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Como se describió, diversos defectos en el sistema inmunitario pueden dar lugar a inmunodeficiencia. Además de las inmunodeficiencias primarias hereditarias, también hay inmunodeficiencias adquiridas (secundarias). Si bien el sida originado por infección por hiv es la más conocida de éstas, otros factores, como la farmacoterapia, enfermedad metabólica o malnutrición, también pueden tener repercusiones sobre la función inmunitaria, y llevar a deficiencias secundarias. Al igual que en la inmunodeficiencia primaria, los síntomas comprenden susceptibilidad aumentada a agentes infecciosos comunes y a veces infecciones oportunistas. El efecto depende del grado de supresión inmunitaria y factores de susceptibilidad del huésped inherentes, pero puede variar desde síntomas clínicos nulos hasta colapso casi completo del sistema inmunitario, como en el sida inducido por hiv. En la mayor parte de los casos, la supresión del padecimiento o el estado externo que causa la deficiencia puede dar lugar a restitución de la función inmunitaria. En la primera parte de esta sección se cubrirá la inmunodeficiencia secundaria debida a algunas causas que no son el hiv y en el resto se abordará el sida.
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Una inmunodeficiencia secundaria que se ha reconocido durante cierto tiempo pero que tiene una causa desconocida es la hipogammaglobulinemia adquirida. Esta enfermedad a veces se confunde con cvid, un padecimiento que muestra predisposición genética (véase antes). Los síntomas son infección recurrente y la enfermedad típicamente se manifiesta en adultos jóvenes que tienen cifras muy bajas pero detectables de inmunoglobulina total, con números y función normales de células T. Aun así, algunos casos comprenden defectos de células T, que pueden agravarse conforme progresa la enfermedad. La enfermedad por lo general se trata con inmunoglobulina, lo cual permite a los pacientes vivir una vida relativamente normal. A diferencia de las deficiencias primarias similares antes descritas, no hay evidencia de transmisión genética de esta enfermedad. Las madres con hipogammaglobulinemia adquirida dan a luz lactantes normales. De cualquier modo, en el momento del nacimiento estos lactantes tendrán deficiencia de inmunoglobulina circulante debido a la falta de IgG en la circulación materna que pueda transferirse de manera pasiva al lactante.
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Otra forma de inmunodeficiencia secundaria, la inmunodeficiencia inducida por agente, se produce por exposición a cualquiera de varios agentes ambientales que inducen un estado inmunosuprimido. Éstos podrían ser fármacos inmunosupresores usados para combatir enfermedades autoinmunitarias, como artritis reumatoide, o los corticosteroides comúnmente usados durante procedimientos de trasplante para disminuir el ataque del sistema inmunitario contra órganos donados. El mecanismo de acción de estos agentes inmunosupresores varía, al igual que los defectos de la función inmunitaria, aunque las células T son un blanco común. Se han hecho esfuerzos recientes por usar medios más específicos de inducir tolerancia a aloinjertos a fin de sortear los efectos secundarios no deseados de la inmunosupresión general (capítulo 16). Además, los tratamientos con fármacos citotóxicos o con radiación administrados para tratar diversas formas de cáncer, así como la exposición accidental a radiación, suelen dañar células en división rápida en el organismo, incluso las del sistema inmunitario, lo cual induce un estado de inmunodeficiencia temporal como una consecuencia no deseada. Los pacientes que reciben ese tipo de terapia se deben vigilar de manera estrecha y tratar con antibióticos o inmunoglobulina si aparece infección.
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Las edades extremas también son factores naturales en la función inmunitaria. Los niños de muy corta edad, y los ancianos, sufren deterioros de la función inmunitaria que típicamente no se observan durante el resto de la vida. Los recién nacidos y en especial los lactantes prematuros, pueden ser muy susceptibles a infección; el grado de prematuridad está enlazado con el grado de disfunción inmunitaria. Si bien todos los componentes de la inmunidad básicos existen en recién nacidos a término sanos, el rango completo de las funciones de las inmunidades innata y adaptativa tarda cierto tiempo en madurar. Junto con la presencia de anticuerpos maternos pasivos durante aproximadamente los primeros seis meses de vida, esto es en parte la razón de un programa de vacunación gradual contra las enfermedades infecciosas propias de la niñez comunes que alcanzan un máximo alrededor del primer año de edad (capítulo 17). En etapas más avanzadas de la vida, los individuos de nuevo experimentan un riesgo creciente de infección, en especial por bacterias y virus, así como más enfermedades malignas. La inmunidad mediada por células por lo general está deprimida, y si bien hay números aumentados de células B de memoria e IgG circulante, la diversidad del repertorio de células B está disminuida.
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La causa más común de inmunodeficiencia adquirida, que incluso hace que parezca pequeño el número de individuos en todo el mundo afectados por sida, es la desnutrición grave, que afecta las inmunidades tanto innata como adaptativa. Los periodos sostenidos con dietas con contenido proteínico-calórico muy bajo (hipoproteinemia) se asocian con depresión del número y la función de células T, aunque los efectos perjudiciales sobre células B pueden tardar más en aparecer. No está clara la razón de esto, aunque cierta evidencia sugiere un sesgo hacia vías inmunitarias antiinflamatorias (p. ej., IL-10 y células TREG) cuando la proteína es escasa. Además de proteína, una insuficiencia en micronutrientes, como zinc y ácido ascórbico, probablemente contribuye a la inmunodeficiencia general y susceptibilidad aumentada a infección oportunista que ocurre con la malnutrición. Esto puede complicarse más por estrés e infección, ambos de los cuales pueden contribuir a diarrea, lo cual reduce más la absorción de nutrientes en el intestino. La deficiencia de vitamina D, que se requiere para la captación de calcio y para la salud ósea, también se ha enlazado con una inhibición de la capacidad de los macrófagos para actuar contra agentes patógenos intracelulares, como M. tuberculosis, endémico en muchas regiones del mundo donde las personas tienen riesgo más alto de malnutrición. De este modo, la malnutrición grave ocupa un sitio como una de las causas más prevenibles de función inmunitaria inadecuada en individuos por lo demás sanos, y cuando se combina con infección crónica (como con infección por hiv/sida, tuberculosis, o cólera) puede ser más mortífera.
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La infección por hiv/sida ha cobrado millones de vidas en todo el mundo
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En años recientes, todas las otras formas de inmunodeficiencia han sido eclipsadas por una epidemia de inmunodeficiencia grave causada por el agente infeccioso llamado virus de la inmunodeficiencia humana (hiv). El hiv causa sida que se reconoció por vez primera como infecciones oportunistas en una agrupación de individuos en ambas costas de Estados Unidos en junio de 1981. Este grupo de pacientes mostró infecciones poco comunes, entre ellas por el hongo patógeno oportunista Pneumocystis jirovecii (antes P. carinii), que causa neumonía (pneumonia) por P. jirovecii (pcp) en personas con inmunodeficiencia. Con anterioridad, estas infecciones se limitaban principalmente a individuos que recibían fármacos inmunosupresores. Además de pcp, algunos de los primeros pacientes tuvieron sarcoma de Kaposi, un tumor cutáneo en extremo raro, así como otras infecciones oportunistas que rara vez se encontraban. La evaluación más completa mostró que todos los pacientes tuvieron una deficiencia notoria común en respuestas inmunitarias mediadas por células, y un decremento importante de la subpoblación de células T que portan el marcador CD4 (células auxiliares T). Cuando los epidemiólogos examinaron los antecedentes de los primeros pacientes que presentaron este nuevo síndrome, encontraron que casi todos eran varones homosexuales. Durante los primeros años antes de que se supiera la causa o la ruta de transmisión y, conforme el número de casos de sida aumentó en todo el mundo, las personas que se creyó que tenían riesgo más alto de sida eran los varones homosexuales, individuos heterosexuales promiscuos de uno u otro sexo y sus parejas, usuarios de drogas por vía intravenosa, personas que recibieron sangre o productos de la sangre antes de 1985 y lactantes hijos de madres infectadas por hiv. Ahora se sabe que todos estos pacientes iniciales tuvieron contacto íntimo con un individuo infectado por hiv o exposición a sangre contaminada por hiv.
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Desde su descubrimiento a principios de la década de 1980-1989, el sida ha aumentado a proporciones epidémicas en todo el mundo. Hacia diciembre de 2011, alrededor de 34 millones de personas estuvieron viviendo con infección por hiv, 1.3 millones en Estados Unidos. Aunque el reporte de casos de sida es obligatorio en Estados Unidos, en muchos estados no se exige que se informen casos de infección por hiv que todavía no han progresado a sida, lo que hace que el recuento de individuos infectados por hiv sea un estimado. El perfil demográfico de nuevas infecciones por hiv está evolucionando en Estados Unidos, donde las minorías raciales y étnicas, en especial varones, están siendo afectadas de modo desproporcionado (figura 18-8).
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La carga generada por la infección por hiv/sida en Estados Unidos es empequeñecida por las cifras en otras partes del mundo. En la figura 18-19 se muestra la distribución mundial de las personas afectadas por hiv. Al final de 2010, un estimado de 23.5 millones de personas estuvieron viviendo con infección por hiv en África subsahariana, la región más afectada, y otros 4 millones en el sur y el sudeste de Asia. Las estadísticas epidemiológicas estiman que más de 24 millones de personas en todo el mundo han muerto por sida desde el inicio de la epidemia, dejando en la orfandad a millones de niños. Pese a un mejor entendimiento de cómo se transmite el hiv, los estimados indican que en 2011 ocurrieron 2.5 millones de infecciones por hiv nuevas, ¡lo cual asciende a casi 7 000 infecciones nuevas cada día! Ahora las buenas noticias: las tasas de nuevas infecciones por hiv disminuyeron 20% en todo el mundo en 2011 en comparación con 2001 y el acceso a fármacos que salvan la vida se ha expandido de manera significativa. Estas ganancias son atribuibles en parte a la United Nations Declaration of Commitment on hiv/aids, firmada en 2001, que ha allanado el camino para programas de prevención y educación redoblados en todo el mundo, así como expandido programas de acceso a fármacos. Por supuesto, esto también ha llevado a números crecientes de individuos que viven con sida, conforme se alarga el periodo desde el inicio del sida hasta infección oportunista. Aun así, todavía no hay una indicación de que la epidemia termine.
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El retrovirus HIV-1 es el agente causal del sida
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Algunos años después del reconocimiento del sida como una enfermedad infecciosa, el agente causal, ahora conocido como HIV-1, se descubrió y caracterizó en los laboratorios de Luc Montagnier en París, y de Robert Gallo en Bethesda, Maryland (figura 18-10). Alrededor de dos años más tarde, se encontró que el agente infeccioso es un retrovirus del género lentivirus, que muestra periodos de incubación prolongados (lente en latín significa “lento”). Los retrovirus portan su información genética en la forma de rna y cuando el virus entra a una célula, este rna es objeto de transcripción inversa (de rna a dna, más que en sentido contrario) por una enzima codificada por el virus, la transcriptasa inversa (reverse transcriptase) (rt). Esta copia de dna, que se llama un provirus, es integrada en el genoma de la célula y es replicada junto con el dna de la célula. Cuando el provirus es expresado para formar nuevos viriones (partículas virales), la célula sufre lisis. De manera alternativa, el provirus puede permanecer latente en la célula en tanto alguna señal reguladora inicia el proceso de expresión. El descubrimiento de que el hiv es un retrovirus fue novedoso, porque en esa época sólo se había identificado otro retrovirus de ser humano, el virus linfotrópico de células T humanas I (HTLV-I). Si bien las comparaciones de sus secuencias genómicas revelaron que el HIV-1 no es un familiar cercano del HTLV-I, las similitudes en las características generales llevaron al uso del nombre HTLV-III para el virus del sida en reportes iniciales.
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Alrededor de cinco años después del descubrimiento del HIV-1, un retrovirus pariente cercano, el HIV-2, se aisló a partir de algunos pacientes que padecían sida en África. A diferencia del HIV-1, su prevalencia se limita en su mayor parte a áreas del oeste de África, y la enfermedad progresa mucho más lentamente, si es que lo hace. En Guinea-Bisáu, donde el HIV-2 es más común, hasta 8% de la población puede estar persistentemente infectada, y aun así la mayoría de estos individuos experimenta un lapso de vida casi normal. Hay cierta esperanza de que los científicos puedan entender mejor el HIV-1 a partir del estudio de la cohabitación más benigna del HIV-2 y su huésped humano.
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Virus relacionados con el HIV-1 se han encontrado en primates no humanos, y se cree que alguno de éstos es la fuente original del HIV-1 y el HIV-2 en seres humanos. Estos virus, variantes del virus de la inmunodeficiencia en simios (siv), pueden causar enfermedad de inmunodeficiencia en ciertos monos infectados. Típicamente, las cepas de siv no causan enfermedad en sus huéspedes naturales, pero producen inmunodeficiencia similar al sida cuando se inyectan en otra especie. Por ejemplo, el virus de monos verdes africanos (African green monkeys) (SIVagm) está presente en un alto porcentaje de monos verdes africanos sanos, normales, en estado salvaje. No obstante, cuando se inyecta SIVagm hacia macacos, causa una inmunodeficiencia grave y a menudo mortal. Se cree que el HIV-1 ha evolucionado a partir de una cepa de siv que saltó la barrera de especie desde chimpancés africanos hacia seres humanos, aunque se cree que el HIV-2 ha surgido a partir de una transferencia separada pero similar desde mangabeyes grises (Cercocebus atys) infectados por siv. Se cree que estos dos fenómenos ocurrieron en algún momento durante el siglo xx, lo cual hace de éste un agente patógeno relativamente nuevo para la población humana.
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Se han reportado varios otros retrovirus de animales más o menos similares al HIV-1. Éstos incluyen el virus de la inmunodeficiencia felina y el virus de la inmunodeficiencia bovina (fiv y biv, respectivamente) y el virus de la leucemia murina. El estudio de estos virus de animales ha proporcionado información respecto a la naturaleza general de acción de los retrovirus y las vías para la inducción de inmunodeficiencia. Dado que el hiv no se replica en animales de laboratorio típicos, hay pocos sistemas de modelos para estudiarlo. Sólo el chimpancé apoya la infección por HIV-1 a una cifra suficiente como para que sea útil en estudios de vacunas, pero los chimpancés infectados rara vez desarrollan sida, lo cual limita el valor de este modelo en el estudio de la patogénesis viral. Además, el número de chimpancés disponibles para ese tipo de estudios es bajo y los temas tanto de costo como éticos involucrados impiden el uso difundido de este modelo de infección. El ratón scid (véase antes) reconstituido con tejido linfoide de ser humano para infección por HIV-1 ha sido útil para ciertos estudios de infección por HIV-1, especialmente en el desarrollo de fármacos para combatir la replicación viral.
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El HIV-1 se propaga por contacto íntimo con líquidos corporales infectados
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Aunque algunos de los detalles que involucran el mecanismo mediante el cual el HIV-1 infecta a un individuo aún son incompletos, se ha resuelto el panorama general de las rutas de transmisión. Los datos epidemiológicos indican que los medios de transmisión más comunes son coito vaginal y anal, recepción de sangre o productos de la sangre infectados, y paso desde madres infectadas por hiv hacia sus lactantes. Antes de la práctica sistemática de pruebas para HIV-1, los pacientes que recibían transfusiones de sangre y los hemofílicos que recibían productos de la sangre estuvieron en alto riesgo de infección por HIV-1. La exposición a sangre infectada explica la incidencia alta de sida entre usuarios de drogas por vía intravenosa, que a menudo comparten agujas hipodérmicas. Los lactantes hijos de madres infectadas por HIV-1 tienen un riesgo alto de infección; sin profilaxis, más de 25% de estos recién nacidos puede quedar infectado por el virus. Sin embargo, los programas de cesárea electiva y de tratamiento antirretroviral para embarazadas HIV+ y sus recién nacidos están disminuyendo mucho estas cifras (recuadro 18-1, Enfoque clínico).
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RECUADRO 18-1
ENFOQUE CLÍNICO: Prevención de infección por hiv de lactantes por medio de tratamiento antirretroviral
Se estima que casi 700 000 lactantes quedaron infectados por hiv por transmisión de madre a hijo en 2005 (justo antes de la implementación difundida de tratamiento profiláctico estándar para madres infectadas por hiv). Casi todas estas infecciones se produjeron por transmisión del virus durante el parto desde madres infectadas por hiv o por transferencia de virus desde la leche durante el amamantamiento. La incidencia de infección adquirida desde la madre puede reducirse al administrar a la madre infectada un periodo de tratamiento con zidovudina o azidotimidina (azt, un análogo nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa [reverse] [nrit]) durante varios meses antes del parto, y tratamiento del lactante durante seis semanas después del nacimiento. Este régimen de tratamiento es una práctica estándar en Estados Unidos. No obstante, la mayor parte de la infección por hiv en todo el mundo en lactantes ocurre en África subsahariana y otras áreas menos desarrolladas, donde el costo y la cronología del régimen con zidovudina hacen de él una solución impráctica al problema de transmisión de hiv de madres a lactantes.
Un estudio clínico realizado en 1999 sobre el fármaco antirretroviral nevirapina (un nrti) fue esperanzador respecto a una manera práctica de combatir la transmisión de hiv en el momento del parto en condiciones de atención clínica menos que ideales. El estudio tuvo lugar en el Mulago Hospital en Kampala, Uganda, y se inscribió a 645 madres que tuvieron resultados positivos en la prueba para infección por hiv (figura 1). Alrededor de la mitad de las madres recibieron una dosis única de nevirapina al inicio del trabajo de parto, y sus lactantes recibieron una dosis única un día después del nacimiento. La dosis y la cronología estuvieron dictadas por el egreso rápido habitual en el hospital. El extremo testigo del estudio comprendió un periodo de tratamiento más extenso con zidovudina, pero las condiciones locales no permitieron administrar el periodo de tratamiento completo que típicamente se administra a madres infectadas en Estados Unidos. Se vigiló a los sujetos durante al menos 18 meses. Las madres infectadas amamantaron a 99% de los lactantes en este estudio, de modo que la prueba mide un intervalo considerable durante el cual los lactantes quedaron expuestos a riesgo de infección en el momento del nacimiento y durante el amamantamiento.
Se practicaron pruebas para infección por hiv en los lactantes en varias ocasiones después del nacimiento hasta los 18 meses de edad usando una prueba de pcr de rna y en momentos posteriores para anticuerpos contra HIV-1 (después de que los anticuerpos maternos ya no interferirían con la prueba). Se estima que la tasa de infección general para lactantes hijos de madres no tratadas es de alrededor de 37%. En Estados Unidos, cuando se utiliza el periodo de tratamiento completo con zidovudina, la tasa disminuye a 20%. Los resultados muy alentadores del estudio efectuado en Uganda revelaron infección en sólo 13.5% de los lactantes en el grupo tratado con nevirapina cuando se les practicaron pruebas a las 16 semanas de edad. De los que recibieron un periodo de tratamiento breve con zidovudina, 22.1% estuvo infectado a esta edad, en comparación con 40.2% en un grupo pequeño que recibió placebo. En el seguimiento del grupo de prueba a los 18 meses, 15.7% de quienes recibieron nevirapina estuvo infectado, mientras que 25.8% de los que recibieron zidovudina fue positivo para HIV-1.
Estos resultados promisorios llevaron a que la Organización Mundial de la Salud (oms) recomendara el uso de este régimen con nevirapina en todos los casos en los cuales la transmisión de hiv de la madre al lactante era un peligro. Empero ¿qué hay acerca de los riesgos asociados con el amamantamiento? En 2007, se estimó que hasta 200 000 lactantes quedan infectados por hiv anualmente por medio de la leche materna. En países con recursos limitados, la nutrición temprana inadecuada y la susceptibilidad a enfermedad son factores clave en las tasas de mortalidad de lactantes; el amamantamiento reduce de manera significativa estos riesgos. Por ende, se efectuó una investigación de seguimiento llamada estudio Breastfeeding, Antiretrovirals, and Nutrition (ban) en Lilongwe, Malawi, de 2006 a 2008. En esta investigación se empleó una dosis de nevirapina para la madre y el hijo en el momento del parto, seguida por siete días de tratamiento del par con dos nrti. Los 2 369 pares de madre-lactante a continuación se asignaron al azar a uno de tres grupos de profilaxis después del parto: tratamiento materno, tratamiento del lactante o control con placebo. Las madres en el régimen materno recibieron un coctel de tres fármacos durante 28 semanas después del parto, incluso dos nrti y sea un nnrti o un inhibidor de proteasa. Los lactantes en el grupo de tratamiento de lactantes recibieron nevirapina a diario durante el mismo periodo, mientras que los participantes iniciales en la población testigo no recibieron tratamiento adicional (en la última parte del estudio, no se inscribieron pares nuevos en este grupo). Se alentó a todas las madres a amamantar durante seis meses y proceder al destete antes de los siete meses. Al comparar la tasa de transmisión de hiv que ocurrió durante el amamantamiento (de las semanas 2 a 28) en la población testigo, con los grupos de tratamiento, los resultados demostraron un efecto protector de 53% para el régimen materno, y un efecto protector de 74% en el grupo de tratamiento de lactantes.
En conjunto, las conclusiones de estos estudios de eficacia y seguridad han llevado a nuevas recomendaciones mundiales para proteger a recién nacidos contra transmisión de hiv desde la madre. En 2009, la oms revisó sus recomendaciones para alentar el amamantamiento durante al menos 12 meses, con base en estudios en África que muestran tasas de mortalidad infantil aumentadas en lactantes destetados a una edad tan temprana como los seis meses. Se espera que con un periodo de amamantamiento extendido que incluya profilaxis con nevirapina, tanto el peligro de muerte por enfermedad o malnutrición, como el riesgo de transmisión de hiv, puedan reducirse de manera significativa, incluso en situaciones con seria limitación de recursos.
Como se mencionó, estos estudios se diseñaron para conformarse a la realidad del cuidado de la salud materna en naciones menos desarrolladas. La nevirapina plantea ventajas importantes a este respecto, incluso estabilidad del fármaco a temperatura ambiente, costo razonable y relativamente pocos efectos secundarios. La dosis de nevirapina administrada a la madre y al lactante en el momento del parto cuesta alrededor de 200 veces menos que el régimen con zidovudina usado en Estados Unidos para bloquear la transmisión de hiv en el momento del parto. De hecho, el tratamiento es lo bastante económico como para sugerir que puede ser rentable tratar a todas las madres y lactantes en el momento del parto en áreas donde las tasas de infección son altas y los costos del tratamiento con nevirapina son menores que el de las pruebas usadas para determinar infección por hiv.
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En la epidemia mundial, se estima que aproximadamente 75% de los casos de transmisión de hiv es atribuible a contacto sexual. La presencia de otras enfermedades (diseases) de transmisión sexual (std) aumenta la probabilidad de transmisión, y en situaciones en las cuales florecen las std —como prostitución no regulada— estas infecciones probablemente representan un poderoso cofactor para la transmisión sexual de HIV-1. Las lesiones abiertas y las células inflamatorias activadas (algunas de las cuales pueden expresar receptores para hiv) asociadas con std favorecen la transferencia y la fijación del virus durante el coito. Los estimados de las tasas de transmisión por exposición varían ampliamente y dependen de muchos factores, como la presencia de std y el número de viriones. Empero, la transferencia de varón a mujer entre parejas discordantes (en las cuales un miembro está infectado, no así el otro) durante coito vaginal es aproximadamente dos veces más riesgosa para la mujer que para el varón, con base sólo en consideraciones anatómicas, y las parejas receptivas en el coito anal tienen riesgo aún mayor. Datos provenientes de estudios en India y en África indican que los varones circuncidados tienen riesgo significativamente más bajo de adquirir HIV-1 por contacto sexual, posiblemente porque el prepucio proporciona una fuente de células que pueden quedar infectadas o albergar el virus. Con todo, esto no funcionó en sentido contrario: los varones circuncidados tuvieron igual probabilidad de transmitir HIV-1 a sus parejas sexuales. No se observó un efecto protector similar de la circuncisión para otras std, incluso herpes simple tipo 2, sífilis o gonorrea.
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La identificación de los eventos iniciales que tienen lugar durante la transmisión de hiv es desafiante desde los puntos de vista logístico y ético, porque se sabe que el tratamiento antiviral inmediato disminuye significativamente las probabilidades de infección. Aun así, las hipótesis respecto a la secuencia más probable de eventos se han conjuntado con base en observaciones en humanos y animales, incluso estudios in vitro con el uso de tejido humano explantado y estudios in vivo en macacos, un primate no humano. Con base en estas observaciones, se cree que los virus libres y las células infectadas por virus, ambos de los cuales pueden encontrarse en las secreciones vaginales y el semen, contribuyen a la infección. La infección directa de las muchas células T CD4+ de memoria activadas pero en reposo presentes dentro de la mucosa vaginal probablemente es la fuente inicial primaria de infección en el tracto genital femenino (la ubicación más estudiada). En macacos, puede establecerse un punto de apoyo o fijación en tan poco como 30 a 60 min, y se observan números altos de células CD4+ infectadas en el transcurso de un día luego de la exposición. También se mostró que la replicación del HIV-1 en la mucosa vaginal ayuda a activar células T CD4+ locales, lo que proporciona aún más blancos para el virus y crea un círculo vicioso. De igual modo, se cree que la inflamación asociada con std aumenta el número de células TH y su susceptibilidad a infección. La transcitosis viral a través de células epiteliales, o el transporte endocítico desde la superficie luminal hacia la superficie basal de la célula, es otra ruta posible. También se ha mostrado que las células de Langerhans (lc), un tipo de dc intraepitelial con prolongaciones largas que llegan cerca de la luz vaginal, captan virus, aunque pueden no quedar infectadas. Estas dc y otras pueden transportar virus infecciosos intactos, posiblemente durante días, dentro de compartimentos endocíticos y pueden transferir este virus a células T CD4+ (figura 18-11). El papel de los macrófagos en estos eventos tempranos, como transportadores de infección o blancos de la misma, es algo controvertido, pero no se sospecha que sea un contribuidor importante. Por último, virus libres pueden pasar entre células epiteliales o tener acceso a través de microabrasiones y, finalmente, encontrar células susceptibles o vasos linfáticos aferentes.
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Sea libre o asociado a células, el virus a continuación migra a través de la submucosa al ganglio linfático de drenaje, donde puede iniciarse la respuesta inmunitaria adaptativa. De cualquier modo, una vez ahí, se facilita la diseminación viral adicional un poco mediante paso célula a célula por medio de sinapsis infecciosas, conforme se encuentran muchas más células con los receptores de superficie apropiados. Si bien el tracto genital femenino es una barrera relativamente robusta para casi todos los agentes infecciosos (la respuesta inmunitaria adaptativa se inicia desde ahí), evidencia que está surgiendo basada en análisis de secuencia viral sugiere que un virión de HIV-1 único puede ser la causa de todas o casi todas las infecciones sistémicas en muchas transferencias de varón a mujer.
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Dado que la transmisión de la infección por HIV-1 requiere contacto directo con sangre, leche, semen o líquido vaginal infectado, pueden adoptarse medidas preventivas para bloquear estos eventos. Investigadores científicos y profesionales médicos que toman precauciones razonables, que incluyen evitar exposición de piel o mucosas que tengan soluciones de continuidad con líquidos provenientes de los pacientes que atienden, disminuyen significativamente sus probabilidades de quedar infectados. Cuando ocurre exposición, la administración rápida de tratamiento anti-hiv a menudo puede prevenir infección sistémica. El uso de condones al tener coito con individuos cuyo estado en cuanto a infección se desconoce, también reduce de manera significativa las probabilidades de infección. Un factor que contribuye a la diseminación del hiv es el periodo prolongado después de la infección durante el cual quizá no aparezcan signos clínicos, pero el individuo infectado puede infectar a otros. De este modo, el uso universal de medidas precautorias es importante siempre que haya dudas respecto al estado de infección.
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Estudios in vitro han revelado la estructura del HIV-1 y su ciclo de vida
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El genoma del HIV-1 y las proteínas codificadas se han caracterizado bastante bien, y se conocen las funciones de casi todas estas proteínas (figura 18-12). El HIV-1 porta tres genes estructurales (gag, pol y env) y seis genes reguladores o accesorios (tat, rev, nef, vif, vpr y vpu). Los genes estructurales y las proteínas que codifican fueron los primeros en ser secuenciados y meticulosamente caracterizados. El gen gag codifica para varias proteínas, incluso la cápside y la matriz, que encierran el genoma viral y proteínas asociadas. El gen pol codifica para las tres enzimas principales (además de las proporcionadas por la célula huésped) que se requieren para el ciclo de vida viral: proteasa, integrasa y transcriptasa inversa. De hecho, la enzima proteasa se requiere para procesar proteínas precursoras de muchos de los otros péptidos virales. Como se verá en breve, estas enzimas singularmente virales son algunos de los principales blancos para intervención terapéutica. El gen estructural final, env, es la fuente de las proteínas de superficie gp120 y gp41, involucradas en la fijación del virus al receptor viral CD4+ y su correceptor, sea CXCR4 o CCR5. Los genes reguladores expresados por el HIV-1, cuya caracterización requirió más tiempo, codifican para funciones como modular la expresión de CD4 y mhc clase I, desactivar proteínas del huésped que interfieren con la transcripción viral, y facilitar el transporte viral intracelular.
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A partir de estudios in vitro se ha aprendido mucho acerca del ciclo de vida del HIV-1, en los cuales se han usado células T humanas en cultivo para mapear la fijación del virus y los eventos intracelulares posteriores a la fijación (figura 18-13a). El HIV-1 infecta células que portan el antígeno CD4 sobre su superficie; además de células TH, éstas pueden comprender monocitos y macrófagos, así como otras células que expresan CD4. Esta preferencia por células CD4+ se debe a una interacción de afinidad alta entre gp120 y la molécula CD4 sobre la célula huésped. Sin embargo, esta interacción sola es insuficiente para la entrada viral y la infección productiva. Para que el HIV-1 tenga acceso a la célula, se requiere la expresión de otra molécula de superficie celular, llamada correceptor. Cada uno de los dos correceptores conocidos para HIV-1, CCR5 y CXCR4, pertenece a una clase separada de molécula conocida como receptor de quimiocina. La función de los receptores de quimiocina en el cuerpo es unirse a sus ligandos naturales, quimiocinas, que son mensajeros quimiotácticos que impulsan el movimiento de leucocitos (capítulo 4). El correceptor CXCR4 ayuda a la infección de una célula T, mientras que el CCR5 análogo parece ser el correceptor preferido para la entrada viral hacia monocitos y macrófagos, y ahora es un blanco para intervención antiviral.
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Después de que el HIV-1 ha entrado a una célula, el genoma rna del virus es objeto de transcripción inversa, y una copia de cDNA se integra en el genoma del huésped. El provirus integrado es transcrito, y los diversos mensajes de rna viral son empalmados y traducidos hacia proteínas que, junto con una copia nueva completa del genoma de rna, son usadas para formar nuevas partículas virales (figura 18-13b). Estas proteínas virales iniciales son divididas por la proteasa codificada por virus hacia las formas que constituyen la cápside nuclear en una partícula viral infecciosa madura. La expresión de virus da pie a viriones recién formados que brotan desde la superficie de la célula infectada, y a menudo causan lisis celular (figura 18-14). Empero, el HIV-1 también puede hacerse latente, o permanecer no expresado, durante periodos prolongados en una célula infectada. Este periodo de latencia hace que la tarea de encontrar estas células que tienen infección latente sea en especial difícil para la respuesta inmunitaria al HIV-1; se cree que la infección latente ayuda en el establecimiento de reservorios, o refugios, de hiv, donde tanto la farmacoterapia como la inmunidad antiviral tienen pocas repercusiones.
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En estudios de la proteína de envoltura viral gp120 se identificó una región llamada asa V3, que desempeña un papel en la elección de receptores usados por el virus. A partir de estos estudios está claro que una diferencia de aminoácido única en esta región de la gp120 puede bastar para determinar cuál receptor se usa. Más aún, una mutación en el gen que codifica para CCR5, que ocurre con frecuencia variable, dependiendo del trasfondo étnico, imparte resistencia casi total a la infección por las cepas de HIV-1 que se encuentran más comúnmente en la exposición sexual. Los individuos que son homocigóticos para esta mutación no expresan CCR5 sobre la superficie de sus células, lo que los hace inmunes a cepas virales que requieren este correceptor pero, notoriamente, por lo demás al parecer no son perturbados por la pérdida de este receptor de quimiocina. Esto ha llevado a algunas historias recientes, y nuevas esperanzas, de eliminación de hiv. Por ejemplo, un paciente con infección por hiv que recibió una serie de trasplantes de médula ósea (para tratar leucemia) provenientes de un donante que careció de la proteína correceptora CCR5, puede estar libre de virus, o puede no estarlo. Se encuentran en proceso la confirmación y el seguimiento a largo plazo de este dato, así como el desarrollo de otras técnicas para explotar este bloqueo de correceptor como un método de eliminación viral.
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El descubrimiento de que CXCR4 y CCR5 sirven como correceptores para el HIV-1 sobre células T y macrófagos, respectivamente, explicó por qué algunas cepas de HIV-1 infectan de preferencia células T (cepas T-trópicas), mientras que otras prefieren macrófagos (cepas M-trópicas). Las cepas T-trópicas usan el correceptor CXCR4, mientras que las cepas M-trópicas usan CCR5 (figura 18-15); esto también ayudó a explicar algunas implicaciones observadas de las quimiocinas en la replicación del virus. A partir de estudios in vitro se supo que ciertas quimiocinas, como rantes, tuvieron un efecto negativo sobre la replicación de virus. CCR5 y CXCR4 no pueden unirse de manera simultánea al HIV-1 y a sus ligandos quimiocina naturales. Así, la competencia por el receptor entre el virus y el ligando de quimiocina natural puede bloquear la entrada de virus a la célula huésped. El entusiasmo temprano por el uso de estas quimiocinas como agentes antivirales se enfrió cuando se observó expresión importante de rantes en algunos individuos infectados por HIV-1 que progresan a enfermedad, sin efecto antiviral obvio. A pesar de esto, recientemente se aprobó un antagonista de CCR5 para uso como un inhibidor terapéutico de la diseminación de hiv (véase más adelante).
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La infección por HIV-1 lleva a deterioro gradual de la función inmunitaria
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El aislamiento del HIV-1 y su crecimiento en cultivo permitieron la purificación de proteínas virales y el desarrollo de pruebas para infección por el virus. La prueba de uso más común es una valoración (assay) inmunosorbente ligada a enzimas (elisa) (capítulo 20) para detectar la presencia de anticuerpos dirigidos contra proteínas del HIV-1, en especial la proteína gag p24 (figuras 18-10a y 18-12b), una de las más inmunogénicas de las proteínas del hiv. Estos anticuerpos por lo general aparecen en el suero de individuos infectados en el transcurso de seis a 12 semanas después de la exposición, pero pueden tardar hasta seis meses en aparecer. Cuando aparecen anticuerpos en la sangre, se dice que el individuo ha mostrado seroconversión o que es seropositivo para HIV-1. Los resultados positivos en la elisa para p24 a continuación se confirman usando la técnica de inmunoelectrotransferencia Western más específica, que detecta la presencia de anticuerpos contra varias proteínas del HIV-1.
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Aunque la evolución precisa de la infección por HIV-1 y el inicio de enfermedad varía considerablemente en distintos pacientes, puede esbozarse un esquema general para la progresión hacia sida (figura 18-16). Primero, está la etapa de infección aguda, o primaria. Es el periodo inmediatamente posterior a la infección, durante el cual a menudo no hay anticuerpos anti-HIV-1 detectables. Los estimados varían, pero en algunos reportes se encuentra que más de 50% de los individuos que sufren infección primaria experimenta síntomas parecidos a los de gripe, entre ellos fiebre, linfadenopatía (ganglios linfáticos hinchados) y malestar general aproximadamente dos a cuatro semanas después de la exposición. Durante esta fase aguda, la infección por HIV-1 se está propagando, y la carga viral (el número de viriones) en la sangre, así como en otros líquidos corporales, puede ser bastante alta, lo cual aumenta el riesgo de transferencia a terceros. Por razones desconocidas, la seroconversión, o la aparición de anticuerpos contra antígenos del hiv, puede tardar meses en desarrollarse.
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Dicha etapa va seguida por un periodo asintomático durante el cual hay una declinación gradual de las células T CD4+, pero por lo general no hay síntomas externos de enfermedad. Esto es impulsado por una respuesta inmunitaria que involucra tanto anticuerpos como linfocitos T CD8+ citotóxicos que mantienen a raya la replicación viral y disminuyen la carga viral. La duración de esta ventana asintomática varía mucho y probablemente se debe a una combinación de factores del huésped y virales. Aunque en circunstancias normales el individuo infectado no tiene signos clínicos de enfermedad en esta etapa, la replicación viral continúa, las cifras de células CD4+ disminuyen en forma gradual y la carga viral en la circulación puede medirse por medio de ensayos de pcr para rna viral. Estas mediciones de la carga viral han asumido una función importante en la determinación del estado del paciente y su pronóstico. Aun cuando la concentración de virus en la circulación es estable, se producen grandes cantidades de virus en células T CD4+ infectadas; cada día se liberan hasta 109 viriones, e infectan y destruyen continuamente células T del huésped adicionales. A pesar de esta tasa alta de replicación, el sistema inmunitario mantiene el virus a raya durante toda la fase asintomática de la infección, y las cifras de virus en la circulación desde aproximadamente los seis meses después de la infección (el valor establecido) pueden ser un factor predictivo de la evolución de la enfermedad. Las cifras bajas de virus durante este periodo se correlacionan con el periodo asintomático más prolongado y con la ventana libre de agentes patógenos oportunistas.
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Sin tratamiento, la mayoría de los pacientes infectados por HIV-1 finalmente progresa a sida, cuyo dato característico es la infección oportunista. El diagnóstico de sida sólo ocurre una vez que se han satisfecho cuatro criterios: evidencia de infección por HIV-1 (presencia de anticuerpos o de rna viral en la sangre), gran disminución del número de células T CD4+ (< 200 células/µL de sangre), alteración de reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado o falta de las mismas, y la aparición de infecciones oportunistas (cuadro 18-3). La primera indicación manifiesta de sida suele ser infección oportunista por el hongo Candida albicans, que causa la aparición de úlceras en la boca (algodoncillo) y, en mujeres, una infección vulvovaginal por levaduras que no muestra respuesta al tratamiento. Una tos seca persistente causada por infección de los pulmones por P. jirovecii es otro indicador temprano. Un aumento de la concentración de HIV-1 circulante en el plasma (viremia), y una disminución concomitante del número de células T CD4+ en general precede a esta primera aparición de síntomas. Los pacientes con sida en etapa tardía por lo general sucumben a tuberculosis, neumonía, diarrea con emaciación grave o diversas enfermedades malignas; sin tratamiento, el tiempo entre la adquisición del virus y la muerte por la inmunodeficiencia promedia nueve a 11 años.
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La investigación activa estudia el mecanismo de progresión hacia sida
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Los eventos que tienen lugar entre el encuentro inicial con el HIV-1 y la toma de control del sistema inmunitario del huésped y el colapso del mismo despiertan intenso interés en los inmunólogos. El entendimiento de cómo el sistema inmunitario mantiene a raya el HIV-1 durante la fase asintomática podría ayudar en el diseño de estrategias terapéuticas y preventivas eficaces. Por esta razón, el puñado de individuos infectados por hiv que permanecen asintomáticos durante periodos muy prolongados sin tratamiento (pacientes que no muestran progresión a largo plazo), que se estima que es < 2% de los individuos HIV-1+ en Estados Unidos, es un tema de estudio intenso. Otro grupo de individuos muy estudiados consta de aquellos que se encuentran en grupos de alto riesgo, como muchas prostitutas. A partir del estudio de interacciones entre el virus y el sistema inmunitario en el puñado de individuos en estos grupos de alto riesgo que permanecen seronegativos a pesar de exposición conocida y repetida, se espera encontrar indicios respecto a los mecanismos de control o posiblemente incluso de protección. Además del descubrimiento de deleción de CCR5 (véase antes), varios datos interesantes han surgido a partir del estudio de poblaciones de alto riesgo, incluso la presencia de respuestas de células T CD8+ fuertes contra hiv en muchos de estos individuos, así como influencias asociadas con hla sobre la susceptibilidad a enfermedad.
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Si bien la carga viral en el plasma permanece bastante estable durante todo el periodo de infección crónica por hiv, el examen de tejido de ganglios linfáticos y del tracto gastrointestinal (gi) revela un cuadro diferente. Fragmentos de ganglios obtenidos mediante biopsia a partir de sujetos infectados muestran cifras altas de células infectadas en todas las etapas de infección; en muchos casos, el virus destruye por completo la estructura del ganglio linfático antes de que la carga viral plasmática aumente por arriba de la cifra de estado estable. De hecho, datos de 2004 muestran que el intestino puede ser el principal sitio de replicación de HIV-1 y de eliminación de células T CD4+. La investigación realizada en los laboratorios de Ashley Haase y Daniel Douek indica una eliminación notoria de tejido linfoide y en especial de células T CD4+ a partir del tracto gi durante infección por hiv, empezando en etapas tan tempranas como las etapas agudas de infección (figura 18-17). Investigaciones subsiguientes de la asociación entre el tracto gi y hiv han sugerido que las células TH17, que expresan los correceptores tanto CCR5 como CXCR4, son los blancos primarios de infección y destrucción. Se cree que estas células TH17 desempeñan un papel importante en la regulación homeostática de las respuestas innata y adaptativa a la flora microbiana en el intestino. La destrucción de estas células y la alteración de la integridad de la barrera mucosa en el tracto gi tal vez permitan la translocación de productos microbianos a través del revestimiento epitelial, lo cual explica parte de la estimulación inmunitaria descontrolada que es característica de la infección por hiv. En un asa de retroacción mortal, esta estimulación inmunitaria genera aún más células CD4+ activadas, los blancos favorecidos para infección por hiv y replicación del mismo.
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El grave decremento de células T CD4+ es un dato clínico característico del sida, y se han propuesto varias explicaciones para él. En estudios tempranos, la infección viral directa y la destrucción de células T CD4+ se eliminaron como la causa primaria, porque no se encontró el gran número de células T infectadas por hiv circulantes predicho por el modelo. Estudios más recientes indican que es difícil encontrar las células infectadas porque el hiv las mata con mucha rapidez (la vida media de una célula T CD4+ infectada de manera activa es de menos de 1.5 días), y porque casi todas las células infectadas quizá se localicen en el tracto gi. Números menores de células T CD4+ quedan infectadas, pero no replican de manera activa virus. Estas células infectadas de modo latente persisten durante periodos prolongados y el dna proviral integrado se replica en la división celular junto con el dna de la célula. Estudios en los cuales la carga viral disminuye por medio de terapia antirretroviral muestran un incremento concurrente del número de células T CD4+ en la sangre periférica, y finalmente en el intestino. Se ha postulado que la apoptosis debida a activación inmunitaria inespecífica y efectos de espectador de virus libres o células infectadas que actúan sobre células no infectadas, también están implicadas en la linfopenia inducida por hiv.
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Aunque el agotamiento de células T CD4+ es el enfoque primario de las pruebas de seguimiento en individuos infectados por hiv, durante la progresión hacia sida pueden observarse otras consecuencias inmunitarias que comprenden funciones inmunitarias tanto adaptativa como innata. Éstas incluyen un decremento o falta de hipersensibilidad de tipo retardado a antígenos para los cuales el individuo reacciona normalmente, inmunoglobulinas séricas disminuidas (en especial IgG e IgA) y respuestas celulares alteradas a antígenos. Por lo general, el individuo infectado por hiv pierde la capacidad para montar respuestas de células T en una secuencia predecible: primero se pierden las respuestas a antígenos de recuerdo específicos (p. ej., virus de la gripe), después declina la respuesta a aloantígenos y finalmente desaparecen las respuestas mitogénicas a estímulos. También hay repercusiones sobre las respuestas innatas, incluso las funciones de células nk y células dendríticas. En el cuadro 18-4 se listan algunas anormalidades inmunitarias comunes a la infección por hiv/sida.
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Los individuos infectados por HIV-1 a menudo muestran disfunción de los sistemas nerviosos central y periférico, especialmente en las etapas más tardías de la infección. Se han detectado secuencias virales mediante sondas de HIV-1 en el cerebro de niños y adultos con sida, lo que sugiere que ocurre replicación viral ahí. La comparación cuantitativa de especímenes de cerebro, ganglio linfático, bazo y pulmón de pacientes con sida que presentaban encefalopatía progresiva indicaron que el cerebro estuvo densamente infectado. Una complicación frecuente en etapas más tardías de la infección por hiv es la demencia por sida, un síndrome neurológico que se caracteriza por anormalidades de la cognición, el rendimiento motor y la conducta. Aún se desconoce si la demencia por sida y otros efectos patológicos observados en el sistema nervioso central de individuos infectados son o no un efecto directo del HIV-1 sobre el cerebro, una consecuencia de respuestas inmunitarias al virus o un resultado de infección por agentes oportunistas.
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Los agentes terapéuticos inhiben la replicación de retrovirus
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El desarrollo de una vacuna para prevenir la propagación del sida es la prioridad más alta para los inmunólogos. Entretanto, los fármacos que pueden revertir los efectos del HIV-1 han mejorado mucho el pronóstico para individuos infectados. Hay varias estrategias para el desarrollo de fármacos antivirales eficaces que aprovechan el ciclo de vida del hiv (figura 18-18). La clave para el éxito de ese tipo de terapias es que deben ser específicas para HIV-1, e interferir mínimamente con procesos celulares normales. Hasta ahora, agentes antivirales que se dirigen a cinco pasos separados del ciclo de vida viral han resultado eficaces. El primer éxito llegó con fármacos que interfieren con la transcripción inversa del rna viral a cDNA (③ en la figura 18-18); varios fármacos que usan dos mecanismos de acción posibles operan en este paso. Los fármacos de segunda generación inhiben la proteasa viral (⑤ en la figura 18-18) requerida para dividir proteínas precursoras hacia las unidades necesarias para la construcción de nuevos viriones maduros. Esto fue seguido por el desarrollo de un inhibidor de la gp41 viral, que bloquea la fusión del virus con la membrana de la célula huésped (② en la figura 18-18), lo que inhibe la infección nueva de células. Los dos agentes antivirales más nuevos en el mercado se dirigen a la fijación del virus a la célula mediante competencia por el acceso al correceptor de quimiocina CCR5 usado por el virus (① en la figura 18-18) o interfieren con la integrasa (④ en la figura 18-18) requerida para la inserción del genoma viral en el dna de la célula huésped. En el cuadro 18-5 se listan las categorías de terapias anti-hiv disponibles en la actualidad, junto con el año en el cual se aprobó su uso. Es necesario recalcar que el desarrollo de cualquier fármaco hasta el punto en el que pueda usarse para pacientes es un proceso largo y arduo. Los fármacos que pasan las pruebas rigurosas para seguridad y eficacia representan una pequeña fracción de los que reciben consideración inicial.
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Hay dos estrategias posibles para desarrollar agentes farmacéuticos que puedan interferir con la transcripción inversa: inhibidores de la transcriptasa inversa (reverse) nucleósido (nrti) e inhibidores de la transcriptasa inversa (reverse) no nucleósido (nnrti). El prototipo y más temprano (aprobado en 1987) de los fármacos que interfieren con la transcripción inversa fue la zidovudina, o azidotimidina (azt) en la clase nrti. La introducción de la azt, un análogo nucleósido e inhibidor competitivo de la enzima, hacia la cadena de cDNA en crecimiento del retrovirus causa la terminación de la cadena. La azt es eficaz en algunos pacientes, no así en todos, y su eficacia es limitada más porque el uso a largo plazo genera efectos adversos, y porque en los pacientes tratados se desarrollan mutantes virales resistentes. La azt administrada no sólo es usada por la transcriptasa inversa (reverse) (rt) del HIV-1, sino también por la dna polimerasa de ser humano. La incorporación de azt hacia el dna de las células huésped las mata. Los precursores de eritrocitos y otras células que se dividen con rapidez son en especial sensibles a la azt, lo que da lugar a anemia y otros efectos secundarios. Los fármacos nnrti inhiben la acción de la rt al unirse a un sitio diferente en la enzima. Estos inhibidores no competitivos de la rt generan menos efectos adversos sobre las proteínas del huésped y, por ende, menos efectos secundarios. No obstante, aún son susceptibles al desarrollo de resistencia a medida que el virus muta y por esta razón típicamente sólo se usan en combinación con otros fármacos anti-hiv que tienen blancos diferentes. La nevirapina, autorizada en 1996, fue el primer compuesto de ese tipo diseñado para tratar infección por hiv, pero desde entonces muchos más fármacos de ese tipo han llegado al mercado.
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Una clase separada de fármacos, llamados inhibidores de proteasa, se dirigen a la proteasa de HIV-1 que divide precursores de proteína viral hacia los péptidos requeridos para empaque hacia viriones en las etapas finales de la replicación del hiv. El primero de los inhibidores de proteasa, el saquinavir, entró al mercado a mediados de la década de 1990-1999, pero desde entonces han surgido muchos más. En la actualidad se utilizan más comúnmente como una parte de un coctel de múltiples fármacos designado terapia antirretroviral de gran (highly) actividad (haart). En la mayor parte de los casos combina el uso de tres o más fármacos anti-hiv de diferentes clases. La estrategia de combinación parece superar la capacidad del virus para producir rápidamente mutantes que son resistentes a fármacos. En muchos casos la haart ha disminuido la carga viral plasmática hasta cifras que son indetectables mediante los métodos actuales y ha mejorado la salud de pacientes con sida al grado que pueden funcionar de nuevo a un nivel normal. El decremento del número de muertes por sida en Estados Unidos durante los últimos años se atribuye a este avance en la terapia. A pesar del optimismo engendrado por el éxito con la haart, las desventajas presentes comprenden la necesidad de apego constante a este régimen, para que no se favorezcan mutantes resistentes a fármacos en el paciente. Además, algún paciente puede experimentar efectos secundarios serios que se hacen demasiado graves como para permitir el uso de haart. Una vez dicho esto, el acceso a múltiples fármacos dentro de casi todas las categorías de fármacos en Estados Unidos hace posible la sustitución.
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El éxito de la haart ha llevado a los investigadores a preguntarse si podría ser posible erradicar todos los virus de un individuo infectado y, así, en realidad curar el sida. La mayoría de los expertos en sida no están convencidos de que esto sea factible, principalmente debido a la persistencia de células T CD4+ y macrófagos que tienen infección latente, que pueden servir como un reservorio de virus infeccioso si el provirus queda reactivado y en el momento en que lo hace. Incluso con una carga viral por debajo de las cifras de detección mediante ensayos de pcr, el sistema inmunitario puede no recuperarse lo suficiente como para eliminar el virus si empezara a replicarse en respuesta a alguna señal de activación. Además, el virus puede persistir en sitios, como el cerebro, a los cuales los fármacos antirretrovirales no penetran fácilmente, aun cuando el virus en la circulación es indetectable. El uso de moduladores de la inmunidad, como IL-2 e IL-7 recombinantes como adyuvantes para la haart, se está examinando como una estrategia para ayudar a reconstituir el sistema inmunitario y restituir la función inmunitaria normal, con resultados mixtos.
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Algunas formas de terapia antiviral también pueden funcionar para prevenir infección por hiv en individuos que tienen riesgo alto. Con base en estudios completados en 2011 y 2012, cuando ambos miembros de una pareja discordante recibieron un coctel de dos nrti, las tasas de transmisión sexual de hiv disminuyeron 60 a 75%. Salvo consideraciones de costo, este tratamiento con profilaxis pre-exposición (o PrEP) fue aprobado por la fda en 2012 como una medida preventiva para individuos negativos para hiv, sanos, que tienen riesgo alto de infección.
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Una vacuna quizá sea la única manera de detener la epidemia de infección por hiv/sida
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La epidemia de sida sigue haciendo estragos pese a los avances en los métodos terapéuticos antes esbozados. El costo de la haart (aproximadamente 1 000 dólares/mes en Estados Unidos), el apego estricto requerido para evitar el desarrollo de resistencia, y la posibilidad de efectos secundarios, impiden la aplicación universal. En la actualidad, parece ser que la mejor opción para suspender la diseminación del sida es una vacuna segura y eficaz que prevenga infección y/o progresión a enfermedad. La causa del sida se descubrió hace más de 25 años. ¿Por qué aún no se cuenta con una vacuna contra el sida?
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La mejor manera de abordar la respuesta a esta pregunta es examinar los desafíos específicos presentados por el HIV-1. El hiv muta con rapidez, lo cual crea un blanco en movimiento tanto para la respuesta inmunitaria como para el diseño de cualquier vacuna. Esto significa que hay muchas variantes posibles del virus que deben enfrentarse en cualquier ubicación geográfica, sin considerar ni siquiera muchos países diferentes. A partir de individuos seropositivos para hiv se sabe que el desarrollo de inmunidad humoral durante una infección natural, incluso en presencia de anticuerpos neutralizantes, no necesariamente inhibe la diseminación viral. Esto significa que una respuesta humoral fuerte sola tiene pocas probabilidades de bloquear la infección. Pese a años de estudio, los datos provenientes de individuos seronegativos que no progresan, y expuestos, a largo plazo, han aclarado poco las correlaciones inmunitarias de protección contra enfermedad o infección. Sin reglas del juego claras, es difícil saber cuáles tipos de respuesta inmunitaria celular serán más eficaces, o cuándo se ha alcanzado una respuesta suficiente para proteger contra una infección natural. Además, los modelos en animales buenos para probar estas vacunas incipientes son limitados y caros.
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Aun así, se han aprendido lecciones valiosas durante más de una década de iniciativas de vacuna contra el hiv, tanto a partir de estudios en primates no humanos, como a partir de estudios clínicos en seres humanos (cuadro 18-6). El más temprano de estos estudios en humanos se dirigió a desencadenar inmunidad humoral para neutralizar virus que estén llegando. En este método se utilizó proteína de envoltura purificada a partir del hiv (de manera específica, gp120) como un inmunógeno. Estos estudios, completados en Estados Unidos y Tailandia en 2003, mostraron respuestas de anticuerpos neutralizantes débiles, y protección nula contra infección. Esto fue seguido por una nueva ola de diseño de vacuna dirigido a desencadenar inmunidad celular contra el virus usando vectores virales recombinantes que imitarían mejor la infección natural. El vector inicial elegido fue el adenovirus serotipo 5 (Ad5), que portaba dna recombinante derivado de los genes gag, pol y nef del HIV-1. El Ad5 se deriva de un virus de ser humano que existe de modo natural, al cual entre 30 y 80% de los individuos (dependiendo de la ubicación geográfica) han quedado expuestos previamente, lo que parece hacer de ésta una elección de vector segura. Estos estudios incluyeron dos etapas de vacunación: una dosis de preparación inicial seguida por un refuerzo de la vacuna usando el mismo vector. Inicialmente realizados en América, el Caribe y Australia, estos estudios en humanos empezaron en 2003, pero se suspendieron de manera prematura en 2007, a la mitad del periodo de estudio, porque no demostraron la reducción deseada de la carga viral para los voluntarios que quedaron infectados después de recibir la vacuna. Lo que es más importante, la tasa de infección pareció ser más alta en el grupo vacunado del estudio que en la población testigo que recibió placebo, especialmente entre individuos que tuvieron respuestas inmunitarias al adenovirus antes del estudio. Esto fue un fracaso estrepitoso para la comunidad de investigación del sida, y envió a muchos equipos de diseño de vacuna de regreso al punto de partida.
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Estos resultados desalentadores han llevado a un nuevo pensamiento en términos de blancos para la siguiente ola de diseño de vacuna contra el hiv: vacunas que desencadenen inmunidad tanto humoral como celular. Recientemente se completó un estudio en el que se utilizó esta estrategia. Se usó una combinación de vacunación primaria-refuerzo con un vector de dna recombinante que contenía genes del HIV-1 (la vacunación primaria) seguida por péptidos derivados del virus (el refuerzo). El vector elegido fue el virus de la viruela del canario, un virus que no se replica en seres humanos, y que fue sometido a procedimientos de ingeniería para que portara dna del env, gag y la porción de pol que codifica para la proteasa de HIV-1. El protocolo también incluyó un refuerzo con una vacuna acompañante que constó de una versión de la proteína gp120 de HIV-1 sometida a procedimientos de ingeniería. Los resultados de este estudio fueron modestos pero promisorios, al demostrar una reducción de aproximadamente 30% de las tasas de infección entre el grupo tratado con vacuna en comparación con la población testigo apareada que recibió placebo. Aunque son estadísticamente significativos, estos resultados aún están lejos de la tasa de protección de cerca de 100% que es el objetivo de todas las vacunas contra enfermedad infecciosa. Aun así, éste es uno de los primeros pasos hacia adelante en realidad promisorios en la investigación de una vacuna contra el hiv. En 2009 se lanzaron estudios para una nueva vacuna de dna que contiene seis plásmidos que representan múltiples clados de genes env más clado único gag, pol y nef (vacunación primaria), seguidos por un vector adenoviral que contenía los mismos genes (refuerzo). Los resultados de este estudio, que expandió su alcance en 2011, aún están pendientes.
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Está claro que el desarrollo de una vacuna contra el hiv no es un ejercicio sencillo en la vacunología clásica. Se necesita más investigación para entender cómo puede frustrarse este ataque viral contra el sistema inmunitario. Aunque se ha escrito mucho acerca del tema, y se proponen iniciativas a gran escala, el camino hacia una vacuna eficaz no es obvio. Sólo es seguro que todos los datos se deben analizar con sumo cuidado, y que se deben probar todos los medios posibles de crear inmunidad; se trata de uno de los principales desafíos de salud pública de la época actual. Se requerirá un esfuerzo intenso y cooperativo para idear, probar y suministrar una vacuna segura y eficaz contra el sida.