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Los metales constituyen una categoría importante de tóxicos ambientales; son contaminantes distribuidos muy ampliamente y provienen de fuentes naturales o antropogénicas. Algunos metales tóxicos intervienen de manera importante en muchos procesos industriales y terminan por ser peligros ocupacionales para la salud y contaminantes comunes. Las tres sustancias que generan preocupación por sus efectos tóxicos y posibilidad de exposición de seres humanos están incluidos en la llamada Comprehensive Environmental Response, Compensation, and Liability Act (CERCLA); también conocida como Superfund, son arsénico, plomo y mercurio. Los efectos tóxicos de tales metales han sido de enorme importancia para el desarrollo de la toxicología. Sin embargo, sólo en fecha reciente se pudo advertir la trascendencia de los efectos tóxicos de la exposición crónica a dosis bajas.
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Muchos de los metales tóxicos en el entorno también son cancerígenos (cuadro 67-3). Además de tales metales ambientales, algunos metales esenciales también son tóxicos si se rebasan sus dosis. El cobre, y en particular el hierro, generan efectos tóxicos y en primer lugar actúan en el hígado por medio de la generación de radicales libres del oxígeno. Los efectos tóxicos del cobre y del hierro suelen ser consecuencia de enfermedades genéticas que interfieren en la regulación de la absorción o la excreción de ambos metales (como el caso de la enfermedad de Wilson, con el cobre y la hemocromatosis con el hierro), o son consecuencia de sobredosis agudas, en particular fármacos o preparados multivitamínicos que contienen hierro. Para una revisión más completa de los metales tóxicos, incluidos los esenciales, consúltese el trabajo de Liu et al., 2008.
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En el cuadro 67-3 no se incluye el oro, que posee usos y toxicidades propios. Entre los metales pesados, quizá sea el único que cause adicción y durante siglos se ha utilizado para calmar el prurito palmar, y para muchos es difícil liberarse de su influencia.
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La exposición al plomo tiene consecuencias muy diversas para la salud humana. La exposición a largo plazo de poblaciones, incluso a cantidades muy bajas, tiene graves efectos nocivos, que apenas se comienzan a conocer. Se ha planteado que la exposición al plomo contribuyó a la caída del Imperio Romano y que podría intervenir en la violencia actual de los cinturones de pobreza (Woolley, 1984; Needleman et al., 1996).
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Exposición. En Estados Unidos, en 1978 se prohibió el uso de pinturas con plomo para aplicar dentro y fuera de hogares, en tanto que el empleo de plomo tetraetílico en la gasolina se abandonó poco a poco hasta eliminarlo entre 1976 y 1996. Se ha calculado que cada año el beneficio económico de la disminución de la exposición al plomo a causa de las dos medidas anteriores suma cientos de miles de millones de dólares (Grosse et al., 2002). A pesar de las dos prohibiciones, el uso anterior de carbonato y óxido de plomo en pinturas, y el plomo tetraetílico en la gasolina siguen siendo las principales fuentes de exposición al plomo. El plomo no es degradable y permanece en el entorno en el polvo, tierra y pinturas de casas viejas. Los niños pequeños suelen estar expuestos a dicho mineral al mordisquear trozos de pintura vieja de sabor dulce o comer polvo y tierra en dichos sitios o alrededor de los mismos. La renovación o la demolición de edificios viejos puede ocasionar notable exposición al plomo. El plomo tetraetílico en la gasolina se utilizó como un material contra el golpeteo de motores, con lo cual se produjeron niveles muy grandes del mineral en el aire contaminado. La eliminación del plomo de la gasolina hizo que disminuyeran >90% las concentraciones de plomo en los contaminantes del aire entre 1982 y 2002. El plomo frecuentemente se utilizaba en cañerías y podía pasar al agua potable. Los alimentos y bebidas ácidas disuelven el plomo si se conservan en recipientes que tienen el metal en su acabado vidriado, o recipientes soldados con plomo, lo cual constituyó un problema grave en toda la segunda mitad del siglo pasado y sigue siendo un problema en países en desarrollo. La exposición al plomo también se ha identificado de otras fuentes como juguetes de plomo, medicamentos tradicionales de países orientales, cosméticos, balas retenidas, pigmentos de pintores artísticos, cenizas y humos de madera pintada, desperdicios de joyería, elaboración de baterías domésticas y letras de imprenta de plomo (ATSDR, 2007b; Levin et al., 2008). A partir de la década de 1970 han disminuido uniformemente las concentraciones de plomo en sangre en la población general. De 1976 a 2002, la media de las concentraciones sanguíneas en niños de uno a cinco años disminuyeron de 15 a 1.9 μg/100 ml. En Estados Unidos los Centers for Disease Control and Prevention (CDC), recomiendan realizar pruebas de detección a niños a los seis meses de edad, y el empleo de medidas intensivas para erradicación del plomo en niños con concentraciones sanguíneas >10 μg/100 ml.
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La exposición ocupacional al plomo ha disminuido extraordinariamente gracias a normas protectoras. Dicho tipo de exposición por lo común se realiza al inhalar el plomo contenido en polvos y humos del mineral. Las personas que trabajan en fundiciones de plomo y en fábricas de acumuladores están expuestas al máximo riesgo de exposición al mineral porque se generan humos y en el entorno se deposita polvo que contiene óxido de plomo. Otros trabajadores en peligro de exposición al plomo son los que intervienen en la soldadura o el corte de acero, construcción, industrias de caucho y plásticos, imprentas, práctica de tiro, talleres de reparación de radiadores y cualquier industria en que se use soldadura de plomo (ATSDR, 2007b).
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Propiedades químicas y mecanismo de acción. El plomo existe en forma metálica y también en la de cationes divalentes y tetravalentes. El plomo divalente constituye la forma predominante en el ambiente, en tanto que los compuestos inorgánicos de plomo tetravalente no se encuentran en la naturaleza. Los complejos de sustancias orgánicas-plomo se identifican más bien con el plomo tetravalente e incluyen el aditivo de gasolina plomo tetraetílico.
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Los efectos tóxicos del plomo son consecuencia del mimetismo molecular de otros metales divalentes (Garza et al., 2006). El plomo toma el sitio del cinc o del calcio en algunas proteínas importantes; y a causa de su tamaño y afinidad electrónica altera la estructura proteínica y activa o inhibe de manera inapropiada la función de la proteína. Más adelante señalaremos algunas moléculas específicas en donde actúa el plomo.
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Absorción, distribución y eliminación. La exposición al plomo se produce por ingestión o inhalación del metal. La absorción del mismo en el tubo digestivo varía enormemente con la edad y la alimentación. Los niños absorben un porcentaje mucho mayor del plomo ingerido (~40% en promedio), que los adultos (<20%). La absorción del plomo ingerido aumenta extraordinariamente con el ayuno. Las deficiencias de calcio o hierro en la alimentación incrementan la absorción del plomo y ello sugiere que el mineral se absorbe gracias a la intervención de transportadores de metal divalente. En términos generales, la absorción del plomo inhalado es mucho más eficiente (~90%), en especial las partículas más pequeñas. El plomo tetraetílico se absorbe fácilmente por la piel, aunque no constituye la vía de exposición al plomo inorgánico.
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En promedio, 99% del plomo en el torrente sanguíneo se liga a la hemoglobina. El mineral se distribuye inicialmente en los tejidos blandos, en especial en el epitelio tubular de los riñones y en el hígado. Con el paso del tiempo, es redistribuido y depositado en huesos, dientes y cabello. En promedio, 95% de la totalidad del plomo corporal del adulto está en los huesos. Los huesos en crecimiento acumularán concentraciones más alta de plomo y formarán las llamadas línea de plomo visibles en las radiografías. El plomo de huesos se reabsorbe con gran lentitud en el torrente sanguíneo, excepto cuando se agotan los niveles de calcio, como ocurre durante el embarazo. En el cerebro se acumulan cantidades pequeñas del mineral más bien en la sustancia gris y los ganglios basales. El plomo cruza fácilmente la placenta.
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El plomo es excretado por los seres humanos principalmente por la orina, aunque también hay una moderada excreción por la bilis. La concentración del mineral en la orina es directamente proporcional a su concentración en plasma, pero ante el hecho de que gran parte del plomo está en los eritrocitos, por filtración se elimina sólo una cantidad pequeña del total del mineral. El plomo se excreta por la leche y el sudor, y se deposita en los cabellos y las uñas. La semivida sérica del mineral es de uno a dos meses y en cuestión de unos seis meses se alcanza el estado de equilibrio dinámico. El plomo se acumula en huesos, y en ellos su semivida es de 20 a 30 años.
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Efectos en la salud. Desde hace más de 2000 años se conocen los efectos de la intoxicación con grandes dosis de plomo, pero sólo en fecha reciente se ha identificado la toxicidad insidiosa de la intoxicación crónica con dosis pequeñas (plomo sanguíneo <20 μg/100 ml). El metal es un tóxico inespecífico, pero los sistemas más sensibles son el nervioso, el hematológico, el aparato cardiovascular y los riñones (fig. 67-4). El tema de investigaciones extensas es la identificación de los efectos de la exposición a concentraciones bajas de plomo en algunos aspectos somatopsíquicos complejos, como la función neuroconductual y la presión arterial.
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Efectos neurotóxicos. Los aspectos de máxima preocupación con la exposición a concentraciones bajas de plomo son los retrasos cognitivos y los cambios conductuales en niños (ATSDR, 2007b; Bellinger y Bellinger, 2006). El sistema nervioso en desarrollo es extraordinariamente sensible a los efectos tóxicos del plomo.
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El plomo interfiere en la poda sináptica, la migración neuronal y las interacciones entre neuronas y células de la glia. En conjunto, tales alteraciones en el desarrollo cerebral originan disminución del cociente intelectual (IQ), bajo rendimiento en exámenes, y problemas conductuales como la distracción, la impulsividad, la atención de corta duración y la incapacidad de cumplir incluso indicaciones en series sencillas. Estudios recientes han demostrado la aparición de déficit neuroconductuales incluso con exposiciones al plomo menores del nivel de efectos planteado por los CDC, de 10 μg/100 ml. No hay pruebas de que exista una cifra o nivel límite; las relaciones con los efectos neuroconductuales se advierten fácilmente incluso con las concentraciones medibles más bajas de plomo en sangre (Lanphear et al., 2005). Zonas diferentes del encéfalo maduran en etapas distintas, razón por la cual los cambios neuroconductuales varían de un niño a otro, según la fecha en que ocurrió la exposición al plomo. Los niños con concentraciones muy altas (>70 μg/100 ml) están expuestos al riesgo de mostrar encefalopatía, y entre los signos de tal entidad por plomo están letargo, vómitos, irritabilidad, anorexia y vértigo que pueden evolucionar y llegar a la ataxia, el delirio, el coma y la muerte. Las cifras de mortalidad por encefalopatía inducida por plomo son de ~25% y muchas de las personas que sobreviven terminan por presentar secuelas a largo plazo como convulsiones y déficit graves en la esfera cognitiva.
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Los adultos también terminan por mostrar encefalopatía por exposición al plomo, aunque son menos sensibles que los niños; en ellos se necesita que el plomo alcance >100 μg/100 ml en sangre. Las manifestaciones son similares a las observadas en niños. Los trabajadores expuestos por largo tiempo al plomo terminan por mostrar déficit neuromusculares, cuadro llamado parálisis por plomo; en algún momento las manifestaciones de tal cuadro, incluidos el pie y la mano caídos, se vincularon con pintores y otros trabajadores expuestos al plomo, pero en la actualidad son raros. El plomo induce la degeneración de motoneuronas, por lo común sin afectar las neuronas sensitivas. Los estudios en ancianos han señalado vínculos entre la exposición al plomo y un menor desempeño en las pruebas de las funciones cognitivas, lo cual sugiere que el plomo acelera la neurodegeneración senil (ATSDR, 2007b).
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Los efectos del plomo en el desarrollo neurológico son consecuencia más bien de inhibición de transportadores y conductos de calcio y alteración de las actividades de proteínas reactivas al calcio que incluyen PKC y calmodulina (Garza et al., 2006; Bellinger y Bellinger, 2006). Las acciones mencionadas limitan la activación normal de las neuronas causada por la liberación de calcio y hacen que la producción, la liberación de neurotransmisores o ambas funciones sean inapropiadas. El plomo afecta prácticamente todas las vías de neurotransmisores, y la máxima atención se ha centrado en los sistemas dopaminérgico, colinérgico y glutamatérgico. La liberación de neurotransmisores y señalización de la PKC son las que rigen cuáles sinapsis se conservan y cuáles se pierden durante el desarrollo. En concentraciones altas el plomo rompe las membranas, con transgresión incluso de la barrera hematoencefálica, lo cual aumenta su permeabilidad a diversos iones; es posible que el efecto anterior sea el que explique la encefalopatía.
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Efectos en el aparato cardiovascular y en los riñones. La exposición a concentraciones bajas de plomo incrementa la presión arterial. Las correlaciones entre la exposición a dicho mineral y la presión arterial abarcan concentraciones de plomo <20 μg/100 ml. Los cambios en la presión arterial son pequeños, ~1 mmHg cada vez que se duplica la concentración de plomo en sangre, pero persiste un efecto significativo, en diversos estudios, y hay pruebas de causalidad (Navas-Acien et al., 2007). Un efecto perdurable de la exposición al plomo es la hipertensión arterial. Los adultos que estuvieron expuestos al plomo durante la lactancia y la niñez muestran incremento de la presión arterial, incluso sin que haya exposición reciente; por tal motivo, la presión arterial se correlaciona mejor con las concentraciones de plomo en los huesos que con las de la sangre (ATSDR, 2007b). La exposición al plomo también se vincula con un mayor riesgo de muerte por trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares (Schober et al., 2006).
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Los riñones son órganos muy sensibles a las acciones del plomo. La exposición a concentraciones bajas del mineral (valores sanguíneos <10 μg/100 ml) disminuye la filtración glomerular y las concentraciones >30 μg/100 ml originan proteinuria y disminución del transporte, en tanto que los valores muy elevados (>50 μg/100 ml) ocasionan daño físico permanente que incluye nefropatía tubular proximal y glomeruloesclerosis. Hay relación íntima entre la disminución de la filtración glomerular y la hipertensión arterial, y es posible que existan efectos causales mutuos (ATSDR, 2007b).
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No se conocen los mecanismos exactos de los efectos que tiene el plomo en el aparato cardiovascular y los riñones; en lo que toca al primero se piensa que abarca la producción de radicales libres del oxígeno, aunque por un mecanismo desconocido. Los radicales mencionados reaccionan con el óxido nítrico (NO), lo cual puede contribuir a la hipertensión al disminuir la vasodilatación inducida por el NO y contribuyen a los efectos tóxicos en el aparato cardiovascular, a través de la formación de peroxinitrito altamente reactivo (Vaziri y Khan, 2007). El plomo también forma cuerpos de inclusión con varias proteínas como la metalotioneína, en el riñón, y la formación de tales cuerpos incrementa en grado extraordinario las concentraciones del mineral en el interior de las células renales, pero al parecer tiene función protectora. Se desconoce el mecanismo por el cual el plomo disminuye la filtración glomerular, aunque hay pruebas de que el metal actúa en las mitocondrias renales y que interfiere a veces en la cadena de transporte de electrones (ATSDR, 2007b).
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Efectos hematológicos. La intoxicación crónica por plomo se acompaña de anemia microcítica hipocrómica que se observa más a menudo en niños y que tiene una morfología similar a la de la anemia ferropénica. Según expertos, la anemia es consecuencia del acortamiento de la vida de los eritrocitos y de la inhibición de algunas enzimas que participan en la síntesis de hem, que se observa con niveles muy bajos de plomo (fig. 67-5).
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La inhibición de la aminolevulinato deshidratasa γ (γ-ALA, γ-aminolevulinate) y de la ferroquelatasa es un hecho corroborado. Esta última enzima es la encargada de incorporar el ion ferroso en la protoporfirina IX para formar hem. Cuando el plomo inhibe a la enzima mencionada se incorpora cinc en lugar del hierro de lo cual surge un complejo de cinc-protoporfirina muy fluorescente y que permite diagnosticar la intoxicación por plomo. La γ-ALA deshidratasa es la más sensible de las enzimas para la inhibición por plomo y basta con concentraciones muy bajas del mineral para incrementar la excreción de γ-ALA por orina. El plomo también origina inmunodepresión e intensifica la inflamación más bien por medio de cambios en el envío y recepción de señales por parte de linfocitos T cooperadores y macrófagos (Dietert y Piepenbrink, 2006).
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Efectos en el tubo digestivo. El plomo afecta el músculo liso del intestino y así genera manifestaciones de tales vías, que constituyen un signo temprano de la exposición a grandes cantidades del metal. El síndrome abdominal suele comenzar con un sabor metálico persistente, anorexia leve, molestias musculares, malestar general, cefalea y por lo común estreñimiento. A veces, en vez de este último hay diarrea. Al avanzar la intoxicación empeoran los síntomas e incluyen espasmos intestinales que originan dolor intenso de intestino (cólico plúmbico). El dolor puede ceder con la administración intravenosa de glucolato de calcio.
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Carcinogénesis. En fecha reciente la IARC concedió al plomo un nivel más alto en la escala oncológica al considerarlo como “probablemente cancerígeno para seres humanos” (grupo 2A; IARC, 2006). Estudios epidemiológicos han señalado vínculos entre la exposición al plomo y los cánceres de pulmón, cerebro, riñones y estómago. Los roedores expuestos al mineral terminan por mostrar tumores de riñones y algunas ratas, gliomas. El plomo no es mutágeno, pero incrementa la frecuencia de trastornos clastógenos. Se desconoce el mecanismo de la carcinogénesis por dicho mineral, pero puede ser consecuencia de la inhibición de proteínas con dedos de cinc que se unen al DNA, incluidas las que participan en la reparación y la síntesis de dicho ácido nucleico (Silbergeld, 2003). El plomo es ejemplo destacado de un cancerígeno no genotóxico.
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Tratamiento. La respuesta más importante a la intoxicación por plomo es eliminar el punto de origen de la exposición a él. Habrá que emprender medidas de apoyo para aliviar los síntomas.
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La administración de quelantes está justificada en niños y en adultos con concentraciones sanguíneas altas de plomo (>45 μg/100 ml y >70 μg/100 ml, respectivamente), síntomas agudos de intoxicación por plomo, o ambos elementos (Ibrahim et al., 2006). La terapia mencionada con quelantes es eficaz para disminuir las concentraciones sanguíneas de plomo y aliviar los síntomas inmediatos, pero no aminora los efectos a largo plazo de la intoxicación con el mineral, más allá del beneficio de disminuir su concentración solamente (Rogan et al., 2001). En las ratas, los quelantes intensifican la movilización del plomo desde los tejidos blandos hasta el cerebro y pueden incrementar los efectos adversos del mineral en el desarrollo neurológico (Andersen y Aaseth, 2002).
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El mercurio tiene la peculiaridad de que es un metal líquido a temperatura ambiente. Dada su capacidad de amalgamarse con otros metales, se le ha utilizado industrialmente desde la antigua Grecia y el mismo Hipócrates observó sus efectos tóxicos. El mercurio también se utilizó como fármaco terapéutico durante siglos. Su uso para tratar la sífilis fue el punto de partida de la observación de Paracelso de que “la dosis es la que hace el veneno”, uno de los conceptos centrales de toxicología y también dio origen a la advertencia de: “Una noche con Venus y un año con Mercurio”. Desde hace mucho se conocen los efectos tóxicos, producto de la exposición ocupacional al mercurio. Por ejemplo, la frase “loco como un sombrerero (mad as a hatter)” nació de la exposición de los fabricantes de sombreros a los vapores del mercurio metálico durante la producción de fieltro para sombreros, en que se utilizaba nitrato de mercurio (Goldwater, 1972). La frase posiblemente inspiró la creación del personaje del Sombrerero Loco en Alicia en el País de las Maravillas, pero curiosamente sus síntomas no son compatibles con la exposición al mercurio.
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Exposición. En la corteza terrestre se detectan cationes de mercurio inorgánico y también el mineral metálico, y naturalmente se liberan sus vapores en el entorno, por acción de la actividad volcánica y los gases que expulsa la Tierra. El mercurio también se incorpora a la atmósfera por actividades de seres humanos como la combustión de hidrocarburos. Una vez en el aire, el mercurio metálico es fotooxidado hasta la forma del mineral inorgánico que se depositará en el entorno acuático, por medio de la lluvia. En tal situación los microorganismos pueden conjugar el mercurio inorgánico para formar metilmercurio y este último se concentra en los lípidos y se bioacumula en la cadena alimenticia de tal forma que sus concentraciones son muy altas en los organismos acuáticos en la parte más alta de la cadena, como peces espada o tiburones (fig. 67-6; ATSDR, 1999).
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La principal fuente de exposición al mercurio metálico en la población general es la vaporización de tal mineral en amalgamas dentales, que suele contener más de 50% de mercurio elemental mezclado con plata y otros metales; la liberación se intensifica con la masticación. Se observa también exposición limitada, por el contacto con el mercurio que sale de termómetros rotos y otros dispositivos que lo contienen. La exposición de los seres humanos al mercurio orgánico se debe primordialmente al consumo de pescado. Otros alimentos contienen mercurio inorgánico en pequeñas cantidades (ATSDR, 1999).
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Los trabajadores están expuestos a las dos formas de mercurio (metálico e inorgánico) muy a menudo por la exposición a sus vapores. El máximo riesgo de exposición se sitúa en la industria de cloroalcalinos (como los blanqueadores) y en otros procesos químicos en que se utiliza el mercurio como catalizador. El mineral es componente de muchos dispositivos como las baterías alcalinas, focos fluorescentes, termómetros y equipo científico y durante la fabricación de ellos se produce la exposición. Los dentistas también están expuestos al mercurio de amalgamas. El mineral se utiliza también para extraer el oro durante procesos de minería, con lo cual hay una extraordinaria exposición ocupacional porque en la última fase hay vaporización del mineral; el proceso aún se utiliza en países en fase de desarrollo. Las sales mercúricas se utilizan como pigmentos en las pinturas (ATSDR, 1999).
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Alguna vez se incorporaban sales de mercurio en algunos fármacos como antisépticos, antidiuréticos, cremas para aclaramiento de la piel y laxantes. Muchos han sido sustituidos por otros productos más seguros y eficaces. El timerosal es un agente antimicrobiano que se utilizó como conservador de vacunas; su empleo genera controversias porque libera etilmercurio, que tiene una semejanza química con el metilmercurio. Ante la preocupación de algunos padres de que el timerosal pudiera ser causa de autismo, en Estados Unidos la American Academy of Pediatrics y el U.S. Public Health Service, solicitaron sustituirlo en las vacunas y así mejorar la prevalencia de la vacunación (Ball et al., 2001). Sin embargo, algunos estudios no detectaron vínculo alguno entre el uso de timerosal en vacunas y resultados negativos, y aún se le utiliza en vacunas contra la influenza (Heron y Golding, 2004).
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Propiedades químicas y mecanismo de acción. Se conocen tres formas generales de mercurio que tienen interés en el terreno de la salud de seres humanos. El mercurio metálico o elemental (Hg0) es el metal líquido que se encuentra en termómetros y amalgamas dentales; es muy volátil y la exposición se hace en forma de vapores. El mercurio inorgánico puede ser monovalente (mercuroso, Hg1+) o divalente (mercúrico, Hg2+) y forma diversas sales. Los compuestos de mercurio orgánico comprenden la forma divalente en complejos con uno u ocasionalmente dos grupos alquílicos. El compuesto de mercurio orgánico que mayor preocupación despierta es el metilmercurio (MeHg+) que en el ambiente se forma a partir del mercurio inorgánico por intervención de microorganismos acuáticos.
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Tanto el mercurio como el metilmercurio forman fácilmente enlaces covalentes con el azufre, que es el que genera gran parte de los efectos biológicos del mercurio. En concentraciones muy pequeñas, el mercurio reacciona con residuos sulfhidrilo en proteínas y altera sus funciones. Ante el gran número de proteínas que tienen cantidades importantes de cisteína ha sido difícil conocer el mecanismo específico que explica la disfunción celular; es posible que haya afectación de múltiples vías. Una de ellas comprende la generación del estrés oxidativo en células; también los microtúbulos son particularmente sensibles a los efectos tóxicos del mercurio, los cuales alteran su formación y pueden catalizar su fragmentación (Clarkson, 2002). Puede haber también un componente autoinmunitario de los efectos tóxicos del mercurio.
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Absorción, distribución, biotransformación y eliminación. Los vapores de mercurio (Hg0) se absorben fácilmente en los pulmones (~70 a 80%), pero la absorción del mercurio metálico por el tubo digestivo es insignificante. Una vez absorbido, el Hg0 se distribuye a todo el cuerpo y cruza membranas como la barrera hematoencefálica y la placenta por difusión. El Hg0 es oxidado por la catalasa en los eritrocitos y otras células hasta formar el compuesto divalente mercúrico (Hg2+). Poco después de la exposición parte del Hg0 es eliminado en el aire espirado. Después de unas horas la distribución y la eliminación del Hg0 se asemeja a las correspondientes del Hg2+. Después de exposición al vapor del Hg0, es oxidado hasta la forma de Hg2+ y es retenido en el cerebro (ATSDR, 1999).
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La absorción de las sales de mercurio por el tubo digestivo varía con cada persona y con la sal particular y es, en promedio, ~10 a 15%. El mercurio monovalente (Hg1+) formará Hg0 o Hg2+ en presencia de grupos sulfhidrilo. El Hg2+ es excretado predominantemente por la orina y las heces. Una cantidad pequeña también será reducida a Hg0, y será espirada. Con la exposición aguda predomina la vía fecal, pero después de largo tiempo la excreción urinaria adquiere mayor importancia. Todas las formas de mercurio también son excretadas en el sudor y la leche materna, y depositadas en cabello y uñas. La semivida del mercurio inorgánico es de uno a dos meses (ATSDR, 1999).
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La forma MeHg+ después de ingerida se absorbe casi por completo en el tubo digestivo. Cruza fácilmente la barrera hematoencefálica y la placenta y se distribuye con bastante uniformidad en los tejidos, aunque las concentraciones alcanzan su máximo en los riñones (ATSDR, 1999). El MeHg+ puede ser desmetilado hasta formar Hg2+ inorgánico. Los índices más altos de desmetilación se localizan en el hígado y los riñones, pero también se observan en el cerebro. El MeHg+ es excretado en la orina y las heces y predomina la vía fecal. La semivida del MeHg+ es de ~2 meses. Se cree que las propiedades farmacocinéticas del MeHg+ son consecuencia del mimetismo molecular. Los complejos hechos de MeHg+ y cisteína se asemejan a los de metionina y pueden ser reconocidos por los transportadores de ese aminoácido y llevados a través de membranas (Ballatori, 2002).
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Mercurio metálico. Inhalar vapores de mercurio en grandes cantidades en un lapso breve genera efectos muy tóxicos en los pulmones. Los síntomas de exposición al mercurio en vías respiratorias comienzan con tos y sensación de opresión retroesternal y pueden evolucionar y llegar a la neumonitis intersticial y al deterioro muy grave en la función respiratoria. Otros síntomas iniciales comprenden debilidad, escalofríos, sabor metálico, náusea, vómito, diarrea y disnea. La exposición aguda a dosis altas de mercurio también genera efectos tóxicos en el SNC, con síntomas similares a los observados en la exposición por largo tiempo (fig. 67-7).
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Los efectos tóxicos en el sistema nervioso constituyen el principal aspecto de preocupación con la exposición crónica a vapores de mercurio. Estos vapores inducen síntomas característicos en el SNC que son constantes en todo paciente expuesto al mercurio, por lapsos breves o largos; las manifestaciones incluyen temblores (en particular de las manos), labilidad emocional (irritabilidad, timidez, desconfianza y nerviosismo), insomnio, disminución de la memoria, atrofia muscular, debilidad, parestesias y déficit cognitivos y todo este conjunto se intensifica y se torna irreversible, si aumenta la duración y la concentración de la exposición. Otras manifestaciones frecuentes de la exposición crónica incluyen taquicardia, pulso lábil, sialorrea intensa y gingivitis. La exposición duradera al mercurio también lesiona los riñones.
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Sales inorgánicas de mercurio. La ingestión de sales de Hg2+ irrita enormemente el tubo digestivo y ocasiona vómito, diarrea y dolor abdominal. El riñón es el órgano en que se manifiestan predominantemente ambos estados de valencia del mercurio inorgánico. La exposición aguda a las sales de mercurio (típicamente en intentos de suicidio) ocasiona necrosis tubular que a su vez hace que disminuya la diuresis y muy a menudo resulta en insuficiencia renal aguda. Las exposiciones crónicas también dañan los riñones y en ellas predomina la lesión glomerular.
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Mercurio orgánico. Los efectos tóxicos del metilmercurio se manifiestan predominantemente en el SNC. Dos incidentes de exposición a altas dosis de tal compuesto han generado muchos de los conocimientos actuales sobre la intoxicación por él. Uno fue el de las aldeas pesqueras que rodeaban la Bahía de Minamata en Japón, con índices muy altos de contaminación, y el otro surgió en Irak en donde se consumieron accidentalmente granos tratados con metilmercurio. Los síntomas de la exposición a tal sustancia incluyen perturbaciones visuales, ataxia, parestesias, fatiga, hipoacusia, habla balbuceante, déficit cognitivos, temblor muscular, discinesias y después de exposición grave, parálisis y muerte. El sistema nervioso en fase de desarrollo también muestra mayor sensibilidad al metilmercurio. Los niños expuestos in utero pueden presentar síntomas profundos como retraso mental y déficit neuromusculares incluso si la madre no presenta síntomas. En los adultos, el metilmercurio causa lesiones focales en zonas específicas del cerebro, en tanto que la lesión es más extensa en el cerebro de niños expuestos in utero (Clarkson, 2002).
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Es difícil valorar los efectos de la exposición a dosis bajas de metilmercurio por el consumo frecuente de pescado, a causa de los beneficios de los ácidos grasos omega-3 (ω-3) que encuentran en él y que se les oponen, y las investigaciones han generado resultados discrepantes (Grandjean et al., 1999; Myers et al., 2003; Myers et al., 2007).
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Tratamiento. En el caso de la exposición a mercurio metálico es decisiva la interrupción de la misma y emprender medidas de apoyo respiratorio. Cabe provocar emesis en término de 30 a 60 minutos de exposición al mercurio inorgánico, a condición de que el sujeto esté consciente y alerta y no haya lesiones corrosivas. En pacientes expuestos a tal forma del mineral es de suma importancia conservar el equilibrio de líquidos y electrólitos. La administración de quelantes es beneficiosa en individuos expuestos en forma aguda al mercurio inorgánico o metálico. En el caso del metilmercurio son escasas las opciones terapéuticas. Los quelantes no generan beneficios clínicos y algunos de ellos potencian los efectos tóxicos del metilmercurio (Rush, 2008). Las resinas tiólicas no absorbidas pueden ser beneficiosas al evitar la reabsorción del metilmercurio en el tubo digestivo.
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Ante los efectos antagónicos del mercurio y los ácidos grasos ω-3 ha surgido notable controversia en cuanto a restringir la ingestión de pescado en mujeres en edad reproductiva y niños. La EPA recomienda limitar el consumo de pescado a 56.6 g (dos comidas) por semana. Muchos expertos piensan que tal recomendación es demasiado conservadora y en la FDA está en fase de revisión sus recomendaciones para plantear el hecho de que los beneficios del consumo de pescado son mayores que los riesgos. No genera controversias la recomendación de que las mujeres consuman pescado cuyo contenido de mercurio sea menor (como sería atún enlatado en agua, salmón, bacalao y bagre) y evitar grandes predadores como pez espada, tiburón y blanquillo atlántico.
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El arsénico es un metaloide que aparece a menudo en rocas y tierra. Desde hace más de 2400 años se han utilizado los arsenicales como agentes terapéuticos y como veneno. A finales del siglo XIX, Robert Ehrlich acuñó los términos “bala mágica” y “quimioterapia” para describir sus trabajos con la arsenamina, un arsenical orgánico, para tratar la sífilis. Desde hace mucho se ha abandonado el uso del arsénico como agente farmacológico aunque aún se utiliza el trióxido de arsénico (ATO, arsenic trioxide) como agente eficaz contra la leucemia promielocítica aguda (cap. 63).
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Exposición. La fuente primaria para la exposición al arsénico es el agua potable. El metaloide naturalmente se desplaza de la tierra y las rocas para pasar al agua de pozos y manantiales (Mead, 2005). Las concentraciones de arsénico en agua potable son, en promedio, de 2 μg/L (partes por billón) en Estados Unidos, pero pueden ser >50 μg/L (cinco veces el estándar de EPA) en agua privada de pozo, particularmente en California, Nevada y Arizona. El consumo de agua en otras zonas del mundo en que se ha recomendado el agua de pozo para evitar enfermedades de origen hídrico en particular Taiwán, China, Argentina, Chile, Bangladesh y el este de la India, se topa con el problema de que está contaminada con cantidades mucho más altas de arsénico (varios cientos de microgramos por litro) y el resultado ha sido intoxicaciones muy frecuentes y extensas (fig. 67-8). En los estudios hechos en Bangladesh se observó que ~40% de las muestras de agua de todo el país estaba contaminada con >50 μg/L de arsénico y algunas tenían concentraciones todavía mayores (Mead, 2005; Chowdhury et al., 1999; BGS y DPHE, 2001). El arsénico también puede contaminar el ambiente, por actividades humanas como el empleo de plaguicidas que contienen arsénico, extracción de minerales en minas y combustión de carbón mineral. Los alimentos y en particular los mariscos suelen estar contaminados con arsénico; en tales alimentos el arsénico aparece más bien en la forma de compuestos orgánicos (como la arsenobetaína), mucho menos tóxicos que el arsénico inorgánico. El ingreso promedio diario de arsénico por un humano es de 10 μg/día, proveniente casi exclusivamente de alimentos y agua.
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Antes de 2003 más de 90% del arsénico utilizado en Estados Unidos era como conservador de maderas tratadas a presión, pero la industria maderera sustituyó voluntariamente al arsénico por otros conservadores. Se piensa que la madera tratada con arsénico no es tóxica, salvo que se le queme (Hall, 2002). La fuente principal de exposición ocupacional al arsénico se centra en la producción y uso de arsenicales orgánicos como herbicidas e insecticidas. En industrias de alta tecnología la elaboración de chips de computadora y semiconductores genera la exposición al arsénico metálico, a la arsina, el trióxido de arsénico y al arseniuro gálico.
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Propiedades químicas y mecanismos de acción. El arsénico existe en forma elemental y en estado trivalente (arsenitos/ácido arsenioso) y pentavalente (arseniatos/ácido arsénico). La arsina es el hidruro gaseoso del arsénico trivalente que muestra efectos tóxicos diferentes de los de otras formas. En animales se generan compuestos orgánicos que contienen el arsénico en cualquiera de sus estados de valencia. Los efectos tóxicos de un arsenical particular dependen de la rapidez en que sea eliminado del cuerpo y su capacidad de concentrarse en los tejidos. En términos generales, la toxicidad aumenta con la sucesión de: arsenicales orgánicos < As5+ < As3+ < gas arsina (AsH3).
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A semejanza de lo observado con el mercurio, los compuestos trivalentes de arsénico forman enlaces covalentes con los grupos sulfhidrilo. El sistema de piruvato deshidrogenasa es particularmente sensible a la inhibición por arsenicales trivalentes porque los dos grupos sulfhidrilo del ácido lipoico reaccionan con el arsénico para formar un anillo hexámero. El arseniato inorgánico (pentavalente) inhibe la cadena de transporte de electrones. Se piensa que el arseniato sustituye en forma competitiva al fosfato durante la formación del trifosfato de adenosina y forma así un éster inestable de arseniato que es hidrolizado rápidamente.
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Absorción, distribución, biotransformación y eliminación. La absorción de compuestos de arsénico guarda relación directa con su solubilidad. Las formas poco hidrosolubles como el sulfuro de arsénico, el arseniato de plomo y el trióxido de arsénico no se absorben bien. Los compuestos hidrosolubles de arsénico se absorben con facilidad, al ser inhalados o ingeridos. La absorción de arsénico por el tubo digestivo disuelto en agua potable es >90% (ATSDR, 2007a).
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En dosis bajas el arsénico se distribuye con bastante uniformidad en todos los tejidos del organismo. Concentraciones grandes del metaloide se observan en uñas y cabello, por su gran contenido de sulfhidrilo. Después de consumo de una gran dosis de arsénico en forma aguda (como sería la intoxicación mortal), el arsénico se deposita preferentemente en el hígado y en menor magnitud, en los riñones, y también se detectan concentraciones altas en músculos, corazón, bazo, páncreas, pulmones y cerebelo. El arsénico cruza fácilmente la placenta y la barrera hematoencefálica.
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El arsénico experimenta biotransformación en seres humanos y animales (fig. 67-9). Los compuestos trivalentes pueden ser oxidados y volver al estado pentavalente, pero no hay pruebas de desmetilación de arsenicales metilados. La biotransformación del arsénico varía enormemente de una especie a otra, y los seres humanos excretan concentraciones mucho mayores de compuestos monometil-arsenicales (MMA) que muchos de los demás animales (ATSDR, 2007a). Los compuestos de arsénico metilado pentavalentes muestran toxicidad mucho menor y por ello desde hace mucho se pensó que la metilación era la vía para la desintoxicación. Sin embargo, los arsenicales metilados trivalentes en realidad son más tóxicos que el arsenito inorgánico, por su mayor afinidad por grupos sulfhidrilo, y por ello se considera ahora que la formación de MMAIII constituye una vía de bioactivación (Aposhian y Aposhian, 2006).
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En los seres humanos los arsenicales son eliminados predominantemente por la orina, aunque parte de los mismos también es excretada en las heces, el sudor, el cabello, las uñas, la piel y el aire espirado. En comparación con otros metales tóxicos el arsénico es excretado rápido con una semivida de uno a tres días. En los seres humanos, el arsénico inorgánico ingerido y que es expulsado por la orina es una mezcla de 10 a 30% de la forma inorgánica, 10 a 20% de las formas monometiladas y 60 a 80% de las formas dimetiladas.
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Efectos en la salud. Exceptuando al gas arsina (cuyas características se exponen más adelante como “Gas arsina”), las formas de arsénico inorgánico generan efectos tóxicos similares. El metaloide inorgánico presenta efectos tóxicos de muy diversa índole y se ha vinculado con manifestaciones en todos los órganos y sistemas estudiados, aunque algunos de ellos son mucho más sensibles que otros (ATSDR, 2007a). Los seres humanos también están expuestos a grandes compuestos de arsénico orgánico en pescados que son relativamente atóxicos. Los seres humanos constituyen la especie más sensible a los efectos tóxicos del arsénico inorgánico. La exposición aguda a grandes dosis de arsénico (>70 a 180 mg) suele ser mortal. En forma típica el fallecimiento que acaece inmediatamente después de la intoxicación con arsénico, es el resultado de sus efectos en el corazón y el tubo digestivo. La muerte suele presentarse un poco después, como resultado del efecto combinado del metaloide en múltiples órganos.
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Aparato cardiovascular. La exposición aguda y crónica al arsénico origina despolarización del miocardio, arritmias y cardiopatía isquémica; son los efectos adversos conocidos del trióxido de arsénico para tratar la leucemia. La exposición crónica al arsénico ocasiona vasculopatías periféricas y de ellas el ejemplo más impresionante es la llamada “enfermedad de pies negros”, cuadro que se caracteriza por cianosis de las extremidades, en particular los pies y que culmina en la gangrena. La enfermedad de pies negros es endémica en regiones de Taiwán, con concentraciones de arsénico entre 170 y 800 μg/L. El arsénico dilata los capilares e incrementa su permeabilidad, lo cual origina edema después de exposiciones agudas y es posible que sea el origen de la enfermedad vascular periférica después de la exposición por largo tiempo.
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Piel. La piel es muy sensible a la exposición al arsénico por largo tiempo. Los síntomas suelen orientar en el diagnóstico de exposición al arsénico. Dicho mineral induce hiperqueratinización de la piel (que incluye la formación de múltiples verrugas o callos), particularmente en palmas de manos y plantas de pies. Ocasiona áreas de hiperpigmentación, intercaladas con zonas de hipopigmentación. Los síntomas en cuestión se observan en personas expuestas a agua potable con concentraciones de arsénico por lo menos de 100 μg/L, y son típicos de sujetos expuestos por largo tiempo a concentraciones mucho mayores. La hiperpigmentación se observa después de seis meses de exposición, en tanto que para que surja la hiperqueratinización se necesita el transcurso de años. Existe mayor posibilidad de que los niños presenten tales efectos, en comparación con los adultos. Se desconoce el mecanismo de cambios inducidos por arsénico en la piel, en parte porque estos efectos no se detectan en otros animales (Mead, 2005; ATSDR, 2007a).
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Tubo digestivo. La exposición aguda o subaguda a grandes dosis de arsénico ingerido se acompaña de síntomas gastrointestinales que van desde cólicos, diarrea y vómito leves hasta hemorragias de tubo digestivo y la muerte. Los síntomas son causados por mayor permeabilidad capilar, con lo cual se fuga líquido. En dosis mayores el líquido forma vesículas que a veces se rompen con lo cual surge inflamación y necrosis en la submucosa; finalmente la capa mencionada termina por romper la pared intestinal. Los síntomas digestivos no se observan con la exposición crónica a concentraciones menores de arsénico.
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Sistema nervioso. La exposición aguda a dosis altas de arsénico origina encefalopatía en casos poco frecuentes y las manifestaciones incluyen a veces cefalea, letargo, confusión mental, alucinaciones, convulsiones y coma. Sin embargo, el efecto neurológico más frecuente de la exposición aguda o subaguda al arsénico es la neuropatía periférica en que hay ataque de neuronas sensitivas y motoneuronas; el efecto en cuestión se caracteriza por la pérdida de la sensación en manos y pies (distribución llamada en media y guante), y después suele surgir debilidad muscular. La neuropatía aparece días después de la exposición al arsénico y cuando esta última cesa puede ser reversible, aunque la recuperación por lo común no es completa. La exposición al arsénico puede ocasionar déficit intelectual en los niños. Wasserman et al. (2007) observaron un vínculo negativo entre las concentraciones de arsénico en el agua potable y el rendimiento en las pruebas de inteligencia.
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Otras toxicidades no oncológicas. La exposición aguda y la crónica a arsénico inducen la aparición de anemia y leucopenia. El mineral mencionado posiblemente ejerza ambos efectos citotóxicos directos en los eritrocitos y suprima la eritropoyesis por medio de la toxicidad de médula ósea. El arsénico también puede inhibir la síntesis de hem. En el hígado, ocasiona infiltraciones grasas, necrosis central y cirrosis de gravedad variable. La acción del arsénico en capilares, túbulos y glomérulos renales puede ocasionar daño grave de los riñones. El arsénico inhalado irrita los pulmones y puede inducir bronquitis que evoluciona a la bronconeumonía en algunas personas. La exposición al arsénico por largo tiempo se acompaña de un mayor riesgo de que aparezca diabetes.
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Carcinogenia. Los compuestos de arsénico constituyen algunos de los primeros cancerígenos para los seres humanos identificados. Hutchinson, a finales del siglo XIX observó que las personas que recibían fármacos con arsénico mostraban una mayor frecuencia de tumores cutáneos. Los estudios epidemiológicos realizados en regiones con concentraciones muy altas de arsénico en el agua potable detectaron siempre cifras sustancialmente mayores de cánceres de la piel (carcinomas basocelular y espinocelular), de vejiga y de pulmón. Se observaron vínculos entre la exposición al arsénico y otros cánceres como los de hígado, riñones y próstata. La inhalación ocupacional de productos arsenicales ocasiona cáncer de pulmón. La IARC clasifica al arsénico como “cancerígeno para los seres humanos (grupo 1)”.
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El feto en desarrollo y los niños de corta edad pueden estar expuestos a un mayor riesgo de carcinogénesis por arsénico porque los seres humanos expuestos a dicho mineral in utero y en los comienzos de la niñez presentan un riesgo extraordinariamente alto de cáncer pulmonar (Smith et al., 2006). Los estudios en roedores también han detectado mayores riesgos de cáncer por la exposición in utero y sugieren que el segundo trimestre del embarazo constituye una ventana de susceptibilidad crítica (Waalkes et al., 2007).
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Son pocos los conocimientos que se tienen del mecanismo de la carcinogénesis por arsénico. El mineral es un cancerígeno poco común en cuanto a que las pruebas de carcinogénesis en seres humanos tienen mucho mayor peso que las observadas en animales de laboratorio. El arsénico no lesiona directamente el DNA, más bien se cree que actúa por medio de cambios en la expresión génica, en la metilación del DNA, en la inhibición de la reparación del DNA, en la generación de estrés oxidativo, y/o en la alteración de vías de transducción de señales (Salnikow y Zhitkovich, 2008; Hartwig et al., 2002). Los compuestos de arsénico actúan como tumorigénicos o cocancerígenos en roedores, en particular si se combinan con rayos ultravioleta (Burns et al., 2004). En los seres humanos, la exposición al arsénico potencia la tumorigénesis pulmonar por humo de tabaco. Los fumadores en regiones con grandes concentraciones de arsénico en el agua potable tienen un riesgo cinco veces mayor de cáncer, en comparación con fumadores que viven en regiones con bajas concentraciones de arsénico (Ferreccio et al., 2000). La cocarcinogénesis por arsénico puede abarcar la inhibición de proteínas que participan en la reparación de escisiones de nucleótidos (Salnikow y Zhitkovich, 2008; Hartwig et al., 2002). El arsénico también actúa como perturbador de funciones endocrinas en varios receptores nucleares de hormonas esteroideas al intensificar la transcripción hormonodependiente con concentraciones muy bajas, e inhibirla con concentraciones levemente mayores (Bodwell et al., 2006).
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Gas arsina. El gas arsina formado por la reducción electrolítica o metálica del arsénico, es una causa rara de intoxicaciones industriales. La arsina induce hemólisis rápida y a menudo letal que posiblemente es consecuencia de la combinación en dicha sustancia con la hemoglobina y su reacción con oxígeno. Horas después de la exposición la persona puede presentar cefalea, anorexia, vómitos, parestesias, dolor abdominal, escalofríos, hemoglobinuria, bilirrubinemia y anuria. Después de 24 h surge ictericia. La arsina induce efectos tóxicos en riñones que pueden evolucionar a insuficiencia renal. En promedio, 25% de los casos de exposición a dicho gas culmina en la muerte.
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Tratamiento. Después de la exposición aguda al arsénico el médico debe estabilizar el estado general del enfermo y evitar que se siga absorbiendo el tóxico. La vigilancia minuciosa de las concentraciones de líquidos es importante porque el arsénico puede ocasionar choque hipovolémico mortal. El tratamiento con quelantes es eficaz después de exposición breve al arsénico, pero su beneficio es escaso o nulo en personas sometidas a exposición crónica. La exsanguinotransfusión para restituir eritrocitos y eliminar el arsénico suele estar justificada después de la exposición al gas arsina (Ibrahim et al., 2006).
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El cadmio fue descubierto en 1817 y se le utilizó por primera vez en procesos industriales a mediados del siglo XX. Es un mineral resistente a la corrosión y posee propiedades electroquímicas útiles, razón por la cual se le ha utilizado en galvanoplastia, galvanización, elaboración de plásticos y pigmentos de pinturas y baterías de níquel-cadmio.
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Exposición. En la población general, la exposición principal al cadmio se hace a través de los alimentos; la ingestión promedio diaria calculada es de 50 μg/día. También aparece en el tabaco, y un cigarrillo contiene 1 a 2 μg de cadmio (Jarup y Akesson, 2009). Los trabajadores de industrias de fundición y de procesamiento de otros metales pueden estar expuestos a grandes cantidades de cadmio, en particular por inhalación.
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Propiedades químicas y mecanismo de acción. El cadmio existe como un catión divalente y no experimenta las reacciones de oxidoreducción. No se conocen complejos organometálicos covalentes de cadmio que tengan importancia toxicológica. No se conoce en detalle el mecanismo por el cual el cadmio es tóxico. A semejanza del plomo y otros metales divalentes, el cadmio puede reemplazar al cinc en los dominios de dedos de cinc de proteínas, y alterarlos. Por un mecanismo desconocido induce la formación de radicales libres del oxígeno, con lo cual surge peroxidación de lípidos y depleción de glutatión. El cadmio también aumenta la cantidad de citocinas inflamatorias y puede anular los efectos beneficiosos del óxido nítrico.
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Absorción, distribución y eliminación. En el tubo digestivo es poca la absorción del cadmio (1.5 a 5%), pero se le absorbe mejor por inhalación (~10%). Predominantemente el mineral se distribuye en primer lugar en el hígado y más tarde en los riñones y en los dos órganos se reparte 50% de la dosis absorbida. El mineral en cuestión se distribuye con bastante uniformidad en otros tejidos, pero a diferencia de otros metales pesados, es poco el cadmio que cruza la barrera hematoencefálica o la placenta. Es excretado predominantemente por la orina y su semivida es de 10 a 30 años (ATSDR, 2008a).
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Efectos tóxicos. Los efectos tóxicos agudos del cadmio provienen más bien de la irritación local en la vía por la que se absorbe. Inhalado origina irritación de vías respiratorias, con neumonitis temprana e intensa que se acompaña de dolor retroesternal, náusea, mareo y diarrea. Los efectos tóxicos evolucionan a veces hasta llegar a edema pulmonar fatal. El cadmio ingerido induce náusea, vómito, sialorrea, diarrea y cólicos abdominales; el vómito y la diarrea suelen ser sanguinolentos.
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Los síntomas de la toxicidad crónica por cadmio varían con la vía de exposición. El pulmón es un órgano importante en que ejerce su acción el cadmio inhalado, en tanto que los riñones son afectados después de inhalación e ingestión del mineral.
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El cadmio unido a la metalotioneína es transportado a los riñones en donde puede ser liberado. El efecto tóxico inicial en los riñones es el aumento de la excreción de proteínas de bajo peso molecular en particular la microglobulina β2 y la proteína de unión al retinol. El cadmio también lesiona los glomérulos y como resultado disminuye la filtración. La exposición ocupacional por largo tiempo se acompaña de un mayor riesgo de insuficiencia renal y muerte. No hay pruebas de que exista un nivel límite o umbral para que surjan los efectos del cadmio en los riñones; las concentraciones compatibles con la exposición alimenticia normal pueden ocasionar efectos tóxicos en los riñones, que incluyen disminución de la filtración glomerular y de la depuración de creatinina (Jarup y Akesson, 2009).
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Los trabajadores que por largo tiempo inhalan el cadmio muestran disminución de su función pulmonar. En los comienzos las manifestaciones incluyen bronquitis y fibrosis pulmonar, que originan enfisema. Se desconoce la causa exacta de los efectos tóxicos inducidos por el cadmio en los pulmones, pero pudieran ser consecuencia de inhibición de la síntesis de la antitripsina α1. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica hace que aumente la mortalidad en trabajadores expuestos al cadmio.
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Si se acompaña de hipovitaminosis D, la exposición al cadmio agrava el riesgo de fracturas y osteoporosis; ello podría depender de que el cadmio interfiere en la regulación de calcio y fosfato, al ejercer sus efectos tóxicos en riñones.
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Carcinogenicidad. La exposición ocupacional por largo plazo al cadmio inhalado agrava el peligro de que surja cáncer de pulmón (IARC, 1993; NTP, 2004). No se conoce en detalle el mecanismo de la carcinogenia por cadmio. El mineral origina aberraciones cromosómicas en trabadores expuestos y animales y células humanas tratadas; incrementa el número de mutaciones y entorpece la reparación del DNA en células de seres humanos (NTP, 2004). El cadmio sustituye al cinc en proteínas de reparación del DNA y polimerasas y pudiera inhibir la reparación por escisión de nucleótidos, la reparación por escisión de bases y la polimerasa de DNA encargada de la reparación de roturas monocatenarias (Hartwig et al., 2002). Hay datos también de que dicho mineral altera las vías de señalización celular y altera los controles celulares de la proliferación (Waisberg et al., 2003). Por todo lo expuesto, actúa como un cancerígeno no genotóxico.
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Tratamiento. El tratamiento de la intoxicación por cadmio es sintomático. Después de la inhalación del mineral se pueden necesitar medidas de apoyo respiratorio. En caso de insuficiencia renal por intoxicación por cadmio se necesita a veces trasplante de riñón. No hay pruebas de que los quelantes después de intoxicación por cadmio brinden beneficio clínico, y de hecho podrían ocasionar efectos adversos (ATSDR, 2008a).
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El cromo es un metal importante en diversas industrias y se utiliza en aleaciones, particularmente el acero inoxidable que contiene, como mínimo, 11% de cromo. El metal puede ser oxidado a estados de múltiples valencias y las dos formas de importancia biológica son el cromo trivalente (CrIII) y el hexavalente (CrVI). En la naturaleza el cromo existe casi exclusivamente en forma trivalente y así es un metal esencial que interviene en la regulación del metabolismo de la glucosa. Se piensa que la forma hexavalente es la que origina los efectos tóxicos después de exposición al cromo (ATSDR, 2008b).
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Exposición. La exposición al cromo en la población general se hace predominantemente por la ingestión de alimentos, aunque también puede acaecer por medio del agua potable y del aire. Los trabajadores están expuestos al metal durante la producción de cromatos, la generación de acero inoxidable y la soldadura, el enchapado con cromo, la aleación de ferrocromo y la producción de pigmentos con cromo e industrias de curtiduría (Ashley et al., 2003). La exposición por lo común incluye la mezcla de formas trivalente y hexavalente, excepto en el enchapado con cromo, en que se utiliza la hexavalente, y en la curtiduría en que se usa la forma trivalente.
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Propiedades químicas y mecanismo de acción. El cromo aparece en su estado metálico o con cualquier valencia, entre la divalente y la hexavalente. La trivalente es la forma más estable y común. La hexavalente es corrosiva y es reducida fácilmente a estados con menor valencia. Según se piensa, la causa principal de las propiedades toxicológicas diferentes de las formas trivalente y hexavalente son su absorción y distribución distintas. El cromato hexavalente se asemeja al sulfato y al fosfato y puede ser llevado a través de las membranas por transportadores aniónicos. En el interior de la célula la forma hexavalente pasa por diversas fases de reducción para llegar al final a la forma trivalente que, según se piensa, es la que origina gran parte de los efectos tóxicos. El cromo trivalente genera fácilmente interacciones covalentes con DNA en tanto que el hexavalente también induce estrés oxidativo y reacciones de hipersensibilidad.
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Absorción, distribución, biotransformación y eliminación. La absorción del cromo inhalado depende de su solubilidad, valencia y tamaño de la partícula, y las de menor tamaño se depositan mejor en los pulmones. La absorción de las formas hexavalente y soluble desde el torrente sanguíneo es mayor que la de las formas trivalente o insoluble, y el resto suele ser retenido en los pulmones. Se sabe que se absorbe 50 a 85% del CrVI en partículas inhaladas (<5 μm). La absorción del cromo ingerido es <10%. Los compuestos solubles de CrVI se absorben mejor en el tubo digestivo que las demás formas del mineral. El CrVI cruza las membranas por medio del transporte facilitado, en tanto que la forma trivalente las cruza por difusión. La forma hexavalente se distribuye en todos los tejidos y cruza la placenta y sus concentraciones máximas se localizan en el hígado, los riñones y el hueso; la forma hexavalente también queda retenida en los eritrocitos, ligada ávidamente a la hemoglobina y otros ligandos. La eliminación se hace más bien por la orina y cantidades pequeñas se excretan por la bilis y la leche materna y se depositan en el cabello y las uñas. La semivida de la forma hexavalente ingerida es de ~40 h, en tanto que la de la trivalente es de ~10 h, lo cual refleja la mayor retención de CrVI por tejidos (ATSDR, 2008b).
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Efectos tóxicos. La exposición aguda a dosis muy altas de cromo causa la muerte por daño de múltiples órganos, en particular los riñones, en los que ocasiona lesión tubular y glomerular. La exposición crónica a dosis bajas causa predominantemente efectos tóxicos en el sitio de contacto. Los trabajadores expuestos al cromo inhalado terminan por mostrar síntomas de irritación de pulmones y zona superior de vías respiratorias que incluyen epistaxis, rinorrea crónica, prurito y gran sensibilidad nasal, atrofia de la mucosa nasal, perforaciones y úlceras del tabique nasal, bronquitis, neumonoconiosis, disminución de la función pulmonar y neumonía. La exposición crónica al cromo ingerido, que incluye la eliminación de partículas inhaladas por el mecanismo mucociliar, ocasiona síntomas de irritación de tubo digestivo como úlceras bucales, diarrea, dolor abdominal, indigestión y vómito. El cromo hexavalente irrita la piel y ocasiona úlceras o quemaduras. Después de exposición a dosis bajas por cualquier vía, algunas personas terminan por sensibilizarse al mineral y mostrar dermatitis alérgica después de la exposición dermatológica al cromo, que incluye productos que lo contienen en su forma metálica. Los trabajadores sensibilizados al cromo también terminan por presentar asma después de la exposición por inhalación (ATSDR, 2008b).
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Carcinogenicidad. Se sabe que los compuestos de cromo hexavalente son cancerígenos para los seres humanos (grupo 1; IARC, 1990). No hay pruebas suficientes de carcinogénesis del cromo metálico o del trivalente (grupo 3). Los trabajadores expuestos a la variedad hexavalente por inhalación muestran una mayor incidencia y mortalidad por cáncer de pulmones y vías nasales. La exposición ambiental al cromo hexavalente por el agua potable incrementa el peligro de que surja cáncer del estómago. Con base en datos de estudios en animales, los compuestos cancerígenos más potentes son los de cromo hexavalente moderadamente solubles.
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Se han identificado múltiples mecanismos posibles de la carcinogenia del cromo (Salnikow y Zhitkovich, 2008). Una vez captado en las células se produce la reducción de la forma hexavalente a la trivalente, con oxidación concomitante de moléculas celulares. El ascorbato es la principal sustancia reductora, pero también se oxidan otras moléculas que incluyen glutatión, lípidos, proteínas y DNA. El cromo trivalente forma un gran número de aductos covalentes de DNA, predominantemente a nivel del esqueleto de fosfato y los aductos más comunes son binarios (DNA-CrIII) o enlaces cruzados con moléculas pequeñas como las del ascorbato y el glutatión. Los aductos de DNA no son muy mutágenos y son reparados por un mecanismo de escisión de nucleótidos. Se ha pensado que el gran nivel de actividad reparativa por escisión de nucleótidos después de exposición al cromo contribuye a la carcinogénesis, al evitar la reparación de las lesiones mutágenas formadas por otros cancerígenos o a través de la formación de roturas monocatenarias, causada por reparación incompleta. El cromo también forma enlaces cruzados tóxicos entre el DNA y proteínas. La inflamación crónica por la irritación inducida por cromo también induce la formación de tumores.
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Tratamiento. No se cuenta con protocolos estándar para tratar la intoxicación aguda por cromo. Uno de ellos que ha sido promisorio en los roedores es el empleo de elementos de reducción como el ascorbato, el glutatión o la N-acetilcisteína, para reducir la forma hexavalente a la forma trivalente después de la exposición, pero antes de su absorción, para así limitar la biodisponibilidad (ATSDR, 2008b). Los compuestos mencionados y el EDTA también incrementan la excreción de cromo por la orina después de exposición a grandes dosis, en particular si se administran a muy corto plazo para evitar la captación. Pudieran obtenerse beneficios con la exsanguinotransfusión para extraer el cromo del plasma y los eritrocitos.