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Las estrategias para el descubrimiento de fármacos contra el cáncer han evolucionado en pasos con la explosión del conocimiento sobre las bases moleculares del cáncer. Muchos fármacos nuevos aprobados en fechas recientes o en etapas avanzadas de evaluación fueron diseñados para bloquear mutaciones fundamentales que causan cánceres específicos: receptores aberrantes de factores de crecimiento, pérdida de la regulación de las vías de señalización intracelular, defectos en la reparación de DNA y en la apoptosis y angiogénesis tumoral. Las herramientas primarias para la inhibición de estos objetivos son los anticuerpos monoclonales que atacan los receptores de la superficie celular y antígenos o bien, moléculas pequeñas sintéticas que penetran a las células y modifican enzimas críticas. Dos de estas clases de fármacos tienen propiedades farmacológicas muy diferentes.
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Los anticuerpos monoclonales destruyen células tumorales al antagonizar la función de los receptores de la superficie celular y al reclutar células inmunitarias sin complemento al complejo antígeno-anticuerpo. Deben ser elaborados para que transporten toxinas o radionúclidos a las células de interés, con lo que incrementan sus efectos citotóxicos. Por lo general son específicos para un solo receptor, tienen semivida plasmática prolongada y requieren administración intermitente. Las moléculas pequeñas pueden atacar los mismos objetivos y vías que los anticuerpos monoclonales, pero también pueden ejercer sus efectos al penetrar las células e inhibir funciones enzimáticas (por lo común reacciones de tirosina cinasa). Las moléculas pequeñas a menudo inhiben múltiples sitios enzimáticos, tienen una amplia gama de cinasas en las que ejercen sus efectos y tienden a ser sustratos del sistema de citocromo (CYP) hepático con semivida de 12 a 24 h y por tanto requieren la administración diaria. Dos clases de fármacos, cuando se dirigen a la misma vía, pueden tener espectros diferentes de actividad tumoral. Así, los anticuerpos monoclonales contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, epidermal growth factor receptor) son eficaces en el tratamiento de cánceres de colon y de cabeza y cuello, en tanto que las moléculas pequeñas, como erlotinib y gefitinib atacan las funciones de tirosina cinasa intracelulares de los mismos receptores y tienen un espectro diferente de actividad antitumoral (carcinoma broncopulmonar no microcítico).
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Por la importancia fundamental del objetivo específico en la quimioterapia del cáncer, se revisan los objetivos farmacológicos específicos más que el fármaco específico.
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INHIBIDORES DE LA PROTEÍNA CINASA DE TIROSINA
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Las proteínas cinasas son componentes fundamentales de las vías de transducción de señales que regulan el crecimiento y adaptación celulares al medio ambiente extracelular. Estas vías de señalización incluyen la transcripción génica, la síntesis de DNA o ambas, al igual que eventos citoplásmicos. El genoma humano contiene alrededor de 550 proteínas cinasas y 130 fosfoproteínas fosfatasas que regulan estados de fosforilación de moléculas clave en la señalización. Las proteínas cinasas pueden clasificarse en tres categorías diferentes: cinasas que fosforilan específicamente residuos de tirosina, cinasas que fosforilan residuos de serina y treonina y cinasas ...