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Las moléculas de mhc clase I y clase II son glicoproteínas unidas a membrana que están estrechamente relacionadas tanto en estructura como en función. Ambas clases de moléculas de mhc se han aislado y purificado, y las estructuras tridimensionales de sus dominios extracelulares se han resuelto mediante cristalografía de rayos X. Estas glicoproteínas de membrana funcionan como moléculas presentadoras de antígeno altamente especializadas, con surcos que forman complejos extraordinariamente estables con ligandos peptídicos, y los despliegan sobre la superficie celular para reconocimiento por células T por medio de unión al receptor de célula T (tcr). En contraste, las moléculas de mhc clase III son un grupo de proteínas no relacionadas que no comparten similitud estructural o función con moléculas clases I y II, aunque muchas de ellas participan en otros aspectos de la respuesta inmunitaria.
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Las moléculas clase I tienen una cadena pesada de glicoproteína y una cadena ligera de proteína pequeña
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Dos polipéptidos se ensamblan para formar una molécula de mhc clase I única: una cadena α de 45 kilodaltones (kDa) y una molécula de β2-microglobulina de 12 kDa (figura 8-1, izquierda). La cadena α está organizada hacia tres dominios externos (α1, α2 y α3), cada uno de aproximadamente 90 aminoácidos de largo; un dominio transmembrana de alrededor de 25 aminoácidos hidrofóbicos seguidos por un tramo corto de aminoácidos cargados (hidrofílicos), y un segmento de anclaje citoplasmático de 30 aminoácidos. Su acompañante, la β2-microglobulina, tiene tamaño y organización similares al dominio α3. La β2-microglobulina no contiene una región transmembrana, y está unida de manera no covalente a la cadena α de mhc clase. Datos sobre secuencia revelan fuerte homología entre el dominio α3 de mhc clase I, la β2-microglobulina y los dominios de región constante que se encuentran en inmunoglobulinas.
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Los dominios α1 y α2 interactúan para formar una plataforma de ocho cadenas β antiparalelas abarcadas por dos regiones α-helicoidales largas (figura 8-2a). La estructura forma un surco profundo, o hendidura, con las hélices α largas como los lados y las cadenas β de la lámina β como el fondo (figura 8-2b). Este surco de unión a péptido está ubicado sobre la superficie superior de la molécula de mhc clase I, y es suficientemente grande como para unirse a un péptido de ocho a 10 aminoácidos. Durante el análisis cristalográfico de rayos X de moléculas clase I, se encontraron en el surco péptidos pequeños asociados de modo no covalente que se habían co-cristalizado con la proteína. La gran sorpresa vino cuando más tarde se descubrió que estos péptidos son proteínas propias procesadas unidas a este surco profundo, y no los antígenos extraños que se esperaba.
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El dominio α3 y la β2-microglobulina están organizados hacia dos láminas con plegamiento β, cada una formada por cadenas β de aminoácidos antiparalelas. Esta estructura, conocida como el pliegue de inmunoglobulina, es característica de los dominios de inmunoglobulina (capítulo 3). Debido a esta similitud estructural, que no sorprende dada la considerable similitud de secuencia con las regiones constantes de inmunoglobulina, las moléculas de mhc clase I y la β2-microglobulina se clasifican como miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas (figura 3-19). El dominio α3 parece estar altamente conservado entre moléculas de mhc clase I, y contiene una secuencia que interactúa fuertemente con la molécula de superficie celular CD8 que se encuentra en células TC.
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Las tres moléculas (cadena α clase I, β2-microglobulina y un péptido) son esenciales para el plegamiento y la expresión apropiados del complejo de mhc-péptido sobre la superficie celular. Esto es demostrado in vitro usando células tumorales de Daudi, que son incapaces de sintetizar β2-microglobulina. Estas células tumorales producen cadenas α de mhc clase I, pero no las expresan sobre la membrana celular. Sin embargo, si se efectúa transfección de células de Daudi con un gen funcional que codifica para β2-microglobulina, aparecerán moléculas clase I sobre la superficie celular.
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Las moléculas clase II tienen dos cadenas de glicoproteína no idénticas
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Las moléculas de mhc clase II contienen dos cadenas polipeptídicas diferentes, una kDa α de 33 kDa, y una cadena β de 28 kDa, que se asocian por medio de interacciones no covalentes (figura 8-1, derecha). Al igual que las cadenas α clase I, las moléculas de mhc clase II son glicoproteínas unidas a membrana que contienen dominios externos, un segmento transmembrana, y un segmento de anclaje citoplasmático. Cada cadena en una molécula clase II contiene dos dominios externos: dominios α1 y α2 en una cadena, y dominios β1 y β2 en la otra (figura 8-2c). Los dominios α2 y β2 proximales de membrana, como los dominios de α3/β2-microglobulina proximal de membrana de moléculas de mhc clase I, muestran similitud de secuencia a la estructura de pliegue de inmunoglobulina. Por esta razón, las moléculas de mhc clase II también se clasifican en la familia de la inmunoglobulina. Los dominios α1 y β1 forman el surco de unión a péptido para antígeno procesado (figura 8-2d). Aunque similar al surco de unión a péptido de mhc clase I, este surco es formado, así, por la asociación de dos cadenas separadas.
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El análisis cristalográfico de rayos X revela la similitud entre estas dos clases de moléculas, notoriamente manifiesta cuando moléculas clase I y clase II están superpuestas (figura 8-3). Despierta interés que pese al hecho de que estas dos estructuras están codificadas de manera bastante diferencial (una cadena en contraposición con 2), la estructura cuaternaria final es similar y retiene la misma función general: la capacidad para unirse a antígeno y presentarlo a células T. El surco de unión a péptido de moléculas clase II, como el que se encuentra en moléculas clase I, está compuesto de un piso de ocho cadenas β antiparalelas, y lados de hélices α antiparalelas, donde pueden unirse péptidos que típicamente varían de 13 a 18 aminoácidos. La molécula clase II carece de los residuos conservados en la molécula clase I que se unen a los aminoácidos terminales de péptidos cortos, y, por ende, forma más de una bolsa abierta. De esta manera, la clase I presenta una abertura de tipo más parecido a receptáculo, mientras que la clase II posee un surco de extremo abierto. A continuación se explorarán las consecuencias funcionales de estas disimilitudes en la estructura fina.
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Las moléculas clases I y II muestran polimorfismo en la región que se une a péptidos
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En seres humanos se han identificado varios cientos de variantes alélicas distintas de moléculas de mhc clases I y II. Empero, cualquier individuo sólo expresa un pequeño número de estas moléculas —hasta seis moléculas clase I diferentes y 12 o más moléculas clase II diferentes—. Aún así, este número limitado de moléculas de mhc debe ser capaz de presentar una enorme gama de diferentes péptidos antigénicos a células T, lo que permite que el sistema inmunitario muestre respuesta de manera específica a una amplia variedad de desafíos antigénicos. De este modo, la unión a péptido por moléculas clases I y II no muestra la especificidad fina característica de la unión a antígeno por anticuerpos y receptores de célula T. En lugar de eso, una molécula de mhc dada puede unirse a muchos péptidos diferentes, y algunos péptidos pueden unirse a varias moléculas de mhc distintas. Debido a esta especificidad amplia, la unión entre un péptido y una molécula de mhc a menudo se denomina “promiscua”. Esta promiscuidad de la unión a péptido permite que muchos péptidos diferentes coincidan con el surco de unión de mhc, y que en ocasiones suceda intercambio de péptidos, a diferencia de las interacciones cognadas de alta afinidad, relativamente estables, de anticuerpos y receptores de célula T con sus ligandos específicos.
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Dadas las similitudes en las estructuras de los surcos de unión a péptido en moléculas de mhc clases I y II, no sorprende que muestren algunas características de unión a péptido comunes (cuadro 8-1). En ambos tipos de moléculas de mhc, los ligandos de péptido son sostenidos en una conformación en su mayor parte extendida que corre a lo largo del surco. El surco de unión a péptido en las moléculas clase I está bloqueado en ambos extremos, mientras que los extremos del surco están abiertos en moléculas clase II (figura 8-4). Como resultado de esta diferencia, las moléculas clase I se unen a péptidos que típicamente contienen ocho a 10 residuos de aminoácido, mientras que el surco abierto de las moléculas clase II da cabida a péptidos un poco más largos, de 13 a 18 aminoácidos. Otra diferencia es que la unión a clase I exige que el péptido contenga residuos de aminoácido específicos cerca de los N y C terminales; no hay tal requerimiento para la unión de clase II a péptido. La asociación de péptido y molécula de mhc es muy estable en condiciones fisiológicas (los valores de Kd varían de ~ 10–6 a 10–10). Así, casi todas las moléculas de mhc expresadas sobre la membrana de una célula estarán asociadas con un péptido.
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Interacción mhc clase I-péptido
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Las moléculas de mhc clase I se unen a péptidos y los presentan a células T CD8+. Estos péptidos a menudo se derivan de proteínas intracelulares endógenas que son digeridas en el citosol. Los péptidos a continuación son transportados desde el citosol hacia el retículo endoplasmático (er), donde interactúan con moléculas de mhc clase I. Este proceso, conocido como la vía del procesamiento citosólico o endógeno, se comenta en detalle más adelante en este capítulo.
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Cada célula de ser humano o de ratón puede expresar varias moléculas de mhc clase I únicas, cada una con papeles un poco distintos para la unión a péptido. Puesto que una célula nucleada única expresa alrededor de 105 copias de cada una de estas moléculas clase I, cada una con sus propias reglas de promiscuidad de péptido, muchos péptidos diferentes se expresarán de manera simultánea sobre la superficie de una célula nucleada. Esto significa que si bien muchos de los fragmentos peptídicos de un antígeno extraño dado serán presentados a células T CD8+, el grupo de alelos de mhc clase I heredados por cada individuo determinará cuáles fragmentos peptídicos específicos provenientes de una proteína más grande son presentados.
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Los péptidos unidos aislados a partir de diferentes moléculas clase I muestran dos características distintivas: tienen ocho a 10 aminoácidos de largo, más comúnmente nueve, y contienen residuos de aminoácidos específicos en sitios clave en la secuencia. La capacidad de una molécula de mhc clase I individual para unirse a un espectro diverso de péptidos se debe a la presencia de los mismos residuos de aminoácido, o de residuos de aminoácido similares en estas posiciones clave a lo largo de los péptidos (figura 8-5). Dado que estos residuos de aminoácido anclan el péptido en el surco de la molécula de mhc, se llaman residuos ancla. Las cadenas laterales de los residuos ancla en el péptido son complementarias con características de superficie del surco de unión de la molécula de mhc clase I. Los residuos de aminoácido que revisten los sitios de unión varían entre distintas variantes alélicas clase I, y esto es lo que determina la identidad química de los residuos ancla que pueden interactuar con una molécula clase I dada.
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En un estudio crucial de unión a péptido por moléculas de mhc, los péptidos unidos por dos diferentes proteínas de mhc clase I se liberaron químicamente y se analizaron por medio de espectrometría de masa con cromatografía líquida de alto rendimiento (hplc). Se encontraron más de 2 000 péptidos diferentes entre los ligandos peptídicos liberados a partir de estas dos moléculas de mhc clase I. Puesto que hay aproximadamente 105 copias de cada proteína clase I por cada célula, se estima que cada uno de los 2 000 péptidos diferentes es presentado con una frecuencia de 100 a 4 000 copias por cada célula. La evidencia sugiere que incluso un complejo de mhc-péptido único puede ser suficiente para establecer a una célula como objetivo para reconocimiento y lisis por un linfocito T citotóxico que tenga un receptor específico para esa estructura blanco.
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Todos los péptidos examinados hasta la fecha que se unen a moléculas clase I contienen un ancla carboxilo terminal (p. ej., véase la posición 9 en la figura 8-5). Estas anclas generalmente son residuos hidrofóbicos (p. ej., leucina, isoleucina), aunque se han reportado algunos aminoácidos cargados. Además del residuo ancla que se encuentra en el carboxilo terminal, otra ancla suele encontrarse en la segunda posición, o en la segunda y tercera posiciones, en el extremo amino terminal del péptido. En general, cualquier péptido de la longitud correcta que contenga los mismos residuos ancla o residuos ancla químicamente similares se unirá a la misma molécula de mhc clase I. El conocimiento de estas posiciones clave y las restricciones químicas para aminoácidos en estas posiciones puede permitir estudios con diseño clínico más matizado, como vacunas futuras dirigidas a desencadenar inmunidad protectora contra agentes patógenos particulares.
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El análisis cristalográfico de rayos X de complejos de mhc clase I-péptido ha revelado cómo el surco de péptido en una molécula de mhc dada puede interactuar de modo estable con un amplio espectro de péptidos diferentes. Los residuos ancla en ambos extremos del péptido están sepultados dentro del surco de unión, lo cual sostiene el péptido firmemente en su sitio (figura 8-4a). Los péptidos nonaméricos son unidos de manera preferente. Los principales contactos entre las moléculas de mhc clase I y los péptidos a los que se unen comprenden el residuo 2 en el extremo amino terminal, y el residuo 9 en el carboxilo terminal del péptido. Entre las anclas, el péptido forma un arco desde el piso del surco en la parte media (figura 8-6), lo cual permite que se dé cabida a péptidos que son un poco más largos o un poco más cortos. Los aminoácidos en el centro del péptido que forman un arco que se aleja de la molécula de mhc están más expuestos y probablemente pueden interactuar de modo más directo con el receptor de célula T.
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Interacción mhc clase II-péptido
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Las moléculas de mhc clase II se unen a péptidos y los presentan a células T CD4+. Al igual que las moléculas clase I, las moléculas de mhc clase II pueden unirse a diversos péptidos. Estos péptidos típicamente se derivan de proteínas exógenas (propias o extrañas) que son degradadas dentro de la vía de procesamiento exógeno (véase más adelante). Casi todos los péptidos asociados con moléculas de mhc clase II se derivan de proteínas unidas a membrana propias o proteínas extrañas internalizadas por medio de fagocitosis o mediante endocitosis mediada por receptor, y después procesadas por medio de la vía exógena.
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Los péptidos aislados a partir de complejos de mhc clase II-péptido por lo general contienen 13 a 18 residuos de aminoácido, un poco más largos que los péptidos nonaméricos que se unen más comúnmente a moléculas clase I. El surco de unión a péptido en las moléculas clase II está abierto en ambos extremos (figura 8-4b), lo que permite que péptidos más largos se extiendan más allá de los extremos, como una salchicha extralarga en una medianoche. Los péptidos unidos a moléculas de mhc clase II mantienen una elevación relativamente constante sobre el piso del surco de unión, otra característica que distingue la unión de péptidos a moléculas clase I y clase II.
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Estudios de unión a péptido y datos estructurales para moléculas clase II indican que un núcleo central de 13 aminoácidos determina la capacidad de un péptido para unirse a clase II. Péptidos más largos pueden ser adaptados dentro del surco clase II, pero las características de unión están determinadas por los 13 residuos centrales. Los péptidos que se unen a una molécula clase II particular a menudo tienen motivos de secuencia conservados internos, pero a diferencia de los péptidos de unión a clase I, parecen carecer de residuos ancla conservados (cuadro 8-1). En lugar de eso, los enlaces de hidrógeno entre el esqueleto del péptido y la molécula clase II están distribuidos en todo el sitio de unión en lugar de estar agrupados predominantemente en los extremos del sitio, como se observa en los péptidos unidos a clase I. Los péptidos que se unen a moléculas de mhc clase II contienen una secuencia interna de siete a 10 aminoácidos que proporcionan los principales puntos de contacto. En general, esta secuencia tiene un residuo aromático o hidrofóbico en el amino terminal, y otros tres residuos hidrofóbicos en la porción media del extremo carboxilo terminal del péptido. Además, más de 30% de los péptidos eluidos de moléculas clase II contiene un residuo prolina en la posición 2 y otra agrupación de prolina en el extremo carboxilo terminal. Esta flexibilidad relativa contribuye a la promiscuidad de unión a péptido.
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Organización general y herencia del mhc
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Toda especie de vertebrado estudiada hasta la fecha posee la agrupación de genes estrechamente enlazada que constituye el mhc. Como se acaba de comentar, las moléculas de mhc tienen la importante tarea de decidir cuáles fragmentos de antígeno extraño serán “vistos” por las células T del huésped. En términos generales, las moléculas de mhc encaran un desafío de unión a ligando similar al que encaran, en conjunto, los receptores de célula B y de célula T: deben ser capaces de unirse a una amplia variedad de antígenos, y deben hacerlo con afinidad relativamente fuerte. Con todo, estas moléculas importantes desde el punto de vista inmunitario satisfacen este desafío usando estrategias muy diferentes. Si bien la diversidad de receptor de célula B y T es generada por medio de reordenamiento genómico y edición de gen (capítulo 7), las moléculas de mhc han optado por una combinación de promiscuidad de unión a péptido (véase antes) y la expresión de varias moléculas de mhc diferentes sobre cada célula (véase más adelante). Usando esta estrategia combinada inteligente, el sistema inmunitario ha adquirido por evolución una manera de maximizar las oportunidades de que muchas regiones diferentes, o epítopos, de un antígeno, serán reconocidas.
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Se originaron diversos estudios de la agrupación del gen que codifica para mhc cuando se encontró que el rechazo de tejido extraño trasplantado entre individuos en una especie era el resultado de una respuesta inmunitaria montada contra moléculas de superficie celular, ahora llamados antígenos de histocompatibilidad. A mediados de la década de 1930, Peter Gorer, que estaba usando cepas de ratones endogámicas para identificar antígenos de grupo sanguíneo, identificó cuatro grupos de genes que codifican para antígenos de células sanguíneas. Los designó I a IV. La investigación llevada a cabo durante las décadas de 1940 y 1950 por Gorer y George Snell estableció que los antígenos codificados por los genes en el grupo designado como II tomaban parte en el rechazo de tumores y otros tejidos trasplantados. Snell llamó a estos genes de histocompatibilidad; su designación actual como genes de histocompatibilidad-2 (H-2, o mhc) en el ratón fue en referencia a los antígenos de célula sanguínea grupo II originales de Gorer.
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El locus del mhc codifica para tres clases principales de moléculas
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El complejo mayor de histocompatibilidad es un conjunto de genes dispuesto dentro de un tramo continuo largo de dna en el cromosoma 6 en seres humanos, y en el cromosoma 17 en ratones. El mhc se denomina complejo de antígeno leucocítico humano (hla) en seres humanos, y complejo H-2 en ratones, las dos especies en las cuales estas regiones se han estudiado más. Aunque la disposición de genes es un poco diferente en las dos especies, en ambos casos los genes que codifican para el mhc están organizados en regiones que codifican para tres clases de moléculas (figura 8-7):
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Los genes que codifican para el mhc clase I codifican para glicoproteínas expresadas sobre la superficie de casi todas las células nucleadas; la principal función de los productos del gen que codifica para clase I es la presentación de antígenos peptídicos endógenos a células T CD8+.
Los genes que codifican para el mhc clase II codifican para glicoproteínas expresadas de manera predominante sobre apc (macrófagos, células dendríticas y células B), donde presentan principalmente péptidos antigénicos exógenos a células T CD4+.
Los genes que codifican para el mhc clase III codifican para varias proteínas diferentes, algunas con funciones inmunitarias, incluso componentes del sistema del complemento y moléculas involucradas en la inflamación.
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Las moléculas de mhc clase I fueron las que se descubrieron primero, y son expresadas en la gama de tipos de células más amplia. A diferencia de lo que sucede en el ser humano, en el ratón esta región es no continua, interrumpida por las regiones clases II y III (figura 8-8). Recuérdese que hay dos cadenas para la molécula de mhc clase I: la cadena α más variable y de unión a antígeno, y la cadena de β2-microglobulina común. Las moléculas de cadena α están codificadas por las regiones K y D en ratones; en algunas cepas se encuentra una región L adicional, y por los loci A, B y C en seres humanos. La β2-microglobulina es codificada por un gen fuera del mhc. En conjunto, éstas se denominan moléculas clase I clásicas; todas poseen la capacidad funcional de presentar fragmentos de antígeno proteínico a células T.
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Genes o grupos de genes adicionales dentro de la región clase I tanto del ratón como del ser humano codifican para moléculas clase I no clásicas que sólo son expresadas en tipos de células específicos y tienen funciones más especializadas. Algunas parecen desempeñar un papel en la discriminación de lo propio/extraño; un ejemplo es la molécula HLA-G clase I. Éstas se hallan presentes sobre células fetales en la interfaz maternofetal, y se les atribuye inhibir el rechazo por células T CD8+ maternas al proteger al feto contra identificación como extraño, lo que puede ocurrir cuando antígenos derivados del padre empiezan a aparecer en el feto en desarrollo.
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Las moléculas de mhc clase II son codificadas por las regiones IA e IE en ratones, y por las regiones dp, dq y dr en humanos (figuras 8-7 y 8-8). La terminología es un poco desorientadora, porque la región D en ratones codifica para moléculas de mhc clase I, mientras que dp, dq y dr en seres humanos se refiere a genes y moléculas clase II. Recuérdese que las moléculas clase II están compuestas de dos cadenas, ambas de las cuales interactúan con antígeno. La región clase II del locus del mhc codifica tanto para la cadena α como para la cadena β de una molécula de mhc clase II particular, y en algunos casos están presentes múltiples genes que codifican para una u otra cadena, o para ambas. Por ejemplo, los individuos pueden heredar hasta cuatro genes que codifican para cadena β dr funcional, y todos éstos son expresados de manera simultánea en la célula. Esto permite que cualquier producto de gen que codifica para cadena α dr forme pares con cualquier producto de cadena β dr. Puesto que el surco de unión a antígeno de la clase II está formado por una combinación de las cadenas α y β, esto crea varias moléculas dr presentadoras de antígeno únicas sobre la célula.
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Al igual que con los loci clase I, moléculas clase II no clásicas adicionales con funciones inmunitarias especializadas son codificadas dentro de esta región. Por ejemplo, se han identificado los genes que codifican para clase II no clásica del ser humano designados dm y do. Los genes dm codifican para una molécula tipo clase II (hla-dm) que facilita la carga de péptidos antigénicos hacia moléculas de mhc clase II. Se ha mostrado que las moléculas do clase II, que sólo son expresadas en el timo y sobre células B maduras sirven como reguladoras del procesamiento de antígeno clase II.
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Las moléculas de mhc clases I y II tienen características estructurales comunes, y ambas están implicadas en el procesamiento de antígeno y la presentación del mismo. En contraste, la región de mhc clase III codifica para varias moléculas que son cruciales para la función inmunitaria, pero que tienen poco en común con las moléculas clase I o II. Los productos clase III incluyen los componentes del complemento C4, C2 y factor B (capítulo 6), así como varias citocinas inflamatorias, incluso las dos proteínas factor de necrosis tumoral (TNF-α y linfotoxina-α [TNF-β]). Variaciones alélicas de algunos de estos productos de gen que codifica para el mhc clase III se han correlacionado con ciertas enfermedades. Por ejemplo, los polimorfismos dentro del gen que codifica para TNF-α, que codifica para una citocina involucrada en muchos procesos inmunitarios (capítulo 4), han sido vinculados a susceptibilidad a ciertas enfermedades infecciosas y a algunas formas de autoinmunidad, incluso enfermedad de Crohn y artritis reumatoide. Pese a sus diferencias de genes que codifican para clase I y clase II, la agrupación de genes que codifican para clase III enlazada está conservada en todas las especies que tienen una región de mhc, lo que sugiere que presiones evolutivas similares han influido sobre esta agrupación de genes.
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La disposición de exón/intrón de los genes que codifican para las clases I y II refleja su estructura de dominio
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Exones separados codifican para cada región de las proteínas clases I y II. Cada uno de los genes que codifican para clase I de ratón y de ser humano tienen un exón líder 5′ que codifica para un péptido señal corto, seguido por cinco o seis exones que codifican para la cadena α de la molécula clase I (figura 8-9a). El péptido señal sirve para facilitar la inserción de la cadena α en el er, y es eliminado mediante enzimas proteolíticas después de que se completa la traducción. Los siguientes tres exones codifican para los dominios α1, α2 y α3 extracelulares, y el exón torrente abajo siguiente codifica para la región transmembrana (Tm); por último, uno o dos exones 3′ terminales codifican para los dominios citoplasmáticos (C).
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Al igual que los genes que codifican para el mhc clase I, los genes clase II están organizados hacia una serie de exones e intrones que reflejan la estructura dominio de las cadenas α y β (figura 8-9b). Los genes tanto α como β que codifican para moléculas de mhc clase II de ratón y de ser humano tienen un exón líder, un exón α1 o β1, un exón α2 o β2, un exón transmembrana, y uno o más exones citoplasmáticos.
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Las formas alélicas de genes que codifican para el mhc se heredan en grupos enlazados llamados haplotipos
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Los genes que residen dentro de la región del mhc son altamente polimórficos; es decir, dentro de la población existen muchas formas alternativas de cada gen, o alelos. Los genes individuales de loci del mhc (clases I, II y III) yacen tan cerca uno del otro que su herencia está enlazada. El entrecruzamiento, o recombinación entre genes, es más probable cuando los genes están muy separados. Por ejemplo, la frecuencia de recombinación dentro del complejo H-2 (esto es, la frecuencia de eventos de entrecruzamiento de cromosoma durante la meiosis, indicativa de la distancia entre genes dados) es de sólo 0.5%. Así, únicamente ocurre entrecruzamiento una vez en cada 200 ciclos meióticos. Por esta razón, la mayoría de los individuos hereda como un grupo todos los alelos codificados por estos genes (lo cual se conoce como desequilibrio de enlaces). Este grupo de alelos enlazados se denomina un haplotipo. Un individuo hereda un haplotipo de la madre y un haplotipo del padre, o dos grupos de alelos.
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En poblaciones exogámicas, como los seres humanos, la descendencia por lo general es heterocigótica en el locus del mhc; cada uno de los progenitores contribuye con diferentes alelos. Aun así, si se efectúa endogamia de ratones, cada locus H-2 se hace homocigótico porque los haplotipos materno y paterno son idénticos, y toda la descendencia empieza a expresar moléculas de mhc idénticas. En ciertas cepas de ratón se ha efectuado intencionalmente endogamia de esta manera, y se emplean como cepas prototipo. El haplotipo del mhc expresado por cada una de estas cepas es designado mediante una letra cursiva en superíndice arbitraria (p. ej., H-2a, H-2b). Estas designaciones se refieren al grupo completo de alelos H-2 heredados dentro de una cepa sin tener que listar el alelo específico en cada locus individualmente (cuadro 8-2). Diferentes cepas endogámicas pueden compartir el mismo grupo de alelos, o haplotipo del mhc, con otra cepa (esto es, cba, akr y C3H), pero diferirán en genes fuera del complejo H-2.
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El análisis detallado del complejo H-2 en ratones se ha hecho posible por el desarrollo de cepas H-2 congénicas que sólo difieren en el locus del mhc. Se dice que cepas de ratones endogámicas son singénicas, o idénticas en todos los loci genéticos. Dos cepas son congénicas si son genéticamente idénticas excepto en una región genética única. Por ende, cualesquiera diferencias fenotípicas que pueden ser detectadas entre cepas congénicas se relacionan con la región genética que distingue las dos cepas. Cepas congénicas que son idénticas entre sí excepto en el mhc pueden ser producidas por medio de una serie de cruzamientos, retrocruzamientos y selecciones entre dos cepas endogámicas que difieren en el mhc. Una cepa congénica usada con frecuencia, designada B10.A, se deriva de ratones B10 (que son H-2b) manipulados genéticamente para que posean el haplotipo H-2a en el locus del mhc. La recombinación dentro de la región H-2 de cepas de ratones congénicas a continuación permite el estudio de genes que codifican para mhc individuales, y sus productos. La lista que se presenta en el cuadro 8-2 incluye ejemplos de éstos. Por ejemplo, la cepa B10.A (2R) tiene todos los genes que codifican para el mhc provenientes del haplotipo a salvo por la región D, que se deriva del progenitor H-2b.
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Las moléculas de mhc se expresan de manera codominante
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Los genes dentro del locus del mhc muestran una forma de expresión codominante, lo que significa que los productos de gen tanto maternos como paternos (provenientes de ambos haplotipos) son expresados al mismo tiempo y en las mismas células. Por ende, si dos ratones de cepas endogámicas que poseen haplotipos del mhc diferentes son apareados, la generación F1 hereda ambos haplotipos parentales y expresará todos estos alelos del mhc. Por ejemplo, si una cepa de H-2b es cruzada con una cepa H-2k, la generación F1 hereda ambos juegos de alelos parentales, y se dice que es H-2b/k (figura 8-10a). Debido a que una generación F1 de ese tipo expresa las proteínas del mhc de ambas cepas parentales sobre sus células, se dice que es histocompatible con ambas cepas parentales. Esto significa que la descendencia es capaz de aceptar injertos cuya fuente es uno u otro progenitor, cada uno de los cuales expresará alelos del mhc vistos como “propios” (figura 8-10b). De cualquier modo, ni una ni otra de las cepas parentales endogámicas puede aceptar un injerto de su descendencia F1 porque la mitad de las moléculas de mhc (las que provienen del otro progenitor) serán vistas como “no propias”, o extrañas y, así, quedarán sujetas a reconocimiento y rechazo por el sistema inmunitario.
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En una población exogámica, como los seres humanos, cada individuo por lo general es heterocigótico en cada locus. El complejo hla de ser humano es altamente polimórfico, y existen múltiples alelos de cada gen que codifica para clase I y clase II. No obstante, al igual que con los ratones, los genes que codifican para el mhc de ser humano están estrechamente enlazados y por lo general se heredan como un haplotipo. Cuando el padre y la madre tienen haplotipos diferentes (figura 8-10c), hay una probabilidad de uno en cuatro de que los hermanos hereden los mismos haplotipos paternos y maternos y, por ende, serán histocompatibles (es decir, genéticamente idénticos en sus loci del mhc) entre sí; ninguno de los miembros de la descendencia será por completo histocompatible con los progenitores.
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Aunque la tasa de recombinación mediante entrecruzamiento es baja dentro del complejo del hla, aún contribuye de manera significativa a la diversidad de los loci en poblaciones humanas. La recombinación genética puede generar nuevas combinaciones alélicas, o haplotipos (véase el haplotipo R en la figura 8-10c), y el número alto de generaciones interpuestas desde la aparición de los seres humanos como una especie ha permitido recombinación extensa. Como resultado de recombinación y otros mecanismos para generar mutaciones, es raro que cualesquiera dos individuos no emparentados tengan grupos idénticos de genes que codifican para hla. ¡Esto hace bastante desafiante el trasplante entre individuos que no son gemelos idénticos! Para abordar esto, los médicos empiezan por buscar miembros de la familia que mostrarán histocompatibilidad al menos parcial con el paciente, o se fundamentan en bases de datos de donadores para buscar una coincidencia del mhc. Aun con coincidencias parciales, los médicos necesitan administrar dosis grandes de fármacos inmunosupresores a fin de inhibir las fuertes respuestas de rechazo que típicamente aparecen después de trasplante de tejido, debido a diferencias en las proteínas que codifican para el mhc (capítulo 16).
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Las moléculas clase I y clase II muestran diversidad en los ámbitos tanto del individuo como de especie
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Como se mencionó, cualquier molécula de mhc particular puede unirse a muchos péptidos diferentes (proceso llamado promiscuidad), lo cual da al huésped una ventaja en la respuesta a agentes patógenos. Más que fundamentarse en sólo un gen para esta tarea, la región del mhc ha evolucionado para incluir múltiples loci genéticos que codifican para proteínas que tienen la misma función. En seres humanos, las moléculas de HLA-A, B o C pueden presentar péptidos a células T CD8+, y las moléculas de hla-dp, dq o dr pueden presentar péptidos a células T CD4+. Así, se dice que la región del mhc es poligénica porque contiene múltiples genes con la misma función pero con estructuras un poco diferentes. Puesto que los alelos del mhc también son expresados de modo codominante, los individuos heterocigóticos expresarán los productos de gen codificados por ambos alelos en cada locus de gen que codifica para el mhc. En un individuo por completo heterocigótico, esto asciende a seis moléculas clase I clásicas únicas sobre cada célula nucleada. Un ratón F1, por ejemplo, expresa las moléculas clase I K, D y L provenientes de cada progenitor (seis moléculas de mhc clase I diferentes) sobre la superficie de cada una de sus células nucleadas (figura 8-11). La expresión de tantas moléculas de mhc clase I individuales permite a cada célula desplegar un gran número de péptidos diferentes en los surcos de unión a péptido de sus moléculas de mhc.
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Las moléculas de mhc clase II tienen un potencial de diversidad aún mayor. Cada una de las moléculas de mhc clase II clásicas está compuesta de dos cadenas polipeptídicas diferentes codificadas por distintos loci. Por ende, un individuo heterocigótico puede expresar combinaciones α-β que se originan a partir del mismo cromosoma (sólo materno o sólo paterno), así como moléculas clase II que surgen a partir de formación de pares de cadenas singulares derivadas de cromosomas separados (combinaciones α-β maternas-paternas nuevas). Por ejemplo, un ratón H-2k expresa moléculas clase II IAk y IEk, mientras que un ratón H-2d expresa moléculas IAd y IEd. La progenie F1 originada por cruzamientos de estas dos cepas expresa cuatro moléculas clase II parentales (idénticas a las de sus padres) y cuatro moléculas nuevas que son mezclas de las de sus padres, que contienen una cadena α de un progenitor y una cadena β del otro progenitor (figura 8-11). Puesto que el mhc de ser humano contiene tres genes que codifican para clase II clásicos (dp, dq y dr), un individuo heterocigótico expresa seis moléculas clase II idénticas a los padres, y seis moléculas que contienen nuevas combinaciones de cadenas α y β. El número de moléculas clase II diferentes expresadas por un individuo puede ser aumentado más por la presencia ocasional de múltiples genes que codifican para cadena β en ratones y humanos, y por la presencia de múltiples genes en humanos que codifican para cadena α. La diversidad generada por estas nuevas moléculas de mhc probablemente aumenta el número de diferentes péptidos antigénicos que pueden ser presentados y, por ende, es ventajoso para el organismo en el combate a la infección.
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La variedad de péptidos desplegados por moléculas de mhc hace eco de la diversidad de antígenos unidos por anticuerpos y receptores de célula T. Esta presión evolutiva para diversificar proviene del hecho de que ambos necesitan ser capaces de interactuar con fragmentos de antígeno que nunca han visto antes, o que pueden todavía no haber evolucionado. Sin embargo, la estrategia para generar diversidad dentro de moléculas de mhc y los receptores de antígeno sobre células T y B no es la misma. Los anticuerpos y los receptores de célula T son generados por varios procesos somáticos, incluso reordenamiento de gen y la mutación somática de genes reordenados (capítulos 7 y 12). Así, la generación de receptores de células T y B es dinámica; cambia con el tiempo dentro de un individuo. En contraste, las moléculas de mhc expresadas por un individuo son fijas. Empero, la promiscuidad de unión a antígeno asegura que incluso las proteínas “nuevas” tengan probabilidades de contener algunos fragmentos que puedan asociarse con cualquier molécula de mhc dada. En conjunto, esto acumula una enorme flexibilidad dentro del huésped para responder a cambios ambientales inesperados que podrían surgir en el futuro —una buena estrategia evolutiva–.
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Contrarresta esta limitación sobre el rango de péptidos que pueden ser presentados por cualquier individuo, la vasta gama de péptidos que pueden ser presentados en el ámbito de especie, gracias a la diversidad del mhc en cualquier población exogámica. El mhc posee un número extraordinariamente grande de alelos diferentes en cada locus, y es uno de los complejos genéticos más polimorfos conocidos en vertebrados superiores. Estos alelos difieren 5 a 10% en sus secuencias de dna de un individuo a otro. El número de diferencias de aminoácido entre alelos del mhc puede ser bastante importante; hasta 20 residuos de aminoácido contribuyen a la naturaleza estructural singular de cada alelo. El análisis de genes que codifican para hla clase I de ser humano hasta julio de 2012 revelaba aproximadamente 2 013 alelos A, 2 605 alelos B y 1 551 alelos C (en el cuadro 8-3 se muestra el número de productos proteínicos; no todos los alelos codifican para proteínas expresadas). En ratones, el polimorfismo es similarmente enorme. Los genes que codifican para clase II de ser humano también son altamente polimorfos y, en algunos casos, individuos diferentes incluso pueden heredar distintos números de genes. El número de genes que codifican para cadena β hla-dr (drb) puede variar desde dos hasta nueve en diferentes haplotipos, y se han reportado más de 1 200 alelos tan sólo de genes drb. Despierta interés que el gen dra está altamente conservado; sólo se han identificado siete alelos, y dos proteínas, diferentes. Los estimados actuales de polimorfismo real en el mhc del ser humano probablemente son bajos porque los datos más tempranos y más detallados se han concentrado principalmente en poblaciones de ascendencia europea.
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Este enorme polimorfismo da lugar a una tremenda diversidad de moléculas de mhc dentro de una especie. Usando los números arriba proporcionados para las formas alélicas de HLA-A, -B y -C de ser humano, es posible calcular un número teórico de combinaciones que pueden existir, que es de más de 1.7 mil millones de diferentes haplotipos clase I posibles en la población. Si se consideran los loci de clase II, los números son aún más impresionantes, con más de 1015 diferentes combinaciones de clase II. Puesto que cada haplotipo contiene genes que codifican tanto para clase I como para clase II, ¡la multiplicación de los números da un total de más de 1.7 × 1024 posibles combinaciones de estos alelos clases I y II dentro de la población humana entera!
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Cierta evidencia sugiere que una reducción del polimorfismo de mhc dentro de una especie puede predisponer a esa especie a enfermedad infecciosa (véase el recuadro 8-1, Evolución). En un ejemplo, los guepardos y algunos otros felinos salvajes, como las panteras de Florida, que se ha mostrado que son muy susceptibles a enfermedad viral, también tienen polimorfismo de mhc muy limitado. Se postula que la población presente de guepardos surgió a partir de una población con reproducción limitada, o cuello de botella genético, lo que causó una pérdida de diversidad del mhc. Esta susceptibilidad aumentada de los guepardos a diversos virus tal vez se produzca por una reducción del número de diferentes moléculas de mhc disponibles para la especie en conjunto, y una limitación correspondiente del rango de antígenos procesados con los cuales estas moléculas de mhc pueden interactuar. Como un corolario, esto sugiere que el alto nivel de polimorfismo del mhc que se ha observado en muchas especies exogámicas, incluso los humanos, tal vez proporcione una ventaja en cuanto a supervivencia al suministrar una amplia gama de moléculas de mhc y, así, un amplio espectro de antígenos presentables. Si bien algunos individuos dentro de una especie pueden ser incapaces de desarrollar una respuesta inmunitaria a un agente patógeno dado y, por ende, serán susceptibles a infección, el polimorfismo extremo asegura que al menos algunos miembros de una especie serán resistentes a esa enfermedad. De este modo, la diversidad del mhc en el ámbito de la población puede proteger a la especie en conjunto contra extinción por una amplia gama de enfermedades infecciosas.
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RECUADRO 8-1
EVOLUCIÓN El dulce olor de la diversidad
En etapas tan tempranas como mediados de la década de 1970-1979, se mostró que la elección de pareja en ratones está influida por genes en el locus del mhc (H-2). Esto fue seguido por investigaciones en otros roedores, peces y aves, todas con conclusiones similares. Gracias a resultados provenientes de varios estudios realizados durante los últimos 15 años, parece ser que los humanos podrían ser añadidos a esta lista. Empero, persisten las preguntas respecto a las presiones evolutivas precisas, el mecanismo y la magnitud de este efecto, entre otros, en la influencia sobre la elección de pareja en seres humanos.
En términos de presión evolutiva, los agentes patógenos locales desempeñan una importante función en el mantenimiento de la diversidad del mhc en la población, y en la selección para alelos específicos. Como se aprecia ahora, esto se debe a que el mhc influye sobre la capacidad de respuesta inmunitaria. Debido a su papel en la selección de los fragmentos peptídicos que serán presentados, la herencia de alelos específicos en loci particulares puede predisponer a los individuos a susceptibilidad o resistencia aumentada a agentes infecciosos, y a trastornos inmunitarios, específicos (véase el recuadro 8-2, Enfoque clínico). Durante periodos prolongados, los agentes patógenos locales endémicos ejercen presiones evolutivas que impulsan tasas más altas o más bajas que las esperadas de ciertos alelos del mhc en una población, así como sobrerrepresentación de otros genes asociados a resistencia.
Está claro que el grado de diversidad en el locus mhc influye sobre la susceptibilidad a enfermedad en las poblaciones; atestigua esto la susceptibilidad aumentada a virus que se observa en guepardos (página 274) y algunas historias de enfermedades devastadoras en la humanidad. Por ejemplo, el exterminio de grandes grupos de nativos americanos se atribuye a la introducción europea del virus de la viruela a las poblaciones del Nuevo Mundo. Esto tal vez se deba a una falta de presión evolutiva pasada para conservación de alelos del mhc asociados con resistencia, que por ende serían raros o inexistentes en esta población, así como a una falta de cualesquiera individuos con inmunidad por infección previa.
Con todo, ¿cómo un individuo evalúa qué tan bien una pareja potencial contribuirá con “nuevos” alelos del mhc a la descendencia propia, lo que llevará a mayor diversidad y al potencial de forma física mejorada? El candidato primario es el olor: se sabe que el mhc influye sobre el olor en muchas especies de vertebrados. Por ejemplo, la orina de ratones de distintas líneas congénicas del mhc puede ser distinguida tanto por seres humanos como por roedores. Los ratones muestran una preferencia clara por aparearse con animales que portan alelos del mhc que son disimilares a los suyos propios. En términos de maximizar el rango de péptidos que pueden ser presentados, esto tiene claro sentido evolutivo, porque la diversidad aumentada en el mhc debe incrementar el número de péptidos patogénicos diferentes que pueden ser “vistos” por el sistema inmunitario, lo cual aumenta la probabilidad de respuestas eficaces contra agente patógeno. Para respaldar esto, la ventaja de la diversidad general del mhc se ha mostrado experimentalmente en ratones, en los cuales en casi todos los experimentos epidémicos simulados se ha encontrado una ventaja en cuanto a supervivencia para animales H-2 heterocigóticos sobre sus homólogos homocigóticos. En seres humanos, la investigación de individuos infectados por hiv ha mostrado que la supervivencia extendida y la progresión más lenta hacia sida se correlacionan con heterocigosidad completa en el locus del hla clase I, así como ausencia de ciertos alelos de HLA-B y -C asociados con sida. Este enlace específico con la clase I no es sorprendente a la luz del papel clave de las células T CD8+ en el combate de infecciones virales.
Estudios de atracción y apareamiento en seres humanos también orientan hacia preferencias por individuos con alelos de mhc disimilares. En un estudio clave que involucró lo que comúnmente se conoce como la “prueba de la camiseta sudada”, se pidió a voluntarios en edad de ir a la universidad que calificaran su preferencia o atracción sexual por el olor de playeras usadas por individuos del sexo opuesto. En general, tanto los varones como las mujeres prefirieron el olor de camisetas usadas por individuos con tipos de hla distintos. La excepción clave se observó en mujeres que estuvieron usando de manera concurrente un anticonceptivo oral basado en estrógeno; en lugar de eso mostraron una preferencia por los olores de individuos similares en cuanto al mhc, lo que sugiere que esta hormona no sólo interfiere con esta respuesta sino que en potencia desvía el resultado.
“¿Pero cómo?”, preguntaría el lector. Se han encontrado formas solubles de moléculas de mhc en muchos líquidos corporales, entre ellos la orina, la saliva, el sudor y el plasma. Aun así, es poco probable que estas moléculas sean suficientemente pequeñas o volátiles como para que expliquen detección olfatoria directa. Otras hipótesis para la manera en que el mhc podría influir sobre el olor son por medio de reconocimiento olfatorio de ligandos naturales o péptidos volátiles específicos portados por moléculas de mhc, o por diferencias en la flora natural impulsadas por el mhc, que también se sabe que tienen repercusiones sobre el olor del cuerpo. El dato reciente de que algunos genes polimorfos que codifican para receptor olfatorio están estrechamente enlazados al mhc quizá también ayude a explicar esta asociación manifiesta con la preferencia de apareamiento. Hasta la fecha no se ha llegado a una determinación acerca de cuál(es) mecanismo(s) probablemente explica(n) diferencias de olor específicas para mhc.
Como podría imaginarse, grandes desafíos metodológicos son inherentes al hacer preguntas relacionadas con la elección de pareja en humanos, en los cuales magnitudes de exogamia que difieren, así como factores sociales y culturales, influyen sobre el resultado. De cualquier modo, parece ser que al igual que casi todas las especies de primates probadas hasta ahora, los seres humanos también tienen la capacidad de utilizar el olfato como una estrategia evolutiva para promover una respuesta inmunitaria robusta en la descendencia.
J. Havlicek, y S.C. Roberts. 2009. MHC-correlated mate choice in humans: A review. Psychoneuroendocrinology 34:497-512.
C. Wedekind et al. 1995. MHC-dependent mate preferences in humans. Proceedings. Biological Science 260:245-249.
C. Wedekind et al. 1997. Body odor preferences in men and women: Do they aim for specific MHC combinations or simply heterozygosity? Proceedings. Biological Science 264:1471-1479.
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El polimorfismo del mhc tiene importancia funcional
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Aunque la divergencia de secuencia entre alelos del mhc dentro de una especie es muy alta, esta variación no está distribuida al azar a lo largo de la cadena polipeptídica entera. En lugar de eso, el polimorfismo en el mhc está agrupado en tramos cortos, en su mayor parte dentro de los dominios α1 y α2 distales de membrana de moléculas clase I (figura 8-12a). Se observan patrones de diversidad similares en los dominios α1 y β1 de moléculas clase II.
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Comparaciones estructurales han localizado los residuos polimórficos dentro de la estructura tridimensional de los dominios distales de membrana en moléculas de mhc clase I y clase II, y han relacionado diferencias alélicas con diferencias funcionales (figura 8-12b). Por ejemplo, de 17 aminoácidos que previamente se mostró que despliegan polimorfismo importante entre moléculas de hla-a, mediante análisis cristalográfico de rayos X se mostró que 15 están en el surco de unión a péptido de esta molécula. La ubicación de tantos aminoácidos polimórficos dentro del sitio de unión para antígeno procesado sugiere fuertemente que diferencias alélicas contribuyen a las disimilitudes observadas de la capacidad de las moléculas de mhc para interactuar con un ligando peptídico dado. Los polimorfismos que yacen fuera de estas regiones y que podrían afectar el plegamiento de dominio básico son raros. Esta agrupación de polimorfismos alrededor de regiones que hacen contacto con antígeno también sugiere posibles razones por las cuales ciertos genes que codifican para mhc o haplotipos de mhc pueden quedar asociados con ciertas enfermedades (véase el recuadro 8-2, Enfoque clínico).
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RECUADRO 8-2
ENFOQUE CLÍNICO: Alelos del mhc y susceptibilidad a ciertas enfermedades
Algunos alelos de hla ocurren a una frecuencia mucho más alta en personas que sufren ciertas enfermedades que en la población general. Las enfermedades asociadas con alelos de mhc particulares comprenden trastornos autoinmunitarios, ciertas enfermedades virales, trastornos del sistema del complemento, algunos trastornos neurológicos y varias alergias diferentes. En humanos, la asociación entre un alelo de hla y una enfermedad dada puede cuantificarse al determinar la frecuencia de expresión de ese alelo por individuos afectados por la enfermedad y después comparar estos datos con la frecuencia del mismo alelo en la población general. Ese tipo de comparación permite calcular el riesgo relativo (rr) de un individuo.
(Ec. 8.1)
Un valor de rr de 1 significa que el alelo de hla es expresado con la misma frecuencia en poblaciones afectadas por enfermedad y poblaciones generales, lo que indica que este alelo no confiere riesgo aumentado para la enfermedad. Un valor de rr considerablemente por arriba de 1 indica una asociación entre el alelo de hla y la enfermedad. Por ejemplo, los individuos con el alelo HLA-B27 tienen 90 veces más probabilidades (RR = 90) de presentar la enfermedad autoinmunitaria espondilitis anquilosante, una enfermedad inflamatoria de articulaciones vertebrales que se caracteriza por destrucción de cartílago, que los individuos que carecen de este alelo de HLA-B. Otras asociaciones de enfermedad con rr significativamente alto son HLA-DQB1 y narcolepsia (RR = 130) y HLA-DQ2 con enfermedad celíaca (RR = 50), una alergia al gluten. Algunos alelos de hla también se han correlacionado con protección relativa contra enfermedad o progresión clínica. Esto se observa en el caso de individuos que heredan el HLA-B57, que se asocia con mayor control viral y una progresión más lenta hacia el sida en individuos infectados por hiv.
Cuando las asociaciones entre alelos de mhc y enfermedad son débiles, lo cual se refleja por valores de rr bajos, es posible que múltiples genes influyan sobre la susceptibilidad, de los cuales sólo uno yace dentro del locus del mhc. Los orígenes genéticos de varias enfermedades autoinmunitarias, como la esclerosis múltiple (asociada con DR2; RR = 5) y artritis reumatoide (asociada con DR4; RR = 10) se han estudiado a fondo. La observación de que estas enfermedades no se heredan por segregación mendeliana simple de alelos del mhc puede observarse con claridad en gemelos idénticos, en los cuales ambos heredan el mismo factor de riesgo de mhc, pero frecuentemente sólo uno presenta la enfermedad. Este dato sugiere que múltiples factores genéticos más uno o más factores ambientales están en juego en la aparición de esta enfermedad. Este papel combinado para genes y el ambiente en la aparición de autoinmunidad se observa con cierta frecuencia (capítulo 16).
No debe interpretarse que la existencia de una asociación entre un alelo del mhc y una enfermedad implica que la expresión del alelo ha causado la enfermedad. La relación entre alelos del mhc y la aparición de enfermedad es más compleja, en parte gracias al fenómeno genético de desequilibrio de enlace. El hecho de que algunos de los alelos de mhc clase I se encuentren en desequilibrio de enlace con los alelos clase II y clase III puede hacer que su contribución a la susceptibilidad a enfermedad parezca más pronunciada que lo que en realidad es. Por ejemplo, si DR4 contribuye al riesgo de una enfermedad y ocurre también con frecuencia en combinación con HLA-A3 debido a desequilibrio de enlace, parecería incorrectamente que A3 se asocia con la enfermedad. Técnicas de mapeo genómico mejoradas hacen posible analizar más a fondo el enlace fino entre genes dentro del mhc y diversas enfermedades, y evaluar las contribuciones de otros loci. En el caso de la espondilitis anquilosante, por ejemplo, se ha sugerido que alelos del TNF-α y linfotoxina-α pueden producir variantes proteínicas que están involucradas en la destrucción de cartílago, y sucede que estos alelos están enlazados a ciertos alelos del hla-b. En el caso del HLA-B57 y la progresión hacia sida, el alelo se ha enlazado de manera más directa a enfermedad. Se cree que este alelo clase I es en particular eficiente para presentar componentes importantes del virus a células TC circulantes, lo que conduce a destrucción aumentada de células infectadas por virus y retraso de la progresión de la enfermedad.
También se han ofrecido otras hipótesis para explicar un papel directo de alelos del mhc particulares en la susceptibilidad a enfermedad. En algunos casos raros, ciertas formas alélicas de genes que codifican para el mhc pueden codificar para moléculas que son reconocidas como receptores por virus o por toxinas bacterianas, lo que da pie a susceptibilidad aumentada en los individuos que heredan estos alelos. En muchos casos se requieren interacciones complejas entre múltiples genes, que suelen incluir el mhc, y factores ambientales particulares, para crear un sesgo hacia la aparición de ciertas enfermedades (capítulos 15 a 19).
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La exposición precedente orienta hacia paralelos adicionales entre moléculas de mhc y receptores de antígeno de linfocito. Las hipermutaciones somáticas que se observan en genes que codifican para el receptor de célula B tampoco están dispuestas al azar dentro de la molécula; en lugar de eso están agrupadas en las regiones que tienen más probabilidades de interactuar directamente con el péptido (capítulo 12), lo que proporciona aún otro ejemplo de cómo el sistema inmunitario ha resuelto un dilema funcional similar usando una estrategia muy diferente.