Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 12e

Apéndice II: Diseño y optimización de regímenes posológicos: datos farmacocinéticos

Kenneth E. Thummel; Danny D. Shen; Nina Isoherranen

INTRODUCCIÓN

En este apéndice se resume información farmacocinética básica sobre fármacos de uso clínico frecuente y que pasan hacia la circulación general después de su administración por vía parenteral o no parenteral. Dadas las limitaciones de espacio, esta lista no puede ser exhaustiva. No se incluyen los fármacos concebidos exclusivamente para la administración tópica y que no se absorben en cantidad importante hacia el torrente circulatorio (p. ej., aplicaciones oftálmicas y algunas dérmicas; caps. 64 y 65). Algunos otros criterios de selección han influido para la preparación de esta lista, pero en general los autores han tratado de incluir en este texto uno o más fármacos representativos de cada uno de los campos terapéuticos, basándose en los mecanismos de acción diferentes. Es posible que se hayan excluido algunos fármacos debido a que su farmacocinética no es de interés para su aplicación terapéutica. Un caso evidente es cuando la eficacia del fármaco no parece correlacionarse con la concentración del mismo de una manera reversible (p. ej., algunos antineoplásicos citotóxicos). Asimismo, diversos anticuerpos terapéuticos se administran en una dosis fija a intervalos prolongados que permiten su depuración casi completa (p. ej., infliximab).

A menudo, el problema radica en determinar cuál de los múltiples fármacos de una clase se debiera seleccionar. Esto es más difícil cuando las opciones tienen gran equivalencia terapéutica. Dos criterios que han resultado útiles son la frecuencia de empleo y la singularidad del mecanismo de acción. Para la presente edición han sido consultados los datos de uso en “Los 200 medicamentos de marca más vendidos en 2008 según el total de recetas” y “Los 200 fármacos genéricos más vendidos en 2008 según el total de recetas” publicados en los números respectivos del 22 y el 26 de mayo de 2009 de Drug Topics (http://drugtopics.modernmedicine.com). Se seleccionaron los fármacos que se incluyeron en esta lista de los 200 más vendidos. Como se señaló antes, es posible que se haya incluido un fármaco que se utilice con menos frecuencia si su mecanismo de acción es diferente al de los que se suele utilizar, si sus acciones adicionales ofrecen una ventaja terapéutica específica o sus efectos secundarios son más aceptables.

En este apéndice no se incluyen los datos farmacocinéticos de muchos fármacos antiguos, pero se publicaron en ediciones previas de esta obra.

Un objetivo principal de este apéndice es presentar datos farmacocinéticos en un formato que proporcione al clínico las características esenciales de la biotransformación y eliminación del fármaco que constituyen la base para idear el esquema posológico del medicamento. El cuadro AII-1 contiene información cuantitativa acerca de la absorción, la distribución y la eliminación de fármacos, y los efectos de estados morbosos sobre estos procesos, así como información referente a la correlación de la eficacia y la toxicidad con las concentraciones del fármaco en sangre/plasma. En el capítulo 2 se describen los principios generales que sirven de fundamento para idear la dosis y el intervalo de administración de mantenimiento que son apropiados (y, cuando procede, la dosis de impregnación) para el paciente promedio. En este apéndice se presenta su aplicación utilizando los datos del cuadro AII-1 para individualizar los esquemas de administración.

Para usar los datos presentados, es necesario entender los conceptos de depuración, y su aplicación a las pautas posológicas. También es necesario conocer los valores promedio de depuración, así como algunas medidas de la magnitud y de la cinética de la absorción de los fármacos y la distribución de los mismos. Más adelante se definen las ocho variables básicas de cada fármaco que se enumeran en los cuadros, así como factores clave que influyen sobre estos valores, tanto en sujetos normales como en pacientes con enfermedades renales o hepáticas. Desde luego, se simplificarían más los datos si hubiese un consenso sobre el valor normalizado de una variable farmacocinética determinada; en lugar de ello, las cifras estimadas que aparecen en las referencias suelen variar en una gama amplia y sólo para un número limitado de fármacos se ha establecido por consenso una serie de valores farmacocinéticos.

En el cuadro AII-1 se ha seleccionado de las publicaciones médicas un grupo único de valores para cada variable y su variabilidad en una población pertinente, tomando como base el criterio científico de los autores. La mayor parte de los datos se expresan como el valor medio de una población de estudio ± 1 desviación estándar. Sin embargo, algunos datos se presentan como media y margen de valores (entre paréntesis) observados en la población de estudio, esto es, el valor más bajo y el más alto informados. En ocasiones, los datos se publican como una media geométrica con intervalo de confianza de 95%. Si se disponía de suficientes datos, se presenta entre paréntesis una gama de valores medios obtenidos de diferentes estudios de diseño semejante, algunas veces abajo de los datos del estudio primario. A veces, sólo se disponía en las publicaciones médicas de un solo valor medio para la población del estudio y se informa como tal. Por último, algunos fármacos pueden administrarse por vía intravenosa sin modificarse y por vía oral como un profármaco. Cuando se necesita información relevante sobre este último y la molécula activa, se incluyen ambos, mediante una abreviatura para indicar la especie que se determinó, seguida de otra abreviatura entre paréntesis para señalar la especie que se administró (p. ej., G [V] indica una variable para ganciclovir después de la administración de valganciclovir).

Varios fármacos recién aprobados son en realidad el metabolito o estereoisómero activo de un medicamento que ya se comercializaba con anterioridad. Por ejemplo, la desloratadina es el metabolito O-desmetilo de la loratadina y el esomeprazol es el enantiómero S activo del omeprazol. Si el fármaco original y el metabolito activo ofrecen ventajas terapéuticas distintivas, sólo se enumera el fármaco más establecido o el que se utiliza con más frecuencia y en el mismo cuadro se presenta información pertinente sobre su forma activa alternativa. Este enfoque nos ha permitido incluir más fármacos en el apéndice, con la esperanza de que esto no se preste a demasiada confusión. La única excepción es la prednisona y la prednisolona, que experimentan interconversión en el organismo.

A menos que se indique en las notas al pie, los datos comunicados en cada cuadro son los determinados en adultos sanos. La dirección del cambio para estos valores en estados patológicos específicos se anota bajo el valor promedio. Se proporciona una o más citas bibliográficas para cada uno de los fármacos establecidos, por lo general un artículo original en una revista científica, una reseña de su farmacocinética clínica o alguna base de datos de fármacos disponible en la red; estas últimas dos fuentes secundarias proporcionan una gama más amplia de estudios para el lector interesado. En algunos casos los autores se han basado en los datos no publicados que proporcionan los laboratorios farmacéuticos patrocinadores en los archivos de su Solicitud de Fármaco Nuevo (NDA, New Drug Application) o en la información para prescribir que remiten a la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos.

VARIABLES FARMACOCINÉTICAS TABULADAS

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Cada una de las ocho variables que se presentan en el cuadro AII-1 fue descrita con detalle en el capítulo 2. La siguiente descripción se enfoca en el formato en el cual se presentan los valores, así como en los factores (fisiológicos o patológicos) que influyen en las variables.

Biodisponibilidad. La magnitud de la biodisponibilidad oral se expresa como un porcentaje de la dosis administrada. Este valor representa el porcentaje de la dosis administrada que pasa a la circulación general: la fracción de la dosis oral que llega a la sangre arterial en forma activa o como profármaco, se expresa en un porcentaje (0 a 100). La disponibilidad fraccionaria (F), que aparece en otra parte de este apéndice, denota la misma variable; este valor varía de 0 a 1. En el cuadro se presentan los valores de la magnitud y la tasa (véase T_máx) de disponibilidad. Es necesaria la magnitud de la disponibilidad para idear un esquema de administración oral de un fármaco a fin de lograr una concentración sanguínea específica elegida como objetivo. Se proporcionan valores para múltiples vías de administración cuando procede y se dispone de ellos. Casi siempre el valor tabulado representa una biodisponibilidad oral absoluta que se ha determinado basándose en una comparación de la curva del área bajo la curva (AUC) de la concentración plasmática del fármaco en función del tiempo entre la dosis oral y una dosis intravenosa de referencia. En el caso de los fármacos cuya administración intravenosa no es factible, se presenta una estimación aproximada de la biodisponibilidad oral basada en información secundaria (p. ej., excreción urinaria del fármaco no modificado, sobre todo cuando una vía de eliminación no renal es mínima), o la columna se deja en blanco (designada con un guión largo [—]). También aparece un guión cuando se administra un fármaco únicamente por una vía parenteral.

Una biodisponibilidad baja puede resultar de una dosis mal formulada que no se desintegra o disuelve en los líquidos gastrointestinales, pérdida del fármaco por degradación en estos últimos, permeabilidad inadecuada de la mucosa, metabolismo de primer paso durante el tránsito a través del epitelio intestinal, transporte por expulsión activa del fármaco nuevamente hacia la luz y metabolismo hepático de primer paso o excreción biliar (véase cap. 2). En el caso de fármacos con un considerable metabolismo de primer paso, las enfermedades del hígado pueden causar incremento de la disponibilidad por vía oral porque la capacidad metabólica de dicho órgano disminuye o porque aparecen cortocircuitos vasculares alrededor del hígado, o por ambas causas.

Excreción urinaria de fármaco sin cambios. La segunda variable en el cuadro AII-1 es la cantidad de fármaco que se excreta a la postre sin cambios en la orina, lo que se expresa como un porcentaje de la dosis administrada. Los valores representan el porcentaje que se espera en un adulto joven sano (depuración de creatinina de 100 ml/min o más). Cuando es posible, el valor enumerado es el que se cuantifica después de administrar el fármaco por vía intravenosa rápida, para la cual se supone que la biodisponibilidad es de 100%. Si el fármaco se administra por vía oral, es posible que se subestime esta variable debido a la absorción incompleta de la dosis; esos valores se indican en una nota al pie. La variable obtenida después de la administración por vía intravenosa es más útil porque reflejará la contribución relativa de la eliminación renal a la depuración corporal total, independientemente de la biodisponibilidad.

La nefropatía es el factor primario que causa cambios de esta variable. Esto es aplicable sobre todo cuando se dispone de vías de eliminación alternativas; así, a medida que disminuye la función renal, aumenta la fracción de la dosis que está disponible para eliminación por otras vías. Dado que la función renal por lo general disminuye con la edad, el porcentaje de fármaco que se excreta sin cambios también disminuye con la edad cuando se dispone de vías de eliminación alternativas. Además, para diversos fármacos ácidos y básicos con valores de pK_a dentro del límite del pH habitual de la orina, los cambios de este último afectarán la tasa de excreción urinaria o la magnitud de la misma (véase cap. 2).

Unión a proteínas plasmáticas. El valor tabulado es el porcentaje de fármaco en el plasma que está unido a proteínas plasmáticas a las concentraciones del medicamento que se alcanzan en clínica. Los valores casi siempre provienen de determinaciones efectuadas in vitro (más que a partir de mediciones de unión a proteínas en el plasma ex vivo, obtenidas a partir de pacientes a quienes se ha administrado el fármaco). Cuando se presenta un valor medio aislado, significa que no hay un cambio evidente en el porcentaje unido en los límites de las concentraciones del medicamento en plasma que resultan de dosis clínicas usuales. En los casos en que se aborda la saturación de la unión a proteínas del plasma dentro de los límites terapéuticos de las concentraciones del fármaco en plasma, se proporciona una gama de los porcentajes unidos para las concentraciones mínima y máxima de los límites. En algunos fármacos, no hay acuerdo en la literatura médica sobre la extensión de la unión a proteínas del plasma; en estos casos, se proporcionan los límites de los valores publicados.

La unión a proteínas del plasma se afecta principalmente por estados patológicos, en especial enfermedades hepáticas, insuficiencia renal y afecciones inflamatorias, que alteran la concentración de la albúmina, la glucoproteína ácida α₁ y otras proteínas del plasma que unen fármacos. La uremia también altera la afinidad de unión de la albúmina por algunos medicamentos. Los cambios en la unión a proteínas del plasma inducidos por enfermedades pueden afectar el volumen de distribución, la depuración y la semivida de eliminación de un medicamento. Por lo que respecta a la relevancia clínica, es importante evaluar el cambio de la concentración del fármaco libre o el AUC, sobre todo cuando sólo el fármaco libre puede cruzar las barreras biológicas y llegar hasta el lugar de acción.

Depuración del plasma. En el cuadro AII-1 se proporciona la depuración general del fármaco total del plasma o la sangre (véanse ecuaciones [2-5] y [2-6]). La depuración varía en función de la talla corporal y, en consecuencia, se presenta con mayor frecuencia en el cuadro en unidades de ml/min/kg de peso corporal. En ocasiones puede ser más apropiada la normalización a medidas de talla corporal diferentes al peso, como la normalización con el área de superficie corporal en lactantes a fin de reflejar mejor el crecimiento y desarrollo del hígado y los riñones. Sin embargo, es fácil obtener el peso y su uso suele compensar cualquier pérdida pequeña de precisión cuando se estima la depuración, sobre todo en adultos. Las excepciones a esta regla son los fármacos contra el cáncer, para los cuales se utiliza de manera ordinaria la normalización al área de superficie corporal. Cuando se requirió conversión de unidades, los autores utilizaron el peso corporal o el área de superficie corporal, individual o medio (según procediera) a partir del estudio citado o, si esto no estuvo disponible, asumieron una masa corporal de 70 kg o un área de superficie corporal de 1.73 m² para adultos saludables.

En algunos casos, se proporcionan valores separados para la depuración renal y no renal. Para algunos fármacos, en particular para los que se excretan de manera predominante sin cambios en la orina, se proporcionan ecuaciones que relacionan la depuración total o renal con la depuración de creatinina (también expresada como ml/min/kg). Para medicamentos que muestran cinética de saturación, se proporcionan K_m y V_máx y representan, respectivamente, la concentración plasmática a la cual se alcanza 50% de la tasa máxima de eliminación (en unidades de masa/volumen) y la tasa máxima de eliminación (en unidades de masa/tiempo/kg de peso corporal). La K_m debe ser en las mismas unidades que la concentración del fármaco en plasma (C_p).

La depuración intrínseca desde la sangre es la depuración máxima posible por el órgano que se encarga de la eliminación cuando el flujo sanguíneo (aporte) de medicamento no es limitante. Cuando se expresa en términos de fármaco no unido, la depuración intrínseca refleja la depuración desde el agua intracelular. La depuración intrínseca está tabulada para pocos fármacos. También se relaciona matemáticamente con la depuración bioquímica intrínseca [V_máx/(K_m + C)] determinada in vitro. Casi en todos los casos, se presentan en el cuadro AII-1 las depuraciones basadas en datos de la concentración en plasma, porque con frecuencia el fármaco se analiza en muestras de plasma. Las pocas excepciones en que se presenta la depuración de la sangre se indican con una nota al pie. Pueden ser útiles las estimaciones de la depuración basadas en la concentración sanguínea cuando un medicamento se concentra en los eritrocitos.

A fin de que las depuraciones sean precisas, es necesario determinarlas después de la administración intravenosa del fármaco. Cuando sólo se dispone de datos no parenterales, se proporciona la relación CL/F; los valores compensados por la disponibilidad de la fracción (F) se indican en una nota al pie. Cuando un fármaco, o su isómero activo para compuestos racémicos, es un sustrato para un citocromo P450 (CYP, cytochrome P450) o transportador de fármacos, se proporciona esta información en una nota al pie. Estos datos son importantes para comprender la variabilidad farmacocinética debida a polimorfismos genéticos y predecir las interacciones entre fármacos de base metabólica.

Volumen de distribución. El volumen corporal total de distribución a estado de equilibrio (V_ss, volume of distribution at steady state) se proporciona en el cuadro AII-1, y se expresa en unidades L/kg, o en unidades de L/m² para algunos fármacos contra cáncer. De nuevo, cuando se requirió conversión de unidades, los autores utilizaron pesos corporales medios o área de superficie corporal (cuando fue apropiado) a partir del estudio citado o, si esos datos no estuvieron disponibles, asumieron una masa corporal de 70 kg o un área de superficie corporal de 1.73 m² para adultos saludables.

Cuando no se disponía de estimados de V_ss, se proporcionaron valores de V_área. Este último representa el volumen en una distribución equilibrada durante la fase terminal de eliminación (véase ecuación [2-12]). Al contrario del V_ss, este término de volumen varía cuando la constante de tasa para la eliminación de fármaco cambia, aun cuando no se modifique el espacio de distribución. Dado que tal vez se desee saber si un estado morboso particular influye sobre la depuración o sobre la distribución del fármaco en los tejidos, es preferible definir el volumen en cuanto a V_ss, un parámetro cuya probabilidad de depender de cambios de la tasa de eliminación es menor. En ocasiones, no se especificó en la referencia primaria el estado bajo el cual se obtuvo el volumen de distribución; ello se indica por la ausencia de un suscrito.

Como sucede para la depuración, el V_ss por lo general se define en el cuadro en términos de concentración en el plasma más que en la sangre. Además, si no se obtuvieron datos después de administración por vía intravenosa, en una nota al pie se pondrá en claro que el estimado de volumen aparente, V_ss/F, es compensado por la biodisponibilidad fraccionaria.

Semivida. La semivida (t_1/2) es el tiempo necesario para que la concentración plasmática decline hacia 50% cuando la eliminación es de primer orden. También determina la tasa de aproximación al estado de equilibrio y el grado de acumulación de fármaco durante dosis múltiples o administración intravenosa lenta y continua. Por ejemplo, a un intervalo de administración fijo, el paciente estará a 50% del equilibrio después de una semivida, a 75% del equilibrio luego de dos semividas, a 93.75% del equilibrio después de cuatro semividas del fármaco, etc. La cuantificación de la semivida es sencilla cuando la eliminación del medicamento sigue un modelo monoexponencial (esto es, modelo de un compartimiento). Empero, para diversos fármacos, la concentración plasmática sigue un modelo multiexponencial de declinación con el tiempo. El valor medio que se lista en el cuadro AII-1 corresponde a una tasa de eliminación efectiva que cubre la depuración de una fracción importante de la dosis absorbida desde el organismo. En muchos casos, esta semivida se refiere a la tasa de eliminación en la fase exponencial terminal. Aun así, para diversos fármacos, quizá se observe una semivida más prolongada a concentraciones plasmáticas muy bajas cuando se utilizan técnicas de valoración en extremo sensibles. Si este componente explica 10% o menos del área total bajo la curva (AUC, area under the curve) de concentración plasmática-tiempo, las predicciones de acumulación de fármaco en el plasma durante la administración continua o repetitiva serán erróneas hacia no más de 10% si se ignora esta semivida más prolongada. El médico debe conocer la semivida que predecirá mejor la acumulación en el paciente. Esa será la semivida apropiada que se utilizará al estimar la constante de tasa para incorporarla en las ecuaciones (1-19) a (1-21) (véase cap. 1) cuando se quiere calcular el tiempo hasta el estado de equilibrio. Es esta semivida tras dosis múltiples o la acumulación la que se proporciona en el cuadro AII-1.

La semivida por lo general es independiente del tamaño corporal porque depende de la proporción de dos parámetros, depuración y volumen de distribución, cada uno de los cuales es proporcional al tamaño corporal. Asimismo, cabe señalar que la semivida se obtiene de preferencia de estudios intravenosos, si es factible, porque la semivida de declinación de la concentración del fármaco en plasma después de una dosis oral puede modificarse por la absorción prolongada, como en los casos en que se administran presentaciones de liberación lenta. Si se deriva la semivida de una dosis oral, se indicará en una nota al pie en el cuadro AII-1.

Tiempo que transcurre hasta que se alcanza la concentración máxima. Dado que los conceptos de depuración se utilizan más a menudo al idear regímenes posológicos múltiples, la magnitud de la disponibilidad, más que la tasa de la misma, es más crítica para estimar la concentración de estado de equilibrio promedio de fármaco en el organismo. Sin embargo, en algunas circunstancias, el grado de fluctuación entre concentraciones máximas y mínimas, y como resultado del perfil de eficacia y de efectos secundarios del medicamento, puede estar muy influido por la regulación de la tasa de absorción del fármaco, como el uso de presentaciones de liberación prolongada. Las presentaciones de liberación controlada a menudo permiten una reducción de la frecuencia de administración desde tres o cuatro veces al día hasta una o dos. También hay fármacos que se administran como dosis única para el alivio del dolor entre dosis, o para inducir sueño, para lo cual la tasa de absorción del medicamento es un determinante crítico del inicio de su efecto. Así, en el cuadro AII-1 se ha incluido información acerca del tiempo promedio esperado para alcanzar concentración plasmática o sanguínea máxima, y el grado de variabilidad interindividual de ese parámetro.

El tiempo necesario para lograr una concentración máxima (T_máx) depende del índice de absorción del medicamento a la sangre en el sitio de administración y de la tasa de eliminación. A partir de los principios del equilibrio de masa, T_máx ocurre cuando el ritmo de absorción es igual al de eliminación del compartimiento de referencia. Antes de este tiempo, el índice de absorción excede al de eliminación y aumenta la concentración del medicamento en plasma. Una vez que se llega al máximo, la tasa de eliminación excede a la de absorción y, en cierto punto, define la fase terminal de eliminación del perfil de tiempo de concentración.

La tasa de absorción del medicamento después de la administración oral dependerá de la presentación y las propiedades fisicoquímicas del fármaco, su permeabilidad a través de la barrera mucosa y el flujo sanguíneo de las vellosidades intestinales. Para una dosis por vía oral, puede haber algo de absorción con mucha rapidez dentro de la cavidad bucal, el esófago y el estómago, o es posible que la absorción se retrase hasta que el fármaco llega al intestino delgado, o hasta que el pH local en el intestino permite la desintegración de la presentación de la dosis. En el caso más extremo, la tasa de absorción puede controlarse lo suficiente por medio de la presentación de medicamento como para permitir administración prolongada a medida que la forma farmacéutica pasa por todo el tubo digestivo. En algunos casos, la eliminación terminal del fármaco desde el organismo después de una concentración máxima refleja la tasa de absorción, y no de eliminación, más lenta.

Cuando se dispone en el comercio de más de un tipo de presentación de un medicamento, se proporciona la información sobre absorción tanto para las presentaciones de liberación inmediata, como las de liberación prolongada. Un hecho que no sorprende es que la presencia de alimento en el tubo digestivo puede alterar tanto la tasa como el grado de disponibilidad del fármaco. Cuando el consumo de alimento cerca de la hora de administración del medicamento tiene un efecto importante en la biodisponibilidad del mismo, se indica con una nota de pie.

Concentración máxima. No hay acuerdo general acerca de la mejor manera para describir el vínculo entre la concentración plasmática del fármaco y el efecto de este último. Hay muchas clases de datos en la literatura médica, y es difícil el uso de un parámetro de efecto único o concentración eficaz. Esto es en particular verdadero para antimicrobianos, dado que la concentración eficaz depende de la identidad del microorganismo que está produciendo la infección. También tiene importancia reconocer que las relaciones entre concentración y efecto se obtienen con mayor facilidad a estado de equilibrio o durante la fase logarítmica lineal terminal de la curva de concentración-tiempo, cuando se espera que la o las concentraciones del fármaco en el o los sitios de acción corran parejas con la o las que se observan en el plasma. De este modo, cuando se intenta correlacionar una concentración sanguínea o plasmática con el efecto, es necesario tomar en cuenta el aspecto temporal de la distribución del medicamento hacia su sitio de acción.

A pesar de estas limitaciones, es posible definir las concentraciones eficaces o tóxicas para algunos de los fármacos en uso clínico actual. Sin embargo, al revisar la lista de medicamentos aprobados en el transcurso de los últimos cinco años, es raro encontrar una declaración de una concentración eficaz, incluso en la información que colocan los fabricantes en el empaque. Así, es necesario inferir las concentraciones eficaces a partir de perfiles de concentración-tiempo luego de regímenes posológicos eficaces. Para un régimen posológico determinado, una concentración en sangre o plasma en estado de equilibrio promediada con el tiempo (es decir, ${\bar{C}}_{ss}$ [steady state] estimada dividiendo el AUC media por la duración del intervalo de administración) y la variabilidad interindividual relacionada, podría ser un parámetro por informar apropiado; sin embargo, con frecuencia no se dispone de esos datos. Asimismo, la ${\bar{C}}_{ss}$ no considera el inicio y compensación del efecto durante la fluctuación de la concentración del fármaco en plasma en un intervalo de administración. En algunos casos, la eficacia del medicamento puede relacionarse más de cerca con la concentración máxima que con el valor promedio o mínimo, y las diferencias en la concentración máxima para poblaciones especiales (p. ej., edad avanzada) se vinculan en ocasiones con una incidencia mayor de toxicidad farmacológica.

Por razones prácticas, en el cuadro AII-1 se presenta el parámetro que se publica más a menudo, C_máx (concentración máxima), en lugar de las concentraciones eficaces o tóxicas. Ello proporciona una información más congruente sobre la exposición al medicamento a partir de lo cual es posible suponer, si es apropiado, concentraciones sanguíneas eficaces o tóxicas. Si bien el valor informado es el más alto que podría encontrarse en un intervalo de administración determinado, puede relacionarse la C_máx con la concentración mínima (C_mín) a través de predicciones matemáticas apropiadas (véase ecuación [1-21]). Dado que las concentraciones máximas varían con la dosis, los autores han intentado presentar las concentraciones observadas con un régimen posológico habitual que se reconoce eficaz en la mayoría de los pacientes. Cuando se utiliza una tasa de dosis más alta o más baja, la concentración máxima esperada puede ajustarse al asumir linealidad farmacocinética, a menos que se indique cinética no lineal. En algunos casos, sólo se dispone de datos limitados respecto a dosis múltiple, de modo que se presentan las concentraciones máximas luego de administrar una dosis única. Cuando se dispone de información específica respecto a un margen terapéutico eficaz de concentraciones, o en cuanto a concentraciones en las cuales hay toxicidad, se ha incorporado una nota al pie. Para fármacos individuales, se refiere asimismo al lector al índice para localizar las páginas en que se proporciona información más detallada.

Tiene importancia reconocer que ocurrirán diferencias importantes de la C_máx cuando se comparan regímenes posológicos diarios similares para un producto de liberación inmediata y de liberación prolongada. De hecho, el producto de liberación prolongada a veces se administra a fin de reducir fluctuaciones de máximo a mínimo durante el intervalo de administración, y para minimizar oscilaciones entre concentraciones del fármaco en potencia tóxicas o ineficaces. De nuevo, los autores han informado la C_máx para presentaciones de liberación inmediata y de liberación prolongada cuando están disponibles. Además de las concentraciones del medicamento original, los autores han intentado incluir información acerca de cualquier metabolito activo que circule a una concentración que contribuirá al efecto farmacológico general, en particular los metabolitos activos que se acumulan con dosis múltiples. Asimismo, para fármacos quirales cuyos estereoisómeros difieren en su actividad farmacológica y características de depuración, se presenta información sobre los niveles de los enantiómeros individuales o el enantiómero activo que contribuye principalmente a la eficacia del medicamento.

ALTERACIONES DE PARÁMETROS EN PACIENTES INDIVIDUALES

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La dosis para un paciente individual, de estar disponible, debe ajustarse según la recomendación que el fabricante coloca en el empaque. Esta información por lo general está disponible cuando la enfermedad, edad o ascendencia étnica tiene impacto importante sobre la biotransformación y eliminación del fármaco, en particular para medicamentos que se han introducido en el transcurso de los últimos 10 años. Aun así, en algunos casos puede esperarse una diferencia importante de la biotransformación y eliminación de fármaco en comparación con el adulto “promedio”, pero quizá no se requiera ajuste de la dosis debido a un índice terapéutico lo suficiente amplio. En otras situaciones, tal vez sea necesario ajustar la dosis, pero no se dispone de información específica. En estas circunstancias, es posible obtener un estimado del régimen posológico apropiado con base en los principios farmacocinéticos descritos en el capítulo 1.

A menos que se especifique lo contrario, los valores que aparecen en el cuadro AII-1 representan valores medios para poblaciones de adultos normales; tal vez sea necesario modificarlos para calcular regímenes posológicos para pacientes individuales. La fracción disponible (F) y la depuración (clearance, CL) también deben estimarse para calcular una dosis de sostén necesaria para alcanzar una concentración de estado de equilibrio promedio deseada. Para calcular la dosis de saturación, es necesario conocer el volumen de distribución. La semivida estimada se utiliza para identificar un intervalo de administración que proporcione una fluctuación de máximo a mínimo aceptable. Los valores informados en el cuadro y los ajustes sólo se aplican a adultos; las excepciones se indican en notas al pie. Aunque los valores a veces pueden aplicarse a niños que pesan más de alrededor de 30 kg (después de ajuste apropiado para tamaño; véase más adelante en “Depuración” y “Volumen de distribución”), es mejor consultar un tratado de pediatría u otras fuentes para sostener recomendaciones definitivas.

Para cada fármaco, se indican los cambios en los parámetros originados por ciertos estados patológicos dentro de ocho columnas del cuadro. En todos los casos, se indica la dirección cualitativa de los cambios, como “↓LD”, que indica una disminución importante del parámetro en un paciente con afección hepática (liver disease). Para una información cuantitativa más definitiva sobre recomendaciones para ajustar dosis, deben consultarse la literatura médica apropiada y la etiqueta del empaque.

Unión a proteínas plasmáticas. Los fármacos más ácidos que se hallan extensamente unidos a proteínas plasmáticas están unidos a albúmina. Los fármacos lipófilos básicos, como el propranolol, a menudo se unen a otras proteínas plasmáticas (p. ej., la glucoproteína ácida α₁ y las lipoproteínas). El grado de fijación del fármaco a proteínas diferirá en estados fisiopatológicos que producen cambios de las concentraciones de proteínas plasmáticas. Los efectos farmacocinéticos importantes por un cambio en la unión a proteínas del plasma se indicarán en depuración o volumen de depuración.

Si bien a menudo se comunican las variables farmacocinéticas basadas en las concentraciones totales del fármaco o el metabolito, es importante reconocer que en muchos casos es la concentración del fármaco libre la que determina el acceso al lugar de acción y el grado de efecto farmacológico. Cambios notables en la concentración plasmática total pueden acompañar a la alteración de la unión a proteínas provocada por enfermedades; sin embargo, no siempre se modifica el resultado clínico debido a que un incremento de la fracción libre también aumentará la depuración manifiesta de un fármaco administrado por vía oral y de un fármaco de extracción escasa administrado por vía intravenosa. En tales circunstancias, la media de la concentración plasmática libre en estado de equilibrio no se modificará si se reduce o se incrementa la unión a las proteínas plasmáticas, pese a un cambio importante en la concentración total media del fármaco. En tal caso, no es necesario el ajuste de la dosis de mantenimiento diaria.

Depuración. Para fármacos que se eliminan en parte o de modo predominante por medio de excreción renal, la depuración plasmática cambia según la función renal de un paciente individual. Esto exige ajuste de la dosis que depende de la fracción de función renal normal restante, y de la fracción de fármaco que en circunstancias normales se excreta sin cambios en la orina. Esta última cantidad aparece en el cuadro; la primera puede estimarse como la proporción de la depuración de creatinina (CL_cr, creatinine clearance) del paciente hasta un valor normal “redondeado” (100 ml/min/70 kg de peso corporal). Cuando no se ha determinado la depuración de la creatinina urinaria, puede estimarse a partir de la concentración sérica de creatinina (C_cr). En varones:

\begin{array}{l} {CL}_{cr} (ml / \min) = \frac{[140 - edad (años)] \cdot [peso (kilogramos)]}{72 \cdot [C_{cr} (mg / 100 ml)]} & (Ecuación A-1) \end{array}

Para mujeres, el estimado de CL_cr mediante la ecuación anterior debe multiplicarse por 0.85 a fin de que refleje su masa muscular de menor tamaño. La fracción de función renal (rƒx_pt) normal se estima a partir de la ecuación que sigue:

\begin{array}{l} {rfx}_{pt} = \frac{{CL}_{cr, pt}}{100 ml / \min} & (Ecuación A-2) \end{array}

Rara vez se requiere una medida más precisa de rfx_pt porque, tomando en cuenta el grado considerable de variación entre los individuos en la depuración no renal, el ajuste de la depuración es una aproximación. En la ecuación siguiente para ajustar la depuración se utilizan las cantidades comentadas:

\begin{array}{l} {rf}_{pt} = 1 - [{fe}_{nl} \cdot (1 - {rfx}_{pt})] & (Ecuación A-3) \end{array}

donde fe_nl es la fracción de fármaco general excretada sin cambios en individuos normales (véase cuadro AII-1). El factor renal (rƒ_pt) es el valor que, cuando se multiplica por la depuración total normal (CL_nl) a partir del cuadro, proporciona la depuración total del fármaco ajustado para la alteración de la función renal.

Ejemplo. La depuración de vancomicina en un paciente con función renal disminuida (depuración de creatinina = 25 ml/min/70 kg) puede estimarse como sigue:

\begin{matrix} {rfx}_{pt} & = & \frac{25 ml / \min}{100 ml / \min} = 0.25 \\ {fe}_{nl} & = & 0.97 (véase listado paravancomicina) \\ {rf}_{pt} & = & 1 - [0.79 \cdot (1 - 0.25)] = 0.41 \\ {CL}_{pt} & = & (1.3 ml / \min / kg) \cdot 0.41 \\ = & 0.53 ml / / \min / kg \end{matrix}

Es importante que ese ajuste de la depuración sólo se considere un paso inicial en la optimización del esquema posológico; dependiendo de la respuesta del paciente al fármaco, quizá se requiera más individualización.

Por lo regular la depuración se ajusta para que el tamaño del paciente refleje una diferencia de la masa del órgano eliminado. Para fármacos que se administran por vía oral, la aplicabilidad de ese tipo de ajuste puede quedar limitada por las potencias de dosis disponibles de presentaciones comerciales. En algunos casos pueden dividirse las tabletas ranuradas o se utilizan cortadores comerciales de tabletas a fin de incrementar los límites de las potencias de dosis disponibles. Sin embargo, esta práctica sólo debe seguirse con la recomendación del fabricante del fármaco, porque puede alterar la biodisponibilidad de algunos productos.

Con la excepción de ciertos oncolíticos, los datos que se presentan en el cuadro están normalizados para el peso. Así, la variabilidad interindividual de la depuración normalizada para peso refleja una variación de la depuración metabólica intrínseca o de transporte, y no el tamaño del órgano. Además, estas diferencias pueden atribuirse a expresión/función variable de enzimas o transportadores metabólicos. Sin embargo, tiene importancia reconocer que la masa hepática, y el contenido total de enzima/transportador puede no aumentar o disminuir en proporción con el peso en individuos obesos o desnutridos. Los métodos alternativos, como la normalización para el área de superficie corporal o el uso de nomogramas específicos, serán más apropiados. Por ejemplo, muchos de los fármacos que se utilizan para tratar cáncer se dosifican según el área de superficie corporal (véase cap. 51). En la tabulación, si en la literatura médica se informó la dosis por área de superficie corporal, los autores optaron por presentar los datos en la misma unidad. Cuando los datos sobre depuración citados no estuvieron normalizados, pero en la mayor parte de la literatura médica se utilizó el área de superficie corporal, los autores siguieron la práctica de utilizar valores individuales de áreas de superficie corporal o un estándar de 1.73 m² para un adulto sano.

Volumen de distribución. Debe ajustarse para los factores modificantes que se indican en el cuadro AII-1, así como para el tamaño corporal. De nuevo, los datos en el cuadro están normalizados más a menudo para el peso. Al contrario de la depuración, el volumen de distribución de un individuo es con mayor frecuencia proporcional al peso en sí. De cualquier modo, el hecho de si esto se aplica o no a un fármaco específico depende de los sitios reales de distribución de este último; no se aplica una regla absoluta.

En general no es posible decidir si debe ajustarse o no el volumen de distribución para cambios en la unión a proteínas del plasma; la decisión depende críticamente de que los factores que alteran la unión a proteínas del plasma modifiquen o no la unión a proteínas de los tejidos. Cuando se presentan, en el cuadro se indican cambios cualitativos en el volumen de distribución.

Semivida. Puede estimarse a partir de los valores ajustados de la depuración (CL_pt) y volumen de distribución para el paciente (V_pt):

\begin{array}{l} t_{1 / 2} = \frac{0.693 \cdot V_{pt}}{{CL}_{pt}} & (Ecuación A-4) \end{array}

Dado que la semivida ha sido el parámetro que se mide y se informa con mayor frecuencia en la literatura médica, en el cuadro casi siempre se proporcionan cambios cualitativos para este parámetro.

INDIVIDUALIZACIÓN DE LA DOSIS

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Al utilizar los parámetros para el paciente individual, calculados como se describió, pueden elegirse regímenes posológicos iniciales. La dosis de sostén puede calcularse con la ecuación (1-18) del capítulo 1, y los valores estimados para CL y F para el paciente individual. La concentración tal vez deba ajustarse a cambios de la unión a proteínas en el paciente, como se describió en “Unión a proteínas plasmáticas”. La dosis de saturación puede calcularse al utilizar la ecuación (1-22) del capítulo 1, y los parámetros estimados para V_ss y F. Puede elegirse un intervalo de administración particular; las concentraciones de estado de equilibrio máximas y mínimas pueden calcularse al utilizar las ecuaciones (1-20) y (1-19) o (1-21) del capítulo 1, y estas concentraciones calculadas pueden compararse con las concentraciones eficaz y tóxica conocidas para el fármaco. Al igual que con la concentración deseada, quizá sea necesario ajustar estos valores para cambios de la magnitud de unión a proteína. El uso de las ecuaciones (1-19) y (1-20) también exige estimados de los valores para F, V_ss y K (K = 0.693/t_1/2) para el paciente individual.

Obsérvese que estos ajustes de los parámetros farmacocinéticos para un paciente individual se sugieren para la elección racional del régimen posológico inicial. Como se indica en el capítulo 1, la medición de estado de equilibrio de las concentraciones del fármaco en el paciente puede usarse entonces como una guía para ajustar más el régimen posológico. Sin embargo, la optimización de un régimen para un paciente individual dependerá por último de la respuesta clínica producida por el fármaco.

Cuadro AII-1

Datos farmacocinéticos

Clave: A menos que se señale lo contrario mediante una nota al pie específica, los datos que se presentan corresponden a la población de estudio como un valor medio ± una desviación estándar, una media y un margen (el valor más bajo y el más alto) de los valores, un margen de los valores más bajos y más altos o un solo valor de la media. ACE (angiotensin converting enzyme), enzima convertidora de angiotensina; ADH (alcohol dehydrogenase), alcohol deshidrogenasa; Anc, anciano; SIDA, síndrome de inmunodeficiencia adquirida; Alb, hipoalbuminemia; Alcohol, consumo crónico de etanol; Fib aur, fibrilación auricular; AVH (acute viral hepatitis), hepatitis viral aguda; Quem, pacientes quemados; C_máx, concentración máxima; CAD (coronary artery disease), arteriopatía coronaria; Celiac, enfermedad celiaca; CF (cystic fibrosis), fibrosis quística; CHF (congestive heart failure), insuficiencia cardiaca congestiva; Cirr, cirrosis; COPD (chronic obstructive pulmonary disease), enfermedad pulmonar obstructiva crónica; CP (cor pulmonale), insuficiencia cardiopulmonar; CPBS (cardiopulmonary bypass surgery), derivación cardiopulmonar; CRI (chronic respiratory insufficiency), insuficiencia respiratoria crónica; Crohn, enfermedad de Crohn; Cush, síndrome de Cushing; CYP, citocromo P450; F o Fem, femenino; Hep, hepatitis; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana; HL, hiperlipoproteinemia; HTh, hipertiroideo; IM, intramuscular; Inflam, inflamación; IV, intravenoso; LD (chronic liver disease), hepatopatía crónica; LTh, hipotiroideo; M, masculino; MAO, monoaminooxidasa; MI (myocardial infarction), infarto de miocardio; NAT, N-acetiltransferasa; Neo, neonatos; NIDDM (non-insulin-dependent diabetes mellitus), diabetes mellitus no insulinodependiente; NS (nephrotic syndrome), síndrome nefrótico; Obes, obeso; PDR54, Physicians Desk Reference, 54ª ed. Montvale, NJ, Medical Economics Co. 2000; PDR58, Physicians Desk Reference, 58ª ed. Montvale, NJ, Medical Economics Co., 2004; Pneu (pneumonia), neumonía; PO, administración oral; Emb, embarazadas; Prem, lactantes prematuros; RA (rheumatoid artritis), artritis reumatoide; Rac, mezcla racémica de estereoisómeros; RD (renal disease), enfermedad renal (incluida la uremia); SC, subcutánea; Tab, tabaquismo; ST, sulfotransferasa; T_máx, tiempo máximo; Tach (ventricular tachycardia), taquicardia ventricular; UGT, UDP-glucuronosiltransferasa; Ulcer, pacientes con úlcera. Otras abreviaturas se definen en la sección del texto de este apéndice.

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Cuadro AII-1

Datos farmacocinéticos

BIODISPONIBILIDAD (ORAL) (%)

EXCRECIÓN URINARIA (%)

UNIDO EN EL PLASMA (%)

DEPURACIÓN (ml/min/kg)

VOL. DIST. (L/kg)

SEMIVIDA (horas)

TIEMPO MÁXIMO (horas)

CONCENTRACIÓN MÁXIMA

Acetaminofén (paracetamol)^a

88 ± 15

↔ Niños

3 ± 1

↔ Neo, niños

<20

5.0 ± 1.4^b

↓Hep^c

↔Anc, niños

↑Obes, HTh, Emb

0.95 ± 0.12^b

↔Anc, Hep,^c

LTh, HTh,

niños

2.0 ± 0.4

↔ RD, Obes,

niños

↑ Neo, Hep^c

↓ HTh, Emb

0.33-1.4^d

20 μg/ml^e

^aLos valores informados son para dosis de menos de 2 g; el fármaco muestra cinética dependiente de la concentración por arriba de esta dosis.

^bSuponiendo un peso corporal de 70 kg; límite informado, 65 a 72 kg.

^cDaño hepático inducido por acetaminofén o hepatitis vírica aguda.

^dLa tasa de absorción, pero no la magnitud de esta última, depende del vaciamiento gástrico; por ende, se lentifica después de las comidas, así como en algunos estados morbosos y con el cotratamiento con fármacos que producen gastroparesia.

^eConcentración media después de una dosis de 20 mg/kg por vía oral. La toxicidad hepática se relaciona con concentraciones >300 μg/ml a las 4 h después de una sobredosis.

Referencia: Forrest JA, et al. Clinical pharmacokinetics of paracetamol. Clin Pharmacokinet, 1982, 7:93-107.

Acetilsalicílico, ácido^a

68 ± 3

↔ Anc, LD

1.4 ± 1.2

↓ RD

9.3 ± 1.1

↔ Anc, LD

0.15 ± 0.03

0.25 ± 0.03

↔ Hep

0.39 ± 0.21^b

24 ± 4 μg/ml^b

^aLos valores proporcionados son para fármaco original sin cambios. El ácido acetilsalicílico se convierte en ácido salicílico durante la absorción y después de la misma (la CL y semivida del salicilato son dependientes de la dosis; la semivida varía de 2.4 h luego de una dosis de 300 mg, hasta 19 h cuando hay intoxicación).

^bDespués de administrar una dosis única de 1.2 g por vía oral en adultos.

Referencia: Roberts MS, et al. Pharmacokinetics of aspirin and salicylate in elderly subjects and in patients with alcoholic liver disease. Eur J. Clin Pharmacol, 1983, 25:253-261.

Aciclovir

15-30^a

75 ± 10

15 ± 4

CL = 3.37 CL_cr+ 0.41

↓ Neo

↔ Niños

0.69 ± 0.19

↓ Neo

↔ RD

2.4 ± 0.7

↑ RD, Neo

↔ Niños

1.5-2^b

3.5-5.4 μM^b

^a Disminuye con la dosis cada vez mayor.

^b Límite de concentraciones de estado de equilibrio después de una dosis de 400 mg por vía oral, administrados cada 4 h hasta alcanzar el estado de equilibrio.

Referencia: Laskin OL. Clinical pharmacokinetics of acyclovir. Clin Pharmacokinet, 1983, 8:187-201.

Albendazol^a

—^b

↑ Alimentos

10.5-30.7^c

—

8 (6-15)^d

2-4^e

0.50-1.8 μg/ml^e

^aEl albendazol por vía oral sufre metabolismo de primer paso rápido y esencialmente completo en sulfóxido de albendazol (albendazole sulfoxide, ALBSO), que es activo farmacológicamente. Se informan los datos farmacocinéticos de ALBSO en varones y mujeres adultos.

^bSe desconoce la biodisponibilidad absoluta del ALBSO, pero aumenta con las comidas abundantes en grasa.

^c CL/F después de una dosis oral dos veces al día hasta alcanzar el estado de equilibrio. Al parecer, el tratamiento prolongado con albendazol induce el metabolismo de ALBSO.

^dLa semivida publicada más corta en niños con neurocisticercosis, comparados con adultos; quizá se necesiten dosis más frecuentes (tres veces al día) en niños, en lugar de dos veces al día como en adultos.

^eLuego de una dosis oral de 7.5 mg/kg dos veces al día por ocho días en adultos.

Referencias: Marques MP, et al. Enantioselective kinetic disposition of albendazole sulfoxide in patients with neurocysticercosis. Chirality, 1999, 11:218-223. PDR58, 2004, p. 1422.

Sanchez M, et al. Pharmacokinetic comparison of two albendazole dosage regimens in patients with neurocysticercosis. Clin Neuropharmacol, 1993, 76:77-82. Sotelo J, et al. Pharmacokinetics optimisation of the treatment of neurocysticercosis. Clin Pharmacokinet, 1998, 34:503-515.

Albuterol^a

PO, R: 30 ± 7

PO, S: 71 ± 9

IH, R: 25

IH, S: 47

R: 46 ± 8

S: 55 ± 11

Rac: 7 ± 1

R: 10.3 ± 3.0

S: 6.5 ± 2.0

↓ RD^b

R: 2.00 ± 0.49

S: 1.77 ± 0.69

↓ RD^b

R: 2.00 ± 0.49

S: 2.85 ± 0.85

R: 1.5^c

S: 2.0^c

R: 3.6 (1.9-5.9) ng/ml^c

S: 11.4 (7.1-16.2) ng/ml^c

^aDatos provenientes de sujetos saludables para enantiómeros R y S. No hay diferencias importantes dependientes del género. No hay diferencias cinéticas en asmáticos. La actividad adrenérgica β reside de manera primaria en el enantiómero R. PO, Por vía oral; IH, inhalación. La dosis por vía oral sufre sulfatación extensa de primer paso en la mucosa intestinal.

^b CL/F reducida, deterioro renal moderado.

^cMediana (límite) después de una dosis única de 4 mg por vía oral de albuterol racémico.

Referencias: Boulton DW, et al. Enantioselective disposition of albuterol in humans. Clin Rev Allergy Immunol, 1996, 14:115-138. Mohamed MH, et al. Effects of gender and race on albuterol pharmacokinetics. Pharmacotherapy, 1999, 19:157-161.

Alendronato^a

< 0.7^b

↓ Alimentos

44.9 ± 9.3

1.11 (1.00-1.22)^c

↓ RD^d

0.44 (0.34-0.55)^c

~1.0^e

IV: 2^f

IV: ~275 ng/ml^f

PO: <5-8.4 ng/ml^f

^aDatos provenientes de mujeres posmenopáusicas saludables.

^bCon base en la recuperación urinaria; reducido cuando se toma <1 h antes y hasta 2 h después de una comida.

^cLos valores de CL y V_ss representan la media y el CI de 90%.

^dDeterioro renal leve a moderado.

^eLa semivida para la liberación desde los huesos es de casi 11.9 años.

^fDespués de una administración IV lenta única de 10 mg en el transcurso de 2 h, y una dosis de 10 mg por vía oral al día por más de tres años.

Referencias: Cocquyt V, et al. Pharmacokinetics of intravenous alendronate. J Clin Pharmacol, 1999, 39:385-393. Porras AG, et al. Pharmacokinetics of alendronate. Clin Pharmacokinet, 1999, 36:315-328.

Alfentanilo

—

92 ± 2

↓ Cirr

6.7 ± 2.4^a

↓ Anc, LD

↔ CPBS

0.8 ± 0.3

↔ Anc

↑ CPBS

↓ Cirr

1.6 ± 0.2

↑Anc, LD,

CPBS

—

100-200 ng/ml^b

310-340 ng/ml^c

^aSe depura desde el punto de vista metabólico por medio del CYP3A.

^bProporciona anestesia adecuada para intervención quirúrgica superficial.

^cOfrece anestesia adecuada para intervención quirúrgica abdominal.

Referencia: Bodenham A, et al. Alfentanil infusions in patients requiring intensive care. Clin Pharmacokinet, 1988, 15:216-226.

Alfuzosina^a

50%^b

↓ Alimentos^c

11^d

~90

6.4 ± 1.8^e

↔ RD^f

↓ LD^g

3.2 ± 1.1

6.3 ± 0.9^h

9ⁱ

16.6 ± 5.5 ng/mlⁱ

^aLa depuración de la alfuzosina es principalmente a través del metabolismo hepático dependiente del CYP3A. Se administra como racemato.

^bValor comunicado para la formulación de 10 mg de liberación prolongada, una vez al día, administrada con una comida rica en materia grasa.

^cLa biodisponibilidad oral sin ingestión de alimento es la mitad de la correspondiente a cuando se han ingerido alimentos.

^dValor notificado en la etiqueta del producto; sin embargo, es dudosa la vía de administración.

^eCociente R/S AUC = 1.35.

^fEstudio en pacientes con disfunción renal leve, moderada o grave; la biodisponibilidad sistémica aumentó en ~50% y fue independiente de la gravedad de la enfermedad.

^gEstudio en pacientes con disfunción hepática moderada a grave; la CL/F se redujo a un tercio a un cuarto con respecto al control.

^hSemivida aparente = 9 h para el producto de liberación prolongada; refleja la cinética limitada por la absorción.

ⁱDespués de una dosis de 10 mg de la formulación de liberación prolongada administrada una vez al día durante cinco días.

Referencias: McKeage K. et al. Alfuzosin: A review of the therapeutic use of the prolonged release formulation given once daily in the management of benign prostatic hyperplasia.

Drugs, 2002, 62:135-167. Drugs@FDA. NDA e información para prescripción de uroxatral. Aprobación de NDA el 6/12/03; aprobación de la información para prescribir el 5/20/09. Disponible en: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda.docs/nda/2003/21-287_UroxatralBioPharmr_Pl.pdf y http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/021287s013.pdf. Acceso el 17 de mayo de 2010.

Aliskireno^a

2.6^b

↓ Alimentos^b

7.5

49 (47-51)

2.1

↓ RD^c

↔ LD^d

1.9

24-40^e

2.5^f

72 ± 67 ng/ml^f

^aLa depuración del aliskireno ocurre principalmente mediante excreción renal y metabolismo hepático dependiente de CYP3A; sin embargo, no se ha esclarecido la contribución relativa de cada vía a la depuración total del fármaco;

^bSe comunicó la biodisponibilidad absoluta de 75 mg en cápsula de gelatina dura. El AUC oral disminuyó 71% con la comida rica en materia grasa.

^cEstudio en pacientes con disfunción renal leve a grave; la biodisponibilidad sistémica se incrementó 1.0 a 2.5 tantos pero fue independiente de la gravedad de la enfermedad.

^dEstudio en pacientes con hepatopatía leve a grave.

^eSemivida estimada a partir de datos de una sola dosis oral.

^fDespués de 150 mg una vez al día hasta alcanzar un estado de equilibrio en adultos sanos.

Referencias: Azizi M. Direct renin inhibition. Clinical pharmacology. J Mol Med, 2008, 86-647-654. Azizi M. et al. Renin inhibition with aliskiren: Where are we now, and where are we going? J Hypertens, 2006, 24:243-256. Vaidyanathan. S. et al. Clinical Pharmakocinetics and pharmacodynamics of aliskiren. Clin Pharmacokinet, 2008, 27:515-531.

Alopurinol^a

53 ± 13

—

99 ± 2.4^b

↑RD, Anc^b

0.87 ± 0.13

A: 1.2 ± 0.3

O: 24 ± 4.5

A: 1.7 ± 1.0^c

O: 4.1 ± 1.4^c

A: 1.4 ± 0.5 μg/ml^c

O: 6.4 ± 0.8 μg/ml^c

^aDatos de varones y mujeres sanos. El alopurinol (A) es metabolizado rápidamente al oxipurinol (O) farmacológicamente activo.

^bIncremento del AUC del oxipurinol durante la disfunción renal y en los ancianos.

^cDespués de una sola dosis de 300 mg por vía oral.

Referencia: PDR54, 2000, p. 1976. Tumheim K, et al., Pharmacokinetics and pharmacodynamics of allopurinol in elderly and young subjets. Br J Clin Pharmacol, 1999, 48:501-509.

Alosetrón^a

57 (33-97)^b

—

8.3 (6.5-10.8)

↔ RD^c

↓ LD^d

0.91 (0.70-1.12)

1.4 (1.3-1.6)

1^e

5.5 (4.8-6.4) ng/ml^e

^aLa depuración de alosetrón ocurre principalmente por metabolismo hepático dependiente del CYP1A2.

^bBiodisponibilidad absoluta de una dosis de 4 mg, en comparación con la venoclisis.

^cEstudio en pacientes con CL_cr = 4-56 ml/min.

^dEstudio en pacientes con disfunción hepática moderada a grave; AUC oral 1.6 a 14 tantos más alta que el control.

^cDespués de una dosis oral de 1 mg, se administra dos veces al día hasta alcanzar el estado de equilibrio.

Referencias: Balfour JA, et al. Alosetron. Drugs, 2000, 59:511-518. Drugs@FDA. NDA e información para prescripción de lotronex. NDA autorizada el 2/11/00; aprobación de la información para prescribir el 4/1/08. Disponible en http://wwwaccessdata.fda.gov/drugsalfda_docs/nda/2000/21107a_Lotronex_clinphrmr_P3.pdf y http://www.accessdata.fda.gov/drugsalfda_docs/label/2008/021107s013lbl.pdf. Acceso el 17 de mayo de 2010. Koch KM et al. Sex and age differences in the pharmacokinetics of alosetron. Br J Clin Pharmacol, 2002, 53:238-242.

Alprazolam

88 ± 16

71 ± 3

↑ LD

↔ Obes, Anc

0.74 ± 0.14^a

↓Obes, LD, Anc^b

↔ RD

0.72 ± 0.12

↔ Obes. LD, Anc

12 ± 2

↑ Obes, LD, Anc^b

↔ RD

1.5 (0.5 – 3.0)^c

21 (15-32) ng/ml^c

^aDepuración metabólica por el CYP3A y otras enzimas del citocromo P450.

^bDatos derivados únicamente de sujetos masculinos.

^cMedia (margen) de 19 estudios después de una sola dosis oral de 1 g administrada a adultos.

Referencias: Greenblatt DJ, et al. Clinical Pharmacokinetics of alprazolam. Therapeutic implications. Clin pharmacokinetics, 1993, 24:453-471.

Ambrisentán^a

—^b

—

—^c

↔ RD

—

9^d

2-3^e

1 200 ng/ml^e

^aLa depuración del ambrisentán al parecer es efectuada principalmente por el hígado; sin embargo, no se ha aclarado la contribución relativa del metabolismo (glucuronidación y oxidación) por contraposición a la excreción biliar. Es exportado hacia el espacio canalicular de los hepatocitos cultivados en emparedado, posiblemente por la P-glucoproteína. Asimismo, hay datos indicativos de que experimenta captación hepática activa por transportadores de polipéptido de transporte de anión orgánico (OATP, organic anion transporting polypeptide).

^bSe desconoce la biodisponibilidad absoluta.

^cNo se cuenta con datos relativos a la dosis IV; CL/F = 0.27 ml/min/kg después de una dosis oral en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (PAH, pulmonary arterial hypertension).

^dSemivida efectiva para la acumulación del fármaco con múltiples administraciones en pacientes con PAH. También se comunica una semivida terminal más prolongada = 14 h.

^eDespués de una dosis oral de 10 mg, se administra una vez al día hasta alcanzar el estado de equilibrio en pacientes con PAH.

Referencia: Croxtall JD. et al. Ambrisentan. Drugs, 2008, 68:2195-2204. Drug@FDA. NDA e información para prescripción de Letairis. NDA aprobada el 5/15/07; la información para prescribir se aprobó el 8/5/09. Disponible en: http//www.accessdata.fda.gov/drugsafda_docs/label/2009/022081s010bl.pd.

Amikacina

—

4 ± 8^a

1.3 ± 0.6

CL ± 0.6 CL_cr + 0.14

↓Obes

↑CP

0.27 ± 0.06

↔Anc, niños, CF

↓Obes

↑Neo

2.3 ± 0.4

↑RD

↔Obes

↓Quem, niños, CF

—

26 ± 4 μg/ml^b

^aA una concentración sérica de 15 μg/ml.

^bDespués de una administración IV lenta, durante 1 h, de una dosis de 6.3 ± 1.4 mg/kg, tres veces al día hasta alcanzar estado de equilibrio en pacientes sin enfermedad renal.

Referencia: Bauer LA, et al. Influence of age on amikacin pharmacokinetics in patients without renal disease. Comparison with gentamicin and tobramycin. Eur J Clin Pharmacol, 1983, 24:639-642.

Amiodarona^a

46 ± 22

99.98 ± 0.01

1.9 ± 0.4^b

↔Anc, Fem,

CHF, RD

66 ± 44

25 ± 12 días^c

↔Anc, Fem, RD

2-10^d

1.5-2.4 μg/ml^d

^aSe observan concentraciones plasmáticas importantes de un metabolito desetil activo (proporción de fármaco/metabolito alrededor de 1); semivida para el metabolito, 61 días.

^bMetabolizado por el CYP3A.

^cSe nota semivida más prolongada en pacientes (53 ± 24 días); todas las semividas informadas quizá sean subestimaciones debido a duración insuficiente del muestreo.

^dDespués de una dosis de 400 mg/día por vía oral hasta alcanzar el estado de equilibrio en pacientes adultos.

Referencia: Gill J, et al. Amiodarone. An overview of its pharmacological properties, and review of its therapeutic use in cardiac arrhythmias. Drugs, 1992, 43:69-110.

Amlodipina^a

74 ± 17

↔Anc

93 ± 1

↔Anc

5.9 ± 1.5

↔RD

↓Anc, Hep

16 ± 4

↔Anc

39 ± 8

↔RD

↑Anc, Hep

5.4-8.0^b

18.1 ± 7.1 ng/ml^b

↑Anc

^aMezcla racémica; en sujetos jóvenes saludables, no hay diferencias manifiestas entre la cinética del enantiómero R más activo y el enantiómero S.

^bDespués de una dosis de 10 mg por vía oral administrada una vez al día durante 14 días a varones adultos saludables.

Referencia: Meredith PA, et al. Clinical pharmacokinetics of amlodipine. Clin Pharmacokinet, 1992, 22:22-31.

Amoxicilina

93 ± 10^a

86 ± 8

2.6 ± 0.4

↔Niños

↓RD, Anc^b

0.21 ± 0.03

↔RD, Anc

1.7 ± 0.3

↔Niños

↑RD, Anc^b

1-2

IV: 46 ± 12 μg/ml^c

PO: 5 μg/ml^c

^aDependiente de la dosis; el valor mostrado es para una dosis de 375 mg; disminuye alrededor de 50% a 3 000 mg.

^bNo hay cambio si no hay disminución de la función renal.

^cDespués de una dosis única IV rápida de 500 mg en adultos ancianos saludables, o una dosis única de 500 mg por vía oral en adultos.

Referencias: Hoffler D. The pharmacokinetics of amoxicillin [en alemán]. Adv Clin Pharmacol 1974, 7:28-30. Sjovall J, et al. Intra- and interindividual variation in pharmacokinetics of intravenously infused amoxicillin and ampicillin to elderly volunteers. Br. J. Clin. Pharmacol., 1986, 21:171-181.

Anastrozol^a

<10

~ 40

—

↓LD^b

—

≤2^c

46 ng/ml^c

^aDatos provenientes de premenopáusicas y posmenopáusicas saludables. Metabolizado por CYP y UGT.

^bReducción de la CL/F, cirrosis de origen alcohólico estable.

^c C_máx y T_máx después de una dosis única de 3 mg por vía oral. Se acumula tres a cuatro veces desde dosis diaria única a múltiple.

Referencias: Lønning PE, et al. Pharmacological and clinical profile of anastrozole. Breast Cancer Res Treat, 1998, 49(suppl 1):S53-S57; discussion S73-S77. PDR54, 2000, p. 537. Plourde PV, et al. ARIMIDEX: a new oral, once-a-day aromatase inhibitor. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 1995, 53:175-179

Anfotericina B^a

< 5

2-5

> 90

0.46 ± 0.20^b

↔RD, Prem

0.76 ± 0.52^c

18 ± 7^d

—

1.2 ± 0.33 μg/ml^c

^aSe muestran los datos para la anfotericina B.

^bLos datos de ocho niños (de 8 meses a 14 años de edad) generaron una regresión lineal en la que la CL disminuía con la edad: CL = -0.046 · edad (años) + 0.86. Los recién nacidos muestran valores de CL muy variables.

^cVolumen del compartimiento central. El V_ss aumenta con la dosis desde 3.4 L/kg para una dosis de 0.25 mg/kg hasta 8.9 L/kg para una dosis de 1.5 mg/kg. También se comercializa en formulaciones liposómicas encapsuladas (ABELCET y AMBISOME). Las propiedades de distribución y CL de la anfotericina de estos productos son diferentes a las de la forma no encapsulada; tienen una semivida terminal de 173 ± 78 y 110-153 h, respectivamente; sin embargo, se puede alcanzar una concentración de estado de equilibrio eficaz al cabo de cuatro días.

^dSemivida para dosis múltiples. En estudios de una sola dosis se observa una semivida dependiente de la dosis prolongada.

^eDespués de administrar una dosis intravenosa de anfotericina B de 0.5 mg/kg mediante una venoclisis en 1 h, una vez al día durante tres días. Se comunicaron las concentraciones en sangre completa (libre y encapsulada en liposomas) de 1.7 ± 0.8 μg/ml y 83 ± 35 μg/ml tras una dosis IV de 5 mg/kg/día (supuestamente una venoclisis de 60 a 120 min) de ABELCET y AMBISOME, respectivamente.

Referencias: Gallis HA, et al. Amphotericin B: 30 years of clinical experience. Rev Infect Dis, 1990, 12:308-329. PDR54. 2000, pp. 1090-1091, 1654.

Aprepitant^a

60-65^b

Insignificante

>95

0.89-1.29^b

1.0

9-13

4^c

1.6 μg/ml^c

^aSe metaboliza extensamente, sobre todo por CYP3A4. No hay diferencias por género importantes.

^bMuestra un incremento ligeramente desproporcionado en el AUC con la dosis oral creciente.

^cDespués de una dosis oral única de 125 mg.

Referencias: PDR58, 2004, pp. 1980-1981. Sanchez RI, et al. Cytochrome P4503A4 is the major enzyme involved in the metabolism of the substance P receptor antagonist aprepitant. Drug Metab Dispos, 2004, 32:1287-1292

Aripiprazol^a

>99

0.83 ± 0.17^b

4.9^b

47 ± 10

3.0 ± 0.6^c

242 ± 36 ng/ml^c

^aSe elimina principalmente por metabolismo dependiente de CYP2D6 y CYP3A4. El principal metabolito, deshidroaripiprazol, tiene afinidad por receptores D₂ de modo similar al fármaco original; se encuentra al 40% de la concentración del fármaco original en plasma; la semivida es de 94 h. Los metabolizadores deficientes de CYP2D6 muestran mayor exposición (80%) al fármaco original pero reducida (30%) al metabolito activo. No hay diferencias por género importantes.

^b CL/F y V/F publicados en estado de equilibrio.

^cDespués de administrar una dosis oral de 15 mg una vez al día por 14 días.

Referencias: DeLeon A, et al. Aripiprazole: a comprehensive review of its pharmacology, clinical efficacy, and tolerability. Clin Ther, 2004, 26:649-666. Mallikaarjun S, et al. Pharmacokinetics, tolerability, and safety of aripiprazole following multiple oral dosing in normal healthy volunteers. J Clin Pharmacol, 2004, 44:179-187. PDR58, 2004, pp. 1034-1035.

Atazanavir^a

—^b

↑Alimentos

3.4 ± 1.0^c

↓LD

1.6-2.7^c

7.9 ± 2.9

↑LD

2.5^d

5.4 ± 1.4 μg/ml^d

^aSufre metabolismo hepático extenso, principalmente por CYP3A. Datos farmacocinéticos publicados para adultos sanos. No hay diferencias importantes por género o edad.

^bSe desconoce la biodisponibilidad absoluta, pero el alimento aumenta el grado de absorción.

^cCL/F y V/F publicados. La eliminación metabólica se afecta por inhibidores e inductores de CYP3A. La administración concurrente con ritonavir en dosis bajas aumenta la exposición generalizada a atazanavir.

^dDespués de una dosis oral de 400 mg administrada con una comida ligera una vez al día hasta estado de equilibrio.

Referencia: Orrick JJ, et al. Atazanavir. Ann Pharmacother, 2004, 38:1664-1674. PDR58, 2004, p. 1081.

Atenolol^a

58 ± 16

94 ± 8

2.4 ± 0.3

↓Anc

1.3 ± 0.5^b

6.1 ± 2.0^c

↑RD, Anc

3.3 ± 1.3^d

0.28 ± 0.09 μg/ml^d

^aEl atenolol se administra como una mezcla racémica. No hay diferencias importantes en la farmacocinética de los enantiómeros.

^b V_área informado.

^cLa semivida de atenolol R y S son semejantes.

^dDespués de una dosis oral única de 50 mg.

Referencias: Boyd RA, et al. The pharmacokinetics of the enantiomers of atenolol. Clin. Pharmacol Ther, 1989, 45:403-410. Mason WD, et al. Kinetics and absolute bioavailability of atenolol. Clin Pharmacol Ther, 1979, 25:408-415.

Atomoxetina^a

EM: 63^b

PM: 94^b

1-2%

98.7± 0.3

EM:6.2^b

PM: 0.60^b

EM: ↓ LD

EM: 2.3^b

PM: 1.1^b

EM: 5.3^b

PM: 20^b

EM/PM: 2^c

EM: 160 ng/ml^c

PM: 915 ng/ml^c

^aSe metaboliza por CYP2D6 (polimorfo). Los metabolizadores lentos (PM, poor metabolizers) muestran una biodisponibilidad oral más alta, C_máx mayor, CL más baja y semivida más prolongada que los metabolizadores rápidos (EM, extensive metabolizers). No hay diferencias entre adultos y niños mayores de seis años de edad.

^b CL/F, V/F y semivida medidas en estado de equilibrio.

^cDespués de una dosis oral de 20 mg dos veces al día por cinco días.

Referencias: Sauer JM, et al. Disposition and metabolic fate of atomoxetine hydrochloride: the role of CYP2D6 in human disposition and metabolism. Drug Metab Dispos, 2003, 37:98-107. Simpson D, et al. Atomoxetine: a review of its use in adults with attention deficit hyperactivity disorder. Drugs, 2004, 64:205-222.

Atorvastatina^a

≥98

29^b

↓LD,^c Anc

↔RD

~5.4^b

19.5 ± 9.6

↑LD,^b Anc

2.3 ± 0.96^d

14.9 ± 1.8 ngeq/ml^d

^aDatos provenientes de varones y mujeres adultos saludables. No hay diferencias importantes en clínica vinculadas con el género. La atorvastatina experimenta considerable metabolismo de primer paso dependiente de CYP3A. Los metabolitos son activos y muestran una semivida más prolongada (20 a 30 h) que el fármaco original.

^bParámetro de CL/F medio calculado a partir de datos del AUC informados en estado de equilibrio después de una dosis de 20 mg por vía oral una vez al día, suponiendo un peso corporal de 70 kg.

^cAUC después de administración por vía oral aumentada, deterioro hepático leve a moderado.

^dLuego de una dosis por vía oral de 20 mg, una vez al día, durante 14 días.

Referencias: Gibson DM, et al. Effect of age and gender on pharmacokinetics of atorvastatin in humans. J Clin Pharmacol, 1996, 36:242-246. Lea AP, et al. Atorvastatin. A review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of hyperlipidaemias. Drugs, 1997, 53:828-847. PDR54, 2000, p. 2254.

Azatioprina^a

60 ± 31^b

—

57 ± 31^c

0.81 ± 0.65^c

0.16 ± 0.07^c

↔ RD

MP: 1-2^d

MP:20-90 ng/ml^d

^aLa azatioprina se metaboliza hacia mercaptopurina (MP), que se incluye más adelante.

^bDeterminada como la biodisponibilidad de MP; la azatioprina intacta es indetectable después de administración por vía oral debido a metabolismo extenso de primer paso. Los valores de cinética son para azatioprina por vía intravenosa.

^cDatos provenientes de receptores de trasplante renal.

^dConcentración de MP luego de una dosis de azatioprina por vía oral de 135 ± 34 mg, administrada a diario a receptores de trasplante renal.

Referencia: Lin SN, et al. Quantitation of plasma azathioprine and 6-mercaptopurine levels in renal transplant patients. Transplantation, 1980, 29:290-294.

Azitromicina

34 ± 19

↓Alimentos (cápsulas)

↑Alimentos (suspensión)

7-50^a

40^b

↔LD

2-3^c

0.4 μg/ml^c

^aUnión a plasma dependiente de la dosis. La fracción unida es de 50% a 50 ng/ml, y de 12% a 500 ng/ml.

^bUna semivida plasmática terminal más prolongada, de 68 ± 8 h, que refleja liberación desde reservas en los tejidos, estima en exceso la semivida de dosis múltiple.

^cDespués de una dosis de 250 mg/día por vía oral en pacientes adultos con una infección.

Referencia: Lalak NJ, et al. Azithromycin clinical pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet, 1993, 25:370-374.

Baclofén^a

>70^b

69 ± 14

31 ± 11

2.72 ± 0.93^c

↓RD^d

0.81 ± 0.12^c

3.75 ± 0.96

1.0 (0.5-4)^e

160 ± 49 ng/ml^e

^aDatos provenientes de varones adultos saludables.

^bEl estimado de biodisponibilidad se basa en la recuperación de fármaco sin cambios en la orina después de dosis por vía oral.

^c CL/F y V_área/F informados para administración intestinal del fármaco.

^dDatos limitados sugieren CL/F reducida en presencia de deterioro renal.

^eDespués de una dosis única de 10 mg por vía oral.

Referencias: Kochak GM, et al. The pharmacokinetics of baclofen derived from intestinal infusion. Clin Pharmacol Ther, 1985, 38:251-257. Wuis EW, et al. Plasma and urinary excretion kinetics of oral baclofen in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol, 1989, 37:181-184.

Bicalutamida^a

—

1.7 ± 0.3

R: 0.043 ± 0.013^b

S: 7.3 ± 4.0^b

↔LD, RD, Anc

—

R: 139 ± 32

S: 29 ± 8.6

↑LD^c

R: 23.4^d

S: 20.7^d

SD, R: 734 ng/ml^d

SD, S: 84 ng/ml^d

MD, R/S: 8.9 ± 3.5 μg/ml

^aDatos provenientes de varones saludables. Muestra metabolismo estereoselectivo de enantiómero S, de manera primaria glucuronidación; enantiómero R, principalmente oxidación.

^b CL/F informada para dosis por vía oral.

^cSemivida aumentada del enantiómero R, LD grave.

^dDespués de una dosis única (SD, single dose) de 50 mg por vía oral (tableta) y dosis de 50 mg por vía oral una vez al día (MD) hasta alcanzar estado de equilibrio.

Referencias: Cockshott ID, et al. The effect of food on the pharmacokinetics of the bicalutamide (“Casodex”) enantiomers. Biopharm Drug Dispos, 1997, 18:499-507. McKillop D, et al. Metabolism and enantioselective pharmacokinetics of Casodex in man. Xenobiotica, 1993, 23:1241-1253. PDR54, 2000, p. 538.

Buprenorfina^a

IM: 40 a >90

SL: 51 ± 30

BC: 28 ± 9

Insignificante

13.3 ± 0.59

↑Niños^b

1.44 ± 0.11

↑Niños^b

2.33 ± 0.24

↓Niños^b

IM: 0.08^c

SL: 0.7 ± 0.1^c

BC: 0.8 ± 0.2^c

IM: 3.6 ± 3.0 ng/ml^c

SL: 3.3 ± 0.8 ng/ml^c

BC: 2.0 ± 0.6 ng/ml^c

^aDatos tomados de varones y mujeres en quienes se practica intervención quirúrgica. La buprenorfina se metaboliza en el hígado por medio de vías tanto oxidativa (N-desalquilación) como de conjugación.

^b CL, 60 ± 19 ml/min/kg; V_ss, 3.2 L/kg; semivida, 1.03 ± 0.22 h; niños de cuatro a siete años de edad.

^cDespués de 0.3 mg por vía intramuscular (IM), 4 mg por vía sublingual (SL), 4 mg mediante absorción por la mucosa bucal (de los carrillos) (BC).

Referencias: Bullingham RE, et al. Buprenorphine kinetics. Clin Pharmacol Ther, 1980, 28:667-672. Cone, EJ, et al. The metabolism and excretion of buprenorphine in humans. Drug Metab Dispos, 1984, 12:577-581. Kuhlman JJ, et al. Human pharmacokinetics of intravenous, sublingual, and buccal buprenorphine. J Anal Toxicol, 1996, 20:369-378. Olkkola KT, et al. Pharmacokinetics of intravenous buprenorphine in children. Br J Clin Pharmacol, 1989, 28:202-204.

Bupropión^a

—

>80%

36.0 ± 2.2^b

↓Anc, LD^c

↔Alcohol

18.6 ± 1.2^b

↔Alcohol

11 ± 1^b

(7.9-18.4)

↑Anc, LD^c

↔Alcohol

IR: 1.6 ± 0.1^d

SR: 3.1 ± 0.3^d

IR: 141 ± 19

ng/ml^d

SR: 142 ± 28

ng/ml^d

^aDatos provenientes de voluntarios varones adultos saludables. El bupropión parece sufrir extenso metabolismo de primer paso por la CYP2B6 y otras isoenzimas de CYP. Algunos metabolitos se acumulan en la sangre y son activos.

^b CL/F, V_ss/F y semivida informados para dosis por vía oral. La semivida terminal media a partir de cuatro estudios se muestra entre paréntesis.

^c CL/F reducida, enfermedad hepática de origen alcohólico.

^dDespués de una dosis única de 100 mg de liberación inmediata (IR, immediate release) o de 150 mg de liberación prolongada (SR, sustained release).

Referencias: DeVane CL, et al. Disposition of bupropion in healthy volunteers and subjects with alcoholic liver disease. J Clin Psychopharmacol, 1990, 10:328-332. Hsyu, P.H., et al. Pharmacokinetics of bupropion and its metabolites in cigarette smokers versus nonsmokers. J Clin Pharmacol, 1997, 37:737-743. PDR54, 2000, p. 1301. Posner J, et al. The disposition of bupropion and its metabolites in healthy male volunteers after single and multiple doses. Eur J Clin Pharmacol, 1985, 29:97-103. Posner J, et al. Alcohol and bupropion pharmacokinetics in healthy male volunteers. Eur J Clin Pharmacol, 1984, 26:627-630.

Buspirona^a

3.9 ± 4.3

↑Alimentos^b

<0.1

>95

28.3 ± 10.3

↓LD,^c RD^d

5.3 ± 2.6

2.4 ± 1.1

↑LD, RD

0.71 ± 0.06^e

1.66 ± 0.21 ng/ml^e

^aDatos provenientes de varones adultos saludables. No hay diferencias importantes vinculadas con el género. Sufre extenso metabolismo de primer paso dependiente de CYP3A. El metabolito principal (1-pirimidinilpiperazina) es activo en algunas pruebas (un quinto de la potencia), y se acumula en la sangre hasta concentraciones varias veces más altas que las de buspirona.

^bBiodisponibilidad aumentada aproximadamente 84%; parece ser consecutiva a reducción del metabolismo de primer paso.

^c CL/F reducida, cirrosis hepática.

^d CL/F reducida, deterioro renal leve; no relacionado con la CL_cr.

^eDespués de una dosis única de 20 mg por vía oral.

Referencias: Barbhaiya RH, et al. Disposition kinetics of buspirone in patients with renal or hepatic impairment after administration of single and multiple doses. Eur J Clin Pharmacol, 1994, 46:41-47. Gammans RE, et al. Metabolism and disposition of buspirone. Am J Med, 1986, 80:41-51.

Busulfán

70 (44-94)

2.7-14

4.5 ± 0.9^a

0.99 ± 0.23^a

2.6 ± 0.5

2.6 ± 1.5

Baja: 65 ± 27 ng/ml^b

Alta: 949 ± 278 ng/ml^b

^a CL/F y V_área/F informados.

^bDespués de una dosis única de 4 mg por vía oral (baja) administrada a pacientes con leucemia mielocítica crónica, o una dosis única de 1 mg/kg por vía oral (alta) como tratamiento ablativo a receptores de trasplante de médula ósea.

Referencias: Ehrsson H, et al. Busulfan kinetics. Clin Pharmacol Ther, 1983, 34:86-89. Schuler US, et al. Pharmacokinetics of intravenous busulfan and evaluation of the bioavailability of the oral formulation in conditioning for haematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant, 1998, 22:241-244

Calcitriol^a

PO: ~61

IP: ~67

<10%

99.9

0.43 ± 0.04

—

16.5 ± 3.1^b

↑Niños^c

PO: 3-6^d

IP: 2-3^d

IV: ∼460 pg/ml^d

PO: ∼90 pg/ml^d

IP: ∼105 pg/ml^d

^aDatos provenientes de pacientes jóvenes (15 a 22 años de edad) que recibían diálisis peritoneal. Metabolizado por 23-, 24- y 26-hidroxilasas; también se excreta hacia la bilis en la forma de su glucurónido.

^bLa semivida del calcitriol es de 5 a 8 h en adultos saludables.

^cSemivida con dosis por vía oral = 27 ± 12 h, niños de 2 a 16 años de edad.

^dDespués de una dosis única de 60 ng/kg IV, intraperitoneal (IP) mediante el líquido de diálisis, u oral. Las concentraciones plasmáticas basales fueron <10 pg/ml.

Referencias: Jones CL, et al. Comparisons between oral and intraperitoneal 1,25-dihydroxyvitamin D₃ therapy in children treated with peritoneal dialysis. Clin Nephrol, 1994, 42:44-49. PDR54, 2000, p. 2650. Salusky IB, et al. Pharmacokinetics of calcitriol in continuous ambulatory and cycling peritoneal dialysis patients. Am J Kidney Dis, 1990, 16:126-132. Taylor CA, et al. Clinical pharmacokinetics during continuous ambulatory peritoneal dialysis. Clin Pharmacokinet, 1996, 31:293-308.

Capecitabina^a

—

↓ Alimentos^b

< 60

145 (34%) L/h/m²^c,d

↓LD^e

270 L/m²^c,d

C:1.3 (146%)^c

5-FU: 0.72 (16%)^c

C: 0.5 (0.5-1)^f

5-FU: 0.5 (0.5-2.l)^f

↓Alimentos

C: 6.6 ± 6.0 μg/ml^f

5-FU: 0.47 ± 0.47 μg/ml^f

^aDatos de varones y mujeres con cáncer. La capecitabina (C) es un profármaco del 5-fluorouracilo (5-FU: activo), enumerado más adelante en este cuadro. Se absorbe bien y su bioactivación es secuencial en hígado y tumor.

^bEl AUC para la C y el 5-FU son reducidas.

^cMedia geométrica (coeficiente de variación).

^dSe comunica el CL/F y el V_área/F para la dosis oral.

^eCL/F reducido pero sin cambio en el AUC del 5-FU, metástasis hepáticas.

^fDespués de 1 255 mg/m².

Referencia: Dooley M. et al. Capecitabine. Drugs. 1999, 58:69-76: discussion 77-78. Reigner B, et al. Effect of food on the pharmacokinetics of capacitabine and its metabolites following oral administration in cancer patients. Clin Cancer Res. 1998, 4:941-948.

Carbamazepina^a

>70

74 ± 3

↔RD, LD, Emb

13 ± 0.5^b^,^c

↑Emb

↔Niños, Anc, Tab

1.4 ± 0.4^b

↔Niños, Neo, Anc

15 ± 5^b,c

↔Niños, Neo, Anc

4-8^d

9.3 (2-18) μg/ml^d

^aUn metabolito, carbamazepina-10,11-epóxido, es equipotente en estudios en animales. Su formación se cataliza de manera primaria por el CYP3A, y de modo secundario por el CYP2C8.

^bDatos provenientes de régimen con dosis múltiples por vía oral; los valores son CL/F y V_área/F.

^cDatos provenientes de regímenes con dosis múltiples. La carbamazepina induce su propio metabolismo; para una dosis única, CL/F, 0.36 ± 0.07 ml/min/kg y semivida = 36 ± 5 h. La CL también aumenta con la dosis.

^dConcentración media (límite) de estado de equilibrio después de una dosis diaria de 18.4 mg/kg por vía oral (liberación inmediata), administrada a adultos con epilepsia. El límite terapéutico para el control de crisis convulsivas psicomotoras es de 4 a 10 μg/ml.

Referencias: Bertilsson L, et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacological effects of carbamazepine and carbamazepine-10,11-epoxide. An update. Clin Pharmacokinet, 1986, 11:177-198. Troupin A, et al. Carbamazepine—a double-blind comparison with phenytoin. Neurology, 1977, 27:511-519.

Carbidopa^a

—^b

5.3 ± 2.1

—

18 ± 7^c

—

∼2

2.1 ± 1.0

S: 165 ± 77 ng/ml^d

S-CR: 81 ± 28 ng/ ml^d

^aDatos provenientes de adultos saludables. Se combina con levodopa para el tratamiento de enfermedad de Parkinson.

^bSe desconoce la biodisponibilidad absoluta, pero probablemente es baja con base en un valor alto para CL/F. La biodisponibilidad de SINEMET CR (S-CR) es de 55% de la del SINEMET estándar (S).

^cCL/F informada para dos tabletas de SINEMET 25/100.

^dDespués de una dosis por VO de dos tabletas de SINEMET 25/100 o una tableta de SINEMET CR 50/200.

Referencia: Yeh KC, et al. Pharmacokinetics and bioavailability of Sinemet CR: a summary of human studies. Neurology, 1989, 39:25-38.

Carboplatino^a

—

77 ± 5

1.5 ± 0.3

↓RD

0.24 ± 0.03

2 ± 0.2

↑RD

0.5^b

39 ± 17 μg/ml^b

^aMedida de platino ultrafiltrable que es en esencia carboplatino sin cambios.

^bDespués de una dosis única de 170 a 500 mg/m²por vía intravenosa (administración lenta durante 30 min) administrada a adultas con cáncer ovárico.

Referencia: Gaver RC, et al. The disposition of carboplatin in ovarian cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol, 1988, 22:263-270.

Carvedilol^a

S-(−):15

R-(+):31

↑Cirr

95^b

8.7 ± 1.7

↓LD

↔RD, Anc

1.5 ± 0.3

↑Cirr

2.2 ± 0.3^c

↑, ↔LD

↔RD, Anc

1.3 ± 0.3^d

105 ± 12 ng/ml^d

^aMezcla racémica: el enantiómero S-(−) causa bloqueo de receptores adrenérgicos β₁. Los enantiómeros R-(+) y S-(−) tienen actividad bloqueadora de receptores α₁ casi equivalente.

^bEl enantiómero R-(+) está más estrechamente unido que el antípoda S-(−).

^cSe han medido semividas más prolongadas de alrededor de 6 h a concentraciones más bajas.

^dDespués de una dosis de 12.5 mg por vía oral administrada dos veces al día durante dos semanas a adultos jóvenes saludables.

Referencias: Morgan T. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of carvedilol. Clin Pharmacokinet, 1994, 26:335-346. Morgan T, et al. Pharmacokinetics of carvedilol in older and younger patients. J. Hum Hypertens, 1990, 4:709-715.

Cefazolina

>90

80 ± 16

89 ± 2

↓RD, LD, CPBS, Neo, niños

0.95 ± 0.17

↓RD, CPBS

↑Emb

↔Neo, Obes, niños, LD

0.19 ± 0.06^a

↑RD, Neo

↔Emb,

Obes, niños,

2.2 ± 0.02

↑RD, Neo,

CPBS

↓Emb, LD

↔Obes, niños

IM: 1.7 ± 0.7^b

IV: 237 ± 285 μg/ml^b

IM: 42 ± 9.5 μg/ml^b

^a V_área informado.

^bDespués de una dosis única de 1 g por vía intravenosa (C_máx ajustada al modelo) o intramuscular (IM) en adultos saludables.

Referencia: Scheld WM, et al. Moxalactam and cefazolin: comparative pharmacokinetics in normal subjects. Antimicrob Agents Chemother, 1981, 19:613-619.

Cefdinir

Cap: 16-21^a

Susp: 25^b

↓Hierro

13-23^b

89^b

↓RD

11-15^d

1.6-2.1^d

1.4-1.5

Cap: 3 ± 0.7^e

Susp: 2 ± 0.4^e

Cap: 2.9 ± 1.0 μg/ml^e

Susp: 3.9 ± 0.6 μg/ ml^e

^aBiodisponibilidad después de la administración de una dosis en cápsula (Cap) o suspensión (Susp).

^bDeterminada después de una dosis oral única.

^cUnión a proteínas en plasma más baja (71 a 74%) publicada en pacientes que se someten a diálisis.

^d CL/F y V/F publicados.

^eDespués de la administración de una cápsula aislada de 600 mg administrada en adultos o una dosis en suspensión de 14 mg/kg a niños (seis meses a 12 años). No se acumula luego de dosis múltiples.

Referencias: Guay DR. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of cefdinir, an oral extended spectrum cephalosporin. Pediatr Infect Dis J, 2000, 19:S141-S146. PDR58, 2004, p. 503. Tomino Y, et al. Pharmacokinetics of cefdinir and its transfer to dialysate in patients with chronic renal failure undergoing continuous ambulatory peritoneal dialysis. Arzneimittelforschung, 1998, 48:862-867.

Cefepima^a

—

16-19

1.8 (1.7-2.5)^b

↓RD^c

0.26 (0.24-0.31)^d

2.1 (1.3-2.4)^b

↑RD^c

—

65 ± 7 μg/ml^e

^aDatos provenientes de adultos saludables. Sólo disponible en forma parenteral.

^bMediana (límite) de los valores de CL y semivida informados a partir de 16 estudios de dosis única.

^cDeterioro renal leve.

^dMediana (límite) de V_ss informado a partir de seis estudios de dosis única.

^eDespués de una dosis de 1 g por vía intravenosa.

Referencias: Okamoto MP, et al. Cefepime clinical pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet, 1993, 25:88-102. Rybak M. The pharmacokinetic profile of a new generation of parenteral cephalosporin. Am J Med, 1996, 100:39S-44S.

Ceftazidima

—

IM: 91

84 ± 4

↔CF

21 ± 6

CL = 1.05 CL_cr + 0.12

↔CF, Quem

0.23 ± 0.02

↔RD, CF

↑Anc, Quem

1.6 ± 0.1

↑RD, Prem, Neo,

Anc,

↔CF

IM: 0.7-1.3^a

IV: 119-146 μg/ml^a

IM: 29-39 μg/ml^a

^aLímite de datos medios provenientes de diferentes estudios después de una dosis IV o IM de 1 g administrada con rapidez a adultos saludables.

Referencia: Balant L, et al. Clinical pharmacokinetics of the third generation cephalosporins. Clin Pharmacokinet, 1985, 10:101-143.

Ceftriaxona^a

IM: ∼100 %

43 ± 10^b

96% (0.5 μg/ml) a 83% (300 μg/ml)^c

↓LD^d

0.5 g: 0.22 ± 0.04

2 g: 0.28 ± 0.04^e

↓RD^f

↓LD^d

0.5 g: 0.12 ± 0.02

2 g: 0.14 ± 0.01^e

5.9-6.5^e

↑RD^f

↔LD^g

IM: 2

IV:^h 0.5 g: 101 ± 13 μg/ml

2.0 g: 280 ± 39 μg/ml

IM^h

0.5 g: 65 μg/ml

1.0 g: 114 μg/ml

^aLa ceftriaxona se administra con más frecuencia mediante inyección IV o IM y su depuración ocurre sin modificación mediante excreciones renal y biliar.

^bValor para una dosis de 2 g IV: valores similares comunicados para dosis de 0.5 y 1 g.

^cMuestra una unión saturable.

^dEstudio en pacientes con disfunción hepática leve a grave.

^eLa depuración total y el volumen de distribución varían según la dosis y la fracción libre en plasma; sin embargo, la concentración libre en estado de equilibrio es proporcional a la dosis. La media de los valores de la semivida para las dosis de 0.5 a 2 g no es notablemente diferente.

^fEstudio en pacientes anéfricos con depuración no renal normal. Se observa mucho más incremento en pacientes con enfermedad renal o hepática.

^gLa repercusión de las enfermedades hepáticas es limitada por los cambios compensadores aparentes en la fracción libre en plasma y la depuración intrínseca del fármaco no libre.

^hDespués de la administración de dos veces al día hasta alcanzar el estado de equilibrio.

Referencias: Patel IH, et al. Pharmacokinetics of ceftriaxone in humans. Antimicrobs Agents Chemoter, 1981, 20:634-641. Pollock AA et al. Pharmacokinetic characteristics of intravenous ceftriaxone in normal adults. Antimicrobs Agents Chemoter, 1982, 22:816-823. Yuk JH, et al. Clinical Pharmacokinetics of ceftriaxone Clin Pharmacokinet, 1989, 17:223-235.

Celecoxib^a

—

↑Alimentos^b

< 3

∼97

6.60 ± 1.85^c

↓Anc, LD^d

↑RD^e

6.12 ± 2.08^c

11.2 ± 3.47

2.8 ± 1.0^f

↑Alimentos

705 ± 268 ng/ml^f

^aDatos de personas sanas. Su depuración ocurre principalmente por medio del CYP2C9 (polimorfa).

^bComida rica en materia grasa. Se desconoce la biodisponibilidad absoluta.

^cSe comunican los valores de CL/F y V/F.

^d CL/F reducido en caso de disfunción hepática leve o moderada,

^e CL/F aumentado en caso de disfunción renal moderada, pero sin relación con CL_cr.

^fDespués de una sola dosis oral de 200 mg.

Referencias: Goldenberg MM. Celecoxib, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of rheumatoid arthitis and osteoarthritis. Clin Ther, 1999, 21:1497-1513; discusión 1427-1428. PDR54, 2000. p. 2334.

Cefalexina

90 ± 9

91 ± 18

14 ± 3

4.3 ± 1.1^a

↓RD

0.26 ± 0.03^a

↔RD

0.90 ± 0.18

↑RD

1.4 ± 0.8^a

28 ± 6.4 μg/ml^a

^aDespués de una sola dosis oral de 500 mg administrada a adultos masculinos sanos.

Referencia: Spyker DA, et al. Pharmacokinetics of cefaclor and cephalexin. Dosage nomograms for impaired renal function. Antimicrob Agents Chemoter, 1978, 14:172-177.

Cetirizina^a

Rac: >70^b

Levo: >68^b

Rac: 70.9 ± 7.8

Levo: 68.1 ± 10.2

Rac: 89.2 ± 0.4

Levo: 92.0 ± 0.3

Rac: 0.74 ± 0.19^c

Levo: 0.62 ± 0.11^c

Rac: ↓LD^d

RD,^e Anc

Levo: ↓RD

Rac/Levo: ↑Niños ^f

Rac: 0.58 ± 10.16^c

Levo: 0.41 ± 0.10

Rac: 9.42 ± 2.4

Levo: 7.8 ± 1.6

Rac: ↑LD, RD, Anc

Levo: ↑RD

Rac/Levo: ↓Niños

Rac: 0.9 ± 0.2^g

Levo: 0.8 ± 0.5^g

Rac: 313 ± 45 ng/ml^g

Levo: 270 ± 40 ng/ml^g

^aDatos de individuos masculinos y femeninos sanos que recibieron cetirizina (Rac) o el enantiómero R activo, levocetirizina (Levo).

^bBasada en la detección del fármaco sin cambio en orina.

^cSe comunican CL/F y V_d/F para la dosis oral.

^d CL/F reducido en hepatopatías hepatocelulares y colestásicas.

^e CL/F reducido en caso de disfunción renal moderada a grave.

^f CL/F aumentado en niños de 1 a 5 años.

^gDespués de una sola dosis oral de 10 mg de Rac o 5 mg de Levo.

Referencias: Baltes E, et al. Absortion and disposition of levocetirizine, the eutomer of cetirizine, administered alone or as cetirizine to healthy volunteers. Fundam Clin Pharmacol, 2001, 15:269-277. Benedetti MS, et al. Absortion, distribution, metabolism and excretion of [14C]levocetirizine, the R enantiomer of cetirizine in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol, 2001, 57:571-582. Horsmans Y, et al. Single-dose pharmacokinetics of cetirizine in patients with chronic liver disease. J Clin Pharmacol, 1993, 33:929-932. Matzke GR, et al. Pharmacokinetics of cetirizine in the elderly and patients with renal insufficiency. Ann Allergy, 1987, 59:25-30. PDR54. 2000, p. 2404. Spicák V, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cetirizine in infants and toddlers. Clin Pharmacol Ther, 1997, 61:325-330. Strolin Benedetti M, et al. Stereoselective renal tubular secretion of levocetirizine and dextrocetirizine, the two enantiomers of the H1-antihistamine cetirizine. Fundam Clin Pharmacol, 2008, 22:19-23.

Cidofovir^a

SC: 98 ± 10

PO: <5

70.1 ± 21.4^b

2.1 ± 0.6^b

↓RD^c

0.36 ± 0.13^b

2.3 ± 0.5^b

↑RD

—

19.6 ± 7.2 μg/ml^d

^aDatos provenientes de pacientes con infección por VIH y seropositivos para citomegalovirus. El cidofovir se activa dentro de las células por medio de fosfocinasas. Para administración parenteral.

^bParámetros informados para una dosis administrada en presencia de probenecid.

^c CL reducida, deterioro renal leve (depurado por medio de hemodiálisis de flujo alto).

^dDespués de una administración IV lenta única de 5 mg/kg en el transcurso de 1 h, con administración concomitante de probenecid por vía oral e hidratación activa

Referencias: Brody SR, et al. Pharmacokinetics of cidofovir in renal insufficiency and in continuous ambulatory peritoneal dialysis or high-flux hemodialysis. Clin Pharmacol Ther, 1999, 65:21-28. Cundy KC, et al. Clinical pharmacokinetics of cidofovir in human immunodeficiency virus-infected patients. Antimicrob Agents Chemother, 1995, 39:1247-1252. DPR54, 2000, p. 1136. Wachsman M, et al. Pharmacokinetics, safety and bioavailability of HPMPC (cidofovir) in human immunodeficiency virus-infected subjects. Antiviral Res, 1996, 29:153-161.

Cinacalcet^a

∼20

↑Alimentos

—^b

93-97

∼18

↓LD

∼17.6

34 ± 9

↑LD

2-6

10.6 ± 2.8 ng/ml^c

^aEl cinacalcet es una molécula quiral; el enantiómero R es más potente que el enantiómero S y se piensa que de ella depende la actividad farmacológica del medicamento. El cinacalcet se metaboliza al principio por CYP3A4, CYP2D6 y CYP1A2.

^bNo se ha informado, pero posiblemente insignificante.

^cSeguida de una dosis oral única de 75 mg.

Referencias: Joy MS, et al. Calcimimetics and the treatment of primary and secondary hyperparathyroidism. Ann Pharmacother, 2004, 38:1871-1880. Kumar GN, et al. Metabolism and disposition of calcimimetic agent cinacalcet HCl in humans and animal models. Drug Metab Dispos, 2004, 32:1491-1500. Pharmacology and Toxicology Review of NDA. Application 21-688. U.S. FDA. CDER Disponible en: http://www.fda.gov/drugs at fda_docs/nda/2004/21-688.pdf_Sensipar_Pharmr_P1.pdf. Consultada el 27 de octubre, 2004.

Ciprofloxacina

60 ± 12

50 ± 5

7.6 ± 0.8

↓RD, Anc

↑CF

2.2 ± 0.4^a

↓Anc

↔CF

3.3 ± 0.4

↑RD

↔Anc

↓CF

0.6 ± 0.2^b

2.5 ± 1.1 μg/ml^b

^a V_área informado.

^bDespués de una dosis de 500 mg por vía oral administrada dos veces al día durante tres o más días a pacientes con bronquitis crónica o bronquiectasia.

Referencias: Begg EJ, et al. The pharmacokinetics of oral fleroxacin and ciprofloxacin in plasma and sputum during acute and chronic dosing. Br J Clin Pharmacol, 2000, 49:32-38. Sorgel F, et al. Pharmacokinetic disposition of quinolones in human body fluids and tissues. Clin Pharmacokinet, 1989, 16(suppl 1):5-24.

Cisplatino^a

—

23 ± 9

—^b

6.3 ± 1.2

0.28 ± 0.07

0.53 ± 0.10

—

2 h: 3.4 ± 1.1 μg/ml^c

7 h: 1.0 ± 0.4 μg/ml^c

^aEn estudios tempranos se midió el platino total, más que el compuesto original; los valores informados aquí son para el fármaco original en siete pacientes con cáncer ovárico (CL_cr media, 66 ± 27 ml/min).

^bEl platino forma un complejo estrecho con proteínas plasmáticas (90%).

^cDespués de una dosis única de 100 mg/m² por vía intravenosa administrada con lentitud durante aproximadamente 2 o 7 h a mujeres con cáncer ovárico.

Referencia: Reece PA, et al. Disposition of unchanged cisplatin in patients with ovarian cancer. Clin Pharmacol Ther, 1987, 42:320-325.

Claritromicina^a

55 ± 8^c

36 ± 7^c

↔Anc

42-50

7.3 ± 1.9^c

↓Anc, RD

↔LD

2.6 ± 0.5^c

↔Anc

↑LD

3.3 ± 0.5^c

↑Anc, RD, LD

C: 2.8^d

HC: 3^d

C: 2.4 μg/ml^d

HC: 0.7 μg/ml^d

^aMetabolito activo, 14(R)-hidroxiclaritromicina.

^bDatos generados para una dosis de 250 mg por vía oral.

^cEn dosis más altas, la depuración metabólica se satura, lo que da por resultado aumentos de la excreción urinaria porcentual y la semivida, y decremento de la CL.

^dDatos medios para claritromicina (C) y 14-hidroxiclaritromicina (HC) después de una dosis de 500 mg por vía oral dos veces al día hasta alcanzar estado de equilibrio en adultos saludables.

Referencias: Chu SY, et al. Absolute bioavailability of Clarithromycin after oral administration in humans. Antimicrob Agents Chemother, 1992, 36:1147-1150. Fraschini F, et al. Clarithromycin clinical pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet, 1993, 25:189-204.

Clindamicina

∼87^a

Tópica: 2

93.6 ± 0.2

4.7 ± 1.3

↔Niños

1.1 ± 0.3^b

↔RD, niños

2.9 ± 0.7

↔Niños, RD, Emb

↑Prem

—

IV: 17.2 ± 3.5 μg/ml^c

PO: 2.5 μg/ml^d

^aClorhidrato de clindamicina administrado por vía oral.

^b V_área informado.

^cDespués de una dosis de 1 200 mg IV (administrada con lentitud durante 30 min) de fosfato de clindamicina (profármaco), administrada dos veces al día hasta alcanzar estado de equilibrio en adultos varones saludables.

^dDespués de una dosis única de 150 mg por vía oral de clorhidrato de clindamicina a adultos.

Referencias: PDR54, 2000, p. 2421. Plaisance KI, et al. Pharmacokinetic evaluation of two dosage regimens of clindamycin phosphate. Antimicrob Agents Chemother, 1989, 33:618-620.

Clonazepam

98 ± 31

86 ± 0.5

↓Neo

1.55 ± 0.28^a^,^b

3.2 ± 1.1

23 ± 5

PO: 2.5 ± 1.3^c

IV: 3-29 ng/ml^c

Oral: 17 ± 5.4 ng/ml^c

^a CL/F informada; este valor es constante para diversos estudios, pero es más alto que la depuración cuantificada en un estudio único de administración IV.

^bMetabolizado por medio del CYP3A.

^cLímite de valores de C_máx después de una dosis única de 2 mg IV (adaptada a modelo para dosis rápida) o media después de una dosis de 2 mg por vía oral (tableta), administrada a adultos saludables. La mayoría de los pacientes, incluso niños, cuyas crisis convulsivas se controlan mediante clonazepam tiene concentraciones de estado de equilibrio dentro del límite de 5 a 70 ng/ml. Sin embargo, los individuos que no muestran respuesta y aquellos con efectos secundarios alcanzan concentraciones semejantes.

Referencia: Berlin A. et al. Pharmacokinetics of the anticonvulsant drug clonazepam evaluated from single oral and interavenous doses and by repeated oral administration. Eur J Clin Pharmacol, 1975, 9:155-159.

Clonidina

PO: 95

TD: 60

62 ± 11

3.1 ± 1.2

↓RD

2.1 ± 0.4

12 ± 7

↑RD

PO: 2^a

TD: 72^a

PO: 0.8 ng/ml^a

TD: 0.3-0.4 ng/ml^a

^aDatos medios después de una dosis de 0.1 mg por vía oral, administrada dos veces al día hasta alcanzar estado de equilibrio, o C_ss después de la colocación de un parche transdérmico (TD) de 3.5 cm²en adultos varones normotensos. Las concentraciones de 0.2 a 2 ng/ml se relacionan con un decremento de la presión arterial; >1 ng/ml causará sedación y boca seca.

Referencia: Lowenthal DT, et al. Clinical pharmacokinetics of clonidine. Clin Pharmacokinet, 1988, 14: 287-310.

Clorfeniramina^a

41 ±16

0.3-26^b

70 ± 3

1.7 ± 0.1

↑Niños

3.2 ± 0.3

↔Niños

20 ± 5

↓Niños

IR: 2-3^c

SR: 5.7-8.1^c

IR: 16-71 ng/ml^c

SR: 17-76 ng/ml^c

^aAdministrada como una mezcla racémica; los parámetros informados son para fármaco racémico. La actividad proviene de modo predominante del enantiómero S-(−), que tiene una semivida 60% más prolongada que el enantiómero R-(+).

^bLa eliminación renal aumenta con el flujo urinario aumentado y el pH disminuido.

^cLímite de datos provenientes de diferentes estudios después de una dosis de 4 mg por vía oral de liberación inmediata (IR) administrada cada 4 a 6 h hasta alcanzar estado de equilibrio, o después de una dosis de 8 mg por vía oral de liberación prolongada (SR) administrada cada 12 h hasta alcanzar el equilibrio, ambas en adultos saludables.

Referencia: Rumore MM. Clinical pharmacokinetics of chlorpheniramine. Drug Intell Clin Pharm, 1984, 18:701-707.

Cloroquina^a

~80

52-58^b

S: 66.6 ± 3.3^c

R: 42.7 ± 2.1

↔ RD

3.7-13^b

132-261^b

10-24 días^b,d

IM: 0.25^e

PO: 3.6 ± 2.0^e

IV: 837 ± 248 ng/ml

IM: 57-480 ng/ml

PO: 76 ± 14 ng/ml

^aEl metabolito activo, desetilcloroquina, constituye 20 ± 3% de la excreción urinaria; semivida = 15 ± 6 días. Mezcla racémica; las variables cinéticas para los dos isómeros son levemente diferentes (p. ej., media del tiempo de residencia = 16.2 días y 11.3 días para el R-isómero y el S-isómero, respectivamente).

^bMargen de los valores medios de diferentes estudios (administración IV).

^cSe concentra en los eritrocitos. Cociente de concentración de sangre a plasma para racemato = 9.

^dSe ha comunicado una semivida más prolongada (41 ± 14 días) con un muestreo de sangre prolongado.

^eDespués de una sola dosis IV de 300 mg (venoclisis durante 24 min) de HCl de cloroquina o una sola dosis IM u oral de 300 mg de fosfato de cloroquina administrado a adultos sanos. Las concentraciones eficaces contra Plasmodium vivax y Plasmodium falciparum son 15 ng/ml y 30 ng/ml, respectivamente. La diplopía y los mareos pueden presentarse con > 250 ng/ml.

Referencias: Krishna S. et al. Pharmacokinetics of quinine, chloroquine and amodiaquine. Clinical implications. Clin Pharmacokinet, 1996, 30:263-299. White NJ. Clinical Pharmacokinetics of antimalarial drugs. Clin Pharmacokinet, 1985, 10:187-215.

Clorpromazina^a

32 ± 19^b

95-98

↔RD

8.6 ± 2.9^c

↓Niños

↔LD

21 ± 9^c

30 ± 7^c

1-4^d

25-150 ng/ml^d

^aMetabolitos activos: 7-hidroxiclorpromazina (semivida = 25 ± 15 h) y posiblemente N-óxido de clorpromazina proporcionan AUC comparables a las del fármaco original (dosis únicas).

^bDespués de una dosis única. La biodisponibilidad puede disminuir hasta alrededor de 20% con la dosis repetida.

^c CL/F, V_área y semivida luego de administración IM.

^dDespués de una dosis de 100 mg por vía oral dos veces al día durante 33 días en pacientes adultos.

^eOcurre neurotoxicidad (temblores y convulsiones) a concentraciones de 750 a 1 000 ng/ml.

Referencia: Dahl SG, et al. Pharmacokinetics of chlorpromazine after single and chronic dosage. Clin Pharmacol Ther, 1977, 21:437-448.

Clortalidona

64 ± 10

65 ± 9^a

75 ± 1

0.04 ± 0.01

↓Anc

0.14 ± 0.07

47 ± 22^b

↑Anc

13.8 ± 6.3^c

3.7 ± 0.9 μg/ml^c

^aValor para dosis de 50 y 100 mg; la depuración renal está disminuida a una dosis de 200 mg por vía oral, y hay un decremento concomitante del porcentaje que se excreta sin cambios.

^bLa clortalidona queda secuestrada en los eritrocitos; la semivida es más prolongada si se analiza sangre, más que plasma. Los parámetros informados se basan en las concentraciones sanguíneas.

^cDespués de una dosis única de 50 mg por vía oral (tabletas) administrada a varones adultos saludables.

Referencia: Williams RL, et al. Relative bioavailability of chlorthalidone in humans: adverse influence of polyethylene glycol. J Pharm Sci, 1982, 71:533-535.

Clopidogrel^a

—^b

—

Clo: 98

—

Clo:4-6

AM: 0.5^c

Clo: 0.5-1

AM: 1.0^d

Clo^d

EM: 3.8 ± 2.5 ng/ml

IM: 6.8 ± 3.6 ng/ml

PM: 18 ± 14 ng/ml

AM^d

EM: 39 ± 15 ng/ml

IM: 26 ± 11 ng/ml

PM: 24 ± 6 ng/ml

^aEl clopidogrel (Clo) es un profármaco que es convertido en un metabolito activo (AM) inestable secundario a través de dos reacciones sucesivas dependientes del citocromo P450. La mayor parte de la dosis es convertida rápidamente en un producto hidrolítico inactivo por medio de esterasas. Aunque múltiples isoformas de P450 contribuyen a la formación de AM, las concentraciones sanguíneas de AM se han relacionado con el genotipo CYP2C19 y la categoría de fenotipo, de manera que los metabolizadores lentos (PM) muestran concentraciones más bajas, en promedio, que los metabolizadores rápidos (EM). La formación del AM constituye ≤ 10% de la dosis administrada y puede ser dependiente de la dosis debido al metabolismo saturable.

^bSe desconoce la biodisponibilidad absoluta de Clo. En un informe se señala que los alimentos intensifican considerablemente la biodisponibilidad de Clo después de su administración oral.

^cEl valor comunicado puede representar la desaparición de las concentraciones altas del metabolito formado durante la semivida de primer paso y no la terminal, lo cual debiera limitarse por la formación.

^dDespués de una sola dosis de carga de 300 mg de Clo.

Referencias: Farid NA, et al. Metabolism and disposition of the thienopyridine antiplatelet drugs ticlopidine, clopidogrel and prasugrel in humans. J Clin Pharmacol, 2009, nov. 30 [Publicado en línea antes de su impresión]. Kim KA, et al. The effect of CPY2C19 polymorphism on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel: A possible mechanism for clopidogrel resistence. Clin Pharmacol Ther, 2008, 84:236-242. Takahashi M, et al. Quantitative determination of clopidogrel active metabolite in human plasma by LC-MS/MS. J Pharm Biomed Anal, 2008, 48:1219-1224. Umemura K, et al. The common gene variants of CYP2C19 affect pharmacokinetics and pharmacodynamics in an active metabolite of clopidogrel in healthy subjets. J Thromb Haemost, 2008, 6:1439-1441.

Clorazepato^a

N: 91 ± 6^a

N: < 1

N: 97.5

↓RD

↔Obes

Anc^b

N: 0.17 ± 0.02^c

↑Tab

↓Hep, LD,

Obes, Anc^b

N: 1.24 ± 0.09^c

↑Obes, Emb^b

↔Hep, LD,

Anc^c

N: 93 ± 11^c

↑Obes, Emb, Anc^b

↓Hep, LD, Tab

N: 0.72 ± 0.01^a^,^d

N: 275 ± 27 ng/ml^a^,^d

^aEl clorazepato es básicamente un profármaco del nordiazepam (N). Los valores de biodisponibilidad, T_máx y C_máx para el N se obtuvieron después de la administración oral de clorazepato.

^bSignificativamente diferentes sólo para varones.

^cLos valores de CL, V_ss y semivida corresponden a nordiazepam IV.

^dDatos para el N después de una dosis IM de 20 mg de clorazepato administrada a mujeres no embarazadas.

Referencias: Greenblatt DJ. et al. Desmethyldiazepam pharmacokinetics. Studies following intravenous and oral desmethyldiazepam, oral clorazepate, and intravenous diazepam. J Clin Pharmacol. 1988, 28:853-859. Rey E. et al., Pharmacokinetics of clorazepate in pregnant and non pregnant women. Eur J Clin Pharmacol. 1979, 75:175-180.

Clozapina

55 ± 12

< 1

> 95

6.1 ± 1.6

5.4 ± 3.5

12 ± 4

1.9 ± 0.8^a

546 ± 307 ng/ml^a

^aDespués del ajuste hasta una dosis oral de 150 mg (comprimido) administrada dos veces al día durante siete días a personas adultas con esquizofrenia crónica.

Referencias: Choc MG, et al. Multiple dose pharmacokinetics of clozapine in patients. Pharm Res, 1987, 4:402-405. Jann MW, et al. Clinical pharmacokinetics of the depot antipsychotics. Clin Pharmacokinet, 1985, 10:315-333.

Codeína^a

50 ± 7^b

Insignificante

11 ± 2^c

2.6 ± 0.3^c

2.9 ± 0.7

C: 1.0 ± 1.5^d

M: 1.0 ± 0.4^d

C: 149 ± 60 ng/ml^d

M: 3.8 ± 2.4 ng/ml^d

^aLa codeína es metabolizada por el CYP2D6 (polimorfa) a morfina. Se piensa que el efecto analgésico se debe en gran parte a la morfina derivada.

^bSe comunica la biodisponibilidad oral e IM.

^cSe comunican CL/F y V_área/F.

^dDatos para la codeína (C) y la morfina (M) después de una dosis oral de codeína de 60 mg administrada tres veces al día hasta siete dosis a adultos masculinos sanos.

Referencia: Quiding H, et al. Plasma concentrations of codeine and its metabolic, morphine, after single and repeated oral administration. Eur J Clin Pharmacol, 1986, 30:673-677.

Ciclobenzaprina^a

IR: 55 (51-60)

ER: —^b

9.8 ± 3.1

↓Anc^c

↓LD^d

—^e

18(8-37)^f

↑Anc^c

↑LD^d

IR: 3.9 ± 1.8^g

ER: 7.1 ± 1.6^h

IR: 26 ± 11 ng/ml^g

ER: 20 ± 6 ng/ml^h

^aLa depuración ocurre principalmente mediante el metabolismo dependiente del citocromo P450; intervienen múltiples isoformas, entre ellas el CYP3A4 y el CYP1A2. Se dispone de productos de liberación inmediata (IR, immediate release) y liberación prolongada (ER, extended release).

^bLa biodisponibilidad sistémica es similar con una sola dosis de 30 mg de ER y tres dosis de 10 mg de IR.

^cTanto para los productos de IR como de ER aumentan la biodisponibilidad sistémica en los ancianos, en comparación con adultos jóvenes.

^dEstudio en pacientes con disfunción hepática leve a moderada.

^eNo se dispone de ningún valor publicado; V_β estimada con base en la depuración media notificada y una semivida = 15.3 L/kg.

^fSemivida aparente de producto de ER: 32 ± 10 h.

^gDespués de la administración de un producto de IR de 10 mg tres veces al día hasta alcanzar el estado de equilibrio en adultos jóvenes.

^hDespués de una sola dosis de un producto de ER de 30 mg en adultos jóvenes.

Referencias: Darwish M, et al. A pharmacokinetic comparison of single doses of once-daily cyclobenzaprine extended-release 15 mg and 30 mg. A randomized, double blind, two-period crossover study in healthy volunteers. Clin Ther, 2009, 31:108-114. Darwisch M, et al. Single dose pharmacokinetics of once-daily cyclobenzaprine extended release 30 mg versus cyclobenzaprinie immediate release 10 mg three times daily in healthy young adults: A randomized, open-label, two-period crossover, single-centre study. Clin Drug Investig, 2008, 28:793-801. Hucker HB, et al. Physiological disposition and metabolism of cyclobenzaprine in the rat, dog, rhesus monkey, and man. Drug Metab Dispos, 1978, 6:659-672. Winchell GA, at al. Cyclobenzaprine pharmacokinetics, including the effects of age, gender, and hepatic insufficiency. J Clin Pharmacol, 2002, 42:61-69.

Ciclofosfamida^a

74 ± 22

6.5 ± 4.3

1.3 ± 0.5

↑Niños

↓LD

↔RD

0.78 ± 0.57

↔Niños

7.5 ± 4.0

↓Niños

↑LD

—

121 ± 21 μM^b

^aLa ciclofosfamida es activada principalmente por el CYP2C9 a hidroxiciclofosfamida. El metabolito es convertido además en la especie alquilante activa, mostaza de fosforamida (semivida = 9 h) y mostaza no nitrogenada (semivida aparente = 3.3 h). Las variables cinéticas corresponden a la ciclofosfamida.

^bDespués de una dosis IV (carga) de 600 mg/m²administrada a pacientes con carcinoma de mama.

Referencias: Grochow LB, et al. Clinical pharmacokinetics of cyclophosphamide. Clin Pharmacokinet, 1979, 4:380-394. Moore MJ, et al. Variability in the pharmacokinetics of cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil in women receivig adjuvant treatment for breast cáncer. Cancer Chemother Pharmacol, 1994, 33:472-476.

Ciclosporina

SI: 28 ± 18^{a, b}

93 ± 2

5.7 (0.6-24)^b^,^c

↓Hep, LD, Anc

↔RD

↑Niños

4.5 (0.12-15.5)^b

↓Anc

↑Niños

10.7 (4.3-53)^b

↔Anc

↓Niños

NL: 1.5-2.0^d

↓Niños

NL: 1 333 ± 469 ng/ml^d

SI: 1 101 ± 570 ng/ml^d

^aNEORAL (NL) muestra una biodisponibilidad oral más uniforme y levemente mayor (125-150%) relativa que la formulación de SANDIMMUNE (SI).

^bVariables farmacocinéticas basadas en las determinaciones en sangre con un análisis específico. Se muestran datos de pacientes sometidos a trasplante renal.

^cMetabolizado por la isoenzima CYP3A a tres metabolitos importantes, los cuales después son biotransformados en múltiples metabolitos secundarios y terciarios.

^d C_max en estado de equilibrio después de una dosis oral de 344 ± 122 mg/día (fraccionada en dos tomas) de ciclosporina (NL, cápsula de gelatina blanda) o una dosis oral de 14 mg/kg/día (margen 6-22 mg/kg/día) de ciclosporina (SI) administrada a pacientes adultos sometidos a trasplante renal en condiciones estables. La media de la concentración mínima media después de la administración de NL fue 251 ± 116 mg/ml; el margen terapéutico (mínimo) es 150 a 400 ng/ml.

Referencias: Fahr A. Cyclosporin clinical pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet, 1993, 24:472-495. PDR54, 2000, pp. 2034-2035. Poliak R, et al. Cyclosporine bioavailability of Neoral and Sandimmune in white and black de novo renal transplant recipients. Neoral Study Group. Ther Drug Monit, 1999, 27:661-663. Ptachcinski RJ, et al. Cyclosporine kinetics in renal transplantation. Clin Pharmacol Ther, 1985, 38:296-300.

Citarabina^a

<20^b

11 ± 8

13 ± 4

2.4-2.7^c

2.6 ± 0.6

—

IV, B: ∼5 μg/ml^d

IV, I: 0.05-0.1 μg/ml^d

^aLa citarabina es metabolizada rápidamente mediante desaminación al arabinósido de uridina no tóxico.

^bFormulación liposómica de citarabina administrada por vía intratecal. La semivida en líquido cefalorraquídeo = 100-263 h para la formulación liposómica (en comparación con 3.4 h para la dosis intratecal del fármaco libre).

^cSe comunica V_área.

^dC_máx después de una sola carga IV de 200 mg/m² IV (IV, B) o una concentración plasmática en estado de equilibrio después de la administración IV a una tasa constante de 112 mg/m²/día (IV, I) administrados a pacientes con leucemia, melanoma maligno o tumores sólidos.

Referencias: Ho DH, et al. Clinical pharmacology of 1-β-D-arabinofuranosyl cytosine. Clin Pharmacol Ther. 1971, 72:944-954. Wan SH, et al. Pharmacokinetics of 1-β-D-arabinofuranosyl cytosine in humans. Cancer Res, 1974, 34:392-397.

Dapsona

93 ± 8^a

5-15^b

73 ± 1

↔RD, LD

0.60 ± 0.17^c

↔LD, Niños

↑Neo

1.0 ± 0.1

↔LD

22.4 ± 5.6

↔LD, Niños

SD: 2.1 ± 0.8^d

SD: 1.6 ± 0.4 μg/ml^d

MD: 3.3 μg/ml^d

^aReducida en la lepra grave según estimaciones (70-80%) basadas en la detección urinaria de la dosis radiactiva.

^bpH urinario = 6-7.

^cExperimenta metabolismo reversible a un metabolito de monoacetil; la reacción es catalizada por NAT2 (polimorfa); también experimenta N-hidroxilación (CYP3A, CYP2C9).

^dDespués de una sola dosis oral de 100 mg (SD) o una dosis oral de 100 mg administrada una vez al día hasta alcanzar un estado de equilibrio (MD) en adultos sanos.

Referencias: Mirochnick M, et al. Pharmacokinetics of dapsone administered daily and weekly in human immunodeficiency virus-infected children. Antimicrob Agents Chemother, 1999, 43:2586-2591.

Pieters FA, et al. The pharmacokinetics of dapsone after oral administration to healthy volunters. Br J Clin Pharmacol, 1986, 22:491-494.

Venkatesan K. Clinical pharmacokietic considerations in the treatment of patients with leprosy. Clin Pharmacokinet, 1989, 16:365-386.

Zuidema J. et al. Clinical pharmacokinetics of dapsone. Clin Pharmacokinet, 1986, 11:299-315.

Daptomicina

—^a

47 ± 12

0.14 ± 0.01

↑RD^b

0.096 ± 0.009

↑RD^b

7.8 ± 1.0

↑RD^b

—

99 ± 12 μg/ml^c

^aSolamente disponible para administración IV.

^bCambios comunicados para los pacientes con disfunción renal grave.

^c C_máx al final de una venoclisis de 30 min con una dosis de 6 mg/kg administrada una vez al día durante siete días. No hay acumulación importante con la administración de dosis múltiples.

Referencias: Dvorchik BH, et al. Daptomycin pharmacokinetics and safety following administration of escalating doses once daily to healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother, 2003, 47:1318-1323. Información de producto: Cubicin^TM (daptomicina para inyección). Lexington, MA, Cubist Pharmaceutical, 2004.

Darunavir^a

↑Alimentos^b

—

1.4 ± 0.5

↔LD^c

↔RD^d

1.9

15 (13-21)

2.5-4^e

11-15 μg/ml^e

^aSe ha de tomar darunavir en combinación con ritonavir, un potente inhibidor de CYP3A y P-glucoproteína, lo cual intensifica considerablemente la biodisponibilidad sistémica de darunavir. Los datos comunicados corresponden a la administración combinada de darunavir (IV u oral) con 100 mg de ritonavir oral, dos veces al día.

^bLa biodisponibilidad sistémica aumenta 42% cuando se toma con una comida.

^cEstudio en pacientes con disfunción hepática leve a moderada.

^dEstudio en pacientes con disfunción renal moderada.

^eDespués de 600 mg de darunavir una vez al día y 100 mg de ritonavir dos veces al día, hasta alcanzar un estado de equilibrio; C_mín = 3.5 (1.6-7.4) μg/ml.

Referencias: Drugs@FDA. Información para prescribir Prezista autorizada el 6/16/09. Disponible en: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/021976s0101bl.pdf. Consultada el 17 de mayo de 2010. McCoy C. Darunavir: A nonpeptidic antiretroviral protease inhibitor. Clin Ther, 2007, 29:1559-1576. Rittweger M. et al. Clinical pharmacokinetics of darunavir. Clin Pharmacokinet, 2007, 46:739-756.

Dextroanfetamina^a

—^b

Rac: 14.5^c

Rac: 23-26

Dextro: 3.4-7.7^d (orina ácida)

Dextro: 0.23-1.71^d (orina alcalina)

Rac: 6.11 ± 0.22

Rac: 3.5-4.2^d (orina ácida)

Rac: 14-22^d (orina alcalina)

Dextro: 6.8 ± 0.5^e

(pH urinario no controlado)

Dextro: 3.1 ± 1.1^f

Dextro: 61 ± 20 ng/ml^f

^aLa anfetamina se formula como un racemato (Rac), un dextroisómero (Dextro) y una mezcla de los dos, en formulaciones de liberación tanto inmediata como prolongada. Se presentan los datos farmacocinéticos sobre la anfetamina racémica o la dextroanfetamina.

^bNo se comunica la biodisponibilidad absoluta; > 55% basado en la detección urinaria del fármaco sin modificación en condiciones de pH urinario ácido.

^cDeterminada en condiciones de pH urinario no controlado. La CL renal de la anfetamina depende del pH urinario. La acidificación de la orina produce un incremento de la excreción urinaria, de hasta 55%.

^dSe comunica el CL/F y la semivida después de la dosis oral para adultos.

^eSemivida notificada en los niños.

^fDespués de una dosis oral de 20 mg de liberación inmediata administrada una vez al día durante más de una semana. Una formulación de liberación prolongada que consiste en una mezcla de sales de dextroanfetamina y anfetamina (ADDERALL XR) muestra una T_máx tardía de ~7 h.

Referencias: Busto U, et al. Clinical pharmacokinetics of non-opiate abused drugs. Clin Pharmacokinetic, 1989, 16:1-26. Helligrel ET, et al. Steady-state pharmacokinetics and tolerability of modafinil administered alone or in combination with dextroamphetamine in healthy volunteers. J Clin Pharmacol, 2002, 42:450-460. McGough JJ, et al. Pharmacokinetics of SLI381 (ADDERALL XR), an extended-release formulation of Adderall. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2003, 42:684-691.

Diazepam^a

PO: 100 ± 14

Rectal: 90

98.7 ± 0.2

↓RD, LD, NS, Emb, Neo, Alb, Quem, Anc

↔HTh

0.38 ± 0.06^a

↑Alb

↓LD

↔Anc, Tab, HTh

1.1 ± 0.3

↑LD, Anc,

Alb

↔RD, HTh

43 ± 13^a

↑Anc, LD

↔HTh

PO: 1.3 ± 0.2^b

Rectal: 1.5^b

IV: 400-500 ng/ml^b

PO: 317 ± 27 ng/ ml^b

Rectal: ∼400 ng/ml^b

^aLos metabolitos activos, desmetildiazepam y oxazepam, se forman mediante CYP2C19 (polimorfa) y CYP3A.

^bLímite de datos después de una dosis única de 5 a 10 mg IV (administrada con rapidez durante 15 a 30 s) o datos medios después de una dosis única de 10 mg por vía oral o 15 mg por vía rectal administrada a adultos saludables. Una concentración de 300 a 400 ng/ml proporciona efecto ansiolítico, y una de 600 ng/ml control de crisis convulsivas.

Referencias: Friedman H, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral diazepam: effect of dose, plasma concentration, and time. Clin Pharmacol Ther, 1992, 52:139-150. Greenblatt DJ, et al. Diazepam disposition determinants. Clin Pharmacol Ther, 1980, 27:301-312. PDR54, 2000, p. 1012.

Diclofenaco

54 ± 2

>99.5

4.2 ± 0.9^a

↓Anc

↔RD, LD, RA

0.17 ± 0.11^b

↑RA

1.1 ± 0.2

↔RA

EC: 2.5(1.0-4.5)^c

SR: 5.3 ± 1.5^c

EC: 2.0 (1.4-

3.0) μg/ml^c

SR: 0.42 ± 0.17 μg/ml^c

^aSe depura de manera primaria por 4-hidroxilación catalizada por CYP2C9; los metabolitos urinarios y biliares explican 30 y 10 a 20% de la dosis, respectivamente.

^b V_área informado.

^cDespués de administrar una tableta única de 50 mg con capa entérica (EC, enteric-coated) o una tableta de 100 mg de liberación prolongada (SR, sustained-release), a adultos saludables.

Referencias: Tracy T. Nonsteroidal antiinflammatory drugs. In: Levy RH, et al., eds. Metabolic Drug Interactions. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000, pp. 457-468. Willis JV, et al. The pharmacokinetics of diclofenac sodium following intravenous and oral administration. Eur J Clin Pharmacol, 1979, 16:405-410.

Difenhidramina

72 ± 26

1.9 ± 0.8

↔LD

78 ± 3

↓LD

6.2 ± 1.7^a

↔LD

↑Niños

↓Anc

4.5 ± 2.8^a^,^b

↔LD

8.5 ± 3.2^a

↑LD, Anc

↓Niños

PO: 2.3 ± 0.64^c

IV: ~230 ng/ml^c

PO: 66 ± 22 ng/ml^c

^a CL aumentada, V disminuido y cambio nulo de la semivida en asiáticos, probablemente debido a decremento de la unión a proteínas plasmáticas.

^b V_área informado.

^cDespués de una dosis única de 50 mg de clorhidrato de difenhidramina (44 mg de la base), IV u oral en adultos saludables en ayunas. Las concentraciones >25 ng/ml proporcionan efecto antihistamínico, en tanto las >60 ng/ml se relacionan con somnolencia y alteraciones mentales.

Referencia: Blyden GT, et al. Pharmacokinetics of diphenhydramine and a demethylated metabolite following intravenous and oral administration. J Clin Pharmacol, 1986, 26:529-533.

Digoxina

70 ± 13^a^,^c

↔RD, MI, CHF, LTh, HTh, Anc

60 ± 11

25 ± 5

↓RD

CL = (0.88CL_cr + 0.33)^b^,^c

↓LTh

↑HTh, Neo, niños, Emb

V = (3.12CL_cr +3.84)

↓LTh

↑HTh

↔CHF

39 ± 13

↓HTh

↑RD, CHF, Anc, LTh

↔Obes

1-3^d

NT: 1.4 ± 0.7 ng/ml^d

T: 3.7 ± 1.0 ng/ml^d

^aLANOXIN tabletas; las soluciones, los elíxires y las cápsulas de digoxina pueden absorberse de manera más completa.

^bLa ecuación se aplica a pacientes con cierto grado de insuficiencia cardiaca. En ausencia de esta última, el coeficiente de CL_cr es de 1.0. Las unidades de CL_cr deben ser ml/min/kg.

^cEn pacientes ocasionales, la digoxina se metaboliza hacia un metabolito inactivo, la dihidrodigoxina, por la flora intestinal. Esto da por resultado biodisponibilidad reducida por vía oral.

^dLuego de una dosis por vía oral de 0.31 ± 0.19 mg/día o 0.36 ± 0.19 mg/día en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) que no mostraron signos de toxicidad por digitálicos (NT) o que los mostraron (T), respectivamente. Las concentraciones >0.8 ng/ml se relacionan con efecto inotrópico. Las concentraciones de 1.7, 2.5 y 3.3 ng/ml se relacionan con una probabilidad de 10, 50 y 90% de arritmias inducidas por digoxina, respectivamente.

Referencias: Mooradian AD. Digitalis. An update of clinical pharmacokinetics, therapeutic monitoring techniques and treatment recommendations. Clin Pharmacokinet, 1988, 15:165-179. Smith, TW, et al. Digoxin intoxication: the relationship of clinical presentation to serum digoxin concentration. J Clin Invest, 1970, 49:2377-2386.

Diltiazem^a

38 ± 11

78 ± 3

11.8 ± 2.2^b

↔Anc

↓RD

3.3 ± 1.2

↔Anc

↓RD

4.4 ± 1.3^c

↔RD, Anc

4.0 ± 0.4^d

151 ± 46 ng/ml^d

^aMetabolitos activos, desacetildiltiazem (semivida, 9 ± 2 h) y N-desmetildiltiazem (semivida = 7.5 ± 1 h). La formación del metabolito desmetilado (principal vía de depuración) se cataliza de manera primaria por el CYP3A.

^bDecremento de más de dos veces con dosis múltiple.

^cLa semivida para la dosis por vía oral es de 5 a 6 h; no cambia con dosis múltiple.

^dDespués de administrar una dosis única de 120 mg por vía oral a adultos saludables.

Referencia: Echizen H, et al. Clinical pharmacokinetics of verapamil, nifedipine and diltiazem. Clin Pharmacokinet, 1986, 11:425-449.

Docetaxel^a

—

2.1 ± 0.2

22.6 ± 7.7 L/h/m²

↓LD^b

72 ± 24 L/m²

13.6 ± 6.1

—

2.4 ± 0.9 μg/ml^c

^aDatos provenientes de varones y mujeres tratados para cáncer. Se metaboliza por medio del CYP3A, y se excreta hacia la bilis. Administración por vía parenteral.

^bDeterioro hepático leve a moderado.

^cDespués de administración IV lenta de 85 mg/m²en el transcurso de 1.6 h.

Referencias: Clarke, S.J., et al. Clinical pharmacokinetics of docetaxel. Clin Pharmacokinet, 1999, 36:99-114. Extra JM, et al. Phase I and pharmacokinetic study of Taxotere (RP 56976; NSC 628503) given as a short intravenous infusion. Cancer Res, 1993, 53:1037-1042. PDR54, 2000, p. 2578.

Donepezilo^a

—^b

10.6 ± 2.7

92.6 ± 0.9^c

2.90 ± 0.74^d

↓LD^c

↔RD

14.0 ± 2.42^d

↑Anc

59.7 ± 16.1^d

↑Anc

3-4^f

30.8 ± 4.2 ng/ml^f

^aDatos de individuos jóvenes, varones y mujeres sanos. No hay diferencias importantes por género. Metabolizado por CYP2D6, CYP3A4 y UGT.

^bSe desconoce la biodisponibilidad absoluta, pero se ha comunicado que la dosis oral se absorbe bien.

^cTambién se ha comunicado un valor de fracción unida a proteína de 96%.

^dSe comunican CL/F, V_ss/F y semivida para dosis oral.

^e CL/F reducido levemente (∼20%) y cirrosis alcohólica.

^fDespués de una dosis oral de 5 mg administrada una vez al día hasta alcanzar el estado de equilibrio.

Referencia: Ohnishi A. et al. Comparison of the pharmacokinetics of E2020, a new compound for Alzheimer’s disease, in healthy young and elderly subjets. J Clin Pharmacol, 1993. 33:1086-1091, PDR54. 2000, p. 2323

Doxazosina^a

Y: 65 ± 14

E: 68 ± 16

GITS: F_rel = 59 ± 12

Y: 1.26 ± 0.27

E: 2.25 ± 1.42

↓LD^b

Y: 1.0 ± 0.1

E: 1.7 ± 1.0

20.5 ± 6.1^{c, d}

GITS: 19 ± 4^d

↔LD^b

3.9 ± 1.2^d

GITS: 9 ± 5^d

67 ± 19 ng/ml^d

GITS: 28 ± 12 ng/ml^d

^aLa depuración ocurre principalmente mediante el metabolismo dependiente del citocromo P450. Cuando se señala, los datos corresponden a adultos jóvenes (Y) y ancianos (E) normotensos. También se comunican los datos correspondientes a un dispositivo de liberación gastrointestinal sostenida (GITS, gastrointestinal therapeutic system); la biodisponibilidad oral corresponde a la formulación normal (F_rel).

^bEstudio en pacientes con disfunción hepática leve a moderada; AUC aumentada 43%.

^cSe comunica una semivida más breve después de la administración IV; (Y) 10 ± 1 h, (E) 12 ± 5 h; atribuido a una duración inadecuada del muestreo de sangre.

^dDespués de una dosis de 8 mg de formulación estándar o GITS una vez al día, hasta alcanzar el estado de equilibrio en voluntarios normotensos jóvenes y ancianos.

Referencias: Chung M, et al. Clinical pharmacokinetics of doxazosin in a controlled-release gastrointestinal therapeutic system (GITS) formulation. Br J Clin Pharmacol, 1999, 48:678-687. Elliott HL, et al. Pharmacokinetic overview of doxazosin. Am J Cardiol, 1987, 59:78G-81G. Penenberg D, et al. The effects of hepatic impairment on the pharmacokinetics of doxazosin, J Clin Pharmacol, 2000, 40:67-73. Vincent J, et al. The pharmacokinetics of doxazosin in elderly normotensives. Br. J Clin Pharmacol, 1986, 21:521-524.

Doxepina^a

30 ± 10

82 (75-89)

14 ±3^c

24 ± 7^c,d

18 ± 5

D: 0.5-1

DD: 4-12

D: 28 ± 11 ng/ml^e

DD: 39 ± 19 ng/ml^e

^aEl metabolito activo, desmetildoxepina, tiene una semivida más prolongada (37 ± 15 h).

^bCalculado a partir de resultados de la administración oral únicamente, suponiendo una absorción completa, eliminación hepática y un flujo sanguíneo hepático de 1.5 L/min, así como una partición igual entre plasma y eritrocitos.

^cCalculado suponiendo una F = 0.30.

^dSe comunica V_área.

^eConcentraciones mínimas de doxepina (D) y desmetildoxepina (DD) después de una dosis oral de 150 mg administrada una vez al día durante tres semanas a pacientes con depresión. Cociente de concentración máxima/mínima < 2.

Referencia: Faulkner RD, et al. Multiple-dose doxepin kinetics in depressed patients. Clin Pharmacol Ther, 1983, 34:509-515.

Doxorrubicina^a

666 ± 339 ml/ min/m²

↑Niños

↓LD, Obes

682 ± 433 L/m²

↔LD

26 ± 17^b

↔RD

↑LD

—

Alta^c

D: ∼950 ng/ml

DL: 30-1 008 ng/ml

Baja^c

D: 6.0 ± 3.2 ng/ml

DL: 5.0 ± 3.5 ng/ml

^aMetabolitos activos; la semivida del doxorrubicinol es 29 ± 16 h.

^bSe prolonga cuando se incrementa la concentración de bilirrubina en plasma; experimenta excreción biliar.

^cMedia de datos para la doxorrubicina (D) e intervalo de datos para el doxorrubicinol (DL). Alta: una sola dosis alta de 45 a 72 ng/m² en venoclisis durante 1 h administrada a pacientes con carcinoma broncopulmonar microcítico. Baja: venoclisis continua a una tasa de 3.9 ± 0.65 mg/m²/día durante 12.4 (2-50) semanas administrada a pacientes con carcinoma avanzado.

Referencias: Ackland SP, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of long-term continuous-infusion doxorubicin. Clin Pharmacol Ther, 1989, 45:340-347. Piscitelli SC, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of doxorubicin in patients with small cell lung cancer. Clin Pharmacol Ther, 1993, 53:555-561.

Doxiciclina

41 ± 19

88 ± 5

↓RD^a

0.53 ± 0.18

↓HL, Anc

↔RD

0.75 ± 0.32

↓HL, Anc

16 ± 6

↔RD, HL, Anc

Oral: 1-2^b

IV: 2.8 μg/ml^b

PO: 1.7-2 μg/ml^b

^aHay disminuciones de la union a proteína en plasma hasta 71 ± 3% en pacientes con uremia.

^bMedia de datos después de una sola dosis IV de 100 mg (venoclisis durante 1 h) o intervalo de medias de datos después de una dosis oral de 100 mg administrada a adultos.

Referencia: Saivin S, et al. Clinical pharmacokinetics of doxycycline and minocycline. Clin Pharmacokinet, 1988, 15:355-366.

Dronabinol^a

10-20

Huellas

∼97

7.8 ± 1.9^b

↑Crónica^c

8.9 ± 4.2

α: 2.8 ± 1.8

β: 20 ± 4^d

↔Crónica^e

2.5 (0.5-4.0)^f

3.0 ± 1.8 ng/ml^f

^aLa depuración ocurre principalmente mediante metabolismo dependiente del citocromo P450; algunos datos indican que el CYP2C9 polimorfo contribuye en grado importante.

^bSe comunicaron también valores un poco más bajos (2.8-3.5 ml/min/kg), pero una depuración sistémica mayor es más compatible con la escasa biodisponibilidad oral.

^cEstudios en usuarios de THC a largo plazo.

^dMuestra una cinética bifásica; la fase de eliminación terminal más prolongada muy posiblemente represente redistribución a partir del tejido adiposo.

^eNingún cambio en la semivida terminal (redistribución).

^fDespués de una dosis de 5 mg administrada dos veces al día hasta alcanzar un estado de equilibrio.

Referencias: Bland TM, et al. CYP2C-catalyzed delta-9-tetrahydrocannabinol metabolism: Kinetics, pharmacogenetics and interaction with phenytoin. Biochem Pharmacol, 2005, 70:1096-1103.

Drugs@ FDA. Información para la prescripción de Marinol autorizada el 6/21/06. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2006/018651s025s025s026lbl.pdf. Consultada el 17 de mayo de 2010. Grotenhermen F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoids. Clin Pharmakokinet, 2003. 42:327-360. Hunt CA, et al. Tolerance and disposition of tetrahydrocannabinol in man. J Pharmacol Exp Ther, 1980, 215:35-44. Wall ME, et al. Metabolism disposition, and kinetics of delta-9-tetrahydrocannabinol in men and women. Clin Pharmacol Ther, 1983, 34:352-363.

Duloxetina^a

42.8 (18.5-71.2)

↓Tab^b

—

>90

10.6 ± 2.4

↓LD^c

↓RD^d

7.0 ± 1.3

9.3 (6.4-12)

↑LD^c

↔RD^d

4.5 (2.5-6)^e

32.9 ng/ml^e

^aLa depuración ocurre principalmente mediante el metabolismo dependiente de CYP1A2 y CYP2D6.

^b∼30% menos de biodisponibilidad según el análisis farmacocinético de la población; no se recomienda ningún ajuste de la dosis.

^cUn incremento de cinco tantos en el AUC oral en pacientes con disfunción hepática moderada.

^dUn incremento de dos tantos en el AUC oral en pacientes con RD en etapa terminal que reciben diálisis intermitente.

^eDespués de una sola dosis oral de 60 mg.

Referencias: Lobo ED, et al. In vitro and in vivo evaluations of cytochrome P450 1A2 interactions with duloxetine. Clin Pharmacokinet, 2008, 47:191-202. Lobo ED, et al.

Population pharmacokinetics of orally administered duloxetine in patients: Implications for dosing recommendation. Clin Pharmacokinet, 2009, 48:189-197. Drugs@FDA. Información para la prescripción de Cymbalta autorizada el 6/16/09. Disponible en: http//www.accesdata.fda.gov/drugsatfda.docs/label/2009/021427s0301bl.pdf. Consultada el 17 de mayo de 2010.

Dutasterida^a

60 (40-94)

—

—^b

840^c

1(1-3)^d

38 ± 13 ng/ml^d

^aLa dutasterida experimenta depuración principalmente mediante el metabolismo dependiente de CYP3A.

^bCL/F = 0.20-0.37 ml/min/kg y V/F = 4.3-7.1 L/kg; calculada de las concentraciones séricas en estado de equilibrio (24 semanas).

^cSe comunica la semivida terminal.

^dDespués de una dosis de 0.5 g administrada una vez al día hasta alcanzar el estado de equilibrio (24 semanas).

Referencias: Clark, RV: et al. Marked suppression of dihydrotestosterone in men with benign prostatic hyperplasia dutasteride, a dual 5-alpha reductase inhibitor. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89:2179-2178. Keam SJ, et al. Dutasteride. A review of its use in the management of prostate disorders, Drugs, 2008,68:463-485

Efavirenz^a

—^b

↑Alimentos

99.5-99.75

3.1 ± 1.2^c

↔Niños^d

—

SD: 52-76^c

MD: 40-55^c

4.1 ± 1.7^e

4.0 ± 1.7 μg/ml^e

^aDatos de pacientes con infección por VIH. Ninguna diferencia de género importante. Metabolizada principalmente mediante el CYP2B6 y en menor grado por el CYP2A6 a través de N-glucuronidación.

^bSe desconoce la biodisponibilidad oral absoluta. El AUC oral se incrementó 50% con una comida rica en materia grasa.

^cSe notificaron los datos de una sola dosis (SD) para CL/F y los datos de una SD y de múltiples dosis (MD) para la semivida. Efavirenz es un activador débil del CYP3A4 y de su propio metabolismo.

^dTres a 16 años de edad, ninguna diferencia en CL/F ajustado con respecto al peso corporal en comparación con adultos.

^eDespués de una dosis oral de 600 mg administrada diariamente hasta alcanzar un estado de equilibrio

Referencias: Adkins JC, et al. Efavirenz. Drugs, 1998, 56:1055-1064. PDR54, 2000, p. 981. Villan P, et al. Pharmacokinetics of efavirenz (EFV) alone and in combination therapy with nelfinavir (NFV) in HIV-1 infected patients. Br. J Clin Pharmacol, 1999, 48:712-715.

Eletriptán^a

∼50

↑Alimentos^b

9(7-12)^c

5.6 (3.7-6.7)^c

↓LD^d

2.0 (1.4-2.4)^e

4.1 (2.8-5.5)^c

↑LD^e

MF: 0.75-1.5^e

M: 2.0-2.8^e

57-115 ng/ml^f

^aLa depuración ocurre principalmente mediante metabolismo dependiente de CYP3A.

^bLa biodisponibilidad sistémica aumentó 20 a 30% con una comida rica en materia grasa.

^cDatos comunicados de una dosis IV de 50 μg/kg; falta de proporcionalidad de la dosis para el AUC oral entre las dosis de 20 y 40 u 80 mg.

^dEstudio en pacientes con disfunción hepática leve a moderada.

^eDespués de dosis orales individuales de 20 a 80 mg; MS: periodo sin migraña; M: durante un ataque de migraña.

^fIntervalo de valores medios de diferentes estudios después de una sola dosis oral de 30 mg.

Referencias: McCormack PL, et al. Eletriptan: A review of its use in the acute treatment of migraine. Drugs, 2006, 66:1129-1149. Milton KA, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of the 5-HT(1B/1D) agonist eletriptan following intravenous and oral administration. J Clin Pharmacol, 2002, 42:528-539. Drugs@FDA. Información para la prescripción de Relpax autorizada el 12/26/09. Disponible en: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2002/201016_relpax_lbl.pdf. Consultada el 17 de mayo de 2010.

Emtricitabina^a

Cap: 93^b (78-99)

Sol: 75^b

73 ± 4^c

4.4 ± 0.8^c

↓RD^d

3.5 ± 0.8^c

9.0 ± 0.9^c

↑RD^d

2.0 ± 1.0^e

1.7 ± 0.8 μg/ml^e

^aDepuración principal mediante excreción renal.

^bSe presentan los datos para las formulaciones en cápsula (Cap) y solución (Sol).

^cDatos de una dosis IV de 200 mg, según se documenta en la NDA; se comunica V_área.

^dEstudio en pacientes con disfunción renal leve a grave y RD en etapa terminal; CL reducida en paralelo a la disminución de la CL_cr: se elimina mediante hemodiálisis.

^eDespués de 200 mg, se administra una vez al día a adultos con infección por VIH.

Referencias: Modrzejewski KA, et al. Emtricitabine: A once-daily nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Ann Pharmacother, 2004, 38:1006-1014. Drugs@FDA. NDA de Emtriva autorizada el 7/2/03. Disponible en: http//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2003/21-500_Emtriva_BioPharmr_P2.pdf. Consultada el 17 de mayo de 2010.

Enalaprilo^a

41 ±15

↓LD

88 ± 7^b

↓LD

50-60

4.9 ± 1.5^c

↓RD, Anc, CHF, Neo

↑Niños

↔Fem

1.7 ± 0.7^c

11^d

↑RD, LD

3.0 ± 1.6^e

69 ± 37 ng/ml^e

^aHidrolizado por esterasas hacia el metabolito activo, ácido enalaprílico (enalaprilato); a menos que se indique lo contrario, los valores farmacocinéticos y las comparaciones de enfermedad son para el enalaprilato, después de administración de enalaprilo por vía oral.

^bPara enalaprilato por vía intravenosa.

^c CL/F y V_ss/F después de dosis múltiples de enalaprilo por vía oral. Los valores luego de una dosis única de enalaprilato IV son desorientadores, porque la unión a la enzima convertidora de angiotensina (ACE, angiotensin converting enzyme) conduce a semivida prolongada, que no representa una fracción importante de la depuración en la dosis múltiple.

^dEstimada a partir del método para estado de equilibrio durante la dosis múltiple.

^eValores medios para el enalaprilato después de una dosis de 10 mg por vía oral, administrada a diario durante ocho días a adultos jóvenes saludables. La EC₅₀ para inhibición de la ACE es de 5 a 20 ng/ml de enalaprilato.

Referencias: Lees KR, et al. Age and the pharmacokinetics and pharmacodynamics of chronic enalapril treatment. Clin Pharmacol Ther, 1987, 41:597-602. MacFadyen RJ, et al. Enalapril clinical pharmacokinetics and pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships. An overview. Clin Pharmacokinet, 1993, 25:274-282.

Enoxaparina^a

SC: 92

—^b

—

0.3 ± 0.1^c

↓RD

0.12 ± 0.04^c

↔RD

3.8 ± 1.3^d

↑RD

3^e

ACLM: 145 ± 45 ng/ml^e

BCLM: 414 ± 87 ng/ml^e

^aLa enoxaparina consta de fragmentos de heparina de bajo peso molecular de longitudes variables.

^bCuarenta y tres por ciento se recupera en la orina cuando se administra como enoxaparina marcada con ⁹⁹Tc; 8 a 20% de actividad contra factor Xa.

^c F, CL/F y V_área/F para dosis por vía subcutánea (SC), medidas por medio de valoración funcional para actividad contra factor Xa.

^dMedida por medio de valoración funcional de actividad contra factor Xa. El uso de la actividad contra IIa o la valoración de unión de desplazamiento da una semivida de alrededor de 1 a 2 h.

^eDespués de una dosis única de 40 mg por vía subcutánea en adultos saludables. Moléculas de antitrombina III de alta afinidad: ACLM, moléculas de longitud por arriba de la crítica (above critical length molecules) (actividad contra factor Xa y IIa); BCLM, moléculas de longitud por debajo de la crítica (below critical length molecules) (actividad contra factor Xa).

Referencias: Bendetowicz AV, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a low molecular weight heparin (enoxaparin) after subcutaneous injection, comparison with unfracfionated heparin—A three way cross over study in human volunteers. Thromb Haemost, 1994, 71:305-313. PDR54, 2000, p. 2561.

Entacapona^a

42 ± 9^b

↑LD^c

Insignificante

10.3 ± 1.74

↔RD, LD

0.40 ± 0.16

0.28 ± 0.06^d

0.8 ± 0.2^e

4.3 ± 2.0 μg/ml^e

^aDatos provenientes de varones saludables. Se elimina de manera primaria por medio de excreción biliar.

^bLa biodisponibilidad de la entacapona parece depender de la dosis (aumenta desde 29 hasta 46% dentro de un límite de dosis de 50 a 800 mg).

^cBiodisponibilidad aumentada, alteración hepática moderada con cirrosis.

^dEl valor representa la semivida para la fase de distribución inicial durante la cual se elimina 90% de una dosis. La semivida terminal es de 2.9 ± 2.0 h.

^eDespués de una dosis única de 400 mg por vía oral. No hay acumulación con dosis múltiple.

Referencias: Holm KJ, et al. Entacapone. A review of its use in Parkinson’s disease. Drugs, 1999, 58:159-177. Keranen T, et al. Inhibition of soluble catechol-O-methyltransferase and single-dose pharmacokinetics after oral and intravenous administration of entacapone. Eur J Clin Pharmacol, 1994, 46:151-157.

Eplerenona^a

—

7^b

33-60^c

2.4^d

↓CHF, LD

0.6-1.3^d

4-6

1.8 ± 0.7^e

1.0 ± 0.3 μg/ml^e

^aLa eplerenona se convierte (de modo reversible) en un ácido hidroxi de anillo abierto inactivo. Tanto la eplerenona (E) como el ácido hidroxi (EA) circulan en plasma; las concentraciones de E son mucho más altas que las de EA. El metabolismo irreversible se cataliza de manera predominante por CYP3A4. Datos de E en voluntarios varones y mujeres sanos publicados; no hay diferencias importantes por género.

^bSe recupera como E y EA después de una dosis oral.

^cLa unión a proteínas depende de la concentración sobre los límites terapéuticos; más baja a la concentración más alta.

^d CL/F y V_ss/F publicados.

^eDespués de una dosis oral de 50 mg administrada una vez al día por siete días.

Referencias: Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review. Application 21-437/S-002. U.S. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research. Disponible en: http://www.fda/gov/cder/foi/nda/2002/21-437/S-002_inspra.htm. Consultada el 1 de noviembre de 2004. Cook CS, et al. Pharmacokinetics and metabolism of [14C]eplerenone after oral administration to humans. Drug Metab Dispos, 2003, 31:1448-1455. Product Information: Inspra™ (eplerenone tablets). Pfizer, Chicago, IL, 2004.

Eritromicina

35 ± 25^a

↓Emb^b

12 ± 7

84 ± 3^c

↔RD

9.1 ± 4.1^d

↔RD

0.78 ± 0.44

↑RD

1.6 ± 0.7

↑LD

↔RD

B: 2.1-3.9^e

S: 2-3^e

B: 0.9-3.5 μg/ml^e

S: 0.5-1.4 μg/ml^e

^aValor para la base de eritromicina con cubierta entérica.

^bDisminuyen las concentraciones durante el embarazo posiblemente a causa de una reducción de la biodisponibilidad (o un incremento de la CL).

^cEritromicina base.

^dLa eritromicina es un sustrato de CYP3A; N-desmetilación. También es transportada por la P-glucoproteína, que puede contribuir a la excreción biliar del fármaco original y sus metabolitos.

^eIntervalo de los valores medios a partir de estudios después de una base sin cubierta entérica oral de 250 mg en una cápsula (B) administrada cuatro veces al día en 5 a 13 dosis o un comprimido o cápsula de estearato (S) de eritromicina con cubierta de 250 mg administrada cuatro veces al día hasta 5-12 dosis.

Referencia: Periti P, et al. Clinical pharmacokinetic properties of the macrolide antibiotics. Effects of age and various pathophysiological states (part. I). Clin Pharmacokinet, 1989, 16:193-214.

Erlotinib^a

59 (55-66)

↑Alimentos^b

—

93 (92-95)

1.0 ± 0.4^c

↑Tab^d

↔LD^e

1.2 ± 0.25^f

36^g

2-4^h

1.1-1.7 μg/ml^h

^aErlotinib experimenta depuración principalmente mediante metabolismo dependiente de CYP3A y CYP1A2.

^bLa biodisponibilidad aumenta ∼100% cuando se toma con una comida; no se recomienda, pues el efecto del alimento es muy variable.

^cCalculado a partir de una dosis IV de 25 mg; en un estudio farmacocinético de población de 150 mg una vez al día, el CL/F = 0.98 ml/min/kg.

^dBiodisponibilidad sistémica reducida a la mitad en comparación con no fumadores.

^eEstudio en pacientes con LD moderada; no se dispone de datos de pacientes con disfunción hepática grave.

^fCalculado a partir de una dosis de 25 mg IV; en un estudio farmacocinético de la población de 150 mg una vez al día, V/F = 3.5 L/kg.

^gSemivida mediana en una población de pacientes que recibieron 150 mg por vía oral una vez al día; se comunicó una semivida más breve de 13 h para una sola dosis IV de 25 mg.

^hDespués de 150 mg administrados una vez al día hasta alcanzar el estado de equilibrio.

Referencias: Frohna P, et al. Evaluation of the absolute oral bioavailability and bioequivalence of erlotinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in a randomized, crossover study in healthy subjets. J Clin Pharmacol, 2006, 46:282-290. Lu JF, et al. Clinical pharmacokinetics of erlotinib in patients with solid tumors and exposure safety relationship in patients with non-small cell lung cancer. Clin Pharmacol Ther, 2006, 80:136-134. Drugs@FDA. NDA e información para la prescripción de tarceva; información para prescribir autorizada el 4/27/09. Disponible en: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2004/21-743_Tarceva.cfm. Consultada el 17 de mayo de 2010.

Ertapenem^a

IM: 92 (88-95)

SC: 99 ± 18

44 ± 15^b

84-96^c

0.42 ± 0.05

↓RD^d

0.12 ± 0.02

3.8 ± 0.5

IM: 2.2 ± 0.9^e

SC: 2.7 ± 1.1^e

IV: 155 ± 22 μg/ml^e

IM:71 ± 16 μg/ml^e

SC: 43 ± 29 μg/ml^e

^aLa depuración ocurre principalmente a través del riñón; formulado para administración parenteral; se comunican los datos de una sola dosis de 1 g.

^bExperimenta metabolismo renal a un metabolito de anillo abierto; el riñón interviene en ∼80% de la depuración de todo el organismo.

^cLa unión a proteína depende de la concentración: 96% a 10 μg/ml y 84% a 300 μg/ml.

^dLa depuración del fármaco disminuye en proporción aproximada a al CL_cr.

^eDespués de una sola dosis de 1 g: la dosis IV se administró mediante una venoclisis a una velocidad constante en 30 min.

Referencias: Frasca D, et al. Pharmacokinetics of ertapenem following intravenous and subcutaneous infusion in patients. Antimicrob Agents Chemother, 2009, Nov. 23. [Publicado en línea antes de la version impresa.] Majumdar AK, et al. Pharmacokinetics of ertapenem in healthy young volunteers. Antimicrob Agents Chemoter, 2002, 46:3506-3511. Musson DG, et al. Pharmacokinetics on intramuscularly administered ertapenem. Antimicrob Agents Chemother, 2003, 47:1732-1735. Nix DE, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ertapenem: An overview for clinicians. J Antimicrob Chemoters, 2004, 53(suppl):ii23-ii28.

Escitalopram, citalopram^a

—

Rac: 80 ± 13

ES: 8

Rac: 10.5 ± 1.4

Es: 56

Rac: 80

Es: 8.8 ± 3.2^b^,^c

Rac: 4.3 ± 1.2^b

↓Anc, LD^d

Es: 15.4 ± 2.4^c

Rac: 12.3 ± 2.3

Es: 22 ± 6^b

Rac: 33 ± 4^b

↑Anc, LD,^d RD^e

—

Rac/Esc: 4-5^f

Es: 21 ± 4 ng/ml^f

Rac: 50 ± 9 ng/ml^f

^a Escitalopram es el enantiómero S de citalopram racémico. Se comunican los datos farmacocinéticos basados en la administración de escitalopram (Es) y racemato de citalopram (Rac). No hay diferencias importantes por género. El citalopram es metabolizado por el CYP2C19 (polimorfo) y el CYP3A4 a desmetilcitalopram.

^bDatos de metabolizadores rápidos de CYP2C19. Los metabolizadores lentos de CYP2C19 muestran una CL/F más baja (∼44%) y una semivida más prolongada que los metabolizadores rápidos.

^cSe comunican CL/F y V/F para Es.

^dCirrosis alcohólica, viral o biliar.

^eDisfunción renal moderada.

^fDespués de una sola dosis oral de 40 mg (Rac) de 20 mg (Es).

Referencias: Gutierrez MM, et al. An evaluation of the potential for pharmacokinetic interaction between escitalopram and the cytochrome P4503A4 inhibitor ritonavir. Clin Ther, 2003, 25:1200-1210. Joffe P, et al. Single-dosepharmacokinetics of citalopram in patients with moderate renal insufficiency or hepatic cirrosis compared with healthy subjets. Eur J Clin Pharmacol, 1998, 54:237-242. PDR58, 2004, pp. 1292, 1302-1303. Sidhu J, et al. Steady-state pharmacokinetics of the enantiomers of citalopram and its metabolites in humans. Chirality, 1997, 9:686-692. Sindrup SH, et al. Pharmacokinetics of citalopram in relation to the sparteine and the mephenytoin oxidation polymorphisms. The Drug Monit, 1993, 15:11-17.

Esomeprazol^a

Es: 89 (81-98)^b

Rac: 53 ± 29^b

Es/Rac: <1

Es/Rac: 95-97

Esc: 4.1 (3.3-5.0)^c^,^d

Rac: 7.5 ± 2.7^c

↓LD^e

Es: 0.25 (0.23-0.27)

Rac: 0.34 ± 0.09

Es: 0.9 (0.7-1.0)^d

Rac: 0.7 ± 0.5

↑LD^e

Es:1.5 (1.3-1.7)^f

Rac, EM:∼1^g

Rac, PM: ∼3-4^g

Es: 4.5 (3.8-5.7) μM^f

Rac, EM: 0.68 ± 0.43 μM^g

Rac, PM: 3.5 ± 1.4 μM^g

^aEl esomeprazol es un S-enantiómero de omeprazol. Se dispone de esomeprazol (Es) y omeprazol racémico (Rac). Se comunican los datos de las dos formulaciones.

^bBiodisponibilidad determinada después de administración múltiple. Se comunican 64% (54-75%) de los valores de Es más bajos para una sola dosis.

^cLa CL metabólica de Es fue más lenta que para el R-enantiómero. Tanto Es como Rac son metabolizados por CYP2C19 (polimorfo) y CYP34. La CL de Es y de Rac está reducida y la semivida incrementada en metabolizadores lentos de CYP2C19.

^dDespués de una sola dosis IV de 40 mg, la CL de Es disminuye y la semivida de Es aumenta con la administración de múltiples dosis.

^eLa CL está reducida y la semivida aumentada en pacientes con disfunción hepática grave (clase C de Childs-Pugh).

^gDespués de una sola dosis oral de Rac administrada dos veces al día durante cuatro días a personas sanas con el fenotipo de metabolizadores rápidos (EM) de CYP2C19 y metabolizadores lentos (PM).

Referencias: Andersson T, et al. Pharmacokinetic studies with esomeprazole, the (S)-isomer of omeprazole. Clin Pharmacokinet, 2001, 40:411-426. Chang M, et al. Interphenotype differences in disposition and effect on gastrin levels of omeprazole—Suitability of omeprazole as a probe for CYP2C19. Br J Clin Pharmacol. 1995, 39:511-518.

Espironolactona^a

—^b

↑Alimentos

<1^c

>90^d

93^e

10^e

S: 1.3 ± 0.3^f

C: 11.2 ± 2.3^f

TS: 2.8± 0.4^f

HTS: 10.1 ± 2.3^f

↑LD^g

S: 1.0^f

C: 2.9 ± 0.6^f

TS: 1.8 ± 0.5^f

HTS: 3.1 ± 0.9^f

S: 185 ± 51 ng/ml^f

C: 231 ± 49 ng/ml^f

TS: 571 ± 74 ng/ml^f

HTS: 202 ± 54 ng/ml^f

^aLa espironolactona (S, spironolactone) se metaboliza extensamente; tiene tres metabolitos activos conocidos: canrenona (C), 7α-tiometilespironolactona (TS, 7a-thiomethylspironolactone) y 6β-hidroxi-7α-tiometilespironolactona (HTS).

^bSe desconoce la biodisponibilidad absoluta; los valores antiguos publicados en la literatura médica se basaron en valoraciones inespecíficas de la C; posiblemente muestra metabolismo de primer paso; las AUC del fármaco primario y los metabolitos aumentan cuando se toma la S con alimento.

^cMedida después de una dosis oral.

^dUnión de espironolactona y sus metabolitos activos.

^e CL/F y V_área/F; calculados de datos del AUC y semivida publicados.

^fDespués de dosis oral única de 200 mg de S. La canrenona se acumula 2.5 veces con dosis múltiple de espironolactona.

^gLa semivida del fármaco original y los metabolitos aumentan en pacientes con cirrosis.

Referencias: Ho PC, et al. Pharmacokinetics of canrenone and metabolites after base hydrolysis following single and multiple dose oral administration of spironolactone. Eur J Clin Pharmacol, 1984, 27:441-446. Overdiek HW, et al. Influence of food on the bioavailability of spironolactone Clin Pharmacol Ther, 1986, 40:531-536. Overdiek HW, et al. New insights into the pharmacokinetics of spironolactone. Clin Pharmacol Ther, 1985, 38:469-474. PDR54, 2000, p. 2883. Sungaila I, et al. Spironolactone pharmacokinetics and pharmacodynamics in patients with cirrhotic ascites. Gastroenterology, 1992, 102:1680-1685.

Estreptocinasa^a

—

1.7 ± 0.7

0.08 ± 0.04^b

0.61 ± 0.24

0.9 ± 0.21^c

188 ± 58 UI/ml^c

^aValores obtenidos a partir de pacientes con infarto agudo de miocardio, con una biovaloración de función.

^b V_área informado. Después de una dosis única de 1.5 × 10⁶ UI, administrada por vía IV lenta durante 60 min a pacientes con MI agudo.

Referencia: Gemmill JD, et al. A comparison of the pharmacokinetic properties of streptokinase and anistreplase in acute myocardial infarction. Br J Clin Pharmacol, 1991, 31:143-147.

Eszopiclona,^a Zopiclona

—

Es: <10

Es: 52-59

—^b

—^c

Es: 7.2 ± 1.3

Es: ↔RD^d

Es: ↑LD^e

Es: 1 (0.4-2.1)

Es: 39.8 ± 8.6 n-g/ml^f

^aLa eszopiclona es el (S)-isómero de la zopiclona. Se muestran los datos farmacocinéticos después de la administración de eszopiclona (Es). Se experimenta metabolismo considerable por CYP3A4 y CYP2E1.

^bEl CL/F después de una dosis oral de 15 mg de eszopiclona es 2.7 ml/min/kg para Es y 4.4 ml/min/kg para la zopiclona racémica.

^cEl V/F después de una sola dosis oral de 15 mg de zopiclona racémica es 1.4 L/kg para la eszopiclona y 2 L/kg para la zopiclona racémica.

^dEstudio en RD leve, moderada y grave.

^eEn pacientes con disfunción hepática grave.

^fDespués de la administración de 3 mg de Es una vez al día hasta alcanzar el estado de equilibrio.

Referencias: Drugs@FDA. Información para la prescripción de lunesta autorizada el 04/06/09. Disponible en: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/021476s012lbl.pdf. Consultada el 9 de julio de 2010. Najib J. Eszopiclone, a nonbenzodiazepine sedative-hypnotic agent for the treatment of transient and chronic insomnia. Clin Ther, 2006, 28:491-516.

Etambutol

77 ± 8

79 ± 3

6-30

8.6 ± 0.8

1.6 ± 0.2

3.1 ± 0.4

↑RD

2-4^a

2-5 μg/ml^a

^aDespués de una sola dosis oral de 800 mg en personas sanas. Las concentraciones >10 μg/ml pueden tener efecto adverso en la vista. No hay una acumulación con la administración una vez al día en pacientes con una función renal normal.

Referencia: Holdiness MR. Clinical Pharmacokinetics of the antituberculosis drugs. Clin Pharmacokinet, 1984, 9:511-544.

Exenatida^a

SC: ∼100

—

8.1^b

↓RD

0.1^c

1.5 (0.9-2.0)

↑RD

2 (1-3)^c

821 ± 500 pg/ml^d

^aLa exenatida es un péptido sintético que experimenta depuración principalmente por el riñón a través de filtración, reabsosorción y degradación proteolítica.

^bSe comunica el CL/F después de la inyección SC.

^cSe comunica el V_área/F después de la inyección SC.

^dDespués de una inyección SC de 10 μg.

Referencia: Linnebjerg H, et al. Effects of renal impairment on the pharmacokinetics of exenatide. Br J Clin Pharmacol, 2007, 64:317-327.

Ezetimiba^a

—

∼2

>90^b

6.6^c

↓Anc,

RD, LD

1.5^c

28-30^d

1^e

122 ng/ml^e

^aLa ezetimiba es metabolizada considerablemente a un glucurónido, que es más activo que la ezetimiba para inhibir la absorción de colesterol. Los efectos clínicos están relacionados con la concentración plasmática total de ezetimiba y ezetimiba-glucurónido, de manera que las concentraciones de ezetimiba sólo corresponden a 10% del total.

^bPara ezetimiba y ezetimiba-glucurónido. Se comunica el CL/F y un volumen para el compartimiento central (V_c/F) para la ezetimiba total (no conjugada y conjugada con glucurónidos).

^bLa ezetimiba experimenta ciclos enterohepáticos repetidos importantes, lo que da lugar a múltiples picos secundarios. Se estima una semivida efectiva.

^cEzetimiba total (no conjugada y conjugada con glucurónido) después de una dosis oral de 10 mg administrada una vez al día durante 10 días.

Referencias: Mauro VF, et al. Ezetimibe for management of hypercholesterolemia. Ann Pharmacother, 2003, 37:839-848. Patrick JE, et al. Disposition of the selective cholesterol absorption inhibitory ezetimibe in healthy male subjets. Drug Metab Dispos, 2002, 30:430-437. PDR58, 2004, pp. 3085-3086.

Famotidina^a

37 (20-66)

65-80

4.3-6.9^b

↓Anc, RD, Neo^c

1.1-1.4

2.5-4.0

↑RD

2.3 (1-4)

76-104 ng/ml^d

^aLa depuración ocurre principalmente a través del riñón.

^bLa depuración renal después de la administración IV fue ∼4.3 ml/min/kg.

^cLa farmacocinética de la famotidina IV fue similar en niños <1 año de edad y en adultos.

^dDespués de una sola dosis oral de 40 mg.

Referencias: Krishna DR, et al. Newer H2-receptor antagonists. Clinical pharmacokinetics and drug interaction potential. Clin Pharmacokinet, 1988, 15:205-215. Maples HD, et al. Famotidine disposition in children and adolescents with chronic renal insufficiency. J Clin Pharmacol, 2003, 43:7-14. Wenning LA, et al. Pharmacokinetics of famotidine in infants. Clin Pharmacokinet, 2005, 44:395-406.

Felodipina^a

15 ± 8

↔Anc, Cirr

↑Alimentos

99.6 ± 2

↓RD, LD

↔Anc

12 ± 5^b

↓Anc, LD, CHF^c

10 ± 3

↔Anc

↓LD

14 ± 4

↑Anc, CHF^c

↔LD

IR: 0.9 ± 0.4^d

ER: 3.7 ± 0.9^d

IR: 34 ± 26 nM^d

ER: 9.1 ± 7.3 nM^d

^aMezcla racémica; el enantiómero S-(−) es bloqueador activo de los conductos del Ca⁺²; la farmacocinética diferencial de enantiómero da por resultado concentraciones de enantiómero S−(−) alrededor de dos veces más altas que las del isómero R-(+).

^bSufre importante metabolismo de primer paso dependiente de CYP3A en el intestino y el hígado.

^cPuede relacionarse con la edad más que con CHF.

^dDespués de una tableta de 10 mg por vía oral de liberación inmediata (IR, immediate release) o de liberación prolongada (ER, extended release), administrada dos veces al día hasta alcanzar estado de equilibrio a sujetos saludables. La EC₅₀ para decremento de la presión diastólica es de 8 ± 5 nM en pacientes con hipertensión.

Referencia: Dunselman PH, et al. Felodipine clinical pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet, 1991, 21:418-430.

Fenitoína^a

90 ± 3

2 ± 8

89 ± 23

↓RD, Hep, Alb, Neo, AVH, LD, NS, Emb, Quem

↔Obes, Tab, Anc

V_máx ± 5.9 ± 1.2 mg· kg⁻¹ · día⁻¹

↓Anc,

↓Niños

K_m = 5.7 ± 2.9 mg/L^b

↔Anc, ↓Niños

↑NS, RD^c

↓Prem^c

↔AVH, LTh, HTh, Tab^c

0.64 ± 0.04^d

↑Neo, NS, RD ↔AVH, LTh HTh

6-24^e

↑Prem^c

↓RD^c

↔AVH, LTh, HTh, Tab^c

3-12^f

0-5 μg/ml (27%)^f

5-10 μg/ml (30%)^f

10-20 μg/ml (29%)^f

20-30 μg/ml (10%)^f

>30 μg/ml (6%)^f

^aSe metaboliza predominantemente por CYP2C9 (polimorfo) y asimismo CYP2C19 (polimorfo); muestra cinéticas saturables con dosis terapéuticas.

^bDisminuida de modo considerable en la población japonesa.

^cComparación de CL y semivida con dosis similares en sujetos y pacientes normales; no se consideran cinéticas no lineales.

^d V_área publicado.

^eLa semivida aparente depende de la concentración en plasma.

^fFrecuencia en la población de concentraciones totales de fenitoína después de una dosis oral de 300 mg (cápsula) administrada diariamente hasta alcanzar estado de equilibrio. Valores totales >10 μg/ml relacionados con supresión de convulsiones tonicoclónicas. Puede haber nistagmo a valores >20 μg/ml y ataxia con >30 μg/ml.

Referencias: Eldon MA, et al. Pharmacokinetics and tolerance of fosphenytoin and phenytoin administered intravenously to healthy subjects. Can J Neurol Sci, 1993, 20(suppl 4):S180. Levine M, et al. Therapeutic drug monitoring of phenytoin. Rationale and current status. Clin Pharmacokinet, 1990, 19:341-358. Tozer TN, et al. Phenytoin. In: Evans WE, et al., eds. Applied Pharmacokinetics: Principles of Therapeutic Drug Monitoring, 3rd. ed. Vancouver, Applied Therapeutics, WA, 1992, pp. 25-1-25-44.

Fenobarbital

100 ± 11

24 ± 5^a

↔LD, AVH

51 ± 3

↓Neo

↔Emb, Anc

0.062 ± 0.013

↑Emb, niños, Neo

↔Tab

0.54 ± 0.03

↑Neo

99 ± 18

↑LD, Anc

↓Niños

↔Epilepsia, Neo

2-4^b

13.1 ± 4.5 μg/ml^b

^aEl fenobarbital es un ácido débil (pK_a = 7.3); la excreción urinaria aumenta a un pH alcalino; también se reduce con el flujo urinario disminuido.

^bConcentración de estado de equilibrio media después de una dosis de 90 mg por vía oral, administrada a diario durante 12 semanas a pacientes con epilepsia. Las concentraciones de 10 a 25 μg/ml proporcionan control de crisis convulsivas tonicoclónicas y concentraciones de al menos 15 μg/ml, control de crisis convulsivas de origen febril en niños. Las concentraciones >40 μg/ml pueden causar toxicidad; 65 a 117 μg/ml producen anestesia en reflejos; 100 a 134 μg/ml producen anestesia en etapa IV: falta de reflejos tendinosos profundos.

Referencias: Bourgeois BFD. Phenobarbital and primidone. In: Wyllie E, ed. The Treatment of Epilepsy: Principles and Practice, 2nd ed. Philadelphia, Williams & Wilkins, 1997, pp. 845-855. Browne TR, et al. Studies with stable isotopes II: Phenobarbital pharmacokinetics during monotherapy. J Clin Pharmacol, 1985, 25:51-58.

Fenofibrato^a

—^b

↑Alimentos

0.1-10^c

>99

0.45^d

↓RD

0.89^d

20-27

↑RD

IR: 6-8^e

Mic: 4-6^f

IR: 86 ± 0.9 μg/ml^e

Mic: 10.8 ± 0.6 μg/ml^f

^aFenofibrato es un profármaco hidrolizado por esterasas en ácido fenofíbrico, el compuesto activo farmacológicamente. Todos los valores publicados son para este último.

^bSe desconoce la biodisponibilidad absoluta. La recuperación de la dosis radiomarcada en la orina como ácido fenofíbrico y su glucurónido es de 60%. La tableta de liberación inmediata (IR) y la cápsula micronizada (Mic) son bioequivalentes. La biodisponibilidad aumenta cuando se consume con una comida estándar.

^cRecuperación después de una dosis oral.

^d CL/F y V/F publicados.

^eDespués de administrar una tableta de fenofibrato de liberación inmediata (IR) de 300 mg administrada una vez al día hasta alcanzar estado de equilibrio.

^fDespués de administrar una cápsula micronizada (Mic) de 200 mg una vez al día hasta lograr estado de equilibrio.

Referencias: Balfour JA, et al. Fenofibrate. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in dyslipidaemia. Drugs, 1990, 40:260-290. Miller DB, et al. Clinical pharmacokinetics of fibric acid derivatives (fibrates). Clin Pharmacokinet, 1998, 34:155-162.

Fentanilo

TM: ∼50

84 ± 2

13 ± 2^a

↓Anc,

↔Prem, niños

↑Neo

4.0 ± 0.4

3.7 ± 0.4

↑CPBS, Anc, Prem

↔Niños

TD: 35 ± 15^b

TM: 0.4 (0.3-6)^b

TD: 1.4 ± 0.5 ng/ml^b

TM: 0.8 ± 0.3 ng/ml^b

^aDepurado desde el punto de vista metabólico de manera primaria por medio del CYP3A a norfentanilo y metabolitos hidroxi.

^bDespués de una dosis de 5 mg por vía transdérmica (TD) administrada a 50 μg/h por medio de un sistema DURAGESIC, o una dosis única de 400 μg por vía transmucosa (TM). La analgesia posoperatoria y transoperatoria ocurre a concentraciones plasmáticas de 1 y 3 ng/ml, respectivamente. La depresión respiratoria sobreviene por arriba de 0.7 ng/ml.

Referencias: Olkkola KT, et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of opioid analgesics in infants and children. Clin Pharmacokinet, 1995, 28:385-404. PDR54, 2000, pp. 405, 1445.

Fexofenadina^a

—^b

60-70

9.4 ± 4.2^c

—

14 ± 6^c

↑RD^d

↔LD

1.3 ± 0.6^e

286 ± 143 ng/ml^e

^aDatos de varones adultos sanos.

^bSe desconoce la biodisponibilidad absoluta. Metabolismo insignificante y 85% de una dosis se elimina en las heces sin cambio; un sustrato para la absorción hepática e intestinal y transportadores de salida.

^cSe comunica CL/F y semivida para la dosis oral.

^dDisfunción renal leve.

^eDespués de una dosis oral de 60 mg dos veces al día hasta alcanzar un estado de equilibrio.

Referencias: Markham A, et al. Fexofenadine. Drugs, 1988, 55:269-274; discussion 275-276. Robbins OK, et al. Dose proporcionality and comparison of single and multiple dose pharmacokinetics of fexofenadine (MDL 16455) and its enantiomers in healthy male volunteers. Biopharm Drug Dispos. 1998, 19:455-463.

Finasterida

63 ± 21

2.3 ± 0.8

↔RD, Anc

1.1 ± 0.2

7.9 ± 2.5

↔RD, Anc

1-2^a

37 (27-49) ng/ml^a

^aDespués de una dosis única de 5 mg por vía oral administrada a adultos saludables. El fármaco se acumula menos de dos veces con administración una vez al día.

Referencia: Sudduth SL, et al. Finasteride: the first 5α-reductase inhibitor. Pharmacotherapy, 1993, 13:309-325; discussion 325-329.

Flecainida^a

70 ± 11

43 ± 3

61 ± 10

↓MI

5.6 ± 1.3^b

↓RD, LD, CHF

↑Niños

4.9 ± 0.4^c

↑Cirr

11 ± 3^b

↑RD, LD,CHF

↓Niños

∼3 (1-6)^d

458 ± 100 ng/ml^d

^aMezcla racémica; los enantiómeros ejercen efectos electrofisiológicos semejantes.

^bMetabolizada por el CYP2D6 (polimorfo); salvo por semivida de eliminación acortada y cinética no lineal en metabolizadores extensos, el fenotipo CYP2D6 no tuvo influencia importante sobre la farmacocinética o la farmacodinámica de la flecainida.

^c V_área informado.

^dDespués de una dosis de 100 mg por vía oral administrada dos veces al día durante cinco días en adultos saludables.

Cifras similares para metabolizadores extensos e inadecuados con CYP2D6.

Referencia: Funck-Brentano C, et al. Variable disposition kinetics and electrocardiographic effects of flecainide during repeated dosing in humans: Contribution of genetic factors, dose-dependent clearance, and interaction with amiodarone. Clin Pharmacol Ther, 1994, 55:256-269.

Fluconazol

>90

75 ± 9

11 ± 1

0.27 ± 0.07

↔SIDA, Neo

↓RD, Prem

0.60 ± 0.11

↔RD

↑Prem, Neo

32 ± 5

↑LD, RD, Prem

↓Niños

1.7-4.3^a

10.6 ± 0.4 μg/ml^a

^aDespués de una dosis de 200 mg por vía oral administrada dos veces al día durante cuatro días a adultos saludables.

Referencias: Debruyne D, et al. Clinical pharmacokinetics of fluconazole. Clin Pharmacokinet, 1993, 24:10-27. Varhe A, et al. Effect of fluconazole dose on the extent of fluconazole-triazolam interaction. Br J Clin Pharmacol, 1996, 42:465-470.

Fludarabina^a

—

24 ± 3

—

3.7 ± 1.5

↓RD

2.4 ± 0.6

10-30

—

0.57 μg/ml^b

^aDatos provenientes de adultos varones y mujeres con cáncer después de administración IV. La fludarabina se desfosforila con rapidez hacia 2-fluoro-arabinósido-A (F-ara-A), se transporta hacia las células, y se fosforila hacia el metabolito trifosfato activo. Se informa la farmacocinética del F-ara-A.

^bDespués de una dosis única de 25 mg/m² IV (administrada con lentitud en el transcurso de 30 min); no hay acumulación después de cinco dosis diarias.

Referencias: Hersh MR, et al. Pharmacokinetic study of fludarabine phosphate (NSC 312887). Cancer Chemother Pharmacol, 1986, 17:277-280. PDR54, 2000, p. 764. Plunkett W, et al. Fludarabine: Pharmacokinetics, mechanisms of action, and rationales for combination therapies. Semin Oncol, 1993, 20:2-12.

5-Fluorouracilo (5-FU)

28 (0-80)^a

<10

8-12

16 ± 7

0.25 ± 0.12

11 ± 4 min^b

—

11.2 μM^c

^a F más alta con absorción rápida y F más baja con absorción más lenta, debido a efecto de primer paso saturable.

^bSe ha informado una semivida terminal mucho más prolongada (casi 20 h) que representa un flujo de salida lento de fármaco desde los tejidos.

^cConcentración de estado de equilibrio después de una administración IV continua de 300 a 500 mg/m²/día a pacientes con cáncer.

Referencia: Diasio RB, et al. Clinical pharmacology of 5-fluorouracil. Clin Pharmacokinet, 1989, 16:215-237.

Fluoxetina^a

—^a

<2.5

↔LD, RD

9.6 ± 6.9^b^,^c

↔RD, Anc, Obes

↓LD

35 ± 21^d

↔RD, LD

53 ± 41^e

↑LD

↔RD, Anc, Obes

F: 6-8^f

F: 200-531 ng/ml^f

NF: 103-465 ng/ml^f

^aMetabolito activo, norfluoxetina; la semivida de la norfluoxetina es de 6.4 ± 2.5 días (12 ± 2 días en presencia de cirrosis). Se desconoce la biodisponibilidad absoluta, pero se absorbe 80% de la dosis.

^b CL reducida con dosis repetitiva (aproximadamente 2.6 ml/min/kg) y con dosis cada vez más altas entre 40 y 80 mg.

^c CL/F informada; la fluoxetina es un sustrato del CYP2D6 y un inhibidor de la misma.

^d V_área/F informado.

^eSemivida más prolongada con dosis repetitiva y con dosis cada vez mayores.

^fLímite de datos para la fluoxetina (F) y norfluoxetina (NF) después de una dosis de 60 mg por vía oral administrada a diario durante una semana. La NF se sigue acumulando durante varias semanas.

Referencia: Altamura AC, et al. Clinical pharmacokinetics of fluoxetine. Clin Pharmacokinet, 1994, 26:201-214.

Flufenazina^a

PO: 2.7 (1.7-4.5)^b

SC o IM: 3.4 (2.5-5.0)^b

Insignificante

—

10 ± 7

11 ± 10

IV: 12 ± 4^c

IR: 14.4 ± 7.8^c

SR: 20.3 ± 7.9^c

IR: 2.8 ± 2.1^d

DN:24-48^d

EN: 48-72^d

IR: 2.3 ± 2.1 ng/ml^d

DN: 1.3 ng/ml^d

EN: 1.1 ng/ml^d

^aDatos de voluntarios masculinos y femeninos sanos. La flufenazina es metabolizada considerablemente.

^bDisponible en formulaciones de liberación inmediata (IR) oral e IM así como en inyecciones SC o IM de acción prolongada en ésteres de enantato (EN) o decanoato (DN). Media geométrica (intervalo de confianza del 90%).

^cSemivida comunicada para una sola dosis IV y semivida aparente después de la administración oral de formulaciones IR y de liberación lenta (show-release, SR). La semivida aparente más prolongada con la administración oral refleja una eliminación limitada por la absorción.

^dDespués de una sola dosis oral de 12 mg (IR) o inyecciones IM de 5 mg de DN y EN.

Referencias: Jann MW, et al. Clinical Pharmacokinetics of the depot antipsychotics. Clin Pharmacokinet, 1985, 10:315-333. Koytchev R, et al. Absolute bioavailability of oral immediate and show release fluphenazine in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol, 1996, 51:183-187.

Flutamida^a

—

F: 94-96

HF: 92-94

280^b

↔RD

—

F: 7.8^b

HF: 8.1^b

F: 1.3 ± 0.7^c

HF: 1.9 ± 0.6^c

F: 0.11 ± 0.21 μg/ml^c

HF: 1.6 ± 0.59 μg/ml^c

^aDatos obtenidos principalmente de varones ancianos. La flutamida (F) es metabolizada rápidamente a diversos metabolitos, los cuales son excretados principalmente en la orina. Un metabolito mayor, la 2-hidroxiflutamida (HF) tiene actividad biológica (potencia igual); la formación es catalizada principalmente por el CYP1A2.

^bSe comunica el CL/F y la semivida (terminal) para la dosis oral.

^cDatos para F e HF después de una dosis oral de 250 mg administrada tres veces al día hasta alcanzar el estado de equilibrio en voluntarios masculinos ancianos sanos.

Referencias: Anjum S, et al. Pharmacokinetics of flutamide in patients with renal insufficiency. Br J Clin Pharmacol, 1999, 47:43-47. PDR54, 2000, pág. 2798. Radwanski E, et al. Single and multiple dose pharmacokinetic evaluation of flutamide in normal geriatric volunteers. J Clin Pharmacol, 1989, 29:554-558.

Foscarnet

9 ± 2

95 ± 5

14-17

1.6 ± 0.2

↓RD^a

0.35

5.7 ± 0.2

↑RD^a

1.4 ± 0.6^b

86 ± 36 μM^b

^aEn pacientes con disfunción renal moderada a grave.

^bDespués de una dosis oral de 8 mg/kg administrada una vez al día durante ocho días a pacientes con seropositividad para VIH.

Referencias: Aweeka FT, et al. Effect of renal disease and hemodialysis on foscarnet pharmacokinetics and dosing recommendations. J Acquir Inmune Defic Syndr Hum Retrovirol, 1999, 20:350-357. Noormohamed FH, et al. Pharmacokinetics and absolute biovailability of oral foscarnet in human immunodeficiency virus-seropositive patients Antimicrobs Agents Chemother, 1998, 42:293-297.

Fosfomicina^a

28 ± 8 (28-41)

↓Alimentos^b

82 ± 13

Insignificante

2.31 ± 0.22

↓RD^c

0.36 ± 0.06

2.2 ± 0.5

↑RD^c

2.0 ± 0.6^d

↑Alimentos^b

21.8 ± 4.8 μg/ml^d

↓Alimentos^b

^aLa fosfomicina experimenta depuración predominante mediante eliminación renal. Datos de varones adultos. No hay diferencias de género importantes. El intervalo de los valores medios de múltiples estudios se muestra entre paréntesis.

^bComida rica en materia grasa.

^c CL/F reducido en pacientes con disfunción renal leve a grave.

^dDespués de una sola dosis oral de 3 g de fosfomicina trometamol en adultos sanos.

Referencias: Bergan T, et al. Pharmacokinetic profile of fosfomycin trometamol. Chemotherapy, 1993, 39:297-301. Cadorniga R, et al. Pharmacokinetic study of fosfomycin and its bioavailability. Chemotherapy, 1977, 23:159-174. Goto M, et al. Fosfomycin kinetics after intravenous and oral administration to human volunteers. Antimicrob Agents Chemother, 1981, 20:393-397, PDR54, 2000, p. 1083.

Fulvestrant^a

—^b

9.3-14.3

3.0-5.3

14-19^c

167^d

8.2 ± 5.2 ng/ml^d

^aSe elimina por conjugación (sulfato y glucurónido) y oxidación mediada por CYP3A4. Datos publicados para varones y mujeres; no hay diferencias importantes por género.

^bSólo para administración parenteral. No se ha informado la biodisponibilidad después de la inyección IM.

^cSemivida de eliminación consecutiva a la administración IV. La semivida aparente después de la dosis IM es alrededor de 40 días por la absorción muy prolongada.

^dDespués de una dosis única IM de 250 mg administrada a mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama.

Referencias: PDR58, 2004, pp. 669-670. Robertson JF, et al. Fulvestrant: pharmacokinetics and pharmacology. Br J Cancer, 2004, 90(suppl):S7-S10. Robertson JF, et al. Pharmacokinetic profile of intramuscular fulvestrant in advanced breast cancer. Clin Pharmacokinet, 2004, 43:529-538.

Furosemida^a

71 ± 35 (43-73)

↔CHF, LD, CRI

71 ± 10 (50-80)

↓CF

↔Anc

98.6 ± 0.4 (96-99)

↓RD, NS, LD, Alb, Anc

↔CHF, Tab

1.66 ± 0.58 (1.5-3.0)

↓Anc, RD,^b CHF, Neo, Prem

↔LD

↑CF

0.13 ± 0.06 (0.09-0.17)

↑NS, Neo, Prem, LD

↔RD, CHF, Anc, Tab

1.3 ± 0.8 (0.5-2.0)

↑Anc, RD,^b CHF, Prem, Neo, LD

↔NS

1.4 ± 0.8^c

1.7 ± 0.9 μg/ml^c

^aDatos de varones adultos saludables. No se describen diferencias de género importantes. El intervalo de la media de valores de múltiples estudios se muestra entre paréntesis.

^bEl CL/F está reducido en pacientes con disfunción renal leve. Ancianos: El CL/F se reduce conforme disminuye la función renal.

^cDespués de una sola dosis oral de 40 mg oral (comprimido). La ototoxicidad ocurre a concentraciones >25 μg/ml.

Referencias: Andreasen F, et al. The pharmacokinetics of furosemide are influenced by ages. Br J Clin Pharmacol, 1983, 16:391-397. Ponto LL, et al. Furosemide (frusemide). A pharmacokinetic/pharmacodynamic review (part 1). Clin Pharmacokinet, 1990, 18:381-408. Waller ES, et al. Disposition and absolute bioavailability of furosemide in healthy males. J Pharm Sci, 1982, 71:1105-1108.

Gabapentina

60^a

64-68

1.6 ± 0.3

↓Anc, RD

0.80 ± 0.09

6.5 ± 1.0

↑RD

2-3^b

4 μg/ml^b

^aDisminuye con dosis cada vez mayores. Valor informado para dosis de 300 a 600 mg.

^bDespués de una dosis de 800 mg por vía oral administrada tres veces al día hasta alcanzar estado de equilibrio en adultos saludables. Eficaz a concentraciones > 2 μg/ml.

Referencias: Bialer M. Comparative pharmacokinetics of the newer antiepileptic drugs. Clin Pharmacokinet, 1993, 24:441-452. McLean MJ. Gabapentin. In: Wyllie, E., ed. The Treatment of Epilepsy: Principles and Practice, 2nd ed. Baltimore, Williams & Wilkins, 1997, pp. 884-898.

Galantamina^a

100 (91-110)

20 (18-22)

5.7 (5.0-6.3)^b ↓RD,^c LD^c

2.6 (2.4-2.9)

5.7 (5.2-6.3)

2.6 ± 1.0^d

96 ± 29 ng/ml^d

^aMetabolizado principalmente por CYP2D6, CYP3A4 y glucuronidación.

^bMetabolizadores CYP2D6 malos muestran una CL más baja, pero no se requiere ajustar la dosis.

^cEn pacientes con insuficiencia hepática o renal leve a moderada.

^dDespués de una dosis oral de 12 mg administrada dos veces al día por siete días en adultos saludables de edad avanzada.

Referencias: Bickel U, et al. Pharmacokinetics of galanthamine in humans and corresponding cholinesterase inhibition. Clin Pharmacol Ther, 1991, 50:420-428. Huang F, et al. Pharmacokinetic and safety assessments of galantamine and risperidone after the two drugs are administered alone and together. J Clin Pharmacol, 2002, 42:1341-1351. Scott LJ, et al. Galantamine: a review of its use in Alzheimer’s disease. Drugs, 2000, 60:1095-1122

Ganciclovir

3-5

↑Alimentos

91 ± 5

1-2

3.4 ± 0.5

↓RD

1.1 ± 0.2

3.7 ± 0.6

↑RD

PO: 3.0 ± 0.6^a

IV: 6.6 ±1.8 μg/ml^a

PO: 1.2 ± 0.4 μg/ml^a

↑Alimentos

^aDespués de una dosis única IV de 6 mg/kg (administrada con lentitud en el transcurso de 1 h), o una dosis de 1 000 mg por vía oral, administrada con los alimentos, tres veces al día hasta alcanzar estado de equilibrio.

Referencias: Aweeka FT, et al. Foscarnet and ganciclovir pharmacokinetics during concomitant or alternating maintenance therapy for AIDS-related cytomegalovirus retinitis. Clin Pharmacol Ther, 1995, 57:403-412. PDR54, 2000, p. 2624.

Gemcitabina^a

—

<10

Insignificante

37.8 ± 19.4^b

↓Anc

1.4 ± 1.3^c

0.63 ± 0.48^c

↑Anc

—

26.9 ± 9 μM^d

^aDatos provinientes de individuos con leucemia. Se metaboliza con rapidez dentro de las células hacia productos activos de difosfato y trifosfato; administración IV.

^bLa CL normalizada para peso es aproximadamente 25% más lento en mujeres, en comparación con varones.

^cSe informa que el V_d y la semivida aumentan con la duración prolongada de la administración IV lenta.

^dConcentración de estado de equilibrio durante una administración IV lenta de 10 mg/m²/min por 120 a 640 min.

Referencia: Grunewald R, et al. Gemcitabine in leukemia: a phase I clinical, plasma, and cellular pharmacology study. J Clin Oncol, 1992, 10:406-413. PDR54, 2000, p.1586.

Gemfibrozilo

98 ± 1

< 1

1.7 ± 0.4

↔LD, RD

0.14 ± 0.03

1.1 ± 0.2

↔RD

1-2^a

15-25 μg/ml^a

^aDespués de una dosis de 600 mg por vía oral administrada dos veces al día hasta alcanzar estado de equilibrio.

Referencia: Todd PA, et al. Gemfibrozil. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in dyslipidaemia. Drugs, 1988, 36:314-339.

Gentamicina

IM: ∼100

>90

<10

CL = 0.82CL_cr + 0.11

↓Obes

0.31 ± 0.10

↔RD, Anc, CF, niños

↓Obes

↑Neo

2-3^a

IV: 1^b

IM: 0.3-0.75^b

IV: 4.9 ± 0.5 μg/ml^b

IM: 5.0 ± 0.4 μg/ml^b

^aLa gentamicina tiene una semivida terminal muy prolongada de 53 ± 25 h (liberación lenta desde los tejidos), que explica excreción urinaria durante hasta tres semanas después de una dosis.

^bLuego de una administración única de 100 mg IV lenta (durante 1 h) o IM a adultos saludables.

Referencias: Matzke GR, et al. Pharmacokinetics of cetirizine in the elderly and patients with renal insufficiency. Ann Allergy, 1987, 59:25-30. Regamey C, et al. Comparative pharmacokinetics of tobramycin and gentamicin. Clin Pharmacol Ther, 1973, 14:396-403.

Gliburida

G: 90-100^a

M:64-90^a

Insignificante

99.8

↓Anc

1.3 ± 0.5

↓LD

0.20 ± 0.11

4 ± 1^b

↑LD, NIDDM

G: ∼1.5^c

M:2-4^c

G: 106 ng/ml^c

M: 104 ng/ml^c

^aDatos para tableta micronizada GLYNASE PRESTAB (G) y tableta MICRONASE (M).

^bSemivida informada para G. La semivida de M es de 6 a 10 h, lo que refleja limitación de la tasa de absorción. Se ha informado una semivida terminal prolongada (15 h), que refleja redistribución desde los tejidos.

^cDespués de una tableta de GLYNASE de 3 mg por vía oral tomada con el desayuno, o una tableta de MICRONASE de 5 mg por vía oral administrada a adultos saludables.

Referencias: Jonsson A et al. Slow elimination of glyburide in NIDDM subjects Diabetes Care, 1994, 17:142-145. Druga @ FDA.GLYNASE PRETAB label; http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/020051s0161b1.pdf. Accessed July 10, 2010.

Glimepirida^a

~100

<0.5

>99.5

0.62 ± 0.26

↑RD^b

0.18

↑RD^b

3.4 ± 2.0

↔RD^b

2-3^c

359 ± 98 ng/ml^c

^aDatos provenientes de varones saludables. No hay diferencias importantes vinculadas con el género. La glimepirida se metaboliza por medio del CYP2C9 hacia un metabolito activo (aproximadamente un tercio de la potencia), M1.

^b CL/F, V_d /F aumentados y semivida sin cambios, deterioro renal moderado a grave; probablemente mediado por un aumento de la fracción libre en el plasma. El AUC del M1 también está aumentada.

^cDespués de una dosis única de 3 mg por vía oral.

Referencias: Badian M, et al. Determination of the absolute bioavailability of glimepiride (HOE 490), a new sulphonylurea. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol, 1992, 30:481-482. PDR54, 2000, pp. 1346-1349. Rosenkranz B, et al. Pharmacokinetics and safety of glimepiride at clinically effective doses in diabetic patients with renal impairment. Diabetologia, 1996, 39:1617-1624.

Glipizida

98.4

0.52 ± 0.18^a

↔RD, Anc

0.17 ± 0.02^a

↔Anc

3.4 ± 0.7

↔RD, Anc

2.1 ± 0.9^b

465 ± 139 ng/ml^b

^a CL/F y V_ss/F informados.

^bDespués de una dosis única de 5 mg por vía oral (tabletas de liberación inmediata) administrada a adultos jóvenes saludables. Una presentación de liberación prolongada muestra T_máx retrasado de 6 a 12 h.

Referencia: Kobayashi KA, et al. Glipizide pharmacokinetics in young and elderly volunteers. Clin Pharm, 1988, 7:224-228.

Haloperidol^a

60 ± 18

92 ± 2

↑LD

↔Anc, niños

11.8 ± 2.9^b

↑Niños, Tab

↓Anc

18 ± 7

18 ± 5^b

↓Niños

IM: 0.6 ± 0.1^c

PO: 1.7 ± 3.2^c

IM: 22 ± 18 ng/ml^c

PO: 9.2 ± 4.4 ng/ ml^c

^aSufre metabolismo reversible hasta un haloperidol reducido menos activo.

^bRepresenta la depuración neta del fármaco original; CL del haloperidol reducida = 10 ± 5 ml · min⁻¹ · kg⁻¹ y semivida = 67 ± 51 h. La conversión lenta desde haloperidol reducido hacia compuesto original probablemente causa la semivida prolongada (70 h) para el haloperidol observada con el muestreo a los siete días.

^cDespués de una dosis única de 20 mg por vía oral o una dosis de 10 mg IM. Las concentraciones eficaces son de 4 a 20 ng/ml.

Referencia: Froemming JS, et al. Pharmacokinetics of haloperidol. Clin Pharmacokinet, 1989, 17:396-423.

Heparina

—

Insignificante

Extenso

1/(0.65 ± 0.008D)

± 0.1^a

↓Fem

0.058 ± 0.11^b

(26 + 0.323D) ± 12 min^a

↓Tab

3^c

70 ± 39 ng/ml^c

^aLa dosis (D) está en UI/kg. La depuración y la semivida dependen de la dosis, quizá debido a metabolismo saturable con inhibición de producto terminal.

^b V_área informado.

^cMedia de moléculas de longitud por arriba de la crítica después de una dosis única de 5 000 UI (no fraccionada) administrada por medio de inyección subcutánea.

Referencias: Bendetowicz AV, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a low molecular weight heparin (enoxaparin) after subcutaneous injection, comparison with unfractionated heparin—a three way cross over study in human volunteers. Thromb Haemost, 1994, 71:305-313. Estes JW. Clinical pharmacokinetics of heparin. Clin Pharmacokinet, 1980, 5:204-220.

Hidroclorotiazida

71 ± 15

>95

58 ± 17

4.9 ± 1.1^a

↓RD, CHF,^b Anc

0.83 ± 0.31^c

↓Anc

2.5 ± 0.2^d

↑RD, CHF,^b

Anc

SD: 1.9 ± 0.5^e MD: 2^e

SD: 75 ± 17 ng/ml^e

MD: 91 ± 0.2 ng/ml^e

^aDepuración renal informada, que debe aproximarse a la depuración plasmática total.

^bLos cambios pueden reflejar función renal disminuida.

^c V_área calculado a partir de valores individuales de depuración renal, semivida terminal y fracción de fármaco excretado sin cambios; se supone un peso corporal de 70 kg.

^dSe han informado semividas terminales más prolongadas, de 8 ± 2.8 h, con incremento concomitante del V_área a 2.8 L/kg.

^eDespués de una dosis única (SD, single dose) o múltiple (MD, multiple dose) de 12.5 mg PO de hidroclorotiazida; MD administrada una vez al día durante cinco días a adultos saludables.

Referencias: Beermann B, et al. Pharmacokinetics of hydrochlorothiazide in man. Eur J Clin Pharmacol, 1977, 12:297-303. Jordo L, et al. Bioavailability and disposition of metoprolol and hydrochlorothiazide combined in one tablet and of separate doses of hydrochlorothiazide. Br J Clin Pharmacol, 1979, 7:563-567. O’Grady P, et al. Fosinopril/hydrochlorothiazide: Single dose and steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics. Br J Clin Pharmacol, 1999, 48:375-381.

Hidrocodona^a

—

EM: 10.2 ± 1.8

PM: 18.1 ± 4.5

—

EM: 11.1 ± 3.57^b

PM: 6.54 ± 1.25^b

—

EM: 4.24 ± 0.99^b

PM: 6.16 ± 1.97^b

EM: 0.72 ± 0.46^c

PM: 0.93 ± 0.59^c

EM: 30 ± 9.4 ng/ml^c

PM: 27 ± 5.9 ng/ml^c

^aDatos provenientes de varones y mujeres saludables. El metabolismo de la hidrocodona hacia hidromorfona (más activa) se cataliza por el CYP2D6. Los sujetos se fenotipificaron como metabolizadores extensos (EM, extensive metabolizers) e inadecuados (PM, poor metabolizers).

^b CL/F y semivida informados para dosis por vía oral.

^cDespués de una dosis de 10 mg por vía oral (jarabe). Las concentraciones máximas de hidromorfona son más altas en EM que en PM (5.2 en contraposición con 1.0 ng/ml).

Referencia: Otton SV, et al. CYP2D6 phenotype determines the metabolic conversion of hydrocodone to hydromorphone. Clin Pharmacol Ther, 1993, 54:463-472.

Hidromorfona^a

PO: 42 ± 23

SC: ∼80

7.1

14.6 ± 7.6

2.90 ± 1.31^b

2.4 ± 0.6

IV: —^c

PO: 1.1 ± 0.2^c

IV: 242 ng/ml^c

PO: 11.8 ± 2.6 ng/ml^c

^aDatos provenientes de varones saludables. Se metaboliza de manera extensa. El principal metabolito, 3-glucurónido, se acumula hasta concentraciones mucho más altas (27 veces) que las del fármaco original, y puede contribuir a algunos efectos secundarios (no antinociceptivos).

^b V_área informado.

^cDespués de una dosis única de 2 mg IV (administrada con rapidez, muestra a los 3 min) o de 4 mg por vía oral.

Referencias: Hagen N, et al. Steady-state pharmacokinetics of hydromorphone and hydromorphone-3-glucuronide in cancer patients after immediate and controlled-release hydromorphone.

J Clin Pharmacol, 1995, 35:37-44. Moulin DE, et al. Comparison of continuous subcutaneous and intravenous hydromorphone infusions for management of cancer pain. Lancet, 1991, 337:465-468. Parab PV, et al. Pharmacokinetics of hydromorphone after intravenous, peroral and rectal administration to human subjects. Biopharm Drug Dispos, 1988, 9:187-199.

Hidroxicloroquina^a

79 ± 12

45 ± 3

11.9 ± 5.4^b

525 ± 158

1 056 (624-1 512)

3.2 (2-4.5)

46 ng/ml (3479 ng/ml)^c

^aLa hidroxicloroquina se comercializa como una mezcla racémica de R- y S-hidroxicloroquina. Se comunican los datos para la mezcla racémica.

^bSe comunica la depuración plasmática. La hidroxicloroquina se acumula en los eritrocitos con un cociente de sangre a plasma promedio de 7.2. La depuración de hidroxicloroquina de la sangre es 1.3 ml/min/kg.

^cDespués de la administración oral de un solo comprimido de 155 mg.

Referencia: Ten SE, et al. A dose ranging study of the pharmacokinetics of hydroxychloroquine following intravenous administration in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol, 1988. 26:303-313. Ten SE, et al. Bioavailability of hydroxychloroquinein healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 1989. 27:771-779.

Hidroxiurea^a

108 ± 18

(79-108)

35.8 ± 14.2

Insignificante

72 ± 17 ml/ min/m² ^b

(36.2-72.3)

19.7 ± 4.6 L/m²

3.4 ± 0.7

(2.8– 4.5)

IV: 0.5^c

PO: 1.2 ± 1.2^c

IV: 1 007 ± 371 μM^c

PO: 794 ± 241 μM^c

^aDatos de varones y mujeres tratados por tumores sólidos. Se muestra entre paréntesis un intervalo de los valores medios derivados de múltiples estudios.

^bSe considera que la eliminación no renal de hidroxiurea muestra una cinética saturable a través de un intervalo de dosis de 10 a 80 mg/kg.

^cDespués de una sola dosis de 2 g en venoclisis durante 30 min o por vía oral.

Referencias: Gwilt PR, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of hydroxyurea. Clin Pharmacokinet, 1998, 34:347-358. Rodriguez GI, et al. A bioavailability and pharmacokinetic study of oral and intravenous hidroxyurea. Blood, 1998, 91:1533-1541.

Hidroxizina^a

—

A: 9.8 ± 3.3^b

C: 32 ± 11^b

A: 16 ± 3^b

C: 19 ± 9^b

↑Anc

A: 20 ± 4^b

C: 7.1± 2.3^b^,^c

↑Anc, LD

A: 2.1 ± 0.4^d

C: 2.0 ± 0.9^d

A: 72 ± 11 ng/ml^d

C: 47 ± 17 ng/ml^d

^aLa hidroxizina es metabolizada a un metabolito activo, la cetirizina. Las concentraciones plasmáticas de cetirizina superaron a las del fármaco original; su semivida es similar a la de la hidroxizina cuando se forma a partir del fármaco original. Se comunican los datos de la hidroxizina para adultos (A) y niños (C).

^bSe comunica CL/F, V_d/F y semivida después de la dosis oral.

^cLa semivida se incrementa conforme aumenta la edad (1 a 15 años).

^dDespués de una sola dosis oral de 0.7 mg/kg administrada a adultos y niños sanos.

Referencias: Paton DM, et al. Clinical pharmacokinetics of H1-receptor antagonists (the antihistamines). Clin Pharmacokinet, 1985, 10:477-497. Simons FE, et al. Pharmacokinetics and antipruritic effects of hydroxyzine in children with atopic dermatitis. J Pediatr, 1984, 104:123-127. Simons FE, et al. The pharmacokinetics and antihistaminic of the H1 receptor antagonist hydroxyzine. J Allergy Clin Immunol, 1984, 73(pt 1):69-75. Simons FE, et al. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of hydroxyzine in patients with primary biliary cirrhosis. J Clin Pharmacol, 1989, 29:809-815. Simons KJ, et al. Pharmacocinetic and pharmacodynamic studies of the H₁-receptor antagonist hydroxyzine in the elderly. Clin Pharmacol Ther, 1989, 45:9-14.

Ibandronato^a

0.63

54 ± 13

1.8 ± 0.1

↓RD^b

5.8 ± 1.5

37 ± 5

1.1 ± 4 ng/ml^c

^aDepuración principalmente por el riñón.

^bLa biodisponibilidad aumenta 50 a 100% en pacientes con disfunción renal moderada y grave.

^cDespués de una sola dosis oral de 50 mg.

Referencias: Barrett J, et al. Ibandronate: A clinical pharmacological and pharmacokinetic update. J Clin Pharmacol, 2004, 44:951-965. Bergner R, et al. Renal safety and pharmacokinetics of ibandronate in multiple myeloma patients with or without impaired renal function. J Clin Pharmacol, 2007, 47:942-950.

Ibuprofén^a

>80

>99^b

↔RA, Alb

0.75 ± 0.20^b^,^c

↑CF

↔Niños, RA

0.15 ± 0.02^c

↑CF

2 ± 0.5^b

↔RA, CF, niños

↑LD

1.6 ± 0.3^d

61.1 ± 5.5 μg/ml^d

^aMezcla racémica. Los parámetros cinéticos para el enantiómero S-(−) activo no difieren de los que rezan para el enantiómero R-(+) inactivo cuando se administran por separado; 63 ± 6% del enantiómero R-(+) sufre inversión hacia el isómero activo.

^bEl porcentaje no unido de ibuprofén S-(−) (0.77 ± 0.20%) es mucho mayor que el de ibuprofén R-(+) (0.45 ± 0.06%). La unión de cada enantiómero depende de la concentración y está influida por la presencia del antípoda óptico, lo que da pie a cinética de eliminación no lineal.

^c CL/F y V_ss/F informados.

^dDespués de una dosis única de 800 mg de racemato. Una concentración de 10 μg/ml proporciona antipiresis en niños febriles. Referencias: Lee EJ, et al. Stereoselective disposition of ibuprofen enantiomers in man. Br J Clin Pharmacol, 1985, 19:669-674. Lockwood GF, et al. Pharmacokinetics of ibuprofen in man. I. Free and total area/dose relationships. Clin Pharmacol Ther, 1983, 34:97-103.

Idarrubicina^a

I: 28 ± 4

I: 97

IL: 94

29 ± 10

↓RD^b

24.7 ± 5.9

I: 15.2 ± 3.7

IL: 41 ± 10

IL:↑RD^b

I: 5.4 ± 2.4^c

IL: 7.9 ± 2.3^c

I: 6.9 ± 0.1 ng/ml^c

IL: 22 ± 4 ng/ml^c

^aDatos provenientes de varones y mujeres con cáncer. La idarrubicina (I) sufre metabolismo rápido hacia un metabolito activo importante (equipotente), idarrubicinol (IL).

^bDeterioro renal leve a moderado.

^cDespués de una dosis única de 30 a 35 mg/m² por vía oral.

Referencias: Camaggi CM, et al. Idarubicin metabolism and pharmacokinetics after intravenous and oral administration in cancer patients: a crossover study. Cancer Chemother Pharmacol, 1992, 30:307-316. Robert J. Clinical pharmacokinetics of idarubicin. Clin Pharmacokinet, 1993, 24:275-288. Tamassia V, et al. Pharmacokinetic study of intravenous and oral idarubicin in cancer patients. Int J Clin Pharmacol Res, 1987, 7:419-426.

Imatinib^a

98 (87-111)

3.3 ± 1.2

6.2 ± 2.2

22 ± 4

3.3 ± 1.1^b

2.6 ± 0.8 μg/ml^b

^aEl imatinib es metabolizado principalmente por el CYP3A4.

^bDespués de una dosis oral de 400 mg administrada una vez al día hasta alcanzar un estado de equilibrio.

Referencias: Peng B, et al. Absolute bioavailability of imatinib (Glivec) orally versus intravenous infusion. J Clin Pharmacol, 2004, 44:158-162, Peng B et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of imatinib in a phase I trial with chronic myeloid leukemia patients, J Clin Oncol, 2004, 22:935-942. Información sobre el producto: Gleevec^TM(mesilato de imatinib). Basel, Switzerland, Novartis, 2004.

Imipenem/cilastatina^a

Imipenem

—

Cilastatina

—

69 ± 15

↓Neo, Inflam

↔Niños, CF

70 ± 3

↓Neo

↔CF

<20

∼35

2.9 ± 0.3

↑Niños,

↓RD

↔CF, Inflam, Neo, Anc, Quem, Prem

3.0 ± 0.3

↑Niños

↓Neo, RD, Prem

↔CF, Anc

0.23 ± 0.05

↑Neo, niños, Prem

↔CF, RD, Anc

0.20 ± 0.03

↔Neo, RD,

CF, Anc

↑Prem

0.9 ± 0.1

↑Neo, RD, Prem

↔CF, niños, Anc

0.8 ± 0.1

↑Neo, Prem

↔CF, Anc

IM: 1-2^b

IV: 60-70 μg/ml^b

IM: 8.2-12 μg/ml^b

^aFormulado como una mezcla 1:1 (mg/mg) para administración por vía parenteral; la cilastatina inhibe el metabolismo del imipenem por los riñones, lo que aumenta las concentraciones de imipenem en la orina; la cilastatina no cambia de manera apreciable las concentraciones plasmáticas de imipenem.

^b C_máx plasmática de imipenem después de una administración única de 1 g IV lenta (en el transcurso de 30 min) o 750 mg por vía intramuscular (IM).

Referencia: Buckley MM, et al. Imipenem/cilastatin. A reappraisal of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs, 1992, 44:408-444.

Indometacina

∼100

15 ± 8

↔Alb, Prem, Neo

1.4 ± 0.2

↓Prem, Neo, Anc

0.29 ± 0.04

↔Anc

2.4 ± 0.2^a

↔RA, RD

↑Neo, Prem, Anc

∼1.3^b

∼2.4 μg/ml^b

^aHay importante reciclado enterohepático (casi 50% después de una dosis IV).

^bDespués de una dosis única de 50 mg por vía oral, administrada luego de un desayuno estándar. Eficaz a concentraciones de 0.3 a 3 μg/ml, y tóxica a >5 μg/ml.

Referencia: Oberbauer R, et al. Pharmacokinetics of indomethacin in the elderly. Clin Pharmacokinet, 1993, 24:428-434.

Interferón alfa^a

I-SC: 90

—^b

—

I: 2.8 ± 0.6^c

PI_12kD: 0.17

PI_40kD: 0.0140.024

I: 0.40 ± 0.19^c

PI_12kD: 0.44-1.04

PI_40kD: 0.11-0.17

I: 0.67^d

PI_12kD: 37 (22-60)

PI_40KD: 65

I: 7.3^e

PI_12kD: 22^f

PI_40kD: 80^g

I: 1.7 (1.2-2.3) ng/ml^e

PI_12kD: 0.91 ± 0.33 ng/ml^f

PI_40kD: 26 ± 8.8 ng/ml^g

^aSe publican valores para interferón alfa-2a recombinante (I) y su forma pegilada de 40 kDa (PI_40kD) y la forma pegilada de 12 kDa de interferón alfa-2b (PI_12kD).

^bI sufre filtración renal, resorción tubular y degradación proteolítica en las células epiteliales tubulares. La eliminación renal de las formas PI es mucho menos importante que la del I, aunque no insignificante.

^cLos valores de la CL en cuatro pacientes con leucemia fueron más de la mitad (1.1 ± 0.3 ml/min/kg), en tanto que V_ss aumentó más de 20 veces (9.5 ± 3.5 L/kg) y la semivida terminal sólo cambió muy poco (7.3 ± 2.4 h).

^dUna semivida terminal de 5.1 ± 1.6 h constituye 23% de la CL de I.

^eDespués de una dosis única SC de 36 × 10⁶ U de I.

^fLuego de cuatro semanas de dosis múltiples SC de 1 μg/kg PI_12kD.

^gDespués de 48 dosis SC semanales de 180 μg de PI_40kD.

Referencias: Glue P, et al. Pegylated interferon-2b: pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and preliminary efficacy data. Hepatitis C Intervention Therapy Group. Clin Pharmacol Ther 2000, 68:556-567. Harris JM, et al: a novel process for modifying pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet, 2001, 40:539-551. PDR54, 2000, p. 2654. Wills RJ. Clinical Pharmacokinetics of interferons. Clin Pharmacokinet, 1990, 19:390-399.

Interferón beta

SC: 51 ± 17

—^a

—

13 ± 5^a

2.9 ± 1.8

4.3 ± 2.3

SC: 1-8^b

IV: 1 491 ± 659 UI/ml^b

SC: 40 ± 20 UI/ml^b

^aSufre filtración renal, resorción tubular y catabolia renal, pero se cree que la captación y la catabolia hepáticas dominan la depuración generalizada.

^bConcentración a los 5 min después de una dosis única IV de 90 × 10⁶ UI o después de una dosis única de 90 × 10⁶ UI por vía subcutánea (SC) de interferón beta-1

^brecombinante.

Referencia: Chiang J, et al. Pharmacokinetics of recombinant human interferon-β_ser in healthy volunteers and its effect on serum neopterin. Pharm Res, 1993, 10:567-572.

Irbesartán^a

60-80

2.2 ± 0.9

2.12 ± 0.54

↓Anc^b

↔RD, LD

0.72 ± 0.20

13 ± 6.2

1.2 (0.7-2)^c

1.3 ± 0.4 μg/ml^c

^aDatos provenientes de varones saludables. No hay diferencias importantes vinculadas con el género. Se metaboliza por medio de la UGT y el CYP2C9.

^b CL/F reducida; no se requiere ajuste de la dosis.

^cDespués de una dosis única de 50 mg por vía oral (cápsula).

Referencias: Gillis JC, et al. Irbesartan. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in the management of hypertension. Drugs, 1997, 54:885-902. PDR54, 2000, p. 818.Vachharajani NN, et al. Oral bioavailability and disposition characteristics of irbesartan, an angiotensin antagonist, in healthy volunteers. J Clin Pharmacol, 1998, 38:702-707.

Irinotecán^a

—

I: 16.7 ± 1.0

I: 30-68

SN-38: 95

I: 14.8 ± 4 L/h/m²

I: 150 ± 49 L/m²

I: 10.8 ± 0.5

SN-38: 10.4 ± 3.1

I: 0.5^b

SN-38: ≤1^b

I: 1.7 ± 0.8 μg/ml^b

SN-38: 26 ± 12 ng/ml^b

^aDatos provenientes de varones y mujeres con neoplasias sólidas malignas. No hay diferencias importantes vinculadas con el género. El irinotecán (I) se metaboliza hacia un metabolito activo, SN-38 (100 veces más potente, pero con concentraciones sanguíneas más bajas).

^bDespués de una administración IV lenta (en el transcurso de 30 min) de 125 mg/m².

Referencias: Chabot GG, et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of irinotecan (CPT-11) and active metabolite SN-38 during phase I trials. Ann Oncol, 1995, 6:141-151. PDR54, 2000, pp. 2412-2413.

Isoniazida^a

—^b

↓Alimentos

RA: 7 ± 2^c

SA: 29 ± 5^c

RA: 7.4 ± 2.0^d

SA: 3.7 ± 1.1^d

↔Anc

↓RD^e

0.67 ± 0.15^d

↔Anc, RD

RA: 1.1 ± 0.1

SA: 3.1 ± 1.1

↑AVH, LD, Neo, RD

↔Anc, Obes, Niños, HTh

RA: 1.1 ± 0.5^f

SA: 1.1 ± 0.6^f

RA: 5.4 ± 2.0 μg/ml^f

SA: 7.1 ± 1.9 μg/ml^f

^aMetabolizada por NAT2 polimorfa. Se comunican los datos para acetiladores lentos (SA) y acetiladores rápidos (RA).

^bSe suele afirmar que la isoniazida se absorbe por completo; sin embargo, no se dispone de estimaciones satisfactorias de la posible pérdida debida al metabolismo de primer paso. La absorción disminuye con la comida y los antiácidos.

^cDeterminación después de la administración oral; el análisis comprende el fármaco no modificado y las hidrazonas acidolábiles. Se han observado porcentajes más altos después de la administración IV, lo que indica un metabolismo de primer paso importante.

^dSe comunica CL/F y V_ss/F.

^eDisminución de CL_NR/F así como de CL_R.

^fDespués de una sola dosis oral de 400 mg en RA y SA sanos.

Referencia: Kim YG, et al. Decreased acetylation of isoniazid in chronic renal failure. Clin Pharmacol Ther, 1993, 54:612-620.

Isosorbida, dinitrato^a

PO: 22 ± 14^b

↔CHF, RD, Tab

↑LD

SL: 45 ± 16^b

PC: 33 ± 17^b

28 ± 12

46(38-59)^c

↓LD

↔Tab, RD, Fem, CHF

3.1 (2.2-8.6)

0.7 (0.6-2.0)^c

↔RD: Fem

IR^d

ISDN: 0.3 (0.2-0.5)

IS-2-MN: 0.6 (0.2-1.6)

IS-5-MN: 0.7 (0.3-1.9)

SRd

ISDN: ∼0

IS-2-MN: 2.8 (2.7-3.7)

IS-5-MN: 5.1 (4.2-6.6)

IR^d

ISDN: 42 (59-166) nM

IS-2-MN: 207 (197-335) nM

IS-5-MN: 900 (790-1 080) nM

SR^d

ISDN: ∼0

IS-2-MN: 28 (23-33) nM

IS-5-MN: 175 (154-267) nM

^aEl dinitrato de isosorbida (ISDN) es metabolizado a los 2- y 5-mononitratos (IS-2-MN e IS-5-MN). Se considera que los dos metabolitos y el compuesto original son activos. Se comunican los datos para el dinitrato excepto donde se señala.

^bCálculos de la biodisponibilidad a partir de una sola dosis. SL, Sublingual; PC, percutánea.

^cLa CL puede estar reducida y la semivida prolongada después de la administración crónica.

^dMedia (intervalo) para el ISDN y el IS-2-MN y el IS-5-MN después de una sola dosis oral de 20 mg de liberación inmediata (IR) y de liberación sostenida (SR).

Referencias: Abshagen U et al. Pharmacokinetics and metabolism of isosorbide-dinitrate after intravenous and oral administration. Eur J Clin Pharmacol, 1985, 27:637-644. Fung HL. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of organic nitrates. Am J Cardiol, 1987, 60:4H-9H.

Isosorbida, 5-mononitrato (nitrato de isosorbida)^a

93 ± 13

↔LD, RD, Anc, CAD

1.80 ± 0.24

↔LD, RD, Anc, CAD

0.73 ± 0.09

↔LD, RD, MI, Anc, CAD

4.9 ± 0.8

↔LD, RD, MI, Anc, CAD

1-1.5^b

314-2 093 nM^b

^aMetabolito activo del dinitrato de isosorbida.

^bDespués de una dosis oral de 20 mg administrada en forma asimétrica (0 y 7 h) durante cuatro días.

Referencia: Abshagen UW. Pharmacokinetics of isosorbide mononitrate. Am J Cardiol. 1992, 70:61G-66G.

Isotretinoína^a

40^b

↑Alimentos

Insignificante

>99

5.5 (0.9-11.1)^c

5 (1-32)^c

17 (5-167)^d

I: 4.5 ± 3.4^e

4-oxo: 6.8 ± 6.5^e

I: 208 ± 92 ng/ml^e

4-oxo: 473 ± 171 ng/ml^e

^aLa isotretinoína (I) se elimina a través de oxidación metabólica catalizada por CYP múltiples (2C8, 2C9, 3A4 y 2B6). El metabolito 4-oxo-isotretinoína (4-oxo) es activo y se detecta en concentraciones más elevadas que el fármaco original en estado de equilibrio.

^bSe comunica la biodisponibilidad cuando se toma con los alimentos.

^cSe comunica CL/F y V/F.

^d4-oxo tiene una semivida media aparente de 29 ± 6 h.

^eLos valores corresponden a 1 y 4-oxo después de una dosis oral de 30 mg administrada una vez al día hasta alcanzar un estado de equilibrio.

Referencias: Larsen FG, et al. Pharmacokinetics and therapeutic efficacy of retinoids in skin diseases. Clin Pharmacokinet, 1992, 23:42-61. Nulman I, et al. Steady-state pharmacokinetics of isotretinoin and its 4-oxo metabolite: Implications for fetal safety. J Clin Pharmacol, 1998, 38:926-930. Wiegand UW, et al. Pharmacokinetics of oral isotretinoin. J Am Acad Dermatol, 1998, 39:S8-S12.

Itraconazol^a

↑Alimentos

↓VIH^b

99.8

5.1^c

10.7^d

21 ± 6^e

3-5^f

649 ± 289 ng/ml^f

↑Alimentos

^aMetabolizado predominantemente por CYP3A4 para formar un metabolito activo, el hidroxiitraconazol y otros metabolitos sucesivos.

^bEn relación con una dosis oral con alimentos.

^cLa CL en sangre es 9.4 ml/min/kg. La CL depende de la concentración; el valor que se refiere es el intervalo no saturable. K_m = 330 ± 200 ng/ml. V_máx = 2.2 ± 0.8 pg · ml⁻¹ · min⁻¹ · kg⁻¹. El CL/F aparente en estado de equilibrio según informes es de 5.4 ml · min⁻¹ · kg⁻¹.

^dSe comunica V_área. Se apega a la cinética de múltiples compartimientos. No parece depender de la concentración.

^eLa semivida para el intervalo de concentración no saturable. Se comunica que la semivida en estado de equilibrio es de 64 h.

^fDespués de una dosis oral de 200 mg administrada diariamente durante cuatro días a adultos.

Referencias: Heykants J, et al. Pharmacokinetics of itraconazole in animals and man. An overview. En: Fromtling RA, ed. Recent Trends in the Discovery, Development and Evaluation of Antifungal Agents. Barcelona, Prous Science Publisher, 1987, págs. 223-249. Jalava KM, et al. Itraconazol greatly increases plasma concentrations and effects on felodipine. Clin Pharmacol Ther, 1997, 61:410-415.

Ivermectina^a

—

93.1 ± 0.2

2.06 ± 0.81^b

9.91 ± 2.67^b

56.5 ± 7.5^b

4.7 ± 0.5^c

38.2 ± 5.8 ng/ml^c

^aDatos provenientes de varones y mujeres tratados por oncocercosis. Se metaboliza mediante enzimas hepáticas y se excreta hacia la bilis.

^b CL/F, V_área/F y otros parámetros señalados para dosis por vía oral. Semivida terminal informada.

^cDespués de una dosis única de 150 μg/kg por vía oral (tabletas).

Referencias: Okonkwo PO, et al. Protein binding and ivermectin estimations in patients with onchocerciasis. Clin Pharmacol Ther, 1993, 53:426-430. PDR54, 2000, p. 1886.

Ketorolaco^a

100 ± 20

5-10

99.2 ± 0.1

0.50 ± 0.15

↓Anc, RD^b

↔LD

0.21 ± 0.04

5.3 ±1.2

↑Anc, RD^b

↔LD

IM: 0.7-0.8^c

PO: 0.3-0.9^c

IM: 2.2-3.0 μg/ml^c

PO: 0.8-0.9 μg/ml^c

^aMezcla racémica; el enantiómero S-(−) es mucho más activo que el enantiómero R-(+). Después de inyección por vía intramuscular, la proporción del AUC media para los enantiómeros S/R fue de 0.44 ± 0.04, lo que indica una depuración más alta y una semivida más breve para el enantiómero S-(−). Los valores informados son para el racemato.

^bProbablemente debido a acumulación de metabolito glucurónido, que se hidroliza de regreso hacia el fármaco original.

^cLímite de C_máx y T_máx medios a partir de estudios después de una dosis única de 30 mg IM o 10 mg por vía oral en adultos saludables.

Referencia: Brocks DR, et al. Clinical pharmacokinetics of ketorolac tromethamine. Clin. Pharmacokinet, 1992, 23:415-427.

Lamotrigina^a

97.6 ± 4.8

0.38-0.61^b^,^c

↓LD,^d RD^e

0.87-1.2

24-35^c

↑LD,^d RD^e

2.2 ± 1.2^f

2.5 ± 0.4 μg/ml^f

^aLa lamotrigina se elimina de manera primaria por medio de glucuronidación. El par de fármaco original-metabolito puede sufrir reciclado enterohepático. Datos provenientes de adultos saludables y de sujetos con epilepsia. Límite de valores medios provenientes de múltiples estudios informados.

^bLa CL/F aumenta un poco mediante tratamiento con múltiples dosis.

^cLa CL/F aumentó y la semivida disminuyó en pacientes que estuvieron recibiendo anticonvulsivos inductores de enzimas.

^d CL/F reducida, deterioro hepático moderado a grave.

^e CL/F reducida, nefropatía grave.

^fDespués de una dosis única de 200 mg por vía oral.

Referencias: Chen C, et al. Pharmacokinetics of lamotrigine in children in the absence of other antiepileptic drugs. Pharmacotherapy, 1999, 19:437-441. Garnett WR. Lamotrigine: pharmacokinetics. J Child Neurol, 1997, 12(suppl 1):S10-S15. PDR54, 2000, p. 1209. Wootton R, et al. Comparison of the pharmacokinetics of lamotrigine in patients with chronic renal failure and healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol, 1997, 43:23-27.

Leflunomida^a

—^b

Insignificante

99.4

↓RD

0.012^c

↑RD

0.18 (0.09-0.44)^c

↑RD

377 (336-432)^d

↔RD

6-12^e

35 μg/ml^e

^aLeflunomida es un profármaco que se convierte casi por completo (alrededor de 95%) en un metabolito activo A77-1726 (2-ciano-3-hidroxi-N-(4-trifluorometilfenil)-crotonamida). Todos los datos farmacocinéticos publicados son del metabolito activo.

^bSe desconoce la biodisponibilidad absoluta; fármaco original/metabolito se absorben bien.

^c CL/F y V/F aparente en voluntarios saludables publicados. Ambos parámetros están en función de la biodisponiblidad de la leflunomida y su grado de conversión en A77-1726.

^dEn pacientes con RA.

^eDespués de una dosis oral de 20 mg administrada una vez al día hasta alcanzar estado de equilibrio en pacientes con RA.

Referencia: Rozman B. Clinical pharmacokinetics of leflunomide. Clin Pharmacokinet, 2002, 41:421-430.

Lenalidomida^a

80^b

84^c

35 ± 4

↔RD^d

2.8^e

↓RD^d

0.8^e

3.3

↑RD^d

1 (0.5-2.0)

568 ± 221 ng/ml^f

^aSe administra la lenalidomida como una mezcla racémica. Se muestran los datos para el racemato.

^bBasada en la detección del fármaco sin cambio en la orina después de la administración oral. La lenalidomida se elimina principalmente a través de la excreción urinaria.

^cPorcentaje de la dosis oral detectado sin cambio en la orina.

^dEstudio en pacientes con disfunción renal leve, moderada, grave y terminal; la biodisponibilidad aumenta 150% en pacientes con disfunción renal moderada y 375% en caso de disfunción renal grave.

^eSe comunica CL/F y V/F.

^fDespués de una sola dosis oral de 25 mg.

Referencia: Chen N. et al. Pharmacokinetics of lenalidomide in subjects with various degrees of renal impairment and in subjects on hemodialysis. J Clin Pharmacol, 2007, 47:1446-1475.

Letrozol^a

99.9 ± 16.3

3.9 ± 1.4

0.58 ± 0.21

↓LD^b

1.87 ± 0.46

45 ± 16

1.0^c

115 nM^c

^aDatos provenientes de mujeres posmenopáusicas saludables. Metabolizado mediante el CYP3A4 y CYP2A6.

^b CL/F reducido, deterioro hepático grave.

^cDespués de una dosis única de 2.5 mg por vía oral (tableta).

Referencias: Lamb HM, et al. A review of its use in postmenopausal women with advanced breast cancer. Drugs, 1998, 56:1125-1140. Sioufi A, et al. Absolute bioavailability of letrozole in healthy postmenopausal women. Biopharm Drug Dispos, 1997, 18:779-789.

Levetiracetam^a

∼100

<10

0.96

↓RD,^b Anc, LD^c

↑Niños^d

0.5-0.7

7 ± 1

↑RD,^b Anc

0.5-1.0^e

∼10 μg/ml^e

^aDatos provenientes de adultos saludables y de individuos con epilepsia. No hay diferencias importantes vinculadas con el género.

^b CL/F reducido, deterioro renal leve (depurado mediante hemodiálisis).

^c CL/F reducido, deterioro hepático grave.

^d CL/F aumentado, 6 a 12 años de edad.

^eDespués de una dosis única de 500 mg administrada a adultos saludables.

Referencia: Physicians’ Desk Reference, 55 ed. Montvale, NJ, Medical Economics Co., 2001, pp. 3206-3207.

Levodopa^a

41 ± 16

↑Anc

86 ± 19^b

↔Anc

—

23 ± 4

↓Anc

9 ± 1^b

↓Anc

1.7 ± 0.4

↓Anc

0.9 ± 0.2^b

↓Anc

1.4 ± 0.4

↔Anc

1.5 ± 0.3^b

↔Anc

Y: 1.4 ± 0.7^c

E: 1.4 ± 0.7^c

Y: 1.7 ± 0.8 μg/ml^c

E: 1.9 ± 0.6 μg/ml^c

^aPrecursor natural de la dopamina.

^bValores obtenidos con administración concomitante de carbidopa (inhibidor de la descarboxilasa de dopa).

^cDespués de una dosis única de 125 mg por vía oral de levodopa administrada con carbidopa (100 mg 1 h antes de la levodopa, y 50 mg 6 h después) en sujetos jóvenes (Y, young) y ancianos (E, elderly).

Referencia: Robertson DR, et al. The effect of age on the pharmacokinetics of levodopa administered alone and in the presence of carbidopa. Br J Clin Pharmacol, 1989, 28:61-69.

Levofloxacina^a

99 ± 10

61-87

24-38

2.52 ± 0.45

↓RD^b

1.36 ± 0.21

7 ± 1

↑RD^b

1.6 ± 0.8^c

4.5 ± 0.9 μg/ml^c

^aDatos provenientes de varones adultos saludables. Hay diferencias vinculadas con el género y la edad, relacionadas con la función renal.

^b CL/F reducido, deterioro renal leve a grave (no se elimina por medio de hemodiálisis).

^cDespués de una dosis única de 500 mg por vía oral. No hay acumulación importante con administración una vez al día.

Referencias: Chien SC, et al. Pharmacokinetic profile of levofloxacin following once-daily 500-milligram oral or intravenous doses. Antimicrob Agents Chemother, 1997, 41:2256-2260. Fish DN, et al. The clinical pharmacokinetics of levofloxacin. Clin Pharmacokinet, 1997, 32:101-119. PDR54, 2000, p. 2157.

Linezolida

100

2.1 ± 0.8

↑Niños

0.57-0.71

5.2 ± 1.7

↓Niños

PO: 1.4 ± 0.5^a

PO: 16 ± 4 μg/ml^a

IV: 15 ± 3 μg/ml^b

^aDespués de una dosis oral de 600 mg administrada dos veces al día hasta alcanzar estado de equilibrio.

^bPosterior a una venoclisis de 30 min de una dosis de 600 mg administrada dos veces al día hasta lograr estado de equilibrio en pacientes con infección por grampositivos.

Referencias: MacGowan AP. Pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of linezolid in healthy volunteers and patients with Gram-positive infections. J Antimicrob Chemother, 2003, 51(suppl 2):ii17-ii25. Stalker DJ, et al. Clinical pharmacokinetics of linezolid, a novel oxazolidinone antibacterial. Clin Pharmacokinet, 2003, 42:1129-1140.

Lisinoprilo

25 ± 20

↓CHF

88-100

4.2 ± 2.2^a

↓CHF, RD, Anc

↔Fem

2.4 ± 1.4^a

↔Anc, RD

12^b

↑Anc, RD

∼7^c

50 (6.4-343) ng/ml^c

^a CL/F y V_área/F informados.

^bSemivida efectiva para predecir acumulación de estado de equilibrio en la dosis múltiple; se ha informado una semivida terminal de 30 h.

^cDespués de una dosis de 2.5 a 40 mg por vía oral, a diario hasta alcanzar estado de equilibrio en ancianos con hipertensión y grados variables de función renal. La EC₉₀ para inhibición de la ACE es de 27 ± 10 ng/ml.

Referencia: Thomson AH, et al. Lisinopril population pharmacokinetics in elderly and renal disease patients with hypertension. Br J Clin Pharmacol, 1989, 27:57-65.

Litio

100^a

95 ± 15

0.35 ± 0.11^b

↓RD, Anc

↑Emb

↔Obes

0.66 ± 0.16

↓Obes

22 ± 8^c

↑RD, Anc

↓Obes

IR: 0.5-3^d

SR: 2-6^d

IR: 1-2 mM^d

SR: 0.7-1.2 mM^d

^aSe han informado valores tan bajos como de 80% para algunas preparaciones de liberación prolongada.

^bLa depuración renal del Li⁺corre a la par con la del Na⁺. La proporción de depuraciones de Li⁺y creatinina es de alrededor de 0.2 ± 0.03.

^cLa semivida de distribución es de 5.6 ± 0.5 h; esto influye sobre las concentraciones del fármaco durante al menos 12 h.

^dDespués de una dosis única de 0.7 mmol/kg por vía oral de carbonato de litio de liberación inmediata (IR, immediate release) y de tabletas de liberación prolongada (SR, sustained release).

Referencia: Ward ME, et al. Clinical pharmacokinetics of lithium. J Clin Pharmacol, 1994, 34:280-285.

Lopinavir^a

—^b

↑Alimentos

98-99

1.2^c

0.6^c

5.3 ± 2.5

4.4 ± 2.4^d

9.8 ± 3.7 μg/ml^d

^aEn la actualidad se formula combinado con ritonavir (KALETRA), que inhibe el metabolismo de lopinavir dependiente de CYP3A y aumenta su biodisponibilidad, incrementa sus concentraciones en plasma (50 a 100 veces) y prolonga su semivida. Se publicaron datos farmacocinéticos en varones y mujeres con VIH.

^bSe desconoce la biodisponibilidad absoluta; la relativa aumenta con una comida abundante en grasa.

^c CL/F y V_área/F publicados; calculado de datos del AUC en estado de equilibrio.

^dDespués de una dosis oral de lopinavir/ritonavir de 400/100 mg administrados dos veces al día combinados con estavudina y lamivudina hasta alcanzar estado de equilibrio.

Referencias: Boffito M, et al. Lopinavir protein binding in vivo through the 12-hour dosing interval. Ther Drug Monit, 2004, 26:35-39. Corbett AH, et al. Kaletra (lopinavir/ritonavir). Ann Pharmacother, 2002, 36:1193-1203. Eron JJ, et al. Once-daily versus twice-daily lopinavir/ritonavir in antiretroviral-naive HIV-positive patients: A 48-week randomized clinical trial. J Infect Dis, 2004, 189:265-272. King JR, et al. Pharmacokinetic enhancement of protease inhibitor therapy. Clin Pharmacokinet, 2004, 43:291-310.

Loratadina^a

L: —^b

DL: —^b

L: insignificante

DL: —

L: 97

DL: 82-87^c

L: 142 ± 57^d

↔RD

↓LD

DL: 14-18^d

↓RD, LD

L: 120 ± 80^d

↔RD

DL: 26^d

L: 8 ± 6

↔RD

↑LD

DL: 21-24

L (L): 2.0 ±2.0^e

DL (L): 2.6 ± 2.9^e

DL (DL): 3.2 ± 1.8^f

HDL (DL): 4.8 ± 1.9^f

L (L): 3.4 ± 3.4 ng/ml^e

DL (L): 4.1 ± 2.6 ng/ml^e

DL (DL): 4.0 ± 2.1 ng/ml^f

HDL (DL): 2.0 ± 0.6 ng/ml^f

^aLa loratadina (L) se convierte en un metabolito activo mayor, desloratadina (DL). Casi todos los pacientes logran concentraciones más altas en plasma de DL que de L. En fecha reciente se aprobó la DL (CLARINEX) para indicaciones clínicas similares que las de la loratadina (L). La DL también se elimina por metabolismo en un metabolito activo, 3-hidroxidesloratidina (HDL). Aproximadamente 7 a 20% de pacientes son metabolizadores lentos de DL; la frecuencia varía con la etnia.

^bSe desconoce la biodisponibilidad de L y DL; tal vez, la de L es baja debido al metabolismo extenso de primer paso.

^cLa unión a proteínas del plasma de la HDL es de 85 a 89%.

^d CL/F y V_área/F publicados. Para la DL, CL/F oral calculado a partir de datos del AUC después de dosis orales únicas de 5 a 20 mg administradas a adultos saludables.

^eMedia para L y DL después de una dosis oral de L de 10 mg (CLARITIN-D 24 H) administrada una vez al día por siete días en adultos saludables.

^fMedia para DL y HDL luego de una dosis oral de 5 mg de DL (CLARINEX) una vez al día por 10 días en adultos saludables.

Referencias: Affrime M, et al. A pharmacokinetic profile of desloratadine in healthy adults, including elderly. Clin Pharmacokinet, 2002, 41(suppl):13-19. Gupta S, et al. Desloratadine demonstrates dose proportionality in healthy adults after single doses. Clin Pharmacokinet, 2002, 41(suppl):1-6. Haria M, et al. Loratadine. A reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic use in allergic disorders. Drugs, 1994, 48:617-637. Kosoglou T, et al. Pharmacokinetics of loratadine and pseudoephedrine following single and multiple doses of once- versus twice-daily combination tablet formulations in healthy adult males. Clin Ther, 1997, 19:1002-1012. PDR58, 2004, p. 3044.

Lorazepam

93 ± 10

91 ± 2

↓LD, RD

↔Anc, Quem

1.1 ± 0.4^a

↔Anc, Cirr, AVH, Tab, RD

↑Quem, CF

1.3 ± 0.2^b

↑LD, Quem, CF, RD

↔Anc, AVH

14 ± 5

↑LD, Neo, RD

↔Anc, CPBS, AVH

↓Quem

IM: 1.2^c

PO: 1.2-2.6^c

IV: ∼75 ng/ml^c

IM: ∼30 ng/ml^c

PO: ∼28 ng/ml^c

^aEliminado de manera primaria por medio de glucuronidación.

^b V_área informado.

^cDespués de una dosis única de 2 mg IV rápida, IM, u oral, administrada a adultos saludables.

Referencia: Greenblatt DJ. Clinical pharmacokinetics of oxazepam and lorazepam. Clin Pharmacokinet, 1981, 6:89-105.

Losartán^a

L: 35.8 ± 15.5

L: 12 ± 2.8

L: 98.7

LA: 99.8

L: 8.1 ± 1.8

↓RD,^b LD^c

L: 0.45 ± 0.24

L: 2.5 ± 1.0

LA: 5.4 ± 2.3

L: 1.0 ± 0.5^d

LA: 4.1 ± 1.6^d

L: 296 ± 217 ng/ml^d

LA: 249 ± 74 ng/ml^d

^aDatos provenientes de varones saludables. El losartán (L) se metaboliza de manera primaria mediante el CYP2C9 hacia un metabolito activo, el ácido 5-carboxílico (LA).

^b CL/F disminuido para L pero no para LA, deterioro renal grave (el L/LA no se elimina mediante hemodiálisis). No se requiere ajuste de la dosis.

^c CL/F para L reducido, deterioro hepático leve a moderado. El AUC del LA también está aumentada.

^dDespués de una dosis única de 50 mg por vía oral (tableta).

Concentraciones plasmáticas más altas de L, pero no de LA, en mujeres que en varones. Referencias: Lo MW, et al. Pharmacokinetics of losartan, an angiotensin II receptor antagonist, and its active metabolite EXP3174 in humans. Clin Pharmacol Ther, 1995, 58:641-649. PDR54, 2000, pp. 1809-1812

Lovastatina^a

≤ 5

↑Alimentos

>95

4.3-18.3^b

↓RD

—

1-4

AI: 2.0 ± 0.9^c

TI: 3.1 ± 2.9^c

AI: 41 ± 6 ngeq/ml^c

TI: 50 ± 8 ngeq/ml^c

^aLa lovastatina es una lactona inactiva que es metabolizada al ácido β-hidroxi activo correspondiente. Los valores farmacocinéticos están basados en la suma de la actividad de inhibición de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa por el ácido β-hidroxi y otros metabolitos menos potentes.

^bLa lactona (en equilibrio con el metabolito ácido β-hidroxi) es metabolizada por el CYP3A.

^cDespués de una dosis oral de 80 mg administrada una vez al día durante 17 días. Las concentraciones máximas representan inhibidores activos totales (AI) e inhibidores totales (TI) de la HMG-CoA reductasa.

Referencias: Corsini A, et al. New insights into pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of statins. Pharmacol Ther, 1999, 84:413-428. Desager JP, et al. Clinical pharmacokinetics of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme. A reductasa inhibitors. Clin Pharmacokinet, 1996, 31:348-371. McKenney JM. Lovastatin. A new cholesterol-lowering agent. Clin Pharm, 1988, 7:21-36.

Maraviroc^a

23-33

8.3^b

10.5 ± 1.3

2.8 ± 0.9

13.2 ± 2.8

3.1 (0.5-4.0)

1 177 (895-1 459) ng/ml^c

^aLa depuración ocurre principalmente mediante metabolismo y el CYP3A4 es la principal enzima del citocromo P450 que media la N-desalquilación de maraviroc.

^bLa fracción de la dosis excretada sin cambio aumenta desde 1.5-12% conforme se incrementan las dosis (1 a 1 200 mg en dosis orales individuales).

^cDespués de una dosis oral de 600 mg una vez al día durante siete días.

Referencias: Abel S, et al. Assessment of the absorption, metabolism and absolute bioavailability of maraviroc in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol, 2008, 65(suppl):60-67. Abel S. et al. Assessment of the pharmacokinetics, safety and tolerability of maraviroc, a novel CCR5 antagonist, in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol, 2008, 65(suppl 1):5-18. Hyland R. et al. Maraviroc: In vitro assessment of drug-drug interaction potential. Br J Clin Pharmacol. 2008, 66:498-507.

Mefloquina^a

—^b

< 1

98.2

0.43 ± 0.14^c

↑Emb

↔Niño

19 ± 6^c

20 ± 4 días

↓Emb

↔Niño

SD: 7-19.6^d

MB: 12 ± 8^d

SD: 800-1 020 ng/ml^d

MD: 420 ± 141 ng/ml^d

^aMezcla racémica; no se dispone de información sobre la cinética relativa de los enantiómeros.

^bSe desconoce la biodisponibilidad absoluta; los valores comunicados > 85 representan la comparación de un comprimido con la solución.

^cSe comunica CL/F y V_ss/F.

^dIntervalo de valores medios de diferentes estudios después de una sola dosis oral de 1 000 mg (SD) y media después de una dosis oral de 250 mg administrada una vez a la semana durante cuatro semanas (MD).

Referencias: Karbwang J, et al. Clinical Pharmacokinetics of mefloquine. Clin Pharmacokinet, 1990, 19:264-279.

Memantina^a

∼100

48^b

2.1 ± 0.4^c

↓RD^d

10.9^e

64 ± 10

↑RD^f

7.6 ± 3.7

22 ± 5 ng/ml^g

^aLa depuración es efectuada principalmente por el riñón y en menor grado por el metabolismo no dependiente del citocromo P450.

^bDespués de una sola dosis oral de 20 mg.

^cSe comunica CL/F.

^dEstudio en pacientes con disfunción renal moderada a grave.

^eSe comunica V_β/F.

^fEstudio en pacientes con disfunción renal grave,

^gDespués de una sola dosis oral de 20 mg.

Referencias: Periclou A, et al. Pharmacokinetic study of memantine in healthy and renally impaired subjects. Clin Pharmacol Ther, 2006, 79;134-143. Periclou AP, et al. Lack of pharmacokinetic or pharmacodynamic interaction between memantine and donepezil. Ann Pharmacother, 2004, 38;1389-1394.

Meperidina^a

52 ± 3

↑LD

∼5 (1-25)^b

58 ± 9^c

↓Anc, RD

↔LD

17 ± 5

↓AVH, LD, RD, Prem, Neo

↔Anc, Emb, Tab

4.4 ± 0.9

↑Anc, Prem

↔LD, Emb, RD

3.2 ± 0.8^d

↑AVH, LD, Prem, Neo, Anc, RD

↔Emb

IM: <1^e

IV: 0.67 μg/ml^e

IM: ∼0.7 μg/ml^e

^aLa meperidina experimenta N-desmetilación dependiente del citocromo P450 a normeperidina. El metabolito no es un analgésico pero es un potente excitador del sistema nervioso central y se acompaña de los efectos secundarios adversos de la meperidina.

^bLa meperidina es una base débil (pK_a = 8.6) y es excretada en mayor grado en la orina a un pH urinario bajo y en menor grado a un pH urinario alto.

^cSe correlaciona con la concentración de glucoproteína α₁-ácida.

^dTambién se observa una semivida más prolongada (7 h).

^eDespués de una venoclisis continua de 24 mg/h o una inyección IM de 100 mg cada 4 h hasta alcanzar un estado de equilibrio. Ocurre analgesia posoperatoria con una dosis de 0.4-0.7 μg/ml.

Referencia: Edwards DJ, et al. Clinical Pharmacokinetics of pethidine, 1982. Clin Pharmacokinet, 1982, 7:421-433.

Mercaptopurina^a

12 ± 7^b

22 ± 12

11 ± 4^c

0.56 ± 0.38

0.90 ± 0.37

PO (−): 2.4 ± 0.4^d

PO (+): 2.8 ± 0.4^d

IV: 6.9 μM^d

PO (−): 0.74 ± 0.28 μM^d

PO (+): 3.7 ± 0.6 μM^d

^aEl profármaco inactivo es metabolizado en el interior de las células a 6-tioinosinato. Se comunican los valores farmacocinéticos para la mercaptopurina.

^bIncrementos hasta 60% cuando el metabolismo de primer paso es inhibido por el alopurinol (100 mg tres veces al día).

^cLa depuración metabólica es mediante la xantina oxidasa y la tiopurina metiltransferasa (polimorfa). Pese a la inhibición de la CL intrínseca por el alopurinol, el metabolismo hepático es limitado por el flujo sanguíneo y por consiguiente se modifica poco la CL con el alopurinol.

^dDespués de la administración en venoclisis de 50 mg/m²/h hasta alcanzar un estado de equilibrio en niños con neoplasias malignas resistentes a tratamiento o una sola dosis oral de 75 mg/m²con (+) o sin (−) tratamiento preliminar con alopurinol.

Referencias: Lennard L. The clinical pharmacology of 6-mercaptopurine. Eur J Clin Pharmacol, 1992, 43:329-339, PDR54, 2000, p. 1255.

Metformina^a

52 ± 5 (40-55)

99.9 ± 0.5 (79-100)

Insignificante

7.62 ± 0.30 (6.3-10.1)

↓RD,^b Anc

1.12 ± 0.08 (0.9-3.94)

1.74 ± 0.20 (1.5-4.5)

↑RD,^b Anc

1.9 ± 0.4^c

(1.5-3.5)^c

1.6 ± 0.2 μg/ml^c

(1.0-3.1 μg/ml)^c

^aDatos provenientes de varones y mujeres saludables. No hay diferencias de género importantes. Se muestran entre paréntesis los valores medios derivados de diferentes estudios.

^b CL/F reducido, disfunción renal leve a grave.

^cDespués de una sola dosis oral de 0.5 g (comprimido) e intervalo de una dosis oral de 0.5 a 1.5 g.

Referencias: Harrower AD, Pharmacokinetics of oral antihyperglycaemic agents in patients with renal insuficiency. Clin Pharmacokinet, 1996, 37:111-119. Pentikainen PJ, et al. Pharmacokinetics of metformin after intravenous and oral administration to man. Eur J Clin Pharmacol, 1979, 16:195-202. PDR54, 2000, pp. 831-835. Scheen AJ. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin Pharmacokinet, 1996, 30:359-371.

Metadona^a

92 ± 21

24 ± 10^b

89 ± 2.9^c

1.7 ± 0.9^b

↓Quem, Niño

3.6 ± 1.2^d

27 ± 12^e

↓Quem, Niño

∼3^f

IV: 450-550 ng/ml^f

PO: 69-980 ng/ml^f

^aDatos correspondientes a la mezcla racémica. La actividad opioide reside en el enantiómero R. La farmacocinética en vivo es estereoselectiva. La N-desmetilación es mediada por el CYP3A4 y el CYP2D6.

^bSe correlaciona inversamente con el pH urinario.

^cLa metadona d se une en un porcentaje un poco más alto.

^dSe comunica el V_área. Directamente correlacionada con el pH urinario.

^eDirectamente correlacionado con el pH urinario.

^fDespués de una sola dosis de carga IV de 10 mg en pacientes con dolor crónico o una dosis oral de 0.12 a 1.9 mg/kg una vez al día durante por lo menos dos meses en personas con dependencia a opiáceos. Las concentraciones > 100 ng/ml evitan los síntomas de privación; la EC₅₀ para el alivio del dolor y la sedación en pacientes oncológicos es 350 ± 180 ng/ml.

Referencias: Dyer KR, et al. Steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics in methadone maintenance patients. Comparison of those who do and not experience withdrawal and concentration-effect relationships. Clin Pharmacol Ther, 1999, 65:685-694. Inturrisi CE, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of methadone in patients with chronic pain. Clin Pharmacol Ther, 1987, 41:392-401.

Metotrexato^a

70 ± 27^b^,^c

81 ± 9

46 ± 11

2.1 ± 0.8

↓RD

↔RA

0.55 ± 0.19

7.2 ± 2.1^d

↔RA

SC: 0.9 ± 0.2^e

SC: 1.1 ± 0.2 μM^c

IV: 37-99 μM^c

^aLas concentraciones plasmáticas del metabolito 7-hidroxi se aproximan a las del fármaco original. El metabolito puede tener efectos terapéuticos y tóxicos.

^bLa biodisponibilidad es dependiente de la dosis y puede ser de un mínimo de 20% cuando las dosis son > 80 mg/m².

^cLa biodisponibilidad IM sólo es un poco más alta.

^dMuestra una cinética de eliminación triexponencial. Se observa una semivida más breve (2 h) al principio y se ha observado una semivida terminal más prolongada (52 h) con una mayor sensibilidad del análisis.

^eDespués de una dosis SC de 15 mg administrada una vez al día hasta alcanzar un estado de equilibrio en pacientes adultos con enfermedad intestinal inflamatoria. Concentraciones iniciales en estado de equilibrio en leucémicos niños y jóvenes (1.5-22 años de edad) que reciben una dosis de carga de 500 mg/m²en el curso de 1 h después de la administración en venoclisis de 196 mg/m²/h durante 5 h.

Referencias: Egan LJ, et al. Systemic and intestinal pharmacokinetics of methotrexate in patients with inflammatory bowel disease. Clin Pharmacol Ther, 1999, 65:29-39. Tracy TS, et al. Methotrexate disposition following concomitant administration of ketoprofen, piroxicam and flurbiprofen in patients with rheumatoid arthritis. Br J Clin Pharmacol, 1994, 37:453-456. Wall AM, et al. Individualized methotrexate dosing in children with relapsed acute lymphoblastic leukemia. Leukemia, 2000, 14:221-225.

Metilfenidato^a

(+): 22 ± 8

(−): 5 ± 3

(+): 1.3 ± 0.5

(−): 0.6 ± 0.3

(+/−): 15-16

(+): 6.7 ± 2.0^b

(−): 12 ± 4.7^b

(+): 2.7 ± 1.1

(−): 1.8 ± 0.9

(+): 6.0 ± 1.7^c

(−): 3.6 ± 1.1

(+): 2.4 ± 0.8^c^,^d

(−): 2.1 ± 0.6^d

(+): 18 ± 4.3 ng/ml^d

(−): 3.0 ± 0.9 ng/ml^d

^aSe dispone de metilfenidato en un racemato y el dextroenantiómero (+) activo, dexmetilfenidato. El metilfenidato y el dexmetilfenidato se metabolizan extensamente, en especial mediante hidrólisis éster en ácido ritalínico. Los datos son de los enantiómeros después de administrar el racemato a varones adultos sanos. No hay diferencias por género importantes.

^bEl enantiómero (+) muestra cinéticas dependientes de la dosis a dosis altas de racemato, con una reducción aproximadamente 50% de CL/F entre una dosis de 10 y 40 mg.

^cCuando se administra sólo dexmetilfenidato, su semivida es 2.2 h y el tiempo máximo de 1 a 1.5 h.

^dDespués de una dosis oral única de 40 mg (liberación inmediata). Tiempo máximo más prolongado (3 a 5 h) y concentración máxima más baja publicados para la presentación oral de liberación sostenida.

Referencias: Aoyama T, et al. Nonlinear kinetics of threo-methylphenidate enantiomers in a patient with narcolepsy and in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol, 1993, 44:79-84. Keating GM, et al. Dexmethylphenidate. Drugs, 2002, 62:1899-1904; discussion 1905-1908. Kimko HC, et al. Pharmacokinetic and clinical effectiveness of methylphenidate. Clin Pharmacokinet, 1999, 37:457-470. PDR58, 2004, pp. 2265, 2297-2298. Srinivas NR, et al. Enantioselective pharmacokinetics of dl-threo-methylphenidate in humans. Pharm Res, 1993, 10:14-21.

Metilprednisolona

82 ± 13^a

4.9 ± 2.3

↔LD

78 ± 3

↔Fem

↓LD

6.2 ± 0.9

↔NS, RA, CRI, LD

↓Obes

↑Fem

1.2 ± 0.2

↔NS, RD, RA, CRI, LD ↓Obes, Fem

2.3 ± 0.5

↔NS, RD, RA, CRI, LD

↑Obes

↓Fem

PO: 1.64 ± 0.64^b

IV: 225 ± 44 ng/ml^b

PO: 178 ± 44 ng/ml^b

^aPuede disminuir hasta 50 a 60% con dosis altas.

^bMedia a 1 h después de administración IV lenta (20 min) de 28 mg dos veces al día durante 6 ± 4 días después de trasplante renal. Media luego de una dosis por vía oral de 24 mg, administrada dos veces al día durante tres días en varones adultos saludables.

Referencias: Lew KH, et al. Gender-based effects on methylprednisolone pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacol Ther, 1993, 54:402-414. Rohatagi S, et al. Pharmacokinetics of methylprednisolone and prednisolone after single and multiple oral administration. J Clin Pharmacol, 1997, 37:916-925. Tornatore KM, et al. Methylprednisolone and cortisol metabolism during the early post-renal transplant period. Clin Transplant, 1995, 9:427-432.

Metoclopramida

76 ± 38

↔Anc, LD

20 ± 9

40 ± 4

↔RD

6.2 ± 1.3

↓RD, LD

↓Neo

↔Anc

3.4 ± 1.3

↔RD, LD, Anc

↑Neo

5.0 ± 1.4

↑RD, LD

↔Anc

A: ≤1^a

I: 2.5 ± 0.7^a

A: 80 ng/ml^a

I: 18 ± 6.2 ng/ml^a

^aDespués de una dosis única de 20 mg por vía oral administrada a adultos (A) saludables, o media después de una dosis por vía oral (nasogástrica) de 0.10 a 0.15 mg/kg administrada cuatro veces al día hasta alcanzar estado de equilibrio en prematuros (I, premature infants), de una a siete semanas de edad (26 a 36 semanas de edad después de la concepción).

Referencias: Kearns GL, et al. Pharmacokinetics of metoclopramide in neonates. J Clin Pharmacol, 1998, 38:122-128. Lauritsen K, et al. Clinical pharmacokinetics of drugs used in the treatment of gastrointestinal diseases (Part I). Clin Pharmacokinet, 1990, 19:11-31. Rotmensch HH, et al. Comparative central nervous system effects and pharmacokinetics of neometoclopramide and metoclopramide in healthy volunteers. J Clin Pharmacol, 1997, 37:222-228.

Metoprolol^a

38 ± 14^b

↑LD

↓Emb

10 ± 3^b

11 ± 1

↔Emb

15 ± 3^b

↑HTh, Emb

↔Anc, Tab

↑Fem

4.2 ± 0.7

↑Fem

3.2 ± 0.2^b

↑LD, Neo

↔Anc, HTh, Emb, Tab

EM: ∼2^c

PM: ∼3^c

EM: 99 ± 53 ng/ml^c

PM: 262 ± 29 ng/ml^c

^aDatos informados para mezcla racémica. El metabolismo del enantiómero R-(+) (CL/F = 28 ml/min/kg; V_área/F = 7.6 L/kg; semivida, 2.7 h) es un poco más rápido que el del enantiómero S-(−) más activo (CL/F = 20 ml/min/kg; V_área/F = 5.5 L/kg; semivida = 3 h).

^bSe depura desde el punto de vista metabólico por medio del CYP2D6 (polimorfa). En comparación con los metabolizadores rápidos (EM, extensive metabolizers), los individuos que son metabolizadores lentos (PM, poor metabolizers), tendrán CL/F menor, semivida más prolongada (7.6 ± 1.5 en comparación con 2.8 ± 1.2 h), y excretan más fármaco sin cambios en la orina (15 ± 7 en contraposición con 3.2 ± 3%) debido a reducción del metabolismo hepático.

^c C_{3 h} después de una dosis única de 100 mg por vía oral en hipertensos EM y PM con CYP2D6. Las concentraciones plasmáticas del enantiómero S que tiene más actividad son aproximadamente 35% más altas que las del antípoda R en EM con CYP2D6. No se observó diferencia estereoquímica en pacientes PM. La EC₅₀ para decremento de la frecuencia cardiaca durante pruebas con ejercicio inframáximo fue de 16 ± 7 ng/ml; la EC₅₀ para decremento de la presión arterial sistólica en el transcurso de pruebas durante ejercicio fue de 25 ± 18 ng/ml.

Referencias: Dayer P, et al. Interindividual variation of beta-adrenoceptor blocking drugs, plasma concentration and effect: Influence of genetic status on behaviour of atenolol, bopindolol and metoprolol. Eur J Clin Pharmacol, 1985, 28:149-153. Lennard MS, et al. Oxidation phenotype-a major determinant of metoprolol metabolism and response. N Engl J Med, 1982, 307:1558-1560. McGourty JC, et al. Metoprolol metabolism and debrisoquine oxidation polymorphism-population and family studies. Br J Clin Pharmacol, 1985, 20:555-566.

Metronidazol^a

99 ± 8^b

↔Crohn

10 ± 2

11 ± 3

1.3 ± 0.3

↓LD, Neo

↔Emb, RD, Crohn, Anc

0.74 ± 0.10

↔RD, Crohn, LD

8.5 ± 2.9

↑Neo, LD

↔Emb, RD, Crohn, niños

PO: 2.8^c

VA: 11 ± 2^c

IV: 27 (11-41) μg/ ml^c

PO: 19.8 μg/ml^c

VA: 1.9 ± 0.2 μg/ml^c

^aMetabolito hidroxilado activo que se acumula en sujetos con insuficiencia renal.

^bLa biodisponibilidad es de 67 a 82% para supositorios por vía rectal, y de 53 ± 16% para gel intravaginal.

^cDespués de una dosis única de 100 mg de crema vaginal (VA), una administración IV lenta de 100 mg (20 min) tres veces al día hasta alcanzar estado de equilibrio, o una dosis de 100 mg por vía oral tres veces al día hasta alcanzar estado de equilibrio.

Referencia: Lau AH, et al. Clinical pharmacokinetics of metronidazole and other nitroimidazole anti-infectives. Clin Pharmacokinet, 1992, 23:328-364.

Micafungina^a

—

0.14 ± 0.03

↔LD,^b RD^c

0.20 ± 0.03

14.6 ± 3.0

—

8.8 ± 1.8 μg/ml^d

^aExperimenta metabolismo dependiente de la arilsulfatasa y excreción biliar.

^bEstudio en pacientes con disfunción hepática moderada; no hay diferencias en la depuración tras el ajuste con respecto al peso corporal.

^cEstudio en pacientes con CL_cr <30 ml/min.

^dDespués de la administración IV de 100 mg en el curso de 1 h.

Referencia: Hebert MF, et al. Pharmacokinetic of micafungin in healthy volunteers, volunteers with moderate liver disease and volunteers with renal disfunction. J Clin Pharmacol, 2005, 45:1145-1152.

Midazolam^a

44 ± 17^b

↑LD

<1%

↓Anc, RD

↔Tab, LD

6.6 ± 1.8

↑RD^c

↓LD, Neo

↔Obes, Tab, Niños

1.1 ± 0.6

↑Obes

↔LD

↓Neo

1.9 ± 0.6

↑Anc, Obes, LD

↔Tab

PO: 0.67 ± 0.45^d

IV: 113 ± 16 ng/ml^d

PO: 78 ± 27 ng/ml^d

^aDepuración metabólica exclusiva por el CYP3A.

^bExperimenta metabolismo de primer paso considerable por el CYP3A intestinal y el hepático. La biodisponibilidad al parecer depende de la dosis: 35-67% con dosis oral de 15 mg, 28-36% con 7.5 mg y 12-47% con 2 mg, posiblemente debido a que es saturable el metabolismo intestinal de primer paso.

^cIncremento de la CL debido a un aumento de la fracción libre plasmática; la CL no unida no se modifica.

^dDespués de una sola carga IV de 5 mg o una dosis oral de 10 mg.

Referencias: Garzone PD, et al. Pharmacokinetics of the newer benzodiazepines. Clin Pharmacokinet, 1989, 76:337-364. Thummel KE, et al. Oral first-pass elimination of midazolam involves both gastrointestinal and hepatic CYP3A-mediated metabolism. Clin Pharmacol Ther, 1996, 59:491-502.

Minociclina^a

95-100

11 ± 2

1.0 ± 0.3

↓HL

1.3 ± 0.2^b

↓HL

16 ± 2

↔HL

PO: 2.4^c

IV: 3.5 μg/ml^c

PO: 2.3-3.5 μg/ml^c

^aDepuración principal mediante metabolismo oxidativo en el hígado.

^bSe informa el V_área.

^cDespués de una sola administración de 200 mg en venoclisis (1 h) o intervalo de valores después de una dosis oral de 100 mg administrada dos veces al día hasta alcanzar el estado de equilibrio.

Referencia: Salvin S, et al. Clinical pharmacokinetics of doxycycline and minocycline. Clin Pharmacokinet, 1988, 15:355-366.

Mirtazapina^a

50 ± 10

—

9.12 ± 1.14^b

↓LD,^c RD^d

4.5 ± 1.7

16.3 ± 4.6^b^,^e

↓LD,^c RD^d

1.5 ± 0.7^f

41.8 ± 7.7 ng/ml^f

^aDatos de adultos sanos. Metabolizada por CYP2D6 y CYP1A2 (8-hidroxi) y CYP3A (N-desmetil, N-óxido).

^bLas mujeres de todas las edades muestran un CL/F menor y una semivida más prolongada que los varones.

^c CL/F reducido, disfunción hepática.

^d CL/F reducido, disfunción renal moderada a grave.

^eLa semivida del enantiómero (−) es aproximadamente el doble de prolongada que la del estereoisómero antípoda (+); se alcanzan concentraciones sanguíneas aproximadamente tres tantos mayores (+ frente a −).

^fDespués de una dosis oral de 15 mg administrada una vez al día hasta alcanzar un estado de equilibrio.

Referencias: Fawcett J, et al. Review of the results from clinical studies on the efficacy, safety and tolerability of mirtazapine for the treatment of patients with major depression. J Affect Disord, 1998, 51:267-285. PDR54, 2000, p. 2109.

Mitoxantrona^a

—^b

∼2

13 ± 8

↓LD

90 ± 42^c

Fase β: 1.1 ± 1.1^d

Fase γ: 72 ± 40^d

↑LD

—

308 ± 133 ng/ml^e

^aDatos comunicados para pacientes tratados de cáncer. La información de bibliografía más antigua es confusa debido a los análisis inespecíficos.

^bSólo para la administración parenteral; por lo general se administra mediante una venoclisis rápida cada tres meses.

^cRefleja la distribución hacia el compartimiento de los tejidos “profundos”. El V_c es de 0.3 ± 0.2 L/kg.

^dLa semivida para la fase β pronostica el tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio tras las administraciones IV a corto plazo. La semivida para la fase γ pronostica la persistencia a largo plazo en el organismo.

^eDespués de la administración de una sola dosis de 12 a 14 mg/m²en venoclisis de 30 min.

Referencias: Ehninger G, et al. Pharmacokinetic and metabolism of mitoxantrone. A review. Clin Pharmacokinet, 1990, 18:365-380. Hu OY, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic studies with mitoxantrone in the treatment of patients with nasopharyngeal carcinoma. Cancer, 1992, 69:847-853.

Modafinilo,^a armodafinilo

—

Rac: 3.7 ± 15

Arm: <10

Rac: 60

—

—^b

—^c

↓LD,^d Anc

—^b

—^c

Rac: 13.6 ± 2.6

Arm: 13.0 ± 2.6

↑LD^d

Rac: 2.5 ± 1.0^e

Arm: 1.8

Rac: 4.6 ± 0.7 μg/ml^e

Arm: 5.4 ± 1.6 μg/ml^e

^aEl modafinilo se comercializa como una mezcla racémica o como el enantiómero (R) puro armodafinilo. Se comunican los datos farmacocinéticos después de la administración de racemato (Rac) o armodafinilo (Arm). El modafinilo es metabolizado considerablemente en el hígado para formar dos metabolitos, el ácido de modafinilo y la sulfona de modafinilo.

^b CL/F = 0.72 ± 0.10 ml/min/kg y V/F = 0.77 ± 0.11 L/kg después de una dosis oral de modafinilo racémico.

^cLa biodisponibilidad de Arm es 40% mayor que la de modafinilo racémico después de dosis orales iguales. CL/F de Arm = 0.47 ml/min/kg y el V/F = 0.6 L/kg.

^dEstudio en pacientes con disfunción hepática a moderada que reciben modafinilo racémico oral; el CL/F se reduce en 60% y las concentraciones en estado de equilibrio aumentan al doble en pacientes con disfunción hepática.

^eDespués de una sola dosis oral de 200 mg de modafinilo o Arm.

Referencias: Wong YN, et al. A double-blind, placebo-controlled, ascending-dose evaluation of the pharmacokinetics and tolerability of modafinil tablets in healthy male volunteers. J Clin Pharmacol, 1999, 39:30-40. Wong YN, et al. Open-label, single-dose pharmacokinetic study of modafinil tablets and tolerability of modafinil tablets: Influence of age and gender in normal subjects. J Clin Pharmacol, 1999, 39:30-40. Drugs@FDA. La información para prescribir Nuvigid fue aprobada el 06/15/07. Disponible en http://www.accessdatafda.gov/scripts/cdcr/drugsatfda/index. Consultada el 17 de mayo de 2010.

Montelukast^a

<0.2

>99

0.70 ± 0.17

↓LD^b

↔Niños^c

0.15 ± 0.02

4.9 ± 0.6

↑LD^b

3.0 ± 1.0^d

542 ± 173 ng/ml^d

^aDatos derivados de adultos sanos. No existen diferencias de género importantes. Montelukast es metabolizado por CYP3A4 y CYP2C9.

^bEl CL/F se reduce en 41% en caso de disfunción hepática leve a moderada con cirrosis.

^cVariables plasmáticas similares a las de los comprimidos masticables de 5 mg frente a los comprimidos de 10 mg en adultos.

^dDespués de una sola dosis oral de 10 mg.

Referencias: PDR54, 2000, p. 1882. Zhao JJ, et al. Pharmacokinetics and bioavailability of montelukast sodium (MK-0476) en voluntarios jóvenes y ancianos sanos. Biopharm Drug Dispos, 1997, 18:769-777.

Morfina^a

PO: 24 ± 12

IM: ∼100

4 ± 5

35 ± 2

↓AVH, LD, Alb

24 ± 10

↔Anc, LD, Niños^b

↓Neo, Quem, RD, Prem

3.3 ± 0.9

↔LD, Neo

↓RD

1.9 ± 0.5

↔LD, RD, Niños

↑Neo, Prem

IM: 0.2-0.3^c

PO: IR:0.5-1.5^c

PO-SR: 3-8^c

IV: 200-400 ng/ml^c

IM: ∼70 ng/ml^c

PO-IR: 10 ng/ml^c

PO-SR: 7.4 ng/ml^c

^aMetabolito activo, morfina-6-glucurónido; excreción urinaria = 14 ± 7%; semivida = 4.0 ± 1.5 h. Cociente en estado de equilibrio del metabolito activo con respecto al fármaco original después de la administración oral = 4.9 ± 3.8. En la insuficiencia renal, la semivida aumenta a 50 ± 37 h, lo que da por resultado la acumulación importante del metabolito de glucurónido activo.

^bDisminución en los niños sometidos a intervenciones quirúrgicas cardiacas que necesitan apoyo inotropo.

^cDespués de una sola dosis IV de 10 mg (carga con una muestra de sangre de 5 min), una dosis IM de 10 mg/70 kg, una dosis oral de formulación de liberación inmediata (PO-IR) de 10 mg/70 kg o una dosis oral de liberación sostenida (PO-SR de 50 mg). La concentración analgésica mínima es 15 ng/ml.

Referencias: Berkowitz BA. The relationship of pharmacokinetics to pharmacological activity: Morphine, methadone and naloxone. Clin Pharmacokinet, 1976, 1:219-230. Glare PA, et al. Clinical pharmacokinetics morphine. The Drug Monit. 1991, 13:1-23.

Moxifloxacina^a

86 ± 1

21.9 ± 3.6

39.4 ± 2.4

2.27 ± 0.24

2.05 ± 1.15

15.4 ± 1.2

2.0 (0.5-6.0)^b

2.5 ± 1.3 μg/ml^b

^aDatos de varones saludables. La moxifloxacina es metabolizada por la ST y la UGT.

^bDespués de una sola dosis oral de 400 mg.

Referencia: Stass H, et al. Pharmacokinetics and elimination of moxifloxacin after oral and intravenous administration in man. J Antimicrob Chemother, 1999, 43(suplemento B):83-90.

Micofenolato^a

MM: ∼0

MPA: 94

MPA: <1

MPA: 97.5

↓RD^b

MM: 120-163

MPA: 2.5 ± 0.4^c

↓RD^b

↔LD

MPA: 3.6-4^c

MM: <0.003

MPA: 16.6 ± 5.8

MPA: 1.1-2.2^d

MPA: 8-19 μg/ml^d

^aDatos de varones y mujeres adultos saludables y de pacientes que reciben trasplante de órgano. Ninguna diferencia de género importante. El micofenolato de mofetilo (MM) rápidamente es convertido al ácido micofenólico activo (MPA) después de dosis IV y oral. Las variables cinéticas corresponden a MM y MPA después de una dosis de MM. El MPA es metabolizado por la UGT a glucurónido de MPA (MPAG). El MPA experimenta ciclos enterohepáticos repetidos; el MPAG es excretado hacia la bilis y al parecer es hidrolizado por la microflora intestinal y se reabsorbe como MPA.

^bAcumulación de MPA y MPAG y aumento del MPA libre; disfunción renal grave.

^c CL/F y V_área/F comunicados para el MPA.

^dIntervalo de la media de C_máx y T_máx del MPA derivados de diferentes estudios después de la administración de una dosis oral de 1 a 1.75 g dos veces al día hasta alcanzar el estado de equilibrio en pacientes con trasplante renal.

Referencias: Bullingham R, et al. Effects of food and antacid on the pharmacokinetics of single doses of mycophenolate mofetil in rheumatoid arthritis patients. Br J Clin Pharmacol, 1996, 47:513-516. Bullingham RE, et al. Clinical pharmacokinetics of mycophenolate mofetil. Clin Pharmacokinet, 1998, 34:429-455. Kriesche HUM, et al. MPA protein binding in uremic plasma: Prediction of free fraction, Clin Pharmacol Ther, 1999, 65:184, PDR54, 2000, pp. 2617-2618.

Nabumetona^a

∼50

∼99^b

0.37 ± 0.25^c

↔Anc

0.79 ± 0.38^c

↔Anc

23 ± 4

↑RD

↔Anc

Y: 4-5^d

E: 4-7^d

Y: 22-52 μg/ml^d

E: 37-70 μg/ml^d

^aLos datos corresponden al metabolito activo, ácido 6-metoxi-2-naftilacético (6-MNA). La conversión de nabumetona en el metabolito activo 6-MNA es mediada predominantemente por CYP1A2.

^b99.7-99.8% con respecto al intervalo de la concentración después de múltiples dosis de 1 g; 99.2-99.4% después de múltiples dosis de 200 mg.

^cSe comunican CL/F y V_ss/F; calculados presuponiendo un peso corporal de 70 kg. Después de la administración IV de 6-MNA, la CL es 0.04-0.07 ml/min/kg y el V_ss promedia 0.11 L/kg.

^dIntervalo de valores medios provenientes de diferentes estudios después de una dosis oral de 1 g administrada una vez al día durante 7 a 14 días en adultos sanos jóvenes (Y) y ancianos con artritis (E).

Referencias: Davies NM. Clinical pharmacokinetics of nabumetone. The dawn of selective cyclooxygenase-2 inhibition? Clin Pharmacokinet, 1997, 33:404-416. Hyneck Ml. An overview of the clinical pharmacokinetics of nabumectone. J Rheumatol, 1992, 19(suppl 36):20-24. Turpeinen M. et al. A predominate role of CYP1A2 for the metabolism of nabumetone to the active metabolite, 6-methoxy-2-naphtylacetic acid, in human liver microsomes. Drug Metab Dispos, 2009, 37:1017-1024.

Naltrexona^a

20 ± 5

18.3 ± 1.4

↓LD^b

16.1 ± 5.2

10.3 ± 3.3^c

↔LD

1^d

15-64 ng/ml^d

^aLa naltrexona tiene un metabolito activo, el 6β-naltrexol, que circula a concentraciones más elevadas que la naltrexona y tiene un AUC 10 veces mayor que la de la naltrexona después de la administración oral de naltrexona.

^bEl AUC oral de la naltrexona se incrementó notablemente en pacientes con disfunción hepática, en tanto que el AUC del 6β-naltrexol no se modificó.

^cTambién se comunica una semivida de 2.7 h después de la administración IV.

^dTras una sola dosis oral de 100 mg.

Referencias: Bullingham RES, et al. Clinical pharmacokinetics of narcotic agonist-antagonist drugs. Clin Pharmacokinet, 1983. 8:332-343. Bertolotti M, et al. Effect of liver cirrosis on the systemic availability of naltrexone in humans. J Hepatol, 1997, 27:505-511.

Naproxeno^a

99^b

5-6

99.7 ± 0.1^c

↑RD, Anc,^d LD

↓RA, Alb

0.13 ± 0.02^e

↓RD

↔Anc,^d Cirr,^d Niños

↑RA

0.16 ± 0.02^e

↑RD, RA, niños

↔Anc, niños

14 ± 1

↔RD, RA, Niños

↑Anc^d

T-IR: 2-4^f

T-CR: 5^f

S: 2.2 ± 2.1^f

T-IR: 37^f

T-CR: 94^f

S: 55 ± 14 μg/ml^f

^aSe depura desde el punto de vista metabólico por medio de CYP2C9 (polimórfico) y CYP1A2.

^bBiodisponibilidad estimada.

^cCampos saturables de unión de proteína plasmática al parecer con cinética de eliminación no lineal.

^dSin cambios en la CL total, pero disminución significativa (50%) en la CL del fármaco no unido; por lo tanto se sugiere disminuir la velocidad de dosificación. Un segundo estudio en ancianos mostró una disminución de la CL y disminución de la semivida sin cambios en el porcentaje de unión.

^eSe informaron CL/F y V_área/F.

^fDespués de una dosis única de 250 mg de suspensión (S) PO a niños o una tableta de 250 mg de liberación inmediata (T-IR, controlled-release tablet) administrada a adultos.

Referencia: Wells TG, et al. Comparison of the pharmacokinetics of naproxen tablets and suspension in children. J Clin Pharmacol, 1994, 34:30-33.

Niacina^a

—^b

↑Alimentos

12^c

—

14.6 ± 5.0^d

—

∼0.15-0.25^e

ER: 4-5^f

ER (1 g): 0.6 μg/ml^f

ER (2 g): 15.5 μg/ml^f

^aLa niacina (ácido nicotínico) se metaboliza en nicotinamida, que a su vez se convierte en la coenzima de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD, nicotinamide adenine dinucleotide), y otros metabolitos inactivos. También sufre conjugación glicina directa en ácido nicotinúrico.

^bSe desconoce la biodisponibilidad absoluta. La niacina se absorbe bien pero sufre metabolismo de primer paso. La absorción mejora cuando se toma con una comida baja en grasa.

^cAislamiento del fármaco sin modificar después de administrar múltiples dosis orales.

^d CL calculada a partir de C_ss (6.6 ± 2.4 μg/ml) durante una venoclisis de niacina. Al parecer, la CL metabólica de niacina es saturable.

^eEstimada a partir de la porción log-lineal terminal de una curva de desaparición después de terminar una venoclisis de 0.1 mg/kg/min en dos sujetos.

^fDespués de una dosis oral única de 1 o 2 g de NIASPAN de liberación prolongada (ER, extended-release). Aumentos muy desproporcionados de las concentraciones en plasma con dosis crecientes.

Referencias: Ding RW, et al. Pharmacokinetics of nicotinic acid-salicylic acid interaction. Clin Pharmacol Ther, 1989, 46:642-647. PDR58, 2004, p. 1797. Piepho RW. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of agents proven to raise high-density lipoprotein cholesterol. Am J Cardiol, 2000, 86:35L-40L.

Nifedipina^a

50 ± 13

↑LD, Anc

↔RD

∼0

96 ± 1

↓LD, RD

7.0 ± 1.8

↓LD, Anc

↔RD, Tab

0.78 ± 0.22

↑LD, RD, Anc

↔Tab

1.8 ± 0.4^b

↑LD, RD, Anc

↔Tab

IR: 0.5 ± 0.2^c

ER: ∼6^c

IR: 79 ± 44 ng/ml^c

ER: 35-49 ng/ml^c

^aSe depura desde el punto de vista metabólico por medio del CYP3A; sufre importante metabolismo de primer paso.

^bSemivida aparente más prolongada después de administración por vía oral debido a limitación de la absorción, en particular para presentaciones de liberación prolongada.

^cMedia después de administración de una cápsula única de 10 mg de liberación inmediata (IR, immediate-release) a adultos varones saludables, o un margen de concentraciones de estado de equilibrio después de administración de una tableta de 60 mg de liberación prolongada (ER, extended-release), a diario a adultos varones saludables. Se informó que las concentraciones de 47 ± 20 ng/ml disminuyen la presión diastólica en hipertensos.

Referencias: Glasser SP, et al. The efficacy and safety of once-daily nifedipine: The coat-core formulation compared with the gastrointestinal therapeutic system formulation in patients with mild-to-moderate diastolic hypertension. Nifedipine Study Group. Clin Ther, 1995, 17:12-29. Renwick AG, et al. The pharmacokinetics of oral nifedipine-a population study. Br J Clin Pharmacol, 1988, 25:701-708. Soons PA, et al. Intraindividual variability in nifedipine pharmacokinetics and effects in healthy subjects. J Clin Pharmacol, 1992, 32:324-331.

Nitrofurantoína

87 ± 13

47 ± 13

62 ± 4

9.9 ± 0.9

↑Orina alcalina

0.58 ± 0.12

1.0 ± 0.2

↔Orina alcalina

2.3 ± 1.4^a

428 ± 146 ng/ml^a

^aDespués de una dosis única de 50 mg por vía oral (tabletas) administrada a adultos saludables en ayunas. No se observaron cambios cuando se tomó con una comida.

Referencia: Hoener B, et al. Nitrofurantoin disposition. Clin Pharmacol Ther, 1981, 29:808-816.

Nitroglicerina^a

PO: <1

SL: 38 ± 26^b

Top: 72 ± 20

—

195 ± 86^c

3.3 ± 1.2^c^,^d

2.3 ± 0.6 min

SL: 0.09 ± 0.03^e

Top: 3-4^e

TD: 2^e

IV: 3.4 ± 1.7 ng/ml^e

SL: 1.9 ± 1.6 ng/ml^e

^aLos metabolitos dinitrato tienen actividad débil en comparación con la nitroglicerina (<10%) pero, debido a la semivida prolongada (aproximadamente 40 min), pueden acumularse durante administración de preparaciones de liberación prolongada para proporcionar concentraciones en el plasma 10 a 20 veces mayores que las del fármaco original.

^bLuego de una dosis sublingual (SL) enjuagada de la boca después de 8 min. El líquido de enjuague contuvo 31 ± 19% de la dosis.

^cDespués de una administración IV lenta durante 40 a 100 min.

^d V_área informado.

^eConcentración de estado de equilibrio después de una administración IV lenta de 20 a 54 μg/min (40 a 100 min), o una dosis de 0.4 mg por vía sublingual (SL).

Las concentraciones de 1.2 a 11 ng/ml se relacionan con un decremento de 25% de la presión capilar de enclavamiento en pacientes con CHF. También se informa el T_máx para preparaciones por vía tópica (Top) y transdérmica (TD).

Referencias: PDR54, 2000, p. 1474. Noonan PK, et al. Incomplete and delayed bioavailability of sublingual nitroglycerin. Am J Cardiol, 1985, 55:184-187. Thadani U, et al. Relationship of pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of the organic nitrates. Clin Pharmacokinet, 1988, 15:32-43.

Nortriptilina^a

51 ± 5

2 ± 1

92 ± 2

↑HL

7.2 ± 1.8^b

↓Anc, Inflam

↔Tab, RD

18 ± 4^c

31 ± 13^b

↑Anc

↔RD

7-10

138 (40-350) nM^d

^aEl metabolito activo, 10-hidroxinortriptilina, se acumula hasta dos veces la concentración de nortriptilina en metabolizadores extensos. La formación de 10-hidroxinortriptilina se cataliza por CYP2D6 (polimorfo).

^bEn metabolizadores lentos, el CL/F es más bajo (5.3 en contraposición con 19.3 ml/min/kg) y la semivida más prolongada (54 en contraposición con 21 h) que en metabolizadores extensos.

^c V_área informado.

^dMedia después de una dosis de 125 mg por vía oral, administrada una vez al día a adultos saludables hasta alcanzar estado de equilibrio. Se observa efecto antidepresivo a concentraciones de 190 a 570 nM. Parece ser menos eficaz a concentraciones plasmáticas de más de 570 nM.

Referencias: Dalen P, et al. 10-Hydroxylation of nortriptyline in white persons with 0, 1, 2, 3, and 13 functional CYP2D6 genes. Clin Pharmacol Ther, 1998, 63:444-452. Jerling M, et al. Population pharmacokinetics of nortriptyline during monotherapy and during concomitant treatment with drugs that inhibit CYP2D6—an evaluation with the nonparametric maximum likelihood method. Br J Clin Pharmacol, 1994, 38:453-462. Ziegler VE, et al. Nortriptyline plasma levels and therapeutic response. Clin Pharmacol Ther, 1976, 20:458-463

Olanzapina^a

~60^b

7.3

6.2 ± 2.9^c

↔RD, LD

16.4 ± 5.1^c

33.1 ± 10.3

↑Anc

6.1 ± 1.9^d

12.9 ± 7.5 ng/ml^d

^aDatos provenientes de esquizofrénicos de uno u otro sexos. Se metaboliza de manera primaria por la UGT, CYP1A2 y monooxigenasa que contiene flavina.

^bBiodisponibilidad estimada a partir de datos de recuperación de fármaco original-metabolito.

^cResumen de CL/F y V_área/F para 491 sujetos que estuvieron recibiendo una dosis por vía oral. El CL/F segrega por género (F/M, F, mujeres [female]; M, varones [male]) y estado en cuanto a tabaquismo (NS/S, NS, no fumadores [non smoking]; S, fumadores [smoking]): M, S > F, S > M, NS > F, NS.

^dDespués de una dosis única de 9.5 ± 4 mg por vía oral a varones saludables; C_{máx, ss} aproximadamente 20 ng/ml después de una dosis de 10 mg por vía oral, una vez al día.

Referencias: Callaghan JT, et al. Olanzapine. Pharmacokinetic and pharmacodynamic profile. Clin Pharmacokinet, 1999, 37:177-193. Kassahun K, et al. Disposition and biotransformation of the antipsychotic agent olanzapine in humans. Drug Metab Dispos, 1997, 25:81-93. PDR54, 2000, p. 1649.

Olmesartán^a

35-50

0.31 ± 0.05

0.36 ± 0.18

13.7 ± 5.6

1.5 (1-2.5)^b

1 083 ± 283 ng/ml^b

^aSe administra olmesartán como un profármaco, olmesartán medoxomilo. Se comunican los datos farmacocinéticos para el olmesartán.

^bDespués de 40 mg de olmesartán medoxomilo al día durante 10 días.

Referencias: Drugs@FDA. La información para la prescripción de Benicar fue autorizada el 07/13/05. Disponible en: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm. Acceso el 17 de mayo de 2010.

Rohatgi S, et al. Pharmacokinetics of amlodipine and olmesartan after administration of amlodipine besylate and olmesartan medoxomil in separate dosage forms and as a fixed-dose combination. J Clin Pharmacol, 2008, 48:1309-1322.

Ondansetrón^a

62 ± 15^a

↑Anc, LD^b, Fem

73 ± 2

5.9 ± 2.6

↓Anc, LD,^b Fem

↑Niños

1.9 ± 0.05

↔Anc, LD^c

3.5 ± 1.2

↑Anc, LD^c

↓Niños

PO:1.0 (0.8-1.5)^c

IV:102 (64-136) ng/ml^c

PO:39 (31-48)^c

^aEn 26 pacientes con cáncer (62 ± 10 años), F = 86 ± 26%.

^bDisfunción hepática leve a moderada.

^cValores medios (intervalo de confianza del 95%) después de una sola dosis de 0.15 mg/kg IV o una dosis oral de 8 mg administrada tres veces al día durante cinco días a adultos saludables.

Referencia: Roila F, et al. Ondansetron clinical pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet, 1985, 29:95-109.

Oxaliplatino^a

—^b

—^c

90^d

49 (41-64)^e

1.5 (1.1-2.1)

0.32 (0.27-0.46)^f

—

Ox: 0.33 (0.28-0.38) μg Pt/ml

PtDC: 0.008 (0.004-0.014) μg Pt/ml^g

^aOxaliplatino es un complejo organoplatino; Pt está coordinado con diaminociclohexano (DACH) y un ligando oxalato como un grupo de salida. Oxaliplatino (Ox) sufre biotransformación no enzimática en derivados reactivos, en especial Pt(DACH)Cl₂ (PtDC). Se piensa que la actividad antitumoral y la toxicidad se relacionan con la concentración de oxaliplatino y PtDC en el ultrafiltrado de plasma (es decir, concentración no unida).

^bSólo para administración IV.

^cAproximadamente 54% del platino eliminado se recupera en la orina.

^dLa unión a proteínas del plasma es irreversible.

^eLa CL del platino total es mucho más baja; casi 2 a 4 ml/min/kg.

^fLa eliminación de especies de platino del plasma sigue un modelo triexponencial.

La semivida señalada indica la de la primera fase, que es la clínicamente importante. Las semividas para las dos fases más lentas son 17 y 391 h.

^gConcentración en ultrafiltrado de plasma en estado de equilibrio de Ox y PtDC después de una venoclisis de 85 mg/m² en 2 h durante los ciclos uno y dos.

Referencias: PDR58, 2004, pp. 3024-3025. Shord SS, et al. Oxaliplatin biotransformation and pharmacokinetics: a pilot study to determine the possible relationship to neurotoxicity. Anticancer Res., 2002, 22:2301-2309.

Oxcarbazepina^a

—

O: <1

HC: 27

—

HC: 45

O: 67.4^b

HC: ↓RD,^c Anc

HC: ↑Niños^d

—

O: ~2

HC: 8-15

HC: ↑RD, Anc

HC: 2-4^e

HC: 8.5 ± 2.0 μg/ml^e

^aDatos provenientes de varones adultos saludables. No hay diferencias importantes vinculadas con el género. La oxcarbazepina (O) sufre extenso metabolismo de primer paso hacia un metabolito activo, 10-hidroxicarbamazepina (HC). La reducción por medio de enzimas citosólicas es estereoselectiva (80% enantiómero S, 20% enantiómero R), pero ambos muestran actividad farmacológica similar.

^b CL/F para O informada. La HC se elimina por medio de glucuronidación.

^cAUC para HC aumentada, deterioro renal moderado a grave.

^dAUC para HC disminuida, niños menores de seis años de edad.

^eDespués de una dosis de oxcarbazepina de 300 mg por vía oral dos veces al día durante 12 días.

Referencias: Battino D, et al. Clinical pharmacokinetics of antiepileptic drugs in paediatric patients. Part II. Phenytoin, carbamazepine, sulthiame, lamotrigine, vigabatrin, oxcarbazepine and felbamate. Clin Pharmacokinet, 1995, 29:341-369. Lloyd P, et al. Clinical pharmacology and pharmacokinetics of oxcarbazepine. Epilepsia, 1994, 35(suppl 3):S10-S13. Rouan MC, et al. The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of oxcarbazepine and its metabolites. Eur J Clin Pharmacol, 1994, 47:161-167. van Heiningen PN, et al. The influence of age on the pharmacokinetics of the antiepileptic agent oxcarbazepine. Clin Pharmacol Ther, 1991, 50:410-419.

Oxibutinina^a

1.6-10.9

—

8.1 ± 2.3^b

1.3 ± 0.4^b

IV: 1.9 ± 0.35^b^,^c

IR: 5.0 ± 4.2^d

XL: 5.2 ± 3.7^d

IR: 12.4 ± 4.1 ng/ml^d

XL: 4.2 ± 1.6 ng/ml^d

^aDatos provenientes de mujeres saludables. No hay diferencias importantes vinculadas con el género. Mezcla racémica; la actividad anticolinérgica reside de manera predominante en el enantiómero R; no hay estereoselectividad mostrada para actividad antiespasmódica. La oxibutinina sufre extenso metabolismo de primer paso hacia N-desetiloxibutinina (DEO), un metabolito anticolinérgico activo. Se metaboliza de manera primaria por el CYP3A intestinal y hepático. Se informan parámetros de cinética de oxibutinina racémica.

^bDatos informados para una dosis de 1 mg IV, suponiendo un peso corporal de 70 kg. Se informan volumen mayor (2.8 L/kg) y semivida más prolongada (5.3 h) para dosis de 5 mg IV.

^cMuestra una semivida aparente más prolongada después de la administración oral debido a cinética de absorción limitada para el ritmo; liberación inmediata (IR, immediate-release), semivida = 9 ± 2 h; liberación prolongada (XL, extended-release), semivida = 14 ± 3 h. La semivida aparente para DEO fue de 4.0 ± 1.4 h y 8.3 ± 2.5 h para las presentaciones en IR y XL, respectivamente.

^dDespués de una dosis de 5 mg de liberación inmediata (IR) tres veces al día, o de 15 mg de liberación prolongada (XL) una vez al día durante cuatro días. Las concentraciones máximas de DEO a estado de equilibrio fueron de 45 y 23 ng/ml para IR y XL, respectivamente.

Referencias: Gupta SK, et al. Pharmacokinetics of an oral once-a-day controlled-release oxybutynin formulation compared with immediate-release oxybutynin. J Clin Pharmacol, 1999, 39:289-296. PDR54, 2000, p. 507.

Oxicodona^a

CR: 60-87^b

IR: 42 ± 7^b

—^c

12.4 (9.2-15.4)

2.0 (1.1-2.9)

2.6 (2.1-3.1)^d

CR: 3.2 ± 2.2^e

IR: 1.6 ± 0.8^e

CR: 15.1 ± 4.7 ng/ ml^e

IR: 15.5 ± 4.5 ng/ml^e

^aLa oxicodona se metaboliza principalmente por CYP3A4/5, con una contribución menor de CYP2D6. La oximorfona es un metabolito activo producido por O-desalquilación mediada por CYP2D6. Las concentraciones circulantes de oximorfona son muy bajas para contribuir de modo considerable a los efectos opioides de la oxicodona. Datos de varones y mujeres saludables publicados.

^bValores publicados para OXYCONTIN (oxicodona de liberación controlada) y tabletas de liberación inmediata.

^cHasta 19% se excreta sin modificar después de una dosis oral.

^dLa semivida aparente para la presentación oral de liberación controlada es de casi 5 h; refleja muy probablemente cinética de eliminación terminal limitada por la absorción.

^eDespués de 10 mg de OXYCONTIN (CR, controlled release) administrados dos veces al día hasta alcanzar estado de equilibrio o una tableta de liberación inmediata (IR, immediate release) de 5 mg administrada cada 6 h hasta alcanzar estado de equilibrio.

Referencias: Benziger DP, et al. Differential effects of food on the bioavailability of controlled-release oxycodone tablets and immediate-release oxycodone solution. J Pharm Sci, 1996, 85:407-410. PDR58, 2004, pp. 2854-2855. Takala A, et al. Pharmacokinetic comparison of intravenous and intranasal administration of oxycodone. Acta Anaesthesiol Scand, 1997, 41:309-312.

Paclitaxel^a

Baja

5 ± 2

88-98^b

5.5 ± 3.5

↔Niños

2.01 ± 1.2

↔Niños

31 ± 1^c

—

0.85 ± 0.21 μM^d

^aSe metaboliza por medio del CYP2C8 y el CYP3A, y es un sustrato para glucoproteína P.

^bLa unión del fármaco a dispositivos de filtración para diálisis puede conducir a estimación excesiva de la fracción de unión a proteína (88% sugerido).

^cSemivida de acumulación promedio; se han informado semividas terminales más prolongadas hasta de 50 h.

^dConcentración de estado de equilibrio durante una administración IV lenta de 250 mg/m², administrada en el transcurso de 24 h a adultos con cáncer.

Referencia: Sonnichsen DS, et al. Clinical pharmacokinetics of paclitaxel. Clin Pharmacokinet, 1994, 27:256-269.

Paliperidona^a

28 (oral ER)^b^,^c

59 (51-67) (oral ER)

↓LD

3.70 ± 1.04^d

↑LD^e

9.1^d (oral ER)

28.4 ± 5.1^d (oral ER)

25-49 días (IM PP)^f

22 (2.0-24)^d (oral ER)

13 días (IM PP)

10.7 ± 3.3 ng/ml^d (oral ER)

^aLa paliperidona, conocida también como el metabolito activo 9-hidroxi de la risperidona, se comercializa como un comprimido oral de liberación prolongada (ER, extended release) (INVEGA) o en forma de su éster de palmitato insoluble en agua como una inyección IM de acción prolongada que se administra una vez al mes (INVEGA SUSTENNA). La paliperidona es un racemato; sus enantiómeros tienen características farmacológicas similares. Los enantiómeros (+) y (−) de la paliperidona se convierten entre sí, alcanzando un cociente de AUC (+) a (−) de ~1.6 en estado de equilibrio.

^bEl alimento rico en grasas y en calorías incrementó la C_máx y el AUC en 60 y 54%, respectivamente.

^cNo se dispone de datos sobre la biodisponibilidad absoluta del palmitato de paliperidona IM (IM PP). El esquema inicial para INVEGA SUSTENNA (234 mg/156 mg en el músculo deltoides en el día 1/día 8) produce concentraciones de paliperidona equiparables al intervalo observado con 6 a 12 mg de paliperidona ER oral.

^dEn estado de equilibrio con dosis de 3 mg una vez al día, presuponiendo un peso corporal promedio de 73 kg. V_z estimado a partir del CL/F y semivida.

^eLos pacientes con disfunción hepática moderada mostraron un incremento moderado de la depuración y de la fracción plasmática libre sin modificación importante del AUC del fármaco libre.

^fLa semivida prolongada aparente de la paliperidona después de la inyección IM de acción prolongada refleja la disolución lenta del palmitato de paliperidona y la liberación de la paliperidona activa.

Referencias: Boom S, et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetics and dose proportionality of the psychotropic agent paliperidone extended release. J Clin Pharmacol, 2009, 49:1318-1330. Drugs@FDA. La información para la prescripción de Invega fue autorizada el 4/27/07; la información para la prescripción de Invega Sustenna fue autorizada el 7/31/09. Disponible en http://www.accessdata.fda.gov/Scripts/cder/DrugsatFDA/. Consultado el 1 de enero de 2010.

Pantoprazol^a

77 (67-89)

—^b

2.8 ± 0.9

↓LD

↔RD

0.17 ± 0.04

1.1 ± 0.4

↑LD

↔Anc

2.6 ± 0.9

2.5 ± 0.7 µg/ml^c

^aEl pantoprazol experimenta depuración principalmente mediante el metabolismo dependiente de CYP2C19 (polimorfo). Los metabolizadores lentos (PM, poor metabolizers) muestran diferencias considerables en la CL (más bajas) y la semivida (más altas) en comparación con los metabolizadores rápidos (EM, extensive metabolizers). El pantoprazol se comercializa como una mezcla racémica de isómeros (+) y (−). En los metabolizadores rápidos de CYP2C19, no se observaron diferencias importantes en la farmacocinética del pantoprazol (+) y el pantoprazol (−), en tanto que en los metabolizadores lentos de CYP2C19, la CL del pantoprazol (−) fue notablemente mayor que la del pantoprazol (+).

^bNo se detectó fármaco sin cambio en la orina.

^cDespués de una sola dosis oral de 40 mg.

Referencias: Drugs@FDA. La información para la prescripción de Protonix fue autorizada el 11/12/09. Disponible en: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm. Consultada el 26 de diciembre, 2009. Huber R, et al. Pharmacokinetics of lanzoprazole in man. Int J Clin Pharmacol Ther, 1996, 34:185-194. Pue MA, et al. Pharmacokinetics of pantoprazol following single intravenous and oral administration to healthy male subjects. Eur J Clin Pharmacol, 1993, 44:575-578. Tanaka M, et al. Stereoselective pharmacokinetics of pantoprazol, a proton pump inhibitor, in extensive and poor metabolizers of S-mephenytoin. Clin Pharmacol Ther, 2001, 69:108-113.

Paroxetina

Dependiente de la dosis^a

8.6 ± 3.2^a^,^b

↓LD, Anc

17 ± 10^c

17 ± 3^d

↑LD, Anc

5.2 ± 0.5^e

EM: ~130 nM^e

PM: ~220 nM^e

^aSe metaboliza por medio del CYP2D6 (polimorfo); en metabolizadores extensos sufre autoinhibición de la depuración metabólica dependiente del tiempo y de la dosis.

^b CL/F informado para la dosis múltiple en metabolizadores extensos. Los datos sobre dosis única son mucho más altos. En metabolizadores inadecuados con CYP2D6, el CL/F = 5.0 ± 2.1 ml/min/kg para dosis múltiple.

^c V_área/F informado.

^dDatos señalados para dosis múltiples en metabolizadores extensos. En metabolizadores inadecuados, la semivida = 41 ± 8 h.

^eC_máx media estimada después de una dosis de 30 mg por vía oral administrada una vez al día durante 14 días a adultos fenotipificados como metabolizadores extensos (EM, extensive metabolizers) e inadecuados (PM, poor metabolizers) con CYP2D6. Hay importante acumulación desproporcionada del fármaco en la sangre cuando se pasa de dosis única hacia múltiple debido a autoinactivación del CYP2D6.

Referencias: PDR54, 2000, p. 3028. Sindrup SH, et al. The relationship between paroxetine and the sparteine oxidation polymorphism. Clin Pharmacol Ther, 1992, 51:278-287.

Pioglitazona^a

—

Insignificante

>99

1.2 ± 1.7^b

0.63 ± 0.41^b

11 ± 6^c

P: 3.5 (1-4)^d

M-III: 11 (2-48)^d

M-IV: 11 (4-16)^d

P: 1.6 ± 0.2 μg/ml^d

M-III: 0.4 ± 0.2 μg/ ml^d

M-IV: 1.4 ± 0.5 μg/ml^d

^aDatos provenientes de varones y mujeres saludables y de pacientes con diabetes tipo 2. La pioglitazona (P) se metaboliza de manera extensa por medio del CYP2C8, CYP3A4 y otras isoenzimas de CYP. Dos metabolitos importantes (M-III y M-IV) se acumulan en la sangre y contribuyen al efecto farmacológico.

^b CL/F y V_área/F informados. El CL/F es más bajo en mujeres que en varones.

^cLas semividas en estado de equilibrio de M-III y M-IV son de 29 y 27 h, respectivamente.

^dDespués de una dosis oral de 45 mg administrada una vez al día por 10 días.

Referencias: Budde K, et al. The pharmacokinetics of pioglitazone in patients with impaired renal function. Br J Clin Pharmacol, 2003, 55:368-374. PDR58, 2004, p. 3186.

Pirazinamida^a

—^b

4-14^c

1.1 (0.2-2.3)^d

↑Niños

0.57 (0.13-1.04)^d

6 (2-23)

↓Niños

1-2^e

35 (19-103) μg/ml^e

^aLa pirazinamida se hidroliza en el hígado en un metabolito activo, ácido 2-pirazinoico, cuyas concentraciones máximas publicadas varían de 0.1 a una vez más que las del fármaco original. Los datos publicados de la pirazinamida son de varones y mujeres adultos con tuberculosis.

^bSe desconoce la biodisponibilidad absoluta, pero el fármaco se absorbe bien basándose en la recuperación del fármaco original y metabolitos (70%).

^cLa recuperación no cambia después de una dosis oral; la de ácido pirazinoico es 37 ± 5%.

^d CL/F y V_área/F informados.

^eDespués de una dosis oral diaria de 15 a 53 mg/kg hasta alcanzar estado de equilibrio.

Referencias: Bareggi SR, et al. Clinical pharmacokinetics and metabolism of pyrazinamide in healthy volunteers. Arzneimittelforschung, 1987, 37:849-854. Lacroix C, et al. Pharmacokinetics of pyrazinamide and its metabolites in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol, 1989, 36:395-400. PDR58, 2004, p. 766. Zhu M, et al. Population pharmacokinetic modeling of pyrazinamide in children and adults with tuberculosis. Pharmacotherapy, 2002, 22:686-695.

Posaconazol^a

—

↔RD

11.7 ± 6.4^b

↔RD

11.9^b

21.6 ± 8.4

↔RD

4 (3-12)

324 ± 161 ng/ml^c

↔RD

^a~66% de una dosis oral de posaconazol se excreta sin cambios en las heces. No está claro si esto representa una excreción biliar importante o fármaco que no se absorbió.

^bSe comunica CL/F y V_d /F.

^cDespués de una sola dosis de 400 mg de una suspensión oral.

Referencias: Courtney R, et al. Posaconazole pharmacokinetics, safety, and tolerability in subjects with varying degrees of chronic renal disease. J Clin Pharmacol, 2005, 45:185-192. Dodds Ashley ES, et al. Pharmacokinetics of posaconazole administered orally or by nasogastric tube in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother, 2009, 53:2960-2964.

Pramipexol^a

>90^b

~90

8.2 ± 1.4^b

↓Anc, RD,^c PD^d

7.3 ± 1.7^b

11.6 ± 2.57

↑Anc, RD

1-2

M:1.6 ± 0.23 ng/ml^e

F:2.1 ± 0.25 ng/ml^e

^aDatos de varones y mujeres adultos saludables. No hay diferencias en cuanto a género.

^bLa biodisponibilidad se estimó a partir de la detección del fármaco sin cambio en la orina. Se comunica CL/F y V_área/F.

^c CL/F reducido en caso de disfunción renal moderada a grave.

^dEnfermedad de Parkinson (PD, Parkinson disease); CL/F, reducido cuando disminuye la función renal.

^eDespués de una dosis oral de 0.5 mg administrada tres veces al día durante cuatro días a adultos varones (M) y mujeres (F).

Referencias: Lam YW. Clinical pharmacology of dopamine agonists. Pharmacotherapy, 2000, 20:17S-25S. PDR54, 2000, p. 2468. Wright CE, et al. Steady-state pharmacokinetic properties of pramipexole in healthy volunteers. J Clin Pharmacol, 1997, 37:520-525.

Pramlintida^a

30-40%^b

—

∼60^c

Baja: 14.9 + 3.9^d

Alta: 14.5 + 4.0^d

↔RD^e

0.43

0.71

IV: 0.4-0.75

SC: 0.5-0.83

0.32-0.35^f

Baja 21 ± 3 pmol/L^f

Alta: 77 ± 22 pmol/L^f

^aLa pramlintida es un péptido sintético análogo de la amilina que se utiliza para el tratamiento de la diabetes tipo 1 y tipo 2. Es metabolizada en los riñones a por lo menos un metabolito activo primario: la des-lis(1)pramlintida (2-37 pramlintida) que tiene una semivida similar a la del fármaco original.

^bLa administración subcutánea tiene más variabilidad en la respuesta cuando la inyección es en el brazo en comparación con el abdomen o el muslo.

^cNo se une considerablemente a las células sanguíneas o a la albúmina.

^dBasada en la administración de una dosis baja de 30 μg en venoclisis para la diabetes tipo 1 y una dosis alta de 100 μg para la diabetes tipo 2.

^eEstudio en pacientes con disfunción renal moderada a grave. No se dispone de datos en la RD en etapa terminal.

^fDespués de una dosis SC baja de 30 μg y una alta de 100 μg.

Referencias: Colburn WA, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of AC137 (25,28,29 triproamylin, human) after intravenous bolus and infusion doses in patients with insulindependent diabetes. J Clin Pharmacol, 1996, 36:13-24. Drugs@FDA. La información para la prescripción de Symlin se autorizó el 9/25/07. Disponible en http://www.accessdata.fda.gov/Scripts/cder/DrugsatFDA/. Consultada el 1 de agosto de 2009. Kolterman OG, et al. Effect of 14 days’ subcutaneous administration of the human amylin analogue, pramlintide (AC137), on an intravenous insulin challenge and response to a standard liquid meal in patients with IDDM. Diabetologia, 1996, 39:492-499.

Pravastatina

18 ± 8

47 ± 7

43-48

13.5 ± 2.4

↓LD

↔Anc, RD^a

0.46 ± 0.04

0.8 ± 0.2^b

↔Anc, RD^a

1-1.4^c

28-38 ng/ml^c

^aAunque la CL renal disminuye con la reducción de la función renal, no se observan cambios importantes en el CL/F ni en la semivida después de dosis orales, como resultado de la biodisponibilidad baja y altamente variable.

^bUna semivida más prolongada = 1.8 ± 0.8 h publicada para dosis oral; probablemente ritmo limitado por la absorción.

^cLímites de valores medios de diferentes estudios después de una dosis oral única de 20 mg.

Referencias: Corsini A, et al. New insights into the pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of statins. Pharmacol Ther, 1999, 84:413-428. Desager JP, et al. Clinical pharmacokinetics of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors. Clin Pharmacokinet, 1996, 31:348-371. Quion, JA, et al. Clinical pharmacokinetics of pravastatin. Clin Pharmacokinet, 1994, 27:94-103.

Praziquantel o prazicuantel^a

—^b

Insignificante

80-85

5 mg/kg: 467^c

40-60 mg/kg: 57−222^c

↓LD^d

50 mg/kg: 9.55 ±

2.86

5 mg/kg: 0.8-1.5^c

40-60 mg/kg:1.7-3.0^c

↑LD

1.5-1.8^e

0.8-6.3 μg/ml^e

^aDatos de pacientes de ambos sexos con esquistosomosis.

^bNo se conoce la biodisponibilidad absoluta. El praziquantel se absorbe bien (80%) pero sufre metabolismo importante de primer paso (hidroxilación), cuyo grado al parecer depende de la dosis.

^c CL/F y V_ss/F publicados; CL/F y semivida dependen de la dosis.

^d CL/F reducido, deterioro hepático moderado a grave.

^eLímites de valores medios de diferentes estudios después de una dosis oral única de 40 a 60 mg/kg. Referencias: Edwards G, et al. Clinical pharmacokinetics of anthelmintic drugs.

Clin Pharmacokinet, 1988, 15:67-93. El Guiniady MA, et al. Clinical and pharmacokinetic study of praziquantel in Egyptian schistosomiasis patients with and without liver cell failure. Am J Trop Med Hyg, 1994, 51:809-818. Jung H, et al. Clinical pharmacokinetics of praziquantel. Proc West Pharmacol Soc, 1991, 34:335-340. Sotelo J, et al. Pharmacokinetic optimisation of the treatment of neurocysticercosis. Clin Pharmacokinet, 1998, 34:503-515. Watt G, et al. Praziquantel pharmacokinetics and side effects in Schistosoma japonicum-infected patients with liver disease. J Infect Dis, 1988, 157:530-535.

Prednisolona

82 ± 13

↔Hep, Cush, RD, Crohn, Celiac, Tab, Anc

↓HTh

26 ± 9^a

↑Anc, HTh

90-95 (<200 ng/ml)^b

∼70 (>1 μg/ml)

↓Alb, NS, Anc, HTh, LD

↔Hep

1.0 ± 0.16^c

↔Hep, Cush, Tab, CRI, NS,^d HTh^d

↓Anc,^d LD^d

0.42 ± 0.11^e

↔Hep, Cush, Tab, RD, CRI, NS^d

↓HTh,^d Anc, Obes^d

2.2 ± 0.5

↔Hep, Cush, Tab, RD, CRI, NS^d

↓HTh^d

↑Anc^d

1.5 ± 0.5^f

458 ± 150 ng/ml^f

^aLa prednisolona y la prednisona son interconvertibles; un 3 ± 2% adicional se excreta como prednisona.

^bLa magnitud de la unión a proteínas plasmáticas depende de la concentración en el margen encontrado.

^cLa depuración total aumenta a medida que se satura la unión a proteínas. La depuración de fármaco no unido aumenta un poco, pero de manera importante con la dosis cada vez mayor.

^dLos cambios son para fármaco no unido.

^e V aumenta con la dosis debido a unión saturable a proteínas.

^fDespués de una dosis de 30 mg por vía oral administrada dos veces al día durante tres días a adultos varones saludables. La proporción de prednisolona/prednisona depende de la dosis y puede variar desde 3 hasta 26 dentro de un margen de concentración de prednisolona de 50 a 800 ng/ml.

Referencias: Frey BM, et al. Clinical pharmacokinetics of prednisone and prednisolone. Clin Pharmacokinet, 1990, 19:126-146. Rohatagi, S, et al. Pharmacokinetics of methylprednisolone and prednisolone after single and multiple oral administration. J Clin Pharmacol, 1997, 37:916-925.

Prednisona

80 ± 11^a

↔Hep, Cush, RD, Crohn, Celiac, Tab, Anc

3 ± 2^b

↔HTh

75 ± 2^c

3.6 ± 0.8^d

↔Hep

0.97 ± 0.11^d

↔Hep

3.6 ± 0.4^d

↔Tab, Hep

P: 2.1-3.1^e

PL: 1.2-2.6^e

P: 62-81 ng/ml^e

PL: 198-239 ng/ml^e

^aMedida en comparación con dosis equivalente IV de prednisolona (PL).

^bOtro 15 ± 5% se excreta como PL.

^cEn contraste con la PL, no hay dependencia de la concentración.

^dLos valores de cinética para la prednisona (P) a menudo se informan en cuanto a valores para la PL, su metabolito activo. Sin embargo, los valores citados se refieren a la P.

^eLímite de datos medios para la P y PL después de una dosis única de 10 mg por vía oral administrada como cuatro presentaciones patentadas diferentes a adultos saludables.

Referencias: Gustavson LE, et al. The macromolecular binding of prednisone in plasma of healthy volunteers including pregnant women and oral contraceptive users. J Pharmacokinet Biopharm, 1985, 13:561-569. Pickup ME. Clinical pharmacokinetics of prednisone and prednisolone. Clin Pharmacokinet, 1979, 4:111-128. Sullivan TJ, et al. Comparative bioavailability: eight commercial prednisone tablets. J Pharmacokinet Biopharm, 1976, 4:157-172.

Pregabalina^a

≥90^b

90-99

0.96-1.2^c

↓RD^d

0.5

5-6.5

1^b

8.5 μg/ml^e

^aLa pregabalina experimenta metabolismo mínimo; se ha identificado un metabolito N-metilado en la orina y constituye 0.9% de la dosis oral. > 90% de la dosis es excretada en la orina como fármaco sin modificaciones. La farmacocinética de la pregabalina es independiente de la dosis y previsible para la administración individual o múltiple.

^bLa biodisponibilidad no varía con la dosis de hasta 600 mg. La T_máx se retrasa de 1 a 3 h y la C_máx disminuye en 25 a 30% cuando se administra la pregabalina con alimentos. No se observa ningún cambio en el AUC o en el grado de absorción.

^cLa media de la depuración renal en sujetos jóvenes sanos fluctúa de 67 a 81 ml/min y presupone un peso corporal de 70 kg.

^dLa depuración de la pregabalina es proporcional a la CL_cr; por tanto, se puede ajustar la dosis de acuerdo con la CL_cr en pacientes con disfunción renal. La pregabalina plasmática disminuyó en ∼50% después de 4 h de hemodiálisis.

^eConcentración en estado de equilibrio en personas sanas que reciben 200 mg de pregabalina cada 8 h.

Referencias: Bialer M, et al. Progress report on new antiepileptic drugs. A summary of the fifth Eilat conference (EILAT V). Epilepsy Res, 2001, 43:11-58. Brodie MJ, et al. Pregabalin drug interaction studies: Lack of effect on the pharmacokinetics of carbamazepine; phenytoin, lamotrigine and valproate in patients with partial epilepsy. Epilepsia, 2005, 46:1407-1413. Physicians Desk Reference, 63rd ed. Montvale, NJ. Physicians Desk Reference Inc., 2008, págs. 2527-2534.

Procainamida^a

83 ± 16

67 ± 8

↓CHF, COPD, CP, LD

16 ± 5

CL = 2.7CL_cr + 1.7 + 3.2 (rápidos)^b o + 1.1 (lentos)^b

↑Niño

↓MI

↔CHF, Tach, Neo

1.9 ± 0.3

↓Obes

↔RD, Niño, Tach, CHF

3.0 ± 0.6

↑RD^c

↓Niño, Neo

↔Obes, Tach. CHF

M: 3.6^d

F: 3.8^d

M: 2.2 μg/ml^d

F: 2.9 μg/ml^d

^aMetabolito activo, N-acetilprocainamida (NAPA); CL = 3.1 ± 0.4 ml/min/kg. V = 1.4 ± 0.2 L/kg, y semivida = 6.0 ± 0.2 h.

^b CL calculada utilizando unidades de ml/min/kg para CL_cr. La CL depende del fenotipo de acetilación NAT2. Se utiliza un valor medio de 2.2 si se desconoce el fenotipo.

^cLa semivida para la procainamida y la NAPA se incrementó en pacientes con RD.

^dValores medios cuadrados mínimos después de una dosis oral de 1 000 mg administrada dos veces al día hasta alcanzar un estado de equilibrio en varones (M) y mujeres (F) adultos. La media de las concentraciones máximas de NAPA fue 2.0 y 2.2 μg/ml para adultos varones y mujeres, respectivamente. T_máx = 4.1 y 4.2 h, respectivamente.

Referencias: Benet LZ, et al. Die renale Elimination von Procainamide Pharmacokinetik, bei Niereninsuffizienz. En: Braun J, et al. eds. Die Behandlung von Herzrhythmusstorunggen bei Nierenkranken. Basel Karger, 1984, pags. 96-111. Koup JR, et al. Effect of age, gender, and race on steady state procainamide pharmacokinetics after administration of Procanbid sustained-release tablets. Ther Drug Monit, 1998, 20:73-77.

Prometazina^a

PO: 27.9 ± 19.8^b

Rectal: 21.7-23.4^c

0.64 ± 0.49

15.7 ± 5.7

13.4 ± 3.6^d

12.2 ± 2.2

PO: 2.8 ± 1.4^e

Rectal: 8.2 ± 3.4

PO: 21.8 ± 14.0 ng/ml^e

Rectal: 11.3 ± 8.5 ng/ml

^aLa prometazina experimenta hidroxilación de anillo mediada por el CYP2D, N-desmetilación por el CYP2B6 y S-oxidación a un sulfóxido. La prometazina se absorbe bien después de la administración oral (> 80%) pero está sujeta a metabolismo de primer paso, lo cual explica su escasa disponibilidad en la circulación general.

^bBiodisponibilidad oral a una dosis de 75 mg en comparación con la carga IV.

^cBiodisponibilidad de dos supositorios rectales comerciales a una dosis de 50 mg en comparación con una dosis IM.

^dVolumen en estado de equilibrio.

^eDatos de una dosis oral de 50 mg de prometazina en solución.

^fDespués de una dosis de 50 mg de un supositorio rectal de prometazina.

Referencias: Drugs@FDA. Información para la prescripción de AcipHex autorizada el 6/30/08. Disponible en http://wwwaccessdata.fda.gov/Scripts/cder/DrugsatFDA/Consultada el 2 de agosto de 2009. Koytchev R. Absolute bioavailability, of chlorpromazine, promazine and promethazine. Azneimittelforschung, 1994, 44:121-125. Schwinghammer TL, et al. Comparison of the bioavailability of oral, rectal and intramuscular prometazine. Biopharm Drug Dispos, 1984, 5:185-194. Sharma A, et al. Classic histamine H1 receptor antagonists: A critical review of their metabolic and pharmacokinetic fate from a bind’s eye view, Carr Drug Metab, 2003, 4:105-129. Stavchansky S, et al. Bioequivalence and pharmacokinetic profile of promethazine hydrochloride suppositories in humans. J Pharm Sci, 1987, 76:441-445. Taylor G, et al. Pharmacokinetics of promethazine and its sulphoxide metabolite after intravenous and oral administration to man Br J Clin Pharmacol, 1983. 15:287-293.

Propofol^a

—^b

—

98.3-98.8^c

27 ± 5

↑Niños^d

↓Anc^e

↔LD

1.7 ± 0.7 ^f

↑Niños^d

↓Anc^e

3.5 ± 1.2^f

—

SS: 3.5 ± 0.06 μg/ml^g

E: 1.1 ± 0.4 μg/ml^g

^aDatos provenientes de pacientes en quienes se practica intervención quirúrgica electiva, y de voluntarios saludables. El propofol se metaboliza de manera extensa por medio de la UGT.

^bSólo para administración IV.

^cFracción unida en sangre entera. Depende de la concentración; 98.8% a 0.5 μg/ ml, y 98.3% a 32 μg/ml.

^d CL y volumen central aumentados, niños de uno a tres años de edad.

^e CL y volumen central disminuidos en ancianos.

^fEl V_área es mucho más grande que el V_ss. Se informa una semivida terminal mucho más larga después de administración IV prolongada lenta.

^gConcentración que produce anestesia después de administración IV lenta hasta alcanzar el estado de equilibrio (SS, steady state) y en el momento de la recuperación (E, emergence) luego de la anestesia.

Referencias: Mazoit JX, et al. Binding of propofol to blood components: Implications for pharmacokinetics and for pharmacodynamics. Br J Clin Pharmacol, 1999, 47:35-42. Murat I, et al. Pharmacokinetics of propofol after a single dose in children aged 1-3 years with minor burns. Comparison of three data analysis approaches. Anesthesiology, 1996, 84:526-532. Servin F, et al. Pharmacokinetics of propofol infusions in patients with cirrhosis. Br J Anaesth, 1990, 65:177-183.

Propranolol^a

26 ± 10

↑Cirr

<0.5

87 ± 6^b

↑Inflam, Crohn, Emb, Obes

↔RD, Fem, Anc

↓LD

16 ± 5^c^,^d

↑Tab, HTh

↓Hep, LD, Obes, Fem,

↔Anc, RD

4.3 ± 0.6^c

↑Hep, HTh, LD

↓Crohn

↔Anc, RD, Obes, Fem, Emb

3.9 ± 0.4^c

↓Hep, LD, Obes, Fem

↔Anc, RD, Tab, Emb

P: 1.5^e

HP: 1.0^e

P: 49 ± 8 ng/ml^e

HP: 37 ± 9 ng/ml^e

^aMezcla racémica. Para el enantiómero S-(−) (100 veces más activo) en comparación con el enantiómero R-(+), la CL es 19% más baja y el V_área es 15% más bajo, debido a un grado más alto de unión a proteína (18% menos fármaco libre), y diferencia nula de la semivida. Metabolito activo, 4-hidroxipropranolol (HP).

^bEl fármaco está unido de manera primaria a glucoproteína ácida α₁, que está alta en diversos padecimientos inflamatorios.

^cCon base en las mediciones en sangre; proporción entre concentración sanguínea y plasmática = 0.89 ± 0.03.

^dEl CYP2D6 cataliza la formación del metabolito 4-hidroxi; el CYP1A2 origina la mayor parte del metabolito N-desisoprolilo; la UGT cataliza la principal vía de eliminación por conjugación.

^eDespués de una dosis única de 80 mg por vía oral administrada a adultos saludables. El factor de acumulación en el plasma fue de 3.6 veces después de 80 mg cuatro veces al día hasta alcanzar estado de equilibrio. Una concentración de 20 ng/ml dio un decremento de 50% de la aceleración de la frecuencia cardiaca inducida por ejercicio. Los efectos contra angina se manifiestan a 15 a 90 ng/ml. Es posible que se requiera una concentración de hasta 1 000 ng/ml para controlar arritmias ventriculares.

Referencias: Colangelo PM, et al. Age and propranolol stereoselective disposition in humans. Clin Pharmacol Ther, 1992, 51:489-494. Walle T, et al. 4-Hydroxypropranolol and its glucuronide after single and long-term doses of propranolol. Clin Pharmacol Ther, 1980, 27:22-31.

Quetiapina^a

↑Alimentos

<1%

↓Anc

↔RD

↓LD

10 ± 4

1-1.8

278 ng/ml^b

^aNo hay diferencias importantes vinculadas con el género. Se metaboliza de manera extensa por medio de múltiples vías, entre ellas sulfoxidación, N-desalquilación y O-desalquilación catalizadas por CYP3A4. Dos metabolitos activos menores.

^bDespués de una dosis por vía oral de 250 mg/día durante 23 días en pacientes con esquizofrenia.

Referencias: Goren JL, et al. Quetiapine, an atypical antipsychotic. Pharmacotherapy, 1998, 18:1183-1194. PDR54, 2000, p. 563.

Quinaprilo^a

QT (Q): 52 ± 15^b

Q (Q): 3.1 ± 1.2^c

QT (QT): 96^d

Q/QT: 97

QT (QT): 0.98 ± 0.22^d

↓RD

QT (QT): 0.19 ± 0.04^d

Q (Q): 0.8-0.9^c

QT (QT): 2.1-2.9^d

↑RD

Q (Q): 1.4 ± 0.8^e

QT (Q): 2.3 ± 0.9^e

Q (Q): 207 ± 89 ng/ml^e

QT (Q): 923 ± 277 ng/ml^e

^aSe hidroliza en su metabolito activo, quinaprilato. Se presentan datos farmacocinéticos de quinaprilo (Q) y quinaprilato (QT) después de la administración oral de Q e IV de QT.

^bBiodisponibilidad absoluta basada en las concentraciones en plasma de QT.

^cDatos de Q luego de una dosis oral de Q de 2.5 a 80 mg.

^dDatos de QT consecutivos a una dosis IV de QT de 2.5 mg. La semivida del QT después de dosis de Q es similar.

^eDespués de una dosis oral única de 40 mg de Q. No hay acumulación de QT con dosis múltiples.

Referencias: Breslin E, et al. A pharmacodynamic and pharmacokinetic comparison of intravenous quinaprilat and oral quinapril. J Clin Pharmacol, 1996, 36:414-421. Olson SC, et al. The clinical pharmacokinetics of quinapril. Angiology, 1989, 40:351-359. PDR58, 2004, p. 2516.

Quinidina^a

Sulfato: 80 ± 15

Gluconato: 71 ± 17

18 ± 5

↔CHF

87 ± 3

↓LD, Hep, Neo, Emb

↔RD, CRI, HL, Anc

4.7 ± 1.8^b

↓CHF, Anc

↔LD, Tab

2.7 ± 1.2

↓CHF

↑LD

↔Anc

6.2 ± 1.8

↑Anc, LD

↔CHF, RD

IR: 1-3^c

ER: 6.3 ± 3.2^c

IV: 2.9 ± 1.0 μg/ml^c

IR: ∼1.3 μg/ml^c

ER: 0.53 ± 0.22 μg/ml^c

^aMetabolito activo, 3-hidroxiquinidina (semivida = 12 ± 3 h; porcentaje unido en el plasma = 60 ± 10%).

^bDepurada desde el punto de vista metabólico de manera primaria por medio del CYP3A.

^cDespués de una dosis de 400 mg IV (lenta durante 22 min) de gluconato de quinidina, o una dosis única de 400 mg por vía oral de sulfato de quinidina de liberación inmediata (IR, immediate-release), o una dosis de 300 mg de sulfato de quinidina de liberación prolongada (ER, extended-release) (QUINIDEX) en adultos saludables. Los métodos de valoración específicos para quinidina muestran reducción >75% de la frecuencia de contracciones ventriculares prematuras a concentraciones de 0.7 a 5.9 μg/ml, pero no se midió el metabolito activo; concentraciones terapéuticas de 2 a 7 μg/ml informadas para valoraciones inespecíficas.

Referencias: Brosen K, et al. Quinidine kinetics after a single oral dose in relation to the sparteine oxidation polymorphism in man. Br J Clin Pharmacol, 1990, 29:248-253. Sawyer WT, et al. Bioavailability of a commercial sustained-release quinidine tablet compared to oral quinidine solution. Biopharm Drug Dispos, 1982, 3:301-310. Ueda CT, et al. Absolute quinidine bioavailability. Clin Pharmacol Ther, 1976, 20:260-265.

Quinina^a

76 ± 11

N-A: 12-20

M-A: 33 ± 18

N-A: ∼85-90^b

M-A: 93-95^b

↓Neo

↔Emb

N-A: 1.9 ± 0.5

M-A: 0.9-1.4

M-C: 0.4-1.4

↔Emb,^c RD^c

↑Tab

↓Anc

N-A: 1.8 ± 0.4

M-A: 1.0-1.7

M-C: 1.2-1.7

↓Emb^c

↔RD^c

N-A: 11 ± 2

M-A: 11-18

M-C: 12-16

↓Emb,^c Tab

↔RD^c

↑Hep, Anc

PO: 3.5-8.4^d

Adultos

IV: 11 ± 2 μg/ml^d

PO: 7.3-9.4 μg/ml^d

Niños

IV: 8.7-9.4 μg/ml^d

PO: 7.3 ± 1.1 μg/ml^d

^aDatos informados provenientes de adultos normales (N-A, normal adults), y margen de datos medios provenientes de diferentes estudios de adultos (M [malaria]-A) o niños (M-C [children]) con paludismo.

^bSe correlaciona con las concentraciones séricas de glucoproteína ácida α₁. La unión está aumentada en presencia de paludismo grave.

^cDatos provenientes de pacientes con paludismo.

^dDespués de una dosis IV lenta única de 10 mg/kg administrada durante 0.5 a 4 h o PO a niños o adultos con paludismo. Para tratamiento de paludismo por P. falciparum se establece como objetivo una concentración >0.2 μg/ml de fármaco no unido.

La oculotoxicidad y la pérdida de la audición/zumbido de oídos se relacionan con concentraciones de fármaco no unido >2 μg/ml.

Referencias: Edwards G, et al. Clinical pharmacokinetics in the treatment of tropical diseases. Some applications and limitations. Clin Pharmacokinet, 1994, 27:150-165. Krishna S, et al. Pharmacokinetics of quinine, chloroquine and amodiaquine. Clinical implications. Clin Pharmacokinet, 1996, 30:263-299.

Rabeprazol^a

52^b

0^b

95-98

4.2 ± 1.2^c

0.37^c

1.0 ± 0.6^c

3.8-4.6

EM: 437 ± 241 ng/ml^d

PM: 600 ± 319 ng/ml^d

^aEl rabeprazol es convertido principalmente en forma no enzimática a rabeprazol-tioéter; parte del mismo se oxida a desmetilrabeprazol y sulfona de rabeprazol por la acción del CYP2C19 y CYP3A4, respectivamente. El polimorfismo genético de CYP2C19 tiene un efecto moderado sobre la depuración del rabeprazol. El rabeprazol posee un centro de sulfuro asimétrico; los enantiómeros inhiben a la H⁺/K⁺-ATPasa con la misma potencia in vitro.

^bSe detecta en la orina ~90% de la dosis oral radiomarcada, lo que indica una absorción gastrointestinal casi completa. La biodisponibilidad sistémica parcial se debe a inestabilidad y al metabolismo de primer paso del rabeprazol.

^cBasado en los datos de una dosis IV de 20 mg de rabeprazol en personas con genotipo o fenotipo de CYP2C19 desconocidos, lo cual muy posiblemente refleja las características de los metabolizadores rápidos (EM). Se ha observado una semivida de eliminación de hasta 2-3 h en metabolizadores lentos (PM) de CYP2C19 después del rabeprazol oral.

^dEn estado de equilibrio durante un esquema de 20 mg una vez al día para tratar la úlcera duodenal.

Referencias: Yasuda S, et al. Comparison of the kinetic disposition and metabolism of E3810, a new proton pump, inhibitor, and omeprazole in relation to S-mephenytoin 4′-hydroxylation status. Clin Pharmacol Ther, 1995, 58:143-154. Yasuda S, et al. Pharmacokintic properties of E3810, a new proton pump inhibitor, in healthy male volunteers. In J Clin Pharmacol Ther, 1994, 32:466-473. Setoyama T, et al. Mass balance study of [¹⁴C] rabeprazole following oral administration in healthy subjects. Int J Clin Pharmacol Ther. 2006, 44:557-565. Setoyama T et al. Pharmacokinetics of rabeprazole following single intravenous and oral administration to healthy subjects. Int J Clin Pharmacol Ther, 2005, 43:37-42.

Raloxifeno^a

2^b

<0.2

>95

735 ± 338^c

↔RD, Anc

↓LD

2348 ± 1 220^c

28 (11-273)

6^d

0.5 ± 0.3 ng/ml^d

^aDatos de mujeres posmenopáusicas. Experimenta metabolismo de primer paso considerable (catalizado por la UGT) y múltiples ciclos enterohepáticos.

^b∼60% se absorbe en el tubo digestivo; no es afectado en forma importante por los alimentos.

^cSe comunican CL/F y V/F para una dosis oral.

^dDespués de una sola dosis oral de 1 mg/kg.

Referencias: Hoschner-Celnikier D. Pharmacokinetics of raloxifene and its clinical application. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 1999, 85:23-29. PDR54. 2000, p. 1583.

Raltegravir^a

≥31.8 ± 9.4^b

8.8 ± 4.7

16.1 (11.4, 22.6)^c

↔RD

↑Hemodiális

↔LD (moderada)

α: 0.92 ± 0.21^d

β: 12.5 ± 4.6^d

1.0^e

4.5 (2.0, 10.2) μM^e

^aRaltegravir experimenta O-glucuronidación mediada en gran parte por la UGT1A1 y en menor grado por la UGT1A3 y la UGT1A9. El AUC de raltegravir se incrementa sólo moderadamente en personas con genotipo de UGT1A1*28/*28 en comparación con las de genotipo *1/*1.

^bNo se ha determinado la biodisponibilidad oral absoluta de raltegravir. Esta magnitud mínima de absorción oral se basa en la detección de la radiactividad en la orina tras la administración oral de raltegravir marcado con ¹⁴C en personas sanas.

^cMedia geométrica (intervalo de confianza de 95%) de las variables farmacocinéticas después de una sola dosis oral de 400 mg. Se enumera la depuración oral aparente (CL/F).

^dLa cronología de la concentración plasmática de raltegravir muestra una cinética de depuración multifásica. Se comunica la semivida inicial (α) y terminal (β) debido a que la fase inicial contribuye a una gran parte del AUC desde el tiempo 0 hasta ∞.

^eMediana para el T_máx y la media geométrica (intervalo de confianza de 95%) para la C_máx después de un esquema de monoterapia de 400 mg dos veces al día durante 10 días en pacientes con infección por VIH-1 que nunca han recibido tratamiento.

Referencias: Drugs@FDA. La información para la prescripción de Isentress se autorizó el 7/8/09. Disponible en: http//www.accessdata.fda.gov/Scripts/cder/DrugsatFDA/. Consultada el 22 de agosto de 2009. Kassahun K, et al. Metabolism and disposition in humans of raltegravir (MK-0518), an anti-AIDS drug targeting the human immunodeficiency virus 1 integrase enzyme. Drug Metab Dispos, 2007, 35:1657-1663. Wenning LA, et al. Lack of a significant drug interaction between raltegravir and tenofovir. Antimicrob Agents Chemother, 2008, 52:3253-3258. Wenning LA, et al. Pharmacokinetic of raltegravir in individuals with UGT1A1 polymorphism. Clin Pharmacol Ther, 2009, 85:623-627.

Ramelteon^a

1.8^b

<0.1%

883 ± 857^c

↓Anc

↑LD^d

↔RD

P: 1.3 ± 0.5^e

M: 2.3 ± 0.5^e

↑Anc

P: 1.6 ± 0.5

P: 6.9 ± 7.8 ng/ml^e^,^f

M: 110 ± 29 ng/ml^e^,^f

↑Anc

^aRamelteon experimenta metabolismo oxidativo primario seguido de glucuronidación como metabolismo secundario. El CYP1A2 es la principal enzima que interviene en el metabolismo oxidativo: el CYP3A y el CYP2C9 también participan como enzimas secundarias. Se observó una elevación notable de la C_máx y el AUC con la administración concomitante del potente inhibidor del CYP1A2 fluvoxamina. El metabolito M-II contribuye a los efectos hipnóticos de ramelteon. M-II tiene una quinta parte a una décima parte de la afinidad de ramelteon como agonista de los receptores de melatonina (MT-1 y MT-2); sin embargo, circula en concentraciones 20 a 100 tantos mayores en relación con el ramelteon.

^bLa disponibilidad sistémica escasa de ramelteon se debe al metabolismo de primer paso considerable. La C_máx y el AUC aumentan con una comida rica en grasa; el T_máx es levemente tardío.

^cLa variabilidad entre individuos es notablemente considerable.

^dAumento de 4 y 10 tantos en el AUC en caso de disfunción hepática leve y moderada.

^eP = fármaco original; M = metabolito M-II.

^fC_máx después de una sola dosis oral de 16 mg de ramelteon en personas adultas jóvenes. No hay una acumulación cuantificable del fármaco original o del metabolito activo debido a su semivida de eliminación breve.

Referencias: Drug@FDA. La información para prescripción de Rozerem fue autorizada el 10/20/08. Disponible en http://access-datadata.fda.gov/scripts/cder/drugssatfda/index.cfm. Consultada el 23 de agosto de 2009. Greenblatt DJ, et al. Age and gender effects on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of ramelteon, a hypnotic agent acting via melatonin receptors MT1 and MT2. J Clin Pharmacol, 2006, 47:485-496. McGechan A, et al. Ramelteon. CNS Drugs, 2005, 19:1057-1065

Ramiprilo^a

R (R): 28^b

RT (R): 48^b

R (R): <2^c

RT (R): 13 ± 6^c

R: 73 ± 2

RT: 56 ± 2

R (R): 23^d

RT: —^e

—

R (R): 5 ± 2

RT (R): 9-18^f

↑RD

R (R): 1.2 ± 0.3^g

RT (R): 3.0 ± 0.7^g

R (R): 43.3 ± 10.2 ng/ml^g

RT (R): 24.1 ± 5.6 ng/ml^g

^aSe hidroliza en su metabolito activo, ramiprilato. Los datos farmacocinéticos se presentan para ramaprilo (R) y ramaprilato (RT) después de ramaprilo oral e IV.

^bBasado en el AUC en plasma de R y RT después de la administración de R IV y oral.

^cDespués de una dosis oral de R.

^d CL/F de R calculado de datos del AUC publicados.

^eNo se dispone de datos; la CL renal media de RT es aproximadamente 1.1 ml/min/kg.

^fSemivida para la fase de eliminación publicada. Una semivida terminal más prolongada de casi 120 h corresponde muy probablemente a la liberación del fármaco de la enzima convertidora de angiotensina (ACE, angiotensin-converting enzyme); contribuye a la duración del efecto pero no a la acumulación generalizada del fármaco.

^gDespués de una dosis oral única de 10 mg.

Referencias: Eckert HG, et al. Pharmacokinetics and biotransformation of 2-[N-[(S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyclo [3.3.0] octane-3-carboxylic acid (Hoe 498) in rat, dog and man. Arzneimittelforschung, 1984, 34:1435-1447. Meisel S, et al. Clinical pharmacokinetics of ramipril. Clin Pharmacokinet, 1994, 26:7-15. PDR58, 2004, p. 2142. Song JC, et al. Clinical pharmacokinetics and selective pharmacodynamics of new angiotensin converting enzyme inhibitors: an update. Clin Pharmacokinet, 2002, 41:207-224. Thuillez C, et al. Pharmacokinetics, converting enzyme inhibition and peripheral arterial hemodynamics of ramipril in healthy volunteers. Am J Cardiol, 1987, 59:38D-44D.

Ranitidina

52 ± 11

↑LD

↔RD

69 ± 6

↓RD

15 ± 3

10.4 ± 1.1

↓RD, Anc

↓Quem

1.3 ± 0.4

↔Cirr, RD

↓Quem

2.1 ± 0.2

↑RD, Cirr, Anc

↔Quem

2.1 ± 0.31^a

462 ± 54 ng/ml^a

^aDespués de una dosis única de 150 mg por vía oral, administrada a adultos saludables. La IC₅₀ para inhibición de la secreción de ácido gástrico es de 100 ng/ml.

Referencia: Gladziwa U, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of H₂-receptor antagonists in patients with renal insufficiency. Clin Pharmacokinet, 1993, 24:319-332.

Remifentanilo^a

—^b

Insignificante

40-60

↔RD, LD

↓Anc^c

0.3-0.4

↓Anc^c

↔RD, LD

0.13-0.33

↔RD, LD

—

~20 ng/ml^d

^aDatos provenientes de varones adultos saludables y pacientes en quienes va a efectuarse intervención quirúrgica electiva. Sufre inactivación rápida mediante hidrólisis mediada por esterasa; el metabolito carboxi resultante tiene actividad baja.

^bSólo para administración IV.

^c CL y V un poco disminuidos en ancianos.

^d CL_mín media después de una dosis de 5 μg/kg IV (administración lenta durante 1 min). La Cp₅₀ para incisión cutánea es de 2 ng/ml (cuantificada en presencia de óxido nitroso).

Referencias: Egan TD, et al. Remifentanil pharmacokinetics in obese versus lean patients. Anesthesiology, 1998, 89:562-573. Glass PS, et al. A review of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil. Anesth Analg, 1999, 89:S7-S14.

Repaglinida^a

56 ± 7

0.3-2.6

97.4

9.3 ± 6.8

↓RD,^b LD^c

0.52 ± 0.17

0.8 ± 0.2

↓LD

0.25-0.75^d

47 ± 24 ng/ml^d

^aDatos provenientes de varones adultos saludables. Sufre extenso metabolismo oxidativo y conjugado; el CYP3A4 ha quedado comprendido en la formación del principal metabolito (60% de la dosis).

^b CL/F reducido, deterioro renal grave.

^c CL/F reducido, LD moderada a grave.

^dDespués de una dosis única de 4 mg por vía oral (tabletas).

Referencias: Hatorp V, et al. Bioavailability of repaglinide, a novel antidiabetic agent, administered orally in tablet or solution form or intravenously in healthy male volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther, 1998, 36:636-641. Hatorp V, et al. Single-dose pharmacokinetics of repaglinide in subjects with chronic liver disease. J Clin Pharmacol, 2000, 40:142-152. Marbury TC, et al. Pharmacokinetics of repaglinide in subjects with renal impairment. Clin Pharmacol Ther, 2000, 67:7-15. van Heiningen PN, et al. Absorption, metabolism and excretion of a single oral dose of ¹⁴C-repaglinide during repaglinide multiple dosing. Eur J Clin Pharmacol, 1999, 55:521-525.

Ribavirina^a

45 ± 5

35 ± 8

0^b

5.0 ± 1.0^c

9.3 ± 1.5

28 ± 7^c

RT: 3 ± 1.8^d

R: 11.1 ± 1.2 μM^d

RT: 15.1 ± 12.8 μM^d

^aValores informados para estudios efectuados en varones seropositivos para VIH asintomáticos.

^bA estado de equilibrio, la proporción entre concentración en los eritrocitos y el plasma es de aproximadamente 60.

^cDespués de administración múltiple por vía oral, el CL/F disminuye más de 50%, y se observa una semivida terminal prolongada de 150 ± 50 h.

^dLuego de una cápsula de ribavirina (R) de 1 200 mg por vía oral administrada diario durante siete días a adultos seropositivos para VIH, o una dosis de 600 mg por vía oral de REBETRON (RT) administrada dos veces al día hasta alcanzar estado de equilibrio a adultos con infección por virus de la hepatitis C.

Referencias: Morse GD, et al. Single-dose pharmacokinetics of delavirdine mesylate and didanosine in patients with human immunodeficiency virus infection. Antimicrob Agents Chemother, 1997, 41:169-174. PDR54, 2000, p. 2836. Roberts RB, et al. Ribavirin pharmacodynamics in high-risk patients for acquired immunodeficiency syndrome. Clin Pharmacol Ther, 1987, 42:365-373.

Rifampicina^a

—^b

7 ± 3

↑Neo

60-90

3.5 ± 1.6^c

↑Neo

↓RD^d

↔Anc

0.97 ± 0.36

↑Neo

↔Anc

3.5 ± 0.8^c

↑Hep, Cirr, AVH, RD^d

↔Niños, Anc

1-3^e

6.5 ± 3.5 μg/ml^e

^aMetabolito desacetil activo.

^bSe desconoce su biodisponibilidad absoluta, aunque algunos estudios indican absorción completa. Esos informes tal vez se refieran a la rifampicina más su metabolito desacetil, dado que se espera considerable metabolismo de primer paso.

^cLa semivida es más breve (1.7 ± 0.5) y el CL/F es más alto después de administración repetida. La rifampicina es un potente inductor de enzimas (CYP3A y otras), y parece autoinducir su propio metabolismo.

^dNo se observa con dosis de 300 mg, pero hay diferencias pronunciadas con dosis de 900 mg.

^eDespués de una dosis de 600 mg administrada a diario durante 15 a 18 días a pacientes con tuberculosis.

Referencia: Israili ZH, et al. Pharmacokinetics of antituberculosis drugs in patients. J Clin Pharmacol, 1987, 27:78-83.

Riluzol^a

64 (30-100)

↓Alimentos^b

5.5 ± 0.9

↓LD

3.4 ± 0.6

14 ± 6

0.8 ± 0.5^c

173 ± 72 ng/ml^c

^aSe elimina principalmente por metabolismo dependiente de CYP1A2; los metabolitos son inactivos. La participación de CYP1A2 puede contribuir a diferencias étnicas (CL/F más bajo en japoneses) y por género (CL más baja en mujeres) y efectos inductores del tabaquismo (CL más alta en fumadores).

^bComida con abundante grasa.

^cDespués de una dosis oral de 50 mg administrada dos veces al día hasta alcanzar estado de equilibrio.

Referencias: Bruno R, et al. Population pharmacokinetics of riluzole in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Clin Pharmacol Ther, 1997, 62:518-526. Le Liboux A, et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of riluzole in white subjects. J Clin Pharmacol, 1997, 37:820-827. PDR58, 2004, p. 769. Wokke, J. Riluzole. Lancet, 1996, 348:795-799.

Risperidona^a

PO: 66 ± 28^b

IM: 103 ± 13

3 ± 2^b

89^c

5.4 ± 1.4^b

↓RD,^a Anc^d

1.1 ± 0.2

3.2 ± 0.8^a^,^b

↑RD,^a Anc^d

R: ~1^e

R: 10 ng/ml^e

TA: 45 ng/ml^e

^aEl metabolito activo, 9-hidroxirrisperidona, es la especie que predomina en la circulación en metabolizadores extensos, y es equipotente al fármaco original. La 9-hidroxirrisperidona tiene una semivida de 20 ± 3 h. En metabolizadores extensos, 35 ± 7% de una dosis IV se excreta como su metabolito; su eliminación es de manera primaria renal y por ende se correlaciona con la función de los riñones.

^bLa formación de 9-hidroxirrisperidona se cataliza por CYP2D6. Parámetros informados para metabolizadores extensos. En metabolizadores inadecuados, F es más alta; alrededor de 20% de una dosis IV se excreta sin cambios, 10% como el metabolito 9-hidroxi; la CL es un poco menor que 1 ml/min/kg, y la semivida es similar a la del metabolito activo, de unas 20 h.

^c77% para 9-hidroxirrisperidona.

^dCambia en ancianos debido a función renal disminuida que afecta la eliminación del metabolito activo.

^eConcentración mínima de estado de equilibrio media para la risperidona (R) y para fármaco activo total (TA, total active), risperidona + 9-OH-risperidona, después de una dosis de 3 mg por vía oral administrada dos veces al día a pacientes con esquizofrenia crónica. No hay diferencia de las concentraciones totales de fármaco activo entre metabolizadores extensos e inadecuados con CYP2D6.

Referencias: Cohen LJ. Risperidone. Pharmacotherapy, 1994, 14:253-265. Heykants J, et al. The pharmacokinetics of risperidone in humans: a summary. J Clin Psychiatry, 1994, 55(suppl):13-17.

Ritonavir^a

—^b

↑Alimentos

3.5 ± 1.8

98-99

SD: 1.2 ± 0.4^c

MD: 2.1 ± 0.8^c

↓Niños, LD^d

0.41 ± 0.25^c

3-5^c

↓LD^d

2-4^e

11 ± 4 μg/ml^e

^aEl ritonavir se metaboliza de manera extensa principalmente por medio del CYP3A4. Asimismo, parece inducir su propia depuración con administración en dosis única (SD, single dose) a múltiple (MD, multiple dose).

^bSe desconoce la biodisponibilidad absoluta (>60% se absorbe); los alimentos desencadenan un incremento de 15% del AUC por vía oral para la presentación en cápsulas.

^c CL/F, V_área/F y semivida informados para dosis por vía oral.

^dCL/F un poco reducido y semivida un poco aumentada, deterioro hepático moderado.

^eDespués de una dosis de 600 mg por vía oral, dos veces al día, hasta alcanzar estado de equilibrio.

Referencias: Hsu A, et al. Ritonavir. Clinical pharmacokinetics and interactions with other anti-HIV agents. Clin Pharmacokinet, 1998, 35:275-291. PDR54, 2000, p. 465.

Rivastigmina^a

72 (22-119)^b

↑Alimentos, dosis

Insignificante

13 ± 4^c

1.5 ± 0.6^c

1.4 ± 0.4^c^,^d

1.2 ± 1.0^e

↓Alimentos

26 ± 10 ng/ml^e

↓Alimentos

^aLa rivastigmina se metaboliza por la colinesterasa. No hay diferencias aparentes por género.

^bDespués de una dosis oral de 6 mg. La biodisponibilidad aumenta con la dosis; después de una dosis de 3 mg, la biodisponibilidad mediana es de 36%.

^cDosis IV de 2 mg.

^dLa semivida farmacodinámica es de unas 10 h debido a su unión intensa a acetilcolinesterasa.

^eDespués de la administración oral de una cápsula de 6 mg. Las concentraciones máximas aumentan más que proporcionalmente a dosis mayores de 3 mg.

Referencias: Hossain M, et al. Estimation of the absolute bioavailability of rivastigmine in patients with mild to moderate dementia of the Alzheimer’s type. Clin Pharmacokinet, 2002, 41:225-234. Williams BR, et al. A review of rivastigmine: A reversible cholinesterase inhibitor. Clin Ther, 2003, 25:1634-1653.

Rizatriptán^a

F: 28 ± 9^b

M: 29^b

F: 12.3 ± 1.4^b

M: 18.9 ± 2.8^b

↓LD,^c RD^d

F: 1.5 ± 0.2

M: 2.2 ± 0.4

F: 2.2

M: 2.4

SD: 0.9 ± 0.4^e

MD: 4.8 ± 0.7^e

SD: 20 ± 4.9 ng/ml^e

MD: 37 ± 13 ng/ml^e

^aDatos provenientes de varones (M, male) y mujeres (F, female) adultos saludables. La desaminación oxidativa catalizada por la MAO-A es la vía de eliminación primaria. El N-desmetilrizatriptán (DMR) es un metabolito menor (casi 14%) que es activo y se acumula en la sangre.

^bPruebas de depuración metabólica y de excreción urinaria menores dependientes de la dosis.

^c CL/F reducido, deterioro hepático moderado.

^d CL/F reducido, deterioro renal grave.

^eDespués de una dosis por vía oral de 10 mg única (SD, single dose) y múltiple ([MD, multiple dose]; 10 mg cada 2 h × 3 dosis × 4 días). La concentración máxima de DMR es de 8.5 y 26.2 ng/ml con SD y MD, respectivamente.

Referencias: Goldberg MR, et al. Rizatriptan, a novel 5-HT_1B/1D agonist for migraine: single- and multiple-dose tolerability and pharmacokinetics in healthy subjects. J Clin Pharmacol, 2000, 40:74-83. Lee Y, et al. Pharmacokinetics and tolerability of intravenous rizatriptan in healthy females. Biopharm Drug Dispos, 1998, 19:577-581. PDR54, 2000, p. 1912. Vyas KP, et al. Disposition and pharmacokinetics of the antimigraine drug, rizatriptan, in humans. Drug Metab Dispos, 2000, 28:89-95.

Ropinirol^a

<10

~40

11.2 ± 5.0^b

↓Anc,^c

↔RD

7.5 ± 2.4^b

6^b

1.0 (0.5-6.0)^d

↑Alimentos

7.4 (2.4-13) ng/ml^d

↓Alimentos

^aDatos provenientes de varones y mujeres con enfermedad de Parkinson. Se metaboliza de manera primaria por medio del CYP1A2 hacia metabolitos N-desisopropilo e hidroxi inactivos.

^b CL/F, V_d/F y semivida informados para dosis por vía oral.

^c CL/F reducido pero se cuantifica la dosis hasta el efecto deseado.

^dDespués de una dosis de 2 mg por vía oral, tres veces al día, hasta alcanzar estado de equilibrio.

Referencias: Bloomer JC, et al. In vitro identification of the P450 enzymes responsible for the metabolism of ropinirole. Drug Metab Dispos, 1997, 25:840-844. PDR54, 2000, p. 3037. Taylor AC, et al. Lack of a pharmacokinetic interaction at steady state between ropinirole and L-dopa in patients with Parkinson’s disease. Pharmacotherapy, 1999, 19:150-156.

Rosiglitazona^a

Insignificante

99.8

↓LD^b

0.68 ± 0.16^c(0.49)

↓LD^d

↔RD

0.25 ± 0.08^c (0.21)

3-4^c

↓ LD

1.0^d

598 ± 117 ng/ml^d

^aDatos provenientes de varones y mujeres con NIDDM (diabetes tipo 2). No hay diferencias importantes vinculadas con el género. Se metaboliza de manera primaria por medio del CYP2C8.

^b CL/F y CL/F_{no unido} reducidos, deterioro hepático moderado a grave.

^dDespués de una dosis única de 8 mg por vía oral.

^c CL/F, V_d/F y semivida informados para dosis por vía oral. Entre paréntesis se muestran los valores medios provenientes de un análisis farmacocinético en la población.

Referencias: Baldwin SJ, et al. Characterization of the cytochrome P450 enzymes involved in the in vitro metabolism of rosiglitazone. Br J Clin Pharmacol, 1999, 48:424-432. Patel BR, et al. Population pharmacokinetics of rosiglitazone (R) in phase III clinical trials. Clin Pharmacol Ther, 2000, 67:123. PDR54, 2000, p. 2981. Thompson K, et al. Pharmacokinetics of rosiglitazone are unaltered in hemodialysis patients[abstract]. Clin Pharmacol Ther, 1999, 65:186.

Rosuvastatina^a

20 (17-23)

30 ± 7

10.5 ± 4.7

↓RD^b

1.7 ± 0.5

20 ± 6

3 (1-6)^c

4.6 ± 2.1 ng/ml^c

^aSe elimina de preferencia por excreción biliar; al parecer también se transporta activamente al hígado por una proteína de transporte aniónico orgánica (OATP2/SLC21A6 [organic anion transport protein]). Datos de varones saludables publicados; no hay diferencias importantes por género o edad.

^b CL/F reducido en pacientes con deterioro renal grave.

^cDespués de una dosis oral de 10 mg una vez al día por 10 días.

Referencias: Martin PD, et al. Absolute oral bioavailability of rosuvastatin in healthy white adult male volunteers. Clin Ther, 2003, 25:2553-2563. Martin PD, et al. Pharmacodynamic effects and pharmacokinetics of a new HMG-CoA reductase inhibitor, rosuvastatin, after morning or evening administration in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol, 2002, 54:472-477. Product labeling: Crestor® tablets (rosuvastatin calcium). Wilmington, DE, Astra-Zeneca Pharmaceuticals LP, 2003. Schneck DW, et al. The effect of gemfibrozil on the pharmacokinetics of rosuvastatin. Clin Pharmacol Ther, 2004, 75:455-463.

Selegilina^a

Insignificante^b

Insignificante

94^c

~1 500^b

160^d

1.91

1.9 ± 1.0^e

S: 0.7 ± 0.4^f

DS: ~1 h

S: 1.1 ± 0.4 ng/ml^f

DS: ~15 ng/ml^f

^aMetabolito activo MAO-B: l-(-)-desmetilselegilina.

^bExtenso metabolismo de primer paso; estimado de CL/F informado.

^cProporción entre concentración sanguínea y plasmática = 1.3 a 2.2 para el fármaco original y aproximadamente 0.55 para el metabolito N-desmetilo.

^d CL/F para N-desmetilselegilina suponiendo conversión cuantitativa del fármaco original hacia su metabolito.

^ePara el fármaco original y el metabolito N-desmetilo. Las semividas para la metanfetamina (especie plasmática importante) y anfetamina son de 21 y 18 h, respectivamente.

^fDatos medios para la selegilina (S) y su metabolito activo, N-desmetilselegilina (DS), después de una dosis única de 10 mg por vía oral administrada a adultos.

Referencias: Heinonen EH, et al. Pharmacokinetic aspects of l-deprenyl (selegiline) and its metabolites. Clin Pharmacol Ther, 1994, 56:742-749.

Sertralina

—^a

98-99

38 ± 14^b

↓Anc, LD

—

↑Anc, LD

M: 6.9 ± 1.0^c

F: 6.7 ± 1.8^c

M: 118 ± 22 ng/ml^c

F: 166 ± 65 ng/ml^c

↔Anc

^aSe desconoce la biodisponibilidad absoluta (>44% se absorbe); sufre extenso metabolismo de primer paso hacia metabolitos en esencia inactivos; catalizada por múltiples isoformas del CYP.

^b CL/F informado.

^cDespués de una cuantificación de la dosis hasta 200 mg, administrados una vez al día durante 30 días a varones (M, male) y mujeres (F, female) adultos saludables.

Referencias: van Harten, J. Clinical pharmacokinetics of selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Pharmacokinet, 1993, 24:203-220. Warrington, S.J. Clinical implications of the pharmacology of sertraline. Int Clin Psychopharmacol, 1994, 6(suppl 2):11-21.

Seudoefedrina^a

~100

43-96^b

—

7.33^b^,^c

2.64-3.51^c

4.3-8^b^,^c

IR: 1.4-2^d

CR: 3.8-6.1^d

IR: 177-360 ng/ml^d

CR: 265-314 ng/ml^d

^aDatos provenientes de varones y mujeres adultos saludables.

^bA un pH urinario alto (>7.0), la seudoefedrina se resorbe de manera extensa; la semivida aumenta y la CL disminuye.

^c CL/F, V/F y semivida informados para dosis por vía oral.

^dLímite de valores medios provenientes de diferentes estudios después de una dosis única por vía oral con una tableta de liberación. inmediata, o jarabe, 60 mg (IR, immediate release), o una cápsula de 120 mg de liberación controlada (CR, controlled release)

Referencia: Kanfer I, et al. Pharmacokinetics of oral decongestants. Pharmacotherapy, 1993, 13:116S-128S.

Sildenafilo^a

6.0 ± 1.1

↓LD,^b RD,^c Anc

1.2 ± 0.3

2.4 ± 1.0

1.2 ± 0.3^d

212 ± 59 ng/ml^d

↑Anc^d

^aDatos provenientes de varones saludables. El sildenafilo se metaboliza de manera primaria por medio del CYP3A, y de modo secundario mediante el CYP2C9. El metabolito N-desmetilpiperazina es activo (casi 50% de la actividad del fármaco original) y se acumula en el plasma (un 40% del fármaco original).

^b CL/F reducido, deterioro hepático leve a moderado.

^c CL/F reducido, deterioro renal grave. Concentraciones aumentadas de fármaco no unido.

^eDespués de una dosis única de 50 mg por vía oral (solución).

Referencias: PDR54, 2000, p. 2382. Walker DK, et al. Pharmacokinetics and metabolism of sildenafil in mouse, rat, rabbit, dog and man. Xenobiotica, 1999, 29:297-310.

Simvastatina^a

≤5

Insignificante

7.6^b

—

2-3

AI: 1.4 ± 1.0^c

TI: 1.4 ± 1.0^c

AI: 46 ± 20 ngeq/ ml^c

TI: 56 ± 25 ngeq/ml^c

^aLa simvastatina es un profármaco de lactona que se hidroliza hacia el ácido hidroxi β correspondiente activo. Los valores informados son para la biotransformación y eliminación del ácido.

^bEl ácido hidroxi β puede reconvertirse de regreso hacia la lactona; el CYP3A genera metabolitos oxidativos irreversibles.

^cDatos para inhibidores activos ([AI, active inhibitors]: molécula con anillo abierto) e inhibidores totales (TI, total inhibitors) después de una dosis de 40 mg por vía oral, administrada una vez al día durante 17 días a adultos saludables.

Referencias: Corsini A, et al. New insights into the pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of statins. Pharmacol Ther, 1999, 84:413-428. Desager JP, et al. Clinical pharmacokinetics of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors. Clin Pharmacokinet, 1996, 31:348-371. Mauro VF. Clinical pharmacokinetics and practical applications of simvastatin. Clin Pharmacokinet, 1993, 24:195-202.

Sirolimo. Véase Sirolimús

Sirolimús^a

~15^b

↑Alimentos^b

—

40^c

3.47 ± 1.58^d

12 ± 4.6^d

62.3 ± 16.2^d

SD: 0.81 ± 0.17^e MD: 1.4 ± 1.2^e

SD: 67 ± 23 ng/ml^e

MD: 94-210 ng/ml^e

^aDatos provenientes de varones y mujeres receptores de trasplante renal. Todos los sujetos estuvieron recibiendo un régimen estable con ciclosporina. El sirolimús se metaboliza de manera primaria por medio del CYP3A, y es un sustrato para la glucoproteína P. Varios metabolitos del sirolimús tienen actividad farmacológica.

^bLa coadministración de ciclosporina aumenta la biodisponibilidad del sirolimús. F aumenta por una comida con alto contenido de grasa.

^cSe concentra en las células sanguíneas; cociente entre concentración sanguínea y plasmática aproximadamente 38 ± 13.

^d CL/F, V_ss/F, y semivida en sangre informados para dosis por vía oral.

^eDespués de una dosis única de 15 mg por vía oral (SD, single dose) en sujetos saludables, y dosis por vía oral de 4 a 6.5 mg/m² (con ciclosporina), dos veces al día, hasta alcanzar estado de equilibrio (MD, multiple dose), en receptores de trasplante renal.

Referencias: Kelly PA, et al. Conversion from liquid to solid rapamycin formulations in stable renal allograft transplant recipients. Biopharm Drug Dispos, 1999, 20:249-253. Zimmerman JJ, et al. Pharmacokinetics of sirolimus in stable renal transplant patients after multiple oral dose administration. J Clin Pharmacol, 1997, 37:405-415. Zimmerman JJ, et al. The effect of a high-fat meal on the oral bioavailability of the immunosuppressant sirolimus (rapamycin). J Clin Pharmacol, 1999, 39:1155-1161.

Sitagliptina^a

87 ± 5.2

73.1 ± 15.9

4.42^b

↓RD^c

↔LD

—

13.9 ± 2.0

1.5 ± 1.3

1 046 ± 286 nM^d

^aDepuración principal por el riñón.

^bLa depuración renal es ~350 ml/min, lo que indica secreción tubular activa, posiblemente mediada por el transportador de anión orgánico-3 (OAT3) humano y la P-glucoproteína (ABCB1).

^cLa depuración oral aparente se incrementó 2.3, 3.8 y 4.5 tantos, respectivamente, en pacientes con insuficiencia renal moderada (CL_cr = 30-50 ml/min) y grave (<30 ml/min) y en pacientes con nefropatía (RD, renal disease) en etapa terminal que necesitaron hemodiálisis.

^dDespués de una sola dosis oral de 100 mg. El AUC en plasma aumentó en ~14% después de dosis diaria de 100 mg en estado de equilibrio en comparación con la primera dosis.

Referencias: Bergman A, et al. Absolute bioavailability of sitagliptin, an oral dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, in healthy volunteers. Biopharm Drug Dispos, 2007, 28:315-22. Bergman AJ, et al. Effect of renal insufficiency on the pharmacokinetics of sitagliptin a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor. Diabetes Care, 2007, 30:1862-1864. Drugs@FDA. La información para la prescripción de Januvia fue autorizada el 7/22/08. Disponible en http://www.accessdata.fda.gov/scrips/eder/drugsatfda/index.cfm. Consultada el 26 de diciembre de 2009. Migoya EM, et al. Effect of moderate hepatic insufficiency on the pharmacokinetics of sitagliptin. Can J Clin Pharmacol, 2009, 16:e165-e170. Vincent SH, et al. Metabolism and excretion of the dipeptidyl peptidase 4 inhibitor [¹⁴C]sitagliptin in humans. Drug Metab Dispos, 2007, 35:533-538.

Solifenacina^a

3-6

98%^b

9.39 ± 2.68

↓LD, RD^c

671 ± 118

52.4 ± 13.9

↓LD, RD^c

4.2 ± 1.8^c

40.6 ± 8.5 ng/ml^d

^aLa solifenacina es metabolizada considerablemente por el CYP3A. El metabolito 4R-hidroxi-solifenacina es farmacológicamente activo pero no es probable que contribuya a la eficacia terapéutica de la solifenacina debido a sus concentraciones bajas en la circulación sanguínea.

^bUnido principalmente a la glucoproteína α₁-ácida.

^cSe recomienda la reducción de la dosis en pacientes con disfunción renal grave (CL_cr < 30 ml/min), en quienes cabe esperar una reducción de dos tantos de la depuración y prolongación de la semivida.

^dEn estado de equilibrio después de 21 días de la administración de 10 mg una vez al día.

Referencias: Drugs@FDA. La información para prescripción de VESIcare fue autorizada el 11/18/08. Disponible en http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm. Consultada el 27 de diciembre de 2009. Kuipers M, et al. Open-label study of the safety and pharmacokinetics of solifenacin in subjects with hepatic impairment. J Pharmacol Sci 2006, 102:405-412. Kuipers ME, et al. Solifenacin demonstrates high absolute bioavailability in healthy men. Drugs, 2004, 5:73-81. Smulders RA, et al. Pharmacokinetics and safety of solifenacin succinate in healthy young men. J Clin Pharmacol, 2004, 44:1023-1033. Smulders RA, et al. Pharmacokinetics, safety and tolerability of solifenacin in patients with renal insufficiency. J Pharmacol Sci, 2007, 103:67-74.

Sorafenib^a

38-49^b

Insignificante

99.5

1.2-2.0^c

↑LD^d

20-27^c

2.0-12.1

5.4-10.0 μg/ml

^aSorafenib experimenta metabolismo oxidativo mediado por CYP3A y glucuronidación mediada por UGT1A9.

^bBiodisponibilidad oral de comprimido de NEXAVAR en relación con una solución oral. La biodisponibilidad de sorafenib se redujo en 29% cuando se administró con una comida grasosa.

^cMargen de las medias geométricas determinado en estado de equilibrio en tres estudios de fase 1 en pacientes con tumores sólidos avanzados resistentes al tratamiento con una dosis de 400 mg dos veces al día.

^dLas AUC de sorafenib fueron 23 a 63% más bajas en pacientes con disfunción hepática leve y moderada en comparación con los pacientes que tenían función hepática normal.

Referencias: DrugsFDA. La información para la prescripción de Nexavar fue autorizada el 11-17-2007. Disponible en http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm. Consultada el 27 de diciembre de 2009. Strumberg D, et al. Safety, pharmacokinetics, and preliminary antitumor activity of sorafenib: A review of four phase I trials in patients with advanced refractory solid tumors. Oncologist, 2007, 12:426-437.

Sotalol^a

60-100

70 ± 15

Insignificante

2.20 ± 0.67

↓RD

1.21 ± 0.17

7.18 ± 1.30

↑RD

3.1 ± 0.6

1.0 ± 0.5 μg/ml^b

^aSe dispone de sotalol como un racemato. Los enantiómeros contribuyen igualmente a la acción antiarrítmica del sotalol; por ello aquí se comunican las variables farmacocinéticas para la mezcla enantiomérica total. El bloqueo del adrenorreceptor β radica únicamente en el isómero S-(−).

^bDespués de la administración de 80 mg dos veces al día hasta alcanzar el estado de equilibrio.

Referencias: Berglund G, et al. Pharmacokinetics of sotalol after chronic administration to patients with renal insufficiency. Eur J Clin, 1980, 18:321-326. Kimura M, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of (+)-sotalol in healthy male volunteers. Br J Clin Pharmacol, 1996, 42:583-588. Poirier JM, et al. The pharmacokinetics of d-sotalol and d,l-sotalol in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol, 1990, 38:579-582.

Sulfametoxazol

~100

14 ± 2

53 ± 5

↓RD, Alb

↔Anc, CF

0.31 ± 0.07^a^,^b

↔RD

↑CF

0.26 ± 0.04^a

↑RD

↔Niños, CF

10.1 ± 2.6^a

↑RD

↔Niños

↓CF

4^b

37.1 μg/ml^b

^aLos estudios incluyen administración concurrente de trimetoprim y variación del pH urinario; estos factores no tuvieron efecto notorio sobre la depuración de sulfametoxazol. Se depura desde el punto de vista metabólico de manera primaria por medio de N₄-acetilación.

^bDespués de una dosis única de 1 000 mg por vía oral administrada a adultos saludables.

Referencias: Hutabarat RM, et al. Disposition of drugs in cystic fibrosis. I. Sulfamethoxazole and trimethoprim. Clin Pharmacol Ther, 1991, 49:402-409. Welling PG, et al. Pharmacokinetics of trimethoprim and sulfamethoxazole in normal subjects and in patients with renal failure. J Infect Dis, 1973, 128(suppl):556-566.

Sumatriptán

PO: 14 ± 5

SC: 97 ± 16

22 ± 4

14-21

22 ± 5.4

2.0 ± 0.34

1.0 ± 0.3^a

SC: 0.2 (0.1-0.3)^b

PO: ~1.5^b

SC: 72 (55-108) ng/ml^b

PO: 54 (27-137) ng/ml^b

^aUna semivida aparente de aproximadamente 2 h informada para dosis por vías subcutánea (SC) y oral.

^bDespués de una dosis única de 6 mg SC o de 100 mg por vía oral administrada a adultos saludables jóvenes.

Referencias: Scott AK. Sumatriptan clinical pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet, 1994, 27:337-344. Scott AK, et al. Sumatriptan and cerebral perfusion in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol, 1992, 33:401-404.

Sunitinib^a

—^b

∼9^c

P:90

M:95

7.3-14.8^d

4.0^d

40-60^c

P: 6.0 (0-8.3)

M:6.0 (0-24)

P: 91.9 ± 42.3 ng/ml^f

M: 25.1 ± 11.0 ng/ml^f

^aSunitinib es metabolizado principalmente por el CYP3A4 para producir su metabolito activo primario (SU12662), que es metabolizado también por el CYP3A4. El AUC en plasma de (SU12662) (M) constituye ∼30% la del fármaco original (P) en estado de equilibrio.

^bNo se dispone de datos sobre la biodisponibilidad oral absoluta.

^cSe detecta en la orina 16% de la dosis radiactiva de [¹⁴C]-sunitinib, del cual 86.4% es fármaco original y metabolito activo.

^d CL/F promedio de 34-62 L/h y V_ss/F de 2 230 L en 135 voluntarios sanos y 266 pacientes con tumores sólidos, y suponiendo un peso corporal promedio de 77.6 kg.

^eEstimado de población en 73 voluntarios y 517 pacientes con neoplasias malignas.

^fConcentración en estado de equilibrio durante la administración de 50 mg una vez al día.

Referencias: Britten CD, et al. A phase I and pharmacokinetic study of sunitinib administered daily for 2 weeks, followed by a 1-week of period. Cancer Chemother Pharmacol, 2008, 61:515-24. Drugs@FDA. Información para prescripción de Sutent autorizada el 2/2/07. Disponible en http://www.access-data.fda.gov/scripts/cder//drugsatfda/index.cfm. Consultada el 30 de diciembre de 2009. Houk BE, et al. A population pharmacokinetic meta-analysis of sunitinib malate (SU11248) and its primary metabolite (SU12662) in healthy volunteers and oncology patients. Clin Cancer Res, 2009, 15:2497-2506.

Tacrolimo. Véase Tacrolimús

Tacrolimús

25 ± 10^a^,^b

↔RD

↓Alimentos

75-99^c

0.90 ± 0.29^a

↔RD, LD

0.91 ± 0.29^a^,^d

↔RD

↑LD

12 ± 5^a

↔RD

↑LD

1.4 ± 0.5^e

31.2 ± 10.1 ng/ml^e

^aParámetros de biotransformación y eliminación del fármaco calculados a partir de concentraciones sanguíneas. Datos de pacientes con trasplante de hígado publicados. Se metaboliza por CYP3A; también un sustrato para glucoproteína P.

^bBiodisponibilidad semejante (F = 21 ± 19%) publicada para pacientes con trasplante de riñón; F = 16 ± 7% para sujetos normales. Biodisponibilidad oral baja probablemente por disponibilidad intestinal incompleta.

^cValores diferentes para unión a proteínas del plasma publicados. Se concentra en células hematológicas; índice de la concentración entre sangre y plasma = 35 (12 a 67).

^d V_ss y semivida ligeramente más altos publicados para pacientes con trasplante de riñón. Dado que el índice de la concentración entre sangre y plasma es muy alto y variable, se publicaron valores de V_ss notablemente diferentes de parámetros basados en concentraciones en plasma.

^eDespués de la dosis oral única de 7 mg administrada a adultos saludables. Los consensos de concentraciones mínimas blanco en estado de equilibrio son 5 a 20 ng/ml.

Referencias: Bekersky I, et al. Dose linearity after oral administration of tacrolimus 1-mg capsules at doses of 3, 7 and 10 mg. Clin Ther, 1999, 21:2058-2064. Jusko WJ, et al. Pharmacokinetics of tacrolimus in liver transplant patients. Clin Pharmacol Ther, 1995, 57:281-290. PDR54, 2000, pp. 1098-1099.

Tadalafilo^a

—

0.59^b

↓RD^c

0.89^b

17.5

2^d

378 ng/ml^d

^aSe elimina principalmente por metabolismo dependiente de CYP3A4.

^b CL/F y V/F publicados.

^cAUC aumentada en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (doble) y grave (cuádruple).

^dDespués de dosis oral única de 20 mg.

Referencias: Curran M, et al. Drugs, 2003, 63:2203-2212; discussion 2213-2214. Product Labeling: Cialis® (tadalafil tablets), Lilly Icos, Bothell, WA, 2004.

Tamoxifeno^a

—

>98

Apéndice II: Diseño y optimización de regímenes posológicos: datos farmacocinéticos

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Citación

Contenido del capítulo

INTRODUCCIÓN

VARIABLES FARMACOCINÉTICAS TABULADAS

ALTERACIONES DE PARÁMETROS EN PACIENTES INDIVIDUALES

INDIVIDUALIZACIÓN DE LA DOSIS