Capítulo 65: Farmacología dermatológica

Los fármacos se aplican a la piel con dos finalidades: tratar de manera directa trastornos de tal órgano y administrar fármacos que se distribuirán a otros tejidos (fig. 65-1). Optimizar los tratamientos dermatológicos obliga a tener conocimientos fisiológicos exactos de la piel, que se pueden obtener de manera extensa en otras publicaciones (Wolff et al., 2008). En este capítulo se destacan los fundamentos de dermatoterapias frecuentes. Se expondrán en detalle aquellas que se utilizan de manera primordial para dermatosis; también se hace un resumen de los demás tratamientos de las enfermedades cutáneas; convendría que el lector interesado consultara los capítulos precisos de esta obra para conocer su farmacología y toxicología detalladas.

Muchas dermatosis pueden ser tratadas por vía tópica con fármacos activos; para su empleo eficaz e inocuo son esenciales los conocimientos de los principios de la absorción percutánea y del metabolismo de los fármacos.

El tratamiento no farmacológico de enfermedades de la piel comprende todo el espectro electromagnético que se aplica de diversas fuentes como láseres, rayos X, luz visible y rayos infrarrojos. Estas variedades se pueden utilizar solas o para intensificar la penetración o para alterar la naturaleza de los fármacos y profármacos. Otras terapias físicas que alteran la estructura de la epidermis para administrar un tratamiento directo o incrementar la absorción percutánea de fármacos son el enfriamiento (congelación) y el ultrasonido. También se utilizan sustancias químicas para reducir el efecto de rayos ultravioleta (UV) de diversas longitudes de onda y radiación ionizante.

Para el empleo eficaz e inocuo de fármacos tópicos es necesario conocer las variables físicas y fisiológicas que influyen en las interacciones de los medicamentos y la piel y que modifican su absorción y transporte. La piel es un órgano con múltiples funciones y compartimientos que puede lesionarse en formas diversas por enfermedades y su tratamiento. La fig. 65-1 destaca aspectos generales de la estructura de la piel y las vías de absorción percutáneas. La mayor parte de dicha absorción en el caso de casi todos los fármacos se hace a través del estrato córneo que cubre casi toda la superficie cutánea. También más adelante se hace una revisión de la estructura de la epidermis y la intervención de los folículos pilosos y glándulas sudoríparas como vías de absorción.

Estrato córneo. El estrato córneo (5 a 600 µm) es la principal barrera que frena la absorción cutánea de fármacos e impide la pérdida de agua corporal. Está compuesta de células epidérmicas “desvitalizadas” que no se reproducen y que han perdido su núcleo y mitocondrias. Contiene innumerables proteínas y lípidos que pueden unirse a fármacos de manera reversible o irreversible. Muchas sustancias y tratamientos físicos para incrementar la absorción percutánea actúan dentro del estrato córneo. Muchos fármacos pueden presentar partición en el interior del estrato mencionado y actuar como depósito de medicamentos que se difundirán al resto de la piel, incluso “después” de haber terminado la aplicación del fármaco.

El estrato córneo tiene distintos grosores. En las palmas y las plantas tiene su grosor máximo (400 a 600 µm), le siguen en espesor el estrato córneo del resto del cuerpo (10 a 16 µm) y el escroto (5 µm). La capa más delgada del estrato córneo se localiza en la cara y la región retroauricular. El espesor de dicho estrato constituye sólo una variable para conocer las diferencias regionales en la penetración de fármacos. La arquitectura citológica también es importante.

Epidermis viable. Las capas viables de la epidermis que tienen células con metabolismo activo tienen un espesor cercano a 100 µm (fig. 65-2). La capa más inferior o interna (basal o estrato germinativo) es la encargada de la mayor parte de la división celular. Algunas láminas celulares de la capa espinosa (estrato espinoso o de Malpigio) contienen células que sintetizan de manera activa casi todas las proteínas de la epidermis, en particular las queratinas, una gran familia de moléculas fibrosas intracelulares que comprenden la mayor parte de la masa epidérmica. La capa viable más superior o externa, que es el estrato granuloso, es el sitio en que los lípidos extracelulares son expulsados de la epidermis y forman lípidos fuera de las células que constituyen un elemento importante de transporte; es el sitio en que se forma una cubierta resistente a la proteólisis y los alcalinos y en que están ligados por enlaces covalentes los lípidos extracelulares. La capa granulosa también es el sitio de síntesis de la filagrina, molécula intracelular que intensifica el “empacado” de queratina. La filagrina es sintetizada en la unión de la capa granulosa/estrato córneo y sus aminoácidos contribuyen a la elevada composición de aminoácidos libres del estrato córneo, lo que permite la retención de agua, un pH ácido y su función hidratante natural. Dentro de la epidermis viable están intercaladas células productoras de pigmento (melanocitos), células dendríticas presentadoras de antígeno (células de Langerhans) y otras células inmunitarias (linfocitos T γ-δ); en la epidermis afectada pueden aparecer innumerables células inmunitarias, como linfocitos y polimorfonucleares, y los fármacos que se le apliquen pueden dañarla de modo directo.

Dermis y vasos sanguíneos. En la unión de la epidermis y la dermis está un plexo capilar superficial que es el sitio donde se produce la mayor parte de la absorción sistémica de los fármacos aplicados a la piel (fig. 65-1). Esa capa también posee un gran número de linfáticos. El tejido subcutáneo (hipodermis) está situado por debajo o atrás de la dermis de un grosor de 1.2 mm, con tejido colágeno o proteoglucanos a los que pueden unirse fármacos. Las células en la dermis que son sitios en que actúan los medicamentos comprenden los mastocitos (residentes permanentes y productores de muchos mediadores de inflamación) y las células inmunitarias infiltrantes que generan citocinas.

Los folículos pilosos forman una estructura con abundantes líquidos que sirven para la absorción de fármacos. La absorción de medicamentos y sustancias químicas en el cabello también puede servir para medir el contacto previo a fármacos. Se sabe que las glándulas sudoríparas no constituyen una vía para la absorción de medicamentos. Por ellas se excretan de la piel algunos fármacos como griseofulvina y ketoconazol.

Mecanismos de absorción percutánea. El paso por la capa más externa es lo que limita la velocidad de la absorción. Las principales fases que intervienen en la absorción comprenden el establecimiento de un gradiente de concentración del cual se obtiene la fuerza impulsora para el paso de un medicamento a través de la piel, el fenómeno de partición y el desplazamiento del fármaco desde la capa delgada fuera del estrato córneo hacia el interior del estrato córneo (coeficiente de partición) y las características moleculares intrínsecas que permiten la difusión del fármaco a través de las capas de la piel (coeficiente de difusión). La relación ideal de estos factores entre sí se resume en la ecuación siguiente:

en que J es la velocidad de absorción, C_veh es la concentración del fármaco en su vehículo, K_m es el coeficiente de partición, D el coeficiente de difusión y x el espesor del estrato córneo (Piacquadio y Kligman, 1998). La ecuación anterior representa la situación ideal y es sólo un paradigma aproximado de lo que sucede en la epidermis normal o en la enferma.

Entre las características preferibles de los fármacos tópicos están tener una masa molecular pequeña (600 Da), solubilidad adecuada en aceite y agua y un elevado coeficiente de partición (Barry, 2004), para que el fármaco de manera selectiva se divida y separe del vehículo y pase al estrato córneo. Salvo partículas muy pequeñas, los iones hidrosolubles y las moléculas polares no penetran de manera significativa en el estrato córneo intacto. Los productos tópicos en el comercio están preparados para la difusión y la partición óptimas, y la adición improvisada de otros ingredientes puede interferir en la actividad del fármaco primario o cambiar su absorción.

Los fármacos pueden actuar en enzimas o células de cualquiera de los compartimientos cutáneos, incluidas células inflamatorias que normalmente no están en ellos. En general, es muy difícil medir la cantidad exacta del fármaco que entra o sale de la piel en las situaciones clínicas; más bien, el efecto buscado suele ser el criterio de valoración clínico (p. ej., la disminución de la inflamación).

El estrato córneo hidratado permite una mayor absorción percutánea, la cual se logra a menudo gracias a la selección de medicamentos preparados en vehículos oclusivos como las pomadas y el uso de capas de material plástico, envolturas o bolsas para las manos y pies y gorras de baño para cubrir la piel cabelluda, o el empleo de fármacos impregnados en parches o cintas. La oclusión puede acompañarse de una mayor proliferación de bacterias, con infección resultante (foliculitis) o maceración y solución de continuidad de la epidermis. El transporte de muchos medicamentos es un proceso termodinámico pasivo y el calor suele intensificar la penetración. Para mejorar la absorción percutánea puede usarse también energía ultrasonora o vibración inducida por láser; esta última puede actuar por la generación de lagunas en el estrato córneo.

La epidermis contiene sistemas enzimáticos capaces de metabolizar fármacos que lleguen a dicho compartimiento; muchas de las enzimas tienen variantes genéticamente determinadas que pueden modificar la actividad del medicamento. Entre las enzimas estudiadas en detalle están las isoformas CYP, la epoxidohidrolasa, transferasas como N-acetiltransferasas, glucuroniltransferasas y sulfatasas (Baron et al., 2001). Una isoforma específica que es CYP26A1 metaboliza el ácido retinoico y puede controlar su nivel en la piel (Baron et al., 2001). Además, las proteínas transportadoras que influyen en la entrada (OATP, organic anion transporting proteins) o la salida (MDR, glucoproteína P) de algunos xenobióticos aparecen en los queratinocitos humanos (Baron et al., 2001). El recambio de sustrato es mucho menor que el de la generación de CYP en hígado, pero tales enzimas influyen en las concentraciones de xenobióticos en la piel. Las variantes genéticas de enzimas que regulan la penetración y salida celular del metotrexato se han vinculados con efectos tóxicos y eficacia en individuos con psoriasis (Warren et al, 2008).

Influencia de la estructura epidérmica en la farmacoterapia. El personal de atención de la salud debe tener en cuenta algunos aspectos importantes al plantear la administración tópica de fármacos (cuadro 65-1), como la dosis apropiada y la frecuencia de aplicación, la extensión y el estado de la barrera de permeabilidad, la edad y peso del paciente, la forma física del preparado que se va a aplicar y si habrá que recurrir a la administración intralesional o sistémica.

Dosis. Cubrir toda la piel de un adulto con un preparado tópico obliga a utilizar unos 30 g del material extendible. Por ahorro, se usa una cantidad menor del fármaco cuando se tratan por tiempo prolongado extensiones grandes de piel.

Variación anatómica regional. En general, la permeabilidad guarda una relación inversa con el espesor del estrato córneo. La penetración de un producto medicinal es mayor en la cara, áreas intertriginosas y perineo, y ello se debe al espesor del estrato córneo. Los sitios naturalmente ocluidos por superficies en aposición como las axilas, la ingle y zonas inframamarias son vulnerables a atrofia relacionada con fármacos por glucocorticoides tópicos potentes.

Alteración de la función de barrera en enfermedades. En muchas dermatosis el estrato córneo es anormal y disminuye su función de barrera. En tal situación, la mayor absorción percutánea de posibles esteroides tópicos puede ocasionar efectos tóxicos generales como supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales (HPA, hypothalamic-pituitary-adrenal).

Vehículo. Los vehículos de medicamentos se resumen en el cuadro 65-2 y entre los nuevos están los liposomas y las presentaciones en microgel. Los primeros son esferitas concéntricas de fosfolípidos en un medio acuoso para mejorar la absorción percutánea en el estrato córneo normal y en el anormal. Las variaciones de tamaño, carga y contenido de lípidos influyen de manera sustancial en la función de los liposomas. Los transferosomas constituyen una forma de administración basada en vesículas lípidas ultraflexibles muy deformables que penetran en la piel cuando se aplican en una forma no oclusiva (Barry, 2004). Los microgeles son polímeros con los que se busca incrementar la solubilización de algunos fármacos y con ello mejorar la penetración tópica y disminuir la capacidad de irritación.

Edad. Los niños tienen una proporción de área de superficie/masa mayor que los adultos, de tal modo que la misma cantidad de un fármaco tópico puede ocasionar una exposición sistémica de mayor magnitud. Los lactantes de término, con base en datos de estudios de pérdida hídrica transepidérmica y absorción percutánea, poseen un estrato córneo con propiedades de barrera similares a las de los adultos. Los prematuros muestran una función de barrera muy disminuida hasta que se queratiniza por completo su epidermis.

Frecuencia de aplicación. Los fármacos tópicos suelen administrarse dos veces al día. En el caso de algunos medicamentos, la aplicación de una sola dosis más alta puede tener la misma eficacia que las dosis menores más frecuentes. En algunos casos, el estrato córneo puede actuar como depósito medicamentoso que permita la penetración gradual en las capas viables de la piel en un lapso prolongado. El tratamiento en pulsos intermitentes (el tratamiento se hace durante varios días o semanas y alterna con periodos de descanso) puede evitar que surja taquifilaxia (pérdida de la eficacia clínica que surge en el caso de algunos fármacos como los glucocorticoides tópicos). Es posible que el mecanismo de pérdida de la eficacia guarde relación con la unión de los corticoesteroides a los receptores nucleares y la respuesta de éstos, y no con la absorción.

Administración intralesional. Este tipo de administración se utiliza más bien en lesiones inflamatorias, pero puede usarse para tratar verrugas y neoplasias escogidas. Los fármacos inyectados en el interior de la lesión tienen la ventaja de entrar en contacto directo con el proceso patológico primario, sin necesidad de metabolismo de primer paso, y también la posibilidad de que formen un depósito del cual se absorberá en forma lenta el fármaco. Si se piensa administrar glucocorticoides intralesionales, es importante conocer la posibilidad de absorción sistémica completa y supresión del eje HPA.

Administración sistémica. Esta variante de administración en dermatología comprende varias vías, como la oral, la intramuscular (p. ej., metotrexato, glucocorticoides), la intravenosa (concentrados de inmunoglobulina, alefacept) o la subcutánea (como efalizumab, etanercept).

Los glucocorticoides se prescriben a menudo por sus propiedades inmunosupresoras y antiinflamatorias. Se administran en forma local, por vías tópica e intralesional, y sistémica, por inyecciones intramusculares o intravenosas o vía oral. Los mecanismos de acción de los glucocorticoides son muchos, tal como se expone en el capítulo 42. Comprenden la apoptosis de linfocitos, los efectos inhibidores de la cascada del ácido araquidónico, la disminución de la producción de muchas citocinas y muchísimos efectos en las células inflamatorias.

Glucocorticoides tópicos

Los glucocorticoides tópicos se han dividido en siete clases, en orden decreciente de potencia (cuadro 65-3); muchos de los más potentes tienen un esqueleto de hidrocortisona fluorada. Por costumbre se mide la potencia con una técnica de vasoconstricción en la cual se aplica un agente a la piel en oclusión y se valora el área de palidez cutánea. Otras pruebas de la potencia de estos fármacos son la supresión del eritema y el edema después de inflamación experimental y la biotécnica de psoriasis en la cual se cuantifica el efecto del esteroide en lesiones psoriásicas.

Usos terapéuticos. Muchos trastornos inflamatorios de la piel mejoran con la administración tópica o intralesional de glucocorticoides. La absorción varía de un área corporal a otra; el médico escoge el esteroide por su potencia, el sitio de la afección y la intensidad de la dermatosis. A menudo, en el comienzo se utiliza un esteroide más potente y después otro con menor potencia. La mayoría de los médicos se familiariza cuando menos con un glucocorticoide de cada clase, para facilitar la selección del producto con la potencia apropiada. Por lo regular basta la aplicación de glucocorticoides tópicos dos veces al día; si se realiza con mayor frecuencia no mejorará la respuesta (Green et al., 2005). En términos generales, sólo los glucocorticoides no fluorados deben utilizarse en la cara o en zonas con oclusión como la axila o la ingle.

Los preparados intralesionales de glucocorticoides incluyen las presentaciones insolubles de acetónido de triamcinolona y hexacetónido de triamcinolona, que se solubilizan poco a poco, y por ello su acción es de duración prolongada.

Efectos tóxicos. Los glucocorticoides de la clase 1 que se administran por tiempo prolongado pueden ocasionar en la piel atrofia, estrías, telangiectasias, púrpura y erupciones acneiformes. Después del uso de compuestos fluorados en la cara, pueden surgir dermatitis peribucal y rosácea, por lo que será mejor no usarlos en dichos sitios. La oclusión agrava el riesgo de supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales.

Glucocorticoides sistémicos

Usos terapéuticos. La administración de glucocorticoides sistémicos se centra en enfermedades dermatológicas graves. En términos generales, es mejor reservar dicho recurso para casos de dermatitis alérgica por contacto con plantas (como el zumaque) y para dermatosis vesiculoampollosas como el pénfigo vulgar y el penfigoide ampolloso. La administración de glucocorticoides orales por mucho tiempo genera problemas por los efectos secundarios que conlleva esta forma de empleo (cap. 42).

En general, se prefiere administrar todos los días por la mañana la dosis de prednisona, aunque a veces se divide para mejorar su eficacia. Surgen menos efectos adversos si el glucocorticoide se administra cada 48 h, y si se necesita el tratamiento por largo tiempo, por lo regular la dosis de prednisona se disminuye poco a poco para seguir con el esquema mencionado (cada 48 h) según convenga. Otra opción contra la piodermia gangrenosa resistente y grave, el pénfigo vulgar, el lupus eritematoso sistémico con enfermedad de múltiples órganos y la dermatomiositis es la administración de grandes dosis intravenosas de succinato sódico de metilprednisolona en pulsos. La dosis por lo regular es de 0.5 a 1 g aplicada durante 2 a 3 h. La velocidad más rápida de goteo se ha vinculado con cifras mayores de hipotensión, desplazamiento de electrólitos y arritmias cardiacas.

Efectos tóxicos y vigilancia. Los glucocorticoides orales tienen innumerables efectos generales, como se expone en el capítulo 42. Muchos de estos efectos dependen de la dosis. El uso por largo tiempo se acompaña de complicaciones como problemas psiquiátricos, cataratas, miopatía, osteoporosis, necrosis ósea avascular, intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus franca e hipertensión. Además, los individuos con psoriasis tratados con glucocorticoides parenterales o tópicos pueden tener una exacerbación pustulosa, en particular si la disminución de la dosis del fármaco fue muy rápida.

Los retinoides se definen como compuestos naturales y sintéticos que poseen actividad biológica similar a la de la vitamina A o que se ligan a los receptores nucleares para retinoides. Pueden tener funciones importantes en todo el cuerpo, como en la vista, la regulación de la proliferación y diferenciación celular y crecimiento óseo, la defensa inmunitaria y la supresión tumoral (Vahlquist et al., 2008). El empleo oportuno de los retinoides sistémicos para tratar el acné y trastornos de la queratinización estuvo restringido por los efectos tóxicos y secundarios de los retinoides de la primera generación; la situación anterior fue resuelta en gran medida gracias a modificaciones moleculares con las cuales se obtuvieron generaciones nuevas de productos con mejoría extraordinaria en sus márgenes de inocuidad. Los retinoides de la primera generación incluyen retinol (vitamina A), tretinoína (ácido holo-trans-retinoico; vitamina A ácida); isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico) y alitretinoína (ácido 9-cis-retinoico). Los retinoides de la segunda generación, conocidos también como aromáticos, se crearon mediante la aromatización del grupo cíclico terminal e incluyen la acitretina y el metoxsaleno (conocido también como etetrinato; no se comercializa en Estados Unidos). Los retinoides de la tercera generación fueron elaborados después de descubrir receptores de retinoides específicos y poseen estructuras diversas orientadas a optimizar la unión selectiva con el receptor. Entre los miembros de esta generación se encuentran el tazaroteno, el bexaroteno y el adapaleno. En los cuadros 65-4 y 65-5 se incluyen las características de los retinoides tópicos y sistémicos.

Los retinoides ejercen sus efectos en la expresión de los genes al activar dos familias de receptores: receptores de ácido retinoico (RAR) y receptores X de retinoide (RXR) que son miembros de la superfamilia de receptores de esteroides (Winterfield et al., 2003). Las familias de los receptores de retinoides tienen tres isoformas (α, β y γ) que se expresan en combinaciones características en tejidos y células individuales. Por ejemplo, la epidermis de los seres humanos expresa RAR-α, RAR-γ, RXR-α y RXR-β (Kang y Voorhes, 2008). RAR y RXR, después de unirse con un retinoide forman heterodímeros (RAR-RXR) que luego se unen a secuencias específicas de DNA, llamadas elementos reactivos al ácido retinoico (RARE, retinoid acid responsive elements), que activan la transcripción de genes cuyos productos generan los efectos farmacológicos deseables de dichos fármacos y también los secundarios (Bastien y Rochette-Egly, 2004).

Es posible producir efectos terapéuticos peculiares al activar receptores de retinoides específicos. Por ejemplo, los retinoides que actúan en RAR afectan de manera predominante la diferenciación y la proliferación celulares, en tanto que aquellos que se orientan a RXR inducen sobre todo apoptosis (Germain et al., 2006a; Germain et al., 2006b). Por tal razón, la tretinoína, el adapaleno y el tazaroteno que actúan en RAR se utilizan contra acné, psoriasis y fotoenvejecimiento (trastornos de diferenciación y proliferación), en tanto que el bexaroteno y la alitretinoína, que actúan en RXR, se utilizan contra micosis fungoide y sarcoma de Kaposi (para inducir la apoptosis de células cancerosas). La toxicidad aguda por retinoides es semejante a la intoxicación por vitamina A. Entre los efectos secundarios de retinoides sistémicos están sequedad de la piel, epistaxis por sequedad de mucosas, conjuntivitis, disminución de la visión nocturna, alopecia, alteraciones de los lípidos y transaminasas séricos, hipotiroidismo, exacerbaciones de la enfermedad intestinal inflamatoria, dolor musculoesquelético, hipertensión cerebral y alteraciones del estado de ánimo. Los retinoides con selectividad por RAR se asocian más a menudo a síntomas mucocutáneos y musculoesqueléticos, en tanto que los retinoides con selectividad por RXR inducen más cambios fisioquímicos (Germain et al., 2006a; Germain et al., 2006b). Los retinoides orales son teratógenos potentes por lo que deben administrarse con enorme cuidado en mujeres en edad de procreación, y no se usarán en embarazadas ni en pacientes que intentan concebir. Se han vinculado con el uso de tretinoína casos de suicidio o intentos de suicidio. Por eso, todos los pacientes tratados con dicho retinoide deben ser observados de cerca en busca de signos de depresión o ideas suicidas.

Retinoides tópicos

Se piensa que el acné es consecuencia de una combinación de hiperplasia de glándulas sebáceas, hiperqueratosis folicular, colonización por Propionibacterium acnes e inflamación. Por mecanismos que no se conocen bien, los retinoides tópicos corrigen la queratinización folicular anormal, reducen el número de P. acnes y disminuyen la inflamación, por lo que son elementos básicos del tratamiento contra el acné. Los retinoides tópicos son los fármacos de primera línea en el acné no inflamatorio (comedónico) y a menudo se combinan con otros medicamentos en el tratamiento del acné inflamatorio.

Con los retinoides tópicos mejoran las arrugas finas y zonas de despigmentación, que son dos manifestaciones importantes del fotoenvejecimiento. Dentro de la dermis, se piensa que son consecuencia de la inhibición de la proteína 1-activadora (AP-1), un factor de transcripción compuesto de c-Jun y c-Fos que activa normalmente la síntesis de las metaloproteinasas de matriz en reacción a los rayos UV (Kang y Voorhees, 2008). En la epidermis, los retinoides inducen hiperplasia en la piel atrófica y aplacan la atipia de queratinocitos (Sami y Harper, 2007).

Efectos tóxicos y vigilancia. Entre los efectos secundarios de todos los retinoides tópicos están eritema, descamación, ardor y prurito (cuadro 65-4). Estos efectos suelen disminuir con el paso del tiempo y también con el empleo concomitante de emolientes. Algunas personas también muestran reacciones de fotosensibilidad por la mayor reactividad a los rayos UV y están expuestas a grave riesgo de sufrir quemaduras actínicas intensas. Los retinoides tópicos se absorben poco a nivel general y no alteran las concentraciones plasmáticas de vitamina A; sin embargo, se recomienda evitarlos durante el embarazo.

Tretinoína

La tretinoína tópica (ácido holo-trans-retinoico), es fotolábil y será mejor aplicarla una vez por la noche contra el acné y el fotoenvejecimiento. El peróxido de benzoílo también inactiva la tretinoína y es mejor no usarlo de manera simultánea. Se cuenta con presentaciones que incluyen microesferas de copolímero o prepoliolprepolímero-2 que liberan poco a poco tretinoína, para disminuir la posibilidad de irritación.

Adapaleno

El adapaleno (diferin) posee eficacia similar a la de la tretinoína, pero a diferencia de esta última, es estable en la luz solar, estable en presencia de peróxido de benzoílo y tiende a ser menos irritante en la concentración al 0.1%.

Tazaroteno

El tazaroteno es un retinoide de la tercera generación cuyo uso ha sido aprobado para tratar psoriasis, fotoenvejecimiento y acné vulgar (Sami y Harper, 2007). Se puede utilizar como monoterapia el gel de tazaroteno aplicado una vez al día o en combinación con otros fármacos como los corticoesteroides tópicos para el tratamiento de psoriasis en placa localizada. Los corticoesteroides tópicos mejoran la eficacia del tratamiento y disminuyen los efectos secundarios como ardor, prurito e irritación cutánea, que suelen surgir con el tazaroteno.

Alitretinoína

La alitretinoína es un retinoide que se une a todos los tipos de receptores de retinoide y que se aplica dos o cuatro veces al día a las lesiones del sarcoma de Kaposi. No debe aplicarse dicho fármaco junto con repelentes de insectos que contengan dietiltoluamida (DEET, N,N-dietil-m-toluamide), porque pueden incrementar la absorción del repelente.

Bexaroteno

En Estados Unidos se ha aprobado el uso de bexaroteno tópico para tratar el linfoma de linfocitos T cutáneo en etapa inicial (IA y IB). Su aplicación se ajusta de cada tercer día a dos a cuatro veces al día en un lapso de varias semanas, hasta que mejora la tolerancia del enfermo. En su mecanismo de acción quizá intervenga la disminución del número de moléculas de survivina y el aumento en las de caspasa-3, con lo cual se produce apoptosis de células cancerosas (Sami y Harper, 2007). Las personas que utilizan bexaroteno no deben entrar en contacto con productos que contengan DEET, porque aumenta el peligro de que presenten efectos tóxicos de repelentes de ese tipo.

Retinoides sistémicos

En Estados Unidos se ha aprobado el uso de retinoides con acción sistémica para el tratamiento de acné, psoriasis, y linfoma de linfocitos T cutáneo (cuadro 65-5). Entre las indicaciones no señaladas por el fabricante están ictiosis, enfermedad de Darier, pitiriasis rubra pilaris, rosácea, hidradenitis supurada, quimioprevención de cánceres, liquen escleroso, lupus eritematoso subagudo y lupus eritematoso discoide. Todos los retinoides de acción sistémica están contraindicados en embarazadas, en mujeres que piensan embarazarse o en las que están en lactación. Entre las contraindicaciones relativas están leucopenia, alcoholismo, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipotiroidismo y hepatopatía o nefropatía importantes.

Efectos tóxicos y vigilancia. Entre los efectos tóxicos agudos de los retinoides pueden estar anomalías mucocutáneas o de los resultados de laboratorio; después de dosis altas de largo plazo pueden aparecer cambios óseos. Entre los efectos secundarios mucocutáneos pueden estar queilitis, xerosis, blefaroconjuntivitis, fotosensibilidad cutánea, fotofobia, mialgias, artralgias, cefaleas, alopecia, fragilidad ungueal y una mayor susceptibilidad a padecer infecciones por estafilococos. Algunos pacientes presentan una “dermatitis por retinoides” que se caracteriza por eritema, prurito y exfoliación.

En contadas ocasiones los enfermos pueden mostrar hipertensión intracraneal, en particular cuando se combinan los retinoides sistémicos con las tetraciclinas (tetraciclina o minociclina; no se conoce en detalle el mecanismo de reacción medicamentosa adversa). Ha habido informes de que la administración de dosis altas por tiempo prolongado ocasiona a veces hiperostosis esquelética idiopática difusa (DISH, diffuse idiopathic skeletal hyperostosis), cierre prematuro de epífisis y otras anomalías de esqueleto (Vahlquist et al., 2008).

Los retinoides sistémicos son muy teratógenos y no se ha precisado una dosis inocua para el embarazo. Entre las malformaciones frecuentes están las localizadas en cráneo y cara, las cardiovasculares, de timo y del sistema nervioso central (SNC). Al parecer es mínimo (si lo hay) el riesgo de embriopatía por retinoides en fetos cuyo padre ingería retinoides sistémicos; sin embargo, se recomienda que los varones no consuman estos fármacos cuando tienen la intención de procrear hijos. La administración de isotretinoína en Estados Unidos se ha restringido gracias al sistema iPLEDGE de disminución de riesgos (Goldsmith et al., 2004).

La anomalía más frecuente en los estudios de laboratorio es el incremento de lípidos en suero. Esto puede deberse a una mayor expresión de apolipoproteína C-III por retinoides sistémicos, que impide la captación de lípidos provenientes de las lipoproteínas de muy baja densidad dentro de las células (Vahlquist et al., 2008). Otras anomalías en estudios de laboratorio que son menos frecuentes incluyen incremento del nivel de transaminasas, decremento del de hormona tiroidea, y leucopenia. Antes de comenzar la administración de cualquier retinoide sistémico hay que practicar una valoración inicial que incluya medición de lípidos y transaminasas séricas y una biometría hemática completa (CBC, complete blood count), y una prueba de embarazo. En los primeros tres a seis meses se practicarán cada mes los análisis de laboratorio necesarios y después, una vez cada tres meses.

Isotretinoína

La isotretinoína ha sido aprobada en Estados Unidos para el tratamiento del acné vulgar recalcitrante y nodular. Este retinoide es muy eficaz contra el acné intenso y puede producir remisiones duraderas después de un solo ciclo terapéutico. Normaliza la queratinización del folículo sebáceo, disminuye el número de sebocitos y con ello la síntesis de sebo, y reduce el número de P. acnes (Vahlquist et al., 2008). En términos generales, los efectos clínicos se perciben en un plazo de 30 a 90 días de tratamiento.

Habrá recidiva en cerca del 33% de los pacientes, por lo común en término de tres años de interrumpir el tratamiento (Vahlquist et al., 2008). Están expuestos a un mayor riesgo de recidiva los preadolescentes varones e individuos con acné conglobata o exceso de andrógeno. Muchos casos de recurrencia son poco intensos y mejoran con el tratamiento tradicional de antiacneicos tópicos y sistémicos, pero algunos necesitan un segundo ciclo con isotretinoína.

Ha habido algunos informes de pacientes que muestran signos de depresión mientras son tratados con isotretinoína. Sin embargo, en estudios de gran tamaño no se ha corroborado un vínculo entre el fármaco y la depresión. Es posible que en un grupo pequeño de sujetos por lo demás normales surja una reacción idiosincrásica, por lo que los lineamientos actuales recomiendan vigilar y revisar cada mes a todo paciente que recibe isotretinoína en busca de signos de depresión.

Acitretina

La acitretina ha sido aprobada en Estados Unidos contra las manifestaciones cutáneas de la psoriasis. Es muy útil en la psoriasis pustulosa, aunque mejoran con ella todas las formas de psoriasis cutánea. El efecto clínico comienza casi siempre en cuatro a seis semanas y el beneficio clínico pleno se observa entre los tres y cuatro meses.

La acitretina tiene una semivida aproximada de 50 h, pero cuando se combina con alcohol se esterifica in vivo para producir etretinato, cuya semivida es mayor de tres meses (Vahlquist et al., 2008). No se sabe la cantidad de alcohol (p. ej., el que está en un jarabe contra la tos u otros fármacos con base alcohólica) que se necesita para inducir tal conversión. Por lo tanto, es importante que toda mujer en edad de procreación no se embarace durante tres años después de haber recibido acitretina, para evitar una embriopatía inducida por retinoides.

Bexaroteno

El bexaroteno es un retinoide que se une selectivamente a RXR. En Estados Unidos se ha aprobado el uso de las presentaciones oral y tópica para pacientes con linfoma de linfocitos T cutáneo. No se sabe el mecanismo exacto de su acción, pero algunos estudios sugieren que el bexaroteno induce la apoptosis de células cancerosas (Budgin et al., 2005). El fármaco es metabolizado por CYP3A4 y por ello los inhibidores de esta isoforma (como antimicóticos imidazólicos o antibióticos macrólidos) aumentarán las concentraciones plasmáticas de bexaroteno, y los inductores de dicha isoforma (como las rifamicinas, la carbamazepina, la dexametasona, el efavirenz y el fenobarbital) disminuirán los niveles plasmáticos de dicho retinoide. Los efectos secundarios que se manifiestan en estudios de laboratorio son más frecuentes que con otros retinoides, y hay una mayor incidencia de anomalías significativas de lípidos e hipotiroidismo que es consecuencia de una supresión reversible de la expresión del gen TSH mediada por RXR (Sherman, 2003), pancreatitis, leucopenia y síntomas gastrointestinales (GI). A diferencia de lo que ocurre con otros retinoides, es necesario medir la función tiroidea antes de comenzar su uso y luego en forma periódica. Los efectos secundarios mucocutáneos son menores que con otros retinoides sistémicos.

Caroteno β. El caroteno β es un precursor de la vitamina A que está presente en hortalizas verdes y amarillas. En Estados Unidos se retiró del mercado el solateno, y en la actualidad la Food and Drug Administration (FDA) no ha aprobado productos con caroteno β.

En dermatología se utiliza el complemento alimentario a base de caroteno β para disminuir la fotosensibilidad en individuos con protoporfiria eritropoyética. No se ha definido su mecanismo de acción, pero es posible que consista en un efecto antioxidante que disminuye la producción de radicales libres u oxígeno monoatómico (Alenzedeh, 2004). Sin embargo, después de un metaanálisis reciente se concluyó que el caroteno β y las vitaminas A y E solos o en combinación con otros complementos antioxidantes en realidad incrementan la cifra de mortalidad (Bjelakovic et al., 2007). La base de datos de la MRTD (Maximum Recommended Therapeutic Dose) de la FDA (http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/CDER/ucm092199.htm) señala que la dosis terapéutica máxima recomendada del caroteno β es de 0.05 mg/kg/día.

Calcipotrieno. El calcipotrieno es un análogo tópico de vitamina D que se utiliza para tratar la psoriasis.

El calcipotrieno no es un retinoide, pero ejerce sus efectos por medio de la modulación de proteínas y vías similares a las de los retinoides, lo cual culmina en efectos semejantes. El fármaco ejerce sus efectos por medio del receptor de vitamina D (VDR, vitamin D receptor), miembro de la familia de la hormona tiroidea, los corticoesteroides y el gen del receptor nuclear de ácido retinoico (cap. 44). Una vez que se une a VDR, el complejo del fármaco y el receptor se asocia a RXR-α y se une a los elementos de respuesta de vitamina D en el DNA. Después se expresan los genes que modulan la diferenciación y la inflamación epidérmicas, lo cual hace que mejoren las placas psoriásicas (Bikle et al., 2001).

El calcipotrieno se aplica dos veces al día en la psoriasis en placas, a menudo combinado con corticoesteroides tópicos. Pueden surgir hipercalciemia e hipercalciuria cuando la dosis semanal acumulada rebasa el límite recomendado de 100 mg/semana, y desaparecen unos días después de interrumpir el calcipotrieno (Bleiker et al., 1998). El calcipotrieno también ocasiona irritación perilesional y fotosensibilidad leve. La irritación disminuye con la administración simultánea de corticoesteroides tópicos.

La radiación electromagnética se define con base en su longitud de onda y frecuencia. Según su actividad biológica, los dermatólogos subdividen la región ultravioleta en UVB (290-320 nm), UVA2 (320-340 nm), UVA1 (340-400 nm) y UVX (100-290 nm). Esta última es la que el ozono de la estratosfera absorbe casi por completo, no llega a la superficie de la Tierra y no se usa en terapéutica. UVB es el tipo de radiación más eritrógena y melanógena. Comprende el principal espectro de acción de la luz solar, el bronceado, el cáncer de piel y el fotoenvejecimiento. La radiación UVA es mil veces menos eritrógena que UVB, pero penetra con mayor profundidad y contribuye de manera sustancial al fotoenvejecimiento y los trastornos por fotosensibilidad. La radiación visible (400 a 800 nm) llega a la retina y genera el sentido de la vista.

La fototerapia y la fotoquimioterapia son métodos terapéuticos en que se usa la UV o la radiación visible para inducir una respuesta terapéutica sola o en presencia de un fármaco fotosensibilizante. Para que sea eficaz, la radiación incidente debe ser absorbida por un elemento de captación o cromóforo en la piel, que en fototerapia es endógeno y en la fotoquimioterapia debe ser exógeno (cuadro 65-6). Es importante saber en todos los pacientes tratados con dichas modalidades si están usando al mismo tiempo otros agentes fotosensibilizantes posibles, antes de comenzar el tratamiento. Dichos fármacos comprenden fenotiazinas, tiazidas, sulfonamidas, antiinflamatorios no esteroideos, sulfonilureas, tetraciclinas y benzodiazepinas.

PUVA: Psoralenos y UVA. Se sabe que 1500 años a. de C. en Egipto y la India se utilizaba fotoquimioterapia con extractos vegetales que contenían psoraleno para tratar el vitíligo. En Estados Unidos, la FDA aprobó el 8-metoxipsoraleno oral y después la aplicación de UVA (PUVA, psoralen-ultraviolet A) para el tratamiento del vitíligo y la psoriasis.

Aspectos químicos. Los psoralenos son moléculas lipófilas que pertenecen a la clase de las furocumarinas, y se obtienen de la fusión de un furano con una cumarina. En Estados Unidos se cuenta con un psoraleno que es el metoxsaleno (8-metoxipsoraleno). Las estructuras de los dos psoralenos comunes son:

Farmacocinética. Los psoralenos disueltos se absorben con rapidez después de la administración oral, en tanto que las formas cristalizadas lo hacen de manera lenta e incompleta. Los alimentos grasos también disminuyen la absorción. Además, se produce una eliminación importante aunque saturable de primer paso hepático. Por las razones expuestas varía mucho la fotosensibilidad máxima entre una persona y otra, pero de manera típica alcanza su punto más alto 1 a 2 h después de la ingestión. El metoxsaleno tiene una semivida sérica de cerca de 1 h, pero la piel permanece sensible a la luz durante 8 a 12 h.

Mecanismo de acción. El espectro de acción del PUVA oral se localiza entre 320 y 340 nm. Se producen dos fotorreacciones propias. Las reacciones de tipo I comprenden la fotoadición de psoralenos independiente del oxígeno, a las bases pirimidínicas de DNA. Las reacciones de tipo II dependen de oxígeno y abarcan la transferencia de energía al oxígeno molecular con lo cual surgen especies de oxígeno reactivo. Por mecanismos que no se conocen del todo, dichas reacciones fototóxicas estimulan a los melanocitos e inducen efectos antiproliferativos, inmunosupresores y antiinflamatorios (Stern, 2007).

Usos terapéuticos. El metoxsaleno se distribuye en cápsulas de gelatina blanda y también dura para uso oral. La dosis es de 10 a 70 mg según el peso (0.4 a 0.6 mg/kg), ingeridos 1.5 a 2 h o 2 h antes de la exposición a UVA en el caso de la cápsula de gelatina blanda y dura, respectivamente. En Estados Unidos se cuenta con una loción que contiene metoxsaleno al 1% para aplicación tópica contra el vitíligo, y puede diluirse para utilizar en el agua del baño y reducir al mínimo la absorción sistémica. También se distribuye una solución extracorporal contra el linfoma de linfocitos T cutáneo (consultar “Fotoféresis”).

En cerca del 90% de los pacientes de psoriasis, en término de 30 tratamientos con el metoxsaleno (Morison, 2007), tiene lugar la desaparición real o virtual de su dermatosis. Lo habitual es que la remisión dure tres a seis meses y, por consiguiente, los enfermos a menudo necesitan una fase de mantenimiento a base de PUVA intermitente u otros fármacos (Stern, 2007). En general, se necesitan entre 150 y 300 tratamientos para obtener repigmentación satisfactoria del vitíligo. La forma localizada del trastorno se puede tratar con PUVA tópico y la enfermedad más extensa con la administración sistémica. PUVA también se utiliza fuera de las recomendaciones del fabricante para tratamiento de dermatitis atópica, alopecia areata, liquen plano y urticaria pigmentada y como una modalidad preventiva en algunas formas de fotosensibilidad.

Efectos tóxicos y vigilancia. Los principales efectos secundarios de PUVA se indican en el cuadro 65-6. La fototoxicidad se caracteriza por eritema, edema, ampollas y prurito. Los efectos tóxicos en ojos se pueden evitar con el uso de anteojos para bloquear UVA el día del tratamiento. El peligro de un cáncer cutáneo diferente del melanoma depende de la dosis, y el máximo peligro lo tienen las personas que reciben más de 250 tratamientos. Se ha notificado un posible vínculo entre el melanoma y la exposición extensa a PUVA; sin embargo, en otros estudios no se ha confirmado tal situación (Morison, 2007). Como es posible que el cáncer cutáneo no evolucione durante décadas después de la exposición, es importante practicar revisiones anuales de la piel durante muchos años después de haber terminado PUVA.

Fotoféresis. La fotoféresis extracorporal (ECP, extracorporeal photopheresis) es un proceso en el cual los mononucleares extracorporales de sangre periférica son expuestos a radiación UVA en presencia de metoxsaleno. Aunque antes se administraba por vía oral (Edelson et al., 1987), en la actualidad el metoxsaleno se inyecta de manera directa en el plasma extracorporal antes de la radiación y la reintroducción. Los linfocitos tratados son devueltos al paciente y experimentan apoptosis en un lapso de 48 a 72 h (McKenna et al., 2006).

La ECP se utiliza en el linfoma de linfocitos T cutáneo y fuera de las indicaciones del fabricante, en otras enfermedades mediadas por linfocitos T que incluyen enfermedad de injerto contra hospedador, rechazo de trasplante, esclerodermia y diabetes mellitus tipo I (McKenna et al., 2006). El mecanismo de acción de ECP incluye apoptosis de linfocitos T, generación de linfocitos T supresoras con especificidad de clona, desplazamiento del fenotipo de linfocitos T, producción de una respuesta inmunitaria contra los linfocitos T patógenos y liberación de citocinas (McKenna et al., 2006).

Al principio, los enfermos son sometidos a tratamiento cada una a cuatro semanas y se prolongan los intervalos conforme mejoran. En individuos que no han reaccionado a la monoterapia o en aquellos con un volumen tumoral importante se puede combinar ECP con tratamientos complementarios que incluyen PUVA, quimioterapia tópica, quimioterapia sistémica, radiación, productos biológicos y retinoides.

Terapia fotodinámica (PDT). Esta modalidad combina el uso de fármacos fotosensibilizantes y luz visible para tratar diversas dermatosis. En la dermatología se han aprobado en Estados Unidos dos medicamentos para terapia fotodinámica (PDT, photodynamic therapy) tópica: ácido aminolevulínico y metilaminolevulinato. Los dos son profármacos transformados en protoporfirina IX dentro de las células vivas (fig. 65-3). La protoporfirina, en presencia de longitudes específicas de ondas luminosas (cuadro 65-6) y oxígeno, produce oxígeno monoatómico (reacción fotoquímica de tipo 2) que oxida membranas celulares, proteínas y estructuras de mitocondria y culmina en apoptosis. Las glándulas sebáceas, la epidermis y las células neoplásicas acumulan más porfirina que otras células y estructuras cutáneas; por eso, en Estados Unidos se aprobó el uso de PDT en queratosis actínicas precancerosas y también se utiliza a menudo en cánceres cutáneos delgados no melanomatosos, acné y fotorrejuvenecimiento (mejorar el aspecto de la piel fotolesionada) (Kalka et al., 2000; Lopez et al., 2004)

Se han utilizado en casos de PDT fuentes de láser y no láser (incoherente). Las longitudes de onda elegidas deben incluir aquellas dentro del espectro de acción de la protoporfirina (cuadro 65-6) y, de manera ideal, las que permitan la máxima penetración de la piel. Las fuentes lumínicas que se utilizan emiten energía sobre todo en el segmento azul (absorción máxima de porfirina) o rojo (mejor penetración hística) del espectro visible. La semivida de las porfirinas acumuladas es de unas 30 h, por lo que los pacientes deben protegerse la piel de la luz solar y la luz intensa durante 48 h, como mínimo, después del tratamiento, para evitar reacciones fototóxicas.

La histamina (cap. 32) es un vasodilatador potente, contrae el músculo de fibra lisa de bronquios y estimula los receptores nociceptivos del prurito (Repka-Ramirez y Baraniuk, 2002). Además de la histamina, múltiples mediadores químicos del prurito actúan como pruritógenos en las fibras C e incluyen neuropéptidos, prostaglandinas, serotonina, acetilcolina y bradicinina (Stander et al., 2003). Además, se han identificado sistemas receptores, como los receptores vaniloide, opioide y canabinoide, en fibras sensitivas de la piel que pueden modular el prurito y ser un futuro blanco para el tratamiento antiprurítico.

La histamina está en mastocitos, basófilos y plaquetas. Las células cebadas de la piel del ser humano expresan receptores H₁, H₂ y H₄, pero no receptores H₃ (Lippert et al., 2004). Los receptores H₁ y H₂ participan en la formación de la roncha y el eritema, en tanto que sólo los agonistas de los receptores H₁ ocasionan prurito (cap. 32). El bloqueo completo de los receptores H₁ no anula del todo el prurito y las combinaciones con antagonistas de receptores H₁ y H₂ pueden ser mejores que el empleo de los bloqueadores de receptores H₁ solos (cuadro 65-7).

Los antihistamínicos orales, y en particular los antagonistas de los receptores H₁, poseen actividad anticolinérgica y efectos sedantes (cap. 32), lo que los torna útiles para erradicar el prurito. Entre los antagonistas de los receptores H₁ sedantes de la primera generación están hidroxicina, difenhidramina, prometazina y ciproheptadina. Una alternativa satisfactoria en vez de los antihistamínicos orales tradicionales contra el prurito intenso es la doxepina, que tiene efecto antidepresivo tricíclico, así como sedante y antihistamínico (cap. 15). También se dispone de una crema tópica de doxepina al 5% que se utiliza junto con glucocorticoides tópicos de potencia pequeña o moderada. Se ha informado de dermatitis alérgica por contacto a la doxepina. El efecto antiprurítico de la doxepina tópica es similar al del mismo fármaco oral en dosis bajas.

Los antagonistas de los receptores H₁ de la segunda generación no muestran los efectos anticolinérgicos adversos y se describen en gran medida como no sedantes porque no cruzan la barrera hematoencefálica; comprenden cetirizina, dicloruro de levocetirizina, loratadina, desloratadina y clorhidrato de fexofenadina. Los antagonistas de los receptores H₁ “no sedantes” de la segunda generación tienen la misma eficacia que los de la primera generación, pero son metabolizados por CYP3A4, y en menor magnitud por CYP2D6, y no deben ser administrados junto con fármacos que inhiben dichas enzimas (p. ej., antimicóticos imidazólicos y antibióticos macrólidos).

Antibióticos

Los antibióticos suelen utilizarse para tratar infecciones superficiales de la piel (cuadro 65-8) (piodermia) y enfermedades no infecciosas como acné rosáceo, dermatitis peribucal, hidradenitis supurada, enfermedades ampollosas autoinmunitarias, sarcoidosis, y piodermia gangrenosa (Carter, 2003). Los fármacos tópicos son muy eficaces para el tratamiento de infecciones superficiales por bacterias y en el acné vulgar. Los antibióticos sistémicos también se administran a menudo contra el acné e infecciones bacterianas más profundas. Los aspectos farmacológicos de cada uno de los antibacterianos se exponen en la Sección VI, Tratamiento de enfermedades infecciosas. En este apartado se abordarán sólo los antibacterianos tópicos y sistémicos que se utilizan de manera predominante en dermatología.

El acné vulgar es un trastorno dermatológico muy frecuente que se trata con antibióticos tópicos o sistémicos. El anaerobio P. acnes es un componente de la flora normal de la piel que prolifera en el interior obstruido en que abundan lípidos de la unidad pilosebácea, en el cual es pequeña la tensión de oxígeno. El anaerobio en cuestión genera ácidos grasos libres que son irritantes y pueden originar la aparición de un microcomedón y, como resultado, lesiones inflamatorias. La supresión de P. acnes de la piel con antibioticoterapia guarda relación con la mejoría clínica (Tan, 2003).

Los antimicrobianos tópicos más utilizados contra el acné incluyen clindamicina, eritromicina, peróxido de benzoílo y combinaciones de este último con antibióticos. Otros antimicrobianos utilizados para el mismo fin incluyen sulfacetamida, sulfacetamida/azufre en combinaciones, metronidazol y ácido azelaico. El tratamiento sistémico se emprende en individuos con enfermedad más extensa y acné resistente al tratamiento tópico. En sujetos sanos que ingieren antibióticos contra el acné no se necesitan estudios de laboratorio. Los fármacos eficaces incluyen tetraciclina, doxiciclina, minociclina y trimetoprim-sulfametoxazol. Los antibióticos por lo regular se administran dos veces al día y las dosis se disminuyen poco a poco después de lograr el control del problema.

Las tetraciclinas son los antibióticos más empleados porque son baratos, inocuos y eficaces. La dosis diaria inicial suele ser de 1 g en fracciones. A pesar de ser antimicrobianos, su eficacia en el acné puede depender más de su actividad antiinflamatoria. La minociclina se absorbe mejor en las vías GI que la tetraciclina y puede ser menos fotosensibilizante que la tetraciclina o la doxiciclina. Entre los efectos secundarios de la minociclina están los mareos y la hiperpigmentación de piel y mucosas; reacciones similares a la enfermedad del suero y lupus eritematoso inducido por fármacos. Con todas las tetraciclinas, una complicación frecuente es la candidosis vaginal que se trata fácilmente con la administración local de antimicóticos.

Infecciones cutáneas. Las causas más frecuentes de piodermia son los microorganismos grampositivos que incluyen Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes. Las infecciones de la piel por bacilos gramnegativos son raras, aunque pueden afectar a diabéticos e individuos con mala respuesta inmunitaria; para su tratamiento se necesita la antibioticoterapia parenteral apropiada.

El tratamiento tópico suele ser suficiente en el impétigo, que es la infección bacteriana más superficial de la piel causada por S. aureus y S. pyogenes. La mupirocina (ácido seudomónico) producida por Pseudomonas fluorescens es eficaz en dichas infecciones localizadas. Inhibe la síntesis de proteínas al unirse a la isoleucil-tRNA sintetasa bacteriana. El fármaco es muy eficaz contra estafilococos y todos los estreptococos, salvo los del grupo D. Es menos activo contra microorganismos gramnegativos, pero posee actividad in vitro contra Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Pasteurella multocida, Moraxella catarrhalis y Bordetella pertussis. La mupirocina es inactiva contra la flora normal de la piel. Su actividad antibacteriana se intensifica en el pH ácido de la superficie cutánea. Su presentación es de pomada o crema al 2% y se aplica tres veces al día. La presentación nasal está indicada para erradicar la colonización de vías nasales por S. aureus resistente a meticilina (MRSA, methicillin-resistant S. aureus).

La pomada de retapamulin al 1% ha sido aprobada por la FDA en Estados Unidos para el tratamiento tópico del impétigo causado por cepas susceptibles de S. aureus o S. pyogenes en pacientes de nueve meses de edad o mayores. El fármaco inhibe de manera selectiva la síntesis proteínica de la bacteria al interactuar en el sitio de la subunidad 50S de ribosomas bacterianos.

El tratamiento tópico suele emplearse para evitar infecciones superficiales causadas por heridas y lesiones. La neomicina es activa contra estafilococos y muchos de los bacilos gramnegativos; puede causar dermatitis alérgica por contacto, en especial en la piel con soluciones de continuidad. La bacitracina inhibe los estafilococos, los estreptococos y los bacilos grampositivos. La polimixina B es activa contra bacilos gramnegativos aerobios. La neomicina, la bacitracina y la polimixina B se expende sola o en combinaciones con otros ingredientes (como hidrocortisona, lidocaína o pramoxina) en diversas presentaciones que se venden sin prescripción médica, para primeros auxilios de excoriaciones, quemaduras y cortaduras leves.

Entre las infecciones bacterianas más profundas de la piel están la foliculitis, las erisipelas, la celulitis y la fascitis necrosante. Especies de estreptococos y estafilococos también son las causas más frecuentes de infecciones profundas de la piel, por lo que las penicilinas (en particular los lactámicos β resistentes a lactamasa β) y las cefalosporinas son los antibióticos de acción sistémica usados más a menudo en su tratamiento (Carter, 2003) (cap. 44). Un aspecto que ha generado cada vez más preocupación es la incidencia mayor de infecciones de piel y partes blandas por MRSA transmitidas en hospitales y extrahospitalarias, y neumococos resistentes a fármacos. La infección por MRSA extrahospitalaria suele ser susceptible a trimetoprim-sulfametoxazol (Cohen y Grossman, 2004).

Además de los antibióticos tradicionales de acción sistémica (como la eritromicina), en Estados Unidos se aprobó el uso de antibacterianos como linezolida, quinupristina-dalfopristina y daptomicina para tratar infecciones cutáneas y de anexos (cap. 53).

Antimicóticos

Las micosis o infecciones por hongos constituyen algunas de las causas más frecuentes de dermatosis en Estados Unidos y se cuenta con innumerables medicamentos tópicos y orales eficaces contra ellas. Entre los productos más útiles en estos casos están la griseofulvina, los imidazólicos tópicos y orales, los tiazólicos y las alilaminas. Ejemplos de cada categoría incluyen butenafina, clotrimazol, violeta de genciana, sertaconazol, ketoconazol, nistatina, oxiconazol, sulconazol, tolnaftato, ácido undecilénico y las combinaciones antimicóticas BENSAL HP, POMADA DE WHITFIELD (ácido benzoico + ácido salicílico), LOCIÓN VERSICLEAR (tiosulfato sódico al 25% + ácido salicílico al 1%), pincelaciones modificadas de COSTELLANI (fucsina básica + fenol + resorcinol + acetona) y FUNGINAIL (resorcinol al 1% + ácido salicílico al 2% + cloroxilenol + benzocaína al 0.5% + alcohol isopropílico al 50%). Los aspectos farmacológicos, usos y efectos tóxicos de los antimicóticos se exponen en el capítulo 57. En este apartado se abordará el tratamiento de las micosis cutáneas más frecuentes. En el cuadro 65-8 se incluyen las recomendaciones para el tratamiento antimicótico cutáneo.

Los azólicos miconazol y econazol, así como los alilamínicos naftifina y terbinafina son fármacos tópicos eficaces para tratar las tiñas localizadas del cuerpo y la no complicada de los pies. En el caso de la candidosis cutánea localizada y la tiña versicolor, se prefiere el tratamiento tópico con azólicos.

El tratamiento sistémico es necesario para combatir la tiña de la cabeza o micosis de origen folicular. El medicamento acostumbrado para tratar la tiña de la cabeza es la griseofulvina oral; en vez de esta última puede usarse la terbinafina oral, que es inocua y eficaz para combatir la tiña de la cabeza en los niños (Moosavi et al., 2001).

Tiña de los pies. En esta variedad de tiña es eficaz el tratamiento tópico con azólicos y alilamínicos. La enfermedad interdigital macerada a veces obliga a agregar un antibacteriano. En esa situación puede ser útil el nitrato de econazol, con un espectro antibacteriano poco amplio.

En el caso de tiña muy extensa de los pies se puede administrar tratamiento sistémico con griseofulvina, terbinafina o itraconazol. Hay que advertir que en algunos pacientes se necesita a veces el tratamiento tópico de largo plazo después de algunos ciclos de tratamiento antimicótico sistémico.

Onicomicosis. La infección micótica de las uñas muy a menudo es causada por dermatofitos y Candida. Son frecuentes las infecciones mixtas. Se sabe que incluso 33% de las uñas distróficas pueden tener el aspecto clínico de onicomicosis cuando en realidad se deben a psoriasis u otras alteraciones, por lo que es necesario hacer cultivos o recortes de la uña para estudio histológico antes de emprender el tratamiento.

Los fármacos sistémicos son necesarios para el tratamiento eficaz de la onicomicosis. En el caso de las uñas de los pies comprende griseofulvina durante 12 a 18 meses y con ello se obtiene un índice de curación de 50% y de recidiva de 50% después de un año. La terbinafina y el itraconazol brindan algunas ventajas posibles importantes; producen con rapidez concentraciones altas del fármaco en la uña, que persisten después de interrumpir el tratamiento. Otras ventajas más comprenden un espectro de protección más amplio con el itraconazol y menos interacciones medicamentosas con la terbinafina. El tratamiento de uñas de pies con onicomicosis obliga a administrar terbinafina durante tres meses (250 mg/día) o itraconazol (200 mg/día). El esquema intermitente con itraconazol para la onicomicosis de uñas de los dedos de la mano consiste en 200 mg dos veces al día durante una semana/mes en dos ciclos. Con los dos fármacos se han obtenido índices de curación de 75% o más (Gupta et al., 1994a; Gupta et al., 1994b).

El ciclopirox tópico en solución es una laca ungueal aprobada en Estados Unidos por la FDA para tratar la onicomicosis, pero después de un año de aplicación diaria los índices de cura completa son bajos (5.5 a 8.5%). El tratamiento de la onicomicosis con ciclopirox tópico debe incluir la eliminación activa de las uñas infectadas no unidas, cada mes.

Antivirales

Las infecciones virales de la piel son muy frecuentes y comprenden verrugas (virus de papiloma humano; HPV, human papillomavirus]); virus de herpes simple (HSV, herpes simplex virus); condiloma acuminado (HPV); molusco contagioso (poxvirus) y virus de varicela-zoster (VZV, varicella-zoster virus). A menudo se utilizan por vía sistémica aciclovir, famciclovir y valaciclovir para tratar las infecciones por HSV y VZV (cap. 58). El cidofovir puede ayudar al tratamiento de infecciones virales cutáneas por HSV o VZV resistentes a aciclovir y otras de tipo similar (Anónimo, 2002a). Para tratar HSV mucocutánea se dispone de medicamentos tópicos como aciclovir, docosanol y penciclovir. Para combatir los condilomas se utilizan soluciones de podofilina al 2% y podofilox al 0.5%. En el apartado de “Otros inmunodepresores y antiinflamatorios” se incluye al imiquimod, modificador de la respuesta inmunitaria. Para tratar verrugas resistentes o recurrentes se pueden administrar los interferones α-2b, α-n1 (no se distribuye comercialmente en Estados Unidos) y α-n3 (Carter et al., 2004).

Fármacos para tratar infestaciones

Las infestaciones con ectoparásitos como los piojos y la sarna son frecuentes en todo el mundo. Ejercen un impacto muy importante en la salud pública en la forma de prurito incapacitante, infecciones secundarias y, en el caso de los piojos corporales, transmisión de enfermedades letales como el tifus. Para combatir estas infestaciones se cuenta con fármacos tópicos y orales.

La permetrina es un piretroide sintético que interfiere en las proteínas de transporte de sodio del insecto y origina neurotoxicidad y parálisis. En el caso de las chinches y otros insectos se ha señalado resistencia por mutaciones en dichas proteínas.

El producto activo se obtuvo por modelación del insecticida natural que se encuentra en la flor Chrysanthemum cinerariifolium. Se dispone de una crema al 5% para el tratamiento de la sarna, y una crema al 1%, una crema para enjuagar y soluciones tópicas que se venden sin prescripción médica para el tratamiento de los piojos. Se ha aprobado en Estados Unidos la permetrina en lactantes de dos meses de edad o mayores. Otros fármacos usados en la erradicación de los piojos son combinaciones de piretrina + butóxido de piperonilo (loción, gel, champú y mousse) y el champú (ácido acético + isopropanol).

El lindano (γ-hexaclorohexano) es un compuesto organoclorado que induce hiperestimulación neuronal y parálisis de los parásitos.

El lindano ha sido utilizado como insecticida comercial y como fármaco tópico. En Estados Unidos, la FDA lo ha clasificado como fármaco de segunda línea para tratar la pediculosis y la sarna por el surgimiento de algunos casos de neurotoxicidad en niños y adultos que pesen menos de 50 kg y en pacientes con dermatosis primarias, como dermatitis atópica y psoriasis (U.S. Food and Drug Administration, 2003). El lindano está contraindicado en prematuros y personas con cuadros convulsivos. La FDA recomienda limitarse a una sola aplicación del insecticida.

El malatión es un organofosforado que se une a la acetilcolinesterasa de los piojos, y con ello los paraliza y mata. Su estructura es:

En Estados Unidos ha sido aprobado para tratar la pediculosis de la cabeza en niños de seis años y mayores. La presentación actual contiene alcohol y es una sustancia inflamable.

En fecha reciente en Estados Unidos la FDA aprobó el uso de alcohol bencílico en loción al 5% para tratar la pediculosis. Este alcohol impide que el piojo cierre sus espiráculos respiratorios lo cual permite al vehículo obstruir tales estructuras y así el insecto se asfixia. Al parecer este mecanismo tiene menor posibilidad de originar resistencia que los insecticidas tradicionales.

La ivermectina es un antihelmíntico oral (cap. 51) aprobado para tratar la oncocercosis y la estrongiloidosis, pero también se usa contra la sarna y la pediculosis (fuera de las indicaciones del fabricante).

Debido a que la ivermectina no cruza la barrera hematoencefálica de los seres humanos, no ocasiona efectos tóxicos graves en el SNC. Sin embargo, algunos efectos secundarios leves en dicho sistema comprenden mareos, somnolencia, vértigo y temblor. En el caso de la escabiosis y la pediculosis, lo habitual es administrar una dosis de 200 µg/kg que puede repetirse a la semana. No debe usarse en niños que pesan menos de 15 kg.

Otros tratamientos tópicos menos eficaces contra la escabiosis y la pediculosis comprenden la aplicación de crema y loción de crotamitón al 10% y el azufre precipitado en vaselina, mezcla improvisada al 5%. Esta última presentación a veces se utiliza durante el embarazo o la lactación (en madres infectadas). Puede pensarse en el crotamitón y azufre para personas en quienes está contraindicado el lindano o la permetrina.

Los antipalúdicos que se utilizan en dermatología comprenden la cloroquina; la hidroxicloroquina y la quinacrina (cap. 49). Entre las dermatosis frecuentes tratadas con antipalúdicos están el lupus eritematoso cutáneo, la dermatomiositis cutánea, la erupción actínica polimórfica, la porfiria cutánea tardía y la sarcoidosis. Salvo el lupus eritematoso, todos los demás usos de antipalúdicos en dermatología están fuera de las indicaciones del fabricante. En otras publicaciones se detalla el empleo de dichos medicamentos contra estos trastornos (LaDuca y Gaspari, 2008).

No se conoce el mecanismo por el cual los antipalúdicos ejercen sus efectos antiinflamatorios terapéuticos. Entre los mecanismos propuestos de acción están la estabilización de los lisosomas, y la inhibición de la presentación de antígenos, de la síntesis de prostaglandinas y de la síntesis de citocinas proinflamatorias, así como fotoprotección, inhibición de la formación de complejos inmunitarios y efectos antitrombóticos. En individuos con porfiria cutánea tardía, la cloroquina y la hidroxicloroquina se unen a las porfirinas, al hierro o a ambos para facilitar su eliminación hepática.

Las dosis habituales de antipalúdicos son 200 mg dos veces al día de hidroxicloroquina (máximo, 6.5 mg/kg/día), 250 a 500 mg/día de cloroquina (máximo, 3 mg/kg/día) y 100 a 200 mg de quinacrina/día. La mejoría clínica puede tardar varios meses en manifestarse.

La hidroxicloroquina es el antipalúdico más utilizado en dermatología. Hay pruebas de peso de que el tabaquismo puede disminuir la eficacia de los antipalúdicos utilizados contra el lupus eritematoso. Si en 90 días no se advierte mejoría de la dermatosis, se agrega quinacrina. Otra opción es administrar la cloroquina sola. Los individuos con porfiria cutánea tardía necesitan dosis menores de antipalúdicos (100 mg de hidroxicloroquina o 125 mg de cloroquina dos o tres veces a la semana) para evitar efectos tóxicos graves en el hígado.

Los efectos tóxicos de los antipalúdicos se describen en el capítulo 49.

Los fármacos citotóxicos e inmunodepresores se utilizan en dermatología contra enfermedades mediadas por mecanismos inmunitarios como psoriasis, trastornos ampollosos autoinmunitarios y vasculitis leucocitoclástica. Estos fármacos se exponen en detalle en las Secciones IV y VII. En el cuadro 65-9 se señalan aspectos generales de sus mecanismos de acción.

Antimetabolitos

Metotrexato. El metotrexato, un antimetabolito, es un análogo del ácido fólico que inhibe en forma competitiva la dihidrofolato reductasa. Desde 1951 se le ha utilizado en la psoriasis moderada o grave. Suprime células inmunocompetentes de la piel y también disminuye la expresión de linfocitos T positivos para antígeno relacionado con linfocitos cutáneos y la selectina E de células endoteliales, lo cual puede explicar su eficacia (Sigmundsdottir et al., 2004). Ayuda al tratamiento de otros trastornos dermatológicos como pitiriasis liquenoide y varioliforme, papulosis linfomatoide, sarcoidosis, pénfigo vulgar, pitiriasis rubra pilaris, lupus eritematoso, dermatomiositis y linfoma de linfocitos T cutáneo.

A pesar de la amplia aceptación durante décadas como fármaco único de primera línea para el tratamiento sistémico de la psoriasis, sólo en fecha reciente se sometió al metotrexato a un ensayo clínico controlado, con asignación al azar, en que se comparaba su eficacia con la de la ciclosporina oral, para tratar la psoriasis crónica en placas moderada o intensa (Heydendael et al., 2003). Los dos fármacos tuvieron igual eficacia para obtener la eliminación parcial o completa de la psoriasis. El metotrexato suele utilizarse en combinación con fototerapia y fotoquimioterapia u otros medicamentos sistémicos, y también pudiera ser útil en combinación con productos biológicos (Saporito y Menter, 2004) (“Productos biológicos”).

La dosis habitual inicial para el tratamiento con metotrexato es de 5 a 7.5 mg/semana (máximo de 15 mg/semana), que puede aumentarse poco a poco hasta llegar a 10 a 25 mg/semana, si es necesario. Entre los regímenes muy utilizados están el que incluye tres dosis orales de 2.5 mg a intervalos de 12 h una vez por semana o inyecciones intramusculares semanales de 10 a 25 mg (máximo de 30 mg/semana). Las dosis deben disminuirse en caso de deficiencia de la depuración renal. El metotrexato nunca se administrará junto con trimetoprim-sulfametoxazol, probenecid, salicilatos u otros fármacos que compiten con él por la unión con proteínas y que, por lo tanto, aumentan las concentraciones plasmáticas hasta niveles que podrían suprimir la médula ósea. Se ha sabido de muertes por el tratamiento simultáneo de metotrexato y antiinflamatorios no esteroideos. El metotrexato ejerce notables efectos antiproliferativos en la médula ósea, por lo que es importante practicar en forma seriada biometrías hemáticas completas. El médico que administra metotrexato debe conocer el empleo de ácido folínico (leucovorina) para el rescate de enfermos con crisis hematológicas causadas por la supresión de médula ósea inducida por metotrexato. Se necesita vigilancia rigurosa de las pruebas de función hepática, pero es posible que no sean suficientes para identificar la fibrosis hepática incipiente en personas que reciben metotrexato por tiempo prolongado. La fibrosis hepática inducida por dicho fármaco puede observarse con mayor frecuencia en individuos con psoriasis que en aquellos con artritis reumatoide. En consecuencia, se recomienda la biopsia de hígado si la dosis acumulada llega a 1 a 1.5 g. También se recomienda una biopsia inicial de hígado en sujetos con mayor riesgo de fibrosis hepática, como quienes tienen el antecedente de alcoholismo o infecciones por hepatitis B o C. Es mejor no usar el fármaco en individuos con anomalías significativas de las pruebas de función hepática, hepatopatía sintomática o manifestaciones de fibrosis hepática. Muchos médicos administran de manera habitual ácido fólico junto con el metotrexato para paliar los efectos adversos; ello no disminuye la eficacia del metotrexato. El embarazo y la lactancia son contraindicaciones absolutas para utilizar el metotrexato.

Azatioprina. La azatioprina se expone en detalle en el capítulo 35. En la práctica dermatológica se le utiliza fuera de las indicaciones del fabricante como ahorrador de esteroides, en dermatosis autoinmunitarias e inflamatorias como el pénfigo vulgar, el penfigoide ampolloso, la dermatomiositis, la dermatitis atópica y la actínica crónica, el lupus eritematoso, la psoriasis, la piodermia gangrenosa y la enfermedad de Behçet (Silvis, 2001). La dosis inicial habitual es de 1 a 2 mg/kg de peso/día. Debido a que, en general, se necesitan entre seis y ocho semanas para que se manifieste el efecto terapéutico, la azatioprina suele iniciarse pronto. Es importante la vigilancia cuidadosa por medio de estudios de laboratorio (Silvis, 2001). La enzima tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) es de importancia decisiva para el metabolismo de la azatioprina hasta que se forman metabolitos atóxicos

La deficiencia homozigota de la enzima puede incrementar las concentraciones plasmáticas del fármaco y ocasionar mielosupresión. La actividad de la enzima TPMT debe medirse antes de comenzar la administración de este citotóxico (cap. 35).

Fluorouracilo. El fluorouracilo (5-FU, fluorouracil) interfiere en la síntesis de DNA al bloquear la metilación del ácido desoxiuridílico en ácido timidílico (Dinehart, 2000). Las presentaciones tópicas se utilizan en las queratosis actínicas múltiples, la queilitis actínica, la enfermedad de Bowen y en carcinomas superficiales de células basales no susceptibles de otros tratamientos.

El fluorouracilo se aplica una o dos veces al día durante dos a ocho semanas, según la indicación. Durante el tratamiento las zonas tratadas pueden inflamarse mucho, pero el cuadro cede después de interrumpir el fármaco. Se ha utilizado la inyección intralesional de 5-FU en queratoacantomas, verrugas y poroqueratosis.

Alquilantes

Ciclofosfamida. Es un citotóxico e inmunosupresor eficaz. En dermatología se utilizan las presentaciones oral e intravenosa (Fox y Pandya, 2000). En Estados Unidos la FDA ha aprobado el uso de la ciclofosfamida para tratar el linfoma de linfocitos T cutáneo en fase avanzada. Otros usos comprenden el tratamiento del pénfigo vulgar y el paraneoplásico, del penfigoide ampolloso y el cicatrizal, la piodermia gangrenosa, la necrólisis epidérmica tóxica, la granulomatosis de Wegener, la poliarteritis nodosa, la angitis de Churg-Strauss, la enfermedad de Behçet, el escleromixedema y la paniculitis histológica citofágica (Silvis, 2001). La dosis oral habitual es de 2 a 3 mg/kg/día en fracciones y a menudo la acción se inicia hasta cuatro a seis semanas después. Otra opción es la administración intravenosa de la ciclofosfamida en pulsos, que ofrece la ventaja de una dosis acumulada menor y menos riesgo de cáncer de vejiga (Silvis, 2001).

La ciclofosfamida puede tener efectos adversos que incluyen el riesgo de un cáncer secundario y mielosupresión, por lo que se le utiliza sólo en enfermedades más graves y recalcitrantes en dermatología. Los cánceres secundarios han incluido el de vejiga, el mieloproliferativo y el linfoproliferativo, y han surgido con el uso de la ciclofosfamida sola o en combinación con otros antineoplásicos.

El clorhidrato de mecloretamina y la carmustina se administran en forma tópica para tratar el linfoma de linfocitos T cutáneo. Los dos se aplican en forma tópica en solución o en un ungüento mezclado en forma improvisada. Es importante practicar un recuento leucocítico y pruebas de función hepática con frecuencia, porque la absorción general puede originar supresión de médula ósea y hepatitis. Otros efectos secundarios son la dermatitis alérgica por contacto y la irritante, cánceres cutáneos secundarios y cambios en la pigmentación. La carmustina también origina eritema y telangiectasia después del tratamiento (Zackheim et al., 1990).

Inhibidores de la calcineurina

Ciclosporina. La ciclosporina es un potente inmunodepresor aislado del hongo Tolypocladium inflatum. Inhibe la calcineurina, fosfatasa que normalmente desfosforila la subunidad citoplásmica del factor nuclear de los linfocitos T activados, lo que le permite cambiar de ubicación hacia el núcleo (translocación) e intensificar la transcripción de innumerables citocinas. En los linfocitos T, la inhibición de la calcineurina bloquea la transcripción del gen de la interleucina-2 (IL-2) y su liberación, y al final se inhibe la activación del linfocito afectado (Cather et al., 2001). La presencia de la calcineurina en células de Langerhans, mastocitos y queratinocitos podría explicar mejor la eficacia terapéutica de la ciclosporina y de los demás inhibidores de dicha fosfatasa (como tacrolimús, pimecrolimús; consúltense apartados ulteriores) (Reynolds y Al-Daraji, 2002). En Estados Unidos, la FDA aprobó el uso de la ciclosporina para tratar la psoriasis. Otras dermatosis que reaccionan muy bien a ella son la dermatitis atópica, la alopecia areata, la epidermólisis ampollar adquirida, el pénfigo vulgar, el penfigoide ampollar, el liquen plano y la pioderma gangrenosa. La dosis inicial habitual es de 2.5 mg/kg/día orales en dos fracciones.

Los principales efectos secundarios de la ciclosporina son la hipertensión y la disfunción renal, mismos que pueden reducirse al mínimo si se mide en forma seriada la creatinina sérica (que no debe aumentar más del 30% en relación con la cifra inicial), se calcula la depuración de creatinina o la filtración glomerular en pacientes que reciben el fármaco por largo plazo o cuando aumenta el nivel de creatinina de modo que se conserve una dosis diaria menor de 5 mg/kg de peso, y se mide de manera regular la presión arterial (Cather et al., 2001). Alternar la ciclosporina con otras modalidades terapéuticas puede disminuir su toxicidad. Es esencial la práctica seriada de mediciones de laboratorio durante el tratamiento.

Como sucede con otros inmunodepresores, los pacientes con psoriasis que reciben ciclosporina están expuestos a un mayor riesgo de cánceres cutáneos, de órganos sólidos y de tipo linfoproliferativo (Flores y Kerdel, 2000). El peligro de cánceres cutáneos se complica si se ha hecho fototerapia con psoralenos ultravioleta A.

Tacrolimús. El tacrolimús, metabolito de Streptomyces tsukubaensis, fue descubierto en 1984.

Se trata de un potente inmunodepresor macrólido que solía utilizarse para evitar el rechazo de injertos heterólogos de riñón, hígado y corazón. A semejanza de la ciclosporina, la acción del tacrolimús consiste en inhibir la activación temprana de los linfocitos T y con ello también la liberación de IL-2, suprimir las respuestas inmunitarias de tipo humoral y celular y también anular la liberación de mediadores de mastocitos y basófilos (Assmann y Ruzicka, 2002). A diferencia de la ciclosporina, dicho efecto es mediado por la unión con la proteína 12 de unión de FK506 intracelular, lo cual genera un complejo que inhibe la actividad de fosfatasa de la calcineurina.

El tacrolimús se vende en la presentación tópica para tratar dermatosis y también se comercializa en las presentaciones oral e inyectable. La administración sistémica ha tenido alguna eficacia para tratar dermatosis inflamatorias como psoriasis, piodermia ganglionar y enfermedad de Behçet (Assmann y Ruzicka, 2002). Administrado en forma sistémica, los principales efectos secundarios son hipertensión, nefrotoxicidad, neurotoxicidad, síntomas gastrointestinales, hiperglucemia e hiperlipidemia. Las presentaciones tópicas penetran en la epidermis.

En las presentaciones tópicas en el comercio (0.03 y 0.1%), la pomada de tacrolimús es eficaz en la dermatitis atópica de adultos y ha recibido aprobación para esa indicación (0.03 y 0.1%) y para niños (0.3%) mayores de dos años. Otros usos en dermatología comprenden psoriasis intertriginosa, vitíligo, liquen plano de mucosas, enfermedad de injerto contra hospedador, dermatitis alérgica por contacto y rosácea (Ngheim et al., 2002). Se aplica dos veces al día en el área afectada y suele tolerarse muy bien.

Un beneficio importante del tacrolimús tópico en comparación con los glucocorticoides locales es que no causa atrofia de la piel y, por lo tanto, se le puede utilizar con seguridad en sitios como la cara y áreas intertriginosas. Entre las reacciones adversas frecuentes en el sitio de aplicación están el eritema transitorio, ardor y prurito, que tienden a mejorar sin interrumpir el tratamiento. Otros efectos secundarios notificados incluyen sensaciones de hormigueo en la piel, síntomas similares a resfriado, cefalea, intolerancia al alcohol, foliculitis, acné e hiperestesias (Ngheim et al., 2002). La absorción general por lo regular es muy pequeña y disminuye cuando se resuelve la dermatitis. Sin embargo, hay que utilizar el tacrolimús con extraordinario cuidado en individuos con síndrome de Netherton porque en ellos aumentan los niveles sanguíneos del fármaco después de la aplicación tópica (Assmann y Ruzicka, 2002). Los ratones tratados con tacrolimús tópico al 0.1% mostraron una mayor incidencia de linfoma y, después de ser expuestos a radiación ultravioleta, un lapso más corto hasta la formación de tumores cutáneos. Por ello, se recomienda que quienes usen tacrolimús se apliquen filtros solares y eviten la exposición excesiva a la radiación ultravioleta. No hay certeza del riesgo de aparición de linfoma en seres humanos.

Pimecrolimús. El pimecrolimús en crema al 1%, macrólido obtenido de la ascomicina, fue aprobado por la FDA para tratar dermatitis atópica en pacientes de más de dos años de vida.

Su mecanismo de acción y su perfil de efectos secundarios son similares a los del tacrolimús. El ardor, a pesar de aparecer en algunos enfermos, es menos frecuente con el pimecrolimús que con el tacrolimús (Ngheim et al., 2002). Además, el pimecrolimús muestra menor absorción general. Durante el tratamiento con este fármaco hay que seguir precauciones similares en lo referente a la exposición a radiación UV.

Ante la posibilidad de que surja una neoplasia maligna, se considera que los inhibidores de calcineurina tópicos no constituyen fármacos de primera línea en la dermatitis atópica de niños. El tacrolimús y el pimecrolimús se usarán sólo como fármacos de segunda línea en el tratamiento de corto plazo e intermitente de la dermatitis atópica (eccema) en quienes no mejoran con otros tratamientos o no los toleran. No hay certeza del efecto de tales fármacos en el sistema inmunitario en desarrollo de lactantes y niños, por lo que será mejor no utilizarlos en quienes tienen menos de dos años de edad. En estudios clínicos, los lactantes y niños menores de dos años tratados con tacrolimús mostraron un índice mayor de infecciones de vías respiratorias altas que los tratados con un placebo en forma de crema. En estudios en animales, dosis más altas ocasionaron cánceres.

Micofenolato mofetilo. El micofenolato mofetilo, un profármaco, y el micofenolato sódico son inmunodepresores aprobados en Estados Unidos para la profilaxis y el rechazo de órganos entre quienes reciben trasplantes de riñón, corazón e hígado (cap. 35). El ácido micofenólico, derivado activo, inhibe la enzima inosina monofosfatasa deshidrogenasa (IMPDH, inosine monophosphatase dehydrogenase), y de esta manera agota la cantidad de nucleótidos guanosínicos esenciales para la síntesis de DNA y RNA (Carter et al., 2004). Además, el ácido micofenólico es un inhibidor cinco veces más potente de la isoforma de IMPDH de tipo II que se detecta en linfocitos B y T activados y, en consecuencia, actúa como un inhibidor específico de la activación y proliferación de ambos tipos de linfocitos. El fármaco también puede intensificar la apoptosis.

El micofenolato mofetilo se utiliza cada vez más para tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias en dermatología, en dosis que van de 1 a 2 g/día por vía oral (Carter et al., 2004). Este fármaco es en particular útil como ahorrador de corticoesteroides en el tratamiento de trastornos ampollares autoinmunitarios que incluyen pénfigo vulgar, penfigoide ampolloso y cicatrizal y pénfigo foliáceo. También se ha usado con eficacia para tratar enfermedades inflamatorias como psoriasis, dermatitis atópica y piodermia gangrenosa.

Se han notificado casos aislados de leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy) y aplasia eritrocítica pura en enfermos que recibieron trasplante de órgano sólido y se les administró micofenolato mofetilo. La PML es una enfermedad desmielinizante progresiva del SNC que casi siempre conduce a la muerte o discapacidad profunda. La PML es causada por la reactivación del virus JC, un poliomavirus que reside en forma latente en 70 a 90% de la población adulta de todo el mundo.

Imiquimod. El imiquimod es una amina imidazoquinolínica sintética que, según los expertos, posee efectos inmunomoduladores al actuar como ligando en los receptores similares a toll en el sistema inmunitario innato e inducir las citocinas interferón-α (IFN-α), factor α de necrosis tumoral (TNF-α) y las interleucinas-1, -6, -8, -10, -12.

En Estados Unidos, el imiquimod recibió aprobación para tratar verrugas genitales, por lo que se aplica a lesiones en genitales o zona perianal dos veces a la semana por un lapso común de 16 semanas, que puede repetirse según se necesite. También se aprobó para tratar queratosis actínicas; en esa faceta, el imiquimod se aplica tres veces por semana durante 16 semanas a la cara, la piel cabelluda y los brazos. Para tratar queratosis actínicas se aplicarán no más de 36 sobres de un solo uso por cada ciclo de 16 semanas de tratamiento. Los estudios en fase II que valoran el imiquimod para tratar carcinomas de células basales nodulares y superficiales sugieren que el fármaco podría ser útil (Salasche y Shumack, 2003). La FDA aprobó su uso para esta indicación en una dosis de cinco aplicaciones por semana durante seis semanas. Entre las aplicaciones no señaladas por el fabricante están el tratamiento de verrugas extragenitales, molusco contagioso, enfermedad de Paget extramamaria y enfermedad de Bowen. En casi todos los enfermos aparecen reacciones irritantes y en algunos casos surgen edema, vesículas, erosiones o úlceras. Al parecer, el grado de inflamación corresponde a la eficacia terapéutica. Salvo manifestaciones leves similares a resfriado, no se han señalado efectos sistémicos graves.

Vinblastina. En Estados Unidos se ha aprobado el uso de la vinblastina por vía sistémica contra el sarcoma de Kaposi y el linfoma de linfocitos T cutáneo avanzado. La aplicación intralesional también se utiliza para tratar el sarcoma mencionado (Hengge et al., 2002). La bleomicina intralesional se utiliza contra verrugas recalcitrantes y posee efectos citotóxicos y proinflamatorios. La inyección intralesional de bleomicina en los dedos de la mano se ha vinculado con una respuesta vasoespástica que simula el fenómeno de Raynaud, con necrosis cutánea local e hiperpigmentación por flagelados (Abess et al., 2003). La bleomicina intralesional se ha utilizado para paliar el carcinoma de células escamosas; el mismo fármaco por vía sistémica se ha usado contra el sarcoma de Kaposi (consúltese el capítulo 61 para una exposición más completa de estos fármacos). Las antraciclinas en liposomas (de manera específica la doxorrubicina) puede constituir la monoterapia de primera línea en el sarcoma avanzado de Kaposi (Hengge et al., 2002).

Dapsona. La dapsona (4,4´-diaminodifenilsulfona) se ha utilizado en seres humanos durante unos 50 años.

La dapsona se utiliza en dermatología por sus propiedades antiinflamatorias, sobre todo en trastornos pustulosos estériles (no infecciosos) de la piel. El fármaco evita la intensificación repentina del metabolismo oxidativo que proviene de la mieloperoxidasa, suprime la migración de neutrófilos al bloquear la adherencia mediada por integrina, inhibe la adherencia de anticuerpos a los neutrófilos y aminora la liberación de eicosanoides y bloquea sus efectos inflamatorios. Es posible que todas estas acciones tengan importancia en enfermedades cutáneas autoinmunitarias (Zhu y Stiller, 2001).

En Estados Unidos se aprobó la dapsona en la dermatitis herpetiforme y la lepra. Es en particular útil en el tratamiento de la dermatosis lineal por inmunoglobulina A (IgA), en el lupus eritematoso sistémico ampolloso, en el eritema elevado persistente y en dermatosis pustulosas subcorneales. Además, algunos informes indican su eficacia en individuos con acné fulminante, psoriasis pustulosa, liquen plano, enfermedad de Hailey-Hailey, pénfigo vulgar, penfigoides ampolloso y cicatrizal, en vasculitis leucocitoclástica, síndrome de Sweet, granuloma facial, policondritis recidivante, enfermedad de Behçet, vasculitis urticariana, piodermia gangrenosa y granuloma anular (Paniker y Levine, 2001).

Se prescribe una dosis inicial de 50 mg/día, seguida de incrementos de 25 mg/día a intervalos semanales, ajustada hasta llegar a la dosis mínima necesaria para obtener efecto, siempre con el respaldo de datos apropiados de estudios de laboratorio. Entre los posibles efectos secundarios a la dapsona están la metahemoglobinemia y la hemólisis. Antes de iniciar el uso de dapsona habrá que medir el nivel de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD, glucose-6-phosphate dehydrogenase) porque la dapsona hidroxilamina, que es el metabolito tóxico del fármaco que se forma por hidroxilación, agota el glutatión dentro de células con deficiencia de G6PD. En esta situación, el derivado nitroso origina reacciones de peroxidación y con ello hemólisis rápida. Habrá que utilizar una dosis máxima de 150 a 300 mg/día en fracciones, para reducir al mínimo el peligro de metahemoglobinemia. La cimetidina, antagonista de los receptores H₂, en dosis de 400 mg tres veces al día modifica el grado de metahemoglobinemia al competir con la dapsona por las isoformas de CYP. Entre los efectos tóxicos están agranulocitosis, neuropatía periférica y psicosis.

Talidomida. La talidomida es un antiinflamatorio, inmunomodulador y antiangiógeno cuyo uso ha resurgido para tratar trastornos de la piel (cap. 35). Su estructura es:

No se conocen en detalle los mecanismos que sustentan las propiedades farmacológicas de la talidomida, aunque es posible que la modulación de citocinas proinflamatorias como TNF-α, IFN-α, las interleucinas-10, -12, la ciclooxigenasa-2 y tal vez el factor κB nuclear (NF-κB) tengan que ver (Franks et al., 2004). El fármaco también modula los linfocitos T al alterar sus perfiles de liberación de citocinas e intensifica la migración y la proliferación de queratinocitos (Wines et al., 2002).

En Estados Unidos, la FDA aprobó el uso de talidomida para tratar el eritema nodoso leproso. Se han publicado informes que sugieren su eficacia en el prúrigo actínico, la estomatitis aftosa, la enfermedad de Behçet, el sarcoma de Kaposi y las manifestaciones cutáneas de lupus eritematoso y también en el prúrigo nodular y el urémico. La talidomida se ha asociado a un incremento de la mortalidad cuando se ha utilizado para tratar la necrólisis epidérmica tóxica. La exposición in utero origina anomalías de extremidades (focomelia) y otras anomalías congénitas. También puede causar una neuropatía irreversible. Dados sus efectos teratógenos, sólo médicos con un permiso especial y que conozcan muy bien los riesgos de su uso podrán administrar talidomida. Nunca la recibirán mujeres embarazadas o que pueden embarazarse en el lapso en que reciben el fármaco.

Estos agentes (caps. 35 y 62) son compuestos obtenidos de organismos y microorganismos vivos que actúan en mediadores específicos de reacciones inmunitarias. Entre las categorías de estos compuestos están las citocinas recombinantes, interleucinas, factores de crecimiento, anticuerpos y proteínas de fusión. En la actualidad, en Estados Unidos se han aprobado cinco productos biológicos para el tratamiento de la psoriasis (cuadro 65-10).

La psoriasis es un trastorno de la inmunidad mediado por células TH1 (fig. 65-4), en que los cambios epidérmicos son consecuencia del efecto de citocinas liberadas. Los tratamientos biológicos modifican la respuesta inmunitaria en dicha enfermedad por medio de: 1) disminución del número de linfocitos T patógenos; 2) inhibición de la activación de dichas células; 3) desviación inmunitaria (respuesta inmunitaria de TH1 a TH2), y 4) bloqueo de la actividad de las citocinas inflamatorias (Weinberg, 2003). Lo atractivo de los productos biológicos en el tratamiento de la psoriasis es que tienen como blanco específico las actividades de los linfocitos T y las citocinas que median la inflamación, y no como lo hacen los tratamientos sistémicos tradicionales con actividad inmunodepresora o citotóxica generalizada. De ese modo, en teoría, el empleo de dichos agentes debe ocasionar menos efectos tóxicos y secundarios.

Al evaluar la eficacia de los productos biológicos, es importante conocer la medición estándar de la eficacia en el tratamiento de la psoriasis, el llamado Psoriasis Area and Severity Index (PASI). Por medio de dicho índice se cuantifica la extensión e intensidad de la afección cutánea en diferentes regiones corporales en una calificación que va de 0 (ausencia de lesiones) hasta 72 (enfermedad grave). Para obtener la aprobación de la FDA para algún tratamiento de la enfermedad, un producto biológico debe disminuir 75% el PASI. Si bien esta calificación es un elemento esencial en investigaciones clínicas comparativas, muchos enfermos en la práctica obtienen un beneficio de importancia clínica con este tratamiento sin alcanzar dicho grado de mejoría en PASI.

Inhibidores de la activación de linfocitos T

Alefacept. El alefacept fue el primer agente inmunobiológico aprobado en Estados Unidos para tratar la psoriasis moderada o grave. Consiste en una proteína de fusión totalmente humana obtenida por bioingeniería, compuesta del sitio de unión de la proteína del antígeno 3 vinculado con la función leucocítica (LFA-3, leukocyte function-associated antigen 3) y un dominio Fc de IgG₁ humana. El segmento LFA-3 de la molécula de alefacept se une a CD2 en la superficie de los linfocitos T y así bloquea una fase necesaria de coestimulación en la activación de dicha célula (fig. 65-5). Es importante destacar que, como CD2 se expresa de manera preferente en los linfocitos T efectores de memoria, los linfocitos T no efectores no se alteran de manera importante con alefacept. La segunda acción importante de tal agente es su capacidad de inducir apoptosis de linfocitos T efectores de memoria por medio de la unión simultánea de su segmento IgG₁ a receptores inmunoglobulínicos en las células citotóxicas y su segmento LFA-3 a CD2 sobre linfocitos T, con lo que se induce la apoptosis de los linfocitos T efectores de memoria, mediada por granzima. Lo anterior puede ocasionar disminución del número de linfocitos CD4⁺ y obligar a que el médico sepa desde el principio el número de ellos antes de comenzar el uso de alefacept, y después practicar un recuento dos veces por semana durante el tratamiento.

Efalizumab. El efalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra la molécula CD11a de LFA-1. Al unirse a CD11a sobre los linfocitos T, el efalizumab impide la unión de LFA-1 a la molécula de adherencia intercelular 1 (ICAM)-1 (intercellular adhesion molecule) en la superficie de las células presentadoras de antígeno, las células endoteliales vasculares y las que están en la dermis y la epidermis (fig. 65-5), y con ello interfiere en la activación y migración de linfocitos T y la función de linfocitos T citotóxicos (Weinberg, 2003). En algunos enfermos que reciben efalizumab aparece leucocitosis periférica transitoria que pudiera provenir de la inhibición de la quimiotaxis de los linfocitos T. Otros efectos secundarios comprenden trombocitopenia, exacerbación de la psoriasis y, al interrumpir el fármaco, rebote de la enfermedad. Por esta razón, hay que practicar biometrías hemáticas completas desde el comienzo y en forma periódica. Informes recientes han señalado que el efalizumab participa en la génesis de PML y hay que tener cuidados extraordinarios en sujetos que terminan por mostrar signos neurológicos mientras reciben dicho fármaco (Castelo-Soccio y Van Voorhees, 2009).

Inhibidores del factor de necrosis tumoral

El factor α de necrosis tumoral (TNF-α), producido por macrófagos, linfocitos T, células dendríticas y queratinocitos, aumenta en las lesiones y el suero de sujetos con psoriasis activa; dicha citocina es de importancia fundamental en la respuesta de T_H1 en la psoriasis activa, pues induce la participación de más citocinas inflamatorias, aumenta el número de moléculas de adherencia intercelular; inhibe la apoptosis de queratinocitos e induce la proliferación de estos últimos. Por lo tanto, el bloqueo de TNF-α por medio de productos biológicos reduce la inflamación, disminuye la proliferación de queratinocitos y aminora la adherencia vascular, con lo cual mejoran las lesiones psoriásicas (Richardson y Gelfand, 2008).

Debido a que los inhibidores de TNF-α alteran las respuestas inmunitarias, todos los pacientes que reciben fármacos con TNF-α están expuestos a un mayor riesgo de sufrir alguna infección grave. En teoría, también están expuestos a un mayor peligro de presentar neoplasias, porque el TNF interviene en la inmunidad innata normal y la destrucción de células tumorales mediada por células citolíticas naturales (Tzu y Kerdel, 2008). Otras reacciones adversas que surgen con los inhibidores de TNF-α incluyen exacerbación de la insuficiencia cardiaca congestiva y de enfermedades desmielinizantes en pacientes predispuestos (Menter y Griffiths, 2007). Por lo tanto, es importante emprender pruebas de detección sistemática en busca de tuberculosis, antecedentes personales o familiares de un trastorno desmielinizante, insuficiencia cardiaca, infección activa o neoplasias, antes de comenzar la administración de algún agente contra TNF-α.

Etanercept. El etanercept es una proteína de fusión del receptor TNF totalmente humano, soluble, obtenida por bioingeniería, que consiste en moléculas del segmento de unión al ligando del receptor TNF (p75) fusionado con la fracción Fc de IgG₁. El etanercept se une a TNF soluble y unido a la membrana, con lo que se inhibe su acción (Krueger y Callis, 2004). Se han publicado algunas series de casos y datos de un gran estudio comparativo con asignación al azar que sustenta la inocuidad y eficacia del etanercept en dosis de 0.4 mg/kg de peso dos veces a la semana en la psoriasis de niños (Sukhatme y Gottlieb, 2009). El empleo de este fármaco se acompaña de un mayor riesgo de infecciones (septicemia bacteriana, tuberculosis), que suele culminar en hospitalización o la muerte. Es importante aplicar pruebas de detección sistemática en busca de infección tuberculosa latente antes de comenzar el tratamiento y vigilar a los pacientes muy de cerca durante el mismo y después de concluido.

Infliximab. El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico de tipo IgG₁ murino/humano que se une a TNF-α soluble y unido a la membrana (Krueger y Callis, 2004). Es un anticuerpo que se fija a complemento y que induce la lisis que depende de complemento y la mediada por células cuando se liga a TNF-α unido a la superficie celular. Se pueden generar anticuerpos neutralizantes contra el infliximab, contra su estructura quimérica. La formación de dichos anticuerpos se puede suprimir con la administración concomitante de metotrexato o glucocorticoides.

Adalimumab. El adalimumab es un anticuerpo monoclonal de IgG₁ humano que se une a TNF-α soluble y ligado a la membrana. A semejanza del infliximab media la citólisis inducida por complemento en células que expresan TNF. Sin embargo, a diferencia de dicho fármaco, es totalmente humano, lo cual reduce el riesgo de que se generen anticuerpos neutralizantes.

Linfoma de linfocitos T cutáneo

Denileucin diftitox. Este producto biológico, llamado también DAB₃₈₉-IL-2, es una proteína de fusión hecha de fragmentos A y B de la toxina diftérica y el segmento de IL-2 que se une al receptor. DAB₃₈₉-IL-2 está indicado en el linfoma de linfocitos T cutáneo avanzado en personas que tienen menos del 20% de linfocitos T que expresan el marcador de superficie CD25. La especificidad es producto de la presencia del receptor de IL-2 (IL-2R) en linfocitos T malignos y activados, pero no en los linfocitos B y T inactivos. Después de unirse DAB₃₈₉-IL-2 a IL-2R es internalizado por endocitosis. En esta fase se libera al interior del citosol el fragmento activo de la toxina diftérica, sitio en que inhibe la síntesis proteínica por medio de ribosilación de ADP, lo que culmina en la muerte celular. Hay estudios clínicos que demuestran una cifra de respuesta global de 30% y otra de respuesta completa de 10% en el linfoma de linfocitos T cutáneo. Entre los efectos secundarios están dolor, fiebre, escalofríos, náusea, vómito y diarrea; en 60% de los pacientes se advierte una reacción de hipersensibilidad inmediata (hipotensión, dorsalgia, disnea y dolor torácico); en 20 a 30% de los enfermos hay síndrome de fuga capilar (edema, hipoalbuminemia, hipotensión o ambas) (Duvic y Talpur, 2008).

El concentrado de inmunoglobulina intravenosa (IVIG, intravenous immunoglobulin) se prepara con fracciones de mezclas de sueros humanos de miles de donantes, con diversas exposiciones a antígenos (cap. 35). En el comercio se cuenta con algunos preparados de IVIG y todos ellos tienen más del 90% de IgG con cantidades mínimas de IgA, moléculas solubles de CD4, CD8 y HLA y citocinas. No se conoce en detalle el mecanismo de acción de IVIG, pero entre los que se han propuesto están supresión de la producción de IgG, catabolia acelerada de IgG, neutralización de las reacciones mediadas por complemento y de anticuerpos patógenos, disminución del número de citocinas inflamatorias, inhibición de linfocitos T autorreactores, inhibición de la quimiotaxis de células inmunitarias y bloqueo de interacciones de ligando-Fas/receptor Fas (Smith et al., 2007).

En dermatología, IVIG se utiliza fuera de las indicaciones oficiales como tratamiento complementario o de rescate en múltiples enfermedades, que incluyen enfermedades ampollares autoinmunitarias, necrólisis epidérmica tóxica, conjuntivopatías, vasculitis, urticaria, dermatitis atópica y enfermedad de injerto contra hospedador. No se cuenta con estudios prospectivos comparativos de la eficacia en tales enfermedades y es posible que varíe con el producto de IVIG utilizado.

IVIG está relativamente contraindicado en sujetos con deficiencia grave y selectiva de IgA (IgA <0.05 g/L). Es posible que estos pacientes tengan anticuerpos contra IgA que los ponen en riesgo de mostrar reacciones anafilactoides graves. Otras contraindicaciones relativas comprenden insuficiencias cardiaca congestiva y renal por el peligro de sobrecarga de líquido. Los individuos con artritis reumatoide o globulinemia están expuestos a un mayor peligro de insuficiencia renal (Thomas et al., 2007).

La fotoprotección de los efectos agudos y crónicos de la exposición al sol se puede obtener fácilmente con filtros solares. Los ingredientes activos principales de los productos en el comercio incluyen sustancias químicas que absorben la radiación solar incidente en los rangos de UVB, UVA o en ambos, y agentes físicos que contienen partículas que pueden bloquear o reflejar la energía incidente y reducir su transmisión a la piel. Muchos de los filtros con que se cuenta son mezclas de absorbentes orgánicos y partículas físicas. El filtro ideal es el que ofrece un amplio espectro de protección, en presentaciones fotoestables que permanecen intactas durante periodos sostenidos sobre la piel. Además, no deben irritar, ni manchar la ropa y deben ser invisibles. No hay un ingrediente de los filtros solares que contenga por sí solo todas estas propiedades deseables, pero a pesar de ello muchas son eficaces.

Filtros solares para protección de UVA. Los filtros disponibles en la actualidad en Estados Unidos son: 1) avobenzona, conocida también como Parsol 1789; 2) oxibenzona; 3) dióxido de titanio; 4) óxido de cinc, y 5) ecamsul. Otros filtros contra UVA incluyen bemotrizinol y bisoctrizol; se distribuyen en Europa y otros países, pero no en Estados Unidos.

Filtros solares para protección de UVB. Se conocen innumerables filtros UVB, como los siguientes: 1) ésteres de ácido P-aminobenzoico (PABA, P-aminobenzoic acid) (como padimate O); 2) cinamatos (como el octinoxato); 3) octocrileno, y 4) salicilatos (como octisalato).

El índice principal de fotoprotección de un filtro solar es el llamado factor de protección solar (SPF, sun protection factor) que define una proporción de la dosis mínima de luz solar incidente que ocasionará eritema o rubor (quemadura solar) en la piel que tiene colocado el filtro (protegida), y la dosis que induce la misma reacción en la piel sin el filtro solar (sin protección). El SPF aporta datos útiles en cuanto a la protección contra UVB, pero no sirve para corroborar la eficacia contra UVA. En 2007, en Estados Unidos la FDA propuso un sistema cuantitativo de productos contra UVA, fácil de manejar, que consiste en una a cuatro estrellas que representan la protección baja, media, alta y máxima contra UVA en productos que se obtienen sin prescripción médica como indicador de la capacidad que tienen para evitar el bronceado. El método propuesto para calcular la cifra de UVA es análogo a la prueba de SPF utilizada para conocer la eficacia de los filtros contra UVB. Para la fecha en que se redacta esta obra, la FDA no ha publicado su declaración normativa final. Sin embargo, se necesitan dichos protocolos porque más del 85% de la radiación ultravioleta solar que llega a la superficie de la Tierra es de tipo A, que penetra en un plano más profundo de la piel humana que la radiación B y, al parecer, interviene de forma muy importante en el fotoenvejecimiento y la fotocarcinogénesis. A pesar de que se dispone de manera generalizada de los filtros, un problema importante con ellos es que los consumidores no los utilizan de manera adecuada o en forma regular. En un estudio poblacional en que se valoró el empleo de filtros solares en el norte de Inglaterra, se indicó que sólo 35% de las mujeres y 8% de los varones los utilizan con regularidad (Ling et al., 2003). Además, 22% de las personas que participaron en la encuesta no usaban ningún filtro solar en absoluto y 34% recordó que en los últimos dos años había tenido por lo menos una reacción de quemadura solar.

Hay datos de que el empleo constante de filtros solares puede disminuir el peligro de queratosis actínicas y carcinomas epidermoides de la piel. En un estudio se observó una disminución de 46% en la incidencia de carcinomas epidermoides en personas que utilizaron con regularidad el filtro solar durante 4.5 años (Green et al., 1999).

Los filtros solares son, a menos que se evite por completo la exposición al sol, el mejor método de protección contra el daño de la piel inducido por rayos ultravioleta. Sin embargo, se necesitan soluciones más definitivas a las dudas de la eficacia de los filtros para disminuir el riesgo de cáncer de la piel. Son excelentes las posibilidades de contar con fotoprotección más eficaz conforme se obtengan mejores componentes de los filtros y se realicen estudios más cuidadosos (Rigel, 2002).

El término prurito proviene del latín prurire que significa “comezón”. Es una manifestación peculiar de la piel que aparece en muchos trastornos dermatológicos como la xerosis o sequedad de la piel, el eccema atópico, la urticaria y las infestaciones. El prurito también puede ser un signo de trastornos internos como neoplasias malignas, insuficiencia renal crónica y enfermedad hepatobiliar. Además de tratar el trastorno primario, es posible una estrategia general del tratamiento al clasificar el prurito en una de cuatro categorías clínicas (cuadro 65-11). La gran experiencia acumulada indica que el oro actúa en forma satisfactoria para tratar el prurito de la palma de las manos.

Los queratolíticos son sustancias que disminuyen la hiperqueratosis por mecanismos diversos (rotura de uniones intercelulares, incremento del contenido hídrico del estrato córneo e intensificación de la descamación). Entre los trastornos comunes en que se utilizan los queratolíticos están la psoriasis, la dermatitis seborreica, la xerosis, las ictiosis y las verrugas.

Los hidroxiácidos α son ácidos orgánicos en que está unido un grupo hidroxilo al primer carbono (α) después de su grupo ácido carboxilo. Entre los hidroxiácidos α están los ácidos glicólico, láctico, málico, cítrico, hidroxicaprílico, hidroxicáprico y mandélico. Disminuyen el espesor del estrato córneo al solubilizar componentes del desmosoma, activar enzimas hidrolíticas endógenas y atraer agua al estrato córneo para que se produzca la separación celular. También, al parecer incrementan la cantidad de glucosaminoglucanos, colágeno y fibras elásticas en la dermis y se utilizan en diversas preparaciones para revertir el fotoenvejecimiento. En Estados Unidos, la FDA exige que los cosméticos que contienen hidroxiácidos α adviertan en su etiqueta que el producto puede intensificar la sensibilidad al sol y recuerden a los usuarios que usen ropas protectoras, filtros solares y limiten la exposición a los rayos del sol.

El ácido salicílico actúa por medio de solubilización del cemento intercelular, disminución de la adherencia de corneocitos y reblandecimiento del estrato córneo. Con el empleo amplio y duradero puede aparecer salicilismo, sobre todo en niños y enfermos de deficiencias renal o hepática, y su uso debe limitarse a menos de 2 g en la superficie cutánea en un lapso de 24 h. El ácido salicílico, a pesar de que químicamente no constituye un hidroxiácido β, suele considerarse como tal en la etiqueta del cosmético. Otros ingredientes hidroxiácidos β en los cosméticos incluyen el ácido β-hidroxibutanoico, el ácido δ trópico y el tretocánico. Como ocurre con los hidroxiácidos α, hay que usar protección solar cuando se apliquen productos en la piel que contengan hidroxiácidos β.

En concentraciones pequeñas, la urea incrementa la absorción y retención de agua por la piel, lo cual mejora la flexibilidad y la suavidad de la misma (Hessel et al., 2007). En concentraciones altas (>40%), la urea desnaturaliza y disuelve proteínas y se utiliza para disolver callos o lograr la avulsión de uñas distróficas.

El azufre tiene propiedades antisépticas, antiparasitarias, antiseborreicas y queratolíticas, lo que explica sus muchísimos usos en dermatología. Se piensa que ejerce su efecto queratolítico al reaccionar con la cisteína dentro de los queratinocitos, con la producción de cistina y sulfuro de hidrógeno (ácido sulfhídrico). Este último desdobla la queratina, lo cual disuelve el estrato córneo (Hessel et al., 2007).

El propilenglicol (en la forma de soluciones al 60 a 100% en agua), utilizado a menudo junto con oclusión con una capa de plástico, aumenta el contenido hídrico del estrato córneo y facilita la descamación. Su eficacia es máxima en trastornos con hiperqueratosis por retención, en la cual se reforma poco a poco el espesor del estrato mencionado.

La alopecia androgénica, conocida en general como alopecia con patrón masculino o femenino, es la causa más frecuente de pérdida capilar en adultos mayores de 40 años de edad. Afecta incluso a 50% de varones y mujeres. La alopecia androgénica es un rasgo hereditario genético con expresión variable. En los folículos pilosos susceptibles, la dihidrotestosterona se une al receptor androgénico y el complejo de hormona/receptor activa los genes que se ocupan de la transformación gradual de los grandes folículos terminales en folículos vellosos miniaturizados. Con el tratamiento de la alopecia androgénica se busca disminuir la pérdida capilar y conservar el pelo existente. Todavía sigue siendo una empresa en extremo difícil para la farmacología la posibilidad de estimular el crecimiento sustancial de nuevo cabello humano.

Minoxidil. El minoxidil fue sintetizado en un principio como antihipertensor (cap. 27) y pronto se observó que originaba hipertricosis en algunos pacientes. Sobre tal base se hizo una presentación tópica del fármaco para aprovechar este efecto secundario. La estructura del minoxidil es:

El minoxidil tópico se adquiere en soluciones al 2 o 5%. Mejora el tamaño del folículo, con lo cual el tallo capilar es más grueso y estimula y prolonga la fase de anágeno del ciclo capilar, con lo cual los cabellos duran más tiempo y su número es mayor. El tratamiento debe ser continuo o de lo contrario se perderá cualquier crecimiento capilar inducido por el fármaco. Pueden aparecer dermatitis alérgica e irritante por contacto y hay que tener mucho cuidado al aplicar el fármaco porque a veces el cabello puede crecer en sitios no buscados; lo anterior es reversible una vez que se interrumpe el fármaco. Se debe indicar a los pacientes que tienen que lavarse las manos después de aplicar minoxidil.

Finasterida. La finasterida inhibe la isozima de tipo II de la 5α-reductasa, enzima que convierte la testosterona en dihidrotestosterona (capítulo 41). La estructura de la finasterida es:

En los folículos pilosos se detecta la 5α-reductasa de tipo II. Las zonas alopécicas en la piel cabelluda muestran mayores niveles de dihidrotestosterona y folículos capilares de menor tamaño, que las zonas sin alopecia. Se ha demostrado que la finasterida oral (1 mg/día) incrementa de manera variable el crecimiento capilar en varones en un lapso de dos años y mejora el número de cabellos en el vértex y la zona frontal de la piel cabelluda (Leyden et al., 1999). La finasterida ha sido aprobada sólo para varones; las embarazadas no deben exponerse al fármaco ante la posibilidad de que en los fetos varones induzca anomalías genitales. Entre los efectos secundarios del fármaco están disminución de la libido, disfunción eréctil, trastornos de la eyaculación y menor volumen de semen eyaculado. Cada uno de los problemas anteriores aparece en menos del 2% de los enfermos (Leyden et al., 1999). A semejanza del minoxidil, el tratamiento con finasterida debe ser ininterrumpido, pues si se interrumpe se perderá el crecimiento de cualquier cabello nuevo.

Los fármacos mencionados en esta sección tienen mayor eficacia en la pigmentación hormonoinducida o fotoinducida en la epidermis. Su eficacia es limitada en la pigmentación intradérmica posinflamatoria.

Hidroquinona. La hidroquinona (1,4-dihidrobenceno) es el fármaco de primera línea que se utiliza en el tratamiento médico de la hiperpigmentación. Disminuye la producción de pigmento de melanocitos al inhibir la conversión de dopa en melanina por inhibición de la enzima tirosinasa. Otros mecanismos comprenden inhibición de la síntesis de DNA y RNA, degradación de melanosomas y destrucción de melanocitos. Se cuenta con múltiples presentaciones a las cuales se agregan reforzadores de la penetración, microesponjas y filtros solares. Entre los efectos secundarios de su uso están dermatitis y ocronosis; mientras se administra hidroquinona es importante vigilar con regularidad a los pacientes (Draelos, 2007).

Monobenzona. La monobenzona, éter monobenzílico de la hidroquinona, ocasiona hipopigmentación permanente y no debe utilizarse para la hiperpigmentación hormonoinducida o posinflamatoria ordinarias.

Ácido azelaico. El ácido azelaico es un ácido dicarboxílico aislado de cultivos de Pityrosporum ovale. Se obtuvo gracias a un estudio de hipopigmentación producida por infección con P. ovale (tiña versicolor). También inhibe la actividad de tirosinasa, pero es menos eficaz que la hidroquinona. Por sus propiedades comedolíticas, antimicrobianas y antiinflamatorias leves suele utilizarse en el acné y la rosácea papulopustulosa (Draelos, 2007).

El mequinol, conocido como 4-hidroxianisol, metoxifenol, monometiléter de hidroquinona o p-hidroxianisol, es un inhibidor competitivo de la tirosinasa. Se le obtiene como producto al 2% que se vende con prescripción médica en combinación con tretinoína al 0.01% y vitamina C para mejorar la despigmentación cutánea (Draelos, 2007).

La capsaicina (trans-8-metil-N-vanilil-6-nonenamida) es un alcaloide obtenido de miembros de la familia Solanaceae (como los pimientos picantes o chiles).

La capsaicina interactúa con el receptor vaniloide potencial transitorio (TRPV1, transient receptor potential vanilloid 1) en las neuronas sensitivas de fibra C. Tal receptor es un conducto catiónico no selectivo regulado por ligando, de la familia TRP, modulado por diversos estímulos nocivos (Wang, 2008). La exposición prolongada a la capsaicina primero estimula y luego sensibiliza este conducto a la capsaicina y otros estímulos nocivos. La capsaicina también ocasiona depleción local de la sustancia P, un neuropéptido endógeno que participa en la percepción sensitiva y la transmisión del dolor. Se cuenta con preparados de capsaicina que incluyen: crema al 0.025, 0.035, 0.075, 0.1 y 0.25%; loción al 0.025 y 0.075%; gel al 0.025 y 0.05%; aplicador esférico al 0.075% y parche transdérmico al 0.025%. En Estados Unidos, la FDA aprobó el uso de la capsaicina para el alivio temporal de molestias y dolores leves que acompañan a la dorsalgia, distensiones y artritis, y se utiliza fuera de las indicaciones oficiales para tratar la neuralgia posherpética y la neuropatía diabética dolorosa. Se investiga su empleo en psoriasis, vitíligo, prurito rebelde y otros trastornos.

La podofilina (resina de podófilo) es una mezcla de sustancias de Podophyllum peltatum (mandrágora). El principal constituyente de la resina es la podofilotoxina (podofilox). Se une a los microtúbulos y origina detención mitótica en metafase. El médico debe ser quien aplique la resina de podófilo (10 a 40%) que dejará por un lapso que no exceda 2 a 6 h cada semana, para tratar verrugas anogenitales. Los principales efectos secundarios son irritación y reacciones locales ulcerosas. No debe utilizarse en la boca o durante el embarazo. El podofilox se distribuye en la forma de solución al 0.5% para aplicación en el hogar dos veces al día durante tres días consecutivos. Los ciclos semanales se repiten hasta que desaparece la verruga o por un máximo de cuatro ciclos.