Más adelante, durante el empleo clínico se informó que surgió resistencia a la daptomicina durante el tratamiento, en general el de infecciones profundas (como osteomielitis, endocarditis o infecciones de material protésico). En un estudio de vancomicina para tratar la bacteriemia por estafilococos y endocarditis derecha, se observaron en seis de 120 pacientes incrementos en MIC de daptomicina, asociados a ineficacia del tratamiento microbiológico (5%) (Fowler et al., 2006). No se han definido con exactitud los mecanismos de resistencia a la daptomicina, aunque se han descrito cambios genéticos en el gen mprF (que regulan las cargas de la membrana del microorganismo) y que guarda relación con la resistencia a la daptomicina (Yang et al., 2009). Los estafilococos con menor susceptibilidad a la vancomicina tienen MIC más altas de daptomicina que las cepas por completo susceptibles (Jevitt et al., 2003).

Absorción, destino y excreción. La daptomicina oral casi no se absorbe, por lo que hay que administrarla por vía IV. La toxicidad directa en el músculo impide que se inyecte por vía intramuscular. La concentración sérica máxima en equilibrio dinámico después de administración IV de 4 mg/kg en voluntarios sanos es de ~58 μg/ml. La daptomicina presenta farmacocinética lineal en dosis de hasta 8 mg/kg; se une de modo reversible a la albúmina y su unión a proteína es de 92%. En sujetos normales su semivida sérica es de 8 a 9 h, lo que permite administrar una sola dosis al día. El fármaco penetra bien en el pulmón, pero es inactivado por la sustancia pulmonar tensoactiva (Silverman et al., 2005). De una dosis administrada, cerca del 80% se recupera en la orina y una cantidad pequeña se excreta por las heces. Se necesita ajustar la dosis si la depuración de creatinina es menor de 30 ml/min, esto se logra al administrar la dosis recomendada cada 48 h. En el caso de sujetos sometidos a hemodiálisis se administrará la dosis en cuanto se finalice dicho método.

Aplicaciones terapéuticas y dosis. La daptomicina está indicada para tratamiento de infecciones complicadas cutáneas y de partes blandas (4 mg/kg al día) y bacteriemia, así como endocarditis derecha complicada (6 mg/kg al día) (Carpenter y Chambers, 2004). Su eficacia fue similar a la de la vancomicina o de las penicilinas semisintéticas. Parece que dosis más altas (de hasta 10 a 12 mg/kg al día) se toleran bien y es probable que se incorporen en las recomendaciones futuras (Figueroa et al., 2009). La daptomicina no fue mejor que otros fármacos para tratar la neumonía extrahospitalaria, tal vez porque fue inactivada por el agente tensoactivo de pulmones y no debe utilizarse para tal indicación (Pertel et al., 2008).

Efectos secundarios. El efecto tóxico principal de la daptomicina es la lesión del sistema musculoesquelético. En los seres humanos se observan a veces incrementos de la creatina cinasa, situación que no obliga a interrumpir el fármaco, salvo que aparezcan manifestaciones de una miopatía que no puede explicarse de otro modo. Sólo en muy contadas ocasiones se ha informado de rabdomiólisis. En estudios clínicos de fases 1 y 2 pocos pacientes mostraron manifestaciones de una posible neuropatía, si bien tal situación no se observó en estudios de fase 3.

Interacciones farmacológicas. La daptomicina no inhibe ni induce la actividad de CYP y no se observan interacciones farmacológicas importantes. Sin embargo, hay que tener mucho cuidado cuando se la administre junto con aminoglucósidos o estatinas ante los riesgos posibles de nefrotoxicidad y de miopatía, respectivamente.

La bacitracina es un antibiótico producido por la cepa Tracy-I de Bacillus subtilis. Las bacitracinas constituyen un grupo de antibióticos polipéptidos; se han demostrado en productos comerciales múltiples componentes. El constituyente principal es la bacitracina A y su probable fórmula estructural es:

Una unidad de antibiótico equivale a 26 μg de la norma USP.

Actividad antimicrobiana, mecanismo de acción y resistencia a la bacitracina. La bacitracina inhibe la síntesis de la pared bacteriana. Diversos cocos y bacilos grampositivos, Neisseria, H. influenzae y Treponema pallidum son sensibles a ≤0.1 unidad de bacitracina/ml. Concentraciones de 0.5 a 5 unidades/ml inhiben a Actinomyces y Fusobacterium. Son resistentes a dicho antibiótico enterobacterias, Pseudomonas, especies de Candida y Nocardia.

Aplicaciones terapéuticas y dosis. Antes se administraba la bacitracina por vía parenteral, pero en la actualidad su uso se restringe a la aplicación tópica por la toxicidad surgida con la administración intravenosa. Las presentaciones del fármaco incluyen pomadas oftálmicas y dermatológicas; también se cuenta con el antibiótico en la forma de polvo para la preparación improvisada de soluciones tópicas. Las pomadas se aplican de manera directa a la superficie afectada una o varias veces al día. Se cuenta con preparados tópicos de bacitracina a los cuales se han agregado neomicina, polimixina o ambas, y algunas contienen los tres antibióticos y, además, hidrocortisona.

La bacitracina tópica sola o en combinación con otros antimicrobianos no tiene una utilidad definida en el tratamiento de la furunculosis, la piodermia, el carbunco, el impétigo y los abscesos superficiales y profundos. En el caso de infecciones abiertas como eccema y úlceras dérmicas infectadas, pudiera tener alguna utilidad la aplicación de un antibiótico para erradicar bacterias sensibles. A diferencia de otros antibióticos tópicos, la bacitracina rara vez ocasiona hipersensibilidad. La conjuntivitis supurada y la úlcera corneal infectada muestran mejoría satisfactoria con la aplicación de bacitracina si fueron causadas por bacterias susceptibles. La bacitracina ha sido usada con pocos resultados satisfactorios para erradicar el estado de portador nasal de estafilococos. También se ha usado la bacitracina oral con algunos buenos resultados para tratar la diarrea vinculada con antibióticos causada por C. difficile. La bacitracina es utilizada por neurocirujanos para lavar las meninges durante la operación, en vez de la vancomicina, y no origina efectos tóxicos en las neuronas.

Efectos secundarios. El empleo parenteral de la bacitracina ocasiona nefrotoxicidad grave. La aplicación local raras veces ocasiona reacciones de hipersensibilidad.

La mupirocina proviene de un producto de fermentación de Pseudomonas fluorescens. Sólo se usa en aplicación local.

Actividad antimicrobiana. La mupirocina es activa contra muchas bacterias grampositivas y otras gramnegativas escogidas. Posee actividad satisfactoria con MIC ≤1 μg/ml contra Streptococcus pyogenes y cepas de S. aureus susceptibles o resistentes a la meticilina. Es bactericida en las concentraciones alcanzadas con la aplicación local.

Mecanismo de acción y resistencia a la mupirocina. La mupirocina inhibe la síntesis de proteínas bacterianas por unión reversible e inhibición de la isoleucilo sintetasa de RNA de transferencia. No se advierte resistencia cruzada con otras clases de antibióticos. La resistencia de baja intensidad, que no tiene importancia clínica, proviene de mutaciones del gen del hospedador que codifica la isoleucilo sintetasa de RNA de transferencia o de una copia cromosómica adicional de un gen que codifica una isoleucilo sintetasa de RNA de transferencia (Ramseyt et al., 1996; Udo et al., 2001). El alto nivel de resistencia (MIC >1 mg/ml) es mediado por un plásmido o una copia cromosómica de mupA que codifica una sintasa de derivación que apenas si se une a la mupirocina (Udo et al., 2001).

Absorción, destino y excreción. La absorción general por la piel intacta o lesiones cutáneas es mínima. Toda la mupirocina absorbida es metabolizada con rapidez hasta la forma de ácido mónico inactivo.

Usos terapéuticos y dosis. La mupirocina se vende en la forma de crema al 2% y de pomada al 2% para uso dermatológico, y de pomada al 2% para empleo intranasal. Los preparados dermatológicos están indicados para tratar lesiones traumáticas de la piel y el impétigo infectado en forma secundaria por S. aureus o S. pyogenes.

Se ha aprobado el uso de la pomada nasal para erradicar el estado de portador de S. aureus y el antibiótico tiene gran eficacia para erradicar dicho estado de portador (Laupland y Conly, 2003). La colonización por S. aureus suele anteceder a la infección, por lo que la erradicación del estado de portador mediante la aplicación intranasal de mupirocina debe disminuir el riesgo de infección posterior. Sin embargo, en dos estudios clínicos no se pudo demostrar que la profilaxis con mupirocina disminuyera el número de infecciones hospitalarias por S. aureus (Kalmeijer et al., 2002; Werntheim et al., 2004). En un tercer gran estudio se observó que los portadores de S. aureus en vías nasales tenían menos infecciones de origen hospitalario por dicho microorganismo en cualquier otro sitio, pero no se pudo demostrar disminución del número de infecciones por tal microorganismo en el sitio operado, que era el criterio de valoración primordial del estudio (Perl et al., 2002). Las pruebas acumuladas señalan que las personas que se siguen beneficiando con la profilaxis con mupirocina son las que muestran colonización nasal corroborada por S. aureus y, además, factores de riesgo de una infección distante o el antecedente de infecciones de piel o partes blandas. Es posible que las poblaciones de sujetos internados en hospitales generales e individuos que no poseen factores específicos de riesgo de infección por S. aureus no se beneficien con la profilaxis con mupirocina.

Efectos secundarios. La mupirocina puede ocasionar irritación y sensibilización en el sitio de aplicación. Es importante evitar el contacto con los ojos porque ocasiona lagrimeo, ardor e irritación que tarda días en ceder. En ocasiones excepcionales surgen reacciones sistémicas a la mupirocina. La piel lesionada puede absorber el polietilenglicol que está presente en la pomada. Es mejor evitar la aplicación de esta última a grandes superficies cutáneas en individuos con insuficiencia renal moderada o intensa, para evitar la acumulación del polietilenglicol.

La doxiciclina, el miembro más importante de las tetraciclinas, es el fármaco más indicado en caso de enfermedades de transmisión sexual, rickettsiosis, peste, brucelosis, tularemia y espiroquetosis. También es un medicamento importante para tratar infecciones de vías respiratorias, dada su actividad contra S. pneumoniae, algunas especies de Haemophilus y patógenos atípicos de neumonía, y contra infecciones de piel y partes blandas causadas por cepas de S. aureus resistentes a la meticilina provenientes de la comunidad contra las cuales la minociclina también es particularmente activa. Las glucilciclinas, comenzando con la tigeciclina, han recuperado gran parte de la actividad de las tetraciclinas contra bacterias que se volvieron resistentes a las tetraciclinas de la primera y la segunda generaciones, incluidos microorganismos gramnegativos aerobios y anaerobios y otros grampositivos resistentes.

Los macrólidos y los cetólidos son eficaces para tratar infecciones de vías respiratorias causadas por los patógenos comunes de la neumonía de origen extrahospitalario, que incluyen S. pneumoniae, algunas especies de Haemophilus, Chlamydia, micoplasma y Legionella. En términos generales, los dos tipos de fármacos se toleran bien, es satisfactoria su biodisponibilidad después de la administración oral y, salvo la eritromicina, son eficaces si se les administra una o dos veces al día. Excepto la azitromicina, todos muestran importantes interacciones farmacológicas porque inhiben CYP del hígado.

El cloranfenicol muy pocas veces está indicado en Estados Unidos y en Europa porque ocasiona toxicidad irreversible en médula ósea y porque se cuenta ya con fármacos menos tóxicos. Sin embargo, sigue siendo un antibiótico importante en países en desarrollo porque es barato y muy eficaz contra infecciones de muy diversa índole.

La espectinomicina está indicada sólo para tratar las infecciones gonocócicas cuando es imposible utilizar un lactámico β o una fluoroquinolona. La clindamicina posee actividad excelente contra cocos grampositivos, pero se utiliza sobre todo para combatir infecciones por anaerobios. Están indicadas la vancomicina, la daptomicina, la quinupristina/dalfopristina y la linezolida para tratar infecciones por gramnegativos causadas por microorganismos farmacorresistentes como neumococos resistentes a la penicilina y estafilococos resistentes a la meticilina. La quinusprina/dalfopristina y la linezolida están indicadas para tratar infecciones por E. faecium resistentes a vancomicina. Estos fármacos, junto con la daptomicina, también son activos contra cepas de S. aureus insensibles a vancomicina, aunque datos de estudios clínicos no han definido su eficacia clínica clara hasta la fecha.

Las polimixinas, la bacitracina y la mupirocina son eficaces para el tratamiento local de infecciones cutáneas leves. La colistina (polimixina E) se puede administrar por vía sistémica y es activa contra bacterias gramnegativas farmacorresistentes como Pseudomonas, Stenotrophomonas y Acinetobacter; su notable toxicidad la vuelve un fármaco de último recurso. La mupirocina es eficaz para erradicar la colonización nasal por S. aureus.