Capítulo 67: Toxicología ambiental: cancerígenos y metales pesados

Los seres humanos estamos expuestos diariamente a sustancias químicas del entorno. Por fortuna, los mamíferos hemos contado con mecanismos evolutivos para protegernos de los efectos tóxicos de muchas sustancias químicas exógenas que incluyen los mecanismos metabólicos y los de transporte de xenobióticos descritos en los capítulos 4 a 7. El cuerpo humano se adapta en forma relativamente satisfactoria cuando afronta las influencias de los xenobióticos, pero existen situaciones en que los agentes mencionados pueden producir notables efectos tóxicos. La Revolución Industrial y el establecimiento de industrias químicas han aumentado las exposiciones de los seres humanos a sustancias que en épocas pasadas eran poco frecuentes o nulas. Las exposiciones ocupacionales a los xenobióticos tienen particular importancia porque los trabajadores a menudo estarán en contacto con sustancias específicas a concentraciones más altas de lo que se expone la población general. La preocupación cada vez mayor por los tóxicos del ambiente ha estimulado el interés y las investigaciones en la toxicología ambiental, que es el estudio de la forma en que las sustancias químicas exógenas afectan de manera adversa la salud de las personas, y la toxicología ocupacional, la investigación de la forma en que las sustancias químicas en el sitio laboral alteran las salud de los seres humanos. En estas áreas han aparecido innumerables textos redactados por autoridades en la materia. El capítulo presente no intenta ocuparse exhaustivamente del tema sino más bien plantea unos cuantos principios básicos; presenta someramente aspectos de cancerígenos y quimioprevención, para después abordar la farmacoterapia de la intoxicación por metales pesados.

Cuando se valoran los riesgos de exposiciones ambientales a xenobióticos, deben estar presentes muchos de los mismos principios expuestos en el capítulo 4 respecto a efectos tóxicos de fármacos; sin embargo, surgen diferencias significativas. En el caso de la exposición ambiental, se tiene que considerar la exposición de la población a sustancias tóxicas en dosis bajas durante periodos prolongados. De este modo, es necesario prestar más atención al extremo bajo de la curva de dosis/respuesta y para ello utilizar datos de experimentos basados en exposición a largo plazo. Es importante prestar atención particular a la reacción posible de personas con mayor susceptibilidad. A diferencia de los fármacos que se administran para tratar una enfermedad específica y cuyos beneficios serán mayores a sus riesgos, los productos tóxicos ambientales por lo común son sólo dañinos. Además, las exposiciones a dichas sustancias tóxicas suelen ser involuntarias, no hay certeza de la intensidad de sus efectos y las personas afectadas tienen menos disposición de aceptar los riesgos coexistentes.

Para predecir los efectos tóxicos de las exposiciones ambientales, se recurre a dos estrategias complementarias: la epidemiología y la toxicología. Los epidemiólogos vigilan los efectos que tienen las sustancias tóxicas en la salud de los seres humanos y utilizan las estadísticas para vincular estos efectos con la exposición a un agresor ambiental, como un tóxico. Los toxicólogos practican estudios de laboratorio en un intento por conocer los posibles mecanismos tóxicos de una sustancia y así predecir la posibilidad de que ejerza efectos tóxicos en las personas. Cada una de las estrategias en cuestión tiene fortalezas y debilidades y los datos obtenidos de ambas se integrarán en la valoración de riesgos ambientales; esta última se utiliza para planear estrategias asistenciales como serían leyes y normas, y así limitar exposiciones a sustancias tóxicas del entorno hasta un nivel que se considere seguro.

Estrategias epidemiológicas para la evaluación de riesgos

Los epidemiólogos utilizan múltiples estrategias para valorar los riesgos de exposición ambiental de los seres humanos (Gordis, 2008). La desventaja de tales métodos es que existen variaciones de una persona a otra en su exposición y constitución genética, lo que crea factores de confusión. Los epidemiólogos no pueden controlar el entorno ni las características genéticas de las poblaciones en estudio. Por ejemplo, en términos generales, los individuos están expuestos simultáneamente a más de un producto tóxico del entorno.

Ante las dificultades para valorar las exposiciones de los seres humanos y el tiempo largo necesario para observar efectos clínicos en la salud, los epidemiólogos terminan por depender de biomarcadores en la valoración de riesgos; de ellos se conocen tres tipos: biomarcadores de exposición, de toxicidad y de susceptibilidad. Los primeros por lo común son mediciones de sustancias tóxicas o sus metabolitos en la sangre, la orina o el cabello. Las concentraciones en sangre y orina miden exposiciones recientes, y los valores en el cabello reflejan la exposición en un lapso de meses. Un ejemplo de un biomarcador de exposición inusual es la medición de las concentraciones de plomo en huesos por medio de fluorescencia de rayos X, la cual estima la exposición al plomo durante toda la vida. Los biomarcadores de toxicidad se utilizan para cuantificar los efectos tóxicos a nivel subclínico e incluyen mediciones de las enzimas hepáticas en el suero; cambios en la cantidad o contenido de orina y práctica de estudios especializados para evaluar la función neurológica o cognitiva. Los biomarcadores de susceptibilidad se utilizan para predecir qué personas tienen probabilidad de presentar reacciones tóxicas en respuesta a una sustancia química particular. Ejemplos incluirían polimorfismos de un solo nucleótido en genes que metabolizan enzimas que intervienen en la activación o eliminación de una sustancia tóxica. Algunos biomarcadores aportan simultáneamente información de exposición, efectos tóxicos y susceptibilidad. Por ejemplo, la medición de los aductos de N7-guanina en orina, provenientes de aflatoxina B₁ aporta información de la exposición y el efecto tóxico (en este caso, daño al DNA). Estos tipos de biomarcadores son particularmente útiles porque pueden “confirmar” un mecanismo propuesto de toxicidad.

Se recurre a algunos tipos de estudios epidemiológicos para valorar los riesgos, y cada uno tiene fortalezas y debilidades. Los estudios ecológicos correlacionan frecuencias de exposición y resultados en la salud entre diversas regiones geográficas; no son caros y permiten detectar resultados raros, pero tienden a presentar variables de confusión como sería la migración poblacional. Los estudios transversales exploran la prevalencia de exposiciones y resultados en un punto particular del tiempo; no son caros y permiten identificar un vínculo pero no brindan una relación cronológica ni son eficaces para confirmar la causalidad. También están expuestos a sesgos, dado que un resultado percibido en la salud podría hacer que alguna persona eliminara tal exposición. Los estudios de casos y testigos comienzan con un grupo de individuos afectados por una enfermedad, el cual después se ajusta con otro grupo de personas no afectadas en cuanto a variables de confusión conocidas. A menudo se utilizan cuestionarios para valorar las exposiciones pasadas; el método en cuestión es relativamente barato y es adecuado para explorar resultados raros porque se conocen los criterios de valoración. Sin embargo, los estudios de este tipo dependen de valoraciones de exposiciones pasadas, a menudo no son fiables y pueden presentar sesgos. Los estudios prospectivos de cohortes miden exposiciones en un gran grupo de personas que es vigilado durante largo tiempo para medir los resultados en la salud. Los estudios en cuestión no son tan susceptibles de presentar variables de confusión y sesgos y son satisfactorios para definir la causalidad. Sin embargo, son muy caros, en particular cuando se miden resultados muy raros, porque se necesitan grandes poblaciones de estudio para observar un número suficiente de casos de enfermedad y así obtener significación estadística. Uno de los principales tipos de estudios en seres humanos que se utilizan para desarrollar fármacos, es el estudio clínico con asignación al azar (cap. 1). Tales investigaciones no se utilizan para medir directamente los efectos de sustancias tóxicas ambientales (por razones éticas obvias), pero pueden usarse para explorar la eficacia de una estrategia de intervención para disminuir la exposición y el número de casos de enfermedad.

Estrategias toxicológicas para la valoración de riesgos

Los toxicólogos utilizan sistemas de modelos que incluyen animales de experimentación para explorar los efectos tóxicos de sustancias químicas y predecir sus efectos en los humanos (Faustman y Omenn, 2008). No siempre se establece el significado de tales sistemas de modelos en la salud de las personas. Los toxicólogos también someten a prueba sustancias químicas en el extremo alto de la curva de dosis/respuesta para identificar un número suficiente de casos de un resultado y así obtener significación estadística. Como resultado, a menudo no hay certeza de los efectos de dosis muy bajas de sustancias químicas. Para conocer la aplicabilidad de los estudios de modelos, los toxicólogos, analizan los mecanismos que intervienen en los efectos tóxicos de sustancias químicas, con el objetivo de anticipar si tales mecanismos podrían presentarse en las personas.

Para anticipar los efectos tóxicos de sustancias químicas ambientales los toxicólogos realizan estudios subcrónicos (tres meses de tratamiento en el caso de roedores) y crónicos (dos años para roedores), y para ello se valen, como mínimo, de dos modelos diferentes de animales. Los experimentos subcrónicos constituyen un modelo de exposición ocupacional, en tanto que los crónicos se utilizan para anticipar efectos de exposiciones durante toda la vida a sustancias químicas en alimentos o en el ambiente. Las dosis que se usan en dichos estudios se basan en otras obtenidas de investigaciones preliminares más breves, con el fin de obtener una concentración que no ejerza un efecto significativo, una concentración que origine toxicidad estadísticamente significativa en el extremo inferior de la curva de dosis-respuesta y una o más concentraciones que originarán niveles de toxicidad moderados o altos. En la fig. 67-1 se incluye una curva teórica de dosis/respuesta de un estudio en animales; una investigación de ese tipo permite contar con dos elementos cuantitativos que calculan el riesgo que proviene de una sustancia química. El llamado nivel de efecto adverso no observado (NOAEL, no observed adverse effect level) es la dosis más alta utilizada que no origina un incremento estadísticamente significativo en los resultados negativos para la salud. El nivel más bajo de efecto adverso observado (LOAEL, lowest observed adverse effect level) es la dosis más baja que origina un incremento significativo en la toxicidad. El NOAEL se divide entre 10 para cada fuente de incertidumbre para conocer una dosis de referencia (RfD, reference dose) que suele utilizarse como punto de partida para determinar las normas en cuanto a exposiciones de seres humanos a sustancias químicas. Los modificadores utilizados para precisar la RfD se basan en incertidumbres entre la exposición experimental y de seres humanos. Los modificadores que se usan con mayor frecuencia incluyen la variabilidad entre una especie y otra (seres humanos y animales), la variabilidad interindividual (de un ser humano a otro), y en cada caso la RfD = NOAEL/100. Se pueden utilizar otros modificadores que tomen en consideración las incertidumbres experimentales específicas. Cuando no se cuenta con NOAEL se puede utilizar LOAEL, y en este caso se utiliza otro factor de incertidumbre 10 veces mayor. El empleo de factores de 10 en el denominador para conocer la RfD es una aplicación del “principio de precaución” que intenta limitar la exposición de seres humanos al suponer que existe una situación del peor caso para cada variable desconocida (Faustman y Omenn, 2008).

Un aspecto importante que preocupa en el caso de los estudios en animales, es que no se detectan efectos a concentraciones bajas. En forma típica, están diseñados para obtener significación estadística con un incremento de 10% en un resultado. Como consecuencia, surge incertidumbre considerable en lo que ocurre por debajo de ese nivel, como se demuestra en la fig. 67-1. Los toxicólogos suelen suponer que existe un umbral de dosis (T), por debajo del cual no hay efectos tóxicos; tal situación es válida cuando existen defensas celulares que impiden la aparición de efectos tóxicos con concentraciones que se encuentran por debajo de un nivel particular, pero que pueden ser rebasadas. Los límites o umbrales por lo común se observan cuando los efectos tóxicos de una sustancia son resultado de muerte celular directa. Muchos cancerígenos y otros tóxicos con sitios moleculares de acción específicos (como el plomo) no tienen un umbral. En circunstancias óptimas habría que practicar estudios mecanísticos para anticipar cuál curva de dosis/respuesta es la que con mayor probabilidad se ajusta a una sustancia química particular.

Los toxicólogos realizan diversos estudios mecanísticos para saber la forma en que una sustancia química podría ocasionar toxicidad. En fármacos y en sustancias químicas ambientales por lo regular se realiza un modelado por computadora utilizando una estructura tridimensional del compuesto para conocer las relaciones cuantitativas de estructura/actividad (QSAR, quantitative structure-activity relationships). La técnica QSAR permite identificar a las sustancias químicas capaces de mostrar efectos tóxicos o unirse a sitios moleculares específicos. Se utilizan estrategias celulares en procariotos y eucariotos para saber si un compuesto daña al DNA u origina citotoxicidad. Por medio de la prueba de Ames se sabe si hubo daño del DNA y la mutagénesis resultante. La prueba mencionada utiliza cepas de Salmonella typhimurium con mutaciones específicas en el gen necesarias para sintetizar histidina. Las cepas en cuestión son tratadas con sustancias químicas en presencia o ausencia de un sistema activador metabólico, por lo común la fracción sobrenadante obtenida del hígado de rata homogeneizado. Si el compuesto es un mutágeno en la prueba de Ames revertirá la mutación en el operón de histidina y permitirá que la bacteria forme colonias en medios de cultivo con escasa histidina. Por medio de la micromatriz multigénica (gene chip microarrays) se valora la expresión génica en las células o tejidos de animales tratados con un producto tóxico y se cuenta así con un medio muy útil para identificar las moléculas en donde actúa una sustancia y las vías alteradas por exposiciones al tóxico. La susceptibilidad de ratones con bloqueo génico, a una sustancia tóxica ayuda a determinar si los genes bloqueados intervienen en la activación metabólica y desintoxicación de una sustancia tóxica particular.

Integración de la valoración y atención de riesgos

Organismos normativos a nivel local, estatal, nacional e internacional participan para frenar los efectos adversos de sustancias químicas. En Estados Unidos participan algunas organizaciones federales, según el origen de la exposición. En Estados Unidos la Food and Drug Administration (FDA) regula la inocuidad de fármacos, abasto de alimentos, cosméticos y en la actualidad, productos del tabaco. La Occupational Safety and Health Administration (OSHA), regula las exposiciones en sitios laborales. En Estados Unidos la Environmental Protection Agency (EPA) regula las exposiciones a otras fuentes ambientales, particularmente agua y aire. Los reguladores utilizan datos epidemiológicos y toxicológicos para estimar los riesgos de una exposición y llegar a un nivel, que a juicio suyo, sea razonablemente seguro. Tales especialistas pueden proponer sustancias tóxicas para un estudio integral por parte del National Toxicology Program si no se cuenta con suficientes datos toxicológicos. Las etapas finales de la valoración y la atención de riesgos no se basan del todo en datos científicos; la política y la economía también son factores que seleccionarán las normas que regirán en la práctica. Por último, se sopesan los costos correspondientes contra los beneficios sociales, económicos y políticos que se supone sean resultado de limitar la exposición de seres humanos a un tóxico particular.

Intervenciones en caso de exposición ambiental: farmacología y prevención

Existe enorme interés en las estrategias farmacológicas para evitar enfermedades provenientes de exposición ambiental. Sin embargo, las intervenciones de ese tipo para contrarrestar las exposiciones crónicas siguen siendo más un objetivo que una realidad. Existen innumerables obstáculos para tratar la exposición a sustancias tóxicas del entorno. Las exposiciones se producen durante lapsos largos y por ello los tratamientos deben revertir las toxicidades preclínicas existentes o brindar protección por largo tiempo. Si se administra por mucho tiempo un fármaco o si se hace en caso de no haber enfermedad, la magnitud de los efectos adversos y de la toxicidad debe ser mucho menor que la de un medicamento que se administra en forma aguda para combatir una enfermedad. En la actualidad, las estrategias más eficaces para evitar enfermedades que surgen por exposición crónica a sustancias químicas son la prevención primaria y la nutrición. Los fármacos pueden ser útiles para las estrategias profilácticas contra exposiciones crónicas (como sería la reposición de nicotina para el cese del tabaquismo). Las investigaciones en marcha también exploran estrategias farmacológicas para evitar el cáncer en seres humanos expuestos a cancerígenos químicos. Los metales constituyen una categoría de tóxicos ambientales contra los cuales se cuenta con fármacos para evitar las enfermedades causadas por ellos. Sin embargo, en términos generales, los medicamentos conocidos como quelantes de metales sólo son eficaces contra la exposición aguda y de dosis altas de metales, y no tienen efecto alguno (o incluso pueden empeorar el resultado) en la toxicidad causada por exposición crónica con dosis bajas que es la que se observa con más frecuencia por el entorno.

Carcinogenia

Muchos compuestos ambientales agravan el riesgo de que surja cáncer, y tales sustancias han sido llamadas cancerígenos (Wogan et al., 2004; Klaunig y Kamendulis, 2008). La International Agency for Research on Cancer (IARC), clasifica los compuestos en grupos con base en cuantificaciones de riesgos, y para ello utiliza datos de seres humanos, de animales y de mecanismos. Los productos químicos del grupo 1 se conocen como cancerígenos para seres humanos; en el grupo 2A están las sustancias que probablemente son cancerígenos para las personas; las sustancias químicas del grupo 2B posiblemente son cancerígenos para seres humanos; en el caso de las sustancias del grupo 3 no existen datos que sugieran su participación en la carcinogenia y las del grupo 4 son aquellas cuyos datos señalan que es poco probable que sean cancerígenos. En el cuadro 67-1 se incluyen algunos cancerígenos importantes del grupo 1, y las fuentes de donde provienen.

La transformación de una célula normal en una célula cancerosa abarca múltiples fases, y las sustancias químicas exógenas pudieran actuar en una o más de ellas (fig. 67-2). El modelo clásico de carcinogenia química es el comienzo de un tumor seguido de promoción del tumor. En dicho modelo el cancerígeno iniciador origina mutaciones génicas que incrementan la capacidad de las células para proliferar y evitar la apoptosis. El promotor tumoral no modifica de manera directa los genes pero cambia las vías de señalización, el entorno extracelular o ambos elementos para que las células transformadas proliferen, invadan tejidos circundantes y aumenten su acceso a vasos sanguíneos. A pesar de que este modelo es una simplificación excesiva de los múltiples procesos y fenómenos de la carcinogenia, demuestra los cambios que deben presentarse para que una célula normal termine siendo una célula cancerosa.

Los cancerígenos de tipo químico causan cáncer por mecanismos genotóxicos y no genotóxicos (fig. 67-2). Los primeros inducen la formación de cáncer por daño al DNA. En forma típica, los cancerígenos de esta categoría se metabolizan en un tejido efector hasta llegar a la fase de intermediario reactivo, y éste a su vez puede dañar de modo directo el DNA por medio de una reacción covalente para formar un aducto de DNA. Como otra posibilidad, dañan de manera indirecta el DNA, a través de la formación de radicales libres del oxígeno (ROS, reactive oxygen species) que oxidan el DNA o forman productos de peroxidación de lípidos que reaccionan con el DNA (Mena et al., 2009).

Un ejemplo de cancerígeno tóxico que forma tanto aductos directos de DNA como ROS es el benzo[a]pireno, cancerígeno fundamental en el humo de tabaco. Dicho compuesto es oxidado por CYP hasta generar 7,8-dihidrodiol que constituye un cancerígeno inmediato (un metabolito más cancerígeno); este último puede someterse a una fase de segunda oxidación también por un CYP, hasta formar un diol epóxido que reacciona fácilmente con el DNA o es posible que se oxide por las aldo-cetorreductasas hasta formar un catecol, que pasará por el ciclo redox para formar ROS (Conney, 1982; Penning, 2009).

Si el daño al DNA causado por un cancerígeno genotóxico no es reparado antes de la replicación, surgirá una mutación; si esta última se localiza en un gen supresor tumoral o un protooncogén clave, generará ventajas en la proliferación o la supervivencia. Como otra posibilidad, si la mutación se localiza en un gen de reparación de DNA, la mutación incrementará la probabilidad de que se produzcan otras mutaciones. En el caso de que se produzcan mutaciones en un número suficiente de genes clave y en el entorno apropiado, la célula proliferará con mayor rapidez que sus células vecinas normales y probablemente terminará por formar una neoplasia maligna. Los cancerígenos genotóxicos son iniciadores tumorales.

Los cancerígenos no genotóxicos incrementan la incidencia de cáncer sin dañar al DNA. Se conocen varios mecanismos no genotóxicos posibles y a muchos de ellos se les califica como promotores tumorales. Muchos cancerígenos de esta categoría se unen a receptores que estimulan la proliferación u otros efectos promotores tumorales, como sería la invasión tisular o la angiogénesis. Por ejemplo, los ésteres de forbol remedan al diacilglicerol y activan las isoformas de la proteína cinasa C (PKC, protein kinase C); ello a su vez estimula las vías de MAP cinasa (MAP, monoamine phosphate) lo cual causa proliferación, invasividad y angiogénesis (cap. 3). En casi todas las células normales la activación duradera de la vía mencionada estimula la apoptosis, pero las células con mecanismos deficientes de apoptosis por mutaciones anteriores son resistentes a tal efecto. Los cancerígenos estrogénicos activan el receptor-α estrogénico (ERα, estrogen receptor-α) e inducen la proliferación y la invasividad de células que reaccionan a estrógeno. Otro mecanismo de carcinogenia no genotóxica es la inflamación crónica. Las citocinas inflamatorias, a semejanza de los ésteres de forbol, estimulan la señalización de PKC lo cual origina proliferación, invasividad y angiogénesis. Entre los ejemplos de cancerígenos que actúan por medio de la inflamación están los irritantes como los asbestos. La exposición crónica a sustancias hepatotóxicas (o las hepatopatías crónicas) también causa carcinogenia no genotóxica al estimular la proliferación compensadora para reparar el daño hepático; tal daño y los procesos de reparación incrementan la posibilidad de que la lesión del DNA se convierta en una mutación, ocasione inflamación crónica y seleccione células que proliferan con mayor rapidez o que son menos sensibles a la apoptosis.

El comienzo de la neoplasia también puede surgir por mecanismos no genotóxicos. Por ejemplo, algunos metales pesados no reaccionan de manera directa con el DNA, pero interfieren en las proteínas que intervienen en su síntesis y reparación, lo cual aumenta la posibilidad de que durante la replicación surja algún error. Los cancerígenos no genotóxicos también ocasionan cambios hereditarios en la expresión génica al alterar el estado de metilación de las citocinas en las islas 5'-CpG-3 de promotores génicos y así actuar como iniciadoras tumorales. La metilación anula los genes supresores tumorales, en tanto que la desmetilación de los protooncogenes intensificará su expresión.

Quimioprofilaxis

Reciben el nombre de quimioprofilácticos los fármacos que interfieren en el proceso de carcinogénesis al grado de evitar el cáncer antes de que se le diagnostique (Szabo, 2006; William et al., 2009). Wattenberg y otros autores en el decenio de 1960 propusieron por primera vez el concepto de quimioprofilaxis al observar que constituyentes de la alimentación como la t-butil hidroquinona podía evitar el cáncer en los roedores (Wattenberg, 1966). Las estrategias en este terreno suelen basarse en los estudios epidemiológicos sobre nutrición, en donde se localizan innumerables ejemplos de efectos protectores claros de alimentos de origen vegetal y bebidas en la incidencia de algunos tipos de cáncer (Fahey y Kensler, 2007). Los investigadores, al aislar los compuestos activos provenientes de plantas protectoras, esperan conocer sus mecanismos profilácticos y así obtener fármacos que eviten el cáncer. La quimioprofilaxis es un campo nuevo y varios compuestos para evitar neoplasias están en estudios clínicos (cuadro 67-2). En la actualidad no se ha aprobado el uso de fármacos quimioprofilácticos en caso de carcinogenia ambiental, pero se han aprobado algunos medicamentos para evitar la carcinogenia causada por estrógeno endógeno (tamoxifeno y raloxifeno) y virus (vacunas contra hepatitis B y contra el virus de papiloma humano).

Los quimioprofilácticos interfieren en los procesos de inicio y promoción (fig. 67-2). Un mecanismo contra el inicio es evitar la activación de cancerígenos. Los isotiocianatos y compuestos similares inhiben CYP que participan en la activación de muchos cancerígenos y también estimulan a genes controlados por elementos de respuesta antioxidante (ARE, antioxidant response element); el grupo que reacciona a ARE incluye la cadena ligera de glutamilcisteína γ sintasa (el gen encargado de la fase que determina la velocidad de la síntesis de GSH [o glutatión reducido]) y la quinona reductasa (NQO1). Se anticipa que la mayor expresión de genes regulados por ARE aumentará la desintoxicación de cancerígenos inmediatos. Los isotiocianatos también inducen la apoptosis de células con deficiencia de p53, por medio de la formación de aductos citotóxicos de DNA. Los compuestos que actúan como antioxidantes pueden proteger, porque muchos cancerígenos actúan al generar ROS. Algunos compuestos de manera simultánea evitan la activación del cancerígeno y actúan como antioxidantes. Por ejemplo, los flavonoides y otros polifenoles que aparecen en muy diversas plantas son antioxidantes potentes que inhiben CYP e inducen la expresión de genes regulados por ARE. La clorofila y otros compuestos protegen de cancerígenos al unirse o reaccionar con ellos o con sus metabolitos y evitar que alcancen la molécula en la cual actuarán.

La inflamación es un posible sitio de acción de la quimioprofilaxis, al interferir en su promoción. El celecoxib, un inhibidor de COX-2 (cap. 34) ha sido investigado en estudios de fase 3 que demostraron su eficacia para disminuir el riesgo de cáncer colorrectal. Sin embargo, el beneficio mencionado fue contrarrestado por un mayor riesgo de muerte a causa de problemas cardiovasculares agudos, situación que obligó a interrumpir tempranamente la investigación (William et al., 2009). Los estudios que analizaron el tratamiento a largo plazo con ácido acetilsalicílico para obtener beneficios cardiovasculares observaron que dicho fármaco también aminora la incidencia de adenomas colorrectales. Está en marcha para analizar tal efecto un estudio de fase 3 en seres humanos. Los compuestos naturales como el tocoferol α pueden ejercer quimioprofilaxis para reducir la inflamación.

Una estrategia satisfactoria para realizar la quimioprofilaxis es modificar las señales del receptor nuclear. Datos preliminares promisorios sugirieron que los retinoides pudieran ser beneficiosos para evitar el cáncer del pulmón y de otros órganos. Los retinoides aminoran la incidencia de cánceres de cabeza y cuello, y ello constituyó uno de los primeros usos satisfactorios de la quimioprofilaxis en seres humanos (William et al., 2009; Evans y Kaye, 1999). Los compuestos mencionados también son eficaces para tratar la leucemia promielocítica aguda (Sección VII). Sin embargo, en grandes estudios clínicos los retinoides en realidad incrementaron la incidencia de cáncer de pulmón, particularmente en mujeres y mostraron otros efectos tóxicos inaceptables (Omenn et al., 1996).

El tamoxifeno y el raloxifeno, moduladores selectivos de ER disminuyeron la incidencia de cáncer mamario en mujeres de alto riesgo en grandes estudios clínicos de fase 3, y fueron aprobados para quimioprofilaxis en tales pacientes (Vogel et al., 2006). Los buenos resultados de los moduladores selectivos de receptores de estrógeno para quimioprofilaxis aportan un principio de prueba de que el desarrollo de compuestos basados en predicciones mecanísticas puede culminar en la obtención de fármacos eficaces para evitar el cáncer.

Aflatoxina B₁. Se han sintetizado agentes promisorios como quimioprofilácticos de hepatocarcinogénesis mediada por aflatoxina B₁. Las aflatoxinas son producidas por Aspergillus flavus, hongo que contamina frecuentemente alimentos, en particular maíz, cacahuates, semilla de algodón y nueces de árboles. A. flavus abunda en regiones con climas cálidos y húmedos y como resultado, el carcinoma hepatocelular es un problema grave en regiones subtropicales y tropicales de América Latina, África y el sureste asiático. La exposición de seres humanos a la aflatoxina en Estados Unidos es muy rara y en opinión de expertos no tiene trascendencia alguna en la salud (IARC, 2002).

Absorción, distribución, biotransformación y eliminación. La aflatoxina B₁ se absorbe fácilmente en el tubo digestivo y en el comienzo se distribuye en el hígado, órgano en donde se somete a metabolismo de primer paso extenso (Guengerich et al., 1996). La sustancia en cuestión es metabolizada por CYP que incluyen 1A2 y 3A4 para generar un 8,9-epóxido o productos hidroxilados en la posición 9 (aflatoxina M₁) o posición 3 (aflatoxina Q₁; fig. 67-3). Los productos de hidroxilación son menos susceptibles a la epoxidación y en consecuencia, son productos de desintoxicación. El 8,9-epóxido reacciona intensamente con DNA y es el producto intermediario reactivo del que depende la carcinogénesis por aflatoxina. El 8,9-epóxido tiene vida breve y es eliminado por hidrólisis no enzimática, o conjugación con glutatión reducido (GSH). La aflatoxina M₁ se incorpora a la circulación y es excretada por la orina y la leche. Los metabolitos hidroxilados de la aflatoxina también pasan por algunas vías metabólicas adicionales de fases 1 y 2 antes de ser excretados por la orina o la bilis.

Efectos tóxicos. La aflatoxina B₁ predominantemente actúa en el hígado, aunque también es tóxica para el tubo digestivo y el sistema hematológico. La exposición a dosis grandes origina necrosis aguda del hígado, que causa ictericia y en muchos casos, la muerte. La toxicidad aguda por dicha sustancia es relativamente rara en seres humanos y equivale a consumir miligramos de aflatoxina al día durante muchas semanas. Un brote en Kenia en 2004 ocasionó 317 casos y 125 fallecimientos (Groopman et al., 2008). Los seres humanos al parecer son relativamente resistentes a la aflatoxicosis aguda y los brotes en ellos suelen ser antecedidos por la muerte de perros y otros animales domésticos. La exposición a aflatoxinas por largo tiempo ocasiona cirrosis de hígado e inmunodepresión.

Carcinogenicidad. El principal aspecto preocupante en el caso de exposición humana a aflatoxinas es la aparición de cáncer de hígado. La IARC, con base en la mayor incidencia de carcinoma hepatocelular en seres humanos expuestos a la aflaxotina, dato reforzado por los obtenidos en animales, ha clasificado a la aflatoxina B₁ y otras aflatoxinas naturales como cancerígenos definidos para los seres humanos (grupo 1) (IARC, 2002). La exposición a la aflatoxina y el virus de hepatitis B actúan en forma sinérgica para causar carcinoma hepatocelular. En muchas de las regiones con una exposición elevada a la aflatoxina también se observa un nivel alto de infección endémica por hepatitis B. En forma separada, la aflatoxina o la exposición a la hepatitis B incrementan el riesgo de carcinoma hepatocelular 3.4 o 7.3 veces, respectivamente; las personas expuestas a los dos factores tienen un incremento de 59 veces en el riesgo de cáncer, en comparación con personas no expuestas (Groopman et al., 2005).

Se han hecho estudios extensos del mecanismo de carcinogénesis por aflatoxina (IARC, 2002). El 8,9-epóxido de la aflatoxina B₁ reacciona fácilmente con aminas en macromoléculas biológicas. El 8,9-epóxido de aflatoxina B₁ forma aductos con la desoxiguanosina y la albúmina que se detectan en la sangre o la orina de seres humanos y animales de laboratorio expuestos a aflatoxina, lo cual aporta pruebas de la actividad de tal vía in vivo. En forma primaria, la aflatoxina forma aductos de DNA, en los residuos desoxiguanosínicos, y reacciona con los que están en posición N1 o N7. El aducto N7-guanina se acopla equivocadamente con la adenina y así surgen transversiones G → T. La exposición humana a la aflatoxina se acompaña de carcinomas hepatocelulares que tienen una mutación de AGG en AGT en el codón 249 del gen p53 supresor tumoral, lo cual origina la sustitución de arginina por cisteína; tal mutación casi nunca se observa en regiones geográficas en donde la exposición a la aflatoxina es escasa (Hussain et al., 2007).

No se conoce en detalle la interacción entre la aflatoxina y la hepatitis B, que origina la mayor incidencia de carcinoma hepatocelular (Sylla et al., 1999). La hepatitis B influye en el metabolismo de la aflatoxina B₁ al incrementar la cantidad de CYP (incluida 3A4) y disminuir la actividad de la glutatión S-transferasa. Además, la proliferación hepatocelular, para reparar el daño hecho por la infección de hepatitis B, aumenta la posibilidad de que los aductos de DNA inducidos por aflatoxina originen mutaciones. Los efectos hepatotóxicos y promotores tumorales de la hepatitis B también podrían generar un entorno más favorable para la proliferación e invasión de células iniciadas.

Quimioprofilaxis del carcinoma hepatocelular inducido por aflatoxina. La relación clara entre el metabolismo de la aflatoxina y su carácter cancerígeno, lo tornan un elemento atractivo para aplicar estrategias quimioprofilácticas que modifiquen su metabolismo (Groopman et al., 2008; Kensler et al., 2004). Inhibir la actividad de CYP o incrementar la conjugación del glutatión aminorarán la concentración intracelular del 8,9-epóxido y con ello evitarán la formación de aductos de DNA. El oltipraz ha sido un fármaco estudiado como modificador del metabolismo de aflatoxina. Se trata de un antiesquistosómico que inhibe potentemente las isoformas de CYP e induce genes regulados por ARE. En un estudio clínico de fase 2, 125 mg de oltipraz/día incrementaron la excreción de N-acetilcisteína de aflatoxina, lo cual denotó una mayor conjugación del epóxido con glutatión. En dosis de 500 mg/semana el oltipraz disminuyó los niveles de aflatoxina M₁, situación congruente con la inhibición de la actividad de CYP.

Los polifenoles del té verde también han sido usados para modificar el metabolismo de aflatoxina en poblaciones humanas expuestas. Las personas que recibieron una dosis diaria de 500 o 1 000 mg (equivalentes a 1 o 2 L del té verde) mostraron una pequeña disminución en la formación de aductos de aflatoxina-albúmina y un gran incremento en la excreción de la N-acetilcisteína de aflatoxina, situación congruente con un efecto protector. Una tercera estrategia para modificar el metabolismo de la aflatoxina ha sido utilizar un té de germinado de brócoli que contenía altas concentraciones de isotiocianato R-sulforafano. Ante la variación interindividual en la absorción de R-sulforafano el protocolo no modificó en grado significativo los biomarcadores de aflatoxina. Sin embargo, se advirtió una correlación inversa notable entre la excreción de los metabolitos de sulforafano en la orina y las concentraciones de aductos de aflatoxina-N7-guanina.

Otra estrategia más para la quimioprevención del carcinoma hepatocelular por aflatoxina sería el uso de “moléculas interceptoras”. La clorofilina que es una mezcla de sales de clorofila hidrosolubles que se vende sin receta, se une ávidamente a la aflatoxina en el tubo digestivo y forma un complejo que no se absorbe. In vitro la clorofilina inhibe la actividad de CYP y actúa como antioxidante. In vivo casi no se absorben las dosis ingeridas y por ello el agente permanece en gran medida en el tubo digestivo. En un estudio de fase 2, la administración de 100 mg de clorofilina con cada comida disminuyó >50% las concentraciones urinarias del aducto de aflatoxina-N7-guanina (Egner et al., 2001).

La quimioprofilaxis del carcinoma hepatocelular en personas expuestas a la aflatoxina se puede obtener al limitar el número de infecciones por hepatitis B. Ante la interacción importante entre la hepatitis B y la aflatoxina en la carcinogénesis, la vacuna contra hepatitis B disminuirá la sensibilidad de personas a la inducción del cáncer por aflatoxina. La prevención primaria de la exposición a esta última sustancia, por la clasificación manual o fluorescente de las cosechas para eliminar los productos contaminados por el hongo, también podrá aminorar la exposición de seres humanos. Una estrategia preventiva primaria más rentable es mejorar el almacenamiento de alimentos para limitar la propagación de A. flavus, que necesita un entorno cálido y húmedo.

Los metales constituyen una categoría importante de tóxicos ambientales; son contaminantes distribuidos muy ampliamente y provienen de fuentes naturales o antropogénicas. Algunos metales tóxicos intervienen de manera importante en muchos procesos industriales y terminan por ser peligros ocupacionales para la salud y contaminantes comunes. Las tres sustancias que generan preocupación por sus efectos tóxicos y posibilidad de exposición de seres humanos están incluidos en la llamada Comprehensive Environmental Response, Compensation, and Liability Act (CERCLA); también conocida como Superfund, son arsénico, plomo y mercurio. Los efectos tóxicos de tales metales han sido de enorme importancia para el desarrollo de la toxicología. Sin embargo, sólo en fecha reciente se pudo advertir la trascendencia de los efectos tóxicos de la exposición crónica a dosis bajas.

Muchos de los metales tóxicos en el entorno también son cancerígenos (cuadro 67-3). Además de tales metales ambientales, algunos metales esenciales también son tóxicos si se rebasan sus dosis. El cobre, y en particular el hierro, generan efectos tóxicos y en primer lugar actúan en el hígado por medio de la generación de radicales libres del oxígeno. Los efectos tóxicos del cobre y del hierro suelen ser consecuencia de enfermedades genéticas que interfieren en la regulación de la absorción o la excreción de ambos metales (como el caso de la enfermedad de Wilson, con el cobre y la hemocromatosis con el hierro), o son consecuencia de sobredosis agudas, en particular fármacos o preparados multivitamínicos que contienen hierro. Para una revisión más completa de los metales tóxicos, incluidos los esenciales, consúltese el trabajo de Liu et al., 2008.

En el cuadro 67-3 no se incluye el oro, que posee usos y toxicidades propios. Entre los metales pesados, quizá sea el único que cause adicción y durante siglos se ha utilizado para calmar el prurito palmar, y para muchos es difícil liberarse de su influencia.

Plomo

La exposición al plomo tiene consecuencias muy diversas para la salud humana. La exposición a largo plazo de poblaciones, incluso a cantidades muy bajas, tiene graves efectos nocivos, que apenas se comienzan a conocer. Se ha planteado que la exposición al plomo contribuyó a la caída del Imperio Romano y que podría intervenir en la violencia actual de los cinturones de pobreza (Woolley, 1984; Needleman et al., 1996).

Exposición. En Estados Unidos, en 1978 se prohibió el uso de pinturas con plomo para aplicar dentro y fuera de hogares, en tanto que el empleo de plomo tetraetílico en la gasolina se abandonó poco a poco hasta eliminarlo entre 1976 y 1996. Se ha calculado que cada año el beneficio económico de la disminución de la exposición al plomo a causa de las dos medidas anteriores suma cientos de miles de millones de dólares (Grosse et al., 2002). A pesar de las dos prohibiciones, el uso anterior de carbonato y óxido de plomo en pinturas, y el plomo tetraetílico en la gasolina siguen siendo las principales fuentes de exposición al plomo. El plomo no es degradable y permanece en el entorno en el polvo, tierra y pinturas de casas viejas. Los niños pequeños suelen estar expuestos a dicho mineral al mordisquear trozos de pintura vieja de sabor dulce o comer polvo y tierra en dichos sitios o alrededor de los mismos. La renovación o la demolición de edificios viejos puede ocasionar notable exposición al plomo. El plomo tetraetílico en la gasolina se utilizó como un material contra el golpeteo de motores, con lo cual se produjeron niveles muy grandes del mineral en el aire contaminado. La eliminación del plomo de la gasolina hizo que disminuyeran >90% las concentraciones de plomo en los contaminantes del aire entre 1982 y 2002. El plomo frecuentemente se utilizaba en cañerías y podía pasar al agua potable. Los alimentos y bebidas ácidas disuelven el plomo si se conservan en recipientes que tienen el metal en su acabado vidriado, o recipientes soldados con plomo, lo cual constituyó un problema grave en toda la segunda mitad del siglo pasado y sigue siendo un problema en países en desarrollo. La exposición al plomo también se ha identificado de otras fuentes como juguetes de plomo, medicamentos tradicionales de países orientales, cosméticos, balas retenidas, pigmentos de pintores artísticos, cenizas y humos de madera pintada, desperdicios de joyería, elaboración de baterías domésticas y letras de imprenta de plomo (ATSDR, 2007b; Levin et al., 2008). A partir de la década de 1970 han disminuido uniformemente las concentraciones de plomo en sangre en la población general. De 1976 a 2002, la media de las concentraciones sanguíneas en niños de uno a cinco años disminuyeron de 15 a 1.9 μg/100 ml. En Estados Unidos los Centers for Disease Control and Prevention (CDC), recomiendan realizar pruebas de detección a niños a los seis meses de edad, y el empleo de medidas intensivas para erradicación del plomo en niños con concentraciones sanguíneas >10 μg/100 ml.

La exposición ocupacional al plomo ha disminuido extraordinariamente gracias a normas protectoras. Dicho tipo de exposición por lo común se realiza al inhalar el plomo contenido en polvos y humos del mineral. Las personas que trabajan en fundiciones de plomo y en fábricas de acumuladores están expuestas al máximo riesgo de exposición al mineral porque se generan humos y en el entorno se deposita polvo que contiene óxido de plomo. Otros trabajadores en peligro de exposición al plomo son los que intervienen en la soldadura o el corte de acero, construcción, industrias de caucho y plásticos, imprentas, práctica de tiro, talleres de reparación de radiadores y cualquier industria en que se use soldadura de plomo (ATSDR, 2007b).

Propiedades químicas y mecanismo de acción. El plomo existe en forma metálica y también en la de cationes divalentes y tetravalentes. El plomo divalente constituye la forma predominante en el ambiente, en tanto que los compuestos inorgánicos de plomo tetravalente no se encuentran en la naturaleza. Los complejos de sustancias orgánicas-plomo se identifican más bien con el plomo tetravalente e incluyen el aditivo de gasolina plomo tetraetílico.

Los efectos tóxicos del plomo son consecuencia del mimetismo molecular de otros metales divalentes (Garza et al., 2006). El plomo toma el sitio del cinc o del calcio en algunas proteínas importantes; y a causa de su tamaño y afinidad electrónica altera la estructura proteínica y activa o inhibe de manera inapropiada la función de la proteína. Más adelante señalaremos algunas moléculas específicas en donde actúa el plomo.

Absorción, distribución y eliminación. La exposición al plomo se produce por ingestión o inhalación del metal. La absorción del mismo en el tubo digestivo varía enormemente con la edad y la alimentación. Los niños absorben un porcentaje mucho mayor del plomo ingerido (~40% en promedio), que los adultos (<20%). La absorción del plomo ingerido aumenta extraordinariamente con el ayuno. Las deficiencias de calcio o hierro en la alimentación incrementan la absorción del plomo y ello sugiere que el mineral se absorbe gracias a la intervención de transportadores de metal divalente. En términos generales, la absorción del plomo inhalado es mucho más eficiente (~90%), en especial las partículas más pequeñas. El plomo tetraetílico se absorbe fácilmente por la piel, aunque no constituye la vía de exposición al plomo inorgánico.

En promedio, 99% del plomo en el torrente sanguíneo se liga a la hemoglobina. El mineral se distribuye inicialmente en los tejidos blandos, en especial en el epitelio tubular de los riñones y en el hígado. Con el paso del tiempo, es redistribuido y depositado en huesos, dientes y cabello. En promedio, 95% de la totalidad del plomo corporal del adulto está en los huesos. Los huesos en crecimiento acumularán concentraciones más alta de plomo y formarán las llamadas línea de plomo visibles en las radiografías. El plomo de huesos se reabsorbe con gran lentitud en el torrente sanguíneo, excepto cuando se agotan los niveles de calcio, como ocurre durante el embarazo. En el cerebro se acumulan cantidades pequeñas del mineral más bien en la sustancia gris y los ganglios basales. El plomo cruza fácilmente la placenta.

El plomo es excretado por los seres humanos principalmente por la orina, aunque también hay una moderada excreción por la bilis. La concentración del mineral en la orina es directamente proporcional a su concentración en plasma, pero ante el hecho de que gran parte del plomo está en los eritrocitos, por filtración se elimina sólo una cantidad pequeña del total del mineral. El plomo se excreta por la leche y el sudor, y se deposita en los cabellos y las uñas. La semivida sérica del mineral es de uno a dos meses y en cuestión de unos seis meses se alcanza el estado de equilibrio dinámico. El plomo se acumula en huesos, y en ellos su semivida es de 20 a 30 años.

Efectos en la salud. Desde hace más de 2000 años se conocen los efectos de la intoxicación con grandes dosis de plomo, pero sólo en fecha reciente se ha identificado la toxicidad insidiosa de la intoxicación crónica con dosis pequeñas (plomo sanguíneo <20 μg/100 ml). El metal es un tóxico inespecífico, pero los sistemas más sensibles son el nervioso, el hematológico, el aparato cardiovascular y los riñones (fig. 67-4). El tema de investigaciones extensas es la identificación de los efectos de la exposición a concentraciones bajas de plomo en algunos aspectos somatopsíquicos complejos, como la función neuroconductual y la presión arterial.

Efectos neurotóxicos. Los aspectos de máxima preocupación con la exposición a concentraciones bajas de plomo son los retrasos cognitivos y los cambios conductuales en niños (ATSDR, 2007b; Bellinger y Bellinger, 2006). El sistema nervioso en desarrollo es extraordinariamente sensible a los efectos tóxicos del plomo.

El plomo interfiere en la poda sináptica, la migración neuronal y las interacciones entre neuronas y células de la glia. En conjunto, tales alteraciones en el desarrollo cerebral originan disminución del cociente intelectual (IQ), bajo rendimiento en exámenes, y problemas conductuales como la distracción, la impulsividad, la atención de corta duración y la incapacidad de cumplir incluso indicaciones en series sencillas. Estudios recientes han demostrado la aparición de déficit neuroconductuales incluso con exposiciones al plomo menores del nivel de efectos planteado por los CDC, de 10 μg/100 ml. No hay pruebas de que exista una cifra o nivel límite; las relaciones con los efectos neuroconductuales se advierten fácilmente incluso con las concentraciones medibles más bajas de plomo en sangre (Lanphear et al., 2005). Zonas diferentes del encéfalo maduran en etapas distintas, razón por la cual los cambios neuroconductuales varían de un niño a otro, según la fecha en que ocurrió la exposición al plomo. Los niños con concentraciones muy altas (>70 μg/100 ml) están expuestos al riesgo de mostrar encefalopatía, y entre los signos de tal entidad por plomo están letargo, vómitos, irritabilidad, anorexia y vértigo que pueden evolucionar y llegar a la ataxia, el delirio, el coma y la muerte. Las cifras de mortalidad por encefalopatía inducida por plomo son de ~25% y muchas de las personas que sobreviven terminan por presentar secuelas a largo plazo como convulsiones y déficit graves en la esfera cognitiva.

Los adultos también terminan por mostrar encefalopatía por exposición al plomo, aunque son menos sensibles que los niños; en ellos se necesita que el plomo alcance >100 μg/100 ml en sangre. Las manifestaciones son similares a las observadas en niños. Los trabajadores expuestos por largo tiempo al plomo terminan por mostrar déficit neuromusculares, cuadro llamado parálisis por plomo; en algún momento las manifestaciones de tal cuadro, incluidos el pie y la mano caídos, se vincularon con pintores y otros trabajadores expuestos al plomo, pero en la actualidad son raros. El plomo induce la degeneración de motoneuronas, por lo común sin afectar las neuronas sensitivas. Los estudios en ancianos han señalado vínculos entre la exposición al plomo y un menor desempeño en las pruebas de las funciones cognitivas, lo cual sugiere que el plomo acelera la neurodegeneración senil (ATSDR, 2007b).

Los efectos del plomo en el desarrollo neurológico son consecuencia más bien de inhibición de transportadores y conductos de calcio y alteración de las actividades de proteínas reactivas al calcio que incluyen PKC y calmodulina (Garza et al., 2006; Bellinger y Bellinger, 2006). Las acciones mencionadas limitan la activación normal de las neuronas causada por la liberación de calcio y hacen que la producción, la liberación de neurotransmisores o ambas funciones sean inapropiadas. El plomo afecta prácticamente todas las vías de neurotransmisores, y la máxima atención se ha centrado en los sistemas dopaminérgico, colinérgico y glutamatérgico. La liberación de neurotransmisores y señalización de la PKC son las que rigen cuáles sinapsis se conservan y cuáles se pierden durante el desarrollo. En concentraciones altas el plomo rompe las membranas, con transgresión incluso de la barrera hematoencefálica, lo cual aumenta su permeabilidad a diversos iones; es posible que el efecto anterior sea el que explique la encefalopatía.

Efectos en el aparato cardiovascular y en los riñones. La exposición a concentraciones bajas de plomo incrementa la presión arterial. Las correlaciones entre la exposición a dicho mineral y la presión arterial abarcan concentraciones de plomo <20 μg/100 ml. Los cambios en la presión arterial son pequeños, ~1 mmHg cada vez que se duplica la concentración de plomo en sangre, pero persiste un efecto significativo, en diversos estudios, y hay pruebas de causalidad (Navas-Acien et al., 2007). Un efecto perdurable de la exposición al plomo es la hipertensión arterial. Los adultos que estuvieron expuestos al plomo durante la lactancia y la niñez muestran incremento de la presión arterial, incluso sin que haya exposición reciente; por tal motivo, la presión arterial se correlaciona mejor con las concentraciones de plomo en los huesos que con las de la sangre (ATSDR, 2007b). La exposición al plomo también se vincula con un mayor riesgo de muerte por trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares (Schober et al., 2006).

Los riñones son órganos muy sensibles a las acciones del plomo. La exposición a concentraciones bajas del mineral (valores sanguíneos <10 μg/100 ml) disminuye la filtración glomerular y las concentraciones >30 μg/100 ml originan proteinuria y disminución del transporte, en tanto que los valores muy elevados (>50 μg/100 ml) ocasionan daño físico permanente que incluye nefropatía tubular proximal y glomeruloesclerosis. Hay relación íntima entre la disminución de la filtración glomerular y la hipertensión arterial, y es posible que existan efectos causales mutuos (ATSDR, 2007b).

No se conocen los mecanismos exactos de los efectos que tiene el plomo en el aparato cardiovascular y los riñones; en lo que toca al primero se piensa que abarca la producción de radicales libres del oxígeno, aunque por un mecanismo desconocido. Los radicales mencionados reaccionan con el óxido nítrico (NO), lo cual puede contribuir a la hipertensión al disminuir la vasodilatación inducida por el NO y contribuyen a los efectos tóxicos en el aparato cardiovascular, a través de la formación de peroxinitrito altamente reactivo (Vaziri y Khan, 2007). El plomo también forma cuerpos de inclusión con varias proteínas como la metalotioneína, en el riñón, y la formación de tales cuerpos incrementa en grado extraordinario las concentraciones del mineral en el interior de las células renales, pero al parecer tiene función protectora. Se desconoce el mecanismo por el cual el plomo disminuye la filtración glomerular, aunque hay pruebas de que el metal actúa en las mitocondrias renales y que interfiere a veces en la cadena de transporte de electrones (ATSDR, 2007b).

Efectos hematológicos. La intoxicación crónica por plomo se acompaña de anemia microcítica hipocrómica que se observa más a menudo en niños y que tiene una morfología similar a la de la anemia ferropénica. Según expertos, la anemia es consecuencia del acortamiento de la vida de los eritrocitos y de la inhibición de algunas enzimas que participan en la síntesis de hem, que se observa con niveles muy bajos de plomo (fig. 67-5).

La inhibición de la aminolevulinato deshidratasa γ (γ-ALA, γ-aminolevulinate) y de la ferroquelatasa es un hecho corroborado. Esta última enzima es la encargada de incorporar el ion ferroso en la protoporfirina IX para formar hem. Cuando el plomo inhibe a la enzima mencionada se incorpora cinc en lugar del hierro de lo cual surge un complejo de cinc-protoporfirina muy fluorescente y que permite diagnosticar la intoxicación por plomo. La γ-ALA deshidratasa es la más sensible de las enzimas para la inhibición por plomo y basta con concentraciones muy bajas del mineral para incrementar la excreción de γ-ALA por orina. El plomo también origina inmunodepresión e intensifica la inflamación más bien por medio de cambios en el envío y recepción de señales por parte de linfocitos T cooperadores y macrófagos (Dietert y Piepenbrink, 2006).

Efectos en el tubo digestivo. El plomo afecta el músculo liso del intestino y así genera manifestaciones de tales vías, que constituyen un signo temprano de la exposición a grandes cantidades del metal. El síndrome abdominal suele comenzar con un sabor metálico persistente, anorexia leve, molestias musculares, malestar general, cefalea y por lo común estreñimiento. A veces, en vez de este último hay diarrea. Al avanzar la intoxicación empeoran los síntomas e incluyen espasmos intestinales que originan dolor intenso de intestino (cólico plúmbico). El dolor puede ceder con la administración intravenosa de glucolato de calcio.

Carcinogénesis. En fecha reciente la IARC concedió al plomo un nivel más alto en la escala oncológica al considerarlo como “probablemente cancerígeno para seres humanos” (grupo 2A; IARC, 2006). Estudios epidemiológicos han señalado vínculos entre la exposición al plomo y los cánceres de pulmón, cerebro, riñones y estómago. Los roedores expuestos al mineral terminan por mostrar tumores de riñones y algunas ratas, gliomas. El plomo no es mutágeno, pero incrementa la frecuencia de trastornos clastógenos. Se desconoce el mecanismo de la carcinogénesis por dicho mineral, pero puede ser consecuencia de la inhibición de proteínas con dedos de cinc que se unen al DNA, incluidas las que participan en la reparación y la síntesis de dicho ácido nucleico (Silbergeld, 2003). El plomo es ejemplo destacado de un cancerígeno no genotóxico.

Tratamiento. La respuesta más importante a la intoxicación por plomo es eliminar el punto de origen de la exposición a él. Habrá que emprender medidas de apoyo para aliviar los síntomas.

La administración de quelantes está justificada en niños y en adultos con concentraciones sanguíneas altas de plomo (>45 μg/100 ml y >70 μg/100 ml, respectivamente), síntomas agudos de intoxicación por plomo, o ambos elementos (Ibrahim et al., 2006). La terapia mencionada con quelantes es eficaz para disminuir las concentraciones sanguíneas de plomo y aliviar los síntomas inmediatos, pero no aminora los efectos a largo plazo de la intoxicación con el mineral, más allá del beneficio de disminuir su concentración solamente (Rogan et al., 2001). En las ratas, los quelantes intensifican la movilización del plomo desde los tejidos blandos hasta el cerebro y pueden incrementar los efectos adversos del mineral en el desarrollo neurológico (Andersen y Aaseth, 2002).

Mercurio

El mercurio tiene la peculiaridad de que es un metal líquido a temperatura ambiente. Dada su capacidad de amalgamarse con otros metales, se le ha utilizado industrialmente desde la antigua Grecia y el mismo Hipócrates observó sus efectos tóxicos. El mercurio también se utilizó como fármaco terapéutico durante siglos. Su uso para tratar la sífilis fue el punto de partida de la observación de Paracelso de que “la dosis es la que hace el veneno”, uno de los conceptos centrales de toxicología y también dio origen a la advertencia de: “Una noche con Venus y un año con Mercurio”. Desde hace mucho se conocen los efectos tóxicos, producto de la exposición ocupacional al mercurio. Por ejemplo, la frase “loco como un sombrerero (mad as a hatter)” nació de la exposición de los fabricantes de sombreros a los vapores del mercurio metálico durante la producción de fieltro para sombreros, en que se utilizaba nitrato de mercurio (Goldwater, 1972). La frase posiblemente inspiró la creación del personaje del Sombrerero Loco en Alicia en el País de las Maravillas, pero curiosamente sus síntomas no son compatibles con la exposición al mercurio.

Exposición. En la corteza terrestre se detectan cationes de mercurio inorgánico y también el mineral metálico, y naturalmente se liberan sus vapores en el entorno, por acción de la actividad volcánica y los gases que expulsa la Tierra. El mercurio también se incorpora a la atmósfera por actividades de seres humanos como la combustión de hidrocarburos. Una vez en el aire, el mercurio metálico es fotooxidado hasta la forma del mineral inorgánico que se depositará en el entorno acuático, por medio de la lluvia. En tal situación los microorganismos pueden conjugar el mercurio inorgánico para formar metilmercurio y este último se concentra en los lípidos y se bioacumula en la cadena alimenticia de tal forma que sus concentraciones son muy altas en los organismos acuáticos en la parte más alta de la cadena, como peces espada o tiburones (fig. 67-6; ATSDR, 1999).

La principal fuente de exposición al mercurio metálico en la población general es la vaporización de tal mineral en amalgamas dentales, que suele contener más de 50% de mercurio elemental mezclado con plata y otros metales; la liberación se intensifica con la masticación. Se observa también exposición limitada, por el contacto con el mercurio que sale de termómetros rotos y otros dispositivos que lo contienen. La exposición de los seres humanos al mercurio orgánico se debe primordialmente al consumo de pescado. Otros alimentos contienen mercurio inorgánico en pequeñas cantidades (ATSDR, 1999).

Los trabajadores están expuestos a las dos formas de mercurio (metálico e inorgánico) muy a menudo por la exposición a sus vapores. El máximo riesgo de exposición se sitúa en la industria de cloroalcalinos (como los blanqueadores) y en otros procesos químicos en que se utiliza el mercurio como catalizador. El mineral es componente de muchos dispositivos como las baterías alcalinas, focos fluorescentes, termómetros y equipo científico y durante la fabricación de ellos se produce la exposición. Los dentistas también están expuestos al mercurio de amalgamas. El mineral se utiliza también para extraer el oro durante procesos de minería, con lo cual hay una extraordinaria exposición ocupacional porque en la última fase hay vaporización del mineral; el proceso aún se utiliza en países en fase de desarrollo. Las sales mercúricas se utilizan como pigmentos en las pinturas (ATSDR, 1999).

Alguna vez se incorporaban sales de mercurio en algunos fármacos como antisépticos, antidiuréticos, cremas para aclaramiento de la piel y laxantes. Muchos han sido sustituidos por otros productos más seguros y eficaces. El timerosal es un agente antimicrobiano que se utilizó como conservador de vacunas; su empleo genera controversias porque libera etilmercurio, que tiene una semejanza química con el metilmercurio. Ante la preocupación de algunos padres de que el timerosal pudiera ser causa de autismo, en Estados Unidos la American Academy of Pediatrics y el U.S. Public Health Service, solicitaron sustituirlo en las vacunas y así mejorar la prevalencia de la vacunación (Ball et al., 2001). Sin embargo, algunos estudios no detectaron vínculo alguno entre el uso de timerosal en vacunas y resultados negativos, y aún se le utiliza en vacunas contra la influenza (Heron y Golding, 2004).

Propiedades químicas y mecanismo de acción. Se conocen tres formas generales de mercurio que tienen interés en el terreno de la salud de seres humanos. El mercurio metálico o elemental (Hg⁰) es el metal líquido que se encuentra en termómetros y amalgamas dentales; es muy volátil y la exposición se hace en forma de vapores. El mercurio inorgánico puede ser monovalente (mercuroso, Hg¹⁺) o divalente (mercúrico, Hg²⁺) y forma diversas sales. Los compuestos de mercurio orgánico comprenden la forma divalente en complejos con uno u ocasionalmente dos grupos alquílicos. El compuesto de mercurio orgánico que mayor preocupación despierta es el metilmercurio (MeHg⁺) que en el ambiente se forma a partir del mercurio inorgánico por intervención de microorganismos acuáticos.

Tanto el mercurio como el metilmercurio forman fácilmente enlaces covalentes con el azufre, que es el que genera gran parte de los efectos biológicos del mercurio. En concentraciones muy pequeñas, el mercurio reacciona con residuos sulfhidrilo en proteínas y altera sus funciones. Ante el gran número de proteínas que tienen cantidades importantes de cisteína ha sido difícil conocer el mecanismo específico que explica la disfunción celular; es posible que haya afectación de múltiples vías. Una de ellas comprende la generación del estrés oxidativo en células; también los microtúbulos son particularmente sensibles a los efectos tóxicos del mercurio, los cuales alteran su formación y pueden catalizar su fragmentación (Clarkson, 2002). Puede haber también un componente autoinmunitario de los efectos tóxicos del mercurio.

Absorción, distribución, biotransformación y eliminación. Los vapores de mercurio (Hg⁰) se absorben fácilmente en los pulmones (~70 a 80%), pero la absorción del mercurio metálico por el tubo digestivo es insignificante. Una vez absorbido, el Hg⁰ se distribuye a todo el cuerpo y cruza membranas como la barrera hematoencefálica y la placenta por difusión. El Hg⁰ es oxidado por la catalasa en los eritrocitos y otras células hasta formar el compuesto divalente mercúrico (Hg²⁺). Poco después de la exposición parte del Hg⁰ es eliminado en el aire espirado. Después de unas horas la distribución y la eliminación del Hg⁰ se asemeja a las correspondientes del Hg²⁺. Después de exposición al vapor del Hg⁰, es oxidado hasta la forma de Hg²⁺ y es retenido en el cerebro (ATSDR, 1999).

La absorción de las sales de mercurio por el tubo digestivo varía con cada persona y con la sal particular y es, en promedio, ~10 a 15%. El mercurio monovalente (Hg¹⁺) formará Hg⁰ o Hg²⁺ en presencia de grupos sulfhidrilo. El Hg²⁺ es excretado predominantemente por la orina y las heces. Una cantidad pequeña también será reducida a Hg⁰, y será espirada. Con la exposición aguda predomina la vía fecal, pero después de largo tiempo la excreción urinaria adquiere mayor importancia. Todas las formas de mercurio también son excretadas en el sudor y la leche materna, y depositadas en cabello y uñas. La semivida del mercurio inorgánico es de uno a dos meses (ATSDR, 1999).

La forma MeHg⁺ después de ingerida se absorbe casi por completo en el tubo digestivo. Cruza fácilmente la barrera hematoencefálica y la placenta y se distribuye con bastante uniformidad en los tejidos, aunque las concentraciones alcanzan su máximo en los riñones (ATSDR, 1999). El MeHg⁺ puede ser desmetilado hasta formar Hg²⁺ inorgánico. Los índices más altos de desmetilación se localizan en el hígado y los riñones, pero también se observan en el cerebro. El MeHg⁺ es excretado en la orina y las heces y predomina la vía fecal. La semivida del MeHg⁺ es de ~2 meses. Se cree que las propiedades farmacocinéticas del MeHg⁺ son consecuencia del mimetismo molecular. Los complejos hechos de MeHg⁺ y cisteína se asemejan a los de metionina y pueden ser reconocidos por los transportadores de ese aminoácido y llevados a través de membranas (Ballatori, 2002).

Efectos en la salud

Mercurio metálico. Inhalar vapores de mercurio en grandes cantidades en un lapso breve genera efectos muy tóxicos en los pulmones. Los síntomas de exposición al mercurio en vías respiratorias comienzan con tos y sensación de opresión retroesternal y pueden evolucionar y llegar a la neumonitis intersticial y al deterioro muy grave en la función respiratoria. Otros síntomas iniciales comprenden debilidad, escalofríos, sabor metálico, náusea, vómito, diarrea y disnea. La exposición aguda a dosis altas de mercurio también genera efectos tóxicos en el SNC, con síntomas similares a los observados en la exposición por largo tiempo (fig. 67-7).

Los efectos tóxicos en el sistema nervioso constituyen el principal aspecto de preocupación con la exposición crónica a vapores de mercurio. Estos vapores inducen síntomas característicos en el SNC que son constantes en todo paciente expuesto al mercurio, por lapsos breves o largos; las manifestaciones incluyen temblores (en particular de las manos), labilidad emocional (irritabilidad, timidez, desconfianza y nerviosismo), insomnio, disminución de la memoria, atrofia muscular, debilidad, parestesias y déficit cognitivos y todo este conjunto se intensifica y se torna irreversible, si aumenta la duración y la concentración de la exposición. Otras manifestaciones frecuentes de la exposición crónica incluyen taquicardia, pulso lábil, sialorrea intensa y gingivitis. La exposición duradera al mercurio también lesiona los riñones.

Sales inorgánicas de mercurio. La ingestión de sales de Hg²⁺ irrita enormemente el tubo digestivo y ocasiona vómito, diarrea y dolor abdominal. El riñón es el órgano en que se manifiestan predominantemente ambos estados de valencia del mercurio inorgánico. La exposición aguda a las sales de mercurio (típicamente en intentos de suicidio) ocasiona necrosis tubular que a su vez hace que disminuya la diuresis y muy a menudo resulta en insuficiencia renal aguda. Las exposiciones crónicas también dañan los riñones y en ellas predomina la lesión glomerular.

Mercurio orgánico. Los efectos tóxicos del metilmercurio se manifiestan predominantemente en el SNC. Dos incidentes de exposición a altas dosis de tal compuesto han generado muchos de los conocimientos actuales sobre la intoxicación por él. Uno fue el de las aldeas pesqueras que rodeaban la Bahía de Minamata en Japón, con índices muy altos de contaminación, y el otro surgió en Irak en donde se consumieron accidentalmente granos tratados con metilmercurio. Los síntomas de la exposición a tal sustancia incluyen perturbaciones visuales, ataxia, parestesias, fatiga, hipoacusia, habla balbuceante, déficit cognitivos, temblor muscular, discinesias y después de exposición grave, parálisis y muerte. El sistema nervioso en fase de desarrollo también muestra mayor sensibilidad al metilmercurio. Los niños expuestos in utero pueden presentar síntomas profundos como retraso mental y déficit neuromusculares incluso si la madre no presenta síntomas. En los adultos, el metilmercurio causa lesiones focales en zonas específicas del cerebro, en tanto que la lesión es más extensa en el cerebro de niños expuestos in utero (Clarkson, 2002).

Es difícil valorar los efectos de la exposición a dosis bajas de metilmercurio por el consumo frecuente de pescado, a causa de los beneficios de los ácidos grasos omega-3 (ω-3) que encuentran en él y que se les oponen, y las investigaciones han generado resultados discrepantes (Grandjean et al., 1999; Myers et al., 2003; Myers et al., 2007).

Tratamiento. En el caso de la exposición a mercurio metálico es decisiva la interrupción de la misma y emprender medidas de apoyo respiratorio. Cabe provocar emesis en término de 30 a 60 minutos de exposición al mercurio inorgánico, a condición de que el sujeto esté consciente y alerta y no haya lesiones corrosivas. En pacientes expuestos a tal forma del mineral es de suma importancia conservar el equilibrio de líquidos y electrólitos. La administración de quelantes es beneficiosa en individuos expuestos en forma aguda al mercurio inorgánico o metálico. En el caso del metilmercurio son escasas las opciones terapéuticas. Los quelantes no generan beneficios clínicos y algunos de ellos potencian los efectos tóxicos del metilmercurio (Rush, 2008). Las resinas tiólicas no absorbidas pueden ser beneficiosas al evitar la reabsorción del metilmercurio en el tubo digestivo.

Ante los efectos antagónicos del mercurio y los ácidos grasos ω-3 ha surgido notable controversia en cuanto a restringir la ingestión de pescado en mujeres en edad reproductiva y niños. La EPA recomienda limitar el consumo de pescado a 56.6 g (dos comidas) por semana. Muchos expertos piensan que tal recomendación es demasiado conservadora y en la FDA está en fase de revisión sus recomendaciones para plantear el hecho de que los beneficios del consumo de pescado son mayores que los riesgos. No genera controversias la recomendación de que las mujeres consuman pescado cuyo contenido de mercurio sea menor (como sería atún enlatado en agua, salmón, bacalao y bagre) y evitar grandes predadores como pez espada, tiburón y blanquillo atlántico.

Arsénico

El arsénico es un metaloide que aparece a menudo en rocas y tierra. Desde hace más de 2400 años se han utilizado los arsenicales como agentes terapéuticos y como veneno. A finales del siglo XIX, Robert Ehrlich acuñó los términos “bala mágica” y “quimioterapia” para describir sus trabajos con la arsenamina, un arsenical orgánico, para tratar la sífilis. Desde hace mucho se ha abandonado el uso del arsénico como agente farmacológico aunque aún se utiliza el trióxido de arsénico (ATO, arsenic trioxide) como agente eficaz contra la leucemia promielocítica aguda (cap. 63).

Exposición. La fuente primaria para la exposición al arsénico es el agua potable. El metaloide naturalmente se desplaza de la tierra y las rocas para pasar al agua de pozos y manantiales (Mead, 2005). Las concentraciones de arsénico en agua potable son, en promedio, de 2 μg/L (partes por billón) en Estados Unidos, pero pueden ser >50 μg/L (cinco veces el estándar de EPA) en agua privada de pozo, particularmente en California, Nevada y Arizona. El consumo de agua en otras zonas del mundo en que se ha recomendado el agua de pozo para evitar enfermedades de origen hídrico en particular Taiwán, China, Argentina, Chile, Bangladesh y el este de la India, se topa con el problema de que está contaminada con cantidades mucho más altas de arsénico (varios cientos de microgramos por litro) y el resultado ha sido intoxicaciones muy frecuentes y extensas (fig. 67-8). En los estudios hechos en Bangladesh se observó que ~40% de las muestras de agua de todo el país estaba contaminada con >50 μg/L de arsénico y algunas tenían concentraciones todavía mayores (Mead, 2005; Chowdhury et al., 1999; BGS y DPHE, 2001). El arsénico también puede contaminar el ambiente, por actividades humanas como el empleo de plaguicidas que contienen arsénico, extracción de minerales en minas y combustión de carbón mineral. Los alimentos y en particular los mariscos suelen estar contaminados con arsénico; en tales alimentos el arsénico aparece más bien en la forma de compuestos orgánicos (como la arsenobetaína), mucho menos tóxicos que el arsénico inorgánico. El ingreso promedio diario de arsénico por un humano es de 10 μg/día, proveniente casi exclusivamente de alimentos y agua.

Antes de 2003 más de 90% del arsénico utilizado en Estados Unidos era como conservador de maderas tratadas a presión, pero la industria maderera sustituyó voluntariamente al arsénico por otros conservadores. Se piensa que la madera tratada con arsénico no es tóxica, salvo que se le queme (Hall, 2002). La fuente principal de exposición ocupacional al arsénico se centra en la producción y uso de arsenicales orgánicos como herbicidas e insecticidas. En industrias de alta tecnología la elaboración de chips de computadora y semiconductores genera la exposición al arsénico metálico, a la arsina, el trióxido de arsénico y al arseniuro gálico.

Propiedades químicas y mecanismos de acción. El arsénico existe en forma elemental y en estado trivalente (arsenitos/ácido arsenioso) y pentavalente (arseniatos/ácido arsénico). La arsina es el hidruro gaseoso del arsénico trivalente que muestra efectos tóxicos diferentes de los de otras formas. En animales se generan compuestos orgánicos que contienen el arsénico en cualquiera de sus estados de valencia. Los efectos tóxicos de un arsenical particular dependen de la rapidez en que sea eliminado del cuerpo y su capacidad de concentrarse en los tejidos. En términos generales, la toxicidad aumenta con la sucesión de: arsenicales orgánicos < As⁵⁺ < As³⁺ < gas arsina (AsH₃).

A semejanza de lo observado con el mercurio, los compuestos trivalentes de arsénico forman enlaces covalentes con los grupos sulfhidrilo. El sistema de piruvato deshidrogenasa es particularmente sensible a la inhibición por arsenicales trivalentes porque los dos grupos sulfhidrilo del ácido lipoico reaccionan con el arsénico para formar un anillo hexámero. El arseniato inorgánico (pentavalente) inhibe la cadena de transporte de electrones. Se piensa que el arseniato sustituye en forma competitiva al fosfato durante la formación del trifosfato de adenosina y forma así un éster inestable de arseniato que es hidrolizado rápidamente.

Absorción, distribución, biotransformación y eliminación. La absorción de compuestos de arsénico guarda relación directa con su solubilidad. Las formas poco hidrosolubles como el sulfuro de arsénico, el arseniato de plomo y el trióxido de arsénico no se absorben bien. Los compuestos hidrosolubles de arsénico se absorben con facilidad, al ser inhalados o ingeridos. La absorción de arsénico por el tubo digestivo disuelto en agua potable es >90% (ATSDR, 2007a).

En dosis bajas el arsénico se distribuye con bastante uniformidad en todos los tejidos del organismo. Concentraciones grandes del metaloide se observan en uñas y cabello, por su gran contenido de sulfhidrilo. Después de consumo de una gran dosis de arsénico en forma aguda (como sería la intoxicación mortal), el arsénico se deposita preferentemente en el hígado y en menor magnitud, en los riñones, y también se detectan concentraciones altas en músculos, corazón, bazo, páncreas, pulmones y cerebelo. El arsénico cruza fácilmente la placenta y la barrera hematoencefálica.

El arsénico experimenta biotransformación en seres humanos y animales (fig. 67-9). Los compuestos trivalentes pueden ser oxidados y volver al estado pentavalente, pero no hay pruebas de desmetilación de arsenicales metilados. La biotransformación del arsénico varía enormemente de una especie a otra, y los seres humanos excretan concentraciones mucho mayores de compuestos monometil-arsenicales (MMA) que muchos de los demás animales (ATSDR, 2007a). Los compuestos de arsénico metilado pentavalentes muestran toxicidad mucho menor y por ello desde hace mucho se pensó que la metilación era la vía para la desintoxicación. Sin embargo, los arsenicales metilados trivalentes en realidad son más tóxicos que el arsenito inorgánico, por su mayor afinidad por grupos sulfhidrilo, y por ello se considera ahora que la formación de MMA^III constituye una vía de bioactivación (Aposhian y Aposhian, 2006).

En los seres humanos los arsenicales son eliminados predominantemente por la orina, aunque parte de los mismos también es excretada en las heces, el sudor, el cabello, las uñas, la piel y el aire espirado. En comparación con otros metales tóxicos el arsénico es excretado rápido con una semivida de uno a tres días. En los seres humanos, el arsénico inorgánico ingerido y que es expulsado por la orina es una mezcla de 10 a 30% de la forma inorgánica, 10 a 20% de las formas monometiladas y 60 a 80% de las formas dimetiladas.

Efectos en la salud. Exceptuando al gas arsina (cuyas características se exponen más adelante como “Gas arsina”), las formas de arsénico inorgánico generan efectos tóxicos similares. El metaloide inorgánico presenta efectos tóxicos de muy diversa índole y se ha vinculado con manifestaciones en todos los órganos y sistemas estudiados, aunque algunos de ellos son mucho más sensibles que otros (ATSDR, 2007a). Los seres humanos también están expuestos a grandes compuestos de arsénico orgánico en pescados que son relativamente atóxicos. Los seres humanos constituyen la especie más sensible a los efectos tóxicos del arsénico inorgánico. La exposición aguda a grandes dosis de arsénico (>70 a 180 mg) suele ser mortal. En forma típica el fallecimiento que acaece inmediatamente después de la intoxicación con arsénico, es el resultado de sus efectos en el corazón y el tubo digestivo. La muerte suele presentarse un poco después, como resultado del efecto combinado del metaloide en múltiples órganos.

Aparato cardiovascular. La exposición aguda y crónica al arsénico origina despolarización del miocardio, arritmias y cardiopatía isquémica; son los efectos adversos conocidos del trióxido de arsénico para tratar la leucemia. La exposición crónica al arsénico ocasiona vasculopatías periféricas y de ellas el ejemplo más impresionante es la llamada “enfermedad de pies negros”, cuadro que se caracteriza por cianosis de las extremidades, en particular los pies y que culmina en la gangrena. La enfermedad de pies negros es endémica en regiones de Taiwán, con concentraciones de arsénico entre 170 y 800 μg/L. El arsénico dilata los capilares e incrementa su permeabilidad, lo cual origina edema después de exposiciones agudas y es posible que sea el origen de la enfermedad vascular periférica después de la exposición por largo tiempo.

Piel. La piel es muy sensible a la exposición al arsénico por largo tiempo. Los síntomas suelen orientar en el diagnóstico de exposición al arsénico. Dicho mineral induce hiperqueratinización de la piel (que incluye la formación de múltiples verrugas o callos), particularmente en palmas de manos y plantas de pies. Ocasiona áreas de hiperpigmentación, intercaladas con zonas de hipopigmentación. Los síntomas en cuestión se observan en personas expuestas a agua potable con concentraciones de arsénico por lo menos de 100 μg/L, y son típicos de sujetos expuestos por largo tiempo a concentraciones mucho mayores. La hiperpigmentación se observa después de seis meses de exposición, en tanto que para que surja la hiperqueratinización se necesita el transcurso de años. Existe mayor posibilidad de que los niños presenten tales efectos, en comparación con los adultos. Se desconoce el mecanismo de cambios inducidos por arsénico en la piel, en parte porque estos efectos no se detectan en otros animales (Mead, 2005; ATSDR, 2007a).

Tubo digestivo. La exposición aguda o subaguda a grandes dosis de arsénico ingerido se acompaña de síntomas gastrointestinales que van desde cólicos, diarrea y vómito leves hasta hemorragias de tubo digestivo y la muerte. Los síntomas son causados por mayor permeabilidad capilar, con lo cual se fuga líquido. En dosis mayores el líquido forma vesículas que a veces se rompen con lo cual surge inflamación y necrosis en la submucosa; finalmente la capa mencionada termina por romper la pared intestinal. Los síntomas digestivos no se observan con la exposición crónica a concentraciones menores de arsénico.

Sistema nervioso. La exposición aguda a dosis altas de arsénico origina encefalopatía en casos poco frecuentes y las manifestaciones incluyen a veces cefalea, letargo, confusión mental, alucinaciones, convulsiones y coma. Sin embargo, el efecto neurológico más frecuente de la exposición aguda o subaguda al arsénico es la neuropatía periférica en que hay ataque de neuronas sensitivas y motoneuronas; el efecto en cuestión se caracteriza por la pérdida de la sensación en manos y pies (distribución llamada en media y guante), y después suele surgir debilidad muscular. La neuropatía aparece días después de la exposición al arsénico y cuando esta última cesa puede ser reversible, aunque la recuperación por lo común no es completa. La exposición al arsénico puede ocasionar déficit intelectual en los niños. Wasserman et al. (2007) observaron un vínculo negativo entre las concentraciones de arsénico en el agua potable y el rendimiento en las pruebas de inteligencia.

Otras toxicidades no oncológicas. La exposición aguda y la crónica a arsénico inducen la aparición de anemia y leucopenia. El mineral mencionado posiblemente ejerza ambos efectos citotóxicos directos en los eritrocitos y suprima la eritropoyesis por medio de la toxicidad de médula ósea. El arsénico también puede inhibir la síntesis de hem. En el hígado, ocasiona infiltraciones grasas, necrosis central y cirrosis de gravedad variable. La acción del arsénico en capilares, túbulos y glomérulos renales puede ocasionar daño grave de los riñones. El arsénico inhalado irrita los pulmones y puede inducir bronquitis que evoluciona a la bronconeumonía en algunas personas. La exposición al arsénico por largo tiempo se acompaña de un mayor riesgo de que aparezca diabetes.

Carcinogenia. Los compuestos de arsénico constituyen algunos de los primeros cancerígenos para los seres humanos identificados. Hutchinson, a finales del siglo XIX observó que las personas que recibían fármacos con arsénico mostraban una mayor frecuencia de tumores cutáneos. Los estudios epidemiológicos realizados en regiones con concentraciones muy altas de arsénico en el agua potable detectaron siempre cifras sustancialmente mayores de cánceres de la piel (carcinomas basocelular y espinocelular), de vejiga y de pulmón. Se observaron vínculos entre la exposición al arsénico y otros cánceres como los de hígado, riñones y próstata. La inhalación ocupacional de productos arsenicales ocasiona cáncer de pulmón. La IARC clasifica al arsénico como “cancerígeno para los seres humanos (grupo 1)”.

El feto en desarrollo y los niños de corta edad pueden estar expuestos a un mayor riesgo de carcinogénesis por arsénico porque los seres humanos expuestos a dicho mineral in utero y en los comienzos de la niñez presentan un riesgo extraordinariamente alto de cáncer pulmonar (Smith et al., 2006). Los estudios en roedores también han detectado mayores riesgos de cáncer por la exposición in utero y sugieren que el segundo trimestre del embarazo constituye una ventana de susceptibilidad crítica (Waalkes et al., 2007).

Son pocos los conocimientos que se tienen del mecanismo de la carcinogénesis por arsénico. El mineral es un cancerígeno poco común en cuanto a que las pruebas de carcinogénesis en seres humanos tienen mucho mayor peso que las observadas en animales de laboratorio. El arsénico no lesiona directamente el DNA, más bien se cree que actúa por medio de cambios en la expresión génica, en la metilación del DNA, en la inhibición de la reparación del DNA, en la generación de estrés oxidativo, y/o en la alteración de vías de transducción de señales (Salnikow y Zhitkovich, 2008; Hartwig et al., 2002). Los compuestos de arsénico actúan como tumorigénicos o cocancerígenos en roedores, en particular si se combinan con rayos ultravioleta (Burns et al., 2004). En los seres humanos, la exposición al arsénico potencia la tumorigénesis pulmonar por humo de tabaco. Los fumadores en regiones con grandes concentraciones de arsénico en el agua potable tienen un riesgo cinco veces mayor de cáncer, en comparación con fumadores que viven en regiones con bajas concentraciones de arsénico (Ferreccio et al., 2000). La cocarcinogénesis por arsénico puede abarcar la inhibición de proteínas que participan en la reparación de escisiones de nucleótidos (Salnikow y Zhitkovich, 2008; Hartwig et al., 2002). El arsénico también actúa como perturbador de funciones endocrinas en varios receptores nucleares de hormonas esteroideas al intensificar la transcripción hormonodependiente con concentraciones muy bajas, e inhibirla con concentraciones levemente mayores (Bodwell et al., 2006).

Gas arsina. El gas arsina formado por la reducción electrolítica o metálica del arsénico, es una causa rara de intoxicaciones industriales. La arsina induce hemólisis rápida y a menudo letal que posiblemente es consecuencia de la combinación en dicha sustancia con la hemoglobina y su reacción con oxígeno. Horas después de la exposición la persona puede presentar cefalea, anorexia, vómitos, parestesias, dolor abdominal, escalofríos, hemoglobinuria, bilirrubinemia y anuria. Después de 24 h surge ictericia. La arsina induce efectos tóxicos en riñones que pueden evolucionar a insuficiencia renal. En promedio, 25% de los casos de exposición a dicho gas culmina en la muerte.

Tratamiento. Después de la exposición aguda al arsénico el médico debe estabilizar el estado general del enfermo y evitar que se siga absorbiendo el tóxico. La vigilancia minuciosa de las concentraciones de líquidos es importante porque el arsénico puede ocasionar choque hipovolémico mortal. El tratamiento con quelantes es eficaz después de exposición breve al arsénico, pero su beneficio es escaso o nulo en personas sometidas a exposición crónica. La exsanguinotransfusión para restituir eritrocitos y eliminar el arsénico suele estar justificada después de la exposición al gas arsina (Ibrahim et al., 2006).

Cadmio

El cadmio fue descubierto en 1817 y se le utilizó por primera vez en procesos industriales a mediados del siglo XX. Es un mineral resistente a la corrosión y posee propiedades electroquímicas útiles, razón por la cual se le ha utilizado en galvanoplastia, galvanización, elaboración de plásticos y pigmentos de pinturas y baterías de níquel-cadmio.

Exposición. En la población general, la exposición principal al cadmio se hace a través de los alimentos; la ingestión promedio diaria calculada es de 50 μg/día. También aparece en el tabaco, y un cigarrillo contiene 1 a 2 μg de cadmio (Jarup y Akesson, 2009). Los trabajadores de industrias de fundición y de procesamiento de otros metales pueden estar expuestos a grandes cantidades de cadmio, en particular por inhalación.

Propiedades químicas y mecanismo de acción. El cadmio existe como un catión divalente y no experimenta las reacciones de oxidoreducción. No se conocen complejos organometálicos covalentes de cadmio que tengan importancia toxicológica. No se conoce en detalle el mecanismo por el cual el cadmio es tóxico. A semejanza del plomo y otros metales divalentes, el cadmio puede reemplazar al cinc en los dominios de dedos de cinc de proteínas, y alterarlos. Por un mecanismo desconocido induce la formación de radicales libres del oxígeno, con lo cual surge peroxidación de lípidos y depleción de glutatión. El cadmio también aumenta la cantidad de citocinas inflamatorias y puede anular los efectos beneficiosos del óxido nítrico.

Absorción, distribución y eliminación. En el tubo digestivo es poca la absorción del cadmio (1.5 a 5%), pero se le absorbe mejor por inhalación (~10%). Predominantemente el mineral se distribuye en primer lugar en el hígado y más tarde en los riñones y en los dos órganos se reparte 50% de la dosis absorbida. El mineral en cuestión se distribuye con bastante uniformidad en otros tejidos, pero a diferencia de otros metales pesados, es poco el cadmio que cruza la barrera hematoencefálica o la placenta. Es excretado predominantemente por la orina y su semivida es de 10 a 30 años (ATSDR, 2008a).

Efectos tóxicos. Los efectos tóxicos agudos del cadmio provienen más bien de la irritación local en la vía por la que se absorbe. Inhalado origina irritación de vías respiratorias, con neumonitis temprana e intensa que se acompaña de dolor retroesternal, náusea, mareo y diarrea. Los efectos tóxicos evolucionan a veces hasta llegar a edema pulmonar fatal. El cadmio ingerido induce náusea, vómito, sialorrea, diarrea y cólicos abdominales; el vómito y la diarrea suelen ser sanguinolentos.

Los síntomas de la toxicidad crónica por cadmio varían con la vía de exposición. El pulmón es un órgano importante en que ejerce su acción el cadmio inhalado, en tanto que los riñones son afectados después de inhalación e ingestión del mineral.

El cadmio unido a la metalotioneína es transportado a los riñones en donde puede ser liberado. El efecto tóxico inicial en los riñones es el aumento de la excreción de proteínas de bajo peso molecular en particular la microglobulina β₂ y la proteína de unión al retinol. El cadmio también lesiona los glomérulos y como resultado disminuye la filtración. La exposición ocupacional por largo tiempo se acompaña de un mayor riesgo de insuficiencia renal y muerte. No hay pruebas de que exista un nivel límite o umbral para que surjan los efectos del cadmio en los riñones; las concentraciones compatibles con la exposición alimenticia normal pueden ocasionar efectos tóxicos en los riñones, que incluyen disminución de la filtración glomerular y de la depuración de creatinina (Jarup y Akesson, 2009).

Los trabajadores que por largo tiempo inhalan el cadmio muestran disminución de su función pulmonar. En los comienzos las manifestaciones incluyen bronquitis y fibrosis pulmonar, que originan enfisema. Se desconoce la causa exacta de los efectos tóxicos inducidos por el cadmio en los pulmones, pero pudieran ser consecuencia de inhibición de la síntesis de la antitripsina α₁. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica hace que aumente la mortalidad en trabajadores expuestos al cadmio.

Si se acompaña de hipovitaminosis D, la exposición al cadmio agrava el riesgo de fracturas y osteoporosis; ello podría depender de que el cadmio interfiere en la regulación de calcio y fosfato, al ejercer sus efectos tóxicos en riñones.

Carcinogenicidad. La exposición ocupacional por largo plazo al cadmio inhalado agrava el peligro de que surja cáncer de pulmón (IARC, 1993; NTP, 2004). No se conoce en detalle el mecanismo de la carcinogenia por cadmio. El mineral origina aberraciones cromosómicas en trabadores expuestos y animales y células humanas tratadas; incrementa el número de mutaciones y entorpece la reparación del DNA en células de seres humanos (NTP, 2004). El cadmio sustituye al cinc en proteínas de reparación del DNA y polimerasas y pudiera inhibir la reparación por escisión de nucleótidos, la reparación por escisión de bases y la polimerasa de DNA encargada de la reparación de roturas monocatenarias (Hartwig et al., 2002). Hay datos también de que dicho mineral altera las vías de señalización celular y altera los controles celulares de la proliferación (Waisberg et al., 2003). Por todo lo expuesto, actúa como un cancerígeno no genotóxico.

Tratamiento. El tratamiento de la intoxicación por cadmio es sintomático. Después de la inhalación del mineral se pueden necesitar medidas de apoyo respiratorio. En caso de insuficiencia renal por intoxicación por cadmio se necesita a veces trasplante de riñón. No hay pruebas de que los quelantes después de intoxicación por cadmio brinden beneficio clínico, y de hecho podrían ocasionar efectos adversos (ATSDR, 2008a).

Cromo

El cromo es un metal importante en diversas industrias y se utiliza en aleaciones, particularmente el acero inoxidable que contiene, como mínimo, 11% de cromo. El metal puede ser oxidado a estados de múltiples valencias y las dos formas de importancia biológica son el cromo trivalente (Cr^III) y el hexavalente (Cr^VI). En la naturaleza el cromo existe casi exclusivamente en forma trivalente y así es un metal esencial que interviene en la regulación del metabolismo de la glucosa. Se piensa que la forma hexavalente es la que origina los efectos tóxicos después de exposición al cromo (ATSDR, 2008b).

Exposición. La exposición al cromo en la población general se hace predominantemente por la ingestión de alimentos, aunque también puede acaecer por medio del agua potable y del aire. Los trabajadores están expuestos al metal durante la producción de cromatos, la generación de acero inoxidable y la soldadura, el enchapado con cromo, la aleación de ferrocromo y la producción de pigmentos con cromo e industrias de curtiduría (Ashley et al., 2003). La exposición por lo común incluye la mezcla de formas trivalente y hexavalente, excepto en el enchapado con cromo, en que se utiliza la hexavalente, y en la curtiduría en que se usa la forma trivalente.

Propiedades químicas y mecanismo de acción. El cromo aparece en su estado metálico o con cualquier valencia, entre la divalente y la hexavalente. La trivalente es la forma más estable y común. La hexavalente es corrosiva y es reducida fácilmente a estados con menor valencia. Según se piensa, la causa principal de las propiedades toxicológicas diferentes de las formas trivalente y hexavalente son su absorción y distribución distintas. El cromato hexavalente se asemeja al sulfato y al fosfato y puede ser llevado a través de las membranas por transportadores aniónicos. En el interior de la célula la forma hexavalente pasa por diversas fases de reducción para llegar al final a la forma trivalente que, según se piensa, es la que origina gran parte de los efectos tóxicos. El cromo trivalente genera fácilmente interacciones covalentes con DNA en tanto que el hexavalente también induce estrés oxidativo y reacciones de hipersensibilidad.

Absorción, distribución, biotransformación y eliminación. La absorción del cromo inhalado depende de su solubilidad, valencia y tamaño de la partícula, y las de menor tamaño se depositan mejor en los pulmones. La absorción de las formas hexavalente y soluble desde el torrente sanguíneo es mayor que la de las formas trivalente o insoluble, y el resto suele ser retenido en los pulmones. Se sabe que se absorbe 50 a 85% del Cr^VI en partículas inhaladas (<5 μm). La absorción del cromo ingerido es <10%. Los compuestos solubles de Cr^VI se absorben mejor en el tubo digestivo que las demás formas del mineral. El Cr^VI cruza las membranas por medio del transporte facilitado, en tanto que la forma trivalente las cruza por difusión. La forma hexavalente se distribuye en todos los tejidos y cruza la placenta y sus concentraciones máximas se localizan en el hígado, los riñones y el hueso; la forma hexavalente también queda retenida en los eritrocitos, ligada ávidamente a la hemoglobina y otros ligandos. La eliminación se hace más bien por la orina y cantidades pequeñas se excretan por la bilis y la leche materna y se depositan en el cabello y las uñas. La semivida de la forma hexavalente ingerida es de ~40 h, en tanto que la de la trivalente es de ~10 h, lo cual refleja la mayor retención de Cr^VI por tejidos (ATSDR, 2008b).

Efectos tóxicos. La exposición aguda a dosis muy altas de cromo causa la muerte por daño de múltiples órganos, en particular los riñones, en los que ocasiona lesión tubular y glomerular. La exposición crónica a dosis bajas causa predominantemente efectos tóxicos en el sitio de contacto. Los trabajadores expuestos al cromo inhalado terminan por mostrar síntomas de irritación de pulmones y zona superior de vías respiratorias que incluyen epistaxis, rinorrea crónica, prurito y gran sensibilidad nasal, atrofia de la mucosa nasal, perforaciones y úlceras del tabique nasal, bronquitis, neumonoconiosis, disminución de la función pulmonar y neumonía. La exposición crónica al cromo ingerido, que incluye la eliminación de partículas inhaladas por el mecanismo mucociliar, ocasiona síntomas de irritación de tubo digestivo como úlceras bucales, diarrea, dolor abdominal, indigestión y vómito. El cromo hexavalente irrita la piel y ocasiona úlceras o quemaduras. Después de exposición a dosis bajas por cualquier vía, algunas personas terminan por sensibilizarse al mineral y mostrar dermatitis alérgica después de la exposición dermatológica al cromo, que incluye productos que lo contienen en su forma metálica. Los trabajadores sensibilizados al cromo también terminan por presentar asma después de la exposición por inhalación (ATSDR, 2008b).

Carcinogenicidad. Se sabe que los compuestos de cromo hexavalente son cancerígenos para los seres humanos (grupo 1; IARC, 1990). No hay pruebas suficientes de carcinogénesis del cromo metálico o del trivalente (grupo 3). Los trabajadores expuestos a la variedad hexavalente por inhalación muestran una mayor incidencia y mortalidad por cáncer de pulmones y vías nasales. La exposición ambiental al cromo hexavalente por el agua potable incrementa el peligro de que surja cáncer del estómago. Con base en datos de estudios en animales, los compuestos cancerígenos más potentes son los de cromo hexavalente moderadamente solubles.

Se han identificado múltiples mecanismos posibles de la carcinogenia del cromo (Salnikow y Zhitkovich, 2008). Una vez captado en las células se produce la reducción de la forma hexavalente a la trivalente, con oxidación concomitante de moléculas celulares. El ascorbato es la principal sustancia reductora, pero también se oxidan otras moléculas que incluyen glutatión, lípidos, proteínas y DNA. El cromo trivalente forma un gran número de aductos covalentes de DNA, predominantemente a nivel del esqueleto de fosfato y los aductos más comunes son binarios (DNA-Cr^III) o enlaces cruzados con moléculas pequeñas como las del ascorbato y el glutatión. Los aductos de DNA no son muy mutágenos y son reparados por un mecanismo de escisión de nucleótidos. Se ha pensado que el gran nivel de actividad reparativa por escisión de nucleótidos después de exposición al cromo contribuye a la carcinogénesis, al evitar la reparación de las lesiones mutágenas formadas por otros cancerígenos o a través de la formación de roturas monocatenarias, causada por reparación incompleta. El cromo también forma enlaces cruzados tóxicos entre el DNA y proteínas. La inflamación crónica por la irritación inducida por cromo también induce la formación de tumores.

Tratamiento. No se cuenta con protocolos estándar para tratar la intoxicación aguda por cromo. Uno de ellos que ha sido promisorio en los roedores es el empleo de elementos de reducción como el ascorbato, el glutatión o la N-acetilcisteína, para reducir la forma hexavalente a la forma trivalente después de la exposición, pero antes de su absorción, para así limitar la biodisponibilidad (ATSDR, 2008b). Los compuestos mencionados y el EDTA también incrementan la excreción de cromo por la orina después de exposición a grandes dosis, en particular si se administran a muy corto plazo para evitar la captación. Pudieran obtenerse beneficios con la exsanguinotransfusión para extraer el cromo del plasma y los eritrocitos.

La estrategia más importante contra exposiciones ambientales u ocupacionales a metales es limitar el origen de la exposición. Por ejemplo, en el caso de niños expuestos al plomo, los CDC recomiendan medidas intensivas para eliminar el plomo y asegurar que el hogar no tiene pinturas a base de dicho mineral u otras causas de exposición. En el medio ocupacional, suele bastar el alejamiento de los trabajadores expuestos del entorno tóxico laboral para que se reviertan muchos de los síntomas de la intoxicación por el metal. También es importante estabilizar el estado del paciente y dar tratamiento sintomático.

El tratamiento de intoxicaciones metálicas agudas suele abarcar el empleo de quelantes. Un quelante es un compuesto que forma complejos estables con metales, de modo típico, en la forma de anillos pentámeros o hexámeros. La formación de complejos entre los quelantes y los metales debe evitar o incluso revertir la unión del metal a los ligandos biológicos. El quelante óptimo debe tener las propiedades siguientes: gran hidrosolubilidad, resistencia a la biotransformación, capacidad de llegar a los sitios de depósito del metal, capacidad de formar complejos estables y no tóxicos con metales tóxicos y la excreción fácil y rápida del complejo metal-quelante. También es conveniente la poca afinidad por metales esenciales como calcio y cinc, porque los metales tóxicos suelen actuar por competencia con dichos metales en lo que se refiere a la unión con proteína.

En caso de exposición aguda a dosis grandes de casi todos los metales, la administración de quelantes aminora la toxicidad. Sin embargo, después de exposición a largo plazo, la administración de quelantes no genera beneficios clínicos más allá de los que aparecen con la interrupción de la sola exposición, y en algunos casos, causa más mal que bien. La administración de quelantes puede agravar los efectos neurotóxicos de metales pesados y se le ha recomendado solamente en caso de intoxicaciones agudas. Las estructuras de los quelantes más usados se incluyen en la fig. 67-10.

Ácido etilendiaminotetraacético (EDTA)

El ácido mencionado (EDTA, ethylenediaminetetraacetic acid) y sus sales son quelantes eficaces de metales divalentes y trivalentes. La sal preferida contra intoxicaciones metálicas es la cálcica disódica EDTA (CaNa₂EDTA), a condición de que el metal muestre una mayor afinidad por EDTA que por el calcio. CaNa₂EDTA es eficaz para tratar la intoxicación aguda por plomo, en particular en combinación con el dimercaprol, aunque no es un quelante eficaz del mercurio o el arsénico in vivo.

Propiedades químicas y mecanismo de acción. Los efectos farmacológicos de CaNa₂EDTA son consecuencia de la quelación de metales divalentes y trivalentes en el cuerpo. Los iones metálicos accesibles (exógenos y endógenos) con una mayor afinidad por el compuesto cálcico disódico de EDTA que por el solo calcio, serán los quelados, movilizados y eliminados. El EDTA muestra carga a pH fisiológico y por tal razón no penetra significativamente en las células. La CaNa₂EDTA moviliza varios cationes metálicos endógenos, incluidos los de cinc, manganeso y hierro. Se pueden obtener beneficios con la complementación adicional con cinc después de administrar quelantes. El uso terapéutico más frecuente de CaNa₂EDTA es contra la intoxicación plúmbica aguda (saturnismo); sin embargo, no genera beneficios clínicos para tratar la intoxicación crónica de plomo. Hay algunos datos obtenidos en ratas de que CaNa₂EDTA moviliza el plomo de diversos tejidos y lo desplaza al cerebro y el hígado, lo cual pudiera explicar dicha observación (Sánchez-Fructuoso et al., 2002; Andersen y Aaseth, 2002).

La CaNa₂EDTA se puede obtener en la forma de edetato cálcico disódico (versenato cálcico disódico). La administración intramuscular de CaNa₂EDTA permite absorción satisfactoria, pero aparece dolor en el sitio de la inyección; en consecuencia, suele mezclarse el quelante inyectable con un anestésico local o se administra por vía endovenosa. Para empleo endovenoso se diluye la sal mencionada en solución glucosada al 5% o solución salina al 0.9% y se administra por goteo intravenoso lento. Se necesita una solución diluida para evitar la tromboflebitis. Para llevar al mínimo los efectos nefrotóxicos hay que lograr la generación adecuada de orina antes y durante el tratamiento con CaNa₂EDTA. Sin embargo, en sujetos con encefalopatía plúmbica (saturnina) e hipertensión intracraneal es mejor evitar el exceso de líquidos. En tales casos se recomienda la administración intramuscular de CaNa₂EDTA.

El EDTA y su congénere glicol EGTA, se utilizan en investigación biológica para quelar y controlar la concentración de calcio en soluciones amortiguadoras biológicas. Roger Tsien, laureado con el Premio Nobel en 2008, y sus colaboradores, utilizaron la estructura EDTA/EGTA como punto de partida para generar los sensores fluorescentes de calcio celular (Tsien et al., 1984).

Absorción, distribución y eliminación. En el tubo digestivo se absorbe menos de 5% de la sal cálcica disódica de EDTA. Después de administración intravenosa de dicha sal su semivida es de 20 a 60 minutos; en la sangre aparece dicha sal solamente en el plasma. La CaNa₂EDTA se excreta por la orina por filtración glomerular, de tal forma que se necesita para obtener buenos resultados con la terapia, que la función renal sea adecuada. La modificación del pH o el ritmo de la diuresis no ejercen efecto alguno en la velocidad de excreción. El EDTA es objeto de muy poca degradación metabólica. El fármaco se distribuye más bien en los líquidos extracelulares y una cantidad mínima penetra en el líquido cefalorraquídeo (5% de la concentración plasmática).

Efectos tóxicos. La administración intravenosa rápida de CaNa₂EDTA origina tetania hipocalciémica. Sin embargo, no surgen síntomas de tal trastorno si se administra en goteo lento (<15 mg/minuto) a sujetos normales, gracias a la disponibilidad de las reservas extracirculatorias de calcio. A diferencia de ello, la CaNa₂EDTA se puede administrar por vía intravenosa sin efectos adversos, porque es insignificante el cambio en la concentración de calcio en el plasma y en todo el cuerpo.

El principal efecto tóxico de la sal cálcica de EDTA se manifiesta en el riñón. Las dosis altas y repetidas del fármaco originan vacuolación hidrópica del túbulo proximal, pérdida del borde en cepillo y al final, degeneración de células tubulares proximales. Los efectos tempranos en riñón suelen ser reversibles y las anormalidades en orina desaparecen rápidamente cuando se interrumpe el tratamiento. El mecanismo más probable de toxicidad es la quelación de metales esenciales, en particular el cinc, en células tubulares proximales.

Otros efectos adversos que surgen con el uso de CaNa₂EDTA comprenden malestar general, fatiga y sed excesiva, seguidos de la aparición repentina de escalofríos y fiebre y más tarde mialgias, cefalea frontal, anorexia, náusea y vómito ocasionales, y pocas veces poliaquiuria y aumento de la frecuencia y urgencia urinaria. CaNa₂EDTA es teratógena en animales de laboratorio tal vez como consecuencia de la depleción de cinc y se podrá utilizar en embarazadas solamente en situaciones en que sus beneficios rebasen claramente sus riesgos (Kalia y Flora, 2005). Otras reacciones adversas posibles incluyen estornudos, congestión nasal y epífora; glucosuria; anemia; dermatitis con lesiones muy similares a las de la hipovitaminosis B₆; disminución transitoria de la presión sistólica y diastólica; prolongación del tiempo de protrombina e inversión de la onda T en el electrocardiograma.

Dimercaprol

El dimercaprol fue sintetizado durante la Segunda Guerra Mundial como antídoto de la lewisita, arsenical vesicante gaseoso de uso bélico, razón por la cual se le dio el nombre de anti-lewisita británica (BAL, British anti-lewisite). Los arsenicales forman un anillo quelado estable y relativamente atóxico con el dimercaprol. Las investigaciones farmacológicas señalaron que este último protege también de otros metales pesados.

Propiedades químicas y mecanismo de acción. Las acciones farmacológicas del dimercaprol son consecuencia de la formación de complejos de quelación entre sus grupos sulfhidrilo y los metales. In vivo se produce la disociación de los complejos de dimercaprol-metal y la oxidación del dimercaprol. Aún más, el enlace azufre-metal puede ser lábil en la orina ácida tubular, lo que puede incrementar la llegada del metal al tejido renal y agravar la toxicidad. El régimen posológico debe conservar una concentración de dimercaprol en plasma adecuada para facilitar la formación continua del complejo más estable 2:1 (BAL-metal). Sin embargo, ante la aparición de reacciones adversas notables y que dependen de la dosis, es mejor evitar las concentraciones plasmáticas excesivas. Por esa razón, la concentración en plasma debe conservarse por medio de repetición de las dosis hasta que se excrete el metal.

El dimercaprol genera sus mayores beneficios si se administra muy poco después de la exposición al metal, porque es más eficaz para evitar la inhibición de las enzimas sulfhidrílicas que para reactivarlas. El fármaco limita los efectos tóxicos del arsénico, el oro y el mercurio, que forman mercáptidos con grupos sulfhidrilos celulares esenciales. También se utiliza en combinación con CaNa₂EDTA para combatir la intoxicación por plomo (saturnismo).

El dimercaprol está contraindicado para utilizar después de exposiciones por largo tiempo a metales pesados, porque no evita los efectos neurotóxicos. Se han obtenido pruebas en animales de laboratorio de que el dimercaprol moviliza el plomo y el mercurio de diversos sitios y los traslada al encéfalo (Andersen y Aaseth, 2002), efecto que pudiera deberse a la naturaleza lipófila del dimercaprol y no se observa con sus análogos más hidrófilos que describiremos adelante (“Succímero” y “Sulfonato sódico 2,3-dimercaptopropano de [DMPS; 2,3-Dimercaptopropane Sulfonate]”).

Absorción, distribución y eliminación. El dimercaprol no se puede administrar por vía oral y se aplica en inyección intramuscular profunda en la forma de solución de 100 mg/ml en aceite de cacahuate y será mejor no usarlo en pacientes alérgicos a dicha semilla o sus productos. Las concentraciones máximas en sangre se alcanzan en un lapso de 30 a 60 min. La semivida es breve y en término de 4 h se completan esencialmente la degradación metabólica y la excreción. El dimercaprol y sus productos quelados se excretan en la orina y la bilis.

Efectos tóxicos. La administración de dimercaprol ocasiona diversos efectos adversos que aparecen en ~50% de sujetos que reciben 5 mg/kg del fármaco por vía intramuscular. Una de las reacciones más constantes al dimercaprol es el incremento de las presiones sistólica y diastólica, que se acompaña de taquicardia. El incremento de la presión puede llegar a 50 mmHg en reacción a la segunda de dos dosis (5 mg/kg) con una diferencia de 2 h. La presión aumenta inmediatamente, pero se normaliza en término de 2 h.

El dimercaprol también ocasiona ansiedad e inquietud, náusea y vómito, cefalea y sensación ardorosa de boca y faringe, sensación de constricción o dolor en la faringe y tórax, conjuntivitis, blefaroespasmo, epífora, rinorrea, sialorrea, hormigueo de las manos, sensación ardorosa del pene, sudación, dolor abdominal y la aparición ocasional de abscesos estériles y dolorosos en el sitio de la inyección. El complejo dimercaprol-metal se disocia fácilmente en un medio ácido, y la producción de orina alcalina protege al riñón durante la terapia. Los niños reaccionan en forma similar a como lo hacen los adultos, aunque ~30% también presenta fiebre que desaparece al interrumpir el uso del fármaco. El dimercaprol está contraindicado en sujetos con insuficiencia hepática, excepto cuando el trastorno es consecuencia de intoxicación por arsénico.

Succímero

El succímero (ácido 2,3-dimercaptosuccínico [DMSA, 2,3-dimercaptossucinic acid]) es un quelante eficaz por vía oral cuya estructura química es semejante a la del dimercaprol, pero contiene dos ácidos carboxílicos que modifican el espectro de absorción, distribución y quelación del fármaco. Tiene un mejor perfil de efectos tóxicos que el dimercaprol.

Absorción, distribución y eliminación. El succímero, después de su absorción en seres humanos, es biotransformado en un disulfuro mixto con cisteína (Aposhian y Aposhian, 2006). El fármaco disminuye las concentraciones de plomo en sangre y atenúa los efectos tóxicos del metal. El quelado succímero-metal se elimina por orina y bilis. La fracción eliminada por la bilis puede ser incorporada en la circulación enterohepática.

El succímero tiene algunas propiedades deseables en relación con otros quelantes. Queda biodisponible después de ingerido, y por su naturaleza hidrófila no moviliza los metales al cerebro ni penetra en las células. Tampoco quela significativamente metales esenciales como el cinc, el cobre o el hierro. Como consecuencia de las propiedades comentadas, muestra un perfil de toxicidad mucho mejor que los demás quelantes. Los estudios en animales sugieren que el succímero también es eficaz como quelante de arsénico, cadmio, mercurio y otros metales tóxicos (Andersen y Aaseth, 2002; Kalia y Flora, 2005).

Efectos tóxicos. El succímero es mucho menos tóxico que el dimercaprol y con él se han observado incrementos transitorios en las concentraciones de transaminasas hepáticas. Los efectos adversos señalados con mayor frecuencia son náusea, vómito, diarrea e inapetencia. En unos cuantos enfermos la aparición de erupciones obliga a interrumpir el tratamiento.

En Estados Unidos se ha aprobado el uso del succímero para tratar niños con concentraciones de plomo en sangre >45 μg/100 ml. Dada su biodisponibilidad después de ingerido, su mejor perfil de efectos tóxicos y la quelación selectiva de metales pesados también se le ha utilizado de manera extraoficial para tratar adultos con intoxicación por plomo y también la intoxicación por arsénico y mercurio, aunque no se han emprendido grandes estudios en seres humanos, en relación con tales indicaciones.

Sulfonato sódico de 2,3-dimercaptopropano (DMPS)

El sulfonato mencionado (DMPS sodium 2,3-dimercaptopropane sulfonate) es otro compuesto dimercapto utilizado para la quelación de metales pesados. En Estados Unidos la FDA no ha aprobado su uso, pero sí se ha aprobado en Alemania. Se le obtiene de farmacias oficinales y lo usan algunos médicos estadounidenses.

Propiedades químicas y mecanismo de acción. El DMPS es un quelante clínicamente eficaz de plomo, arsénico y en particular, mercurio. Es biodisponible después de ingerido y se excreta rápidamente más bien por los riñones. Tiene carga negativa y posee propiedades de distribución similares a las del succímero. El DMPS es menos tóxico que el dimercaprol, pero moviliza cinc y cobre y por ello es más tóxico que el succímero. En un pequeño estudio en seres humanos mostró moderado beneficio clínico en el tratamiento de la intoxicación crónica por arsénico. No se observaron beneficios similares con el dimercaprol ni con el succímero, y ello sugirió que DMPS podría ser eficaz para tratar las intoxicaciones crónicas por metales pesados (Kalia y Flora, 2005). Sin embargo, se necesitan estudios clínicos más minuciosos.

Penicilamina; trientina

La penicilamina fue aislada originalmente en 1953 de la orina de personas con hepatopatía que recibían penicilina. La identificación de sus propiedades quelantes permitió usarla en sujetos con enfermedad de Wilson (cantidad excesiva de cobre corporal, al disminuir la excreción del metal) y en intoxicaciones por metales pesados. La penicilamina es más tóxica y menos potente y selectiva en la quelación de metales pesados, que otros quelantes disponibles. Por esa causa, no se utiliza como fármaco de primera línea en las intoxicaciones agudas por plomo, mercurio o arsénico. Sin embargo, es un fármaco barato y queda biodisponible después de ingerido, razones por las cuales se administra en dosis muy pequeñas después del tratamiento con CaNa₂EDTA y/o dimercaprol para asegurar que la concentración de metal en la sangre queda en concentraciones bajas después de que la persona es dada de alta del hospital.

La penicilamina es un quelante eficaz del cobre, el mercurio, el cinc y el plomo e induce la excreción de dichos metales por la orina.

Absorción, distribución, biotransformación y eliminación. Se dispone de la penicilamina ingerible y para el tratamiento por quelación la dosis usual del adulto es de 1 a 1.5 g/día en cuatro fracciones. Es importante administrarla con el sujeto en ayunas para evitar la interferencia de metales en alimentos. Además de utilizarla como agente quelante para tratamiento de intoxicación por cobre, mercurio y plomo se la ha utilizado en la enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular por exceso de cobre), en la cistinuria y en la artritis reumatoide (muy rara vez). En el tratamiento de la enfermedad mencionada por lo común se administran 1 a 2 g/día en cuatro dosis. La excreción del cobre por orina debe ser cuantificada en forma seriada para saber si es adecuada la dosis del fármaco.

La penicilamina se absorbe satisfactoriamente (40 a 70%) en el tubo digestivo. Los alimentos, los antiácidos y el hierro disminuyen su absorción. Después de 1 a 3 h de administrada se alcanzan en la sangre las concentraciones máximas. Es un fármaco relativamente estable in vivo en comparación con su compuesto de origen desmetilado, la cisteína. La biotransformación en el hígado es el principal mecanismo para degradar la penicilamina y una cantidad muy pequeña de ella se excreta sin modificaciones. En la orina y las heces se identifican metabolitos. La N-acetilpenicilamina es más eficaz que la penicilamina para proteger de los efectos tóxicos del mercurio, posiblemente porque es más resistente al metabolismo.

Efectos tóxicos. La penicilamina, si se utiliza por largo tiempo, induce lesiones cutáneas como urticaria, máculas o pápulas, lesiones penfigoides, lupus eritematoso, dermatomiositis, efectos adversos en el colágeno y otras reacciones menos graves como sequedad y descamación. La reactividad cruzada con la penicilina pudiera ser la causa de algunos episodios de reacciones urticarianas o maculopapulosas con edema generalizado, prurito y fiebre que se observan incluso en 33% de quienes reciben dicho fármaco. También puede haber ataque intenso del sistema hematológico y entre las reacciones están leucopenia, anemia aplástica y agranulocitosis, que a veces surgen en cualquier momento durante el tratamiento y que pueden ser mortales, razón por la cual hay que vigilar con cuidado a los pacientes.

Los efectos tóxicos de la penicilamina en los riñones por lo común se manifiestan en la forma de proteinuria y hematuria reversibles, pero pueden evolucionar y llegar al síndrome nefrótico con glomerulopatía membranosa. En raras ocasiones se han señalado fallecimientos por el síndrome de Goodpasture. Pocas veces hay efectos tóxicos en los pulmones, pero se ha señalado disnea intensa por broncoalveolitis inducida por penicilamina. La miastenia grave también ha sido inducida por la administración de penicilamina por largo tiempo. Es un compuesto teratógeno en animales de laboratorio, pero en el caso de embarazadas que tienen enfermedad de Wilson, al parecer los beneficios son mayores que los riesgos. Entre los efectos adversos menos graves están náusea, vómito, diarrea, dispepsia, anorexia e hipogeusia transitoria para lo dulce y lo salado, que cede al complementar la dieta con cobre. Entre las contraindicaciones para administrar penicilamina están el embarazo, la insuficiencia renal o el antecedente de agranulocitosis o anemia aplástica inducidas por penicilamina.

Trientina. La penicilamina es el fármaco más indicado para tratar la enfermedad de Wilson, pero genera efectos adversos como se señalan en el apartado de “Efectos tóxicos” y algunos pacientes no la toleran. En este último caso una alternativa aceptable sería el uso de trientina (diclorhidrato de trietilentetramina). Es un agente cupriurético eficaz en sujetos con enfermedad de Wilson, aunque es menos potente que la penicilamina. Es eficaz después de ingerida. Las dosis diarias máximas de 2 g para adultos o 1.5 g para niños se ingieren en dos a cuatro fracciones con el estómago vacío. La trientina puede ocasionar un cuadro ferropénico que puede ser corregido con ciclos breves de hierro, pero es importante dejar que transcurran 2 h entre la administración de uno y otro.

Deferoxamina; deferasirox

La deferoxamina se aisló como quelante del hierro, a partir de Streptomyces pilosus y recibió tratamiento químico para obtener el ligando sin metal. Posee propiedades útiles de una extraordinaria afinidad por el hierro férrico (K_a = 1 031), junto con una pequeña afinidad por el calcio (K_a = 102). In vitro, extrae el hierro de la hemosiderina y la ferritina y en menor extensión, de la transferrina. La deferoxamina no extrae el hierro de la hemoglobina ni de los citocromos.

Absorción, distribución y eliminación. La deferoxamina (mesilato de deferoxamina) casi no se absorbe después de ingerida y se necesita administrarla por vía parenteral. Se prefiere la vía intravenosa en casos de toxicidad grave por hierro (concentraciones séricas de hierro >500 μg/100 ml). Se administra a razón de 10 a 15 mg/kg/h por infusión constante. En unos cuantos pacientes se han utilizado velocidades mayores de goteo (45 mg/kg/h); la administración intravenosa rápida ha originado hipotensión. La deferoxamina puede aplicarse por vía intramuscular en casos moderadamente tóxicos (hierro sérico de 350 a 500 μg/100 ml), a razón de 50 mg/kg con una dosis máxima de 1 g. Con la vía intramuscular a veces surge también hipotensión.

En el caso de intoxicación crónica por hierro (como en la talasemia) se recomienda una dosis intramuscular de 0.5 a 1.0 g/día, aunque la aplicación subcutánea continua (1 a 2 g/día) tiene casi la misma eficacia que la vía intravenosa. Durante la transfusión de sangre habrá que administrar 2 g de deferoxamina a sujetos con talasemia (por unidad de sangre) por goteo intravenoso lento (la velocidad no debe exceder de 15 mg/kg/h) por un catéter independiente. No se recomienda usar la deferoxamina en la hemocromatosis primaria, y en este caso la flebotomía es el tratamiento más indicado. El fármaco en cuestión también se ha utilizado para quelar el aluminio en individuos sometidos a diálisis.

La deferoxamina es metabolizada por enzimas plasmáticas, pero no se han definido las vías para tal función. El fármaco es excretado fácilmente por la orina.

Efectos tóxicos. La deferoxamina ocasiona diversas reacciones alérgicas que incluyen prurito, ronchas, erupciones y anafilaxia. Otras reacciones adversas incluyen disuria, molestias abdominales, diarrea, fiebre, calambres en piernas y taquicardia. Se han señalado ocasionalmente casos de formación de cataratas. La deferoxamina puede ocasionar neurotoxicidad si se la administra por largo tiempo y en dosis altas contra la talasemia mayor que depende de transfusiones, y se han descrito con ella cambios visuales y auditivos. Un “síndrome pulmonar” se ha vinculado con el uso de dosis altas (10 a 25 mg/kg/h); entre los síntomas notables están taquipnea, hipoxemia, fiebre y eosinofilia. Entre las contraindicaciones para usar la deferoxamina están la insuficiencia renal y la anuria; en el embarazo se podrá utilizar solamente si hay indicaciones claras al respecto.

Deferasirox. El deferasirox es un quelante ingerible de hierro. Su uso ha sido aprobado por la FDA para tratar la sobrecarga crónica de hierro en sujetos que reciben transfusiones de sangre con fin terapéutico.