Capítulo 15: Alergia, hipersensibilidades e inflamación crónica

Las mismas reacciones inmunitarias que protegen contra infección también pueden infligir mucho daño, no simplemente a un agente patógeno, sino a las células y tejidos del huésped. Como el lector ha aprendido, la respuesta del sistema inmunitario usa múltiples estrategias para disminuir el daño a lo propio al desactivar respuestas cuando se elimina el agente patógeno, y evitar reacciones contra antígenos propios. Sin embargo, estos puntos de control y equilibrios pueden colapsar, lo que lleva a reacciones mediadas por inmunidad que son más perjudiciales que protectoras. Algunos trastornos mediados por la inmunidad se originan por un fracaso de la tolerancia inmunitaria; dichos trastornos autoinmunitarios se comentan en el capítulo 16. Otros se producen por una respuesta innata y/o adaptativa demasiado vigorosa contra antígenos que plantean poca amenaza o ninguna. El presente capítulo se centra principalmente en estos trastornos, llamados hipersensibilidades. Por último, algunos trastornos se originan por un fracaso para desactivar respuestas innatas o adaptativas, lo que da lugar a un estado inflamatorio crónico. Este capítulo finaliza con una exposición de las causas y consecuencias de la inflamación crónica, una afección que es interesante para muchos debido a su fascinante asociación con la epidemia actual de obesidad.

Dos científicos franceses, Paul Portier y Charles Richet, fueron los primeros en reconocer hipersensibilidades y describirlas. A principios del siglo xx, como parte de sus estudios de las respuestas de bañistas en el Mediterráneo a las picaduras de la medusa carabela portuguesa (Physalia physalis), demostraron que el agente tóxico en la picadura era una proteína pequeña. Razonaron que el desencadenamiento de una respuesta de anticuerpos que podría neutralizar la toxina quizá serviría para proteger al huésped; por ende, inyectaron dosis bajas de la toxina en perros para desencadenar una respuesta inmunitaria, y esto fue seguido por una inyección de refuerzo algunas semanas más tarde. Empero, en lugar de generar una respuesta de anticuerpos protectora, los desafortunados perros mostraron una respuesta inmediata a la segunda inyección con vómito, diarrea, asfixia y muerte. Richet acuñó el término “anafilaxia”, derivado del griego y traducido libremente como “contraprotección” para describir esta reacción exagerada del sistema inmunitario, la primera descripción de una reacción de hipersensibilidad. Posteriormente se otorgó a Richet el Premio Nobel en Fisiología o Medicina en 1913.

Desde esa época, los inmunólogos han aprendido que hay múltiples tipos de reacciones de hipersensibilidad. Las reacciones de hipersensibilidad inmediata dan lugar a síntomas que se manifiestan en el transcurso de periodos muy breves después del estímulo inmunitario, como los antes descritos. Otros tipos de reacciones de hipersensibilidad tardan horas o días en manifestarse, y se denominan reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado (delayed) (dth). En general, las reacciones de hipersensibilidad inmediatas se producen por reacciones de anticuerpo-antígeno, mientras que la dth se origina por reacciones de células T.

A medida que quedó claro que diferentes mecanismos inmunitarios dan lugar a distintas reacciones de hipersensibilidad, dos inmunólogos, P.G.H. Gell y R.R.A. Coombs, propusieron un esquema de clasificación para distinguir entre los diversos tipos de hipersensibilidad (figura 15-1). Las reacciones de hipersensibilidad tipo I están mediadas por anticuerpos IgE, e incluyen muchas de las alergias más comunes a alergenos respiratorios, como polen y ácaros del polvo. Las reacciones de hipersensibilidad tipo II se producen por la unión de IgG o IgM a la superficie de células huésped, que a continuación son destruidas por mecanismos mediados por complemento o mediados por células. En las reacciones de hipersensibilidad tipo III, complejos de antígeno-anticuerpo depositados sobre células del huésped inducen fijación de complemento y una respuesta inflamatoria resultante. Las reacciones de hipersensibilidad tipo IV se producen por activación inapropiada de células T. Cabe hacer notar que, si bien este método de clasificación ha resultado ser una herramienta analítica y descriptiva útil, muchos trastornos de hipersensibilidad clínicos comprenden contribuciones moleculares y celulares de componentes que pertenecen a más de una de estas categorías. En situaciones clínicas en el mundo real no se recurre a las subdivisiones con tanta frecuencia como alguna vez se hizo.

El término alergia apareció por vez primera en la literatura médica en 1906, cuando el pediatra Clemens von Pirquet notó que la respuesta a algunos antígenos dio lugar a daño del huésped, más que a una respuesta protectora. Si bien casi todas las alergias respiratorias con las cuales se está familiarizado se producen por la generación de anticuerpos IgE contra el agente desencadenante y, por ende, son reacciones de hipersensibilidad tipo I, otras reacciones comunes que se asocian con alergia, como la respuesta a la hiedra venenosa, se producen por respuestas tipo IV, mediadas por células T.

Más de la mitad de la población estadounidense (54.3%) sufre reacciones de hipersensibilidad tipo I, lo cual abarca las reacciones alérgicas más comunes, entre ellas fiebre del heno, asma, dermatitis atópica y alergias alimentarias. La incidencia de alergia sigue aumentando en la población humana, y el entendimiento de los mecanismos inmunitarios que están detrás de la respuesta ya ha llevado a nuevas terapias. A continuación se describen las moléculas y células que participan en las diversas hipersensibilidades tipo I, así como el fundamento razonado detrás de los tratamientos actuales.

Los anticuerpos IgE son la causa de la hipersensibilidad tipo I

Las reacciones de hipersensibilidad tipo I (alergias) son iniciadas por la interacción entre un anticuerpo IgE y un antígeno multivalente. En el recuadro 15-1, Experimento clásico, se describe la brillante serie de experimentos realizados por K. Ishizaka y T. Ishizaka durante las décadas de 1960-1969 y 1970-1979, que llevaron a la identificación de la IgE como la clase de anticuerpo del cual dependen las alergias. En individuos normales, la concentración sérica de IgE es la más baja de cualquiera de las clases de inmunoglobulina, lo cual hace en particular difíciles estudios fisioquímicos adicionales de esta molécula. No fue sino hasta el descubrimiento de un mieloma productor de IgE por Johansson y Bennich en 1967 cuando fue posible emprender análisis extensos de IgE.

Muchos alergenos pueden desencadenar una respuesta tipo I

Los individuos sanos sólo generan anticuerpos IgE en respuesta a infecciones parasitarias. Con todo, algunas personas, denominadas atópicas, están predispuestas a generar anticuerpos IgE contra antígenos ambientales comunes, como los que se listan en el cuadro 15-1. El análisis químico reveló que casi todos los alergenos, si no es que todos, son de naturaleza proteínica o glucoproteínica, con múltiples sitios antigénicos, o epítopos, por cada molécula. Durante muchos años, los científicos trataron infructuosamente de encontrar rasgos estructurales compartidos entre moléculas que indujeron alteraciones en individuos susceptibles, pero recientemente varias características compartidas por muchos alergenos han empezado a proporcionar indicios respecto a la base biológica de su actividad.

En primer lugar, muchos alergenos tienen actividad enzimática intrínseca que afecta la respuesta inmunitaria. Por ejemplo, extractos de alergeno de ácaros del polvo y de cucarachas, así como de hongos y bacterias, tienen actividad de proteasa relativamente alta. Se ha mostrado que algunas de estas proteasas pueden alterar la integridad de uniones de células epiteliales, y permitir que los alergenos tengan acceso a las células y moléculas subyacentes de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo. Otras, entre ellas una proteasa (Der p 1) producida por el ácaro del polvo, dividen componentes del complemento en la superficie mucosa, y los activan. Aún otras dividen receptores activados por proteasa sobre la superficie de células inmunitarias, y los activan, lo cual aumenta la inflamación. De este modo, un factor que distingue entre moléculas alergénicas y no alergénicas puede ser la presencia de actividad enzimática que afecta las células y moléculas del sistema inmunitario.

En segundo lugar, muchos alergenos contienen patrones moleculares asociados a agente patógeno, o pamp, potenciales (capítulo 5), capaces de interactuar con receptores del sistema inmunitario innato y de iniciar una cascada de respuestas que conduce a una respuesta alérgica. Aun así, no está claro por qué esta cascada sólo es estimulada en un subgrupo de individuos.

En tercer lugar, muchos alergenos entran al huésped por medio de tejidos mucosos a concentraciones muy bajas, que tienden a predisponer al individuo a generar respuestas T_H2, lo que da pie a secreción de IgE por células B.

Los anticuerpos IgE actúan al formar enlaces covalentes de receptores Fcε sobre la superficie de células de la inmunidad innata

Los anticuerpos IgE solos no son destructivos. En lugar de eso, causan hipersensibilidad mediante unión a receptores Fc específicos para sus regiones constantes (FcεR), los cuales son expresados por diversas células de la inmunidad innata, entre ellas mastocitos, basófilos y eosinófilos (capítulo 2). La unión de anticuerpos IgE a FcεR activa estos granulocitos, lo cual induce una cascada de señalización que hace que las células liberen hacia la sangre el contenido de gránulos intracelulares, un proceso llamado desgranulación (figura 15-2). El contenido de los gránulos varía de una célula a otra, pero típicamente incluye histamina, heparina y proteasas. Junto con otros mediadores que son sintetizados por granulocitos activados (leucotrienos, prostaglandinas, quimiocinas y citocinas), estos mediadores actúan sobre tejidos circundantes y otras células inmunitarias, lo cual causa síntomas de alergia.

Despierta interés que la vida media sérica de la IgE es bastante breve (sólo de dos a tres días). De cualquier modo, cuando está unida a su receptor sobre una célula de la inmunidad innata, la IgE es estable durante semanas. La IgE en realidad se une a dos receptores diferentes, el FcεRI de alta afinidad, del cual dependen casi todos los síntomas que se asocian con alergia, y el FcεRII de afinidad más baja, que regula la producción de IgE por células B, así como su transporte a través de células (capítulo 13). El papel del FcεRI en las hipersensibilidades tipo I es confirmado por experimentos realizados en ratones que carecen de la cadena α de FcεRI; muestran resistencia a respuestas alérgicas localizadas y sistémicas, a pesar de tener números normales de mastocitos.

El receptor de IgE de alta afinidad, FcεRI

Los mastocitos y los basófilos expresan de manera constitutiva cifras altas del receptor de IgE de alta afinidad, FcεRI, que se une a IgE con una constante de afinidad excepcionalmente alta, de 10¹⁰ M⁻¹. Esta afinidad ayuda a vencer las dificultades asociadas con la respuesta a una concentración excepcionalmente baja de IgE en el suero (1.3 × 10⁻⁷ M). Los eosinófilos, las células de Langerhans, los monocitos y las plaquetas también expresan FcεRI, aunque a cifras más bajas.

Casi todas las células expresan una forma tetramérica de FcεRI, que incluye una cadena α y una cadena β, y dos cadenas γ idénticas con enlaces disulfuro (figura 15-3a). Los monocitos y las plaquetas expresan una forma alternativa que carece de la cadena β. Las cadenas α del FcεRI, miembros de la superfamilia de la inmunoglobulina, se unen directamente a las cadenas pesadas de IgE, mientras que las cadenas β y γ se encargan de la transducción de señal. Contienen motivos de activación de inmunorreceptor basados en tirosina (itam) (capítulo 3) que son fosforilados en respuesta a formación de enlaces covalentes con IgE.

La señalización mediada por IgE empieza cuando un alergeno forma un enlace covalente con IgE que está unida al receptor FcεRI de superficie (figura 15-2). Si bien los eventos bioquímicos específicos que siguen a la formación de enlace covalente del receptor FcεRI varían entre células y modos de estimulación, la cascada de emisión de señales de FcεRI en general semeja la iniciada por receptores de antígeno y receptores de factor de crecimiento (capítulo 3). En resumen, la formación de enlace covalente de IgE induce la agregación y la migración de receptores hacia balsas de lípido de la membrana, lo cual va seguido por fosforilación de motivos itam por tirosina cinasas asociadas. A continuación, moléculas adaptadoras se acoplan sobre los residuos de tirosina fosforilados, e inician cascadas de señalización que culminan en activación de enzima y/o de factor de transcripción. En la figura 15-4 se identifican sólo algunos de los eventos de emisión de señales específicamente asociados con la activación de mastocitos.

La señalización de FcεRI lleva a 1) desgranulación de vesículas que contienen múltiples mediadores inflamatorios (figura 15-5a), 2) expresión de citocinas inflamatorias, y 3) conversión de ácido araquidónico en leucotrienos y prostaglandinas, dos mediadores lípidos importantes de inflamación, todo ello por mastocitos y basófilos. Estos mediadores tienen efectos a plazos corto y largo que se describirán con mayor detalle más adelante (figura 15-5b).

El receptor de IgE de baja afinidad, FcεRII

El otro receptor de IgE, designado FcεRII, o CD23, tiene afinidad mucho más baja por IgE (K_d de 1 × 10⁶ M⁻¹) (figura 15-3b). CD23 es estructuralmente distinto de FcεRI (es una lectina y una proteína de membrana tipo II), y existe en dos isoformas que difieren sólo un poco del dominio citoplasmático N terminal. CD23a se encuentra sobre células B activadas, mientras que CD23b es inducida sobre diversos tipos de células por la citocina IL-4. Ambas isoformas también existen como formas unida a membrana y soluble; esta última es generada por proteólisis de la molécula de superficie. Despierta interés que CD23 no sólo se une a IgE, sino también al receptor de complemento CD21.

El resultado de la ligadura de CD23 depende de a cuáles ligandos se une (IgE o CD21), y si lo hace como una molécula soluble o unida a membrana. Por ejemplo, cuando CD23 soluble (sCD23) se une a CD21 sobre la superficie de células B que sintetizan IgE, la síntesis de IgE aumenta. No obstante, cuando CD23 unida a membrana se une a IgE soluble, la síntesis adicional de IgE queda suprimida. Los individuos atópicos expresan cifras relativamente altas de CD23 de superficie y soluble.

La señalización de receptor de IgE se encuentra estrechamente regulada

Dada la naturaleza poderosa de los mediadores moleculares liberados por mastocitos, basófilos y eosinófilos después de emisión de señales de FcεRI, no debe sorprender que las respuestas estén sujetas a complejos sistemas de regulación. A continuación se ofrecen sólo algunos ejemplos de maneras en las cuales la señalización por medio del receptor FcεRI puede ser inhibida.

Coagrupación con receptores inhibidores

En capítulos previos se señaló que las regiones intracelulares de algunos receptores de linfocito, incluso FcγRIIB, portan motivos de inhibición de inmunorreceptores basados en tirosina (itim en contraposición con itam) (figura 13-3). La formación de enlaces covalentes de estos receptores conduce a inhibición, más que a activación, de respuestas celulares. Despierta interés que los mastocitos expresan tanto el FcεRI activador como el FcγRIIB inhibidor. Por ende, si un alergeno se une a moléculas tanto de IgG como de IgE, desencadena señales por medio de ambos receptores Fc. Domina la señal inhibidora. Este fenómeno es parte de las razones por las cuales la estimulación de la producción de anticuerpos IgG contra alergenos comunes por medio de terapias de desensibilización puede ayudar a pacientes atópicos. Mientras más IgG antialergeno tengan, más alta es la probabilidad de que los alergenos coagrupen receptores FcεRI con receptores FcγRIIB inhibidores.

Inhibición de moléculas emisoras de señales torrente abajo

Dado que muchas de las reacciones en la vía de activación torrente abajo desde las vías FcεRI son fosforilaciones, múltiples fosfatasas, como shp, ship y pten, desempeñan un papel importante en la reducción de la señalización de receptor. Además, la tirosina cinasa, Lyn, puede desempeñar un papel negativo, así como uno positivo, en la emisión de señales de FcεRI al fosforilar el FcγRIIB inhibidor y activarlo. Por último, la señalización de FcεRI por medio de cinasas Lyn y Syk también activa E3 ubiquitina ligasas, entre ellas c-Cbl. Cbl produce ubiquitinación de Lyn y de Syk, así como de FcεRI mismo, lo cual desencadena su degradación. De este modo, la actividad de FcεRI contribuye a su propia desaparición.

Las células de la inmunidad innata producen moléculas de las cuales dependen los síntomas de hipersensibilidad tipo I

Las manifestaciones clínicas de la hipersensibilidad tipo I dependen de las moléculas liberadas por mastocitos, basófilos y eosinófilos en respuesta a formación de enlaces cruzados con FcεRI. Estos mediadores inflamatorios actúan sobre tejidos locales, así como sobre poblaciones de células efectoras secundarias, entre ellas otros eosinófilos, neutrófilos, linfocitos T, monocitos y plaquetas.

Cuando son generados en respuesta a infección parasitaria, estos mediadores inician procesos de defensa beneficiosos, entre ellos vasodilatación y permeabilidad vascular aumentada, que producen un flujo de entrada de células plasmáticas y células inflamatorias para atacar al agente patógeno. También dañan directamente al parásito. En contraste, la liberación de mediador inducida por alergenos da lugar a incrementos innecesarios de la permeabilidad vascular e inflamación que llevan a daño de tejido con poco beneficio.

Los mediadores moleculares pueden clasificarse como primarios o secundarios (cuadro 15-2). Los mediadores primarios son preformados y almacenados en gránulos antes de activación celular, mientras que los mediadores secundarios son sintetizados después de activación de la célula blanco, o liberados por la desintegración de fosfolípidos de membrana durante el proceso de desgranulación. Los mediadores primarios más importantes son histamina, proteasas, factor quimiotáctico (chemotactic) de eosinófilos (ecf), factor quimiotáctico de neutrófilos (ncf) y heparina. Los mediadores secundarios son el factor activador de plaquetas (paf), leucotrienos, prostaglandinas, bradicininas y diversas citocinas y quimiocinas. Las manifestaciones variadas de la hipersensibilidad tipo I en diferentes tejidos y especies reflejan variaciones de los mediadores primarios y secundarios presentes. A continuación se describen brevemente los principales efectos biológicos de varios mediadores clave.

Histamina

La histamina, que se forma por descarboxilación del aminoácido histidina, es un componente importante de gránulos de mastocitos; explica alrededor de 10% del peso del gránulo. Sus efectos biológicos se observan en cuestión de minutos luego de la activación de mastocitos. Una vez liberada a partir de mastocitos, la histamina se une a uno de cuatro receptores de histamina diferentes, designados H₁, H₂, H₃ y H₄. Estos receptores tienen diferentes distribuciones en los tejidos, y median distintos efectos en el momento de la unión a histamina. La serotonina también está presente en los mastocitos de roedores, y tiene efectos similares a los de la histamina.

Casi todos los efectos biológicos de la histamina en reacciones alérgicas están mediados por la unión de la histamina a receptores H₁; esta unión induce contracción de los músculos lisos intestinal y bronquial, permeabilidad aumentada de vénulas (venas de pequeño calibre), y secreción aumentada de moco. La interacción de histamina con receptores H₂ aumenta la vasopermeabilidad (debido a contracción de células endoteliales) y vasodilatación (al relajar el músculo liso de vasos sanguíneos), estimula glándulas exocrinas, y aumenta la liberación de ácido en el estómago. La unión de histamina a receptores H₂ sobre mastocitos y basófilos suprime la desgranulación; así, la histamina finalmente ejerce retroacción negativa sobre la liberación adicional de mediadores.

Leucotrienos y prostaglandinas

Como mediadores secundarios, los leucotrienos y las prostaglandinas no se forman sino hasta que el mastocito pasa por desgranulación, y la emisión de señales de fosfolipasa inicia la desintegración enzimática de fosfolípidos en la membrana plasmática. Una cascada enzimática resultante genera las prostaglandinas y los leucotrienos.

En una respuesta asmática mediada por hipersensibilidad tipo I, la contracción inicial de los músculos lisos bronquial y traqueal del humano está mediada al principio por histamina; sin embargo, en el transcurso de 30 a 60 s, los leucotrienos y las prostaglandinas emiten señales para contracción adicional. Los leucotrienos, activos a cifras de nanomol, son unas 1 000 veces más eficaces para mediar broncoconstricción que la histamina, y son también estimuladores potentes de la permeabilidad vascular y de la secreción de moco. Se cree que en humanos los leucotrienos contribuyen de manera significativa al broncoespasmo prolongado y a la acumulación de moco que se observan en asmáticos.

Citocinas y quimiocinas

La variedad de citocinas liberadas a partir de mastocitos y basófilos se suma a la complejidad de la reacción tipo I. Los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos secretan varias interleucinas, entre ellas IL-4, IL-5, IL-8, IL-13, GM-CSF y TNF-α. Estas citocinas alteran el microambiente local y llevan al reclutamiento de células inflamatorias, como neutrófilos y eosinófilos. Por ejemplo, la IL-4 y la IL-13 estimulan una respuesta T_H2 y, así, incrementan la producción de IgE por células B. La IL-5 tiene importancia especial en el reclutamiento de eosinófilos y la activación de los mismos. Las concentraciones altas de TNF-α secretado por mastocitos tal vez contribuyen al choque en la anafilaxia sistémica. La IL-8 actúa como un factor quimiotáctico, y atrae más neutrófilos, basófilos y diversos subgrupos de células T al sitio de respuesta de hipersensibilidad. El gm-csf estimula la producción y activación de células mieloides, entre ellas granulocitos y macrófagos.

Las hipersensibilidades tipo I se caracterizan por respuestas tanto tempranas como tardías

Las respuestas de hipersensibilidad tipo I se dividen en una respuesta temprana inmediata y una o más respuestas de fase tardía (figura 15-6). La respuesta temprana ocurre minutos después de la exposición a alergeno y, como se describió, se produce por la liberación de histamina, leucotrienos y prostaglandinas a partir de mastocitos locales.

Empero, horas después de que la fase inmediata de una reacción de hipersensibilidad tipo I empieza a disminuir, los mediadores liberados en el transcurso de la reacción inducen inflamación localizada, que se denomina la reacción de fase tardía. Las citocinas liberadas a partir de mastocitos, en particular TNF-α e IL-1, aumentan la expresión de moléculas de adhesión celular sobre células epiteliales venulares, lo que facilita el flujo de entrada de neutrófilos, eosinófilos y células T_H2 que caracteriza a esta fase de la respuesta.

Los eosinófilos desempeñan un papel principal en la reacción de fase tardía. El factor quimiotáctico de eosinófilos, liberado por mastocitos durante la reacción inicial, atrae grandes números de eosinófilos al sitio afectado. Las citocinas liberadas en el sitio, entre ellas IL-3, IL-5 y gm-csf, contribuyen al crecimiento y diferenciación de estas células, que a continuación son activadas mediante unión de antígeno cubierto con anticuerpo. Esto da pie a desgranulación y liberación adicional de mediadores inflamatorios que contribuyen al daño tisular extenso típico de la reacción de fase tardía. Los neutrófilos, otro participante importante en reacciones de fase tardía, son atraídos al sitio de una reacción tipo I en proceso por el factor quimiotáctico de neutrófilos liberado a partir de mastocitos en desgranulación. Una vez activados, los neutrófilos liberan el contenido de sus gránulos, que incluye enzimas líticas, factor activador de plaquetas y leucotrienos.

A últimas fechas se ha descrito una tercera fase de la hipersensibilidad tipo I en modelos de reacciones de hipersensibilidad tipo I en la piel. Esta tercera fase empieza alrededor de tres días después de la exposición a antígeno, y alcanza un máximo al día 4. También se caracteriza por infiltración masiva de eosinófilos pero, en contraste con la segunda fase, requiere la presencia de basófilos. Como se muestra en la figura 15-7, que ilustra un ejemplo de las respuestas de fase tardía en la oreja de ratón, citocinas y proteasas liberadas a partir de basófilos actúan sobre células residentes en los tejidos, como los fibroblastos. Estos fibroblastos secretan entonces quimiocinas que se encargan del reclutamiento de números más grandes de eosinófilos y neutrófilos hacia la lesión cutánea. La desgranulación subsiguiente de los eosinófilos y neutrófilos contribuye al considerable daño tisular en el sitio del contacto inicial con el alergeno. Estos experimentos ilustraron cómo múltiples subgrupos de granulocitos pueden cooperar en la inducción de inflamación alérgica crónica.

Hay varias categorías de reacciones de hipersensibilidad tipo I

Las manifestaciones clínicas de reacciones tipo I pueden variar desde afecciones que ponen en peligro la vida, como anafilaxia sistémica y asma grave, hasta reacciones localizadas, como fiebre del heno y eccema. La naturaleza de los síntomas clínicos depende de la ruta de entrada del alergeno al cuerpo, así como de su concentración y de la exposición previa del huésped a alergeno. En esta sección se describen los aspectos patológicos de las diversas reacciones de hipersensibilidad tipo I.

Anafilaxia sistémica

La anafilaxia sistémica es un estado tipo choque, y a menudo mortal, que ocurre minutos después de la exposición a un alergeno. Por lo general es iniciada por un alergeno introducido directamente al torrente sanguíneo o absorbido a partir del intestino o la piel. Los síntomas son dificultad para respirar, disminución precipitada de la presión arterial que lleva a choque anafiláctico, seguida por contracción de músculos lisos que conduce a defecación, micción y constricción bronquiolar. Esto da pie a asfixia, que puede llevar a la muerte en el transcurso de 2 a 4 min luego de la exposición al alergeno. Todos estos síntomas se deben a desgranulación rápida, mediada por anticuerpos, de mastocitos, y a los efectos sistémicos de su contenido.

Se ha mostrado que una amplia gama de antígenos desencadena esta reacción en personas susceptibles, incluso el veneno de abeja, avispa, avispón y picaduras de hormiga; fármacos como penicilina, insulina y antitoxinas, y alimentos como mariscos y frutos secos. Si no se tratan con rapidez, estas reacciones pueden ser mortales. La epinefrina, el mejor fármaco para tratar reacciones anafilácticas sistémicas, contrarresta los efectos de mediadores como la histamina y los leucotrienos, al relajar los músculos lisos de las vías respiratorias y disminuir la permeabilidad vascular. La epinefrina también mejora el gasto cardiaco, lo cual es necesario para prevenir colapso vascular durante una reacción anafiláctica.

Reacciones de hipersensibilidad localizadas

En las reacciones de hipersensibilidad localizadas (atopia), las alteraciones patológicas se limitan a un tejido u órgano blanco específico, y a menudo ocurren en las superficies epiteliales expuestas por vez primera a alergenos. Las alergias atópicas comprenden una amplia gama de trastornos mediados por IgE, como rinitis alérgica (fiebre del heno), asma, dermatitis atópica (eccema) y alergias alimentarias.

El trastorno atópico más común, que afecta a casi 50% de la población estadounidense, es la rinitis alérgica o fiebre del heno. Los síntomas se producen por la inhalación de alergenos comunes transportados por el aire (pólenes, polvo, antígenos virales), que reaccionan con moléculas de IgE unidas a mastocitos sensibilizados en las mucosas conjuntival y nasal. La formación de enlaces cruzados de receptores de IgE induce la liberación de histamina y heparina a partir de mastocitos, que a continuación causan vasodilatación, permeabilidad capilar aumentada, y producción de exudados en los ojos y las vías respiratorias. Los principales síntomas son lagrimeo, secreción abundante de moco por la nariz, estornudos y tos. De manera alternativa, un ataque de asma puede ser inducido por ejercicio o frío, al parecer de manera independiente de estimulación por alergeno (asma intrínseca).

Al igual que la fiebre del heno, el asma alérgica es desencadenada por activación de mastocitos y desgranulación de los mismos, con liberación subsiguiente de mediadores inflamatorios, pero en lugar de ocurrir en la mucosa nasal, la reacción se desarrolla en planos más profundos en las vías respiratorias inferiores. La contracción de los músculos lisos bronquiales, la secreción de moco y la tumefacción de los tejidos que rodean las vías respiratorias contribuyen a la constricción bronquial y la obstrucción de las vías respiratorias.

Los pacientes asmáticos pueden tener predisposición genética a respuestas atópicas. Por ejemplo, algunos tienen cifras anormales de receptores para neuropéptidos (sustancia P) que contraen músculos lisos, y expresión disminuida de receptores para péptido intestinal vasoactivo, que relaja músculos lisos.

La dermatitis atópica (eccema alérgico) es una enfermedad inflamatoria de la piel, y otro ejemplo de una afección atópica. Se observa más frecuentemente en niños de corta edad; a menudo aparece durante la lactancia. Las cifras séricas de IgE por lo general están altas. El individuo afectado presenta erupciones cutáneas eritematosas (rojas) que se llenan con pus en presencia de una infección bacteriana acompañante. A diferencia de una reacción de dth, que comprende células T_H1 (véase más adelante), las lesiones cutáneas en la dermatitis atópica contienen células T_H2 y un número aumentado de eosinófilos.

Alergias alimentarias: un tipo común de atopia que está en aumento

Las alergias alimentarias, cuya incidencia está aumentando, son otro tipo común de atopia. En niños, las alergias alimentarias explican más respuestas anafilácticas que cualquier otro tipo de alergia. Son más frecuentes entre lactantes menores y mayores (6 a 8%), y la frecuencia disminuye un poco con la madurez. Alrededor de 4% de los adultos muestra reacciones alérgicas reproducibles a alimentos.

Los alergenos alimentarios más comunes para niños se encuentran en la leche de vaca, los huevos, los cacahuates, frutos secos, soya (soja), trigo, pescado y mariscos. Entre los adultos, los alimentos causales predominantes son frutos secos, pescado y mariscos. Casi todos los alergenos alimentarios importantes son glucoproteínas hidrosolubles que son relativamente estables ante calor, ácido y proteasas y, por ende, se digieren lentamente. Algunos alergenos alimentarios (p. ej., la principal glucoproteína en los cacahuates [maní] es Ara h 1) también son capaces de actuar de manera directa como un adyuvante, y de promover una respuesta T_H2 y producción de IgE en individuos susceptibles.

La formación de enlaces covalentes entre alergeno de IgE sobre mastocitos, a lo largo del tracto gastrointestinal superior o inferior, puede inducir contracción de músculo liso y vasodilatación localizadas y, así, síntomas como vómitos o diarrea. La desgranulación de mastocitos a lo largo del intestino puede aumentar la permeabilidad de mucosas, de modo que el alergeno entra al torrente sanguíneo. Los basófilos también desempeñan un papel importante en síntomas agudos de alergia alimentaria.

Se han propuesto varias hipótesis para explicar por qué algunos individuos se hacen sensibles a antígenos que son bien tolerados por el resto de la población. Una posibilidad es que una infección viral o bacteriana temporal quizá lleve a un incremento breve de la permeabilidad de la superficie intestinal, lo que permite absorción aumentada de antígenos alergénicos y sensibilización. De manera alternativa, la sensibilización tal vez ocurre por medio de la vía respiratoria o mediante absorción de alergenos a través de la piel. Se cree que esto es así para un tipo de reacción alérgica a proteínas de la manzana. La exposición a polen de abedul puede inducir hipersensibilidad tipo I respiratoria, y la IgE que se genera muestra reacción cruzada con una proteína proveniente de manzanas, lo cual lleva a una respuesta alérgica digestiva grave. Finalmente, diversos estados vinculados con la dieta pueden sesgar las respuestas de un individuo en la dirección de generación de T_H2. Dichos estados incluyen antioxidantes reducidos en la dieta, consumo alterado de grasas, y suministro excesivo o insuficiente de vitamina D. El cuadro 15-3 lista diversos mecanismos inmunitarios que desempeñan un papel en la alergia alimentaria. Note que si bien casi todos están mediados por IgE, algunos están mediados por células T.

La eficiencia de la barrera intestinal mejora con la madurez y las alergias alimentarias de muchos lactantes se resuelven sin tratamiento con el crecimiento de los niños, aun cuando todavía puede detectarse IgE específica para alergeno en la sangre. Con todo, no siempre se alcanza resolución, y en algunos casos la continuación del estado alérgico refleja una frecuencia reducida de células T reguladoras en individuos alérgicos en contraposición con no alérgicos.

Dependiendo de dónde se deposita el alergeno, los pacientes con dermatitis atópica e hipersensibilidad alimentaria también pueden mostrar otros síntomas; por ejemplo, algunos individuos presentan ataques de asma después de ingerir ciertos alimentos. Otros presentan urticaria atópica, comúnmente conocida como urticaria, cuando un alergeno alimentario es llevado a mastocitos sensibilizados en la piel, lo cual causa erupciones eritematosas con tumefacción (edematosas).

La hipersensibilidad tipo I tiene una base genética

La susceptibilidad de los individuos a respuestas atópicas tiene un fuerte componente genético que se ha mapeado a varios loci posibles mediante estudios de asociación de gen candidato, análisis de ligamiento en el ámbito del genoma, y estudios de expresión del genoma (recuadro 15-2, Enfoque clínico). Como podría esperarse a partir de la patogenia de la alergia y el asma, muchos de los loci de gen asociados codifican para proteínas que participan en la generación y regulación de la capacidad de respuesta inmunitaria (p. ej., receptores de la inmunidad innata, citocinas y quimiocinas y sus receptores, proteínas de mhc), así como en el remodelado de las vías respiratorias (p. ej., factores de crecimiento y enzimas proteolíticas). Otras proteínas que han quedado implicadas en la predisposición hereditaria a alergia y asma son factores de transcripción y proteínas que regulan modificaciones epigenéticas.

Se dispone de pruebas diagnósticas y de tratamientos para reacciones de hipersensibilidad tipo I

La hipersensibilidad tipo I comúnmente se evalúa mediante pruebas cutáneas, un método diagnóstico económico y relativamente seguro que permite investigar una amplia gama de antígenos a la vez. Se introducen pequeñas cantidades de alergenos potenciales en sitios específicos de la piel (p. ej., el antebrazo o la espalda), sea por medio de inyección intradérmica o mediante goteo sobre un sitio de una excoriación superficial. Los sitios se vuelven a examinar 30 min más tarde. El enrojecimiento y la hinchazón (el resultado de desgranulación local de mastocitos) indican una respuesta alérgica (figura 15-8). Menos comúnmente, los médicos pueden optar por medir la concentración sérica de IgE total o específica para alergeno usando tecnología de elisa o de inmunoelectrotransferencia Western (capítulo 20).

El tratamiento de reacciones de hipersensibilidad tipo I siempre empieza con medidas para evitar los agentes causales. Aun así, nadie puede evitar el contacto con aeroalergenos como el polen, y ahora se dispone de diversas intervenciones inmunológicas y farmacéuticas.

Hiposensibilización

Durante muchos años, los médicos han estado tratando a pacientes alérgicos mediante exposición repetida (por medio de ingestión o inyección) a dosis crecientes de alergenos, en un régimen denominado hiposensibilización o inmunoterapia. Este modo de tratamiento ataca el mecanismo de enfermedad del individuo alérgico en la fuente y, cuando funciona, es con mucho la manera más eficaz de manejar alergias. La hiposensibilización puede reducir síntomas o incluso eliminarlos durante meses o años después de que se completa el periodo de desensibilización.

¿Cómo funciona la hiposensibilización? Se han propuesto dos mecanismos principales (figura 15-9). La exposición repetida a dosis bajas de alergeno puede inducir un incremento de células T reguladoras que producen las citocinas inmunosupresoras TGF-β y/o IL-10 (una forma de tolerancia). También puede inducir un incremento de anticuerpos IgG no inflamatorios (específicamente IgG4) específicos para los alergenos (desensibilización). Estos anticuerpos inhiben de manera competitiva la unión de IgE o inducen coagrupación de antígeno con receptores Fc inhibidores, como se describió. Al margen del mecanismo, la hiposensibilización da lugar a una reducción de células T_H2 específicas para alergeno, y un decremento concomitante de eosinófilos, basófilos, mastocitos y neutrófilos en los órganos blanco.

Si bien a menudo es notoriamente exitosa, la hiposensibilización no funciona en cada individuo para cada antígeno. Los pacientes cuya enfermedad es resistente a la hiposensibilización, o que eligen no usarla, pueden probar otras estrategias terapéuticas en las cuales se ha aprovechado el conocimiento creciente de los mecanismos que están detrás de la desgranulación de mastocitos y de la actividad de mediadores de hipersensibilidad.

Antihistamínicos, antagonistas de leucotrieno y corticosteroides inhalados

Ahora, durante muchos años, los antihistamínicos han sido los fármacos más útiles para el tratamiento de rinitis alérgica. Estos fármacos inhiben la actividad de la histamina al unirse a receptores de histamina sobre células blanco y bloquearlos. Los receptores H₁ son bloqueados por los antihistamínicos de primera generación, como la difenhidramina y la clorfeniramina, que son bastante eficaces en el control de los síntomas de rinitis alérgica. Por desgracia, dado que pueden cruzar la barrera hematoencefálica, también actúan sobre receptores H₁ en el sistema nervioso, y generan múltiples efectos secundarios. Puesto que estos fármacos de primera generación se unen a receptores de acetilcolina muscarínicos, también pueden inducir resequedad de boca, retención urinaria, estreñimiento, latidos cardiacos lentos y sedación. Los antihistamínicos de segunda generación, como la fexofenadina, la loratadina y la desloratadina, fueron desarrollados a principios de la década de 1980-1989 y muestran significativamente menos reactividad cruzada con receptores muscarínicos.

Los antagonistas de leucotrieno, específicamente el montelukast, también se han usado para tratar hipersensibilidades tipo I, y su eficacia es comparable a la de los antihistamínicos. Por último, la terapia con corticosteroides inhalados en dosis bajas reduce la inflamación al inhibir la actividad de células de la inmunidad innata, y se ha usado de manera exitosa para disminuir la frecuencia de ataques de asma y la gravedad de los mismos.

Inmunoterapéutica

Se han desarrollado anticuerpos anti-IgE terapéuticos; uno de esos anticuerpos, el omalizumab, ha sido aprobado por la fda, y se encuentra disponible como un agente farmacológico. El omalizumab se une a la región Fc de la IgE, e interfiere con interacciones IgE-FcεR; este reactivo se ha usado para tratar tanto rinitis alérgica como asma alérgica. De cualquier modo, para el tratamiento de rinitis alérgica, el omalizumab no es más eficaz que los antihistamínicos de segunda generación, y rara vez se prescribe debido a su costo más alto. También se está evaluando el valor clínico de otros reactivos monoclonales.

Otros medicamentos usados para controlar asma alérgica

Además de prescribir terapias que se enfocan en inhibir las causas moleculares y celulares de las hipersensibilidades tipo I, los médicos prescriben fármacos que alivian los síntomas. En particular, los medicamentos que aumentan la producción del segundo mensajero cAMP ayudan a contrarrestar la broncoconstricción propia del asma y la desgranulación de mastocitos. La epinefrina, o los agonistas de la epinefrina (como el albuterol), hacen esto al unirse a sus receptores acoplados a proteína G, que producen señales que generan cAMP (capítulo 3). La teofilina, otro fármaco de uso común en el tratamiento del asma, hace esto al antagonizar la fosfodiesterasa (phosphodiesterase) (pde), que en circunstancias normales desintegra el cAMP.

La hipótesis de la higiene se ha propuesto para explicar incrementos de la incidencia de alergia

La incidencia de asma ha aumentado de modo notorio en el mundo desarrollado durante las dos décadas pasadas. Esta observación apoyó sugerencias de que la reducción de la calidad del aire asociada con la industrialización desempeña un papel en la hipersensibilidad respiratoria. De hecho, la incidencia y gravedad de asma entre quienes crecen en barrios pobres es significativamente más alta. No obstante, quedó claro que la calidad del aire, aunque es muy importante, no fue el único factor que contribuyó al incremento de la incidencia de asma.

Otra causa contribuidora fue sugerida por estudios sorprendentes realizados en Europa, Estados Unidos, Australia y Nueva Zelanda que demostraron que los niños expuestos a un ambiente de granja durante el periodo prenatal o neonatal tuvieron significativamente menos probabilidades de sufrir fiebre del heno, dermatitis atópica, asma y sibilancias en comparación con la población testigo. Además, la exposición de una embarazada o de un bebé a graneros y establos, animales de granja, heno y productos de cereales, y/o leche no procesada de vaca dio por resultado un decremento de la tendencia a la aparición de hipersensibilidad tipo I en etapas más avanzadas de la vida. La exposición de niños a situaciones de guardería y a hermanos mayores también se correlacionó con una reducción de la incidencia de asma. Lo que todas estas condiciones tienen en común es la exposición temprana a agentes patógenos y a alergenos potenciales.

Interesados en estas características compartidas, los investigadores emitieron la hipótesis de la higiene, que propuso que la exposición a algunos agentes patógenos durante la lactancia y la juventud beneficia a los individuos al estimular respuestas inmunitarias y establecer un equilibrio sano de actividades de subgrupo de células T, de modo que ninguna respuesta domine. Por ejemplo, el ambiente uterino puede sesgar el sistema inmunitario de recién nacidos en la dirección T_H2. El equilibrio T_H1-T_H2 puede restituirse por la aparición de infecciones en el recién nacido en desarrollo; sin embargo, en las condiciones sanitarias promovidas por la medicina occidental, el sistema inmunitario neonatal quizá no tenga la exposición a infecciones que por lo demás lo reorientaría hacia la generación de respuestas tipo T_H1.

La evidencia de que la exposición a agente patógeno induce secreción de interferón-γ mediada por nk, que sesga las respuestas del sujeto en dirección contraria a T_H2 y, así, en dirección contraria a la producción de anticuerpos que contribuye al asma y otras alergias, también apoya esta opinión. Empero, otras investigaciones se enfocan en la posibilidad de que la exposición a virus, bacterias y parásitos patógenos ayuda a establecer la amplia gama de células T reguladoras que es crucial para moderar respuestas inmunitarias normales, y para sofocar reacciones autoinmunitarias.

La hipótesis de la higiene se ha propuesto para explicar aumentos de la incidencia de todas las respuestas alérgicas (p. ej., alergias alimentarias), así como incrementos de la frecuencia de personas que sufren enfermedades autoinmunitarias (capítulo 16). Se encuentran en proceso estudios en los que se prueban diversas predicciones de la hipótesis, y sus detalles se siguen modificando. Está claro que el entendimiento de los participantes celulares y moleculares que contribuyen a alergia es importante en la evaluación de los datos provenientes de estos estudios.

Las reacciones de hipersensibilidad tipo II involucran destrucción celular mediada por anticuerpos, por clases de inmunoglobulinas de cadena pesada que no son IgE. El anticuerpo unido a un antígeno de superficie celular puede inducir muerte de la célula unida a anticuerpo mediante tres mecanismos (capítulos 6 y 13). En primer lugar, ciertas subclases de inmunoglobulina pueden activar el sistema de complemento, creando poros en la membrana de una célula extraña. En segundo lugar, los anticuerpos pueden mediar destrucción celular por citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (adcc), en la cual células citotóxicas que portan receptores Fc se unen a la región Fc de anticuerpos sobre células blanco y promueven la muerte de las células. Por último, el anticuerpo unido a una célula extraña también puede servir como una opsonina, lo cual permite que las células fagocíticas con receptores Fc o C3b se unan a la célula cubierta con anticuerpos y la fagociten.

En esta sección se examinan tres ejemplos de reacciones de hipersensibilidad tipo II. Ciertas enfermedades autoinmunitarias comprenden destrucción celular mediada por autoanticuerpos por mecanismos tipo II y que se describirán en el capítulo 16.

Las reacciones de transfusión son un ejemplo de hipersensibilidad tipo II

Varias proteínas y glucoproteínas sobre la membrana de eritrocitos son codificadas por genes con varias formas alélicas. Un individuo con un alelo particular de un antígeno de grupo sanguíneo puede reconocer como extrañas otras formas alélicas en la sangre transfundida, y montar una respuesta de anticuerpos. Los tipos de sangre se denominan A, B u O, y los antígenos que se asocian con los tipos sanguíneos se identifican como A, B y H, respectivamente.

Despierta interés que los antígenos de tipo sanguíneo (abh) son carbohidratos, más que proteínas. Esto se demostró mediante experimentos simples en los cuales se comprobó que la adición de concentraciones altas de azúcares simples particulares inhibe la unión de anticuerpos a eritrocitos que portan tipos particulares de antígenos de eritrocitos. Estas reacciones de inhibición revelaron que los anticuerpos dirigidos contra antígenos del grupo A se unieron de manera predominante a residuos de N-acetil glucosamina, los antígenos del grupo B se unieron a residuos de galactosa, y los dirigidos hacia los llamados antígenos H se unieron a residuos de fucosa (figura 15-10a). Nótese que el antígeno H está presente en todos los tipos de sangre.

Los antígenos A, B y H son sintetizados por una serie de reacciones enzimáticas catalizadas por glucosiltransferasas. El paso final de la biosíntesis de antígenos A y B es catalizado por A y B transferasas, codificadas por alelos A y B en el locus genético abo. Aunque inicialmente se detectaron sobre la superficie de eritrocitos, los antígenos del tipo sanguíneo abo también existen sobre la superficie de otras células, así como en secreciones corporales.

Los anticuerpos dirigidos hacia antígenos abh se denominan isohemaglutininas. En la figura 15-10b se muestra el patrón de antígenos de células sanguíneas y las isohemaglutininas expresadas que normalmente se encuentran dentro de la población humana. La mayoría de los adultos posee anticuerpos IgM contra los miembros de la familia abh que no expresan; esto se debe a que microorganismos comunes expresan antígenos carbohidrato de estructura muy similar a la de los carbohidratos del sistema abh e inducen una respuesta de células B. Con todo, las células B que generan anticuerpos específicos para los antígenos abh expresados por el huésped pasan por selección negativa.

Así, por ejemplo, un individuo con el tipo sanguíneo A reconoce epítopos tipo B sobre microorganismos y produce isohemaglutininas contra los epítopos tipo B. Este mismo individuo no muestra respuesta a epítopos tipo A sobre los mismos microorganismos, porque han sido tolerizados a epítopos A propios. Si un individuo tipo A recibe una transfusión con sangre que contiene células tipo B, ocurre una reacción de transfusión en la cual las isohemaglutininas anti-B preexistentes se unen a las células sanguíneas B y median su destrucción por medio de lisis mediada por complemento. Los individuos con tipo sanguíneo O sólo expresan el antígeno H. Aunque pueden donar sangre a cualquier persona, tienen anticuerpos que reaccionarán con sangre tanto tipo A como tipo B. Sus células B productoras de anti-A y de anti-B nunca estuvieron expuestas a antígenos A o B y, por ende, nunca fueron eliminadas.

Las manifestaciones clínicas de reacciones de transfusión se producen por hemólisis intravascular masiva (por anticuerpos más complemento) de los eritrocitos transfundidos. Estas manifestaciones pueden ser inmediatas o tardías. Las reacciones que empiezan de inmediato se asocian más comúnmente con incompatibilidades de grupo sanguíneo abo, que llevan a lisis mediada por complemento desencadenada por las isohemaglutininas IgM. En cuestión de horas, puede detectarse hemoglobina libre en el plasma; es filtrada por los riñones, lo cual da lugar a hemoglobinuria. Conforme la hemoglobina es degradada, el componente porfirina es metabolizado hacia bilirrubina, que a cifras altas es tóxica para el organismo. Los síntomas típicos de bilirrubinemia son fiebre, escalofríos, náuseas, coagulación dentro de vasos sanguíneos, dolor en la región lumbar y hemoglobina en la orina. El tratamiento comprende terminación inmediata de la transfusión y mantenimiento del flujo de orina con un diurético, porque la acumulación de hemoglobina en los riñones puede causar necrosis tubular aguda.

Los anticuerpos contra otros antígenos de grupo sanguíneo, como factor Rh (véase más adelante), pueden producirse por transfusiones de sangre repetidas, porque diferencias alélicas menores en estos antígenos pueden estimular la producción de anticuerpos. Estos anticuerpos por lo general son de la clase IgG. Estas incompatibilidades típicamente dan lugar a reacciones de transfusión hemolíticas tardías que aparecen entre dos y seis días después de transfusión. Dado que la IgG es menos eficaz que la IgM para activar complemento, la lisis de los eritrocitos transfundidos mediada por complemento es incompleta. En estas reacciones por lo general no se detecta hemoglobina libre en el plasma o la orina. Más bien, muchas de las células transfundidas son destruidas en sitios extravasculares por medio de aglutinación, opsonización y fagocitosis subsiguiente por macrófagos. Los síntomas comprenden fiebre, bilirrubina aumentada, ictericia leve y anemia.

La enfermedad hemolítica del recién nacido se produce por reacciones tipo II

La enfermedad hemolítica del recién nacido aparece cuando anticuerpos IgG maternos específicos para antígenos del grupo sanguíneo fetal cruzan la placenta y destruyen eritrocitos del feto. Las consecuencias de esa transferencia pueden ser menores, graves o mortales. La enfermedad hemolítica grave del recién nacido, llamada eritroblastosis fetal, aparece más comúnmente cuando la madre y el feto expresan alelos diferentes del antígeno Rhesus (Rh). Aunque en realidad hay cinco alelos del antígeno Rh, la expresión del alelo D desencadena la respuesta inmunitaria más fuerte; por ende, los individuos que portan el alelo D del antígeno Rh se denominan Rh⁺.

Una mujer Rh⁻ fecundada por un padre Rh⁺ está en peligro de presentar una respuesta al antígeno Rh, y rechazar un feto Rh⁺. Durante el embarazo, los eritrocitos fetales están separados de la circulación de la madre por una capa de células en la placenta llamada trofoblasto. Durante el primer embarazo con un feto Rh⁺, una mujer Rh⁻ por lo general no queda expuesta a suficientes eritrocitos fetales como para activar las células B específicas para Rh de ella. Aun así, en el momento del parto, la separación entre la placenta y la pared del útero permite que cantidades mayores de sangre fetal del cordón umbilical entren a la circulación materna. Estos eritrocitos fetales estimulan células específicas para Rh para que monten una respuesta inmunitaria, lo que da lugar a la producción de células plasmáticas y células B de memoria específicas para Rh en la madre. El anticuerpo IgM secretado elimina los eritrocitos fetales Rh⁺ de la circulación de la madre, pero quedan células de memoria, una amenaza para cualquier embarazo subsiguiente con un feto Rh⁺. Es importante que puesto que los anticuerpos IgM no cruzan la placenta, la IgM anti-antígenos Rh no es una amenaza para el feto.

La activación de células de memoria secretoras de IgG en un embarazo subsiguiente da lugar a la formación de anticuerpos IgG anti-Rh que, de cualquier modo, pueden cruzar la placenta y dañar los eritrocitos fetales (figura 15-11). Puede aparecer anemia leve a grave en el feto, a veces con consecuencias mortales. Además, la conversión de hemoglobina en bilirrubina puede plantear una amenaza adicional al recién nacido porque la bilirrubina liposoluble puede acumularse en el cerebro y causar daño cerebral. Dado que la barrera hematoencefálica no se completa sino hasta después del nacimiento, los lactantes de muy corta edad pueden sufrir daño cerebral mortal por bilirrubina. Afortunadamente, la bilirrubina es desintegrada con rapidez con la exposición de la piel a luz ultravioleta (uv), y los bebés que muestran el aspecto ictérico revelador que significa concentración alta de bilirrubina en sangre se tratan mediante exposición a luz uv en la cuna (figura 15-12).

La enfermedad hemolítica del recién nacido causada por incompatibilidad Rh en un segundo embarazo o en un embarazo posterior, puede evitarse casi por completo al administrar anticuerpos contra el antígeno Rh a la madre a alrededor de las 28 semanas de embarazo y en el transcurso de 24 a 48 h después del primer parto. También se administran anticuerpos anti-Rh a embarazadas después de amniocentesis. Estos anticuerpos, comercializados como Rhogam, se unen a cualquier eritrocito fetal que pueda haber entrado a la circulación de la madre, y facilitan su eliminación antes de que puedan tener lugar activación de células B y producción resultante de células de memoria. En un embarazo subsiguiente con un feto Rh⁺, una madre que ha sido tratada con Rhogam tiene pocas probabilidades de producir anticuerpos IgG anti-Rh; así, el feto está protegido contra el daño que ocurriría cuando estos anticuerpos cruzan la placenta.

La aparición de enfermedad hemolítica del recién nacido causada por incompatibilidad Rh puede detectarse al analizar suero materno a intervalos durante el embarazo para buscar anticuerpos contra el antígeno Rh. Un aumento del título de estos anticuerpos conforme progresa el embarazo indica que la madre ha quedado expuesta a antígenos Rh y está produciendo cantidades crecientes de anticuerpo. El tratamiento depende de la gravedad de la reacción. Para una reacción grave, puede administrarse al feto una exanguinotransfusión intrauterina para reemplazar eritrocitos Rh⁺ con células Rh⁻; estas transfusiones se administran cada 10 a 21 días en tanto no ocurre el parto. En casos menos graves, no se administra una exanguinotransfusión sino hasta después del nacimiento, principalmente para eliminar bilirrubina; también se expone al lactante a cifras bajas de luz uv para desintegrar la bilirrubina y evitar daño cerebral. La madre también puede tratarse durante el embarazo mediante plasmaféresis. En este procedimiento, un aparato de separación de células se utiliza para separar la sangre de la madre en dos fracciones: células y plasma. El plasma que contiene el anticuerpo anti-Rh es desechado y las células se vuelven a administrar a la madre en una solución de albúmina o de plasma fresco.

No obstante, la mayor parte de los casos (65%) de enfermedad hemolítica del recién nacido, se origina por incompatibilidad de grupo sanguíneo abo entre la madre y el feto, y no son graves. Los fetos tipo A o B portados por madres tipo O presentan estas reacciones más comúnmente. Una madre tipo O puede desarrollar anticuerpos IgG contra los antígenos de grupo sanguíneo A o B por exposición a antígenos de grupo sanguíneo fetal A o B en embarazos sucesivos. Por lo general, la anemia fetal que se produce por esta incompatibilidad es leve; la principal manifestación clínica es un aumento leve de la bilirrubina, con ictericia. La exposición del lactante a cifras bajas de luz uv a menudo basta para desintegrar la bilirrubina y evitar daño cerebral. En casos graves, puede requerirse transfusión.

La anemia hemolítica puede ser inducida por fármacos

Ciertos antibióticos (p. ej., penicilina, cefalosporinas y estreptomicina), así como otros fármacos bien conocidos (entre ellos el ibuprofeno y el naproxeno), pueden adsorberse de manera inespecífica a proteínas sobre membranas de eritrocitos, lo cual forma un complejo de fármaco-proteína. En algunos pacientes, esos complejos de fármaco-proteína inducen la formación de anticuerpos. Estos anticuerpos a continuación se unen al fármaco adsorbido sobre eritrocitos, lo cual induce lisis mediada por complemento y, así, anemia progresiva. Cuando se suspende el fármaco, la anemia hemolítica desaparece. La penicilina es notable por cuanto puede inducir los cuatro tipos de hipersensibilidad con manifestaciones clínicas diversas (cuadro 15-4).

La reacción de anticuerpo con antígeno genera inmunocomplejos. En general, estos complejos facilitan la eliminación de antígeno por células fagocíticas y eritrocitos. Sin embargo, en algunos casos la presencia de grandes números y redes de inmunocomplejos puede llevar a reacciones de hipersensibilidad tipo III que dañan tejido. La magnitud de la reacción depende del número y el tamaño de inmunocomplejos, su distribución dentro del organismo, y la capacidad del sistema fagocítico para eliminar los complejos y, así, minimizar el daño de tejido. El depósito de estos complejos inicia una reacción que da lugar al reclutamiento de componentes del complemento y neutrófilos hacia el sitio, con lesión tisular resultante.

Los inmunocomplejos pueden dañar diversos tejidos

La formación de complejos de antígeno-anticuerpo ocurre como una parte normal de una respuesta inmunitaria adaptativa. Por lo general va seguida por reconocimiento (mediado por receptor Fc) de los complejos por fagocitos, que los fagocitan y los destruyen, y/o por activación del complemento que da lugar a la lisis de las células sobre las cuales se encuentran los inmunocomplejos. Empero, en ciertas circunstancias, los inmunocomplejos son eliminados de manera ineficiente y pueden depositarse en los vasos sanguíneos o en tejidos, lo que prepara el terreno para una respuesta de hipersensibilidad tipo III. Estas circunstancias son 1) la presencia de antígenos capaces de generar entramados de antígeno-anticuerpo en particular extensos, 2) una afinidad intrínseca alta de antígenos por tejidos particulares, 3) la presencia de antígenos altamente cargados (que pueden afectar la fagocitosis de inmunocomplejos) y 4) un sistema fagocítico alterado. Todas se han asociado con el inicio de una respuesta tipo III.

Los inmunocomplejos se unen a mastocitos, neutrófilos y macrófagos por medio de receptores Fc, lo cual desencadena la liberación de mediadores vasoactivos y citocinas inflamatorias, que interactúan con el epitelio capilar e incrementan la permeabilidad de las paredes de vasos sanguíneos. Los inmunocomplejos a continuación se mueven por las paredes capilares y hacia los tejidos, donde son depositados y establecen una respuesta inflamatoria localizada. La fijación de complemento da lugar a la producción de las quimiocinas anafilatoxina C3a y C5a, que atraen más neutrófilos y macrófagos que, a su vez, son más activados por inmunocomplejos que se unen a sus receptores Fc para secretar quimiocinas y citocinas, prostaglandinas y proteasas proinflamatorias. Las proteasas digieren las proteínas de la membrana basal colágeno, elastina y cartílago. El daño de tejido está mediado además por radicales libres de oxígeno liberados por los neutrófilos activados. Además, los inmunocomplejos interactúan con plaquetas e inducen la formación de coágulos pequeños. El depósito de complejos en los tejidos puede dar lugar a síntomas como fiebre, urticaria (exantemas), dolor articular, agrandamiento de ganglio linfático y proteína en la orina. La lesión inflamatoria resultante se denomina vasculitis si ocurre en un vaso sanguíneo, glomerulonefritis si sucede en los riñones, o artritis si ocurre en articulaciones.

La hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos puede resolverse de manera espontánea

Si la enfermedad mediada por inmunocomplejos es inducida por un bolo grande único de antígeno que a continuación es eliminado gradualmente, puede resolverse de manera espontánea. Por ejemplo, se observa recuperación espontánea cuando la glomerulonefritis se inicia después de una infección estreptocócica. Los complejos de antígeno estreptocócico-anticuerpo se unen a la membrana basal de los riñones, y establecen una respuesta tipo III, que se resuelve conforme se elimina la carga bacteriana. De modo similar, los pacientes que están recibiendo tratamiento mediante inyecciones de anticuerpo pasivo pueden presentar respuestas inmunitarias al anticuerpo extraño, y generar inmunocomplejos grandes. Esto se observó inicialmente durante el uso de anticuerpos equinos en el tratamiento de difteria a principios de la década de 1900-1909. Con inyecciones repetidas de anticuerpos equinos, los pacientes presentaron un síndrome conocido como enfermedad del suero, que se resolvió tan pronto como se suspendieron los anticuerpos. La enfermedad del suero es un ejemplo de una forma sistémica de enfermedad por inmunocomplejos, que dio lugar a artritis, exantema cutáneo y fiebre.

Una manifestación más moderna del mismo problema ocurre en pacientes que reciben anticuerpos monoclonales terapéuticos derivados de ratón diseñados para tratar cánceres previamente intratables. Después de varios tratamientos de ese tipo, algunos pacientes generan sus propios anticuerpos contra los anticuerpos monoclonales extraños, y presentan síntomas tipo enfermedad del suero. Ahora se sabe que la inyección de los anticuerpos murinos causó una reacción tipo III generalizada, y en muchos casos los anticuerpos terapéuticos en realidad fueron eliminados antes de que pudieran llegar a su blanco patogénico. Para evitar esta respuesta, los anticuerpos terapéuticos actuales son sometidos a procedimientos de ingeniería genética para eliminar casi todos los epítopos extraños (son humanizados).

Los autoantígenos pueden estar involucrados en reacciones mediadas por inmunocomplejos

Si el antígeno en el inmunocomplejo es un autoantígeno, no puede ser eliminado, y las reacciones de hipersensibilidad tipo III no pueden resolverse con facilidad. En esas situaciones, aparecen respuestas tipo III crónicas. Por ejemplo, en el lupus eritematoso sistémico, respuestas de anticuerpos persistentes a autoantígenos son una característica que identifica la enfermedad, y los complejos son depositados en las articulaciones, los riñones y la piel de los pacientes. El cuadro 15-5 presenta ejemplos de enfermedades que se producen por reacciones de hipersensibilidad tipo III.

Las reacciones de Arthus son reacciones de hipersensibilidad tipo III localizadas

Un ejemplo de reacción de hipersensibilidad tipo III se ha usado extensamente como un recurso experimental. Si en un animal o en un humano se inyecta por vía intradérmica un antígeno contra el cual existen grandes cantidades de anticuerpos circulantes (o recientemente se han introducido mediante inyecciones por vía intravenosa), el antígeno se difunde hacia las paredes de vasos sanguíneos locales e inmunocomplejos grandes se precipitan cerca del sitio de inyección. Esto inicia una reacción inflamatoria que alcanza un máximo alrededor de 4 a 10 h después de la inyección y se conoce como una reacción de Arthus. La inflamación en el sitio de una reacción de Arthus se caracteriza por tumefacción y sangrado localizado, seguidos por depósito de fibrina (figura 15-13).

Un individuo sensible puede reaccionar a una picadura o mordedura de insecto con una reacción tipo I localizada rápida, que puede ir seguida, alrededor de 4 a 10 h más tarde, por la aparición de una reacción de Arthus típica, caracterizada por eritema y edema pronunciados. Las reacciones tipo Arthus intrapulmonares inducidas por esporas bacterianas, hongos o proteínas fecales secas también pueden causar neumonitis o alveolitos; estas reacciones se conocen con diversos nombres comunes que reflejan la fuente del antígeno. Por ejemplo, el pulmón de granjero aparece después de inhalación de actinomicetos a partir de heno mohoso y la enfermedad del criador de palomas se produce por inhalación de una proteína sérica en el polvo derivada de heces de paloma secas.

La hipersensibilidad tipo iv, comúnmente denominada hipersensibilidad de tipo retardado (delayed) (dth), es la única categoría de hipersensibilidad que está puramente mediada por células más que mediada por anticuerpos. En 1890, Robert Koch observó que individuos infectados por Mycobacterium tuberculosis presentaron una respuesta inflamatoria localizada cuando se les inyectó por vía intradérmica (en la piel) un infiltrado derivado de un cultivo de micobacterias. Por ende, denominó a esta reacción cutánea localizada reacción de tuberculina. Más tarde, conforme quedó de manifiesto que varios otros antígenos podían inducir esta respuesta celular (cuadro 15-6), se cambió su nombre a hipersensibilidad de tipo retardado, o tipo iv. Los datos característicos de una reacción tipo iv son su inicio por células T (en contraposición con inicio por anticuerpos), el retraso requerido para que se desarrolle la reacción, y el reclutamiento de macrófagos (en contraposición con neutrófilos o eosinófilos) como el componente celular primario del infiltrado que rodea el sitio de inflamación.

La hipersensibilidad tipo iv más común es la dermatitis por contacto que ocurre después de exposición a especies de Toxicodendron, que incluyen hiedra venenosa, roble venenoso y zumaque venenoso; se trata de un importante problema de salud pública. Alrededor de 50 a 70% de la población adulta estadounidense es clínicamente sensible a la exposición a Toxicodendron; sólo 10 a 15% de la población es tolerante. Algunas respuestas pueden ser graves y requerir hospitalización.

El inicio de una respuesta de dth tipo iv comprende sensibilización por antígeno

Una respuesta de dth empieza con una sensibilización inicial por antígeno, seguida por un periodo de al menos una a dos semanas durante el cual células T específicas para antígeno son activadas, y expandidas clonalmente (figura 15-14a). Diversas células presentadoras de antígeno (apc) están involucradas en la inducción de una respuesta de dth, entre ellas células de Langerhans (células dendríticas que se encuentran en la epidermis) y macrófagos. Estas células captan antígeno que entra a través de la piel y lo transportan a ganglios linfáticos regionales, donde las células T son activadas. En algunas especies, incluso el humano, las células endoteliales vasculares expresan moléculas de mhc clase II, y pueden funcionar también como apc en el desarrollo de la respuesta de dth. En general, las células T activadas durante la fase de sensibilización de una respuesta de dth tradicional son CD4⁺, principalmente de los subtipos T_H1. Con todo, estudios recientes indican que las células T_H17, T_H2 y CD8⁺ también pueden estar implicadas.

La fase efectora de una respuesta de dth clásica es inducida por una segunda exposición a un antígeno sensibilizante

Una segunda exposición al antígeno sensibilizante induce la fase efectora de la respuesta de dth (figura 15-14b). Durante la fase efectora, las células T son estimuladas para que secreten diversas citocinas, entre ellas interferón-γ (IFN-γ) y linfotoxina-α (TNF-β), que reclutan macrófagos y otras células inflamatorias, y los activan. En circunstancias normales, una respuesta de dth no queda de manifiesto sino hasta un promedio de 24 h después del segundo contacto con el antígeno, y por lo general alcanza un máximo 48 a 72 h después de este estímulo. El inicio retrasado de esta respuesta refleja el tiempo que se requiere para que las citocinas induzcan flujos de entrada localizados de macrófagos, y su activación. Una vez que empieza una respuesta de dth, se pone en marcha una compleja interacción de células y mediadores inespecíficos que puede dar lugar a amplificación extensa de la respuesta. Hacia el momento en que la respuesta de dth está desarrollada por completo, sólo alrededor de 5% de las células participantes son células T_H1 específicas para antígeno; el resto son macrófagos y otras células de la inmunidad innata.

Las células T_H1 son iniciadoras importantes de dth, pero las células efectoras principales de la respuesta de dth son macrófagos activados. Las citocinas elaboradas por células T auxiliares, entre ellas IFN-γ y linfotoxina-α, inducen a monocitos sanguíneos para que se adhieran a células endoteliales vasculares, migren desde la sangre hacia los tejidos circundantes y se diferencien hacia macrófagos activados. Los macrófagos activados muestran fagocitosis aumentada y un incremento de la capacidad para matar microorganismos (capítulo 2). Producen citocinas, entre ellas TNF-α e IL-1β, que reclutan más monocitos y neutrófilos, y aumentan la actividad de células T_H1, lo cual amplifica la respuesta.

La actividad fagocítica aumentada y la acumulación de enzimas líticas provenientes de macrófagos en el área de infección llevan a destrucción inespecífica de células y, así, de cualesquier agentes patógenos intracelulares, como micobacterias. Por lo general, cualesquier patógenos presentados son eliminados con rapidez, con poco daño tisular. Aun así, en algunos casos, y en especial si el antígeno no se elimina fácilmente, puede desarrollarse una respuesta de dth prolongada, que se hace destructiva para el huésped, al causar una reacción granulomatosa visible. Los granulomas se desarrollan cuando la activación continua de macrófagos los induce a adherirse estrechamente uno a otro. En estas condiciones, los macrófagos adoptan una forma epitelioide, y a veces se fusionan para formar células gigantes multinucleadas (figura 15-15a). Estas células gigantes desplazan las células tisulares normales; forman nódulos palpables, y liberan concentraciones altas de enzimas líticas, que destruyen tejido circundante. La respuesta granulomatosa puede dañar vasos sanguíneos y llevar a necrosis tisular extensa.

La respuesta a M. tuberculosis ilustra la naturaleza de doble filo de la respuesta de dth. La inmunidad a esta bacteria intracelular involucra una respuesta de dth en la cual macrófagos activados aíslan con una pared el organismo en el pulmón, y lo contienen dentro de una lesión tipo granuloma llamada tubércu-lo (figura 15-15b). De cualquier modo, a menudo, la liberación de enzimas líticas concentradas a partir de macrófagos activados dentro de los tubérculos daña el tejido pulmonar mismo que la respuesta inmunitaria pretende preservar.

La reacción de dth puede detectarse mediante una prueba cutánea

La presencia de una reacción de dth puede medirse experimentalmente al inyectar antígeno por vía intradérmica en un animal y observar si días más tarde se desarrolla una lesión cutánea característica en el sitio de inyección. Una reacción positiva a una prueba cutánea indica que el individuo tiene una población de células T_H1 sensibilizadas específicas para el antígeno que se está probando. Por ejemplo, para determinar si un individuo ha quedado expuesto a M. tuberculosis, se inyecta por vía intradérmica ppd, una proteína derivada de la pared celular de esta micobacteria. La aparición de una lesión roja, un poco elevada y firme en el sitio de inyección 48 a 72 h más tarde indica exposición previa. Sin embargo, note que una prueba con resultados positivos no permite concluir si la exposición se debió a una forma patógena de M. tuberculosis, o a un antígeno de vacuna, que se usa en algunas partes del mundo.

La dermatitis por contacto es una respuesta de hipersensibilidad tipo iv

La dermatitis por contacto es una manifestación común de la hipersensibilidad tipo iv. La forma más simple de dermatitis por contacto ocurre cuando un compuesto químico reactivo se une a proteínas de la piel, y estas proteínas modificadas son presentadas a células T en el contexto de los antígenos de mhc apropiados. La sustancia química reactiva puede ser un fármaco, un componente de un cosmético o de un tinte para el cabello, una sustancia química industrial, como formaldehído o trementina, un hapteno artificial como fluoro-dinitrobenzeno, un ion metálico como el níquel, o el alergeno activo de la hiedra venenosa.

No obstante, a veces el antígeno es presentado a células T por medio de una ruta menos familiar. Algunas sustancias químicas son metabolizadas primero por el cuerpo para formar un metabolito reactivo que, a su vez, se une a proteínas presentadas por el mhc. Algunos investigadores proponen que otras moléculas tienen la capacidad para unirse directamente al receptor de célula T, y estimular de manera directa una célula T efectora o de memoria. Estas ideas son nuevas y aún se están evaluando. Empero, lo que parece claro es que muchas moléculas y fármacos pequeños pueden fijarse a proteínas de la superficie celular de células T, así como de apc, y dar lugar a las reacciones de hipersensibilidad características de la dermatitis por contacto.

La respuesta de dth clásica a antígenos de Mycobacterium antes descrita está mediada por células T CD4⁺, T_H1. Con todo, ahora se sabe que las reacciones de hipersensibilidad de células T dirigidas hacia otros antígenos están mediadas por diversos subtipos de células T y citocinas. Por ejemplo, la dermatitis grave asociada con algunas hipersensibilidades tipo iv a fármacos, es causada por células T CD8⁺ y por células nk. Dichas células citotóxicas inducen muerte de queratinocitos y desprendimiento de la piel o de la mucosa. Las enfermedades en las cuales este mecanismo es activo son eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, y necrólisis epidérmica tóxica; pueden ser mortales. El alergeno en estos casos puede estar asociado con fármacos tan comunes como el medicamento antiinflamatorio no esteroideo ibuprofeno. La incidencia de ese tipo de complicaciones es más alta en varones que en mujeres, y por lo general ocurre en adultos jóvenes.

En la actualidad, la mejor manera de evitar una respuesta de dth es evitar el agente causal. Una vez que se ha desarrollado hipersensibilidad, pueden usarse corticosteroides por vía tópica u oral para suprimir la respuesta inmunitaria destructiva.

Independientemente de si una respuesta inmunitaria es activada de manera apropiada o inapropiada, una respuesta inmunitaria a gran escala hace que el individuo se sienta mal, en su mayor parte debido a la actividad de mediadores inflamatorios liberados por las células de la inmunidad innata. Las molestias casi siempre disminuyen cuando se elimina el fenómeno adverso (antígeno, alergeno o toxina). Aun así, en algunas circunstancias, persiste un estímulo inflamatorio, lo cual genera una respuesta inflamatoria crónica que tiene efectos sistémicos, que se ha asociado de manera más directa con diabetes tipo 2. Estudios recientes también suscitan una posibilidad de que la inflamación crónica exacerbe enfermedad cardiaca, enfermedad renal, enfermedad de Alzheimer y cáncer (figura 15-16).

Las infecciones pueden causar inflamación crónica

Las enfermedades inflamatorias crónicas tienen diversas causas, algunas de las cuales aún se están identificando (figura 15-16). Algunas son el resultado de infecciones que persisten porque el agente patógeno tiene acceso continuo al organismo. Por ejemplo, la enfermedad de las encías y las heridas no cicatrizadas hacen a un organismo vulnerable a invasión por microbios, y estimulación inmunitaria, continuas. Los agentes patógenos intestinales también pueden contribuir. Si bien las bacterias comensales desempeñan un papel importante en la reducción de la reacción a microbios que se ingieren, este mecanismo protector puede fallar, y microbios intestinales pueden contribuir a un estado inflamatorio crónico.

Algunas enfermedades inflamatorias crónicas se originan por agentes patógenos que evaden el sistema inmunitario y permanecen activos en el organismo, lo cual incentiva reacciones inflamatorias de bajo nivel continuas. Los hongos y las micobacterias son dos ejemplos de agentes patógenos que no siempre son eliminados de manera exitosa y tienen la capacidad para estimular continuamente células inmunitarias que liberan moléculas y citocinas inflamatorias.

Hay causas no infecciosas de inflamación crónica

Despierta interés que los agentes patógenos no son las únicas causas de inflamación crónica. El daño físico de tejido también libera moléculas (patrones moleculares asociados con daño, o damp) que inducen la secreción de citocinas inflamatorias. Si el daño de tejido no se resuelve debido a interferencia mecánica continua, por ejemplo, el estímulo inflamatorio persiste. Los tumores, los trastornos autoinmunitarios, la aterosclerosis y la enfermedad del corazón, cada uno de los cuales da lugar a daño tisular que estimula respuestas inmunitarias, son otros ejemplos de trastornos que pueden causar inflamación crónica. De cualquier modo, la comunidad biomédica quedó sorprendida al descubrir que una de las causas no infecciosas más comunes de inflamación crónica en la actualidad es la obesidad, una afección que al principio no sugirió una relación con inflamación.

La obesidad se asocia con inflamación crónica

La obesidad desde hace mucho tiempo se ha asociado con un conjunto de trastornos metabólicos y sistémicos, incluso diabetes tipo 2. Aún se están investigando los mecanismos biológicos de los cuales dependen estas asociaciones; sin embargo, investigación reciente sugiere que muchos de los efectos sistémicos de la obesidad están mediados por inflamación.

¿Qué tiene que ver la grasa con la inflamación? Resulta ser que el sistema inmunitario no es la única fuente de citocinas inflamatorias. Los adipocitos viscerales, células adiposas que rodean órganos (en contraposición con los adipocitos subcutáneos, que están situados bajo la piel), son células con capacidad de respuesta, muy activas. No sólo generan hormonas que regulan el metabolismo, como la leptina, sino que también secretan diversos mediadores proinflamatorios, entre ellos TNF-α e IL-6.

¿Qué desencadena esta liberación? Algunos estudios sugieren que las respuestas de estrés intracelular asociadas con acumulación de lípidos excesiva inducen señales que aumentan la producción de citocinas y mediadores inflamatorios. Quizá también están implicados los ácidos grasos libres (una consecuencia común de la obesidad) pues al parecer tienen la capacidad para unirse a receptores tipo Toll sobre adipocitos, lo cual inicia una cascada de señalización análoga a la experimentada por células de la inmunidad innata que reconocen agente patógeno.

La obesidad ahora se reconoce como una causa importante —si no es que la principal— de inflamación crónica que tiene consecuencias graves (véase más adelante). Despierta interés que alrededor de 6% de los individuos que son considerados obesos con base en el peso no generan citocinas inflamatorias y muestran pocos signos de disfunción metabólica. La base para la capacidad de estos individuos para tolerar grasa excesiva es un área de investigación activa.

La inflamación crónica puede causar enfermedad sistémica

Las consecuencias específicas de la inflamación crónica varían con el tejido de origen, así como con el sexo, la edad y el estado de salud del individuo. No obstante, dado que todas las personas que sufren inflamación crónica muestran circulación aumentada de mediadores inflamatorios, incluso el trío de citocinas proinflamatorias clásico (IL-1, IL-6 y TNF-α), no sorprende que muchos sufran trastornos sistémicos similares (figura 15-16).

Inflamación crónica y resistencia a la insulina

La diabetes tipo 2 es una de las consecuencias más comunes de la inflamación crónica. La diabetes se produce por una falla de la señalización de insulina, una falla que conduce a disfunción metabólica general. La diabetes tipo 1 (capítulo 16) se origina por la destrucción, mediada por autoinmunidad, de las células de los islotes pancreáticos que sintetizan insulina. Empero, la diabetes tipo 2 es causada por un fracaso de las células para mostrar respuesta a la insulina, estado conocido como resistencia a la insulina. ¿Qué tiene que ver la inflamación con la resistencia a la insulina?

Las citocinas inflamatorias, en particular TNF-α e IL-6, inducen cascadas de emisión de señales que inhiben la capacidad del receptor de insulina para funcionar. Esa interferencia se debe en gran parte a la capacidad de las citocinas para activar jnk, una mapk que a menudo se asocia con respuestas de estrés e inflamatorias. La jnk puede fosforilar y desactivar IRS-1, un mediador torrente abajo clave de la señalización de receptor de insulina.

Esta observación también ayuda a explicar la asociación reconocida desde hace mucho tiempo entre obesidad y diabetes tipo 2 (síndrome metabólico). Citocinas inflamatorias liberadas por adipocitos viscerales en respuesta a exceso de lípido inducen señales que inhiben la señalización de insulina, lo cual da pie a resistencia a la insulina, una causa primaria de diabetes tipo 2. Esta perspectiva es apoyada de manera directa por estudios en modelos en ratones, en los cuales la obesidad se desacopló de inflamación. Ratones naturales alimentados con una dieta alta en grasa se hicieron obesos y presentaron diabetes tipo 2. Los ratones que carecían de jnk también se hicieron obesos con la misma dieta, pero no presentaron diabetes. (Véase en el recuadro 15-3, Enfoque clínico, una exposición más completa de la asociación entre obesidad, inflamación y diabetes.)

Inflamación crónica y susceptibilidad a otras enfermedades

Como parte del proceso de cicatrización normal, las citocinas inflamatorias también aumentan el flujo sanguíneo, así como la formación de vasos sanguíneos (angiogénesis), inducen proliferación y activación de fibroblastos y células inmunitarias, además de que regulan la muerte de células infectadas o dañadas. Juntos, estos eventos inducen remodelado de tejido que da a las células inmunitarias mejor acceso a agentes patógenos, y tejido cicatrizal que cicatriza heridas. Con todo, la estimulación continua de este proceso de cicatrización tiene consecuencias perjudiciales. La sobreestimulación de fibroblastos lleva a formación excesiva de tejido cicatrizal en los tejidos (fibrosis), que puede alterar física y gravemente la función de órgano. La estimulación continua de la proliferación celular aumenta la probabilidad de mutaciones, y tal vez contribuya a la formación de tumor o neoplasia. El aumento de la formación de vasos sanguíneos también puede incrementar la supervivencia de células en tumores sólidos.

Si bien centrarse en similitudes entre las inflamaciones aguda y crónica es útil para entender algunas de las consecuencias descritas, también es importante no sobresimplificar la relación. Por ejemplo, aunque la infiltración de neutrófilos es una característica fundamental de la inflamación aguda, durante inflamación crónica se acumulan monocitos, macrófagos y linfocitos. Los fibroblastos asociados con inflamación crónica secretan distintas citocinas, y quizá representen distintas líneas. Estas diferencias y otras subrayan la importancia de considerar cuidadosamente y adaptar métodos para aminorar enfermedades inflamatorias.

• Las hipersensibilidades son trastornos inmunitarios causados por una respuesta inapropiada a antígenos que no son agentes patógenos.

• Las hipersensibilidades clásicamente se dividen en cuatro categorías (tipos I a IV) que difieren por las moléculas y células inmunitarias que las causan, y la manera en que inducen daño.

• La hipótesis de la higiene se ha propuesto para explicar incrementos de la incidencia de asma y alergia en el mundo desarrollado, y propone que la exposición temprana a agentes patógenos inhibe la alergia al equilibrar la representación y la polarización de subgrupos de células T reguladoras y auxiliares.

• La alergia es una reacción de hipersensibilidad tipo I que está mediada por anticuerpos IgE.

• Los anticuerpos IgE se unen a antígeno por medio de sus regiones variables, y a uno de dos tipos de receptores Fc por medio de sus regiones constantes.

• Los mastocitos, los basófilos y en menor grado los eosinófilos expresan FcεRI, y son los principales mediadores de síntomas de alergia.

• La formación de enlaces covalentes de receptores FcεRI por complejos de alergeno/IgE inicia múltiples cascadas de señalización que semejan las iniciadas por receptores de antígeno.

• Los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos que son estimulados por formación de enlaces covalentes con Fcε liberan su contenido granular (incluso histamina y proteasas) en un proceso llamado desgranulación. También generan y secretan citocinas inflamatorias y moléculas inflamatorias lípidas (leucotrienos y prostaglandinas).

• La desgranulación libera moléculas tanto no proteínicas (histamina) como proteínicas (proteasa) que inducen respuestas inflamatorias rápidas (p. ej., vasodilatación y edema, contracción de músculo liso).

• La actividad de mastocitos también puede ser regulada en dirección descendente por señales inhibidoras, incluso actividad de fosfatasa, señalización de FcR inhibidoras, y ubiquitinación y degradación de moléculas emisoras de señales.

• Los síntomas de alergia varían dependiendo de dónde ocurre la respuesta de IgE, y de si es local o sistémica. El asma, la dermatitis atópica y las alergias alimentarias son ejemplos de respuestas alérgicas locales. Anafilaxia se refiere a una respuesta de IgE sistémica que puede ser causada por introducción sistémica (p. ej., por vía intravenosa) del mismo alergeno que induce respuestas locales.

• Los individuos predispuestos a respuestas alérgicas se denominan atópicos. Factores tanto genéticos como ambientales contribuyen a la susceptibilidad a alergia.

• No se entiende por completo por qué algunos antígenos inducen alergia, no así otros. Algunos antígenos que causan alergia parecen tener actividades de proteasa intrínseca.

• Las pruebas cutáneas son una manera eficaz de diagnosticar alergias.

• Las alergias pueden tratarse mediante hiposensibilización, que aumenta las respuestas de IgG a alergenos lo que, a su vez, inhibe la actividad de IgE. También se tratan con inhibidores farmacológicos de la inflamación, entre ellos antihistamínicos, inhibidores de leucotrieno y corticosteroides.

• Las hipersensibilidades tipo II se originan por unión de anticuerpos IgG e IgM a un antígeno sobre eritrocitos, e inducción de destrucción celular al reclutar complemento o mediante adcc.

• Las reacciones de transfusión se producen por anticuerpos que se unen a antígenos carbohidrato A, B o H, que son expresados sobre la superficie de eritrocitos. Los individuos con diferentes tipos de sangre (A, B u O) expresan diferentes antígenos carbohidrato. Son tolerantes a sus propios antígenos, pero generan anticuerpos contra el antígeno (A o B) que no expresan. Todos los individuos expresan antígeno H, de modo que no se generan anticuerpos contra este carbohidrato.

• La enfermedad hemolítica del recién nacido se produce por reacción de anticuerpos materna al antígeno Rh, que puede suceder si la madre es Rh⁻ y el padre es Rh⁺.

• La anemia hemolítica inducida por fármacos se produce por respuestas de anticuerpos a eritrocitos que tienen unidas moléculas de fármacos o metabolitos de estos últimos.

• Los inmunocomplejos de anticuerpo y antígeno pueden causar hipersensibilidades tipo III cuando no pueden ser eliminados por fagocitos. Esto puede deberse a peculiaridades del antígeno en sí, o a trastornos de la maquinaria fagocítica.

• Los inmunocomplejos no eliminados pueden inducir desgranulación de mastocitos, e inflamación, y pueden depositarse en tejidos y lechos capilares donde inducen más actividad de la inmunidad innata, inflamación de vasos sanguíneos (vasculitis) y daño de tejido.

• Las reacciones de Arthus son ejemplos de reacciones de hipersensibilidad por inmunocomplejos (tipo III), y pueden ser inducidas por mordeduras o picaduras de insectos, así como por inhalación de proteína de hongos o de animales. Se caracterizan por inflamación local y a veces grave de vasos sanguíneos.

• La hipersensibilidad de tipo retardado (hipersensibilidad tipo IV) es mediada por células, no por anticuerpos. Los ejemplos incluyen dermatitis por contacto causada por hiedra venenosa, así como la reacción de tuberculina. Las respuestas de dth son la causa de granulomas asociados con tuberculosis.

• La dth requiere que las células T estén sensibilizadas a antígeno. La reexposición subsiguiente a antígeno da lugar a la generación de citocinas, inflamación, y el reclutamiento de macrófagos, que producen síntomas de dth dos a cuatro días después de la reexposición.

• Las células T_H1 clásicamente se asocian con dth, pero a últimas fechas también han quedado implicados otros subgrupos de células auxiliares.

• La inflamación crónica es un estado patológico que se caracteriza por expresión persistente y aumentada de citocinas inflamatorias.

• La inflamación crónica tiene orígenes infecciosos y no infecciosos. Puede producirse por una infección que no se resuelve por completo, así como por daño tisular crónico desencadenado por heridas, tumores, enfermedad autoinmunitaria, o enfermedad de órgano. La obesidad ahora se reconoce como una de las causas más comunes de la inflamación crónica.

• La obesidad puede dar lugar a inflamación crónica debido en parte a que las células adiposas viscerales (adipocitos) pueden ser estimuladas para que produzcan de manera directa citocinas inflamatorias.

• La inflamación crónica, independientemente de la causa, aumenta la susceptibilidad de los individuos a varias enfermedades sistémicas, entre ellas diabetes tipo 2.

• Las citocinas inflamatorias asociadas con inflamación crónica contribuyen a la resistencia a la insulina (diabetes tipo 2) al interferir con la actividad de enzimas (p. ej., jnk) torrente abajo del receptor de insulina.

• Las citocinas producidas durante inflamación crónica también pueden inducir formación de tejido cicatrizal en los tejidos (lo cual conduce a disfunción de órgano), así como proliferación celular y angiogénesis (que puede contribuir al desarrollo de tumor).

Sitios web útiles

https//chriskresser.com/how-inflammation-makes-you-fat-and-diabetic-and-vice-versa Una interesante y creíble serie de comentarios por Chris Kresser que no acudió a la escuela de medicina, pero que se graduó de un programa de medicina alternativa, y manifiesta su interés por examinar las suposiciones que subyacen a las prácticas médicas. Sus artículos en línea sobre obesidad e inflamación se fundamentan en información, y están escritos con claridad.

www.youtube.com/watch?v=IGDXNHMwcVs Una animación en YouTube por arriba del promedio y a grandes rasgos exacta sobre las células y moléculas involucradas en la hipersensibilidad tipo I (alergia). www.youtube.com/watch?v=y3bOgdvV-_M&feature= related es otra animación en YouTube acerca de hipersensibilidad tipo I que es clara, aun cuando es demasiado simplificada.

faculty.ccbcmd.edu/courses/bio141/lecguide/unit5/hypersensitivity/type3/typeiii.html Una animación del sitio web Microbiology del Dr. Gary Kaiser (Community College of Baltimore County) que ayuda a visualizar la hipersensibilidad tipo III (mediada por inmunocomplejos), y cómo induce vasculitis.

www.youtube.com/watch?v=wfmsFfC8WIM Una miniconferencia en YouTube sobre hipersensibilidad de tipo retardado (que se enfoca en los aspectos inmunitarios que están detrás de la hiedra venenosa). Incluye algunas buenas fotografías de lesiones por hiedra venenosa.

1. Usted está en posesión de varias cepas de ratones, cada una de las cuales carece de un gen específico (animales con deleción [knockout] de gen). ¿En qué podría diferir la respuesta de hipersensibilidad tipo I de cada cepa con deleción (a a e) de la de un ratón natural? ¿En qué podría diferir la respuesta de hipersensibilidad tipo II?

   Explique su respuesta.

   1. El ratón es incapaz de generar una cadena pesada ε.

   2. El ratón es incapaz de generar un receptor FcεRI de alta afinidad.

   3. El ratón es incapaz de generar un receptor FcεRII de baja afinidad.

   4. El ratón es deficiente en la capacidad para generar el complejo de ataque de complemento.

   5. El ratón es incapaz de expresar CD21.

2. ¿Cuál es la diferencia entre mediadores farmacológicos primarios y secundarios en la respuesta de hipersensibilidad tipo I? Diga dos de cada una.

3. ¿Cómo la histamina suprime su propia liberación?

4. La inmunoterapia de respuestas de hipersensibilidad tipo I se dirige a aumentar las cifras de anticuerpos IgG específicos para alergenos. Describa un mecanismo mediante el cual la IgG específica para alergeno puede reducir la respuesta de IgE a un alergeno.

5. Una madre tiene tipo de sangre Rh⁺, y el padre tiene tipo de sangre Rh⁻. En estas circunstancias, el pediatra de la familia no está preocupado respecto a la posibilidad de una reacción de hipersensibilidad tipo II. Aun así, si sucede lo contrario, y la madre es Rh⁻ y el padre es Rh⁺, el pediatra se preocupa y pide al obstetra que inyecte a la madre anticuerpos hacia el final del primer embarazo. Explique su razonamiento en ambos casos.

6. Una madre tiene un tipo de sangre Rh⁻, y el padre, un tipo de sangre Rh⁺. El hijo primogénito de los padres fue Rh⁺. De cualquier modo, los padres optan porque la madre no reciba Rhogam. ¿Todos los bebés futuros de esta pareja tienen riesgo de reacciones de hipersensibilidad tipo II? ¿Por qué?/ ¿Por qué no?

7. Defina la hipersensibilidad tipo III; ilustre las células y moléculas iniciadoras, las células y moléculas que desencadenan los efectos patológicos, e indique dos desencadenantes de este tipo de respuesta.

8. Indique cuál(es) tipo(s) de reacción de hipersensibilidad (I a IV) se aplica(n) a las características que siguen. Cada característica puede aplicarse a un tipo, o a más de un tipo.

   1. Es una defensa importante contra agentes patógenos intracelulares.

   2. Puede ser inducido por penicilina.

   3. Comprende histamina como un mediador importante.

   4. Puede ser inducido por hiedra venenosa en individuos sensibles.

   5. Puede llevar a síntomas de asma.

   6. Ocurre como resultado de transfusión de sangre incompatible.

   7. La forma sistémica de la reacción se trata con epinefrina.

   8. Puede ser inducido por pólenes y ciertos alimentos en individuos sensibles.

   9. Puede involucrar destrucción celular mediante citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos.

   10. Una forma de manifestación clínica se previene por medio de Rhogam.

   11. La forma localizada se caracteriza por reacción de roncha y rubor.

9. Como se describe en el texto, un grupo pequeño de individuos obesos (alrededor de 6%) no sufre el estado inflamatorio crónico característico de casi todas las formas de obesidad.

   1. Estos individuos no presentan diabetes tipo 2. ¿Por qué no? Proporcione una respuesta molecular específica.

   2. Algunos han sugerido que estos individuos expresan polimorfismos genéticos que los hacen menos susceptibles a inflamación generada por obesidad. Describa un posible polimorfismo genético que podría desacoplar la obesidad de la inflamación.

1. a) No hay tipo I (que está mediado por interacciones IgE/FcεRI), tipo II normal (que está mediado por IgG o IgM). b) Igual que la anterior. c) Puede tener algo de reacción tipo I, pero dado que este receptor es importante en la regulación (tanto aumento como supresión) de la producción de IgE por células B, la respuesta puede ser anormal. d) Las respuestas tipo II estarían más alteradas porque la IgG y la IgM ejercen sus efectos, en parte, al reclutar complemento, así como al inducir adcc. e) Es probable que haya supresión de respuestas tipo I. Cuando es unida por versiones solubles de FcεRII sobre células B, CD21 aumenta la producción de IgE. En su ausencia, el animal puede ser incapaz de generar tantos anticuerpos IgE como un ratón natural.

   (Nota: todas estas respuestas suponen que no hay otros genes y proteínas similares o redundantes que podrían compensar la falta del gen en cuestión.)

2. Los mediadores primarios se encuentran en gránulos de mastocitos y basófilos, y son liberados tan pronto como un mastocito es activado. Incluyen histamina, proteasas, serotonina y otros (véase el texto del capítulo). Los mediadores secundarios son generados por mastocitos y basófilos en respuesta a activación, y son liberados más tarde en la respuesta. Incluyen citocinas, leucotrienos, prostaglandinas y otros (véase el texto del capítulo).

3. La histamina se une a por lo menos cuatro receptores de histamina diferentes. La unión a receptores H2 inhibe la desgranulación de mastocitos y, por ende, inhibe su propia liberación.

4. La IgG puede unirse a receptores Fc inhibidores (FcγRII), que son coexpresados por múltiples células que expresan FcεRI. Si un antígeno se une tanto a IgG como a IgE, puede counirse a FcεRI y FcγRII, lo cual da lugar a inhibición de la señalización de FcεRI (véase el texto del capítulo).

5. Las madres y los padres con falta de coincidencia en cuanto a Rh pueden generar fetos tanto Rh⁺ como Rh^–. Una madre Rh⁺ será tolerante al antígeno Rh y no producirá anticuerpos que podrían dañar un feto Rh^– o Rh⁺. Empero, una madre Rh^– tiene el potencial de generar una respuesta de anticuerpos contra un feto Rh⁺, y podría generar una respuesta secundaria perjudicial a un segundo feto Rh⁺. El Rhogam (anticuerpos anti-Rh) eliminará las células B (y los anticuerpos) generadas durante el primer embarazo, lo que evitará una respuesta secundaria de ese tipo.

6. Véase antes. Los lactantes Rh^– no están en riesgo, pero los fetos Rh⁺ sí lo están.

7. Las hipersensibilidades tipo III son trastornos desencadenados por inmunocomplejos que no pueden ser eliminados. Pueden activar células inmunitarias innatas que expresan receptores Fc y pueden activar complemento, ambos de los cuales inducen inflamación. Esa inflamación mediada por inmunocomplejos ocurre en vasos sanguíneos, lo cual da lugar a vasculitis, así como en tejido donde se depositan los complejos cuando pasan por capilares dilatados, inflamados. Múltiples fenómenos adversos pueden causar estas hipersensibilidades, entre ellos picaduras o mordeduras de insectos, e inhalación de esporas de hongos o de proteína de origen animal. (Véase el texto del capítulo.)

8. a) IV b) I, II, III, IV c) I, principalmente, pero III también da lugar a la activación de mastocitos y la liberación de histamina. d) IV e) I f) II g) I, principalmente (y otros también pueden beneficiarse) h) I i) II j) II k) I.

9. a) En ausencia de inflamación, la estimulación por citocina no alterará la señalización de insulina. Las señales de citocina activan cinasas, incluso jnk, que fosforilan y desactivan irs, un mediador torrente abajo clave de la señalización de receptor de insulina. (Despierta interés que esta observación sugiere que los ácidos grasos libres, solos, pueden no ser suficientes para inducir resistencia a la insulina.)

   b) Esta pregunta requiere especulación —no hay una respuesta correcta—. Algunas posibilidades son: 1) diferencias en el irs que lo hacen menos capaz para ser fosforilado en el residuo de serina, 2) diferencias en jnk que hacen que tenga menos probabilidades de unirse a irs, 3) diferencias en regiones de gen que regulan la producción de citocina por adipocitos, y algunas otras más. Vea el texto del capítulo, ¡y use su imaginación!