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Los modificadores de la respuesta biológica incluyen citocinas o anticuerpos monoclonales que tienen efectos beneficiosos en la respuesta biológica del paciente a la neoplasia. Son fármacos que actúan indirectamente para mediar los efectos antitumorales (p. ej., al incrementar la respuesta inmunitaria a las células neoplásicas) o directamente, al unirse a receptores en las células tumorales y suministrar toxinas o radionúclidos. La tecnología de DNA recombinante ha facilitado en gran medida la identificación y producción de varias proteínas humanas con potentes efectos en la función y crecimiento de células normales y neoplásicas. Las proteínas que a la fecha se encuentran en uso clínico incluyen interferones (caps. 35 y 58); interleucinas (cap. 35); factores de crecimiento hematopoyético como eritropoyetina, filgrastim (factor estimulador de las colonias de granulocitos [G-CSF]), sargramostim (factor estimulador de las colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF]) (cap. 37) y anticuerpos monoclonales.
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Anticuerpos monoclonales
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Desde el descubrimiento de los métodos para fusionar células de mieloma de ratón con linfocitos B, ha sido posible producir especies únicas de anticuerpos murinos que reconocen un antígeno específico. Las células neoplásicas expresan antígenos que son objetivos farmacológicos atractivos para el tratamiento con anticuerpos monoclonales (cuadro 62-1). La inmunización de ratones con extractos de células tumorales humanas ha conducido al aislamiento de anticuerpos monoclonales que reaccionan contra antígenos singulares o que son expresados con gran intensidad en objetivos farmacológicos y unos cuantos de estos anticuerpos monoclonales poseen actividad antitumoral. Los anticuerpos murinos tienen semivida corta en seres humanos, activan, en poca medida mecanismos efectores inmunitarios humanos e inducen una respuesta inmunitaria contra los anticuerpos murinos, y por lo común se sustituyen por porciones importantes de moléculas de IgG humana. A la fecha, los anticuerpos monoclonales han recibido la aprobación de la FDA para el tratamiento de cánceres linfoides y de tumores sólidos. Los fármacos disponibles incluyen rituximab (Coiffier et al., 2002) y alemtuzumab (Keating et al., 2002) para cánceres linfoides, trastuzumab (Vogel et al., 2002) para cáncer mamario, bevacizumab (Sandler et al., 2006) para cáncer colónico y pulmonar y cetuximab y panitumumab (Van Cutsem et al., 2007) para cáncer colorrectal y de cabeza y cuello. La nomenclatura adoptada para denominar los anticuerpos monoclonales terapéuticos es con el sufijo -ximab para anticuerpos quiméricos, y -umab para anticuerpos completamente humanizados.
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Los anticuerpos monoclonales no modificados pueden destruir células tumorales por diversos mecanismos (p. ej., citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos [ADCC, antibody-dependent cellular cytotoxicity], citotoxicidad dependiente del complemento [CDC, complement-dependent cytotoxicity] e inducción directa de la apoptosis por fijación de antígeno) pero se desconoce el mecanismo de relevancia clínica para la mayor parte de los anticuerpos (Villamor et al., 2003). Los anticuerpos monoclonales también pueden unirse a toxinas (inmunotoxinas), como gemtuzumab ozogamicina (Larson et al., 2005) o denileukin diftitox (Negro-Vilar et al., 2007), o conjugados con un isótopo radiactivo común el caso del 90Itrio (90Y)-ibritumomab tiuxetan (Witzig et al., 2002) (cuadro 62-1). Los polimorfismos genéticos que afectan al antígeno o a los receptores complementarios a los que va dirigido pueden influir en la respuesta (Cartron et al., 2002).
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Anticuerpos monoclonales sin aditivos
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Rituximab. El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el antígeno CD20 de los linfocitos B. (cuadros 62-1 y 62-2) (Maloney et al., 1997). El antígeno CD20 se encuentra en las células desde la etapa de linfocito pre-B hasta su diferenciación terminal en célula plasmática y se expresa en 90% de todas las neoplasias de linfocitos B. La función biológica de CD20 es incierta, aunque la incubación de linfocitos B con anticuerpos contra antígeno CD20 tiene efectos variables en la progresión del ciclo celular, lo que depende del tipo de anticuerpo monoclonal. Los anticuerpos monoclonales que se unen a CD20 generan señales transmembrana que producen autofosforilación y activación de las proteína cinasas de serina/tirosina, inducción de la expresión del oncogén c-myc y expresión de moléculas de clase II del complejo de histocompatibilidad mayor. El antígeno CD20 también puede regular la conductancia de Ca2+ transmembrana a través de su función como conducto de Ca2+. Es poco claro cuáles de estas acciones se relacionan con el efecto farmacológico del rituximab.
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El rituximab se aprobó como único fármaco para linfomas recurrentes de evolución lenta y mejora de manera significativa la respuesta y la supervivencia en combinación con quimioterapia para el tratamiento inicial de linfoma difuso de linfocitos B. Es eficaz en pacientes con recaídas después de tratamiento inicial con combinaciones que incluyeron rituximab. Este fármaco mejora las tasas de respuesta cuando se añade a quimioterapia combinada para linfomas no hodgkinianos (NHL, non-Hodgkin’s lymphomas) de linfocitos B y de evolución lenta, lo que incluye CLL, linfomas de células del manto, macroglobulinemia de Waldenström y linfomas de la zona marginal (Cheson y Leonard, 2008). El mantenimiento de la remisión con rituximab retrasa el tiempo de progresión y mejora la supervivencia general en NHL de evolución lenta (van Oers et al., 2006). Se utiliza cada vez más para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias como enfermedades reumatológicas, púrpura trombocitopénica trombótica, anemias hemolíticas autoinmunitarias, nefropatía inducida por crioglobulinas y esclerosis múltiple.
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Farmacocinética y dosificación. El rituximab tiene una semivida cercana a 22 días (Maloney et al., 1997). Se administra por vía intravenosa en goteo continuo como único fármaco y en combinación con quimioterapia en dosis de 375 mg/m2. Como único fármaco, se administra una vez por semana por cuatro semanas, con dosis de mantenimiento cada tres a seis meses. En regímenes combinados, el fármaco puede administrarse cada tres a cuatro semanas junto con la quimioterapia, hasta por ocho dosis. Como tratamiento de mantenimiento después de seis a ocho ciclos de quimioterapia combinada, puede administrarse rituximab una vez por semana por cuatro dosis a intervalos de seis meses, hasta por 16 dosis.
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Durante la primera administración, la velocidad de goteo debe incrementarse con lentitud para evitar reacciones graves de hipersensibilidad. El goteo debe iniciar con dosis de 50 mg/h y en ausencia de reacciones a la administración, puede aumentarse con incrementos de 50 mg/h cada 30 min hasta la velocidad máxima de 400 mg/h. En administraciones subsiguientes y en ausencia de reacciones, el goteo puede iniciarse con 100 mg/h e incrementarse en 100 mg/h cada 30 min hasta la velocidad máxima de 40 mg/h. El tratamiento previo con antihistamínicos, paracetamol y glucocorticoides disminuye el riesgo de reacciones de hipersensibilidad.
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Los pacientes con un gran número de células tumorales circulantes (como ocurre en CLL) se encuentran en alto riesgo de desarrollar síndrome de lisis tumoral; en estos pacientes la dosis inicial no debe ser de más de 50 mg/m2 en el día 1 de tratamiento y los pacientes deben recibir profilaxis estándar contra el síndrome de lisis tumoral. El resto de la dosis puede administrarse en el día número 3.
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Resistencia y toxicidad. Puede surgir resistencia al rituximab a través de la regulación descendente de CD20, alteración de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, disminución de la activación del complemento, efectos limitados en la señalización e inducción de la apoptosis y concentraciones sanguíneas inadecuadas (Maloney et al., 2002). Los polimorfismos en dos de los receptores para la región Fc del anticuerpo que es causante de la activación del complemento, Fcγ RIIIa y Fcγ RIIa puede predecir la respuesta clínica al rituximab como monoterapia en pacientes con linfoma folicular pero no en CLL (Cartron et al., 2002).
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Las reacciones por la administración intravenosa de rituximab pueden poner en riesgo la vida, pero con tratamiento previo por lo común son leves y se limitan a fiebre, escalofríos, dolor faríngeo, urticaria e hipotensión leve. Todos los síntomas responden a la disminución en la velocidad de administración y a los antihistamínicos. Con poca frecuencia, los pacientes pueden desarrollar reacciones mucocutáneas y dérmicas graves, lo que incluye síndrome de Stevens-Johnson. El rituximab puede causar reactivación del virus de la hepatitis B o rara vez del virus JC (con leucoencefalopatía multifocal progresiva) (Kranick et al., 2007). Debe realizarse la detección en pacientes con virus de la hepatitis B antes del inicio del tratamiento. Pueden aparecer hipogammaglobulinemia y síndromes autoinmunitarios uno a cinco meses después de la administración de rituximab (Cattaneo et al., 2006).
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Ofatumumab. El ofatumumab es un segundo anticuerpo monoclonal que se une al antígeno CD20 en sitios en asas extracelulares mayor y menor de CD20, diferentes de los sitios a los cuales va dirigido al rituximab. La unión del fármaco causa la destrucción de los linfocitos B (tanto en CDC como en ADCC). El ofatumumab se aprobó para el tratamiento de pacientes con CLL después del fracaso terapéutico a la administración de fludarabina y alemtuzumab.
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Se utiliza un esquema de dosificación complejo, iniciando con dosis pequeñas (300 mg) en el día 1, seguido por dosis más elevadas (hasta 2 g por semana) por siete semanas, seguido de 2 g cada cuatro semanas por cuatro dosis adicionales. Se recomiendan tasas de administración intravenosa en goteo lento para la dosis inicial y para las primeras 2 h en administraciones intravenosas subsiguientes.
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El principal efecto tóxico de ofatumumab consiste en inmunodepresión e infecciones oportunistas, reacciones de hipersensibilidad durante la administración del anticuerpo y mielosupresión, que puede ser prolongada. Debe vigilarse el recuento de células sanguíneas durante el tratamiento. Con poca frecuencia los pacientes pueden desarrollar reactivación de infecciones virales lo que da origen a leucoencefalopatía multifocal progresiva o progresión de la hepatitis B. El fármaco no debe administrarse a pacientes con infección activa por hepatitis B; deben vigilarse de manera estrecha las pruebas de función hepática en portadores de virus de la hepatitis B.
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Alemtuzumab. Este fármaco es un anticuerpo monoclonal IgG-κ humanizado, compuesto por una región de ratón fijadora de antígeno, con regiones constantes humanas y un marco variable. El fármaco se une al antígeno CD52 presente en la superficie de un subgrupo de neutrófilos normales y en todos los linfocitos B y T, en elementos testiculares y espermatozoides y en la mayor parte de los linfomas de células B y T (Kumar et al., 2003). La expresión consistentemente elevada de CD52 en células tumorales linfoides y la falta de modulación de CD52 con la unión de anticuerpos hacen de este antígeno un objetivo farmacológico favorable para los anticuerpos monoclonales no conjugados. El alemtuzumab puede inducir muerte de las células tumorales a través de ADCC y CDC.
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Farmacocinética y dosificación. Alemtuzumab se administra por vía intravenosa en dosis de 30 mg/día tres veces por semana. La medicación previa con difenhidramina (50 mg) y paracetamol (650 mg) debe anteceder a la administración del fármaco por vía intravenosa. A causa de la hipersensibilidad, la dosis inicia con administración intravenosa de 3 mg, seguida por dosis de 10 mg dos días más tarde y si es bien tolerado, se administran 30 mg dos días más tarde. El fármaco tiene una semivida inicial de 1 h, pero después de múltiples dosis, la semivida se extiende a 12 días y se alcanzan concentraciones plasmáticas de equilibrio en casi seis semanas de tratamiento, tal vez a través de la saturación de los sitios de fijación de CD52. Se demostró actividad clínica en linfomas de linfocitos B y T de baja malignidad y en CLL, lo que incluye pacientes con enfermedad resistente a los análogos de purina (Hillmen et al., 2007). En CLL resistente a la quimioterapia, las tasas de respuesta global son cercanas a 40%, con respuesta completa en 6% en múltiples series. Las tasas de respuesta en pacientes con CLL sin tratamientos son más elevadas (tasas de respuesta global de 83% y de respuesta completa de 24%).
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Toxicidad. Los efectos tóxicos más preocupantes incluyen las reacciones agudas a la administración intravenosa y la reducción de los neutrófilos y linfocitos T normales (cuadro 62-2). En la mayor parte de los pacientes ocurre mielosupresión grave, con reducción en todas las líneas de células sanguíneas, y puede representar toxicidad directa de la médula ósea o una respuesta autoinmunitaria. La inmunodepresión por anticuerpos conduce a riesgo significativo de infecciones oportunistas por hongos, virus o por otros microorganismos (Listeria), en particular en pacientes que han recibido con anterioridad análogos de la purina (Keating et al., 2002; Hillmen et al., 2007). Los pacientes deben recibir antibióticos profilácticos contra Pneumocystis carinii y herpesvirus durante el tratamiento y al menos por dos meses después de haber recibido alemtuzumab. Puede surgir reactivación de infecciones por citomegalovirus (CMV) después del uso del anticuerpo y los pacientes deben vigilarse en busca de síntomas y signos de viremia, hepatitis y neumonía. Los recuentos de linfocitos T CD4+ pueden permanecer sumamente bajos (<200 células/μl) por casi un año. El alemtuzumab no se combina bien con quimioterapia en regímenes estándar, por las complicaciones infecciosas significativas (Gallamini et al., 2007).
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Conjugados de anticuerpos monoclonales con compuestos citotóxicos
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Gemtuzumab ozogamicina. El gemtuzumab ozogamicina consiste en anticuerpos monoclonales humanizados dirigidos contra CD33 unido por un enlace covalente con un derivado semisintético de la caliqueamicina y es un antibiótico antitumoral potente (Bernstein, 2000). El antígeno CD33 está presente en la mayor parte de células hematopoyéticas, en más de 80% de las células de AML y la mayor parte de células mieloides en pacientes con mielodisplasia. Sin embargo, otros tipos de células normales carecen de la expresión de CD33, lo que hace atractivo a este antígeno para el tratamiento dirigido. No se conocen las funciones biológicas de CD33, aunque los anticuerpos monoclonales muestran reacción cruzada en la proliferación de células de leucemia mieloide y células normales. Después de su unión con CD33, gemtuzumab ozogamicina sufre endocitosis y ocurre desdoblamiento del anticuerpo y de la caliqueamicina en los lisosomas. La potente toxina entra al núcleo, se une a un surco menor de DNA y causa rotura del DNA de doble cadena y muerte celular (Zein et al., 1988).
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Farmacología clínica. Los conjugados de anticuerpos producen una tasa de respuesta completa de 30% en recaída de AML, cuando se administran en dosis de 9 mg/m2 hasta por tres dosis a intervalos de dos semanas (Sievers et al., 2001). La farmacocinética de gemtuzumab ozogamicina con dosis estándar de 9 mg/m2 se describe por una semivida de caliqueamicina total y no conjugada de 41 y 143 h, respectivamente (Dowell et al., 2001). Después de una segunda dosis, la semivida del conjugado fármaco-anticuerpo se incrementa a 64 h y el área bajo la curva se incrementa al doble de la dosis inicial. La mayor parte de los pacientes requieren dos o tres dosis para lograr la remisión. A la fecha, el fármaco se ha aprobado para pacientes de más de 60 años de edad con AML en su primera recaída.
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Los principales efectos tóxicos de gemtuzumab ozogamicina incluyen mielosupresión en todo paciente tratado y daño hepatocelular en 30 a 40% de los pacientes, que se manifiesta por hiperbilirrubinemia y elevación enzimática. También causa un síndrome que simula la enfermedad hepática venooclusiva (hepatomegalia dolorosa y aumento de las bilirrubinas séricas) cuando los pacientes reciben tratamiento de mielosupresión o cuando gemtuzumab ozogamicina se administra después de quimioterapia en dosis altas (Wadleigh et al., 2003). Tal síndrome refleja lesión a los sinusoides hepáticos más que a las células. El defibrótido es un fármaco huérfano, que puede evitar la lesión hepática grave o letal en pacientes que desarrollan signos de insuficiencia hepática mientras reciben trasplante de células progenitoras después de gemtuzumab ozogamicina (Versluys et al., 2004). La mielosupresión prolongada, en particular con retraso en la recuperación de los recuentos plaquetarios puede complicar la evolución del paciente después de la inducción de remisión con gemtuzumab ozogamicina.
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Radioinmunoconjugados
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Los radioinmunoconjugados suministran radionúclidos dirigidos a las células tumorales (cuadros 62-1 y 62-2) (Witzig et al., 2002; Horning et al., 2005). El 131Yodo (131I) es un isótopo favorecido por su fácil disponibilidad, costo relativamente bajo y porque se conjuga con facilidad con los anticuerpos monoclonales. Las partículas gamma que emite el 131I pueden ser utilizadas para estudios de imagen y para tratamiento, pero los conjugados proteínicos con yodo tienen el inconveniente de liberar 131I y 131I-tirosina hacia la sangre, y de esta forma constituyen un riesgo para la salud de cuidadores, familia y otras personas que están en contacto con el paciente. El 90Y es un emisor de rayos β que constituye una alternativa atractiva al 131I, con base en su alta energía y mayor alcance de onda. Tales características sugieren que podría ser más eficaz en tumores con diámetros más grandes. Tiene una semivida corta y permanece conjugado, incluso después de la endocitosis, proporcionando un perfil más seguro para el uso en forma ambulatoria.
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Los radioinmunoconjugados disponibles a la fecha consisten en anticuerpos monoclonales de ratón contra CD20 conjugados con 131I [tositumomab] o 90Y [ibritumomab tiuxetan]. Ambos fármacos han mostrado tasas de respuesta en recaída de linfoma de 65 a 80%. Requieren colaboración significativa entre oncólogos médicos y los departamentos de medicina nuclear para su administración. Cuando se utiliza 90Y [ibritumomab tiuxetan], se administra una dosis inicial de rituximab, seguida de 90Y [ibritumomab tiuxetan] marcada con una dosis de Indio-111, en dosis para obtener imágenes. Se mide la biodistribución, lo que permite el cálculo de la dosis de 90Y [ibritumomab tiuxetan] marcada con Indio-111. Se administra una dosis de rituximab antes del tratamiento para saturar los sitios de unión inespecíficos, seguida de la administración de dosis terapéuticas de 90Y [ibritumomab tiuxetan]. Los pasos para la administración de I-131-tositumomab son muy similares a los de la administración de ibritumomab tiuxetan. Una dosis de imagen precede a la dosis terapéutica administrada una semana más tarde. Estos fármacos pueden causar hipersensibilidad relacionada con anticuerpos, supresión de médula ósea y leucemias secundarias.
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La interleucina-2 (IL-2) es una glucoproteína de 133 aminoácidos codificada por un gen en el cromosoma 4q26-27; su peso molecular es de 15 kDA (Smith, 1988). Tiene homología estructural con IL-4, IL-15 y GM-CSF. La IL-2 es producida por linfocitos T activados y por linfocitos citolíticos naturales (células NK); actúa favoreciendo la proliferación de linfocitos T activados y aumenta la destrucción por parte de los linfocitos citolíticos naturales. La respuesta depende de la expresión del receptor de IL-2. Los linfocitos T en reposo y casi todos los tipos de células tumorales carecen de la expresión de receptores y no responden a IL-2.
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El receptor de IL-2 tiene tres componentes: 1) una cadena α, que es una proteína de 55 kDa (CD25) que participa principalmente en la fijación de IL-2; 2) una cadena β, una proteína de 75 kDa que participa en la señalización intracelular, y 3) una cadena γ, que es una proteína de 64 kDa que es componente de muchos receptores de citocinas (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21) y también participa en la señalización (Waldmann, 1991). La afinidad de IL-2 por los tres componentes del receptor es de 10 pM; en ausencia de la cadena α, la afinidad de unión por IL-2 se reduce en un factor de 100.
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Mecanismo de acción. La IL-2 estimula la proliferación de linfocitos T activados y la secreción de citocinas de las células NK y monocitos. La estimulación de IL-2 incrementa la destrucción citotóxica por parte de los linfocitos T y de las células NK. El mecanismo de destrucción de células tumorales no se ha definido con precisión, pero se supone que puede ser consecuencia del incremento de la destrucción por células inmunitarias efectoras.
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Farmacocinética. La semivida sérica de IL-2 después de la administración intravenosa tiene una fase α de casi 13 min y una fase β de casi 90 min (Konrad et al., 1990). Después de una dosis de 6 millones de UI/m2, las concentraciones máximas en suero se encuentran cercanas a 2 000 UI/ml. Las mismas dosis administradas por vía subcutánea logran concentraciones máximas de 32 a 42 UI/ml en 2 a 6 h. La administración de 6 millones de UI/m2 en goteo intravenoso continuo alcanza concentraciones de equilibrio de 123 UI/ml en 2 h. La IL-2 se excreta en orina como metabolito inactivo. La encapsulación de IL-2 en liposomas o la conjugación con polietilenglicol altera su distribución y su semivida; estas formas no han sido aprobadas por la FDA.
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Usos clínicos. El aldesleukin posee la actividad biológica de la IL-2 natural humana. El fármaco se aprobó para su uso en adenocarcinoma renal metastásico (Rosenberg, 2000) y en melanoma metastásico (McDermott, 2009). La administración de dosis altas de IL-2 produce una tasa de respuesta global cercana a 19% en pacientes con adenocarcinoma renal y en 8% de los casos se logra la respuesta completa. Las respuestas tienen una duración promedio de ocho a nueve años. Los pacientes con tumores que expresan anhidrasa carbónica 9 tienen una alta probabilidad de respuesta (Atkins, 2009). En pacientes con melanoma metastásico, las dosis elevadas de IL-2 inducen una tasa de respuesta cercana a 16% y en 6% de los casos se logra una respuesta completa. Las respuestas tienen una duración promedio cercana a cinco años. Dosis bajas de IL-2 también producen respuesta, pero la duración de ésta puede ser inferior que con dosis altas. Aún es tema de controversia la dosificación apropiada.
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El aldesleukin se administra de varias formas. Puede administrarse IL-2 en dosis elevadas de 600 000 a 720 000 UI/kg por vía intravenosa cada 8 h hasta que aparecen efectos tóxicos limitantes de la dosis o hasta que se han administrado 14 dosis en total; este esquema puede repetirse después de nueve días de reposo hasta por un máximo de 28 dosis. La administración de IL-2 en dosis bajas es de 60 000 o 72 000 UI/kg por vía intravenosa cada 8 h por 15 dosis. Un tercer régimen consiste en la administración de 18 millones de unidades/m2 por día en goteo intravenoso continuo durante cinco días. La administración de dosis crónicas consiste en la aplicación de 250 000 UI/kg/día por vía subcutánea por cinco días, seguido de 125 000 UI/kg por día por seis semanas.
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Toxicidad. Entre los efectos tóxicos de IL-2 predomina el síndrome de fuga capilar (Schwartz et al., 2002). La fuga de líquido intravascular hacia el espacio extravascular, tejidos y pulmón causan hipotensión, edema, dificultad respiratoria, confusión, taquicardia, insuficiencia renal oligúrica y trastornos electrolíticos entre los que se encuentran hipopotasiemia, hipomagnesiemia, hipocalciemia e hipofosfatemia. Los síntomas incluyen fiebre, escalofríos, malestar, náusea, vómito y diarrea. Las anomalías de laboratorio incluyen trombocitopenia, anomalías en las pruebas de función hepática y neutropenia. La mayoría de los pacientes desarrolla un exantema pruriginoso sobre la mayor parte de la superficie corporal. Puede ocurrir hipotiroidismo y las arritmias son complicaciones poco comunes.
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Estos efectos tóxicos son variables en cuanto al grado pero a menudo ponen en riesgo la vida, aunque prácticamente todos son reversibles en 24 a 48 h después de interrumpir el tratamiento. En vista de los efectos tóxicos, los pacientes deben tener un buen estado general y pruebas de función hepática y renal normales antes de iniciar el tratamiento y deben vigilarse con gran cuidado durante la administración del fármaco.
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Denileukin diftitox. Denileukin diftitox es una inmunotoxina producida por la combinación genética de IL-2 y por un fragmento catalítico activo de la toxina de difteria (Foss et al., 2001). La expresión hística limitada de IL-2R de gran afinidad hace de éste un objetivo atractivo como inmunotoxina, porque las células no expresan IL-2R coexpresan sólo los receptores de tipo intermedio o bajo, que son significativamente menos sensibles a este fármaco. La introducción del fragmento de toxina diftérica al interior de las células causa ribosilación de la ADP y desactivación del factor EF-2 de elongación de las células eucariotas, inhibición de la síntesis de proteínas y por tanto la muerte celular.
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La denileukin diftitox fue aprobada por la FDA para el tratamiento de linfomas cutáneos de linfocitos T resistentes al tratamiento o recurrentes. Debe administrarse en dosis de 9 o 18 μg/kg por día en goteo intravenoso durante 30 a 60 min por cinco días consecutivos cada 21 días para un total de ocho ciclos. Se han logrado tasas de respuesta de 30 a 37% en pacientes que reciben dicho fármaco, con una duración promedio de la respuesta de 6.9 meses (Olsen et al., 2001). Otros pacientes obtienen beneficios clínicos, pero no satisfacen los criterios objetivos para respuesta. La exposición sistémica a denileukin diftitox es variable pero proporcional con la dosis. El fármaco tiene una semivida de distribución de 2 a 5 min con una semivida terminal de casi 70 min. La reactividad inmunitaria a denileukin diftitox puede detectarse en prácticamente todo paciente después del tratamiento, pero no impide los beneficios clínicos con el tratamiento continuo. La eliminación de denileukin diftitox se acelera en los últimos ciclos de tratamiento en dos a tres veces como consecuencia de la aparición de anticuerpos, pero las concentraciones séricas exceden a las necesarias para producir la muerte celular en líneas celulares que expresan IL-2R (1 a 10 ng/ml por más de 90 min). Los pacientes con antecedente de reacciones de hipersensibilidad a la toxina diftérica o a IL-2 no deben recibir el tratamiento. Los efectos tóxicos significativos relacionados con denileukin diftitox por lo común son reacciones de hipersensibilidad aguda, síndrome de fuga vascular y efectos tóxicos generales; la medicación previa con glucocorticoides disminuye de manera significativa los efectos tóxicos (Foss et al., 2001).
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Factores estimuladores de las colonias
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Como se mencionó en secciones previas, muchos fármacos utilizados para la quimioterapia del cáncer suprimen la producción de diversos tipos de células hematopoyéticas y la depresión de la médula ósea a menudo limita la aplicación de quimioterapia en los esquemas y a las dosis prescritas. La disponibilidad de factores de crecimiento recombinantes para los eritrocitos (eritropoyetina), granulocitos (G-CSF), y granulocitos y macrófagos (GM-CSF) ha permitido el uso de tratamiento combinado o tratamiento con dosis elevadas con menores complicaciones, como la neutropenia febril. En el capítulo 37 se describen con detalle los factores de crecimiento individuales y específicos para el tratamiento de sostén.