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Tratamiento farmacológico de enfermedades microbianas en los ojos
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Consideraciones generales. Algunos antibióticos han sido preparados para aplicación tópica en los ojos (cuadro 64-4). En la Sección VI se presentan en detalle los aspectos de farmacología, estructuras y cinética de cada uno de los fármacos. La selección adecuada del antibiótico y su vía de administración dependen de los síntomas del enfermo, los datos de la exploración clínica y los resultados de estudios de cultivo/sensibilidad. Los antibióticos de formulación especial pueden ser preparados de manera improvisada por farmacéuticos calificados en el caso de infecciones graves de los ojos, como los infiltrados de la córnea o úlceras y endoftalmitis.
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Usos terapéuticos. En la práctica clínica muy a menudo el médico atiende enfermedades infecciosas de la piel, párpados, conjuntivas y sistema excretor lagrimal. Las infecciones cutáneas perioculares se dividen en celulitis preseptal y postseptal u orbitaria. De acuerdo con la situación clínica (antecedente de traumatismo, sinusitis, edad del paciente, estado de inmunodeficiencia relativa), se administran antibióticos orales o por vía parenteral. El espectro microbiológico de la celulitis orbitaria está cambiando; por ejemplo, se ha observado una disminución neta de la frecuencia de ataque de Haemophilus influenzae después de que en 1985 se introdujo la vacuna contra dicho microorganismo (Ambati et al., 2000).
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La dacrioadenitis, infección de la glándula lagrimal, se observa con mayor frecuencia en niños y adultos jóvenes. Puede ser causada por bacterias (casi siempre por Staphylococcus aureus, y especies de Streptococcus) o por virus (muy a menudo en casos de parotiditis, mononucleosis infecciosa, influenza y herpes zoster). Si se sospecha que es de origen bacteriano, por lo común está indicada la administración de antibióticos por vía sistémica o general.
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La dacriocistitis es la infección del saco lagrimal. En lactantes y niños suele ser unilateral y secundaria a la obstrucción del conducto nasolagrimal. En los adultos, la dacriocistitis y las infecciones canaliculares pueden ser causadas por S. aureus, especies de Streptococcus, difteroides, especies de Candida, y Actinomyces israelii. Cualquier secreción del saco lagrimal debe enviarse al laboratorio para frotis y cultivos. En forma típica conviene usar antibióticos por vía sistémica.
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Los cuadros infecciosos de los párpados incluyen el orzuelo y la blefaritis. El primero es una infección de las glándulas de Meibomio, Zeis o Moll en los bordes palpebrales. La típica bacteria patógena es S. aureus y el tratamiento habitual consiste en la aplicación de compresas a la temperatura corporal y aplicaciones de gel, gotas o pomada con antibióticos. La blefaritis es un cuadro inflamatorio frecuente en los párpados de ambos lados, que se caracteriza por irritación y ardor y también suele asociarse a especies de Staphylococcus. El elemento básico del tratamiento es la higiene local; a menudo se administran antibióticos tópicos en la forma de gel, gotas o pomada, en particular si la enfermedad se acompaña de conjuntivitis y queratitis. Medicamentos sistémicos como tetraciclina, doxiciclina, minociclina y eritromicina suelen ser eficaces para aplacar la inflamación intensa de los párpados, pero es necesaria su administración durante semanas o meses.
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La conjuntivitis es un cuadro inflamatorio de las conjuntivas cuya intensidad varía de hiperemia leve a secreción purulenta intensa. Sus causas más frecuentes incluyen virus, alergias, irritantes del entorno, uso de lentes de contacto y sustancias químicas. Entre las menos frecuentes están el ataque de otros patógenos infecciosos, reacciones mediadas por mecanismos inmunitarios, enfermedades sistémicas concomitantes y tumores de la conjuntiva o el párpado.
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Los microorganismos infecciosos señalados con mayor frecuencia son los adenovirus y los virus del herpes simple, seguidos en frecuencia por otros virus (como enterovirus, coxsackie, de sarampión, de varicela-zoster, de variolovacuna) y bacterias (como especies de Neisseria, Streptococcus pneumoniae, especies de Haemophilus, S. aureus, Moraxella lacunata y especies de clamidios). Entre las causas raras de conjuntivitis están rickettsias, hongos y parásitos en sus formas quística y de trofozoíto. El tratamiento eficaz consiste en la selección de un antibiótico adecuado contra el patógeno bacteriano sospechado. Salvo que se considere la posibilidad de que intervenga un microorganismo patógeno poco común, la conjuntivitis se trata sobre bases empíricas con un antibiótico tópico de amplio espectro, sin practicar cultivo alguno.
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La queratitis o inflamación de la córnea puede afectar dicha capa (en sus planos epitelial, subepitelial, del estroma y endotelial). Puede tener causas no infecciosas o infecciosas. Se han identificado innumerables microorganismos, como bacterias, virus, hongos, espiroquetas y quistes y trofozoítos, como causa de la queratitis infecciosa. Las infecciones graves con pérdida hística (úlceras de la córnea) en general se tratan de manera más intensiva que las que no tienen esta complicación (infiltrados de la córnea).
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En el caso de infecciones leves y más periféricas, en general no se obtiene material para cultivo, y el tratamiento incluye antibióticos tópicos de amplio espectro. Si las infecciones son más graves, localizadas en el centro o de mayor amplitud, casi siempre se obtiene material de la córnea por medio de raspado, para realizar frotis, cultivos y antibioticogramas, y se inicia de inmediato la aplicación tópica de un antibiótico cada hora durante el día y la noche. Con el tratamiento se busca erradicar la infección y reducir al mínimo el grado de cicatrices en la córnea y la posibilidad de perforación de esa capa y de disminución grave de la visión o ceguera. El médico adapta la selección y la dosis del fármaco inicial a la respuesta del paciente y los resultados de los cultivos y los antibioticogramas.
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La endoftalmitis es un cuadro grave y devastador, de índole inflamatoria que afecta los tejidos intraoculares y a menudo es infeccioso. Si la inflamación abarca todo el globo se le denomina panoftalmitis; este trastorno suele ser causado por bacterias u hongos o, en raras ocasiones, por espiroquetas. El cuadro típico aparece durante el comienzo del posoperatorio (p. ej., después de operaciones para cataratas, glaucoma, en córnea o retina), después de traumatismos o por siembra endógena en un hospedador con mala respuesta inmunitaria o un usuario de drogas intravenosas. La endoftalmitis posoperatoria aguda obliga a la punción inmediata del vítreo para obtener material para frotis y cultivos, y la inyección de antibióticos intravítreos sobre bases empíricas.
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La vitrectomía inmediata (extracción quirúrgica especializada del humor vítreo) es beneficiosa en sujetos que todavía perciben la luz, es decir, que aún ven (Endophthalmitis Vitrectomy Study Group, 1995). Puede ser beneficiosa la vitrectomía en otras causas del trastorno (por una ampolla glaucomatosa, o de origen postraumático o endógeno) (Schiedler et al., 2004). En casos de siembra endógena son útiles los antibióticos parenterales para eliminar la causa infecciosa, pero no se ha definido la eficacia de los antibióticos sistémicos en casos de traumatismo.
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Consideraciones generales. En el cuadro 64-5 se incluyen los diversos antivirales utilizados en la actualidad en oftalmología (véase el cap. 58 para conocer más detalles de dichos fármacos).
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Usos terapéuticos. Las indicaciones primarias de los antivirales en oftalmología son la queratitis viral, el herpes zoster oftálmico (Liesegang, 1999; Chern y Margolis, 1998) y la retinitis. No se cuenta con fármacos para tratar la conjuntivitis viral causada por adenovirus, que en general cede por sí sola y cuyo tratamiento habitual consiste en el alivio sintomático de la irritación.
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La queratitis viral, infección de la córnea que puede abarcar su epitelio o su estroma, suele ser causada por el herpes simple de tipo I y virus de varicela zoster. Entre los virus que con menor frecuencia causan el trastorno están el de herpes simple tipo II, el de Epstein-Barr y el citomegalovirus. Los antivirales tópicos están indicados para tratar la enfermedad epitelial debida a la infección por herpes simple. En el tratamiento tópico de la queratitis viral hay un margen muy estrecho entre la actividad terapéutica tópica del antiviral y el efecto tóxico en la córnea; por esa razón hay que vigilar muy de cerca a los pacientes. En el Herpetic Eye Disease Study (Herpetic Eye Disease Study Group, 1997; Herpetic Eye Disease Study Group, 1998) se exploró la utilidad del aciclovir y los glucocorticoides orales en la enfermedad herpética de la córnea y capas externas del ojo. Los glucocorticoides tópicos están contraindicados en la queratitis epitelial herpética por la replicación activa de los virus. Por el contrario, en la queratitis discoide herpética, en la que al parecer participa una reacción inmunitaria de tipo celular, los glucocorticoides tópicos aceleran la recuperación (Wilhelmus et al., 1994). En la queratitis herpética recurrente del estroma se advierte beneficio neto del aciclovir oral para disminuir el riesgo de recidiva (Herpetic Eye Disease Study Group, 1998). Para el tratamiento de la queratoconjuntivitis y la queratitis epitelial por virus de herpes simple se cuenta con una presentación oftálmica de la trifluridina.
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El herpes zoster oftálmico es la reactivación de una infección latente por varicela-zoster en la primera rama del trigémino. La administración sistémica de aciclovir, valaciclovir y famciclovir es eficaz para aplacar la gravedad y disminuir las complicaciones de dicho cuadro oftálmico (Colin et al., 2000). En la actualidad, la FDA no ha aprobado el uso de presentaciones oftálmicas del aciclovir, aunque se cuenta con una pomada oftálmica para investigación.
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La retinitis viral puede ser causada por los virus de herpes simple, citomegalovirus, adenovirus y virus de varicela-zoster. Con el tratamiento antirretroviral altamente activo (HAART, highly active antiretroviral therapy; cap. 59), al parecer no evoluciona la retinitis por CMV cuando se interrumpe el tratamiento específico contra dicho virus, pero en algunos pacientes aparece uveítis propia de la recuperación inmunitaria (Jacobson et al., 2000; Whitcup, 2000). En general, el tratamiento comprende la administración parenteral de antivirales a largo plazo. Una alternativa eficaz en vez de la vía sistémica es la administración intravítrea del ganciclovir (Sanborn et al., 1992). En el caso de la necrosis retiniana aguda y la necrosis progresiva en la zona externa de la retina causada a menudo por el virus de varicela-zoster, se pueden probar combinaciones de fármacos orales, intravenosos, inyección intravítrea y también el implante intravítreo de antivirales (Roig-Melo et al., 2001).
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Consideraciones generales. El único preparado antimicótico para aplicación en los ojos que se puede obtener es un antibiótico poliénico, la natamicina, que posee la estructura siguiente:
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Otros antimicóticos pueden ser preparados de manera improvisada para la administración tópica, subconjuntival o intravítrea (cuadro 64-6). Los aspectos farmacológicos y las estructuras de los antimicóticos disponibles se señalan en el capítulo 57.
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Usos terapéuticos. Al igual que ocurre con las infecciones sistémicas por hongos, la incidencia de infecciones micóticas en los ojos ha aumentado ante el número cada vez mayor de hospedadores con mala respuesta inmunitaria. Las indicaciones oftálmicas para el uso de antimicóticos incluyen cuadros causados por hongos como queratitis, escleritis, endoftalmitis, mucormicosis y canaliculitis. Entre los factores de riesgo para la aparición de queratitis por hongos están traumatismos, ataque crónico de la superficie ocular, uso de lentes de contacto e inmunodepresión (que incluye el uso tópico de corticoesteroides).
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Entre 2005 y 2006 hubo una epidemia mundial de queratitis por Fusarium que provino de una solución específica para lentes de contacto, y que cedió cuando se le eliminó del mercado (Chang et al., 2007). Si se sospecha que el cuadro es una infección micótica se obtendrán muestras de tejidos afectados, para la práctica de extensiones, cultivo y antibioticogramas y esta información se utilizará para orientar en la selección de fármacos.
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Consideraciones generales. Las parasitosis que afectan los ojos suelen manifestarse intrínsecamente en la forma de uveítis, cuadro inflamatorio de los segmentos anterior y posterior, y con menor frecuencia, en la forma de conjuntivitis, queratitis y retinitis.
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Usos terapéuticos. En Estados Unidos las infecciones más frecuentes por protozoos comprenden las causadas por Acanthamoeba y por Toxoplasma gondii. Si las personas que usan lentes de contacto muestran queratitis, el médico debe tener una seria sospecha de ataque de Acanthamoeba (McCulley et al., 2000).
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Otros factores de riesgo de que surja queratitis por Acanthamoeba son: falta de higiene en la manipulación de las lentes de contacto, uso de lentes de contacto en la piscina o la tina con agua caliente y traumatismo ocular. El tratamiento suele comprender una combinación de fármacos tópicos. Se han utilizado con buenos resultados para tratar esta queratitis infecciosa relativamente resistente, los diamínicos aromáticos (como el isetionato de propamidina en sus formas acuosa y de pomada tópicas) (Hargrave et al., 1999), aunque no se le distribuye en Estados Unidos. La biguanida de polihexametileno, antiséptico catiónico (PHMB, polyhexamethylene biguanide), también se utiliza en la forma de solución contra la queratitis por Acanthamoeba, aunque en Estados Unidos la FDA no ha aprobado su uso como antiprotozoario. La clorhexidina tópica también se usa en vez de PMHB. A menudo se usan, además de los fármacos tópicos, los imidazólicos orales (como itraconazol, fluconazol, ketoconazol, voriconazol). Se necesitan muchos meses de tratamiento para la resolución de la queratitis por Acanthamoeba.
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La toxoplasmosis puede localizarse en el segmento posterior (en la forma de retinocoroiditis focal, papilitis, vitritis o retinitis) o, a veces, como uveítis anterior. Se necesita el tratamiento si las lesiones inflamatorias abarcan la mácula y ponen en riesgo la agudeza de la zona central de la retina. Se han recomendado diversos regímenes, con el empleo concomitante de esteroides sistémicos:
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En Estados Unidos, patógenos oculares menos frecuentes son otros protozoos (que causan cuadros como giardiosis, leishmaniosis y paludismo) y helmintos. En algunas parasitosis determinadas puede convenir el tratamiento farmacológico sistémico y también la vitrectomía.
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En el ojo, las infecciones pueden surgir en diversos sitios como la córnea, la esclerótica, el humor vítreo y la retina, y ser causadas por bacterias, virus, hongos y parásitos. El tratamiento depende de la gravedad de la infección, su sitio y la clase de microorganismo infeccioso. Dentro de cada grupo de microorganismos, diferentes gérmenes son tratados con fármacos distintos. Las bacterias grampositivas reaccionan a algunos antibióticos y las gramnegativas a otros más. Algunos microorganismos son muy susceptibles a muchos antimicrobianos, en tanto que otros no lo son; otros más que eran susceptibles antes, se han tornado resistentes. Una tarea cada vez más difícil es estar siempre adelante de las resistencias que aparecen con gran rapidez. Por fortuna, en oftalmología, en el mercado comenzaron a distribuirse las fluoroquinolonas tópicas de la nueva generación, que cuando menos de manera temporal han ayudado a combatir las infecciones resistentes. Están en fase de desarrollo más fluoroquinolonas de este tipo.
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El conjunto de antivirales tópicos es bastante limitado, pero en los últimos 10 años se ha podido contar con algunos fármacos nuevos de acción sistémica. De la misma manera, sólo se cuenta con un fármaco antimicótico tópico, pero se distribuyen innumerables medicamentos sistémicos; algunos de ellos que aparecieron en los últimos años. Es posible modificar algunos de estos fármacos sistémicos para uso tópico o incluso para implantes intraoculares, lo cual amplía en gran medida las opciones que tiene el médico para tratar muchas de las infecciones de los ojos.
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Empleo de oftálmicos con acción en el sistema nervioso autónomo
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Consideraciones generales. En los capítulos 8 a 12 se expusieron de manera amplia los aspectos farmacológicos generales de los fármacos con acción en el sistema nervioso autónomo. Los que se utilizan en oftalmología y las respuestas (como midriasis, cicloplejía) a los antagonistas colinérgicos muscarínicos se resumen en el cuadro 64-7.
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Usos terapéuticos. Los fármacos con acción en el sistema nervioso autónomo se usan de manera generalizada con fines diagnósticos y quirúrgicos y para tratar glaucoma, uveítis y estrabismo.
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Glaucoma. En Estados Unidos el glaucoma ocupa el segundo lugar entre las causas de ceguera en los estadounidenses de raza negra; el tercero entre personas de origen caucásico y es la causa principal entre norteamericanos de origen hispano (Congdon et al., 2004). En los estadounidenses de raza negra se observa una prevalencia tres veces mayor de glaucoma (después de ajuste de edad) en comparación con sujetos caucásicos (Friedman et al., 2004). El glaucoma, que se caracteriza por ahondamiento progresivo de la papila óptica y pérdida del campo visual, es la causa de ceguera bilateral en 90 000 estadounidenses (de ellos la mitad son de raza negra o de origen hispano) (Congdon et al., 2004) y en promedio 2.2 millones tienen la enfermedad (1.86% de la población mayor de 40 años de vida); se calcula que esta cifra aumentará 50% para el año 2020 (Friedman et al., 2004). Entre los factores de riesgo asociados a la lesión glaucomatosa del nervio óptico están incremento de la IOP, antecedentes familiares positivos de glaucoma, ancestros estadounidenses de raza negra y tal vez miopía e hipertensión. En el apartado de “Dinámica del humor acuoso y regulación de la presión intraocular” se aborda el tema de la producción y la regulación del humor acuoso. Antes, la IOP mayor de 21 mmHg se consideraba anormal; sin embargo, esto es incorrecto, porque la IOP no constituye un índice preciso de enfermedad. Sin embargo, su incremento constituye un factor de riesgo para la aparición de glaucoma. Algunos estudios comparativos y con asignación al azar han señalado que la disminución de la IOP puede retrasar el daño glaucomatoso del nervio óptico o el campo visual (Fluorouracil Filtering Surgery Study Group, 1996; Advanced Glaucoma Intervention Study [AGIS] Investigators, 2000; Heijl et al., 2002). A pesar de que los incrementos excesivos de la IOP por arriba de 30 mmHg suelen culminar en lesión del nervio óptico, en algunos pacientes dichos nervios al parecer toleran presiones intraoculares de entre 25 y 29 mmHg. Se conoce a estos pacientes como hipertensos oculares. En el estudio The Ocular Hypertension Treatment Study se observó que la disminución profiláctica de la IOP por medios médicos reducía de 10 a 5% el riesgo de progresión hasta glaucoma (Kass et al., 2002). Otros enfermos tienen daño progresivo glaucomatoso del nervio óptico a pesar de que su IOP está dentro de los límites normales, y esta forma de la enfermedad a veces ha sido calificada de glaucoma con presión normal o hipotenso. La disminución de 30% de la IOP retrasa la evolución de la enfermedad 35 a 10%, incluso en individuos que tienen glaucoma con presión normal (Collaborative Normal-Tension Glaucoma Study Group, 1998a; Collaborative Normal-Tension Glaucoma Study Group, 1998b). A pesar de las numerosas pruebas de que la propia disminución de la IOP es un tratamiento útil, en la actualidad no se conocen en detalle los procesos fisiopatológicos que intervienen en el daño glaucomatoso del nervio óptico y la relación que guarda con la dinámica del humor acuoso.
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La farmacoterapia actual se orienta a disminuir la producción de humor acuoso en los cuerpos ciliares y aumentar la salida del mismo por la red trabecular y las vías uveoesclerales. No hay consenso en cuanto a la mejor técnica para disminuir la IOP en el tratamiento del glaucoma. En la actualidad, el Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study, un ensayo clínico patrocinado por el National Eye Institute, tiene el objetivo de determinar si lo mejor, en términos de conservar la función visual y la calidad de la vida, sería tratar a los pacientes recién diagnosticados de glaucoma de ángulo abierto con cirugía filtrante o fármacos. Los resultados iniciales no señalaron diferencia alguna en los índices de evolución de la enfermedad entre los dos grupos de tratamiento a los cinco años (Lichter et al., 2001), pero después de nueve años, un número mayor de sujetos tuvo pérdida del campo visual (25.5% en comparación con 21.3%) en el grupo que recibió fármacos que en el que se sometió a cirugía (Musch et al., 2009).
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Dejando de lado los datos del estudio CIGTS, una estrategia médica escalonada depende de la salud, la edad y el estado ocular del enfermo, con el conocimiento de los efectos sistémicos y contraindicaciones de todos los fármacos. No hay que olvidar que:
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los sujetos jóvenes en general no toleran el tratamiento con mióticos como consecuencia del borramiento visual por la miopía inducida
en los pacientes “fáquicos” (aquellos que todavía tienen su propio cristalino) se prefieren los fármacos con acción miótica directa y no los inhibidores de colinesterasa, porque éstos pueden inducir la formación de cataratas
en individuos que tienen un mayor peligro de desprendimiento retiniano, hay que utilizar con gran cautela los mióticos porque, según expertos, intervienen en la inducción de desgarros de retina en sujetos susceptibles (se piensa que estos desgarros provienen de la alteración de fuerzas en la base vítrea, producida por la contracción del cuerpo ciliar inducida por el fármaco)
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El objetivo es evitar el daño glaucomatoso progresivo del nervio óptico, con riesgos y efectos adversos mínimos derivados del tratamiento tópico o sistémico. Con estos principios generales en mente, la estrategia médica escalonada puede comenzar con la aplicación de un análogo de prostaglandinas (PG) tópico. Estos análogos, por su administración una vez al día, la pequeña incidencia de efectos adversos sistémicos y su potente efecto de disminución de la IOP, han sustituido en gran medida a los antagonistas de los receptores β adrenérgicos como tratamiento médico de primera línea en el glaucoma. Los análogos de PG consisten en latanoprost, travoprost y bimatoprost. Ésta es la estructura química del latanoprost.
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La PGF2α disminuye la IOP, pero sus efectos adversos locales son intolerables. Las modificaciones de la estructura química de PGF2α generaron análogos con un perfil más aceptable de efectos adversos. En los primates y los seres humanos, estos análogos al parecer disminuyen la IOP al facilitar la salida del humor acuoso por la vía accesoria uveoescleral. No hay certeza en cuanto al mecanismo que sustenta tal fenómeno. PGF2α y sus análogos (profármacos que son hidrolizados hasta la forma de PGF2α) se unen a los receptores FP que se unen a su vez a Gq11 para después seguir la vía de PLC-IP3-Ca2+. La vía anterior entra en actividad en miocitos aislados del cuerpo ciliar de los seres humanos. Otras células en el ojo también pueden expresar receptores de FP. Las teorías sobre la disminución de IOP con el empleo de PGF2α van de la alteración de la tensión del músculo ciliar a efectos en las células de la red trabecular para la liberación de metaloproteinasas de matriz y la digestión de los materiales de matriz extracelular que podrían entorpecer el flujo de salida. También se advierte disminución de la cantidad de proteína miocilina en el músculo de fibra lisa de monos después de la aplicación de PGF2α (Lindsey et al., 2001).
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En la actualidad, los antagonistas de los receptores β ocupan el segundo lugar como los fármacos tópicos más utilizados. Se conocen dos clases de bloqueadores β tópicos. Los no selectivos se unen a los receptores β1 y β2 e incluyen el maleato y el hemihidrato de timolol (este último no se distribuye en Estados Unidos), el levobunolol, el metipranolol y el carteolol. Se cuenta con el betaxolol, antagonista β1-selectivo para uso oftálmico, pero es menos eficaz que los bloqueadores β no selectivos, porque los receptores β en el ojo en su mayor parte pertenecen al subtipo β2. Sin embargo, debido a que los receptores β1 se localizan sobre todo en el corazón, en tanto que los β2 están en los pulmones, hay menos posibilidades de que el betaxolol origine disnea. En el ojo, los tejidos en que actuará incluyen el epitelio del cuerpo ciliar y los vasos sanguíneos, donde los receptores β2 componen 75 a 90% de la población total. No hay certeza de la forma en la que el bloqueo β origina la disminución de la producción del humor acuoso y con ello la reducción de la IOP. La producción del humor acuoso al parecer es activada por una vía de AMP-PKA cíclico mediada por receptores β; el bloqueo β aminora la activación adrenérgica de dicha vía al evitar la estimulación de los receptores β por catecolaminas, con lo que disminuye el monofosfato de adenosina (AMP, adenosine monophosphate) cíclico intracelular. Otra hipótesis es que los bloqueadores β disminuyen el flujo sanguíneo en el ojo, con lo que se reduce la ultrafiltración que es necesaria para la producción del humor acuoso (Juzych y Zimmerman, 1997).
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Cuando hay contraindicaciones médicas para el uso de análogos de prostaglandinas o antagonistas de los receptores β, pueden utilizarse como tratamiento de primera línea otros fármacos como el agonista de los receptores β2 adrenérgico o el inhibidor de anhidrasa carbónica tópico (CAI, carbonic anhydrase inhibitor). Los agonistas adrenérgicos β2 mejoran el perfil farmacológico de la adrenalina, simpaticomimético no selectivo, y de su derivado, la dipivefrina. La adrenalina estimula tanto los receptores adrenérgicos α como β; al parecer disminuye la IOP al estimular el flujo de salida habitual (por medio del mecanismo de los receptores β2) y el uveoescleral (tal vez por medio de la producción de prostaglandinas) procedente del ojo. Es poco tolerada la adrenalina, a pesar de ser eficaz, lo que se debe más bien a la irritación y la hiperemia localizada. La dipivefrina es un profármaco adrenalínico transformado en adrenalina por esterasas de la córnea; se tolera mucho mejor, pero aun así puede ocasionar efectos adversos similares a los de la adrenalina (Fang y Kass, 1997). La clonidina, agonista adrenérgico β2, es eficaz para disminuir la IOP, pero cruza con facilidad la barrera hematoencefálica y ocasiona hipotensión sistémica; como consecuencia, dejó de utilizarse en el glaucoma. Por el contrario, la apraclonidina es un agonista β2 adrenérgico con relativa selectividad, muy ionizado en pH fisiológico y, en consecuencia, no cruza la barrera hematoencefálica. La brimonidina también es un agonista α2 selectivo, pero es lipófilo, por lo que penetra con facilidad en la córnea. La apraclonidina y la brimonidina aminoran la producción de humor acuoso y pueden intensificar un poco el flujo de salida uveoescleral. Al parecer ambos se unen a los receptores α2 presinápticos y postsinápticos; al unirse a los primeros, estos fármacos disminuyen el grado de liberación de neurotransmisores, provenientes de la estimulación del nervio simpático y, en consecuencia, disminuyen la IOP. Al unirse a los receptores α2 postsinápticos, estos fármacos estimulan la vía Gi y con ello disminuyen la producción celular de AMP cíclico y también la producción de humor acuoso (Juzych et al., 1997).
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Se necesitaron muchos años para obtener CAI tópico, pero fue un progreso importante ante el perfil insatisfactorio de efectos adversos de los CAI orales. La dorsolamina y la brinzolamida actúan al inhibir la anhidrasa carbónica (isoenzima II) presente en el epitelio del cuerpo ciliar; ello aminora la formación de iones bicarbonato, lo cual reduce el transporte de líquido y con ello la IOP (Sharir, 1997).
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Cualesquiera de estas cuatro clases de fármacos se puede usar como fármaco aditivo de segunda o tercera línea. De hecho, se ha combinado el antagonista de receptores β timolol con el inhibidor de anhidrasa carbónica dorsolamida (consúltese su estructura, enseguida) en una sola presentación, y con el agonista α2 adrenérgico brimonidina.
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Dichas combinaciones disminuyen el número de gotas necesarias en el tratamiento y pueden mejorar el cumplimiento terapéutico del enfermo. Están en fase de estudio otras combinaciones de análogos de prostaglandinas y bloqueadores β.
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Desde siempre, los mióticos tópicos constituyen fármacos importantes contra el glaucoma, pero en la actualidad se les usa con menor frecuencia. Los mióticos disminuyen la presión intraocular al generar la contracción del músculo ciliar inducida por muscarínicos, lo cual facilita la salida del humor acuoso. No afectan la producción de este último. Se han obtenido múltiples fármacos de esta categoría. La pilocarpina y el carbacol son colinomiméticos que estimulan los receptores muscarínicos. El ecotiofato (yoduro de fosfolina) es un inhibidor organofosforado de la acetilcolinesterasa; tiene una estabilidad relativa en solución acuosa y por su estructura de amonio cuaternario, tiene cargas positivas y casi no se absorbe. La utilidad de estos fármacos disminuye por sus innumerables efectos adversos y la necesidad de administrarlos tres o cuatro veces al día (Kaufman y Gabelt, 1997).
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Si con las combinaciones tópicas no se obtiene la IOP fijada como objetivo o no se frena el daño glaucomatoso del nervio óptico, una última opción sería el tratamiento sistémico con inhibidores de anhidrasa carbónica antes de recurrir a la aplicación de láser o la incisión quirúrgica. El preparado oral mejor tolerado es la acetazolamida en cápsulas de liberación sostenida (cap. 25), a la que seguirá el uso de metazolamida. Las presentaciones menos toleradas son las tabletas de acetazolamida.
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Efectos tóxicos de los fármacos para el tratamiento del glaucoma. El espasmo del cuerpo ciliar es un efecto colinérgico muscarínico que puede inducir miopía y cambios de la refracción por contracción del iris y del cuerpo ciliar, conforme los efectos del fármaco disminuyen y aumentan entre una y otra dosis. Las cefaleas pueden aparecer por la contracción del iris y del cuerpo ciliar. Los compuestos con adrenalina que son eficaces para disminuir la IOP causan un fenómeno de rebote de vasoconstricción-vasodilatación, lo cual ocasiona hiperemia conjuntival. Es frecuente observar alergias oculares y cutáneas por la adrenalina tópica, presentaciones de profármacos similares, apraclonidina y brimonidina. Hay menor posibilidad de que esta última ocasione alergia ocular, por lo que se le usa con mayor frecuencia. Dichos fármacos originan depresión del SNC y apnea en recién nacidos, por lo que su uso está contraindicado en niños menores de dos años.
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La absorción sistémica de fármacos relacionados con adrenalina y antagonistas adrenérgicos β induce todos los efectos secundarios que se observan con la administración sistémica directa. El uso de inhibidores de anhidrasa carbónica de tipo sistémico puede generar problemas importantes como malestar general, fatiga, depresión, parestesias y nefrolitiasis; los CAI tópicos pueden reducir al mínimo dichos efectos secundarios relativamente frecuentes. Estas estrategias médicas para tratar el glaucoma sí ayudan a retrasar la evolución de esta enfermedad, si bien existen peligros potenciales derivados de los efectos secundarios propios del tratamiento y hay que identificar las consecuencias del tratamiento en la calidad de la vida.
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Uveítis. La inflamación de la úvea, o uveítis, proviene de causas infecciosas y no infecciosas y es esencial el tratamiento médico de la causa subyacente (si se conoce), además del tratamiento tópico. A menudo se utilizan el ciclopentolato, la tropicamida o a veces antimuscarínicos de acción incluso más prolongada como la atropina, la escopolamina y la homatropina para evitar la formación de sinequias en el plano posterior entre el cristalino y el borde del iris, y hacer que ceda el espasmo de músculo ciliar, que causa gran parte del dolor que surge en la uveítis anterior.
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Si ya se formaron sinequias posteriores, puede administrarse un agonista adrenérgico α para disgregarlas al intensificar la dilatación pupilar. Para tal fin se cuenta con una solución que contiene escopolamina al 0.3% en combinación con fenilefrina al 10%. Otras dos mezclas, como el bromhidrato de hidroxianfetamina al 1% en combinación con tropicamida al 0.25% y la fenilefrina al 1% combinada con ciclopentolato al 0.2% están indicadas sólo para inducir la midriasis. Los corticoesteroides tópicos por lo regular son adecuados para disminuir la inflamación, pero a veces es necesario complementarlos con fármacos similares pero de acción sistémica.
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Estrabismo. El estrabismo, o alineación defectuosa de los ojos, tiene innumerables causas y puede afectar a personas de cualquier edad. El estrabismo, además de causar diplopía (visión doble) en niños, puede hacer que disminuya la visión, situación llamada ambliopía. Entre los intentos no quirúrgicos para tratar la ambliopía están la oclusión, la ortóptica, dispositivos ópticos y fármacos.
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El ojo con hiperopía o presbiopía debe estar en acomodación constante para enfocar imágenes distantes. En algunos niños hiperópicos, la respuesta sin cinética de acomodación/convergencia culmina en convergencia excesiva y esotropía manifiesta (ojo desviado hacia adentro). El cerebro rechaza la diplopía y suprime la imagen que llega del ojo desviado. Si para los siete años de vida no se restaura la visión correcta, el cerebro nunca aprenderá a procesar la información visual que llega de ese ojo. El resultado es que el aspecto estructural del ojo es normal, pero no desarrolla agudeza visual normal y termina ambliótico. Por desgracia, ésta es una causa bastante común de discapacidad visual. En estas situaciones, con la instilación de atropina al 1% en el ojo “preferido” se produce cicloplejía y con ello la imposibilidad de acomodación del mismo, y el niño se ve obligado a usar el ojo ambliótico (Pediatric Eye Disease Investigator Group, 2002; Pediatric Eye Disease Investigator Group, 2003). En casos de estrabismo por acomodación se ha utilizado el yoduro de ecotiofato. La acomodación induce el reflejo de lo cercano, la tríada de miosis, acomodación y convergencia. Un inhibidor irreversible de colinesterasa como el ecotiofato ocasiona miosis y un cambio por acomodación en la forma del cristalino; por tal razón, disminuye el impulso de acomodación que desencadena el reflejo de lo cercano y habrá menor convergencia.
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Cirugía y finalidades diagnósticas. En algunos métodos quirúrgicos y para el estudio del fondo de ojo es conveniente llevar al máximo la imagen de la retina y del cristalino. A menudo se utilizan solos o en combinación para tal finalidad los antagonistas colinérgicos muscarínicos y los simpaticomiméticos (cuadro 64-7).
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Durante la cirugía surgen circunstancias en que se prefiere la miosis y se dispone de dos agonistas colinérgicos para empleo intraocular como son la acetilcolina y el carbacol. Las personas con miastenia grave pueden acudir por primera vez al oftalmólogo con el síntoma de visión doble (diplopía) o párpados caídos (ptosis); la prueba con edrofonio ayuda a establecer el diagnóstico (cap. 10). Para la visualización operatoria del cristalino, se vende el azul de tripano que sirve para facilitar tal tarea y con fines de tinción durante operaciones de vitrectomía para orientar la extirpación de tejido.
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Uso de fármacos inmunomoduladores y antimitóticos en el tratamiento oftalmológico
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Glucocorticoides. Los glucocorticoides tienen una función importante en el tratamiento de enfermedades inflamatorias de los ojos; en el capítulo 42 se describen sus propiedades químicas y farmacológicas.
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Aplicaciones terapéuticas. Los glucocorticoides para administración tópica en los ojos son dexametasona, prednisolona, fluorometolona; loteprednol, rimexolona y difluprednato. Los corticoesteroides tópicos, gracias a sus efectos antiinflamatorios, se utilizan para tratar casos graves de alergia ocular, uveítis anterior, cuadros inflamatorios externos del ojo asociados a algunas infecciones y penfigoide cicatrizal ocular, así como la inflamación posoperatoria después de cirugía refractiva, corneal e intraocular. Después de cirugía de filtración del glaucoma, los corticoesteroides tópicos pueden retrasar el proceso de cicatrización al disminuir la infiltración por fibroblastos y así reducir la posibilidad de que queden cicatrices en el sitio operado (Araujo et al., 1995). Los corticoesteroides casi siempre se administran por vía sistémica y por inyección en plano inferior a la cápsula de Tenon, en el tratamiento de la uveítis posterior. En la actualidad, los corticoesteroides se inyectan en el interior del vítreo para tratar diversos trastornos retinianos como la degeneración macular senil (ARMD, age related macular degeneration), la retinopatía diabética y el edema macular cistoide. En Estados Unidos se ha aprobado el uso de dos presentaciones intravítreas de la triamcinolona (TRIVARIS y TRIESENCE), para cuadros inflamatorios de los ojos, que no mejoran con corticoesteroides tópicos, y para visualización durante la vitrectomía, respectivamente. El tratamiento preferido de la neuritis óptica es la administración parenteral de glucocorticoides seguida de la disminución progresiva de las dosis orales (Kaufman et al., 2000; Trobe et al., 1999). En Estados Unidos se distribuye en el mercado un implante oftálmico de fluocinolona para el tratamiento de uveítis crónica no infecciosa.
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Efectos tóxicos de los esteroides. Los esteroides en sus presentaciones de soluciones, comprimidos y cremas a veces ocasionan problemas oftalmológicos al igual que las presentaciones para uso intravítreo e intravenoso. Estas complicaciones comprenden la formación de cataratas subcapsulares posteriores, infecciones secundarias (cap. 42) y glaucoma secundario de ángulo abierto (Becker y Mills, 1963). Se advierte un incremento significativo del riesgo de que surja glaucoma secundario si existe el antecedente familiar de tal enfermedad; en caso de no haberlo, sólo cerca del 5% de sujetos normales mejora con los esteroides tópicos o sistémicos de largo plazo, con un incremento importante de la IOP. Sin embargo, si existe el antecedente familiar, se observan incluso en 90% de los pacientes incrementos moderados o grandes de la IOP inducidos por esteroides. No se conoce en detalle la fisiopatología del glaucoma inducido por esteroides, pero hay datos de que pudiera participar el gen GLCIA (Stone et al., 1997). Lo habitual es que la hipertensión intraocular inducida por esteroides se revierta una vez que cesa la administración de estos últimos. Sin embargo, puede persistir durante meses la hipertensión intraocular o por debajo de la cápsula de Tenon, relacionada con esteroides, y a veces obliga a usar fármacos contra glaucoma o incluso cirugía de filtración. Se han creado nuevos esteroides tópicos llamados “blandos” (como el loteprednol) que disminuyen el peligro de hipertensión intraocular, pero no lo eliminan.
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Antiinflamatorios no esteroideos
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Consideraciones generales. El tratamiento con fármacos no esteroideos contra la inflamación se expone en el capítulo 34. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drugs) se utilizan en la actualidad para el tratamiento de oftalmopatías.
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Usos terapéuticos. Se cuenta con cinco NSAID tópicos (cap. 34) cuyo uso ocular ha sido aprobado: flurbiprofeno, ketorolaco, diclofenaco, bromfenaco y nepafenaco. El flurbiprofeno se utiliza para contrarrestar la miosis no deseada durante la operación de cataratas. El ketorolaco se utiliza contra la conjuntivitis alérgica estacional y el diclofenaco para combatir la inflamación después de operaciones. Estos dos fármacos recién mencionados (Weisz et al., 1999; Almeida et al., 2008) (Asano et al., 2008) son eficaces para tratar el edema macular cistoide que surge después de operaciones de cataratas. El bromfenaco y el nepafenaco están indicados para combatir el dolor posoperatorio y la inflamación después de cirugía de cataratas. En sujetos tratados con análogos de prostaglandinas como el latanoprost o el bimatoprost, el ketorolaco y el diclofenaco pueden aplacar la inflamación posoperatoria; también ayudan a aliviar el dolor después de cirugía por refracción corneal. En ocasiones, el uso tópico o sistémico de los NSAID se ha asociado a opacificaciones y perforaciones corneales estériles, sobre todo en ancianos con enfermedad de la superficie ocular, como sería el síndrome de ojo seco (xeroftalmía).
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Antihistamínicos y estabilizadores de mastocitos. Se ha hecho una combinación de feniramina (cap. 32) y antazolina, ambas antagonistas de los receptores H1, junto con el vasoconstrictor nafazolina para combatir la conjuntivitis alérgica; también se ha utilizado el difumarato de emedastina. El cromolín sódico que, según informes, evita la liberación de histamina y otros autacoides de los mastocitos, se ha usado poco en el tratamiento de la conjuntivitis que se considera mediada por alergenos, como la de tipo vernal. También para uso oftálmico se cuenta con la lodoxamida trometamina y el pemirolast, estabilizadores de mastocitos. El nedocromil es, en esencia, un estabilizador de mastocitos y posee algunas otras propiedades antihistamínicas. Entre los antagonistas de los receptores H1 con propiedades de estabilización de mastocitos están el clorhidrato de olopatadina, el fumarato de ketotifeno, la bepotastina y la azelastina. La epinastina antagoniza la actividad de los receptores H1 y H2 y muestra actividad estabilizadora de mastocitos.
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Inmunodepresores y antimitóticos
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Consideraciones generales. La aplicación principal de los fármacos inmunodepresores y antimitóticos en oftalmología se centra en el uso del 5-fluorouracilo y la mitomicina C en operaciones de córnea y de glaucoma. Se ha utilizado ocasionalmente el interferón α-2b. Se necesita inmunodepresión sistémica (cap. 35) en el caso de algunas enfermedades generalizadas con manifestaciones que amenazan la vista, como la enfermedad de Behçet, la granulomatosis de Wegener, la artritis reumatoide y la artritis reactiva (síndrome de Reiter).
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Aplicaciones terapéuticas. En la cirugía del glaucoma, el uso de fluorouracilo y mitomicina, que también son antineoplásicos (cap. 61), mejoran los resultados de la cirugía de filtración al limitar el proceso de cicatrización posoperatoria. La mitomicina se utiliza en el intraoperatorio en una sola aplicación subconjuntival en el sitio de la trabeculectomía. Se necesita cuidado extremo para no penetrar dentro del ojo, porque el fármaco es en extremo tóxico para las estructuras intraoculares. El fluorouracilo puede utilizarse durante la operación en el sitio de la trabeculectomía o en plano subconjuntival durante el posoperatorio (Fluorouracil Filtering Surgery Study Group, 1989). Los dos fármacos actúan al reducir el proceso de cicatrización y a veces ello hace que se forme tejido avascular fino e isquémico que se puede disgregar con facilidad. Las fugas resultantes pueden ocasionar hipotonía (IOP baja) y agravar el riesgo de infección.
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En la cirugía corneal, la mitomicina se ha administrado por vía tópica después de extirpar el pterigión, membrana fibrovascular que puede proliferar y cubrir parte de la córnea. El fármaco también se utiliza para reducir el peligro de cicatrices residuales después de algunas técnicas para eliminar opacidades de la córnea y también con fin profiláctico para evitar las cicatrices en esa capa después de ablación con láser superficial excimer (queratectomía fotorrefractaria y fototerapéutica). La mitomicina también se ha usado para tratar algunos tumores de conjuntiva y córnea. Se ha utilizado el interferón α-2b para tratar el papiloma conjuntival y algunos tumores de conjuntiva. El uso de mitomicina en cirugía de córnea y operaciones de filtración de glaucoma mejora la posibilidad de lograr buenos resultados en estas técnicas, pero se recomienda mucha precaución porque pueden surgir complicaciones oculares tardías (Rubinfeld et al., 1992; Hardten y Samuelson, 1999; Bahar et al., 2009).
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El metotrexato intraocular (cap. 61) se utiliza para tratar la uveítis y el edema macular cistoide uveítico. Se le ha utilizado también para eliminar la complicación rara de linfoma en el vítreo, sitio que constituye un compartimiento inaccesible para muchos de los antineoplásicos (Taylor et al., 2009).
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Inmunomodulador. En Estados Unidos se ha aprobado el uso tópico de la ciclosporina (ciclosporina A) para tratar la sequedad crónica (xeroftalmía) acompañada de inflamación. Es un fármaco inmunomodulador que inhibe la activación de los linfocitos T. Su empleo se acompaña de una disminución del número de marcadores inflamatorios en la glándula lagrimal, mayor producción de lágrimas y mejor visión y comodidad (Sall et al., 2000; Perry et al., 2008).
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Fármacos y agentes biológicos utilizados en cirugía oftálmica
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Antisépticos preoperatorios. La yodopovidona se distribuye en la forma de solución oftálmica estéril al 5% para utilizarla antes de la operación, en la preparación de la piel periocular y el lavado de superficies oculares, como la córnea, la conjuntiva y los fondos de saco palpebrales. Después de la irrigación, los tejidos expuestos se lavan con solución salina estéril. Como ocurre con otras presentaciones del fármaco, una de las contraindicaciones para su uso es la hipersensibilidad al yodo.
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Complementos de la cirugía del segmento anterior. Las sustancias viscoelásticas son útiles en la cirugía ocular porque conservan espacios, mueven tejidos y protegen superficies. Dichas sustancias se preparan con ácido hialurónico, condroitinsulfato o hidroxipropilmetilcelulosa, y comparten las características físicas siguientes: viscosidad, flujo “tangencial”, elasticidad, cohesión y capacidad de recubrimiento. Varios viscoelásticos destacan por determinadas cualidades que han sido calificadas, en términos generales, de dispersoras o cohesivas. Se usan casi de manera exclusiva en la cirugía del segmento anterior. Las complicaciones que surgen con las sustancias viscoelásticas dependen del incremento transitorio de la presión intraocular después de la intervención quirúrgica.
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Adhesivo oftálmico. El cianoacrilato, adhesivo hístico, a pesar de que no ha sido aprobado por la FDA para uso oftálmico, se emplea de manera generalizada para tratar úlceras y perforaciones de la córnea. Se aplica en forma de líquido y se polimeriza hasta que se obtiene un tapón sólido.
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El adhesivo de fibrinógeno se utiliza cada vez más en la superficie del ojo para fijar tejidos como la conjuntiva, membrana amniótica e injertos laminares de córnea. En Estados Unidos, la FDA ha aprobado su empleo en cirugía cardiaca, vascular y general, pero no en el ojo.
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Gases en el segmento anterior. Desde hace mucho tiempo se han utilizado los gases hexafluoruro de azufre (SF6) y perfluoropropano como sustitutos del vítreo durante la cirugía de retina. En el segmento anterior se les usa en concentraciones no expansivas para tratar el desprendimiento de la membrana de Descemet, casi siempre después de operaciones de cataratas; tales desprendimientos pueden ocasionar edema leve o intenso de la córnea. El gas se inyecta en la cámara anterior para desplazar la membrana de Descemet y llevarla contra el estroma, donde lo ideal es que se vuelva a unir y se alivie el edema corneal.
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Sustitutos del vítreo. El uso primario de estos sustitutos es adherir de nuevo la retina después de vitrectomía y de procedimientos de desprendimiento de membrana por vitreoretinopatía proliferativa complicada y desprendimientos retinianos por tracción. Se cuenta con algunos compuestos como gases, líquidos perfluorocarbonos y aceite de silicona (cuadro 64-8). Con excepción del aire, los gases se expanden por la interacción con el oxígeno, el bióxido de carbono y el nitrógeno sistémicos, propiedad que los torna adecuados y útiles para taponar en forma temporal zonas de la retina. Sin embargo, el empleo de los gases expansivos conlleva el peligro de complicaciones como hipertensión intraocular, gas subretiniano, edema de la córnea y formación de cataratas. Los gases se absorben en cuestión de días (para el aire) a dos meses (en el caso del perfluoropropano).
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Los perfluorocarbonos líquidos, cuya densidad específica está entre 1.76 y 1.94, son más densos que el humor vítreo, y ayudan al aplanamiento de la retina cuando está presente el vítreo. El aceite de silicona (polidimetilsiloxanos), se ha empleado de manera generalizada en Europa y Estados Unidos para el taponamiento permanente de la retina. Entre las complicaciones del uso de dicho compuesto están glaucoma, formación de cataratas, edema corneal, queratopatía en banda corneal y efectos tóxicos en la retina.
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Hemostasia quirúrgica y trombolíticos. La hemostasia es un elemento importante en casi todas las intervenciones quirúrgicas y en general se logra con la coagulación mediada por temperatura. En algunas cirugías intraoculares la trombina es muy útil para lograr la hemostasia. Su administración en el interior del vítreo puede ayudar a controlar la hemorragia intraocular durante la vitrectomía. Cuando se utiliza en el interior del ojo puede surgir una respuesta inflamatoria que a veces es muy intensa, y que puede reducirse al mínimo con la irrigación profusa después de lograr la hemostasia. Este factor de coagulación también se puede aplicar en forma tópica con torundas humedecidas sobre la conjuntiva y la esclerótica al descubierto, sitios donde la hemostasia es difícil de lograr por la abundancia de vasos.
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Se ha estudiado el ácido aminocaproico tópico para evitar nueva hemorragia después de hifemia traumática (sangre en la cámara anterior), pero los estudios clínicos han señalado resultados variados y el fármaco no se comercializa en Estados Unidos (Karkhaneh et al., 2003; Pieramici et al., 2003).
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Según la localización intraocular del coágulo pueden surgir problemas importantes en relación con la IOP, la degeneración retiniana y la deficiencia visual persistente. Durante la cirugía intraocular se ha utilizado el activador de plasminógeno hístico obtenido por bioingeniería (t-PA; plasminogen activator; alteplasa) (cap. 30) para facilitar la evacuación de la hifema, de un coágulo subretiniano o de hemorragia del vítreo que no se puede evacuar. La alteplasa también se ha administrado en plano subconjuntival e intracameral (es decir, la administración intraocular controlada en el segmento anterior) para producir la lisis de coágulos sanguíneos que obstruyen un sitio de filtración del glaucoma. La principal complicación con el uso de t-PA es la hemorragia.
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Toxina botulínica de tipo A en el tratamiento del estrabismo, el blefaroespasmo y trastornos similares. En Estados Unidos, la FDA ha aprobado el uso de la toxina botulínica de tipo A para tratar el estrabismo y el blefaroespasmo que se acompañan de distonía, arrugas en la cara (líneas en la glabela), hiperhidrosis axilar y tortícolis espasmódica (distonía cervical). También se ha utilizado en el síndrome de Meige, el espasmo hemifacial y algunas migrañas, fuera de las indicaciones autorizadas (Tsui, 1996; Price et al., 1997) (cap. 11). En Estados Unidos se comercializan dos preparados de toxina botulínica tipo A: onabotulinumtoxinA y abobotulinumtoxinA. La toxina botulínica tipo A impide la liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular, con lo que en general ocasiona parálisis temporal de los músculos inyectados de manera local.
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Es posible que la variación en la duración de la parálisis guarde relación con la rapidez con que se generan anticuerpos a la toxina, el incremento del número de receptores postsinápticos colinérgicos nicotínicos y la regeneración anormal de fibras de nervios motores en la unión neuromuscular. Entre las complicaciones que surgen por la toxina están diplopía o visión doble y ptosis o descenso palpebral, así como la propagación distante del efecto de la toxina desde el sitio de la inyección y que a veces es letal (astenia, debilidad muscular generalizada, diplopía, visión borrosa, ptosis, disfagia, disfonía, disartria, incontinencia urinaria y disnea) en término de horas o semanas de la administración de la toxina.
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Fármacos utilizados para tratar ojos ciegos y dolorosos. Con la inyección retrobulbar de etanol absoluto o al 95% se puede aliviar el dolor crónico que aparece junto con el cuadro del ojo ciego y doloroso. Se ha utilizado también la cloropromazina retrobulbar; antes del tratamiento se aplica un anestésico local. La infiltración local de los nervios ciliares permite el alivio sintomático del dolor, pero puede haber daño de otras fibras nerviosas, con lo cual surge parálisis de los músculos extraoculares, incluidos los de los párpados, o queratitis neuroparalítica. Las fibras sensitivas de los nervios ciliares pueden mostrar regeneración y a veces es necesario repetir las inyecciones para aplacar el dolor.
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Fármacos sistémicos con efectos secundarios en los ojos. Así como algunas enfermedades sistémicas tienen manifestaciones oculares, determinados fármacos de acción sistémica tienen efectos secundarios en los ojos; varían desde los leves y sin consecuencias, hasta los graves que ponen en peligro la vista. Se ofrecen ejemplos en las secciones siguientes. Se publicó una revisión de estos fármacos en fecha reciente (Santaella y Fraunfelder, 2007).
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Glaucoma. Según informes, el antiepiléptico topiramato origina derrames coroideos y, en consecuencia, rotación anterior del cuerpo ciliar y glaucoma de ángulo cerrado (Banta et al., 2001).
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Retina. Innumerables fármacos originan efectos tóxicos en la retina. Los antipalúdicos y antiartríticos hidroxicloroquina y cloroquina originan efectos tóxicos en el centro de la retina por mecanismos desconocidos. Con dosis normales, estos efectos aparecen después de seis años de comenzar el fármaco. La interrupción del consumo no originará reversión del daño, pero sí evitará mayor toxicidad (Tehrani et al., 2008). Se sabe que el tamoxifeno origina una maculopatía cristalina. El antiepiléptico vigabatrina ocasiona constricción progresiva y permanente de campos visuales concéntricos en ambos ojos, en un porcentaje alto de pacientes. Se desconoce el mecanismo por el cual ocurre tal problema, pero la vigabatrina es transportada con mayor eficacia a la retina que al encéfalo y, en consecuencia, los incrementos de las concentraciones de GABA en la retina pueden contribuir a la pérdida de la visión.
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Nervio óptico. Los tres inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE, phosphodiesterase), sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo inhiben PDE5 en el cuerpo cavernoso para alcanzar y conservar la erección del pene. El fármaco también inhibe en forma moderada PDE6, que controla las concentraciones de GMP cíclico en la retina. En la esfera visual puede originar una bruma azulosa o fotosensibilidad. Ha habido varios informes de neuropatía óptica isquémica no arterítica en pacientes que utilizan dichos fármacos. A pesar de estos señalamientos, son pocas las pruebas concluyentes de que estos fármacos ocasionen dicho problema, pero es importante que el enfermo deje de utilizarlos si surgen problemas visuales (Laties, 2009). Innumerables medicamentos originan una neuropatía óptica de tipo tóxico caracterizada por escotomas centrales en ambos lados que progresan de manera gradual y pérdida de la vista. Se pueden acompañar de palidez del nervio óptico. Los fármacos incluyen etambutol, cloranfenicol y rifampicina (Lloyd y Fraunfelder, 2007). Los esteroides sistémicos o aplicados en el ojo pueden ocasionar incremento de la IOP y glaucoma; si es imposible interrumpir los esteroides, a menudo se necesitan medicamentos contra el glaucoma e incluso cirugía de filtración.
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Segmento anterior. Se ha dicho que los esteroides intervienen en la formación de cataratas. Si disminuye la visión, puede ser necesaria la cirugía de tal anomalía. La rifabutina, cuando se usa junto con la claritromicina o el fluconazol para tratar infecciones oportunistas por el complejo Mycobacterium avium (MAC, Mycobacterium avium complex) en sujetos VIH-positivos, se acompaña de iridociclitis e incluso de hipopión. El cuadro mostrará resolución con esteroides o con la interrupción del fármaco.
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Superficie ocular. La isotretinoína posee un efecto secante en las membranas mucosas, y es posible que ocasione xeroftalmía y disfunción de las glándulas de Meibomio.
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Córnea, conjuntiva y párpados. Los tres pueden recibir el efecto de fármacos sistémicos. Uno de los depósitos medicamentosos que con mayor frecuencia se detectan en la córnea es el producido por la amiodarona, un cardiofármaco. Se deposita en la zona inferior y central de la córnea a manera de un remolino, situación llamada córnea verticilada. A veces asume la forma de un color bronceado o pardo fino en el epitelio. Por fortuna, los depósitos rara vez afectan la vista y, en consecuencia, la situación muy pocas veces obliga a interrumpir el fármaco. Cuando se deja de usar desaparecen poco a poco los depósitos. Otros fármacos pueden causar un cuadro similar, como indometacina, atovacuona, cloroquina e hidroxicloroquina.
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Las fenotiazinas, que incluyen la cloropromazina y la tioridazina, pueden producir depósitos pigmentados pardos en la córnea, la conjuntiva y los párpados. Dichos depósitos por lo común se localizan en la membrana de Descemet y la porción posterior de la córnea. En general no afectan la vista. Los depósitos oculares suelen persistir después de interrumpir el fármaco e incluso empeoran, tal vez porque la fracción que se deposita en la piel es liberada en forma lenta y se acumula en los ojos.
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Las sales de oro para la artritis (rara vez utilizadas en la actualidad) pueden depositarse en la córnea y la conjuntiva, en una situación llamada crisiasis, y tienen color dorado o violeta. Con dosis acumuladas menores (1 a 2 g), los depósitos se observan sobre todo en el epitelio y el estroma anterior. Suelen desaparecer una vez que se interrumpe el fármaco. Con dosis mayores, el oro se deposita en la membrana de Descemet y el estroma posterior y puede abarcar a este último en su totalidad. Los cambios pueden ser permanentes. Los depósitos en general no afectan la vista y no constituyen una causa para interrumpir el tratamiento con oro.
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Las tetraciclinas ocasionan un color amarillento en la conjuntiva expuesta a la luz. La minociclina sistémica puede inducir la aparición de un pigmento azul-grisáceo en la esclerótica, más notorio en la zona interpalpebral (Morrow y Abbott, 1998).
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Fármacos utilizados para auxiliar en el diagnóstico oftalmológico
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En la exploración de los ojos se utilizan diversos fármacos (midriáticos, anestésicos tópicos, colorantes para valorar la integridad de la superficie corneal), facilitar la cirugía intraocular (p. ej., fármacos midriáticos y mióticos, anestésicos tópicos y locales) y facilitar el diagnóstico en casos de anisocoria (fig. 64-5) y de anomalías de la retina (agentes intravenosos de contraste). Los fármacos del tipo del sistema autónomo fueron expuestos en párrafos anteriores. En los apartados “Segmento anterior y usos diagnósticos externos” y “Usos para diagnóstico del segmento posterior” se señalan los usos diagnósticos y terapéuticos de colorantes tópicos e intravenosos y de anestésicos tópicos.
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Segmento anterior y usos diagnósticos externos. En el caso de trastornos externos de los ojos suelen surgir epífora (lagrimación excesiva) y problemas superficiales de la córnea y la conjuntiva. Para valorar estos problemas se utilizan los colorantes fluoresceína, rosa de Bengala y verde de lisamina. La fluoresceína, que se distribuye en la forma de solución alcalina al 2%, soluciones al 10 y 25% para inyección y una tira impregnada, detecta defectos epiteliales de la córnea y la conjuntiva y fuga del humor acuoso, que pueden surgir después de traumatismo o cirugía de los ojos. En casos de epífora, se recurre a la fluoresceína para conocer el libre tránsito por el sistema nasolagrimal. Además, dicho colorante se utiliza como parte de la técnica de tonometría por aplanación (medición de IOP) y como auxiliar para valorar el ajuste preciso de lentes rígidas y semirrígidas de contacto. La fluoresceína en combinación con proparacaína y benoxinato está disponible para métodos en que se necesita un agente revelador junto con un anestésico tópico. El fluorexón, solución fluorescente de alto peso molecular, se usa si está contraindicada la fluoresceína (como en el caso en que estén colocadas lentes suaves de contacto).
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La rosa de Bengala y el verde de lisamina, que se distribuyen en la forma de tiras de papel saturadas, tiñen tejido desvitalizado de la córnea y la conjuntiva.
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Usos para diagnóstico del segmento posterior. La integridad de las barreras hematorretiniana y del epitelio pigmentado de la retina se puede explorar de manera directa por medio de angiografía retiniana y para ello se recurre a la administración intravenosa de fluoresceína sódica o de verde de indocianina. Estos fármacos suelen ocasionar náusea y desencadenar reacciones alérgicas graves en personas susceptibles.
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Fármacos utilizados para tratar la neovascularización retiniana y la degeneración macular
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En Estados Unidos se ha aprobado el uso de verteporfin para el tratamiento fotodinámico de la forma exudativa de la degeneración macular de la senectud (ARMD, age-related macular degeneration); con predominio en las clásicas membranas neovasculares coroideas (Fine et al., 2000; Jager et al., 2008). La verteporfina también se utiliza para tratar la neovascularización coroidea predominantemente clásica causada por trastornos como la miopía patológica y el supuesto síndrome de histoplasmosis ocular. La verteporfina es una mezcla de dos regioisómeros (I y II):
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La verteporfina se administra por vía intravenosa, y una vez que llega a la circulación coroidea, el fármaco es activado por una fuente de láser no térmica. Según el espesor de la membrana neovascular y la posibilidad de membranas ocultas y recidiva, se necesitan a veces múltiples tratamientos fotodinámicos. La activación del fármaco en presencia de oxígeno genera radicales libres que dañan los vasos y, en consecuencia, hay activación de las plaquetas, trombosis y oclusión de los vasos coroideos de neoformación. La semivida del medicamento es de 5 a 6 h y se le elimina en forma predominante por las heces. Entre los posibles efectos secundarios están cefalea, reacción en el sitio de la inyección y perturbaciones visuales. El fármaco ocasiona fotosensibilización temporal y el paciente no podrá exponer la piel y los ojos a la luz solar directa o a luces brillantes bajo techo durante cinco días después del tratamiento.
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En Estados Unidos se ha aprobado el uso de pegaptanib para tratar la degeneración macular senil húmeda neovascular. El fármaco es un antagonista selectivo del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor). Es un haptámero pegilado contra VEGF, un cordón único de ácido nucleico que se une a la isoforma patológica mayor de VEGF, que es VEGF165 extracelular, y así evita que este último se una a sus receptores. VEGF165 induce la angiogénesis e intensifica la permeabilidad vascular y la inflamación, todo lo cual se considera que contribuye a la evolución y progresión de la forma neovascular húmeda de ARMD, causa determinante de ceguera. El pagaptinib frenó la disminución visual en sujetos con ARMD húmeda (Gragoudas et al., 2004). Las dosis mayores de 0.3 mg no mostraron beneficio adicional alguno.
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El pegaptanib (0.3 mg) se administra una vez cada seis semanas por inyección en el interior del vítreo del ojo que se va a tratar. Los efectos secundarios se relacionan en gran medida con la inyección y una vez realizada hay que revisar y vigilar a los enfermos en busca de incremento de la IOP y la aparición de endoftalmitis. Se han señalado casos raros de reacciones de anafilaxia/anafilactoides. No se necesitó alguna modificación especial de la dosis en las poblaciones estudiadas (es decir, género o edad).
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El bevacizumab es un anticuerpo murino monoclonal que actúa en VEGF-A y con ello inhibe la proliferación vascular y el crecimiento tumoral (cap. 62). El ranibizumab es una variante del bevacizumab con maduración de la afinidad por el dominio Fab (Len y Lowman, 2008).
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En el ojo, se han tratado con bevacizumab algunas enfermedades que causan neovascularización, como la retinopatía diabética proliferativa, el edema macular, la retinopatía de la premadurez (Hubbard, 2008), ARMD (Patel et al., 2008) y glaucoma neovascular (en estos casos el uso no está dentro de las indicaciones del fabricante), en tanto que, en términos generales, se ha reservado el ranibizumab para las membranas neovasculares coroideas clásicas (Brown et al., 2009) y ocultas (Chang et al., 2007) que aparecen con ARMD. Los dos fármacos se administran en inyección en el interior del vítreo y a menudo se aplican cada semana o cada mes como tratamiento de mantenimiento. Estos fármacos, además de los peligros de hemorragia e infección por las inyecciones intravítreas, conllevan el riesgo de accidente vascular cerebral (Dafer et al., 2007; Shima et al., 2008). Está en marcha un ensayo clínico multicéntrico para valorar la eficacia de los dos medicamentos para tratar ARMD.
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Empleo de anestésicos en métodos oftalmológicos
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Los anestésicos tópicos utilizados en oftalmología clínica incluyen proparacaína y tetracaína en gotas, lidocaína en gel (cap. 20) y cocaína intranasal. Los dos primeros se utilizan en forma local para la práctica de tonometría, para extraer cuerpos extraños de la conjuntiva y la córnea, practicar cirugía superficial de la córnea y manipular el sistema de conductos nasolagrimales. También se utilizan en forma tópica para anestesiar la superficie local y realizar cirugía de refracción con el empleo del láser excimer o la colocación de anillos corneales en el interior del estroma. La cocaína puede administrarse por vía intranasal en combinación con un anestésico tópico para canular el sistema nasolagrimal.
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La lidocaína y la bupivacaína se usan para infiltración y bloqueo retrobulbar en intervenciones quirúrgicas. Entre las complicaciones y riesgos posibles están reacciones alérgicas, perforación del globo ocular, hemorragia e inyección vascular y subdural. En las operaciones de cataratas que se realizan bajo anestesia local, se usan la lidocaína sin conservadores (1%) que se introduce en la cámara anterior del ojo y la jalea de lidocaína (2%) que se coloca en la superficie ocular durante la preparación preoperatoria; esta forma de anestesia elimina los riesgos de la inyección del anestésico y permite la recuperación visual más rápida después de la cirugía. Los anestésicos y la sedación generales son complementos importantes para la atención del paciente en casos de cirugía y exploración del ojo, en particular en niños y en adultos que no colaboran. Muchos de los fármacos inhalados y depresores del SNC ocasionan disminución de la IOP. La excepción sería la ketamina, que ha ocasionado incremento de la presión intraocular. En caso de estallamiento del globo ocular hay que escoger con enorme cuidado el anestésico para no usar aquellos que despolarizan los músculos extraoculares porque podrían resultar en expulsión del contenido intraocular.
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Otros fármacos para el tratamiento oftálmico
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Consideraciones generales. El cuadro 64-9 resume los conocimientos actuales de las vitaminas en relación con la función y las enfermedades del ojo, en particular los aspectos bioquímicos de la vitamina A.
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La vitamina A puede provenir de fuentes externas, pero muchas de sus acciones, a semejanza de las de la vitamina D, se ejercen a través de receptores similares a hormonas. La vitamina A ejerce diversas acciones en la regulación y la diferenciación celulares que rebasan su función clásica en la vista. Los análogos de la vitamina A, ante sus notables efectos en la diferenciación epitelial, han tenido importantes aplicaciones terapéuticas en diversos cuadros dermatológicos y están en fase de evaluación en la quimioprevención del cáncer.
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Historia. En el siglo xix se reconoció en forma definitiva la relación de la nictalopía con deficiencias nutricionales. En 1865 se describió por primera vez la llamada oftalmía brasiliana (queratomalacia), enfermedad de los ojos que atacaba sobre todo a esclavos malnutridos. Después se observó que los hijos de madres que ayunaban tenían predisposición a padecer esfacelo espontáneo de la córnea. En todas partes del mundo pronto surgieron otros informes de queratomalacia nutricional.
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Sin embargo, observaciones experimentales y no clínicas fueron las que condujeron al descubrimiento de la vitamina A. En 1913, McCollum y Davis y Osborne y Mendel notificaron en forma independiente que los animales que recibían dietas artificiales que tenían como única fuente de grasa la manteca de cerdo terminaban por mostrar una deficiencia nutricional que se corregía al agregar un factor que estaba presente en la mantequilla, la yema de huevo y el aceite de hígado de bacalao. Un síntoma notorio de esta deficiencia nutricional experimental era la xeroftalmía (sequedad y engrosamiento de la conjuntiva). Durante la Primera Guerra Mundial se identificaron las deficiencias experimentales y clínicas de la vitamina A y se pudo advertir que la xeroftalmía en seres humanos era consecuencia de la disminución de la cantidad de suero de leche en la dieta.
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Aspectos químicos y terminología. El término retinoide denota al retinol como entidad química y otros derivados muy similares de origen natural. Los retinoides, que ejercen gran parte de sus efectos al unirse a receptores nucleares específicos y modular la expresión génica, también incluyen análogos sintéticos con estructuras similares que no necesariamente tienen actividad semejante a la del retinol (vitamina A) (Evans y Kaye, 1999).
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El caroteno, pigmento vegetal purificado (provitamina A), es una fuente en extremo potente de vitamina A. El caroteno β, que es el carotenoide vegetal más activo, tiene la fórmula estructural señalada en la figura 64-7A. En la figura 64-7B se presentan las fórmulas estructurales de la familia de retinoides de la vitamina A.
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El retinol, un alcohol primario, aparece en la forma esterificada en los tejidos de animales y de peces de agua de mar, sobre todo en el hígado.
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Existen diversos isómeros cis-trans a causa de los carbonos no saturados en la cadena lateral de retinol. El aceite de hígado de peces contiene mezclas de los estereoisómeros; el retinol sintético es el isómero holo-trans. En el organismo se produce con facilidad la conversión entre varios isómeros. En el ciclo visual, se produce la reacción entre el retinal (aldehído de vitamina A) y la opsina para formar rodopsina, con el 11-cis-isómero. Los éteres y los ésteres derivados del alcohol también muestran actividad in vivo. Para la actividad es esencial la estructura anular del retinol (β-ionona) o el anillo más insaturado en el 3-dehidrorretinol (dehidro-β-ionona); la hidrogenación destruye la actividad biológica. De todos los derivados identificados, el holo-trans-retinol y su aldehído, el retinal, muestran la máxima potencia biológica in vivo; el 3-dehidrorretinol tiene cerca del 40% de la potencia del holo-trans-retinol.
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El ácido retinoico, en el cual se ha oxidado la fracción alcohólica, comparte algunas de las acciones del retinol, aunque no todas. El ácido mencionado no es eficaz para restaurar la función visual o reproductora en algunas especies en que es eficaz el retinol. Sin embargo, dicho ácido es muy potente para inducir el crecimiento y controlar la diferenciación y la conservación del tejido epitelial en animales con deficiencia de vitamina A. En la práctica, el ácido holo-trans-retinoico (tretinoína) es la forma activa de vitamina A en todos los tejidos, excepto la retina, y tiene una potencia 10 a 100 veces mayor que el retinol en varios sistemas in vitro. La isomerización de este compuesto en el organismo genera ácido 13-cis-retinoico (isotretinoína), que tiene una potencia casi igual a la de la tretinoína en muchas de sus acciones en los tejidos epiteliales, pero su capacidad para generar los síntomas tóxicos de la hipervitaminosis A es sólo de 20%. Los análogos de ácido retinoico que se utilizan en seres humanos se señalan en detalle en el capítulo 65.
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Funciones fisiológicas y acciones farmacológicas. La vitamina A es esencial para las funciones de la retina, y necesaria para el crecimiento y diferenciación del tejido epitelial, y también es necesaria para el crecimiento de huesos, la reproducción y el desarrollo embrionario. Junto con algunos carotenoides, mejora la función inmunitaria, disminuye las consecuencias de algunas enfermedades infecciosas y puede proteger de la aparición de algunos cánceres. En consecuencia, ha surgido mucho interés en el uso farmacológico de retinoides en la profilaxis contra el cáncer y para tratar algunos trastornos premalignos. Ante los efectos de la vitamina A en tejidos epiteliales, se han utilizado los retinoides y sus análogos para tratar diversas enfermedades de la piel, incluidas algunas que son consecuencias del envejecimiento y la exposición prolongada a la luz solar (cap. 65). Las funciones de la vitamina A son mediadas por formas diferentes de la molécula. En la vista, la vitamina funcional es el retinal; el ácido retinoico al parecer es la forma activa en las funciones que corresponden al crecimiento, la diferenciación y la transformación.
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Retinal y ciclo visual. La deficiencia de vitamina A interfiere en la captación de la luz tenue, trastorno conocido como ceguera nocturna o nictalopía.
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La fotorrecepción se realiza gracias a dos tipos de células retinianas especializadas que son los bastoncitos y los conos. Los primeros son sensibles en especial a luz de poca intensidad, en tanto que los conos actúan como receptores de luz muy intensa y de ellos depende la visión cromática. La fase inicial es la absorción de luz por un cromóforo unido a una proteína receptora. El cromóforo de los bastoncitos y los conos es el 11-cis-retinal. El holorreceptor en los bastoncitos es la rodopsina, combinación de la proteína opsina y el 11-cis-retinal unido como grupo prostético. Los tres tipos de conos (rojo, verde y azul) contienen proteínas fotorreceptoras vinculadas e individuales que reaccionan en forma óptima a la luz con diferentes longitudes de onda.
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En la síntesis de la rodopsina, el 11-cis-retinol es transformado en 11-cis-retinal en una reacción reversible que necesita de los nucleótidos piridínicos. Una vez en esa fase, el 11-cis-retinal se combina con el grupo ε amino de un residuo específico de lisina en la opsina para formar la rodopsina. Gran parte de esta última está en las membranas de los discos situados en los segmentos externos de los bastoncitos. La proteína tiene siete dominios transmembrana, característica que comparten todos los receptores cuyas funciones son transducidas por medio de proteínas G.
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El ciclo visual (fig. 64-8) comienza con la absorción de un fotón de luz que ocasiona la isomerización de 11-cis-retinal en la forma holo-trans que está ligado en forma covalente a la rodopsina, un receptor acoplado a proteína G (GPCR, G protein-coupled receptor). La rodopsina activada interactúa con la transducina (Gt), proteína G heterotrimérica, y así comienza el intercambio del bifosfato y el trifosfato de guanosina (GDP-GTP, guanosine diphosphate; guanosine triphosphate) y la formación de la subunidad activada αt-GTP. Esta última subunidad se une y activa a una fosfodiesterasa de GMP cíclico, PDE6, con lo cual disminuye de manera rápida la concentración local del GMP cíclico. La disminución de GMP cíclico permite la disociación de este compuesto, desde los conductos iónicos regulados por GMP cíclico abierto (se abre en la oscuridad) con lo cual hay cierre e hiperpolarización del conducto. A esta fase sigue la estimulación de la actividad de guanililciclasa (GC), nueva abertura del conducto iónico y restauración del calcio celular inicial. Varias reacciones que abarcan la rodopsina cinasa, la arrestina, la recoverina y la actividad de GTPasa de la subunidad αt-GT también restauran el sistema al estado original, con nueva formación de la forma heterotrimérica de Gt-GDP (Cote, 2007).
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Deficiencia de vitamina A y relación con la vista. Las personas con deficiencia de vitamina A pierden la capacidad de adaptarse a la oscuridad. Hay mayor afección de la vista que depende de bastoncitos que la que incluye a los conos. Una vez que se agota el retinol del hígado y la sangre, por lo común en concentraciones plasmáticas de dicho compuesto menores de 0.2 mg/L (0.70 µM), disminuyen las concentraciones de retinol y de rodopsina en la retina. A menos que se corrija la deficiencia, la opsina, carente del efecto estabilizador de la retina, se desvitaliza y aparece el deterioro anatómico del segmento externo del bastoncito. En ratas sometidas a una dieta con deficiencia de vitamina A, surgen cambios ultraestructurales irreversibles que culminarán en ceguera, situación que transcurre en el lapso de 10 meses.
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Después de la deficiencia de vitamina A por corto tiempo se puede normalizar la adaptación a la oscuridad si se agrega retinol a la alimentación. Sin embargo, la vista no se normaliza de inmediato y se necesitan semanas de aporte suficiente de vitamina A. Se desconoce la explicación de tal retraso.
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Vitamina A y estructuras epiteliales. La integridad funcional y estructural de las células epiteliales de todo el organismo depende del aporte adecuado de vitamina A. Ésta interviene en una forma decisiva en la inducción y el control de la diferenciación epitelial en tejidos secretores de moco y queratinizantes. En presencia de retinol o ácido retinoico, las células epiteliales basales son estimuladas para producir moco. Las concentraciones excesivas de los retinoides hacen que se produzca una capa espesa de mucina, quede inhibida la queratinización y se manifiesten las células caliciformes.
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En caso de no haber vitamina A, las células caliciformes mucógenas desaparecen y son sustituidas por células basales estimuladas para que proliferen; ellas terminan por sustituir el epitelio original por otro estratificado queratinizado. Con la supresión de las secreciones normales surgen irritación e infecciones. La administración de retinol, ácido retinoico u otros retinoicos permite revertir estos cambios. Si esto ocurre en la córnea, la hiperqueratinización grave (xeroftalmía) puede ocasionar ceguera permanente. Entre las causas frecuentes de deficiencia de vitamina A están la malnutrición y la cirugía bariátrica. En todo el mundo, la xeroftalmía sigue siendo una de las causas más frecuentes de ceguera.
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Mecanismo de acción. En fibroblastos aislados o tejido epitelial, los retinoides intensifican la síntesis de algunas proteínas (como la fibronectina) y disminuyen la síntesis de otras (como colagenasa, y algunas especies de queratina), y los datos de orden molecular sugieren que estas acciones pueden ser explicadas del todo por modificaciones en la transcripción nuclear (Mangelsdorf et al., 1994). Al parecer, el ácido retinoico es mucho más potente que el retinol para mediar estos efectos.
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El ácido retinoico influye en la expresión de los genes al combinarse con receptores nucleares. Se han descrito múltiples receptores retinoides que se agrupan en dos familias. La primera, que es la de receptores del ácido retinoico (RAR, retinoic acid receptors), denominados α, β y γ, provienen de genes localizados en los cromosomas humanos 17, 3 y 12, respectivamente. La segunda familia, los receptores X de retinoides (RXR, retinoid X receptors) está también compuesta de isoformas α, β y γ (Chambon, 1995). Los receptores de retinoides muestran una extensa homología de secuencias entre sí en los dominios de DNA y de unión con hormonas, y pertenecen a una superfamilia de receptores que incluye aquellos para hormonas esteroideas y tiroidea y calcitriol (Mangelsdorf et al., 1994). La presencia de RXR intensifica las respuestas celulares a hormonas tiroideas, calcitriol y ácido retinoico. La activación génica incluye la unión del complejo hormona-receptor a elementos promotores en los genes efectores seguido de dimerización por un complejo RXR-ligando. El ligando RXR endógeno es el ácido 9-cis-retinoico (Heyman et al., 1992; Levin et al., 1992). No se ha identificado un receptor similar para el retinol y es necesario que éste sea oxidado hasta la forma de ácido retinoico para que surjan sus efectos dentro de las células efectoras.
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Los retinoides influyen en la expresión de receptores de algunas hormonas y factores de crecimiento, y de este modo, intervienen en el crecimiento, la diferenciación y la función de dichas células efectoras, por acciones directas e indirectas (Love y Gudas, 1994).
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Usos terapéuticos. La deficiencia nutricional de vitamina A origina xeroftalmía, enfermedad progresiva caracterizada por nictalopía (ceguera nocturna), xerosis (sequedad) y queratomalacia (adelgazamiento de la córnea) que puede culminar en perforación de tal capa; la xeroftalmía puede revertirse con la administración de vitamina A (WHO/UNICEF/IVAGG Task Force, 1988). Sin embargo, una vez que la córnea queda perforada, surge ceguera rápida e irreversible. La vitamina A también interviene en la diferenciación epitelial y pudiera participar de algún modo en la curación del epitelio corneal. En la actualidad no hay datos que respalden el uso tópico de vitamina A en la queratoconjuntivitis seca en ausencia de deficiencia nutricional. La recomendación actual para la retinitis pigmentada es administrar 15 000 UI de palmitato de vitamina A todos los días bajo la supervisión de un oftalmólogo, y evitar dosis altas de vitamina E.
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En el estudio Age-Related Eye Disease Study (AREDS), se observó una disminución del riesgo de evolución de algunos tipos de ARMD en el grupo asignado para recibir dosis grandes de vitamina C (500 mg), E (400 UI), caroteno β (15 mg), óxido cúprico (2 mg) y cinc (80 mg) (Age-Related Eye Disease Study Research Group, 2001). Como dato interesante, en un modelo murino de glaucoma se observó que el cinc tenía función neuroprotectora. El mecanismo al parecer es mediado por proteínas de choque calórico y puede representar una estrategia terapéutica novedosa contra el glaucoma (Park et al., 2001).
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Sustancias humectantes y sustitutos de lágrimas
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Consideraciones generales. El tratamiento actual de la xeroftalmía o sequedad ocular suele comprender la instilación de lágrimas artificiales y lubricantes oftálmicos. En términos generales, los sustitutos de las lágrimas son soluciones hipotónicas o isotónicas compuestas de electrólitos, sustancias tensoactivas, conservadores y algunos agentes viscoestimulantes que prolongan la permanencia en el fondo de saco y también la capa de lágrimas precorneales. Entre las sustancias viscosas están polímeros de celulosa (como carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa [hipromellose] y metilcelulosa), los alcoholes polivinílico y polietilénico, el polisorbato, aceite mineral, glicerina y dextrano. Estos sustitutos se pueden obtener en la forma de preparados con conservadores o sin ellos. La viscosidad del sustituto depende de su fórmula exacta y puede variar desde acuosos hasta geliformes. Algunas presentaciones también están combinadas con un vasoconstrictor como la nafazolina, la fenilefrina o la tetrahidrozolina. El tiloxapol se vende sin prescripción médica como preparado oftálmico para facilitar la comodidad del uso de lentes de contacto.
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Las pomadas lubricantes están hechas de una mezcla de vaselina blanca, aceite mineral, lanolina líquida o con alcohol y a veces un conservador. Las presentaciones en extremo viscosas ocasionan visión muy borrosa, por lo que se utilizan más bien a la hora de acostarse en individuos muy enfermos o en oftalmopatías secantes muy graves. Un inserto oftálmico de hidroxipropilcelulosa que se coloca en el fondo de saco inferior del párpado se disuelve durante el día y con él se trata la xeroftalmía.
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Las presentaciones acuosas, de pomadas e insertos son apenas sustitutos medianos de la capa de lágrimas precorneales, que en realidad es una barrera trilaminar poco conocida que incluye lípidos, agua y mucina (consúltese “Absorción”).
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Usos terapéuticos. Muchas oftalmopatías locales y enfermedades de tipo general pueden afectar la capa de lágrimas precorneal. Las enfermedades locales como blefaritis, rosácea ocular, penfigoide ocular, quemaduras por sustancias químicas o distrofias corneales pueden alterar la superficie del ojo y cambiar la composición de las lágrimas. El tratamiento apropiado de la xeroftalmía sintomática incluye combatir la enfermedad subyacente y tal vez la adición de sustitutos de lágrimas, tapones del punto lagrimal (“Absorción”) o ciclosporina oftálmica (“Inmunomoduladores”). Se conocen diversos trastornos sistémicos que se manifiestan por xeroftalmía sintomática, como el síndrome de Sjögren, la artritis reumatoide, la deficiencia de vitamina A, el síndrome de Stevens-Johnson y el tracoma. Es posible que después de tratar la enfermedad general no desaparezca la xeroftalmía sintomática; en estos casos, a veces es conveniente el tratamiento prolongado con sustitutos de lágrimas, ciclosporina oftálmica, colocación de tapones en el punto lagrimal, introducción de implantes de colágeno solubles u oclusión quirúrgica del sistema de drenaje lagrimal. Cabe recurrir a la ciclosporina oftálmica para mejorar la producción de lágrimas en individuos con inflamación ocular que se acompaña de queratoconjuntivitis seca.
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Consideraciones generales. Los principales productos osmóticos para empleo oftalmológico son glicerina, manitol y solución salina hipertónica. Desde que se cuenta con ellos, prácticamente se tornó obsoleto el uso de urea para controlar el incremento agudo de la presión intraocular.
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Aplicaciones terapéuticas. Los oftalmólogos en ocasiones utilizan glicerina y manitol para tratar por lapsos breves los incrementos agudos de IOP. De manera esporádica, también se emplean dichos agentes en el transoperatorio para deshidratar el humor vítreo antes de técnicas quirúrgicas en el segmento anterior. Muchos enfermos de glaucoma agudo no toleran la ingestión de fármacos porque sufren náusea; en consecuencia, en vez de dicha vía para administrar glicerina se prefiere la administración intravenosa de manitol, acetazolamida o ambos medicamentos; dichos fármacos deben utilizarse con precaución en personas con insuficiencia cardiaca congestiva o insuficiencia renal.
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El edema de la córnea es un signo clínico de disfunción del endotelio de dicha capa y con osmóticos tópicos se puede deshidratar en forma eficaz la córnea. La identificación de la causa del edema orientará en el tratamiento, y los osmóticos tópicos como la solución salina hipertónica pueden reducir la necesidad de intervención quirúrgica en la forma de un trasplante de córnea. Se puede obtener cloruro de sodio en la presentación acuosa o en pomada. También se distribuye en el comercio la glicerina tópica; sin embargo, dado que ocasiona dolor al entrar en contacto con la córnea y la conjuntiva, su uso se circunscribe a la valoración urgente de estructuras del ángulo de filtración. En términos generales, cuando surge edema corneal como consecuencia de glaucoma agudo, un osmótico oral permitirá disminuir la presión intraocular y es preferible a la glicerina tópica, que simplemente “aclara” por breve tiempo la córnea. La disminución de la IOP “aclarará” en forma más permanente la córnea al grado de permitir la revisión del ángulo de filtración por medio del gonioscopio y también una imagen clara del iris, tal como se necesita para realizar la iridotomía con láser.