Capítulo 60: Principios de tratamiento antineoplásico

Introducción. La práctica de la medicina del cáncer ha cambiado en forma espectacular conforme se han identificado tratamientos curativos para cánceres previamente letales, como el testicular, los linfomas y la leucemia. La quimioterapia adyuvante y el tratamiento hormonal pueden prolongar la vida y evitar la recurrencia de enfermedades después de la resección quirúrgica de cánceres localizados de origen mamario, colorrectal y pulmonar. La quimioterapia también se utiliza como parte del tratamiento multimodal del cáncer localmente avanzado de cabeza y cuello, mama, pulmón y esófago, así como sarcomas de tejidos blandos y tumores pediátricos sólidos, con lo que se permite una cirugía más limitada e incluso la curación en estos casos que con anterioridad eran incurables. Los factores estimuladores de las colonias restablecen la función de la médula ósea y amplían la utilidad de la quimioterapia en dosis elevadas. Los antineoplásicos se utilizan cada vez más a menudo en enfermedades no malignas: los fármacos citotóxicos antitumorales se han vuelto el estándar en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, lo que incluye la artritis reumatoide (metotrexato y ciclofosfamida), enfermedad de Crohn (6-mercaptopurina), trasplante de órganos (metotrexato y azatioprina), drepanocitosis (hidroxiurea) y psoriasis (metotrexato). Pese a estos éxitos terapéuticos, pocas categorías de fármacos tienen un margen terapéutico tan estrecho y una posibilidad tan grande de causar efectos nocivos que los fármacos citotóxicos antineoplásicos. Es esencial la comprensión amplia de su farmacología, lo que incluye sus interacciones medicamentosas y farmacocinética clínica para su uso seguro y eficaz en seres humanos.

Los compuestos utilizados en quimioterapia de enfermedades neoplásicas son muy variados en estructura y mecanismos de acción, lo que incluye fármacos alquilantes; antimetabolitos análogos del ácido fólico, de la pirimidina y de la purina; productos naturales; hormonas y antagonistas de hormonas y diversos fármacos dirigidos a objetivos moleculares específicos. En los cuadros 60-1 a 60-5 se resumen las principales clases y ejemplos de estos fármacos. En la fig. 60-1 se ilustran los objetivos celulares de los fármacos antineoplásicos.

La estrategia para el descubrimiento de fármacos antineoplásicos ha sufrido una transformación espectacular en los últimos 15 años, con base en gran medida en avances en la comprensión sobre las bases moleculares de la transformación maligna. En años previos, los fármacos antineoplásicos se descubrieron a través de pruebas a gran escala de compuestos químicos sintéticos y naturales contra los sistemas tumorales animales en proliferación rápida, sobre todo leucemias en ratones (Chabner y Roberts, 2005). La mayor parte de los fármacos descubiertos de este modo interactúan con el DNA o sus precursores, inhibiendo la síntesis de nuevo material genético y ocasionando el daño amplio al DNA en células normales y malignas. El incremento rápido en el conocimiento de la biología del cáncer ha conducido al descubrimiento de objetivos completamente nuevos y más específicos para el cáncer (p. ej., receptores de factor de crecimiento, vías de señalización intracelular, procesos epigenéticos, vascularidad tumoral, reparación de defectos del DNA y vías de muerte celular). Por ejemplo, en muchos tumores la proliferación y supervivencia depende de la actividad constitutiva de una sola vía de un factor de crecimiento, lo que se conoce como adicción de oncogenes (“el tendón de Aquiles”) y la inhibición de las vías que ocasiona muerte celular (Weinstein y Joe, 2006). Así, el imatinib ataca la translocación singular y específica bcr-abl en la leucemia mielocítica crónica. Dicho fármaco también actúa sobre c-kit y produce amplio control de los tumores del estroma gastrointestinal que expresan una forma mutada y con activación constitutiva de c-kit. Los anticuerpos monoclonales inhiben en forma eficaz los antígenos relacionados con los tumores como el receptor amplificado her-2/neu en las células de cáncer mamario. Estos ejemplos hacen énfasis en estrategias por completo nuevas para el descubrimiento y desarrollo de fármacos y avances en el cuidado de pacientes que surgirán del nuevo conocimiento de la biología del cáncer. En la fig. 60-1 se destacan los objetivos comunes de los fármacos antineoplásicos. Nuevos diseños de estudios clínicos que se dirigen a establecer los efectos de los nuevos fármacos al nivel molecular, utilizan cada vez más a menudo biomarcadores derivados de muestras de líquidos biológicos o de tumores para valorar los efectos de estos nuevos fármacos en las vías de señalización, proliferación tumoral y muerte celular y angiogénesis (Maheswaran et al., 2008). Los estudios de imagen de los efectos moleculares, metabólicos y fisiológicos de los fármacos son cada vez más importantes para establecer los fármacos que se dirigirán con mayor eficacia a sus objetivos farmacológicos.

Aunque los compuestos dirigidos a objetivos farmacológicos han tenido un éxito sobresaliente en tipos selectos de cáncer, es poco probable que los nuevos tratamientos sustituyan a los citotóxicos en un futuro cercano. Más bien, los fármacos dirigidos y los citotóxicos continuarán utilizándose en combinación. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales o las moléculas pequeñas dirigidas a objetivos farmacológicos, que se utilizan como monoterapia contra tumores sólidos, producen bajas tasas de respuesta y poco beneficio; sin embargo, en combinación con citotóxicos y en etapas tempranas de la enfermedad, anticuerpos monoclonales como trastuzumab o bevacizumab tienen una eficacia espectacular (Romond et al., 2005; Slamon et al., 2001). Al mismo tiempo, los efectos tóxicos de los fármacos citotóxicos se han vuelto más manejables con el desarrollo de mejores medicamentos contra la náusea (caps. 13 y 46) y con el uso de factores estimuladores de las colonias de granulocitos y de eritropoyetina para restablecer la función de la médula ósea (caps. 37 y 62). Por último, los fármacos dirigidos son útiles para superar la resistencia a fármacos antineoplásicos a normalizar el flujo sanguíneo, favorecer la apoptosis e inhibir las señales de supervivencia provenientes de las vías de factores de crecimiento. La angiogénesis tumoral conduce a incremento de la presión intersticial y disminuye el suministro de fármacos a células tumorales; los inhibidores de la angiogénesis (p. ej., bevacizumab) normalizan el flujo sanguíneo y la presión intersticial (Batchelor et al., 2007), mejoran el suministro de fármacos a los tejidos y de esta forma tienen efecto sinérgico con los fármacos citotóxicos en el tratamiento de cánceres pulmonar, mamario y de otros tipos.

La resistencia a los fármacos continúa como un obstáculo importante para el éxito del tratamiento antineoplásico. La resistencia surge de diversos cambios moleculares y farmacocinéticos que pueden superar los tratamientos mejor diseñados, lo que incluye malabsorción y suministro del fármaco, variabilidad genética en el transporte de fármacos, en su activación y eliminación y mutaciones, amplificaciones o deleciones en los objetivos farmacológicos. El proceso de resistencia se conoce mejor para las sustancias con objetivos farmacológicos. Los tumores que desarrollan resistencia a los inhibidores de bcr-abl y a inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) expresan mutaciones en las enzimas en que ejercen sus efectos. Las células que muestran mutaciones resistentes al fármaco existen en los pacientes antes del tratamiento farmacológico y se presenta selección de las mismas al haber exposición al fármaco. La resistencia a los inhibidores de EGFR puede desarrollarse través de la expresión de receptores alternativos, c-met, que evitan el bloqueo al nivel de EGFR y estimulan la proliferación (Engelman et al., 2008). Los defectos en la identificación de las roturas de DNA y la expresión excesiva de enzimas específicas de reparación también pueden contribuir a la resistencia a los fármacos citotóxicos (Holleman et al., 2006) y a una pérdida de las vías de apoptosis que ocasionan resistencia tanto a los fármacos citotóxicos como a los fármacos dirigidos.

Al diseñar regímenes clínicos específicos, deben tomarse en consideración varios factores. Los fármacos en combinación invalidan los efectos de los mecanismos de resistencia específicos para un solo fármaco y pueden ser sinergistas por sus interacciones bioquímicas. En forma ideal, las combinaciones farmacológicas no deben tener efectos tóxicos importantes que se sobrepongan. En términos generales, los fármacos citotóxicos, como se utilizan, muy cerca de su dosis individual máxima tolerada deben administrarse con tanta frecuencia como se tolere para desalentar un nuevo crecimiento del tumor. Como la población de células tumorales en pacientes con enfermedad detectable clínicamente excede de 1 g o 10⁹ células, y cada ciclo de tratamiento destruye <99% de las células, es necesario repetir los tratamientos en múltiples ocasiones, en ciclos cuidadosamente calculados para lograr la curación.

Ciclo celular. La comprensión del ciclo vital de los tumores es esencial para el uso racional de los fármacos antineoplásicos (fig. 60-2). Muchos fármacos citotóxicos actúan al dañar el DNA. Su toxicidad es mayor durante la fase S, durante la síntesis de DNA, del ciclo celular. Otros fármacos, como los alcaloides de la vinca y los taxanos antagonizan la formación del uso mitótico funcional en la fase M. Tales fármacos son más eficaces cuando las células entran a la mitosis, la fase más vulnerable del ciclo celular. En consecuencia, las neoplasias de seres humanos no susceptibles a los fármacos antineoplásicos, lo que incluye a las leucemias y linfomas, son aquellas que tienen un alto porcentaje de células en proliferación. Los tejidos normales que proliferan con rapidez (médula ósea, folículos pilosos, epitelio intestinal) son muy susceptibles al daño por fármacos citotóxicos.

Los tumores de crecimiento lento con una pequeña fracción de crecimiento (p. ej., carcinoma de colon o carcinoma pulmonar no microcítico) responden menos a los fármacos específicos para el ciclo celular. Los fármacos que producen un gran daño al DNA son más eficaces (p. ej., fármacos alquilantes) o aquellos que permanecen en concentraciones altas en el interior de la célula por periodos prolongados (p. ej., fluoropirimidinas). Los resultados de estudios clínicos comparativos proporcionan evidencia de los regímenes más eficaces para tumores específicos. El beneficio clínico de los fármacos citotóxicos se ha medido principalmente por valoración radiológica de los efectos farmacológicos en el tamaño del tumor; los nuevos fármacos “dirigidos” pueden simplemente reducir o detener el crecimiento tumoral de forma que sus efectos se miden mejor al valorar el tiempo de progresión de la enfermedad. En fechas más recientes ha habido un interés creciente en el diseño de fármacos que destruyen de manera selectiva los componentes de células progenitoras tumorales porque se cree que estas células son las causantes de la proliferación continua y de la repoblación de los tumores después de la exposición a compuestos tóxicos de los fármacos antineoplásicos o al tratamiento dirigido. Por ejemplo, la médula ósea y los tejidos epiteliales contienen un compartimiento de células progenitoras que normalmente no se encuentran en división y que muestran resistencia a los fármacos citotóxicos al tiempo que conservan su capacidad para regenerar la población celular normal. Las células progenitoras tumorales muestran la misma resistencia a la quimioterapia, radioterapia y lesiones de oxidación y por tanto pueden constituir una barrera significativa para la curación de la neoplasia (Diehn et al., 2009).

Aunque las células de los diferentes tumores muestran diferencias en la duración de su tránsito a través del ciclo celular y en la fracción de células en proliferación activa, todas las células muestran un patrón similar de progresión del ciclo celular (fig. 60-2):

• Una fase que precede a la síntesis de DNA (G₁)

• Una fase de síntesis de DNA (S)

• Un intervalo después de la conclusión de la síntesis de DNA (G₂)

• La fase mitótica (M), en la cual la célula que contiene un doble complemento de DNA se divide en dos células hijas en etapas G₁

• La probabilidad de desplazarse a un estado de inactividad (G₀) y no entrar en actividad por periodos prolongados.

En cada punto de transición en el ciclo celular, proteínas específicas como p53 y chk-1 y chk-2 vigilan la integridad del DNA y por tanto detectan su daño y pueden iniciar el proceso de reparación de DNA o, en presencia de daño masivo, dirigen las células hacia la muerte celular (apoptosis). Algunos fármacos antineoplásicos actúan en fases específicas en el ciclo celular, principalmente en las fases S y M; otros fármacos que son citotóxicos en cualquier momento del ciclo celular se denominan fármacos inespecíficos de la fase del ciclo celular.

Cada punto de transición en la célula requiere la activación de cinasas dependientes de ciclina específicas (CDK, cyclin-dependent kinases), que en sus formas activas se acoplan con las proteínas reguladoras correspondientes denominadas ciclinas. El impacto proliferativo de CDK a su vez se ve afectado por proteínas inhibidoras como p16. Las células tumorales a menudo muestran cambios en la regulación del ciclo celular que ocasionan proliferación lenta (p. ej., mutaciones o pérdida de p16 o de otros componentes inhibidores como la denominada vía del retinoblastoma, que incrementan la actividad de ciclina o de CDK). En consecuencia, las CDK y sus proteínas efectoras pueden ser objetivos atractivos para el descubrimiento de nuevos fármacos antineoplásicos.

Por la importancia fundamental del DNA en la identidad y funcionalidad de la célula, han evolucionado mecanismos elaborados para vigilar la integridad del DNA (“puntos de verificación”). Si una célula posee una función normal de punto de verificación, el daño al DNA inducido por el fármaco activa la apoptosis cuando la célula alcance los límites entre las fases G₁/S o G₂/M. Si el producto del gen p53 u otras proteínas del punto de verificación sufren mutación o se encuentran ausentes y fracasa la función del punto de verificación, las células dañadas no entran a la vía de la apoptosis, sino que continúan a través de la fase S y hacia la mitosis. La progenie celular surgirá como una mutación y como una población potencialmente resistente a fármacos. Así, las alteraciones en la regulación de la cinética del ciclo celular y en los controles de los puntos de verificación son factores decisivos para determinar la sensibilidad a los fármacos citotóxicos y para comprender el éxito o el fracaso de los nuevos fármacos.

Logrando la integración terapéutica y la eficacia. El tratamiento de los pacientes con cáncer requiere una interacción hábil de la farmacoterapia con otras modalidades de tratamiento (p. ej., cirugía y radiación). Cada modalidad conlleva sus propios riesgos y beneficios, con la posibilidad de interacciones antagónicas y sinergistas entre las modalidades terapéuticas, en particular entre fármacos y la radiación. Además, las características de los pacientes individuales determinan la elección de las modalidades terapéuticas. No todos los pacientes pueden tolerar los fármacos y no todos los regímenes farmacológicos son apropiados para un paciente dado. La reserva de función renal, hepática y de médula ósea, el estado general y las enfermedades asociadas son factores que deben tomarse en consideración al elaborar un plan terapéutico. Otras consideraciones menos cuantificables, como la evolución natural del tumor, la disposición del paciente para someterse a tratamientos difíciles y potencialmente peligrosos y la tolerancia física y emocional del paciente por los efectos secundarios son factores que deben considerarse, con el objetivo de equilibrar los beneficios probables a largo plazo con los riesgos en un paciente individual.

Uno de los mayores desafíos del tratamiento es ajustar los regímenes terapéuticos para lograr un resultado terapéutico, pero no tóxico. Aunque se acostumbra dosificar los fármacos con base en el área de superficie corporal para un paciente individual, esta práctica no necesariamente se apoya en evidencia bibliográfica (Sawyer y Ratain, 2001). Los fármacos de administración oral que con frecuencia se prescriben hoy en día utilizan una dosificación uniforme para todos los pacientes adultos. Los ajustes de la dosis que se basan en la función renal, hepática o en la vigilancia farmacocinética facilitan satisfacer objetivos específicos como la concentración farmacológica deseada en plasma o el área bajo la curva (AUC, area under the curve) del gráfico concentración-tiempo, que constituye una medida del patrón de exposición sistémica al fármaco en cuestión. Por desgracia, existen pocas guías para el ajuste de la dosis en casos de obesidad o por la edad. Los pacientes de edad avanzada, en particular aquellos mayores de 70 años muestran menos tolerancia al tratamiento con antineoplásicos por la disminución de la depuración hepática y renal, menor unión a proteínas y menor reserva de médula ósea, pero existen variaciones amplias entre los individuos. La eliminación de los fármacos disminuye en pacientes con obesidad mórbida y es muy probable que las dosis se deban ajustar en estos pacientes en no más de 150% de la dosis para pacientes con área de superficie corporal promedio (1.73 m²) (Rodvold et al., 1988), con el juste de la dosis al alza para la tolerancia después de cada dosis subsiguiente.

Incluso los pacientes con función hepática y renal normal muestran variabilidad significativa en la farmacocinética de fármacos antineoplásicos, lo que puede reducir la eficacia o producir toxicidad excesiva. Los siguientes ejemplos ilustran el potencial de utilizar farmacocinética dirigida para mejorar el tratamiento:

1. La trombocitopenia causada por carboplatino es función directa del AUC, que a su vez depende de la depuración renal del fármaco original. Calvert y Egorin (2002) diseñaron una fórmula para el cálculo del AUC deseada con base en la depuración de creatinina.

2. La vigilancia de las concentraciones de 5-fluorouracilo en plasma permite el ajuste de la dosis para mejorar las tasas de respuesta en pacientes con eliminación rápida del fármaco y evitar la toxicidad en aquellos que eliminan con lentitud el fármaco (Gamelin et al., 2008).

3. El tratamiento con dosis elevadas de metotrexato requiere vigilancia de las concentraciones del fármaco para detectar a los pacientes que se encuentran en alto riesgo de insuficiencia renal y mielosupresión grave. Los pacientes con concentraciones inapropiadamente elevadas de metotrexato en puntos de tiempo específico pueden ser rescatados de la toxicidad mediante la administración de leucovorina y en casos extremos, por diálisis o con la administración de una enzima que desdobla el metotrexato y de glucarpidasa, un fármaco huérfano (carboxipeptidasa G2 recombinante).

Pruebas moleculares para pacientes electos para tratamiento antineoplásico. Cada vez se utilizan con mayor frecuencia las pruebas moleculares para identificar a los pacientes que probablemente se beneficien del tratamiento y a aquellos que se encuentran en alto riesgo de toxicidad (Roberts y Chabner, 2004). Las pruebas de tratamiento previo se han vuelto una práctica estándar para pacientes selectos con tratamiento hormonal de cáncer mamario y para el tratamiento con anticuerpos como trastuzumab (receptor her-2/neu) y rituximab (CD20). La presencia de un gen k-ras mutado indica que el tumor de un paciente con cáncer colorrectal no tendrá respuesta a la administración de anticuerpos contra EGFR (Tol et al., 2009); que las mutaciones en la señal EGFR tienen un 70% de probabilidad de responder al erlotinib y gefitinib, ambos inhibidores de este receptor (Sequist y Lynch, 2008). Aunque no se han utilizado tradicionalmente en el tratamiento citotóxico, las pruebas moleculares de tumores podrían mejorar los resultados al combinar pacientes con los fármacos que probablemente serán eficaces contra las mutaciones que dieron origen a la proliferación o supervivencia del tumor. Las mutaciones de b-Raf, HER 2/neu y Alk, que se encuentran en subgrupos de tumores sólidos en seres humanos, representan ejemplos de objetivos farmacológicos promisorios para la quimioterapia de tumores sólidos.

Las diferencias hereditarias en el polimorfismo de secuencia de proteínas o los niveles de expresión de RNA influyen en la toxicidad y en la respuesta antitumoral. Por ejemplo, las repeticiones del grupo en la región promotora del gen que codifica la timidilato sintasa, el objetivo farmacológico del 5-fluorouracilo, determina el nivel de expresión de la enzima. El incremento en el número de repeticiones se asocia con aumento en la expresión génica y menor incidencia de toxicidad con disminución en la tasa de respuesta en pacientes con cáncer colorrectal (Pullarkat et al., 2001). Los polimorfismos del gen de la dihidropirimidina deshidrogenasa, el producto que causa la degradación del 5-fluorouracilo, se asocia con disminución de la actividad enzimática y riesgo significativo de toxicidad farmacológica abrumadora, en particular en individuos homocigotos para los genes polimorfos (Van Kuilenburg et al., 2002). Otros polimorfismos parecen afectar la eliminación de actividad terapéutica de fármacos antineoplásicos, lo que incluye tamoxifeno (Schroth et al., 2007), metotrexato, irinotecán y 6-mercaptopurina (Cheok y Evans, 2006).

Otros aspectos de la biología molecular se incluyen en la toma de decisiones clínicas en la oncología. El perfil de expresión génica, en los cuales se analizan los niveles de RNA mensajero de miles de genes utilizando matrices multigénicas han revelado perfiles tumorales que se asocian fuertemente con metástasis (Ramaswamy et al., 2003). La expresión del factor de transcripción HOX B13 se correlaciona con la recurrencia de enfermedad en pacientes que reciben tratamiento hormonal adyuvante en el cáncer mamario (Ma et al., 2004). Los perfiles de expresión génica también predicen los beneficios de la quimioterapia equivalente para pacientes con cáncer mamario (Sotiriou y Pusztai, 2009) y la respuesta de los pacientes con cáncer ovárico al tratamiento con fármacos con platino (Dressman et al., 2007).

Las nuevas pruebas moleculares y su uso más amplio probablemente cortarán el tiempo para el desarrollo y aprobación de fármacos, representarán ahorros al evitar los costos y toxicidad de los fármacos ineficaces y por último mejorarán los resultados de los pacientes (Chabner y Roberts, 2005; Roberts y Chabner, 2004). Indudablemente, las pruebas moleculares para seleccionar pacientes para tratamientos específicos será la piedra angular de la quimioterapia del cáncer en los años por venir.

Moraleja. Aunque los avances en el descubrimiento de fármacos y en el perfil molecular de tumores ofrecen una gran promesa para mejorar los resultados en el tratamiento del cáncer, es necesario hacer énfasis con respecto a todos los regímenes terapéuticos. La farmacocinética y efectos tóxicos de los fármacos antineoplásicos varían entre los pacientes. Es obligado identificar de manera temprana los efectos tóxicos para modificar las dosis o interrumpir el medicamento lesivo para aliviar los síntomas y para reducir los riesgos así como para proporcionar tratamiento de sostén intensivo (transfusiones de plaquetas, antibióticos, factores de crecimiento hematopoyético). Los efectos secundarios que afectan el corazón, pulmones o riñones pueden ser irreversibles si se identifican en etapas avanzadas de su evolución, ocasionando daño permanente a los órganos o muerte del individuo. Por fortuna, tales efectos tóxicos se han reducido al mínimo con la identificación temprana y apego a protocolos estandarizados, así como por el uso de guías farmacológicas.