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I. Fármacos alquilantes y complejos de coordinación con platino
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Los efectos tóxicos penetrantes de la iperita fueron identificados como consecuencia de su uso en la Primera Guerra Mundial. El gas mencionado, un vesicante potente, originó quemadura local en la piel, los ojos, los pulmones y las mucosas, y después de exposición masiva, aplasia de médula ósea y de tejido linfoide, y úlceras del tubo digestivo. Los primeros experimentos en seres humanos en que se aplicó la iperita ocasionaron la regresión de tumores del pene. Después de tal situación, Goodman y Gilman, que fueron los autores originales de esta obra, en colaboración con colegas de la Universidad de Yale en el consorcio organizado por el Departamento de Defensa Estadounidense, confirmaron la acción antineoplásica de esta categoría de compuestos contra el linfoma murino. En 1942 comenzaron los estudios de los compuestos de esta categoría, por vía intravenosa, en individuos con linfoma y así comenzó la época actual de la quimioterapia oncológica (Gilman y Philips, 1946).
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En la actualidad se utilizan seis tipos principales de fármacos alquilantes en la quimioterapia de enfermedades neoplásicas:
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el grupo de las mostazas nitrogenadas
las etileniminas
los alquilsulfonatos
las nitrosoureas
los triazenos
los fármacos que metilan DNA, que incluyen procarbazina, temozolomida y dacarbazina
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Además, ante las semejanzas de sus mecanismos de acción y de resistencia, junto con los fármacos alquilantes clásicos se exponen los complejos con platino, a pesar de que ellos no alquilan DNA sino que forman aductos metálicos covalentes con DNA. El mecanismo de acción de los fármacos alquilantes se señala en la figura 61-1.
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Aspectos químicos. Los fármacos alquilantes usados en quimioterapia tienen en común la propiedad de formar productos intermediarios de iones carbonio fuertemente reactivos, sustancias que se unen en forma covalente a los sitios de gran densidad de electrones como fosfatos, aminas, y grupos sulfhidrilo e hidroxilo. Sus efectos antineoplásicos y citotóxicos guardan relación directa con la alquilación de aminas, oxígenos o fosfatos reactivos en DNA. El átomo N7 de la guanina es particularmente susceptible a la formación de un enlace covalente con fármacos alquilantes bifuncionales y pudiera representar el punto clave de acción del que dependan sus efectos biológicos. Otros átomos en las bases purínicas y pirimidínicas de DNA que incluyen N1 y N3 del anillo de adenina, N3 de citosina y O6 de guanina reaccionan con dichos agentes como lo hacen los grupos amino y sulfhidrilo de proteínas y los sulfhidrilos del glutatión.
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En la figura 61-1 se ilustran las posibles acciones de los fármacos alquilantes en el DNA, con la mecloretamina (mostaza nitrogenada). En primer lugar, una cadena lateral de cloroetilo pasa por una fase de ciclización intramolecular de primer orden (S...