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Alexis Carrel reportó el primer estudio sistemático del trasplante en 1908; intercambió ambos riñones en una serie de gatos, algunos de los cuales mantuvieron el gasto urinario durante hasta 25 días. Aunque finalmente todos los gatos murieron, el experimento estableció que un órgano trasplantado podía llevar a cabo su función normal en el receptor. El primer trasplante de riñón entre humanos, intentado en 1935 por un cirujano ruso, fracasó porque una incompatibilidad de los tipos sanguíneos entre el donante y el receptor causó rechazo casi inmediato del riñón. Ahora se sabe que esta respuesta inmunitaria rápida, denominada rechazo hiperagudo, está mediada por anticuerpos preformados (véase más adelante). Por último, en 1954, un equipo en Boston encabezado por Joseph Murray realizó el primer trasplante renal exitoso en seres humanos entre gemelos idénticos, seguido tres años más tarde por el primer trasplante entre individuos no idénticos. En la actualidad, la transferencia de diversos órganos y tejidos entre individuos se efectúa con frecuencia y tasas de éxito en aumento constante, al menos para su supervivencia a corto plazo.
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Si bien un aporte de órganos es proporcionado por víctimas de accidentes y, en algunos casos, por donantes vivos, muchas más personas necesitan trasplantes que aquellas a las que se pueden asignar los órganos disponibles. De acuerdo con el U.S. Department of Health and Human Services, en diciembre de 2012 más de 116 000 individuos en Estados Unidos se encontraban en la lista de espera para un trasplante de órgano (véanse datos en tiempo real en http://optn.transplant.hrsa.gov). La mayoría de quienes están en la lista (más de 75%) requiere un riñón, operación en la que el periodo de espera en promedio varía de tres a cinco años.
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Los agentes inmunosupresores pueden retrasar el rechazo de órganos trasplantados o prevenirlo, pero generan efectos secundarios. Se encuentran en desarrollo nuevos tratamientos que prometen supervivencia más prolongada del trasplante y tolerancia más específica al injerto sin suprimir otra función inmunitaria. En esta sección se describen los mecanismos que subyacen el rechazo de injerto, los procedimientos que en la actualidad se utilizan para prolongar la supervivencia del injerto y el estado actual del trasplante como una herramienta clínica.
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El rechazo de trasplante ocurre con base en principios inmunológicos
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El grado y el tipo de respuesta inmunitaria a un trasplante varían con el tipo de tejido injertado y con su fuente. Los términos que siguen denotan diferentes tipos de trasplantes:
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Autoinjerto es tejido propio transferido de un sitio del cuerpo a otro en el mismo individuo. Los ejemplos son transferencia de piel sana hacia un área quemada en pacientes con quemaduras, y el uso de vasos sanguíneos sanos para reemplazar arterias coronarias bloqueadas.
Isoinjerto es un tejido transferido entre individuos genéticamente idénticos. Esto ocurre en cepas de ratones endogámicas o en gemelos humanos idénticos, cuando el donante y el receptor son singénicos.
Aloinjerto es la transferencia de tejido entre miembros genéticamente distintos de la misma especie. En ratones esto significa transferir tejido de una cepa a otra, y en seres humanos esto ocurre en trasplantes en los cuales el donante y el receptor no son genéticamente idénticos (la mayor parte de los casos).
Xenoinjerto es la transferencia de tejido entre diferentes especies (p. ej., el injerto de un corazón de babuino hacia un ser humano). Debido a carencias importantes de órganos donados, se está considerando con seriedad criar animales para el propósito específico de que sirvan como donantes de órganos para humanos.
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Los autoinjertos y los isoinjertos por lo general son aceptados, debido a la identidad genética entre el donante y el receptor (figura 16-10a). Puesto que un aloinjerto es genéticamente distinto al huésped y, por ende, expresa antígenos singulares, a menudo es reconocido como extraño por el sistema inmunitario y, por ende, rechazado. Es obvio que los xenoinjertos muestran las mayores disparidades genéticas y antigénicas, lo cual engendra una respuesta de rechazo de injerto vigorosa.
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Especificidad y memoria en el rechazo de aloinjerto
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La tasa de rechazo de aloinjerto varía de acuerdo con el tejido afectado; los injertos cutáneos por lo general son rechazados más rápido que otros tejidos, como el riñón o el corazón. Pese a estas diferencias de tiempo, la respuesta inmunitaria que culmina en rechazo de injerto siempre despliega los atributos de especificidad y memoria. Si en un ratón endogámico de la cepa A se injerta piel proveniente de la cepa B, ocurre rechazo primario de injerto, conocido como rechazo de primer set (figura 16-10b). La piel primero queda vascularizada entre los días 3 y 7. Conforme se desarrolla la reacción, el trasplante vascularizado queda infiltrado con células inflamatorias. Hay revascularización disminuida del tejido trasplantado hacia los siete a 10 días, necrosis visible hacia los 10 días, y rechazo completo hacia los 12 a 14 días.
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La memoria inmunológica es demostrada cuando un segundo injerto de la cepa B es transferido hacia un ratón de la cepa A previamente injertado. En este caso, la reacción contra el injerto se desarrolla con mayor rapidez; ocurre rechazo completo en el transcurso de cinco a seis días. Esta respuesta secundaria se conoce como rechazo de segundo set (figura 16-10c). La especificidad puede demostrarse al injertar piel proveniente de un ratón no emparentado de la cepa C al mismo tiempo que el segundo injerto de la cepa B. El rechazo del injerto de la cepa C procede de acuerdo con la cinética de rechazo de primer set, más lenta, mientras que el injerto de la cepa B es rechazado de una manera acelerada, propia de segundo set.
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Función de las células T en el rechazo de injerto
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Al usar estudios de transferencia adoptiva a principios de la década de 1950-1959, Avrion Mitchison mostró que los linfocitos, pero no los anticuerpos séricos, de donante, podían transferir respuestas de rechazo de aloinjerto. En estudios posteriores se les definió como células T. Por ejemplo, se encontró que los ratones desnudos, que carecen de timo y en consecuencia carecen de células T funcionales, son incapaces de montar un rechazo de aloinjerto; estos ratones incluso aceptan xenoinjertos. En otros estudios, se mostró que células T derivadas de un ratón preparado con aloinjerto transfieren rechazo de aloinjerto de segundo set a un receptor singénico no preparado, en tanto ese receptor haya sido injertado con el mismo tejido alogénico (figura 16-11).
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El análisis de las subpoblaciones de células T involucradas en el rechazo de aloinjerto ha implicado poblaciones tanto CD4+ como CD8+. En un estudio, se inyectaron en ratones anticuerpos monoclonales para agotar uno o ambos tipos de células T y después se midió la tasa de rechazo de injerto. La eliminación de la población CD8+ sola no tuvo efecto sobre la supervivencia del injerto, de modo que fue rechazado al mismo ritmo que en ratones testigo (15 días) (figura 16-12). La eliminación de la población de células T CD4+ sola prolongó la supervivencia del injerto desde 15 hasta 30 días. Sin embargo, la eliminación de las células T tanto CD4+ como CD8+ dio lugar a supervivencia a largo plazo (hasta 60 días) de los aloinjertos. Ese estudio indicó que células T tanto CD4+ como CD8+ participaron en el rechazo, y que la colaboración de las dos subpoblaciones dio lugar a rechazo más pronunciado de injerto. Estos datos son apoyados por estudios en humanos que muestran células T CD4+ y CD8+ que infiltran aloinjertos renales en personas.
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La implicación de las dc en el rechazo o la tolerancia de un aloinjerto es objeto de interés creciente debido a su capacidad inmunoestimuladora y su papel en la inducción de tolerancia. Las dc pueden presentar antígenos exógenos en el contexto de moléculas de mhc clase I por medio de presentación cruzada (capítulo 8), lo que da a las células T CD8+ la oportunidad de reconocer aloantígenos como parte del proceso de rechazo. En ratones, la inhibición de dc puede contribuir a la aceptación de injerto (probablemente al interferir con la presentación de antígenos del donante), aunque el tratamiento previo con dc del donante puede promover supervivencia de trasplantes tanto de corazón como de páncreas (posiblemente al inducir tolerancia a antígenos del donante).
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Perfiles antigénicos y tolerancia de trasplante
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Se dice que los tejidos que comparten suficiente similitud antigénica, que permite la transferencia sin reacción inmunitaria, son histocompatibles; tal es el caso cuando la transferencia ocurre entre gemelos idénticos. Los tejidos que muestran diferencias antigénicas importantes son histoincompatibles y típicamente inducen una respuesta inmunitaria que lleva a rechazo de tejido; por supuesto, el grado de histocompatibilidad entre un donante y un receptor varía mucho. Los antígenos involucrados son codificados por más de 40 loci distintos, pero los loci de los cuales dependen las reacciones de rechazo de aloinjerto más vigorosas están situados dentro del mhc. La organización del mhc —llamado el complejo H-2 en ratones, y el complejo hla en humanos— se describió con detalle en el capítulo 8 (figuras 8-7 y 8-8). Puesto que los genes en el locus de mhc están estrechamente enlazados, por lo general se heredan como un grupo completo desde cada progenitor, lo cual se llama haplotipo.
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En cepas de ratones endogámicas, la descendencia hereda el mismo haplotipo a partir de cada progenitor, lo que significa que son homocigóticos en el locus de mhc. Cuando ratones provenientes de dos cepas endogámicas diferentes son cruzados, la progenie F1 hereda, cada una, un haplotipo materno y un haplotipo paterno (figura 8-9). Estas descendencias F1 heterocigóticas expresan el tipo de mhc proveniente de ambos progenitores (b/k, en la figura 8-10), lo que significa que son tolerantes a los alelos de ambos haplotipos, y pueden aceptar injertos de uno u otro progenitor. Empero, ni una ni otra de las cepas parentales puede aceptar injertos de la descendencia F1 porque cada progenitor carece de uno de los haplotipos F1 y, por ende, rechazará estos antígenos de mhc.
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En poblaciones exogámicas, hay un alto grado de heterocigosidad en casi todos los loci, incluso el de mhc. En cruces entre miembros de una especie exogámica, sólo hay 25% de probabilidad de que cualesquier dos miembros de la descendencia hereden haplotipos mhc idénticos, a menos que los padres compartan uno o más haplotipos, por ende, para propósitos de injertos de órgano y de médula ósea, puede asumirse que hay un 25% de probabilidad de identidad de mhc entre cualesquier dos hermanos. En injertos de progenitor a hijo, el donante y el receptor siempre tendrán un haplotipo en común (coincidencia de 50%), razón por la cual estos injertos son tan comunes. Con todo, en este caso, el donante y el receptor aún casi siempre serán no compatibles para todos o casi todos los alelos heredados del otro progenitor, lo que proporciona un blanco para el sistema inmunitario.
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Función del grupo sanguíneo y de antígenos del mhc en la tolerancia a injerto
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Las reacciones de rechazo de injerto más intensas se deben a diferencias en el grupo sanguíneo abo y antígenos del mhc entre el donante y el receptor. Los antígenos del grupo sanguíneo son expresados sobre eritrocitos, células epiteliales y células endoteliales, lo cual exige que primero se investigue la compatibilidad abo entre el donante y el receptor. Si el receptor porta anticuerpos contra cualquiera de estos antígenos, el tejido trasplantado inducirá lisis rápida mediada por anticuerpos de las células donadas incompatibles. Por esta razón, casi todos los trasplantes se realizan entre individuos compatibles respecto al grupo sanguíneo abo.
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A continuación se determina la compatibilidad de mhc entre donantes potenciales y un receptor. La primera elección por lo general son progenitores o hermanos carnales con al menos compatibilidad parcial de mhc, seguidos por otros miembros de la familia e incluso amigos. Dado el éxito actual con protocolos de inmunosupresión y de inducción de tolerancia inmunitaria, los trasplantes de órgano sólido entre individuos con incluso incompatibilidad total de hla pueden ser exitosos. Las pruebas más rigurosas se efectúan en trasplantes de médula ósea, en los cuales es crucial al menos compatibilidad parcial de hla.
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Pueden usarse varias pruebas para determinar la compatibilidad de hla, y la elección depende un poco del órgano o tejido en cuestión. Ensayos moleculares con el uso de preparadores específicos para secuencia a fin de establecer cuáles alelos del hla son expresados por el receptor y por los donantes potenciales (lo cual se llama tipificación de tejido) se han hecho más comunes durante los últimos años, especialmente en trasplantes de médula ósea. Los ensayos moleculares proporcionan mayor especificidad y resolución más alta que los ensayos que caracterizan moléculas del mhc desde el punto de vista serológico, usando interacciones de antígeno-anticuerpo solas, lo cual fue una práctica estándar en el pasado.
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La presencia de cualesquier anticuerpos preformados contra aloantígenos hla del donante potencial también se debe evaluar en el receptor. Se generan anticuerpos contra proteínas de hla no propias por diversas razones, pero los receptores de trasplante que han recibido aloinjertos previos tienen probabilidad en especial alta de poseerlos. Las pruebas para esto se conocen como pruebas de compatibilidad cruzada y constituyen el nivel de pruebas de compatibilidad más importante que ocurre antes de transferencia de órgano sólido; una prueba de compatibilidad cruzada con resultados positivos significa que el receptor tiene anticuerpos contra proteínas de hla portadas por el donante. El método más común usado en la actualidad es el ensayo Luminex, en el que se emplean microcuentas marcadas con fluorocromo impregnadas con proteínas de hla específicas (figura 16-13). Cada proteína de hla es asociada con un fluorocromo de una intensidad diferente. Estas cuentas impregnadas con hla se mezclan con suero del receptor, lo cual permite a los médicos determinar con mayor precisión cuáles anticuerpos anti-hla específicos del donante están presentes en el receptor antes de trasplante. La importancia de las pruebas de compatibilidad cruzadas cuidadosas se mostró en un estudio trascendental realizado en 1969, en el cual hasta 80% de pacientes con trasplante renal, con resultados positivos en la prueba de compatibilidad cruzada, experimentó rechazo casi inmediato de trasplante, mientras que sólo 5% de los pacientes con resultados negativos en las pruebas de compatibilidad cruzadas tuvo este resultado.
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La conformación del mhc del donante y el huésped no es el único factor que determina la aceptación de tejido. Aun cuando los antígenos de mhc sean idénticos, puede haber rechazo del tejido trasplantado debido a diferencias en varios otros loci, incluso el locus de histocompatibilidad menor. Los antígenos de histocompatibilidad mayor son reconocidos de manera directa por células TH y TC, un fenómeno denominado alorreactividad (capítulo 8). En contraste, los antígenos de histocompatibilidad menor sólo son reconocidos cuando fragmentos peptídicos son presentados en el contexto de moléculas de mhc propias. El rechazo basado en sólo diferencias de histocompatibilidad menores por lo general es menos vigoroso, pero aún puede llevar a rechazo de injerto. Por ende, incluso en casos de coincidencias idénticas de hla, por lo general aún se requiere cierto grado de supresión inmunitaria.
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Etapa de sensibilización del rechazo de injerto
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El rechazo de injerto ocurre en etapas y puede ser causado por respuestas inmunitarias tanto humorales como mediadas por células a aloantígenos (principalmente, moléculas de mhc) expresados sobre células del injerto. Han quedado implicadas reacciones mediadas por anticuerpo, de dth y de citotoxicidad mediada por células, pero se atribuye principalmente a esta última la dirección de esta respuesta. El rechazo hiperagudo inmediato se origina principalmente por anticuerpos anti-hla preexistentes (véase más adelante). Cuando el rechazo de injerto ocurre en ausencia de esta inmunidad preexistente, puede dividirse en dos etapas: 1) una fase de sensibilización, que ocurre poco después del trasplante, cuando linfocitos del receptor reactivos a antígeno proliferan en respuesta a aloantígenos sobre el injerto y 2) una etapa efectora más tardía, en la cual tiene lugar destrucción inmunitaria del injerto.
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Durante la fase de sensibilización, células T CD4+ y CD8+ reconocen aloantígenos expresados sobre células del injerto extraño, y proliferan en respuesta. Pueden ser reconocidos aloantígenos de histocompatibilidad tanto mayor como menor. En general, la respuesta a antígenos de histocompatibilidad menor es débil, aunque la respuesta combinada a varias diferencias menores puede ser bastante vigorosa. La respuesta a antígenos de histocompatibilidad mayor involucra el reconocimiento directamente de la molécula de mhc del donante (presentación directa) o reconocimiento de péptidos de hla del donante en la hendidura de las moléculas de mhc propias del receptor (presentación indirecta).
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Una célula TH del huésped queda activada cuando interactúa con una apc que expresa un complejo de ligando antigénico/molécula de mhc apropiado, y proporciona la señal coestimuladora que constituye un requisito. Dado que las dc se encuentran en casi todos los tejidos y expresan de manera constitutiva cifras altas de moléculas de mhc clase II, las dc del donante alogénicas activadas pueden mediar presentación directa en injertos o en el ganglio linfático de drenaje, al cual a veces pueden migrar. Las apc originadas en el huésped también pueden migrar hacia un injerto y realizar endocitosis de los aloantígenos extraños (moléculas de histocompatibilidad tanto mayor como menor), donde quedan activadas y presentan aloantígenos de manera indirecta como péptidos procesados unidos a moléculas de mhc propias. La capacidad de presentación cruzada de las dc (capítulo 8) también les permite presentar antígenos endocíticos en el contexto de moléculas de mhc clase I a células T CD8+, que a continuación pueden participar en rechazo de aloinjerto. Además de las dc, otros tipos de células han quedado implicados en la presentación de aloantígeno y en la activación inmunitaria que conduce a rechazo de injerto, incluso células de Langerhans y células endoteliales que revisten los vasos sanguíneos. Estos dos tipos de células expresan antígenos de mhc clase I y clase II.
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Aun así, las células T que muestran respuesta a antígeno por medio del tcr en ausencia de coestimulación o de señales de peligro pueden hacerse tolerantes (capítulo 11). Esto tal vez ayude a explicar una observación clínica realizada hace mucho tiempo: la transfusión de sangre del donante hacia un receptor de injerto antes del trasplante puede facilitar la aceptación de un injerto subsiguiente proveniente de ese donante. Esto sugiere que la exposición a células del donante en este contexto no activador indujo tolerancia a aloantígenos del donante. Se encuentran en proceso protocolos de inmunomodulación más nuevos basados en esta observación, así como estudios experimentales relacionados, para diseñar técnicas para inducir con eficacia tolerancia específica para donante antes de injerto.
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Etapa efectora del rechazo de injerto
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Diversos mecanismos participan en la etapa efectora del rechazo de aloinjerto (figura 16-14). Los más comunes son reacciones mediadas por células; los mecanismos menos comunes (excepto durante rechazo hiperagudo) son lisis de complemento mediada por anticuerpos y destrucción por adcc. El dato característico del rechazo de injerto que involucra reacciones mediadas por células es un flujo de entrada de células inmunitarias hacia el injerto. Entre ellas figuran células T, en especial CD4+, y apc, a menudo macrófagos. Desde el punto de vista histológico, la infiltración en muchos casos semeja la que se observa durante una respuesta de dth, en la cual citocinas producidas por células T promueven infiltración de células inflamatorias (figura 15-14). Aunque probablemente tiene menos importancia, el reconocimiento por células T CD8+ del huésped de aloantígenos clase I extraños sobre el injerto, o péptidos alogénicos presentados de manera cruzada en el contexto de mhc clase I por dc, puede llevar a muerte mediada por ctl.
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En cada uno de estos mecanismos efectores, las citocinas secretadas por células TH desempeñan un papel fundamental; por ejemplo, se ha mostrado que la IL-2 y el IFN-γ producidos por células TH1 son mediadores importantes del rechazo de injerto. Estas dos citocinas promueven la proliferación de células T (incluso ctl), respuestas de dth, y la síntesis de IgG por células B, con activación resultante del complemento. Varias citocinas que estimulan la expresión de moléculas de mhc clase I y clase II (p. ej., los interferones y tnf) aumentan durante episodios de rechazo de injerto, lo cual induce diversos tipos de células dentro del injerto para aumentar la expresión de superficie de estas proteínas. Muchas de las citocinas más estrechamente asociadas con células TH2 y TH17 también han quedado implicadas en el rechazo de injerto. Los incrementos de IL-4, IL-5 e IL-13, de los cuales depende la activación de células B y la acumulación de eosinófilos en aloinjertos, y de IL-17, han quedado correlacionados a rechazo de trasplante. Estudios recientes que muestran que la neutralización de IL-17 podría extender la supervivencia de aloinjertos cardiacos en el ratón han generado mucho interés por esta citocina y por el papel de las células TH17 en el rechazo de injerto.
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Por último, el rechazo mediado por anticuerpos (amr), aunque es menos frecuente, todavía es un problema común en el trasplante clínico. Estos anticuerpos a menudo se dirigen contra moléculas de hla o antígenos endoteliales del donante. Los datos característicos de esta respuesta, que es dependiente de mantenimiento por células T de estas células B autorreactivas, son la activación del complemento y el depósito de C4d, en especial entre células endoteliales que revisten capilares de injerto. El amr, aunque se asocia más con las etapas más tempranas de rechazo, puede ocurrir en cualquier momento durante la evolución clínica de rechazo de aloinjerto.
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El rechazo de injerto sigue una evolución clínica predecible
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Las reacciones de rechazo de injerto, aunque son un poco variables en su evolución temporal dependiendo del tipo de tejido transferido y de la respuesta inmunitaria involucrada, siguen una evolución bastante predecible. Las reacciones de rechazo hiperagudo típicamente ocurren en el transcurso de las primeras 24 horas después del trasplante; las reacciones de rechazo agudo por lo general empiezan durante las primeras semanas después del trasplante, y las reacciones de rechazo crónico pueden ocurrir desde meses hasta años después del trasplante. Las pruebas de compatibilidad cruzadas cuidadosas pueden evitar la mayor parte de los casos de rechazo hiperagudo. Los agentes inmunosupresores actuales han aumentado mucho la capacidad para reducir casos de rechazo agudo, aunque el rechazo crónico persiste como un problema importante.
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Rechazo hiperagudo por anticuerpos preexistentes
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En raros casos, un trasplante es rechazado con tanta rapidez que el tejido injertado nunca queda vascularizado. Estas reacciones hiperagudas se originan por anticuerpos séricos del huésped preexistentes específicos para antígenos del injerto, y tienen las mayores repercusiones en injertos altamente vascularizados (como riñón y corazón). Anticuerpos del receptor preexistentes se unen a antígenos hla sobre las células endoteliales del injerto. Estos complejos de antígeno-anticuerpo activan el sistema de complemento y dan lugar a una acumulación intensa de neutrófilos. La reacción inflamatoria resultante causa daño endotelial y coágulos sanguíneos que producen obstrucción dentro de los capilares, lo que evita la vascularización del injerto (figura 16-15).
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Varios mecanismos pueden explicar la presencia de anticuerpos preexistentes específicos para antígenos del mhc alogénicos, entre ellos se incluyen transfusiones de sangre repetidas que indujeron anticuerpos contra antígenos de mhc expresados sobre leucocitos alogénicos en la sangre; embarazos repetidos, en los cuales la mujer desarrolla anticuerpos contra aloantígenos paternos del feto; exposición a agentes infecciosos, que pueden desencadenar anticuerpos que muestran reactividad cruzada con el mhc, o un trasplante previo, que indujo cifras altas de anticuerpos contra los antígenos del mhc alogénicos presentes en ese injerto. En algunos casos también pueden estar presentes anticuerpos preexistentes específicos para antígenos de grupo sanguíneo y pueden mediar rechazo hiperagudo. De cualquier modo, con pruebas de compatibilidad cruzadas y tipificación del grupo sanguíneo abo cuidadosas, pueden evitarse muchos casos de rechazo hiperagudo. Los xenotrasplantes (véase más adelante) también suelen ser rechazados de una manera hiperaguda debido a anticuerpos preexistentes que muestran reacción cruzada con antígenos comunes de la especie donante que no se encuentran en la especie receptora.
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Rechazo agudo mediado por respuestas de células T
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El rechazo de aloinjerto mediado por células se manifiesta como un rechazo agudo del injerto, empezando alrededor de siete a 10 días después del trasplante (figura 16-10b). El examen histopatológico revela una infiltración masiva de macrófagos y linfocitos en el sitio de destrucción de tejido, sugestiva de activación de células TH y de proliferación de las mismas. El rechazo agudo de injerto ocurre mediante los mecanismos descritos para la etapa efectora del rechazo de injerto (figura 16-14). El amr agudo también puede quedar involucrado durante esta etapa; es la causa sugerida de 20 a 30% de los casos de rechazo agudo.
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Fase de rechazo crónico
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Las reacciones de rechazo crónico se desarrollan meses o años después de que las reacciones de rechazo agudo han disminuido. Los mecanismos comprenden respuestas tanto humoral como mediada por células por el receptor. Aunque los fármacos inmunosupresores y las técnicas avanzadas de tipificación de tejido han aumentado de manera notoria la supervivencia de aloinjertos durante los primeros años, se ha hecho poco progreso en la supervivencia a largo plazo. En datos reunidos en Estados Unidos hasta 2008, las tasas de supervivencia de injerto renal a un año se aproximaron a 97%. No obstante, incluso en casos de un donante vivo —el escenario ideal—, las tasas de supervivencia a 10 años fueron de sólo 60% (con base en procedimientos efectuados en 2000). Los fármacos inmunosupresores por lo general hacen poco para manejar el rechazo crónico, que con cierta frecuencia hace necesario otro trasplante. En hasta 60% de los casos en los cuales hay alguna forma de disfunción crónica del aloinjerto, pueden encontrarse anticuerpos antidonante en el receptor, lo que sugiere que además de respuestas mediadas por células, el amr también puede estar involucrado en el rechazo crónico.
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La terapia inmunosupresora puede ser general o específica para blanco
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Para que el trasplante alogénico sobreviva siempre se requiere cierto grado de inmunosupresión. Casi todos los tratamientos inmunosupresores son inespecíficos, y dan lugar a supresión generalizada de respuestas a todos los antígenos, no sólo a los del aloinjerto. Esto coloca al receptor en riesgo aumentado de infección y cáncer. De hecho, la infección es la causa más común de muerte relacionada con trasplante. Muchas medidas inmunosupresoras lentifican la proliferación de linfocitos activados, lo que afecta así cualquier célula no inmunitaria que se divida con rapidez (p. ej., células epiteliales intestinales o células madre hematopoyéticas de la médula ósea) y da pie a complicaciones graves o que incluso ponen en peligro la vida. Los pacientes que están recibiendo terapia inmunosupresora a largo plazo también tienen riesgo aumentado de hipertensión y enfermedad ósea metabólica. La afinación de su cóctel inmunosupresor y la interrupción final de estos fármacos, es un proceso continuo para casi todos los receptores de trasplante, si no es que para todos.
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Irradiación linfoide total para eliminar linfocitos
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Dado que los linfocitos son en extremo sensibles a los rayos X, la irradiación con rayos X puede usarse para eliminarlos en el receptor de trasplante justo antes del injerto. Aunque no forma parte de casi todos los regímenes de inmunosupresión, esto suele usarse en el trasplante de médula ósea o para tratar enfermedad de injerto contra huésped (gvhd), en la cual el injerto rechaza al huésped. En la irradiación linfoide total, el receptor recibe múltiples exposiciones del timo, el bazo y los ganglios linfáticos a rayos X antes del trasplante, y el receptor es injertado en este estado inmunosuprimido. Dado que la médula ósea no es irradiada con rayos X, las células madre linfoides proliferan y renuevan la población de linfocitos circulantes. Estos linfocitos recién formados parecen tener más probabilidades de hacerse tolerantes a los antígenos del injerto.
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Terapia inmunosupresora generalizada
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En 1959, Robert Schwartz y William Dameshek reportaron que el tratamiento con 6-mercaptopurina suprimió respuestas inmunitarias en modelos en animales. Joseph Murray y colegas a continuación investigaron varios de sus análogos químicos para uso en trasplante en seres humanos. Uno, la azatioprina, cuando se usó en combinación con corticosteroides, aumentó de manera notoria la supervivencia de aloinjertos. Murray recibió un premio Nobel en 1991 por este avance clínico, y los desarrolladores del fármaco, Gertrude Elion y George Hitchings, recibieron el Premio Nobel en 1987.
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La azatioprina es un potente inhibidor de la mitosis que a menudo se administra justo antes y después del trasplante a fin de disminuir la proliferación de células tanto B como T. Otros inhibidores de la mitosis que a veces se utilizan conjuntamente con agentes inmunosupresores son ciclofosfamida y metotrexato. La ciclofosfamida es un agente alquilante que se inserta en la hélice de dna y forma enlaces covalentes, lo que lleva a alteración de la cadena de dna. Es especialmente eficaz contra células que se dividen con rapidez y, por ende, a veces se administra en el momento del injerto para bloquear la proliferación de células T. El metotrexato actúa como un antagonista del ácido fólico para bloquear la biosíntesis de purina. Dado que los inhibidores de la mitosis actúan sobre todas las células que se dividen con rapidez, pueden causar efectos secundarios importantes, que afectan en especial el intestino y el hígado, además de su blanco, las células derivadas de la médula ósea. Más a menudo, estos inhibidores de la mitosis se combinan con fármacos inmunosupresores como corticosteroides (p. ej., prednisona y dexametasona). Estos potentes agentes antiinflamatorios ejercen sus efectos en muchos niveles de la respuesta inmunitaria y, por ende, ayudan a prevenir episodios agudos de rechazo de injerto.
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La supresión inmunitaria más específica se hizo posible con el desarrollo de varios metabolitos de hongos, entre ellos la ciclosporina A (CsA), el FK506 (tacrolimo) y la rapamicina (también conocida como sirolimo). Aunque no se relacionan desde el punto de vista químico, ejercen efectos similares; bloquean la activación de células T en reposo y la proliferación de las mismas. Algunos de éstos también previenen la transcripción de varios genes que codifican para moléculas de activación de células T importantes, como IL-2 y el receptor de IL-2 de alta afinidad (IL-2Rα). Al inhibir la proliferación de células TH y la expresión de citocinas, estos fármacos reducen la activación subsiguiente de diversas poblaciones efectoras involucradas en el rechazo de injerto, lo cual hace de ellos una piedra angular en el trasplante de corazón, hígado, riñón y médula ósea. En un estudio de 209 trasplantes renales provenientes de donantes fallecidos, la tasa de supervivencia a un año fue de 80% entre receptores que recibieron CsA, y de 64% entre los que recibieron otros tratamientos inmunosupresores. Se han obtenido resultados similares con trasplantes de hígado (figura 16-16). Pese a estos resultados impresionantes, la CsA genera algunos efectos secundarios, entre los que destaca la toxicidad renal. El FK506 y la rapamicina son inmunosupresores 10 a 100 veces más potentes que la CsA y, por ende, pueden administrarse en dosis más bajas y con menos efectos secundarios.
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Terapia inmunosupresora específica
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El inmunosupresor ideal sería específico para antígeno e inhibiría la respuesta inmunitaria a los aloantígenos presentes en el injerto, mientras que preservaría la capacidad del receptor para responder a otros antígenos extraños. Si bien este objetivo todavía no se ha alcanzado, se han desarrollado varios agentes inmunosupresores más dirigidos. Casi todos involucran el uso de anticuerpos (antibodies) monoclonales (mAb) o ligandos solubles que se unen a moléculas de superficie celular específicas. Una limitación de casi todos los mAb de primera generación dependió de su origen en animales. Los receptores de estos mAb frecuentemente desarrollaron una respuesta inmunitaria a los epítopos no humanos, con lo cual hubo eliminación rápida de los mAb del cuerpo. Esta limitación se ha superado mediante la construcción de mAb humanizados y anticuerpos quiméricos de ratón-humano (capítulo 20).
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Muchos mAb distintos se han probado en situaciones de trasplante, y casi todos funcionan al agotar en el receptor una población de células particular o al bloquear un paso clave en la señalización inmunitarias. La globulina antitimocito (atg), preparada a partir de animales expuestos a linfocitos de ser humano, puede usarse para agotar linfocitos en receptores antes de trasplante, pero genera efectos secundarios importantes. En una estrategia más específica para subgrupo se utiliza un mAb contra la molécula CD3 del tcr, llamada OKT3, y elimina con rapidez células T maduras de la circulación. Esta eliminación parece depender de unión de células T cubiertas con anticuerpo a receptores Fc sobre células fagocíticas, que a continuación fagocitan las células T y las eliminan de la circulación. En un refinamiento adicional de esta estrategia, un agente citotóxico, como la toxina diftérica, se acopla con el mAb. Las células unidas a anticuerpo a continuación internalizan la toxina y mueren. En otra técnica se usan mAb específicos para el receptor de IL-2 de alta afinidad CD25 (Basiliximab). Puesto que este receptor sólo es expresado sobre células T activadas, este tratamiento bloquea de manera específica la proliferación de células T activadas en respuesta a los aloantígenos del injerto. Sin embargo, puesto que las células TREG también expresan CD25 y pueden ayudar en la tolerancia a aloantígeno, esta estrategia puede tener desventajas. En fecha más reciente, se ha usado un mAb contra CD20 (Rituximab) para eliminar células B maduras, y se dirige a suprimir respuestas de amr. Por último, en casos de trasplante de médula ósea, se han usado mAb contra marcadores específicos de células T para pretratar la médula ósea del donante a fin de destruir células T inmunocompetentes que pueden reaccionar con los tejidos del receptor, y causar gvhd (véase más adelante).
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Puesto que las citocinas parecen desempeñar un papel importante en el rechazo de aloinjerto, estos compuestos también pueden dirigirse de manera específica. En estudios en animales se ha explorado el uso de mAb específicos para las citocinas implicadas en el rechazo de trasplante, en particular TNF-α, IFN-γ e IL-2. En ratones, los mAb anti-TNF-α prolongan la vida de trasplantes de médula ósea y disminuyen la incidencia de gvhd. Se ha reportado que los anticuerpos contra IFN-γ y contra IL-2 en algunos casos prolongan la vida de trasplantes cardiacos en ratas.
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La activación de células TH requiere una señal coestimuladora además de la señal mediada por el tcr (capítulo 11). La interacción entre CD80/86 sobre la membrana de apc y la CD28 sobre la molécula CTLA-4 sobre células T proporciona una señal de ese tipo (figura 11-3). Sin esta señal coestimuladora, las células T activadas por antígeno se hacen anérgicas (figura 11-4). CD28 es expresada sobre células T tanto en reposo como activadas, mientras que CTLA-4 sólo es expresada sobre células T activadas, y se une a CD80/86 con una afinidad 20 veces más alta. En ratones, D. J. Lenschow, J. A. Bluestone y colegas demostraron supervivencia prolongada de injerto al bloquear la emisión de señales de CD80/86 con una proteína de fusión soluble que constó del dominio extracelular de CTLA-4 fusionado con la cadena pesada de IgG1 de humano (llamado CTLA-4Ig). Se mostró que este nuevo fármaco, belatacept, induce anergia en células T dirigidas contra el tejido injertado, y ha sido aprobado por la fda para la prevención del rechazo de órgano en receptores de trasplante renal adultos (figura 16-17).
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En la figura 16-18 se resumen algunos de los tratamientos usados para suprimir el rechazo de trasplante en situaciones clínicas, junto con sus sitios de acción.
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La tolerancia inmunitaria a aloinjertos es favorecida en ciertas circunstancias
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A veces, un aloinjerto puede ser aceptado con poco uso de fármacos inmunosupresores o sin estos últimos. Obviamente, con tejidos que carecen de aloantígenos (p. ej., cartílago o válvulas cardiacas), no hay barrera inmunológica para el trasplante. La aceptación de un aloinjerto puede ser favorecida en una de dos situaciones: cuando se insertan células o tejido hacia un sitio llamado privilegiado que está secuestrado de la vigilancia del sistema inmunitario, o cuando se ha inducido biológicamente un estado de tolerancia, por lo general por medio de exposición previa a los antígenos del donante de una manera que causa tolerancia inmunitaria más que sensibilización. Un ejemplo singular de este último, que comprende la exposición fetal a antígenos extraños, ocurre en especies en las cuales gemelos no idénticos comparten una placenta durante el desarrollo fetal (recuadro 16-3, Experimento clásico).
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RECUADRO 16-3
EXPERIMENTO CLÁSICO: La exposición a antígenos durante etapas tempranas de la vida favorece la inducción de tolerancia
En 1945, Ray Owen, un inmunólogo que trabajaba en el California Institute of Technology, reportó una observación novedosa en ganado vacuno. Su descubrimiento haría avanzar el entendimiento de la tolerancia inmunitaria, y proporcionaría datos que muchos inmunólogos especializados en trasplantes, que siguieron sus huellas, pudieron aprovechar. Notó que gemelos de ganado vacuno no idénticos o dicigóticos retuvieron durante toda su vida la capacidad para aceptar células o tejido provenientes de su hermano genéticamente distinto. Esto no fue cierto para los gemelos no idénticos de otras especies de mamíferos que no compartieron una placenta in utero. En el ganado vacuno, la placenta compartida permitió libre circulación de la sangre de un gemelo al otro de principio a fin de los periodos embrionario y fetal. Si bien los gemelos pueden haber heredado antígenos paternos y maternos separados, no reconocieron como extraños los de su compañero de placenta y, por ende, más tarde pudieron aceptar injertos provenientes de él. Owen emitió la hipótesis de que la exposición a los aloantígenos del hermano de placenta durante esta etapa temprana de la vida, indujo de algún modo un estado de tolerancia inmunitaria de por vida a estos antígenos; en otras palabras, estos aloantígenos fueron tratados como propios.
En 1953, las observaciones de Owen fueron extendidas en un artículo trascendental escrito por Rupert Billingham, Leslie Brent y Peter Medawar. Mostraron que la inoculación de fetos de ratones con células provenientes de una cepa de ratón donante genéticamente distinta llevó a aceptación subsiguiente de injertos cutáneos provenientes de ratones donantes de la misma cepa. Esta investigación y otras llevaron a la hipótesis de que el desarrollo fetal es un periodo inmunológicamente privilegiado, durante el cual la exposición a un antígeno induce tolerancia a ese antígeno en etapas más avanzadas de la vida. Peter Medawar compartió el Premio Nobel en Fisiología o Medicina de 1960 con sir Frank Mac-Farlane Burnet, por su investigación compartida en los descubrimientos que llevaron al entendimiento de la tolerancia inmunológica adquirida.
Aunque no se dispone de datos experimentales para demostrar ese tipo de tolerancia específica en seres humanos, hay evidencia anecdótica. Por ejemplo, trasplantes en niños de muy corta edad muestran una tasa de éxito un poco más alta que los que se realizan en individuos de mayor edad, lo que sugiere que la exposición a antígenos durante la vida temprana también puede sesgar hacia inducción de tolerancia en seres humanos. Asimismo, hay ejemplos clínicos en adultos en los cuales aloinjertos no compatibles en un locus de hla único son aceptados con poca supresión inmunitaria o ninguna. Cuando sucede que este antígeno no compatible es expresado por la madre del receptor del trasplante, es posible que la exposición perinatal a este antígeno materno haya inducido tolerancia subsiguiente al aloantígeno. Dado que en circunstancias normales las células maternas de ser humano no cruzan la barrera placentaria, se desconoce el mecanismo de esa tolerancia específica a antígenos maternos no heredados.
Billingham, R.E., L. Brent, P.B. Medawar. (1953). ‘Actively acquired tolerance’ of foreign cells. Nature 172:603-606.
Owen, R.D. (1945). Immunogenetic consequences of vascular anastomoses between bovine twins. Science 102:400-401.
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Células y citocinas asociadas con tolerancia de injerto
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Ahora hay evidencia importante de que las células TREG que expresan FoxP3 desempeñan un papel en la tolerancia de trasplante. En la tolerancia operativa clínica, en la cual el injerto sobrevive pese a la eliminación de toda la terapia inmunosupresora, hay un incremento del número de células TREG en la circulación y en el injerto. Se cree que estas células inhiben células alorreactivas usando una combinación de contacto directo y expresión de citocinas inmunosupresoras, como TGF-β, IL-10 e IL-35. Hasta la fecha, las dificultades para identificar esta población de células T y aislarla han limitado su uso como tratamiento para inducir tolerancia a trasplante. Empero, las estrategias en las que se utilizan células TREG existentes o inducidas para limitar el rechazo de injerto, especialmente en gvhd, son un área de investigación activa.
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Sitios inmunológicamente privilegiados
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Un aloinjerto colocado en un sitio inmunológicamente privilegiado, o en un área sin acceso importante a células inmunitarias (p. ej., la cámara anterior del ojo, córnea, útero, testículos y cerebro), tiene menos probabilidades de experimentar rechazo. Cada uno de estos sitios se caracteriza por ausencia de vasos linfáticos y a veces también de vasos sanguíneos. En consecuencia, los aloantígenos del injerto son incapaces de sensibilizar los linfocitos del receptor y el injerto tiene probabilidad aumentada de aceptación incluso cuando los antígenos hla no coinciden. El estado privilegiado de la córnea ha permitido que los trasplantes de córnea sean altamente exitosos. Irónicamente, el trasplante exitoso de células de los islotes pancreáticos alogénicas hacia el timo en un modelo de diabetes en ratas sugiere que el timo también puede ser un tipo singular de sitio inmunológicamente privilegiado.
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Los sitios inmunológicamente privilegiados no inducen una respuesta inmunitaria porque están secuestrados efectivamente de las células del sistema inmunitario. Esto sugiere la posibilidad de secuestrar físicamente células injertadas. En un estudio, células de los islotes pancreáticos se encapsularon en membranas semipermeables y después se trasplantaron hacia ratones diabéticos. Las células de los islotes sobrevivieron y produjeron insulina. Las células trasplantadas no fueron rechazadas, porque las células inmunitarias del receptor no pudieron penetrar en la membrana. Este método novedoso de trasplante puede tener aplicación para el tratamiento de diabéticos humanos.
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Inducción de tolerancia a trasplante
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Diversos métodos para inducir tolerancia para permitir aceptación de aloinjertos se han estudiado extensamente en modelos en animales y algunos de los descubrimientos ahora se han aplicado a humanos. El método favorito actual comprende la inducción de un estado de quimerismo hematopoyético mixto, en el cual células hematopoyéticas del donante y del receptor coexisten en el huésped antes de trasplante. La semilla para esta estrategia se originó a partir de estudios en animales y observaciones en seres humanos. Por ejemplo, receptores de trasplante que recibieron terapia mieloablativa total seguida por transferencia de médula ósea donada antes de recibir un órgano sólido proveniente del mismo donante desplegaron tolerancia aumentada para el injerto de órgano sólido. Un protocolo modificado que comprendió un procedimiento no mieloablativo menos intenso seguido por trasplante de médula ósea dio lugar a quimerismo mixto que, si bien fue bastante transitorio, se asoció con resultados mejorados del injerto. El mecanismo de esta inducción de tolerancia aún no está claro; se ha emitido la hipótesis tanto de deleción central de células T alorreactivas, como de un aumento de la supresión inmunitaria por células TREG.
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Algunos órganos se prestan más a trasplante clínico que otros
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Para diversas enfermedades, un trasplante es el único medio de terapia. En la figura 16-19 se resumen los principales trasplantes de órganos y células que se están realizando en la actualidad. Ciertas combinaciones de órganos, como corazón y pulmón o riñón y páncreas, se están trasplantando de manera simultánea con frecuencia creciente.
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Desde que se realizó el primer trasplante renal en la década de 1950-1955, se estima que más de 500 000 riñones se han trasplantado en todo el mundo. El siguiente órgano sólido más frecuentemente trasplantado es el hígado, seguido por el corazón, el pulmón y el páncreas. En 2011 se efectuaron más de 28 000 trasplantes de órgano sólido en Estados Unidos, amén de más de 46 000 injertos de tejido corneal. Si bien los resultados clínicos han mejorado considerablemente durante los últimos años, aún existen obstáculos importantes. Los fármacos inmunosupresores aumentan mucho la supervivencia a corto plazo del trasplante, pero surgen problemas médicos por su uso y el rechazo crónico persiste como un problema. La necesidad de trasplantes adicionales después de rechazo exacerba la carencia de órganos, que es un obstáculo importante para el uso difundido de trasplante. Continúa la investigación sobre órganos artificiales, pero no hay reportes de éxitos a largo plazo universales. Esto hace más convincente para algunos la idea de buscar fuera de la especie humana (recuadro 16-4, Enfoque clínico).
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RECUADRO 16-4
ENFOQUE CLÍNICO: ¿Hay futuro clínico para el xenotrasplante?
A menos que las donaciones de órgano aumenten de manera drástica, la mayoría de los más de 116 000 pacientes estadounidenses que aún figuraban en la lista de espera para un trasplante al final de 2012 no recibirá uno. De hecho, menos de 30 000 órganos donados quedarán disponibles a tiempo para salvar a estos pacientes que están en espera. La disparidad del número de individuos en una lista de espera para un trasplante y el número de órganos disponibles crece cada año, y hace cada vez menos probable que esta necesidad pueda satisfacerse con órganos de ser humano. Una solución para esta carencia es utilizar órganos de animales, proceso llamado xenotrasplante. Los intentos clínicos por usar primates no humanos como donantes llevaron a cierto éxito a corto plazo, incluso función de un hígado de babuino durante 70 días, y de un riñón de chimpancé durante nueve meses en receptores humanos. Aunque hay ventajas en la similitud filogenética entre especies de primates, el uso de primates no humanos como donantes de órganos tiene varias desventajas importantes. Esta similitud conlleva un riesgo alto en términos de transferencia de virus patógenos, por no mencionar las impracticabilidades y las preocupaciones éticas que surgen en el uso de estos parientes cercanos.
El uso de cerdos para proporcionar órganos para seres humanos ha estado bajo seria consideración durante muchos años. Los cerdos se crían rápidamente, tienen camadas grandes, pueden ser alojados en ambientes libres de agentes patógenos, y comparten considerables similitudes anatómicas y fisiológicas con el ser humano. De hecho, los cerdos han servido como donantes de válvulas cardiacas para seres humanos durante años. No obstante, varias dificultades serias equilibran las ventajas de los donantes cerdos. Por ejemplo, si se implantara un riñón de cerdo en una persona mediante técnicas estándar para trasplantes en humanos, probablemente fracasaría de una manera rápida y contundente debido a rechazo hiperagudo. Este rechazo mediado por anticuerpos se debe a la presencia en las células del cerdo (y en las células de casi todos los mamíferos excepto los seres humanos y los primates no humanos superiores) de un antígeno disacárido llamado galactosil-α-1,3-galactosa (Galα1,3Gal). La presencia de este antígeno sobre muchos microorganismos significa que la mayoría de las personas ha quedado expuesta y formado anticuerpos contra él. Los anticuerpos preexistentes muestran reacción cruzada con células de cerdo, que a continuación son lisadas con rapidez por complemento. La falta de reguladores humanos de la actividad de complemento en las células del cerdo, incluso el factor acelerador de la descomposición (daf) y la proteína cofactor de membrana (mcp) de ser humano, intensifica el ciclo de lisis del complemento (el daf y el mcp se describen en el capítulo 6).
¿De qué modo puede sortearse este obstáculo importante? Se probaron estrategias para absorber los anticuerpos desde la circulación sobre apoyos sólidos, y el uso de disacáridos gal-gal solubles para bloquear las reacciones de anticuerpos. Una mejor solución involucró cerdos sometidos a procedimientos de ingeniería genética, en los cuales se efectuó deleción (knockout) del gen que codifica para la enzima que se encarga de la adición de Galα1,3Gal a proteínas del cerdo. Estos cerdos con deleción (knockout) del gen que codifica para la galactosil transferasa (GalT-KO) se han usado como donantes de corazón o riñón para babuinos en sistemas experimentales. K. Kuwaki y colegas trasplantaron corazones de cerdo GalT-KO hacia babuinos inmunosuprimidos con globulina antitimocito y un anticuerpo monoclonal anti-CD154 (el ligando de CD40 que se encuentra en su mayor parte sobre células T), y a continuación mantenidos con fármacos inmunosupresores de uso común. La supervivencia media fue de 92 días, y un trasplante de corazón de cerdo GalT-KO sobrevivió en un babuino 179 días. K. Yamada y colaboradores demostraron función renal en receptores de riñones de cerdo GalT-KO durante hasta 83 días al usar un régimen de trasplante simultáneo de timo en un intento por establecer tolerancia en los receptores babuinos. Si bien estos estudios no fueron concluyentes, algunos resultados promisorios han estimulado la exploración adicional del uso de cerdos para xenotrasplante en una situación clínica.
Incluso si se resolvieran todos los problemas de diferencia antigénica, persisten otras preocupaciones para quienes consideran a los cerdos como una fuente de tejido trasplantado. Retrovirus endógenos de cerdos introducidos en humanos como resultado de xenotrasplante podrían causar enfermedad importante. Quienes se oponen al xenotrasplante traen a colación el espectro de otra epidemia tipo hiv originada por infección de seres humanos por un nuevo retrovirus animal. El trabajo continuo sobre el desarrollo de cerdos libres de retrovirus de cerdo endógenos podría reducir la posibilidad de este resultado sombrío.
¿Se verá el uso de riñones de cerdo en humanos en el futuro cercano? La demanda creciente de órganos está impulsando el desarrollo comercial de colonias de cerdos idóneas para tales propósitos. Si bien los riñones son el órgano más buscado en la actualidad, otros órganos y células provenientes de los animales criados especialmente y sometidos a procedimientos de ingeniería encontrarán uso si se prueba que son seguros y eficaces. Una declaración emitida en 2000 por la American Society of Transplantation y la American Society of Transplant Surgeons respalda el uso de xenotrasplantes si se satisfacen ciertas condiciones, entre ellas la demostración de factibilidad en un modelo de primates no humanos, beneficio probado para el paciente, y ausencia de riesgo de enfermedad infecciosa. Si bien persisten ciertas barreras para el uso clínico de xenotrasplantes, están en proceso esfuerzos serios para superar estas dificultades.
Ekser B. y Cooper D. 2010. Overcoming barriers to xenotransplantation: prospects for the future. Expert Reviews in Clinical Immunology, 6(2):219-230.
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La frecuencia con la cual un órgano o tejido dado es trasplantado depende de varios factores, entre ellos opciones de tratamiento alternativas, disponibilidad de órganos y la dificultad del procedimiento. Varios factores contribuyen a que el riñón sea el órgano más comúnmente trasplantado. Muchas enfermedades comunes (p. ej., diabetes) dan lugar a insuficiencia renal que puede aliviarse por medio de trasplante. Dado que los riñones son dos y una persona puede sobrevivir con sólo uno, es un órgano disponible a partir de donantes vivos, así como muertos. En casi todas las situaciones de trasplante, la transferencia desde un donante vivo brinda oportunidad mejorada de supervivencia del injerto. Los procedimientos quirúrgicos para transferencia de riñón también son más sencillos que para el hígado o el corazón. Puesto que muchos trasplantes de este tipo se han realizado durante muchos años, se encuentran procedimientos bien establecidos de cuidado de pacientes, y regímenes inmunosupresores eficaces. La coincidencia de grupos sanguíneos y de histocompatibilidad no plantea problemas especiales, e incluso pueden efectuarse trasplantes pese a incompatibilidades importantes. Esto contrasta con los trasplantes de médula ósea, que deben tener compatibilidad al menos parcial. Los principales problemas que enfrentan los pacientes que esperan un riñón son la carencia de órganos y el número creciente de receptores sensibilizados. Esto último se produce por rechazo de un primer trasplante, que deja al receptor sensibilizado a los aloantígenos en el injerto. Al igual que con todos los trasplantes no idénticos, suele ser necesario mantener a los receptores de trasplante renal con alguna forma de inmunosupresión de por vida. Lamentablemente, esto da lugar a complicaciones, entre ellas riesgos de cáncer e infección, así como otros efectos secundarios, como hipertensión y enfermedad ósea metabólica.
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Después del trasplante renal, el de médula ósea es el más frecuente. Este procedimiento se usa cada vez más para tratar enfermedades hematológicas, entre ellas leucemia, linfoma e inmunodeficiencias, en especial inmunodeficiencia combinada grave (scid; capítulo 18). Si bien el aporte de médula ósea, que es un recurso que se está renovando, es un problema de menor magnitud que el aporte de riñones, encontrar un donante compatible es un obstáculo importante. Con todo, las técnicas de tipificación de tejido actuales permiten identificar con rapidez donantes con coincidencias de hla al menos parciales. Los receptores de trasplante de médula ósea en forma característica son inmunológicamente suprimidos antes de la transferencia, lo que hace raro el rechazo del injerto. Aun así, la presencia de células inmunocompetentes extrañas significa que la gvhd es un riesgo real, aunque el uso de fármacos inmunosupresores y el tratamiento previo para eliminar células T del injerto han mejorado los resultados.
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Quizá las formas más notorias de trasplante comprenden la transferencia de corazón, pulmón o ambos: situaciones en las cuales el receptor debe mantenerse vivo mediante medios artificiales durante la operación. El corazón humano puede permanecer viable durante un tiempo limitado en soluciones amortiguadas heladas, que retrasan el daño tisular. De cualquier modo, finalmente la falta de oxígeno (isquemia) y la privación resultante de atp llevan a muerte irreversible del órgano. Los métodos quirúrgicos para implantar un corazón han estado disponibles desde que el Dr. Christian Barnard llevó a cabo el primer trasplante cardiaco en Sudáfrica en 1964. En la actualidad, la tasa de supervivencia a un año para trasplantes cardiacos ha aumentado a más de 80%. Las víctimas de accidentes que presentan muerte cerebral, y que tienen un sistema circulatorio intacto y un corazón funcionando, son la fuente típica de estos órganos. A menudo es imposible la coincidencia de hla debido al aporte limitado de estos órganos y a la urgencia del procedimiento.
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El hígado es importante porque elimina sustancias del cuerpo y las destoxifica. La función inadecuada de este órgano puede originarse por enfermedades virales (p. ej., hepatitis) o exposición a sustancias químicas perjudiciales (p. ej., alcoholismo crónico), aunque casi todos los trasplantes de hígado en realidad se realizan para corregir anormalidades congénitas. Este órgano tiene una complicada red circulatoria y plantea algunos desafíos técnicos singulares. De cualquier modo, su gran tamaño plantea una oportunidad; el hígado de un donante a menudo se puede dividir y dar por lo menos a dos receptores.
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Una de las enfermedades más comunes en Estados Unidos es la diabetes mellitus, es un padecimiento que se origina por funcionamiento inadecuado de células de los islotes productoras de insulina en el páncreas. Los protocolos más nuevos que evitan la transferencia de órgano entero comprenden recolectar células de los islotes donadas e introducirlas al hígado del receptor, donde quedan permanentemente establecidas en los sinusoides hepáticos. Los resultados iniciales indican que 53% de los receptores son independientes de insulina después de un trasplante de ese tipo, algunos durante hasta dos años. Varios factores favorecen la supervivencia de células pancreáticas funcionantes; el más importante es el estado de las células de los islotes usadas para implantación.
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Casi todos los trasplantes de piel se efectúan con tejido autólogo. No obstante, después de quemaduras graves, también puede usarse piel extraña deshelada a partir de depósitos congelados. Estos injertos por lo general actúan como apósitos biológicos porque los elementos celulares ya no están viables, y el injerto no crece hacia el nuevo huésped. Se han emprendido injertos cutáneos alogénicos verdaderos usando piel donada viable fresca, pero el rechazo es un problema importante, que debe manejarse con terapia inmunosupresora enérgica, que lamentablemente también aumenta el ya alto riesgo de infección.
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Esta lista de tejido comúnmente trasplantado de ninguna manera es exhaustiva, y sin duda se expandirá con el tiempo. Procedimientos mejorados para inducir tolerancia y controlar el rechazo, junto con cualesquier avances en la disponibilidad futura de órganos, contribuirán de manera significativa a esta lista. Por ejemplo, el uso reciente de injertos de células neurales intracerebrales ha restituido la función en víctimas de enfermedad de Parkinson. En estudios realizados hasta ahora, la fuente de células neurales donadas fueron embriones humanos; se está probando la posibilidad de usar las de otras especies de animales. De igual modo, la transferencia de tejidos compuestos (p. ej., dedo entero, extremidad, e incluso trasplantes faciales) aún es relativamente rara y en extremo complicada, pero se están haciendo avances.