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Las vacunas preventivas han llevado al control o la eliminación de muchas enfermedades infecciosas que alguna vez cobraron millones de vidas. Desde octubre de 1997, no se ha reportado un solo caso de viruela adquirida de modo natural en sitio alguno. A la zaga de la victoria mundial contra la viruela, el programa para erradicar la poliomielitis fue a toda marcha. Liderado por la oms y varios donantes filantrópicos grandes, los números de casos de poliomielitis se redujeron en todo el mundo más de 95% hacia el año 2000. Por desgracia, la resistencia cultural y religiosa a la vacunación llevó a la reaparición de la poliomielitis en años recientes, aunque muchos programas de vacunación ahora están otra vez en marcha. También se atribuye a campañas de vacunación mundiales el control de al menos otras 10 enfermedades infecciosas importantes (sarampión, parotiditis, rubéola, tifoidea, tétanos, difteria, tos ferina, gripe, fiebre amarilla y rabia), muchas de las cuales previamente afectaban en su mayor parte a lactantes y niños de corta edad.
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Aun así, persiste una necesidad urgente de vacunas contra muchas otras enfermedades, entre ellas paludismo, tuberculosis y sida. También se necesita más investigación para las vacunas existentes: para mejorar la seguridad y la eficacia de algunas, o para disminuir el costo y simplificar el suministro de las vacunas existentes de modo que puedan llevarse a quienes las necesitan más, especialmente en países en desarrollo. Con base en datos de la oms, millones de lactantes aún mueren por enfermedades que podrían prevenirse con las vacunas existentes.
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El desarrollo de nuevas vacunas eficaces es un proceso prolongado, complejo y costoso, que rara vez llega a la etapa de estudios clínicos de años de duración. Muchos candidatos a vacuna que fueron exitosos en estudios de laboratorio y en animales, no previenen enfermedad en humanos, generan efectos secundarios inaceptables, o pueden incluso empeorar la enfermedad que se suponía que prevendrían. La práctica de pruebas estricta es una necesidad absoluta, porque las vacunas aprobadas se administrarán a grandes números de personas sanas. Debe ponerse a disposición información clara para los consumidores acerca de los efectos secundarios adversos, incluso los que ocurren a frecuencia muy baja, y equilibrarla cuidadosamente contra el beneficio potencial de la protección generada por la vacuna. El desarrollo de vacunas empieza con investigación básica.
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Una apreciación de las diferencias en epítopos reconocidos por células T y B, ha permitido a los inmunólogos diseñar candidatos a vacunas a fin de maximizar la activación de las respuestas inmunitarias tanto celular como humoral. Conforme se hacen evidentes diferencias de las vías de procesamiento de antígeno, pueden emplearse estrategias de diseño y aditivos para activar vías inmunitarias deseadas, específicas y para maximizar la presentación de antígeno. También están en proceso estrategias de direccionamiento para desencadenar protección en superficies mucosas, el sitio más común de infección. Por último, técnicas como ingeniería genética se están empleando para desarrollar vacunas que maximicen la respuesta inmunitaria a epítopos seleccionados y que simplifiquen el suministro. Aquí se describen las estrategias de vacunación actuales, algunas vacunas en uso actual y nuevas estrategias que pueden llevar a vacunas futuras.
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Puede lograrse inmunidad protectora mediante inmunización activa o pasiva
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La inmunización es el proceso de desencadenar un estado prolongado de inmunidad protectora contra un agente patógeno que causa enfermedad. La exposición al agente patógeno vivo seguida por recuperación es una ruta para la inmunización. Otra es la vacunación, o exposición intencional a formas de un agente patógeno que no causan enfermedad (una vacuna). En un mundo ideal, ambas activan linfocitos específicos para antígeno y dan lugar a la generación de células de memoria, lo cual proporciona protección duradera. Aun así, la vacunación no asegura inmunidad, y un estado de protección inmunitaria puede alcanzarse por otros medios que no son infección o vacunación. Por ejemplo, tanto la transferencia de anticuerpos de la madre al feto como la inyección de antisuero contra un agente patógeno proporcionan protección inmunitaria. De cualquier modo, sin el desarrollo de células B o T de memoria específicas para el organismo, este estado de inmunidad sólo es temporal. Así, la vacunación es un evento, mientras que la inmunización (el desarrollo de una respuesta de memoria protectora) es un resultado potencial de ese evento. Aquí se describe el uso actual de las técnicas de inmunización pasiva y activa.
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Inmunización pasiva mediante suministro de anticuerpos preformados
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Edward Jenner y Louis Pasteur son reconocidos como los pioneros de la vacunación, o de los intentos tempranos por inducir inmunidad activa, pero se debe reconocimiento similar a Emil von Behring y a Hidesaburo Kitasato por sus contribuciones a la inmunidad pasiva. Estos investigadores fueron los primeros en mostrar que la inmunidad desencadenada en un animal puede transferirse a otro al inyectar suero proveniente del primero.
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La inmunización pasiva, en la cual se transfieren anticuerpos preformados a un receptor, ocurre de manera natural cuando la IgG materna cruza la placenta hacia el feto en desarrollo. Los anticuerpos maternos contra difteria, tétanos, estreptococos, sarampión, rubéola, parotiditis y virus de la poliomielitis, proporcionan protección adquirida de manera pasiva al feto en desarrollo. Más tarde, los anticuerpos maternos presentes en la leche materna también pueden proporcionar inmunidad pasiva al lactante en forma de IgA producida por la madre.
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La inmunización pasiva también puede lograrse al inyectar a un receptor anticuerpos preformados, llamados antisuero, provenientes de individuos inmunes. Antes de que quedaran disponibles vacunas y antibióticos, la inmunización pasiva era la única terapia eficaz para algunas enfermedades por lo demás mortales, como difteria, al proporcionar la tan necesaria defensa humoral (recuadro 1-2, Enfoque clínico). En la actualidad, en varias enfermedades aún se justifica el uso de inmunización pasiva, entre ellas:
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Deficiencia inmunitaria, en especial defectos congénitos o adquiridos de células B
Exposición a toxina o veneno con peligro inmediato para la vida
Exposición a agentes patógenos que pueden causar la muerte con mayor rapidez que aquella con la cual puede desarrollarse una respuesta inmunitaria eficaz.
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Los lactantes nacidos con inmunodeficiencias congénitas a menudo se tratan con inmunización pasiva, al igual que los niños que están experimentando insuficiencia respiratoria aguda causada por el virus sincitial respiratorio (rsv). La inmunidad pasiva se usa en individuos no vacunados expuestos a los organismos que causan botulismo, tétanos, difteria, hepatitis, sarampión y rabia (cuadro 17-5), o para proteger a viajeros y trabajadores del cuidado de la salud que esperan exposición a agentes patógenos potenciales para los cuales carecen de inmunidad protectora. El antisuero proporciona protección contra mordeduras o picaduras de serpientes e insectos venenosos. En todos estos casos, es importante recordar que la inmunización pasiva no activa la respuesta inmunitaria del huésped. Por ende, no genera respuesta de memoria, y la protección es transitoria.
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Aunque la inmunización pasiva puede ser eficaz, debe usarse con precaución porque la inyección de anticuerpos preformados se asocia con ciertos riesgos. Si el anticuerpo se produjo en otra especie, como un caballo (una de las fuentes animales más comunes), el receptor puede montar una fuerte respuesta contra los determinantes isotípicos del anticuerpo extraño, o las partes del anticuerpo que son singulares para la especie equina. Esta respuesta anti-isotipo puede causar serias complicaciones. Algunos individuos producirán anticuerpos IgE específicos para determinantes específicos de caballo. Cifras altas de estos inmunocomplejos de IgE-anticuerpos de caballo pueden inducir desgranulación generalizada de mastocitos, y llevar a anafilaxia sistémica (capítulo 15). Otros individuos producen anticuerpos IgG o IgM específicos para el anticuerpo extraño, que forman inmunocomplejos activadores del complemento. El depósito de estos complejos en los tejidos puede llevar a reacciones de hipersensibilidad tipo III. Aun cuando se use antisuero humano, o gammaglobulina, el receptor puede generar una respuesta anti-alotipo contra la inmunoglobulina de ser humano (reconocimiento de diferencias antigénicas dentro de la especie), aunque su intensidad generalmente es mucho menor que la de una respuesta anti-isotipo.
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Inmunización activa para inducir inmunidad y memoria
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En tanto el objetivo de la inmunización pasiva es la protección transitoria o el alivio de una enfermedad existente, el objetivo de la inmunización activa es desencadenar la respuesta inmunitaria adaptativa de una manera que provoque inmunidad protectora y memoria inmunológica. Cuando la inmunización activa es exitosa, una exposición subsiguiente al agente patógeno desencadena una respuesta inmunitaria secundaria que elimina de manera exitosa el agente patógeno o previene enfermedad mediada por sus productos. La inmunización activa puede lograrse mediante infección natural por un microorganismo, o puede adquirirse de manera artificial mediante la administración de una vacuna. En la inmunización activa, como su nombre lo indica, el sistema inmunitario desempeña un papel activo —se induce proliferación de células T y B reactivas a antígeno, y da lugar a la formación de células de memoria protectoras—. Tal es el objetivo primario de la vacunación.
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La inmunización activa con diversos tipos de vacunas ha desempeñado un papel importante en la reducción de las muertes por enfermedades infecciosas, especialmente entre niños. En Estados Unidos, la vacunación de niños empieza en el momento del nacimiento. La American Academy of Pediatrics establece recomendaciones en el ámbito nacional (actualizadas en 2012) para inmunizaciones durante la niñez en Estados Unidos (cuadro 17-6). El programa incluye las vacunas que siguen para niños desde el nacimiento hasta los seis años de edad:
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Vacuna contra la hepatitis B (HepB)
Vacuna combinada contra difteria-tétanos-tos ferina (pertussis) (acelular) (DTaP)
Vacuna contra Haemophilus influenzae tipo b (Hib) para prevenir meningitis bacteriana y neumonía
Vacuna contra la poliomielitis desactivada (inactivated) (Salk) (ipv)
Vacuna combinada contra sarampión (measles)-parotiditis (mumps)-rubéola (mmr)
Vacuna contra el virus de la varicela zóster, para varicela
Vacuna meningocócica (MCV4) contra Neisseria meningitidis
Vacuna conjugada neumocócica (pneumococcal) (pcv) o vacuna de polisacárido neumocócica (pneumococcal) (ppsv) contra Streptococcus pneumoniae
Vacuna contra el virus de la gripe (gripe estacional)
Vacuna contra la hepatitis A (HepA)
Rotavirus (rv)
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En las nuevas recomendaciones emitidas en febrero de 2012 para adultos jóvenes se añadió a varones de 11 a 12 años de edad al esquema de vacunación contra virus del papiloma humano (hpv) de transmisión sexual, la causa primaria de cáncer cervical en mujeres. Ello se añadió al esquema en vigor desde 2006, cuando esta vacuna se recomendó para mujeres, empezando a los 11 a 13 años de edad (recuadro 19-1, Enfoque clínico).
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Los niños típicamente requieren refuerzos (inoculaciones repetidas) a intervalos apropiadamente cronometrados para alcanzar inmunidad protectora (cuadro 17-6). Durante los primeros meses de vida, la razón de esto puede ser la persistencia de anticuerpos maternos circulantes en el lactante. Por ejemplo, los anticuerpos maternos adquiridos de manera pasiva se unen a epítopos sobre la vacuna DTaP y bloquean la activación adecuada del sistema inmunitario; por ende, a fin de alcanzar inmunidad adecuada esta vacuna debe administrarse varias veces después de que los anticuerpos maternos han sido eliminados de la circulación del lactante. Los anticuerpos maternos adquiridos de manera pasiva también interfieren con la eficacia de la vacuna contra el sarampión; por este motivo, la vacuna mmr no se administra antes de los 12 a 15 meses de edad. No obstante, en países en desarrollo, la vacuna contra el sarampión se administra a los nueve meses, aun cuando todavía hay anticuerpos maternos presentes, porque 30 a 50% de los niños de corta edad en estos países contrae la enfermedad antes de los 15 meses de edad. Se requieren múltiples inmunizaciones con la vacuna antipoliomielítica a fin de asegurar que se genere una respuesta inmunitaria adecuada a cada una de las tres cepas de poliovirus que constituyen la vacuna.
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En Estados Unidos, el uso difundido de vacunas para enfermedades comunes, que amenazan la vida, ha llevado a un notorio decremento de la incidencia de estas enfermedades. En tanto se mantienen estos programas de inmunización, especialmente en niños de corta edad, la incidencia de estas enfermedades suele permanecer baja. Sin embargo, la aparición o incluso la sugerencia de posibles efectos secundarios a una vacuna, así como las tendencias generales hacia vacunación reducida en niños, pueden causar una caída de las tasas de vacunación que da pie al resurgimiento de esa enfermedad. Por ejemplo, efectos secundarios raros pero importantes de la vacuna bacteriana atenuada original contra la tos ferina comprendieron crisis convulsivas, encefalitis, daño cerebral e incluso muerte. El uso disminuido de la vacuna llevó a un incremento de la incidencia de tos ferina, antes de que el desarrollo de una vacuna acelular contra la tos ferina (pertussis) (la aP en DTaP), tan eficaz como la vacuna más antigua, pero con menos efectos secundarios, quedara disponible en 1991. Empero, tendencias recientes hacia programas de vacunación alterados o rechazo a vacunar a niños quizá estén alimentando brotes de esta enfermedad. Hubo 18 000 casos y varias muertes en niños de Estados Unidos en tan sólo la primera parte de 2012, lo que colocó a ese año en camino a ser el peor en las cinco décadas pasadas. A pesar del registro de seguridad de esta vacuna y el aumento atemorizante de esta enfermedad propia de la niñez en potencia mortal, algunos padres aún optan por no vacunar a sus hijos (recuadro 1-1, Enfoque clínico).
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Las recomendaciones para vacunación de adultos dependen del grupo de riesgo. Las vacunas para meningitis, neumonía y gripe a menudo se administran a grupos que viven en lugares cerrados (p. ej., reclutas militares y estudiantes universitarios entrantes), o a individuos con inmunidad reducida (p. ej., los ancianos). Dependiendo de su destino, los viajeros internacionales también reciben inmunización sistemática contra enfermedades endémicas, como cólera, fiebre amarilla, peste, tifoidea, hepatitis, meningitis, tifo y poliomielitis. La inmunización contra la enfermedad mortal ántrax (carbunco) se ha reservado para trabajadores que tienen contacto estrecho con animales infectados o con productos de animales. Las preocupaciones respecto al uso potencial de esporas de ántrax (carbunco) por terroristas o en guerra biológica ha ampliado el uso de la vacuna a personal militar y civiles en áreas que se cree que están en riesgo.
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La vacunación no es 100% eficaz. Con cualquier vacuna, un pequeño porcentaje de los receptores mostrará poca respuesta y, por ende, no estará adecuadamente protegido. No es un problema serio si la mayor parte de la población es inmune a un agente infeccioso, lo cual reduce de manera significativa el reservorio de agentes patógenos. En este caso, la probabilidad de que un individuo susceptible tenga contacto con un individuo infectado es muy baja. Este fenómeno se conoce como inmunidad de grupo. La aparición de epidemias de sarampión entre estudiantes universitarios y niños en edad preescolar en Estados Unidos se produjo en parte por un decremento general de las vacunaciones, que había disminuido la inmunidad de grupo de la población (figura 17-13). Entre niños en edad preescolar, 88% de los que presentaron sarampión no estaba vacunado. La mayoría de los estudiantes universitarios que contrajeron sarampión había sido vacunada durante la niñez, pero sólo en una ocasión. El fracaso de la vacunación única para protegerlos quizá haya dependido de la presencia persistente de anticuerpos maternos adquiridos de manera pasiva (que desaparecen a los 12 a 15 meses de edad), lo cual redujo su respuesta general a la vacuna. Esto dio lugar a la recomendación revisada de que los niños reciban dos inmunizaciones mmr: una a los 12 a 15 meses de edad, y la segunda a los cuatro a seis años.
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Los cdc han llamado la atención respecto a la declinación de las tasas de vacunación y la inmunidad de grupo entre niños estadounidenses. Por ejemplo, con base en datos reunidos por funcionarios de salud de California, zonas donde no hay apego a la vacuna, en su mayor parte debido a temor a consecuencias adversas, probablemente han disminuido la inmunidad de grupo local, lo que da lugar a brotes. Tal decremento presagia graves consecuencias, como lo ilustran acontecimientos recientes en los nuevos estados independientes de la antigua Unión Soviética. Hacia mediados de la década de 1990-1999, una epidemia de difteria estuvo haciendo estragos en muchas regiones de estos nuevos países, vinculada a un decremento de la inmunidad de grupo originada por disminución de las tasas de vacunación después de la desintegración de la Unión Soviética. Programas de inmunización masivos ahora controlan esta enfermedad infecciosa.
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Hay varias estrategias de vacuna, cada una con ventajas y desafíos singulares
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Es necesario tener en mente tres factores clave en el desarrollo de una vacuna exitosa: la vacuna debe ser segura, debe ser eficaz para prevenir infección, y la estrategia debe ser razonablemente alcanzable dada la población en cuestión. Las consideraciones en cuanto a población pueden incluir ubicación geográfica, acceso al grupo blanco (que puede requerir varias vacunaciones), coinfecciones o estados nutricionales que complican la situación y, por supuesto, el costo. La rama del sistema inmunitario que es activada es crucial para el éxito y, por ende, quienes diseñan la vacuna deben reconocer las importantes diferencias entre activación de las ramas humoral y mediada por células, o vías divergentes dentro de estas ramas. La protección también debe alcanzar el sitio importante de infección; las mucosas son los principales candidatos. Otro factor es el desarrollo de memoria inmunológica a largo plazo. Por ejemplo, una vacuna que induce una respuesta primaria protectora puede no inducir la formación de células de memoria, lo cual deja al huésped sin protección después de que la respuesta primaria disminuye
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Antes de que las vacunas puedan trasladarse del laboratorio a la clínica, deben pasar por pruebas rigurosas en animales y en seres humanos. Casi todas las vacunas en desarrollo nunca progresan más allá de las pruebas en animales. El tipo de prueba depende de cuáles sistemas de modelos en animales están disponibles, pero a menudo involucra roedores y primates no humanos. Cuando estos estudios en animales resultan fructíferos, pueden iniciarse estudios clínicos de seguimiento en seres humanos. En los estudios clínicos fase I se evalúa la seguridad para seres humanos; un pequeño número de voluntarios es vigilado de cerca por si aparecieran efectos secundarios adversos. Sólo una vez que este obstáculo se ha superado exitosamente, un estudio puede pasar a la fase II, en la cual se evalúa la eficacia contra el agente patógeno en cuestión. En este caso, se prueba el desarrollo de una respuesta inmunitaria medible al inmunógeno. Con todo, incluso un resultado positivo en este punto no necesariamente significa que se ha alcanzado un estado de inmunidad protectora, o que se establece memoria a largo plazo, y muchas vacunas fracasan en esta etapa. Los estudios clínicos fase III se realizan en poblaciones de voluntarios expandidas, donde la protección contra “lo real” es el resultado deseado, y donde la seguridad, la evaluación de varios marcadores inmunitarios medibles, y la incidencia de infecciones naturales por el agente patógeno importante se vigilan con sumo cuidado con el tiempo.
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La importancia relativa de células de memoria en la inmunidad depende, en parte, del periodo de incubación del agente patógeno. Para el virus de la gripe, que tiene un periodo de incubación muy breve (uno o dos días), los síntomas de la enfermedad ya están en proceso para el momento en que las células de memoria son reactivadas. Por ende, la protección eficaz contra la gripe depende del mantenimiento de cifras altas de anticuerpos neutralizantes por medio de inmunizaciones repetidas; quienes tienen riesgo más alto son inmunizados cada año, por lo general al principio de la temporada de gripe. Para agentes patógenos con un periodo de incubación más prolongado, la presencia de anticuerpo neutralizante detectable en el momento de infección es innecesaria. Por ejemplo, el virus de la poliomielitis requiere más de tres días para empezar a infectar el sistema nervioso central. Un periodo de incubación de esta duración da a las células B de memoria tiempo para responder al producir cifras altas de anticuerpos séricos. De este modo, la vacuna antipoliomielítica está diseñada para inducir memoria inmunológica alta. Después de inmunización con la vacuna de Salk (una forma desactivada, véase más adelante), la concentración sérica de anticuerpo alcanza un máximo en el transcurso de dos semanas, y después declina. Aun así, la respuesta de memoria sigue aumentando, y alcanza cifras máximas a los seis meses después de la vacuna, y persiste años. Si un individuo inmunizado más tarde queda expuesto al poliovirus, estas células de memoria mostrarán respuesta al diferenciarse hacia células plasmáticas que producen cifras altas de anticuerpos séricos, que defienden al individuo contra los efectos del virus.
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En lo que resta de esta sección, se describen varios métodos para el diseño de vacunas —tanto vacunas usadas en la actualidad como experimentales— y se examina la capacidad de las vacunas para inducir inmunidad humoral y mediada por células y la producción de células de memoria. Las vacunas comunes en uso actual constan de organismos vivos pero atenuados, células bacterianas desactivadas (muertas) o partículas virales, así como fragmentos de proteína o de carbohidrato (subunidades) del organismo blanco (cuadro 17-7). Varios tipos nuevos de candidatos a vacunas proporcionan ventajas potenciales en protección, producción o suministro a quienes los necesitan. En las exposiciones que siguen se incluyen las características primarias y algunas ventajas y desventajas de los diferentes tipos de vacunas.
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Vacunas vivas, atenuadas
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En algunos casos, es posible atenuar o desactivar microorganismos, de modo que pierdan su capacidad para causar enfermedad importante (patogenicidad), pero retengan su capacidad para crecer transitoriamente dentro de un huésped inoculado. Algunos agentes están atenuados de manera natural en virtud de su incapacidad para causar enfermedad en un huésped dado, aunque pueden inmunizar a estos individuos. La primera vacuna usada por Jenner es de este tipo: la inoculación de seres humanos con el virus de la vacuna (vaccinia) (viruela bovina) confiere inmunidad a la viruela, pero no causa dicha enfermedad. La atenuación a menudo puede lograrse al hacer crecer una bacteria o un virus patógeno durante periodos prolongados bajo condiciones de cultivo anormales. Esto selecciona mutantes que son más idóneas para crecer en las condiciones de cultivo anormales que en el huésped natural. Por ejemplo, una cepa atenuada de Mycobacterium bovis llamada bacilo de Calmette-Guérin (bcg) se desarrolló al hacer crecer M. bovis en un medio que contenía concentraciones crecientes de bilis. Después de 13 años, esta cepa se había adaptado para crecer en bilis fuerte, y había quedado suficientemente atenuada como para ser idónea para una vacuna antituberculosa. Debido a eficacia variable y dificultades en el seguimiento, el bcg no se usa en Estados Unidos. Tanto la forma Sabin de la vacuna antipoliomielítica como la vacuna antisarampionosa constan de cepas de virus atenuados.
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Las vacunas atenuadas tienen ventajas y desventajas. Debido a su capacidad para crecimiento transitorio, esas vacunas proporcionan exposición prolongada del sistema inmunitario a los epítopos individuales sobre los organismos atenuados, e imitan de manera más estrecha los patrones de crecimiento del agente patógeno “real”, lo cual da lugar a inmunogenicidad aumentada y producción eficiente de células de memoria. Así, estas vacunas a menudo sólo requieren una inmunización, una ventaja importante en países en desarrollo, donde los estudios muestran que un número significativo de individuos no vuelve para recibir refuerzos. La capacidad de muchas vacunas atenuadas para replicarse dentro de células del huésped las hace en particular idóneas para inducir respuestas mediadas por células.
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La vacuna contra la poliomielitis por vía oral (opv) diseñada por Albert Sabin, que consta de tres cepas de poliovirus atenuadas, se administra por vía oral a niños. Los virus atenuados colonizan el intestino e inducen producción de IgA secretoria, una defensa importante contra poliovirus adquirido de manera natural. La vacuna también induce clases de anticuerpos IgM e IgG y, finalmente, inmunidad protectora contra las tres cepas de poliovirus virulento. A diferencia de casi todas las otras vacunas atenuadas, la opv requiere refuerzos, porque las tres cepas de poliovirus atenuadas interfieren con la replicación una de otra en el intestino. Con la primera inmunización, predominará el crecimiento de una cepa, e inducirá inmunidad a esa cepa. Con la segunda inmunización, la inmunidad generada por la inmunización previa limitará el crecimiento de la cepa previamente predominante en la vacuna, lo cual permitirá que una de las dos cepas restantes colonice los intestinos e induzca inmunidad. Por último, con la tercera inmunización, se logra inmunidad contra las tres cepas.
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Una desventaja importante de las vacunas atenuadas es que estas formas vivas pueden mutar y revertirse hacia formas virulentas in vivo, lo que da lugar a enfermedad paralítica en el individuo vacunado, y sirve como una fuente de transmisión del agente patógeno. La tasa de reversión de la opv es de alrededor de un caso en 2.4 millones de dosis de vacuna. Esta reversión también puede permitir que formas patógenas del virus lleguen al abasto de agua, especialmente en áreas donde el saneamiento no es riguroso, o deben reciclarse aguas residuales. Esta posibilidad ha conducido al uso exclusivo de la vacuna antipoliomielítica desactivada en Estados Unidos (cuadro 17-6). La erradicación proyectada de la poliomielitis paralítica (figura 17-4) tal vez sea imposible en tanto se use la opv en cualquier lugar del mundo. La vacuna antipoliomielítica desactivada alternativa creada por Jonas Salk probablemente sea sustituida conforme disminuye el número de casos, aunque hay problemas con el suministro en países en desarrollo. El objetivo final es lograr un mundo libre de poliomielitis en el cual no se necesite vacuna.
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Las vacunas atenuadas también pueden asociarse con complicaciones similares a las que se observan en la enfermedad natural. Por ejemplo, un pequeño porcentaje de receptores de la vacuna antisarampionosa presenta encefalitis u otras complicaciones después de la vacunación, aunque el riesgo de complicaciones relacionadas con la vacuna aún es mucho más bajo que los riesgos por la infección. Un estudio independiente mostró que entre 1970 y 1993 se administraron 75 millones de dosis de vacuna antisarampionosa, con 48 casos de encefalopatía relacionada con la vacuna (aproximadamente 1 por cada 1.5 millones). Esta incidencia baja comparada con la tasa de encefalopatía asociada con infección es un argumento a favor de la eficacia de la vacuna. Un argumento aún más convincente para la vacunación es la tasa de mortalidad alta asociada con infección por sarampión, incluso en países desarrollados.
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Además de métodos de cultivo, los procedimientos de ingeniería genética proporcionan una manera de atenuar un virus de manera irreversible, al eliminar selectivamente genes que son necesarios para la virulencia o para el crecimiento en los vacunados. Esto se ha hecho con una vacuna contra el herpesvirus para cerdos, en la cual se ha eliminado el gen que codifica para la timidina cinasa. Dado que la timidina cinasa se requiere para que el virus crezca en ciertos tipos de células (p. ej., neuronas), la eliminación de este gen hizo al virus incapaz de causar enfermedad. Recientemente se desarrolló una vacuna viva, atenuada, contra la gripe, bajo el nombre de FluMist. El virus se cultivó a temperaturas más bajas que lo normal hasta que se produjo una cepa adaptada al frío, incapaz de crecer a la temperatura del cuerpo humano de 37 °C. Este virus vivo atenuado se administra por vía intranasal y causa una infección transitoria en el tracto respiratorio superior, suficiente para inducir una respuesta inmunitaria fuerte. El virus no puede diseminarse más allá del tracto respiratorio superior debido a su incapacidad para crecer a las temperaturas altas del interior del cuerpo. Debido a la facilidad de administración y a la inducción de buena inmunidad de mucosas, las vacunas contra la gripe adaptadas al frío, administradas por vía nasal, están en aumento.
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Vacunas desactivadas o “muertas”
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Otro medio común de hacer a un agente patógeno seguro para uso en una vacuna es mediante tratamiento con calor o sustancias químicas. Esto mata el agente patógeno, lo cual lo hace incapaz de replicarse, pero aún le permite inducir una respuesta inmunitaria a por lo menos algunos de los antígenos contenidos dentro del organismo. Es de lo más importante mantener la estructura de epítopos sobre antígenos de superficie durante la desactivación. La desactivación con calor a menudo es insatisfactoria porque causa desnaturalización extensa de proteínas; así, cualesquier epítopos que dependan de órdenes superiores de estructura de proteína tienen probabilidades de quedar alterados significativamente. La desactivación química con formaldehído o diversos agentes alquilantes ha resultado exitosa. La vacuna antipoliomielítica Salk se produce mediante desactivación del poliovirus con formaldehído.
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Aunque las vacunas vivas atenuadas por lo general sólo requieren una dosis para inducir inmunidad duradera, las vacunas de agentes muertos a menudo requieren refuerzos repetidos para alcanzar un estado inmune protector. Dado que no se replican en el huésped, las vacunas de agentes muertos típicamente inducen una respuesta de anticuerpos predominantemente humoral, y son menos eficaces que las vacunas atenuadas para inducir inmunidad mediada por células o para desencadenar una respuesta de IgA secretoria, componentes clave de una respuesta protectora y basada en la mucosa, ideal.
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Aun cuando los agentes patógenos que contienen están muertos, las vacunas de organismo entero desactivado aún conllevan ciertos riesgos. Una complicación grave con las primeras vacunas de Salk surgió cuando el formaldehído no mató todos los virus en dos lotes de vacuna, lo cual llevó a poliomielitis paralítica en un alto porcentaje de los receptores. También se encuentra riesgo en la manufactura de las vacunas desactivadas. Antes de desactivación deben manejarse grandes cantidades del agente infeccioso, y los expuestos al proceso tienen riesgo de infección. De cualquier modo, en general, las vacunas desactivadas son más seguras que las vacunas de organismos vivos atenuados. Las vacunas desactivadas se usan comúnmente contra enfermedades tanto virales como bacterianas, incluso la vacuna anual clásica contra la gripe, y vacunas para hepatitis A y cólera. Además de su seguridad relativa, sus ventajas son estabilidad y facilidad de almacenamiento y transporte.
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Muchos de los riesgos asociados con las vacunas de organismos enteros atenuados o muertos pueden evitarse con una estrategia en la que se usan sólo macromoléculas purificadas específicas derivadas del agente patógeno. Las tres aplicaciones más comunes de esta estrategia, denominada una vacuna de subunidad, son exotoxinas o toxoides desactivados, polisacáridos capsulares o glucoproteínas de superficie, y antígenos proteínicos recombinantes clave (cuadro 17-7). Una limitación de algunas vacunas de subunidades, en especial las vacunas de polisacárido, es su incapacidad para activar células TH. En lugar de eso, activan células B de una manera independiente del timo tipo 2 (TI-2), lo cual da lugar a producción de IgM pero poco cambio de clase, maduración de afinidad nula, y poco desarrollo de células de memoria, si es que lo hay. No obstante, las vacunas que conjugan un antígeno polisacárido con un transportador proteínico pueden resolver este problema al inducir respuestas de células TH (véase más adelante).
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Algunas bacterias patógenas, entre ellas las que causan difteria y tétanos, producen exotoxinas que explican todos o casi todos los síntomas de enfermedad que se producen por infección. Las vacunas contra la difteria y el tétanos se han hecho al purificar la exotoxina bacteriana y después desactivarla con formaldehído para formar un toxoide. La vacunación con el toxoide induce anticuerpos antitoxoide, que son capaces de unirse a la toxina y neutralizar sus efectos. Las condiciones para la producción de vacunas de toxoide se deben controlar y equilibrar meticulosamente a fin de evitar modificación excesiva de la estructura del epítopo mientras que también se logra destoxificación completa. Como se comentó, la inmunidad pasiva también puede usarse para proporcionar protección temporal en individuos no vacunados expuestos a organismos que producen estas exotoxinas, aunque en este caso no se logra protección a largo plazo.
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La virulencia de algunas bacterias patógenas depende principalmente de las propiedades antifagocíticas de su cápsula de polisacáridos hidrofílica. Cubrir la cápsula con anticuerpos y/o complemento aumenta mucho la capacidad de macrófagos y neutrófilos para fagocitar esos agentes patógenos. Estos datos proporcionan el fundamento razonado para vacunas que constan de polisacáridos capsulares purificados. La vacuna actual contra Streptococcus pneumoniae (el organismo que causa la neumonía neumocócica) consta de 13 polisacáridos capsulares antigénicamente distintos (PCV13). La vacuna induce la formación de anticuerpos opsonizantes, y ahora figura en la lista de vacunas recomendadas para todos los lactantes (cuadro 17-6). La vacuna contra Neisseria meningitidis, una causa común de meningitis bacteriana, también consta de polisacáridos capsulares purificados. Algunos virus portan glucoproteínas de superficie (p. ej., una proteína de envoltura de HIV-1) que se han probado para uso en vacunas antivirales, con poco éxito. Sin embargo, se ha mostrado que la glucoproteína-D del HSV-2 previene herpes genital en estudios clínicos de algunas vacunas, lo que sugiere que éste quizá también sea un método viable para algunas vacunas antivirales.
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En teoría, el gen que codifica para cualquier proteína inmunogénica se puede clonar y expresar en células cultivadas usando tecnología de dna recombinante y esta técnica se ha aplicado ampliamente en el diseño de muchos tipos de vacunas de subunidades. Por ejemplo, la manera más segura de producir cantidades suficientes de las toxinas purificadas que intervienen en la generación de vacunas de toxoide comprende clonación de los genes que codifican para exotoxina a partir de organismos patógenos hacia células del huésped fáciles de cultivar. Varios genes que codifican para antígenos de superficie de virus, bacterias y protozoos patógenos también han sido clonados exitosamente hacia sistemas de expresión celulares para uso en el desarrollo de vacunas. La primera vacuna de antígeno recombinante de ese tipo aprobada para uso en seres humanos es la vacuna contra la hepatitis B, desarrollada al clonar el gen que codifica para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) mayor y expresarlo en células de levadura. Las células de levadura recombinantes son cultivadas en fermentadores grandes, lo que permite que el HBsAg se acumule en las células. Las células de levadura se recolectan y se rompen, lo cual libera el HBsAg recombinante, que a continuación es purificado mediante técnicas bioquímicas convencionales. La vacuna recombinante contra la hepatitis B induce la producción de anticuerpos protectores y se muestra muy promisoria en todo el mundo para proteger contra este agente patógeno que afecta a humanos.
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Vacunas de vector recombinantes
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Recuerde que las vacunas vivas atenuadas prolongan el suministro de antígeno y estimulan respuestas mediadas por células, pero tienen la desventaja de que a veces pueden revertirse hacia formas patogénicas. Los vectores recombinantes mantienen las ventajas de las vacunas atenuadas vivas, mientras que evitan esta desventaja importante. Genes individuales que codifican para antígenos clave de agentes patógenos en especial virulentos pueden introducirse en virus o bacterias atenuados. El organismo atenuado sirve como un vector, se replica dentro del huésped vacunado y expresa el producto de gen del agente patógeno. Empero, puesto que casi todo el genoma del agente patógeno falta, el potencial de reversión casi se elimina. Se han preparado vacunas de vector recombinantes al utilizar vacunas atenuadas vivas que cuentan con licencia y añadirles genes que codifican para antígenos presentes sobre agentes patógenos que han surgido recientemente. Esas vacunas de virus quiméricas se pueden probar y aprobar con mayor rapidez que un producto por completo nuevo. Un ejemplo muy reciente de esto es la vacuna contra la fiebre amarilla que se produjo mediante procedimientos de ingeniería para que expresara antígenos del wnv. Varios organismos se han usado como el vector en esas preparaciones, incluso el virus de la vacuna (vaccinia), el virus de la viruela del canario, el poliovirus atenuado, adenovirus, cepas atenuadas de Salmonella, la cepa bcg de Mycobacterium bovis y ciertas cepas de Streptococcus que normalmente existen en la cavidad oral.
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El virus de la vacuna (vaccinia), la vacuna atenuada que se usó para erradicar la viruela, se ha usado ampliamente como un vector para el diseño de vacunas nuevas. Este virus grande y complejo, con un genoma de alrededor de 200 genes, puede someterse a procedimientos de ingeniería para que porte varias docenas de genes extraños sin alterar su capacidad para infectar células huésped y replicarse. En la figura 17-15 se esboza el procedimiento para la producción de un vector vaccinia que porta un gen extraño proveniente de otro agente patógeno. El virus vaccinia sometido a procedimientos de ingeniería genética expresa cifras altas del producto de gen insertado, que a continuación puede servir como un potente inmunógeno en el huésped inoculado. Al igual que la vacuna contra la viruela, las vacunas de vector vaccinia sometidas a procedimientos de ingeniería genética pueden administrarse simplemente al raspar la piel, lo que causa una infección localizada en las células huésped. Si el producto de gen extraño expresado por el vector vaccinia es una proteína de envoltura viral, es insertada en la membrana de la célula huésped infectada, lo cual induce el desarrollo de inmunidad mediada por células, así como inmunidad mediada por anticuerpos.
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Otros vectores atenuados pueden resultar más seguros que el virus vaccinia en preparaciones de vacunas. Un pariente del virus vaccinia, el virus de la viruela del canario, también es grande y es fácilmente sometido a procedimientos de ingeniería para que porte múltiples genes. A diferencia del virus vaccinia, no parece ser virulento, incluso en individuos con supresión inmunitaria grave. Otro vector posible es una cepa atenuada de Salmonella typhimurium, que ha sido sometida a procedimientos de ingeniería con genes de la bacteria que causa el cólera. La ventaja de este vector para uso en vacunas es que Salmonella infecta células de la mucosa que reviste el intestino y, por ende, inducirá la producción de IgA secretoria. Se encuentran en proceso estrategias similares para organismos que entran por la vía oral o respiratoria, dirigidas a bacterias que son flora normal en estos sitios, como vectores para la adición de genes específicos para agente patógeno. El desencadenamiento de inmunidad en la superficie mucosa podría proporcionar excelente protección en la puerta de entrada para muchos agentes infecciosos comunes, como Vibrio cholerae y Neisseria gonorrhoeae.
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En una estrategia de vacunación más reciente, llamada vacuna de dna, se utiliza dna de plásmido que codifica para proteínas antigénicas que es inyectado directamente en el músculo del receptor. Esta estrategia se fundamenta en que las células huésped capten el dna y produzcan la proteína inmunogénica in vivo, lo que dirige el antígeno por medio de vías de presentación en el mhc clase I endógeno, lo cual ayuda a activar mejor respuestas de ctl. El dna parece integrarse en el dna cromosómico o ser mantenido durante periodos prolongados en una forma episomal y a menudo es captado por células dendríticas o células musculares en el área de inyección. Dado que las células musculares expresan pocas moléculas de mhc clase I, y no expresan moléculas coestimuladoras, el suministro a células dendríticas locales puede ser crucial para el desarrollo de respuestas antigénicas a vacunas de dna. Pruebas en modelos en animales han mostrado que las vacunas de dna son capaces de inducir inmunidad protectora contra varios agentes patógenos, entre ellos los virus de la gripe y de la rabia. La adición de una vacuna de refuerzo de seguimiento con un antígeno proteínico (llamada estrategia de preparación de dna y refuerzo de proteína), o la inclusión de secuencias de dna complementario en el vector, puede aumentar la respuesta inmunitaria. Una secuencia que se ha añadido a algunas vacunas es el motivo de dna CpG común que se encuentra en algunos agentes patógenos; recuérdese que esta secuencia es el ligando para TLR9 (capítulo 5).
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Las vacunas de dna ofrecen algunas ventajas potenciales sobre muchos de los métodos de vacunación existentes. Puesto que la proteína codificada es expresada en el huésped en su forma natural —no hay desnaturalización ni modificación—, la respuesta inmunitaria es dirigida al antígeno exactamente como es expresado por el agente patógeno, lo cual induce inmunidad tanto humoral como mediada por células. Para estimular ambos extremos de la respuesta inmunitaria adaptativa con vacunas no de dna normalmente se requiere inmunización con una preparación viva atenuada, que plantea riesgo adicional. Las vacunas de dna también inducen expresión prolongada del antígeno, lo cual aumenta la inducción de memoria inmunológica. Por último, las vacunas de dna plantean importantes ventajas prácticas (cuadro 17-7). No se requiere refrigeración del dna del plásmido, lo cual elimina los desafíos de almacenamiento a largo plazo. Además, el mismo vector plásmido puede hacerse a la medida para insertar dna que codifica para diversas proteínas, lo cual permite la manufactura simultánea de diversas vacunas de dna contra diferentes agentes patógenos, esto ahorra tiempo y dinero. Un método mejorado para administrar vacunas de dna conlleva cubrir cuentas microscópicas de oro con dna de plásmido, y suministrar las partículas cubiertas a través de la piel hacia el músculo subyacente con una pistola de aire (llamada una pistola de gen). Esto permite el suministro rápido de vacuna a poblaciones grandes sin la necesidad de números enormes de agujas y jeringas, lo cual mejora tanto la seguridad como el costo.
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Están en proceso estudios en humanos con varias vacunas de dna diferentes, incluso vacunas contra el paludismo, hiv, virus de la gripe, virus ébola y herpesvirus, junto con varias vacunas dirigidas a terapia del cáncer (cuadro 17-8). Aunque en la actualidad no hay vacunas de dna para humanos que cuenten con licencia, se ha emitido licencia para uso veterinario de tres de esas vacunas, incluso una vacuna contra wnv que es protectora en caballos. Esta vacuna se ha probado en personas; después de tres dosis, la mayoría de los voluntarios mostró títulos de anticuerpos neutralizantes similares a los que se observan en caballos, así como respuestas de células T CD8+ y CD4+ contra el virus. Puesto que el desarrollo difundido de vacunas de dna para uso en personas aún se encuentra en sus etapas iniciales, los riesgos asociados con el uso de esta estrategia todavía se desconocen en su mayor parte.
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Vacunas conjugadas o multivalentes pueden mejorar la inmunogenicidad y el resultado
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Una desventaja importante de las técnicas en las que no se utiliza una estrategia de vacuna viva es que pueden inducir respuestas adaptativas débiles o limitadas. Para abordar esto, se han desarrollado esquemas en los que se emplea la fusión de una proteína altamente inmunogénica a un inmunógeno de vacuna débil (un conjugado) o mezclar en proteínas extrañas (multivalentes) para aumentar la inmunidad contra el agente patógeno o complementarla.
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La vacuna contra Haemophilus influenzae tipo b (Hib), una causa importante de meningitis bacteriana y de sordera inducida por infección en niños, es una formulación conjugada incluida en el régimen recomendado durante la niñez (cuadro 17-6). Consta de polisacárido capsular tipo b enlazado de modo covalente a una proteína transportadora, toxoide tetánico (figura 17-16). La introducción de las vacunas contra Hib conjugadas ha dado lugar a una declinación rápida de los casos de infección por Hib en Estados Unidos y otros países donde se ha introducido esta vacuna. El conjugado de polisacárido-proteína es considerablemente más inmunogénico que el polisacárido solo, y puesto que activa células TH, permite el cambio de clase desde IgM hacia IgG. Si bien este tipo de vacuna puede inducir células B de memoria, no puede inducir células T de memoria específicas para el agente patógeno. En el caso de la vacuna contra Hib, parece ser que las células B de memoria pueden ser activadas hasta cierto grado en ausencia de una población de células TH de memoria, lo que explica su eficacia. Al igual que la vacuna contra Hib, en la vacuna contra MCV4 se utiliza una estrategia similar, y es otro ejemplo de una vacuna conjugada que protege a niños de corta edad contra meningitis (cuadro 17-6). Es una vacuna multivalente que consta de antígenos polisacárido de Neisseria capsulares individualizados unidos a la proteína de toxoide diftérico altamente inmunogénica.
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En un estudio reciente, la inmunización con β-glucano aislado a partir de algas pardas y conjugado con toxoide diftérico causó la producción de anticuerpos en ratones y ratas que protegieron contra exposición tanto a Aspergillus fumigatus como a Candida albicans. La protección fue transferida por suero o líquido vaginal proveniente de los animales inmunizados, lo que indica que la inmunidad está basada en anticuerpos. Las infecciones por hongos patógenos son un grave problema para individuos que tienen alteraciones inmunitarias. La disponibilidad de inmunización o de tratamiento con anticuerpos podría evitar problemas con toxicidad de fármacos antimicóticos, y el surgimiento de cepas resistentes, un tema de importancia especial en situaciones nosocomiales.
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Puesto que las vacunas de polisacárido o proteínas de subunidad tienden a inducir respuestas humorales pero no respuestas mediadas por células, se necesita un método para construir vacunas que contengan epítopos tanto de células B como de células T inmunodominantes. Además, si se desea una respuesta de ctl, la vacuna debe suministrarse por vía intracelular de modo que los péptidos puedan ser procesados y presentados por medio de moléculas de mhc clase I. Un medio innovador de producir una vacuna multivalente que puede suministrar muchas copias del antígeno hacia células es incorporar antígenos hacia micelas de proteína, vesículas de lípido (llamadas liposomas) o complejos inmunoestimuladores (figura 17-17a). La mezcla de proteínas en detergente y la eliminación posterior del detergente, forma micelas. Las proteínas individuales se orientan por sí mismas con sus residuos hidrofílicos hacia el ambiente acuoso y los residuos hidrofóbicos en el centro para excluir su interacción con el ambiente acuoso. Los liposomas que contienen proteína se preparan al mezclar las proteínas con una suspensión de fosfolípidos en condiciones que forman vesículas de bicapa lipídica; las proteínas son incorporadas hacia la bicapa con los residuos hidrofílicos expuestos. Los complejos inmunoestimuladores (Immunostimulating) (iscom) son portadores lipídicos preparados al mezclar proteína con detergente y un glucósido llamado Quil A, un adyuvante. Proteínas de membrana que provienen de diversos agentes patógenos, incluso virus de la gripe, virus del sarampión, virus de la hepatitis B y hiv, se han incorporado hacia micelas, liposomas e iscom, y se están evaluando como vacunas potenciales. Además de su inmunogenicidad aumentada, los liposomas y los iscom parecen fusionarse con la membrana plasmática para suministrar el antígeno dentro de la célula, donde puede ser procesado por la vía endógena, lo cual lleva a respuestas de ctl (figura 17-17b).
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Los adyuvantes se incluyen para aumentar la respuesta inmunitaria a una vacuna
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En un caso ideal, las vacunas imitan casi todos los eventos inmunitarios clave que ocurren durante una infección natural, y desencadenan respuestas inmunitarias fuertes y completas, pero sin los riesgos asociados con agentes vivos. Una exposición sobre vacunas sería incompleta sin mencionar la importancia de los adyuvantes, sustancias que se añaden a preparaciones de vacunas para mejorar la respuesta inmunitaria al antígeno o agente patógeno con el cual se mezclan. Lo anterior tiene importancia especial cuando la preparación de vacuna es una subunidad de un agente patógeno u otra forma no viva del organismo, donde la inmunogenicidad puede ser bastante baja. Estos aditivos mezclados con las vacunas, como los antes descritos, pueden mejorar la respuesta inmunitaria y ayudar al suministro de la vacuna al sistema inmunitario.
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Durante casi 80 años, el único adyuvante usado en vacunas para seres humanos fueron las sales de aluminio (llamadas alumbre), un mejorador bastante bueno de respuestas TH2, pero un estimulador más débil de vías TH1. El alumbre se mezcla en una emulsión con el inmunógeno, y se cree que funciona principalmente al crear suministro de liberación lenta del inmunógeno en el sitio de inyección, lo cual ayuda en la estimulación sostenida de la respuesta inmunitaria. También puede ayudar a reclutar apc y estimula la formación de complejos de antígeno grandes que tienen más probabilidades de ser fagocitados por estas células.
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En años recientes se ha otorgado licencia para el uso de dos nuevos adyuvantes en vacunas para seres humanos. Uno, el MF59, es una emulsión de aceite en agua que, al igual que el alumbre, se cree que ayuda en el suministro lento de antígeno. El otro, AS04, contiene alumbre más un agonista de TLR4. El TLR4 es un prr para lipopolisacáridos (lps) bacterianos, y la emisión de señales por este adyuvante finalmente estimula respuestas de TH1. El AS04 en la actualidad se usa en vacunas contra el hpv y el HSV-2. Se ha encontrado que todos estos adyuvantes aumentan la producción de anticuerpos en comparación con preparaciones de vacunas sin adyuvante.
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También están en desarrollo algunos usos creativos de los adyuvantes existentes y adyuvantes o moduladores inmunitarios de siguiente generación. Éstos incluyen compuestos diseñados para estimular ciertos prr —de modo específico, varios tlr y al menos un receptor tipo nod—. Si bien los adyuvantes han mejorado la inmunidad humoral, pocos en realidad aumentan la inmunidad celular, en especial respuestas de células T CD8+, si es que alguno lo hace. A últimas fechas, una combinación de dos componentes adyuvantes ya autorizados se utilizó en ratones tratados con un péptido de virus de la gripe y se encontró que generan respuestas de memoria de células T CD8+ protectoras. Esta estrategia es atractiva, puesto que utiliza adyuvantes con un historial establecido de seguridad y eficacia en humanos. En una estrategia muy reciente y en particular novedosa se utiliza una vacuna de subunidad seguida por una quimiocina, dirigida a desencadenar inmunidad protectora y después mover las células inmunitarias hacia la superficie mucosa relevante (recuadro 17-2, Avances).
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RECUADRO 17-2
AVANCES: Una estrategia de vacuna de preparación y tracción para prevenir enfermedades de transmisión sexual
Casi todos los agentes patógenos rompen las barreras físicas del organismo en superficies mucosas, como los tractos gastrointestinal, respiratorio o genital; por ende, alguna forma de inmunidad protectora estacionada en estos portales sería el medio más eficaz de interrumpir la infección por ese tipo de agentes patógenos. Sin embargo, hasta hace poco tiempo no se han apreciado plenamente los matices de las estructuras linfoides secundarias especializadas que prestan servicio en estas superficies (denominadas en conjunto tejidos linfoides asociados a mucosas, o malt), y los mecanismos singulares de establecimiento y mantenimiento de memoria de inmunidad adaptativa en estas estructuras. Las estrategias de vacunación tradicionales, como la inyección de antígeno por vía subcutánea, a menudo no desencadenan respuestas de IgA protectoras en sitios mucosos, pero en lugar de eso impulsan el desarrollo de IgG sérica, que es menos protectora contra casi todos los agentes patógenos que se encuentran en las mucosas.
El posicionamiento de inmunidad protectora en sitios de entrada en mucosas se está estudiando en el diseño de vacunas para proteger contra infecciones de transmisión sexual (sti). Según la oms, hay más de 30 agentes patógenos diferentes que se adquieren por contacto sexual, incluso organismos virales, bacterianos y parasitarios. Se estima que ¡cada día hasta un millón de personas quedan infectadas por una sti! Las sti son una de las cinco razones principales por las cuales los individuos buscan atención médica en países en desarrollo y 30 a 40% de los casos de esterilidad femenina está enlazado a daño de las trompas de Falopio después de infección. Las sti más comunes son infección por Chlamydia, gonorrea, sífilis, hepatitis B e infección por hiv. En todo el mundo, estas sti hacen más estragos en mujeres jóvenes en edad de procreación. Con base en las características anatómicas, las mujeres tienen más probabilidades de quedar infectadas después de sexo no protegido con un portador, mientras que los varones tienen más probabilidades de transmitir estas infecciones por medio del semen. Aunque muchas de estas infecciones son tratables, una ausencia de síntomas o un retraso de los mismos significa que muchos portadores transmiten involuntariamente la infección a sus parejas. Incluso las cifras bajas de infección genital pueden aumentar la probabilidad de transmisión de nuevas sti, incluso hiv.
El establecimiento y mantenimiento de células de memoria que se alojen en el tracto genital y que puedan proteger contra sti es difícil. En sistemas experimentales, se ha mostrado que el suministro de inmunógeno por vía intranasal o intravaginal desencadena respuestas de células T y de células B específicas para antígeno que van hacia el tracto genital femenino, donde también puede encontrarse IgA protectora. No obstante, como sucede con el hiv, la vacuna ideal reclutaría células T CD8+ específicas para antígeno y células B secretoras de IgA hacia el tracto genital, pero no células T CD4 activadas. Estas últimas son blancos potenciales para infecciones nuevas, y, por ende, podrían aumentar de manera inadvertida las tasas de transmisión en las personas vacunadas.
El grupo de Akiko Iwasak en la Yale University recientemente aplicó una nueva estrategia de vacuna llamada “preparación y tracción” en un modelo de herpes genital en ratones. Usaron una inyección por vía subcutánea convencional de HSV-2 atenuado para preparar respuestas de células T sistémicas en ratones, seguida por una aplicación por vía tópica de la quimiocina CXCL9 en el canal vaginal de hembras de ratón. Esta quimiocina dio lugar al reclutamiento específico de células T efectoras con un fenotipo de memoria a los tejidos mucosos de la vagina: la “tracción”. Los ratones tratados con esta estrategia de preparación y tracción mostraron un incremento importante de la supervivencia después de exposición a herpesvirus vivo en comparación con ratones que sólo recibieron la inyección de vacuna preparadora.
Si este esquema resulta seguro y eficaz en estudios en humanos, el extremo de tracción de este método podría en teoría añadirse a vacunas convencionales ya aprobadas para uso en seres humanos, lo cual acortaría el prolongado proceso de aprobación para casi todas las vacunas “nuevas”. De igual modo, el agente quimiotáctico se podría modificar para reclutar diferentes células blanco, o aplicar a otros tejidos de mucosas, y atraer las células de memoria desencadenadas a partir de vacunas existentes directamente a los sitios que necesitan más protección.
H. Shin y A. Iwasaki. 2012. A vaccine strategy that protects against genital herpes by establishing local memory T cells. Nature 491: 463-467.
A. Iwasaki. 2010. Antiviral immune responses in the genital tract: Clues for vaccines. Nature Reviews Immunology 10: 699-711.