Capítulo 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante

A principios del siglo xx, Paul Ehrlich se percató de que el sistema inmunitario podía fallar. En lugar de reaccionar sólo contra antígenos extraños, podía centrar su ataque sobre el huésped. Este estado, que él denominó horror autotoxicus, puede dar lugar a un síndrome clínico genéricamente denominado autoinmunidad. Esta respuesta inapropiada del sistema inmunitario, que dirige la actividad inmunitaria humoral y/o mediada por células T contra componentes propios, es la causa de enfermedades autoinmunitarias, como artritis reumatoide (ra), esclerosis múltiple (ms), lupus eritematoso sistémico (sle, o lupus) y ciertos tipos de diabetes. Las reacciones autoinmunitarias pueden causar daño grave a células y órganos, a veces con consecuencias mortales. En algunos casos el daño a células u órganos propios es causado por anticuerpos, y en otros casos depende de células T.

Expresado en términos sencillos, la autoinmunidad se produce por alguna falla del sistema inmunitario del huésped para distinguir entre lo propio y lo extraño, lo cual causa destrucción de células y órganos propios. Aunque está aumentando, la autoinmunidad todavía es rara, lo cual sugiere que deben existir mecanismos para proteger a un individuo contra esta clase de ataque inmunitario contra lo propio y, en efecto, existen. Este proceso y los mecanismos que lo controlan se denominan en conjunto tolerancia o autotolerancia. El establecimiento de autotolerancia es complicado; comprende tanto la eliminación de células inmunitarias que pueden reaccionar contra antígenos propios, como la inhibición activa de respuestas inmunitarias contra proteínas propias. El entendimiento de los mecanismos que controlan la autotolerancia en realidad ha florecido durante la última década, y ha dado lugar a nuevas maneras de entender y tratar la enfermedad autoinmunitaria.

Cuando los procesos de autotolerancia están funcionando correctamente, los tejidos del huésped deben permanecer sin perturbaciones por el sistema inmunitario y sólo deben ser atacados invasores extraños. Como se señaló en el capítulo 9 y se aborda más adelante, los mecanismos que mantienen la autotolerancia lo hacen al establecer qué es “nosotros”, lo cual hace más claros los “ellos”. Estos mecanismos complejos que mantienen la autotolerancia también causan rechazo de cualesquier tejidos o células trasplantados que portan nuevas proteínas, como ocurre siempre que el donante no es genéticamente idéntico al receptor. Trasplante se refiere al acto de transferir células, tejidos u órganos de un sitio a otro —típicamente de un individuo a otro—. Las transferencias entre dos sitios en el mismo individuo (p. ej., piel) o entre gemelos idénticos, aunque no están libres de complicaciones, tienen más probabilidades de sobrevivir. Muchas enfermedades pueden curarse mediante trasplante de un órgano, tejido o células sanos (un injerto). El desarrollo de técnicas quirúrgicas que permiten esto ha eliminado una barrera para el trasplante exitoso, pero persisten otras. Una carencia mundial de órganos para trasplante deja a decenas de miles de individuos esperando un trasplante, a veces durante muchos años. Aún así, la barrera más formidable para hacer del trasplante un tratamiento médico sistemático es el sistema inmunitario.

En este capítulo se describe el entendimiento actual de los mecanismos generales que establecen tolerancia a antígenos propios y la mantienen. Cuando estos mecanismos fracasan, puede sobrevenir autoinmunidad, el segundo tema importante de este capítulo. Se describen varias enfermedades autoinmunitarias comunes del ser humano que se producen por fallas de estos mecanismos. Éstas pueden dividirse en dos categorías amplias: enfermedades autoinmunitarias específicas para órgano, por una parte, y de múltiples órganos (sistémicas), por la otra. Estas enfermedades afectan de 5 a 8% de la población humana; a menudo son crónicas y debilitantes, y requieren intervención médica prolongada. También se comentan varios modelos de animales de experimentación usados para estudiar autoinmunidad, así como terapias para tratar enfermedad autoinmunitaria. En la parte final de este capítulo se aborda el tema del trasplante, o situaciones en las cuales la autotolerancia puede funcionar contra el huésped. Se empieza por comentar los procesos inmunitarios que rigen el rechazo de injerto, seguido por modalidades terapéuticas actuales para suprimir estas respuestas. Se finaliza con algunos de los tejidos que se trasplantan más comúnmente, y el futuro potencial papel del xenotrasplante (injertos entre especies) en la medicina clínica.

El término tolerancia se aplica a muchos estratos de protección impuestos por el sistema inmunitario para prevenir la reacción de estas células y anticuerpos contra componentes del huésped. En otras palabras, los individuos típicamente no deben mostrar respuesta agresiva contra sus propios antígenos, aunque mostrarán respuesta a agentes patógenos o incluso células de otro individuo de la misma especie. Hasta una fecha bastante reciente, se creía que esto estaba mediado por la eliminación de células que pueden reaccionar contra antígenos propios, lo que da un estado de falta de capacidad de respuesta a lo propio. Estudios contemporáneos de tolerancia proporcionan evidencias de un papel mucho más activo de las células inmunitarias en la inhibición selectiva de respuestas a antígenos propios. Más que hacer caso omiso de proteínas propias, el sistema inmunitario las protege. Por ejemplo, el descubrimiento y la caracterización de células T reguladoras, que de hecho reconocen proteínas propias, ha revolucionado el campo de la tolerancia y la autoinmunidad, por no mencionar el del trasplante.

En el primer paso de este proceso, un fenómeno llamado tolerancia central elimina clonas de células T o B antes de que se permita a las células madurar si poseen receptores que reconocen antígenos propios con afinidad alta (capítulo 9). La tolerancia central ocurre en los órganos linfoides primarios: la médula ósea para células B y el timo para células T (figura 16-1a). Dado que la tolerancia central es imperfecta, y algunos linfocitos autorreactivos llegan a la periferia y a los tejidos linfoides secundarios, salvaguardas adicionales limitan su actividad. Estas precauciones de respaldo comprenden tolerancia periférica, que hace inactivos algunos linfocitos autorreactivos en tejidos linfoides secundarios, y genera otros que inhiben de manera activa respuestas inmunitarias contra lo propio (figura 16-1b). La posibilidad de daño por linfocitos autorreactivos es más limitada por el lapso de vida de los linfocitos activados, que está regulado por programas que inducen muerte celular (apoptosis) después de que se reciben señales específicas.

Los mecanismos que median la tolerancia periférica varían. En circunstancias normales, el encuentro de linfocitos maduros con un antígeno lleva a estimulación de la respuesta inmunitaria. Sin embargo, la presentación del antígeno en alguna forma, tiempo o ubicación alternativa puede llevar, en lugar de eso, a tolerancia. Los antígenos que inducen tolerancia se llaman tolerógenos más que inmunógenos. Aquí, es importante el contexto; el mismo compuesto químico puede ser tanto inmunógeno como tolerógeno, dependiendo de cómo y dónde es presentado al sistema inmunitario. Por ejemplo, un antígeno presentado a células T sin coestimulación apropiada da lugar a una forma de tolerancia conocida como anergia (falta de capacidad de respuesta a un estímulo antigénico), mientras que el mismo antígeno presentado con moléculas coestimuladoras puede hacerse un potente inmunógeno. Cuando algunos antígenos son introducidos por vía oral, el resultado puede ser tolerancia, mientras que el mismo antígeno administrado como una inyección por vía intradérmica o subcutánea puede ser inmunogénico. En otros casos, antígenos administrados mediante la mucosa proporcionan inmunidad protectora, como en el caso de la vacuna oral de Sabin antipoliomielítica. Empero, hay una verdad general: los tolerógenos son específicos para antígeno. La desactivación de la respuesta inmunitaria no da lugar a supresión inmunitaria general, sino más bien es específica para el antígeno tolerogénico.

En adultos, casi todos los encuentros con antígeno extraño llevan a una respuesta inmunitaria dirigida a erradicación. Esto es falso en el feto, en el cual, debido al estado inmaduro del sistema inmunitario, la exposición a antígenos suele dar lugar a tolerancia. Además de la exposición fetal, los factores que promueven la tolerancia más que la estimulación del sistema inmunitario por un antígeno dado comprenden:

• Dosis altas de antígeno

• Persistencia del antígeno a largo plazo en el huésped

• Introducción por vía intravenosa u oral

• Falta de adyuvantes (compuestos que aumentan la respuesta inmunitaria a antígeno)

• Coestimulación baja

• Presentación de antígeno por células presentadoras de antígeno (apc) inmaduras o no activadas

Durante la década de 1960-1969, los investigadores creyeron que todos los linfocitos autorreactivos eran eliminados durante su desarrollo en la médula ósea y el timo. La sabiduría convencional sugirió que la falta de eliminación de estos linfocitos llevaba a consecuencias autoinmunitarias. Evidencia experimental más reciente ha rebatido esa creencia. Se ha mostrado que los individuos sanos poseen linfocitos maduros, recirculantes, autorreactivos. Puesto que la presencia de estos linfocitos autorreactivos en la periferia no predice ni da lugar de manera inevitable a reacciones autoinmunitarias, su actividad debe ser regulada en individuos sanos por medio de otros mecanismos. Los mecanismos que mantienen la tolerancia son la inducción de muerte celular o de anergia celular en linfocitos, y limitaciones de la actividad de células autorreactivas por medio de procesos reguladores (figura 16-1b).

La muerte celular desempeña un papel importante en el establecimiento y el mantenimiento de tolerancia tanto central como periférica. Esto es evidenciado por la aparición de enfermedades autoinmunitarias sistémicas en ratones que tienen mutaciones naturales del receptor de muerte, Fas, o el ligando de Fas (FasL). Las células T activadas expresan cifras aumentadas de Fas y FasL (capítulo 9). En células tanto B como T, la unión de Fas por FasL induce una muerte apoptótica rápida conocida como muerte (death) celular inducida por activación (aicd). Los ratones que portan mutaciones desactivadoras en Fas (lpr/lpr) o FasL (gld/gld) son incapaces de poner en marcha la vía aicd, y desarrollan enfermedad autoinmunitaria en etapas tempranas de la vida (véase más adelante).

El secuestro de antígeno es un medio para proteger antígenos propios contra ataque

Además de los diversos mecanismos de tolerancia central y periférica, un medio eficaz de evitar autorreactividad es el secuestro o la compartimentación de antígenos. Por ejemplo, la cámara anterior del ojo y el cristalino se consideran sitios secuestrados, sin drenaje linfático y que poseen antígenos privilegiados específicos para tejido que normalmente están aislados contra interacción con células inmunitarias. Este secuestro permite que estos antígenos eviten el encuentro con linfocitos reactivos en circunstancias normales; si el antígeno no queda expuesto a células inmunitarias, hay pocas posibilidades de reactividad. Con todo, una consecuencia posible del secuestro es que el antígeno nunca es encontrado por linfocitos en desarrollo y, así, no se establece tolerancia activa al antígeno secuestrado. Si las barreras entre las células inmunitarias y los antígenos secuestrados se rompen (p. ej., por traumatismo), el antígeno recién expuesto puede ser observado como extraño porque no se encontró previamente. El traumatismo de un ojo que permite la entrada de células inmunitarias puede dar lugar a inflamación en ese ojo, lo que conduce a destrucción de tejido y visión alterada. En estos casos, el otro ojo también puede quedar inflamado debido a la entrada repentina de clonas de estas células inmunitarias recién activadas que reconocen antígenos específicos para tejido recién descubiertos.

Esto no pretende sugerir que una falta de exposición al sistema inmunitario es el único factor que media el privilegio inmunitario. Se cree que un microambiente localmente inmunosupresor en tejidos que convencionalmente se consideran privilegiados desde el punto de vista inmunitario, como el ojo y el sistema nervioso central (cns), además de otros mecanismos activos, sesga la respuesta inmunitaria hacia tolerancia en estas ubicaciones. Algunas de estas vías se comentan más en las secciones siguientes, así como en los capítulos 9 y 10.

La tolerancia central limita el desarrollo de células T y B autorreactivas

Un mecanismo que influye fuertemente sobre la tolerancia central es la eliminación durante etapas tempranas de maduración, de clonas de linfocitos que tienen el potencial de reaccionar más tarde con componentes propios (figura 16-1a). Considérese los mecanismos que generan la diversidad en receptores de célula T o de célula B. Como se dijo en el capítulo 7, los reordenamientos genéticos que dan lugar a un receptor de célula T (tcr) o inmunoglobulina (Ig) funcional ocurren por medio de un proceso por el cual cualquier segmento de gen que codifica para la región V puede asociarse con cualquier segmento de gen que codifica para D o J; esto significa que la generación de regiones variables que reaccionan con antígenos propios es casi inevitable. Si se permitiera que esto ocurriera con frecuencia, esos tcr o receptores de Ig podrían producir células T o B funcionales maduras que reconocen antígenos propios, y sobrevendría enfermedad autoinmunitaria.

Si bien el entendimiento de los mecanismos moleculares precisos que median la tolerancia central en células T y B es incompleto, se sabe que estas células pasan por un evento regulado por el desarrollo, llamado selección negativa. Esto da lugar a la introducción de muerte en algunas células que portan tcr o receptores Ig en potencia autorreactivos, pero no de todas. En un experimento clásico realizado por C.C. Goodnow y colegas (capítulo 10), se aparearon ratones transgénicos que expresaban lisozima de clara de huevo (egg) de gallina (hen) (hel) con ratones que expresaban una inmunoglobulina transgénica específica para hel, a fin de demostrar que los linfocitos autorreactivos son eliminados o desactivados después del encuentro con antígeno propio. David Nemazee y colegas mostraron que algunas células B en desarrollo pueden pasar por edición de receptor. En este proceso, la región V específica para antígeno es “editada” o cambiada por un segmento de gen que codifica para la región V diferente por medio de recombinación V(D)J, lo cual a veces produce un receptor menos autorreactivo con afinidad por antígenos propios por debajo de un umbral crítico que llevaría a enfermedad, lo que permite que la célula sobreviva. Los procesos de tolerancia central de selección negativa y edición de receptor funcionan para eliminar muchas células T autorreactivas en el timo y células B autorreactivas en la médula ósea (capítulos 9 y 10).

La edición de receptor, así como la deleción clonal o apoptosis, ahora se reconocen como mecanismos que llevan a tolerancia central en células B en desarrollo (capítulo 10). Mediante mecanismos similares, las células T que se están desarrollando en el timo, que tienen afinidad alta por antígeno propio, son eliminadas, principalmente por medio de la inducción de apoptosis (capítulo 9). En fecha más reciente se ha descubierto que algunas de estas células T autorreactivas en el timo pueden ser preservadas y que estas células tal vez funcionen en la periferia como células reguladoras específicas para antígeno que trabajan para reducir respuestas inmunitarias a los antígenos que reconocen (véanse más adelante y el capítulo 9).

La tolerancia periférica regula células autorreactivas en la circulación

En muchos estudios se ha mostrado que la tolerancia central no es un proceso infalible; no todos los linfocitos autorreactivos posibles son eliminados. De hecho, ahora está claro que los linfocitos con especificidad para antígenos propios se observan con cierta frecuencia en la periferia. Dos factores contribuyen a esto: 1) no todos los antígenos propios son expresados en los órganos linfoides centrales donde ocurre la selección negativa, y 2) hay un requisito umbral para afinidad a antígenos propios antes de que se desencadene deleción clonal, lo que permite que algunas clonas débilmente autorreactivas sobrevivan al proceso de eliminación.

Del mismo modo que la tolerancia central, los mecanismos que controlan la tolerancia periférica se han demostrado mediante diversas estrategias experimentales. Para que las células T queden activadas, el tcr debe unirse a antígeno presentado por mhc (moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad) propio (señal 1), mientras que al mismo tiempo las células T deben pasar por unión coestimuladora (señal 2) (capítulo 11). Experimentos tempranos realizados por Marc Jenkins y colegas mostraron que cuando las clonas de células T CD4⁺ son estimuladas in vitro por medio del tcr solo, sin coestimulación, se hacen anérgicas. Datos subsiguientes mostraron que la interacción entre CD28 sobre la célula T y CD80/86 (B7) sobre la apc proporcionó la señal coestimuladora requerida para la activación de célula T. Esto llevó a un examen cuidadoso de la coestimulación, y reveló la existencia de otras moléculas que podían unirse a CD80/86, y al descubrimiento de una molécula relacionada, llamada CTLA-4; esa molécula inhibe más que estimular la activación de células T en el momento de la unión a CD80/86. Ahora se aprecia que muchas de esas moléculas emiten señales complementarias durante la activación de células T, y el grupo de moléculas que regulan la conducta de las células T ahora suelen denominarse inmunomoduladoras, para cubrir la conducta tanto coestimuladora como inhibidora. La expresión de CTLA-4 sólo es inducida después de que las células T son activadas, y proporciona un mecanismo para disminuir la actividad de células T y regular la respuesta inmunitaria. Los ratones que carecen de CTLA-4 muestran proliferación masiva de linfocitos, y enfermedad autoinmunitaria difundida, lo que sugiere un papel esencial para esta molécula en el mantenimiento de la tolerancia periférica.

La tolerancia periférica en las células B parece seguir una serie de reglas similar. Por ejemplo, experimentos con ratones transgénicos han demostrado que cuando células B maduras encuentran casi todos los antígenos solubles en ausencia de ayuda de células T, se hacen anérgicas y nunca migran hacia centros germinales. De esta manera, el mantenimiento de tolerancia de células T a antígenos propios conduce a efecto la tolerancia de células B a los mismos antígenos.

En células T, un tercer mecanismo para mantener la tolerancia, además de anergia y apoptosis de células T, es por medio de la actividad de células T reguladoras (células T_REG). Al actuar en tejidos linfoides secundarios y en sitios de inflamación, las células T_REG reconocen antígenos propios específicos, y a veces antígenos extraños, por medio de interacciones con tcr. Aun así, regulan en dirección descendente procesos inmunitarios cuando se unen con estos antígenos en la periferia. Estas células pueden ser generadas tanto de manera natural, en el timo (células nT_REG, figura 16-2), como después de inducción por antígeno en la periferia (células iT_REG; véase más adelante). De hecho, muchas de las células T circulantes con especificidad por antígenos propios quizá sean esas células reguladoras. Algunos científicos postulan una división del trabajo, con especialización de células nT_REG en respuestas de regulación contra un antígeno propio para inhibir enfermedad autoinmunitaria, y control por células iT_REG de reacciones contra antígenos extraños benignos en superficies mucosas, donde el sistema inmunitario entra en contacto constante con el mundo exterior (p. ej., comensales intestinales o alergenos respiratorios). En un estudio muy reciente, el bloqueo específico del desarrollo de células iT_REG, pero no de nT_REG en la interfaz maternofetal se correlacionó con una disminución del número de células reguladoras para antígenos paternos y un incremento de la muerte fetal, lo que sugiere que estas células también pueden estar involucradas en la regulación de la respuesta inmunitaria a aloantígenos fetales, y tal vez influyan sobre los resultados del embarazo.

La existencia de células T inhibidoras de la inmunidad fue propuesta por vez primera a principios de la década de 1970-1979 por científicos que identificaron esta actividad dentro del subgrupo de células CD8⁺, y llamaron a estas células: células T supresoras CD8⁺. De cualquier modo, la falta de disponibilidad de reactivos y de pericia para aislar, propagar y caracterizar estas células significó que transcurrieran muchas décadas sin suficiente evidencia que apoyara su existencia. Durante este tiempo, la idea de células inmunosupresoras que ocurren de manera natural perdió aceptación, sólo para ser revivida 25 años más tarde por S. Sakaguchi y colegas, con la caracterización de un subgrupo de células T CD4⁺ con capacidades inmunosupresoras. Las células reguladoras en la actualidad son el enfoque de mucha investigación, donde se ha encontrado que subgrupos de células T CD8⁺ y CD4⁺, así como ciertos tipos de apc, poseen estas capacidades de disminución de la inmunidad.

Células T CD4⁺ reguladoras

Como se discutió en el capítulo 9, las células T_REG se caracterizaron en fecha más reciente como un subgrupo singular de células T CD4⁺ que expresan cifras altas de la cadena α del IL-2R (CD25), el receptor de baja afinidad para esta citocina. Las células nT_REG que existen de manera natural surgen a partir de un subgrupo de células T que expresan receptores con afinidad intermedia por antígenos propios en el timo (figura 16-2). Algunas de estas células regulan en dirección ascendente el factor de transcripción FoxP3, y después se desarrollan hacia células que migran hacia afuera del timo y son capaces de suprimir reacciones a antígenos propios.

Ahora se ha demostrado en muchas situaciones experimentales evidencia de que las células T_REG CD4⁺ pueden controlar la respuesta inmunitaria a antígenos propios. En experimentos en ratones diabéticos no obesos (nod) y ratas BioBreeding (bb), dos cepas propensas a la aparición de diabetes basada en autoinmunidad, el inicio de diabetes se retrasó cuando se inyectaron en estos animales células T CD4⁺ normales provenientes de donantes histocompatibles. La caracterización adicional de las células T CD4⁺ de ratones no propensos a enfermedad reveló que un subgrupo que expresa cifras altas de CD25 fue la causa de la supresión de la diabetes. Esta población se caracterizó más al usar ratones reporteros transgénicos que expresaban una proteína fluorescente verde (green) (gfp) fusionada con el factor de transcripción FoxP3 (ratones FoxP3-GFP). Las células T GFP⁺, no así las células T GFP^– provenientes de estos ratones, pudieron usarse para transferir la actividad supresora de la inmunidad, lo cual identificó a este factor de transcripción como un regulador importante que controla el desarrollo de estas células.

También se ha encontrado que las células T_REG CD4⁺ suprimen respuestas a algunos antígenos no propios; por ejemplo, estas células pueden controlar respuestas alérgicas contra sustancias ambientales inocuas y/o respuestas a los microbios comensales que constituyen la flora intestinal normal. En ratones experimentalmente manipulados para que carezcan de células T_REG CD4⁺ (alrededor de 5 a 10% de su población de células T CD4⁺ periféricas), la enfermedad inflamatoria intestinal es común. En cepas de ratones que son genéticamente resistentes a la inducción de la enfermedad autoinmunitaria encefalomielitis autoinmunitaria experimental (eae; un modelo murino de ms), el agotamiento de este subgrupo de células T CD4⁺ hace a los ratones susceptibles a enfermedad, lo que sugiere que estas células reguladoras están implicadas de alguna forma en la supresión de autoinmunidad.

Pese a investigación intensa, aún no está clara la vía mediante la cual algunas células T CD4⁺ desarrollan funciones reguladoras en el timo. Durante el desarrollo, la unión del tcr con antígenos propios puede dar lugar a muerte del timocito en desarrollo por selección negativa, o a generación de esta capacidad reguladora (nT_REG). La diferencia entre estos destinos quizá se deba a otras interacciones intercelulares (esto es, la unión de CD28 con CD80/86 o CD40 con CD40L) o a la presencia de ciertas citocinas. La importancia de FoxP3, que parece ser tanto esencial como suficiente para la inducción de la función inmunosupresora, puede observarse en seres humanos que heredan una forma mutada de este gen ligado a X, que causa una enfermedad autoinmunitaria en múltiples órganos (véanse Autoinmunidad, más adelante, y el capítulo 18).

Las células T vírgenes que han escapado hacia la periferia también pueden ser inducidas para que expresen FoxP3 y adquieran función reguladora (células iT_REG). Los factores que favorecen el desarrollo de células iT_REG son la presencia de ciertas citocinas durante estimulación antigénica, exposición crónica a antígeno en dosis bajas, y falta de coestimulación o la presentación de antígeno por células dendríticas (dc) inmaduras. Por ejemplo, hay evidencia importante de que las células iT_REG y otros reguladores de la inmunidad están presentes en el tejido linfoide asociado con el intestino (gut) (galt). Estas células están expuestas continuamente a microbios intestinales y a antígenos transportados por los alimentos, que pueden desempeñar ellos mismos un papel importante en la regulación de la inmunidad (recuadro 16-1, Enfoque clínico). El microambiente del galt es rico en factor de crecimiento (growth) transformante β (TGF-β) derivado de tejido linfoide, que se cree que estimula el desarrollo de células iT_REG. También hay cierta evidencia de que las células T pueden cambiar tipos, lo que significa que en ciertas circunstancias las células T_REG (inmunosupresoras) pueden adquirir función efectora (activadora de la inmunidad), y viceversa. Se desconocen los indicios que determinan este cambio, aunque es probable que un factor que contribuye a esto sea la cantidad de IL-2 y otras citocinas clave en el microambiente.

Al estudiar los mecanismos mediante los cuales las células T_REG inhiben respuestas inmunitarias, se han observado procesos tanto dependientes de contacto como independientes de contacto. Se ha mostrado que las células T_REG CD4⁺ matan apc o células T efectoras de manera directa, por medio de granzima y perforina. Las células T_REG quizá también modulen la función de otras células que muestran respuesta a antígeno, mediante unión a receptor de superficie. Un ejemplo excelente de esto es la expresión de CTLA-4. Las células T_REG expresan cifras altas de este receptor inhibidor de la inmunidad. La interacción de CTLA-4 sobre células T_REG con CD80/86 sobre una apc puede llevar a inhibición de la función de la apc, incluso expresión reducida de moléculas coestimuladoras y citocinas proinflamatorias, como IL-6 y factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) (figura 16-3). Al mismo tiempo, estas apc dirigidas empiezan a expresar factores solubles que inhiben células inmunitarias locales, incluso indolamina-2,3-dioxigenasa (ido). Las células T_REG mismas también secretan citocinas inhibidoras de la inmunidad, como IL-10, TGF-β e IL-35, lo cual suprime la actividad de otras células T y apc cercanas. Por último, dado que las células T_REG sólo expresan el IL-2R (CD25) de baja afinidad, no así las subunidades β o γ, que se requieren para la transducción de señal, pueden actuar como una esponja, al absorber esta citocina promotora de supervivencia y desalentar más la expansión de células T efectoras inmunoestimuladoras locales.

Se cree que esta vía de inhibición es bastante específica para antígeno; las células T_REG inhiben apc que presentan su antígeno cognado o células T efectoras que comparten su misma especificidad de antígeno, y no células T con una especificidad diferente. No obstante, al aprovechar de nuevo ratones FoxP3-GFP cruzados con animales transgénicos en cuanto a tcr, se mostró que es posible que las células T FoxP3⁺ inhiban células T que reconocen otros antígenos, como ocurre cuando tanto las células T_REG como la célula T “espectadora” que reconoce otro antígeno interactúan con la misma apc. El resultado es inhibición de la apc por medio de vías dependientes e independientes de contacto, así como inhibición de la célula T espectadora por medio de factores inhibidores solubles y desactivación de la apc (figura 16-4). Este procesamiento y presentación simultáneos de diferentes antígenos podrían suceder de manera natural in vivo cuando los antígenos en cuestión son partes del mismo agente patógeno, aunque con base en los datos en estos sistemas experimentales, esto no se requirió. Este fenómeno, denominado supresión enlazada, ahora se ha visto en múltiples sistemas experimentales, y quizá represente otra manera en que las células T_REG apoyan la autotolerancia local en tejidos que carecen de cualesquier señales de peligro inducidas por agente patógeno.

Células T CD8⁺ reguladoras

Aunque en etapas tan tempranas como 1970 se sugirió un papel inmunosupresor para las células T CD8⁺, tuvieron que transcurrir más de 35 años para confirmar y caracterizar parcialmente esta población celular. Si bien queda mucho trabajo por realizar, el hecho de que las células T_REG CD8⁺ están implicadas en la inhibición de respuestas a antígenos propios ahora se encuentra bastante bien establecido. Por ejemplo, la transferencia adoptiva de un subgrupo de células T CD8⁺ puede inducir tolerancia a trasplantes cardiacos en ratas receptoras, y puede proteger a ratones contra la enfermedad autoinmunitaria eae. Aun cuando el (los) fenotipo(s) específico(s) de estas células y los mecanismos que usan aún son un tema de debate, algunos temas fundamentales han empezado a fusionarse.

En primer lugar, a diferencia de lo que sucede con las células T_REG CD4⁺, la contribución a esta población proveniente de selección tímica (células nT_REG) probablemente es muy pequeña. En estudios en los que se utilizaron ratones transgénicos, específicos para ovoalbúmina, en cuanto a tcr, en los cuales todas las células T son específicas para este antígeno extraño, no se identificaron células nT_REG CD8⁺ que expresaran FoxP3. En otros sistemas experimentales, sólo pudieron detectarse raras células T CD8⁺ con este fenotipo regulador natural que estuvieron emigrando desde el timo. Sin embargo, en presencia de antígeno y de TGF-β, pueden inducirse células T reguladoras CD8⁺ que expresan FoxP3 (iT_REG). De hecho, la plasticidad de este fenotipo puede ser bastante importante. Algunos emiten la hipótesis de que casi cualquier célula T virgen (CD4⁺ o CD8⁺) presentada con antígeno y el cóctel correcto de citocinas, junto con falta de coestimulación, se desarrollará hacia una célula iT_REG, ¡con el potencial de más tarde revertirse de regreso a estimuladoras de la inmunidad!

El fenotipo de estas células también es complicado. Varios marcadores fenotípicos se han asociado con poblaciones separadas de células T CD8⁺ que suprimen respuestas inmunitarias. Éstas incluyen CD8⁺ αα (en contraposición con las más comunes cadenas α y β), receptores tanto de alta afinidad como de baja afinidad para IL-2 (CD25 y CD122, respectivamente), y marcadores de células dendríticas (CD11c), así como otros. En muchos casos, mas no en todos, también está presente el regulador de la transcripción maestro FoxP3.

Al igual que con sus homólogos CD4⁺, las células T_REG CD8⁺ probablemente usen una gama de mecanismos para inhibir la respuesta de otras células a antígeno. Aún no está claro si esto está mediado por poblaciones de células separadas o por células con el potencial para muchos métodos de inhibición. Al igual que con células T_REG CD4⁺, parece haber tres vías principales: lisis de apc, inhibición de la función de apc y regulación de células T efectoras que comparten antígeno cognado con las células T_REG CD8⁺.

La hipótesis de que células T CD8⁺, así como algunas CD4⁺, reguladoras, trabajan principalmente por medio de “desactivación” de apc específicas ha recibido mucha atención a últimas fechas. Por ejemplo, las células T CD8⁺ pueden usar con eficiencia citólisis convencional para matar apc que presentan un antígeno propio, lo que lleva a una frecuencia reducida de presentación de este autoantígeno y, por ende, a menos células T efectoras (tanto CD4⁺ como CD8⁺) activadas contra esta molécula propia. De manera alternativa, las células reguladoras pueden emitir señales a apc para que reduzcan su potencial coestimulador, con un efecto neto similar. Una reducción de la expresión de CD80/86 sobre la apc tal vez sea aún más eficiente para favorecer la inmunosupresión; bloquea la estimulación de células T por una apc y, al mismo tiempo, estimula la producción adicional de células iT_REG en el momento de la interacción con la apc (figura 16-3). De hecho, una reducción de la expresión de diversas moléculas coestimuladoras, pero no de mhc clase I o clase II, se ha observado en varios sistemas experimentales diseñados para estudiar células T_REG.

Algunas células T_REG CD8⁺ de ratón, al igual que sus homólogas CD4⁺, reconocen antígeno al utilizar moléculas del mhc convencionales. Empero, las T_REG CD8⁺ mejor caracterizadas están restringidas a las moléculas de mhc clase I no clásicas: Qa-1 en ratones y hla-e en seres humanos. Estas moléculas de mhc no clásicas desempeñan papeles clave en la presentación de antígenos lípidos (capítulo 8). Estudios con el uso de ratones sometidos a procedimientos de ingeniería para que carezcan de células T_REG CD8⁺ restringidas a Qa-1, mostraron que estos animales desarrollan reacciones autoinmunitarias agresivas contra antígenos propios, lo que sugiere que esta población está involucrada en la regulación de las respuestas de células T CD4⁺ a antígenos propios para mantener la tolerancia periférica. En diversos sistemas experimentales in vitro, se ha encontrado que las células iT_REG CD8⁺ expresan citocinas inhibidoras, incluso IL-10 y TGF-β, aunque el hecho de si estas células en realidad están usando cualquiera de estas citocinas in vivo para suprimir respuestas inmunitarias todavía es una pregunta abierta.

Expresado en términos sencillos, la enfermedad autoinmunitaria se origina por fracaso de los procesos de tolerancia antes descritos para proteger al huésped contra la acción de linfocitos autorreactivos; estas enfermedades se producen por la destrucción de proteínas, células y órganos propios por autoanticuerpos o células T autorreactivas. Por ejemplo, los anticuerpos son el principal mecanismo causal en la tiroiditis de Hashimoto, en la cual anticuerpos reactivos con antígenos específicos para la tiroides causan destrucción grave de tejido. Por otro lado, muchas enfermedades autoinmunitarias se caracterizan por destrucción tisular mediada directamente por células T. Un ejemplo bien conocido es la artritis reumatoide (ra), en la cual células T autorreactivas atacan el tejido en articulaciones, lo cual causa una respuesta inflamatoria que da lugar a tumefacción y destrucción de tejido. Otros ejemplos de enfermedad autoinmunitaria mediada por células T son diabetes mellitus tipo 1 (T1DM) o dependiente de insulina y esclerosis (sclerosis) múltiple (ms). En el cuadro 16-1 se listan varios de los trastornos autoinmunitarios más comunes, así como sus mediadores inmunitarios primarios.

Se estima que la enfermedad autoinmunitaria afecta a entre 3 y 8% de los individuos en el mundo industrializado, lo cual hace de éste un problema creciente en términos de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Tales enfermedades a menudo se clasifican como específicas para órgano o sistémicas, dependiendo de si afectan un órgano único o múltiples sistemas en el cuerpo. Otro método de agrupación comprende el componente inmunitario que causa la mayor parte del daño: células T en contraposición con anticuerpos. En esta sección se describen varios ejemplos de enfermedad autoinmunitaria tanto específica para órgano como sistémica. En cada caso, se comenta el blanco antigénico (cuando se conoce), el proceso causal (sea celular o humoral) y los síntomas resultantes. Cuando están disponibles, también se consideran ejemplos de modelos en animales usados para estudiar estos trastornos (cuadro 16-2). Por último, se abordan los factores que se cree que están involucrados en la inducción de autoinmunidad o el control de la misma, y los tratamientos para estas enfermedades.

Algunas enfermedades autoinmunitarias establecen como objetivo órganos específicos

Las enfermedades autoinmunitarias se originan por linfocitos o anticuerpos estimuladores de la inmunidad que reconocen componentes propios, lo que da lugar a lisis celular y/o una respuesta inflamatoria en el órgano afectado. La estructura celular dañada queda reemplazada gradualmente por tejido conjuntivo (fibrosis) y la función del órgano declina. En una enfermedad autoinmunitaria específica para órgano, la respuesta inmunitaria por lo general se dirige a un antígeno blanco que es singular para un órgano o glándula, de modo que las manifestaciones se limitan en su mayor parte a ese órgano. Las células de los órganos blanco pueden ser dañadas de manera directa por mecanismos efectores humorales o mediados por células. De manera alternativa, los anticuerpos contra lo propio pueden sobreestimular la función normal del órgano blanco o bloquearla.

Tiroiditis de Hashimoto

En la tiroiditis de Hashimoto, un individuo produce autoanticuerpos y células T_H1 sensibilizadas específicas para antígenos tiroideos. Esta enfermedad es mucho más común en mujeres y a menudo afecta a personas de mediana edad (recuadro 16-2, Enfoque clínico). Se forman anticuerpos contra varias proteínas tiroideas, entre ellas tiroglobulina y peroxidasa tiroidea, ambas de las cuales están involucradas en la captación de yodo. La unión de los autoanticuerpos a estas proteínas interfiere con la captación de yodo, lo que conduce a función tiroidea disminuida e hipotiroidismo (producción disminuida de hormonas tiroideas). La respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado (delayed) (dth) resultante se caracteriza por una infiltración intensa de la glándula tiroides por linfocitos, macrófagos y células plasmáticas, que forman folículos linfocíticos y centros germinales. (En el capítulo 15 se describe la respuesta de dth.) La respuesta inflamatoria resultante causa bocio, o agrandamiento visible de la glándula tiroides, una respuesta fisiológica al hipotiroidismo.

Diabetes mellitus tipo 1

La diabetes mellitus tipo 1 (T1DM) o diabetes dependiente de insulina, afecta a casi dos de cada 1 000 niños en Estados Unidos, aproximadamente el doble de la incidencia que se observaba hace tan sólo 20 años. Se observa en su mayor parte en jóvenes de menos de 14 años de edad, y es menos común que la diabetes mellitus tipo 2, o no dependiente de insulina. La T1DM se origina por un ataque autoinmunitario contra las células productoras de insulina (células β) dispersas en todo el páncreas, que da lugar a producción disminuida de insulina y, en consecuencia, cifras aumentadas de glucosa en sangre. El ataque empieza con infiltración de linfocitos T citotóxicos (ctl) y activación de macrófagos, lo que a menudo se denomina insulitis (figura 16-5b), seguido por liberación de citocina y la producción de autoanticuerpos, lo cual da pie a una respuesta de dth mediada por células. Se cree que la destrucción subsiguiente de células β está mediada por citocinas que se liberan durante la respuesta de dth, y por enzimas líticas liberadas a partir de los macrófagos activados. Los autoanticuerpos específicos para células β quizá contribuyen a la destrucción celular al facilitar lisis por complemento mediada por anticuerpos o citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (adcc).

Las anormalidades del metabolismo de la glucosa asociadas con T1DM dan lugar a graves problemas metabólicos que incluyen cetoacidosis (acumulación de cetona, un producto de desintegración de la grasa) y producción de orina aumentada. Las etapas finales de la enfermedad a menudo se caracterizan por lesiones vasculares ateroscleróticas (que causan gangrena de las extremidades debido a flujo vascular obstruido), insuficiencia renal y ceguera. Sin tratamiento, el resultado puede ser la muerte. La terapia más común para T1DM es la administración diaria de insulina. Aunque esto es útil, las dosis esporádicas no son lo mismo que la liberación regulada metabólicamente, continua y controlada de la hormona. Lamentablemente, la diabetes puede permanecer no detectada durante muchos años, lo que permite que ocurra pérdida irreparable de tejido pancreático antes de que empiece el tratamiento.

Uno de los modelos en animales de esta enfermedad mejor estudiados es el ratón nod, que presenta de manera espontánea una forma de diabetes que semeja la T1DM del humano. Este trastorno también involucra infiltración linfocítica del páncreas y destrucción de células β, y conlleva una fuerte asociación con ciertos alelos del mhc. La enfermedad está mediada por células derivadas de la médula ósea; ratones normales reconstituidos con una inyección de células de la médula ósea de ratones nod presentarán diabetes, en tanto que los ratones nod sanos que todavía no han presentado enfermedad pueden ser preservados mediante reconstitución con células de la médula ósea provenientes de ratones normales. Los ratones nod alojados en ambientes libres de gérmenes muestran una incidencia más alta de diabetes en comparación con los que viven en un alojamiento normal, lo que sugiere que los microbios pueden influir sobre el desarrollo de enfermedad autoinmunitaria. En estudios en el ámbito de genoma, se han identificado más de 20 loci de diabetes dependiente de insulina (Idd) asociados con susceptibilidad a enfermedad, incluso al menos un miembro de la familia del receptor de tnf.

Miastenia grave

La miastenia grave es el ejemplo clásico de una enfermedad autoinmunitaria mediada por anticuerpos bloqueadores. Un paciente con esta enfermedad produce autoanticuerpos que se unen a los receptores de acetilcolina (acetylcholine) (AchR) sobre las placas terminales motoras de músculos y bloquean la unión normal de acetilcolina e inducen lisis de las células mediada por complemento. El resultado es un debilitamiento progresivo de los músculos esqueléticos (figura 16-6). Finalmente, los anticuerpos causan la destrucción de las células que portan los receptores. Los signos tempranos de esta enfermedad incluyen párpados caídos, e incapacidad para retraer los ángulos de la boca. Sin tratamiento, el debilitamiento progresivo de los músculos puede llevar a deterioro grave de la alimentación, así como a problemas con el movimiento. Con todo, con tratamiento apropiado esta enfermedad puede manejarse bastante bien y los individuos afectados pueden llevar una vida normal. Los tratamientos se dirigen a aumentar la concentración de acetilcolina (p. ej., al usar inhibidores de la colinesterasa), disminuir la producción de anticuerpos (con corticosteroides u otros inmunosupresores), y/o eliminar anticuerpos (con plasmaféresis).

Uno de los primeros modelos en animales de enfermedad autoinmunitaria inducida experimentalmente se descubrió de manera fortuita en 1973, cuando conejos inmunizados con AChR purificados a partir de anguilas eléctricas repentinamente quedaron paralizados. (El objetivo original fue generar anticuerpos monoclonales para uso en investigación.) Estos conejos desarrollaron anticuerpos contra el AChR extraño, que mostraron reacción cruzada con sus propios AChR. Estos autoanticuerpos a continuación bloquearon la estimulación muscular por ACh en la sinapsis, y llevaron a debilidad muscular progresiva. En el transcurso de un año, este modelo en animal, llamado miastenia grave autoinmunitaria experimental (eamg), llevó al descubrimiento de que los autoanticuerpos contra el AChR también eran la causa de la miastenia grave en seres humanos.

Algunas enfermedades autoinmunitarias son sistémicas

En las enfermedades autoinmunitarias sistémicas, la respuesta inmunitaria se dirige hacia una amplia gama de antígenos blanco, y afecta varios órganos y tejidos. Estas enfermedades reflejan un defecto general de la regulación inmunitaria que da lugar a células T y/o células B hiperactivas. El daño tisular típicamente es difundido, tanto por respuestas inmunitarias mediadas por células como por daño celular directo causado por autoanticuerpos o por acumulación de inmunocomplejos.

Lupus eritematoso sistémico

El lupus eritematoso sistémico (sle) es uno de los mejores ejemplos de una enfermedad autoinmunitaria sistémica. Al igual que varios de los otros síndromes autoinmunitarios, esta enfermedad es más común en mujeres, con una proporción de aproximadamente 9:1 (recuadro 16-2, Enfoque clínico). Por razones desconocidas, los síntomas típicamente empiezan entre los 20 y los 40 años de edad, y la enfermedad es más frecuente en mujeres afroamericanas e hispanas que en caucásicas. En gemelos idénticos en los cuales uno sufre sle, el otro tiene una probabilidad de hasta 60% de presentar sle, lo que sugiere un componente genético. Aun así, si bien los familiares cercanos de un paciente con sle tienen 25 veces más probabilidad de contraer la enfermedad, sólo 2% de estos individuos alguna vez presenta sle.

Los individuos afectados pueden producir autoanticuerpos contra una vasta gama de antígenos tisulares, como dna, histonas, eritrocitos, plaquetas, leucocitos y factores de la coagulación. Los signos y síntomas son fiebre, debilidad, artritis, exantemas (figura 16-7) y disfunción renal. Los autoanticuerpos específicos para eritrocitos y plaquetas pueden llevar a lisis mediada por complemento, lo que da lugar a anemia hemolítica y trombocitopenia, respectivamente. Cuando los inmunocomplejos de autoanticuerpos con diversos antígenos nucleares son depositados a lo largo de las paredes de vasos sanguíneos de pequeño calibre, sobreviene una reacción de hipersensibilidad tipo III. Los complejos activan el sistema del complemento y generan complejos de ataque a la membrana y fragmentos de complemento (C3a y C5a) que dañan la pared del vaso sanguíneo, lo que da lugar a vasculitis y glomerulonefritis. En casos graves, la activación excesiva de complemento produce cifras séricas altas de ciertos fragmentos del complemento, lo cual lleva a agregación de neutrófilos y fijación al endotelio vascular. Con el tiempo, el número de neutrófilos circulantes declina (neutropenia) y aparecen oclusiones de diversos vasos sanguíneos de pequeño calibre (vasculitis), que pueden llevar a daño tisular difundido. El diagnóstico de laboratorio de sle comprende detección de anticuerpos antinucleares dirigidos contra dna bicatenario o monocatenario, nucleoproteína, histonas y rna nucleolar. La tinción inmunofluorescente indirecta con suero de pacientes con sle produce patrones de tinción nuclear característicos (figura 16-8).

Los ratones New Zealand Black (nzb) y los ratones híbridos nzb x New Zealand White (nzw) F₁ presentan de manera espontánea enfermedades autoinmunitarias muy parecidas al sle. Los ratones nzb presentan anemia hemolítica autoinmunitaria entre los dos y los cuatro meses de edad, momento en el cual pueden detectarse diversos autoanticuerpos, entre ellos anticuerpos contra eritrocitos, proteínas nucleares, dna y linfocitos T. Los híbridos F₁ desarrollan glomerulonefritis por depósitos de inmunocomplejos en los riñones, y mueren de manera prematura. Al igual que en el sle del humano, la incidencia de autoinmunidad en híbridos F₁ es mayor en hembras.

Esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple (ms) es la causa más común de discapacidad neurológica asociada con enfermedad en países occidentales. La ms ocurre en mujeres con frecuencia dos a tres veces mayor que en varones (recuadro 16-2, Enfoque clínico) y, al igual que el sle, a menudo aparece durante los años de la procreación (aproximadamente entre los 20 y los 40 años de edad). Quienes tienen esta enfermedad producen células T autorreactivas que participan en la formación de lesiones inflamatorias a lo largo de la vaina de mielina de fibras nerviosas en el cerebro y la médula espinal. Dado que la mielina funciona para aislar las fibras nerviosas, una desintegración de la vaina de mielina conduce a muchas disfunciones neurológicas, que varían desde entumecimiento en las extremidades hasta parálisis o pérdida de la visión.

Estudios epidemiológicos indican que la ms es más común en el Hemisferio Norte y en Estados Unidos, lo cual es interesante. Las poblaciones al norte del paralelo 37 tienen una prevalencia notoriamente más alta de ms que las que viven al sur de esta latitud. Los individuos nacidos al sur del paralelo 37 que se mudaron hacia el norte antes de los 15 años de edad adoptan el riesgo relativo más alto. Estos datos incitantes sugieren que un componente ambiental en etapas tempranas de la vida afecta el riesgo de contraer ms. Las influencias genéticas también son importantes. La persona promedio en Estados Unidos tiene probabilidad de alrededor de 1 en 1 000 de presentar ms; esto aumenta a 1 en 50 a 100 para hijos o hermanos de personas con ms y a 1 en 3 para un gemelo idéntico. No se entiende bien la causa de la ms. La infección por ciertos virus, como el virus de Epstein-Barr (ebv), puede predisponer a una persona a ms. Algunos virus pueden causar enfermedades desmielinizantes, pero los datos que enlazan virus con ms no son definitivos.

La eae, uno de los modelos de enfermedad autoinmunitaria en animales mejor estudiados, está mediada únicamente por células T. Puede ser inducida en diversas especies mediante inmunización con proteína básica de mielina (mbp) o proteína proteolípido (plp) —ambos componentes de las vainas de mielina que rodean neuronas en el cns— en adyuvante de Freund completo. En el transcurso de dos a tres semanas, los animales presentan infiltración celular del cns, lo que da lugar a desmielinización y parálisis. Casi todos los animales mueren, pero otros tienen síntomas más leves y algunos presentan una forma crónica de la enfermedad que semeja ms con recaídas y remitente en humanos. Los que se recuperan son resistentes a la aparición de la enfermedad por una exposición subsiguiente a mbp y adyuvante. En estos experimentos, la exposición de células T inmaduras a antígenos propios que en circunstancias normales no están presentes en el timo, probablemente llevó a tolerancia a estos antígenos. La eae también se previno en ratas susceptibles mediante inyección previa de mbp directamente hacia el timo. La mbp en circunstancias normales es secuestrada del sistema inmunitario por la barrera hematoencefálica, pero en la eae el sistema inmunitario es expuesto a ella en condiciones no fisiológicas. La eae en mamíferos pequeños proporciona un sistema para probar tratamientos para ms en seres humanos.

Artritis reumatoide

La artritis reumatoide (ra) es un trastorno inmunitario bastante común, más a menudo diagnosticado entre los 40 y los 60 años de edad, y que se observa con mayor frecuencia en mujeres. El principal síntoma es inflamación crónica de las articulaciones (figura 16-9), aunque también suele haber afección de los sistemas hematológico, cardiovascular y respiratorio. Muchos individuos con ra producen un grupo de autoanticuerpos llamados factores reumatoides que son reactivos con determinantes en la región Fc de la IgG —en otras palabras, ¡anticuerpos específicos para anticuerpos!—. El factor reumatoide clásico es un anticuerpo IgM que se une a IgG circulante normal, lo cual forma complejos de IgM-IgG que son depositados en las articulaciones. Estos inmunocomplejos pueden activar la cascada del complemento, lo que da lugar a una reacción de hipersensibilidad tipo III, que da pie a inflamación crónica de las articulaciones. Los tratamientos para ra comprenden fármacos inespecíficos dirigidos a reducir la inflamación, como antiinflamatorios no esteroideos (nsaid) y corticosteroides. También se han introducido modificadores de la inmunidad más específicos para enfermedad, entre ellos anticuerpos que bloquean el TNF-α y la IL-6 (véase el tratamiento más adelante).

Factores tanto intrínsecos como extrínsecos pueden favorecer la susceptibilidad a enfermedad autoinmunitaria

La activación demasiado entusiasta de la inmunidad puede llevar a autoinmunidad, aunque la estimulación inmunitaria subóptima da lugar a insuficiencia que puede permitir que los microbios tomen el control. De cualquier modo, ¿qué inclina la balanza hacia una pérdida de tolerancia y la aparición de autoinmunidad? Experimentos con modelos de ratón libre de gérmenes, datos de discordancia en gemelos idénticos y estudios epidemiológicos de asociaciones geográficas, sugieren que tanto el ambiente como los genes en la susceptibilidad a la aparición de autoinmunidad están implicados.

Factores ambientales que favorecen la aparición de enfermedad autoinmunitaria

Como se mencionó, algunos síndromes autoinmunitarios son más comunes en ciertas ubicaciones geográficas o en climas particulares. Esto sugiere un enlace entre exposiciones ambientales (algunas de las cuales pueden ser microbianas) o factores del estilo de vida, como la dieta, en la aparición de enfermedad autoinmunitaria. Por ejemplo, ahora se sabe que la comunicación recíproca entre la microflora intestinal y el sistema inmunitario sistémico puede ayudar a regular la tolerancia periférica, que podría tener repercusiones sobre la aparición de enfermedad autoinmunitaria. Los animales mantenidos en ambientes libres de gérmenes a menudo muestran susceptibilidad aumentada a enfermedad autoinmunitaria en comparación con sus homólogos cargados de gérmenes. La manera en que los microbios comensales influyen sobre la tolerancia y la autoinmunidad es un área de investigación activa (recuadro 16-1, Enfoque clínico).

Las infecciones también pueden influir sobre la inducción de autoinmunidad. Por ejemplo, la enfermedad de tejidos después de infección puede dar lugar a la liberación de antígenos propios secuestrados que son presentados de una manera que fomenta la activación inmunitaria más que la inducción de tolerancia. De igual modo, las estructuras moleculares de ciertos microbios pueden compartir características químicas con componentes propios, lo que da por resultado la activación de células inmunitarias con potencial de reactividad cruzada.

Función de genes en la susceptibilidad a autoinmunidad

Ciertos alelos dentro del mhc han quedado enlazados a varios trastornos autoinmunitarios diferentes. La asociación más fuerte entre un alelo del hla y la autoinmunidad se observa en la espondilitis anquilosante, una enfermedad inflamatoria de articulaciones vertebrales. Los individuos que expresan HLA-B27 tienen 90 veces más probabilidades de presentar espondilitis anquilosante que aquellos con un alelo de hla diferente en este locus. Esto no implica causa; no todos los individuos que expresan HLA-B27 experimentan este síndrome, lo que sugiere que la relación entre alelos del mhc y el desarrollo de enfermedad autoinmunitaria es polifacética. Despierta interés que, a diferencia de muchas otras enfermedades autoinmunitarias, 90% de los casos de espondilitis anquilosante se observa en varones.

Algunas mutaciones genéticas no heredadas por el mhc pueden tener efectos causales sobre la aparición de autoinmunidad. No sorprende que éstas tiendan a desempeñar funciones prominentes en la regulación inmunitaria. Las mutaciones desactivadoras en dos genes relacionados con la inmunidad, aire y FoxP3, dan lugar a formas de deficiencia inmunitaria que tienen repercusiones sobre las tolerancias central y periférica, respectivamente (véase antes, así como los capítulos 9 y 18). Se ha mostrado que una forma mutante del aire causa poliendocrinopatía autoinmunitaria-candidiasis-distrofia ectodérmica (apeced), una enfermedad sistémica que se produce por eliminación o desactivación defectuosa de células T autorreactivas en el timo. La causa de otro trastorno autoinmunitario del ser humano —disregulación inmunitaria, poliendocrinopatía, enteropatía y síndrome ligado a X (ipex)— también se ha mapeado a mutaciones en el gen FoxP3. El producto de este gen se requiere para la formación de muchas células T reguladoras, pero no de todas, lo que sugiere que esta enfermedad se origina por incapacidad para generar las células T_REG necesarias para mantener la resistencia periférica.

También se han descubierto muchos otros genes con efectos más sutiles o incluso acumulativos sobre la susceptibilidad a autoinmunidad. No sorprende que casi todos ellos estén implicados de alguna manera en la respuesta autoinmunitaria. Los genes que codifican para citocinas y sus receptores, el procesamiento de antígeno y la presentación del mismo, los receptores de lectina tipo c, las vías de señalización, moléculas de adhesión y receptores coestimuladores o inhibidores, han quedado enlazados a enfermedades autoinmunitarias específicas (cuadro 16-3). En muchos casos, pueden requerirse múltiples genes (a veces con factores ambientales que agravan el problema) para predisponer a un individuo a una enfermedad autoinmunitaria particular. En algunos casos, un gen único puede aumentar la susceptibilidad a múltiples trastornos autoinmunitarios diferentes. Por ejemplo, una forma mutante de PTPN22, una tirosina fosfatasa, da lugar a capacidad reducida de señalización de tcr, y se ha enlazado con T1DM, ra y sle. Se cree que la atenuación de la emisión de señales de tcr durante selección positiva y negativa quizá sea lo que predispone a los portadores de este alelo a autoinmunidad.

Función de ciertos tipos de células auxiliares T en la autoinmunidad

En la autoinmunidad tanto específica para órgano como sistémica, células T CD4⁺ más que CD8⁺ han quedado enlazadas a patogenia de enfermedad. No obstante, el tipo de célula auxiliar T (T_H) o el grupo de citocinas más estrechamente asociadas con autoinmunidad depende poco del sistema modelo o de la enfermedad de humanos en cuestión. El antígeno, el tipo de apc que hace el primer encuentro, y los receptores de superficie usados durante esta unión, preparan el terreno para la transición desde inmunidad innata hacia inmunidad adaptativa (capítulo 11). En esta transición, el medio de citocinas ayudará a determinar cuáles subgrupos de una célula T_H predominarán. De igual modo, la inducción de autoinmunidad es un proceso complejo, en el cual incluso modelos experimentales de la misma enfermedad en humanos pueden ser inducidos por diferentes medios, lo que hace que los resultados en cada caso sean difíciles de correlacionar. Sin embargo, algunos temas han surgido a partir de estudios de enfermedad autoinmunitaria tanto en personas como en animales.

Gran parte de los datos iniciales reunidos a partir de diversos estudios de enfermedad autoinmunitaria apoyaron un papel para células T_H1 autorreactivas e IFN-γ; por ejemplo, la concentración de IFN-γ en el cns de ratones con eae se correlaciona con la gravedad de la enfermedad, y el tratamiento con esta citocina exacerba la ms en humanos. De igual modo, la transferencia adoptiva de células T_H CD4⁺ productoras de IFN-γ a partir de ratones con eae puede inducir enfermedad en huéspedes vírgenes. Por otro lado, la eliminación de IFN-γ usando anticuerpos neutralizantes o la eliminación del gen no protege a los animales contra eae, de hecho, empeora los síntomas.

Tales resultados contradictorios llevaron al estudio de otros tipos de citocinas o de células T que pueden estar involucrados en la inducción de autoinmunidad, en especial los conectados con IFN-γ. La IL-12 y la IL-23, que pueden ser producidas por apc durante activación, estimulan la producción de otras citocinas, como IFN-γ o IL-17A, lo cual favorece el desarrollo de células T a lo largo de las vías T_H1 o T_H17, respectivamente (capítulo 11). Se ha mostrado en estudios que ratones sometidos a procedimientos de ingeniería para que carezcan del gen que codifica para la subunidad p40 de la IL-12, que resulta que está compartida con la IL-23, están protegidos contra eae; dicha protección se debe a inhibición de IL-23, una citocina requerida para sostener células T_H17. Los ratones que carecen de IL-17A son menos susceptibles tanto a eae como a artritis inducida por colágeno, un modelo para ra en humano. En estudios de seguimiento de pacientes con ra y psoriasis, se ha encontrado expresión alta de IL-17 en el sitio de inflamación, y en pacientes con sle se han observado cifras séricas aumentadas de IL-17 e IL-23. En conjunto, estos datos apoyan la noción de que las células T_H17 pueden ser un impulsor importante de algunas enfermedades autoinmunitarias.

Se han propuesto varios mecanismos posibles para la inducción de autoinmunidad

Además de factores predisponentes genéticos y ambientales, la autoinmunidad probablemente se desarrolla por diversos eventos diferentes. La enfermedad puede ser inducida por ciertas mutaciones genéticas, la liberación de antígenos secuestrados, sobreestimulación de receptores específicos para antígeno y eventos estocásticos; en la mayor parte de los casos, la causa es una combinación de ellos. Otro tema es la diferencia de sexos en la susceptibilidad a autoinmunidad; enfermedades como la tiroiditis de Hashimoto, el sle, la ms y la ra afectan de preferencia a mujeres. Los factores que tal vez expliquen esto, como diferencias hormonales entre los sexos, y los efectos potenciales de células fetales en la circulación materna después de embarazo, se comentan en el recuadro 16-2, Enfoque clínico.

Como resultado de recombinación V(D)J al azar, más de la mitad de los receptores específicos para antígeno reconocen proteínas propias. No todos ellos son eliminados durante selección negativa (capítulo 9). Células T y B en potencia autorreactivas que se encuentran en la periferia, normalmente son mantenidas a raya por medio de mecanismos anérgicos o reguladores, como células T_REG. Empero, la exposición a carcinógenos o agentes infecciosos que favorecen el daño de dna o activación policlonal, puede interferir en potencia con esta regulación y/o llevar a la expansión y la supervivencia de clonas de células T o B raras que tienen potencial autoinmunitario (cuadro 16-4). Los genes que, cuando mutan, podrían favorecer la expansión, comprenden los que codifican para receptores de antígeno, moléculas emisoras de señal, moléculas coestimuladoras o inhibidoras, reguladores de la apoptosis, o factores de crecimiento (cuadro 16-3). Las bacterias gramnegativas, el citomegalovirus y el ebv son activadores policlonales conocidos; inducen la proliferación de muchas clonas de células B que expresan IgM en ausencia de ayuda de células T. Si células B reactivas a antígenos propios son activadas mediante este mecanismo, pueden aparecer autoanticuerpos.

Por varias razones más allá de su potencial de daño de dna o activación policlonal, fue postulada la implicación de agentes microbianos particulares en la autoinmunidad. Como se comentó, algunos síndromes autoinmunitarios se asocian con ciertas regiones geográficas, y los inmigrantes a un área pueden adquirir susceptibilidad aumentada al trastorno asociado con esa región. Esto, junto con el hecho de que varios virus y bacterias poseen determinantes antigénicos que son similares o incluso idénticos a componentes normales de la célula huésped, llevó a una hipótesis conocida como mimetismo molecular, la cual propone que algunos agentes patógenos expresan epítopos proteínicos cuya conformación o secuencia primaria semeja componentes propios. Por ejemplo, la fiebre reumática, una enfermedad causada por destrucción autoinmunitaria de células de músculo cardiaco, puede aparecer después de una infección por Streptococcus del grupo A. En este caso, se ha mostrado que anticuerpos contra antígenos estreptocócicos muestran reacción cruzada con las proteínas del músculo cardiaco, lo que da lugar a depósito de inmunocomplejos y activación del complemento, una reacción de hipersensibilidad tipo II (capítulo 15). En un estudio, 600 anticuerpos monoclonales diferentes específicos para 11 virus distintos se evaluaron en cuanto a su reactividad con antígenos tisulares normales. Más de 3% de los anticuerpos específicos para virus probados también se unieron a tejido normal, lo que sugiere que la similitud molecular entre antígenos extraños y del huésped puede ser bastante común. En estos casos, la susceptibilidad también puede estar influida por el haplotipo de mhc del individuo, porque ciertas moléculas de mhc clase I y clase II pueden ser más eficaces que otras en la presentación del péptido homólogo para activación de célula T.

La liberación de antígenos secuestrados es otro mecanismo propuesto de inicio de autoinmunidad, el cual en algunos casos puede estar conectado con exposiciones ambientales. La inducción de autotolerancia en las células T se produce por exposición de timocitos inmaduros a antígenos propios en el timo, lo cual va seguido por deleción clonal o desactivación de cualesquier células autorreactivas (capítulo 9). Los antígenos tisulares que no se expresan en el timo no se unirán con células T en desarrollo y, así, no inducirán autotolerancia. El traumatismo de tejidos después de un accidente o de una infección puede liberar estos antígenos secuestrados hacia la circulación; por ejemplo, la liberación de antígenos del músculo cardiaco después de infarto de miocardio (ataque cardiaco) puede llevar a la formación de autoanticuerpos que se dirigen a células de músculo cardiaco sanas. Estudios que comprenden inyección de antígenos normalmente secuestrados de manera directa hacia el timo de animales susceptibles apoyan este mecanismo propuesto: la inyección de proteínas de mielina del cns o de células β pancreáticas puede inhibir el desarrollo de eae o diabetes, respectivamente. En estos experimentos, la exposición de células T inmaduras a antígenos propios que en circunstancias normales no están presentes en el timo probablemente llevó a tolerancia central, y quizá también periférica, a estos antígenos.

Vale la pena reiterar que aunque ciertos eventos pueden asociarse con la aparición de autoinmunidad, una combinación compleja de factores del genotipo y ambientales tal vez influye sobre el equilibrio de autotolerancia en contraposición con aparición de enfermedad autoinmunitaria.

Las enfermedades autoinmunitarias pueden tratarse mediante inmunosupresión general o específica para vía

En circunstancias ideales, el tratamiento para enfermedades autoinmunitarias debe reducir sólo la respuesta autoinmunitaria y dejar intacto el resto del sistema inmunitario. Con todo, ha resultado difícil implementar esta estrategia. Las terapias actuales para tratar enfermedad autoinmunitaria caen en dos categorías: tratamientos inmunosupresores de amplio espectro, y estrategias más recientes específicas para mecanismo o para tipo de célula (cuadro 16-5).

Terapias de amplio espectro

Casi todas las terapias de primera generación para enfermedades autoinmunitarias no son curaciones, sino meramente paliativos; disminuyen síntomas para proporcionar al paciente una calidad de vida aceptable; por ejemplo, casi todos los tratamientos inmunosupresores generales (p. ej., corticosteroides, azatioprina y ciclofosfamida) son potentes fármacos antiinflamatorios que suprimen linfocitos al inhibir su proliferación o al matar estas células que se dividen con rapidez. Los efectos secundarios de estos fármacos son citotoxicidad general, un riesgo aumentado de infección descontrolada y la aparición de cáncer.

En algunas enfermedades autoinmunitarias, la eliminación de un compuesto tóxico o de un grupo de compuestos tóxicos específicos para órgano puede aliviar los síntomas. Los pacientes con miastenia grave a menudo tienen anormalidades del timo (p. ej., hiperplasia del timo o timomas), en cuyo caso la timectomía puede aumentar la probabilidad de remisión. La plasmaféresis también puede proporcionar beneficio importante, aunque a corto plazo, para enfermedades que comprenden complejos de antígeno-anticuerpo (p. ej., miastenia grave, sle y ra), en las cuales la eliminación de los anticuerpos del plasma del enfermo elimina temporalmente estos complejos.

Estrategias que se dirigen a tipos de células específicos

Cuando los anticuerpos y/o inmunocomplejos están muy involucrados en enfermedad autoinmunitaria, las estrategias dirigidas a células B pueden mejorar los síntomas clínicos; por ejemplo, un anticuerpo monoclonal contra el antígeno CD20 específico para célula B (rituximab) elimina un subgrupo de células B y proporciona beneficio a corto plazo para pacientes con ra. Aun así, casi todos los agentes específicos para tipo de célula usados para tratar trastornos autoinmunitarios se dirigen a células T o sus productos, porque estas células son directamente patógenas o proporcionan ayuda a células B autorreactivas.

Los primeros anticuerpos contra células T usados para tratar enfermedad autoinmunitaria se dirigieron a la molécula CD3, y se diseñaron para eliminar células T sin emitir señales por medio de este receptor. Aunque fue un poco eficaz en el tratamiento de T1DM, este método aún indujo supresión inmunitaria de amplio espectro. Los anticuerpos anti-CD4 revirtieron exitosamente la ms y la artritis en modelos en animales, aunque en estudios de este tratamiento en seres humanos no se ha mostrado eficacia. Una razón posible de este fracaso es que los anticuerpos anti-CD4 pueden interferir con la actividad de células T reguladoras CD24⁺CD25⁺, un tipo de célula que ahora se sabe que es clave para la regulación de la tolerancia.

Con esto en mente y con el descubrimiento del subgrupo T_H17, los científicos están empezando a establecer como objetivo vías de células auxiliares T específicas. En varios modelos de autoinmunidad en ratones, incluso ms, T1DM, sle e ipex, la transferencia de células T_REG puede inhibir claramente la patogenia de la enfermedad. La mayor dificultad para trasladar esto de ratones a humanos yace en la selección de una población de células T_REG, porque FoxP3 en humanos no se correlaciona bien con actividad inmunosupresora. Por ende, casi todo el hincapié en las aplicaciones clínicas de este método en la actualidad se dirige a imitar mecanismos de supresión tipo T_REG (p. ej., usando IL-10) o inhibir efectos mediados por T_H17 (p. ej., al usar anticuerpos bloqueadores de IL-17 o IL-23).

Terapias que bloquean pasos en el proceso inflamatorio

Puesto que la inflamación crónica es un dato característico de enfermedad autoinmunitaria debilitante, los pasos en el proceso inflamatorio son blancos potenciales para intervención. Los fármacos que bloquean el TNF-α, uno de los mediadores tempranos en el proceso inflamatorio, se usan ampliamente para tratar ra, psoriasis y enfermedad de Crohn. Un antagonista del receptor de IL-1 está aprobado para tratamiento de ra, al igual que anticuerpos dirigidos contra el receptor de IL-6 y contra IL-15. Otros tratamientos experimentales antiinflamatorios, basados en citocinas, para autoinmunidad, comprenden establecer como objetivo el receptor de IL-2 (CD25 y CD122), IL-1 e ifn. Más ampliamente, se ha encontrado que la clase de fármacos designados como estatinas, usados por millones de personas para reducir la concentración de colesterol, disminuye la concentración sérica de proteína C reactiva (una proteína de fase aguda e indicador de inflamación), reduce las cifras de citocinas proinflamatorias, y disminuye la expresión de moléculas de adhesión sobre células endoteliales. Estudios clínicos de estatinas para el tratamiento de ra y ms han mostrado resultados alentadores. La adición de ese tipo de fármacos con aprobación previa de la fda y pruebas de seguridad extensas es una tremenda ventaja, al considerar que 95% de los agentes fracasan en estudios en seres humanos debido a preocupaciones en cuanto a seguridad.

Los compuestos que bloquean las señales de quimiocina o de moléculas de adhesión que controlan el movimiento de linfocitos hacia sitios de inflamación también pueden frustrar procesos autoinmunitarios. El inhibidor mejor caracterizado del tráfico de células es FTY720; dicho compuesto es un análogo de la esfingosina (sphingosine) 1-fosfato (phosphate) (S1P), que está involucrada en la migración de linfocitos hacia la sangre y la linfa. Al actuar como un antagonista de receptor, inhibe el egreso de todos los subgrupos de células T, lo que da lugar a una reducción de hasta 85% de los linfocitos en sangre circulante. Tiene importancia que también se reporta que FTY720, que ha resultado eficaz en el tratamiento de ms, inhibe células T_H1 y T_H17, y aumenta la actividad de células T_REG.

Estrategias que interfieren con la coestimulación

Las células T requieren tanto estimulación antigénica por medio del tcr (señal 1) como coestimulación (señal 2) para quedar por completo activadas (capítulo 11). Sin coestimulación, las células T pasan por apoptosis, se hacen anérgicas o son inducidas como inhibidores de la inmunidad; por ende, una manera de controlar la activación de células T sería regular la coestimulación. Con este fin, se generó una proteína de fusión que consta del dominio extracelular de CTLA-4 combinado con la región constante de IgG1 de humano. CTLA-4 se une a su pareja CD80/86 con una afinidad que es aproximadamente 20 veces mayor que la de CD28. Dicha proteína de fusión terapéutica, llamada abatacept y aprobada para el tratamiento de ra, también se ha estudiado con éxito limitado en pacientes con ms, T1DM, sle y enfermedad inflamatoria intestinal. Este fármaco bloquea la unión de CD80/86 sobre apc con CD28 sobre células T.

Inmunoterapia específica para antígeno

El santo grial de la inmunoterapia para tratar enfermedad autoinmunitaria es una estrategia que se dirija de manera específica a las células autorreactivas, y preserve todos los otros leucocitos. En un mundo ideal, las terapias clínicas que inducen tolerancia al autoantígeno podrían revertir la evolución de la enfermedad autoinmunitaria. De cualquier modo, incluso en casos en los cuales se conoce el autoantígeno, como con la T1DM y la ms, hay un riesgo de exacerbar la enfermedad por la introducción del tolerógeno, como se observó en algunos de los estudios tempranos. No obstante, el acetato de glatiramer (ga) —un polímero de cuatro aminoácidos básicos que se encuentran comúnmente en mbp y aprobado para el tratamiento de ms— aumentó de manera selectiva el número de células T_REG y moduló la función de apc, lo que sugiere que esta estrategia también puede ser eficaz para el tratamiento de otros trastornos autoinmunitarios. Este fármaco es el único tratamiento específico para antígeno aprobado por la fda disponible en la actualidad para enfermedad autoinmunitaria, aunque se están desarrollando otros. Si se aprueba el BHT-3021, un producto basado en dna dirigido a tolerizar el sistema inmunitario a la proinsulina, sería el primer tratamiento basado en antígeno para diabetes tipo 1.

Alexis Carrel reportó el primer estudio sistemático del trasplante en 1908; intercambió ambos riñones en una serie de gatos, algunos de los cuales mantuvieron el gasto urinario durante hasta 25 días. Aunque finalmente todos los gatos murieron, el experimento estableció que un órgano trasplantado podía llevar a cabo su función normal en el receptor. El primer trasplante de riñón entre humanos, intentado en 1935 por un cirujano ruso, fracasó porque una incompatibilidad de los tipos sanguíneos entre el donante y el receptor causó rechazo casi inmediato del riñón. Ahora se sabe que esta respuesta inmunitaria rápida, denominada rechazo hiperagudo, está mediada por anticuerpos preformados (véase más adelante). Por último, en 1954, un equipo en Boston encabezado por Joseph Murray realizó el primer trasplante renal exitoso en seres humanos entre gemelos idénticos, seguido tres años más tarde por el primer trasplante entre individuos no idénticos. En la actualidad, la transferencia de diversos órganos y tejidos entre individuos se efectúa con frecuencia y tasas de éxito en aumento constante, al menos para su supervivencia a corto plazo.

Si bien un aporte de órganos es proporcionado por víctimas de accidentes y, en algunos casos, por donantes vivos, muchas más personas necesitan trasplantes que aquellas a las que se pueden asignar los órganos disponibles. De acuerdo con el U.S. Department of Health and Human Services, en diciembre de 2012 más de 116 000 individuos en Estados Unidos se encontraban en la lista de espera para un trasplante de órgano (véanse datos en tiempo real en http://optn.transplant.hrsa.gov). La mayoría de quienes están en la lista (más de 75%) requiere un riñón, operación en la que el periodo de espera en promedio varía de tres a cinco años.

Los agentes inmunosupresores pueden retrasar el rechazo de órganos trasplantados o prevenirlo, pero generan efectos secundarios. Se encuentran en desarrollo nuevos tratamientos que prometen supervivencia más prolongada del trasplante y tolerancia más específica al injerto sin suprimir otra función inmunitaria. En esta sección se describen los mecanismos que subyacen el rechazo de injerto, los procedimientos que en la actualidad se utilizan para prolongar la supervivencia del injerto y el estado actual del trasplante como una herramienta clínica.

El rechazo de trasplante ocurre con base en principios inmunológicos

El grado y el tipo de respuesta inmunitaria a un trasplante varían con el tipo de tejido injertado y con su fuente. Los términos que siguen denotan diferentes tipos de trasplantes:

• Autoinjerto es tejido propio transferido de un sitio del cuerpo a otro en el mismo individuo. Los ejemplos son transferencia de piel sana hacia un área quemada en pacientes con quemaduras, y el uso de vasos sanguíneos sanos para reemplazar arterias coronarias bloqueadas.

• Isoinjerto es un tejido transferido entre individuos genéticamente idénticos. Esto ocurre en cepas de ratones endogámicas o en gemelos humanos idénticos, cuando el donante y el receptor son singénicos.

• Aloinjerto es la transferencia de tejido entre miembros genéticamente distintos de la misma especie. En ratones esto significa transferir tejido de una cepa a otra, y en seres humanos esto ocurre en trasplantes en los cuales el donante y el receptor no son genéticamente idénticos (la mayor parte de los casos).

• Xenoinjerto es la transferencia de tejido entre diferentes especies (p. ej., el injerto de un corazón de babuino hacia un ser humano). Debido a carencias importantes de órganos donados, se está considerando con seriedad criar animales para el propósito específico de que sirvan como donantes de órganos para humanos.

Los autoinjertos y los isoinjertos por lo general son aceptados, debido a la identidad genética entre el donante y el receptor (figura 16-10a). Puesto que un aloinjerto es genéticamente distinto al huésped y, por ende, expresa antígenos singulares, a menudo es reconocido como extraño por el sistema inmunitario y, por ende, rechazado. Es obvio que los xenoinjertos muestran las mayores disparidades genéticas y antigénicas, lo cual engendra una respuesta de rechazo de injerto vigorosa.

Especificidad y memoria en el rechazo de aloinjerto

La tasa de rechazo de aloinjerto varía de acuerdo con el tejido afectado; los injertos cutáneos por lo general son rechazados más rápido que otros tejidos, como el riñón o el corazón. Pese a estas diferencias de tiempo, la respuesta inmunitaria que culmina en rechazo de injerto siempre despliega los atributos de especificidad y memoria. Si en un ratón endogámico de la cepa A se injerta piel proveniente de la cepa B, ocurre rechazo primario de injerto, conocido como rechazo de primer set (figura 16-10b). La piel primero queda vascularizada entre los días 3 y 7. Conforme se desarrolla la reacción, el trasplante vascularizado queda infiltrado con células inflamatorias. Hay revascularización disminuida del tejido trasplantado hacia los siete a 10 días, necrosis visible hacia los 10 días, y rechazo completo hacia los 12 a 14 días.

La memoria inmunológica es demostrada cuando un segundo injerto de la cepa B es transferido hacia un ratón de la cepa A previamente injertado. En este caso, la reacción contra el injerto se desarrolla con mayor rapidez; ocurre rechazo completo en el transcurso de cinco a seis días. Esta respuesta secundaria se conoce como rechazo de segundo set (figura 16-10c). La especificidad puede demostrarse al injertar piel proveniente de un ratón no emparentado de la cepa C al mismo tiempo que el segundo injerto de la cepa B. El rechazo del injerto de la cepa C procede de acuerdo con la cinética de rechazo de primer set, más lenta, mientras que el injerto de la cepa B es rechazado de una manera acelerada, propia de segundo set.

Función de las células T en el rechazo de injerto

Al usar estudios de transferencia adoptiva a principios de la década de 1950-1959, Avrion Mitchison mostró que los linfocitos, pero no los anticuerpos séricos, de donante, podían transferir respuestas de rechazo de aloinjerto. En estudios posteriores se les definió como células T. Por ejemplo, se encontró que los ratones desnudos, que carecen de timo y en consecuencia carecen de células T funcionales, son incapaces de montar un rechazo de aloinjerto; estos ratones incluso aceptan xenoinjertos. En otros estudios, se mostró que células T derivadas de un ratón preparado con aloinjerto transfieren rechazo de aloinjerto de segundo set a un receptor singénico no preparado, en tanto ese receptor haya sido injertado con el mismo tejido alogénico (figura 16-11).

El análisis de las subpoblaciones de células T involucradas en el rechazo de aloinjerto ha implicado poblaciones tanto CD4⁺ como CD8⁺. En un estudio, se inyectaron en ratones anticuerpos monoclonales para agotar uno o ambos tipos de células T y después se midió la tasa de rechazo de injerto. La eliminación de la población CD8⁺ sola no tuvo efecto sobre la supervivencia del injerto, de modo que fue rechazado al mismo ritmo que en ratones testigo (15 días) (figura 16-12). La eliminación de la población de células T CD4⁺ sola prolongó la supervivencia del injerto desde 15 hasta 30 días. Sin embargo, la eliminación de las células T tanto CD4⁺ como CD8⁺ dio lugar a supervivencia a largo plazo (hasta 60 días) de los aloinjertos. Ese estudio indicó que células T tanto CD4⁺ como CD8⁺ participaron en el rechazo, y que la colaboración de las dos subpoblaciones dio lugar a rechazo más pronunciado de injerto. Estos datos son apoyados por estudios en humanos que muestran células T CD4⁺ y CD8⁺ que infiltran aloinjertos renales en personas.

La implicación de las dc en el rechazo o la tolerancia de un aloinjerto es objeto de interés creciente debido a su capacidad inmunoestimuladora y su papel en la inducción de tolerancia. Las dc pueden presentar antígenos exógenos en el contexto de moléculas de mhc clase I por medio de presentación cruzada (capítulo 8), lo que da a las células T CD8⁺ la oportunidad de reconocer aloantígenos como parte del proceso de rechazo. En ratones, la inhibición de dc puede contribuir a la aceptación de injerto (probablemente al interferir con la presentación de antígenos del donante), aunque el tratamiento previo con dc del donante puede promover supervivencia de trasplantes tanto de corazón como de páncreas (posiblemente al inducir tolerancia a antígenos del donante).

Perfiles antigénicos y tolerancia de trasplante

Se dice que los tejidos que comparten suficiente similitud antigénica, que permite la transferencia sin reacción inmunitaria, son histocompatibles; tal es el caso cuando la transferencia ocurre entre gemelos idénticos. Los tejidos que muestran diferencias antigénicas importantes son histoincompatibles y típicamente inducen una respuesta inmunitaria que lleva a rechazo de tejido; por supuesto, el grado de histocompatibilidad entre un donante y un receptor varía mucho. Los antígenos involucrados son codificados por más de 40 loci distintos, pero los loci de los cuales dependen las reacciones de rechazo de aloinjerto más vigorosas están situados dentro del mhc. La organización del mhc —llamado el complejo H-2 en ratones, y el complejo hla en humanos— se describió con detalle en el capítulo 8 (figuras 8-7 y 8-8). Puesto que los genes en el locus de mhc están estrechamente enlazados, por lo general se heredan como un grupo completo desde cada progenitor, lo cual se llama haplotipo.

En cepas de ratones endogámicas, la descendencia hereda el mismo haplotipo a partir de cada progenitor, lo que significa que son homocigóticos en el locus de mhc. Cuando ratones provenientes de dos cepas endogámicas diferentes son cruzados, la progenie F₁ hereda, cada una, un haplotipo materno y un haplotipo paterno (figura 8-9). Estas descendencias F₁ heterocigóticas expresan el tipo de mhc proveniente de ambos progenitores (b/k, en la figura 8-10), lo que significa que son tolerantes a los alelos de ambos haplotipos, y pueden aceptar injertos de uno u otro progenitor. Empero, ni una ni otra de las cepas parentales puede aceptar injertos de la descendencia F₁ porque cada progenitor carece de uno de los haplotipos F₁ y, por ende, rechazará estos antígenos de mhc.

En poblaciones exogámicas, hay un alto grado de heterocigosidad en casi todos los loci, incluso el de mhc. En cruces entre miembros de una especie exogámica, sólo hay 25% de probabilidad de que cualesquier dos miembros de la descendencia hereden haplotipos mhc idénticos, a menos que los padres compartan uno o más haplotipos, por ende, para propósitos de injertos de órgano y de médula ósea, puede asumirse que hay un 25% de probabilidad de identidad de mhc entre cualesquier dos hermanos. En injertos de progenitor a hijo, el donante y el receptor siempre tendrán un haplotipo en común (coincidencia de 50%), razón por la cual estos injertos son tan comunes. Con todo, en este caso, el donante y el receptor aún casi siempre serán no compatibles para todos o casi todos los alelos heredados del otro progenitor, lo que proporciona un blanco para el sistema inmunitario.

Función del grupo sanguíneo y de antígenos del mhc en la tolerancia a injerto

Las reacciones de rechazo de injerto más intensas se deben a diferencias en el grupo sanguíneo abo y antígenos del mhc entre el donante y el receptor. Los antígenos del grupo sanguíneo son expresados sobre eritrocitos, células epiteliales y células endoteliales, lo cual exige que primero se investigue la compatibilidad abo entre el donante y el receptor. Si el receptor porta anticuerpos contra cualquiera de estos antígenos, el tejido trasplantado inducirá lisis rápida mediada por anticuerpos de las células donadas incompatibles. Por esta razón, casi todos los trasplantes se realizan entre individuos compatibles respecto al grupo sanguíneo abo.

A continuación se determina la compatibilidad de mhc entre donantes potenciales y un receptor. La primera elección por lo general son progenitores o hermanos carnales con al menos compatibilidad parcial de mhc, seguidos por otros miembros de la familia e incluso amigos. Dado el éxito actual con protocolos de inmunosupresión y de inducción de tolerancia inmunitaria, los trasplantes de órgano sólido entre individuos con incluso incompatibilidad total de hla pueden ser exitosos. Las pruebas más rigurosas se efectúan en trasplantes de médula ósea, en los cuales es crucial al menos compatibilidad parcial de hla.

Pueden usarse varias pruebas para determinar la compatibilidad de hla, y la elección depende un poco del órgano o tejido en cuestión. Ensayos moleculares con el uso de preparadores específicos para secuencia a fin de establecer cuáles alelos del hla son expresados por el receptor y por los donantes potenciales (lo cual se llama tipificación de tejido) se han hecho más comunes durante los últimos años, especialmente en trasplantes de médula ósea. Los ensayos moleculares proporcionan mayor especificidad y resolución más alta que los ensayos que caracterizan moléculas del mhc desde el punto de vista serológico, usando interacciones de antígeno-anticuerpo solas, lo cual fue una práctica estándar en el pasado.

La presencia de cualesquier anticuerpos preformados contra aloantígenos hla del donante potencial también se debe evaluar en el receptor. Se generan anticuerpos contra proteínas de hla no propias por diversas razones, pero los receptores de trasplante que han recibido aloinjertos previos tienen probabilidad en especial alta de poseerlos. Las pruebas para esto se conocen como pruebas de compatibilidad cruzada y constituyen el nivel de pruebas de compatibilidad más importante que ocurre antes de transferencia de órgano sólido; una prueba de compatibilidad cruzada con resultados positivos significa que el receptor tiene anticuerpos contra proteínas de hla portadas por el donante. El método más común usado en la actualidad es el ensayo Luminex, en el que se emplean microcuentas marcadas con fluorocromo impregnadas con proteínas de hla específicas (figura 16-13). Cada proteína de hla es asociada con un fluorocromo de una intensidad diferente. Estas cuentas impregnadas con hla se mezclan con suero del receptor, lo cual permite a los médicos determinar con mayor precisión cuáles anticuerpos anti-hla específicos del donante están presentes en el receptor antes de trasplante. La importancia de las pruebas de compatibilidad cruzadas cuidadosas se mostró en un estudio trascendental realizado en 1969, en el cual hasta 80% de pacientes con trasplante renal, con resultados positivos en la prueba de compatibilidad cruzada, experimentó rechazo casi inmediato de trasplante, mientras que sólo 5% de los pacientes con resultados negativos en las pruebas de compatibilidad cruzadas tuvo este resultado.

La conformación del mhc del donante y el huésped no es el único factor que determina la aceptación de tejido. Aun cuando los antígenos de mhc sean idénticos, puede haber rechazo del tejido trasplantado debido a diferencias en varios otros loci, incluso el locus de histocompatibilidad menor. Los antígenos de histocompatibilidad mayor son reconocidos de manera directa por células T_H y T_C, un fenómeno denominado alorreactividad (capítulo 8). En contraste, los antígenos de histocompatibilidad menor sólo son reconocidos cuando fragmentos peptídicos son presentados en el contexto de moléculas de mhc propias. El rechazo basado en sólo diferencias de histocompatibilidad menores por lo general es menos vigoroso, pero aún puede llevar a rechazo de injerto. Por ende, incluso en casos de coincidencias idénticas de hla, por lo general aún se requiere cierto grado de supresión inmunitaria.

Etapa de sensibilización del rechazo de injerto

El rechazo de injerto ocurre en etapas y puede ser causado por respuestas inmunitarias tanto humorales como mediadas por células a aloantígenos (principalmente, moléculas de mhc) expresados sobre células del injerto. Han quedado implicadas reacciones mediadas por anticuerpo, de dth y de citotoxicidad mediada por células, pero se atribuye principalmente a esta última la dirección de esta respuesta. El rechazo hiperagudo inmediato se origina principalmente por anticuerpos anti-hla preexistentes (véase más adelante). Cuando el rechazo de injerto ocurre en ausencia de esta inmunidad preexistente, puede dividirse en dos etapas: 1) una fase de sensibilización, que ocurre poco después del trasplante, cuando linfocitos del receptor reactivos a antígeno proliferan en respuesta a aloantígenos sobre el injerto y 2) una etapa efectora más tardía, en la cual tiene lugar destrucción inmunitaria del injerto.

Durante la fase de sensibilización, células T CD4⁺ y CD8⁺ reconocen aloantígenos expresados sobre células del injerto extraño, y proliferan en respuesta. Pueden ser reconocidos aloantígenos de histocompatibilidad tanto mayor como menor. En general, la respuesta a antígenos de histocompatibilidad menor es débil, aunque la respuesta combinada a varias diferencias menores puede ser bastante vigorosa. La respuesta a antígenos de histocompatibilidad mayor involucra el reconocimiento directamente de la molécula de mhc del donante (presentación directa) o reconocimiento de péptidos de hla del donante en la hendidura de las moléculas de mhc propias del receptor (presentación indirecta).

Una célula T_H del huésped queda activada cuando interactúa con una apc que expresa un complejo de ligando antigénico/molécula de mhc apropiado, y proporciona la señal coestimuladora que constituye un requisito. Dado que las dc se encuentran en casi todos los tejidos y expresan de manera constitutiva cifras altas de moléculas de mhc clase II, las dc del donante alogénicas activadas pueden mediar presentación directa en injertos o en el ganglio linfático de drenaje, al cual a veces pueden migrar. Las apc originadas en el huésped también pueden migrar hacia un injerto y realizar endocitosis de los aloantígenos extraños (moléculas de histocompatibilidad tanto mayor como menor), donde quedan activadas y presentan aloantígenos de manera indirecta como péptidos procesados unidos a moléculas de mhc propias. La capacidad de presentación cruzada de las dc (capítulo 8) también les permite presentar antígenos endocíticos en el contexto de moléculas de mhc clase I a células T CD8⁺, que a continuación pueden participar en rechazo de aloinjerto. Además de las dc, otros tipos de células han quedado implicados en la presentación de aloantígeno y en la activación inmunitaria que conduce a rechazo de injerto, incluso células de Langerhans y células endoteliales que revisten los vasos sanguíneos. Estos dos tipos de células expresan antígenos de mhc clase I y clase II.

Aun así, las células T que muestran respuesta a antígeno por medio del tcr en ausencia de coestimulación o de señales de peligro pueden hacerse tolerantes (capítulo 11). Esto tal vez ayude a explicar una observación clínica realizada hace mucho tiempo: la transfusión de sangre del donante hacia un receptor de injerto antes del trasplante puede facilitar la aceptación de un injerto subsiguiente proveniente de ese donante. Esto sugiere que la exposición a células del donante en este contexto no activador indujo tolerancia a aloantígenos del donante. Se encuentran en proceso protocolos de inmunomodulación más nuevos basados en esta observación, así como estudios experimentales relacionados, para diseñar técnicas para inducir con eficacia tolerancia específica para donante antes de injerto.

Etapa efectora del rechazo de injerto

Diversos mecanismos participan en la etapa efectora del rechazo de aloinjerto (figura 16-14). Los más comunes son reacciones mediadas por células; los mecanismos menos comunes (excepto durante rechazo hiperagudo) son lisis de complemento mediada por anticuerpos y destrucción por adcc. El dato característico del rechazo de injerto que involucra reacciones mediadas por células es un flujo de entrada de células inmunitarias hacia el injerto. Entre ellas figuran células T, en especial CD4⁺, y apc, a menudo macrófagos. Desde el punto de vista histológico, la infiltración en muchos casos semeja la que se observa durante una respuesta de dth, en la cual citocinas producidas por células T promueven infiltración de células inflamatorias (figura 15-14). Aunque probablemente tiene menos importancia, el reconocimiento por células T CD8⁺ del huésped de aloantígenos clase I extraños sobre el injerto, o péptidos alogénicos presentados de manera cruzada en el contexto de mhc clase I por dc, puede llevar a muerte mediada por ctl.

En cada uno de estos mecanismos efectores, las citocinas secretadas por células T_H desempeñan un papel fundamental; por ejemplo, se ha mostrado que la IL-2 y el IFN-γ producidos por células T_H1 son mediadores importantes del rechazo de injerto. Estas dos citocinas promueven la proliferación de células T (incluso ctl), respuestas de dth, y la síntesis de IgG por células B, con activación resultante del complemento. Varias citocinas que estimulan la expresión de moléculas de mhc clase I y clase II (p. ej., los interferones y tnf) aumentan durante episodios de rechazo de injerto, lo cual induce diversos tipos de células dentro del injerto para aumentar la expresión de superficie de estas proteínas. Muchas de las citocinas más estrechamente asociadas con células T_H2 y T_H17 también han quedado implicadas en el rechazo de injerto. Los incrementos de IL-4, IL-5 e IL-13, de los cuales depende la activación de células B y la acumulación de eosinófilos en aloinjertos, y de IL-17, han quedado correlacionados a rechazo de trasplante. Estudios recientes que muestran que la neutralización de IL-17 podría extender la supervivencia de aloinjertos cardiacos en el ratón han generado mucho interés por esta citocina y por el papel de las células T_H17 en el rechazo de injerto.

Por último, el rechazo mediado por anticuerpos (amr), aunque es menos frecuente, todavía es un problema común en el trasplante clínico. Estos anticuerpos a menudo se dirigen contra moléculas de hla o antígenos endoteliales del donante. Los datos característicos de esta respuesta, que es dependiente de mantenimiento por células T de estas células B autorreactivas, son la activación del complemento y el depósito de C4d, en especial entre células endoteliales que revisten capilares de injerto. El amr, aunque se asocia más con las etapas más tempranas de rechazo, puede ocurrir en cualquier momento durante la evolución clínica de rechazo de aloinjerto.

El rechazo de injerto sigue una evolución clínica predecible

Las reacciones de rechazo de injerto, aunque son un poco variables en su evolución temporal dependiendo del tipo de tejido transferido y de la respuesta inmunitaria involucrada, siguen una evolución bastante predecible. Las reacciones de rechazo hiperagudo típicamente ocurren en el transcurso de las primeras 24 horas después del trasplante; las reacciones de rechazo agudo por lo general empiezan durante las primeras semanas después del trasplante, y las reacciones de rechazo crónico pueden ocurrir desde meses hasta años después del trasplante. Las pruebas de compatibilidad cruzadas cuidadosas pueden evitar la mayor parte de los casos de rechazo hiperagudo. Los agentes inmunosupresores actuales han aumentado mucho la capacidad para reducir casos de rechazo agudo, aunque el rechazo crónico persiste como un problema importante.

Rechazo hiperagudo por anticuerpos preexistentes

En raros casos, un trasplante es rechazado con tanta rapidez que el tejido injertado nunca queda vascularizado. Estas reacciones hiperagudas se originan por anticuerpos séricos del huésped preexistentes específicos para antígenos del injerto, y tienen las mayores repercusiones en injertos altamente vascularizados (como riñón y corazón). Anticuerpos del receptor preexistentes se unen a antígenos hla sobre las células endoteliales del injerto. Estos complejos de antígeno-anticuerpo activan el sistema de complemento y dan lugar a una acumulación intensa de neutrófilos. La reacción inflamatoria resultante causa daño endotelial y coágulos sanguíneos que producen obstrucción dentro de los capilares, lo que evita la vascularización del injerto (figura 16-15).

Varios mecanismos pueden explicar la presencia de anticuerpos preexistentes específicos para antígenos del mhc alogénicos, entre ellos se incluyen transfusiones de sangre repetidas que indujeron anticuerpos contra antígenos de mhc expresados sobre leucocitos alogénicos en la sangre; embarazos repetidos, en los cuales la mujer desarrolla anticuerpos contra aloantígenos paternos del feto; exposición a agentes infecciosos, que pueden desencadenar anticuerpos que muestran reactividad cruzada con el mhc, o un trasplante previo, que indujo cifras altas de anticuerpos contra los antígenos del mhc alogénicos presentes en ese injerto. En algunos casos también pueden estar presentes anticuerpos preexistentes específicos para antígenos de grupo sanguíneo y pueden mediar rechazo hiperagudo. De cualquier modo, con pruebas de compatibilidad cruzadas y tipificación del grupo sanguíneo abo cuidadosas, pueden evitarse muchos casos de rechazo hiperagudo. Los xenotrasplantes (véase más adelante) también suelen ser rechazados de una manera hiperaguda debido a anticuerpos preexistentes que muestran reacción cruzada con antígenos comunes de la especie donante que no se encuentran en la especie receptora.

Rechazo agudo mediado por respuestas de células T

El rechazo de aloinjerto mediado por células se manifiesta como un rechazo agudo del injerto, empezando alrededor de siete a 10 días después del trasplante (figura 16-10b). El examen histopatológico revela una infiltración masiva de macrófagos y linfocitos en el sitio de destrucción de tejido, sugestiva de activación de células T_H y de proliferación de las mismas. El rechazo agudo de injerto ocurre mediante los mecanismos descritos para la etapa efectora del rechazo de injerto (figura 16-14). El amr agudo también puede quedar involucrado durante esta etapa; es la causa sugerida de 20 a 30% de los casos de rechazo agudo.

Fase de rechazo crónico

Las reacciones de rechazo crónico se desarrollan meses o años después de que las reacciones de rechazo agudo han disminuido. Los mecanismos comprenden respuestas tanto humoral como mediada por células por el receptor. Aunque los fármacos inmunosupresores y las técnicas avanzadas de tipificación de tejido han aumentado de manera notoria la supervivencia de aloinjertos durante los primeros años, se ha hecho poco progreso en la supervivencia a largo plazo. En datos reunidos en Estados Unidos hasta 2008, las tasas de supervivencia de injerto renal a un año se aproximaron a 97%. No obstante, incluso en casos de un donante vivo —el escenario ideal—, las tasas de supervivencia a 10 años fueron de sólo 60% (con base en procedimientos efectuados en 2000). Los fármacos inmunosupresores por lo general hacen poco para manejar el rechazo crónico, que con cierta frecuencia hace necesario otro trasplante. En hasta 60% de los casos en los cuales hay alguna forma de disfunción crónica del aloinjerto, pueden encontrarse anticuerpos antidonante en el receptor, lo que sugiere que además de respuestas mediadas por células, el amr también puede estar involucrado en el rechazo crónico.

La terapia inmunosupresora puede ser general o específica para blanco

Para que el trasplante alogénico sobreviva siempre se requiere cierto grado de inmunosupresión. Casi todos los tratamientos inmunosupresores son inespecíficos, y dan lugar a supresión generalizada de respuestas a todos los antígenos, no sólo a los del aloinjerto. Esto coloca al receptor en riesgo aumentado de infección y cáncer. De hecho, la infección es la causa más común de muerte relacionada con trasplante. Muchas medidas inmunosupresoras lentifican la proliferación de linfocitos activados, lo que afecta así cualquier célula no inmunitaria que se divida con rapidez (p. ej., células epiteliales intestinales o células madre hematopoyéticas de la médula ósea) y da pie a complicaciones graves o que incluso ponen en peligro la vida. Los pacientes que están recibiendo terapia inmunosupresora a largo plazo también tienen riesgo aumentado de hipertensión y enfermedad ósea metabólica. La afinación de su cóctel inmunosupresor y la interrupción final de estos fármacos, es un proceso continuo para casi todos los receptores de trasplante, si no es que para todos.

Irradiación linfoide total para eliminar linfocitos

Dado que los linfocitos son en extremo sensibles a los rayos X, la irradiación con rayos X puede usarse para eliminarlos en el receptor de trasplante justo antes del injerto. Aunque no forma parte de casi todos los regímenes de inmunosupresión, esto suele usarse en el trasplante de médula ósea o para tratar enfermedad de injerto contra huésped (gvhd), en la cual el injerto rechaza al huésped. En la irradiación linfoide total, el receptor recibe múltiples exposiciones del timo, el bazo y los ganglios linfáticos a rayos X antes del trasplante, y el receptor es injertado en este estado inmunosuprimido. Dado que la médula ósea no es irradiada con rayos X, las células madre linfoides proliferan y renuevan la población de linfocitos circulantes. Estos linfocitos recién formados parecen tener más probabilidades de hacerse tolerantes a los antígenos del injerto.

Terapia inmunosupresora generalizada

En 1959, Robert Schwartz y William Dameshek reportaron que el tratamiento con 6-mercaptopurina suprimió respuestas inmunitarias en modelos en animales. Joseph Murray y colegas a continuación investigaron varios de sus análogos químicos para uso en trasplante en seres humanos. Uno, la azatioprina, cuando se usó en combinación con corticosteroides, aumentó de manera notoria la supervivencia de aloinjertos. Murray recibió un premio Nobel en 1991 por este avance clínico, y los desarrolladores del fármaco, Gertrude Elion y George Hitchings, recibieron el Premio Nobel en 1987.

La azatioprina es un potente inhibidor de la mitosis que a menudo se administra justo antes y después del trasplante a fin de disminuir la proliferación de células tanto B como T. Otros inhibidores de la mitosis que a veces se utilizan conjuntamente con agentes inmunosupresores son ciclofosfamida y metotrexato. La ciclofosfamida es un agente alquilante que se inserta en la hélice de dna y forma enlaces covalentes, lo que lleva a alteración de la cadena de dna. Es especialmente eficaz contra células que se dividen con rapidez y, por ende, a veces se administra en el momento del injerto para bloquear la proliferación de células T. El metotrexato actúa como un antagonista del ácido fólico para bloquear la biosíntesis de purina. Dado que los inhibidores de la mitosis actúan sobre todas las células que se dividen con rapidez, pueden causar efectos secundarios importantes, que afectan en especial el intestino y el hígado, además de su blanco, las células derivadas de la médula ósea. Más a menudo, estos inhibidores de la mitosis se combinan con fármacos inmunosupresores como corticosteroides (p. ej., prednisona y dexametasona). Estos potentes agentes antiinflamatorios ejercen sus efectos en muchos niveles de la respuesta inmunitaria y, por ende, ayudan a prevenir episodios agudos de rechazo de injerto.

La supresión inmunitaria más específica se hizo posible con el desarrollo de varios metabolitos de hongos, entre ellos la ciclosporina A (CsA), el FK506 (tacrolimo) y la rapamicina (también conocida como sirolimo). Aunque no se relacionan desde el punto de vista químico, ejercen efectos similares; bloquean la activación de células T en reposo y la proliferación de las mismas. Algunos de éstos también previenen la transcripción de varios genes que codifican para moléculas de activación de células T importantes, como IL-2 y el receptor de IL-2 de alta afinidad (IL-2Rα). Al inhibir la proliferación de células T_H y la expresión de citocinas, estos fármacos reducen la activación subsiguiente de diversas poblaciones efectoras involucradas en el rechazo de injerto, lo cual hace de ellos una piedra angular en el trasplante de corazón, hígado, riñón y médula ósea. En un estudio de 209 trasplantes renales provenientes de donantes fallecidos, la tasa de supervivencia a un año fue de 80% entre receptores que recibieron CsA, y de 64% entre los que recibieron otros tratamientos inmunosupresores. Se han obtenido resultados similares con trasplantes de hígado (figura 16-16). Pese a estos resultados impresionantes, la CsA genera algunos efectos secundarios, entre los que destaca la toxicidad renal. El FK506 y la rapamicina son inmunosupresores 10 a 100 veces más potentes que la CsA y, por ende, pueden administrarse en dosis más bajas y con menos efectos secundarios.

Terapia inmunosupresora específica

El inmunosupresor ideal sería específico para antígeno e inhibiría la respuesta inmunitaria a los aloantígenos presentes en el injerto, mientras que preservaría la capacidad del receptor para responder a otros antígenos extraños. Si bien este objetivo todavía no se ha alcanzado, se han desarrollado varios agentes inmunosupresores más dirigidos. Casi todos involucran el uso de anticuerpos (antibodies) monoclonales (mAb) o ligandos solubles que se unen a moléculas de superficie celular específicas. Una limitación de casi todos los mAb de primera generación dependió de su origen en animales. Los receptores de estos mAb frecuentemente desarrollaron una respuesta inmunitaria a los epítopos no humanos, con lo cual hubo eliminación rápida de los mAb del cuerpo. Esta limitación se ha superado mediante la construcción de mAb humanizados y anticuerpos quiméricos de ratón-humano (capítulo 20).

Muchos mAb distintos se han probado en situaciones de trasplante, y casi todos funcionan al agotar en el receptor una población de células particular o al bloquear un paso clave en la señalización inmunitarias. La globulina antitimocito (atg), preparada a partir de animales expuestos a linfocitos de ser humano, puede usarse para agotar linfocitos en receptores antes de trasplante, pero genera efectos secundarios importantes. En una estrategia más específica para subgrupo se utiliza un mAb contra la molécula CD3 del tcr, llamada OKT3, y elimina con rapidez células T maduras de la circulación. Esta eliminación parece depender de unión de células T cubiertas con anticuerpo a receptores Fc sobre células fagocíticas, que a continuación fagocitan las células T y las eliminan de la circulación. En un refinamiento adicional de esta estrategia, un agente citotóxico, como la toxina diftérica, se acopla con el mAb. Las células unidas a anticuerpo a continuación internalizan la toxina y mueren. En otra técnica se usan mAb específicos para el receptor de IL-2 de alta afinidad CD25 (Basiliximab). Puesto que este receptor sólo es expresado sobre células T activadas, este tratamiento bloquea de manera específica la proliferación de células T activadas en respuesta a los aloantígenos del injerto. Sin embargo, puesto que las células T_REG también expresan CD25 y pueden ayudar en la tolerancia a aloantígeno, esta estrategia puede tener desventajas. En fecha más reciente, se ha usado un mAb contra CD20 (Rituximab) para eliminar células B maduras, y se dirige a suprimir respuestas de amr. Por último, en casos de trasplante de médula ósea, se han usado mAb contra marcadores específicos de células T para pretratar la médula ósea del donante a fin de destruir células T inmunocompetentes que pueden reaccionar con los tejidos del receptor, y causar gvhd (véase más adelante).

Puesto que las citocinas parecen desempeñar un papel importante en el rechazo de aloinjerto, estos compuestos también pueden dirigirse de manera específica. En estudios en animales se ha explorado el uso de mAb específicos para las citocinas implicadas en el rechazo de trasplante, en particular TNF-α, IFN-γ e IL-2. En ratones, los mAb anti-TNF-α prolongan la vida de trasplantes de médula ósea y disminuyen la incidencia de gvhd. Se ha reportado que los anticuerpos contra IFN-γ y contra IL-2 en algunos casos prolongan la vida de trasplantes cardiacos en ratas.

La activación de células T_H requiere una señal coestimuladora además de la señal mediada por el tcr (capítulo 11). La interacción entre CD80/86 sobre la membrana de apc y la CD28 sobre la molécula CTLA-4 sobre células T proporciona una señal de ese tipo (figura 11-3). Sin esta señal coestimuladora, las células T activadas por antígeno se hacen anérgicas (figura 11-4). CD28 es expresada sobre células T tanto en reposo como activadas, mientras que CTLA-4 sólo es expresada sobre células T activadas, y se une a CD80/86 con una afinidad 20 veces más alta. En ratones, D. J. Lenschow, J. A. Bluestone y colegas demostraron supervivencia prolongada de injerto al bloquear la emisión de señales de CD80/86 con una proteína de fusión soluble que constó del dominio extracelular de CTLA-4 fusionado con la cadena pesada de IgG1 de humano (llamado CTLA-4Ig). Se mostró que este nuevo fármaco, belatacept, induce anergia en células T dirigidas contra el tejido injertado, y ha sido aprobado por la fda para la prevención del rechazo de órgano en receptores de trasplante renal adultos (figura 16-17).

En la figura 16-18 se resumen algunos de los tratamientos usados para suprimir el rechazo de trasplante en situaciones clínicas, junto con sus sitios de acción.

La tolerancia inmunitaria a aloinjertos es favorecida en ciertas circunstancias

A veces, un aloinjerto puede ser aceptado con poco uso de fármacos inmunosupresores o sin estos últimos. Obviamente, con tejidos que carecen de aloantígenos (p. ej., cartílago o válvulas cardiacas), no hay barrera inmunológica para el trasplante. La aceptación de un aloinjerto puede ser favorecida en una de dos situaciones: cuando se insertan células o tejido hacia un sitio llamado privilegiado que está secuestrado de la vigilancia del sistema inmunitario, o cuando se ha inducido biológicamente un estado de tolerancia, por lo general por medio de exposición previa a los antígenos del donante de una manera que causa tolerancia inmunitaria más que sensibilización. Un ejemplo singular de este último, que comprende la exposición fetal a antígenos extraños, ocurre en especies en las cuales gemelos no idénticos comparten una placenta durante el desarrollo fetal (recuadro 16-3, Experimento clásico).

Células y citocinas asociadas con tolerancia de injerto

Ahora hay evidencia importante de que las células T_REG que expresan FoxP3 desempeñan un papel en la tolerancia de trasplante. En la tolerancia operativa clínica, en la cual el injerto sobrevive pese a la eliminación de toda la terapia inmunosupresora, hay un incremento del número de células T_REG en la circulación y en el injerto. Se cree que estas células inhiben células alorreactivas usando una combinación de contacto directo y expresión de citocinas inmunosupresoras, como TGF-β, IL-10 e IL-35. Hasta la fecha, las dificultades para identificar esta población de células T y aislarla han limitado su uso como tratamiento para inducir tolerancia a trasplante. Empero, las estrategias en las que se utilizan células T_REG existentes o inducidas para limitar el rechazo de injerto, especialmente en gvhd, son un área de investigación activa.

Sitios inmunológicamente privilegiados

Un aloinjerto colocado en un sitio inmunológicamente privilegiado, o en un área sin acceso importante a células inmunitarias (p. ej., la cámara anterior del ojo, córnea, útero, testículos y cerebro), tiene menos probabilidades de experimentar rechazo. Cada uno de estos sitios se caracteriza por ausencia de vasos linfáticos y a veces también de vasos sanguíneos. En consecuencia, los aloantígenos del injerto son incapaces de sensibilizar los linfocitos del receptor y el injerto tiene probabilidad aumentada de aceptación incluso cuando los antígenos hla no coinciden. El estado privilegiado de la córnea ha permitido que los trasplantes de córnea sean altamente exitosos. Irónicamente, el trasplante exitoso de células de los islotes pancreáticos alogénicas hacia el timo en un modelo de diabetes en ratas sugiere que el timo también puede ser un tipo singular de sitio inmunológicamente privilegiado.

Los sitios inmunológicamente privilegiados no inducen una respuesta inmunitaria porque están secuestrados efectivamente de las células del sistema inmunitario. Esto sugiere la posibilidad de secuestrar físicamente células injertadas. En un estudio, células de los islotes pancreáticos se encapsularon en membranas semipermeables y después se trasplantaron hacia ratones diabéticos. Las células de los islotes sobrevivieron y produjeron insulina. Las células trasplantadas no fueron rechazadas, porque las células inmunitarias del receptor no pudieron penetrar en la membrana. Este método novedoso de trasplante puede tener aplicación para el tratamiento de diabéticos humanos.

Inducción de tolerancia a trasplante

Diversos métodos para inducir tolerancia para permitir aceptación de aloinjertos se han estudiado extensamente en modelos en animales y algunos de los descubrimientos ahora se han aplicado a humanos. El método favorito actual comprende la inducción de un estado de quimerismo hematopoyético mixto, en el cual células hematopoyéticas del donante y del receptor coexisten en el huésped antes de trasplante. La semilla para esta estrategia se originó a partir de estudios en animales y observaciones en seres humanos. Por ejemplo, receptores de trasplante que recibieron terapia mieloablativa total seguida por transferencia de médula ósea donada antes de recibir un órgano sólido proveniente del mismo donante desplegaron tolerancia aumentada para el injerto de órgano sólido. Un protocolo modificado que comprendió un procedimiento no mieloablativo menos intenso seguido por trasplante de médula ósea dio lugar a quimerismo mixto que, si bien fue bastante transitorio, se asoció con resultados mejorados del injerto. El mecanismo de esta inducción de tolerancia aún no está claro; se ha emitido la hipótesis tanto de deleción central de células T alorreactivas, como de un aumento de la supresión inmunitaria por células T_REG.

Algunos órganos se prestan más a trasplante clínico que otros

Para diversas enfermedades, un trasplante es el único medio de terapia. En la figura 16-19 se resumen los principales trasplantes de órganos y células que se están realizando en la actualidad. Ciertas combinaciones de órganos, como corazón y pulmón o riñón y páncreas, se están trasplantando de manera simultánea con frecuencia creciente.

Desde que se realizó el primer trasplante renal en la década de 1950-1955, se estima que más de 500 000 riñones se han trasplantado en todo el mundo. El siguiente órgano sólido más frecuentemente trasplantado es el hígado, seguido por el corazón, el pulmón y el páncreas. En 2011 se efectuaron más de 28 000 trasplantes de órgano sólido en Estados Unidos, amén de más de 46 000 injertos de tejido corneal. Si bien los resultados clínicos han mejorado considerablemente durante los últimos años, aún existen obstáculos importantes. Los fármacos inmunosupresores aumentan mucho la supervivencia a corto plazo del trasplante, pero surgen problemas médicos por su uso y el rechazo crónico persiste como un problema. La necesidad de trasplantes adicionales después de rechazo exacerba la carencia de órganos, que es un obstáculo importante para el uso difundido de trasplante. Continúa la investigación sobre órganos artificiales, pero no hay reportes de éxitos a largo plazo universales. Esto hace más convincente para algunos la idea de buscar fuera de la especie humana (recuadro 16-4, Enfoque clínico).

La frecuencia con la cual un órgano o tejido dado es trasplantado depende de varios factores, entre ellos opciones de tratamiento alternativas, disponibilidad de órganos y la dificultad del procedimiento. Varios factores contribuyen a que el riñón sea el órgano más comúnmente trasplantado. Muchas enfermedades comunes (p. ej., diabetes) dan lugar a insuficiencia renal que puede aliviarse por medio de trasplante. Dado que los riñones son dos y una persona puede sobrevivir con sólo uno, es un órgano disponible a partir de donantes vivos, así como muertos. En casi todas las situaciones de trasplante, la transferencia desde un donante vivo brinda oportunidad mejorada de supervivencia del injerto. Los procedimientos quirúrgicos para transferencia de riñón también son más sencillos que para el hígado o el corazón. Puesto que muchos trasplantes de este tipo se han realizado durante muchos años, se encuentran procedimientos bien establecidos de cuidado de pacientes, y regímenes inmunosupresores eficaces. La coincidencia de grupos sanguíneos y de histocompatibilidad no plantea problemas especiales, e incluso pueden efectuarse trasplantes pese a incompatibilidades importantes. Esto contrasta con los trasplantes de médula ósea, que deben tener compatibilidad al menos parcial. Los principales problemas que enfrentan los pacientes que esperan un riñón son la carencia de órganos y el número creciente de receptores sensibilizados. Esto último se produce por rechazo de un primer trasplante, que deja al receptor sensibilizado a los aloantígenos en el injerto. Al igual que con todos los trasplantes no idénticos, suele ser necesario mantener a los receptores de trasplante renal con alguna forma de inmunosupresión de por vida. Lamentablemente, esto da lugar a complicaciones, entre ellas riesgos de cáncer e infección, así como otros efectos secundarios, como hipertensión y enfermedad ósea metabólica.

Después del trasplante renal, el de médula ósea es el más frecuente. Este procedimiento se usa cada vez más para tratar enfermedades hematológicas, entre ellas leucemia, linfoma e inmunodeficiencias, en especial inmunodeficiencia combinada grave (scid; capítulo 18). Si bien el aporte de médula ósea, que es un recurso que se está renovando, es un problema de menor magnitud que el aporte de riñones, encontrar un donante compatible es un obstáculo importante. Con todo, las técnicas de tipificación de tejido actuales permiten identificar con rapidez donantes con coincidencias de hla al menos parciales. Los receptores de trasplante de médula ósea en forma característica son inmunológicamente suprimidos antes de la transferencia, lo que hace raro el rechazo del injerto. Aun así, la presencia de células inmunocompetentes extrañas significa que la gvhd es un riesgo real, aunque el uso de fármacos inmunosupresores y el tratamiento previo para eliminar células T del injerto han mejorado los resultados.

Quizá las formas más notorias de trasplante comprenden la transferencia de corazón, pulmón o ambos: situaciones en las cuales el receptor debe mantenerse vivo mediante medios artificiales durante la operación. El corazón humano puede permanecer viable durante un tiempo limitado en soluciones amortiguadas heladas, que retrasan el daño tisular. De cualquier modo, finalmente la falta de oxígeno (isquemia) y la privación resultante de atp llevan a muerte irreversible del órgano. Los métodos quirúrgicos para implantar un corazón han estado disponibles desde que el Dr. Christian Barnard llevó a cabo el primer trasplante cardiaco en Sudáfrica en 1964. En la actualidad, la tasa de supervivencia a un año para trasplantes cardiacos ha aumentado a más de 80%. Las víctimas de accidentes que presentan muerte cerebral, y que tienen un sistema circulatorio intacto y un corazón funcionando, son la fuente típica de estos órganos. A menudo es imposible la coincidencia de hla debido al aporte limitado de estos órganos y a la urgencia del procedimiento.

El hígado es importante porque elimina sustancias del cuerpo y las destoxifica. La función inadecuada de este órgano puede originarse por enfermedades virales (p. ej., hepatitis) o exposición a sustancias químicas perjudiciales (p. ej., alcoholismo crónico), aunque casi todos los trasplantes de hígado en realidad se realizan para corregir anormalidades congénitas. Este órgano tiene una complicada red circulatoria y plantea algunos desafíos técnicos singulares. De cualquier modo, su gran tamaño plantea una oportunidad; el hígado de un donante a menudo se puede dividir y dar por lo menos a dos receptores.

Una de las enfermedades más comunes en Estados Unidos es la diabetes mellitus, es un padecimiento que se origina por funcionamiento inadecuado de células de los islotes productoras de insulina en el páncreas. Los protocolos más nuevos que evitan la transferencia de órgano entero comprenden recolectar células de los islotes donadas e introducirlas al hígado del receptor, donde quedan permanentemente establecidas en los sinusoides hepáticos. Los resultados iniciales indican que 53% de los receptores son independientes de insulina después de un trasplante de ese tipo, algunos durante hasta dos años. Varios factores favorecen la supervivencia de células pancreáticas funcionantes; el más importante es el estado de las células de los islotes usadas para implantación.

Casi todos los trasplantes de piel se efectúan con tejido autólogo. No obstante, después de quemaduras graves, también puede usarse piel extraña deshelada a partir de depósitos congelados. Estos injertos por lo general actúan como apósitos biológicos porque los elementos celulares ya no están viables, y el injerto no crece hacia el nuevo huésped. Se han emprendido injertos cutáneos alogénicos verdaderos usando piel donada viable fresca, pero el rechazo es un problema importante, que debe manejarse con terapia inmunosupresora enérgica, que lamentablemente también aumenta el ya alto riesgo de infección.

Esta lista de tejido comúnmente trasplantado de ninguna manera es exhaustiva, y sin duda se expandirá con el tiempo. Procedimientos mejorados para inducir tolerancia y controlar el rechazo, junto con cualesquier avances en la disponibilidad futura de órganos, contribuirán de manera significativa a esta lista. Por ejemplo, el uso reciente de injertos de células neurales intracerebrales ha restituido la función en víctimas de enfermedad de Parkinson. En estudios realizados hasta ahora, la fuente de células neurales donadas fueron embriones humanos; se está probando la posibilidad de usar las de otras especies de animales. De igual modo, la transferencia de tejidos compuestos (p. ej., dedo entero, extremidad, e incluso trasplantes faciales) aún es relativamente rara y en extremo complicada, pero se están haciendo avances.

• Una tarea importante del sistema inmunitario es distinguir entre lo propio y lo extraño. El fracaso para hacerlo da lugar a ataques inmunitarios contra células y órganos del huésped, con el posible inicio de enfermedad autoinmunitaria.

• Los mecanismos para prevenir autorreactividad (esto es, tolerancia) operan en varios niveles. La tolerancia central sirve para eliminar linfocitos T o B autorreactivos; la tolerancia periférica desactiva o regula linfocitos autorreactivos que sobreviven al proceso de tamizado inicial.

• Las enfermedades autoinmunitarias del humano pueden dividirse en específicas para órgano y sistémicas. Las enfermedades específicas para órgano comprenden una respuesta autoinmunitaria dirigida principalmente contra un órgano o glándula único. Las sistémicas se dirigen contra un amplio espectro de tejidos.

• Hay modelos de enfermedades autoinmunitarias tanto espontáneos como en animales de experimentación. Las enfermedades autoinmunitarias espontáneas se producen por defectos genéticos, mientras que los modelos en animales de experimentación se han desarrollado al inmunizar animales con antígenos propios en presencia de adyuvante.

• Hay evidencia de influencias genéticas y ambientales sobre la autoinmunidad. En particular, ciertos alelos del mhc han quedado fuertemente enlazados a autoinmunidad. Además, defectos en muchos genes diferentes involucrados en la inmunidad pueden predisponer a los individuos a enfermedad autoinmunitaria. Sin embargo, los factores ambientales, incluso microflora e infección, también pueden tener repercusiones sobre la susceptibilidad a autoinmunidad.

• Las células T CD4⁺ más que las CD8⁺ se asocian más con autoinmunidad. Hay evidencia para células tanto T_H1 como T_H17 en el desarrollo de autoinmunidad, dependiendo de la enfermedad en cuestión.

• Se han propuesto diversos mecanismos para la inducción de autoinmunidad, entre ellos liberación de antígenos secuestrados, mimetismo molecular, y estimulación policlonal de linfocitos. Hay evidencia para cada uno de estos mecanismos, lo cual refleja las muchas vías diferentes que llevan a reacciones autoinmunitarias.

• Las terapias actuales para enfermedades autoinmunitarias comprenden tratamiento con fármacos en general inmunosupresores, así como tratamientos que inhiben tipos de células o vías específicos, como células B, células T, moléculas de adhesión, coestimulación y células T_H17. También se están desarrollando estrategias dirigidas al aumento de células T_REG, inducción de tolerancia y direccionamiento específico para antígeno.

• El rechazo de injerto es una respuesta inmunitaria que despliega los atributos de especificidad, memoria y reconocimiento de lo propio-extraño. Hay tres tipos principales de reacciones de rechazo:

  • Rechazo hiperagudo, mediado por anticuerpos del huésped preexistentes contra antígenos del injerto

  • Rechazo agudo de injerto, en el cual células T_H y/o ctl median el daño tisular

  • Rechazo crónico, que involucra componentes de las inmunidades tanto celular como humoral

• La respuesta inmunitaria a antígenos tisulares codificados dentro del complejo mayor de histocompatibilidad es la principal fuerza en el rechazo.

• La compatibilidad entre un receptor y donantes de injerto potenciales se evalúa al tipificar antígenos del grupo sanguíneo y antígenos del mhc, y al evaluar anticuerpos antidonante existentes (pruebas de compatibilidad cruzadas).

• El proceso de rechazo de injerto puede dividirse en una etapa de sensibilización, en la cual células T son estimuladas, y una etapa efectora, en la cual atacan el injerto.

• En casi todas las situaciones clínicas, el rechazo del injerto es suprimido mediante agentes inmunosupresores inespecíficos, o por medio de irradiación linfoide total con rayos X.

• Métodos experimentales con el uso de anticuerpos monoclonales ofrecen la posibilidad de inmunosupresión más específica. Estos anticuerpos pueden actuar al:

  • Agotar ciertas poblaciones de células reactivas

  • Bloquear unión de tcr o interferir con coestimulación

  • Inhibir el tráfico de ciertos tipos de células

  • Interferir con la señalización de citocinas específicas

• Ciertos sitios en el organismo son inmunológicamente privilegiados, entre ellos la córnea, el cerebro, los testículos y el útero, y los trasplantes en estos sitios pueden no ser rechazados pese a incompatibilidad genética entre el donante y el receptor.

• La tolerancia específica a aloantígenos puede inducirse mediante exposición a estos antígenos in utero o durante el periodo neonatal. En algunos casos, la exposición previa de adultos a aloantígenos en la forma de células hematopoyéticas, lo cual crea un estado de quimerismo mixto, puede favorecer el éxito posterior de injertos que expresan estos mismos aloantígenos.

• De todos los órganos o tipos de células que se prestan a trasplante, los trasplantes renales son los más comunes, y este órgano es el que tiene más demanda.

• Una complicación importante del trasplante de médula ósea es la gvhd, mediada por los linfocitos contenidos dentro de la médula donada que se dirigen a las células del receptor.

• La carencia crítica de órganos disponibles para trasplante quizás se resuelva en el futuro al usar órganos de especies no humanas (xenotrasplantes).

Sitios web útiles

www.lupus.org/index.html El sitio para la Lupus Foundation of America contiene información valiosa para pacientes y miembros de familias, así como información actual sobre la investigación en esta área.

www.niams.nih.gov Página principal para el National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases. Este sitio contiene enlaces hacia otros sitios sobre artritis.

www.niddk.nih.gov Página principal para el National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Este sitio contiene una lista exhaustiva de enlaces hacia otros sitios relacionados con la salud para pacientes con diabetes.

www.unos.org El sitio de la United Network for Organ Sharing tiene información respecto a trasplante de órgano sólido, para pacientes, familias, médicos y maestros, así como números actualizados sobre pacientes en espera.

www.marrow.org El sitio web del National Marrow Donor Program contiene información sobre todos los aspectos del trasplante de médula ósea.

http://optn.transplant.hrsa.gov/data El sitio de la Organ Procurement and Transplantation Network, es operado por el U.S. Department of Health and Human Services. Mantiene números en tiempo real sobre pacientes en espera, así como datos sobre trasplantes de órganos en Estados Unidos.

www.srtr.org El Scientific Registry of Transplant Recipients es una base de datos nacional de estadísticas sobre trasplante.

www.who.int/transplantation/knowledgebase/en La Organización Mundial de la Salud opera este sitio como un repositorio de información relacionada con donación de órganos, tejidos y células, y con trasplante, en todo el mundo.

www.immunetolerance.org Este sitio web, operado por la Immune Tolerance Network, con sede en Estados Unidos, está dirigido a trasladar datos de investigación básica en la inducción de tolerancia hacia terapia para autoinmunidad, alergia y trasplante.

PREGUNTA DE ENFOQUE CLÍNICO ¿Cuáles son algunas de las posibles razones por las cuales las mujeres son más susceptibles a enfermedades autoinmunitarias que los varones?

1. Explique por qué todos los linfocitos autorreactivos no son eliminados en el timo o la médula ósea. ¿Cómo se evita que los linfocitos sobrevivientes que reaccionan contra lo propio dañen al huésped?

2. ¿Por qué la tolerancia es crucial para el funcionamiento normal del sistema inmunitario?

3. ¿Cuál es la importancia de la edición de receptor para la tolerancia de células B?

4. Para cada una de las enfermedades autoinmunitarias que siguen (a-j), seleccione la característica más apropiada (1-10) listadas a continuación.

   Enfermedad

   1. _____ Encefalitis autoinmunitaria experimental (eae)

   2. _____ Enfermedad de Graves

   3. _____ Lupus eritematoso sistémico (sle)

   4. _____ Diabetes mellitus tipo 1 (T1DM)

   5. _____ Artritis reumatoide (ra)

   6. _____ Tiroiditis de Hashimoto

   7. _____ Miastenia grave autoinmunitaria experimental (eamg)

   8. _____ Miastenia grave

   9. _____ Esclerosis múltiple (ms)

   10. _____ Anemia hemolítica autoinmunitaria

   Características

   1. Autoanticuerpos contra el receptor de acetilcolina

   2. Reacción de células T_H1 contra antígenos tiroideos

   3. Autoanticuerpos contra antígenos de eritrocitos

   4. Respuesta de células T a mielina

   5. Inducida por inyección de proteína básica de mielina (mbp) más adyuvante de Freund completo

   6. Autoanticuerpos contra IgG

   7. Autoanticuerpos contra dna y proteína asociada a dna

   8. Autoanticuerpos contra el receptor para la hormona estimulante de la tiroides

   9. Inducida por inyección de receptores de acetilcolina

   10. Respuesta de células T_H1 a células β pancreáticas

5. La encefalitis autoinmunitaria experimental (eae) ha resultado ser un útil modelo en animales con trastornos autoinmunitarios.

   1. Describa cómo se hace este modelo en animales.

   2. ¿Qué es poco común acerca de los animales que se recuperan de eae?

   3. ¿Cómo ha indicado este modelo en animales un papel para las células T en la aparición de autoinmunidad?

6. El mimetismo molecular es un mecanismo propuesto para explicar la aparición de autoinmunidad. ¿De qué modo la inducción de eae con proteína básica de mielina contribuyó al entendimiento del mimetismo molecular en la enfermedad autoinmunitaria?

7. Describa al menos tres mecanismos mediante los cuales una infección viral localizada podría contribuir a la aparición de una enfermedad autoinmunitaria específica para órgano.

8. Se han administrado anticuerpos monoclonales para terapia en diversos modelos de autoinmunidad en animales. ¿Cuáles anticuerpos monoclonales se han usado, y cuál es la lógica para estos métodos?

9. Indique si cada una de las afirmaciones que siguen es verdadera o falsa. Si cree que una afirmación es falsa, explique por qué.

   1. Las células T_H1 se han asociado con el desarrollo de autoinmunidad.

   2. La inmunización de ratones con IL-12 evita la inducción de eae mediante inyección de mbp más adyuvante.

   3. La presencia del alelo HLA B27 es diagnóstica para espondilitis anquilosante, una enfermedad autoinmunitaria que afecta las vértebras.

   4. Un defecto en el gen que codifica para Fas puede reducir la muerte celular programada mediante apoptosis.

10. Para cada uno de los trastornos autoinmunitarios siguientes (a-d), indique cuál de los tratamientos que siguen (1-5) puede ser apropiado:

    Enfermedad

    1. Tiroiditis de Hashimoto

    2. Lupus eritematoso sistémico

    3. Enfermedad de Graves

    4. Miastenia grave

    Tratamiento

    1. Ciclosporina A

    2. Timectomía

    3. Plasmaféresis

    4. Trasplante renal

    5. Hormonas tiroideas

11. ¿Cuál de los que siguen son ejemplos de mecanismos para la aparición de autoinmunidad? Para cada posibilidad, dé un ejemplo.

    1. Activación de células B policlonales

    2. Daño de tejido

    3. Infección viral

    4. Expresión aumentada de moléculas de tcr

    5. Expresión aumentada de moléculas de mhc clase II

12. Indique si cada una de las afirmaciones que siguen es verdadera o falsa. Si cree que una afirmación es falsa, explique por qué.

    1. El rechazo agudo está mediado por anticuerpos del huésped preexistentes específicos para antígenos en el tejido injertado.

    2. El rechazo de segundo set es una manifestación de memoria inmunológica.

    3. Las células dendríticas del huésped pueden migrar hacia tejido injertado y actuar como apc.

    4. Todos los aloinjertos entre individuos con haplotipos de hla idénticos serán aceptados.

    5. Las citocinas producidas por células T_H del huésped activadas en respuesta a aloantígenos desempeñan un papel importante en el rechazo de injerto.

13. Indique si un injerto cutáneo de cada donante a cada receptor listado en el cuadro que sigue daría por resultado rechazo (R) o aceptación (A). Si cree que ocurriría una reacción de rechazo, indique si sería un rechazo de primer set (fsr), que ocurre en 12 a 14 días, o un rechazo de segundo set (ssr), que ocurre en cinco a seis días. Todas las cepas de ratones listadas tienen diferentes haplotipos H-2.

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    Donante	Receptor
    BALB/c	C3H
    BALB/c	Rata
    BALB/c	Ratón desnudo
    BALB/c	C3H, recibió injerto BALB/c previo
    BALB/c	C3H, recibió injerto C57BL/6 previo
    BALB/c	BALB/c
    BALB/c	(BALB/c × C3H)F1
    BALB/c	(C3H × C57BL/6)F1
    (BALB/c x C3H)F1	BALB/c
    (BALB/c x C3H)F1	BALB/c, recibió injerto F1 previo

14. La enfermedad (disease) de injerto (Graft) contra (versus) huésped (gvhd) suele aparecer después de ciertos tipos de trasplantes.

    1. Esboce brevemente los mecanismos involucrados en la gvhd.

    2. ¿En qué condiciones es probable que ocurra gvhd?

    3. Algunos investigadores han encontrado que la gvhd puede disminuirse mediante tratamiento previo del injerto con anticuerpo monoclonal más complemento o con anticuerpo monoclonal conjugado con toxinas. Liste al menos dos antígenos de superficie celular contra los cuales se podrían preparar anticuerpos monoclonales y usar para este propósito, y diga la lógica para sus elecciones.

15. ¿Cuál es la base biológica para intentar usar CTLA-4Ig o anti-CD40L soluble para bloquear el rechazo de aloinjerto? ¿Por qué podría ser esto mejor que tratar a un receptor de injerto con CsA o FK506?

16. Inmediatamente después de trasplante, un paciente a menudo recibe dosis fuertes adicionales de fármacos contra rechazo, y después se permite que disminuyan de manera lenta y progresiva con el tiempo. Describa los efectos de los fármacos contra rechazo de uso común azatioprina, ciclosporina A, FK506 y rapamicina. ¿Por qué es posible disminuir el uso de algunos de estos fármacos en algún momento después del trasplante?

PREGUNTA DE ENFOQUE CLÍNICO ¿Cuáles características serían deseables en un donante animal ideal para xenotrasplante? ¿Cómo probaría usted su modelo antes de efectuar estudios clínicos en humanos?

Respuesta de enfoque clínico Las observaciones de que las mujeres montan respuestas inmunitarias más robustas y respuestas más dirigidas a la vía T_H1 que los varones, así como los efectos de las hormonas sexuales femeninas sobre la respuesta inmunitaria, pueden explicar en parte diferencias de género en la susceptibilidad a autoinmunidad. Dado que la respuesta al tipo T_H1 es proinflamatoria, puede aumentar el desarrollo de autoinmunidad.

1. El proceso llamado tolerancia central elimina linfocitos con receptores que despliegan afinidad por antígenos propios en el timo o en la médula ósea. Un linfocito autorreactivo puede escapar a la eliminación en estos órganos linfoides primarios si el antígeno propio no se encuentra ahí, o si la afinidad por el antígeno propio está por debajo de la necesaria para desencadenar la inducción de muerte apoptótica. Los linfocitos autorreactivos que escapan a la eliminación por tolerancia central, se evita que dañen al huésped mediante tolerancia periférica, que comprende tres estrategias principales: inducción de muerte celular o apoptosis, inducción de anergia (un estado de falta de capacidad de respuesta), o inducción de una población específica para antígeno de células T reguladoras que mantiene a raya las células autorreactivas.

2. La tolerancia es necesaria para eliminar todos los linfocitos B y T autorreactivos o regularlos. Sin tolerancia, que puede definirse como falta de capacidad de respuesta a un antígeno, el resultado sería autoinmunidad o autorreactividad masiva.

3. La edición de receptor es un proceso mediante el cual células B (pero no células T) intercambian la región V en potencia autorreactiva de la inmunoglobulina por otro gen V, lo que cambia la especificidad de antígeno y evita la autorreactividad.

4. a) 5, b) 8, c) 7, d) 10, e) 6, f) 2, g) 9, h) 1, i) 4, j) 3

5. a) La eae es inducida al inyectar a ratones o ratas proteína básica de mielina en adyuvante de Freund completo. b) Los animales que se recuperan de eae ahora son resistentes a eae. Si se les administra una segunda inyección de mbp en adyuvante de Freund completo, ya no desarrollan eae. c) Si células T de ratones con eae son transferidas a ratones singénicos normales, los ratones presentarán eae.

6. Se ha mostrado que varios virus poseen proteínas que comparten secuencias con la proteína básica de mielina (mbp). Dado que se conocen los péptidos de la mbp que generan encefalitis, es posible hacer análisis para estos péptidos a fin de ver si portan homología de secuencia con secuencias de proteína viral conocidas. El análisis por computadora ha revelado varios péptidos virales que portan homología de secuencia a péptidos de mbp que generan encefalitis. Al inmunizar conejos con estas secuencias virales, fue posible inducir eae. Los estudios sobre los péptidos de la mbp que generan encefalitis también mostraron que diferentes péptidos indujeron eae en diferentes cepas. Así, el haplotipo de mhc determinará cuáles péptidos virales que muestran reacción cruzada serán presentados y, por ende, influirán sobre el desarrollo de eae.

7. 1) Un virus podría expresar un determinante antigénico que muestra reacción cruzada con un componente propio. (2) Una infección viral podría inducir expresión localizada de IFN-γ. El IFN-γ a continuación podría inducir expresión inapropiada de moléculas de mhc clase II sobre células no presentadoras de antígeno, lo que permite que péptidos propios presentados junto con las moléculas de mhc clase II sobre estas células activen células T_H. 3) Un virus podría dañar un órgano, lo cual daría por resultado la liberación de antígenos que en circunstancias normales están secuestrados del sistema inmunitario.

8. Se han usado anticuerpos monoclonales anti-CD3 para bloquear la actividad de células T en la T1DM. El rituximab, un anticuerpo monoclonal contra el antígeno específico para célula B CD20, agota subgrupos de células B, y se ha usado para tratar a pacientes que tienen artritis reumatoide (ra). También se han usado para tratar ra anticuerpos monoclonales contra CD4, que agota células T_H, y uno contra IL-6 que bloquea esta citocina proinflamatoria. Para la psoriasis, un anticuerpo monoclonal que reconoce la subunidad p40 compartida por la IL-12 y la IL-23, bloquea esta vía de señalización. De igual modo, la proteína de fusión CTLA-4Ig bloquea interacciones entre CD28 sobre células T y CD80/86 sobre apc, como tratamiento para ra, lupus y enfermedad inflamatoria intestinal (cuadro 16-5).

9. a) Cierto. b) Falso: la IL-12, que promueve el desarrollo de células T_H1, aumenta la respuesta inmunitaria a mbp más adyuvante. c) Falso. La presencia de hla B27 está fuertemente asociada con susceptibilidad a espondilitis anquilosante, pero no es el único factor que se requiere para la aparición de la enfermedad. d) Cierto.

10. a. 5), b. 1) 3) 4), c. 1) 3), d. 1) 2) 3)

11. a) La activación de células B policlonales puede ocurrir como resultado de infección por bacterias gramnegativas, citomegalovirus o virus de Epstein-Barr (ebv), que inducen proliferación inespecífica de células B; algunas células B autorreactivas pueden ser estimuladas en este proceso. b) Si los antígenos normalmente secuestrados son expuestos, puede haber estimulación de células T autorreactivas. c) La respuesta inmunitaria contra un virus puede mostrar reacción cruzada con antígenos celulares normales, como en el caso del mimetismo molecular. d) La expresión aumentada de moléculas de tcr no debe llevar a autoinmunidad; con todo, si la expresión no es regulada en el timo, podrían producirse células autorreactivas. e) Se ha observado expresión aumentada de moléculas de mhc clase II en la diabetes mellitus tipo 1 (T1DM) y la enfermedad de Graves, lo que sugiere que la presentación de antígeno inapropiada puede estimular células T autorreactivas.

12. a) Falso: el rechazo agudo está mediado por células y probablemente involucra el mecanismo de rechazo de primer set (figuras 16-10b y 16-15). b) Cierto. c) Falso: los leucocitos pasajeros son células dendríticas del donante que expresan moléculas de mhc clase I y cifras altas de moléculas de mhc clase II. Migran desde el tejido injertado hacia ganglios linfáticos regionales del receptor, donde las células inmunitarias del huésped muestran respuesta a aloantígenos sobre ellos. d) Falso: un injerto que coincide respecto a los antígenos de histocompatibilidad mayor, codificados en el hla, puede ser rechazado debido a diferencias en los antígenos de histocompatibilidad menor codificados en otros loci. e) Cierto.

13. Véase el cuadro que se presenta a continuación.

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    Donante	Receptor	Respuesta	Tipo de rechazo
    BALB/c	C3H	R	FSR
    BALB/c	Rata	R	FSR
    BALB/c	Ratón desnudo	A
    BALB/c	C3H, recibió injerto BALB/c previo	R	SSR
    BALB/c	C3H, recibió injerto C57BL/6 previo	R	FSR
    BALB/c	BALB/c	A
    BALB/c	(BALB/c × C3H)F1	A
    BALB/c	(C3H × C57BL/6)F1	R	FSR
    (BALB/c x C3H)F1	BALB/c	R	FSR
    (BALB/c x C3H)F1	BALB/c, recibió injerto F1 previo	R	SSR

14. a) La gvhd se desarrolla conforme células T donadas reconocen aloantígenos sobre células de un huésped inmunosuprimido. La respuesta se desarrolla conforme células T_H donadas son activadas en respuesta a complejos de mhc-péptido del receptor desplegadas sobre apc. Las citocinas elaboradas por estas células T_H activan diversas células efectoras, incluso células nk, ctl y macrófagos, que dañan el tejido huésped. Además, citocinas como el tnf pueden mediar daño citolítico directo a las células huésped. b) La gvhd aparece cuando el órgano o tejido donado contiene linfocitos inmunocompetentes, y cuando el huésped es inmunosuprimido. c) El órgano o tejido donado podría tratarse con anticuerpos monoclonales contra CD3, CD4 o el receptor de IL-2 (IL-2R) de alta afinidad para agotar células T_H del donante. La lógica que está detrás de este método es disminuir la activación de células T_H en respuesta a los aloantígenos del huésped. El uso de anti-CD3 agotará todas las células T; el uso de anti-CD4 agotará todas las células T_H; el uso de anti-IL-2R sólo agotará las células T_H activadas.

15. El uso de CTLA4 soluble o ligando de anti-CD40 para promover la aceptación de aloinjertos se basa en el requerimiento de una célula T de una señal coestimuladora cuando su receptor es unido. Incluso si la célula T del receptor reconoce el injerto como extraño, la presencia de CTLA4 o anti-CD40L evitará que las células T queden activadas, porque no recibe una segunda señal por medio del receptor de CD40 o CD28 (figura 16-17). En lugar de quedar activadas, las células T estimuladas en presencia de estas moléculas bloqueadoras se hacen anérgicas. La ventaja de usar CTLA4 soluble o anti-CD40L es que estas moléculas sólo afectan las células T involucradas en la reacción contra el aloinjerto. Estas células T específicas para aloinjerto se harán anérgicas, pero la población general de células T permanecerá normal. Medidas inmunosupresoras más generales, como el uso de CsA o FK506, causarán inmunodeficiencia y susceptibilidad subsiguiente a infección.

16. La azatioprina es un inhibidor mitótico usado para bloquear la proliferación de células T específicas para injerto. La ciclosporina A, el FK506 (tacrolimo), y la rapamicina (sirolimo) son metabolitos micóticos que bloquean la activación y proliferación de células T en reposo. En circunstancias ideales, si el rechazo temprano es inhibido al prevenir una respuesta por células T específicas, estas células pueden hacerse tolerantes al injerto con el tiempo. La disminución de la dosificación de los fármacos es deseable debido a efectos secundarios disminuidos a largo plazo.

Respuesta de enfoque clínico El animal ideal para producir órganos para xenotrasplante tendría un tamaño corporal a grandes rasgos equivalente al de los seres humanos, y podría ser alterado genéticamente para eliminar cualesquier antígenos que causan rechazo agudo. Debe estar libre de cualquier enfermedad que pueda transmitirse a seres humanos. La prueba de los órganos debe incluir trasplante a primates no humanos, y periodos de observación que sean suficientemente prolongados como para determinar que el órgano permanece por completo funcional en el nuevo huésped, y que no se transmite enfermedad.