Capítulo 56: Quimioterapia de la tuberculosis, la enfermedad causada por el complejo de Mycobacterium avium, y la lepra

Las micobacterias han causado enfermedades de importancia excepcional: la tuberculosis (TB) y la lepra han atemorizado a la humanidad desde la antigüedad. Si bien los estragos de la lepra han disminuido, la tuberculosis sigue siendo una de las enfermedades letales más importantes en el ser humano. Es difícil todavía tratar las infecciones por Mycobacterium avium-intracelullare (o complejo de Mycobacterium avium [MAC, Mycobacterium avium complex]).

El género Mycobacterium, del griego “mycos”, denota el aspecto céreo, que se debe a la composición de la pared de dichos microorganismos. Más del 60% de la pared celular está formada por lípidos, en particular ácidos micólicos compuestos de 3-hidroxiácidos grasos de dos ramas, con cadenas que poseen incluso 76 a 90 átomos de carbono. Esta protección extraordinaria impide que muchos compuestos farmacológicos penetren la membrana de la bacteria o pasen al interior del citosol.

Hay una segunda capa defensiva derivada de la abundancia de bombas de salida en la membrana bacteriana. Dichas proteínas de transporte expulsan por bombeo sustancias químicas con potencial dañino, del citoplasma al espacio extracelular, y de ellas depende la resistencia intrínseca de las micobacterias a muchos antibióticos habituales (Morris et al., 2005). Por ejemplo, las permeasas del casete de unión a ATP (ABC, ATP binding cassette) comprenden 2.5% en total del genoma de Mycobacterium tuberculosis.

La tercera barrera es la propensión que tienen algunos bacilos de “esconderse” en el interior de las células del enfermo y quedar así rodeados de otra barrera fisicoquímica que deben cruzar los antimicrobianos para ser eficaces.

Las micobacterias se dividen en dos grupos definidos por su rapidez de proliferación en el agar. En el cuadro 56-1 se incluye una lista de microorganismos patógenos que proliferan en forma rápida o lenta. Los primeros se detectan a simple vista en término de siete días y los segundos, en días ulteriores. Los microorganismos que proliferan con lentitud tienden a ser susceptibles a los antibióticos obtenidos de manera específica contra micobacteria, en tanto que los primeros también son susceptibles a antibióticos que se usan contra otros microorganismos. En este capítulo se abordarán los aspectos farmacológicos de los fármacos activos contra los microorganismos de crecimiento lento.

Los mecanismos de acción de los fármacos contra micobacterias se resumen en la figura 56-1. Los mecanismos de resistencia a ellos se incluyen en la figura 56-2. Los parámetros farmacocinéticos se exponen en la figura 48-1 y la ecuación 48-1.

Historia. El primer fármaco con el que se lograron buenos resultados en el tratamiento de la tuberculosis fue el ácido paraaminosalicílico (PAS, para-amino salicylic acid), sintetizado por Lehman en 1943. Waksman y Schatz lograron un avance más trascendente al obtener la estreptomicina. Nuevos intentos permitieron la síntesis de la tiacetazona por parte de Domagk en 1946, la isoniazida en los laboratorios Squibb, Hoffman La Roche y Bayer en 1952, la pirazinamida por parte de Kushner et al. en 1952 y las rifamicinas por Sensi y Margalith en 1957. En los Laboratorios Lederle en 1961 se descubrió el etambutol. Como podía preverse, el empleo de estos fármacos propicia problemas de resistencia farmacológica, episodios adversos e interacciones farmacológicas. Por lo tanto, están en fase de estudio nuevas clases de fármacos. La moxifloxacina, PA-824 y TMC-207 han llegado a la fase de estudios clínicos avanzados.

Rifamicinas: rifampicina, rifapentina y rifabutina

En el tratamiento de las enfermedades por micobacterias son importantes fármacos como rifampicina, rifapentina y rifabutina.

Aspectos químicos. Las rifamicinas son antibióticos macrocíclicos caracterizados por un grupo naftohidroquinona cromóforo, separado por un largo puente alifático, con un grupo acetilo en C25. La rifapentina y la rifabutina son derivados de la rifampicina y su estructura es:

Mecanismo de acción. El mecanismo de acción de las rifamicinas es ejemplificado por la actividad de la rifampicina contra M. tuberculosis. El fármaco penetra en los bacilos de una manera que depende de la concentración y alcanza concentraciones en equilibrio dinámico en término de 15 min (Gumbo et al., 2007a). La rifampicina se une a la subunidad β de la polimerasa de RNA que depende de DNA (rpoB), para formar un complejo estable de fármaco-enzima. La unión del fármaco suprime la formación de cadenas en la síntesis de RNA.

Actividad antibacteriana. La rifampicina inhibe el crecimiento de muchas bacterias grampositivas y otras gramnegativas como Escherichia coli, Pseudomonas, Proteus indolpositivos e indolnegativos y Klebsiella. Es un fármaco muy activo contra Staphylococcus aureus y estafilococos coagulasa-negativos. También muestra gran actividad contra Neisseria meningitidis y Haemophilus influenzae. Inhibe el crecimiento de especies de Legionella en cultivos celulares y en modelos animales.

La rifampicina inhibe la proliferación de muchas cepas clínicas de M. tuberculosis in vitro en concentraciones de 0.06 a 0.25 mg/L (Heifets, 1991). También tiene efecto bactericida contra M. leprae. M. kansasii es inhibido con 0.25 a 1 mg/L. Concentraciones de 4 mg/L suprimen muchas cepas de Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium intracellulare y M. avium. Mycobacterium fortuitum es muy resistente a la rifampicina. Las concentraciones inhibidoras mínimas de la rifapentina (MIC, minimum inhibitory concentrations) son similares a las de la rifampicina. La rifabutina inhibe la proliferación de muchas cepas de MAC en concentraciones que van de 0.25 a 1 mg/L. La rifabutina también inhibe la proliferación de muchas cepas de M. tuberculosis en concentraciones ≤0.125 mg/L e in vitro tiene MIC mejor que la rifampicina.

Resistencia bacteriana. La prevalencia de cepas resistentes a la rifampicina es de un bacilo por cada 10⁷-10⁸. La resistencia microbiana a dicho antibiótico depende de la alteración del sitio en que actúa este fármaco que es rpoB, y la resistencia en 86% de los casos proviene de mutaciones de los codones 526 y 531 y del gen rpoB (Somoskovi et al. 2001). La monorresistencia a la rifampicina aparece en cifras mayores cuando los individuos con SIDA y tuberculosis multicavitada son tratados con rifapentina o rifabutina (Burman et al., 2006a).

Las mutaciones de genes que participan en los mecanismos de reparación de DNA entorpecen la reparación de múltiples genes, lo cual puede ocasionar la aparición de cepas hipermutables (cap. 48). Las cepas clínicas del genotipo Beijing de M. tuberculosis se han asociado a tasas mayores de resistencia simultánea a la rifampicina y la isoniazida asociadas a mutaciones en los genes de reparación mut y ogt (Nouvel et al., 2006; Rad et al., 2003). Los mutadores que dependen del entorno o inducibles pueden constituir un fenómeno más frecuente que los de fenotipos estables (Warner y Mizrahi, 2006). Los antibióticos, los factores estresantes oxidativos endógenos y los metabólicos terminan por lesionar el DNA, lo cual induce dnaE2. La inducción se asocia a reparación de DNA “predispuesta a errores”, lo que conduce a índices más altos de resistencia a la rifampicina (Boshoff et al., 2003).

Absorción, distribución y excreción. Después de la administración oral, las rifampicinas son absorbidas en grados variables (cuadro 56-2) (Burman et al., 2001). Los alimentos disminuyen 33% la C_Pmáx de la rifampicina; una comida con mucha grasa aumenta 50% el área debajo de la curva (AUC, area under the curve) de la rifapentina. Los alimentos no tienen efecto alguno en la absorción de la rifabutina. Por eso, será mejor consumir la rifampicina con el estómago vacío, en tanto que la rifapentina debe tomarse con los alimentos, si es posible.

Las rifampicinas son metabolizadas por esterasas B y colinesterasas microsómicas que separan el grupo acetilo en la posición 25 y de ello resultan 25-O-desacetil rifamicinas. La rifampicina también es metabolizada por hidrólisis hasta la forma de 3-formil rifampicina, en tanto que la rifapentina es metabolizada hasta 3-formil rifapentina y 3-formil-25-O-desacetil rifapentina. Una vía principal para la eliminación de la rifabutina es la participación de CYP3A. Debido a la autoinducción, las tres rifamicinas disminuyen su propia área debajo de las curvas de concentración-tiempo (AUC), con la administración repetida (cuadro 56-3). Penetran muy bien en muchos tejidos, pero en el SNC alcanzan sólo cerca del 5% de las plasmáticas, y ello tal vez se debe a la actividad de la P-glucoproteína. Los fármacos y sus metabolitos son excretados por la bilis y eliminados por las heces; la expulsión por la orina compone sólo 33% y menos de los metabolitos.

La farmacocinética poblacional (PK, population pharmacokinetics) de la rifampicina se describe mejor con un modelo unicompartimental, con absorción compartimental de tránsito (Wilkins et al., 2008), en que se utilizan los parámetros de PK del cuadro 56-2. Las presentaciones monofarmacéuticas incrementan el tiempo medio de tránsito durante la absorción cerca del 100% y la depuración sistémica (SCL, systemic clearance) 24%, en comparación con las combinaciones de dosis fijas de la rifampicina y otros antifímicos. Por eso, la absorción de rifampicina será más lenta y también lo será la concentración máxima (C_Pmáx) en el caso de algunas presentaciones, en comparación con otras (Wilkins et al., 2008).

En forma similar, la farmacocinética de la rifapentina se describe mejor con un modelo abierto unicompartimental y absorción y eliminación de primer orden (Langdon et al., 2005). Los parámetros farmacocinéticos se resumen en el cuadro 56-2. Sin embargo, por cada kilogramo de incremento ponderal por arriba de 50 kg, la SCL aumenta 0.05 L/h y V_d, 0.69 L. Por eso, disminuyen C_Pmáx y AUC conforme el peso del paciente aumenta por arriba de 50 kg.

La farmacocinética de la rifabutina se describe mejor con un modelo abierto bicompartimental con absorción y eliminación de primer orden. Su eliminación es biexponencial. Sus concentraciones son bastante mayores en tejido que en el plasma por sus propiedades lipófilas, lo que da lugar a los volúmenes de distribución evidentes muy altos (cuadro 56-2). Como consecuencia, los valores de C_Pmáx de la rifabutina son menores de lo que cabría esperar en comparación con otras rifamicinas. El volumen del compartimiento periférico disminuye 27% con la administración simultánea de azitromicina; el tabaquismo incrementa 39% el volumen.

Farmacocinética-farmacodinámica. La actividad bactericida de la rifampicina se optimiza con una proporción AUC/MIC grande (Gumbo et al., 2007a). Sin embargo, la reducción de la resistencia y el efecto posantibiótico perdurable de la rifampicina se optimizan con una C_máx/MIC grande. En consecuencia, el tiempo que la concentración de rifampicina persiste por arriba de MIC asume menor importancia.

Estos resultados permiten anticipar que la semivida de una rifamicina no es importante para optimizar el tratamiento, y que si los pacientes las toleran, dosis más grandes permitirán obtener actividades bactericidas mayores al tiempo que se suprime la resistencia. En un estudio clínico reciente, tuberculosos fueron tratados en África del Sur con 20 mg de rifampicina/kg de peso/día durante cinco días, y la cifra de bacilos en el esputo disminuyó en comparación con las observadas con dosis de 3 mg/kg/día, 6 mg/kg/día y 12 mg/kg/día (Diacon et al., 2007). Se observó un incremento lineal en la rapidez de destrucción y un aumento del doble entre la dosis de 600 mg y la de 1 200 mg. Están en curso estudios clínicos que analizan la eficacia de dosis más altas de rifapentina y rifampicina.

Usos terapéuticos. La rifampicina oral está a la venta sola y en combinaciones con dosis fijas de isoniazida (150 mg de isoniazida y 300 mg de rifampicina; rifamato y otras) o con isoniazida y pirazinamida (50 mg de isoniazida, 120 mg de rifampicina y 300 mg de pirazinamida). También se cuenta con una forma de rifampicina parenteral. La dosis para tratar la tuberculosis de adultos es de 600 mg una vez al día, 1 h antes o 2 h después de una comida. Por la misma vía los niños deben recibir 10 a 20 mg/kg de peso. La rifabutina se administra a razón de 5 mg/kg de peso/día, y la rifapentina en dosis de 10 mg/kg de peso una vez a la semana.

La rifampicina también es útil para la profilaxis de enfermedad por meningococos y meningitis por H. influenzae. Para evitar la primera los adultos pueden ser tratados con 600 mg dos veces al día durante dos días o 600 mg una vez al día durante cuatro días; los niños mayores de un mes de vida deben recibir 10 a 15 mg/kg hasta un máximo de 600 mg. La rifampicina, en combinación con un lactámico β o vancomicina, puede ser útil para tratar casos escogidos de endocarditis u osteomielitis por estafilococos, en particular los causados por estafilococos “tolerantes” a la penicilina. La rifampicina también puede estar indicada para erradicar el estado de portador de estafilococos en vías nasales en individuos con furunculosis crónica.

Efectos secundarios. En términos generales, la rifampicina se tolera bien. Con las dosis habituales, menos del 4% de individuos con tuberculosis muestra reacciones adversas importantes; las más frecuentes son erupción (0.8%), fiebre (0.5%) y náusea y vómito (1.5%). En ocasiones excepcionales se observa hepatitis y fallecimiento por insuficiencia hepática en individuos que recibieron otros fármacos hepatotóxicos además de la rifampicina o que tenían ya hepatopatía preexistente. La hepatopatía crónica, el alcoholismo y la senectud al parecer incrementan la incidencia de hepatopatías graves. En ocasiones, los trastornos digestivos han obligado a interrumpir el fármaco. También se han observado algunas manifestaciones inespecíficas propias del sistema nervioso.

A veces surgen reacciones de hipersensibilidad. En contadas ocasiones han aparecido casos de hemólisis, hemoglobinuria, hematuria, disfunción e insuficiencia renal aguda; según expertos, son reacciones de hipersensibilidad. Es importante no administrar dosis altas de rifampicina en esquemas de menos de dos veces por semana porque surge un síndrome seudogripal que incluye fiebre, escalofríos y mialgias en 20% de los pacientes. El síndrome también puede incluir eosinofilia, nefritis intersticial, necrosis tubular aguda, trombocitopenia, anemia hemolítica y choque. Se ha corroborado con el uso de la rifampicina proteinuria de cadenas ligeras. Durante el tratamiento a veces se han observado trombocitopenia, leucopenia transitoria y anemia. Se desconoce el potencial teratógeno de la rifampicina y se sabe que cruza la placenta, por lo que es mejor no usarla durante el embarazo.

En términos generales, la rifabutina se tolera bien; las razones básicas para interrumpir su uso son erupciones (4%), intolerancia de vías GI (3%) y neutropenia (2%) (Nightingale et al., 1993). La neutropenia se produjo en 25% de personas con infección grave por VIH que recibieron rifabutina. La uveítis y las artralgias han aparecido en individuos que recibieron rifabutina en dosis mayores de 450 mg al día en combinación con claritromicina o fluconazol. Hay que advertir a los pacientes que interrumpan el fármaco si aparecen manifestaciones oculares (dolor o visión borrosa). La rifabutina imparte un color naranja oscuro a la piel, la orina, las heces, la saliva, las lágrimas y las lentes de contacto, a semejanza de la rifampicina. En ocasiones excepcionales aparecen trombocitopenia, síndrome seudogripal, hemólisis, miositis, dolor retroesternal y hepatitis en individuos que reciben rifabutina. Entre los efectos secundarios peculiares del uso de este antibiótico están polimialgias, seudoictericia y uveítis anterior.

Sobredosis de rifamicina. Pocas veces se observa sobredosis de rifampicina y se ha estudiado muy poco. Dosis incluso de 12 g han ocasionado concentraciones séricas del antibiótico de 400 mg/L sin cambios en la rapidez de eliminación sérica. Las manifestaciones más notables son el color naranja de piel, líquidos y superficies mucosas que han hecho que se acuñe el término síndrome del hombre rojo. Las sobredosis pueden ser letales y el tratamiento consiste en medidas de sostén, pero no hay antídoto.

Interacciones farmacológicas. La rifampicina induce de manera potente la actividad de CYP1A2, 2C9, 2C19 y 3A4, por lo que su administración hace que se acorte la semivida de diversos compuestos, como los inhibidores de la proteasa de VIH y de la transcriptasa inversa no nucleosídicos, digitoxina, digoxina, quinidina, disopiramida, mexiletina, tocainida, ketoconazol, propranolol, metoprolol, clofibrato, verapamil, metadona, ciclosporina, corticoesteroides, anticoagulantes cumarínicos, teofilina, barbitúricos, anticonceptivos orales, halotano, fluconazol y sulfonilureas. Ocasiona ineficacia terapéutica de dichos fármacos y pueden surgir consecuencias catastróficas. Por lo tanto, antes de administrar rifampicina el médico debe conocer los fármacos que recibe el paciente para identificar posibles interacciones. La rifabutina es un inductor de CYP menos potente que la rifampicina, tanto en términos de la potencia como del número de enzimas CYP incluidas; sin embargo, la rifabutina sí induce la actividad de enzimas microsómicas del hígado y acorta la semivida de zidovudina, prednisona, digitoxina, quinidina, ketoconazol, propranolol, fenitoína, sulfonilureas y warfarina. Su efecto en las concentraciones séricas de indinavir y nelfinavir es menor que el de la rifampicina. En comparación con la rifabutina y la rifampicina, los efectos de rifapentina inductores de CYP son intermedios.

Pirazinamida

La pirazinamida es el análogo pirazínico sintético de la nicotinamida. También se le conoce como amida del ácido pirazinoico, carboxilamida de pirazina y pirazina carboxamida.

Mecanismo de acción. La pirazinamida se “activa” en un medio ácido. En un principio se supuso que el medio ácido en el que actuaba la pirazinamida estaba en el interior de los fagosomas de macrófagos. Sin embargo, es posible que el fármaco no sea muy eficaz en el interior de estas estructuras, sino más bien que el medio ácido que lo activa resida en los bordes de las cavidades necróticas tuberculosas en los que las células de inflamación producen ácido láctico (Blumberg et al., 2003).

La nicotinamidasa de Mycobacterium tuberculosis o la pirazinimidasa desaminan la pirazinamida hasta formar ácido pirazinoico (POA⁻), que es transportado hasta el medio extracelular por una bomba de expulsión (Zhang et al., 1999). En un medio extracelular ácido, una fracción de POA⁻ es protonada hasta la forma de POAH, que es más liposoluble y que penetra en el bacilo. La ecuación de equilibrio de Henderson-Hasselbalch (cap. 2) favorece de manera progresiva la formación de POAH y su equilibrio en uno y otro lados de la membrana conforme disminuye el pH del medio extracelular, orientado hacia pK_a del ácido pirazinoico, 2.9, situación que también intensifica la destrucción microbiana (Zhang et al., 2002). No se conoce todavía el mecanismo real de la destrucción de microbios, pero se han propuesto tres mecanismos (Zhang et al., 2003; Zimhony et al., 2000):

• inhibición de la sintasa tipo I de ácidos grasos que conduce a la interferencia en la síntesis de ácido micólico

• disminución del pH intracelular (acidificación)

• inhibición del transporte por la membrana, causada por HPOA

Actividad antibacteriana. La pirazinamida muestra actividad antimicrobiana in vitro sólo en pH ácido. En pH de 5.8 a 5.95, del 80 al 90% de las cepas clínicas tienen MIC ≤100 mg/L (Salfinger y Heifets, 1988).

Mecanismos de resistencia. M. tuberculosis resistente a pirazinamida posee pirazinamidasa con menor afinidad por la pirazinamida, situación que hace que se reduzca la conversión de pirazinamida en POA. En 70% de cepas clínicas resistentes se han identificado mutaciones puntuales únicas en el gen pncA. Se desconocen los mecanismos que contribuyen a la resistencia en 30% de cepas clínicas resistentes.

Absorción, distribución y eliminación. La biodisponibilidad de la pirazinamida oral es mayor del 90%. La farmacocinética se describe mejor gracias a un modelo unicompartimental. La absorción por vías GI separa a los pacientes en dos grupos: los que absorben con rapidez (56%) con una constante de absorción de 3.56/h, y los que lo hacen en forma lenta (44%) con una velocidad de absorción de 1.25/h (Wilkins et al., 2006). El fármaco es concentrado 20 veces en el líquido del epitelio pulmonar (Conte et al., 2000). La pirazinamida es metabolizada por la desamidasa microsómica hasta la forma de POA, e hidroxilada hasta generar 5-hidroxi-POA que luego es excretada por los riñones. La depuración (CL, clearance) y el V_d (volumen de distribución) aumentan con la masa del enfermo (0.5 L/h y 4.3 L por cada 10 kg por arriba de 50 kg), y V_d es mayor en varones (4.5 L) (cuadro 56-2). Lo anterior tiene algunas consecuencias: la semivida de la pirazinamida variará mucho con el peso y el género y AUC_0-24 disminuirá cuando aumente el peso, con la misma dosis (iguales miligramos del fármaco/kg de peso corporal). La eliminación de pirazinamida disminuye en la insuficiencia renal, por lo que la frecuencia de administración se reduce a tres veces por semana si las tasas de filtración glomerular son bajas. La hemodiálisis elimina la pirazinamida, por lo que hay que modificar las dosis y quizá duplicarlas después de cada sesión (Malone et al., 1999b).

Farmacocinética-farmacodinámica microbiana. El efecto esterilizante de la pirazinamida guarda una relación cercana con AUC_0-24/MIC (Gumbo et al., 2008). Sin embargo, la supresión de la resistencia se vincula con el lapso en que C_P persiste por arriba de MIC (T > MIC). El peso de la persona es un factor que interviene en SCL y el volumen, por lo que el peso alto influirá en gran medida en AUC y la semivida. Las simulaciones en los estudios clínicos que tienen en cuenta el peso del paciente indican que es posible alcanzar AUC_0-24/MIC óptimas y T > MIC sólo con dosis mucho mayores de las recomendadas en la actualidad, que son 15 a 30 mg/kg/día (Gumbo et al., 2008). No se ha precisado la inocuidad de las dosis altas en pacientes reales.

Usos terapéuticos. La administración simultánea de la pirazinamida y la isoniazida o la rifampicina ha permitido disminuir 33% la duración del tratamiento antifímico y 66% la recidiva tuberculosa. Esto ha conducido a la reducción a seis meses de la duración del tratamiento, lo que ha dado origen a la quimioterapia actual “breve”. La pirazinamida se administra en dosis orales de 15 a 30 mg/kg/día.

Efectos secundarios. El efecto adverso más grave de la pirazinamida es la hepatopatía. Con una dosis oral de 40 a 50 mg/kg de peso, aparecerán signos y síntomas de hepatopatía en cerca del 15% de los pacientes, ictericia en 2 a 3% y la muerte por necrosis hepática en ocasiones excepcionales. Sin embargo, estas cifras se calcularon en una época en que la pirazinamida se administraba por lapsos más prolongados que los dos meses actuales. Entre las primeras anomalías causadas por el fármaco están los incrementos de las concentraciones plasmáticas de alanina/aspartato aminotransferasas. Los regímenes utilizados hoy día (15 a 30 mg/kg/día) son más inocuos. Antes de administrar pirazinamida es necesario practicar estudios de función hepática en todos los enfermos, que se repetirán a intervalos frecuentes durante todo el tratamiento. Si se advierten signos de daño hepático intenso habrá que interrumpir el tratamiento. No se administrará pirazinamida en personas con disfunción hepática, salvo que sea absolutamente inevitable.

La pirazinamida inhibe la excreción de uratos, de lo que surge hiperuricemia en casi todos los enfermos, y a veces origina episodios agudos de gota. Otros efectos secundarios observados con dicho fármaco son artralgias, anorexia, náusea y vómito, disuria, malestar general y fiebre. En Estados Unidos no se ha aprobado el uso de dicho fármaco durante el embarazo porque no hay datos suficientes sobre su potencial teratógeno.

Son muy escasos los datos de sobredosis de pirazinamida y no se ha estudiado algún antídoto.

Isoniazida

La isoniazida es un fármaco primario para la quimioterapia de la tuberculosis. Todos los pacientes infectados por cepas del bacilo tuberculoso sensibles a isoniazida deben recibir este fármaco si lo toleran. El empleo de combinaciones (isoniazida + pirazinamida + rifampicina) sienta las bases para el tratamiento “breve” y la obtención de mejores índices de remisión.

Aspectos químicos. La isoniazida (hidrazida del ácido isonicotínico), llamada también INH, es una pequeña molécula hidrosoluble (peso molecular = 137) con estructura similar a la de la pirazinamida (fig. 56-3).

Mecanismo de acción. La isoniazida penetra en los bacilos por difusión pasiva y no es directamente tóxica, pero debe ser activada hasta la forma tóxica dentro del microorganismo por KatG, una catalasa-peroxidasa multifuncional. Dicha sustancia cataliza la producción a partir de la isoniazida de un radical isonicotinoílo que después interactúa con NAD y NAPD micobacteriano para producir una docena de aductos (Argyrou et al., 2007). Uno de ellos, el isómero nicotinoílo-NAD inhibe las actividades de la reductasa de la proteína portadora enoil acilo (InhA) y la sintasa de proteína portadora β-cetoacil acilo (KasA). La inhibición de dichas enzimas impide la síntesis de ácido micólico, componente esencial de la pared de la micobacteria, y con ello el microorganismo muere. Otro aducto, isómero de nicotinoílo-NADP, inhibe de manera potente (K_i <1 nM) la dihidrofolato reductasa micobacteriana, con lo que interfiere en la síntesis de ácido nucleico (Argyrou et al., 2006). Consúltese la figura 56-3.

Otros productos de la activación de INH por KatG incluyen superóxidos, H₂O₂, alquil hidroperóxidos y el radical NO que también puede contribuir a los efectos micobactericidas de la isoniazida (Timmins y Deretic, 2006). M. tuberculosis puede ser en especial sensible al daño causado por tales radicales, porque tiene un defecto en el regulador central de la respuesta al estrés oxidativo, oxyR. La defensa contra los radicales proviene de la alquil hidroperoxidasa reductasa (codificada por ahpC) que elimina peróxidos orgánicos. La mayor expresión de ahpC disminuye la eficacia de la isoniazida.

Actividad antibacteriana. Las MIC de isoniazida con cepas de M. tuberculosis en seres humanos varían de un país a otro. En Estados Unidos las MIC son de 0.025 a 0.05 mg/L (Heifets, 1991). La actividad contra M. bovis y M. kansasii es moderada. La isoniazida casi no tiene actividad contra MAC y no la tiene en absoluto contra ningún otro género de microbios.

Mecanismos de resistencia. La prevalencia de mutantes farmacoresistentes es de un bacilo, en promedio, por cada 10⁶ bacilos. Las cavidades tuberculosas pueden contener hasta 10⁷ a 10⁹ microorganismos, por lo que cabría esperar resistencia preexistente en cavidades tuberculosas pulmonares de sujetos no tratados. Dichos mutantes espontáneos pueden surgir como consecuencia de monoterapia, razón por la cual las cepas resistentes a la isoniazida mostrarán el fenómeno de “selección de mutantes”, que se amplificará con el uso de la isoniazida sola. Para evitar tal problema, en general se utilizan dos medicamentos o más. Las mutaciones que dan por resultado la resistencia a fármacos son fenómenos independientes, por lo cual es poca la probabilidad de resistencia a dos antimicobacterianos, cerca de un germen en 10¹² (1 × 10⁶ × 10⁶), probabilidad pequeña si se considera el número de bacilos que hay de por medio.

La resistencia a la isoniazida se acompaña de mutación o de deleción de katG, sobreexpresión de los genes de inhA (confiere un nivel bajo de resistencia a la isoniazida y un poco de resistencia cruzada a la etionamida), y de ahpC, y mutaciones en los genes kasA y katG. Las mutantes KatG presentan un gran nivel de resistencia a la isoniazida (Zhang y Yew, 2009). El mecanismo más frecuente de resistencia a la isoniazida en cepas que afectan a seres humanos proviene de mutaciones puntuales únicas del dominio catalítico de unión del KatG a hem, en particular el cambio de serina a asparagina en la posición 315. Las cepas con dicha mutación pierden por completo la capacidad de formar aductos de nicotinoílo-NAD⁺/NADP⁺, pero conservan actividad satisfactoria de catalasa y de tipo biofuncional. Surgen mutaciones compensadoras en el promotor ahpC que mejoran la supervivencia de las cepas mutantes katG sometidas al estrés oxidativo.

Las mutantes katG 315 tienen una gran probabilidad de mostrar también resistencia al etambutol (Hazbón et al., 2006; Parsons et al., 2005). Las mutaciones de katG, ahpC e inhA se han vinculado con mutaciones de rpoB (Hazbón et al., 2006); lo anterior sugiere que las mutaciones en loci diferentes que se asocian a resistencia a fármacos distintos de alguna forma interactúan para aumentar la probabilidad de que surja resistencia a múltiples fármacos. En el laboratorio se ha demostrado que la isoniazida induce la actividad de la bomba de expulsión y también confiere resistencia al etambutol (Colangeli et al, 2005). En un modelo farmacodinámico in vitro surgió resistencia inducida por la bomba de expulsión en tres días, después de lo cual aparecieron las mutaciones de katG (Gumbo et al., 2007b).

Absorción, distribución y eliminación. La biodisponibilidad de la isoniazida oral es de ~100%, en el caso de una dosis de 300 mg. La farmacocinética de dicho fármaco se describe mejor con un modelo unicompartimental y los parámetros farmacocinéticos del cuadro 56-2 (Kinzig-Schippers et al., 2005). La proporción de isoniazida en el líquido epitelial, con la del plasma es de 1-2 y para el líquido cefalorraquídeo (LCR), de 0.9 (Conte et al., 2002). Cerca del 10% del fármaco está unido a proteína. Por la orina, en término de 24 h se excretan 75 a 95% de una dosis de isoniazida, la mayor parte en la forma de acetilisoniazida y ácido isonicotínico.

La isoniazida es metabolizada en el hígado por la arilamina N-acetiltransferasa tipo 2 (NAT2; N-acetiltransferase type 2) codificada por una variedad de alelos NAT2* (fig. 56-3). El fármaco es N-acetilado hasta la forma de N-acetilisoniazida en una reacción en que interviene acetil-coA. Por costumbre, se ha clasificado la eliminación de isoniazida en los pacientes en dos grupos fenotípicos: acetiladores “lentos” y “rápidos”, como se observa en la figura 56-4. En fecha reciente, los grupos fenotípicos son acetiladores rápidos, intermedios y lentos y se han estimado los parámetros farmacocinéticos de la isoniazida y vinculado con el genotipo NAT2; el número de alelos NAT2*4 explica 88% de la variabilidad de la eliminación de INH (Kinzig-Schippers et al., 2005).

La frecuencia con que surge cada fenotipo de acetilación depende de la raza y en ella no influye el sexo ni la edad. La acetilación rápida aparece en miembros de la tribu Inuit y en los japoneses, en tanto que la lenta es el fenotipo predominante en casi todos los habitantes de la Península Escandinava, en los judíos, y en los blancos del norte de África. La incidencia de los “acetiladores lentos” en diversos tipos raciales de Estados Unidos es de aproximadamente 50%. La actividad grande de acetiltransferasa (acetilación rápida) se hereda por un rasgo dominante autosómico, razón por la cual los “acetiladores rápidos” de isoniazida son heterozigotos u homozigotos. Ha sido útil clasificar a diversos grupos “raciales” dominados por uno u otro de tales fenotipos. Una estrategia más precisa sería conocer los alelos NAT2*4 de cada paciente, para orientar el tratamiento en lo futuro.

Farmacocinética-farmacodinámica microbiana. La muerte de los microbios por isoniazida se explica mejor por la proporción AUC_0-24/MIC (Gumbo et al., 2007c). La aparición de resistencia guarda íntima relación con AUC/MIC y C_máx/MIC (Gumbo et al., 2007c). AUC es proporcional a dosis/CL, razón por la cual ello denota que la eficacia depende más bien de la dosis del fármaco y CL y de la actividad de las formas polimórficas de NAT-2. Ello también sugiere que dividir la administración de isoniazida en fracciones más frecuentes pudiera ser negativo en términos de aparición de resistencia y sería mejor un esquema más intermitente de las dosis (cap. 48).

Usos terapéuticos. Las presentaciones de la isoniazida comprenden comprimidos, elíxir y solución para administración parenteral. La dosis total diaria habitual es de 5 mg de isoniazida/kg con un máximo de 300 mg; las dosis intramusculares y las orales son idénticas. Los niños deben recibir 10 a 15 mg/kg/día (máxima, 300 mg). En las secciones II y VI se señalan los datos de la posología para el tratamiento de infecciones por M. tuberculosis y M. kansasii.

Efectos secundarios. Después de que NAT2 convierte la isoniazida en acetilisoniazida (excretada por los riñones), ésta también puede convertirse en acetilhidrazina (Roy et al., 2008) y luego en metabolitos hepatotóxicos por el CYP2E1. También, la acetilhidrazina puede ser acetilada todavía más por NAT-2 en diacetilhidrazina, que no es tóxica. En dicha situación, las personas que son acetiladoras rápidas separarán y eliminarán con rapidez la acetilhidrazina, en tanto que las lentas, o con inducción de CYP2E1, generarán metabolitos más tóxicos. La rifampicina es un inductor potente de CYP2E1, que es por lo que se potencia la hepatotoxicidad de la isoniazida.

Con frecuencia se observan mayores concentraciones séricas de aspartato y alanina transaminasa en sujetos que reciben isoniazida. A pesar de ello, los niveles de dichas enzimas suelen normalizarse incluso si se continúa la administración de isoniazida (Blumberg et al., 2003). En cerca del 0.1% de todos los pacientes que reciben el fármaco surge hepatopatía grave; tal situación es rara en individuos menores de 20 años, pero la incidencia aumenta con la edad hasta 1.2% entre los 35 y los 49 años y llega a 2.3% después de los 50 años de edad. El riesgo global aumenta si se administra en forma simultánea rifampicina, y llega a cerca del 3%. Es todavía más rara la hepatitis letal (0.02%) y muchos casos de hepatitis surgen cuatro a ocho semanas después de comenzar el tratamiento.

Si no se administra en forma conjunta la piridoxina, a menudo aparece neuritis periférica (manifestada más bien por parestesias de pies y manos) en cerca del 2% de sujetos que reciben 5 mg de isoniazida/kg de peso todos los días. La neuropatía es más frecuente en acetiladores “lentos” y en personas con diabetes mellitus, desnutrición o anemia. Otros cuadros neurológicos tóxicos comprenden convulsiones en personas con cuadros convulsivos, neuritis y atrofia óptica, espasmos musculares, mareos, ataxia, parestesias, estupor y encefalopatía tóxica. Con el empleo de dicho fármaco pueden surgir anomalías psíquicas que incluyen euforia, deterioro transitorio de la memoria, separación de ideas y realidad, pérdida del control de sí mismo y psicosis florida. La administración profiláctica de piridoxina evita el surgimiento no sólo de neuritis periférica, sino de otros problemas del sistema nervioso en casi todos los casos, incluso si el tratamiento dura hasta dos años.

Los pacientes pueden presentar hipersensibilidad a la isoniazida y también aparecen reacciones hematológicas. Durante el tratamiento a veces surge vasculitis asociada a anticuerpos antinucleares, pero desaparece una vez que se suspende el fármaco. Se han atribuido a tal medicamento manifestaciones artríticas (dorsalgia; afección de articulaciones interfalángicas proximales en ambas manos; artralgia de rodillas, codos y muñecas, y el síndrome de “hombro y mano”).

Reacciones diversas que aparecen con la administración de isoniazida son xerostomía, molestias epigástricas, metahemoglobinemia, acúfenos y retención de orina. En personas predispuestas a la anemia por deficiencia de piridoxina, la administración de isoniazida puede ocasionar anemia intensa. La administración de grandes dosis de vitamina B₆ para tratar la anemia hace que se normalice poco a poco el recuento sanguíneo. También se ha notificado un síndrome inducido por fármacos, que se asemeja al lupus eritematoso sistémico.

Sobredosis de isoniazida. La sobredosis intencional de dicho fármaco se observa más a menudo en mujeres jóvenes que también tienen problemas psiquiátricos y que reciben isoniazida contra tuberculosis latente (Sullivan et al., 1998). Incluso 1.5 g pueden ser tóxicos. La sobredosis de isoniazida se ha asociado a la tríada clínica de:

• convulsiones resistentes al tratamiento con fenitoína y barbitúricos

• acidosis metabólica con desequilibrio aniónico que es resistente a la administración de bicarbonato de sodio

• coma

Los primeros síntomas suelen aparecer en 0.5 a 3 h de ingerir el fármaco e incluyen ataxia, neuropatía periférica, mareos y balbuceo al hablar. Los más peligrosos son las convulsiones de tipo gran mal y el coma, que surgen cuando los pacientes ingieren 30 mg/kg o más del fármaco. En estas circunstancias la cifra de mortalidad puede llegar al 20%. La piridoxamina intravenosa se administra en un lapso de 5 a 15 min, en una base de gramo a gramo con la isoniazida ingerida. Si se desconoce la dosis de esta última, debe administrarse una dosis de 70 mg de piridoxina/kg de peso. En sujetos con convulsiones se utilizan las benzodiazepinas.

Los efectos tóxicos de la isoniazida pueden ser interpretados en términos de efectos sobre el metabolismo de la piridoxina. La isoniazida se une al 5′-fosfato de piridoxal para formar hidrazonas de isoniazida-piridoxal, lo que agota las reservas de 5′-fosfato piridoxal neuronal e interfiere en las reacciones que necesitan fosfato de piridoxal, como la síntesis del neurotransmisor inhibidor GABA. Las menores concentraciones de GABA ocasionan hiperexcitabilidad cerebral y disminución del umbral para que surjan convulsiones. El antídoto consiste en reponer el 5′-fosfato de piridoxal.

Interacciones farmacológicas. La isoniazida es un inhibidor potente de CYP2C19, de CYP3A y un inhibidor débil de CYP2D6 (Desta et al., 2001). Sin embargo, dicho fármaco induce CYP2E1. Los fármacos que son metabolizados por dichas enzimas pueden verse afectados. El cuadro 56-4, basado en los estudios de Desta et al. (2001), es un resumen de los fármacos que interactúan con la isoniazida por medio de dichos mecanismos.

Etambutol

El clorhidrato de etambutol es un compuesto hidrosoluble y estable al calor:

Mecanismo de acción. El etambutol inhibe la arabinosil transferasa III, con lo que se interrumpe la transferencia de arabinosa en la biosíntesis de arabinogalactano, que a su vez interrumpe el ensamblado de la pared celular de la micobacteria (Lewis, 1999). Las transferasas de arabinosil están codificadas por los genes embAB.

Actividad antibacteriana. El etambutol tiene actividad contra una amplia variedad de micobacterias, pero no la tiene contra ningún miembro de otros géneros. Las MIC son de 0.5 a 2 mg/L en cepas clínicas de M. tuberculosis, cerca de 0.8 mg/L en el caso de M. kansasii y 2 a 7.5 mg/L en el caso de M. avium (Heifets, 1991; Lewis, 1999). También son susceptibles muchas de las especies siguientes: M. gordonae, M. marinum, M. scrofulaceum, M. szulgai. Sin embargo, la mayor parte de las cepas de M. senopi, M. fortuitum y M. chelonae han sido señaladas como resistentes (Lewis, 1999).

Mecanismos de resistencia. In vitro, la resistencia de micobacterias a fármacos surge por mutaciones del gen embB. En 30 a 70% de las cepas clínicas resistentes al etambutol las mutaciones se localizan en el codón 306 del gen antes mencionado. Sin embargo, las mutaciones en dicho codón también aparecen en micobacterias susceptibles al etambutol, como si tal mutación fuera necesaria, pero no suficiente para conferir la resistencia al etambutol (Safi et al., 2008). Además, el incremento de la actividad de bomba de expulsión puede inducir resistencia a isoniazida y a etambutol en el laboratorio.

Absorción, distribución, metabolismo y excreción. La biodisponibilidad del etambutol oral se acerca al 80%. Cerca del 10 al 40% de dicho fármaco está unido a proteínas plasmáticas. Las concentraciones medicamentosas del etambutol han sido modeladas con el modelo abierto bicompartimental, con absorción y eliminación de primer orden (Peloquin et al., 1999; Zhu et al., 2004). La disminución del nivel de etambutol es biexponencial, con una semivida de 3 h en las primeras 12 h y otra de 9 h entre las 12 y las 24 h, por redistribución del fármaco. La depuración y V_d son mayores en niños que en adultos, sobre bases equiponderales (kilogramos). En los niños es frecuente que la absorción sea lenta e incompleta, de modo que con las dosis habituales a menudo no se alcanzan las concentraciones máximas satisfactorias del fármaco (Zhu et al., 2004). Además, estas cifras de C_máx no son muy altas ante las cifras típicas de MIC correspondientes a casi todas las cepas clínicas de micobacterias. En el cuadro 56-2 se muestran los datos de PK de dicho fármaco.

La deshidrogenasa alcohólica oxida el etambutol hasta la forma de un aldehído, que luego es oxidado por la aldehído deshidrogenasa hasta la forma de ácido dicarboxílico. Sin embargo, 80% del fármaco no es metabolizado en lo absoluto y se excreta por los riñones. Por esa razón, en la insuficiencia renal es importante administrar el etambutol en dosis de 15 a 25 mg/kg, tres veces por semana y no todos los días, incluso en sujetos sometidos a hemodiálisis.

Farmacocinética-farmacodinámica microbiana. La destrucción óptima de M. tuberculosis con el etambutol se logra por AUC/MIC, en tanto que contra MAC diseminada se alcanza un nivel óptimo por C_máx/MIC (Srivastava et al., 2010; Deshpande et al., 2010). Por eso, para optimizar la destrucción de microbios pueden ser mejores las dosis intermitentes, como 25 mg/kg cada tercer día a 50 mg/kg dos veces por semana, que la administración diaria de 15 mg/kg.

Usos terapéuticos. El etambutol se vende en la presentación oral en la forma de comprimidos que contienen el isómero D. Se le utiliza para tratar tuberculosis, MAC diseminada y en la infección por M. kansasii. Se administran de 15 a 25 mg/kg de peso al día para adultos y niños.

Efectos secundarios. El etambutol produce muy pocas reacciones adversas graves. Menos del 2% de individuos que reciben dosis diarias de 15 mg de etambutol/kg de peso sufre reacciones adversas: cerca del 1% muestra disminución de la agudeza visual, 0.5%, un exantema y 0.3% fiebre medicamentosa. Otros efectos secundarios observados son prurito, dolor articular, trastornos GI, dolor abdominal, malestar general, cefalea, mareos, confusión mental, desorientación y posibles alucinaciones. Pocas veces aparecen insensibilidad y hormigueo de los dedos de la mano por neuritis periférica. Son raras la anafilaxia y la leucopenia. La administración de etambutol hace que aumente la concentración de ácido úrico en la sangre en cerca del 50% de los pacientes, porque disminuye la excreción de ácido úrico por los riñones.

El efecto secundario más importante es la neuritis óptica que ocasiona disminución de la agudeza visual y pérdida de la capacidad para diferenciar entre rojo y verde. La incidencia de esta reacción es proporcional a la dosis de etambutol y se observa en 15% de pacientes que reciben 50 mg/kg de peso/día; en 5% de individuos que reciben 25 mg/kg de peso/día y en <1% de pacientes que reciben dosis diarias de 15 mg/kg de peso. La intensidad de la dificultad visual depende de la duración del tratamiento después de que se manifiesta por primera vez la disminución de la agudeza visual, y puede afectar un lado o ambos. Por lo tanto, se recomienda practicar estudios de agudeza visual y de discriminación de rojo y verde antes de comenzar el tratamiento y después en forma periódica. El paciente suele recuperarse cuando se interrumpe el etambutol; el tiempo necesario depende del grado de deterioro visual.

Son excepcionales los casos de sobredosis de etambutol y no son importantes las interacciones farmacológicas con dicho fármaco.

Aminoglucósidos: estreptomicina, amikacina y kanamicina

Los aminoglucósidos estreptomicina, amikacina y kanamicina se utilizan para tratar enfermedades por micobacterias. Las MIC de M. tuberculosis en caldo de Middlebrook son 0.25 a 3.0 mg/L para los tres aminoglucósidos (Heifets, 1991). En el caso de estreptomicina y amikacina contra M. avium, las MIC son de 1 a 8 mg/L, y las de kanamicina, de 3 a 12 mg/L. M. kansasii suele ser susceptible a los fármacos mencionados, pero otras micobacterias no tuberculosas sólo son susceptibles de manera ocasional. En el capítulo 54 se exponen en forma detallada las propiedades farmacológicas y los usos terapéuticos de los aminoglucósidos.

Resistencia bacteriana. La resistencia primaria a la estreptomicina se detecta en 2 a 3% de cepas clínicas de M. tuberculosis. La estreptomicina y los otros dos aminoglucósidos inhiben la síntesis proteínica al unirse a la subunidad ribosómica 30S y ocasionar una lectura errónea del código genético durante la traducción. La unidad ribosómica 30S está compuesta de mRNA 16S (codificada por rpsL) que se une a la proteína ribosómica S12 (codificada por rrs) para optimizar la unión con tRNA y la descodificación de mRNA. Las mutaciones en rpsL y en rrs se asocian a resistencia a aminoglucósidos de alto nivel en micobacterias. Sin embargo, las mutaciones en estos genes se detectan sólo en la mitad de las cepas clínicas con resistencia a aminoglucósidos. GidB es una metiltransferasa de rRNA para rRNA 16S, y las mutaciones en el gen de gidB se vinculan con resistencia de bajo nivel a la estreptomicina (Okamoto et al., 2007). Las mutaciones en gidB condujeron a la aparición de mutantes con resistencia de alto nivel a la estreptomicina a un ritmo de 2 000 veces el del tipo natural. Las mismas mutaciones se observaron en 33% de cepas clínicas de M. tuberculosis resistentes a estreptomicina. Por último, en fecha reciente se demostró resistencia mediada por bomba de expulsión en cepas clínicas de M. tuberculosis con resistencia de bajo nivel a la estreptomicina e interactuó con mutaciones cromosómicas en gidB (Spies et al., 2008). Por lo anterior, en la resistencia a los aminoglucósidos intervienen varios loci genéticos y bombas de expulsión.

Usos terapéuticos. Los usos terapéuticos de los aminoglucósidos para tratar infecciones por micobacterias se exponen más adelante.

Clofazimina

La clofazimina es un colorante liposoluble de riminofenazina. En el año 2005 en Estados Unidos se suspendió su distribución, pero conservó su licencia como fármaco sin interés comercial.

Mecanismo de acción. No se ha definido la base bioquímica de las acciones antimicrobianas de la clofazimina (Anónimo, 2008a). Entre sus posibles mecanismos de acción están:

• rotura de la membrana de la bacteria

• inhibición de la fosfolipasa A₂ de la micobacteria

• inhibición del transporte de K⁺ microbiano

• generación de peróxido de hidrógeno

• interferencia en la cadena de transporte electrónico de la bacteria

Sin embargo, se sabe que la clofazimina posee tanto actividad antibacteriana como efectos antiinflamatorios por medio de la inhibición de macrófagos, linfocitos T, neutrófilos y complemento.

Actividad antibacteriana. Las MIC de cepas clínicas de M. avium son de 1 a 5 mg/L y las correspondientes a M. tuberculosis son de cerca de 1.0 mg/L. El fármaco también ayuda a tratar úlceras crónicas de la piel (de Buruli) producidas por Mycobacterium ulcerans. Es activo contra muchas bacterias grampositivas y su MIC es ≤1.0 mg/L contra S. aureus, estafilococos coagulasa negativos, Streptococcus pyogenes y Listeria monocytogenes. Las bacterias gramnegativas tienen MIC >32 mg/L.

Resistencia bacteriana. Se desconocen los mecanismos de resistencia.

Absorción, distribución y eliminación. La biodisponibilidad de la clofazimina oral es muy variable, de 45 a 60%; la biodisponibilidad también aumenta dos veces con la ingestión de comidas ricas en grasa y disminuye 30% con la ingestión de aminoácidos (Nix et al., 2004). Después de una sola dosis es mejor modelar la clofazimina con un modelo unicompartimental y tiene una fase duradera de absorción; después de administrar 200 mg del fármaco, la t_máx es de 5.3 a 7.8 h. Después de dosis repetidas por tiempo prolongado, la semivida es de unos 70 días. Para conocer los datos de PK, consúltese el cuadro 56-2 y el trabajo de Nix et al. (2004). Como resultado de la penetración satisfactoria en muchos tejidos, puede surgir una coloración oscura rojiza de la piel y de las secreciones corporales que tardará mucho en desaparecer. Se han detectado depósitos cristalinos del fármaco en muchos tejidos en la necropsia (Anónimo, 2008a). La clofazimina es metabolizada en el hígado en cuatro fases: deshalogenación hidrolítica, desaminación hidrolítica, glucuronidación e hidroxilación.

Dosis. La clofazimina se administra por vía oral en dosis de hasta 300 mg al día.

Efectos secundarios. En 40 a 50% de pacientes surgen problemas gastrointestinales como dolor abdominal, diarrea, náusea y vómito. En personas que han fallecido después de tener dolor abdominal se ha demostrado el depósito de cristales en la mucosa intestinal, hígado, bazo y ganglios linfáticos de abdomen (Anónimo, 2008a). En algunos enfermos aparecen cambios de color en las secreciones corporales, los ojos y la piel, y pueden causar depresión en algunos pacientes.

Interacciones farmacológicas. Los efectos antiinflamatorios del fármaco pueden inhibirse con la dapsona.

Fluoroquinolonas

Las fluoroquinolonas son inhibidoras de la girasa de DNA. En el capítulo 52 se exponen con mayor detalle sus propiedades químicas, espectro de actividad, aspectos farmacológicos y reacciones adversas. Los fármacos como la ofloxacina y la ciprofloxacina han sido antifímicos de segunda línea durante muchos años, pero su uso ha disminuido por la aparición rápida de resistencia. La adición de un grupo halógeno en C8 y otro metoxi en C8 disminuye en forma notoria la propensión a generar resistencia a fármacos. De las C8 metoxiquinolonas, la moxifloxacina (aprobado en Estados Unidos por la Food and Drug Administration contra infecciones no tuberculosas) es el más avanzado en las pruebas clínicas como antituberculoso. Se le ha estudiado para sustituir a la isoniazida o al etambutol.

Farmacocinética-farmacodinámica microbiana importantes en la TB. La destrucción microbiana con la fluoroquinolona se explica mejor por la proporción AUC_0-24/MIC. En modelos preclínicos las exposiciones AUC_0-24/MIC de moxifloxacina equivalentes a las de una dosis habitual de 400 mg, se acompañaron de destrucción microbiana satisfactoria, pero amplificaron la subpoblación resistente al fármaco de tal forma que en cuestión de siete a 13 días de administrar ese medicamento solo, surgió resistencia (Gumbo et al., 2004). Este lapso que transcurre hasta la aparición de las formas resistentes concuerda muy bien con la rapidez con que aparece la resistencia en los pacientes (Ginsburg et al., 2003). La exposición a moxifloxacina que mejor se asoció a la menor aparición de resistencia fue un AUC_0-24/MIC de 53. Las simulaciones de estudios clínicos indicaron que dosis mayores de 400 mg al día podían alcanzar mejor esta AUC/MIC, lo que confirman experimentos en ratones (Almeida et al., 2007). Dado que las rifamicinas disminuyen el AUC de la moxifloxacina, estos resultados apuntan a un problema posible de resistencia a quinolonas. Por desgracia, no se ha definido la inocuidad de dosis de moxifloxacina mayores de 400 mg.

Empleo en el tratamiento de la tuberculosis. En los tuberculosos, la moxifloxacina (en dosis de 400 mg al día) genera efectos bactericidas semejantes a los de las dosis habituales de isoniazida (Johnson et al., 2006). Cuando se sustituye al etambutol en un régimen habitual con múltiples fármacos, con 400 mg de moxifloxacina al día se logra una conversión de esputo más rápida a las cuatro semanas que con el etambutol (Burman et al., 2006b). En un estudio de comparación de moxifloxacina, gatifloxacina, ofloxacina y etambutol como cuarto fármaco administrado junto con isoniazida, rifampicina y pirazinamida (Rustomjee et al., 2008b), la moxifloxacina condujo a velocidades de destrucción bacteriana mayores en las fases iniciales; la gatifloxacina fue equivalente a la octava semana y la ofloxacina no fue mejor que el etambutol. En la actualidad la moxifloxacina está en estudio clínico de fase 3 y es probable que a la larga se tenga un tratamiento antifímico de cuatro meses, en vez de los seis meses actuales.

Interacciones farmacológicas importantes en la tuberculosis. En un estudio de voluntarios tratados con rifampicina, moxifloxacina o ambos fármacos, la primera disminuyó el AUC_0-24 de moxifloxacina 27% por medio de la inducción de la conjugación de sulfato (Weiner et al., 2007). En otro estudio, la rifapentina disminuyó 17% el AUC_0-24 de la moxifloxacina (Dooley et al., 2008). Estos estudios sugieren que la causa más importante de variabilidad farmacocinética de la moxifloxacina es la administración simultánea de fármacos contra la tuberculosis.

TMC-207 (R207910)

TMC-207 es una diarilquinona descubierta por Andries et al. en 2005.

Mecanismo de acción. TMC-207 dirige su actividad a la subunidad c de la ATP sintasa de M. tuberculosis, con lo cual inhibe la actividad de la bomba de protones de la ATP sintasa (Andries et al., 2005; Koul et al., 2007). Por lo tanto, el compuesto actúa en el metabolismo energético bacilar.

Actividad antibacteriana. La MIC de TMC-207 en el caso de M. tuberculosis es de 0.03 a 0.12 mg/L. Tiene actividad satisfactoria contra MAC, M. leprae, M. bovis, M. marinum, M. kansasii, M. ulcerans, M. fortuitum, M. szulgai y M. abscessus (Andries et al., 2005; Huitric et al., 2007).

Resistencia bacteriana. La proporción de los mutantes de M. tuberculosis resistentes a cuatro veces la MIC es de 5 × 10⁻⁷ a 2 × 10⁻⁸. La resistencia depende de dos mutaciones puntuales: D32V y A63P. Esta región del gen codifica el dominio de toda la membrana de la subunidad c de la ATP sintasa.

Absorción, distribución y eliminación. Después de la administración oral de 400 mg de TMC-207, a t_máx fue de 4 h, la C_máx fue de 5.5 mg/L después de consumir 400 mg/día y el AUC_0-24 fue de 65 mg·h/L. Con base en estos datos, la depuración es de unos 6.2 L/h, si bien hay informes de que la eliminación sistémica es “triexponencial”. No se han publicado datos de estudios farmacocinéticos en poblaciones.

Farmacocinética, eficacia y usos terapéuticos. La actividad antituberculosa de TMC-207 guarda relación con el tiempo por arriba de MIC. En la tuberculosis murina este compuesto mostró actividad bactericida superior a la de isoniazida y rifampicina y aceleró la esterilización cuando se combinó con rifampicina, isoniazida y pirazinamida (Andries et al., 2005). En sujetos con tuberculosis susceptible a fármacos, el índice de disminución del número de bacilos en el esputo fue similar al observado con rifampicina e isoniazida (Rustomjee et al., 2008a). Se agregó un régimen de 400 mg/día de TMC-207 por dos semanas, seguido de 200 mg del mismo fármaco tres veces al día, a un régimen básico de segunda línea de kanamicina o amikacina, ofloxacina con etambutol o sin él en individuos con tuberculosis resistente a isoniazida y rifampicina (MDR-TB); ello originó una conversión de esputo a las ocho semanas cercana al 50% con TMC-207 en comparación con 9% sin él (Diacon et al., 2009).

Efectos secundarios. Los episodios adversos observados con TMC-207 son leves e incluyen náusea en 26% de los pacientes y diarrea en 13%; los demás, como artralgia, dolor en las extremidades e hiperuricemia, se observan en un proporción pequeña de enfermos (Diacon et al., 2009). Sin embargo, sólo un número escaso de pacientes ha estado expuesto al fármaco, por lo que no se conoce bien su perfil completo de efectos secundarios.

PA-824

PA-824 es un nitroimidazopirano descubierto por Stover et al. en 2000.

Mecanismo de acción. PA-824 inhibe el ácido micólico y la síntesis proteínica de M. tuberculosis en la etapa entre hidroximicolato y cetomicolato (Stover et al., 2000). A semejanza del metronidazol que posee una estructura similar, PA-824 es un profármaco que necesita ser activado por las bacterias en una fase de nitro-reducción que requiere, entre otros factores, una glucosa-6-fosfato deshidrogenasa específica, FGD1, y el cofactor F₄₂₀ desazaflavina reducido (Bashiri et al., 2008). Otro mecanismo comprende la generación de especies de nitrógeno reactivo, como óxido nítrico por parte del metabolito des-nitro del PA-824, y entonces el sistema inmunitario innato incrementa su destrucción de bacilos persistentes que no se replican a nivel intracelular (Singh et al., 2008).

Actividad antibacteriana. In vitro, el fármaco destruye cepas de M. tuberculosis que no están en fase de replicación y están en un medio anaerobio y también bacterias en fase de replicación en el aire ambiente. Las MIC de PA-824 contra M. tuberculosis varían de 0.015 a 0.25 mg/L, pero el fármaco no es activo contra otras micobacterias.

Resistencia bacteriana. La proporción de mutantes resistentes a 5 mg/L de PA-824 es de 10⁻⁶. La resistencia surge por cambios en la estructura de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa específica (FGD1), y depende de diversas mutaciones puntuales en el gen fgd. Sin embargo, se han identificado también cepas resistentes que no muestran mutaciones fgd, de tal forma que la resistencia también puede depender de otros mecanismos (Stover et al., 2000).

Farmacocinética y eficacia. En ratones y cobayos con tuberculosis, PA-824 equivalió a las dosis habituales de isoniazida (Stover et al., 2000). En un estudio reciente de tuberculosis murina, con 100 mg de PA-824/kg de peso/día combinada con pirazinamida y rifampicina se logró esterilización total a los dos meses, sin ningún caso de recidiva, a diferencia de una recidiva de 15% con el régimen habitual de isoniazida, rifampicina y pirazinamida (Tasneen et al., 2008). Se han llevado a cabo los estudios de fase 1, pero no se han publicado datos de farmacocinética. Están en marcha estudios de fase 2.

Etionamida

La etionamida es un congénere de la tioisonicotinamida.

Mecanismo de acción. EthaA micobacteriana es una monooxigenasa que contiene FAD con especificidad de NADPH, que convierte la etionamida en un sulfóxido y después en 2-etil-4-aminopiridina (Vannelli et al., 2002). Si bien esos productos no son tóxicos para las micobacterias, se piensa que un intermediario transitorio y con una relación muy cercana es el antibiótico activo. La etionamida inhibe el crecimiento de micobacterias al inhibir la actividad del producto génico inhA, que es la enoil-ACP reductasa de la sintasa II de ácidos grasos (Larsen et al., 2002); es la misma enzima que inhibe la isoniazida activada. Puede haber diferencias en los mecanismos exactos de inhibición, pero los resultados son los mismos: inhibición de la biosíntesis del ácido micólico y deterioro posterior de la síntesis de la pared de la bacteria.

Actividad antibacteriana. La multiplicación de M. tuberculosis se suprime con concentraciones de etionamida que van de 0.6 a 2.5 mg/L. La concentración ≤10 mg/L inhibirá cerca del 75% de micobacterias fotocromógenas, en tanto que las escotocromógenas son más resistentes.

Resistencia bacteriana. La resistencia surge más bien a través de cambios en la enzima que activa la etionamida y aparecen mutaciones en el gen represor transcriptivo que controla su expresión, etaR. Las mutaciones en el gen inhA originan resistencia a la etionamida y a la isoniazida.

Absorción, distribución y excreción. La biodisponibilidad de la etionamida oral se acerca al 100%. Su farmacocinética se explica de manera adecuada con el modelo unicompartimental, con absorción y eliminación de primer orden (Zhu et al., 2002); los valores de PK se muestran en el cuadro 56-2. Después de 500 mg orales de etionamida, en 2 h se alcanza la C_máx de 1.4 mg/L. La semivida es de unas 2 h. Las concentraciones en la sangre y en diversos órganos son más o menos iguales. La etionamida se elimina por medio del metabolismo hepático y se han identificado seis metabolitos que son eliminados por la orina, y menos del 1% de la etionamida se excreta en la forma activa.

Usos terapéuticos. La etionamida se administra sólo por vía oral. La dosis inicial para adultos es de 250 mg dos veces al día y se hacen incrementos de 125 mg/día cada cinco días hasta que se alcanza una dosis de 15 a 20 mg/kg de peso. La dosis máxima es de 1 g diario. Es mejor ingerir el fármaco con los alimentos en dosis divididas para reducir al mínimo la irritación gástrica. Los niños deben recibir 10 a 20 mg/kg/día en dos fracciones, y la cantidad total no debe exceder de 1 g al día.

Efectos secundarios. Cerca del 50% de los enfermos no puede tolerar una sola dosis mayor de 500 mg porque aparecen malestares gastrointestinales. Las reacciones más frecuentes son anorexia, náusea y vómito, irritación gástrica y diversos síntomas neurológicos. Son frecuentes la hipotensión postural grave, la depresión mental, la somnolencia y la astenia. En ocasiones excepcionales aparecen convulsiones y neuropatía periférica. Otras reacciones atribuibles al sistema nervioso comprenden perturbaciones olfativas, visión borrosa, diplopía, mareo, parestesias, cefalalgia, inquietud y temblores. La piridoxina (vitamina B₆) corrige los síntomas neurológicos y por ello se recomienda administrarla en forma simultánea. También se han observado algunas erupciones alérgicas, púrpura, estomatitis, ginecomastia, impotencia, menorragia, acné y alopecia. A veces se percibe un regusto metálico. La hepatitis se ha vinculado con el uso de la etionamida en cerca del 5% de los casos. Es importante valorar la función hepática a intervalos regulares en sujetos que reciben el fármaco.

Ácido paraaminosalicílico

El ácido paraaminosalicílico (PAS), descubierto por Lehman en 1943, constituyó el primer tratamiento eficaz de la tuberculosis.

Mecanismo de acción. El PAS es un análogo estructural del ácido para-aminobenzoico, sustrato de la dihidropteroato sintasa (folP1/P2). Como resultado, se piensa que PAS es un inhibidor competitivo de folP1. Sin embargo, es muy pequeña la actividad inhibitoria in vitro contra dicha sintasa. A pesar de ello, la mutación del gen de timidilato sintasa (thyA) ocasiona resistencia a PAS, pero sólo 37% de las cepas clínicas resistentes a PAS o mutantes espontáneas codifican una mutación en el gen thyA o en cualquier gen que codifique enzimas de la vía del folato o la biosíntesis de nucleótidos timidínicos (Mathys et al., 2009). Es probable que acciones no identificadas de PAS tengan una función más importante en sus efectos antituberculosos.

Actividad antibacteriana. El PAS es bacteriostático. In vitro, muchas cepas de M. tuberculosis son sensibles a una concentración de 1 mg/L. No es activo contra otras bacterias.

Resistencia bacteriana. Las mutaciones en el gen thyA originan resistencia al fármaco en un número reducido de cepas farmacoresistentes.

Absorción, distribución y excreción. La biodisponibilidad del PAS oral se acerca al 90%. Su farmacocinética se describe por un modelo unicompartimental (Peloquin et al., 2001); en el cuadro 56-2 se muestran las cifras de PK. C_máx aumenta 1.5 veces y AUC, 1.7 veces con los alimentos en comparación con el ayuno (Peloquin et al., 2001). Estos resultados significan que PAS debe administrarse con los alimentos, lo que también aminora en grado importante la irritación del estómago. La unión con proteína va del 50 al 60%. El PAS es N-acetilado en el hígado hasta formar PAS N-acetilo, que es una hepatotoxina potencial. Más del 80% del fármaco se excreta por la orina y más del 50% lo hace en la forma del compuesto acetilado. La excreción de PAS disminuye en caso de disfunción renal; por lo tanto, se debe disminuir la dosis en estados de disfunción renal.

Usos terapéuticos. El PAS se administra por vía oral en una dosis diaria de 12 g. Es mejor ingerirlo después de las comidas y dividir la dosis diaria en tres partes iguales. Los niños deben recibir de 150 a 300 mg/kg/día en tres o cuatro fracciones.

Efectos secundarios. La incidencia de dichos efectos asociados al PAS va del 10 al 30%. Predominan los problemas gastrointestinales y a menudo menoscaban el cumplimiento terapéutico. Las reacciones de hipersensibilidad al PAS aparecen en 5 a 10% de los enfermos y se manifiestan en la forma de erupciones cutáneas, fiebre, eosinofilia y otras anomalías hematológicas.

Cicloserina

La cicloserina es la D-4-amino-3-isoxazolidona. Es un antibiótico de amplio espectro producido por Streptococcus orchidaceous.

Mecanismo de acción. La cicloserina y la D-alanina son análogos estructurales y por esa razón la primera inhibe la alanina racemasa que transforma L-alanina en D-alanina y D-alanina: D-alanina ligasa, con lo que se interrumpen las reacciones en que D-alanina es incorporada en la síntesis de la pared bacteriana (Anónimo, 2008b).

Actividad bacteriana. La cicloserina es un antibiótico de amplio espectro que inhibe M. tuberculosis en concentraciones de 5 a 20 mg/L. Es satisfactoria su actividad contra MAC, enterococos, E. coli, S. aureus, algunas especies de Nocardia y Chlamydia.

Mecanismos de resistencia. En la actualidad se desconocen las mutaciones que intervienen en la resistencia a la cicloserina por parte de Micobacterias patógenas. Sin embargo, se ha detectado resistencia en 10 a 82% de las cepas clínicas de M. tuberculosis (Anónimo, 2008b).

Absorción, distribución y excreción. La cicloserina oral se absorbe casi por completo. La farmacocinética poblacional se describe mejor con el modelo unicompartimental y absorción y eliminación de primer orden (Zhu et al., 2001). La semivida del fármaco es de 9 h. La C_máx en plasma se alcanza en 45 min en sujetos en ayunas, pero se retrasa hasta 3.5 h si se consume con una comida rica en grasa. En el cuadro 56-2 se indican los valores de PK. La cicloserina se distribuye bien en todo el organismo. No hay una barrera apreciable a su penetración en el SNC y las concentraciones en el LCR son, en promedio, las mismas que en el plasma. Cerca de la mitad del fármaco se excreta en su estado original en la orina durante las primeras 12 h; en un periodo de 24 h se recupera en la forma activa un total de 70%. El medicamento se puede acumular y llegar a concentraciones tóxicas en caso de insuficiencia renal. Cerca del 60% es eliminado con la hemodiálisis y habrá que volver a calcular la dosis después de cada sesión (Malone et al., 1999a).

Usos terapéuticos. La cicloserina se distribuye para administración oral y la dosis habitual para adultos es de 250 a 500 mg dos veces al día.

Efectos secundarios. Los síntomas neuropsiquiátricos son frecuentes y aparecen en 50% de los pacientes que reciben 1 g/día, de tal forma que en muchas ocasiones se ha nombrado al fármaco con el apodo de “psicoserina”. Los síntomas varían desde cefalea y somnolencia hasta psicosis profunda, convulsiones e ideas suicidas. Dosis altas de cicloserina o la ingestión simultánea de alcohol agravan el peligro de que surjan convulsiones. La cicloserina está contraindicada en personas con el antecedente de epilepsia y debe administrarse con precaución en caso de antecedente de depresión.

Capreomicina

La capreomicina es un péptido cíclico antimicobacteriano. Consiste en cuatro componentes activos: las capreomicinas IA, IB, IIA y IIB. El fármaco utilizado en seres humanos contiene más bien IA y IB. La actividad antimicobacteriana es similar a la de los aminoglucósidos, y también son semejantes sus efectos secundarios; no se debe administrar la capreomicina con otros medicamentos que dañan el VIII par craneal.

La resistencia bacteriana a la capreomicina surge cuando se administra sola; estos microorganismos muestran resistencia cruzada con la kanamicina y la neomicina. Las reacciones adversas que aparecen con la capreomicina son hipoacusia, acúfenos, proteinuria transitoria, cilindruria y retención de nitrógeno. Es rara la insuficiencia renal profunda y a menudo hay eosinofilia. También se ha observado leucocitosis, leucopenia, exantema y fiebre. La inyección del fármaco puede ser dolorosa. La capreomicina es un antituberculoso de segunda línea. La dosis diaria recomendada es de 1 g (no exceder de 20 mg/kg de peso) al día durante 60 a 120 días, seguida de 1 g dos a tres veces por semana.

Macrólidos

Las características farmacológicas, la actividad bacteriana y los mecanismos de resistencia de los macrólidos se exponen en el capítulo 55. La azitromicina y la claritromicina se utilizan para el tratamiento de MAC.

Dapsona

La dapsona (DDS, diamino-difenilsulfona) o 4′-diaminodifenilsulfona, fue sintetizada por Fromm y Wittman en 1908 y su semejanza con las sulfonamidas permitió a Buttle et al. y Forneau et al. definir en 1937 sus efectos contra los estreptococos.

Mecanismo de acción. La dapsona es un análogo estructural del ácido paraaminobenzoico (PABA) y un inhibidor competitivo de la dihidropteroato sintasa (folP1/P2) en la vía del folato (fig. 56-5). El efecto sobre esta vía que aún se conserva en términos evolutivos, explica también por qué la dapsona es un fármaco de amplio espectro con propiedades antibacterianas, antiprotozoicas y antimicóticas.

La dapsona ejerce sus efectos antiinflamatorios al inhibir el daño hístico que ocasionan los neutrófilos (resumido por Wolf et al., 2002). En primer lugar, la dapsona inhibe la actividad de la mieloperoxidasa de los neutrófilos y produce explosión respiratoria. En segundo lugar, inhibe la actividad de las enzimas lisosómicas de los neutrófilos. En tercer lugar, también puede actuar como un antioxidante y antagonizar así el efecto de los radicales libres generados por los neutrófilos. En cuarto lugar, también puede inhibir la migración de neutrófilos a las lesiones inflamatorias (Wolf et al., 2002). La dapsona se utiliza de manera generalizada contra el acné, aunque no se recomienda para tal indicación.

Efectos antimicrobianos. Antibacterianos. La dapsona es bacteriostática contra M. leprae en concentraciones de 1 a 10 mg/L. Más del 90% de las cepas clínicas de MAC y de M. kansasii tienen MIC ≤8 mg/L, pero las MIC de cepas de M. tuberculosis son altas. Posee escasa actividad contra otras bacterias.

Antiparasitaria. La dapsona es muy eficaz contra Plasmodium falciparum con IC₅₀ de 0.006-0.013 mg/ml (0.6-1.3 mg/L) incluso en el caso de cepas resistentes a la sulfadoxina-pirimetamina. La dapsona tiene IC₅₀ de 0.55 mg/L contra taquizoítos de Toxoplasma gondii.

Antimicótica. La dapsona es eficaz en concentraciones de 0.1 mg/L contra el hongo Pneumocystis jiroveci.

Resistencia farmacológica. La resistencia a la dapsona de P. falciparum, P. jiroveci y M. leprae es consecuencia sobre todo de mutaciones en genes que codifican la dihidropteroato sintasa (fig. 56-5). En el caso de P. falciparum las mutaciones se producen en varias posiciones como 436, 437, 540, 58 y 613. En cepas de P. jiroveci, las mutaciones suelen ser sustituciones de aminoácidos en las posiciones 55 y 57, en tanto en M. leprae están situadas en los codones 53 y 55.

Absorción, distribución y excreción. Después de la administración oral, la absorción es completa; la semivida de eliminación es de 20 a 30 h. Las farmacocinéticas poblacionales de la dapsona se señalan en el cuadro 56-2 (Simpson et al., 2006). La depuración aumenta 0.03 L/h y V_d, 0.7 L por cada incremento de 1 kg de peso corporal por arriba de 62.3 kg. La dapsona es sometida a N-acetilación por parte de NAT2. La N-oxidación hasta la forma de hidroxilamina de dapsona se hace a través de CYP2E1 y, en menor magnitud, por la acción de CYP2E. La hidroxilamina de dapsona penetra en los eritrocitos y hace que se forme metahemoglobina. Las sulfonas tienden a ser retenidas incluso tres semanas en la piel y los músculos, y en particular en el hígado y los riñones. La reabsorción intestinal de las sulfonas excretadas en la bilis contribuye a la retención de dichas sustancias por un tiempo prolongado en la circulación sanguínea; por tal razón es conveniente interrumpir de manera periódica el tratamiento. La proporción entre el líquido epitelial y el plasma está entre 0.76 y 2.91, en tanto que la de LCR/plasma es de 0.21 a 2.01 (Gatti et al., 1997). En promedio, 70 a 80% de una dosis de dapsona es excretada por la orina en la forma de mono-N-glucurónido y mono-N-sulfamato acidolábiles.

Usos terapéuticos. La dapsona se administra por vía oral y entre sus usos terapéuticos está el tratamiento de la lepra, que se describe más adelante. La dapsona se combina con clorproguanilo para tratar el paludismo. También se usa para la infección y profilaxis de P. jiroveci, así como para la profilaxis contra T. gondii, según se expuso en los capítulos destinados a estas dos infecciones. Sus efectos antiinflamatorios constituyen la base para utilizarla en el tratamiento del penfigoide, la dermatitis herpetiforme, la enfermedad ampollosa lineal por IgA, la condritis recidivante y úlceras causadas por la araña reclusa parda (Wolf et al., 2002).

Dapsona y deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) protege a los eritrocitos del daño oxidativo. Sin embargo, la deficiencia de dicha enzima se identifica en casi 500 millones de personas en todo el mundo y la más común de 100 variantes es G6PD-A. La dapsona, un oxidante, origina hemólisis grave en individuos con deficiencia de esta enzima, por lo que se debe identificar dicha deficiencia antes de administrar la dapsona, siempre que sea posible.

Otros efectos secundarios. En casi todas las personas que reciben 200 a 300 mg de dapsona al día surge hemólisis. Las dosis de 100 mg o menos en personas sanas y de 50 mg o menos en individuos sanos pero con deficiencia de G6PD no causan hemólisis. También es frecuente la metahemoglobinemia. La deficiencia genética en la metahemoglobina reductasa que depende de NADH puede originar metahemoglobinemia intensa después de administrar dapsona. Se han señalado casos aislados de cefalea, nerviosismo, insomnio, visión borrosa, parestesias, neuropatía periférica reversible (al parecer se debe a degeneración axónica), fiebre medicamentosa, hematuria, prurito, psicosis y diversas erupciones cutáneas. En ocasiones se detecta un síndrome similar a la mononucleosis infecciosa que puede ser letal.

Evolución y farmacología. Mycobacterium tuberculosis no es una especie sola, sino un conjunto de especies que guardan semejanza del 99.9% en el nivel de nucleótidos. Dicho complejo comprende M. tuberculosis (typus humanus), M. canettii, M. africanum, M. bovis y M. microti. Todos causan tuberculosis (TB) y M. microti ocasiona sólo unos pocos casos en seres humanos.

Tratamiento antituberculoso. En la actualidad, se considera que la isoniazida, la pirazinamida, la rifampicina, el etambutol y la estreptomicina son fármacos antituberculosos de primera línea, y se piensa incluir también, después de estudios, a la moxifloxacina. Los fármacos de esta categoría son más eficaces y mejor tolerados que los de segunda línea. Estos últimos se usan en casos de poca tolerancia o resistencia a los medicamentos de primera línea. Los de segunda línea comprenden etionamida, PAS, cicloserina, amikacina, kanamicina y capreomicina.

Cuando se emprende la administración de un solo antituberculoso a un enfermo de tuberculosis, la aparición de resistencia anula la eficacia de dichos fármacos. Los índices de mutación a los antituberculosos de primera línea se sitúan entre 10⁻⁷ y 10⁻¹⁰ de tal forma que es grande la posibilidad de que surja resistencia a cualquier antituberculoso aislada en individuos con TB cavitaria, que tienen en promedio 10⁹ CFU de bacilos en una lesión pulmonar de 3 cm. Sin embargo, la posibilidad de que los bacilos terminen por mostrar mutaciones a dos o más fármacos es el producto de dos índices de mutación (situado entre 1 caso en 10¹⁴ y 1 caso en 10²⁰), lo cual hace que sea aceptablemente pequeña la probabilidad de que surja resistencia a más de dos fármacos. Por tales razones, en la actualidad se recomienda únicamente usar las combinaciones de antituberculosos para tratar la enfermedad. La administración de múltiples fármacos ha permitido acortar la duración de la terapia.

Tipos de tratamiento antituberculoso

Profilaxia. Después de infección por M. tuberculosis, en promedio, 10% de las personas terminarán por mostrar durante su vida enfermedad activa. El máximo riesgo de reactivación de la tuberculosis se observa en individuos con cutirreacciones a la tuberculina de Mantoux de 5 mm o mayores, que también pertenecen a alguna de las categorías siguientes: exposición reciente a TB; tener infección coexistente por VIH; mostrar cambios fibróticos en las radiografías de tórax o inmunodepresión por infección por VIH, después de trasplante o por ingestión de inmunodepresores, por cualquier razón. Si la cutirreacción con tuberculina es de 10 mm o mayor, el mayor riesgo de TB se observa en migrantes recientes (cinco años o menos) provenientes de zonas con elevada prevalencia de la enfermedad, en niños menores de cuatro años, en pequeños expuestos a adultos con tuberculosis, a usuarios de drogas intravenosas y también en residentes y empleados de sitios de alto riesgo y apiñamiento. Cualquier persona con una cutirreacción mayor de 15 mm también está expuesta a un gran riesgo de enfermedad; en las que tienen tales características se recomienda la profilaxia para evitar la enfermedad activa. Dicha medida comprende la ingestión de 300 mg de isoniazida diariamente o dos veces a la semana durante seis meses en adultos y las personas que no pueden ingerir dicho fármaco deben recibir 10 mg de rifampicina/kg de peso al día durante cuatro meses. En niños se administran 10 a 15 mg de isoniazida/kg de peso al día (máximo, 300 mg) o 20-30 mg/kg de peso dos veces a la semana, con observación directa, durante nueve meses. En niños que no toleran la isoniazida se recomienda usar 10 a 20 mg de rifampicina/kg diariamente durante seis meses.

Terapia definitiva. La confirmación de que todos los casos de tuberculosis son activos se hará por cultivos y por medio de los antibioticogramas (susceptibilidades a los antimicrobianos). El régimen corriente actual contra la tuberculosis por bacterias susceptibles a fármacos incluye: isoniazida (5 mg/kg, con un máximo de 300 mg/día); rifampicina (10 mg/kg, con un máximo de 600 mg/día) y pirazinamida (15-30 mg/kg, con un máximo de 2 g/día) durante dos meses, seguida por lapsos intermitentes que comprendan dosis de 10 mg de rifampicina/kg y 15 mg de isoniazida/kg dos o tres veces por semana durante cuatro meses. Los niños deben recibir 10 a 20 mg de isoniazida/kg, al día (300 mg, como máximo). Cabe utilizar la rifabutina en dosis de 5 mg/kg/día durante los seis meses completos de tratamiento en adultos infectados por VIH, porque la rifampicina puede interactuar de manera adversa con algunos antirretrovíricos y con ello disminuir su eficacia. De haber resistencia a la isoniazida, el tratamiento inicial también puede incluir etambutol (15 a 20 mg/kg/día) o estreptomicina (1 g/día) hasta que se corrobore la susceptibilidad a la isoniazida. Las dosis de etambutol en niños son de 15 a 20 mg/kg/día (máximo, 1 g) o 50 mg/kg dos veces por semana (2.5 g). Es difícil la medición seriada de la agudeza visual en niños menores de cinco años, y por esa razón se tendrá enorme cautela si se usa etambutol en ellos.

Los primeros dos meses del régimen con cuatro fármacos han sido llamados la fase inicial y los últimos cuatro meses la fase de continuación. En vez de rifampicina cabe recurrir a la rifapentina (10 mg/kg una vez por semana) en la fase de continuación en personas que no tienen manifestaciones de infección por VIH o tuberculosis cavitada. Con la isoniazida habrá que administrar vitamina B₆ (10 a 50 mg de piridoxina/día) para llevar al mínimo el peligro de efectos tóxicos en el sistema nervioso en personas predispuestas a neuropatías (como los desnutridos, los ancianos, las embarazadas, personas infectadas por VIH, diabéticos, alcohólicos y urémicos). Para asegurar la colaboración del enfermo se practica la terapia en la modalidad llamada de observación directa (DOT, directly observed therapy). La DOT es la norma asistencial, pero en el análisis de una serie de 11 estudios clínicos aleatorizados no se identificaron diferencias en los resultados entre ella y la terapia autoadministrada (Volmink y Garner, 2007).

La terapia en casos de tuberculosis pulmonar susceptible a fármacos dura seis meses y deberá durar nueve meses en individuos con enfermedad cavitada en cuyo esputo haya todavía microorganismos a los dos meses (positividad en los cultivos). Están expuestos a un mayor riesgo de presentar resistencia a la rifamicina los pacientes infectados de VIH con un recuento de linfocitos CD4+ menor de 100 células/mm³. Por esa razón, se recomienda la terapia diaria durante la fase de continuación. Casi todos los casos de tuberculosis extrapulmonar se tratan durante seis meses. La excepción sería la meningitis tuberculosa en que se necesita terapia durante nueve a 12 meses. Además, se recomienda usar corticoesteroides contra la pericarditis tuberculosa, y los resultados de un metaanálisis sugieren que se debe usar en la meningitis por TB (Prasad y Singh, 2008).

Tuberculosis farmacorresistente. Con base en el cuarto informe global de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2002 a 2006, la proporción de casos nuevos de tuberculosis resistente cuando menos a un antituberculoso fue de 17%; la resistencia a la isoniazida fue de 10% y a múltiples fármacos (MDR, multidrug resistant) fue de 3%. Se determinó que existía MDR-TB si la cepa del microorganismo era resistente a la isoniazida y la rifampicina simultáneamente. Según los CDC en Estados Unidos la resistencia a la isoniazida fue de 8% y la de MDR, 1%. En sujetos tratados previamente la resistencia a un fármaco, como mínimo, fue de 35%; la que hubo a la isoniazida fue de 28% y la correspondiente a MDR, 15%; la resistencia a la isoniazida en casos tratados previamente fue de 13%, y de MDR, 4%; en el caso de MDR sólo 3% mostró tuberculosis farmacorresistente extensa (XDR). La XDR-TB es la tuberculosis con resistencia a múltiples fármacos que también muestra resistencia a las fluoroquinolonas y como mínimo, a alguno de los tres fármacos de segunda línea inyectables (como amikacina, kanamicina o capreomicina).

En el caso de la farmacorresistencia corroborada, el tratamiento debe basarse en pruebas de susceptibilidad (antibioticogramas), e incluir:

• cuando menos tres fármacos a los cuales sea susceptible el patógeno, y de ellos como mínimo uno de los antituberculosos inyectables

• en el caso de la tuberculosis con resistencia a múltiples fármacos, utilizar cuatro a seis fármacos para obtener mejores resultados

• como mínimo seguir el tratamiento durante 18 meses (Blumberg et al., 2003; Orenstein et al., 2009)

La adición de una fluoroquinolona y la ablación quirúrgica de las lesiones principales, se tradujo en mejores resultados (Chan et al., 2004). En la actualidad no se cuenta con datos que refuercen la validez de la terapia intermitente.

El complejo de Mycobacterium avium (MAC; Mycobacterium avium complex) está compuesto de dos especies, cuando menos: M. intracellulare y M. avium. El primero causa enfermedad pulmonar a menudo en sujetos inmunocompetentes. El segundo se divide en diversas subespecies: M. avium subespecie hominissuis ocasiona enfermedad diseminada en personas inmunodeficientes; M. avium subespecie paratuberculosis, según expertos interviene como microorganismo causal de la enfermedad de Crohn y M. avium subespecie avium ocasiona tuberculosis de aves (pájaros). Las bacterias en cuestión muestran una distribución muy amplia en el entorno y se les puede identificar en el agua, los alimentos y la tierra. Por tal razón, cuando se aíslan bacterias MAC de un sitio no estéril del cuerpo del enfermo es imposible suponer que causen una infección.

Terapia de la infección pulmonar por MAC

M. intracellulare suele infectar a personas inmunocompetentes. La primera decisión después de aislar el complejo de Mycobacterium avium (MAC) de muestras de pulmón es saber si en realidad existe la enfermedad o si el microorganismo es simplemente parte de la contaminación ambiental. Los criterios a favor de la terapia incluyen pruebas bacteriológicas que consistente en cultivos positivos como mínimo dos muestras de esputo (presencia de la micobacteria) o un cultivo positivo del material de lavado broncoalveolar o de muestra pulmonar para biopsia con un cultivo positivo o con signos histopatológicos, y además un cuadro clínico de infección y además pruebas radiológicas de infección como cavitación pulmonar, lesiones nodulares, bronquiectasia o ambas manifestaciones (Griffith et al., 2007).

En enfermos recién diagnosticados con neumonía por MAC se recomienda la administración de tres fármacos que incluyen una rifamicina, etambutol y un macrólido (Griffith et al., 2007; Kasperbauer y Daley, 2008). En el caso de los macrólidos se pueden utilizar claritromicina o una azitromicina ingeribles. La rifampicina es la rifamicina más indicada. Se combinan 1 000 mg de claritromicina o 500 mg de azitromicina con 25 mg de etambutol/kg de peso y 600 mg de azitromicina, con 25 mg de etambutol/kg de peso y 600 mg de rifampicina y se administran tres veces por semana en el caso de la enfermedad nodular y bronquiectásica. El tratamiento se continúa durante 12 meses después del último cultivo negativo. Los mismos fármacos se administran en sujetos con enfermedad cavitada, pero los regímenes posológicos incluyen 250 mg de azitromicina, 15 mg de etambutol/kg de peso y 600 mg de rifampicina. Como cuarto fármaco se recomienda agregar estreptomicina o amikacina parenteral a razón de 15 mg/kg de peso. No se ha precisado el efecto de los aminoglucósidos en los resultados clínicos. El tratamiento dura lo que se necesite en el caso de enfermedad nodular. En la neumopatía avanzada o durante un nuevo tratamiento en vez de rifampicina se pueden usar 300 mg de rifabutina al día. La susceptibilidad a la claritromicina guarda relación con los resultados, razón por la cual es grande el riesgo de ineficacia si se corrobora que las MIC de la claritromicina son grandes. Los enfermos en peligro de mostrar ineficacia terapéutica también incluyen los que tienen enfermedad cavitada, posiblemente por un número mayor de bacilos (carga). Incluso con todas las terapias mencionadas, es bastante limitada la posibilidad de obtener buenos resultados a largo plazo. Sólo la mitad de enfermos tiene resultados satisfactorios, definidos por conversión de cultivos y resultados clínicos.

Terapia contra el complejo de M. avium diseminado

La enfermedad por MAC diseminada es causada por M. avium en 95% de los enfermos; este es un trastorno del sujeto inmunodeficiente, en particular, en que la inmunidad de tipo celular ha disminuido. El MAC por lo común se observa en individuos con un recuento de linfocitos CD4 <50 células/mm³. Los pacientes en peligro de infección son los que han tenido infecciones por otros oportunistas, están colonizados por MAC o tienen un número de copias de RNA de VIH >5 copias logarítmicas/mm³.

Los síntomas clínicos y los datos de laboratorio propios de enfermedad diseminada son inespecíficos e incluyen fiebre, sudores nocturnos, pérdida ponderal, incremento del nivel sérico de fosfatasa alcalina y anemia, para la fecha del diagnóstico. Sin embargo, si la enfermedad aparece en enfermos que recibían antiretrovíricos, puede manifestarse como el ataque focal de ganglios linfáticos, osteomielitis, neumonitis, pericarditis, abscesos en la piel o partes blandas, úlceras en genitales o infección del sistema nervioso central (DHHS Panel, 2008). Además del cuadro clínico compatible, se necesita para confirmar el diagnóstico aislar MAC de cultivos de sangre, ganglios linfáticos, médula ósea u otros tejidos o líquidos corporales que normalmente son estériles.

Terapia profiláctica. Los objetivos de este tipo de terapia son evitar que surja la enfermedad durante el lapso en que es pequeño el número de linfocitos CD4. Se inicia la administración de un solo fármaco, con 1 200 mg de azitromicina ingerida, una vez a la semana o 500 mg de claritromicina dos veces al día, si la persona tiene <50 linfocitos CD4/mm³ (DHHS Panel, 2008). En el caso de individuos que no toleran los macrólidos se administran 300 mg de rifabutina al día. Una vez que el recuento linfocítico rebasa las 100 células por mm³ por tres meses o más, se interrumpirá la profilaxia contra MAC.

Terapia definitiva y supresora. En personas con enfermedad causada por MAC, los objetivos del tratamiento incluyen la supresión de signos y síntomas y la negativización de los cultivos de sangre (conversión a negativos). La propia infección estará totalmente erradicada sólo si se obtiene reconstitución inmunitaria. La terapia se divide en la inicial y la supresora crónica. La terapia recomendada consiste en una combinación de 500 mg de claritromicina dos veces al día con 15 mg de etambutol/kg de peso al día, administrados por vía oral (DHHS Panel, 2008). En vez de la claritromicina es aceptable usar 500 a 600 mg de azitromicina al día, en particular en pacientes en quienes la claritromicina interactuaría de modo adverso con otros fármacos. Los resultados pueden mejorar si se agregan 300 mg de rifabutina. La mortalidad en caso de MAC diseminada es grande en individuos que tienen menos de 50 linfocitos CD4/mm³ o una “carga” de bacterias MAC que excede de 2 log₁₀ CFU/mm³ de sangre, o en caso de que no sea eficaz la terapia antirretrovírica. En dichos pacientes cabe agregar un cuarto fármaco con base en los estudios de susceptibilidad (antibioticograma). Entre los posibles fármacos para agregar como cuarto elemento están amikacina, 10 a 15 mg/kg por vía intravenosa diariamente; estreptomicina, 1 g por vía intravenosa o intramuscular al día; ciprofloxacina, 500 a 750 mg ingeridos dos veces al día; levofloxacina, 500 mg ingeridos al día o moxifloxacina, 400 mg por vía oral todos los días. Es importante continuar con la terapia supresiva hasta que se cumplan los criterios siguientes:

• tratamiento que haya durado como mínimo 12 meses

• más de 100 linfocitos CD4/mm³ durante seis meses, como mínimo

• paciente asintomático en lo que se refiere a infección por MAC

La prevalencia global de lepra ha disminuido extraordinariamente, en gran medida por la iniciativa universal de la OMS para eliminar la enfermedad (de Hansen) como un problema de salud pública, al emprender la terapia multifarmacológica (rifampicina, clofazimina y dapsona), gratuitamente. Desde 1985 la prevalencia de la enfermedad disminuyó, en promedio, 90%. Sin embargo, existen focos de enfermedad en todo el mundo, en particular en África, Asia y América del Sur. En Estados Unidos fueron notificados en 2005 menos de 200 casos nuevos, más bien entre migrantes.

Cuatro tipos clínicos principales de lepra influyen en el tratamiento. En un extremo del espectro está la lepra tuberculoide, llamada también lepra oligobacilar, porque es pequeño el número de bacterias en el cuadro y rara vez se identifica en frotis L. leprae. En el otro extremo del espectro está la forma lepromatosa del mal (Levis y Ernst, 2005), que se caracteriza por infección diseminada y un recuento bacilar grande. Se identifican dos formas intermedias importantes que son la dimórfica tuberculoide o “limítrofe” que posee manifestaciones de las lepras tuberculoide y la lepromatosa y el cuadro indeterminado que en el comienzo muestra lesiones hipopigmentadas sin manifestaciones de las lepras lepromatosa y tuberculoide.

Mycobacterium leprae fue descubierta por Armauer Hansen en 1873. El genoma de dicha micobacteria ha mostrado evolución reductiva y ha disminuido radicalmente su tamaño (Cole et al., 2001). Como consecuencia, M. leprae no produce ATP a partir de NADH ni utiliza acetato o galactosa como fuente de carbono; aún más, perdió su sistema de transferencia electrónica anaeróbica y no vive en un medio hipóxico. Su lapso de duplicación llega a 14 días (el doble) y es un patógeno intracelular obligado. Como consecuencia es difícil el cultivo de dicha micobacteria en medios sintéticos, impedimento para la investigación básica de la enfermedad.

Tipos de tratamiento contra la lepra

La terapia contra la lepra se basa en regímenes con múltiples fármacos, entre ellos rifampicina, clofazimina y dapsona. Las razones para utilizar las combinaciones incluyen disminución en la frecuencia con que surge la resistencia; la necesidad de terapia adecuada cuando existe de antemano resistencia primaria, y el acortamiento de la duración de la terapia. El fármaco más bactericida de los regímenes actuales es la rifampicina; ante sus índices bactericidas altos y la liberación masiva de antígenos bacterianos, dicho antibiótico a menudo no se administra durante una reacción de “inversión” (véase adelante) o en individuos con eritema nodoso leproso. La clofazimina sólo tiene acción bacteriostática contra M. leprae. Sin embargo, también tiene efectos antiinflamatorios y con ella se pueden tratar las reacciones de inversión, y el eritema nodoso leproso. El tercer fármaco principal en el régimen es la dapsona. El objetivo que se busca con la administración de los tres fármacos es la cura total.

Tratamiento definitivo; tratamiento habitual

Lepra oligobacilar. El régimen de la OMS consiste en una sola dosis de rifampicina ingerible, de 600 mg, en combinación con 100 mg de dapsona, administrados bajo supervisión directa una vez al mes durante seis meses, y 100 mg de dapsona al día en los lapsos intermedios, durante seis meses. En Estados Unidos el régimen comprende 100 mg de dapsona y 600 mg de rifampicina todos los días durante seis meses, a lo que seguirá dapsona como único fármaco durante tres a cinco años.

Tratamiento en la lepra multibacilar. La OMS recomienda usar el mismo régimen que se utiliza contra la forma oligobacilar, aunque con dos cambios importantes. En primer lugar se agrega durante todo el tratamiento 300 mg de clofazimina al día. En segundo lugar, el régimen dura un año y no seis meses. En Estados Unidos, el régimen es igual al que se sigue contra la variante oligobacilar, pero el tratamiento doble se continúa durante tres años, seguido de la dapsona como fármaco único durante 10 años. La clofazimina (fármaco usado con fines no comerciales) se agrega si surge resistencia a la dapsona o en individuos con el tipo reactivo crónico.

Un inconveniente es la duración de la terapia contra la lepra multibacilar. Estudios en la lepra murina y en humanos han demostrado que los bacilos viables son destruidos en término de 90 días del tratamiento (Ji et al., 1996), lo cual sugiere que la duración del tratamiento corriente contra la lepra multibacilar no necesariamente debe ser larga. En fecha reciente, la OMS planteó que todas las formas de lepra pueden ser tratadas con las mismas dosis que la forma oligobacilar; un estudio en humanos rindió datos provisorios (Kroger et al., 2008); el aspecto interesante del régimen más breve es que acorta radicalmente la duración del tratamiento.

Tratamiento de reacciones en la lepra. Las personas con lepra tuberculoide pueden mostrar “reacciones inversas” que son manifestaciones de hipersensibilidad tardía a antígenos de M. leprae. Se pueden observar úlceras cutáneas y déficit de la función de nervios periféricos. La administración temprana de corticoesteroides o clofazimina es eficaz. Las reacciones en la forma lepromatosa (eritema nodoso leproso) se caracterizan por la aparición de nódulos elevados, dolorosos al tacto, intracutáneos, síntomas generales graves y fiebre alta; dicha reacción puede ser inducida por algunas situaciones o trastornos, pero a menudo depende del tratamiento. Se piensa que constituye una reacción de tipo Arthus vinculada con la liberación de antígenos microbianos en individuos que tienen gran número de bacilos. El tratamiento con clofazimina o talidomida es eficaz.

Tratamiento contra otras micobacterias no tuberculosas

En diversas lesiones en humanos se pueden identificar bacterias diferentes de las que hemos expuesto. A menudo son resistentes a muchos de los medicamentos de uso común, razón por la cual hay que estudiarlas para conocer su sensibilidad in vitro y así escoger el fármaco más adecuado con arreglo a los resultados. El tratamiento contra infecciones por los microorganismos en cuestión se resume en el cuadro 56-5. En algunos casos se necesita la extirpación quirúrgica del tejido infectado, a lo que seguirá un tratamiento durante largo tiempo con fármacos eficaces. M. kansasii ocasiona un cuadro similar al que causa M. tuberculosis, pero de menor intensidad. Los microorganismos pueden ser resistentes a la isoniazida. Se han obtenido buenos resultados con isoniazida, rifampicina y etambutol.

La terapia por combinación casi siempre constituye la estrategia deseable contra enfermedades por micobacterias, para asegurar la erradicación eficaz y evitar la aparición de resistencia. Entre los fármacos de primera línea para tratar la tuberculosis están isoniazida, rifampicina, etambutol, estreptomicina y pirazinamida. Es posible que la moxifloxacina sustituya a la isoniazida o al etambutol y acorte el tratamiento. Entre los antimicrobianos con excelente actividad contra el complejo Mycobacterium avium están rifabutina, claritromicina, azitromicina y fluoroquinolonas. Es importante la vigilancia clínica seriada de sujetos con infecciones por micobacterias porque son frecuentes con los regímenes polifarmacológicos usados las interacciones farmacológicas y las reacciones adversas a fármacos. Se han logrado adelantos considerables en la eliminación de la lepra por medio de quimioterapia polifarmacológica que incluye dapsona, rifampicina y clofazimina.