Capítulo 62: Tratamientos dirigidos: inhibidores de la tirosina cinasa, anticuerpos monoclonales y citocinas

Las estrategias para el descubrimiento de fármacos contra el cáncer han evolucionado en pasos con la explosión del conocimiento sobre las bases moleculares del cáncer. Muchos fármacos nuevos aprobados en fechas recientes o en etapas avanzadas de evaluación fueron diseñados para bloquear mutaciones fundamentales que causan cánceres específicos: receptores aberrantes de factores de crecimiento, pérdida de la regulación de las vías de señalización intracelular, defectos en la reparación de DNA y en la apoptosis y angiogénesis tumoral. Las herramientas primarias para la inhibición de estos objetivos son los anticuerpos monoclonales que atacan los receptores de la superficie celular y antígenos o bien, moléculas pequeñas sintéticas que penetran a las células y modifican enzimas críticas. Dos de estas clases de fármacos tienen propiedades farmacológicas muy diferentes.

Los anticuerpos monoclonales destruyen células tumorales al antagonizar la función de los receptores de la superficie celular y al reclutar células inmunitarias sin complemento al complejo antígeno-anticuerpo. Deben ser elaborados para que transporten toxinas o radionúclidos a las células de interés, con lo que incrementan sus efectos citotóxicos. Por lo general son específicos para un solo receptor, tienen semivida plasmática prolongada y requieren administración intermitente. Las moléculas pequeñas pueden atacar los mismos objetivos y vías que los anticuerpos monoclonales, pero también pueden ejercer sus efectos al penetrar las células e inhibir funciones enzimáticas (por lo común reacciones de tirosina cinasa). Las moléculas pequeñas a menudo inhiben múltiples sitios enzimáticos, tienen una amplia gama de cinasas en las que ejercen sus efectos y tienden a ser sustratos del sistema de citocromo (CYP) hepático con semivida de 12 a 24 h y por tanto requieren la administración diaria. Dos clases de fármacos, cuando se dirigen a la misma vía, pueden tener espectros diferentes de actividad tumoral. Así, los anticuerpos monoclonales contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, epidermal growth factor receptor) son eficaces en el tratamiento de cánceres de colon y de cabeza y cuello, en tanto que las moléculas pequeñas, como erlotinib y gefitinib atacan las funciones de tirosina cinasa intracelulares de los mismos receptores y tienen un espectro diferente de actividad antitumoral (carcinoma broncopulmonar no microcítico).

Por la importancia fundamental del objetivo específico en la quimioterapia del cáncer, se revisan los objetivos farmacológicos específicos más que el fármaco específico.

Las proteínas cinasas son componentes fundamentales de las vías de transducción de señales que regulan el crecimiento y adaptación celulares al medio ambiente extracelular. Estas vías de señalización incluyen la transcripción génica, la síntesis de DNA o ambas, al igual que eventos citoplásmicos. El genoma humano contiene alrededor de 550 proteínas cinasas y 130 fosfoproteínas fosfatasas que regulan estados de fosforilación de moléculas clave en la señalización. Las proteínas cinasas pueden clasificarse en tres categorías diferentes: cinasas que fosforilan específicamente residuos de tirosina, cinasas que fosforilan residuos de serina y treonina y cinasas con actividad en los tres residuos. Las tirosinas cinasas pueden subdividirse aún más en proteínas que tienen un dominio de fijación de ligando extracelular (receptores de tirosina cinasa) y enzimas que están confinadas al citoplasma o al compartimiento nuclear de la célula (tirosinas cinasas que no actúan como receptores). Bajo condiciones fisiológicas, los factores de crecimiento y otros ligandos se unen a los receptores de tirosina cinasa y los activan. En un número creciente de cánceres en seres humanos, se han implicado mutaciones que activan en forma constitutiva proteínas cinasas de tirosina; así, estas últimas son objetivos farmacológicos en el tratamiento del cáncer.

Inhibidores de la cinasa BCR-ABL: imatinib, dasatinib y nilotinib

El mesilato de imatinib fue el primer inhibidor de proteína cinasa dirigido al nivel molecular que fue aprobado para su uso por la FDA. Está dirigido a la tirosina cinasa BCR-ABL, que es la causa subyacente de la leucemia mielógena crónica (CML, chronic myelogenous leukemia). Un solo evento molecular, en este caso la translocación 9:22 ocasiona la expresión de la cinasa del protooncogén Abelson ABL fusionada con BCR (breakpoint cluster region, gen de región de fractura), que da origen a una proteína cinasa con activación constitutiva, BCR-ABL, y más tarde a un fenotipo maligno. El imatinib y compuestos relacionados como dasatinib y nilotinib inducen remisión clínica y molecular en más de 90% de los pacientes con CML en la fase crónica de la enfermedad. Con el imatinib se pueden tratar de manera eficaz otros tumores que portan las mutaciones relacionadas de tirosina cinasa, lo que incluye tumores del estroma gastrointestinal (estimulados por la mutación c-KIT) (Blanke et al., 2008) y síndrome de hipereosinofilia, leucemia mielomonocítica crónica y dermatofibrosarcoma protuberante (todos estimulados por mutaciones que activan los receptores de factor de crecimiento derivado de las plaquetas [PDGFR, platelet-derived growth factor receptor] (Sirvent et al., 2003).

Aspectos químicos. El imatinib se identificó a través de estudios de detección de alto rendimiento dirigidos contra la cinasa BCR-ABL. El compuesto principal de esta serie, una 2-fenilaminopirimidina tiene baja potencia y baja especificidad, tanto para la inhibición de serina/treonina y tirosina cinasa (Buchdunger et al., 2001). La adición de un grupo 3′-piridilo en la posición 3′ de las pirimidinas incrementó su potencia. Modificaciones adicionales dieron origen a mejor actividad contra PDGFR y c-KIT y pérdida de la inhibición de serina/treonina cinasa. La introducción de N-metil piperazina como cadena lateral polar mejoró en gran medida su hidrosolubilidad y biodisponibilidad oral, dando origen al imatinib, un inhibidor de la configuración cerrada o inactiva de la cinasa:

El dasatinib (BMS-354825) es un inhibidor de BCR-ABL de segunda generación que se desarrolló utilizando una serie de 2-(aminopiridil) y 2-(aminopirimidinil) tiazol-5-carboxiamidas. Inhibe la cinasa de Src y, a diferencia del imatinib, se une a las configuraciones abierta y cerrada de la BCR-ABL cinasa (Shah et al., 2004).

El nilotinib (AMN107) se diseñó para tener mayor potencia y especificidad en comparación con el imatinib. Su estructura, basada en estudios de cristalografía de la BCR-ABL cinasa, favorece la formación de puentes de hidrógeno en Glu286 y Asp381 (Weisberg et al., 2005) y supera las mutaciones que causan resistencia al imatinib.

Mecanismo de acción. Los estudios de cristalografía y mutagénesis indican que el imatinib y el nilotinib se unen a un segmento del dominio de cinasa que fija la enzima en un estado cerrado o no funcional, en el cual la proteína es incapaz de unirse al donador de sustrato/fosfato, el ATP (Weisberg et al., 2005). Los tres inhibidores de la BCR-ABL cinasa difieren en cuanto a su potencial inhibición, especificidades de unión y susceptibilidad a las mutaciones de resistencia en la enzima a la que van dirigidas. Dasatinib [(IC₅₀) = <1 nmol] y nilotinib [(IC₅₀) = <20 nmol] (Weisberg, 2005) son más potentes para inhibir la BCR-ABL cinasa que imatinib [(IC₅₀) = 100 nmol].

Mecanismos de resistencia. La resistencia a los inhibidores de la tirosina cinasa se origina de mutaciones puntuales entre segmentos separados del dominio de cinasa (fig. 62-1). Los puntos de contacto entre el imatinib y la enzima se tornan sitios de mutación en las células leucémicas resistentes a fármacos; estas mutaciones evitan la unión estrecha del fármaco y cierran la enzima en su configuración abierta, en la cual tiene acceso al sustrato. La mayor parte de las mutaciones mantienen la enzima en su configuración abierta y activa desde el punto de vista enzimático. Las mutaciones de resistencia más comunes afectan los aminoácidos 255 y 315, que actúan como puntos de contacto para el imatinib; estas mutaciones confieren un alto nivel de resistencia al imatinib y nilotinib. El dasatinib no se ve afectado por las mutaciones en el aminoácido 255, pero es ineficaz en presencia de mutación en el aminoácido 315. Nilotinib conserva la actividad inhibidora en presencia de la mayor parte de las mutaciones puntuales (con excepción de la que ocurre en el aminoácido 315) que confiere resistencia al imatinib (Weisberg et al., 2005; O’Hare et al., 2005).

Otras mutaciones afectan la región de fijación de fosfato y el “asa de activación” del dominio con grados variables de resistencia asociada. Algunas mutaciones, como la que ocurre en los aminoácidos 351 y 355, no afectan la respuesta al dasatinib o nilotinib, pero confieren un bajo nivel de resistencia al imatinib (O’Hare et al., 2005; Corbin et al., 2003). Este dato puede explicar la respuesta clínica de algunos pacientes resistentes al incremento de la dosis de imatinib.

Estudios moleculares de células tumorales circulantes han detectado mutaciones de resistencia mediada por cinasa antes del inicio del tratamiento, en particular en pacientes con leucemia linfoblástica aguda (ALL, acute lymphoblastic leukemia) Ph⁺ (Roche-Lestienne et al., 2003) o en crisis blástica en casos de CML. Este dato apoya fuertemente la hipótesis de que las células resistentes a los fármacos se originan de mutaciones espontáneas y se expanden bajo presión selectiva de la exposición al fármaco. Las mutaciones pueden hacerse detectables en sangre periférica de pacientes que reciben imatinib en la fase acelerada y en la fase tardía (más de cuatro años a partir del diagnóstico) de la fase crónica de CML (Branford et al., 2003), lo que presagia el inicio de resistencia a fármacos.

Otros mecanismos además de la mutación de la BCR-ABL cinasa desempeñan una función menor en la resistencia al imatinib. En muestras tumorales de pacientes resistentes al tratamiento se identificó amplificación del gen de cinasa silvestre, que ocasiona la expresión excesiva de la enzima (Morel et al., 2003). El gen de resistencia a múltiples fármacos (MDR, multidrug resistant), que codifica a una proteína de expulsión de fármacos, confiere resistencia experimental pero no se le ha encontrado como causa de resistencia clínica.

Por último, las clonas negativas para cromosoma Filadelfia que carecen de la translocación BCR-ABL y muestran el cariotipo de células mielodisplásicas pueden surgir en pacientes que reciben imatinib por CML y pueden progresar a mielodisplasia y leucemia microcítica aguda (AML, acute myelocytic leukemia). El origen es poco claro.

Farmacocinética

Imatinib. El imatinib se absorbe bien después de la administración oral y alcanza concentraciones plasmáticas máximas en 2 a 4 h. La semivida de eliminación de dicho fármaco y de su principal metabolito activo, el derivado N-desmetil es de casi 18 y 40 h, respectivamente. El área bajo la curva (AUC, area under the curve) en promedio para el imatinib se incrementa de forma proporcional con el incremento de la dosis en el intervalo de 25 a 1 000 mg (Peng et al., 2004). Los alimentos no modifican el perfil farmacocinético del imatinib. Las dosis superiores a 300 mg/día logran concentraciones de 1 μmol, que corresponden a las concentraciones in vitro necesarias para destruir a las células que expresan BCR-ABL. La inhibición de la BCR-ABL tirosina cinasa en leucocitos de pacientes con CML alcanza su máximo en intervalos de dosis de 250 a 750 mg por día. Estudios sin asignación al azar sugieren que la respuesta puede restablecerse en una minoría de pacientes resistentes con dosis de 600 u 800 mg/día, a diferencia de la dosis estándar de 400 mg/día (Kantarjian et al., 2004). En el tratamiento de los tumores de las células del estroma gastrointestinal (GIST, GI stromal cell tumors) dosis elevadas (600 mg por día) pueden mejorar las tasas de respuesta.

La principal enzima responsable del metabolismo de imatinib es CYP3A4. Los CYP1A2, 2D6, 2C9 y 2C19 desempeñan funciones menores en el metabolismo. Los médicos deben tener precaución al iniciar fármacos que podrían interactuar con imatinib y CYP3A4. Una sola dosis de ketoconazol (inhibidor de CYP3A4) incrementa la concentración máxima de imatinib en plasma y el área bajo la curva plasmática en 26 y 40%, respectivamente. La administración simultánea de imatinib y rifampicina, un inductor de CYP3A4, reduce el área bajo la curva de imatinib en plasma en 70%. De la misma forma, imatinib como sustrato competitivo de CYP3A4, inhibe el metabolismo de la simvastatina e incrementa el área bajo la curva plasmática en 3.5 veces (O’Brien et al., 2003).

Dasatinib. El dasatinib se absorbe bien después de la administración oral. Al igual que otros inhibidores de BCR-ABL cinasa, la biodisponibilidad de dasatinib se reduce de manera significativa en un pH gástrico neutro, producido por el consumo de antiácidos y antagonistas H₂, pero no se ve afectado por los alimentos. La semivida plasmática de dasatinib es de 3 a 5 h, y la eliminación depende del metabolismo de CYP3A4. Sus metabolitos son inactivos. El dasatinib muestra incrementos proporcionales de la dosis en el área bajo la curva, y su eliminación es constante sobre intervalos de dosis de 15 a 240 mg por día. No se observan cambios significativos en la farmacocinética de dasatinib con la dosificación repetida o la administración de alimentos. Dicho fármaco se aprobó originalmente en dosis de 50 mg cada 12 h, 70 mg cada 12 h, 100 mg al día y 140 mg al día, concluyendo que todos los esquemas tienen la misma eficacia en pacientes con CML, aunque con dosis diarias de 100 mg por día mejoraba la supervivencia sin progresión de la enfermedad (Shah et al., 2008).

El dasatinib se metaboliza principalmente por medio de CYP3A4, aunque también contribuyen en un grado menor FMO3 y UGT. Las concentraciones plasmáticas de dasatinib se afectan por inductores e inhibidores de CYP3A4 en forma similar al imatinib.

Nilotinib. Casi 30% de la dosis oral de nilotinib (400 mg tres veces al día) se absorbe después de la administración y el fármaco alcanza concentraciones plasmáticas 3 h después de la dosis. A diferencia de otros inhibidores de BCR-ABL, la biodisponibilidad de nilotinib se incrementa de manera significativa en presencia de alimentos (Kantarjian et al., 2006). El fármaco tiene una semivida plasmática larga (casi 17 h) y las concentraciones plasmáticas alcanzan un estado de equilibrio después de ocho días de dosificación diaria. Las dosis de más de 400 mg/día se asocian con incrementos no lineales en las concentraciones séricas promedio, lo que indica saturación de la absorción gastrointestinal.

Al igual que dasatinib e imatinib, el nilotinib sufre eliminación por metabolismo a través de CYP3A4; el metabolismo se ve afectado por inductores, inhibidores y competidores de la vía de CYP3A4. Nilotinib es un sustrato e inhibidor de la glucoproteína P.

Farmacocinética y usos clínicos. Estos inhibidores de la proteína cinasa de tirosina tienen eficacia en enfermedades en las cuales ABL, kit o PDGFR tienen participación dominante en la estimulación de la proliferación del tumor, lo que refleja la presencia de una mutación que da origen a activación constitutiva de la cinasa, ya sea por fusión con otra proteína o a través de mutaciones puntuales. Así, el imatinib muestra beneficios terapéuticos notables en pacientes con CML en fase crónica (BCR-ABL), GIST (mutación kit positiva), leucemia mielomonocítica crónica (translocación EVT6-PDGFR), síndrome de hipereosinofilia (FIP1L1-PDGFR) y dermatofibrosarcoma protuberante (producción constitutiva del ligando para PDGFR) (Druker, 2004). Es el fármaco preferido para pacientes con GIST con enfermedad metastásica y como tratamiento auxiliar en GIST positivo para c-kit (DeMatteo et al., 2009). La biología de GIST es particularmente instructiva, porque los pacientes con mutaciones en el exón 11 de kit tienen una tasa de respuesta parcial significativamente más elevada (72%) en comparación con aquellos que no tienen mutaciones detectables en kit (9%) (Heinrich et al., 2003). La dosis recomendada a la fecha de imatinib es de 400 a 600 mg/día. Dasatinib se ha aprobado para pacientes con CML resistentes o intolerantes al imatinib tanto en las fases crónica (100 mg por día) y avanzadas (70 mg dos veces al día) y para su uso combinado con quimioterapia citotóxica en pacientes con ALL Ph⁺ que son resistentes o intolerantes a tratamientos previos. El nilotinib se ha aprobado para pacientes con CML resistente o que no toleran el tratamiento previo con imatinib.

Toxicidad. El imatinib, dasatinib y nilotinib causan molestias gastrointestinales (diarrea, náusea, vómito); estos síntomas por lo común se controlan con facilidad. Los tres fármacos favorecen la retención de líquidos, lo que puede ocasionar edema en zonas declive y edema periorbitario. El dasatinib puede causar derrame pleural. El nilotinib puede prolongar el intervalo QT y debe utilizarse con precaución en pacientes con cardiopatía o arritmias subyacentes, aunque no se han reportado arritmias ventriculares. Con baja frecuencia ocurre mielosupresión significativa, pero es posible que sea necesario administrar transfusiones como medida de sostén, reducción de la dosis o interrupción del fármaco. Los tres fármacos de esta clase pueden asociarse con hepatotoxicidad. La mayor parte de las reacciones adversas no hematológicas ceden en forma espontánea y responden a los ajustes de la dosis. Una vez que se han resuelto las reacciones secundarias, como edema, mielosupresión o los síntomas gastrointestinales, debe reiniciarse la administración del fármaco e incrementarlo en forma gradual hasta lograr la dosis eficaz.

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) pertenece a la familia ErbB de receptores transmembrana de tirosina cinasa. El EGFR, también conocido como ErbB1 o HER1, es esencial para el crecimiento y diferenciación de las células epiteliales. La unión del ligando a los dominios extracelulares de miembros de la familia del EGFR causa dimerización del receptor y estimula la actividad de la proteína cinasa de tirosina del dominio intracelular, dando origen a la autofosforilación de varios residuos de tirosina en el extremo carboxilo terminal. La identificación de las fosfotirosinas por otras proteínas inicia interacciones entre proteínas que dan origen a la estimulación de diversas vías de señalización, lo que incluye las vías MAPK, PI3K/Akt, y STAT (fig. 62-2) (Schlessinger, 2000). En los cánceres epiteliales, la expresión excesiva (o la activación es por mutación) del EGFR son un dato común y, en cierta medida, crean una dependencia con la señalización del EGFR en estos tumores (Hynes y Lane, 2005).

En el tratamiento de tumores sólidos se han vuelto importantes dos clases separadas de fármacos dirigidos a la vía del EGFR. El erlotinib y gefitinib son inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR que se unen al dominio de cinasa y antagonizan la función enzimática del EGFR. El cetuximab y panitumumab son anticuerpos monoclonales que se unen específicamente al dominio extracelular del EGFR; inhiben la señalización dependiente del EGFR a través de la inhibición de la activación dependiente del ligando y dimerización del receptor, regulación descendente de la expresión del EGFR e inducción de citotoxicidad de células dependientes de anticuerpos (Ciardiello y Tortora, 2008).

Gefitinib

Aspectos químicos. Gefitinib se identificó a través de estudios que demostraron su inhibición de la actividad de tirosina cinasa del EGFR y la capacidad de destruir líneas celulares dependientes del EGFR.

Mecanismo de acción. El gefitinib inhibe la cinasa de tirosina del EGFR por bloqueo competitivo de la unión de ATP. Gefitinib tiene una IC₅₀ de 20 a 80 nmol para la enzima EGFR, pero es significativamente menos potente contra HER2 (ErbB2/neu). Gefitinib tiene actividad antitumoral en xenoinjertos tumorales en seres humanos que muestran altos niveles de expresión de EGFR.

Absorción, distribución y eliminación. Después de la administración oral de gefitinib, se logran concentraciones plasmáticas máximas en 3 a 7 h y la biodisponibilidad oral se acerca a 60%. La administración de 225 mg/día por vía oral produce concentraciones de equilibrio de 200 ng/ml después de 7 a 10 dosis. La semivida terminal media es de 41 horas. La eliminación de gefitinib ocurre principalmente por metabolismo hepático de CYP3A4.

Usos terapéuticos. Al inicio se aprobó el uso de gefitinib para tratamiento de tercera línea en pacientes con cáncer pulmonar no microcítico con base en los resultados prometedores de los estudios clínicos pequeños. Sin embargo, en un estudio clínico, con asignación al azar, con grupo testigo que recibió placebo, no se observó efecto en la supervivencia; esto ocasionó que la FDA restringiera su uso a pacientes que con anterioridad habían recibido beneficios clínicos con gefitinib (Thatcher et al., 2005). Dicho fármaco aún se usa ampliamente fuera de Estados Unidos. Dos estudios clínicos grandes no demostraron beneficios del gefitinib en combinación con quimioterapia. La dosis estándar es de 250 mg por día.

Un análisis retrospectivo de múltiples estudios reveló que los pacientes no fumadores, descendientes de asiáticos o mujeres tenían mayor probabilidad de responder a gefitinib. Los tumores de estos pacientes con frecuencia tenían mutaciones activadoras características en EGFR (Sequist y Lynch, 2008). Estas mutaciones se incluyeron principalmente en dos grupos: 1) deleciones pequeñas en el marco en el exón 19 y, 2) mutación puntual L858R. Los estudios clínicos que asignaron al azar a pacientes que nunca fumaron y con tabaquismo ligero a gefitinib como tratamiento de primera línea o a quimioterapia, demostraron una tasa de respuesta de 70% al gefitinib en pacientes con mutación activadora del EGFR, en comparación con tasas de respuesta de sólo 1% en pacientes sin mutación EGFR. En individuos con tumores con mutación EGFR, la tasa de respuesta a gefitinib fue del doble en comparación con la obtenida con quimioterapia estándar. Por tanto, la evidencia disponible apoya el uso de gefitinib y tal vez de erlotinib como tratamiento de primera línea en pacientes selectos por la presencia de mutaciones sensibilizadoras del EGFR.

Efectos secundarios e interacciones farmacológicas. En casi 50% de los pacientes que reciben gefitinib aparecen diarrea y exantema pustular/papular. Otros efectos secundarios incluyen piel seca, náusea, vómito, prurito, anorexia y fatiga. La mayor parte de los efectos secundarios ocurren en el primer mes de tratamiento y son tolerables cuando se tratan con medidas de sostén y reducción de la dosis. Los incrementos asintomáticos en las transaminasas hepáticas pueden necesitar reducción de la dosis o interrupción del tratamiento. La neumopatía intersticial, a menudo asociada con síntomas de tos y disnea, ocurre en menos de 2% de los pacientes que reciben gefitinib pero puede tener resultados letales.

La exposición a gefitinib no se altera de manera significativa por los alimentos; la administración simultánea de fármacos que causan elevaciones sostenidas del pH gástrico reduce en el área bajo la curva de gefitinib en 47%. El metabolismo de gefitinib ocurre principalmente a través de CYP3A4. Las sustancias que inducen la actividad de CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, rifampicina, barbitúricos, hierba de San Juan) disminuyen las concentraciones plasmáticas de gefitinib y su eficacia; por el contrario, los inhibidores de CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol) incrementan las concentraciones plasmáticas. Los pacientes que utilizan warfarina deben vigilarse en forma estrecha en busca de elevaciones del INR mientras reciben gefitinib.

Erlotinib

Erlotinib es una quinazolinamina inhibidora de la HER1/EGFR tirosina cinasa.

Mecanismo de acción. El erlotinib es un inhibidor potente de la EGFR tirosina cinasa. Al igual que gefitinib, erlotinib produce inhibición competitiva de la unión de ATP al sitio activo de la cinasa. El erlotinib tiene una IC₅₀ de 2 mmol para la EGFR cinasa. Los tumores que portan la mutación k-ras y las translocaciones EML4-ALK no responden a los inhibidores de EGFR cinasa.

Absorción, distribución y excreción. Casi 60% del erlotinib se absorbe después de la administración oral, pero no debe tomarse con los alimentos, porque se incrementa su biodisponibilidad a casi 100%. Las concentraciones plasmáticas máximas ocurren 4 h después de la dosis oral; tiene una semivida de 36 h y se metaboliza a través de CYP3A4 y en menor grado por los CYP1A2 y 1A1. La dosis diaria habitual de erlotinib produce área bajo la curva plasmática de casi un orden de magnitud superior al área bajo la curva de gefitinib.

Usos terapéuticos. Se ha aprobado el uso de erlotinib como tratamiento de segunda línea de pacientes con cáncer localmente avanzado o cáncer broncopulmonar no microcítico metastásico. La aprobación por parte de la FDA se basó en una mejoría en la supervivencia global en un estudio multinacional grande que comparó la administración oral de erlotinib, en dosis de 150 mg al día, con placebo (Shepherd et al., 2005). Los resultados de dos estudios clínicos subsiguientes no mostraron beneficio clínico de la combinación de erlotinib con quimioterapia con compuestos con platino en comparación con la quimioterapia sola.

También se aprobó el uso de erlotinib para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer pancreático localmente avanzado, no susceptibles de resección o metastásico, en combinación con gemcitabina. Un estudio grande, doble ciego, de 569 pacientes demostró una ligera mejoría en la supervivencia general a dos semanas en pacientes que recibieron 100 mg de erlotinib más gemcitabina, en comparación con pacientes que recibieron sólo gemcitabina (Moore et al., 2007). La dosis recomendada de erlotinib en cáncer broncopulmonar no microcítico es de una tableta de 150 mg al día. En cáncer pancreático, la dosis es de una tableta de 100 mg por día. Debe tomarse al menos 1 h antes o 2 h después de los alimentos.

Efectos secundarios e interacciones farmacológicas. Al igual que el gefitinib, la mayor parte de reacciones secundarias en pacientes que reciben erlotinib son diarrea, exantema acneiforme, anorexia y fatiga; ocurren en neumopatías intersticiales graves o letales con una frecuencia de 0.7 a 2.5%. La función hepática requiere vigilancia estrecha porque se ha reportado falla hepática grave o letal con el uso de erlotinib, en particular en pacientes con disfunción hepática inicial. Otros efectos secundarios poco comunes pero graves incluyen perforación gastrointestinal, insuficiencia renal, trombosis arterial, anemia hemolítica microangiopática, reacción cutánea de mano-pie y perforación o ulceración corneales. En casos poco comunes el tratamiento con erlotinib puede causar síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica.

El uso simultáneo de inhibidores de la bomba de protones disminuye la biodisponibilidad de erlotinib en 50%. Al igual que con gefitinib, las concentraciones plasmáticas pueden variar de manera espectacular por interacciones farmacológicas con inductores o inhibidores de CYP3A4. Los pacientes que utilizan warfarina pueden experimentar elevaciones del índice internacional normalizado (INR) mientras reciben erlotinib. El tabaquismo acelera la eliminación metabólica de erlotinib en 24% y puede disminuir los efectos antitumorales.

Resistencia a gefitinib y erlotinib

Los pacientes con cáncer broncopulmonar no microcítico que responden inicialmente a erlotinib o gefitinib tienen tumores que son dependientes de la vía de señalización del EGFR. La respuesta clínica a estos fármacos tiene una asociación fuerte con la presencia de mutaciones sensibilizantes en el EGFR, como se describe en la sección de “Usos terapéuticos” cuando se habla de gefitinib, pero la respuesta tiene una correlación menos fuerte con la expresión excesiva o amplificación del EGFR (Sequist y Lynch, 2008). El tratamiento dirigido a EGFR puede retrasar la progresión de la enfermedad en pacientes con cáncer broncopulmonar no microcítico que carecen de mutaciones activadoras del EGFR, aunque las tasas de respuesta se acercan a cero en estos pacientes. El subgrupo de tumores broncopulmonares no microcíticos que portan la mutación k-ras y las translocaciones EML4-ALK no responden a los inhibidores de EGFR.

Los tumores que contienen mutaciones en EGFR al inicio responden a erlotinib y gefitinib, pero finalmente progresarán. La resistencia se origina a través de diferentes mecanismos. Una mutación secundaria en el residuo de compuerta de EGFR, T790M, evita la unión del fármaco al dominio de cinasa y confiere resistencia (Kobayashi et al., 2005). A la fecha se encuentran en desarrollo clínico inhibidores irreversibles del EGFR para superar este mecanismo. La amplificación del oncogén met proporciona una vía alternativa a la resistencia clínica mediante la activación de señales de crecimiento celular del EGFR (Engelman et al., 2007). Los tumores amplificadores de MET responden in vitro a la inhibición simultánea del EGFR y MET. Otro mecanismo potencial de resistencia incluye la activación de mediadores, eliminación del fármaco de las células y alteración del tráfico de receptores.

Cetuximab

El cetuximab es un anticuerpo monoclonal dirigido a un dominio extracelular del EGFR. Tales anticuerpos, aunque comparten el mismo objetivo farmacológico con erlotinib y gefitinib y tienen un perfil de efecto secundario similar, tienen diferente espectro de actividad antitumoral.

Aspectos químicos. Cetuximab es una inmunoglobulina G1 quimérica recombinante humana/murina (IgG₁) que se une al dominio extracelular del EGFR. Consiste en reacciones Fv de un anticuerpo de ratón contra EGFR con regiones constantes de las cadenas pesada y ligera kappa de IgG₁.

Mecanismo de acción. El cetuximab se une de forma específica al dominio extracelular del EGFR y evita la señalización dependiente del ligando y la dimerización del receptor, con lo que antagoniza el crecimiento celular y las señales de supervivencia. El cetuximab también puede mediar la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos contra las células tumorales.

Absorción, distribución y eliminación. El cetuximab muestra características farmacocinéticas no lineales. Después de la administración intravenosa se alcanzan concentraciones de equilibrio hacia la tercera semana de administración. El volumen de distribución se acerca al espacio intravascular de 2 a 3 L/m². Las dosis terapéuticas que saturan los receptores corporales del EGFR siguen una cinética de orden cero para la eliminación. La eliminación ocurre a través de la unión al EGFR y la internalización así como por degradación en el sistema reticuloendotelial.

Usos terapéuticos

Cáncer de cabeza y cuello. El cetuximab obtuvo la aprobación por la FDA con base en la mejoría en la supervivencia general cuando se utiliza en combinación con radioterapia para carcinomas epidermoides locales o regionalmente avanzados de cabeza y cuello (HNSCC, head and neck squamous cell carcinoma). Recibió una indicación secundaria como monoterapia para pacientes con HNSCC metastásico recurrente en quienes había fallado la quimioterapia con derivados del platino. Se volvió un fármaco útil en combinación con quimioterapia con platino, donde mostró mejoría en la supervivencia en comparación con la quimioterapia sola (Vermorken et al., 2008).

Cáncer metastásico de colon. El cetuximab recibió la aprobación como único fármaco para el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico positivo para EGFR; se utiliza en pacientes que no toleran el tratamiento con irinotecán y en combinación con irinotecán para pacientes resistentes al oxaliplatino, irinotecán y 5-fluorouracilo (5-FU). En tratamientos de primera línea, cetuximab puede mejorar la supervivencia en combinación con 5-FU/leucovorín e irinotecán u oxaliplatino (Bokemeyer et al., 2009). Numerosos estudios clínicos han mostrado que 40 a 50% de los tumores colorrectales que portan mutaciones en el oncogén k-ras son resistentes a los efectos de cetuximab. El anticuerpo produce tasas de respuesta de 1% en pacientes con tumores mutantes, en comparación con 12% en tumores con k-ras natural (Karapetis et al., 2008). El cetuximab aumenta la eficacia de la quimioterapia en pacientes con tumores mutantes para k-ras pero no en tumores naturales de tipo k-ras (Bokemeyer et al., 2009). La dosis estándar de cetuximab es una dosis de carga de 400 mg/m² vía IV, seguida por dosis semanales de 250 mg/m² vía IV por el tiempo que dure el tratamiento.

Efectos secundarios. Los efectos secundarios relacionados con el tratamiento con cetuximab incluyen exantema acneiforme en la mayor parte de los pacientes. También pueden experimentar prurito, cambios ungueales, cefalea y diarrea. Otros efectos secundarios graves, pero poco comunes, incluyen paro cardiopulmonar, neumopatía intersticial e hipomagnesiemia. Además, los pacientes pueden desarrollar reacción anafilactoide durante la administración intravenosa, que puede estar relacionada con anticuerpos IgE preexistentes que son más prevalentes en pacientes del sur de Estados Unidos.

Panitumumab

Aspectos químicos. El panitumumab es un anticuerpo IgG_2κ completamente humanizado, recombinante, que se une específicamente al dominio extracelular del EGFR. A diferencia de cetuximab, no media la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.

Absorción, distribución y eliminación. El panitumumab muestra una farmacocinética no lineal característica. Después de la administración IV cada dos semanas, se logran concentraciones de equilibrio hacia la tercera dosis. La t_1/2 de eliminación es de ∼7.5 días.

Usos terapéuticos. Mejora la supervivencia sin progresión en pacientes con carcinoma colorrectal metastásico, como se demuestra en pacientes con tumores que expresan EGFR que han tenido dos o más tratamientos previos (Van Cutsem et al., 2008). La dosis es de 6 mg/kg por vía IV administrado una vez cada dos semanas.

Efectos secundarios. Los efectos secundarios de panitumumab son similares a los de cetuximab e incluyen exantema y toxicidad dermatológica, reacciones graves a la administración intravenosa, fibrosis pulmonar y anomalías electrolíticas.

Inhibidores de HER2/neu

Los anticuerpos (trastuzumab) y moléculas pequeñas (lapatinib y otros compuestos en estudios clínicos) tienen efectos antitumorales notables en pacientes con cáncer mamario positivo para HER2 y se han vuelto agentes terapéuticos esenciales en combinación con quimioterapia citotóxica para este cáncer agresivo.

Trastuzumab. Es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al dominio externo de HER2/neu (ErbB2).

Casi 30% de los cánceres mamarios expresan en exceso este receptor por amplificación génica del cromosoma 17. La amplificación del receptor se asocia con tasas de respuesta más lenta a los tratamientos hormonales y a la mayor parte de los fármacos citotóxicos, con la excepción de antraciclinas (Slamon et al., 1989). Los pacientes con tumores amplificados HER2/neu tienen tasas de recurrencia más elevadas después del tratamiento auxiliar estándar y peor supervivencia general, a diferencia de los pacientes con tumores sin amplificación de HER2. El dominio interno de la glucoproteína HER2/neu codifica una tirosina cinasa que activa una señal que incrementa el potencial metastásico e inhibe la apoptosis. El trastuzumab ejerce efectos antitumorales a través de varios posibles mecanismos de acción (Nahta y Esteva, 2003): inhibición de la homodimerización o heterodimerización del receptor, con lo que se previene la activación del receptor cinasa y la señalización subsiguiente; inicio de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos mediada por el receptor Fcγ y antagonismo de los efectos de angiogénesis de la señalización de HER2.

El trastuzumab fue el primer anticuerpo monoclonal aprobado para el tratamiento de tumores sólidos. A la fecha se ha aprobado para el cáncer mamario metastásico que expresa de manera excesiva HER2/neu, en combinación con paclitaxel como tratamiento inicial o como monoterapia después de recaídas de quimioterapia (Vogel et al., 2002). El trastuzumab tiene efectos enérgicos con otros fármacos citotóxicos en cánceres que expresan de manera excesiva HER2/neu (Slamon et al., 2001). También se encuentra la expresión de HER2/neu en subgrupos de pacientes con tumores gástricos, esofágicos, pulmonares y otros tumores sólidos, pero aún no se han completado los estudios clínicos de efectos de trastuzumab en tales tumores.

Farmacocinética y toxicidad. El trastuzumab tiene una farmacocinética dependiente de la dosis con una semivida promedio de 5.8 días en dosis de mantenimiento de 2 mg/kg. Las concentraciones de equilibrio se logran entre las semanas 16 y 32, con concentraciones promedio y máximas cercanas a 79 y 123 μg/ml, respectivamente (Baselga, 2000). Los efectos de la administración intravenosa de trastuzumab son los habituales para otros anticuerpos monoclonales e incluyen fiebre, escalofríos, náusea, disnea y lesiones cutáneas. Está indicada la administración previa de difenhidramina y paracetamol. El efecto tóxico más grave de trastuzumab es la insuficiencia cardiaca; No se comprenden bien las razones para la cardiotoxicidad, aunque el antígeno HER2 se expresa en grandes cantidades en el corazón en desarrollo durante la embriogénesis; los ratones con bloqueo génico de HER2 no sobreviven por miocardiopatía (Crone et al., 2002). La insuficiencia cardiaca es un efecto secundario potencialmente incapacitante o letal a menos que se le identifique de manera temprana y se interrumpa el fármaco (Seidman et al., 2002). Antes de iniciar el tratamiento, debe obtenerse un electrocardiograma inicial y medición de la fracción de expulsión cardiaca para descartar cardiopatía subyacente; los pacientes deben vigilarse de manera cuidadosa en busca de signos o síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva, como tos, aumento de peso o edema. Cuando se utiliza trastuzumab como único fármaco, menos de 5% de los pacientes experimentan disminución en la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo y 1% tiene signos clínicos de insuficiencia cardiaca congestiva. Sin embargo, hasta 20% de los pacientes que reciben el anticuerpo en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida muestran disfunción del ventrículo izquierdo. El riesgo de toxicidad cardiaca se reduce en gran medida con combinaciones de taxanos y trastuzumab.

Lapatinib. Las moléculas pequeñas pueden inhibir la actividad de receptores de tirosina cinasa de ErbB2 (HER2/neu) y tienen actividad antitumoral en pacientes que han desarrollado enfermedad progresiva con trastuzumab (Moy y Goss, 2007). El lapatinib y otros inhibidores de pan-HER antagonizan ErbB1 y ErbB2 y se unen a sitios internos en el receptor (por lo común cavidades fijadoras de ATP) en comparación con los sitios de fijación externa del trastuzumab. El lapatinib también inhibe las formas truncadas del receptor HER2 que carecen del dominio de unión a trastuzumab. Estas diferencias pueden explicar la actividad de lapatinib en pacientes resistentes a trastuzumab.

El lapatinib fue aprobado por la FDA para el cáncer mamario resistente al tratamiento con trastuzumab, con la HER2 amplificado, en combinación con capecitabina, un análogo de las fluoropirimidinas en el estudio de fase III, la administración de lapatinib más capecitabina mejoró la supervivencia sin enfermedad en 4.4 meses e incrementó las tasas de respuesta de la enfermedad a 22% en comparación con 14% en el grupo que recibió sólo capecitabina. Por ser una molécula pequeña, lapatinib cruza la barrera hematoencefálica con mayor facilidad que los anticuerpos inhibidores y ha producido respuestas anecdóticas en pacientes con metástasis encefálicas y ha disminuido la incidencia de metástasis cerebrales en estudios en fase III (Geyer et al., 2006).

Farmacocinética y toxicidad. El fármaco se administra por vía oral, en dosis de 1 250 mg por día. Se metaboliza a través de CYP3A4 a varios productos inactivos, así como a intermediarios oxidados que tienen actividad contra ErbB1 pero no contra ErbB2. La semivida plasmática de 14 h permite la acumulación del fármaco original a lo largo del tratamiento. La administración simultánea de inductores e inhibidores de CYP3A4 acorta y prolonga la semivida del fármaco, respectivamente, y podrían ser necesarios ajustes de la dosis. Los efectos tóxicos de lapatinib incluyen diarrea leve, dolor abdominal cólico y exacerbaciones del reflujo gastroesofágico. Cuando se combina lapatinib con capecitabina, la diarrea se vuelve un efecto secundario significativo en casi una tercera parte de los pacientes. La inhibición de ErbB1 por lapatinib causa un exantema acneiforme en casi una tercera parte de los pacientes; el exantema puede controlarse de manera eficaz en la mayor parte de los casos con antibióticos tópicos o de administración oral y con la administración tópica de gel de peróxido de benzoílo. A diferencia del trastuzumab, lapatinib no produce signos claros de toxicidad cardiaca (Medina y Goodin, 2008); sin embargo, como su objetivo farmacológico es ErbB2, el lapatinib debe utilizarse con precaución en combinación con otros fármacos cardiotóxicos y con vigilancia cuidadosa en pacientes con cardiopatía subyacente.

En 1971, Judah Folkman inició el campo del tratamiento antiangiógeno cuando emitió la hipótesis de que la inducción de la formación de nuevos vasos (angiogénesis) era una propiedad esencial de los cánceres (Folkman, 1971). Aunque esta hipótesis revolucionaria fue recibida al inicio con gran escepticismo, la angiogénesis es hoy en día una de las características distintivas del cáncer bien establecidas.

Las células neoplásicas secretan factores angiógenos que inducen la formación de nuevos vasos sanguíneos y aseguran el flujo de nutrientes a las células tumorales. Los factores angiógenos secretados comunes incluyen VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular), FGF (factor de crecimiento de los fibroblastos), TGF β (factor transformador del crecimiento β) y PDGF (factor de crecimiento derivado de las plaquetas). Varios tipos de tumores expresan estos factores angiógenos. Varios modelos en animales han demostrado que la secreción tumoral de un factor proangiógeno activa un “sistema angiógeno”, un proceso esencial para el crecimiento tumoral y para las metástasis. En términos sencillos, en varios modelos experimentales, el antagonismo de estas moléculas proangiógenas detiene el crecimiento tumoral y en cánceres en humanos, los fármacos antiangiógenos también tienen efectos inhibidores.

Jain propuso un mecanismo adicional para la eficacia de los inhibidores de la angiogénesis (Jain, 2009), con base en la observación de que las fugas capilares en los tumores incrementan la permeabilidad y causan aumento en la presión intersticial tumoral. Este incremento en la presión inhibe flujo sanguíneo, disminuye la oxigenación y evita el suministro de fármacos al tejido tumoral. Los anticuerpos dirigidos al factor angiógeno primario, VEGF, disminuyen la presión intersticial en los tumores e invierten los cambios en la oxigenación y en el flujo sanguíneo. Al “normalizar” la presión intersticial y mejorar el flujo sanguíneo, los fármacos antiangiógenos incrementan la capacidad de los fármacos quimioterapéuticos para alcanzar el tumor. Por tanto, los beneficios adicionales de las moléculas antiangiógenas pueden incluir su capacidad para incrementar el suministro de quimioterapéuticos al tumor. Esta hipótesis parece ser validada en la sinergia observada cuando se combina quimioterapia citotóxica con anticuerpos contra VEGF.

El factor angiógeno mejor estudiado es el VEGF. Este último inicia la proliferación de las células endoteliales cuando se une a un miembro de la familia de receptores de VEGF (VEGFR), un grupo de receptores de gran homología con dominios intracelulares de tirosina cinasa que incluyen VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) y VEGFR3 (FLT4). La unión de VEGF a su receptor produce la actividad de tirosina cinasa VEGFR e inicia la vía de señalización mitógena y contra la apoptosis en las células endoteliales.

La interacción entre el VEGF y su receptor crea varias oportunidades para la inhibición farmacológica de esta vía. Los anticuerpos dirigidos contra VEGF, como bevacizumab dificultan la interacción de VEGF con su receptor, al nivel estérico. Una alternativa al tratamiento con anticuerpos contra VEGF es aflibercept un fármaco de investigación que es una molécula recombinante que utiliza el dominio de unión de VEGFR1 para secuestrar VEGF, que actúa como un “receptor soluble señuelo” para VEGF.

La propagación de señales proangiógenas puede suprimirse mediante la inhibición de la actividad de tirosina cinasa de VEGFR. Se ha aprobado el uso clínico de tres moléculas pequeñas (pazopanib, sorafenib y sunitinib) que inhiben la función de la cinasa de VEGFR-2. Aunque bevacizumab y las moléculas pequeñas comparten aspectos similares de toxicidad, tienen algunas diferencias en cuanto a actividad clínica y diferencias significativas en la farmacocinética.

Bevacizumab. Es un anticuerpo humanizado dirigido contra VEGF-A y fue la primera molécula aprobada por la FDA dirigida específicamente a la angiogénesis. Como único fármaco, retrasa la progresión de adenocarcinoma renal y en combinación con quimioterapia citotóxica, trata de manera eficaz los cánceres pulmonar, colorrectal y mamario.

En los adenocarcinomas renales de células claras, un cáncer que es notablemente resistente a los antineoplásicos tradicionales, la administración de bevacizumab como único fármaco incrementa la supervivencia a tres meses (Yang et al., 2003). Los adenocarcinomas renales de células claras, tumores muy vascularizados, constituyen un objetivo particularmente atractivo para bevacizumab y para otros fármacos antiangiógenos, porque las mutaciones o las mutilaciones de DNA que afectan al gen de von Hippel-Lindau (VHL) son una característica constante de los adenocarcinomas renales. Los productos del gen VHL actúan como inhibidores de la vía de la angiogénesis. Así, una pérdida en la proteína VHL activa el factor 2 inducible por hipoxia (HIF-2, hypoxia inducible factor 2), un factor de transcripción que favorece la síntesis de VEGF y otras proteínas de respuesta a la hipoxia. En el año 2009, la FDA aprobó el bevacizumab en combinación con interferón alfa para el tratamiento del adenocarcinoma renal metastásico.

El bevacizumab se aprobó como único fármaco después del tratamiento previo del glioblastoma. En todos los demás cánceres, al parecer, bevacizumab tiene poca actividad como único fármaco, pero mejora la supervivencia en cánceres epiteliales en combinación con los antineoplásicos estándar (Sandler et al., 2006). El bevacizumab con carboplatino y paclitaxel incrementa la supervivencia en el carcinoma broncopulmonar no microcítico por dos meses. De la misma forma, bevacizumab combinado con FOLFOX (5-FU, leucovorín y oxaliplatino) o FOLFIRI (5-FU, leucovorín e irinotecán) mejoran la supervivencia a cinco meses en cáncer de colon metastásico. Por último, la combinación de bevacizumab con docetaxel incrementa la supervivencia sin progresión de la enfermedad en pacientes con cáncer mamario metastásico (Miller et al., 2007). Los estudios clínicos de bevacizumab en glioblastoma multiforme han dado resultados prometedores con evidencia mínima de hemorragia intracraneal.

Los usos clínicos de bevacizumab ahora se han expandido más allá del campo de la oncología. En la degeneración macular relacionada con la edad, las anomalías de la neovascularización coroidea a menudo producen pérdida rápida de la visión. Una versión ligeramente alterada de bevacizumab, conocida como ranibizumab, en la cual se ha eliminado la región FH, trata de manera eficaz la degeneración macular húmeda. El bevacizumab restablece la audición en pacientes con sordera progresiva por neurofibromatosis tipo 2 relacionada con tumores (Plotkin et al., 2009).

Farmacología clínica. El bevacizumab se administra por vía intravenosa en goteo intravenoso continuo durante 30 a 90 min. En cáncer de colon metastásico, en combinación con quimioterapia, la dosis de bevacizumab es de 5 mg/kg cada dos semanas. En el carcinoma broncopulmonar no microcítico se administran dosis de 15 mg/kg cada tres semanas junto con quimioterapia. Para el tratamiento de cáncer mamario metastásico, los pacientes reciben 10 mg/kg de bevacizumab cada dos semanas en combinación con paclitaxel o docetaxel. Las dosis variables de bevacizumab reflejan los diseños variables de los estudios clínicos aprobados. La dosificación óptima en cada caso no se ha definido. El anticuerpo tiene una semivida plasmática de cuatro semanas.

Toxicidad. El bevacizumab causa una amplia gama de efectos secundarios relacionados con la clase farmacológica. Una preocupación prominente con esta clase de fármacos es la posibilidad de lesión vascular y hemorragia, lo que se observa en pacientes con cáncer pulmonar epidermoide (Johnson et al., 2004). El bevacizumab está contraindicado para pacientes que tienen antecedentes de hemoptisis, metástasis cerebrales o diátesis hemorrágica, pero en pacientes elegidos de manera apropiada, la tasa de hemorragia pulmonar que pone en riesgo la vida es menor a 2% (Sandler et al., 2006).

La seguridad de la operación en pacientes tratados con bevacizumab es aún una de las principales preocupaciones por el riesgo de hemorragia y mala cicatrización de las heridas. En un análisis acumulado de dos grandes estudios clínicos de cáncer de colon, los pacientes que requirieron intervención quirúrgica mientras recibían tratamiento con bevacizumab tuvieron tasas más elevadas de complicaciones graves de la cicatrización de la herida (13% en comparación con 3.4%) que los pacientes que recibieron placebo (Scappaticci et al., 2007). Con base en estos datos y por la semivida prolongada del bevacizumab, la cirugía programada debe retrasarse por cuatro semanas, como mínimo, a partir de la última dosis del anticuerpo; el tratamiento no debe reanudarse por al menos cuatro semanas después de la intervención quirúrgica.

Otros efectos tóxicos característicos de los fármacos antiangiógenos incluyen hipertensión, proteinuria o ambas. La mayor parte de los pacientes que reciben el fármaco requieren tratamiento antihipertensivo, en particular aquellos que reciben dosis más elevadas y tratamientos más prolongados (Sandler et al., 2006; Hurwitz et al., 2004; Miller et al., 2007). Se desconoce el mecanismo que produce esta hipertensión, pero puede estar relacionado, al menos en parte, con disminución en la producción endotelial de óxido nítrico. Los médicos deben vigilar con cuidado la presión arterial en todo paciente que recibe bevacizumab y administración de antihipertensivos cuando sea apropiado. Algunos reportes de casos describen a pacientes con hipertensión mal controlada que desarrollaron leucoencefalopatía posterior reversible durante el tratamiento con bevacizumab. Dicho fármaco también se asocia en ocasiones con insuficiencia cardiaca congestiva, tal vez como consecuencia de la hipertensión (Miller et al., 2007).

A menudo los pacientes desarrollan proteinuria durante el tratamiento con bevacizumab, pero por lo común es una manifestación asintomática y rara vez se asocia con síndrome nefrótico (Gressett y Shah, 2009).

El efecto tóxico vascular más temible de los fármacos antiangiógenos son los eventos tromboembólicos arteriales (p. ej., apoplejía o infarto miocárdico). Un metaanálisis encontró que la tasa de eventos tromboembólicos arteriales en pacientes que recibían regímenes con bevacizumab alcanzó 3.8% en comparación con el grupo testigo que tuvo tasas de 1.7% (Scappaticci et al., 2007). Para reducir el riesgo de eventos tromboembólicos arteriales, los médicos deben valorar con cuidado los factores de riesgo del paciente (edad de más de 65 años, antecedentes de trombosis y de eventos tromboembólicos arteriales) antes de iniciar el fármaco.

La perforación gastrointestinal es una complicación potencialmente letal que se ha observado con particular frecuencia (hasta en 11% de los casos) en pacientes con cáncer ovárico, lo que tal vez esté relacionado con la presencia de carcinomatosis peritoneal y cirugía abdominal previa. En pacientes con cáncer de colon, las perforaciones colónicas ocurren con poca frecuencia durante el tratamiento con bevacizumab pero su frecuencia se incrementa en pacientes con tumores crónicos primarios intactos, carcinomatosis peritoneal, enfermedad ulcerosa péptica, colitis relacionada con quimioterapia, diverticulitis o tratamiento previo con radiación abdominal (Gressett y Shah, 2009). La tasa de perforación colónica es menor de 1% en pacientes con cáncer mamario pulmonar que reciben el anticuerpo.

Sunitinib. El sunitinib inhibe de manera competitiva la unión de ATP al dominio de tirosina cinasa en el receptor 2 de VEGF, un mecanismo que comparte con sorafenib (véase la sección “Sorafenib”). El sunitinib también inhibe otras proteínas tirosina cinasas (FLT3, PDGFR-α, PDGFR-β, RET, CSF-1R y c-KIT) con concentraciones de 5 a 100 nmol (Fabian et al., 2005).

Dicho fármaco tiene actividad en el adenocarcinoma metastásico, en donde produce tasas de respuesta más elevadas (31%) y una supervivencia libre de progresión de la enfermedad, más larga que con otros antiangiógenos aprobados (Motzer et al., 2007). El sunitinib también se aprobó para el tratamiento de adenocarcinoma renal avanzado y GIST que han desarrollado resistencia a imatinib como consecuencia de mutaciones en c-KIT (Heinrich et al., 2008). Las mutaciones específicas de c-KIT se correlacionan con la respuesta al sunitinib. Por ejemplo, los pacientes con mutaciones de c-KIT en el exón 9 tienen tasas de respuesta de 37% mientras que los pacientes con mutaciones en el exón 11 de c-KIT tienen tasas de respuesta de sólo 5%.

Farmacocinética y dosificación. El sunitinib se administra por vía oral en dosis de 50 mg una vez al día. El ciclo típico es de un tratamiento de cuatro semanas seguido por dos semanas sin tratamiento. La dosis y esquema de sunitinib pueden incrementarse o disminuirse con base en los efectos tóxicos (hipertensión, fatiga). Las dosis inferiores a 25 mg/día por lo común son ineficaces. Este fármaco se metaboliza a través del CYP3A4 para producir un metabolito activo, SU12662, el cual tiene una semivida de 80 a 110 h; las concentraciones de equilibrio del metabolito se alcanzan después de dos semanas de administración repetida del fármaco original. El metabolismo adicional ocasiona formación de productos inactivos. La farmacocinética de sunitinib no se afecta con el consumo de alimentos.

Toxicidad. Los principales efectos tóxicos de bevacizumab son compartidos por todos los inhibidores de la angiogénesis, lo que incluye sunitinib y sorafenib. En específico, los pacientes que toman sunitinib pueden experimentar hemorragia, hipertensión, proteinuria y, con poca frecuencia, eventos tromboembólicos arteriales y perforación intestinal. Sin embargo, como sunitinib es un inhibidor dirigido a múltiples tirosina cinasas, tiene un perfil más amplio de efectos secundarios que el bevacizumab.

La fatiga es el efecto secundario más común de sunitinib, afecta de 50 a 70% de los pacientes y puede ser incapacitante. Ocurre hipotiroidismo en 40 a 60% de los pacientes. La supresión de la médula ósea y la diarrea también son efectos secundarios comunes; se desarrollan neutropenia grave (neutrófilos <1 000/ml) en 10% de los pacientes. Los efectos secundarios menos comunes incluyen insuficiencia cardiaca congestiva (con frecuencia asociada con hipertensión) y síndrome de mano-pie. Para vigilar tales efectos secundarios, es esencial realizar biometrías hemáticas y pruebas de función tiroidea a intervalos regulares. También se recomienda la realización de ecocardiogramas periódicos.

Sorafenib. Al igual que el sunitinib, el sorafenib se dirige a múltiples proteínas de tirosina cinasas (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR-β, c-KIT, FLT-3 y b-RAF) e inhibe sus actividades catalíticas con concentraciones de 20 a 90 nmol (Fabian et al., 2005).

Absorción, distribución y eliminación. El sorafenib es un medicamento oral que se administra en dosis diaria de 400 mg dos veces al día. Los pacientes por lo común inician con tratamiento tomando 200 mg una vez al día y con incremento de la dosis según se tolere. A diferencia de sunitinib, sorafenib se administra cada tercer día sin interrupciones del tratamiento. El sorafenib se metaboliza a productos inactivos por acción de CYP3A4 con una semivida de 20 a 27 h; con la administración repetida se alcanzan concentraciones de equilibrio en una semana.

Usos terapéuticos. Hoy en día, el sorafenib es el único fármaco aprobado para el tratamiento del carcinoma hepatocelular. En pacientes resistentes al tratamiento, dicho fármaco incrementa la mediana de supervivencia en tres meses en comparación con el placebo (10.7 en comparación con 7.9 meses) (Llovet et al., 2008). La tasa de respuesta de sorafenib fue baja, lo cual sugiere que tiene efectos citostáticos, principalmente. El sorafenib también se aprobó para tratar adenocarcinoma renal metastásico, con base en la mejoría en la supervivencia libre de progresión de la enfermedad en pacientes con tratamiento previo (Escudier et al., 2007). Por su alta tasa de respuesta inicial, sunitinib por lo general es el tratamiento preferido de primera línea en esta enfermedad.

Efectos secundarios. Los pacientes que reciben sorafenib pueden experimentar efectos tóxicos vasculares (hemorragia, hipertensión, eventos tromboembólicos arteriales) que se observan con otros fármacos antiangiógenos. Los efectos adversos más comunes incluyen fatiga, náusea, diarrea, anorexia y exantema; con poca frecuencia puede observarse supresión de la médula ósea y perforación gastrointestinal (Escudier et al., 2007).

Entre los medicamentos con actividad antiangiógena, los fármacos inmunomoduladores (IMiD, immunomodulatory analogs), talidomida y lenalomida tienen la historia más inusual y multiplicidad de efectos biológicos e inmunitarios. Su clasificación como fármacos antiangiógenos es conveniente pero tentativa. La talidomida originalmente se desarrolló en el decenio de 1950 para el tratamiento de la náusea matutina relacionada con el embarazo, pero fue retirada del comercio por las consecuencias trágicas de teratogenicidad y dismelia (detención del crecimiento de las extremidades) (Franks et al., 2004). Se introdujo nuevamente a la práctica clínica, inicialmente por su eficacia clínica en el eritema nodoso de la lepra, para lo cual recibe aprobación en 1998 (cap. 56). La investigación adicional reveló sus efectos antiangiógenos e inmunomoduladores y tales datos desencadenaron múltiples estudios clínicos en cáncer, sobre todo en mieloma múltiple (MM). La talidomida y la lenalidomida poseen actividad potente en pacientes con MM de diagnóstico reciente y con recaídas o resistencia en personas que recibieron tratamiento intensivo (Richardson et al., 2007). La lenalidomida también tiene actividad clínica notable en el subgrupo 5q del síndrome mielodisplásico (MDS, myelodysplastic syndrome) y ha sido aprobada para esa indicación. Un perfil genético específico identifica los pacientes con MDS que carecen de la anomalía 5q pero que responden a la lenalidomida (Ebert et al., 2008).

Mecanismo de acción. Se desconoce el mecanismo preciso del efecto clínico de estos fármacos. Las interconversiones enantioméricas de la talidomida y la degradación espontánea a múltiples metabolitos de corta duración y mal identificados, así como su especificidad para la activación metabólica in vivo en diferentes especies, confunden la interpretación de los estudios de mecanismos farmacológicos preclínicos, in vivo e in vitro. Se han propuesto por lo menos cuatro mecanismos distintos, pero potencialmente complementarios, para explicar la actividad antitumoral de los fármacos inmunomoduladores (fig. 62-3):

• Efectos antitumorales directos, antiproliferativos/proapoptóticos. Éstos inhiben los efectos antiapoptóticos de NF-κB y de A1/Bfl-1 que pertenece a la familia antiapoptótica Bcl-2 (Mitsiades et al., 2002a).

• Inhibición indirecta del crecimiento y supervivencia de las células tumorales al suprimir las interacciones celulares con moléculas de adhesión (Hideshima et al., 2000).

• Inhibición de la producción, liberación y señalización de interleucina-6 (IL-6) y del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) que ocasiona efectos antiangiógenos.

• Inmunomodulación a través de incremento de la citotoxicidad mediada por linfocitos citolíticos naturales (NK) y linfocitos T. Su antagonismo de las vías antiapoptóticas y sus efectos antiangiógenos pueden explicar la sinergia clínica con los glucocorticoides y bortezomib contra MM (Mitsiades et al., 2002b).

Talidomida

Farmacocinética y usos terapéuticos. La talidomida existe en pH fisiológico como mezcla racémica de isómeros S(−) y R(+) no polares, con interconversión rápida, permeables a la célula, lo que favorece el equilibrio del producto R, mientras que el enantiómero S explica las propiedades sedantes de la talidomida.

La talidomida se administra en dosis de 200 a 1 200 mg/día. En el tratamiento de MM, las dosis por lo común se incrementan en 200 mg/día cada dos semanas hasta que aparecen los efectos secundarios limitantes de la dosis (sedación, fatiga, estreñimiento, neuropatía sensorial). Con el tratamiento prolongado, la neuropatía puede requerir reducción de la dosis o interrupción del tratamiento por un periodo de tiempo. La absorción de la talidomida en el tubo digestivo es lenta y muy variable (tiempo promedio para alcanzar la concentración máxima [T_máx] de 4 h, con intervalos de 1 a 7 h). Se distribuye en la mayor parte de los tejidos y órganos, sin unión significativa a proteínas plasmáticas. Se alcanzan concentraciones máximas en 34 h y la semivida de desaparición de los enantiómeros es de casi 6 h. La eliminación de la talidomida es principalmente por hidrólisis espontánea en todos los líquidos corporales; el enantiómero S se elimina con mayor rapidez que el enantiómero R. La talidomida y sus metabolitos se excretan en la orina, mientras que una porción del fármaco no absorbido se excreta sin cambios en las heces, pero la eliminación del fármaco activo es principalmente atribuible a hidrólisis. La hidrólisis inactiva productos sometidos a un patrón complejo de metabolismo mediado por CYP. Estudios en pacientes de edad avanzada con cáncer prostático mostraron una semivida plasmática significativamente más larga en dosis elevadas (1 200 mg/día) en comparación con dosis más bajas (200 mg/día) (Figg et al., 1999). No es necesario el ajuste de la dosis en presencia de insuficiencia renal.

La talidomida incrementa los efectos sedantes de los barbitúricos y alcohol y los efectos catatónicos de la clorpromazina y reserpina. En cambio, los estimulantes del SNC (como las metanfetaminas y metilfenidato) contrarrestan los efectos depresores de la talidomida.

Lenalidomida. La lenalidomida constituye el compuesto principal en una nueva clase de derivados inmunomoduladores de la talidomida que muestran una amplia gama de propiedades farmacológicas (supresión directa del crecimiento celular tumoral en cultivo, activación de linfocitos T y de linfocitos citolíticos naturales, supresión de TNF-α y de otras citocinas, antiangiogénesis y favorecen la diferenciación de las células progenitoras hematopoyéticas) (List, 2007).

Farmacocinética y usos terapéuticos. La dosis habitual de lenalidomida es de 25 mg por día en ciclos de 21 a 28 días. El fármaco se absorbe con rapidez después de la administración oral, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas en 1.5 h. Las cifras de C_máx y área bajo la curva se incrementan de manera proporcional con el aumento de la dosis, sobre una dosis que varía de 5 a 400 mg. La semivida del fármaco original en plasma es de 9 h con dosis de 400 mg. Casi 70% de la dosis oral de lenalidomida se excreta intacta por el riñón. El área bajo la curva se incrementa de manera progresiva en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (depuración de creatinina <50 ml/min). En pacientes con insuficiencia renal se recomienda el ajuste de la dosis a la baja en 10 mg/día para depuraciones de creatinina de 30 a 50 ml/h y de la misma dosis cada dos días para depuraciones de creatinina por debajo de 30 ml/h, con base en consideraciones farmacocinéticas. No se ha establecido en estudios prospectivos la seguridad y eficacia de estas dosis ajustadas (Chen et al., 2007).

Este fármaco de administración oral ha mostrado actividad antitumoral potente en MM, MDS y leucemia linfocítica crónica (CLL, chronic lymphocytic leukemia); causa menos efectos adversos y carece de la teratogenicidad de la talidomida.

Efectos secundarios de la talidomida y la lenalidomida

La talidomida es bien tolerada en dosis de menos de 200 mg/día. Los efectos secundarios más comunes reportados en pacientes con cáncer son sedación y estreñimiento, mientras que el más grave es la neuropatía periférica sensorial, que ocurre en 10 a 30% de los pacientes con MM o en otros tipos de cáncer en una forma dependiente de la dosis y del tiempo (Richardson et al., 2004). La neuropatía relacionada con talidomida es asimétrica, dolorosa, con parestesias periféricas y pérdida sensorial, que a menudo se manifiesta con entumecimiento de dedos en manos y pies, calambres musculares, debilidad, signos de afección de haz piramidal y síndrome del túnel del carpo. La incidencia de neuropatía periférica se incrementa con dosis acumuladas más altas de talidomida, en especial en personas de edad avanzada. Los síntomas mejoran con la interrupción del fármaco, pero no se corrige la pérdida sensorial de larga duración. Debe ponerse particular atención en pacientes con cáncer con neuropatía preexistente (p. ej., relacionada con diabetes) o con exposición previa a fármacos que pueden causar neuropatía periférica (p. ej., alcaloides de la vinca, bortezomib), en especial porque hay poco progreso para definir las estrategias eficaces a fin de aliviar los síntomas de neuropatía.

Los efectos secundarios de la lenalidomida son mucho menos graves porque producen menos sedación, estreñimiento o neuropatía. El fármaco deprime la función de la médula ósea y se asocia con leucopenia significativa en 20% de los pacientes. En casos poco comunes, los pacientes desarrollan hepatotoxicidad y disfunción renal. En algunos individuos con CLL, la lenalidomida causa aumento de volumen espectacular de los ganglios linfáticos y síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con disfunción renal que reciben dosis estándar de 25 mg/día se encuentran en particular propensos a esta reacción; así, los estudios clínicos en CLL se están llevando a cabo en dosis mucho más bajas de 10 mg/día, con incremento de la dosis según se tolera. Los pacientes con CLL deben recibir hidratación antes del tratamiento y alopurinol para evitar las consecuencias del aumento de volumen del tumor y del síndrome de lisis tumoral. La interacción negativa con rituximab (un anticuerpo dirigido contra CD20) puede ocasionar regulación descendente de CD20 a causa de lenalidomida, una interacción que tiene implicaciones clínicas para su uso combinado en cánceres linfoides (Lapalombella et al., 2008).

En pacientes que reciben talidomida o lenalidomida, ocurren eventos tromboembólicos con mayor frecuencia, pero en particular cuando los usan en combinación con glucocorticoides y con antraciclinas (Musallam et al., 2008). La anticoagulación reduce este riesgo y parece estar indicada en pacientes que presentan factores de riesgo para formación de coágulos, pero no se han realizado valoraciones prospectivas del uso profiláctico de anticoagulantes.

El bortezomib es un inhibidor de la degradación de proteínas mediada por el proteasoma que desempeña una función central en el tratamiento del mieloma múltiple.

Aspectos químicos. El bortezomib, cuya fórmula es ácido [(1R)-3-metil-1-[[(2S)-1-oxo-3-fenil-2-[(pirazinilcarbonil)amino]propil] amino]butil] borónico tiene una estructura singular que contiene ácido borónico.

Mecanismo de acción. El bortezomib se une a la subunidad beta 5 del núcleo 20S del proteasoma 26S y produce inhibición reversible de su actividad similar a la quimiotripsina (Adams, 2004). Este evento altera múltiples cascadas de señalización intracelular, ocasionando apoptosis. Una consecuencia importante de la inhibición del proteasoma es su efecto sobre NF-κB, un factor de transcripción fundamental que favorece la respuesta ante el daño celular y la supervivencia de la célula. La mayor parte del NF-κB se encuentra en el citosol unido a IκB; en esta forma, NF-κB está restringido al citosol y no puede entrar al núcleo para regular la transcripción. En respuesta a señales de tensión por hipoxia, quimioterapia y daño de DNA, IκB sufre ubiquitinación y más tarde degradación a través del proteasoma. Su degradación libera NF-κB, el cual entra al núcleo donde realiza la activación transcripcional de los genes del hospedador que participan en la supervivencia de la célula (p. ej., proteínas de adhesión celular como selectina E, ICAM-1 y VCAM-1) así como moléculas proliferativas (p. ej., ciclina D1) o moléculas antiapoptóticas (p. ej., cIAP, BCL-2). El NF-κB se expresa con gran intensidad en muchos tumores humanos, lo que incluye MM, y puede ser un aspecto fundamental en la supervivencia de las células tumorales en un entorno hipóxico y durante la quimioterapia. El bortezomib antagoniza la degradación en el proteasoma de IκB, al tiempo que previene la actividad transcripcional del NF-κB y la regulación descendente de las respuestas de supervivencia.

La inhibición del NF-κB puede no explicar el espectro completo de efectos desencadenados por inhibición del proteasoma, porque el bortezomib también altera la degradación de ubiquitina en el proteasoma de p21, p27, p53, y de otros reguladores clave del ciclo celular e iniciadores de la apoptosis. El bortezomib activa la “respuesta de proteína no plegada” estereotípica (UPR, unfolded protein response), en la cual una conformación proteínica normal activa vías de señalización adaptativas en la célula. El efecto compuesto causa un compromiso irreversible de las células de MM para la apoptosis (Mitsiades et al., 2002). En estudios clínicos, el bortezomib también sensibiliza las células tumorales a los fármacos citotóxicos, lo que incluye medicamentos alquilantes y antraciclinas, fármacos inmunomoduladores e inhibidores de la histona desacetilasa (Orlowski et al., 2007).

Absorción, destino y excreción. La dosis inicial recomendada de bortezomib es de 1.3 mg/m² administrados en émbolo intravenoso en los días uno, cuatro, ocho y 11 de cada ciclo de 21 días (con un periodo de reposo de 10 días por ciclo). Deben pasar al menos 72 h entre las dosis. Debe suspenderse la administración del fármaco hasta la resolución de cualquier efecto tóxico no hematológico de grado 3 o toxicidad hematológica de grado 4 y las dosis subsiguientes se reducen en 25%.

Después de la administración intravenosa de 1 a 1.3 mg/m² de bortezomib, el fármaco muestra una semivida terminal en plasma de 5.5 h (Papandreou et al., 2004). La concentración plasmática máxima promedia 509 ng/ml después de la inyección de bolos de 1.3 mg/m². La inhibición máxima del proteasoma alcanza 60% en 1 h y disminuye en lo sucesivo, con semivida cercana a 24 h.

La eliminación del bortezomib es consecuencia de la desboronación del compuesto original, seguido de la hidroxilación del producto sin ácido borónico a través de los CYP3A4 y 2D6; la administración de este fármaco con inductores o inhibidores potentes de sustratos de CYP3A4 requiere precaución. En pacientes con insuficiencia renal no es necesario el ajuste de la dosis.

Usos terapéuticos y toxicidad. El bortezomib fue aprobado por la FDA como tratamiento inicial para el MM, y como tratamiento para MM después de recaídas con otros fármacos (Kane et al., 2003). También se aprobó para el linfoma de células del manto en recaída o resistente al tratamiento. El fármaco tiene actividad en el mieloma, lo que incluye la inducción de respuestas completas hasta en 30% de los pacientes cuando se utilicen en combinación con otros fármacos (p. ej., talidomida, lenalidomida, doxorrubicina liposómica o dexametasona) (San Miguel et al., 2008).

Los efectos tóxicos de bortezomib incluyen trombocitopenia (28%), fatiga (12%), neuropatía periférica (12%), neutropenia, anemia, vómito, diarrea, dolor en las extremidades, deshidratación, náusea o debilidad. La neuropatía periférica, el efecto tóxico más crónico, se desarrolla más a menudo en pacientes con antecedente de neuropatía secundaria a tratamiento farmacológico previo (p. ej., talidomida) o diabetes con el uso prolongado. Las reducciones de la dosis o la interrupción de bortezomib disminuyen los síntomas de neuropatía. La inyección de bortezomib puede precipitar hipotensión, en especial en pacientes con reducción del volumen circulante, en aquellos que tienen antecedente de síncope o en pacientes que toman fármacos antihipertensivos. La administración de dosis elevadas de bortezomib causa hipotensión e insuficiencia cardiaca congestiva en animales; rara vez ocurren efectos cardiacos tóxicos en humanos, pero se ha reportado insuficiencia cardiaca congestiva y prolongación del intervalo QT.

La rapamicina (sirolimús) es un producto de la fermentación micótica que inhibe el funcionamiento apropiado de una proteína cinasa de serina/treonina en células de mamíferos y que ha recibido el topónimo de objetivo farmacológico de la rapamicina en mamíferos (mTOR, mammalian target of rapamycin), un efector de la señalización de PI3 cinasa. La vía PI3K/PKB(Akt)/mTOR responde a diversas señales de factores de crecimiento (p. ej., insulina, interleucinas, EGF) que modulan el crecimiento celular, traducción, metabolismo y apoptosis. La activación de la vía de PI3K se opone a la actividad de fosfatasas del supresor tumoral PTEN. Las mutaciones activadoras y la amplificación de genes en la vía del receptor-PI3K y la pérdida de alteraciones funcionales en PTEN ocurren con frecuencia en células neoplásicas, lo que causa señalización exagerada de PI3K con pérdida del control del crecimiento celular y aumento de la supervivencia (disminución de la apoptosis).

La rapamicina y sus congéneres, temsirolimús y everolimús son fármacos de primera línea bien establecidos en la inmunodepresión después de trasplantes. En fechas más recientes, se han encontrado aplicaciones importantes para inhibidores de mTOR en la oncología para el tratamiento de cáncer renal y hepatocelular y para linfomas de células del manto.

Mecanismos de acción y resistencia. Las rapamicinas inhiben un complejo enzimático, mTORC1, que ocupa una posición en la vía de la cinasa de PI3 (fig. 62-4). mTOR forma el complejo mTORC1 con un miembro de la proteína transportadora de FK506, FKBP12. Entre otras acciones, mTORC1 produce la fosforilación de la S6 cinasa y también alivia el efecto de inhibición de 4EBP sobre el factor de inicio elf-4E, con lo que favorece la síntesis y metabolismo de proteínas. Las acciones antitumorales de la rapamicina son consecuencia de su unión a FKBP12 e inhibición de mTORC1. La rapamicina y sus derivados tienen efectos inmunodepresores, inhiben la progresión del ciclo celular y la angiogénesis y favorecen la apoptosis.

La resistencia de inhibidores de mTOR no se comprende por completo pero puede originarse través de la acción de un segundo complejo de mTOR, mTORC2, que no es afectado por rapamicinas y que regula la cinasa de AKT. Trabajos de experimentación sugieren que la inhibición de mTORC1 causa la activación de mTORC2 de la cinasa de AKT y la vía de MAP cinasa y que esas acciones pueden ser las causantes de las respuestas incompletas o de la resistencia a las rapamicinas (Carracedo et al., 2008). Los inhibidores duales de mTORC1 y mTORC2 se encuentran en desarrollo clínico.

Absorción, destino y excreción. La FDA aprobó el uso del temsirolimús y everolimús para el tratamiento del cáncer renal. El primero prolonga la supervivencia y retrasa la progresión de la enfermedad en pacientes con cáncer renal de riesgo intermedio o malo y cáncer avanzado, a diferencia del tratamiento estándar con interferón alfa. El everolimús, en comparación con placebo, prolonga la supervivencia en pacientes que tuvieron fracaso al tratamiento inicial con fármacos antiangiógenos (Motzer et al., 2008). Los inhibidores de mTOR también tienen actividad antitumoral contra linfomas de células del manto (Ansell et al., 2008) y se encuentran bajo investigación activa en combinación con tratamientos hormonales, inhibidores del EGFR y fármacos citotóxicos.

Para el adenocarcinoma renal, el temsirolimús se administra en dosis semanales de 25 mg, por vía intravenosa, mientras que el everolimús se administra por vía oral en dosis de 10 mg por día. Ambos fármacos deben administrarse en ayuno, al menos 1 h antes del consumo de alimentos. Las moléculas originales se metabolizan a través del CYP3A4. El temsirolimús tiene una semivida plasmática de 30 h; su metabolito principal, el sirolimús, tiene una semivida larga de 53 h. El sirolimús tiene actividad equivalente como inhibidor de mTORC1, tiene un área bajo la curva más grande y es probable que el sirolimús sea el contribuyente más importante a la acción antitumoral en pacientes (Hutson et al., 2008). El everolimús tiene una semivida plasmática de 30 h, y en un esquema semanal de dosis de 20 mg, mantiene la inhibición de mTORC1 por siete días en los leucocitos (O’Donnell et al., 2008). En sus dosis clínicas habituales, ambos fármacos proporcionan concentraciones farmacológicas máximas de casi 1 μmol.

Ambos fármacos son susceptibles de interacciones con otros fármacos que afectan la actividad de CYP3A4. El ketoconazol es un inhibidor de CYP3A4 que causa un incremento de dos a tres veces en el área bajo la curva tanto para el temsirolimús como el sirolimús; los inductores del metabolismo como rifampicina y fenitoína pueden disminuir la C_máx plasmática de temsirolimús en 36% y disminuir el área bajo la curva de su metabolito en más de 50%. La dosis de temsirolimús debe duplicarse en presencia de inductores y reducirse a la mitad en presencia de ketoconazol (Hutson et al., 2008). La disfunción hepática retrasa la eliminación del fármaco; para everolimús, la dosis debe reducirse a 5 mg por día para pacientes con afección hepática moderada (clase B de Child-Pugh); no se han establecido guías para reducción de la dosis de temsirolimús en tales pacientes. La farmacocinética de este medicamento no depende de la función renal y la hemodiálisis no acelera su eliminación.

Se ha analizado la administración de regímenes de temsirolimús intravenoso en dosis elevadas, de hasta 175 mg/semana para linfomas de células del manto y en otras enfermedades, así como la administración de temsirolimús oral. La mala biodisponibilidad oral dificulta la administración por vía oral, ya que menos de 20% del fármaco o de los metabolitos activos alcanzan el plasma (Buckner et al., 2010).

Toxicidad clínica. Los análogos de rapamicina tienen un patrón muy similar de toxicidad. Los efectos secundarios más prominentes son el exantema maculopapular leve, mucositis, anemia y fatiga, cada uno de los cuales ocurre en 30 a 50% de los pacientes. Una pequeña proporción de pacientes desarrolló leucopenia y trombocitopenia con los ciclos progresivos de tratamiento; tales efectos se revierten si se interrumpe el tratamiento. Los efectos secundarios menos comunes incluyen hiperglucemia, hipertrigliceridemia y rara vez infiltrados pulmonares y neumopatía intersticial. Los infiltrados pulmonares aparecen en 8% de los pacientes que reciben everolimús y en un porcentaje incluso menor de aquellos tratados con temsirolimús. En pacientes que muestran cambios radiológicos menores, pero sin síntomas, puede continuarse la administración del fármaco. Si se desarrollan síntomas como tos o disnea o bien, progresan los cambios radiológicos, debe suspenderse. La prednisona puede acelerar la resolución de los cambios radiológicos y de los síntomas (Hutson et al., 2008).

Los modificadores de la respuesta biológica incluyen citocinas o anticuerpos monoclonales que tienen efectos beneficiosos en la respuesta biológica del paciente a la neoplasia. Son fármacos que actúan indirectamente para mediar los efectos antitumorales (p. ej., al incrementar la respuesta inmunitaria a las células neoplásicas) o directamente, al unirse a receptores en las células tumorales y suministrar toxinas o radionúclidos. La tecnología de DNA recombinante ha facilitado en gran medida la identificación y producción de varias proteínas humanas con potentes efectos en la función y crecimiento de células normales y neoplásicas. Las proteínas que a la fecha se encuentran en uso clínico incluyen interferones (caps. 35 y 58); interleucinas (cap. 35); factores de crecimiento hematopoyético como eritropoyetina, filgrastim (factor estimulador de las colonias de granulocitos [G-CSF]), sargramostim (factor estimulador de las colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF]) (cap. 37) y anticuerpos monoclonales.

Anticuerpos monoclonales

Desde el descubrimiento de los métodos para fusionar células de mieloma de ratón con linfocitos B, ha sido posible producir especies únicas de anticuerpos murinos que reconocen un antígeno específico. Las células neoplásicas expresan antígenos que son objetivos farmacológicos atractivos para el tratamiento con anticuerpos monoclonales (cuadro 62-1). La inmunización de ratones con extractos de células tumorales humanas ha conducido al aislamiento de anticuerpos monoclonales que reaccionan contra antígenos singulares o que son expresados con gran intensidad en objetivos farmacológicos y unos cuantos de estos anticuerpos monoclonales poseen actividad antitumoral. Los anticuerpos murinos tienen semivida corta en seres humanos, activan, en poca medida mecanismos efectores inmunitarios humanos e inducen una respuesta inmunitaria contra los anticuerpos murinos, y por lo común se sustituyen por porciones importantes de moléculas de IgG humana. A la fecha, los anticuerpos monoclonales han recibido la aprobación de la FDA para el tratamiento de cánceres linfoides y de tumores sólidos. Los fármacos disponibles incluyen rituximab (Coiffier et al., 2002) y alemtuzumab (Keating et al., 2002) para cánceres linfoides, trastuzumab (Vogel et al., 2002) para cáncer mamario, bevacizumab (Sandler et al., 2006) para cáncer colónico y pulmonar y cetuximab y panitumumab (Van Cutsem et al., 2007) para cáncer colorrectal y de cabeza y cuello. La nomenclatura adoptada para denominar los anticuerpos monoclonales terapéuticos es con el sufijo -ximab para anticuerpos quiméricos, y -umab para anticuerpos completamente humanizados.

Los anticuerpos monoclonales no modificados pueden destruir células tumorales por diversos mecanismos (p. ej., citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos [ADCC, antibody-dependent cellular cytotoxicity], citotoxicidad dependiente del complemento [CDC, complement-dependent cytotoxicity] e inducción directa de la apoptosis por fijación de antígeno) pero se desconoce el mecanismo de relevancia clínica para la mayor parte de los anticuerpos (Villamor et al., 2003). Los anticuerpos monoclonales también pueden unirse a toxinas (inmunotoxinas), como gemtuzumab ozogamicina (Larson et al., 2005) o denileukin diftitox (Negro-Vilar et al., 2007), o conjugados con un isótopo radiactivo común el caso del ⁹⁰Itrio (⁹⁰Y)-ibritumomab tiuxetan (Witzig et al., 2002) (cuadro 62-1). Los polimorfismos genéticos que afectan al antígeno o a los receptores complementarios a los que va dirigido pueden influir en la respuesta (Cartron et al., 2002).

Anticuerpos monoclonales sin aditivos

Rituximab. El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el antígeno CD20 de los linfocitos B. (cuadros 62-1 y 62-2) (Maloney et al., 1997). El antígeno CD20 se encuentra en las células desde la etapa de linfocito pre-B hasta su diferenciación terminal en célula plasmática y se expresa en 90% de todas las neoplasias de linfocitos B. La función biológica de CD20 es incierta, aunque la incubación de linfocitos B con anticuerpos contra antígeno CD20 tiene efectos variables en la progresión del ciclo celular, lo que depende del tipo de anticuerpo monoclonal. Los anticuerpos monoclonales que se unen a CD20 generan señales transmembrana que producen autofosforilación y activación de las proteína cinasas de serina/tirosina, inducción de la expresión del oncogén c-myc y expresión de moléculas de clase II del complejo de histocompatibilidad mayor. El antígeno CD20 también puede regular la conductancia de Ca²⁺ transmembrana a través de su función como conducto de Ca²⁺. Es poco claro cuáles de estas acciones se relacionan con el efecto farmacológico del rituximab.

El rituximab se aprobó como único fármaco para linfomas recurrentes de evolución lenta y mejora de manera significativa la respuesta y la supervivencia en combinación con quimioterapia para el tratamiento inicial de linfoma difuso de linfocitos B. Es eficaz en pacientes con recaídas después de tratamiento inicial con combinaciones que incluyeron rituximab. Este fármaco mejora las tasas de respuesta cuando se añade a quimioterapia combinada para linfomas no hodgkinianos (NHL, non-Hodgkin’s lymphomas) de linfocitos B y de evolución lenta, lo que incluye CLL, linfomas de células del manto, macroglobulinemia de Waldenström y linfomas de la zona marginal (Cheson y Leonard, 2008). El mantenimiento de la remisión con rituximab retrasa el tiempo de progresión y mejora la supervivencia general en NHL de evolución lenta (van Oers et al., 2006). Se utiliza cada vez más para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias como enfermedades reumatológicas, púrpura trombocitopénica trombótica, anemias hemolíticas autoinmunitarias, nefropatía inducida por crioglobulinas y esclerosis múltiple.

Farmacocinética y dosificación. El rituximab tiene una semivida cercana a 22 días (Maloney et al., 1997). Se administra por vía intravenosa en goteo continuo como único fármaco y en combinación con quimioterapia en dosis de 375 mg/m². Como único fármaco, se administra una vez por semana por cuatro semanas, con dosis de mantenimiento cada tres a seis meses. En regímenes combinados, el fármaco puede administrarse cada tres a cuatro semanas junto con la quimioterapia, hasta por ocho dosis. Como tratamiento de mantenimiento después de seis a ocho ciclos de quimioterapia combinada, puede administrarse rituximab una vez por semana por cuatro dosis a intervalos de seis meses, hasta por 16 dosis.

Durante la primera administración, la velocidad de goteo debe incrementarse con lentitud para evitar reacciones graves de hipersensibilidad. El goteo debe iniciar con dosis de 50 mg/h y en ausencia de reacciones a la administración, puede aumentarse con incrementos de 50 mg/h cada 30 min hasta la velocidad máxima de 400 mg/h. En administraciones subsiguientes y en ausencia de reacciones, el goteo puede iniciarse con 100 mg/h e incrementarse en 100 mg/h cada 30 min hasta la velocidad máxima de 40 mg/h. El tratamiento previo con antihistamínicos, paracetamol y glucocorticoides disminuye el riesgo de reacciones de hipersensibilidad.

Los pacientes con un gran número de células tumorales circulantes (como ocurre en CLL) se encuentran en alto riesgo de desarrollar síndrome de lisis tumoral; en estos pacientes la dosis inicial no debe ser de más de 50 mg/m² en el día 1 de tratamiento y los pacientes deben recibir profilaxis estándar contra el síndrome de lisis tumoral. El resto de la dosis puede administrarse en el día número 3.

Resistencia y toxicidad. Puede surgir resistencia al rituximab a través de la regulación descendente de CD20, alteración de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, disminución de la activación del complemento, efectos limitados en la señalización e inducción de la apoptosis y concentraciones sanguíneas inadecuadas (Maloney et al., 2002). Los polimorfismos en dos de los receptores para la región Fc del anticuerpo que es causante de la activación del complemento, Fcγ RIIIa y Fcγ RIIa puede predecir la respuesta clínica al rituximab como monoterapia en pacientes con linfoma folicular pero no en CLL (Cartron et al., 2002).

Las reacciones por la administración intravenosa de rituximab pueden poner en riesgo la vida, pero con tratamiento previo por lo común son leves y se limitan a fiebre, escalofríos, dolor faríngeo, urticaria e hipotensión leve. Todos los síntomas responden a la disminución en la velocidad de administración y a los antihistamínicos. Con poca frecuencia, los pacientes pueden desarrollar reacciones mucocutáneas y dérmicas graves, lo que incluye síndrome de Stevens-Johnson. El rituximab puede causar reactivación del virus de la hepatitis B o rara vez del virus JC (con leucoencefalopatía multifocal progresiva) (Kranick et al., 2007). Debe realizarse la detección en pacientes con virus de la hepatitis B antes del inicio del tratamiento. Pueden aparecer hipogammaglobulinemia y síndromes autoinmunitarios uno a cinco meses después de la administración de rituximab (Cattaneo et al., 2006).

Ofatumumab. El ofatumumab es un segundo anticuerpo monoclonal que se une al antígeno CD20 en sitios en asas extracelulares mayor y menor de CD20, diferentes de los sitios a los cuales va dirigido al rituximab. La unión del fármaco causa la destrucción de los linfocitos B (tanto en CDC como en ADCC). El ofatumumab se aprobó para el tratamiento de pacientes con CLL después del fracaso terapéutico a la administración de fludarabina y alemtuzumab.

Se utiliza un esquema de dosificación complejo, iniciando con dosis pequeñas (300 mg) en el día 1, seguido por dosis más elevadas (hasta 2 g por semana) por siete semanas, seguido de 2 g cada cuatro semanas por cuatro dosis adicionales. Se recomiendan tasas de administración intravenosa en goteo lento para la dosis inicial y para las primeras 2 h en administraciones intravenosas subsiguientes.

El principal efecto tóxico de ofatumumab consiste en inmunodepresión e infecciones oportunistas, reacciones de hipersensibilidad durante la administración del anticuerpo y mielosupresión, que puede ser prolongada. Debe vigilarse el recuento de células sanguíneas durante el tratamiento. Con poca frecuencia los pacientes pueden desarrollar reactivación de infecciones virales lo que da origen a leucoencefalopatía multifocal progresiva o progresión de la hepatitis B. El fármaco no debe administrarse a pacientes con infección activa por hepatitis B; deben vigilarse de manera estrecha las pruebas de función hepática en portadores de virus de la hepatitis B.

Alemtuzumab. Este fármaco es un anticuerpo monoclonal IgG-κ humanizado, compuesto por una región de ratón fijadora de antígeno, con regiones constantes humanas y un marco variable. El fármaco se une al antígeno CD52 presente en la superficie de un subgrupo de neutrófilos normales y en todos los linfocitos B y T, en elementos testiculares y espermatozoides y en la mayor parte de los linfomas de células B y T (Kumar et al., 2003). La expresión consistentemente elevada de CD52 en células tumorales linfoides y la falta de modulación de CD52 con la unión de anticuerpos hacen de este antígeno un objetivo farmacológico favorable para los anticuerpos monoclonales no conjugados. El alemtuzumab puede inducir muerte de las células tumorales a través de ADCC y CDC.

Farmacocinética y dosificación. Alemtuzumab se administra por vía intravenosa en dosis de 30 mg/día tres veces por semana. La medicación previa con difenhidramina (50 mg) y paracetamol (650 mg) debe anteceder a la administración del fármaco por vía intravenosa. A causa de la hipersensibilidad, la dosis inicia con administración intravenosa de 3 mg, seguida por dosis de 10 mg dos días más tarde y si es bien tolerado, se administran 30 mg dos días más tarde. El fármaco tiene una semivida inicial de 1 h, pero después de múltiples dosis, la semivida se extiende a 12 días y se alcanzan concentraciones plasmáticas de equilibrio en casi seis semanas de tratamiento, tal vez a través de la saturación de los sitios de fijación de CD52. Se demostró actividad clínica en linfomas de linfocitos B y T de baja malignidad y en CLL, lo que incluye pacientes con enfermedad resistente a los análogos de purina (Hillmen et al., 2007). En CLL resistente a la quimioterapia, las tasas de respuesta global son cercanas a 40%, con respuesta completa en 6% en múltiples series. Las tasas de respuesta en pacientes con CLL sin tratamientos son más elevadas (tasas de respuesta global de 83% y de respuesta completa de 24%).

Toxicidad. Los efectos tóxicos más preocupantes incluyen las reacciones agudas a la administración intravenosa y la reducción de los neutrófilos y linfocitos T normales (cuadro 62-2). En la mayor parte de los pacientes ocurre mielosupresión grave, con reducción en todas las líneas de células sanguíneas, y puede representar toxicidad directa de la médula ósea o una respuesta autoinmunitaria. La inmunodepresión por anticuerpos conduce a riesgo significativo de infecciones oportunistas por hongos, virus o por otros microorganismos (Listeria), en particular en pacientes que han recibido con anterioridad análogos de la purina (Keating et al., 2002; Hillmen et al., 2007). Los pacientes deben recibir antibióticos profilácticos contra Pneumocystis carinii y herpesvirus durante el tratamiento y al menos por dos meses después de haber recibido alemtuzumab. Puede surgir reactivación de infecciones por citomegalovirus (CMV) después del uso del anticuerpo y los pacientes deben vigilarse en busca de síntomas y signos de viremia, hepatitis y neumonía. Los recuentos de linfocitos T CD4⁺ pueden permanecer sumamente bajos (<200 células/μl) por casi un año. El alemtuzumab no se combina bien con quimioterapia en regímenes estándar, por las complicaciones infecciosas significativas (Gallamini et al., 2007).

Conjugados de anticuerpos monoclonales con compuestos citotóxicos

Gemtuzumab ozogamicina. El gemtuzumab ozogamicina consiste en anticuerpos monoclonales humanizados dirigidos contra CD33 unido por un enlace covalente con un derivado semisintético de la caliqueamicina y es un antibiótico antitumoral potente (Bernstein, 2000). El antígeno CD33 está presente en la mayor parte de células hematopoyéticas, en más de 80% de las células de AML y la mayor parte de células mieloides en pacientes con mielodisplasia. Sin embargo, otros tipos de células normales carecen de la expresión de CD33, lo que hace atractivo a este antígeno para el tratamiento dirigido. No se conocen las funciones biológicas de CD33, aunque los anticuerpos monoclonales muestran reacción cruzada en la proliferación de células de leucemia mieloide y células normales. Después de su unión con CD33, gemtuzumab ozogamicina sufre endocitosis y ocurre desdoblamiento del anticuerpo y de la caliqueamicina en los lisosomas. La potente toxina entra al núcleo, se une a un surco menor de DNA y causa rotura del DNA de doble cadena y muerte celular (Zein et al., 1988).

Farmacología clínica. Los conjugados de anticuerpos producen una tasa de respuesta completa de 30% en recaída de AML, cuando se administran en dosis de 9 mg/m² hasta por tres dosis a intervalos de dos semanas (Sievers et al., 2001). La farmacocinética de gemtuzumab ozogamicina con dosis estándar de 9 mg/m² se describe por una semivida de caliqueamicina total y no conjugada de 41 y 143 h, respectivamente (Dowell et al., 2001). Después de una segunda dosis, la semivida del conjugado fármaco-anticuerpo se incrementa a 64 h y el área bajo la curva se incrementa al doble de la dosis inicial. La mayor parte de los pacientes requieren dos o tres dosis para lograr la remisión. A la fecha, el fármaco se ha aprobado para pacientes de más de 60 años de edad con AML en su primera recaída.

Los principales efectos tóxicos de gemtuzumab ozogamicina incluyen mielosupresión en todo paciente tratado y daño hepatocelular en 30 a 40% de los pacientes, que se manifiesta por hiperbilirrubinemia y elevación enzimática. También causa un síndrome que simula la enfermedad hepática venooclusiva (hepatomegalia dolorosa y aumento de las bilirrubinas séricas) cuando los pacientes reciben tratamiento de mielosupresión o cuando gemtuzumab ozogamicina se administra después de quimioterapia en dosis altas (Wadleigh et al., 2003). Tal síndrome refleja lesión a los sinusoides hepáticos más que a las células. El defibrótido es un fármaco huérfano, que puede evitar la lesión hepática grave o letal en pacientes que desarrollan signos de insuficiencia hepática mientras reciben trasplante de células progenitoras después de gemtuzumab ozogamicina (Versluys et al., 2004). La mielosupresión prolongada, en particular con retraso en la recuperación de los recuentos plaquetarios puede complicar la evolución del paciente después de la inducción de remisión con gemtuzumab ozogamicina.

Radioinmunoconjugados

Los radioinmunoconjugados suministran radionúclidos dirigidos a las células tumorales (cuadros 62-1 y 62-2) (Witzig et al., 2002; Horning et al., 2005). El ¹³¹Yodo (¹³¹I) es un isótopo favorecido por su fácil disponibilidad, costo relativamente bajo y porque se conjuga con facilidad con los anticuerpos monoclonales. Las partículas gamma que emite el ¹³¹I pueden ser utilizadas para estudios de imagen y para tratamiento, pero los conjugados proteínicos con yodo tienen el inconveniente de liberar ¹³¹I y ¹³¹I-tirosina hacia la sangre, y de esta forma constituyen un riesgo para la salud de cuidadores, familia y otras personas que están en contacto con el paciente. El ⁹⁰Y es un emisor de rayos β que constituye una alternativa atractiva al ¹³¹I, con base en su alta energía y mayor alcance de onda. Tales características sugieren que podría ser más eficaz en tumores con diámetros más grandes. Tiene una semivida corta y permanece conjugado, incluso después de la endocitosis, proporcionando un perfil más seguro para el uso en forma ambulatoria.

Los radioinmunoconjugados disponibles a la fecha consisten en anticuerpos monoclonales de ratón contra CD20 conjugados con ¹³¹I [tositumomab] o ⁹⁰Y [ibritumomab tiuxetan]. Ambos fármacos han mostrado tasas de respuesta en recaída de linfoma de 65 a 80%. Requieren colaboración significativa entre oncólogos médicos y los departamentos de medicina nuclear para su administración. Cuando se utiliza ⁹⁰Y [ibritumomab tiuxetan], se administra una dosis inicial de rituximab, seguida de ⁹⁰Y [ibritumomab tiuxetan] marcada con una dosis de Indio-111, en dosis para obtener imágenes. Se mide la biodistribución, lo que permite el cálculo de la dosis de ⁹⁰Y [ibritumomab tiuxetan] marcada con Indio-111. Se administra una dosis de rituximab antes del tratamiento para saturar los sitios de unión inespecíficos, seguida de la administración de dosis terapéuticas de ⁹⁰Y [ibritumomab tiuxetan]. Los pasos para la administración de I-131-tositumomab son muy similares a los de la administración de ibritumomab tiuxetan. Una dosis de imagen precede a la dosis terapéutica administrada una semana más tarde. Estos fármacos pueden causar hipersensibilidad relacionada con anticuerpos, supresión de médula ósea y leucemias secundarias.

Interleucina-2

La interleucina-2 (IL-2) es una glucoproteína de 133 aminoácidos codificada por un gen en el cromosoma 4q26-27; su peso molecular es de 15 kDA (Smith, 1988). Tiene homología estructural con IL-4, IL-15 y GM-CSF. La IL-2 es producida por linfocitos T activados y por linfocitos citolíticos naturales (células NK); actúa favoreciendo la proliferación de linfocitos T activados y aumenta la destrucción por parte de los linfocitos citolíticos naturales. La respuesta depende de la expresión del receptor de IL-2. Los linfocitos T en reposo y casi todos los tipos de células tumorales carecen de la expresión de receptores y no responden a IL-2.

El receptor de IL-2 tiene tres componentes: 1) una cadena α, que es una proteína de 55 kDa (CD25) que participa principalmente en la fijación de IL-2; 2) una cadena β, una proteína de 75 kDa que participa en la señalización intracelular, y 3) una cadena γ, que es una proteína de 64 kDa que es componente de muchos receptores de citocinas (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21) y también participa en la señalización (Waldmann, 1991). La afinidad de IL-2 por los tres componentes del receptor es de 10 pM; en ausencia de la cadena α, la afinidad de unión por IL-2 se reduce en un factor de 100.

Mecanismo de acción. La IL-2 estimula la proliferación de linfocitos T activados y la secreción de citocinas de las células NK y monocitos. La estimulación de IL-2 incrementa la destrucción citotóxica por parte de los linfocitos T y de las células NK. El mecanismo de destrucción de células tumorales no se ha definido con precisión, pero se supone que puede ser consecuencia del incremento de la destrucción por células inmunitarias efectoras.

Farmacocinética. La semivida sérica de IL-2 después de la administración intravenosa tiene una fase α de casi 13 min y una fase β de casi 90 min (Konrad et al., 1990). Después de una dosis de 6 millones de UI/m², las concentraciones máximas en suero se encuentran cercanas a 2 000 UI/ml. Las mismas dosis administradas por vía subcutánea logran concentraciones máximas de 32 a 42 UI/ml en 2 a 6 h. La administración de 6 millones de UI/m² en goteo intravenoso continuo alcanza concentraciones de equilibrio de 123 UI/ml en 2 h. La IL-2 se excreta en orina como metabolito inactivo. La encapsulación de IL-2 en liposomas o la conjugación con polietilenglicol altera su distribución y su semivida; estas formas no han sido aprobadas por la FDA.

Usos clínicos. El aldesleukin posee la actividad biológica de la IL-2 natural humana. El fármaco se aprobó para su uso en adenocarcinoma renal metastásico (Rosenberg, 2000) y en melanoma metastásico (McDermott, 2009). La administración de dosis altas de IL-2 produce una tasa de respuesta global cercana a 19% en pacientes con adenocarcinoma renal y en 8% de los casos se logra la respuesta completa. Las respuestas tienen una duración promedio de ocho a nueve años. Los pacientes con tumores que expresan anhidrasa carbónica 9 tienen una alta probabilidad de respuesta (Atkins, 2009). En pacientes con melanoma metastásico, las dosis elevadas de IL-2 inducen una tasa de respuesta cercana a 16% y en 6% de los casos se logra una respuesta completa. Las respuestas tienen una duración promedio cercana a cinco años. Dosis bajas de IL-2 también producen respuesta, pero la duración de ésta puede ser inferior que con dosis altas. Aún es tema de controversia la dosificación apropiada.

El aldesleukin se administra de varias formas. Puede administrarse IL-2 en dosis elevadas de 600 000 a 720 000 UI/kg por vía intravenosa cada 8 h hasta que aparecen efectos tóxicos limitantes de la dosis o hasta que se han administrado 14 dosis en total; este esquema puede repetirse después de nueve días de reposo hasta por un máximo de 28 dosis. La administración de IL-2 en dosis bajas es de 60 000 o 72 000 UI/kg por vía intravenosa cada 8 h por 15 dosis. Un tercer régimen consiste en la administración de 18 millones de unidades/m² por día en goteo intravenoso continuo durante cinco días. La administración de dosis crónicas consiste en la aplicación de 250 000 UI/kg/día por vía subcutánea por cinco días, seguido de 125 000 UI/kg por día por seis semanas.

Toxicidad. Entre los efectos tóxicos de IL-2 predomina el síndrome de fuga capilar (Schwartz et al., 2002). La fuga de líquido intravascular hacia el espacio extravascular, tejidos y pulmón causan hipotensión, edema, dificultad respiratoria, confusión, taquicardia, insuficiencia renal oligúrica y trastornos electrolíticos entre los que se encuentran hipopotasiemia, hipomagnesiemia, hipocalciemia e hipofosfatemia. Los síntomas incluyen fiebre, escalofríos, malestar, náusea, vómito y diarrea. Las anomalías de laboratorio incluyen trombocitopenia, anomalías en las pruebas de función hepática y neutropenia. La mayoría de los pacientes desarrolla un exantema pruriginoso sobre la mayor parte de la superficie corporal. Puede ocurrir hipotiroidismo y las arritmias son complicaciones poco comunes.

Estos efectos tóxicos son variables en cuanto al grado pero a menudo ponen en riesgo la vida, aunque prácticamente todos son reversibles en 24 a 48 h después de interrumpir el tratamiento. En vista de los efectos tóxicos, los pacientes deben tener un buen estado general y pruebas de función hepática y renal normales antes de iniciar el tratamiento y deben vigilarse con gran cuidado durante la administración del fármaco.

Denileukin diftitox. Denileukin diftitox es una inmunotoxina producida por la combinación genética de IL-2 y por un fragmento catalítico activo de la toxina de difteria (Foss et al., 2001). La expresión hística limitada de IL-2R de gran afinidad hace de éste un objetivo atractivo como inmunotoxina, porque las células no expresan IL-2R coexpresan sólo los receptores de tipo intermedio o bajo, que son significativamente menos sensibles a este fármaco. La introducción del fragmento de toxina diftérica al interior de las células causa ribosilación de la ADP y desactivación del factor EF-2 de elongación de las células eucariotas, inhibición de la síntesis de proteínas y por tanto la muerte celular.

La denileukin diftitox fue aprobada por la FDA para el tratamiento de linfomas cutáneos de linfocitos T resistentes al tratamiento o recurrentes. Debe administrarse en dosis de 9 o 18 μg/kg por día en goteo intravenoso durante 30 a 60 min por cinco días consecutivos cada 21 días para un total de ocho ciclos. Se han logrado tasas de respuesta de 30 a 37% en pacientes que reciben dicho fármaco, con una duración promedio de la respuesta de 6.9 meses (Olsen et al., 2001). Otros pacientes obtienen beneficios clínicos, pero no satisfacen los criterios objetivos para respuesta. La exposición sistémica a denileukin diftitox es variable pero proporcional con la dosis. El fármaco tiene una semivida de distribución de 2 a 5 min con una semivida terminal de casi 70 min. La reactividad inmunitaria a denileukin diftitox puede detectarse en prácticamente todo paciente después del tratamiento, pero no impide los beneficios clínicos con el tratamiento continuo. La eliminación de denileukin diftitox se acelera en los últimos ciclos de tratamiento en dos a tres veces como consecuencia de la aparición de anticuerpos, pero las concentraciones séricas exceden a las necesarias para producir la muerte celular en líneas celulares que expresan IL-2R (1 a 10 ng/ml por más de 90 min). Los pacientes con antecedente de reacciones de hipersensibilidad a la toxina diftérica o a IL-2 no deben recibir el tratamiento. Los efectos tóxicos significativos relacionados con denileukin diftitox por lo común son reacciones de hipersensibilidad aguda, síndrome de fuga vascular y efectos tóxicos generales; la medicación previa con glucocorticoides disminuye de manera significativa los efectos tóxicos (Foss et al., 2001).

Factores estimuladores de las colonias

Como se mencionó en secciones previas, muchos fármacos utilizados para la quimioterapia del cáncer suprimen la producción de diversos tipos de células hematopoyéticas y la depresión de la médula ósea a menudo limita la aplicación de quimioterapia en los esquemas y a las dosis prescritas. La disponibilidad de factores de crecimiento recombinantes para los eritrocitos (eritropoyetina), granulocitos (G-CSF), y granulocitos y macrófagos (GM-CSF) ha permitido el uso de tratamiento combinado o tratamiento con dosis elevadas con menores complicaciones, como la neutropenia febril. En el capítulo 37 se describen con detalle los factores de crecimiento individuales y específicos para el tratamiento de sostén.