Capítulo 17: Enfermedades infecciosas y vacunas

Sobrevivir a brotes de enfermedades infecciosas fue uno de los principales impulsores de las primeras incursiones en el estudio de la inmunología. Esto llevó al desarrollo y el uso de vacunas rudimentarias aun antes de que se entendiera cómo una vacuna podía inducir inmunidad protectora (capítulo 1). Desde los intentos de vacunación tempranos de Edward Jenner y Louis Pasteur, se han desarrollado vacunas para muchas enfermedades que alguna vez fueron importantes aflicciones del género humano. Por ejemplo, la incidencia de difteria, sarampión, parotiditis, tos ferina, rubéola (sarampión alemán), poliomielitis y tétanos, que alguna vez cobraron en conjunto millones de vidas, ha declinado de manera notoria conforme la vacunación se ha hecho más común. Está claro que la vacunación es un arma rentable para la prevención de enfermedad; aun así, persiste la necesidad de vacunas seguras y eficaces para muchas enfermedades infecciosas que ponen en peligro la vida.

Estas preocupaciones respecto a salud pública y otros aspectos llevaron al desarrollo de agencias para ayudar a organizar los datos acumulados respecto a enfermedades infecciosas, como la Organización Mundial de la Salud (oms) y los Centers for Disease Control and Prevention (cdc) con sede en Estados Unidos. Estas organizaciones vigilan la salud pública y las enfermedades, guían debates sobre políticas de cuidado de la salud, responden a brotes repentinos de enfermedades infecciosas, e informan sus hallazgos en forma periódica. Si bien los gastos locales e internacionales por concepto de estas prácticas a veces son cuestionados, es indudable que estos avances biomédicos, y los avances biomédicos actuales, han llevado a una era en la cual es común la respuesta rápida y a menudo eficaz a brotes repentinos de enfermedades infecciosas. También ha permitido apreciar mejor las condiciones y políticas que pueden limitar brotes de enfermedades infecciosas.

Si bien la vacunación o la inmunidad protectora adquirida de manera natural pueden proporcionar defensa crucial contra muchos agentes patógenos, las enfermedades infecciosas aún causan la muerte de millones de personas cada año. Aun cuando las cifras varían mucho con la región, alrededor de 25% de las muertes en todo el mundo se asocian con enfermedades transmisibles, que matan a un estimado de 11 a 12 millones de personas al año (figura 17-1). El saneamiento, los antibióticos y la vacunación han reducido las repercusiones de las enfermedades infecciosas, pero las infecciones todavía explican casi 50% de las causas principales de muerte en el mundo en desarrollo, en especial entre la población más joven.

Sumadas a la carga de enfermedad infecciosa endémica que hace más estragos en el mundo en desarrollo, están surgiendo nuevas enfermedades y otras están resurgiendo. Cepas de virus de la gripe y de virus del Nilo Occidental (West) (wnv) prevalentes en aves se han adaptado para causar infección en seres humanos. Infecciones por ciertas bacterias u hongos, previamente raras, están aumentando a causa del incremento del número de individuos con inmunidad alterada, principalmente debido a la prevalencia de Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (sida) inducido por infección por virus de la inmunodeficiencia humana (hiv). La resistencia creciente a antibióticos en agentes patógenos existentes, como Staphylococcus aureus y Mycobacterium tuberculosis, ha hecho que algunas infecciones se diseminen a una tasa alarmante en países en desarrollo, así como en países industrializados. En ciertos casos, un agente infeccioso común se ha asociado con una enfermedad nueva. Tal es el caso de la enfermedad recientemente identificada fascitis necrosante, causada por la llamada cepa carnívora de Streptococcus pyogenes, una bacteria más comúnmente asociada con la ahora rara enfermedad escarlatina.

En este capítulo, los conceptos de inmunidad descritos en todo el libro se aplican a enfermedades infecciosas seleccionadas causadas por los cuatro tipos principales de agentes patógenos (virus, bacterias, hongos y parásitos). La exposición se centra en enfermedades infecciosas particulares que afectan a grandes números de personas, que ilustran conceptos inmunitarios específicos, y que usan estrategias novedosas para subvertir la respuesta inmunitaria, así como algunas enfermedades que han justificado titulares recientes. El capítulo concluye con una sección sobre vacunas, dividida por el tipo de diseño de vacuna que se está aplicando, y que incluye ejemplos de agentes patógenos específicos que se han establecido como objetivo de manera exitosa usando estas estrategias.

Antes que nada, para que un agente patógeno establezca una infección en un huésped susceptible, debe romper barreras físicas y químicas. Una de las primeras y más importantes de estas barreras consta de las superficies epiteliales de la piel y el revestimiento del intestino. La dificultad de penetrar en estas superficies asegura que casi todos los agentes patógenos nunca logren entrar de manera productiva al huésped. Además, los epitelios producen sustancias químicas que son útiles para prevenir infección. La secreción de enzimas gástricas por células epiteliales especializadas disminuye el pH del estómago y del tracto gastrointestinal superior, y otras células especializadas en el intestino producen péptidos antibacterianos. Además, flora comensal normal presente en superficies mucosas (los tractos gastrointestinal, genitourinario y respiratorio) puede inhibir de manera competitiva la unión de agentes patógenos a células huésped. Cuando la dosis de agente patógeno y la virulencia del mismo son mínimas, estas barreras a menudo pueden bloquear del todo una infección productiva.

Las intervenciones que introducen barreras para la infección en huéspedes intermedios pueden usarse como una estrategia indirecta para alterar el ciclo de enfermedad infecciosa en humanos. Por ejemplo, muchos agentes patógenos hacen uso de vectores artrópodos, como los mosquitos, para partes de su ciclo de vida, y como vehículos para transmisión a seres humanos. Estudios muy recientes sobre el virus del dengue, transmitido por la picadura de un mosquito infectado, y la causa de una fiebre hemorrágica a menudo mortal en seres humanos, sugieren que quizá sea posible producir, mediante procedimientos de ingeniería, mosquitos que sean resistentes a la infección por el virus. Cuando estos mosquitos sometidos a procedimientos de ingeniería se liberaron hacia el medio natural, empezaron a suplantar la población de mosquitos naturales, susceptibles a virus, lo que sugiere que pueden tener potencial de romper el ciclo de transmisión. Ésa y otras interesantes vertientes de investigación nuevas que se dirigen a vectores de enfermedad animales blanco podrían hacer avanzar la erradicación de enfermedad infecciosa sin el requerimiento de intervenir con la respuesta inmunitaria del humano. Por supuesto, esta estrategia no es una posibilidad con casi todas las enfermedades infecciosas, para las cuales no hay un vector animal.

Cuando se rompen las barreras básicas del humano a la infección, respuestas inmunitarias innatas más dirigidas entran en juego en el sitio de infección o cerca del mismo. Estas respuestas tempranas a menudo están hechas a la medida para el tipo de agente patógeno, usando receptores de reconocimiento de patrones moleculares (capítulo 5). Algunas bacterias producen endotoxinas, como el lipopolisacárido (lps), que estimulan macrófagos o células endoteliales para que produzcan citocinas, como IL-1, IL-6 y TNF-α. Estas citocinas pueden activar células innatas cercanas, lo que estimula la fagocitosis de las bacterias. Las paredes celulares de muchas bacterias grampositivas contienen un peptidoglucano que activa la vía alternativa del complemento, lo cual lleva a opsonización y fagocitosis o lisis (capítulo 6). Los virus comúnmente inducen la producción de interferones, que pueden inhibir la replicación viral al inducir una respuesta antiviral en células vecinas. Los virus también son controlados por células asesinas (killer) naturales (nk), que a menudo forman la primera línea de defensa en estas infecciones (capítulo 5). En muchos casos, estas respuestas innatas pueden llevar a la resolución de infección.

Las células que muestran respuesta por medio de inmunidad innata en el sitio de infección reciben señales que ayudan a coordinar la respuesta inmunitaria adaptativa que después es más específica. Durante esta etapa muy específica para agente patógeno de la respuesta inmunitaria, a menudo ocurre erradicación final del invasor extraño, lo cual típicamente deja una respuesta de memoria capaz de suspender infecciones secundarias. Sin embargo, del mismo modo que la inmunidad adaptativa en vertebrados ha evolucionado durante muchos milenios, los agentes patógenos han adquirido por evolución diversas estrategias para escapar a la destrucción por la respuesta inmunitaria adaptativa. Algunos agentes patógenos reducen su propia antigenicidad, sea al crecer dentro de células huésped, donde están secuestrados de ataque inmunitario, o al desprenderse de sus antígenos de membrana. Otras estrategias de agentes patógenos son camuflaje (expresión de moléculas con secuencias de aminoácidos similares a las de las moléculas de la membrana de la célula huésped, o la adquisición de una cobertura de moléculas de membrana de la célula huésped); supresión selectiva de la respuesta inmunitaria o dirección de esta última hacia una vía que es ineficaz para combatir la infección, y variación continua de antígenos de superficie. En las secciones que siguen se incluyen ejemplos de cada una de estas estrategias.

Los virus son segmentos pequeños de ácido nucleico con una cubierta de proteína o lipoproteína, que requieren recursos del huésped para su replicación. Típicamente, un virus entra a una célula por medio de un receptor de superficie celular para el cual tiene afinidad, y se apodera de la maquinaria biosintética de la célula para replicar todos los componentes de sí mismo, incluso su genoma. Este paso de replicación del genoma suele estar propenso a error, lo cual genera muchas mutaciones. Dado que grandes números de nuevas partículas virales (viriones) son producidos en un ciclo de replicación, muchos mutantes diferentes con ventajas en cuanto a supervivencia individuales pueden ser seleccionados respecto a la capacidad para propagarse con mayor eficacia en el huésped.

Un virus tiene más probabilidades de medrar si no mata a su huésped, porque la coexistencia sostenida en el huésped favorece la supervivencia del virus y la diseminación del mismo. Empero, la mutabilidad del genoma viral a veces da lugar a variantes mortales que no se conforman a este estado de equilibrio con el huésped. Si esos mutantes causan la muerte temprana de su huésped, la supervivencia del virus requiere que se disemine con rapidez hacia nuevos huéspedes. Entre las otras estrategias de supervivencia disponibles para virus figura un periodo de latencia prolongado antes de enfermedad grave, periodo durante el cual el huésped puede transmitir el virus a otros sin saberlo, como sucede con el hiv. Una estrategia adicional usada por virus es la transmisión fácil, como con el virus de la gripe y el de la viruela, en los cuales la infección es transferida con eficiencia durante incluso una enfermedad aguda breve. El ciclo de vida de algunos virus patógenos para seres humanos, como el wnv, también puede incluir huéspedes no humanos, lo que les proporciona reservorios adicionales.

Varios mecanismos efectores inmunitarios específicos, junto con mecanismos de defensa inespecíficos, evitan casi todas las infecciones virales o las eliminan (cuadro 17-1). El paso a través de la mucosa del tracto respiratorio, genitourinario o gastrointestinal explica la mayor parte de los casos de transmisión viral. El virus también puede entrar a través de una solución de continuidad en la piel, por lo general como resultado de una picadura de insecto o una herida por punción. El resultado de esta infección depende de la eficacia con la cual los mecanismos de defensa del huésped resisten a las tácticas ofensivas del virus.

La respuesta inmunitaria innata a infección viral empieza principalmente con el reconocimiento de patrones moleculares asociados a agente patógeno (pamp), y conduce a la generación de efectores antivirales. Por ejemplo, uno o varios receptores de pamp detectan moléculas de rna bicatenario (dsRNA) y otras estructuras específicas para virus, lo cual induce la expresión de interferones tipo I (IFN-α e IFN-β), el montaje de complejos de inflamasoma intracelulares y la activación de células nk. Los interferones tipo I pueden inducir una respuesta antiviral o resistencia a replicación viral al unirse al receptor de IFN-α/-β, lo que activa la vía de jak-stat y la producción de nuevos transcritos, uno de los cuales codifica para una enzima que da pie a degradación de rna viral (figura 5-16). La unión de IFN-α/-β también induce proteína cinasa (kinase) dependiente de dsRNA (pkr), que lleva a desactivación de la síntesis de proteína, lo que bloquea la replicación viral en células infectadas. La unión de interferón tipo I a células nk induce actividad lítica, lo que las hace muy eficaces para matar células infectadas por virus. Esta actividad es aumentada por la IL-12, una citocina que es producida por células dendríticas en etapas muy tempranas de la respuesta a infección viral.

Muchos virus son neutralizados por anticuerpos

Los anticuerpos específicos para antígenos de superficie viral a menudo son cruciales para contener la diseminación de un virus durante infección aguda, y para proteger contra reinfección. Los anticuerpos son en particular eficaces si están ubicados en el sitio de entrada viral al organismo, y si se unen a estructuras de superficie viral clave, lo cual interfiere con su capacidad para fijarse a células huésped. Por ejemplo, el virus de la gripe se une a residuos de ácido siálico en glucoproteínas y glucolípidos de la membrana celular, el rinovirus se une a moléculas de adhesión intercelular (icam), y el virus de Epstein-Barr (ebv) se une a receptores de complemento tipo 2 sobre células B. La ventaja de la vacuna antipoliomielítica atenuada por vía oral (véase más adelante), es que induce la producción de IgA secretoria, que bloquea con eficacia la fijación de poliovirus a células epiteliales que revisten el tracto gastrointestinal.

La neutralización viral por anticuerpos a veces comprende mecanismos que operan después de fijación del virus a células huésped. Por ejemplo, los virus pueden bloquear la penetración viral al unirse a epítopos que son necesarios para mediar fusión de la envoltura viral con la membrana plasmática. Si el anticuerpo inducido es de un isotipo activador de complemento, el resultado puede ser lisis de viriones que tienen envoltura. Los anticuerpos o el complemento también pueden aglutinar partículas virales, y funcionan como un agente opsonizante para facilitar fagocitosis de los viriones libres mediada por receptor de C3b.

La inmunidad mediada por células es importante para el control de virus y la eliminación de los mismos

Si bien los anticuerpos tienen un papel importante en contener la diseminación de un virus durante las fases agudas de la infección, no pueden eliminar infección establecida una vez que el genoma viral es integrado hacia el dna cromosómico del huésped. Una vez que ese tipo de infección queda establecida, mecanismos inmunitarios mediados por células son más importantes en la defensa del huésped. En general, tanto células T_C CD8⁺ como células T_H1 CD4⁺ son componentes requeridos de la defensa antiviral mediada por células. Las células T_H1 activadas producen varias citocinas, entre ellas IL-2, IFN-γ y factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), que defienden contra virus de manera directa o indirecta. El IFN-γ actúa de manera directa al inducir un estado antiviral en las células cercanas. La IL-2 actúa de modo indirecto al ayudar al desarrollo de precursores de linfocitos T citotóxicos (ctl) hacia una población efectora. Tanto la IL-2 como el IFN-γ activan células nk, que desempeñan un papel importante en la defensa del huésped, y lisis de células infectadas durante los primeros días de muchas infecciones virales, hasta que se desarrolla una respuesta de ctl específica.

En casi todas las infecciones virales, la actividad de ctl específicos surge en el transcurso de tres a cuatro días después de la infección, alcanza un máximo hacia los siete a 10 días, y a continuación declina. En el transcurso de siete a 10 días de infección primaria, casi todos los viriones han sido eliminados, lo cual corre parejo con el desarrollo de ctl. Los ctl específicos para el virus eliminan células propias infectadas por virus y, así, eliminan fuentes potenciales de nuevos virus. Los ctl específicos para virus confieren protección contra ese virus en receptores no inmunes después de transferencia adoptiva. La transferencia de una clona de ctl específica para la cepa X del virus de la gripe protege a ratones contra la cepa X pero no contra la cepa Y de dicho virus.

Los virus emplean varias estrategias para evadir mecanismos de defensa del huésped

A pesar de su tamaño de genoma restringido, varios virus codifican para proteínas que interfieren con los ámbitos innato y adaptativo de defensa del huésped. Probablemente, la ventaja de esas proteínas es que permiten a los virus replicarse con mayor eficacia en medio de las defensas antivirales del huésped. Como se describió, la inducción de interferón tipo I es una defensa innata importante contra infección viral, pero algunos virus han desarrollado estrategias para evadir la acción del IFN-α/-β. Éstos comprenden el virus de la hepatitis C, que se ha mostrado que supera el efecto antiviral de los interferones al bloquear la acción de pkr o inhibirla (figura 5-16).

Otro mecanismo para evadir las respuestas del huésped es la inhibición de la presentación de antígeno por células huésped infectadas. El virus del herpes simple (hsv) produce una proteína temprana inmediata (sintetizada poco después de la replicación viral) que inhibe con mucha eficacia la molécula transportadora humana necesaria para el procesamiento de antígeno (tap; figura 8-17). La inhibición de tap bloquea el suministro de antígeno a moléculas de mhc clase I en células infectadas por hsv, lo que evita la presentación de antígeno viral a células T CD8⁺. Esto da lugar al atrapamiento de las moléculas de mhc clase I vacías en el retículo endoplasmático, y desactiva con eficacia una respuesta de célula T CD8⁺ a células infectadas por hsv. De igual modo, los adenovirus y el citomegalovirus (cmv) usan mecanismos moleculares separados para reducir la expresión de superficie de moléculas de mhc clase I, lo que de nuevo inhibe la presentación de antígeno a células T CD8⁺. Otros virus, como el virus del sarampión y el hiv, reducen las cifras de moléculas de mhc clase II sobre la superficie, lo que bloquea la función de células T auxiliares antivirales específicas para antígeno.

La activación de complemento es otra de las vías de destrucción de virus mediadas por anticuerpos, que da lugar a opsonización y eliminación del virus por células fagocíticas. Varios virus, como el virus de la vacuna (virus vaccinia), evaden la destrucción mediada por complemento al secretar una proteína que se une al componente del complemento C4b, lo cual inhibe la vía clásica del complemento. El hsv también sintetiza un componente glucoproteína que se une al componente C3b del complemento, lo cual inhibe las vías tanto clásica como alternativa.

Varios virus escapan al ataque inmunitario al cambiar constantemente sus antígenos de superficie. El virus de la gripe es un buen ejemplo (véase más adelante). La variación antigénica entre rinovirus, el agente causal del resfriado común, causa la incapacidad para producir una vacuna eficaz para los resfriados. En ningún sitio la variación antigénica es mayor que en el hiv, el agente causal del sida, que se estima que acumula mutaciones con rapidez 65 veces mayor que el virus de la gripe. Una sección del capítulo 18 se dedica al hiv y el sida.

Los virus como el ebv, cmv y hiv causan inmunosupresión generalizada o específica. En algunos casos, la inmunosupresión se origina por infección viral directa de linfocitos o macrófagos. El virus a continuación puede destruir de manera directa las células inmunitarias mediante mecanismos citolíticos, o alterar su función. En otros casos, la inmunosupresión es el resultado de un desequilibrio de citocinas o desviación de las respuestas inmunitarias hacia vías menos eficaces para la erradicación del virus. Por ejemplo, el ebv, la causa de la mononucleosis, produce una proteína que es homóloga a la IL-10; al igual que esta última, esta proteína suprime la producción de citocinas por el subgrupo T_H1, lo cual da lugar a un estado inmunosuprimido.

La gripe ha sido la causa de algunas de las peores pandemias en la historia

El virus de la gripe infecta el tracto respiratorio superior y las vías respiratorias centrales principales en humanos, caballos, aves, cerdos e incluso focas. Entre 1918 y 1919 ocurrió la pandemia (epidemia mundial) de gripe más grande en la historia reciente. Causó la muerte de entre 20 y 50 millones de personas. La secuencia de este virus recientemente se ha reconstruido, y llevó a mucha controversia acerca de su publicación (recuadro 17-1, Enfoque clínico). Otras dos pandemias menos importantes ocurrieron en el siglo xx, causadas por cepas del virus de la gripe que fueron nuevas o que no habían circulado en el pasado reciente, y dejaron a la mayoría de las personas con poca inmunidad a ellas.

Propiedades del virus de la gripe

Los viriones de la gripe están rodeados por una envoltura externa, una bicapa lipídica derivada de la membrana plasmática de la célula infectada, más diversas proteínas específicas para virus. Embebidas en esta envoltura hay dos glucoproteínas virales clave, la hemaglutinina (ha) y la neuraminidasa (na) (figura 17-2a). Los trímeros de ha se encargan de la fijación del virus a células huésped; se unen a los grupos de ácido siálico sobre glucoproteínas y glucolípidos de la célula huésped. La na es una enzima que divide el ácido N-acetilneuramínico (siálico) desde glucoproteínas virales nacientes y glucoproteínas de membrana de la célula huésped, lo cual facilita la salida de virus desde la célula huésped infectada. Así, estas dos estructuras son esenciales para la fijación viral y para la salida de nuevos virus desde células infectadas —de hecho tan importantes que las nuevas cepas de virus de la gripe se denominan con base en sus subtipos antigénicos de ha y na (p. ej., virus H1N1 en contraposición con H5N1)—. Dentro de la envoltura, una capa interna de proteína de la matriz rodea la nucleocápside, que consta de ocho cadenas diferentes de rna monocatenario (single-stranded) (ssRNA) asociadas con proteína y rna polimerasa (figura 17-2b). Cada cadena de rna codifica para una o más proteínas del virus de la gripe diferentes.

Hay tres tipos básicos de virus de la gripe (A, B y C), cada uno de los cuales difieren en la conformación de sus proteínas nucleares y de matriz. El tipo A es el más común, y es la causa de las pandemias importantes en humanos. Las cepas de virus de la gripe son rastreadas cada año por los Centers for Disease Control and Prevention (cdc) y la Organización Mundial de la Salud (oms). De acuerdo a la nomenclatura emitida por la oms, cada cepa de virus es definida por su huésped animal de origen (que se especifica si es otro que no sea el ser humano), origen geográfico, número de cepa, año de aislamiento, y las estructuras antigénicas de ha y na. Por ejemplo, A/Sw/Iowa/15/30 (H1N1) designa el aislado 15 de la cepa A que surgió en cerdos en Iowa en 1930, y que tiene subtipos antigénicos 1 tanto para ha como para na (cuadro 17-2, cepas pandémicas).

Variación de cepas epidémicas del virus de la gripe

Hasta la fecha, hay 13 subtipos antigénicos diferentes para ha y nueve para na. La variación antigénica en ha y na es generada por dos mecanismos: deriva antigénica y cambio antigénico. La deriva antigénica involucra una serie de mutaciones puntuales espontáneas que ocurren de modo gradual, y dan lugar a cambios menores en la ha y la na con el tiempo. El cambio antigénico da lugar al surgimiento repentino de un nuevo subtipo de virus de la gripe, en el cual las estructuras de ha y/o na son considerablemente distintas de las del virus presente en un año previo.

La respuesta inmunitaria contribuye al surgimiento de estas cepas del virus de la gripe distintas desde el punto de vista antigénico. En un año típico, la cepa de virus predominante pasa por deriva antigénica, lo cual genera variantes antigénicas. A medida que los individuos infectados por virus de la gripe montan una respuesta inmunitaria eficaz, eliminarán esa cepa. Con todo, la acumulación de mutaciones puntuales altera suficientemente la antigenicidad de algunas variantes de modo que son capaces de escapar a la eliminación inmunitaria (figura 17-3a) y se convierten en una nueva variante de virus de la gripe que es transmitida a otros, lo cual causa otro ciclo epidémico local. El papel de los anticuerpos en esa selección inmunitaria puede demostrarse en el laboratorio al mezclar una cepa del virus de la gripe con un anticuerpo monoclonal específico para esa cepa, y después cultivar el virus en células. El anticuerpo neutraliza todas las partículas virales no alteradas, y sólo las partículas virales con mutaciones que dan lugar a antigenicidad alterada escapan a la neutralización y son capaces de continuar la infección. En el transcurso de un tiempo breve en cultivo, surge una nueva cepa del virus de la gripe, del mismo modo que lo hace en la naturaleza. De esta manera, el virus de la gripe evoluciona durante una temporada de gripe típica, de modo que las cepas dominantes al principio de la temporada y al final de la misma son antigénicamente distintas; ésa es la razón por la cual se ofrece una nueva vacuna contra la gripe cada año. La formulación de la vacuna se basa en modelos construidos cuidadosamente que rastrean la(s) variante(s) dominante(s) desde el final de la temporada previa. Y las suposiciones no siempre son 100% exactas, lo cual hace que las vacunaciones contra la gripe sean más eficaces algunos años que otros.

Se cree que los episodios de deriva antigénica ocurren por medio de un mecanismo diferente. El mecanismo primario es reordenamiento genético entre viriones de la gripe de seres humanos y los de diversos animales (figura 17-3b). El hecho de que el genoma de la gripe contenga ocho cadenas separadas de ssRNA hace posible el reordenamiento de cadenas de rna individuales de viriones de ser humano y de animales dentro de una célula huésped secundaria (no humana) infectada con ambos virus —en otras palabras, barajado de los segmentos de dna derivados de las cepas de animales y de seres humanos—. Tanto los cerdos como las aves pueden albergar virus de la gripe A humanos, así como los suyos propios y quizá los de otras especies, lo cual hace de ellos perfectos conductos para un reordenamiento genético in vivo entre virus de la gripe A de humano y las fuentes potenciales para cepas que se han denominado “gripe [o influenza] porcina” o “gripe de aves o aviar”. Como podría imaginarse, la contribución de proteínas virales provenientes de los virus de estos animales a menudo es “nueva” para humanos que tendrán poca inmunidad o ninguna, lo cual desata pandemias.

Pecado antigénico original y susceptibilidad a la gripe

La memoria inmunológica es algo asombroso y bello. Para agentes patógenos que no cambian mucho de un encuentro a otro, puede proporcionar protección de por vida. Aun así, la inmunidad preformada puede encontrar advertencias para agentes patógenos que han evolucionado para variar su estructura antigénica. Durante encuentros secundarios con un agente patógeno que porta una semejanza molecular fuerte a un agente patógeno observado en el pasado (esto es, el ser humano ha desarrollado antes inmunidad adaptativa a algunos de los epítopos), las células de memoria específicas para epítopos previamente encontrados son involucradas con rapidez y eficiencia. Mientras estas células y sus productos, al igual que los anticuerpos, puedan hacerse cargo del agente patógeno con eficiencia, es innecesario montar una respuesta primaria a cualesquier epítopos nuevos portados por ese agente patógeno. De hecho, la presencia de anticuerpos fijos a un agente patógeno, sea como residuos de una infección reciente, o producidos por reactivación de células B de memoria, desviará células B vírgenes hacia respuesta nula (figura 17-4a). Esto ocurre cuando la región Fc del anticuerpo asociado con agente patógeno se une con receptores Fc sobre células B vírgenes, lo cual induce anergia.

En otras palabras, si hay una manera de hacerse cargo de una infección con memoria, ésta será la vía por defecto. Este concepto se denomina el pecado antigénico original, o la tendencia a centrar un ataque inmunitario en las estructuras que estuvieron presentes durante el encuentro original, o primario, con un agente patógeno, y para el cual hay memoria establecida. Esto significa que el sistema inmunitario hace caso omiso efectivamente de los cambios sutiles que ocurren cada año en agentes patógenos que pasan por deriva antigénica, como el virus de la gripe (figura 17-4b). Una vez que el organismo ha pasado por suficiente deriva como para que sólo haya epítopos “nuevos”, o números insuficientes de epítopos clave como para que sea eliminado con eficacia con las células de memoria existentes, se monta una nueva respuesta primaria. En ese año, se experimenta un caso grave de gripe. Puesto que todos los humanos empiezan sus experiencias de pecado antigénico original en diferentes momentos y en respuesta a diferentes variantes antigénicas, típicamente no todos los seres humanos contraen un caso de gripe grave al mismo tiempo; las excepciones son años de gripe pandémica (recuadro 17-1, Enfoque clínico).

La inmunidad a infecciones bacterianas se logra por medio de anticuerpos a menos que la bacteria tenga capacidad de crecimiento intracelular, en cuyo caso la hipersensibilidad de tipo retardado (delayed) (dth) desempeña un papel importante. Las bacterias entran al organismo sea por medio de diversas rutas naturales (p. ej., los tractos respiratorio, gastrointestinal y genitourinario), o por medio de rutas normalmente inaccesibles abiertas por soluciones de continuidad en mucosas o en la piel. Dependiendo del número de organismos que entran, y de su virulencia, se recurre a diferentes niveles de defensa del huésped. Si el tamaño del inóculo y la virulencia del mismo son bajos, fagocitos tisulares localizados quizá sean capaces de eliminar las bacterias por medio de defensas innatas inespecíficas. Los inóculos más grandes o los organismos con mayor virulencia tienden a inducir respuestas inmunitarias adaptativas específicas para antígeno.

En algunas infecciones bacterianas, los síntomas de enfermedad se originan no por el agente patógeno en sí, sino por la respuesta inmunitaria. La sobreproducción de citocinas estimulada por agente patógeno conduce a los síntomas asociados con choque séptico bacteriano, intoxicación alimentaria y síndrome de choque tóxico (capítulo 4). Por ejemplo, las endotoxinas de la pared celular de algunas bacterias gramnegativas activan macrófagos, lo cual da lugar a liberación de cifras altas de IL-1 y TNF-α, que pueden causar choque séptico. En la intoxicación alimentaria estafilocócica y el síndrome de choque tóxico, exotoxinas producidas por los agentes patógenos funcionan como superantígenos, que pueden activar todas las células T que expresan receptores de célula T con un dominio V_β particular (cuadro 11-2). La producción sistémica resultante de citocinas por células T_H activadas es abrumadora, y causa muchos de los síntomas de estas enfermedades.

Las respuestas inmunitarias a bacterias extracelulares e intracelulares pueden diferir

La infección por bacterias extracelulares induce la producción de anticuerpos, que en circunstancias ordinarias son secretados por células plasmáticas en ganglios linfáticos regionales y la submucosa de los tractos respiratorio y gastrointestinal. La respuesta inmunitaria humoral es la principal respuesta protectora contra bacterias extracelulares. Los anticuerpos actúan de diversas maneras para proteger al huésped contra los organismos invasores, incluso eliminación de las bacterias y desactivación de toxinas bacterianas (figura 17-5). Las bacterias extracelulares pueden ser patógenas porque inducen una respuesta inflamatoria localizada, o porque producen toxinas. Las toxinas —endotoxina o exotoxina— pueden ser citotóxicas, pero también pueden causar patogénesis de otras maneras. Un excelente ejemplo de esto es la toxina producida por Corynebacterium diphtheriae, que bloquea la síntesis de proteína. Las endotoxinas, como el lps, por lo general son componentes de paredes celulares bacterianas, mientras que las exotoxinas, como la toxina diftérica, son secretadas por las bacterias.

Los anticuerpos que se unen a antígenos accesibles sobre la superficie de una bacteria pueden, junto con el componente C3b del complemento, actuar como una opsonina que incrementa la fagocitosis y, así, la eliminación de la bacteria. En el caso de algunas bacterias —entre las que destacan los organismos gramnegativos—, la activación del complemento puede llevar de manera directa a lisis del organismo. La activación del sistema de complemento mediada por anticuerpos también puede inducir producción localizada de moléculas efectoras inmunitarias que ayudan a desarrollar una respuesta inflamatoria amplificada y más eficaz. Por ejemplo, los fragmentos del complemento C3 y C5a actúan como anafilatoxinas, e inducen desgranulación local de mastocitos y, así, vasodilatación y la extravasación de linfocitos y neutrófilos desde la sangre hacia espacios tisulares (figura 17-5). Otros productos de división del complemento sirven como factores quimiotácticos para neutrófilos y macrófagos, lo que contribuye a la acumulación de células fagocíticas en el sitio de infección. Los anticuerpos contra una toxina bacteriana pueden unirse a la toxina y neutralizarla; los complejos de anticuerpo-toxina a continuación son eliminados por células fagocíticas de la misma manera que cualquier otro complejo de antígeno-anticuerpo.

Si bien la inmunidad innata no es muy eficaz contra bacterias patógenas intracelulares, las bacterias intracelulares pueden activar células nk, que a su vez proporcionan una defensa temprana contra estos organismos. Las infecciones bacterianas intracelulares tienden a inducir una respuesta inmunitaria mediada por células, específicamente dth. En esta respuesta, son importantes las citocinas secretadas por células T CD4⁺—, entre las que destacan IFN-γ, que activa macrófagos para matar con mayor eficacia agentes patógenos ingeridos.

Las bacterias pueden evadir mecanismos de defensa del huésped a varias etapas diferentes

Hay cuatro pasos primarios en la infección bacteriana:

1. Fijación a células huésped

2. Proliferación

3. Invasión de tejido huésped

4. Daño de células huésped inducido por toxina

Los mecanismos de defensa del huésped actúan en cada uno de estos pasos, y muchas bacterias han adquirido por evolución maneras de sortear algunos de ellos (cuadro 17-3).

Algunas bacterias expresan moléculas que aumentan su capacidad para fijarse a células del huésped. Por ejemplo, varias bacterias gramnegativas tienen pelos (proyecciones piliformes largas), que les permiten fijarse a la membrana del tracto intestinal o genitourinario (figura 17-6). Otras bacterias, como Bordetella pertussis, la causa de la tos ferina, secretan moléculas de adhesión que se fijan tanto a la bacteria como a las células epiteliales ciliadas del tracto respiratorio superior.

Anticuerpos IgA secretorios específicos para esas estructuras bacterianas pueden bloquear la fijación de bacterias a células epiteliales de la mucosa y son la principal defensa del huésped contra fijación de bacterias. De cualquier modo, algunas bacterias, como las especies de Neisseria que causan gonorrea y meningitis, evaden la respuesta de IgA al secretar proteasas que dividen IgA secretoria en la región bisagra; los fragmentos Fab y Fc resultantes tienen una vida media acortada en las secreciones mucosas, y son incapaces de aglutinar microorganismos.

Algunas bacterias evaden las respuestas de anticuerpos del huésped al cambiar sus antígenos de superficie. En Neisseria gonorrhoeae, por ejemplo, la pilina (la proteína componente de los pelos) tiene una estructura muy variable, generada por reordenamientos de gen de su secuencia codificadora. El locus de la pilina consta de uno o dos genes expresados y 10 a 20 genes silenciosos; cada gen está ordenado hacia seis regiones llamadas minisecuencias. La variación de pilina es generada por un proceso de conversión de gen, en el cual una o más minisecuencias provenientes de los genes silenciosos reemplazan una minisecuencia del gen de expresión. Este proceso genera enorme variación antigénica, lo cual tal vez contribuya a la patogenicidad de N. gonorrhoeae al incrementar la probabilidad de que los pelos expresados no sean detectados por anticuerpos, lo que les permite unirse firmemente a células epiteliales y evitar la neutralización por IgA.

Las bacterias también poseen estructuras de superficie que inhiben la fagocitosis. Un ejemplo clásico es Streptococcus pneumoniae, cuya cápsula de polisacáridos evita la fagocitosis con mucha eficacia. Los 84 serotipos de S. pneumoniae difieren uno de otro por polisacáridos capsulares separados, y durante la infección el huésped produce anticuerpos contra el serotipo infeccioso. Este anticuerpo protege contra reinfección por el mismo serotipo, pero no protegerá contra infección por un serotipo diferente. De esta manera, las variantes genéticas de S. pneumoniae pueden causar enfermedad muchas veces en el mismo individuo. Sobre otras bacterias, como Streptococcus pyogenes, una proyección de proteína de superficie llamada la proteína M inhibe la fagocitosis, un paso clave en la eliminación de bacterias. Algunos estafilococos patógenos son capaces de montar una cubierta protectora a partir de proteínas de la sangre del huésped. Estas bacterias secretan una enzima coagulasa que precipita una cubierta de fibrina alrededor de ellas, y las protege contra células fagocíticas.

Los mecanismos para interferir con el sistema de complemento ayudan a otras bacterias a sobrevivir. En algunas bacterias gramnegativas, por ejemplo, cadenas laterales largas sobre la porción de lípido A del polisacárido central de la pared celular ayudan a resistir lisis mediada por complemento. Pseudomonas secreta una enzima, la elastasa, que desactiva las anafilatoxinas tanto C3a como C5a, lo que disminuye la reacción inflamatoria localizada.

Varias bacterias escapan a los mecanismos de defensa del huésped por medio de su capacidad para sobrevivir dentro de células fagocíticas. Las bacterias como Listeria monocytogenes escapan del fagosoma hacia el citoplasma, un ambiente favorable para su crecimiento. Otras bacterias, como los miembros del género Mycobacterium, bloquean la fusión lisosomal con el fagosoma o resisten el ataque oxidativo que en forma típica tiene lugar dentro del fagolisosoma.

La tuberculosis es controlada principalmente por células T CD4⁺

Hasta hace poco tiempo, la tuberculosis, originada por Mycobacterium tuberculosis, era la causa principal de muerte en el mundo por un agente infeccioso único. En la actualidad, M. tuberculosis y el hiv compiten como la principal causa de muertes debidas a un agente infeccioso, con un número creciente de individuos infectados por ambos. Aproximadamente una tercera parte de la población mundial está infectada por M. tuberculosis. Si bien se creyó que la tuberculosis estaba eliminada como un problema de salud pública en Estados Unidos, la enfermedad resurgió a principios de la década de 1990-1999, particularmente en áreas donde las cifras de infección por hiv son altas. Esta enfermedad aún es la principal causa de muerte de individuos con sida.

M. tuberculosis se disemina fácilmente, y la infección pulmonar por lo general se produce por inhalación de gotitas pequeñas de secreciones respiratorias que contienen algunos bacilos. Los bacilos inhalados son ingeridos por macrófagos alveolares en los pulmones, y son capaces de sobrevivir y de multiplicarse dentro de la célula al inhibir la formación de fagolisosomas. Cuando los macrófagos infectados sufren lisis, grandes números de bacilos son liberados.

El patrón clínico de infección más común por M. tuberculosis, que se observa en 90% de los individuos infectados, es la tuberculosis pulmonar. En este patrón, células T CD4⁺ son activadas en el transcurso de dos a seis semanas después de la infección, y secretan citocinas que inducen la infiltración de grandes números de macrófagos activados. Estas células aíslan el organismo dentro de un granuloma llamado tubérculo (figura 17-7), una agrupación de linfocitos pequeños que rodean macrófagos infectados. Las concentraciones localizadas de enzimas lisosomales en estos granulomas pueden causar necrosis extensa de tejido. La activación masiva de macrófagos que ocurre dentro de tubérculos a menudo da lugar a la liberación concentrada de enzimas líticas. Estas enzimas destruyen células sanas cercanas, y dan por resultado regiones circulares de tejido necrótico, que finalmente forman una lesión con una consistencia caseosa (parecida a queso). Conforme estas lesiones cicatrizan, quedan calcificadas y son fácilmente visibles en radiografías de los pulmones como una sombra definida. Gran parte del daño tisular que se observa por M. tuberculosis, en realidad se debe a alteraciones patológicas asociadas con la respuesta inmunitaria mediada por células.

Puesto que los macrófagos activados suprimen la proliferación de los bacilos fagocitados, la infección es contenida. Las citocinas producidas por células T CD4⁺ (subgrupo T_H1) desempeñan un papel importante en la respuesta al activar macrófagos de modo que son capaces de matar los bacilos o inhibir su crecimiento. El papel del IFN-γ en la respuesta inmunitaria a micobacterias se ha demostrado con ratones con deleción (knockout) que carecen de IFN-γ. Estos ratones murieron cuando fueron infectados por una cepa de micobacterias atenuada, mientras que los ratones naturales IFN-γ⁺ sobrevivieron.

La respuesta inmunitaria mediada por células T CD4⁺ montada por la mayoría de las personas expuestas a M. tuberculosis controla la infección y más tarde protege contra reinfección. No obstante, en alrededor de 10% de los individuos infectados, la enfermedad progresa a tuberculosis pulmonar o extrapulmonar crónica; esta progresión puede ocurrir años después de la infección primaria. En este patrón clínico, la acumulación de grandes concentraciones de antígenos de micobacterias dentro de tubérculos da pie a activación crónica de células T CD4⁺ y a activación de macrófagos resultante; las concentraciones altas de enzimas líticas hacen que las lesiones caseosas necróticas se licuen y formen un medio rico que permite a los bacilos tuberculosos proliferar fuera de las células. Finalmente las lesiones se rompen, y los bacilos se diseminan en el pulmón y/o se diseminan mediante los vasos sanguíneos y linfáticos.

La tuberculosis tradicionalmente se ha tratado durante periodos prolongados con varios antibióticos, a veces en combinación. El crecimiento intracelular de M. tuberculosis hace difícil que los fármacos lleguen a los bacilos, por lo cual se requieren hasta nueve meses de tratamiento diario. Estudios clínicos recientes mostraron una combinación un poco más eficaz de antibióticos que puede tomarse con menor frecuencia y durante un periodo más breve. Los individuos infectados con tuberculosis latente tuvieron más probabilidades de completar este periodo de antibioticoterapia, lo cual reduce las posibilidades de diseminación de la enfermedad.

En la actualidad, la única vacuna para M. tuberculosis es una cepa atenuada de M. bovis llamada bacilo de Calmette-Guérin (bcg). Esta vacuna es bastante eficaz contra tuberculosis extrapulmonar, pero menos contra la más común tuberculosis pulmonar; en algunos casos, la vacunación con bcg incluso ha aumentado el riesgo de infección. Más aún, después de vacunación con bcg la prueba cutánea de la tuberculina no puede usarse como un monitor efectivo de exposición a M. tuberculosis natural. Debido a estas desventajas, esta vacuna no se usa en Estados Unidos, pero sí en varios otros países. Sin embargo, el incremento alarmante de cepas resistentes a múltiples fármacos ha estimulado esfuerzos renovados por desarrollar una vacuna antituberculosa más eficaz.

La difteria puede controlarse mediante inmunización con toxoide desactivado

La difteria es el ejemplo clásico de una enfermedad bacteriana causada por una exotoxina secretada. La inmunidad a Corynebacterium diphtheriae, el agente causal, puede ser inducida por inmunización con una forma desactivada de la toxina, conocida como toxoide. La infección natural por C. diphtheriae sólo ocurre en humanos, y se disemina mediante gotitas respiratorias. El organismo coloniza el tracto nasofaríngeo y causa poco daño de tejido, con sólo una reacción inflamatoria leve. La virulencia se debe a su exotoxina potente, que destruye el tejido subyacente y da lugar a daño cardiaco, hepático y renal, así como a asfixia después de la formación de una membrana fibrosa dura en el tracto respiratorio. Despierta interés que la exotoxina no es codificada por la bacteria sino por el gen tox portado por un virus bacteriano (llamado fago β). La toxina inhibe la síntesis de proteína y es en extremo potente: se ha mostrado que una sola molécula mata a una célula.

La inmunización con la vacuna basada en toxoide causó un decremento rápido del número de casos de difteria, aunque han ocurrido brotes esporádicos en áreas donde se permite que la cobertura con vacunación decaiga. El toxoide diftérico se administra en una vacuna en combinación con Bordetella pertussis (la causa de la tos ferina) y toxoide tetánico (llamada dpt, que significa difteria, pertussis y tétanos). La dpt o DTaP se administra niños a partir de las seis a ocho semanas de edad como parte del curso normal de las inmunizaciones durante la niñez (véase más adelante). La inmunización con el toxoide induce la producción de anticuerpos (antitoxinas) que pueden unirse a la toxina y neutralizar su actividad. Dado que las cifras de antitoxina declinan lentamente con el tiempo, se recomiendan vacunas de refuerzo a intervalos de 10 años para mantener cifras de antitoxina dentro del rango protector.

El término parásito abarca un vasto número de organismos protozoos y helmintos (gusanos). La diversidad del universo parasitario hace difícil generalizar, pero una diferencia importante entre estos tipos de parásitos es que los protozoos son eucariontes unicelulares que por lo general viven y se multiplican dentro de células huésped durante al menos parte de su ciclo de vida, mientras que los helmintos son organismos multicelulares que pueden ser bastante grandes y tienen la capacidad de vivir y reproducirse fuera de su huésped humano. Casi todos los parásitos protozoos importantes en clínica también requieren un huésped intermedio para una parte de su ciclo de vida y para su transmisión a huéspedes humanos.

Los parásitos pueden evadir el sistema inmunitario, lo que les permite infectar de manera crónica a sus huéspedes humanos y hacer estragos durante toda la vida. El paludismo, la enfermedad del sueño africana, la enfermedad de Chagas, leishmaniasis y toxoplasmosis figuran entre las enfermedades parasitarias más comunes. Sistemas experimentales, en especial modelos de infección en ratones, han definido cómo se logra la inmunidad a ciertos parásitos, pero la diversidad de los parásitos y la complejidad de las infecciones que causan impiden hacer generalizaciones fáciles.

Los parásitos protozoos explican enormes cargas de enfermedad en todo el mundo

Las infecciones causadas por parásitos explican una enorme carga de enfermedad en todo el mundo, especialmente en regiones tropicales y subtropicales, y en países en desarrollo donde las condiciones de saneamiento y de vida son inadecuadas. La presencia de agua contaminada con aguas negras promueve la diseminación de parásitos y la transmisión a seres humanos. De igual modo, muchos de los parásitos protozoos pasan parte de su tiempo en huéspedes artrópodos, como mosquitos, moscas y garrapatas, que sirven como un microambiente esencial para que completen su ciclo de vida, y como un vector para la transmisión a humanos. Por ende, el establecimiento como objetivo de estos vectores que se alimentan de sangre puede ser bastante eficaz para interrumpir la propagación de protozoos y reducir las tasas de transmisión.

El tipo y la eficacia de la respuesta inmunitaria a infección por protozoos dependen en parte de la ubicación del parásito dentro del huésped y de la etapa del ciclo de vida del parásito. Muchos protozoos pasan parte de su tiempo libres en el torrente sanguíneo; los anticuerpos humorales son más eficaces durante estas etapas. En otras etapas pueden crecer dentro de la célula, lo cual hace que las reacciones inmunitarias mediadas por células sean la defensa más eficaz del huésped. En el desarrollo de vacunas para enfermedades por protozoos, es necesario considerar con sumo cuidado las etapas del ciclo de vida de estos agentes patógenos, y la rama del sistema inmunitario que es más probable que confiera protección.

Paludismo

El paludismo es la principal causa de muertes de origen parasitario en todo el mundo. La mitad de la población mundial vive en una zona endémica de paludismo, y cerca de 10% de la población mundial está infectada por el agente causal del paludismo: una de varias especies del género Plasmodium, del cual P. falciparum es el más virulento. El desarrollo alarmante de resistencia a múltiples fármacos en Plasmodium, y la resistencia aumentada a plaguicidas del mosquito Anopheles, el artrópodo vector de Plasmodium, subrayan la importancia de desarrollar nuevas estrategias para obstaculizar la propagación del paludismo.

Plasmodium tiene un ciclo de vida en extremo complejo. Las hembras de mosquito Anopheles sirven como el vector y huésped para parte del ciclo de vida del parásito. (Dado que los mosquitos Anopheles machos se alimentan de jugos de vegetales, no transmiten Plasmodium.) La infección de humanos empieza cuando los esporozoítos, una de las etapas del ciclo de vida de Plasmodium, entran al torrente sanguíneo a medida que un mosquito hembra infectado toma una comida de sangre (figura 17-8). Los esporozoítos son células largas y delgadas que están cubiertas por una proteína de 45 kDa llamada antígeno de circumsporozoíto (cs), que media su adhesión a hepatocitos. El sitio de unión sobre el antígeno cs es una región conservada que tiene un alto grado de homología de secuencia con moléculas de adhesión celular de ser humano conocidas. En los hepatocitos, los parásitos se diferencian hacia merozoítos, que infectan eritrocitos, lo cual inicia los síntomas y las alteraciones anatomopatológicas principales del paludismo. Finalmente algunos de los merozoítos se diferencian hacia gametocitos masculinos y femeninos, que pueden ser ingeridos por una hembra de mosquito Anopheles durante una comida de sangre desde un individuo infectado. Dentro del intestino del mosquito, los gametocitos masculinos y femeninos se diferencian hacia gametos que se fusionan para formar un cigoto, que se multiplica y diferencia hacia esporozoítos dentro de la glándula salival del mosquito, lo cual inicia el ciclo de nuevo.

Los síntomas de paludismo son escalofríos, fiebre y sudoración recurrentes, que alcanzan un máximo aproximadamente cada 48 horas, cuando generaciones sucesivas de merozoítos son liberadas desde eritrocitos infectados. Un individuo infectado finalmente presenta debilidad y anemia. Los merozoítos pueden bloquear capilares, lo cual causa cefaleas intensas, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca, o daño cerebral (llamado paludismo cerebral), a menudo con consecuencias mortales. Algunos síntomas del paludismo pueden originarse por producción excesiva de citocinas, hipótesis que se deriva de la observación de que los pacientes con cáncer tratados con TNF-α recombinante presentaron síntomas parecidos a los del paludismo. La conexión entre TNF-α y síntomas de paludismo se estudió al inyectar ratones con una cepa de Plasmodium específica para ratón, que causa muerte rápida por paludismo cerebral. La inyección de anticuerpos contra tnf en estos ratones evitó su muerte rápida.

En regiones donde el paludismo es endémico, la respuesta inmunitaria a la infección por Plasmodium es inadecuada. Los niños de menos de 14 años de edad montan una respuesta inmunitaria más débil, y en consecuencia tienen más probabilidades de presentar paludismo. En algunas regiones, la tasa de mortalidad infantil por paludismo alcanza 50%. Incluso en adultos, el grado de inmunidad está lejos de ser completo. La mayoría de quienes viven en regiones endémicas tiene infecciones por Plasmodium de bajo nivel durante toda la vida.

Diversos factores pueden contribuir a estas cifras bajas de respuesta inmunitaria a Plasmodium. Los cambios vinculados con la maduración permiten al organismo mantener cambiantes sus moléculas de superficie, lo que da lugar a cambios continuos en los antígenos vistos por el sistema inmunitario. Las fases intracelulares del ciclo de vida reducen el grado de activación inmunitaria generada por el agente patógeno, y permiten al organismo multiplicarse protegido contra ataque. La etapa más accesible, el esporozoíto, circula en la sangre durante un periodo tan corto antes de infectar hepatocitos (aproximadamente 30 minutos) que es poco probable que ocurra activación inmunitaria eficaz. Aun cuando se desarrolla una respuesta de anticuerpos a esporozoítos, Plasmodium supera esa respuesta al desprender los antígenos de superficie cs, lo que hace ineficaces a los anticuerpos. El desarrollo de resistencia farmacológica por Plasmodium ha complicado las opciones de farmacoterapia para el paludismo, lo cual hace muy importante la búsqueda de una vacuna.

Enfermedad del sueño africana

Dos especies de tripanosomas africanos causan la enfermedad del sueño africana, una enfermedad crónica, debilitante, transmitida a seres humanos y ganado vacuno por la picadura de la mosca tsé-tsé. En el torrente sanguíneo, el tripanosoma, un protozoo flagelado, se diferencia hacia una forma larga y delgada que se sigue dividiendo cada cuatro a seis horas. La enfermedad progresa de una etapa sistémica temprana en la cual los tripanosomas se multiplican en la sangre, a una etapa neurológica en la cual el parásito infecta células del sistema nervioso central, lo cual lleva a meningoencefalitis y pérdida final del conocimiento, de ahí el nombre.

La superficie del parásito Trypanosoma está cubierta con una glucoproteína de superficie variable (vsg). Varios procesos genéticos poco comunes generan variación extensa en estas estructuras de superficie, lo que permite al organismo escapar a la eliminación inmunitaria. Un tripanosoma individual porta un gran repertorio de genes que codifican para vsg, cada uno de los cuales codifica para una secuencia primaria de vsg diferente, pero sólo expresa un gen que codifica para vsg a la vez. Por ejemplo, Trypanosoma brucei porta más de 1 000 genes que codifican para vsg en su genoma. La activación de un gen que codifica para vsg da lugar a duplicación del gen y su transposición hacia un sitio de expresión (es) activo desde el punto de vista de la transcripción en el extremo telomérico de cromosomas específicos (figura 17-9a). La activación de un nuevo gen que codifica para vsg desplaza el gen previo del es telomérico, como si se colocara un nuevo dvd en un lector. Los tripanosomas tienen múltiples sitios es activos desde el punto de vista transcripcional, de modo que varios genes que codifican para vsg pueden ser expresados en potencia; mecanismos de control desconocidos limitan la expresión a un sitio de expresión de vsg único en cualquier momento.

Conforme el número de parásitos aumenta después de infección, se desarrolla una respuesta humoral efectiva contra la vsg que cubre la superficie del parásito. Estos anticuerpos eliminan casi todos los parásitos del torrente sanguíneo, tanto por medio de lisis mediada por complemento como mediante opsonización y fagocitosis subsiguiente. Empero, alrededor de 1% de los organismos porta una vsg distinta desde el punto de vista antigénico debido a transposición de ese gen que codifica para vsg hacia el es. Estos parásitos escapan a la respuesta de anticuerpos inicial, empiezan a proliferar en el torrente sanguíneo y continúan adelante para poblar la siguiente ola de parasitemia en el huésped. Las olas sucesivas de parasitemia reflejan un mecanismo singular de cambio antigénico mediante el cual los tripanosomas evaden la respuesta inmunitaria a sus antígenos de superficie. Cada variante nueva que surge en el transcurso de una infección única escapa a los anticuerpos humorales generados en respuesta a la variante precedente y, así, recurren olas de parasitemia (figura 17-9b). Las nuevas variantes surgen no mediante brote clonal a partir de una célula variante de escape única, sino a partir de la expansión de múltiples células que han activado el mismo gen que codifica para vsg en la ola actual de crecimiento parasitario. Se desconoce cómo se coordina este proceso. Este cambio continuo de epítopos de superficie ha hecho en extremo difícil el desarrollo de vacunas.

Leishmaniasis

El parásito protozoo Leishmania major ilustra la potencia con la cual diferentes respuestas del huésped pueden tener repercusiones sobre el resultado de enfermedad, al llevar a eliminación del parásito o muerte por la infección. Leishmania es un protozoo flagelado que vive en los fagosomas de macrófagos y es transmitido mediante moscas de la arena. Por lo general da lugar a uno de dos síndromes: una lesión cutánea localizada que por lo general es indolora y se resuelve por sí sola, o una forma sistémica de la enfermedad, llamada leishmaniasis visceral, que casi siempre es mortal sin tratamiento.

La resistencia a leishmaniasis se correlaciona bien con la producción de IFN-γ y el desarrollo de una respuesta de T_H1. Las cepas de ratones que muestran resistencia natural a Leishmania desarrollan una respuesta de T_H1 y producen IFN-γ en el momento de la infección. Si la producción de IFN-γ o la emisión de señales por el mismo es bloqueada en estas cepas, los ratones se hacen altamente susceptibles a mortalidad inducida por Leishmania. Con todo, algunas cepas de ratones, como BALB/c, muestran susceptibilidad natural a muerte inducida por Leishmania. Los animales BALB/c montan una respuesta tipo T_H2 a la infección por Leishmania y producen cifras altas de IL-4 y, en esencia, cifras nulas de IFN-γ. Los estudios han mostrado que un subgrupo pequeño de células T CD4⁺ en los animales susceptibles reconocen un epítopo particular sobre L. major y producen cifras altas de IL-4 en etapas tempranas de la respuesta al parásito, lo cual sesga la respuesta hacia una vía dominada por T_H2. El entendimiento de cómo diferentes respuestas auxiliares T afectan el resultado de infecciones podría contribuir al diseño racional de tratamientos y vacunas eficaces contra este agente patógeno y contra otros.

Diversas enfermedades se originan por gusanos parasitarios (helmintos)

Los gusanos parasitarios, o helmintos, causan una amplia variedad de enfermedades en humanos y animales. Las formas adultas son organismos multicelulares, grandes, que a menudo pueden observarse a simple vista. Los gusanos parasitarios suelen clasificarse con base en su estructura y sitio de infección: nematodos (gusanos redondos), cestodos (tenias) y trematodos (duelas). Casi todos entran en sus huéspedes animales por medio del tracto intestinal; los huevos de helmintos pueden contaminar alimentos, agua, heces y el suelo. Si bien los helmintos son exclusivamente extracelulares y, por ende, están más accesibles al sistema inmunitario que los protozoos, la mayoría de los individuos infectados porta pocos parásitos. A diferencia de los parásitos protozoos, los helmintos no se multiplican dentro de sus huéspedes. Así, la respuesta inmunitaria no es fuertemente activada, y la inmunidad generada puede ser muy baja.

Más de 300 millones de personas están infectadas por Schistosoma, lo cual causa la esquistosomiasis, una enfermedad crónica, debilitante, y a veces mortal. La infección ocurre por contacto con larvas infecciosas que nadan libremente, y que son liberadas a partir de un caracol infectado y perforan la piel, con frecuencia mientras los individuos vadean en agua contaminada. Conforme maduran, migran en el organismo; el sitio final de infección varía con la especie. Las hembras producen huevos, algunos de los cuales son excretados e infectan más caracoles. Casi todos los síntomas de la esquistosomiasis son iniciados por los huevos, que invaden tejidos y causan hemorragia. Puede desarrollarse un estado crónico, en el cual los huevos no excretados inducen reacciones de dth y mediadas por células, lo que da por resultado granulomas grandes que pueden obstruir el flujo sanguíneo venoso hacia el hígado o la vejiga urinaria.

Se desarrolla una respuesta inmunitaria contra los esquistosomas, pero por lo general es insuficiente para eliminar los gusanos adultos. En lugar de eso, los gusanos sobreviven durante hasta 20 años y causan morbilidad prolongada. Los gusanos Schistosoma adultos tienen varios mecanismos singulares que los protegen contra defensas inmunitarias. Éstos incluyen disminuir la expresión de antígenos sobre su membrana externa, y encerrarse a sí mismos en una cubierta de glucolípido y glucoproteína derivada del huésped, lo que enmascara la presencia de sus propios antígenos. Entre los antígenos observados sobre el gusano adulto figuran ¡los antígenos del grupo sanguíneo abo y de histocompatibilidad del propio huésped! Por supuesto, la respuesta inmunitaria es disminuida por esta cobertura hecha de antígenos propios del huésped, que debe contribuir a la persistencia de por vida de estos organismos.

Los principales contribuidores a la inmunidad protectora contra esquistosomiasis son controvertidos. La respuesta inmunitaria a infección por S. mansoni es dominada por mediadores tipo T_H2, con títulos altos de anticuerpos IgE antiesquistosomas, incrementos localizados de mastocitos en desgranulación, y un flujo de entrada de eosinófilos (figura 17-10, arriba). Estas células a continuación pueden unirse al parásito cubierto con anticuerpo usando sus receptores Fc para IgE o IgG, lo cual induce desgranulación y muerte del parásito por medio de citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (adcc; figura 13-14). Se ha encontrado que un mediador eosinófilo, llamado proteína básica, es en particular tóxico para helmintos. Aun así, estudios de inmunización en ratones sugieren que una respuesta de T_H1, caracterizada por acumulación de IFN-γ y macrófagos, en realidad puede ser más eficaz para inducir inmunidad protectora (figura 17-10, abajo). De hecho, cepas endogámicas de ratones con deficiencias en mastocitos o IgE aún pueden desarrollar inmunidad protectora contra S. mansoni después de vacunación. Con base en estas observaciones, se ha sugerido que la capacidad para inducir una respuesta tipo T_H2 ineficaz tal vez haya evolucionado en esquistosomas como un mecanismo de defensa ingenioso para asegurar que se inducen IL-10 y otros inhibidores de T_H1 a fin de bloquear el inicio de una vía dominada por T_H1 más eficaz.

Los hongos son un grupo de organismos diverso y omnipresente que ocupa muchos nichos y presta también servicios al ser humano, entre ellos la fermentación del pan, el queso, el vino y la cerveza, así como la producción de penicilina. Se sabe que existen hasta un millón de especies de hongos; sólo alrededor de 400 son agentes potenciales de enfermedad en seres humanos. Las infecciones pueden producirse por introducción de organismos exógenos debido a lesión o inhalación, o por organismos endógenos como los comensales presentes en el intestino y sobre la piel.

Las enfermedades por hongos, o micosis, se clasifican con base en los criterios que siguen:

• Sitio de infección: superficial, cutánea, subcutánea o profunda y sistémica.

• Ruta de adquisición: exógena o endógena.

• Virulencia: primaria u oportunista.

Estas categorías (que se resumen en el cuadro 17-4) no son mutuamente excluyentes; por ejemplo, una infección como la coccidioidomicosis puede progresar desde una lesión cutánea hacia una infección sistémica de los pulmones. Las infecciones cutáneas comprenden ataques contra la piel, el pelo y las uñas; los ejemplos son tiña, pie de atleta y tiña inguinal. Las infecciones subcutáneas normalmente son introducidas por traumatismo, y se acompañan de inflamación; si la inflamación es crónica puede sobrevenir daño tisular extenso. Las micosis profundas afectan los pulmones, el sistema nervioso central, los huesos y las vísceras abdominales. Estas infecciones pueden ocurrir por ingestión, inhalación o inoculación hacia el torrente sanguíneo. Un brote muy raro y mortal de meningitis micótica en 2012 se enlazó con Exserohilium rostratum, un hongo contaminante en una preparación de corticosteroides usada para inyecciones por vía epidural.

La virulencia puede dividirse en primaria, que indica los agentes raros con patogenicidad alta, y oportunista, que denota agentes débilmente virulentos que infectan principalmente individuos que tienen inmunidad alterada. Casi todas las micosis en individuos sanos se resuelven rápidamente, con pocos signos clínicos. Los hongos patógenos más comúnmente encontrados y mejor estudiados son Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Blastomyces dermatitidis. Las enfermedades causadas por estos hongos se denominan con base en el agente; por ejemplo, C. neoformans causa criptococosis, y B. dermatitidis causa blastomicosis. En cada caso, la infección por estos agentes ambientales es ayudada por enfermedades o estados predisponentes que incluyen sida, tratamiento con fármacos inmunosupresores y desnutrición.

La inmunidad innata controla casi todas las infecciones micóticas

Las barreras para la inmunidad innata controlan casi todos los hongos. Los organismos comensales también ayudan a controlar el crecimiento de agentes patógenos potenciales, como se demuestra por el tratamiento a largo plazo con antibióticos de amplio espectro, que destruyen flora bacteriana de mucosas normales, y a menudo llevan a infección oral o vulvovaginal por Candida albicans, un agente oportunista. La fagocitosis por neutrófilos es una fuerte defensa contra casi todos los hongos y, así, las personas con neutropenia (recuento bajo de neutrófilos) por lo general son más susceptibles a enfermedad micótica.

La resolución de la infección en individuos sanos normales a menudo es rápida, y se inicia por reconocimiento de pamp comunes de la pared celular de hongos. Los tres componentes de la pared celular más importantes desde el punto de vista médico son β-glucanos (polímeros de glucosa), mananos (cadenas largas de manosa) y quitina (un polímero de N-acetilglucosamina). La importancia de ciertos receptores de reconocimiento de patrones (prr) en la resolución de infección micótica se ha demostrado por el incremento de la susceptibilidad a micosis observado en individuos que tienen defectos en estos componentes; por ejemplo, ciertas variantes moleculares de la dectina 1, un receptor de lectina tipo C (capítulo 5), se asocian con candidiasis mucocutánea crónica. Los receptores tipo Toll 2, 4 y 9, así como el receptor de complemento 3 (CR3), también están involucrados en la respuesta innata a hongos. En resumen, el reconocimiento de estos componentes de la pared celular conduce a la activación de complemento (por medio de las vías tanto alternativa como de la lectina), junto con la inducción de fagocitosis y destrucción de células micóticas. La función clave de CR3, que reconoce complemento depositado sobre los β-glucanos de células micóticas, se confirmó por el hecho de que la mortalidad por infecciones experimentales de ratones con Cryptococcus aumentó después de que se administró un anticuerpo contra CR3.

Al igual que otros microbios, los hongos han adquirido por evolución mecanismos para evadir la respuesta inmunitaria innata; entre ellos se incluye la producción de una cápsula, como en el caso de C. neoformans, que bloquea la unión a prr. Otra estrategia de evasión empleada por este organismo comprende expulsión (inducida por hongos) desde macrófagos que no mata células huésped y, por ende, evita la inflamación.

La inmunidad contra hongos patógenos puede ser adquirida

Una demostración convincente de la inmunidad adquirida contra infección micótica es la protección contra ataques subsiguientes después de una infección; esta protección no siempre es obvia para enfermedad micótica, porque la infección primaria a menudo pasa inadvertida. De cualquier modo, la reactividad cutánea positiva a antígenos micóticos es un buen indicador de infección previa y la presencia de respuestas de memoria. Por ejemplo, una inflamación granulomatosa controla la diseminación de C. neoformans y H. capsulatum, lo cual indica la presencia de inmunidad mediada por células adquirida. No obstante, el organismo puede permanecer en un estado latente dentro del granuloma y sólo se reactiva si el huésped queda inmunosuprimido.

La presencia de anticuerpos es otro signo de exposición previa e inmunidad duradera, y en sujetos sanos comúnmente se encuentran anticuerpos contra C. neoformans. Sin embargo, probablemente el argumento más persuasivo de inmunidad preexistente contra hongos patógenos proviene de la frecuencia de enfermedades micóticas normalmente raras en pacientes con inmunidad alterada. Los pacientes con sida sufren incidencia aumentada de candidiasis de mucosas, histoplasmosis, coccidioidomicosis y criptococosis. Estas observaciones en pacientes con sida con alteraciones de las células T, y datos que muestran que los ratones con deficiencia de células B no tienen incremento de la susceptibilidad a enfermedad micótica indican que los mecanismos de inmunidad mediada por células probablemente controlan casi todos los hongos patógenos.

El estudio de la inmunidad a hongos patógenos se ha hecho más apremiante con el advenimiento del sida y el incremento de individuos que están recibiendo fármacos inmunosupresores para otras afecciones. Esto ha llevado a la observación de que las respuestas de T_H1 fuertes y la producción de TNF-γ, importantes para la activación óptima de macrófagos, se asocian más comúnmente con protección contra hongos. Por el contrario, las respuestas de T_H2 y de células T_REG, o sus productos, se asocian con susceptibilidad a micosis; esto queda de manifiesto en pacientes que despliegan respuestas auxiliares T separadas a coccidioidomicosis, en la cual la actividad de T_H1 se asocia con una infección leve, asintomática, y las respuestas T_H2 dan lugar a una forma de la enfermedad grave y a menudo con recaídas. Si bien el papel para otros tipos de células es menos seguro, recientemente se ha postulado una función reguladora para células T_H17 en el control de la inmunidad adaptativa contra hongos, en la cual se ha emitido la hipótesis de que estas células ayudan a apoyar la activación de células T_H1 y a desalentar la de células T_H2.

Al menos cada año, o algo así, se escuchan aterradoras noticias acerca del surgimiento de un nuevo virus o de una nueva bacteria, acompañado por enfermedad grave o muerte. Los agentes patógenos de humanos recientemente descritos se denominan agentes patógenos emergentes. Los ejemplos son hiv, sars, wnv, el ampliamente publicitado virus ébola, y Legionella pneumophila, la bacteria causal de la enfermedad de los legionarios. Tales brotes a menudo parecen venir de la nada y, hasta donde se sabe, son causados por nuevos agentes patógenos de humanos; por otro lado, los agentes patógenos reemergentes son aquellos que en el pasado eran raros o se erradicaron en su mayor parte, pero repentinamente empiezan a infectar a un número creciente de individuos. La reaparición de estas enfermedades no es sorprendente si se considera que algunos microbios pueden adaptarse a una gama de ambientes y que muchos microbios pueden existir en estados latentes o pueden sobrevivir en huéspedes intermediarios. En la figura 17-11 se muestran ejemplos de muchas de las enfermedades infecciosas emergentes y reemergentes.

Algunas enfermedades infecciosas nuevas dignas de mención han aparecido recientemente

El virus ébola se reconoció por vez primera después de un brote en África en 1976. La enfermedad recibió mucha atención debido a la gravedad y la progresión rápida a muerte después del inicio de los síntomas. Hacia 1977, se había aislado el virus causal, y clasificado como un filovirus, un tipo de virus rna que incluye el similarmente mortal virus Marburg, un pariente cercano del ébola. La cepa más patógena, ébola-Zaire, causa una fiebre hemorrágica en particular grave, que mata a alrededor de 50 a 90% de los infectados, a menudo en cuestión de días luego del inicio de los síntomas. Si bien el riesgo de muerte es muy alto después de infección, es bastante fácil controlar la diseminación del virus al aislar a los individuos infectados. Éste es un ejemplo de un agente patógeno que probablemente reside en algunos animales salvajes, que lo ayudan a permanecer en el ambiente durante periodos prolongados, y sólo infecta a seres humanos cuando se hace alguna forma de contacto. Aunque no se ha encontrado el reservorio animal para el ébola, los murciélagos frugívoros son el candidato más probable.

La enfermedad de los legionarios es una neumonía virulenta reportada por vez primera en los asistentes a una convención de la American Legion en Filadelfia en 1976. De los 221 afectados, 34 murieron. El organismo causal de la enfermedad resultó ser una bacteria, más tarde llamada Legionella pneumophila. Prolifera en áreas frías y húmedas, incluso en las unidades de condensación de sistemas de aire acondicionado comerciales grandes. La infección puede diseminarse cuando el sistema de aire acondicionado emite un aerosol que contiene las bacterias. El diseño mejorado de sistemas de acondicionamiento de aire y de fontanería ha reducido en gran medida el peligro por esta enfermedad.

En noviembre de 2002 se observó una neumonía atípica inexplicable en la provincia de Guandong en China, que resultó ser resistente a cualquier tratamiento. Un médico que había atendido a algunos de estos pacientes viajó a Hong Kong e infectó a huéspedes en su hotel, que a continuación diseminaron un brote multinacional que duró hasta mayo de 2003. Para el momento en que se contuvo la enfermedad, llamada síndrome respiratorio agudo grave (severe) (sars), se habían reportado 8 096 casos, con 774 muertes. Una respuesta rápida por la comunidad biomédica identificó el agente causal como un coronavirus, así llamado porque las proteínas espiga que emanan de estos virus les dan un aspecto de corona (figura 17-12a). Este virus pronto se rastreó al gato civeta después de que se encontró que los casos más tempranos de sars ocurrieron en vendedores de animales. Los coronavirus humanos se habían conocido durante muchos años, principalmente como la causa de una forma leve del resfriado común, pero esta variante recién surgida no se había observado con anterioridad. La cristalografía de rayos X mostró que una proteína espiga del virus del sars de civeta podía unirse a una proteína de superficie de células de ser humano, la enzima convertidora de angiotensina tipo 2 (ACE2) de ser humano, con 1 000 veces más fuerza que la proteína espiga del virus original, lo cual respondió la pregunta de cómo este virus saltó del gato civeta a seres humanos (figura 17-12b). Modelos en animales para sars mostraron que los anticuerpos contra la proteína espiga externa podían frustrar la replicación del virus, lo que llevó al desarrollo posterior de una vacuna administrada por vía intranasal que podía inducir una fuerte respuesta humoral local, así como inmunidad mediada por células.

El virus del Nilo Occidental (West) (wnv), identificado por vez primera en Uganda en 1937, no se observó fuera de África o del occidente de Asia sino hasta 1999, cuando apareció en el área de la ciudad de Nueva York. Hacia 2006, se había reportado en todos los estados, salvo en seis, en la región continental de Estados Unidos. El wnv es un flavivirus que se replica muy bien en ciertas especies de aves y es portado por mosquitos desde aves infectadas hacia los llamados huéspedes finales, como caballos y seres humanos. La transmisión entre personas por medio de mosquitos no es factible porque el título de virus en la sangre del ser humano es bajo y la cantidad de sangre transferida por la picadura del insecto es pequeña, de modo que no contiene suficientes virus como para causar infección. Empero, el wnv puede transferirse de un individuo a otro mediante transfusión de sangre y puede ser transmitido de embarazadas infectadas a sus recién nacidos. Sólo es un peligro para la salud en personas con función inmunitaria alterada, en quienes puede cruzar la barrera hematoencefálica y causar encefalitis o meningitis que pone en peligro la vida. La medida de control de salud pública primaria es la educación del público acerca del control del mosquito.

¿Por qué estas nuevas enfermedades están surgiendo y otras volviendo a surgir en todo el mundo? Una razón puede ser el hacinamiento de las poblaciones más pobres del mundo hacia áreas aún más pequeñas dentro de enormes ciudades. Otro factor es el gran aumento de viajes internacionales: un individuo puede quedar infectado en un continente y después propagar la enfermedad en otro continente, todo el mismo día. La distribución y la importación masivas de alimento también pueden exponer a poblaciones grandes a alimento en potencia contaminado. El uso indiscriminado de antibióticos en humanos y en aplicaciones veterinarias también fomenta la resistencia en agentes patógenos a los fármacos que comúnmente se utilizan contra ellos. Por último, cambios en los patrones del clima y meteorológicos, junto con la extensión de poblaciones humanas hacia dominios previamente pertenecientes a los animales, pueden introducir nuevos agentes patógenos a poblaciones humanas.

Las enfermedades pueden reaparecer por diversas razones

La tuberculosis es una enfermedad reemergente que ahora está recibiendo considerable atención. Hace 20 años, los funcionarios de salud pública estaban convencidos de que la tuberculosis pronto desaparecería como una consideración importante de salud en Estados Unidos. Una serie de eventos se conjuntó para interrumpir la tendencia, entre ellos la epidemia de sida y otras afecciones que dan lugar a inmunosupresión, lo que permite que cepas de Mycobacterium se afiancen y adquieran por evolución resistencia a la batería convencional de antibióticos. Estos individuos a continuación pueden transmitir a otros cepas de M. tuberculosis resistentes a antibióticos recién surgidas. A pesar del desaliento por no erradicar esta enfermedad en Estados Unidos, las tasas de tuberculosis han estado declinando anualmente, con una declinación récord de más de 10% en 2009. Con todo, las tasas de incidencia en todo el mundo están disminuyendo a menos de 1% al año, a pesar de múltiples esfuerzos por combatir la tuberculosis en todo el mundo.

La laxitud en el apego a los programas de vacunación también puede llevar a resurgimiento de enfermedades que estaban casi erradicadas. Por ejemplo, la difteria empezó a reaparecer en partes de la antigua Unión Soviética en 1994, donde casi había desaparecido gracias a programas de vacunación europeos. Hacia 1995, se reportaron más de 50 000 casos y miles murieron. La agitación e inestabilidad sociales que acompañaron a la desintegración de la Unión Soviética fueron casi sin duda un factor importante en el resurgimiento de esta enfermedad, debido a fallas en la vacunación y otras medidas de salud pública. Incluso en Estados Unidos, una tendencia creciente en algunas regiones a retrasar la vacunación durante la niñez o a optar por no utilizarla ha llevado a brotes locales esporádicos de enfermedades propias de la niñez previamente raras, como sarampión y tos ferina. La oms y los cdc vigilan de manera activa nuevas infecciones y trabajan estrechamente para detectar e identificar nuevos agentes infecciosos y agentes patógenos reemergentes clave. Sus datos colectivos ayudan a proporcionar información actualizada para quienes viajan a partes del mundo donde esos agentes infecciosos emergentes y reemergentes pueden plantear un riesgo.

Las vacunas preventivas han llevado al control o la eliminación de muchas enfermedades infecciosas que alguna vez cobraron millones de vidas. Desde octubre de 1997, no se ha reportado un solo caso de viruela adquirida de modo natural en sitio alguno. A la zaga de la victoria mundial contra la viruela, el programa para erradicar la poliomielitis fue a toda marcha. Liderado por la oms y varios donantes filantrópicos grandes, los números de casos de poliomielitis se redujeron en todo el mundo más de 95% hacia el año 2000. Por desgracia, la resistencia cultural y religiosa a la vacunación llevó a la reaparición de la poliomielitis en años recientes, aunque muchos programas de vacunación ahora están otra vez en marcha. También se atribuye a campañas de vacunación mundiales el control de al menos otras 10 enfermedades infecciosas importantes (sarampión, parotiditis, rubéola, tifoidea, tétanos, difteria, tos ferina, gripe, fiebre amarilla y rabia), muchas de las cuales previamente afectaban en su mayor parte a lactantes y niños de corta edad.

Aun así, persiste una necesidad urgente de vacunas contra muchas otras enfermedades, entre ellas paludismo, tuberculosis y sida. También se necesita más investigación para las vacunas existentes: para mejorar la seguridad y la eficacia de algunas, o para disminuir el costo y simplificar el suministro de las vacunas existentes de modo que puedan llevarse a quienes las necesitan más, especialmente en países en desarrollo. Con base en datos de la oms, millones de lactantes aún mueren por enfermedades que podrían prevenirse con las vacunas existentes.

El desarrollo de nuevas vacunas eficaces es un proceso prolongado, complejo y costoso, que rara vez llega a la etapa de estudios clínicos de años de duración. Muchos candidatos a vacuna que fueron exitosos en estudios de laboratorio y en animales, no previenen enfermedad en humanos, generan efectos secundarios inaceptables, o pueden incluso empeorar la enfermedad que se suponía que prevendrían. La práctica de pruebas estricta es una necesidad absoluta, porque las vacunas aprobadas se administrarán a grandes números de personas sanas. Debe ponerse a disposición información clara para los consumidores acerca de los efectos secundarios adversos, incluso los que ocurren a frecuencia muy baja, y equilibrarla cuidadosamente contra el beneficio potencial de la protección generada por la vacuna. El desarrollo de vacunas empieza con investigación básica.

Una apreciación de las diferencias en epítopos reconocidos por células T y B, ha permitido a los inmunólogos diseñar candidatos a vacunas a fin de maximizar la activación de las respuestas inmunitarias tanto celular como humoral. Conforme se hacen evidentes diferencias de las vías de procesamiento de antígeno, pueden emplearse estrategias de diseño y aditivos para activar vías inmunitarias deseadas, específicas y para maximizar la presentación de antígeno. También están en proceso estrategias de direccionamiento para desencadenar protección en superficies mucosas, el sitio más común de infección. Por último, técnicas como ingeniería genética se están empleando para desarrollar vacunas que maximicen la respuesta inmunitaria a epítopos seleccionados y que simplifiquen el suministro. Aquí se describen las estrategias de vacunación actuales, algunas vacunas en uso actual y nuevas estrategias que pueden llevar a vacunas futuras.

Puede lograrse inmunidad protectora mediante inmunización activa o pasiva

La inmunización es el proceso de desencadenar un estado prolongado de inmunidad protectora contra un agente patógeno que causa enfermedad. La exposición al agente patógeno vivo seguida por recuperación es una ruta para la inmunización. Otra es la vacunación, o exposición intencional a formas de un agente patógeno que no causan enfermedad (una vacuna). En un mundo ideal, ambas activan linfocitos específicos para antígeno y dan lugar a la generación de células de memoria, lo cual proporciona protección duradera. Aun así, la vacunación no asegura inmunidad, y un estado de protección inmunitaria puede alcanzarse por otros medios que no son infección o vacunación. Por ejemplo, tanto la transferencia de anticuerpos de la madre al feto como la inyección de antisuero contra un agente patógeno proporcionan protección inmunitaria. De cualquier modo, sin el desarrollo de células B o T de memoria específicas para el organismo, este estado de inmunidad sólo es temporal. Así, la vacunación es un evento, mientras que la inmunización (el desarrollo de una respuesta de memoria protectora) es un resultado potencial de ese evento. Aquí se describe el uso actual de las técnicas de inmunización pasiva y activa.

Inmunización pasiva mediante suministro de anticuerpos preformados

Edward Jenner y Louis Pasteur son reconocidos como los pioneros de la vacunación, o de los intentos tempranos por inducir inmunidad activa, pero se debe reconocimiento similar a Emil von Behring y a Hidesaburo Kitasato por sus contribuciones a la inmunidad pasiva. Estos investigadores fueron los primeros en mostrar que la inmunidad desencadenada en un animal puede transferirse a otro al inyectar suero proveniente del primero.

La inmunización pasiva, en la cual se transfieren anticuerpos preformados a un receptor, ocurre de manera natural cuando la IgG materna cruza la placenta hacia el feto en desarrollo. Los anticuerpos maternos contra difteria, tétanos, estreptococos, sarampión, rubéola, parotiditis y virus de la poliomielitis, proporcionan protección adquirida de manera pasiva al feto en desarrollo. Más tarde, los anticuerpos maternos presentes en la leche materna también pueden proporcionar inmunidad pasiva al lactante en forma de IgA producida por la madre.

La inmunización pasiva también puede lograrse al inyectar a un receptor anticuerpos preformados, llamados antisuero, provenientes de individuos inmunes. Antes de que quedaran disponibles vacunas y antibióticos, la inmunización pasiva era la única terapia eficaz para algunas enfermedades por lo demás mortales, como difteria, al proporcionar la tan necesaria defensa humoral (recuadro 1-2, Enfoque clínico). En la actualidad, en varias enfermedades aún se justifica el uso de inmunización pasiva, entre ellas:

• Deficiencia inmunitaria, en especial defectos congénitos o adquiridos de células B

• Exposición a toxina o veneno con peligro inmediato para la vida

• Exposición a agentes patógenos que pueden causar la muerte con mayor rapidez que aquella con la cual puede desarrollarse una respuesta inmunitaria eficaz.

Los lactantes nacidos con inmunodeficiencias congénitas a menudo se tratan con inmunización pasiva, al igual que los niños que están experimentando insuficiencia respiratoria aguda causada por el virus sincitial respiratorio (rsv). La inmunidad pasiva se usa en individuos no vacunados expuestos a los organismos que causan botulismo, tétanos, difteria, hepatitis, sarampión y rabia (cuadro 17-5), o para proteger a viajeros y trabajadores del cuidado de la salud que esperan exposición a agentes patógenos potenciales para los cuales carecen de inmunidad protectora. El antisuero proporciona protección contra mordeduras o picaduras de serpientes e insectos venenosos. En todos estos casos, es importante recordar que la inmunización pasiva no activa la respuesta inmunitaria del huésped. Por ende, no genera respuesta de memoria, y la protección es transitoria.

Aunque la inmunización pasiva puede ser eficaz, debe usarse con precaución porque la inyección de anticuerpos preformados se asocia con ciertos riesgos. Si el anticuerpo se produjo en otra especie, como un caballo (una de las fuentes animales más comunes), el receptor puede montar una fuerte respuesta contra los determinantes isotípicos del anticuerpo extraño, o las partes del anticuerpo que son singulares para la especie equina. Esta respuesta anti-isotipo puede causar serias complicaciones. Algunos individuos producirán anticuerpos IgE específicos para determinantes específicos de caballo. Cifras altas de estos inmunocomplejos de IgE-anticuerpos de caballo pueden inducir desgranulación generalizada de mastocitos, y llevar a anafilaxia sistémica (capítulo 15). Otros individuos producen anticuerpos IgG o IgM específicos para el anticuerpo extraño, que forman inmunocomplejos activadores del complemento. El depósito de estos complejos en los tejidos puede llevar a reacciones de hipersensibilidad tipo III. Aun cuando se use antisuero humano, o gammaglobulina, el receptor puede generar una respuesta anti-alotipo contra la inmunoglobulina de ser humano (reconocimiento de diferencias antigénicas dentro de la especie), aunque su intensidad generalmente es mucho menor que la de una respuesta anti-isotipo.

Inmunización activa para inducir inmunidad y memoria

En tanto el objetivo de la inmunización pasiva es la protección transitoria o el alivio de una enfermedad existente, el objetivo de la inmunización activa es desencadenar la respuesta inmunitaria adaptativa de una manera que provoque inmunidad protectora y memoria inmunológica. Cuando la inmunización activa es exitosa, una exposición subsiguiente al agente patógeno desencadena una respuesta inmunitaria secundaria que elimina de manera exitosa el agente patógeno o previene enfermedad mediada por sus productos. La inmunización activa puede lograrse mediante infección natural por un microorganismo, o puede adquirirse de manera artificial mediante la administración de una vacuna. En la inmunización activa, como su nombre lo indica, el sistema inmunitario desempeña un papel activo —se induce proliferación de células T y B reactivas a antígeno, y da lugar a la formación de células de memoria protectoras—. Tal es el objetivo primario de la vacunación.

La inmunización activa con diversos tipos de vacunas ha desempeñado un papel importante en la reducción de las muertes por enfermedades infecciosas, especialmente entre niños. En Estados Unidos, la vacunación de niños empieza en el momento del nacimiento. La American Academy of Pediatrics establece recomendaciones en el ámbito nacional (actualizadas en 2012) para inmunizaciones durante la niñez en Estados Unidos (cuadro 17-6). El programa incluye las vacunas que siguen para niños desde el nacimiento hasta los seis años de edad:

• Vacuna contra la hepatitis B (HepB)

• Vacuna combinada contra difteria-tétanos-tos ferina (pertussis) (acelular) (DTaP)

• Vacuna contra Haemophilus influenzae tipo b (Hib) para prevenir meningitis bacteriana y neumonía

• Vacuna contra la poliomielitis desactivada (inactivated) (Salk) (ipv)

• Vacuna combinada contra sarampión (measles)-parotiditis (mumps)-rubéola (mmr)

• Vacuna contra el virus de la varicela zóster, para varicela

• Vacuna meningocócica (MCV4) contra Neisseria meningitidis

• Vacuna conjugada neumocócica (pneumococcal) (pcv) o vacuna de polisacárido neumocócica (pneumococcal) (ppsv) contra Streptococcus pneumoniae

• Vacuna contra el virus de la gripe (gripe estacional)

• Vacuna contra la hepatitis A (HepA)

• Rotavirus (rv)

En las nuevas recomendaciones emitidas en febrero de 2012 para adultos jóvenes se añadió a varones de 11 a 12 años de edad al esquema de vacunación contra virus del papiloma humano (hpv) de transmisión sexual, la causa primaria de cáncer cervical en mujeres. Ello se añadió al esquema en vigor desde 2006, cuando esta vacuna se recomendó para mujeres, empezando a los 11 a 13 años de edad (recuadro 19-1, Enfoque clínico).

Los niños típicamente requieren refuerzos (inoculaciones repetidas) a intervalos apropiadamente cronometrados para alcanzar inmunidad protectora (cuadro 17-6). Durante los primeros meses de vida, la razón de esto puede ser la persistencia de anticuerpos maternos circulantes en el lactante. Por ejemplo, los anticuerpos maternos adquiridos de manera pasiva se unen a epítopos sobre la vacuna DTaP y bloquean la activación adecuada del sistema inmunitario; por ende, a fin de alcanzar inmunidad adecuada esta vacuna debe administrarse varias veces después de que los anticuerpos maternos han sido eliminados de la circulación del lactante. Los anticuerpos maternos adquiridos de manera pasiva también interfieren con la eficacia de la vacuna contra el sarampión; por este motivo, la vacuna mmr no se administra antes de los 12 a 15 meses de edad. No obstante, en países en desarrollo, la vacuna contra el sarampión se administra a los nueve meses, aun cuando todavía hay anticuerpos maternos presentes, porque 30 a 50% de los niños de corta edad en estos países contrae la enfermedad antes de los 15 meses de edad. Se requieren múltiples inmunizaciones con la vacuna antipoliomielítica a fin de asegurar que se genere una respuesta inmunitaria adecuada a cada una de las tres cepas de poliovirus que constituyen la vacuna.

En Estados Unidos, el uso difundido de vacunas para enfermedades comunes, que amenazan la vida, ha llevado a un notorio decremento de la incidencia de estas enfermedades. En tanto se mantienen estos programas de inmunización, especialmente en niños de corta edad, la incidencia de estas enfermedades suele permanecer baja. Sin embargo, la aparición o incluso la sugerencia de posibles efectos secundarios a una vacuna, así como las tendencias generales hacia vacunación reducida en niños, pueden causar una caída de las tasas de vacunación que da pie al resurgimiento de esa enfermedad. Por ejemplo, efectos secundarios raros pero importantes de la vacuna bacteriana atenuada original contra la tos ferina comprendieron crisis convulsivas, encefalitis, daño cerebral e incluso muerte. El uso disminuido de la vacuna llevó a un incremento de la incidencia de tos ferina, antes de que el desarrollo de una vacuna acelular contra la tos ferina (pertussis) (la aP en DTaP), tan eficaz como la vacuna más antigua, pero con menos efectos secundarios, quedara disponible en 1991. Empero, tendencias recientes hacia programas de vacunación alterados o rechazo a vacunar a niños quizá estén alimentando brotes de esta enfermedad. Hubo 18 000 casos y varias muertes en niños de Estados Unidos en tan sólo la primera parte de 2012, lo que colocó a ese año en camino a ser el peor en las cinco décadas pasadas. A pesar del registro de seguridad de esta vacuna y el aumento atemorizante de esta enfermedad propia de la niñez en potencia mortal, algunos padres aún optan por no vacunar a sus hijos (recuadro 1-1, Enfoque clínico).

Las recomendaciones para vacunación de adultos dependen del grupo de riesgo. Las vacunas para meningitis, neumonía y gripe a menudo se administran a grupos que viven en lugares cerrados (p. ej., reclutas militares y estudiantes universitarios entrantes), o a individuos con inmunidad reducida (p. ej., los ancianos). Dependiendo de su destino, los viajeros internacionales también reciben inmunización sistemática contra enfermedades endémicas, como cólera, fiebre amarilla, peste, tifoidea, hepatitis, meningitis, tifo y poliomielitis. La inmunización contra la enfermedad mortal ántrax (carbunco) se ha reservado para trabajadores que tienen contacto estrecho con animales infectados o con productos de animales. Las preocupaciones respecto al uso potencial de esporas de ántrax (carbunco) por terroristas o en guerra biológica ha ampliado el uso de la vacuna a personal militar y civiles en áreas que se cree que están en riesgo.

La vacunación no es 100% eficaz. Con cualquier vacuna, un pequeño porcentaje de los receptores mostrará poca respuesta y, por ende, no estará adecuadamente protegido. No es un problema serio si la mayor parte de la población es inmune a un agente infeccioso, lo cual reduce de manera significativa el reservorio de agentes patógenos. En este caso, la probabilidad de que un individuo susceptible tenga contacto con un individuo infectado es muy baja. Este fenómeno se conoce como inmunidad de grupo. La aparición de epidemias de sarampión entre estudiantes universitarios y niños en edad preescolar en Estados Unidos se produjo en parte por un decremento general de las vacunaciones, que había disminuido la inmunidad de grupo de la población (figura 17-13). Entre niños en edad preescolar, 88% de los que presentaron sarampión no estaba vacunado. La mayoría de los estudiantes universitarios que contrajeron sarampión había sido vacunada durante la niñez, pero sólo en una ocasión. El fracaso de la vacunación única para protegerlos quizá haya dependido de la presencia persistente de anticuerpos maternos adquiridos de manera pasiva (que desaparecen a los 12 a 15 meses de edad), lo cual redujo su respuesta general a la vacuna. Esto dio lugar a la recomendación revisada de que los niños reciban dos inmunizaciones mmr: una a los 12 a 15 meses de edad, y la segunda a los cuatro a seis años.

Los cdc han llamado la atención respecto a la declinación de las tasas de vacunación y la inmunidad de grupo entre niños estadounidenses. Por ejemplo, con base en datos reunidos por funcionarios de salud de California, zonas donde no hay apego a la vacuna, en su mayor parte debido a temor a consecuencias adversas, probablemente han disminuido la inmunidad de grupo local, lo que da lugar a brotes. Tal decremento presagia graves consecuencias, como lo ilustran acontecimientos recientes en los nuevos estados independientes de la antigua Unión Soviética. Hacia mediados de la década de 1990-1999, una epidemia de difteria estuvo haciendo estragos en muchas regiones de estos nuevos países, vinculada a un decremento de la inmunidad de grupo originada por disminución de las tasas de vacunación después de la desintegración de la Unión Soviética. Programas de inmunización masivos ahora controlan esta enfermedad infecciosa.

Hay varias estrategias de vacuna, cada una con ventajas y desafíos singulares

Es necesario tener en mente tres factores clave en el desarrollo de una vacuna exitosa: la vacuna debe ser segura, debe ser eficaz para prevenir infección, y la estrategia debe ser razonablemente alcanzable dada la población en cuestión. Las consideraciones en cuanto a población pueden incluir ubicación geográfica, acceso al grupo blanco (que puede requerir varias vacunaciones), coinfecciones o estados nutricionales que complican la situación y, por supuesto, el costo. La rama del sistema inmunitario que es activada es crucial para el éxito y, por ende, quienes diseñan la vacuna deben reconocer las importantes diferencias entre activación de las ramas humoral y mediada por células, o vías divergentes dentro de estas ramas. La protección también debe alcanzar el sitio importante de infección; las mucosas son los principales candidatos. Otro factor es el desarrollo de memoria inmunológica a largo plazo. Por ejemplo, una vacuna que induce una respuesta primaria protectora puede no inducir la formación de células de memoria, lo cual deja al huésped sin protección después de que la respuesta primaria disminuye

Antes de que las vacunas puedan trasladarse del laboratorio a la clínica, deben pasar por pruebas rigurosas en animales y en seres humanos. Casi todas las vacunas en desarrollo nunca progresan más allá de las pruebas en animales. El tipo de prueba depende de cuáles sistemas de modelos en animales están disponibles, pero a menudo involucra roedores y primates no humanos. Cuando estos estudios en animales resultan fructíferos, pueden iniciarse estudios clínicos de seguimiento en seres humanos. En los estudios clínicos fase I se evalúa la seguridad para seres humanos; un pequeño número de voluntarios es vigilado de cerca por si aparecieran efectos secundarios adversos. Sólo una vez que este obstáculo se ha superado exitosamente, un estudio puede pasar a la fase II, en la cual se evalúa la eficacia contra el agente patógeno en cuestión. En este caso, se prueba el desarrollo de una respuesta inmunitaria medible al inmunógeno. Con todo, incluso un resultado positivo en este punto no necesariamente significa que se ha alcanzado un estado de inmunidad protectora, o que se establece memoria a largo plazo, y muchas vacunas fracasan en esta etapa. Los estudios clínicos fase III se realizan en poblaciones de voluntarios expandidas, donde la protección contra “lo real” es el resultado deseado, y donde la seguridad, la evaluación de varios marcadores inmunitarios medibles, y la incidencia de infecciones naturales por el agente patógeno importante se vigilan con sumo cuidado con el tiempo.

La importancia relativa de células de memoria en la inmunidad depende, en parte, del periodo de incubación del agente patógeno. Para el virus de la gripe, que tiene un periodo de incubación muy breve (uno o dos días), los síntomas de la enfermedad ya están en proceso para el momento en que las células de memoria son reactivadas. Por ende, la protección eficaz contra la gripe depende del mantenimiento de cifras altas de anticuerpos neutralizantes por medio de inmunizaciones repetidas; quienes tienen riesgo más alto son inmunizados cada año, por lo general al principio de la temporada de gripe. Para agentes patógenos con un periodo de incubación más prolongado, la presencia de anticuerpo neutralizante detectable en el momento de infección es innecesaria. Por ejemplo, el virus de la poliomielitis requiere más de tres días para empezar a infectar el sistema nervioso central. Un periodo de incubación de esta duración da a las células B de memoria tiempo para responder al producir cifras altas de anticuerpos séricos. De este modo, la vacuna antipoliomielítica está diseñada para inducir memoria inmunológica alta. Después de inmunización con la vacuna de Salk (una forma desactivada, véase más adelante), la concentración sérica de anticuerpo alcanza un máximo en el transcurso de dos semanas, y después declina. Aun así, la respuesta de memoria sigue aumentando, y alcanza cifras máximas a los seis meses después de la vacuna, y persiste años. Si un individuo inmunizado más tarde queda expuesto al poliovirus, estas células de memoria mostrarán respuesta al diferenciarse hacia células plasmáticas que producen cifras altas de anticuerpos séricos, que defienden al individuo contra los efectos del virus.

En lo que resta de esta sección, se describen varios métodos para el diseño de vacunas —tanto vacunas usadas en la actualidad como experimentales— y se examina la capacidad de las vacunas para inducir inmunidad humoral y mediada por células y la producción de células de memoria. Las vacunas comunes en uso actual constan de organismos vivos pero atenuados, células bacterianas desactivadas (muertas) o partículas virales, así como fragmentos de proteína o de carbohidrato (subunidades) del organismo blanco (cuadro 17-7). Varios tipos nuevos de candidatos a vacunas proporcionan ventajas potenciales en protección, producción o suministro a quienes los necesitan. En las exposiciones que siguen se incluyen las características primarias y algunas ventajas y desventajas de los diferentes tipos de vacunas.

Vacunas vivas, atenuadas

En algunos casos, es posible atenuar o desactivar microorganismos, de modo que pierdan su capacidad para causar enfermedad importante (patogenicidad), pero retengan su capacidad para crecer transitoriamente dentro de un huésped inoculado. Algunos agentes están atenuados de manera natural en virtud de su incapacidad para causar enfermedad en un huésped dado, aunque pueden inmunizar a estos individuos. La primera vacuna usada por Jenner es de este tipo: la inoculación de seres humanos con el virus de la vacuna (vaccinia) (viruela bovina) confiere inmunidad a la viruela, pero no causa dicha enfermedad. La atenuación a menudo puede lograrse al hacer crecer una bacteria o un virus patógeno durante periodos prolongados bajo condiciones de cultivo anormales. Esto selecciona mutantes que son más idóneas para crecer en las condiciones de cultivo anormales que en el huésped natural. Por ejemplo, una cepa atenuada de Mycobacterium bovis llamada bacilo de Calmette-Guérin (bcg) se desarrolló al hacer crecer M. bovis en un medio que contenía concentraciones crecientes de bilis. Después de 13 años, esta cepa se había adaptado para crecer en bilis fuerte, y había quedado suficientemente atenuada como para ser idónea para una vacuna antituberculosa. Debido a eficacia variable y dificultades en el seguimiento, el bcg no se usa en Estados Unidos. Tanto la forma Sabin de la vacuna antipoliomielítica como la vacuna antisarampionosa constan de cepas de virus atenuados.

Las vacunas atenuadas tienen ventajas y desventajas. Debido a su capacidad para crecimiento transitorio, esas vacunas proporcionan exposición prolongada del sistema inmunitario a los epítopos individuales sobre los organismos atenuados, e imitan de manera más estrecha los patrones de crecimiento del agente patógeno “real”, lo cual da lugar a inmunogenicidad aumentada y producción eficiente de células de memoria. Así, estas vacunas a menudo sólo requieren una inmunización, una ventaja importante en países en desarrollo, donde los estudios muestran que un número significativo de individuos no vuelve para recibir refuerzos. La capacidad de muchas vacunas atenuadas para replicarse dentro de células del huésped las hace en particular idóneas para inducir respuestas mediadas por células.

La vacuna contra la poliomielitis por vía oral (opv) diseñada por Albert Sabin, que consta de tres cepas de poliovirus atenuadas, se administra por vía oral a niños. Los virus atenuados colonizan el intestino e inducen producción de IgA secretoria, una defensa importante contra poliovirus adquirido de manera natural. La vacuna también induce clases de anticuerpos IgM e IgG y, finalmente, inmunidad protectora contra las tres cepas de poliovirus virulento. A diferencia de casi todas las otras vacunas atenuadas, la opv requiere refuerzos, porque las tres cepas de poliovirus atenuadas interfieren con la replicación una de otra en el intestino. Con la primera inmunización, predominará el crecimiento de una cepa, e inducirá inmunidad a esa cepa. Con la segunda inmunización, la inmunidad generada por la inmunización previa limitará el crecimiento de la cepa previamente predominante en la vacuna, lo cual permitirá que una de las dos cepas restantes colonice los intestinos e induzca inmunidad. Por último, con la tercera inmunización, se logra inmunidad contra las tres cepas.

Una desventaja importante de las vacunas atenuadas es que estas formas vivas pueden mutar y revertirse hacia formas virulentas in vivo, lo que da lugar a enfermedad paralítica en el individuo vacunado, y sirve como una fuente de transmisión del agente patógeno. La tasa de reversión de la opv es de alrededor de un caso en 2.4 millones de dosis de vacuna. Esta reversión también puede permitir que formas patógenas del virus lleguen al abasto de agua, especialmente en áreas donde el saneamiento no es riguroso, o deben reciclarse aguas residuales. Esta posibilidad ha conducido al uso exclusivo de la vacuna antipoliomielítica desactivada en Estados Unidos (cuadro 17-6). La erradicación proyectada de la poliomielitis paralítica (figura 17-4) tal vez sea imposible en tanto se use la opv en cualquier lugar del mundo. La vacuna antipoliomielítica desactivada alternativa creada por Jonas Salk probablemente sea sustituida conforme disminuye el número de casos, aunque hay problemas con el suministro en países en desarrollo. El objetivo final es lograr un mundo libre de poliomielitis en el cual no se necesite vacuna.

Las vacunas atenuadas también pueden asociarse con complicaciones similares a las que se observan en la enfermedad natural. Por ejemplo, un pequeño porcentaje de receptores de la vacuna antisarampionosa presenta encefalitis u otras complicaciones después de la vacunación, aunque el riesgo de complicaciones relacionadas con la vacuna aún es mucho más bajo que los riesgos por la infección. Un estudio independiente mostró que entre 1970 y 1993 se administraron 75 millones de dosis de vacuna antisarampionosa, con 48 casos de encefalopatía relacionada con la vacuna (aproximadamente 1 por cada 1.5 millones). Esta incidencia baja comparada con la tasa de encefalopatía asociada con infección es un argumento a favor de la eficacia de la vacuna. Un argumento aún más convincente para la vacunación es la tasa de mortalidad alta asociada con infección por sarampión, incluso en países desarrollados.

Además de métodos de cultivo, los procedimientos de ingeniería genética proporcionan una manera de atenuar un virus de manera irreversible, al eliminar selectivamente genes que son necesarios para la virulencia o para el crecimiento en los vacunados. Esto se ha hecho con una vacuna contra el herpesvirus para cerdos, en la cual se ha eliminado el gen que codifica para la timidina cinasa. Dado que la timidina cinasa se requiere para que el virus crezca en ciertos tipos de células (p. ej., neuronas), la eliminación de este gen hizo al virus incapaz de causar enfermedad. Recientemente se desarrolló una vacuna viva, atenuada, contra la gripe, bajo el nombre de FluMist. El virus se cultivó a temperaturas más bajas que lo normal hasta que se produjo una cepa adaptada al frío, incapaz de crecer a la temperatura del cuerpo humano de 37 °C. Este virus vivo atenuado se administra por vía intranasal y causa una infección transitoria en el tracto respiratorio superior, suficiente para inducir una respuesta inmunitaria fuerte. El virus no puede diseminarse más allá del tracto respiratorio superior debido a su incapacidad para crecer a las temperaturas altas del interior del cuerpo. Debido a la facilidad de administración y a la inducción de buena inmunidad de mucosas, las vacunas contra la gripe adaptadas al frío, administradas por vía nasal, están en aumento.

Vacunas desactivadas o “muertas”

Otro medio común de hacer a un agente patógeno seguro para uso en una vacuna es mediante tratamiento con calor o sustancias químicas. Esto mata el agente patógeno, lo cual lo hace incapaz de replicarse, pero aún le permite inducir una respuesta inmunitaria a por lo menos algunos de los antígenos contenidos dentro del organismo. Es de lo más importante mantener la estructura de epítopos sobre antígenos de superficie durante la desactivación. La desactivación con calor a menudo es insatisfactoria porque causa desnaturalización extensa de proteínas; así, cualesquier epítopos que dependan de órdenes superiores de estructura de proteína tienen probabilidades de quedar alterados significativamente. La desactivación química con formaldehído o diversos agentes alquilantes ha resultado exitosa. La vacuna antipoliomielítica Salk se produce mediante desactivación del poliovirus con formaldehído.

Aunque las vacunas vivas atenuadas por lo general sólo requieren una dosis para inducir inmunidad duradera, las vacunas de agentes muertos a menudo requieren refuerzos repetidos para alcanzar un estado inmune protector. Dado que no se replican en el huésped, las vacunas de agentes muertos típicamente inducen una respuesta de anticuerpos predominantemente humoral, y son menos eficaces que las vacunas atenuadas para inducir inmunidad mediada por células o para desencadenar una respuesta de IgA secretoria, componentes clave de una respuesta protectora y basada en la mucosa, ideal.

Aun cuando los agentes patógenos que contienen están muertos, las vacunas de organismo entero desactivado aún conllevan ciertos riesgos. Una complicación grave con las primeras vacunas de Salk surgió cuando el formaldehído no mató todos los virus en dos lotes de vacuna, lo cual llevó a poliomielitis paralítica en un alto porcentaje de los receptores. También se encuentra riesgo en la manufactura de las vacunas desactivadas. Antes de desactivación deben manejarse grandes cantidades del agente infeccioso, y los expuestos al proceso tienen riesgo de infección. De cualquier modo, en general, las vacunas desactivadas son más seguras que las vacunas de organismos vivos atenuados. Las vacunas desactivadas se usan comúnmente contra enfermedades tanto virales como bacterianas, incluso la vacuna anual clásica contra la gripe, y vacunas para hepatitis A y cólera. Además de su seguridad relativa, sus ventajas son estabilidad y facilidad de almacenamiento y transporte.

Vacunas de subunidad

Muchos de los riesgos asociados con las vacunas de organismos enteros atenuados o muertos pueden evitarse con una estrategia en la que se usan sólo macromoléculas purificadas específicas derivadas del agente patógeno. Las tres aplicaciones más comunes de esta estrategia, denominada una vacuna de subunidad, son exotoxinas o toxoides desactivados, polisacáridos capsulares o glucoproteínas de superficie, y antígenos proteínicos recombinantes clave (cuadro 17-7). Una limitación de algunas vacunas de subunidades, en especial las vacunas de polisacárido, es su incapacidad para activar células T_H. En lugar de eso, activan células B de una manera independiente del timo tipo 2 (TI-2), lo cual da lugar a producción de IgM pero poco cambio de clase, maduración de afinidad nula, y poco desarrollo de células de memoria, si es que lo hay. No obstante, las vacunas que conjugan un antígeno polisacárido con un transportador proteínico pueden resolver este problema al inducir respuestas de células T_H (véase más adelante).

Algunas bacterias patógenas, entre ellas las que causan difteria y tétanos, producen exotoxinas que explican todos o casi todos los síntomas de enfermedad que se producen por infección. Las vacunas contra la difteria y el tétanos se han hecho al purificar la exotoxina bacteriana y después desactivarla con formaldehído para formar un toxoide. La vacunación con el toxoide induce anticuerpos antitoxoide, que son capaces de unirse a la toxina y neutralizar sus efectos. Las condiciones para la producción de vacunas de toxoide se deben controlar y equilibrar meticulosamente a fin de evitar modificación excesiva de la estructura del epítopo mientras que también se logra destoxificación completa. Como se comentó, la inmunidad pasiva también puede usarse para proporcionar protección temporal en individuos no vacunados expuestos a organismos que producen estas exotoxinas, aunque en este caso no se logra protección a largo plazo.

La virulencia de algunas bacterias patógenas depende principalmente de las propiedades antifagocíticas de su cápsula de polisacáridos hidrofílica. Cubrir la cápsula con anticuerpos y/o complemento aumenta mucho la capacidad de macrófagos y neutrófilos para fagocitar esos agentes patógenos. Estos datos proporcionan el fundamento razonado para vacunas que constan de polisacáridos capsulares purificados. La vacuna actual contra Streptococcus pneumoniae (el organismo que causa la neumonía neumocócica) consta de 13 polisacáridos capsulares antigénicamente distintos (PCV13). La vacuna induce la formación de anticuerpos opsonizantes, y ahora figura en la lista de vacunas recomendadas para todos los lactantes (cuadro 17-6). La vacuna contra Neisseria meningitidis, una causa común de meningitis bacteriana, también consta de polisacáridos capsulares purificados. Algunos virus portan glucoproteínas de superficie (p. ej., una proteína de envoltura de HIV-1) que se han probado para uso en vacunas antivirales, con poco éxito. Sin embargo, se ha mostrado que la glucoproteína-D del HSV-2 previene herpes genital en estudios clínicos de algunas vacunas, lo que sugiere que éste quizá también sea un método viable para algunas vacunas antivirales.

En teoría, el gen que codifica para cualquier proteína inmunogénica se puede clonar y expresar en células cultivadas usando tecnología de dna recombinante y esta técnica se ha aplicado ampliamente en el diseño de muchos tipos de vacunas de subunidades. Por ejemplo, la manera más segura de producir cantidades suficientes de las toxinas purificadas que intervienen en la generación de vacunas de toxoide comprende clonación de los genes que codifican para exotoxina a partir de organismos patógenos hacia células del huésped fáciles de cultivar. Varios genes que codifican para antígenos de superficie de virus, bacterias y protozoos patógenos también han sido clonados exitosamente hacia sistemas de expresión celulares para uso en el desarrollo de vacunas. La primera vacuna de antígeno recombinante de ese tipo aprobada para uso en seres humanos es la vacuna contra la hepatitis B, desarrollada al clonar el gen que codifica para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) mayor y expresarlo en células de levadura. Las células de levadura recombinantes son cultivadas en fermentadores grandes, lo que permite que el HBsAg se acumule en las células. Las células de levadura se recolectan y se rompen, lo cual libera el HBsAg recombinante, que a continuación es purificado mediante técnicas bioquímicas convencionales. La vacuna recombinante contra la hepatitis B induce la producción de anticuerpos protectores y se muestra muy promisoria en todo el mundo para proteger contra este agente patógeno que afecta a humanos.

Vacunas de vector recombinantes

Recuerde que las vacunas vivas atenuadas prolongan el suministro de antígeno y estimulan respuestas mediadas por células, pero tienen la desventaja de que a veces pueden revertirse hacia formas patogénicas. Los vectores recombinantes mantienen las ventajas de las vacunas atenuadas vivas, mientras que evitan esta desventaja importante. Genes individuales que codifican para antígenos clave de agentes patógenos en especial virulentos pueden introducirse en virus o bacterias atenuados. El organismo atenuado sirve como un vector, se replica dentro del huésped vacunado y expresa el producto de gen del agente patógeno. Empero, puesto que casi todo el genoma del agente patógeno falta, el potencial de reversión casi se elimina. Se han preparado vacunas de vector recombinantes al utilizar vacunas atenuadas vivas que cuentan con licencia y añadirles genes que codifican para antígenos presentes sobre agentes patógenos que han surgido recientemente. Esas vacunas de virus quiméricas se pueden probar y aprobar con mayor rapidez que un producto por completo nuevo. Un ejemplo muy reciente de esto es la vacuna contra la fiebre amarilla que se produjo mediante procedimientos de ingeniería para que expresara antígenos del wnv. Varios organismos se han usado como el vector en esas preparaciones, incluso el virus de la vacuna (vaccinia), el virus de la viruela del canario, el poliovirus atenuado, adenovirus, cepas atenuadas de Salmonella, la cepa bcg de Mycobacterium bovis y ciertas cepas de Streptococcus que normalmente existen en la cavidad oral.

El virus de la vacuna (vaccinia), la vacuna atenuada que se usó para erradicar la viruela, se ha usado ampliamente como un vector para el diseño de vacunas nuevas. Este virus grande y complejo, con un genoma de alrededor de 200 genes, puede someterse a procedimientos de ingeniería para que porte varias docenas de genes extraños sin alterar su capacidad para infectar células huésped y replicarse. En la figura 17-15 se esboza el procedimiento para la producción de un vector vaccinia que porta un gen extraño proveniente de otro agente patógeno. El virus vaccinia sometido a procedimientos de ingeniería genética expresa cifras altas del producto de gen insertado, que a continuación puede servir como un potente inmunógeno en el huésped inoculado. Al igual que la vacuna contra la viruela, las vacunas de vector vaccinia sometidas a procedimientos de ingeniería genética pueden administrarse simplemente al raspar la piel, lo que causa una infección localizada en las células huésped. Si el producto de gen extraño expresado por el vector vaccinia es una proteína de envoltura viral, es insertada en la membrana de la célula huésped infectada, lo cual induce el desarrollo de inmunidad mediada por células, así como inmunidad mediada por anticuerpos.

Otros vectores atenuados pueden resultar más seguros que el virus vaccinia en preparaciones de vacunas. Un pariente del virus vaccinia, el virus de la viruela del canario, también es grande y es fácilmente sometido a procedimientos de ingeniería para que porte múltiples genes. A diferencia del virus vaccinia, no parece ser virulento, incluso en individuos con supresión inmunitaria grave. Otro vector posible es una cepa atenuada de Salmonella typhimurium, que ha sido sometida a procedimientos de ingeniería con genes de la bacteria que causa el cólera. La ventaja de este vector para uso en vacunas es que Salmonella infecta células de la mucosa que reviste el intestino y, por ende, inducirá la producción de IgA secretoria. Se encuentran en proceso estrategias similares para organismos que entran por la vía oral o respiratoria, dirigidas a bacterias que son flora normal en estos sitios, como vectores para la adición de genes específicos para agente patógeno. El desencadenamiento de inmunidad en la superficie mucosa podría proporcionar excelente protección en la puerta de entrada para muchos agentes infecciosos comunes, como Vibrio cholerae y Neisseria gonorrhoeae.

Vacunas de dna

En una estrategia de vacunación más reciente, llamada vacuna de dna, se utiliza dna de plásmido que codifica para proteínas antigénicas que es inyectado directamente en el músculo del receptor. Esta estrategia se fundamenta en que las células huésped capten el dna y produzcan la proteína inmunogénica in vivo, lo que dirige el antígeno por medio de vías de presentación en el mhc clase I endógeno, lo cual ayuda a activar mejor respuestas de ctl. El dna parece integrarse en el dna cromosómico o ser mantenido durante periodos prolongados en una forma episomal y a menudo es captado por células dendríticas o células musculares en el área de inyección. Dado que las células musculares expresan pocas moléculas de mhc clase I, y no expresan moléculas coestimuladoras, el suministro a células dendríticas locales puede ser crucial para el desarrollo de respuestas antigénicas a vacunas de dna. Pruebas en modelos en animales han mostrado que las vacunas de dna son capaces de inducir inmunidad protectora contra varios agentes patógenos, entre ellos los virus de la gripe y de la rabia. La adición de una vacuna de refuerzo de seguimiento con un antígeno proteínico (llamada estrategia de preparación de dna y refuerzo de proteína), o la inclusión de secuencias de dna complementario en el vector, puede aumentar la respuesta inmunitaria. Una secuencia que se ha añadido a algunas vacunas es el motivo de dna CpG común que se encuentra en algunos agentes patógenos; recuérdese que esta secuencia es el ligando para TLR9 (capítulo 5).

Las vacunas de dna ofrecen algunas ventajas potenciales sobre muchos de los métodos de vacunación existentes. Puesto que la proteína codificada es expresada en el huésped en su forma natural —no hay desnaturalización ni modificación—, la respuesta inmunitaria es dirigida al antígeno exactamente como es expresado por el agente patógeno, lo cual induce inmunidad tanto humoral como mediada por células. Para estimular ambos extremos de la respuesta inmunitaria adaptativa con vacunas no de dna normalmente se requiere inmunización con una preparación viva atenuada, que plantea riesgo adicional. Las vacunas de dna también inducen expresión prolongada del antígeno, lo cual aumenta la inducción de memoria inmunológica. Por último, las vacunas de dna plantean importantes ventajas prácticas (cuadro 17-7). No se requiere refrigeración del dna del plásmido, lo cual elimina los desafíos de almacenamiento a largo plazo. Además, el mismo vector plásmido puede hacerse a la medida para insertar dna que codifica para diversas proteínas, lo cual permite la manufactura simultánea de diversas vacunas de dna contra diferentes agentes patógenos, esto ahorra tiempo y dinero. Un método mejorado para administrar vacunas de dna conlleva cubrir cuentas microscópicas de oro con dna de plásmido, y suministrar las partículas cubiertas a través de la piel hacia el músculo subyacente con una pistola de aire (llamada una pistola de gen). Esto permite el suministro rápido de vacuna a poblaciones grandes sin la necesidad de números enormes de agujas y jeringas, lo cual mejora tanto la seguridad como el costo.

Están en proceso estudios en humanos con varias vacunas de dna diferentes, incluso vacunas contra el paludismo, hiv, virus de la gripe, virus ébola y herpesvirus, junto con varias vacunas dirigidas a terapia del cáncer (cuadro 17-8). Aunque en la actualidad no hay vacunas de dna para humanos que cuenten con licencia, se ha emitido licencia para uso veterinario de tres de esas vacunas, incluso una vacuna contra wnv que es protectora en caballos. Esta vacuna se ha probado en personas; después de tres dosis, la mayoría de los voluntarios mostró títulos de anticuerpos neutralizantes similares a los que se observan en caballos, así como respuestas de células T CD8⁺ y CD4⁺ contra el virus. Puesto que el desarrollo difundido de vacunas de dna para uso en personas aún se encuentra en sus etapas iniciales, los riesgos asociados con el uso de esta estrategia todavía se desconocen en su mayor parte.

Vacunas conjugadas o multivalentes pueden mejorar la inmunogenicidad y el resultado

Una desventaja importante de las técnicas en las que no se utiliza una estrategia de vacuna viva es que pueden inducir respuestas adaptativas débiles o limitadas. Para abordar esto, se han desarrollado esquemas en los que se emplea la fusión de una proteína altamente inmunogénica a un inmunógeno de vacuna débil (un conjugado) o mezclar en proteínas extrañas (multivalentes) para aumentar la inmunidad contra el agente patógeno o complementarla.

La vacuna contra Haemophilus influenzae tipo b (Hib), una causa importante de meningitis bacteriana y de sordera inducida por infección en niños, es una formulación conjugada incluida en el régimen recomendado durante la niñez (cuadro 17-6). Consta de polisacárido capsular tipo b enlazado de modo covalente a una proteína transportadora, toxoide tetánico (figura 17-16). La introducción de las vacunas contra Hib conjugadas ha dado lugar a una declinación rápida de los casos de infección por Hib en Estados Unidos y otros países donde se ha introducido esta vacuna. El conjugado de polisacárido-proteína es considerablemente más inmunogénico que el polisacárido solo, y puesto que activa células T_H, permite el cambio de clase desde IgM hacia IgG. Si bien este tipo de vacuna puede inducir células B de memoria, no puede inducir células T de memoria específicas para el agente patógeno. En el caso de la vacuna contra Hib, parece ser que las células B de memoria pueden ser activadas hasta cierto grado en ausencia de una población de células T_H de memoria, lo que explica su eficacia. Al igual que la vacuna contra Hib, en la vacuna contra MCV4 se utiliza una estrategia similar, y es otro ejemplo de una vacuna conjugada que protege a niños de corta edad contra meningitis (cuadro 17-6). Es una vacuna multivalente que consta de antígenos polisacárido de Neisseria capsulares individualizados unidos a la proteína de toxoide diftérico altamente inmunogénica.

En un estudio reciente, la inmunización con β-glucano aislado a partir de algas pardas y conjugado con toxoide diftérico causó la producción de anticuerpos en ratones y ratas que protegieron contra exposición tanto a Aspergillus fumigatus como a Candida albicans. La protección fue transferida por suero o líquido vaginal proveniente de los animales inmunizados, lo que indica que la inmunidad está basada en anticuerpos. Las infecciones por hongos patógenos son un grave problema para individuos que tienen alteraciones inmunitarias. La disponibilidad de inmunización o de tratamiento con anticuerpos podría evitar problemas con toxicidad de fármacos antimicóticos, y el surgimiento de cepas resistentes, un tema de importancia especial en situaciones nosocomiales.

Puesto que las vacunas de polisacárido o proteínas de subunidad tienden a inducir respuestas humorales pero no respuestas mediadas por células, se necesita un método para construir vacunas que contengan epítopos tanto de células B como de células T inmunodominantes. Además, si se desea una respuesta de ctl, la vacuna debe suministrarse por vía intracelular de modo que los péptidos puedan ser procesados y presentados por medio de moléculas de mhc clase I. Un medio innovador de producir una vacuna multivalente que puede suministrar muchas copias del antígeno hacia células es incorporar antígenos hacia micelas de proteína, vesículas de lípido (llamadas liposomas) o complejos inmunoestimuladores (figura 17-17a). La mezcla de proteínas en detergente y la eliminación posterior del detergente, forma micelas. Las proteínas individuales se orientan por sí mismas con sus residuos hidrofílicos hacia el ambiente acuoso y los residuos hidrofóbicos en el centro para excluir su interacción con el ambiente acuoso. Los liposomas que contienen proteína se preparan al mezclar las proteínas con una suspensión de fosfolípidos en condiciones que forman vesículas de bicapa lipídica; las proteínas son incorporadas hacia la bicapa con los residuos hidrofílicos expuestos. Los complejos inmunoestimuladores (Immunostimulating) (iscom) son portadores lipídicos preparados al mezclar proteína con detergente y un glucósido llamado Quil A, un adyuvante. Proteínas de membrana que provienen de diversos agentes patógenos, incluso virus de la gripe, virus del sarampión, virus de la hepatitis B y hiv, se han incorporado hacia micelas, liposomas e iscom, y se están evaluando como vacunas potenciales. Además de su inmunogenicidad aumentada, los liposomas y los iscom parecen fusionarse con la membrana plasmática para suministrar el antígeno dentro de la célula, donde puede ser procesado por la vía endógena, lo cual lleva a respuestas de ctl (figura 17-17b).

Los adyuvantes se incluyen para aumentar la respuesta inmunitaria a una vacuna

En un caso ideal, las vacunas imitan casi todos los eventos inmunitarios clave que ocurren durante una infección natural, y desencadenan respuestas inmunitarias fuertes y completas, pero sin los riesgos asociados con agentes vivos. Una exposición sobre vacunas sería incompleta sin mencionar la importancia de los adyuvantes, sustancias que se añaden a preparaciones de vacunas para mejorar la respuesta inmunitaria al antígeno o agente patógeno con el cual se mezclan. Lo anterior tiene importancia especial cuando la preparación de vacuna es una subunidad de un agente patógeno u otra forma no viva del organismo, donde la inmunogenicidad puede ser bastante baja. Estos aditivos mezclados con las vacunas, como los antes descritos, pueden mejorar la respuesta inmunitaria y ayudar al suministro de la vacuna al sistema inmunitario.

Durante casi 80 años, el único adyuvante usado en vacunas para seres humanos fueron las sales de aluminio (llamadas alumbre), un mejorador bastante bueno de respuestas T_H2, pero un estimulador más débil de vías T_H1. El alumbre se mezcla en una emulsión con el inmunógeno, y se cree que funciona principalmente al crear suministro de liberación lenta del inmunógeno en el sitio de inyección, lo cual ayuda en la estimulación sostenida de la respuesta inmunitaria. También puede ayudar a reclutar apc y estimula la formación de complejos de antígeno grandes que tienen más probabilidades de ser fagocitados por estas células.

En años recientes se ha otorgado licencia para el uso de dos nuevos adyuvantes en vacunas para seres humanos. Uno, el MF59, es una emulsión de aceite en agua que, al igual que el alumbre, se cree que ayuda en el suministro lento de antígeno. El otro, AS04, contiene alumbre más un agonista de TLR4. El TLR4 es un prr para lipopolisacáridos (lps) bacterianos, y la emisión de señales por este adyuvante finalmente estimula respuestas de T_H1. El AS04 en la actualidad se usa en vacunas contra el hpv y el HSV-2. Se ha encontrado que todos estos adyuvantes aumentan la producción de anticuerpos en comparación con preparaciones de vacunas sin adyuvante.

También están en desarrollo algunos usos creativos de los adyuvantes existentes y adyuvantes o moduladores inmunitarios de siguiente generación. Éstos incluyen compuestos diseñados para estimular ciertos prr —de modo específico, varios tlr y al menos un receptor tipo nod—. Si bien los adyuvantes han mejorado la inmunidad humoral, pocos en realidad aumentan la inmunidad celular, en especial respuestas de células T CD8⁺, si es que alguno lo hace. A últimas fechas, una combinación de dos componentes adyuvantes ya autorizados se utilizó en ratones tratados con un péptido de virus de la gripe y se encontró que generan respuestas de memoria de células T CD8⁺ protectoras. Esta estrategia es atractiva, puesto que utiliza adyuvantes con un historial establecido de seguridad y eficacia en humanos. En una estrategia muy reciente y en particular novedosa se utiliza una vacuna de subunidad seguida por una quimiocina, dirigida a desencadenar inmunidad protectora y después mover las células inmunitarias hacia la superficie mucosa relevante (recuadro 17-2, Avances).

• Las barreras físicas, como la piel y las secreciones mucosas, pueden bloquear una infección. Las respuestas inmunitarias innatas forman la defensa inicial contra agentes patógenos que rompen estas barreras. Éstas incluyen la producción inespecífica de componentes del complemento, células fagocíticas y ciertas citocinas que son desencadenadas en respuesta a infección local por diversos agentes patógenos.

• La respuesta inmunitaria a infecciones virales involucra componentes tanto humoral como mediado por células. Algunos virus mutan con rapidez y/o tienen mecanismos específicos adquiridos para evadir partes de la respuesta inmunitaria innata o adaptativa a ellos.

• La respuesta inmunitaria contra infecciones bacterianas extracelulares generalmente está mediada por anticuerpos. Los anticuerpos pueden activar lisis de la bacteria mediada por complemento, neutralizar toxinas, y servir como una opsonina para aumentar la fagocitosis. La defensa del huésped contra bacterias intracelulares depende en su mayor parte de respuestas mediadas por células T CD4⁺.

• Las enfermedades parasitarias constituyen una categoría de enfermedades infecciosas muy amplia. Respuestas inmunitarias tanto humorales como mediadas por células han quedado implicadas en la inmunidad contra infecciones por protozoos. En general, el anticuerpo humoral es eficaz contra etapas del ciclo de vida del protozoo transmitidas por la sangre, pero una vez que los protozoos han infectado células huésped, se necesita inmunidad mediada por células. Los protozoos escapan a la respuesta inmunitaria por medio de varias estrategias de evasión.

• Los helmintos son parásitos grandes que normalmente no se multiplican dentro de huéspedes humanos. Sólo se induce inmunidad baja a estos organismos, en parte porque muy pocos organismos son portados por un individuo afectado o expuestos al sistema inmunitario. Los helmintos pueden causar infecciones crónicas y por lo general son atacados por defensas mediadas por anticuerpos.

• Las enfermedades micóticas, o micosis, rara vez son graves en individuos sanos normales, pero plantean un problema de mayor magnitud para aquellos con inmunodeficiencia. Tanto la inmunidad innata como la inmunidad adaptativa controlan la infección por hongos.

• Los agentes patógenos emergentes y reemergentes comprenden algunos organismos recién descritos, y otros que previamente se creía que habían sido controlados mediante las prácticas de salud pública. Los factores que llevan al surgimiento de esos agentes patógenos son incremento de los viajes, saneamiento inadecuado, y hacinamiento intenso de algunas poblaciones.

• Un estado de inmunidad puede ser inducido mediante inmunización activa o pasiva. La inmunización pasiva a corto plazo es inducida mediante la transferencia de anticuerpos preformados. La infección natural o la vacunación puede inducir inmunización activa y llevar a inmunidad a largo plazo.

• En la actualidad, cinco tipos de vacunas son utilizadas o están en consideración experimental en humanos: microorganismos vivos, atenuados (avirulentos); microorganismos desactivados (muertos); macromoléculas (subunidades) purificadas; vectores virales que portan genes recombinantes (vivos, recombinantes) y vacunas de dna.

• La obtención del beneficio óptimo de las vacunas requerirá manufactura más económica y métodos de suministro mejorados para las vacunas existentes.

• Las vacunas vivas (sea vectores atenuados o virales) tienen la ventaja de inducir inmunidad tanto humoral como mediada por células y pueden producir inmunidad protectora general más eficaz. Con todo, las vacunas vivas atenuadas conllevan el riesgo de reversión, que no constituye un problema con las formas recombinantes.

• Componentes proteínicos aislados de agentes patógenos expresados en cultivo celular pueden usarse para crear vacunas eficaces, en especial cuando los efectos tóxicos del agente patógeno se deben a productos proteínicos separados.

• Las vacunas de polisacáridos y otras vacunas menos inmunogénicas pueden conjugarse con proteínas más inmunogénicas para mejorar la respuesta inmunitaria o maximizarla.

• La introducción de dna de plásmido que codifica para antígenos proteínicos provenientes de un agente patógeno puede usarse para inducir respuestas tanto humorales como mediadas por células. Vacunas de dna de ese tipo para varias enfermedades se encuentran en estudios clínicos en humanos.

• Los adyuvantes son sustancias añadidas a preparaciones de vacunas que ayudan en el suministro de la vacuna al sistema inmunitario, y que mejoran las respuestas. Se está desarrollando una nueva generación de adyuvantes que establecen como objetivo receptores de reconocimiento de patrones (prr) específicos, o que modifican respuestas de maneras que pueden ayudar a dirigir la respuesta inmunitaria hacia vías más protectoras.

Sitios web útiles

www.niaid.nih.gov El National Institute of Allergy and Infectious Diseases es el instituto dentro de los National Institutes of Health que patrocina investigación en enfermedades infecciosas y su sitio web proporciona varios enlaces a otros sitios importantes.

www.who.int Es la página principal de la Organización Mundial de la Salud, la organización internacional que vigila enfermedades infecciosas en todo el mundo.

www.cdc.gov Los Centers for Disease Control and Prevention (cdc) son una agencia del gobierno estadounidense que rastrea brotes de enfermedades infecciosas y lleva un registro de la investigación sobre vacunas en Estados Unidos.

www.upmc-biosecurity.org El sitio web del University of Pittsburgh Center for Biosecurity proporciona información acerca de agentes seleccionados y enfermedades emergentes que pueden plantear una amenaza para la seguridad.

www.gavialliance.org La Global Alliance for Vaccines and Immunization (gavi) es una fuente de información acerca de vacunas en países en desarrollo, y esfuerzos mundiales para la erradicación de enfermedades. Este sitio contiene enlaces hacia importantes sitios internacionales de información sobre vacunas.

www.ecbt.org Every Child by Two ofrece información útil sobre vacunación infantil, incluso programas de inmunización recomendados.

ENFERMEDADES INFECCIOSAS

PREGUNTA DE ENFOQUE CLÍNICO

1. El efecto del mhc sobre la respuesta inmunitaria a péptidos de la nucleoproteína del virus de la gripe se estudió en ratones H-2^b que habían sido inmunizados previamente con viriones de la gripe vivos. La actividad de ctl de linfocitos preparados se determinó mediante ensayos de cml in vitro usando fibroblastos H-2^k como células blanco. Las células blanco habían sido objeto de transfección con diferentes genes que codifican para mhc clase I de H-2^b y se infectaron con virus de la gripe vivo o se incubaron con péptidos sintéticos de nucleoproteína. Los resultados de estos ensayos se muestran en el cuadro que sigue.

   Table Graphic Jump Location

   | Descargar (.pdf) | Imprimir

   Célula blanco (fibroblasto H-2k)	Antígeno de prueba	Actividad de CTL de linfocitos H-2b preparados con virus de la gripe (% de lisis)
   A) Sin transfección	Virus de la gripe vivo	0
   B) Transfección con Db clase I	Virus de la gripe vivo	60
   C) Transfección con Db clase I	Péptido nucleoproteína 365-380	50
   D) Transfección con Db clase 1	Péptido nucleoproteína 50-63	2
   E) Transfección con Kb clase I	Péptido nucleoproteína 365-380	0.5
   F) Transfección con Kb clase I	Péptido nucleoproteína 50-63	1

   1. ¿Por qué no hubo muerte de las células blanco en el sistema A aun cuando las células blanco estuvieron infectadas por virus de la gripe vivo?

   2. ¿Por qué se generó una respuesta de ctl a la nucleoproteína en el sistema C, aun cuando es una proteína viral interna?

   3. ¿Por qué hubo una buena respuesta de ctl en el sistema C al péptido 365-380, mientras que no hubo respuesta en el sistema D al péptido 50-63?

   4. Si usted fuera a desarrollar una vacuna peptídica sintética para la gripe en humanos, ¿cómo influirían estos resultados obtenidos en ratones sobre su diseño de una vacuna?

2. Describa las defensas inespecíficas que operan cuando un microorganismo productor de enfermedad entra por vez primera al cuerpo.

3. Describa los diversos mecanismos de defensa específicos que el sistema inmunitario emplea para combatir diversos agentes patógenos.

4. ¿Cuál es el papel de la respuesta humoral en la inmunidad a la gripe?

5. Describa los mecanismos singulares que cada uno de los agentes patógenos que siguen tiene para escapar de la respuesta inmunitaria: a) tripanosomas africanos, b) especies de Plasmodium y c) virus de la gripe.

6. M. F. Good y colaboradores analizaron el efecto del haplotipo de mhc sobre la respuesta de anticuerpos contra un antígeno peptídico circunsporozoíto (cs) palúdico en varias cepas de ratón congénicas recombinantes. Sus resultados se muestran en el cuadro que aparece a continuación:

   Table Graphic Jump Location

   | Descargar (.pdf) | Imprimir

   Cepa	Alelos H-2					Respuesta de anticuerpos a péptido CS
   	K	IA	IE	S	D
   B10.BR	k	k	k	k	k	< 1
   B10.A (4R)	k	k	b	b	b	< 1
   B10.HTT	s	s	k	k	d	< 1
   B10.A (5R)	b	b	k	d	d	< 67
   B10	b	b	b	b	b	73
   B10.MBR	b	k	k	k	q	< 1

   Fuente: Adaptado de M.F. Good et al., 1988, The T cell response to the malaria circumsporozoite protein: an immunological approach to vaccine development. Annual Review of Immunology 6 :663-688.

   1. Con base en los resultados de este estudio, ¿cuál(es) molécula(s) de mhc sirve(n) como elemento(s) de restricción para este antígeno peptídico?

   2. Puesto que el reconocimiento de antígeno por células B no está restringido a mhc, ¿por qué la respuesta de anticuerpos humoral está influida por el haplotipo de mhc?

7. Llene los espacios en blanco en las afirmaciones que siguen.

   1. La vacuna antituberculosa actual consta de una cepa atenuada de M. bovis llamada______.

   2. La variación en proteínas de superficie del virus de la gripe es generada por______y______.

   3. La variación en la pilina, que es expresada por muchas bacterias gramnegativas, es generada mediante el proceso de______.

   4. Las micobacterias que causan tuberculosis son aisladas mediante una pared en lesiones granulomatosas llamadas______, que contienen un pequeño número de______y muchos______.

   5. La vacuna diftérica es una preparación de la exotoxina tratada con formaldehído, llamada ______.

   6. Una contribución importante a la defensa del huésped inespecífica contra virus es proporcionada por______ y ______.

   7. La defensa del huésped primaria contra fijación de virus y bacterias a superficies epiteliales es______.

   8. Dos citocinas de particular importancia en la respuesta a la infección por M. tuberculosis son______, que estimula el desarrollo de células T_H1, y______, que promueve la activación de macrófagos.

8. Pese al hecho de que no hay vacunas autorizadas para ellas, las infecciones micóticas que ponen en peligro la vida no son un problema para la población general. ¿Por qué? ¿Quién puede estar en riesgo de ellas?

9. Comente los factores que contribuyen al surgimiento de nuevos agentes patógenos o a la reaparición de agentes patógenos que previamente se creía que estaban controlados en poblaciones de seres humanos.

10. ¿Cuáles de las estrategias que siguen son usadas por los agentes patógenos para evadir el sistema inmunitario? Para cada opción correcta, dé un ejemplo específico.

    1. Cambiar los antígenos expresados sobre sus superficies

    2. Quedar latentes en las células huésped

    3. Secretar proteasas para desactivar anticuerpos

    4. Tener virulencia baja

    5. Desarrollar resistencia a la lisis mediada por complemento

    6. Permitir mutaciones puntuales en epítopos de superficie, lo que da lugar a deriva antigénica

    7. Aumentar la actividad fagocítica de macrófagos

11. ¿Cuál de las que siguen es una característica de la respuesta inflamatoria contra infecciones bacterianas extracelulares?

    1. Cifras aumentadas de IgE

    2. Activación de células T CD8⁺ autorreactivas

    3. Activación del complemento

    4. Tumefacción causada por liberación de vasodilatadores

    5. Desgranulación de mastocitos tisulares

    6. Fagocitosis por macrófagos

12. Su madre puede haberle regañado por andar corriendo descalzo fuera de casa; es una recomendación sensata debido al modo de transmisión del helminto Schistosoma mansoni, el agente causal de la esquistosomiasis.

    1. Si usted desobedeció a su madre y contrajo este parásito, ¿qué células de su sistema inmunitario combatirían la infección?

    2. Si su médico le administrara una citocina para impulsar la respuesta inmunitaria, ¿cuál sería una buena opción, y cómo alteraría este complemento la maduración de células plasmáticas para producir una clase de anticuerpos más útil?

13. Por lo general, el virus de la gripe cambia su estructura muy poco de un año al siguiente. No obstante, aun cuando una persona quede expuesta a estas cepas del virus de la gripe “modificadas” cada año, no siempre contrae gripe, aunque el virus rompa exitosamente barreras físicas. A veces, se contrae un caso en realidad grave de gripe, pese al hecho de que probablemente el huésped tiene células de memoria que quedaron de una respuesta primaria más temprana a la gripe. Además de dosis más altas del virus y la posibilidad de una cepa en particular patógena, ¿por qué en algunos años el huésped presenta enfermedad intensa, y no así en otros años? Por ejemplo, una persona podría contraer un caso grave de gripe mientras que usted no experimenta enfermedad, y aun así ambos están expuestos a exactamente la misma cepa de virus ese año. ¿Qué está sucediendo aquí? Suponga que usted no está recibiendo la vacuna anual contra la gripe.

VACUNAS

PREGUNTA DE ENFOQUE CLÍNICO Se ha reportado una conexión entre la nueva vacuna neumocócica y una forma relativamente rara de artritis. ¿Qué datos necesitaría usted para validar este informe? ¿Cómo procedería usted a evaluar esta conexión posible?

1. Indique si cada una de las afirmaciones que siguen es verdadera o falsa. Si cree que una afirmación es falsa, explique por qué.

   1. La transferencia transplacentaria de anticuerpos IgG maternos contra el sarampión confiere al feto inmunidad a corto plazo.

   2. Las vacunas atenuadas tienen más probabilidades de inducir inmunidad mediada por células que las vacunas muertas.

   3. Una desventaja de las vacunas de dna es que no generan memoria inmunológica importante.

   4. Las macromoléculas por lo general contienen un gran número de epítopos potenciales.

   5. Una vacuna de dna sólo induce una respuesta a un epítopo único.

2. ¿Cuáles son las ventajas y desventajas de usar organismos vivos atenuados como vacunas?

3. Una niña de corta edad que nunca había sido inmunizada contra el tétanos pisó un clavo herrumbroso y sufrió una herida por punción profunda. El médico limpió la herida y administró a la niña una inyección de antitoxina tetánica.

   1. ¿Por qué se administró antitoxina en lugar de una vacuna de refuerzo de toxoide tetánico?

   2. Si la niña no recibe tratamiento adicional y pisa de nuevo un clavo herrumbroso tres años más tarde, ¿será inmune al tétanos?

4. ¿Cuáles son las ventajas de la vacuna antipoliomielítica de Sabin en comparación con la vacuna de Salk? ¿Por qué en Estados Unidos ya no se recomienda el uso de la vacuna de Sabin?

5. ¿Por qué la vacuna contra la gripe de virus vivos atenuados (Flu-Mist) no causa infección respiratoria?

6. En un intento por desarrollar una vacuna peptídica sintética, usted ha analizado la secuencia de aminoácidos de un antígeno proteínico respecto a a) péptidos hidrofóbicos y b) péptidos fuertemente hidrofílicos. ¿Cómo podrían usarse los péptidos de cada tipo como una vacuna para inducir respuestas inmunitarias diferentes?

7. Explique el fenómeno de la inmunidad de grupo. ¿Cómo se relaciona con la aparición de ciertas epidemias?

8. Usted ha identificado un antígeno proteínico bacteriano que confiere inmunidad protectora contra una bacteria patógena, y ha clonado el gen que codifica para él. Las opciones son expresar la proteína en levadura y usar esta proteína recombinante como una vacuna, o usar el gen que codifica para la proteína para preparar una vacuna de dna. ¿Qué método adoptaría usted, y por qué?

9. Explique la relación entre el periodo de incubación de un agente patógeno y el método necesario para lograr inmunización activa y eficaz.

10. Liste los tres tipos de macromoléculas purificadas que se usan en la actualidad como vacunas.

11. Algunos padres optan por no vacunar a sus lactantes. Las razones son religión, reacciones alérgicas, temor a que el lactante presente la enfermedad contra la cual se produce la vacuna y, recientemente, un temor, no apoyado por investigación, de que las vacunas pueden causar autismo. ¿Cuál sería la consecuencia si una proporción importante de la población no fuera vacunada contra enfermedades propias de la niñez, como sarampión o tos ferina?

12. Para cada una de las enfermedades o afecciones que siguen, indique qué tipo de vacunación se usa:

    1. Poliomielitis

    2. Varicela

    3. Tétanos

    4. Hepatitis B

    5. Cólera

    6. Sarampión

    7. Parotiditis

    1. Desactivada

    2. Atenuada

    3. Exotoxina desactivada

    4. Macromoléculas purificadas

13. Durante un viaje “con mochila” usted es mordido por una serpiente venenosa. El personal del sistema de evacuación médica (medevac) acude para transportarlo por aire al hospital más cercano, donde recibe tratamiento con inmunoglobulina humana (gammaglobulina o antisuero) contra el veneno de la serpiente venenosa. Usted se recupera de la mordedura de serpiente y regresa a su hogar. Un año más tarde durante un viaje de campo de estudios ambientales, usted es mordido de nuevo por el mismo tipo de serpiente. Por favor responda las preguntas que siguen:

    1. Dado que usted se recuperó por completo de la primera mordedura de serpiente, ¿está usted protegido contra los efectos del veneno esta segunda vez (es decir, desarrolló inmunidad adaptativa)?

    2. Desde el punto de vista inmunitario, ¿qué ocurrió la primera vez que fue mordido y recibió tratamiento para la mordedura?

    3. En comparación con la primera mordedura de serpiente, ¿usted es más sensible, menos sensible, o igual de sensible al veneno de la segunda mordedura?

    ANALICE LOS DATOS T. W. Kim y colaboradores (Enhancing DNA vaccine potency by combining a strategy to prolong dendritic cell life with intracellular targeting strategies. Journal of Immunology 171:2970, 2003) investigaron métodos para mejorar la respuesta inmunitaria contra el antígeno E7 del virus del papiloma humano (hpv) 16. Grupos de ratones fueron vacunados con los antígenos que siguen incorporados en construcciones de vacuna de dna:

    • + Antígeno E7 de hpv

    • + E7 + proteína de choque por calor 70 (HSP70)

    • + E7 + calreticulina

    • + E7 + señal de proteína de membrana asociada a lisosoma 1 (Sig/LAMP-1) clasificadora

    Un segundo grupo de ratones recibió las mismas vacunas de dna y se le coadministró una construcción de dna adicional que incorporó el gen anti-apoptosis Bcl-xL. A fin de probar la eficacia de estas construcciones de vacuna de dna para inducir una respuesta del huésped, células del bazo de ratones vacunados se recolectaron siete días después de la inyección; las células se incubaron durante toda la noche in vitro con péptido E7 restringido a mhc clase I (aa 49-57), y a continuación las células se tiñeron tanto para CD8 como para IFN-γ [parte a) en la figura de la página siguiente]. En otro experimento, Kim y su grupo determinaron qué tan eficaces fueron sus vacunas si los ratones carecieron de células T CD4⁺ [parte b), mostrada en la página que sigue].

    1. ¿Cuál(es) vacuna(s) de dna es (son) la(s) más eficaz(es) para inducir una respuesta inmunitaria contra el antígeno E7 del papilomavirus? Explique su respuesta.

    2. Proponga una hipótesis para explicar por qué la expresión de calreticulina en la construcción de vacuna fue eficaz para inducir células T CD8⁺.

    3. Proponga un mecanismo para explicar los datos en la parte a) de la figura.

    4. Si se le dijera que la construcción + E7 + Sig/LAMP-1 es la única que dirige antígeno a la vía de procesamiento de mhc clase II, proponga una hipótesis para explicar por qué el antígeno que se dirigiría a moléculas de mhc clase II aumenta una respuesta de células T CD8⁺. ¿Por qué cree que se necesitó una señal especial para dirigir antígeno al mhc II?

    5. ¿Cuáles cuatro variables contribuyen a la respuesta de linfocitos T CD8⁺ específicos para E7 in vitro según se mide en la parte b) de la figura?

    

    Tinción para citocina intracelular seguida por análisis con citometría de flujo para determinar la respuesta de células T CD8⁺ específicas para E7 en ratones vacunados con vacunas de dna usando estrategias de direccionamiento intracelular. Una construcción de dna, incluso el gen anti-apoptosis Bcl-xL, se coadministró al grupo de la derecha. El número en la parte superior derecha en cada gráfico es el número de células representadas en el cuadrante superior derecho.

    Respuesta de linfocitos T CD8⁺ específica para E7 en un ratón con deleción (knockout) de CD4 vacunado con construcción de dna +E7 +Sig/LAMP-1, con construcción de dna + Bcl-xL o sin ella.

Respuesta de enfoque clínico

1. a) Porque las células blanco infectadas expresaron moléculas de mhc H-2^k, pero las células T preparadas estuvieron restringidas a H-2^k. b) Porque la nucleoproteína del virus de la gripe es procesada por la vía de procesamiento endógeno, y los péptidos resultantes son presentados por moléculas de mhc clase I. c) Probablemente porque la molécula D^b clase I transfectada sólo es capaz de presentar péptido 365-380, y no péptido 50-63. De manera alternativa, el péptido 50-63 puede no ser un epítopo de célula T. d) Estos resultados sugieren que un cóctel de varios péptidos inmunogénicos tendría más probabilidades de ser presentado por diferentes haplotipos de mhc en seres humanos, y proporcionaría las mejores vacunas para humanos.

2. Las defensas del huésped inespecíficas incluyen células epiteliales ciliadas, sustancias bactericidas en secreciones mucosas, productos de división del complemento activados mediante la vía alternativa que sirven como opsoninas y como factores quimiotácticos, y células fagocíticas.

3. Las defensas del huésped específicas son inmunidad humoral que establece como objetivo la destrucción de infecciones extracelulares (bacterianas, micóticas o parasitarias), o neutralización de todos los tipos de agentes patógenos durante etapas extracelulares, ctl que identifican células huésped infectadas por virus y las eliminan, y células T auxiliares que secretan citocinas para ayudar a otros leucocitos en la eliminación de agentes patógenos tanto intracelulares como extracelulares.

4. Los anticuerpos humorales alcanzan un máximo en el transcurso de algunos días de infección, y se unen a la glicoproteína ha del virus de la gripe, lo que bloquea la infección viral de células endoteliales huésped. Dado que el anticuerpo es específico para cepa, su principal papel yace en proteger contra reinfección por la misma cepa del virus de la gripe.

5. a) Los tripanosomas africanos son capaces de efectuar cambios antigénicos en la glicoproteína de superficie variante (vsg). Los cambios antigénicos se logran conforme segmentos de gen que codifican para partes de la vsg son duplicados y translocados a sitios de expresión activa desde el punto de vista transcripcional. b) Plasmodium evade el sistema inmunitario al pasar de manera continua por cambios maduracionales desde esporozoíto hacia merozoíto, y hacia gametocito, lo que permite al organismo cambiar de manera continua sus moléculas de superficie. Además, las fases intracelulares de este ciclo de vida reducen la magnitud de activación inmunitaria. Por último, el organismo es capaz de desprenderse de su cubierta circunesporozoíto después de que el anticuerpo se une a ella. c) El virus de la gripe es capaz de evadir la respuesta inmunitaria por medio de cambios antigénicos frecuentes en sus glicoproteínas hemaglutinina y neuraminidasa. Los cambios antigénicos se logran mediante la acumulación de mutaciones puntuales pequeñas (deriva antigénica), o por medio de recombinación genética de rna entre viriones de la gripe de seres humanos y de animales (cambio antigénico)

6. a) IA^b. b) Porque células T_H restringidas a mhc, específicas para antígeno, participan en la activación de células B.

7. a) BCG (bacilo de Calmette-Guérin). b) Cambio antigénico; deriva antigénica. c) Conversión de gen. d) Tubérculos; células T_H; macrófagos activados. e) Toxoide. f) Interferón-α; interferón-γ. g) IgA secretora. h) IL-12; IFN-γ.

8. Casi ninguna infección micótica prevalente en la población general lleva a enfermedad grave, y es afrontada mediante mecanismos de la inmunidad innata, y conduce a respuestas adaptativas protectoras. Las infecciones micóticas problemáticas se observan más comúnmente en quienes tienen alguna forma de inmunodeficiencia, como los pacientes con infección por hiv/sida o aquellos con inmunosupresión causada por medidas terapéuticas.

9. Una razón posible para el surgimiento de nuevos agentes patógenos es el hacinamiento de las poblaciones más pobres del mundo en lugares muy pequeños dentro de ciudades enormes, porque la densidad de población aumenta la diseminación de enfermedad. Otro factor es el incremento de los viajes internacionales. Otras características de la vida moderna que pueden contribuir son distribución masiva de alimentos, que expone a poblaciones grandes a alimento en potencia contaminado, y preparación no higiénica de alimentos.

10. a) El virus de la gripe cambia la expresión de superficie de neuraminidasa y hemaglutinina. b) Los herpesvirus permanecen latentes en células nerviosas. El surgimiento posterior puede causar brotes de herpes labial o herpes zóster (virus de la varicela). c) Neisseria secreta proteasas que dividen IgA. d) Falso. e) Varias bacterias grampositivas resisten a la lisis mediada por complemento. f) El virus de la gripe acumula mutaciones de un año a otro. g) Falso.

11. a) No, la IgE es producida contra alérgenos y algunos parásitos. b) No, las células T autorreactivas sólo son activadas por infecciones intracelulares. Las afirmaciones de c) a f) son correctas.

12. a) Células granulares grandes, como mastocitos y eosinófilos. Los neutrófilos y los macrófagos también estarán involucrados. b) Las citocinas terapéuticas, como la IL-4, ayudarían a estimular la respuesta de IgE y de T _H2 que ya está presente. Aun así, las citocinas que impulsan una respuesta T_H1, como IL-12 o IFN-γ, pueden ser más beneficiosas para la inmunidad a plazo más largo.

13. La respuesta proviene del concepto del pecado antigénico original, que plantea que sólo se monta una respuesta primaria una vez que se ha agotado el potencial de usar células de memoria para erradicar la infección. Dado que casi todos los primeros encuentros con el virus de la gripe variarán, los años en los cuales “todos” los epítopos clave del virus de la gripe son significativamente “nuevos” para cada ser humano, también variarán (figura 17-4b). Sólo es en estos años cuando se experimenta una nueva respuesta primaria a virus de la gripe, y, por ende, los síntomas de la gripe son más graves.

Vacunas

Respuestas de enfoque clínico Cualquier conexión entre vacunación y una reacción adversa subsiguiente debe evaluarse mediante estudios clínicos válidos que comprendan números suficientes de sujetos en el grupo testigo (los que reciben un placebo) y el grupo experimental (los que reciben la vacuna). Esto es necesario para dar una evaluación estadísticamente correcta de los efectos de la vacuna en contraposición con otras causas posibles para el fenómeno adverso. Esos estudios clínicos deben llevarse a cabo de una manera doble ciego; es decir, ni el sujeto ni el cuidador debe saber quién recibió la vacuna y quién recibió el placebo sino hasta el final del periodo de observación. En el ejemplo citado, es posible que el evento adverso (incidencia aumentada de artritis) se haya originado por una infección que ocurrió cerca del momento en que se administró la nueva vacuna. Quizá sea imposible determinar la causa precisa de este efecto secundario, pero es factible averiguar si es probable que sea causado por esta vacuna mediante estudios apropiados de las poblaciones vacunada y testigo.

1. a) Cierto. b) Cierto. c) Falso: dado que las vacunas de dna permiten exposición prolongada a antígeno, tienen probabilidades de generar memoria inmunológica. d) Cierto. e) Falso: una vacuna de dna contiene el gen que codifica para un antígeno proteínico entero, que más probablemente contiene múltiples epítopos.

2. Puesto que los organismos atenuados tienen capacidad de crecimiento limitado dentro de células huésped, son procesados por la vía citosólica y presentados sobre la membrana de células huésped infectadas junto con moléculas de mhc clase I. Estas vacunas, por ende, por lo general pueden inducir una respuesta inmunitaria mediada por células. El crecimiento limitado de organismos atenuados dentro del huésped a menudo elimina la necesidad de dosis de refuerzo de la vacuna. Asimismo, si el organismo atenuado es capaz de crecer a lo largo de mucosas, la vacuna podrá inducir la producción de IgA secretora. La principal desventaja de las vacunas de organismo entero atenuado es que dichos organismos pueden revertirse a una forma virulenta. También son más inestables que otros tipos de vacunas, y requieren refrigeración para mantener su actividad.

3. a) La antitoxina se administró para desactivar cualquier toxina que podría ser producida si Clostridium tetani infectó la herida. La antitoxina fue necesaria porque la niña no había sido inmunizada previamente y, por ende, no tenía anticuerpos circulantes contra toxina tetánica ni células B de memoria específicas para dicha toxina. b) Debido al tratamiento con antitoxina, la niña no desarrollaría inmunidad al tétanos como resultado de la primera lesión. Por ende, después de la segunda lesión tres años más tarde, requerirá otra dosis de antitoxina. Para desarrollar inmunidad a largo plazo, debe ser vacunada con toxoide tetánico.

4. La vacuna antipoliomielítica de Sabin es de virus vivos y atenuados, mientras que la vacuna de Salk es de virus muertos con calor y desactivados. Así, la vacuna de Sabin tiene las ventajas habituales de una vacuna atenuada en comparación con una desactivada (véase la respuesta 2). Más aún, dado que la vacuna de Sabin es capaz de crecimiento limitado a lo largo del tracto gastrointestinal, induce producción de IgA secretora. La vacuna de Sabin atenuada puede causar infección que pone en peligro la vida en individuos cuyo sistema inmunitario está gravemente suprimido, como los niños que padecen sida. Ahora que la poliomielitis rara vez se observa en Estados Unidos, si es que alguna vez se observa, el uso continuo de una vacuna con el potencial de revertirse a una forma más virulenta induce un elemento no deseado de riesgo tanto para el vacunado como para otros que podrían tener contacto con la enfermedad a partir de él.

5. Las cepas de virus usadas para las vacunas administradas por vía nasal son mutantes sensibles a temperatura que no pueden crecer a la temperatura del cuerpo humano (37 °C). El virus vivo atenuado sólo puede crecer en las vías respiratorias superiores, que son más frías, lo que induce inmunidad protectora. Estos virus mutantes no pueden crecer en el ambiente más caliente del tracto respiratorio inferior, donde podrían replicarse y mutar hacia una infección por virus de la gripe diseminada.

6. Los epítopos de célula T por lo general son péptidos internos, que comúnmente contienen una proporción alta de residuos hidrofóbicos. En contraste, los epítopos de célula B están situados sobre una superficie de antígeno, donde son accesibles a anticuerpos, y contienen una proporción alta de residuos hidrofílicos. Así, lo más probable es que los péptidos hidrofóbicos sintéticos representen epítopos de célula T e induzcan una respuesta mediada por células, mientras que los péptidos hidrofílicos sintéticos tienen más probabilidades de representar epítopos de célula B accesibles, y de inducir una respuesta de anticuerpos.

7. Cuando la mayoría de una población es inmune a un agente patógeno particular —es decir, hay inmunidad de grupo—, la probabilidad de que los pocos miembros susceptibles de la población tengan contacto con un individuo infectado es muy baja. De este modo, los individuos susceptibles no tienen probabilidad de quedar infectados por el agente patógeno. Si el número de individuos inmunizados disminuye lo suficiente, más comúnmente debido a la reducción de las tasas de vacunación, la inmunidad de grupo ya no opera para proteger a los individuos susceptibles, y la infección puede diseminarse con rapidez en una población, lo que da pie a una epidemia.

8. En esta situación hipotética, el gen puede clonarse hacia un sistema de expresión, y la proteína se puede expresar y purificar para probarla como una vacuna de proteína recombinante. De manera alternativa, el gen se puede clonar hacia un vector plásmido que se puede inyectar directamente y probar como una vacuna de dna. El uso del gen clonado como una vacuna de dna es más eficiente, porque elimina los pasos que se requieren para la preparación de la proteína y su purificación. De cualquier modo, el plásmido que contiene el gen que codifica para el antígeno protector debe purificarse de manera idónea para uso en estudios en seres humanos. Las vacunas de dna tienen una mayor capacidad para estimular los extremos tanto humoral como celular del sistema inmunitario que las vacunas de proteína, y, así, pueden conferir inmunidad más completa. Al hacer la elección también es necesario considerar el hecho de que las vacunas de proteína recombinantes están en uso difundido, mientras que las vacunas de dna para uso en humanos aún están en las primeras fases de prueba.

9. Los agentes patógenos que tienen un periodo de incubación breve (p. ej., virus de la gripe) causan síntomas de enfermedad antes de que pueda inducirse una respuesta de células de memoria. La protección contra esos agentes patógenos se logra mediante reinmunizaciones repetidas para mantener cifras altas de anticuerpos neutralizantes. Para agentes patógenos que tienen un periodo de incubación más prolongado (p. ej., el virus de la poliomielitis), la respuesta de células de memoria es suficientemente rápida como para prevenir la aparición de síntomas, y es innecesario que haya cifras altas de anticuerpo neutralizante en el momento de la infección.

10. Polisacáridos capsulares bacterianos, exotoxinas bacterianas desactivadas (toxoides), y antígenos proteínicos de superficie. Los dos últimos comúnmente son producidos por medio de tecnología de dna recombinante. Además, se está evaluando el uso de moléculas de dna para dirigir la síntesis de antígenos en el momento de inmunización.

11. Una posible pérdida de la inmunidad de grupo en la población. Incluso en una población de niños vacunados, un pequeño porcentaje puede tener inmunidad disminuida a la enfermedad blanco debido a diferencias entre la expresión de moléculas de mhc en una población, lo cual proporciona un reservorio para la enfermedad. Además, la mayoría de los individuos vacunados, si queda expuesta a la enfermedad, presentará enfermedad leve. La exposición de individuos no vacunados a una u otra fuente de enfermedad los colocaría en riesgo de enfermedad grave. Las epidemias dentro de poblaciones adultas tendrían consecuencias más serias, y la mortalidad de lactantes debido a estas enfermedades aumentaría.

12. a) 1 o 2. b) 2. c) 3. d) 4. e) 1. f) 2. g) 2.

13. a) No. Los antisueros que usted recibió un año antes lo protegieron temporalmente, pero esos anticuerpos ahora han desaparecido, y usted carece de células B de memoria para producir nuevos anticuerpos durante esta segunda exposición. b) Los anticuerpos en el antisuero se unieron al veneno de serpiente y neutralizaron su capacidad para causar daño. Los fagocitos a continuación engulleron y destruyeron este veneno cubierto con anticuerpos. Dado que el veneno de serpiente estuvo cubierto con anticuerpos, las células B vírgenes no fueron activadas durante esta primera exposición y, por ende, no se montó una respuesta inmunitaria adaptativa (figura 17-4a) c) Igual de sensible. No hay células o anticuerpos residuales que estuvieron involucrados en el encuentro original con el veneno de esta serpiente y, por ende, no hay respuesta de recuerdo.

Analice los datos a) El pSG5DNA-Bcl-xL que establece como objetivo (targeting) la calreticulina (crt) y LAMP-1, son las vacunas más eficaces para inducir respuestas de células T CD8⁺ para que sinteticen IFN-γ. El pSG5DNA-Bcl-xL que establece como objetivo HSP70 también activó células T CD8⁺. No obstante, la construcción pSG5 sin el gen antiapoptosis que establece como objetivo crt también indujo una buena respuesta de células T CD8⁺. b) La calreticulina es una proteína chaperón asociada con las moléculas de mhc clase I parcialmente plegadas en el retículo endoplasmático. La asociación de antígeno E7 con el chaperón puede aumentar la carga de moléculas de mhc clase I con E7, lo que hace que el antígeno esté más disponible para células T una vez que es expresado sobre células. c) Las vacunas de dna coinyectadas con pSG5DNA-Bcl-xL fueron eficaces para inducir células T CD8⁺, posiblemente porque la expresión de genes antiapoptóticos en las células dendríticas permitió a esas células sobrevivir más tiempo y presentar antígeno a células T durante un tiempo más prolongado. Mientras más tiempo hayan presentado antígeno, más tiempo el huésped mostraría respuesta para producir células T específicas para antígeno. d) Los datos en la parte b) de la figura indican que en ausencia de células T auxiliares CD4⁺ (en ratones con deleción de CD4), hay activación ineficaz de células T CD8⁺. Por ende, la ayuda de células T es necesaria para activar la respuesta de CD8; al dirigir antígeno a MHC II usted activa con mayor eficiencia células T auxiliares. La construcción Sig/E7/LAMP-1 fue necesaria porque casi todos los antígenos presentados por moléculas de MHC II son procesados mediante la vía endocítica, y la construcción Sig/E7/LAMP-1 dirige antígeno al aparato de Golgi, donde los péptidos E7 pueden ser intercambiados con clip, e insertados hacia MHC II. e) Células T auxiliares (poca respuesta en el ratón con deleción de CD4), células dendríticas de vida prolongada (la inmunización con el pSG5DNA-Bcl-xL mejora la respuesta), antígeno (la ausencia de péptido no indujo una respuesta), y el direccionamiento de antígeno a MHC II (la inmunización con la construcción Sig/E7/LAMP-1 es la única que induce una respuesta de células T CD8⁺).