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Los retinoides se definen como compuestos naturales y sintéticos que poseen actividad biológica similar a la de la vitamina A o que se ligan a los receptores nucleares para retinoides. Pueden tener funciones importantes en todo el cuerpo, como en la vista, la regulación de la proliferación y diferenciación celular y crecimiento óseo, la defensa inmunitaria y la supresión tumoral (Vahlquist et al., 2008). El empleo oportuno de los retinoides sistémicos para tratar el acné y trastornos de la queratinización estuvo restringido por los efectos tóxicos y secundarios de los retinoides de la primera generación; la situación anterior fue resuelta en gran medida gracias a modificaciones moleculares con las cuales se obtuvieron generaciones nuevas de productos con mejoría extraordinaria en sus márgenes de inocuidad. Los retinoides de la primera generación incluyen retinol (vitamina A), tretinoína (ácido holo-trans-retinoico; vitamina A ácida); isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico) y alitretinoína (ácido 9-cis-retinoico). Los retinoides de la segunda generación, conocidos también como aromáticos, se crearon mediante la aromatización del grupo cíclico terminal e incluyen la acitretina y el metoxsaleno (conocido también como etetrinato; no se comercializa en Estados Unidos). Los retinoides de la tercera generación fueron elaborados después de descubrir receptores de retinoides específicos y poseen estructuras diversas orientadas a optimizar la unión selectiva con el receptor. Entre los miembros de esta generación se encuentran el tazaroteno, el bexaroteno y el adapaleno. En los cuadros 65-4 y 65-5 se incluyen las características de los retinoides tópicos y sistémicos.
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Los retinoides ejercen sus efectos en la expresión de los genes al activar dos familias de receptores: receptores de ácido retinoico (RAR) y receptores X de retinoide (RXR) que son miembros de la superfamilia de receptores de esteroides (Winterfield et al., 2003). Las familias de los receptores de retinoides tienen tres isoformas (α, β y γ) que se expresan en combinaciones características en tejidos y células individuales. Por ejemplo, la epidermis de los seres humanos expresa RAR-α, RAR-γ, RXR-α y RXR-β (Kang y Voorhes, 2008). RAR y RXR, después de unirse con un retinoide forman heterodímeros (RAR-RXR) que luego se unen a secuencias específicas de DNA, llamadas elementos reactivos al ácido retinoico (RARE, retinoid acid responsive elements), que activan la transcripción de genes cuyos productos generan los efectos farmacológicos deseables de dichos fármacos y también los secundarios (Bastien y Rochette-Egly, 2004).
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Es posible producir efectos terapéuticos peculiares al activar receptores de retinoides específicos. Por ejemplo, los retinoides que actúan en RAR afectan de manera predominante la diferenciación y la proliferación celulares, en tanto que aquellos que se orientan a RXR inducen sobre todo apoptosis (Germain et al., 2006a; Germain et al., 2006b). Por tal razón, la tretinoína, el adapaleno y el tazaroteno que actúan en RAR se utilizan contra acné, psoriasis y fotoenvejecimiento (trastornos de diferenciación y proliferación), en tanto que el bexaroteno y la alitretinoína, que actúan en RXR, se utilizan contra micosis fungoide y sarcoma de Kaposi (para inducir la apoptosis de células cancerosas). La toxicidad aguda por retinoides es semejante a la intoxicación por vitamina A. Entre los efectos secundarios de retinoides sistémicos están sequedad de la piel, epistaxis por sequedad de mucosas, conjuntivitis, disminución de la visión nocturna, alopecia, alteraciones de los lípidos y transaminasas séricos, hipotiroidismo, exacerbaciones de la enfermedad intestinal inflamatoria, dolor musculoesquelético, hipertensión cerebral y alteraciones del estado de ánimo. Los retinoides con selectividad por RAR se asocian más a menudo a síntomas mucocutáneos y musculoesqueléticos, en tanto que los retinoides con selectividad por RXR inducen más cambios fisioquímicos (Germain et al., 2006a; Germain et al., 2006b). Los retinoides orales son teratógenos potentes por lo que deben administrarse con enorme cuidado en mujeres en edad de procreación, y no se usarán en embarazadas ni en pacientes que intentan concebir. Se han vinculado con el uso de tretinoína casos de suicidio o intentos de suicidio. Por eso, todos los pacientes tratados con dicho retinoide deben ser observados de cerca en busca de signos de depresión o ideas suicidas.
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Se piensa que el acné es consecuencia de una combinación de hiperplasia de glándulas sebáceas, hiperqueratosis folicular, colonización por Propionibacterium acnes e inflamación. Por mecanismos que no se conocen bien, los retinoides tópicos corrigen la queratinización folicular anormal, reducen el número de P. acnes y disminuyen la inflamación, por lo que son elementos básicos del tratamiento contra el acné. Los retinoides tópicos son los fármacos de primera línea en el acné no inflamatorio (comedónico) y a menudo se combinan con otros medicamentos en el tratamiento del acné inflamatorio.
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Con los retinoides tópicos mejoran las arrugas finas y zonas de despigmentación, que son dos manifestaciones importantes del fotoenvejecimiento. Dentro de la dermis, se piensa que son consecuencia de la inhibición de la proteína 1-activadora (AP-1), un factor de transcripción compuesto de c-Jun y c-Fos que activa normalmente la síntesis de las metaloproteinasas de matriz en reacción a los rayos UV (Kang y Voorhees, 2008). En la epidermis, los retinoides inducen hiperplasia en la piel atrófica y aplacan la atipia de queratinocitos (Sami y Harper, 2007).
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Efectos tóxicos y vigilancia. Entre los efectos secundarios de todos los retinoides tópicos están eritema, descamación, ardor y prurito (cuadro 65-4). Estos efectos suelen disminuir con el paso del tiempo y también con el empleo concomitante de emolientes. Algunas personas también muestran reacciones de fotosensibilidad por la mayor reactividad a los rayos UV y están expuestas a grave riesgo de sufrir quemaduras actínicas intensas. Los retinoides tópicos se absorben poco a nivel general y no alteran las concentraciones plasmáticas de vitamina A; sin embargo, se recomienda evitarlos durante el embarazo.
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La tretinoína tópica (ácido holo-trans-retinoico), es fotolábil y será mejor aplicarla una vez por la noche contra el acné y el fotoenvejecimiento. El peróxido de benzoílo también inactiva la tretinoína y es mejor no usarlo de manera simultánea. Se cuenta con presentaciones que incluyen microesferas de copolímero o prepoliolprepolímero-2 que liberan poco a poco tretinoína, para disminuir la posibilidad de irritación.
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El adapaleno (diferin) posee eficacia similar a la de la tretinoína, pero a diferencia de esta última, es estable en la luz solar, estable en presencia de peróxido de benzoílo y tiende a ser menos irritante en la concentración al 0.1%.
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El tazaroteno es un retinoide de la tercera generación cuyo uso ha sido aprobado para tratar psoriasis, fotoenvejecimiento y acné vulgar (Sami y Harper, 2007). Se puede utilizar como monoterapia el gel de tazaroteno aplicado una vez al día o en combinación con otros fármacos como los corticoesteroides tópicos para el tratamiento de psoriasis en placa localizada. Los corticoesteroides tópicos mejoran la eficacia del tratamiento y disminuyen los efectos secundarios como ardor, prurito e irritación cutánea, que suelen surgir con el tazaroteno.
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La alitretinoína es un retinoide que se une a todos los tipos de receptores de retinoide y que se aplica dos o cuatro veces al día a las lesiones del sarcoma de Kaposi. No debe aplicarse dicho fármaco junto con repelentes de insectos que contengan dietiltoluamida (DEET, N,N-dietil-m-toluamide), porque pueden incrementar la absorción del repelente.
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En Estados Unidos se ha aprobado el uso de bexaroteno tópico para tratar el linfoma de linfocitos T cutáneo en etapa inicial (IA y IB). Su aplicación se ajusta de cada tercer día a dos a cuatro veces al día en un lapso de varias semanas, hasta que mejora la tolerancia del enfermo. En su mecanismo de acción quizá intervenga la disminución del número de moléculas de survivina y el aumento en las de caspasa-3, con lo cual se produce apoptosis de células cancerosas (Sami y Harper, 2007). Las personas que utilizan bexaroteno no deben entrar en contacto con productos que contengan DEET, porque aumenta el peligro de que presenten efectos tóxicos de repelentes de ese tipo.
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Retinoides sistémicos
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En Estados Unidos se ha aprobado el uso de retinoides con acción sistémica para el tratamiento de acné, psoriasis, y linfoma de linfocitos T cutáneo (cuadro 65-5). Entre las indicaciones no señaladas por el fabricante están ictiosis, enfermedad de Darier, pitiriasis rubra pilaris, rosácea, hidradenitis supurada, quimioprevención de cánceres, liquen escleroso, lupus eritematoso subagudo y lupus eritematoso discoide. Todos los retinoides de acción sistémica están contraindicados en embarazadas, en mujeres que piensan embarazarse o en las que están en lactación. Entre las contraindicaciones relativas están leucopenia, alcoholismo, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipotiroidismo y hepatopatía o nefropatía importantes.
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Efectos tóxicos y vigilancia. Entre los efectos tóxicos agudos de los retinoides pueden estar anomalías mucocutáneas o de los resultados de laboratorio; después de dosis altas de largo plazo pueden aparecer cambios óseos. Entre los efectos secundarios mucocutáneos pueden estar queilitis, xerosis, blefaroconjuntivitis, fotosensibilidad cutánea, fotofobia, mialgias, artralgias, cefaleas, alopecia, fragilidad ungueal y una mayor susceptibilidad a padecer infecciones por estafilococos. Algunos pacientes presentan una “dermatitis por retinoides” que se caracteriza por eritema, prurito y exfoliación.
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En contadas ocasiones los enfermos pueden mostrar hipertensión intracraneal, en particular cuando se combinan los retinoides sistémicos con las tetraciclinas (tetraciclina o minociclina; no se conoce en detalle el mecanismo de reacción medicamentosa adversa). Ha habido informes de que la administración de dosis altas por tiempo prolongado ocasiona a veces hiperostosis esquelética idiopática difusa (DISH, diffuse idiopathic skeletal hyperostosis), cierre prematuro de epífisis y otras anomalías de esqueleto (Vahlquist et al., 2008).
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Los retinoides sistémicos son muy teratógenos y no se ha precisado una dosis inocua para el embarazo. Entre las malformaciones frecuentes están las localizadas en cráneo y cara, las cardiovasculares, de timo y del sistema nervioso central (SNC). Al parecer es mínimo (si lo hay) el riesgo de embriopatía por retinoides en fetos cuyo padre ingería retinoides sistémicos; sin embargo, se recomienda que los varones no consuman estos fármacos cuando tienen la intención de procrear hijos. La administración de isotretinoína en Estados Unidos se ha restringido gracias al sistema iPLEDGE de disminución de riesgos (Goldsmith et al., 2004).
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La anomalía más frecuente en los estudios de laboratorio es el incremento de lípidos en suero. Esto puede deberse a una mayor expresión de apolipoproteína C-III por retinoides sistémicos, que impide la captación de lípidos provenientes de las lipoproteínas de muy baja densidad dentro de las células (Vahlquist et al., 2008). Otras anomalías en estudios de laboratorio que son menos frecuentes incluyen incremento del nivel de transaminasas, decremento del de hormona tiroidea, y leucopenia. Antes de comenzar la administración de cualquier retinoide sistémico hay que practicar una valoración inicial que incluya medición de lípidos y transaminasas séricas y una biometría hemática completa (CBC, complete blood count), y una prueba de embarazo. En los primeros tres a seis meses se practicarán cada mes los análisis de laboratorio necesarios y después, una vez cada tres meses.
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La isotretinoína ha sido aprobada en Estados Unidos para el tratamiento del acné vulgar recalcitrante y nodular. Este retinoide es muy eficaz contra el acné intenso y puede producir remisiones duraderas después de un solo ciclo terapéutico. Normaliza la queratinización del folículo sebáceo, disminuye el número de sebocitos y con ello la síntesis de sebo, y reduce el número de P. acnes (Vahlquist et al., 2008). En términos generales, los efectos clínicos se perciben en un plazo de 30 a 90 días de tratamiento.
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Habrá recidiva en cerca del 33% de los pacientes, por lo común en término de tres años de interrumpir el tratamiento (Vahlquist et al., 2008). Están expuestos a un mayor riesgo de recidiva los preadolescentes varones e individuos con acné conglobata o exceso de andrógeno. Muchos casos de recurrencia son poco intensos y mejoran con el tratamiento tradicional de antiacneicos tópicos y sistémicos, pero algunos necesitan un segundo ciclo con isotretinoína.
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Ha habido algunos informes de pacientes que muestran signos de depresión mientras son tratados con isotretinoína. Sin embargo, en estudios de gran tamaño no se ha corroborado un vínculo entre el fármaco y la depresión. Es posible que en un grupo pequeño de sujetos por lo demás normales surja una reacción idiosincrásica, por lo que los lineamientos actuales recomiendan vigilar y revisar cada mes a todo paciente que recibe isotretinoína en busca de signos de depresión.
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La acitretina ha sido aprobada en Estados Unidos contra las manifestaciones cutáneas de la psoriasis. Es muy útil en la psoriasis pustulosa, aunque mejoran con ella todas las formas de psoriasis cutánea. El efecto clínico comienza casi siempre en cuatro a seis semanas y el beneficio clínico pleno se observa entre los tres y cuatro meses.
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La acitretina tiene una semivida aproximada de 50 h, pero cuando se combina con alcohol se esterifica in vivo para producir etretinato, cuya semivida es mayor de tres meses (Vahlquist et al., 2008). No se sabe la cantidad de alcohol (p. ej., el que está en un jarabe contra la tos u otros fármacos con base alcohólica) que se necesita para inducir tal conversión. Por lo tanto, es importante que toda mujer en edad de procreación no se embarace durante tres años después de haber recibido acitretina, para evitar una embriopatía inducida por retinoides.
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El bexaroteno es un retinoide que se une selectivamente a RXR. En Estados Unidos se ha aprobado el uso de las presentaciones oral y tópica para pacientes con linfoma de linfocitos T cutáneo. No se sabe el mecanismo exacto de su acción, pero algunos estudios sugieren que el bexaroteno induce la apoptosis de células cancerosas (Budgin et al., 2005). El fármaco es metabolizado por CYP3A4 y por ello los inhibidores de esta isoforma (como antimicóticos imidazólicos o antibióticos macrólidos) aumentarán las concentraciones plasmáticas de bexaroteno, y los inductores de dicha isoforma (como las rifamicinas, la carbamazepina, la dexametasona, el efavirenz y el fenobarbital) disminuirán los niveles plasmáticos de dicho retinoide. Los efectos secundarios que se manifiestan en estudios de laboratorio son más frecuentes que con otros retinoides, y hay una mayor incidencia de anomalías significativas de lípidos e hipotiroidismo que es consecuencia de una supresión reversible de la expresión del gen TSH mediada por RXR (Sherman, 2003), pancreatitis, leucopenia y síntomas gastrointestinales (GI). A diferencia de lo que ocurre con otros retinoides, es necesario medir la función tiroidea antes de comenzar su uso y luego en forma periódica. Los efectos secundarios mucocutáneos son menores que con otros retinoides sistémicos.