Capítulo 57: Antimicóticos

Existen 200 000 especies conocidas de hongos y se calcula que el número total de ellas en el reino Fungi rebasa el millón. Los residentes del reino son muy diversos y comprenden levaduras, mohos, hongos, zetas, los patógenos Aspergillus fumigatus y Candida albicans, y la fuente de la penicilina, Penicillum chrysogenum. Por fortuna sólo ~400 hongos producen enfermedad en los animales e incluso menos son causa de enfermedades humanas importantes. Sin embargo, las infecciones micóticas se están volviendo cada vez más frecuentes: los pacientes con SIDA y los que tienen alteraciones del sistema inmunitario a causa de farmacoterapia son muy susceptibles a las infecciones micóticas. Los hongos son eucariotas con paredes celulares únicas que contienen glucanos y quitina y para su erradicación se necesitan diversos métodos diferentes a los que se aplican en el tratamiento de las infecciones bacterianas. Los antimicóticos disponibles tienen efectos sobre la síntesis de membrana y los componentes de la pared celular, la permeabilidad de la membrana, la síntesis de ácidos nucleicos y la función del microtúbulo y el huso mitótico (fig. 57-1).

Los antimicóticos descritos en este capítulo se describen bajo dos encabezamientos principales, sistémicos y tópicos, aunque esta diferenciación es un poco arbitraria. Los antimicóticos imidazólicos, triazólicos y poliénicos se pueden utilizar por vía sistémica o tópica y muchas micosis superficiales se pueden tratar por vía sistémica o tópica.

Aunque Pneumocystis jiroveci, que interviene en la neumonía potencialmente letal de pacientes con inmunodeficiencia, es un hongo y no un protozoario. Su tratamiento se describe en otra parte, pues los fármacos que se utilizan son principalmente antibacterianos o antiprotozoarios más que antimicóticos.

Los principales laboratorios farmacéuticos han cancelado sus programas de desarrollo de antimicóticos aunque algunas compañías pequeñas siguen fomentando la investigación en este campo. Por consiguiente, el futuro inmediato en este campo posiblemente se limita a la expansión de la experiencia con los compuestos existentes (cuadro 57-1). Los antimicóticos sistémicos más recientes que llegaron a la etapa de desarrollo clínico, posaconazol e isavuconazol (en estudios de fase III en Estados Unidos) son triazoles.

Anfotericina B

Aspectos químicos. La anfotericina B es miembro de una familia conformada por aproximadamente 200 compuestos macrólidos poliénicos que tienen actividad antimicótica. Los estudiados hasta el momento comparten las características de cuatro a siete enlaces dobles conjugados, un éter cíclico interno, una solubilidad acuosa deficiente, toxicidad considerable tras la administración parenteral y un mecanismo común de acción antimicótica. La anfotericina B (véase la siguiente estructura) es un macrólido derivado de heptano que contiene siete enlaces dobles conjugados en la posición trans y 3-amino-3-6-didesoximanosa (micosamina) conectados al anillo principal por un enlace glucosídico. El comportamiento anfotérico del cual toma su nombre el fármaco se deriva de la presencia de un grupo carboxilo en el anillo principal y un grupo amino primario en la micosamina; estos grupos confieren solubilidad acuosa en los extremos de pH. La cristalografía con rayos X ha demostrado que la molécula es rígida y de forma de bastón, y los grupos hidroxilo hidrófilos del anillo macrólido forman una faz opuesta a la porción poliénica lipófila.

Formulaciones de fármacos. En la actualidad se comercializan cuatro formulaciones de anfotericina B; a saber: anfotericina B convencional (C-AMB, conventional amphotericin B), anfotericina B liposómica (L-AMB, liposomal amphotericin B); complejo lípido de anfotericina B (ABLC, amphotericin B lipid complex) y dispersión coloidal de anfotericina B (ABCD, amphotericin B coloidal dispersion). En el cuadro 57-2 se resumen las propiedades farmacológicas de estos preparados.

C-AMB (anfotericina B convencional). La anfotericina B es insoluble en agua pero se formula para infusión intravenosa en un complejo con la sal biliar desoxicolato. El complejo se comercializa como talco liofilizado para la inyección. La C-AMB forma coloide en agua y las partículas en gran parte tienen un diámetro <0.4 µm. Los filtros en los catéteres de venoclisis que atrapan partículas >0.22 µm de diámetro eliminarán cantidades importantes de fármaco. El añadir electrólitos a las soluciones de venoclisis hace que el coloide experimente agregación.

ABCD. La dispersión coloidal de anfotericina B contiene cantidades aproximadamente equimolares de anfotericina B y colesterilsulfato formuladas para inyección. Al igual que C-AMB, ABCD forma una solución coloidal cuando se dispersa en solución acuosa. ABCD proporciona concentraciones sanguíneas mucho más bajas que C-AMB en ratones y seres humanos. En un estudio realizado en pacientes con fiebre neutropénica en que se comparó ABCD diariamente (4 mg/kg) con C-AMB (0.8 mg/kg), el escalofrío y la hipoxemia fueron notablemente más frecuentes con ABCD que con C-AMB (White et al., 1998). La hipoxia se relacionó con reacciones febriles graves. En una comparación de ABCD (6 mg/kg) y C-AMB (1 a 1.5 mg/kg) en pacientes con aspergilosis invasiva, ABCD fue menos nefrotóxica que C-AMB (49 frente a 15%) pero produjo más fiebre (27 frente a 16%) y escalofrío (53 frente a 30%) (Bowden et al., 2002). Se recomienda la administración de la dosis de ABCD en el curso de 3 a 4 h y el empleo de premedicación para reducir las reacciones febriles, sobre todo con las venoclisis iniciales. ABCD está autorizada en una dosis recomendada de 3 a 4 mg/kg por vía intravenosa al día en los pacientes con aspergilosis invasiva que no responden a C-AMB o no la toleran.

L-AMB. La anfotericina B liposómica es una formulación microvesicular unilamelar de anfotericina B. El fármaco se comercializa como un polvo liofilizado, el cual es reconstituido con agua estéril para inyección. Las concentraciones sanguíneas después de la venoclisis son casi equivalentes a las que se obtienen con C-AMB, y puesto que se puede usar L-AMB en dosis más altas, se han alcanzado concentraciones sanguíneas que superan las obtenidas con C-AMB (Boswell et al., 1998) (cuadro 57-2). La acumulación de anfotericina B en el hígado y en el bazo es mayor con L-AMB que con C-AMB. Los efectos secundarios comprenden nefrotoxicidad, hipopotasiemia y reacciones relacionadas con la venoclisis como fiebre, escalofrío, hipoxia, hipotensión e hipertensión, pero éstos no suelen desencadenar la suspensión del fármaco. El dolor relacionado con la venoclisis en el dorso, el abdomen o el tórax ocurre en uno que otro paciente, por lo general con las primeras dosis. Asimismo se ha comunicado la presentación de anafilaxia. Como tratamiento empírico o profilaxis en pacientes neutropénicos febriles, CAMB y L-AMB son equivalentes. Como tratamiento de inducción de la histoplasmosis diseminada en pacientes con SIDA, L-AMB en dosis de 3 mg/kg fue superior a C-AMB en dosis de 0.7 mg/kg (Johnson, 2002). L-AMB está autorizada para el tratamiento inicial de la meningitis criptococócica en pacientes con SIDA y se enumera como una alternativa a C-AMB para el tratamiento de inducción de la histoplasmosis diseminada y la meningoencefalitis criptococócica en pacientes con SIDA (Kaplan et al., 2009). L-AMB está aprobada para el tratamiento empírico de la fiebre en el hospedero neutropénico que no responde a los antibacterianos apropiados, y también como tratamiento de último recurso en la aspergilosis y la candidosis. La dosis intravenosa diaria que se recomienda para el tratamiento empírico es 3 mg/kg; para tratar las micosis, la dosis es de 3 a 5 mg/kg. La L-AMB también es eficaz en la leishmaniasis visceral en dosis de 3 a 4 mg/kg al día. Se administra el fármaco con dextrosa en agua al 5%, y las dosis iniciales se aplican en una venoclisis durante 2 h. Si es bien tolerada, se puede abreviar la duración de la venoclisis a 1 h. Se han utilizado dosis de hasta 10 mg/kg pero se acompañan de toxicidad más intensa y, en un estudio aleatorizado de la aspergilosis, no hubo ninguna mejora de la eficacia (Cornely, 2007a).

ABLC (ABELCET). El complejo lipídico de anfotericina B es un complejo de anfotericina B con lípidos (dimiristoilfosfatidilcolina y dimiristoilfosfatidilglicerol). Se administra ABLC en una dosis de 5 mg/kg con dextrosa en agua al 5% en una venoclisis que se administra una vez al día durante 2 h. Las concentraciones sanguíneas de anfotericina B son mucho menores con ABLC que con la misma dosis de C-AMB. ABLC es eficaz en diversas micosis, con la posible excepción de la meningitis criptococócica. El fármaco está autorizado para el tratamiento de último recurso de las micosis profundas.

Las formulaciones de tres lípidos en conjunto parecen reducir en 58% el riesgo de que se duplique la concentración sérica de creatinina del paciente durante el tratamiento (Barrett et al., 2003). En los pacientes con alto riesgo de nefrotoxicidad, ABLC es más nefrotóxica que L-AMB (Wingard et al., 2000). En algunos pacientes la carga aditiva de nefrotoxicidad para anfotericina B favorece el desencadenamiento de la insuficiencia renal avanzada, con la morbilidad concomitante. Las reacciones relacionadas con la infusión intravenosa no siempre se reducen con el empleo de preparados lipídicos. ABCD produce más reacciones relacionadas con la administración intravenosa que C-AMB. Aunque L-AMB al parecer produce menos reacciones relacionadas con la venoclisis que ABLC durante la administración de la primera dosis (Wingard et al., 2000), la diferencia depende de si se administra premedicación y varía bastante entre los pacientes. Las reacciones relacionadas con la venoclisis por lo regular disminuyen con las infusiones intravenosas subsiguientes.

El costo de las formulaciones lipídicas de anfotericina B sobrepasa considerablemente el de C-AMB, por lo que en muchos países no están disponibles.

Mecanismo de acción. La actividad antimicótica de anfotericina B depende principalmente de su unión a una fracción de esterol, en especial ergosterol en la membrana de hongos sensibles. Debido a su interacción con estos esteroles, los polienos al parecer forman poros o canales que incrementan la permeabilidad de la membrana, permitiendo la fuga de diversas moléculas pequeñas (fig. 57-1).

Absorción, distribución y excreción. La absorción de todas las formulaciones de anfotericina B a través del tubo digestivo es insignificante. Las propiedades farmacocinéticas son muy diferentes entre los preparados con L-AMB que alcanzan las concentraciones plasmáticas más altas en dosis terapéuticas (cuadro 57-2). C-AMB es liberada de su complejo con desoxicolato en el torrente sanguíneo y la anfotericina B que permanece en el plasma se une a la proteína en más de 90%, en gran parte a la lipoproteína β. La excreción hacia la orina es insignificante con todas las formulaciones. La hiperazoemia, la insuficiencia hepática o la hemodiálisis no tienen una repercusión cuantificable en las concentraciones plasmáticas. Las concentraciones de anfotericina B (a través de C-AMB) en los líquidos de pleura, peritoneo y sinovia inflamados y humor acuoso representan casi dos terceras partes las concentraciones mínimas en el plasma. Una escasa cantidad de anfotericina B de cualquier formulación penetra en el líquido cefalorraquídeo (LCR), el humor vítreo o el líquido amniótico normales.

Actividad antimicótica. La anfotericina B tiene actividad clínica útil contra especies de Candida, Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Sporothrix schenkii, especies de Coccidioides, Paracoccidioides braziliensis, especies de Aspergillus, Penicillum marneffei y los hongos que producen la mucormicosis. La anfotericina B tiene escasa actividad contra los protozoarios que son especies del género Leishmania y Naegleria fowleri. El fármaco no tiene actividad antibacteriana.

Resistencia micótica. Algunas cepas de Candida lusitaniae han sido relativamente resistentes a la anfotericina B. Aspergillus terreus y tal vez Aspergillus nidulans pueden ser más resistentes a la anfotericina B que otras especies del género Aspergillus (Steinbach et al., 2004). Las mutantes seleccionadas in vitro para la resistencia a la nistatina (un antimicótico de polieno descrito más adelante) o anfotericina B reemplazan el ergosterol con determinados esteroles precursores. La rareza de la resistencia importante a la anfotericina B que se origina durante el tratamiento no ha dejado claro si las mutantes con deficiencia de ergosterol retienen suficiente patogenicidad para sobrevivir en los tejidos profundos.

Usos terapéuticos. Ya se señalaron antes las dosis recomendadas para cada formulación. La esofagitis candidósica responde a dosis mucho más bajas que las micosis invasivas profundas. La infusión intratecal de C-AMB es útil en los pacientes con meningitis causada por Coccidioides. Es muy poco lo que se sabe sobre la administración intratecal de las formulaciones lipídicas para recomendarlas. Se puede inyectar C-AMB en el líquido cefalorraquídeo de la columna lumbar, la cisterna magna o el ventrículo cerebral lateral. La fiebre y la cefalea son reacciones frecuentes que pueden disminuir con la administración intratecal de 10 a 15 mg de hidrocortisona. Las inyecciones locales de anfotericina B en una articulación o en el líquido de diálisis peritoneal suelen producir irritación y dolor. La inyección intraocular después de una vitrectomía de la porción plana se ha utilizado con eficacia en la endoftalmitis micótica.

La administración intravenosa de anfotericina B es el tratamiento de elección para la mucormicosis y se utiliza en el tratamiento inicial de la meningitis criptococócica, la histoplasmosis de evolución grave o rápida, la blastomicosis, la coccioidomicosis y micosis por Penicillium marneffei, así como en pacientes que no responden al tratamiento de aspergilosis invasiva, esporotricosis extracutánea, fusariosis, alternariosis y tricosporonosis con antimicóticos azólicos. La anfotericina B (C-AMB o L-AMB) a menudo se administra a algunos pacientes con neutropenia profunda que tienen fiebre que no responde a los antibacterianos de amplio espectro en el curso de cinco a siete días.

Efectos secundarios. Las principales reacciones agudas a las formulaciones de anfotericina B intravenosa son fiebre y escalofrío. Las reacciones relacionadas con la infusión intravenosa son peores con ABCD, levemente menores con C-C-AMB, menores con ABLC y mínimas con L-AMB. Asimismo, se puede presentar taquipnea y estridor respiratorio o hipotensión moderada, pero es infrecuente el broncoespasmo verdadero o la anafilaxia. Los pacientes con cardiopatía o neumopatía preexistentes pueden no tolerar bien las necesidades metabólicas de la reacción y presentar hipoxia o hipotensión. La reacción termina espontáneamente en un lapso de 30 a 45 min; la meperidina puede abreviarla. El tratamiento preliminar con paracetamol oral o el empleo de hemisuccinato de hidrocortisona por vía intravenosa, en dosis de 0.7 mg/kg, al inicio de la venoclisis, disminuyen las reacciones. Las reacciones febriles desaparecen con la administración subsiguiente. Los lactantes, los niños y los pacientes que reciben dosis terapéuticas de glucocorticoides son menos propensos a las reacciones.

La hiperazoemia se presenta en 80% de los pacientes que reciben C-AMB por micosis profundas (Carlson y Condon, 1994). Las formulaciones lipídicas son menos nefrotóxicas y son mucho menores con ABLC, aún menores con L-AMB y mínimas con ABCD. La toxicidad depende de la dosis y por lo regular es transitoria y se incrementa con el tratamiento concomitante con otros fármacos nefrotóxicos, como aminoglucósidos o ciclosporina. Si bien los cambios histológicos permanentes en los túbulos renales ocurren incluso durante ciclos breves de C-AMB, la alteración funcional permanente es infrecuente en los adultos con función renal normal antes del tratamiento, a menos que la dosis acumulada supere 3 a 4 g. La acidosis tubular renal y la eliminación renal de K⁺ y Mg²⁺ también pueden presentarse durante el tratamiento y al cabo de varias semanas después del mismo. Son necesarios los suplementos de potasio en un tercio de los pacientes con tratamiento prolongado. La carga de solución salina ha disminuido a nefrotoxicidad, aun ante la falta de privación de agua o sal. La administración de 1 L de solución salina normal por vía intravenosa en el día en que se administra C-AMB se ha recomendado en los adultos que pueden tolerar la carga de sodio y que no están recibiendo ya esa cantidad en los líquidos intravenosos.

La anemia hipocrómica y normocítica suele presentarse durante el tratamiento con C-AMB. La anemia es menor con las formulaciones lipídicas y por lo general no se observa en el lapso de las primeras dos semanas. La anemia muy probablemente se debe a una menor producción de eritropoyetina. Los pacientes con bajas concentraciones plasmáticas de eritropoyetina pueden responder a la administración de eritropoyetina recombinante. La anemia se revierte con lentitud después del cese del tratamiento. Son frecuentes cefalea, náusea, vómito, ataque al estado general, pérdida de peso y flebitis en las zonas de las venoclisis. Se observa trombocitopenia o leucopenia leve pocas veces. La hepatotoxicidad no está muy bien documentada con cualquier formulación de anfotericina B. Se ha observado aracnoiditis como una complicación de la inyección de C-AMB en el líquido cefalorraquídeo.

Flucitosina

Aspectos químicos. La flucitosina es 5-fluorocitosina, una pirimidina fluorada relacionada con el fluorouracilo y la floxuridina.

Mecanismo de acción. Todos los hongos susceptibles son capaces de desaminar la flucitosina en 5-fluorouracilo (fig. 57-2), un potente antimetabolito que se utiliza en la quimioterapia antineoplásica (cap. 61). El fluorouracilo es metabolizado primero a 5-fluorouracilo-ribosa monofosfato (5-FUMP) por la enzima uracilo fosforribosil transferasa (UPRTasa, uracil phosphoribosyl transferase; también llamada uridina monofosfato pirofosforilasa). Al igual que en las células de mamífero, el 5-FUMP es luego incorporado en el RNA (a través de la síntesis de 5-fuorouridina trifosfato) o metabolizado a 5-fluoro-2′-desoxirudina-5′-mofosfato (5-FdUMP), un potente inhibidor de la timidilato sintetasa. La síntesis de DNA se altera como resultado final de esta última reacción. La acción selectiva de la flucitosina se debe a la falta de una citosina desaminasa en las células de mamífero, que impide el metabolismo hacia fluorouracilo.

Actividad antimicótica. La flucitosina tiene una actividad clínicamente útil contra Cryptococcus neoformans, especies del género Candida y los hongos que causan la cromoblastomicosis. Dentro de estas especies, la determinación de la susceptibilidad in vitro ha dependido en alto grado del método utilizado y las pruebas de susceptibilidad realizadas en cepas obtenidas antes del tratamiento no se han correlacionado con la evolución clínica.

Resistencia micótica. La resistencia farmacológica que se origina durante el tratamiento (secundaria a la resistencia) es una causa importante de ineficacia terapéutica cuando se utiliza la flucitosina sola en la criptococosis y la candidosis. En la cromoblastomicosis, el resurgimiento de las lesiones después de una respuesta inicial ha llevado a la suposición de una resistencia farmacológica secundaria. En las cepas de especies de los géneros Cryptococcus y Candida, la resistencia farmacológica secundaria se ha acompañado de un cambio en la concentración inhibidora mínima <2.5 a >360 µg/ml. El mecanismo de esta resistencia puede ser la pérdida de la permeasa necesaria para el transporte de citosina o la disminución de actividad de UPRTasa o citosina desaminasa (fig. 57-2). En Candida albicans, la sustitución de timidina por citosina en el nucleótido 301 del gen que codifica la UPRTasa (FURl) hace que la cisteína se convierta en una arginina, lo que incrementa moderadamente la resistencia a la flucitosina (Dodgson et al., 2004). La resistencia a la flucitosina se incrementa más cuando hay mutación de los dos alelos de FURl en el hongo diploide.

Absorción, distribución y excreción. La flucitosina se absorbe rápida y satisfactoriamente en el tubo digestivo. Tiene una amplia distribución en el organismo, con un volumen de distribución que se aproxima al del agua corporal total y se une en grado mínimo a las proteínas plasmáticas. La concentración plasmática máxima en los pacientes con función renal normal es ~70 a 80 µg/ml, y se alcanza 1 a 2 h después de una dosis de 37.5 mg/kg. Aproximadamente 80% de una determinada dosis es excretada sin cambio en la orina; las concentraciones en la orina fluctúan de 200 a 500 µg/ml. La t_½ del fármaco es de 3 a 6 h en las personas normales. En la insuficiencia renal, la t_½ puede llegar a ser de hasta 200 h. El aclaramiento de la flucitosina es más o menos equivalente al de la creatinina. Es necesaria la reducción de la dosis en los pacientes con disminución de la función renal y se deben medir periódicamente las concentraciones del fármaco en el plasma. Las concentraciones máximas deben fluctuar entre 50 y 100 µg/ml. La flucitosina es depurada mediante hemodiálisis y los pacientes que se someten a tal tratamiento deben recibir una sola dosis de 37.5 mg/kg después de la diálisis; el fármaco también es eliminado mediante diálisis peritoneal.

La concentración de flucitosina en el LCR es ~65 a 90% la detectada simultáneamente en el plasma. El fármaco también parece penetrar en el humor acuoso.

Usos terapéuticos. La flucitosina se administra por vía oral en dosis de 50 a 150 mg/kg al día, divididos en cuatro dosis a intervalos de 6 h. La dosis se debe ajustar en los pacientes con disfunción renal. Se utiliza la flucitosina sobre todo en combinación con anfotericina B. La flucitosina no produjo toxicidad adicional cuando se añadió a 0.7 mg/kg de anfotericina B durante las primeras dos semanas de tratamiento de la meningitis criptococócica en los pacientes con SIDA. Aunque el recuento de colonias en el LCR disminuyó con más rapidez con el tratamiento combinado, no hubo ninguna repercusión evidente en la mortalidad o en la mortalidad (van der Horst et al., 1997). Asimismo, se ha recomendado un esquema de todo por vía oral para la flucitosina más el fluconazol en el tratamiento de los pacientes con SIDA y criptococosis, pero la combinación tiene considerable toxicidad digestiva sin indicios de que la flucitosina añada algún beneficio (Larsen et al., 1994). En la meningitis criptococócica de los pacientes sin SIDA, el papel de la flucitosina es más dudoso. La adición de flucitosina al tratamiento con C-AMB durante seis o más semanas conlleva el riesgo de una supresión importante de la médula ósea o de colitis si la dosis de flucitosina no se ajusta rápidamente reduciéndola conforme ocurre hiperazoemia provocada por la anfotericina B. En las directrices de IDSA de 2008 para el tratamiento de la meningoencefalitis criptococócica, se recomienda añadir flucitosina (100 mg/kg por vía oral fraccionados en cuatro dosis) durante las primeras dos semanas de tratamiento con anfotericina en los pacientes con SIDA. En los pacientes que no tienen una infección por VIH se suele aplicar un procedimiento similar pero se desconoce el beneficio de esto (Pappas et al., 2001).

Efectos secundarios. La flucitosina puede deprimir la médula ósea y desencadenar leucopenia y trombocitopenia; los pacientes son más propensos a esta complicación si tienen un trastorno hematológico subyacente, se están tratando con radioterapia o fármacos que lesionan la médula ósea o tienen un antecedente de tratamiento con estos fármacos. Se han observado otros efectos secundarios (entre ellos exantema, náusea, vómito, diarrea y enterocolitis grave). En ~5% de los pacientes, las concentraciones plasmáticas de enzimas hepáticas están elevadas, pero este efecto se neutraliza cuando se suspende el tratamiento. La toxicidad es más frecuente en los pacientes con SIDA o hiperazoemia (incluidos los que están recibiendo al mismo tiempo anfotericina B) y cuando las concentraciones plasmáticas del fármaco sobrepasan 100 µg/ml. La toxicidad puede deberse a la conversión de flucitosina en 5-fluorouracilo por la microflora del intestino del hospedero.

Imidazoles y triazoles

Los antimicóticos azólicos comprenden dos clases amplias, los imidazoles y los triazoles, que comparten la misma actividad antimicótica y mecanismo de acción. Los triazoles sistémicos son metabolizados con más lentitud y tienen menos efectos sobre la síntesis de esterol humano que los imidazoles. Debido a estas ventajas, los nuevos congéneres que se están desarrollando son en su mayor parte triazoles. De los fármacos que en la actualidad se comercializan en Estados Unidos, son imidazoles: clotrimazol, miconazol, ketoconazol, econazol, butoconazol, oxiconazol, sertaconazol y sulconazol; son triazoles: terconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol e isavuconazol (un fármaco experimental). El empleo tópico de los antimicóticos azólicos se describe en la segunda sección de este capítulo. La estructura básica del triazol es:

Mecanismo de acción. En las concentraciones que se alcanzan después de la administración sistémica, el principal efecto de los imidazoles y triazoles sobre los hongos es la inhibición de la 14-α-esterol desmetilasa, un CYP microsómico (fig. 57-1). Por consiguiente, los imidazoles y los triazoles alteran la biosíntesis de ergosterol para la membrana citoplásmica y desencadenan la acumulación de 14-α-metilesteroles. Estos metilesteroles pueden destruir el ensamble íntimo de acilcadenas de fosfolípidos y alterar las funciones de algunos sistemas de enzimas ligados a la membrana e inhibir de esta manera el desarrollo de los hongos. Algunos azoles aumentan directamente la permeabilidad de la membrana citoplásmica fúngica, pero las concentraciones necesarias posiblemente sólo se logran con el empleo tópico.

Actividad antimicótica. Los azoles como grupo tienen actividad clínicamente útil contra Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida glabrata, Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, especies de Coccidioides, Paracoccidioides braziliensis y los hongos de la tiña (dermatofitos). Las especies del género Aspergillus, Scedosporium apiospermum (Pseudallescheria boydii), Fusarium y Sporothrix schenkii tienen una susceptibilidad intermedia. Candida krusei y los agentes de la mucormicosis son más resistentes. En consecuencia, estos fármacos no tienen ninguna actividad antibacteriana o antiparasitaria útil, con la posible excepción de los efectos antiprotozoarios contra Leishmania major. El posaconazol tiene una actividad levemente mejor in vitro contra los hongos que producen la mucormicosis.

Resistencia. La resistencia a los azoles surge gradualmente durante el tratamiento prolongado con esta clase de fármacos produciendo insuficiencia clínica en los pacientes con infección por VIH muy avanzada y candidosis bucofaríngea o esofágica. El mecanismo de resistencia principal en C. albicans, es la acumulación de mutaciones en ERG11, el gen que codifica la 14-α-esterol desmetilasa. Estas mutaciones protegen al hem en el saco enzimático y evitan que se una al azol pero permiten el acceso del sustrato natural para la enzima lanosterol. Se confiere resistencia cruzada para todos los azoles. El aumento de la salida de azol mediante el cartucho de unión a ATP (ABC, ATP binding cassette) y los transportadores de la superfamilia facilitadora mayor pueden agregarse a la resistencia al fluconazol en C. albicans y C. glabrata. El incremento de la producción de C14α-esterol desmetilasa es otra causa potencial de resistencia. La mutación del gen de la C5,6 esterol reductasa, ERG3 también puede incrementar la resistencia al azol en algunas especies.

Se ha descrito la resistencia primaria al azol en algunas cepas de Aspergillus fumigatus con un incremento del transporte de azol y disminución del contenido de ergosterol, pero se desconoce la importancia clínica. Se ha descrito la reducción de la susceptibilidad al fluconazol en Cryptococcus neoformans aislado de pacientes con SIDA en quienes fracasa el tratamiento prolongado.

Interacción de antimicóticos azólicos con otros fármacos. Los azoles interaccionan con los CYP hepáticos como sustratos e inhibidores (cuadro 57-3), proporcionando infinidad de posibilidades para la interacción de los azoles con muchos otros fármacos. Por consiguiente, los azoles pueden elevar las concentraciones plasmáticas de algunos fármacos administrados simultáneamente (cuadro 57-4). Otros fármacos que se administran en forma concomitante pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de los antimicóticos azólicos (cuadro 57-5). Como una consecuencia de las innumerables interacciones, las combinaciones de algunos fármacos con antimicóticos azólicos pueden tener contraindicaciones (cuadro 57-6).

Ketoconazol

El ketoconazol, administrado por vía oral, se ha reemplazado con itraconazol para el tratamiento de todas las micosis, excepto cuando su costo menor supera la ventaja del itraconazol. Este último carece de la supresión de corticoesteroide que produce el primero y del que a la vez retiene la mayor parte de las propiedades farmacológicas y la actividad antimicótica de más amplio espectro. A veces se utiliza ketoconazol para inhibir la producción excesiva de glucocorticoides en los pacientes con síndrome de Cushing (cap. 42) y está disponible para uso tópico, según se describe más adelante.

Itraconazol

Este triazol sintético es una mezcla racémica equimolar de cuatro diastereoisómeros (dos pares enantioméricos), cada uno de los cuales posee tres centros quirales. La estructura es similar a la del imidazol ketoconazol.

Absorción, distribución y excreción. El itraconazol se formula como una cápsula y una solución en hidroxipropil-β-ciclodextrina para uso oral. La forma del fármaco en cápsula se absorbe mejor en el estado alimentado, pero la solución oral se absorbe mejor en el estado de ayuno, proporcionando concentraciones plasmáticas máximas >150% de las obtenidas con la cápsula. El itraconazol se metaboliza en el hígado. Es un sustrato y un inhibidor potente de CYP3A4. El itraconazol está presente en el plasma con una concentración aproximadamente igual de un metabolito biológicamente activo, hidroxiitraconazol. Los bioanálisis pueden referir hasta 3.3 tantos más de itraconazol en el plasma que los métodos físicos como la cromatografía líquida de gran rendimiento, lo que depende de la susceptibilidad del microorganismo del bioanálisis al hidroxiitraconazol. El fármaco natural y el metabolito se unen a la proteína plasmática en una proporción >99%. Ninguno de los dos aparece en la orina o en el líquido cefalorraquídeo. La t_½ de itraconazol en estado de equilibrio dinámico es ~30 a 40 h. Las concentraciones de itraconazol en estado de equilibrio dinámico no se alcanzan durante cuatro días y las de hidroxiitraconazol durante siete días; por consiguiente, se recomiendan dosis de carga cuando se tratan micosis profundas. La hepatopatía grave incrementará las concentraciones plasmáticas de itraconazol, pero la hiperazoemia y la hemodiálisis no tienen ningún efecto. El itraconazol no es carcinógeno pero es teratógeno en ratas y no se debe utilizar en el tratamiento de la onicomicosis durante el embarazo o en las mujeres que están considerando embarazarse (categoría C).

Interacciones farmacológicas. En los cuadros 57-4, 57-5 y 57-6 se enumeran algunas interacciones de los azoles con otros fármacos. Muchas de las interacciones pueden dar por resultado toxicidad grave del fármaco original, por ejemplo, la inducción de arritmias cardiacas potencialmente mortales cuando se utilizan con quinidina, halofantrina (un fármaco sin interés comercial que se utiliza para tratar el paludismo), levometadil (un fármaco sin interés comercial que se utiliza para la heroinomanía), pimozida o cisaprida (sólo disponible bajo un programa de acceso limitado para investigación en Estados Unidos). Otros fármacos pueden reducir las concentraciones séricas de itraconazol por debajo de las concentraciones terapéuticas (cuadro 57-5).

Usos terapéuticos. El itraconazol es el fármaco de elección en los pacientes con infecciones no meníngeas indoloras debidas a B. dermatitidis, H. capsulatum, P. braziliensis y C. immitis. El fármaco también es útil en el tratamiento de la aspergilosis invasiva indolora fuera del sistema nervioso central, sobre todo después que se ha estabilizado la infección con anfotericina B. Aproximadamente la mitad de los pacientes con onicomicosis subungueal distal responden al itraconazol (Evans y Sigurgeirsson, 1999). Aunque no es un uso autorizado, el itraconazol es una opción adecuada para tratar la seudalesqueriosis, una infección que no responde al tratamiento con anfotericina B, así como la esporotricosis cutánea y extracutánea, la tiña corporal y la tiña versicolor extensa. Los pacientes infectados por VIH con histoplasmosis diseminada o infecciones por Penicillium marneffei tienen una menor frecuencia de recaídas si reciben “mantenimiento” prolongado con itraconazol. Según las directrices de CDC/IDSA para 2008, se puede considerar suspender el itraconazol en los pacientes con SIDA que tienen histoplasmosis diseminada y que han concluido un año de tratamiento con itraconazol, han respondido al tratamiento antirretroviral de gran actividad (HAART, highly active antiretroviral therapy) con cifras de CD4 >150 mm³ durante seis meses, tienen un antígeno de histoplasma en orina >2 unidades y un hemocultivo negativo para histoplasma (Kaplan et al., 2009) (cap. 59). El itraconazol no se recomienda como tratamiento de mantenimiento de la meningitis criptococócica en pacientes infectados por VIH debido a su alta frecuencia de recaídas. Se ha utilizado el tratamiento a largo plazo en pacientes no infectados por VIH con aspergilosis broncopulmonar alérgica para disminuir la dosis de glucocorticoides y reducir los ataques de broncoespasmo agudo (Salez et al., 1999).

La solución de itraconazol es eficaz y está autorizada para utilizarse en la candidosis bucofaríngea y esofágica. Debido a que la solución tiene más efectos secundarios digestivos que los comprimidos de fluconazol, suele reservarse la solución de itraconazol para los pacientes que no responden al fluconazol.

Efectos secundarios. Los efectos secundarios del tratamiento con itraconazol pueden presentarse como resultado de interacciones con muchos otros fármacos (cuadros 57-3 y 57-4). La hepatotoxicidad importante pocas veces ha desencadenado insuficiencia hepática y muerte. Si ocurren síntomas de hepatotoxicidad se debe suspender el fármaco y evaluar la función hepática. El itraconazol intravenoso produce un efecto inotropo dependiente de la dosis que puede desencadenar insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes con alteraciones de la función ventricular. Si no hay fármacos que interactúen, las cápsulas de itraconazol y la suspensión son bien toleradas en dosis de 200 mg al día. Algunos pacientes se quejan del sabor de la solución y son frecuentes los efectos secundarios digestivos, aunque por lo general no se altera el cumplimiento del tratamiento. Diarrea, cólicos abdominales, anorexia y náusea son más frecuentes que con las cápsulas. En una serie de pacientes que recibieron 50 a 400 mg de las cápsulas al día, se registraron náusea y vómito en 10%, hipertrigliceridemia en 9%, hipopotasiemia en 6%, incremento de la aminotransferasa sérica en 5%, exantema en 2% y por lo menos un efecto secundario en 39%. A veces el exantema exige suspensión del fármaco, pero la mayor parte de los efectos secundarios se pueden controlar con la reducción de la dosis. Se ha observado hipopotasiemia intensa en pacientes que reciben ≥600 mg al día y en los que en tiempos recientes han recibido tratamiento prolongado con anfotericina B. Las dosis de 300 mg dos veces al día han desencadenado otros efectos secundarios, como: insuficiencia suprarrenal, edema de la extremidad inferior, hipertensión y por lo menos en un caso, rabdomiólisis. No se recomiendan las dosis >400 mg para uso a largo plazo. Pocas veces se ha observado anafilaxia, lo mismo que exantema grave, incluido el síndrome de Stevens-Johnson.

Dosis. En el tratamiento de las micosis profundas (letales), se administra una dosis de carga de 200 mg de itraconazol tres veces al día durante los primeros tres días. Después de la dosis de carga, se administran dos cápsulas de 100 mg dos veces al día con las comidas. Supuestamente las dosis fraccionadas incrementan el área bajo la curva de la concentración plasmática en función del tiempo (AUC, versus time curve), aun cuando la t_½ sea de ~30 h. Para el tratamiento de mantenimiento de los pacientes infectados con VIH que tienen histoplasmosis diseminada, se utilizan 200 mg una vez al día. Se puede tratar la onicomicosis con 200 mg una vez al día durante 12 semanas o para las infecciones aisladas en las uñas de los dedos, ciclos bimensuales que constan de 200 mg dos veces al día durante una semana seguidos de un periodo de descanso del tratamiento de tres semanas (el “tratamiento en pulsos”) (Evans y Sigurgeirsson, 1999). La retención del fármaco activo en la queratina de las uñas permite el tratamiento intermitente. Algunos expertos prefieren el tratamiento diario de las infecciones que posiblemente sean más resistentes, pero tienen el doble del costo que el tratamiento en pulsos. Sin embargo, la terbinafina una vez al día (250 mg) es superior al tratamiento en pulsos con itraconazol. En la candidosis bucofaríngea, se debe tomar la solución oral de itraconazol en ayunas en una dosis 100 mg (10 ml) una vez al día y hacer borborigmos vigorosos antes de la deglución para optimizar cualquier efecto tópico. Los pacientes con moniliasis esofágica que no responde o que es resistente al tratamiento con comprimidos de fluconazol se administran 100 mg de la solución dos veces al día durante dos a cuatro semanas.

Fluconazol

El fluconazol es un bistriazol fluorado.

Absorción, distribución y excreción. El fluconazol se absorbe casi por completo en el tubo digestivo. Las concentraciones plasmáticas son básicamente las mismas aunque el fármaco se administre por vía oral o intravenosa y su disponibilidad no se altera con el alimento o la acidez gástrica. Las concentraciones plasmáticas máximas son de 4 a 8 µg/ml después de dosis repetidas de 100 mg. La excreción renal contribuye a >90% de la eliminación y la t_½ de eliminación es de 25 a 30 h. El fluconazol se difunde con facilidad hacia los líquidos corporales, lo que comprende leche materna, esputo y saliva; las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo pueden alcanzar 50 a 90% de los valores simultáneos en el plasma. Se debe incrementar el intervalo de administración de 24 a 48 h cuando hay un aclaramiento de creatinina de 21 a 40 ml/min y a 72 h con un aclaramiento de 10 a 20 ml/min. Se ha de administrar una dosis de 100 a 200 mg después de cada hemodiálisis. Alrededor de 11 a 12% del fármaco en el plasma está unido a la proteína.

Interacciones farmacológicas. El fluconazol es un inhibidor de las isoenzimas CYP3A4 y CYP2C9. En los cuadros 57-3 y 57-4 se muestran las interacciones farmacológicas del fluconazol. Los pacientes que reciben >400 mg al día o los hiperazoémicos que tienen concentraciones altas de fluconazol, pueden experimentar interacciones farmacológicas que por lo demás no se presentan.

Usos terapéuticos. Candidosis. El fluconazol, en dosis de 200 mg en el primer día y luego 100 mg al día durante un mínimo de dos semanas, es eficaz en la candidosis bucofaríngea. Se han utilizado dosis de 100 a 200 mg al día para disminuir la candiduria en los pacientes con alto riesgo. Una sola dosis de 150 mg es eficaz en la candidosis vaginal no complicada. Una dosis de 400 mg al día disminuye la frecuencia de candidosis profunda en los receptores de alotrasplante de médula ósea y es útil para tratar la candidemia de los no inmunodeficientes. En los pacientes que no han recibido profilaxis con fluconazol, se ha utilizado satisfactoriamente el fármaco como tratamiento empírico de la neutropenia febril en pacientes que no responden a los antibacterianos y que parecen tener un alto riesgo de infecciones por hongos. Si bien la respuesta a las infecciones sanguíneas por C. glabrata en los estudios aleatorizados que utilizan fluconazol han sido equiparables a la observada con C. albicans, C. glabrata se vuelve resistente tras la exposición prolongada al fluconazol. El empleo empírico de fluconazol para la candidemia sospechada puede no ser recomendable en los pacientes que han estado recibiendo profilaxis con fluconazol a largo plazo y pueden estar colonizados con C. glabrata resistente a azoles. Basándose en la resistencia in vitro, Candida krusei posiblemente no respondería al fluconazol o a otros azoles.

Criptococosis. De acuerdo con las directrices de la Infectious Disease Society of America (IDSA) (Perfect et al., 2010), se utiliza fluconazol en dosis de 400 mg al día durante las primeras ocho semanas en el tratamiento de la meningitis criptococócica en pacientes con SIDA después de la estabilización de su estado clínico con anfotericina B intravenosa durante un mínimo de dos semanas. Después de ocho semanas en los pacientes que ya no tienen síntomas, se reduce la dosis a 200 mg al día y se continúa por tiempo indefinido. Si el paciente ha concluido 12 meses de tratamiento para la criptococosis, responde al tratamiento antirretroviral de gran actividad, tiene una cifra de CD4 mantenida en >200/mm³ durante un mínimo de seis meses y no tiene síntomas de meningitis criptococócica, es adecuado suspender el fluconazol de mantenimiento mientras persista la respuesta en los linfocitos CD4. Hay quienes añadirían que se necesita una carga viral no detectable durante tres meses. Se ha recomendado el fluconazol en dosis de 400 mg al día, como un tratamiento continuado en los pacientes sin SIDA con meningitis criptococócica que han respondido a un ciclo inicial de C-AMB o L-AMB y en los enfermos de criptococosis pulmonar.

Otras micosis. El fluconazol es el fármaco de elección para el tratamiento de la meningitis por coccidioides debido a su buena penetración en el líquido cefalorraquídeo y mucha menor morbilidad que con la anfotericina B intratecal. En otras formas de coccidioidomicosis, el fluconazol es equivalente al itraconazol. El fluconazol no tiene actividad útil contra histoplasmosis, blastomicosis o esporotricosis. No es eficaz en la prevención o el tratamiento de la aspergilosis. Tiene alguna actividad en la tiña pero no está aprobado para esta indicación. Al igual que con otros azoles, con la posible excepción de posaconazol, no hay actividad en la mucormicosis.

Efectos secundarios. Los efectos secundarios en los pacientes que reciben el fármaco durante más de siete días, sea cual sea la dosis, son los siguientes: náusea, 3.7%; cefalea, 1.9%; exantema, 1.8%; vómito, 1.7%; dolor abdominal, 1.7%, y diarrea, 1.5%. El empleo de dosis altas puede estar limitado por la náusea. La alopecia reversible puede presentarse con el tratamiento prolongado en dosis de 400 mg al día. Se han comunicado casos infrecuentes de muertes debidas a insuficiencia hepática o síndrome de Stevens-Johnson. El fluconazol es teratógeno en roedores y se ha relacionado con deformidades óseas y cardiacas en por lo menos tres lactantes nacidos de dos mujeres que tomaban altas dosis durante el embarazo. El fluconazol corresponde a la categoría C, es decir, se debe evitar durante el embarazo a menos que el beneficio potencial justifique el posible riesgo para el feto.

Dosis. El fluconazol se comercializa en EUA en comprimidos de 50, 100, 150 y 200 mg para la administración oral, polvo para la suspensión oral que proporciona 10 y 40 mg/ml y soluciones intravenosas que contienen 2 mg/ml en solución salina y en solución de dextrosa. La dosis diaria de fluconazol se debe basar en el microorganismo infeccioso y la respuesta del paciente al tratamiento. Las dosis recomendadas por lo general son 50 a 400 mg una vez al día por VO o IV. Por lo regular se administra una dosis de carga dos veces mayor que la dosis de mantenimiento diario en el primer día de tratamiento. Puede ser necesario el tratamiento de mantenimiento prolongado para evitar las recaídas. Los niños se tratan con 3 a 12 mg/kg una vez al día (máximo: 600 mg/día).

Voriconazol

El voriconazol es un triazol con estructura similar al fluconazol pero con más actividad in vitro, un espectro de actividad más amplio y una deficiente solubilidad acuosa.

Absorción, distribución y excreción. La biodisponibilidad oral es de 96% y la unión a proteína es de 56% (Jeu et al., 2003). El volumen de distribución es alto (4.6 L/kg), con una amplia distribución del fármaco en los tejidos. El metabolismo ocurre a través de la enzima CYP2C19 y en menor grado la CYP2C9; la isoenzima CYP3A4 tiene una participación limitada. Menos de 2% del fármaco original se detecta en la orina, aunque 80% de los metabolitos inactivos se excretan en la orina. La dosis oral no tiene que ajustarse en caso de hiperazoemia o hemodiálisis. Las concentraciones plasmáticas máximas después de dosis orales de 200 mg dos veces al día son ~3 µg/ml. Se han comunicado concentraciones de 1 a 3 µg/ml en el líquido cefalorraquídeo de un paciente con meningitis micótica.

La t_½ de eliminación del plasma es 6 h. El voriconazol muestra un metabolismo no lineal de manera que dosis más altas producen incrementos mayores que los lineales en la biodisponibilidad sistémica del fármaco. Los polimorfismos genéticos de CYP2C19 pueden causar diferencias de hasta cuatro tantos en la biodisponibilidad; 15 a 20% de los asiáticos son metabolizadores lentos homocigotos, en comparación con 2% de blancos y estadounidenses de origen africano. Los pacientes mayores de 65 años de edad y los que tienen insuficiencia hepática o moderada muestran incrementos en las áreas bajo la curva (AUC). Las personas con cirrosis leve a moderada han de recibir la misma dosis de carga de voriconazol pero la mitad de la dosis de mantenimiento. No se dispone de datos que sirvan de guía para la administración en los pacientes con insuficiencia hepática grave.

La formulación intravenosa de voriconazol contiene sulfobutil éter β-ciclodextrina (SBECD, sulfobutyl ether β-cyclodextrin). Cuando se administra voriconazol por vía intravenosa, la SBECD es excretada completamente por el riñón. La acumulación importante de SBECD ocurre con un aclaramiento de creatinina <50 ml/min. Puesto que no se ha esclarecido la toxicidad de la SBECD en concentraciones plasmáticas altas, se prefiere el voriconazol oral en los pacientes hiperazoémicos.

Interacciones farmacológicas. El voriconazol es metabolizado por las isoenzimas CYP2C19 y CYP2C9 y la CYP3A4 las inhibe (en ese orden decreciente de potencia). El metabolito principal del voriconazol, el N-óxido de voriconazol, también inhibe a estos CYP. Los inhibidores o los activadores de estos CYP pueden aumentar o reducir las concentraciones plasmáticas del voriconazol respectivamente. Además, cabe la posibilidad de que el voriconazol y su principal metabolito incrementen las concentraciones plasmáticas de otros fármacos metabolizados por estas enzimas (cuadros 57-3, 57-4 y 57-5). Dado que el AUC del sirolimús aumenta 11 tantos cuando se administra voriconazol, está contraindicada la administración concomitante. Al iniciar voriconazol en un paciente que recibe ≥40 mg de omeprazol al día, se debe reducir a la mitad la dosis de este último fármaco.

Usos terapéuticos. En un estudio aleatorizado abierto, el voriconazol produjo una eficiencia superior a la C-AMB en el tratamiento primario de la aspergilosis invasiva (Herbrecht et al., 2002). En un análisis secundario, la supervivencia también fue superior en el grupo que recibió voriconazol. Se comparó el voriconazol con L-AMB en un estudio aleatorizado abierto en el tratamiento empírico de pacientes neutropénicos cuya fiebre no respondía a tratamiento antibacteriano durante más de 36 h. Debido al intervalo de confianza de 95% en este estudio de no inferioridad que permitió la posibilidad de que el voriconazol podría ser más de 10% peor que la L-ALB, la Food and Drug Administration no autorizó el voriconazol para esta aplicación (Walsh et al., 2002). Sin embargo, en un análisis secundario hubo menos infecciones intercurrentes con voriconazol (1.9%) que con L-AMB (5%). El voriconazol está aprobado para tratar la candidosis esofágica con base en una comparación aleatorizada y de doble enmascaramiento con fluconazol (Ally et al., 2001). En pacientes no neutropénicos con candidemia, el voriconazol tuvo una eficacia equivalente y fue menos tóxico que la C-AMB inicial seguida del fluconazol (Kullberg, 2005). El voriconazol está autorizado para el tratamiento inicial de la candidemia y la aspergilosis invasiva, y también como tratamiento de rescate en los pacientes con infección por Pseudallescheria boydii (Scedosporium apiospermum) y Fusarium. La respuesta positiva de los pacientes con micosis cerebral indica que el fármaco penetra el cerebro infectado.

Efectos secundarios. El voriconazol es teratógeno en animales y por lo general está contraindicado en embarazo (categoría D). Las mujeres en edad de procrear deben utilizar anticoncepción eficaz durante el tratamiento. Si bien el voriconazol por lo general es bien tolerado, se han comunicado casos esporádicos de hepatotoxicidad y es necesario vigilar la función hepática. El voriconazol, al igual que otros azoles, produce una prolongación del intervalo QTc, que puede resultar importante en los pacientes con otros factores de riesgo para taquicardia ventricular en entorchado. Se debe advertir a los pacientes sobre posibles efectos visuales. Las alucinaciones visuales o auditivas transitorias son frecuentes después de la primera dosis, por lo regular en las noches y sobre todo tras la administración intravenosa. Los síntomas disminuyen con el tiempo (Zonios et al., 2008). Los pacientes que reciben su primera infusión intravenosa han tenido reacciones anafilactoides, caracterizadas por desmayo, náusea, rubefacción, febrícula y exantema. En estos casos se debe suspender la venoclisis; se ha comunicado exantema en 5.8% de los pacientes.

Dosis. El voriconazol para la administración intravenosa se formula en 200 mg con 3.2 g de SBECD. El tratamiento por lo general se comienza con una infusión intravenosa de 6 mg/kg cada 12 h en dos dosis, seguida de 3 a 4 mg/kg cada 12 h. Se debe administrar a una tasa no mayor de 3 mg/kg/h (p. ej., en el curso de 1 a 2 h, no como una carga intravenosa). A medida que mejora el paciente, se continúa la administración oral mediante una dosis de 200 mg cada 12 h. Los pacientes que no responden pueden recibir 300 mg cada 12 h. El voriconazol se comercializa en comprimidos de 50 o 200 mg o en una suspensión de 40 mg/ml, que se utiliza cuando el paciente está hidratado. Los comprimidos, pero no la suspensión, contienen lactosa. Debido a que las comidas ricas en grasas reducen la biodisponibilidad del voriconazol, se debe administrar el fármaco oral sea 1 h antes o 1 h después de las comidas. Los niños metabolizan el voriconazol con más rapidez que los adultos (Walsh, 2004a).

Posaconazol

El posaconazol es un análogo estructural sintético del itraconazol que tiene la misma amplia actividad antimicótica pero la actividad cuatro veces mayor in vitro contra levaduras y hongos filamentosos, incluidos los hongos causantes de la mucormicosis (Guinea et al., 2008; Frampton, 2008). La actividad contra las levaduras in vitro es similar a la del voriconazol. El mecanismo de acción es el mismo que el de otros imidazoles, es decir, la inhibición de la esterol 14-α desmetilasa.

Absorción, distribución y excreción. El posaconazol se formula como una suspensión de sabor cereza que contiene 40 mg/ml. La biodisponibilidad se intensifica notablemente cuando se administra junto con los alimentos (Courtney et al., 2003; Krieter, 2004). El fármaco tiene una t_½ de fase terminal prolongada (25 a 31 h), un volumen de distribución considerable (331 a 1 341 L) y una unión muy importante (>98%) a proteína, predominantemente albúmina. La biodisponibilidad sistémica es cuatro veces más alta en metabolizadores lentos del CYP2C19 homocigotos que en los metabolizadores homocigotos de tipo silvestre. Se alcanzan las concentraciones de estado de equilibrio dinámico en un lapso de siete a 10 días cuando se administra cuatro veces al día. La saturación de la absorción ocurre a una dosis de 800 mg/día (Ezzet et al., 2005; Ullmann et al., 2006). Las alteraciones renales no modifican las concentraciones plasmáticas; la alteración hepática produce un incremento moderado (Moton, 2008). Cuando se administra el fármaco marcado con radioisótopos a voluntarios, 77% se excreta en las heces y 66% de la dosis administrada aparece como fármaco sin modificación. La principal vía metabólica es la glucuronidación con UDP hepática (Krieter, 2004). La hemodiálisis no elimina cantidades detectables de este fármaco que se une en tan alto grado a las proteínas de la circulación. El ácido gástrico mejora la absorción por cuanto una bebida ácida, el refresco de jengibre (ginger ale), incrementó el AUC en 70% en el estado de ayuno (Krishna et al., 2009b). Los fármacos que reducen el ácido gástrico (p. ej., cimetidina y esomeprazol) disminuyeron la posibilidad del posaconazol en 32 a 50% (Frampton y Scott, 2008). La diarrea redujo la concentración plasmática promedio en 37% (Smith et al., 2009). Las concentraciones plasmáticas en los receptores de alotrasplante de citoblastos fueron 52% más bajas que en los pacientes que no recibieron un trasplante de citoblastos (Ullmann et al., 2006). Aunque se ha recomendado la vigilancia de las concentraciones plasmáticas (Smith et al., 2009), se desconoce el límite inferior de los efectos terapéuticos para cualquier indicación.

Usos terapéuticos. El posaconazol no es inferior al fluconazol en el tratamiento de la candidosis bucofaríngea, aunque el fluconazol es el fármaco preferido debido a su tolerabilidad, costo y amplia experiencia. La dosis es 100 mg dos veces al día el primer día y una vez al día a partir de entonces durante 13 días. El posaconazol está autorizado para la profilaxis contra la candidosis y la aspergilosis en pacientes mayores de tres años de edad que tienen neutropenia prolongada o enfermedad del injerto contra hospedador (GVHD, graft versus host disease) grave (Ullmann et al., 2007). En tiempos recientes se ha comparado el posaconazol y otros “azoles” en cuanto al efecto de la profilaxis en pacientes con neutropenia (Cornely et al., 2007b). Aún no se ha establecido la amplia aplicabilidad del posaconazol en la profilaxis en pacientes con neutropenia prolongada o GVHB, aunque el fármaco sin duda sigue siendo una opción para estas indicaciones (DePauw, 2007).

El posaconazol está autorizado en Estados Unidos como un tratamiento de último recurso en la aspergilosis y otras infecciones diversas, lo mismo que el itraconazol y el voriconazol. Una serie de informes clínicos de respuesta favorable al posaconazol como tratamiento de último recurso en la mucormicosis ha aparecido en la bibliografía y no se ha resuelto la cuestión (Dannaoui et al., 2003; Greenberg et al., 2003). La carencia de una formulación intravenosa sigue limitando los estudios de pacientes muy graves.

Interacciones farmacológicas. El posaconazol inhibe al CYP3A4. La administración concomitante con rifabutina o fenitoína incrementa la concentración plasmática de estos fármacos y disminuye dos tantos la biodisponibilidad del posaconazol. Se desconoce el mecanismo del aclaramiento provocado del posaconazol pero puede implicar la glucuronidación de fase 2 hepática, más que las enzimas de oxidación de fase 1. No se han detectado productos oxidativos en el suero de los pacientes tratados. El posaconazol incrementa el AUC de la ciclosporina, el tacrolimús (121%), el sirolimús (790%), el midazolam (83%) y otros sustratos de la isoenzima CYP3A4 (cuadro 57-4) (Frampton y Scott, 2008; Krishna et al., 2009a; Moton et al., 2009). No se sabe si el posaconazol prolonga la repolarización cardiaca, como lo hacen otros azoles, pero no se debe administrar posaconazol al mismo tiempo con fármacos que son sustratos de la isoenzima CYP3A4 y que prolongan el intervalo QTc, por ejemplo, metadona, haloperidol, pimozida, quinidina, risperidona, sunitinib, tacrolimús y halofantrina (cuadro 57-6).

Efectos secundarios. La tolerabilidad del posaconazol es satisfactoria y los efectos secundarios que se han comunicado con más frecuencia han sido náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal y cefalea (Smith et al., 2009). Si bien los efectos secundarios ocurren en un mínimo de un tercio de los pacientes, la suspensión debida a los efectos secundarios en los estudios a largo plazo ha sido de sólo 8%. El posaconazol produce malformación de huesos fetales en ratas preñadas y corresponde a la categoría C del embarazo. No se ha establecido la tolerabilidad en los niños menores de 8 años de edad.

Dosis. La dosis en adultos y niños mayores de 8 años de edad es 200 mg (5 ml en suspensión) tres veces al día como profilaxis. El tratamiento de la infección aguda se inicia en 200 mg cuatro veces al día y se modifica a 400 mg dos veces al día una vez que ha mejorado la infección. Todas las dosis se deben tomar con una comida completa.

Isavuconazol

El isavuconazol es un profármaco hidrosoluble en fase de investigación del triazol sintético.

El profármaco es desdoblado fácilmente por esterasas en el cuerpo humano para liberar el triazol activo. La actividad in vitro es equivalente a la del voriconazol (Guinea et al., 2008; Perkhofer et al., 2009).

Absorción, distribución y excreción. La administración oral de dosis una vez al día equivalentes a 100 mg de triazol sintético para carga seguida de 50 mg al día y 200 mg de carga seguidos de 100 mg dio por resultado concentraciones plasmáticas máximas a los 21 días de 1.37 µg/ml y 3.5 µg/ml a las 2.25 y 3.5 h, respectivamente. Las AUC_{0-24 h} fueron 21.6 y 40.3 µg.h/ml, respectivamente (Schmitt-Hoffman et al., 2006). Con la administración intravenosa hubo una respuesta a la dosis cercana a la lineal con una acumulación de cinco tantos en el curso de 14 días, una t_½ de 84.5 a 117 h y un volumen de distribución en estado de equilibrio dinámico de 308 a 542 L. La excreción es por el hígado y la mayor parte del fármaco aparece en las heces.

Usos terapéuticos. Se ha observado que el isavuconazol es equivalente al fluconazol en la esofagitis por Candida con los tres esquemas de isavuconazol evaluado; a saber: dosis de carga de 200 mg seguida de 50 mg al día, dosis de carga de 400 mg seguida de 100 mg al día o 400 mg una vez a la semana durante 14 días (Odds, 2006). El fármaco fue bien tolerado. Los estudios de fase III están incorporando a pacientes con candidosis profundamente invasiva y aspergilosis.

Equinocandinas

La detección sistemática de productos naturales de fermentación micótica durante el decenio de 1970 dio por resultado el descubrimiento de que las equinocandinas tenían actividad contra Candida y que la actividad biológica estaba dirigida contra la formación de 1,3-β-D-glucanos en la pared celular micótica (Wiederhold y Lewis, 2003). La inhibición de la síntesis de glucano reduce la integridad de la pared celular fúngica (fig. 57-3), lo que desencadena la inestabilidad osmótica y la muerte celular. Están autorizadas tres equinocandinas para aplicación clínica, a saber: caspofungina, anidulafungina y micafungina. Todas son lipopéptidos cíclicos con un núcleo hexapeptídico. Todas tienen el mismo mecanismo de acción pero diferentes propiedades farmacológicas. Sus hongos susceptibles comprenden las especies del género Candida y las especies del género Aspergillus (Bennett, 2006).

Características farmacológicas generales. Las equinocandinas tienen algunas diferencias farmacocinéticas (cuadro 57-7) pero todas tienen en común la falta de biodisponibilidad oral, la unión considerable a proteínas (>97%), la incapacidad para penetrar en el líquido cefalorraquídeo, la falta de aclaramiento renal y sólo un efecto leve a moderado de la insuficiencia hepática sobre la concentración plasmática del fármaco (Kim et al., 2007; Wagner et al., 2006). Los efectos secundarios son mínimos y pocas veces desencadenan la suspensión del fármaco (Kim et al., 2007). Los tres fármacos corresponden a la categoría C de la clasificación del embarazo. Véase un análisis de la farmacología básica y clínica de las equinocandinas en Wiederhold y Lewis (2007).

La concentración inhibidora mínima (MIC, minimum inhibitory concentration) de Candida albicans y varias otras especies del género Candida son del orden de 0.015 a 0.5 µg/ml, más altas para la caspofungina que para la micafungina o la anidulafungina. En las especies del género Candida, las equinocandinas producen muerte celular en concentraciones de sólo dos a cuatro tantos mayores que las necesarias para inhibir el crecimiento. Las especies del género Candida resistentes a azoles se mantienen susceptibles a las equinocandinas. La MIC de Candida parapsilosis y C. guilliermondii son constantemente más elevadas que otras especies de Candida, por lo general 2 µg/ml con las tres equinocandidas. En ninguno de los estudios clínicos de las tres equinocandinas se ha reflejado la MIC más alta de C. parapsilosis en tasas de respuesta más bajas. Un efecto inexplicable y paradójico de incremento creciente de las concentraciones superiores a la MIC se ha observado con más frecuencia en C. parapsilosis que con otras especies del género Candida y más a menudo con la caspofungina que con la micafungina o la anidulafungina (Chamilos et al., 2007). Las equinocandinas no son fungicidas para Aspergillus pero modifican la forma de las hifas; por consiguiente, se llevan a cabo pruebas de susceptibilidad in vitro con un criterio “morfológico” (cambios en la forma de las hifas). Los modelos animales no señalan ninguna actividad contra los hongos dimorfos tales como Histoplasma capsulatum. Las equinocandinas no tienen actividad contra Cryptococcus neoformans, especies de Trichosporum o los hongos causantes de la mucormicosis. Los estudios in vitro no han demostrado de manera uniforme sinergia o antagonismo entre las equinocandinas y la anfotericina B. No existe ningún antagonismo entre las equinocandinas y los azoles; se ha comunicado un efecto aditivo con Aspergillus en algunos sistemas in vitro y modelos animales. La resistencia a la equinocandina puede experimentar selección en Candida albicans bajo la presión farmacológica tanto in vitro como clínicamente durante el tratamiento prolongado con equinocandina. La resistencia se debe a mutaciones en una región conservada del gen FKS1, que codifica los aminoácidos Fe⁶⁴¹-Asp⁶⁵⁸ (Park et al., 2005). FKS1p es un componente esencial del complejo 1,3-β-D-glucanosintasa (fig. 57-3).

Caspofungina

El acetato de caspofungina (CANCIDAS) es un lipopéptido semisintético hidrosoluble sintetizado a partir del producto de fermentación de Glarea lozoyensis (Johnson y Perfect, 2003 y Keating y Figgit, 2003).

Metabolismo y excreción. El catabolismo en gran parte es mediante hidrólisis y N-acetilación, con excreción de metabolitos en la orina y las heces. La insuficiencia hepática leve y moderada incrementa el AUC en 55 y 76%, respectivamente.

Interacciones farmacológicas. La caspofungina incrementa las concentraciones de tacrolimús en 16%, que deben controlarse mediante el seguimiento normal. La ciclosporina incrementa levemente las concentraciones de caspofungina. La rifampicina y otros fármacos que activan el CYP3A4 pueden producir una reducción leve de las concentraciones de caspofungina.

Usos terapéuticos. La caspofungina está aprobada para el tratamiento inicial de la candidosis de invasión profunda y como tratamiento de rescate en los pacientes con aspergilosis invasiva en quienes fracasan o hay intolerancia a los fármacos aprobados, tales como las formulaciones de anfotericina B o el voriconazol. La aprobación para el tratamiento de último recurso de la aspergilosis se basó en un estudio de 63 pacientes en un ensayo de rescate no comparativo. La caspofungina también está aprobada para el tratamiento de la candidosis esofágica, lo que se basó en estudios aleatorizados que demostraron la no inferioridad con respecto a fluconazol y C-AMB (Villanueva et al., 2001). Un estudio clínico aleatorizado con enmascaramiento de la caspofungina en la candidosis de invasión profunda demostró inferioridad con respecto a la C-AMB, lo que llevó a la aprobación para esa indicación (Mora-Duarte et al., 2002). La mayoría de los pacientes que participaron en ese estudio multicéntrico no eran nefropénicos y tenían candidemia adquirida por el catéter. La eficacia fue equivalente a la del fluconazol en otros estudios de la misma población general de pacientes. La caspofungina también está autorizada para el tratamiento de pacientes neutropénicos con fiebre persistente y con sospecha de infecciones micóticas, basándose en la no inferioridad con respecto a L-AMB que se demostró en un estudio aleatorizado (Walsh et al., 2004b).

Efectos secundarios. La caspofungina ha sido notablemente bien tolerada, con la excepción de la flebitis en el lugar de la inyección intravenosa. Los efectos similares a la histamina se han comunicado con las venoclisis rápidas. Otros síntomas han sido equivalentes a los observados en pacientes que reciben fluconazol en el grupo de comparación.

Dosis. Se administra la caspofungina por vía intravenosa una vez al día en el transcurso de 1 h. En la candidemia y en el tratamiento de último recurso de la aspergilosis, la dosis inicial es 70 mg, seguida de 50 mg al día. Es necesario incrementar la dosis a 70 mg al día en los pacientes que reciben rifampicina y también en quienes no responden a 50 mg. La candidosis esofágica se trata con 50 mg al día. En la insuficiencia hepática moderada, se vuelve a reducir la dosis a 35 mg al día.

Micafungina

La micafungina es una equinocandina semisintética hidrosoluble derivada del hongo Coleophoma empedri.

Absorción, distribución y excreción. La micafungina tiene una farmacocinética lineal con una amplia gama de dosis (1 a 3 mg/kg) y edades (lactantes prematuros a ancianos). Las heces contienen 71% del fármaco radiomarcado que se administra por vía intravenosa, lo que incluye el fármaco natural y los metabolitos (Wiederhold y Lewis, 2007). Pequeñas cantidades del fármaco son metabolizadas en el hígado por la arilsulfatasa y la catecol-O-metiltransferasa. La hidroxilación por CYP3A4 apenas es detectable. No es necesario reducir la dosis en pacientes con insuficiencia hepática moderada. El aclaramiento es más rápido en los lactantes prematuros e intermedio en los niños de 2 a 8 años de edad, en comparación con los niños mayores y los adultos.

Interacciones farmacológicas. En voluntarios normales, la micafungina al parecer es un inhibidor leve del CYP3A4, incrementando el AUC del nifedipino en 18% y del sirolimús en 21%. La micafungina no tiene ningún efecto sobre el aclaramiento del tacrolimús.

Usos terapéuticos. La micafungina está aprobada para el tratamiento de la candidosis de invasión profunda (Fritz et al., 2008). Dosis de 100 y 150 mg al día de micafungina fueron equivalentes a la caspofungina (Pappas et al., 2007). La micafungina en dosis de 100 mg/día tampoco fue inferior a L-AMB en dosis de 3 mg/kg (Kuse et al., 2007). La micafungina también está autorizada para tratar la candidosis esofágica y la profilaxis de la candidosis con invasión profunda en los receptores de trasplantes de hemocitoblastos.

Dosis. Se administra la micafungina por vía intravenosa en dosis de 100 mg al día en el curso de 1 h en los adultos y se recomiendan 50 mg para la profilaxis y 150 mg para la candidosis esofágica. No es necesaria una dosis de carga.

Anidulafungina

La anidulafungina es un compuesto semisintético insoluble en agua que se extrae del hongo Aspergillus nidulans, del cual se deriva el nombre del fármaco.

Absorción, distribución y excreción. La anidulafungina es eliminada del organismo mediante degradación química lenta, primero por la abertura del anillo hexapeptídico y luego la proteólisis de los enlaces peptídicos (Vazquez y Sobel, 2006). No ocurre metabolismo hepático ni excreción renal del fármaco activo. No es necesario ajustar la dosis en caso de insuficiencia hepática o renal. El disolvente del fármaco para la infusión intravenosa contiene 3 mg de etanol por cada 50 mg de anidulafungina, una cantidad de etanol insuficiente para obtener un efecto farmacológico.

Interacciones farmacológicas. No se conoce ninguna.

Usos terapéuticos. En un estudio clínico aleatorizado con doble enmascaramiento, la anidulafungina no fue inferior al fluconazol en la candidemia de pacientes no neutropénicos (Reboli et al., 2007). La anidulafungina también está autorizada para el tratamiento de la candidosis esofágica.

Dosis. La dosis disuelta en el disolvente suministrado se administra mediante venoclisis una vez al día en solución salina o de dextrosa a 5% en agua a una tasa que no supere 1.1 mg/min. Para la candidosis con invasión profunda, se administra anidulafungina diariamente en una dosis de carga de 200 mg seguida de 100 mg al día. En la candidosis esofágica, una dosis de carga de 100 mg va seguida de 50 mg al día.

Griseofulvina

El fármaco es prácticamente insoluble en agua.

Mecanismo de acción. La griseofulvina inhibe la función de los microtúbulos y de esta manera destruye el ensamble del huso mitótico. Por consiguiente, una manifestación morfológica destacada de la acción de la griseofulvina es la producción de células multinucleadas ya que el fármaco inhibe la mitosis fúngica. Aunque los efectos del fármaco son similares a los de la colquicina y los alcaloides derivados de la vinca, son diferentes los lugares de unión a la griseofulvina en la proteína microtubular. Además de su unión a la tubulina, la griseofulvina interacciona con la proteína relacionada con los microtúbulos.

Absorción, distribución y excreción. La administración oral de una dosis de griseofulvina de 0.5 g produce concentraciones plasmáticas máximas de ~1 µg/ml en ~4 h. No obstante, las concentraciones sanguíneas son muy variables. Algunos estudios han demostrado una mejor absorción cuando el fármaco se toma con una comida grasosa. Dado que las tasas de disolución y disagregación limitan la biodisponibilidad de la griseofulvina, en la actualidad se utilizan polvos de tamaño microscópico y ultramicroscópico en los preparados. Aunque se dice que la biodisponibilidad del preparado ultramicrocristalino es 50% mayor que la del polvo microcristalino usual, esto no siempre es verdad. La griseofulvina tiene una t_½ en el plasma de ~1 día y ~50% de la dosis oral se puede detectar en la orina al cabo de cinco días, principalmente en la forma de metabolitos. El metabolito primario es la 6-metilgriseofulvina. Los barbitúricos disminuyen la absorción de griseofulvina en el tubo digestivo.

La griseofulvina se deposita en las células precursoras de queratina; cuando estas células se diferencian, el fármaco se une en alto grado a la queratina y persiste allí, proporcionando una resistencia prolongada a la invasión micótica. Por este motivo, el cabello o las uñas de crecimiento reciente son los primeros en quedar libres de la enfermedad. A medida que se desprende la queratina que contiene hongo, es reemplazada por tejido normal. La griseofulvina es detectable en el mismo estrato córneo de la piel al cabo de 4 a 8 h de su administración oral. La pérdida de sudor y el líquido transepidérmico tienen una participación importante en el transporte del fármaco en el estrato córneo. Sólo una fracción muy pequeña de una dosis del fármaco está presente en los tejidos corporales y los tejidos.

Actividad antimicótica. La griseofulvina es fungistática in vitro para diversas especies de los dermatofitos Microsporum, Epidermophyton y Trichophyton. El fármaco no tiene ningún efecto sobre las bacterias u otros hongos. Aunque no es infrecuente la falta de mejoría de las lesiones de la tiña, las cepas de estos pacientes por lo general todavía son susceptibles a la griseofulvina in vitro.

Usos terapéuticos. Las enfermedades micóticas de la piel, el pelo y las uñas debidas a Microsporum, Trichophyton o Epidermophyton responden al tratamiento con griseofulvina. En lo que se refiere a eficacia, tolerabilidad y disponibilidad como suspensión oral, la griseofulvina sigue siendo el fármaco de elección para tratar la tiña del cabello en los niños; la eficacia es mejor para la tiña de la cabeza causada por Microsporum canis, Microsporum audouinii, Trichophyton schoenleinii y Trichophyton verrucosum. La griseofulvina también es eficaz para la tiña en la piel glabrosa, la tiña crural y la tiña corporal causadas por M. canis, Trichophyton rubrum, T. verrucosum y Epidermophyton floccosum, y para la tiña de las manos (T. rubrum y T. mentagrophytes) y de la barba (especies de Trichophyton). La griseofulvina también es eficaz en la tiña del pie, cuya forma ampollar muy frecuentemente se debe a T. mentagrophytes y el tipo de T. rubrum hiperqueratósico. El tratamiento tópico es suficiente en la mayoría de los casos de tiña del pie. Las infecciones por T. rubrum y T. mentagrophytes pueden necesitar dosis de griseofulvina más altas que las habituales.

Dosis. La dosis diaria recomendada de la griseofulvina es 2.3 mg/kg (hasta 500 mg) en los niños y 500 mg a 1 g en los adultos. Se pueden utilizar las dosis de 1.5 a 2 g al día durante periodos breves en las infecciones graves o diseminadas. Se obtienen mejores resultados cuando se divide la dosis diaria y se administra a intervalos de 6 h, aunque el fármaco a menudo se administra una o dos veces al día. Se debe continuar el tratamiento hasta que el tejido infectado sea reemplazado por pelo, piel o uñas normales, para lo cual se necesita un mes en el caso de la tiña del cuero cabelludo y el cabello, seis a nueve meses en el caso de las uñas y por lo menos un año para las uñas de los dedos de los pies. El itraconazol o la terbinafina son mucho más eficaces para la onicomicosis.

Efectos secundarios. La frecuencia de reacciones graves debidas a la griseofulvina es muy baja. Uno de los efectos secundarios es la cefalea (la frecuencia es de hasta 15%), que a veces es grave y por lo general desaparece al continuar el tratamiento. Otras manifestaciones del sistema nervioso comprenden neuritis periférica, letargia, confusión mental, alteraciones en el desempeño de las tareas habituales, fatiga, síncope, vértigo, visión borrosa, edema macular transitorio y aumento de los efectos de alcohol. Entre los efectos secundarios que afectan al tubo digestivo están náusea, vómito, diarrea, pirosis, flatulencia, sequedad de la boca y estomatitis angular. Asimismo, se ha observado hepatotoxicidad. Los efectos hematológicos comprenden leucopenia, neutropenia, basofilia punteada y monocitosis; éstos a menudo desaparecen pese al tratamiento persistente. Se deben llevar a cabo estudios sanguíneos por lo menos una vez a la semana durante el primer mes de tratamiento o por más tiempo. Los efectos renales frecuentes comprenden albuminuria y cilindruria sin signos de insuficiencia renal. Las reacciones que afectan a la piel son urticaria por frío y calor, fotosensibilidad, liquen plano, eritema, exantema parecidos al eritema multiforme y erupciones vesiculares y morbiliformes. Los síndromes de la enfermedad por el suero y el angioedema grave se presentan pocas veces durante el tratamiento con griseofulvina. En los niños se han observado efectos estrogénicos. Tras el empleo crónico se ha observado un incremento moderado pero no constante de las protoporfirinas en las heces.

La griseofulvina activa a los CYP hepáticos y así incrementa la tasa de metabolismo de la warfarina, por lo que puede ser necesario el ajuste de la dosis de este último fármaco en algunos pacientes. El antimicótico puede reducir la eficacia de los anticonceptivos orales que tienen bajo contenido de estrógeno, probablemente por un mecanismo similar.

Terbinafina

La terbinafina es una alquilamina sintética, estructuralmente similar a la naftifina tópica.

La terbinafina se absorbe bien, pero su biodisponibilidad se reduce a ~40% por el metabolismo de primer paso en el hígado. Las proteínas fijan >99% del fármaco en el plasma. El fármaco se acumula en piel, uñas y tejido adiposo. La t_½ inicial es ~12 h pero se prolonga a 200 a 400 h en un estado de equilibrio estable. No se recomienda la terbinafina en los pacientes con hiperazoemia intensa o insuficiencia hepática debido a que en este último trastorno, las concentraciones plasmáticas de terbinafina se incrementan en cantidades imprevisibles. La rifampicina disminuye y la cimetidina aumenta las concentraciones de terbinafina en plasma. El fármaco es bien tolerado y conlleva una baja frecuencia de malestar digestivo, cefalea o exantema. Muy pocas veces se presenta hepatotoxicidad mortal, neutropenia grave, síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica. El fármaco corresponde a la categoría B del embarazo y se recomienda posponer el tratamiento sistémico de la onicomicosis con terbinafina hasta que concluya la gestación. Su mecanismo de acción es la inhibición de la escualeno epoxidasa micótica, bloqueando la síntesis de ergosterol. El incremento del escualeno intracelular también altera el crecimiento celular.

La terbinafina, administrada como un comprimido de 250 mg diariamente en los adultos, es un poco más eficaz para la onicomicosis de las uñas que 200 mg de itraconazol al día y definitivamente más eficaz que el tratamiento con itraconazol en pulsos (Fernandez-Obregon et al., 2007). La duración del tratamiento varía según el lugar que se trate pero suele ser de seis a 12 semanas. La eficacia en la onicomicosis puede mejorar con el empleo simultáneo de laca de uñas de amorolfina a 5% (Baran et al., 2007). La terbinafina (250 mg al día) también es eficaz en la tiña de la cabeza y se utiliza de manera extraoficial para la tiña en otras partes del cuerpo. Se comercializan gránulos orales para uso contra la tiña de la cabeza, por lo general una enfermedad que afecta a los niños. La dosis recomendada es 125 a 250 mg (lo que depende del peso) diariamente durante seis semanas. Más adelante se describe la aplicación tópica de la terbinafina.

Antimicóticos tópicos

El tratamiento tópico es útil en muchas infecciones tópicas superficiales, es decir, las circunscritas al estrato córneo, la mucosa epidermoide o la córnea. Estas enfermedades comprenden dermatofitosis (tiña), candidosis, tiña versicolor, piedra, tiña negra y queratitis micótica. La administración tópica de antimicóticos por lo general no da resultado en las micosis de las uñas (onicomicosis) y el cabello (tiña de la cabeza) y no es útil en el tratamiento de las micosis subcutáneas, como la esporotricosis y la cromoblastomicosis. La eficacia de los antimicóticos tópicos en el tratamiento de las micosis superficiales depende no sólo del tipo de lesión y del mecanismo de acción del fármaco sino también de la viscosidad, la hidrofobicidad y la acidez de la formulación. Sea cual sea la formulación, la penetración de los fármacos tópicos en las lesiones hiperqueratósicas a menudo es deficiente. La eliminación de la queratina gruesa e infectada a veces es un complemento útil del tratamiento y es el principal mecanismo de acción del ungüento de Whitfield. Asimismo, se puede aplicar pasta de urea al 40% bajo la oclusión para reblandecer las uñas infectadas.

Entre los compuestos tópicos, la formulación preferida para la aplicación cutánea suele ser una crema o una solución. Los ungüentos son sucios y demasiado oclusivos para las lesiones intertriginosas maceradas o fisuradas. El empleo de polvos, sean aplicados mediante frascos agitables o aerosoles, en gran parte se limita a los pies y las lesiones húmedas de la ingle y otras zonas intertriginosas.

Los fármacos sistémicos que se utilizan para el tratamiento de las micosis superficiales ya fueron descritos con anterioridad. Algunos de éstos también se administran en forma tópica; sus aplicaciones se describen aquí y también en el capítulo 65.

Imidazoles y tiazoles para aplicación tópica

Estas clases de fármacos íntimamente relacionadas son antimicóticos sintéticos que se utilizan en forma tópica y sistémica. Las indicaciones para su uso tópico son tiña, tiña versicolor y candidosis mucocutánea. La resistencia a los imidazoles o a los triazoles es muy infrecuente entre los hongos que producen tiña. La selección de uno de estos fármacos para uso tópico se debe basar en el costo y la disponibilidad pues las pruebas in vitro para la susceptibilidad micótica a estos fármacos no permiten pronosticar las respuestas clínicas.

Aplicación cutánea. Los preparados para uso cutáneo descritos más adelante son eficaces en la tiña corporal, la tiña del pie, la tiña crural, la tiña versicolor y la candidosis cutánea. Se deben aplicar dos veces al día durante tres a seis semanas. Pese a cierta actividad in vitro contra las bacterias, este efecto no tiene utilidad clínica. Las formulaciones cutáneas no son adecuadas para uso oral, vaginal u ocular.

Aplicación vaginal. Las cremas vaginales, los supositorios y los comprimidos para la candidosis vaginal se utilizan todos una vez al día durante uno a siete días, de preferencia a la hora de acostarse para facilitar su retención. Ninguno es útil en la tricomoniasis, pese a cierta actividad in vitro. La mayor parte de las cremas vaginales se administran en cantidades de 5 g. Estas formulaciones vaginales (comprimidos de clotrimazol, supositorios de miconazol y crema de terconazol) vienen en preparados de dosis bajas y altas. Se recomienda una duración del tratamiento más breve para la dosis más alta de cada uno. Estos preparados se administran durante tres a siete días. Se absorbe aproximadamente 3 a 10% de la dosis vaginal. Aunque algunos imidazoles son teratógenos en los roedores, no se han atribuido efectos secundarios sobre el feto humano al uso vaginal de los imidazoles o los triazoles. El efecto secundario más frecuente es la sensación urente o el prurito vaginal. Una pareja sexual masculina puede experimentar irritación leve del pene. Se supone que existe alergenicidad cruzada entre estos compuestos, dadas sus similitudes estructurales.

Uso oral. El uso del trocisco oral de clotrimazol se considera apropiado como tratamiento tópico. La única indicación para este trocisco de 10 mg es la candidosis bucofaríngea. La actividad antimicótica se debe por entero a la concentración local de fármaco; no se presenta ningún efecto sistémico.

Clotrimazol

El clotrimazol se absorbe <0.5% después de la aplicación en la piel íntegra. En la vagina, se absorbe 3 a 10%. Las concentraciones fungicidas permanecen en la vagina hasta por tres días después de la aplicación del fármaco. La pequeña cantidad que se absorbe es metabolizada en el hígado y excretada en la bilis. En los adultos, una dosis oral de 200 mg/día al principio dará lugar a concentraciones plasmáticas de 0.2 a 0.35 µg/ml, seguidas de una declinación progresiva.

En una pequeña fracción de receptores, el clotrimazol en la piel puede producir picazón, eritema, edema, formación de vesículas, descamación, prurito y urticaria. Cuando se aplica en la vagina, ~1.6% de los receptores se quejan de una sensación urente leve y pocas veces de cólicos abdominales, un leve incremento de la frecuencia urinaria o exantema cutáneo. En ocasiones la pareja sexual puede experimentar irritación del pene o la uretra. Por la vía oral, el clotrimazol puede causar irritación del tubo digestivo. En los pacientes que utilizan trociscos, la frecuencia de este efecto secundario es ~5%.

Usos terapéuticos. El clotrimazol se comercializa como una crema al 1%, loción, polvo, solución de aerosol y solución, crema vaginal a 1 o 2% o comprimidos vaginales de 100, 200 o 500 mg y trociscos de 10 mg. En la piel, las aplicaciones se realizan dos veces al día. Para la vagina, los esquemas normales son de un comprimido de 100 mg una vez al día a la hora de acostarse durante siete días, un comprimido de 200 mg al día durante tres días, un comprimido de 500 mg insertado sólo una vez al día o 5 g de crema una vez al día por tres días (crema 2%) o siete días (crema a 1%). En la candidosis bucofaríngea, los trociscos se disuelven lentamente en la boca cinco veces al día durante 14 días.

El clotrimazol tópico cura las infecciones dermatofíticas en 60 a 100% de los casos. Las tasas de curación en la candidosis cutánea son 80 a 100%. En la candidosis vulvovaginal, la tasa de curación suele ser >80% cuando se utiliza el esquema de siete días. Un esquema de tres días de 200 mg una vez al día al parecer tiene una eficacia similar, lo mismo que un tratamiento con una sola dosis (500 mg). Las recidivas son frecuentes después de todos los esquemas. La tasa de curación con los trociscos orales para la candidosis oral y faríngea puede ser de hasta 100% en el hospedero inmunocompetente.

Econazol

El econazol es el derivado desclorado del miconazol. El econazol fácilmente penetra el estrato córneo y se encuentra en concentraciones eficaces hasta la parte media de la dermis. Sin embargo, <1% de una dosis aplicada al parecer se absorbe hacia la sangre. Aproximadamente 3% de los receptores tienen eritema local, sensación de quemadura, picazón o prurito. El nitrato de econazol se formula como una crema miscible en agua (1%) que se aplica dos veces al día.

Miconazol

El miconazol fácilmente penetra el estrato córneo de la piel y persiste durante >4 días después de la aplicación. Menos de 1% se absorbe hacia la sangre. La absorción no es mayor de 1.3% en la vagina.

Los efectos secundarios de la aplicación tópica en la vagina comprenden sensación de ardor, prurito o irritación en ~7% de los receptores y, con menos frecuencia, cólicos pélvicos (0.2%), cefalea, urticaria o exantema cutáneo. La irritación, la sensación de ardor y la maceración son infrecuentes después de la aplicación cutánea. El miconazol se considera seguro para utilizarse durante el embarazo, aunque algunos autores evitan su aplicación vaginal durante el primer trimestre.

Usos terapéuticos. El nitrato de miconazol se comercializa en crema, ungüento, loción, polvo, gel, polvo en aerosol y solución en aerosol al 2%. Para evitar la maceración, sólo debe aplicarse la loción en las zonas intertriginosas. El miconazol se formula en crema vaginal al 2 y al 4% y en supositorios vaginales de 100, 200 o 1 200 mg, que se aplica en la parte alta de la vagina a la hora de acostarse durante siete, tres o un día, respectivamente.

En el tratamiento de la tiña del pie, la tiña crural y la tiña versicolor, la tasa de curación puede ser >90%. En el tratamiento de la candidosis vulvovaginal, la tasa de curación micológica al final de un mes es ~80 a 95%. El prurito a veces se alivia después de una sola aplicación. Algunas infecciones vaginales causadas por Candida glabrata también responden al tratamiento.

Terconazol y butoconazol

El terconazol es un quetal triazol. El mecanismo de acción del terconazol es similar a los imidazoles. El supositorio vaginal de 80 mg se inserta a la hora de acostarse durante tres días: la crema vaginal a 0.4% se utiliza durante siete días y la crema a 0.8% durante tres días. La eficacia clínica y la aceptación por el paciente de ambos preparados son por lo menos tan satisfactorias como para el clotrimazol en los pacientes con candidosis vaginal.

El butoconazol es un imidazol con características farmacológicas muy equivalentes al clotrimazol. El nitrato de butoconazol se formula como una crema vaginal al 2%; se utiliza a la hora de acostarse en mujeres no embarazadas. Debido a la respuesta más lenta durante el embarazo, se recomienda un esquema de seis días (durante el segundo y el tercer trimestres).

Tioconazol

El tioconazol es un imidazol comercializado para el tratamiento de la vulvovaginitis por Candida. Se administra a la hora de acostarse una sola dosis de 4.6 g de ungüento (300 mg).

Oxiconazol, sulconazol y sertaconazol

Estos derivados de imidazol se utilizan para el tratamiento tópico de las infecciones causadas por los dermatofitos patógenos frecuentes. El nitrato de oxiconazol se comercializa como una crema o loción al 1%; el nitrato de sulconazol se formula como una solución al 1% o crema. El sertaconazol es una crema al 2% que se comercializa para el tratamiento de la tiña del pie.

Ketoconazol

Este imidazol se comercializa como una crema, espuma, gel y champú a 0.5% para las infecciones frecuentes de la piel por dermatofitos, para la tiña versicolor y la dermatitis seborreica.

Ciclopiroxolamina

Ciclopiroxolamina tiene una actividad antimicótica de amplio espectro. Es fungicida para C. albicans, E. floccosum, M, canis, T. mentagrophytes y T. rubrum. También inhibe el crecimiento de Malassezia furfur. Después de su aplicación en la piel, penetra a través de la epidermis hacia la dermis, pero aun bajo oclusión, <1.5% se absorbe en la circulación sistémica. Puesto que la t_½ es de 1.7 h, no ocurre acumulación sistémica. El fármaco penetra en los folículos pilosos y las glándulas sebáceas. A veces puede causar hipersensibilidad. Se formula como crema, gel, suspensión y loción al 0.77% para el tratamiento de la candidosis cutánea y para tiña corporal, crural, del pie y versicolor. Se comercializa una laca de uña al 8% para la onicomicosis. Las tasas de curación en las dermatomicosis y las infecciones por Candida son 81 a 94%. No se ha observado toxicidad tópica.

El gel a 0.77% y el champú a 1% de ciclopirox también se utilizan para tratar la dermatitis seborreica del cuero cabelludo. Una solución tópica a 8% es un tratamiento eficaz para la onicomicosis blanca superficial leve a moderada. Se preferiría una formulación oral para la onicomicosis distal o lateral.

Haloprogina

Haloprogina es un éter fenólico halogenado.

Es fungicida para diversas especies de Epidermophytom, Pityrosporum, Microsporum, Trichophyton y Candida. Durante el tratamiento con este fármaco, a veces se presenta irritación, prurito, sensaciones de ardor, formación de vesículas, aumento de la maceración y “sensibilización” o (exacerbación de la lesión), sobre todo el pie si se utiliza calzado oclusivo. Haloprogina no se absorbe bien a través de la piel. Es convertida en triclorofenol en el cuerpo. La toxicidad sistémica por la aplicación tópica al parecer es escasa.

La crema o solución de haloprogina se aplica dos veces al día durante dos a cuatro semanas. Su principal aplicación es contra la tiña del pie, en la cual la tasa de curación es de ~80%; por consiguiente, tiene una eficacia aproximadamente igual a la del tolnaftato. También se utiliza contra la tiña crural, la tiña corporal, la tiña de la mano y la tiña versicolor. Haloprogina ya no se comercializa en Estados Unidos.

Tolnaftato

El tolnaftato es un tiocarbamato con la siguiente estructura:

El tolnaftato es eficaz en el tratamiento de la mayor parte de las micosis cutáneas causadas por T. rubrum, T. mentagrophytes, T. tonsurans, E. floccosum, M, canis, M. audouini, Microsporum gypseum y M. furfur, pero es ineficaz contra Candida. En la tiña del pie, la tasa de curación es ~80% en comparación con ~95% para el miconazol. No se han comunicado reacciones tóxicas o alérgicas al tolnaftato.

El tolnaftato se comercializa en una concentración al 1% como crema, gel, polvo, polvo de aerosol y solución tópica, o líquido de aerosol tópico. Se aplican los preparados en forma local dos veces al día. El prurito suele aliviarse en un lapso de 24 a 72 h. La involución de las lesiones interdigitales causadas por los hongos susceptibles suele ser completa en siete a 21 días.

Naftifina

La naftifina es representativa de toda la clase de compuestos sintéticos derivados de la alilamina que inhiben la escualeno-2,3-epoxidasa y por tanto inhiben la biosíntesis de ergosterol por los hongos. El fármaco tiene una amplia actividad fungicida in vitro. El clorhidrato de naftifina se formula como una crema o gel al 1%. Es eficaz para el tratamiento tópico de la tiña crural y la tiña del cuerpo; se recomienda la aplicación dos veces al día. El fármaco es bien tolerado, aunque se ha observado irritación local en 3% de los pacientes tratados. Asimismo, se ha comunicado dermatitis por contacto alérgica. La naftifina también puede ser eficaz para la candidosis cutánea y la tiña versicolor, aunque el fármaco no está autorizado para estas aplicaciones.

Terbinafina

La crema o la atomización de terbinafina a 1% se aplican dos veces al día y son eficaces en la tiña corporal, la tiña crural y la tiña del pie. La terbinafina es menos activa contra especies de Candida y Malassezia furfur, pero la crema también se puede utilizar en la candidosis cutánea y en la tiña versicolor. Ya se comentó antes el empleo sistémico de la terbinafina.

Butenafina

El clorhidrato de butenafina es un derivado bencilamínico con un mecanismo de acción similar al de la terbinafina y la naftifina. Su espectro de actividad antimicótica y uso también son similares a los de las alquilaminas.

Antibióticos antimicóticos polienos

Nistatina. La nistatina se descubrió en el laboratorio de salud del estado de Nueva York y por tanto se le denominó así; es un macrólido tetraeno producido por Streptomyces noursei, tiene una estructura similar a la anfotericina B y el mismo mecanismo de acción. El fármaco no se absorbe en el tubo digestivo, la piel o la vagina. Una formulación liposómica se halla en estudios clínicos para el tratamiento de la candidemia.

La nistatina se utiliza sólo para la candidosis y se formula en preparados para administración cutánea, vaginal u oral con este fin. Las infecciones de las uñas y las lesiones cutáneas hiperqueratinizadas o encostradas no responden. Se prefieren los polvos para las lesiones húmedas y se aplican dos a tres veces al día. Se utilizan las cremas o los ungüentos dos veces al día. Asimismo, se dispone de combinaciones de nistatina con antibacterianos o corticoesteroides. Las reacciones alérgicas a la nistatina son muy infrecuentes. Aunque son bien tolerados los comprimidos vaginales de nistatina, los imidazoles o los triazoles son más eficaces que la nistatina en la candidosis vaginal.

La suspensión de nistatina suele ser eficaz en la candidosis oral del hospedero inmunocompetente. Se debe instruir a los pacientes para que hagan borborigmos con el fármaco y luego se lo traguen; de lo contrario, el paciente puede expectorar el líquido amargo y no se tratará la mucosa infectada en la faringe posterior o el esófago. A no ser por el sabor amargo y las manifestaciones esporádicas de náusea, los efectos secundarios son infrecuentes.

Antimicóticos diversos

Ácido undecilénico. El ácido undecilénico es un ácido 10-undecenoico, un compuesto insaturado de 11 carbonos. Es un líquido amarillo con un olor rancio característico. Es sobre todo fungistático, aunque puede observarse actividad fungicida con la exposición prolongada a las altas concentraciones del fármaco; el fármaco es activo junto a diversos hongos, entre ellos los que producen la tiña. El ácido undecilenico se formula como crema, polvo, polvo y atomización, jabón líquido. El undecilenato de cinc se comercializa combinado con otros componentes. El cinc proporciona una acción astringente que ayuda a la supresión de la inflamación. El ungüento de ácido undecilénico compuesto contiene ácido undecilénico (~5%) y undecilenato de cinc (~20%). El undecilenato de calcio se formula en polvo.

Se utilizan los preparados de ácido undecilénico en el tratamiento de diversas dermatomicosis, sobre todo tiña del pie. Las concentraciones del ácido de hasta 10%, así como las del ácido y la sal en el ungüento compuesto, se pueden aplicar en la piel. Los preparados según se formulan no suelen irritar el tejido y es infrecuente la sensibilización a ellos. Tiene un beneficio dudoso el retraso del crecimiento de los hongos en la tiña del pie, pero la infección a menudo persiste pese al tratamiento intensivo con preparados de sal de ácido y cinc. En el mejor de los casos, la tasa de “curación” clínica es ~50%, que es mucho más baja que la obtenida con los imidazoles, haloprogina o tolnaftato. La eficacia en el tratamiento de la tiña de la cabeza es marginal y el fármaco ya no se utiliza para este fin. Los preparados de ácido undecilénico también están aprobados para utilizarse en el tratamiento del exantema del pañal. La tiña crural y otros trastornos dermatológicos leves.

Ácido benzoico y ácido salicílico. Se conoce como ungüento de Whitfield un ungüento que contiene los ácidos benzoico y salicílico. Combina la acción fungistática del benzoato con la acción queratolítica de salicilato. Contiene ácido benzoico y ácido salicílico en una proporción de 2:1 (por lo general 6 a 3%) y se emplea principalmente en el tratamiento de la tiña del pie. Puesto que el ácido benzoico sólo es fungistático, la erradicación de la infección ocurre sólo después que se elimina el estrato córneo infectado y es necesaria la medicación continuada durante varias semanas a meses. El ácido salicílico acelera la descamación. El ungüento también a veces se utiliza para tratar la tiña de la cabeza. La irritación leve puede presentarse en lugar de aplicación.