Capítulo 19: Cáncer y el sistema inmunitario

Conforme el número de muertes por enfermedad infecciosa ha declinado en el mundo occidental, el cáncer se ha convertido en la segunda causa principal de muerte, sólo superado por la enfermedad cardiaca. Se estima que la mitad de los varones y una de cada tres mujeres en Estados Unidos presentará cáncer en algún momento de su vida, y que uno de cada cinco morirá por cáncer. Desde una perspectiva inmunológica, las células cancerosas pueden considerarse células propias alteradas que han escapado a los mecanismos reguladores del crecimiento normales. En este capítulo se examinan las propiedades singulares de las células cancerosas, con atención particular a las propiedades que pueden ser reconocidas por el sistema inmunitario. A continuación se describen las respuestas inmunitarias que se desarrollan contra células cancerosas, así como los métodos mediante los cuales los cánceres evaden esas respuestas. En la última sección se describen las inmunoterapias clínicas experimentales actuales para cáncer.

En casi todos los órganos y tejidos de un animal maduro se mantiene un equilibrio entre la renovación y la muerte de células. Los diversos tipos de células maduras en el organismo tienen un lapso de vida determinado; conforme estas células mueren, la proliferación y diferenciación de diversos tipos de células madre generan nuevas células. Este crecimiento y proliferación celulares son esenciales para la cicatrización de heridas y la homeostasis. En circunstancias normales en el adulto, la producción de células nuevas está regulada de modo que el número de cualquier tipo de célula particular permanece bastante constante. Sin embargo, en ocasiones surgen células que ya no responden a los mecanismos de control del crecimiento normales; estas células proliferan de una manera no regulada, y dan lugar a cáncer. En las secciones que siguen primero se cubre la terminología común relacionada con el cáncer, y a continuación se comentan las vías que pueden llevar a este crecimiento celular descontrolado.

Las células que dan lugar a clonas de células que pueden expandirse de una manera descontrolada producirán un tumor o neoplasia. Se dice que un tumor que carece de capacidad de crecimiento indefinido y que no invade de manera extensa el tejido circundante sano es benigno. Un tumor que sigue creciendo y que se hace progresivamente más invasivo se llama maligno; el término cáncer se refiere específicamente a un tumor maligno. Además de crecimiento descontrolado, los tumores malignos muestran metástasis, por las cuales pequeñas agrupaciones de células cancerosas se desprenden del tumor original, invaden los vasos sanguíneos o linfáticos, y son transportadas hacia otros tejidos distantes, donde establecen su residencia y siguen proliferando. De esta manera, un tumor primario en un sitio puede dar lugar a un tumor secundario en otro sitio (figura 19-1).

Los tumores malignos o cánceres se clasifican de acuerdo con el origen embrionario del tejido desde el cual se derivó el tumor. Casi todos (80 a 90%) son carcinomas, tumores que surgen a partir de orígenes epiteliales, como la piel, el intestino, o el revestimiento epitelial de órganos y glándulas internos. Los cánceres cutáneos y casi todos los cánceres de colon, mama, próstata y pulmón son carcinomas. Las leucemias, los linfomas y los mielomas son tumores malignos de células hematopoyéticas derivadas de la médula ósea, y explican alrededor de 9% de la incidencia de cáncer en Estados Unidos. Las leucemias proliferan como células desprendidas únicas, mientras que los linfomas y los mielomas tienden a crecer como masas tumorales. Los sarcomas, que son menos frecuentes (alrededor de 1% de la incidencia de cáncer en Estados Unidos), se derivan de tejidos conjuntivos mesodérmicos, como hueso, grasa y cartílago.

Históricamente, las leucemias se clasificaban como agudas o crónicas de acuerdo con la progresión clínica de la enfermedad. Las leucemias agudas aparecían de manera repentina y progresaban con rapidez, mientras que las leucemias crónicas eran mucho menos agresivas y se desarrollaban lentamente como enfermedades leves, apenas sintomáticas. Estas distinciones clínicas se aplican a leucemias no tratadas; con los tratamientos actuales, las leucemias agudas a menudo tienen un buen pronóstico, y es posible la remisión permanente. Ahora la principal distinción entre leucemias agudas y crónicas es la madurez de la célula involucrada. Las leucemias agudas tienden a surgir en células menos maduras, mientras que las leucemias crónicas surgen en células maduras, aunque cada una puede surgir a partir de líneas linfoides o mieloides. Las leucemias agudas son la leucemia linfocítica aguda (all) y la leucemia mielógena aguda (aml). Estas enfermedades pueden presentarse a cualquier edad, y tienen un inicio rápido. Las leucemias crónicas son la leucemia linfocítica crónica (cll) y la leucemia mielógena crónica (cml), que se desarrollan con mayor lentitud y se observan principalmente en adultos.

Se ha aprendido mucho acerca del cáncer a partir de estudios in vitro de células primarias. El tratamiento de células en cultivo normales con agentes químicos específicos, irradiación y ciertos virus puede alterar su forma y sus propiedades de crecimiento. En algunos casos, este proceso lleva a crecimiento no regulado, y produce células capaces de crecer como tumores cuando se inyectan en animales. Se dice que esas células han pasado por transformación, o transformación maligna, y a menudo muestran propiedades in vitro similares a las de las células cancerosas que se forman in vivo. Por ejemplo, tienen requerimientos disminuidos de los factores de supervivencia requeridos por casi todas las células (como factores de crecimiento y suero), ya no son dependientes de anclaje, y crecen de una manera independiente de la densidad. Más aún, tanto las células cancerosas como las células transformadas pueden subcultivarse in vitro por tiempo indefinido; es decir, para todos los propósitos prácticos, son inmortales. Debido a propiedades similares de células cancerosas y células transformadas, el proceso de transformación maligna se ha estudiado extensamente como un modelo de inducción de cáncer.

Las alteraciones del dna pueden inducir transformación maligna

La transformación puede ser inducida por diversas sustancias químicas (como formaldehído, ddt y algunos plaguicidas), agentes físicos (p. ej., asbesto) y radiación ionizante; todos están enlazados a mutaciones del dna. Por esta razón, estos agentes comúnmente se denominan carcinógenos. La International Agency for Research on Cancer (iarc) rastrea las causas más comunes de cáncer en seres humanos, y mantiene listas de agentes que en potencia causan cáncer (véase Sitios web útiles). La infección por ciertos virus, casi todos los cuales comparten la propiedad de integrarse en el genoma de la célula huésped y alterar el dna cromosómico, también puede llevar a transformación. En el cuadro 19-1 se listan los virus más comunes asociados con cáncer. Aunque la actividad de cada uno de estos agentes se asocia con inicio de cáncer, gracias a la diversidad de mecanismos de reparación de dna presentes en las células, la exposición a carcinógenos no siempre conduce a cáncer. En lugar de eso, varios factores deben concluir antes de que ocurran suficientes cambios de los genes celulares normales como para inducir transformación maligna, aspecto en que se abunda en las secciones que siguen.

El descubrimiento de oncogenes allanó el camino para el entendimiento de la inducción de cáncer

El descubrimiento de que la alteración de genes celulares normales puede llevar a cáncer provino de estudios efectuados con virus que causan cáncer. En 1916, Peyton Rous, al trabajar en el Rockefeller Institute, mostró que células cultivadas con un retrovirus particular sufrieron transformación maligna. Este virus más tarde recibió el nombre de virus del sarcoma de Rous; 50 años después de sus resultados iniciales, se otorgó a Rous el Premio Nobel en Fisiología o Medicina por sus descubrimientos, que llevaron al término oncogén, que proviene de la palabra griega ónkos (que significa “masa” o “tumor”). Este término se usó originalmente para describir el singular material genético presente en ciertos virus que promueve la transformación maligna de células infectadas.

En 1971, Howard Temin sugirió que los oncogenes podrían no ser singulares para virus transformadores, sino que también podrían encontrarse en células normales. Temin propuso que un virus podría adquirir un gen promotor del crecimiento normal a partir del genoma de una célula que infecta. Llamó a estos genes celulares normales protooncogenes para distinguirlos de las secuencias promotoras de cáncer portadas por algunos virus (oncogenes virales, o v-onc). El año siguiente, R. J. Huebner y G. J. Todaro propusieron que las mutaciones o los reordenamientos genéticos de protooncogenes in situ por carcinógenos o virus podrían alterar la función normalmente regulada de estos genes, y convertirlos en inductores de cáncer, llamados oncogenes celulares (c-onc; figura 19-2). En años subsiguientes se acumuló evidencia considerable en apoyo de esta hipótesis. Por ejemplo, algunas células que muestran transformación maligna contienen múltiples copias de oncogenes celulares, lo cual da pie a incrementos de productos de oncogén. Esa amplificación de oncogenes celulares se ha observado en células provenientes de diversos tipos de cánceres de humano.

A mediados de la década de 1970-1979, J. Michael Bishop y Harold E. Varmus, en la University of California, San Francisco, de nuevo usaron el retrovirus Rous para establecer los orígenes de estos oncogenes virales. Los retrovirus tienen genomas de rna que deben ser objeto de transcripción inversa hacia dna durante su ciclo de vida, seguida por integración de este dna en el cromosoma de la célula huésped. Por ende, los retrovirus hacen contacto íntimo con el genoma de su célula huésped, en especial con los genes que se convierten en sus vecinos después de la integración cromosómica. En estudios muy bien realizados que llevaron a otro Premio Nobel en 1989, Bishop y Varmus demostraron que el oncogén portado por el virus del sarcoma de Rous (más tarde llamado v-src) de hecho era tan sólo una versión de un gen celular promotor del crecimiento normal (c-src) que se encuentra en muchas especies y que probablemente se adquirió con anterioridad a partir de una célula huésped durante replicación viral. Al incorporar al azar este gen celular normal hacia su propio genoma, el virus del sarcoma de Rous adquirió la capacidad para inducir transformación maligna en las células que infectó, lo que le dio una ventaja selectiva. La evidencia de que los oncogenes solos podrían inducir transformación maligna provino de nuevo de estudios del oncogén v-src; cuando se clonó este oncogén y se efectuó transfección del mismo hacia células normales en cultivo, las células mostraron transformación maligna.

Genes asociados con cáncer controlan la proliferación y la supervivencia celulares

Los tejidos normales mantienen la homeostasis por medio de un proceso de proliferación celular estrechamente regulado, equilibrado por muerte celular. Un desequilibrio en uno u otro extremo de la escala estimula el desarrollo de un estado canceroso. Los genes involucrados en estos procesos homeostáticos funcionan al producir proteínas que estimulan la proliferación y la supervivencia celulares o las desalientan. No sorprende que es la alteración de estos mismos genes que regulan el crecimiento lo que explica casi todas las formas de cáncer, si no es que todas. Las actividades de estas proteínas pueden ocurrir en cualquier sitio en la vía, desde eventos emisores de señales en la superficie de la célula, hasta procesos de transducción de señal intracelulares y eventos nucleares.

Los genes celulares normales que se asocian con la formación de cáncer caen dentro de tres categorías principales con base en sus actividades: oncogenes, genes supresores tumorales y genes involucrados en muerte celular programada, o apoptosis (cuadro 19-2). Como se comentó, los oncogenes están involucrados en procesos que promueven el crecimiento celular. Por otro lado, los genes supresores tumorales desempeñan el papel opuesto en la homeostasis, al disminuir el crecimiento y la proliferación celulares. A diferencia de los oncogenes, que se convierten en el villano cuando aumenta su actividad, los genes supresores tumorales, también conocidos como antioncogenes, quedan involucrados en la inducción de cáncer cuando fallan. Por último, muchos de los genes involucrados en la apoptosis también se han asociado con cáncer, porque estos genes ejecutan señales de muerte celular o las inhiben.

A últimas fechas se han propuesto varias características distintivas unificadoras que ayudan a caracterizar la transición de células no neoplásicas hacia un estado canceroso; entre ellas se incluyen proliferación sostenida, subversión de reguladores del crecimiento negativos y resistencia a muerte celular —controlados, respectivamente, por la actividad de oncogenes, genes supresores tumorales y genes que regulan la apoptosis—. Otras características distintivas propuestas del cáncer son la inmortalidad replicativa, el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos (también llamado angiogénesis) y el potencial de invadir otros tejidos (metástasis). Dos factores subyacentes que ayudan a permitir el desarrollo de estas características distintivas —la inestabilidad genética y la inflamación— ahora también son contribuidores reconocidos a la tumorigénesis. Durante los últimos años, se ha documentado la importancia de células y señales químicas específicas asociadas con la respuesta inmunitaria tanto en la supresión del desarrollo tumoral como en la estimulación del mismo. Muchas de ellas se comentarán más a fondo en la sección “La respuesta inmunitaria al cáncer” de este capítulo.

Actividad promotora de cáncer de los oncogenes

Las proteínas codificadas por un oncogén particular y su protooncogén correspondiente desempeñan una función muy similar. Las comparaciones de secuencia de oncogenes virales y celulares revelan que están altamente conservados en la evolución. Si bien casi todos los oncogenes celulares constan de la serie típica de exones e intrones, sus homólogos virales constan de secuencias codificadoras ininterrumpidas, lo que sugiere que el virus adquirió el oncogén por medio de un transcrito de rna intermediario a partir del cual las secuencias de intrón fueron eliminadas durante el procesamiento del rna. Las secuencias codificadoras reales de oncogenes virales y los protooncogenes correspondientes muestran un alto grado de homología. En algunos casos, una mutación puntual única es todo lo que distingue un oncogén viral del protooncogén correspondiente. En muchos casos, la conversión de un protooncogén en un oncogén acompaña a un mero cambio de la magnitud de expresión de una proteína controladora del crecimiento normal.

Una categoría de protooncogenes y sus homólogos virales codifica para factores de crecimiento o receptores de factor de crecimiento. Entre ellos figuran sis, que codifica para una forma de factor de crecimiento derivado de plaquetas, y fms, erbB y neu, que codifican para receptores de factor de crecimiento (cuadro 19-2). En células normales, la expresión de factores de crecimiento y sus receptores está cuidadosamente regulada. Por lo general, una población de células secreta un factor de crecimiento que actúa sobre otra población de células que portan el receptor para el factor, lo que estimula la proliferación de la segunda población. La expresión inapropiada de un factor de crecimiento o su receptor puede dar lugar a proliferación descontrolada. En el cáncer mamario, la síntesis aumentada del receptor de factor de crecimiento codificado por c-neu se ha correlacionado con mal pronóstico.

Otros oncogenes en esta categoría codifican para productos que funcionan en vías de transducción de señal o como factores de transcripción. Los oncogenes src y abl codifican para tirosina cinasas, y el oncogén ras codifica para una proteína de unión a gtp (cuadro 19-2). Los productos de estos genes actúan como transductores de señal. Los oncogenes myc, jun y fos codifican para factores de transcripción. La sobreactividad de cualquiera de estos oncogenes puede dar lugar a proliferación no regulada.

Algunas transformaciones surgen debido a translocaciones cromosómicas que llevan protooncogenes bajo el control de otras regiones genómicas. Por ejemplo, varias leucemias y linfomas de células B y células T surgen por translocaciones que involucran loci de inmunoglobulina o de receptor de célula T, regiones muy activas desde el punto de vista de la transcripción en estas células. Una de las mejor caracterizadas es la translocación de c-myc desde su posición en el cromosoma 8 hacia la región aumentadora de cadena pesada de inmunoglobulina en el cromosoma 14, lo que explica 75% de los casos de linfoma de Burkitt (figura 19-3). En los pacientes restantes con linfoma de Burkitt, c-myc permanece en el cromosoma 8, pero los genes que codifican para la cadena ligera κ o γ son translocados hacia c-myc en la parte superior del cromosoma 8. Como resultado de estas translocaciones, la síntesis de la proteína c-Myc, que funciona como un factor de transcripción que controla la conducta de muchos genes involucrados en el crecimiento y la proliferación celulares, aumenta y permite el crecimiento celular no regulado. Las consecuencias de la expresión aumentada y constitutiva de myc en células linfoides se han investigado en ratones transgénicos. En un estudio, se sometió a ratones a procedimientos de ingeniería para que expresaran un transgén que constó de los tres exones c-myc y el aumentador de cadena pesada de inmunoglobulina. De 15 crías transgénicas nacidas, 13 desarrollaron linfomas de la línea de células B en el transcurso de algunos meses luego del nacimiento.

La transformación celular también se ha asociado con mutaciones en protooncogenes. Esto tal vez sea un mecanismo importante mediante el cual los carcinógenos químicos o la radiación con rayos X convierten un protooncogén en un oncogén inductor de cáncer. Por ejemplo, se han detectado mutaciones puntuales únicas en c-ras, que codifican para una GTPasa, en carcinomas de la vejiga urinaria, el colon y el pulmón (cuadro 19-2). Las alteraciones que dan lugar a sobreactividad del oncogén ras, parte de la vía de emisión de señales del receptor de factor de Crecimiento (growth) epidérmico (egf), se observan en hasta 30% de los cánceres de humano y en casi 90% de los cánceres pancreáticos.

La integración viral hacia el genoma de la célula huésped puede servir por sí misma para convertir un protooncogén en un oncogén transformador. Por ejemplo, el virus de la leucosis aviar (alv) es un retrovirus que no porta oncogenes virales, pero es capaz de transformar células B en linfomas. Se ha mostrado que este retrovirus particular se integra dentro del protooncogén c-myc, lo que da lugar a síntesis aumentada de c-Myc. Algunos virus dna también se han asociado con transformación maligna, como ciertos serotipos del papilomavirus humano (hpv), que están vinculados con cáncer cervical (cuadro 19-1).

Genes supresores tumorales

Una segunda categoría de genes asociados con cáncer —llamados genes supresores tumorales o antioncogenes— codifica para proteínas que inhiben la proliferación celular excesiva. En su estado normal, los genes supresores tumorales evitan que las células progresen por el ciclo celular de manera inapropiada y funcionan como frenos. Una liberación de esta inhibición es lo que puede llevar a la inducción de cáncer. El prototipo de esta categoría de oncogenes es Rb, el gen del retinoblastoma (cuadro 19-2). El retinoblastoma hereditario es un cáncer raro propio de la niñez en el cual se desarrollan tumores a partir de células precursoras neurales en la retina inmadura. El niño afectado hereda un alelo Rb mutado; más tarde, la desactivación somática del alelo Rb restante es lo que lleva a crecimiento tumoral. A diferencia de los oncogenes en los cuales una alteración de un alelo único puede llevar a crecimiento no regulado, los genes supresores tumorales requieren una secuencia que produce inhabilitación de “dos golpes”, porque el alelo funcional único es suficiente para suprimir el desarrollo de cáncer.

Probablemente la anormalidad genética más frecuente única en el cáncer de ser humano, que se encuentra en 60% de los tumores, es una mutación en el gen TP53. Este gen supresor tumoral codifica para p53, una fosfoproteína nuclear con múltiples papeles celulares, incluso participación en el paro del crecimiento, la reparación del dna y la apoptosis. Se ha mostrado que más de 90% de los cánceres pulmonares de células pequeñas y más de 50% de los cánceres de mama y colon se asocian con mutaciones en TP53.

Función de los genes apoptóticos

Una tercera categoría de genes asociados con cáncer consta de secuencias involucradas en la muerte celular programada, o apoptosis. Estos genes pueden codificar para proteínas que inducen apoptosis o la bloquean. Los genes proapoptóticos actúan como supresores tumorales y en circunstancias normales inhiben la supervivencia celular, mientras que los genes antiapoptóticos se comportan más como oncogenes, al promover la supervivencia celular. De este modo, un fracaso de los primeros o la sobreactividad de los segundos puede estimular la transformación neoplásica de células.

Esta categoría incluye genes como bcl-2, un gen antiapoptosis (cuadro 19-2). Este oncogén originalmente se descubrió debido a su asociación con el linfoma folicular de células B. Desde su descubrimiento, se ha mostrado que bcl-2 desempeña un papel importante en la regulación de la supervivencia celular durante la hematopoyesis, y en la supervivencia de células B y células T seleccionadas durante la maduración. Despierta interés que el virus de Epstein-Barr (que puede causar mononucleosis infecciosa) contiene un gen que tiene homología de secuencia con bcl-2 y puede actuar de una manera similar para suprimir la apoptosis.

La transformación maligna involucra múltiples pasos

El desarrollo desde una célula normal hacia una célula cancerosa típicamente es un proceso de múltiples pasos de evolución clonal impulsada por una serie de mutaciones somáticas. Estas mutaciones convierten de manera progresiva la célula desde crecimiento normal hacia un estado precanceroso y, finalmente, un estado canceroso, en el cual todas las barreras diseñadas para contener el crecimiento celular han sido superadas. La inducción de transformación maligna parece involucrar por lo menos dos fases: inicio y promoción. El inicio comprende cambios en el genoma, pero no lleva, por sí solo, a transformación maligna. La transformación maligna puede ocurrir durante la división celular desenfrenada que sigue a la fase de inicio, y se produce por la acumulación de nuevas alteraciones del dna, que típicamente afectan protooncogenes, genes supresores tumorales o genes apoptóticos, que llevan a crecimiento celular en verdad no regulado.

La presencia de muchísimas anormalidades cromosómicas en células precancerosas y cancerosas apoya el papel de mutaciones múltiples en el desarrollo de cáncer. Esto se ha demostrado en el cáncer de colon de ser humano, que típicamente progresa en una serie de estadios morfológicos bien definidos (figura 19-4). El cáncer de colon empieza como tumores benignos pequeños llamados adenomas en el epitelio colorrectal. Estos tumores precancerosos crecen y muestran de manera gradual desorganización intracelular creciente hasta que adquieren el fenotipo maligno (figura 19-4b). Las etapas morfológicas del cáncer de colon se han correlacionado con una secuencia de cambios de gen (figura 19-4a) que involucran activación o pérdida de tres genes supresores tumorales (apc, dcc y TP53) y activación de un oncogén de proliferación celular (K-ras).

Estudios con ratones transgénicos también apoyan el papel de múltiples pasos en la inducción de cáncer. Los ratones transgénicos que expresan cifras altas de Bcl-2, una proteína codificada por el gen antiapoptótico bcl-2, desarrollan una población de células B en reposo pequeñas (derivadas de folículos linfoides secundarios) que tienen lapsos de vida muy extendidos. En forma gradual, estos ratones transgénicos desarrollan linfomas. El análisis de linfomas provenientes de estos ratones ha mostrado que alrededor de la mitad tiene una translocación c-myc (un protooncogén) hacia el locus de la cadena H de inmunoglobulina. El sinergismo de Myc y Bcl-2 es puesto de relieve en ratones dobles transgénicos producidos al aparear los ratones transgénicos bcl-2⁺ con ratones transgénicos myc⁺. Estos ratones desarrollan leucemia con mucha rapidez.

La función de mutaciones del dna y los cambios genómicos progresivos que pueden llevar a la inducción de cáncer son claramente ilustrados por enfermedades como el xeroderma pigmentoso (xp). Este raro trastorno se hereda de una manera autosómica recesiva, y se origina por defectos en cualquiera de varios genes involucrados en la reparación normal de dna, conocidos en conjunto como la vía de reparación por escisión de nucleótidos (ner). Los individuos que tienen esta enfermedad son incapaces de reparar mutaciones inducidas por luz ultravioleta (uv), que ocurren de modo natural con exposición incluso moderada a la luz del Sol y típicamente se reparan por medio de la vía de ner. Una acumulación de dna no reparado en las células cutáneas de niños de corta edad que padecen xp conduce a alteraciones genómicas al azar, incluso a genes involucrados en la regulación del crecimiento y la división celulares normales. Esto da pie a crecimiento no regulado de algunas células, lo que permite que ocurran mutaciones de dna adicionales y promueve el desarrollo de neoplasias, como melanoma maligno o carcinoma de células escamosas, las formas más comunes de cáncer cutáneo en pacientes con xp. La edad de aparición media de cáncer cutáneo en niños con xp es de ocho años, en comparación con 60 o más años de edad en la población general. En la figura 19-5 se muestra un niño que presenta las manifestaciones cutáneas tempranas comunes al xp.

Datos que se están acumulando provenientes de estudios recientes sugieren que dentro de un tumor en crecimiento, no todas las células tienen igual potencial para crecimiento ilimitado. Estudios clínicos de al menos tres tipos de tumores, incluso los que se originan en el intestino, el cerebro y la piel, sugieren que un subgrupo de células dentro de un tumor quizá sean los motores verdaderos del crecimiento tumoral. Este subgrupo (llamado células madre cancerosas) despliega verdadero potencial de regeneración ilimitada, y es el principal productor de otras células cancerosas, que pueblan la masa del tumor al compartir esta capacidad irrestricta para dividirse. Si estos nuevos descubrimientos resultan válidos y pueden aplicarse más ampliamente, las terapias futuras sin duda requerirán dirigirse a estas raras células madre cancerosas, a fin de cortar la fuente de expansión de células tumorales y, en potencia, proporcionar esperanza para la erradicación del cáncer.

Las células neoplásicas son células propias y, así, casi todos los antígenos asociados con ellas están sujetos a procesos inductores de tolerancia que mantienen la homeostasis e inhiben el desarrollo de autoinmunidad. Empero, en muchos tumores pueden encontrarse antígenos únicos o expresados de manera inapropiada, y suelen ser detectados por el sistema inmunitario. Algunos de estos antígenos pueden ser los productos de oncogenes, en los cuales no hay diferencia cualitativa entre los productos del oncogén y el protooncogén; en lugar de eso, son meramente cifras del producto de oncogén aumentadas lo que el sistema inmunitario puede reconocer.

Casi todos los antígenos tumorales dan lugar a péptidos que son reconocidos por el sistema inmunitario después de presentación por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (mhc) propias. De hecho, muchos de estos antígenos han sido identificados por su capacidad para inducir la proliferación de linfocitos T citotóxicos (ctl) o células T auxiliares específicos para antígeno. Hasta la fecha, los antígenos tumorales reconocidos por células T de humanos caen dentro de uno de cuatro grupos con base en su fuente:

• Antígenos codificados por genes expresados de manera exclusiva por tumores (p. ej., genes virales)

• Antígenos codificados por formas variantes de genes normales que están alterados por mutación

• Antígenos normalmente expresados sólo en ciertas etapas del desarrollo

• Antígenos que son sobreexpresados en tumores particulares

En el cuadro 19-3 se listan varias categorías de antígenos comunes asociados con tumores. Como es posible imaginar, muchos estudios de investigación clínica se dirigen a utilizar estos antígenos como indicadores diagnósticos o pronósticos, y como blancos terapéuticos para la eliminación de tumor. Hay dos tipos principales de antígenos tumorales, que se clasifican por su singularidad: antígenos específicos para tumor (tsa) y antígenos asociados con tumor (taa). Originalmente éstos se designaron antígenos de trasplante (tsta y tata), lo cual se derivó de estudios en los cuales estos antígenos se descubrieron al trasplantarlos hacia animales receptores, lo cual indujo una respuesta inmunitaria de rechazo.

Los antígenos específicos para tumor son singulares para células tumorales

Los tsa son proteínas singulares que pueden producirse por mutaciones en células tumorales que generan proteínas alteradas y, por ende, antígenos nuevos. El procesamiento citosólico de estas proteínas a continuación da lugar a péptidos nuevos que son presentados con moléculas de mhc clase I (figura 19-6), lo cual induce una respuesta mediada por células por ctl específicos para tumor. Los tsa se han identificado sobre tumores inducidos con carcinógenos químicos o físicos, así como sobre algunos tumores inducidos por virus.

Es particularmente difícil demostrar la presencia de tsa sobre tumores que surgen de manera espontánea o inducidos por sustancias químicas. Estos antígenos pueden ser bastante diversos, y sólo se identifican por su capacidad para inducir rechazo mediado por células T. La respuesta inmunitaria a ese tipo de tumores típicamente elimina todas las células tumorales que portan números suficientes de estos antígenos singulares y, así, selecciona para células que portan pocos o ninguno. Con todo, se han desarrollado métodos experimentales para facilitar la caracterización de tsa, que se ha mostrado que difieren de proteínas celulares normales por tan poco como un solo aminoácido. La caracterización adicional de tsa ha demostrado que muchos de estos antígenos no son proteínas de membrana; más bien, son péptidos cortos derivados de proteínas citosólicas que han sido procesados y presentados junto con moléculas de mhc clase I.

En contraste con tumores inducidos por sustancias químicas, los tumores inducidos por virus expresan antígenos tumorales compartidos por todos los tumores inducidos por el mismo virus, lo que hace más sencilla su caracterización. Por ejemplo, cuando se inyectan en ratones singénicos células muertas provenientes de un tumor inducido por virus polioma particular, los receptores son protegidos contra exposición subsiguiente con células vivas provenientes de cualesquier tumores inducidos por polioma. De igual modo, cuando se transfieren linfocitos desde ratones que tienen un tumor inducido por virus hacia receptores singénicos normales, los receptores rechazan trasplantes subsiguientes de todos los tumores singénicos inducidos por el mismo virus, lo que sugiere que los linfocitos reconocen células que expresan un tsa derivado de virus y las matan.

En algunos casos, la presencia de antígenos tumorales específicos para virus es un indicador de transformación neoplásica. En humanos, se ha mostrado que las células de linfoma de Burkitt expresan un antígeno nuclear del virus de Epstein-Barr que, de hecho, puede ser un antígeno específico para este tipo de tumor. Se encuentran proteínas E6 y E7 de hpv en más de 80% de los cánceres cervicales invasivos, y proporcionan el ejemplo más claro de un antígeno tumoral codificado por virus. De hecho, la primera vacuna contra el cáncer aprobada en clínica es una que se utiliza para prevenir infección por hpv y bloquear el surgimiento de cáncer cervical (recuadro 19-1, Enfoque clínico).

Los antígenos asociados con tumor son proteínas celulares normales con patrones de expresión singulares

En contraste con los tsa, los taa no son singulares para el cáncer. En lugar de eso, éstos representan proteínas celulares normales que típicamente sólo se expresan durante etapas del desarrollo específicas, como en el feto, o en cifras en extremo bajas en condiciones normales, pero que están reguladas en dirección ascendente en células tumorales (figura 19-6). Los derivados de reactivación inducida por mutación de ciertos genes fetales o embrionarios, llamados antígenos tumorales oncofetales, normalmente sólo aparecen en etapas tempranas del desarrollo embrionario, antes de que el sistema inmunitario adquiera inmunocompetencia. Cuando la transformación de células hace que aparezcan en etapas más tardías del desarrollo sobre células neoplásicas del adulto, son reconocidos como extraños, e inducen una respuesta inmunitaria.

Dos antígenos oncofetales bien estudiados son la α-fetoproteína (afp) y el antígeno carcinoembrionario (cea). La afp, la proteína fetal más abundante, disminuye desde cifras de miligramo en el suero fetal hasta entre 5 y 50 ng/ml después del nacimiento. También pueden encontrarse cifras altas de esta glucoproteína en mujeres, en especial durante las etapas tempranas del embarazo. Las cifras de afp significativamente aumentadas en adultos en ausencia de embarazo se observan con cierta frecuencia en cánceres ovárico, testicular y hepático, en los cuales cifras séricas de más de 300 ng/ml pueden ser indicativas de lesiones pequeñas incluso en individuos asintomáticos. La vigilancia de estas cifras puede ayudar a los médicos a hacer pronósticos y evaluar la eficacia del tratamiento, especialmente en el cáncer de hígado.

El cea es otra glucoproteína de membrana oncofetal que se encuentra sobre células gastrointestinales y hepáticas de fetos de dos a seis meses de edad. Alrededor de 90% de los pacientes con cáncer colorrectal avanzado y 50% de aquellos con cáncer colorrectal temprano, tienen cifras aumentadas de cea en el suero; algunos pacientes que tienen otros tipos de cáncer también muestran cifras aumentadas de cea. Aun así, dado que la afp y el cea pueden encontrarse en cantidades traza en algunos adultos normales y en algunos estados morbosos no cancerosos, la presencia de estos antígenos oncofetales no necesariamente es diagnóstica de tumores, pero aún puede usarse para vigilar el crecimiento tumoral. Por ejemplo, si en un paciente se ha practicado una intervención quirúrgica para extirpar un carcinoma colorrectal, las cifras de cea se vigilan después de la operación; un incremento de las cifras de cea es una indicación de que se ha reanudado el crecimiento del tumor.

Además de antígenos embrionarios, la categoría de taa también incluye los productos de algunos oncogenes, como varios factores de crecimiento y receptores de factor de crecimiento. Estas proteínas, aunque transcritas en el adulto, normalmente están estrechamente reguladas y sólo son expresadas a cifras bajas. Por ejemplo, diversas células tumorales expresan el receptor de factor de crecimiento (growth) epidérmico (egf) a cifras 100 veces mayores que en las células normales. Otro, la melanotransferrina, designado p97, tiene actividades tipo factor de crecimiento de fibroblastos. Mientras que las células normales expresan menos de 8 000 moléculas de p97 por célula, las células de melanoma expresan 50 000 a 500 000 moléculas por célula. El gen que codifica para p97 se ha clonado y se ha preparado una vacuna de virus de la vacuna (vaccinia) recombinante que porta el gen clonado. Cuando se inyectó esta vacuna a ratones, indujo respuestas inmunitarias tanto humorales como mediadas por células, que protegieron a los ratones contra células de melanoma vivas que expresaban el antígeno p97. El establecimiento de esos productos de oncogén como objetivo ha dado algunos éxitos clínicos importantes, como en el caso de cánceres mamarios que sobreexpresan HER2 (véase la última sección de este capítulo).

Como se mencionó, las células tienen múltiples mecanismos integrados (o intrínsecos) para prevenir cáncer. Un ejemplo es la vía ner de reparación del dna, que estimula la senescencia celular (paro permanente del ciclo celular) o incluso apoptosis ante los primeros signos de crecimiento no regulado. De cualquier modo, en caso de que este sistema falle, pueden entrar en acción mecanismos de control externos a la célula. Los más básicos de estos mecanismos extrínsecos a la célula comprenden señales ambientales que instruyen a una célula para que active vías internas que llevan al paro del crecimiento o a la apoptosis, para evitar la diseminación de células cancerosas. Por ejemplo, cuando se alteran asociaciones de célula epitelial/matriz extracelular debido a transformación maligna, se desencadenan señales de muerte que bloquean la proliferación y diseminación de estas células dependientes de contacto. Así, estas fijaciones extracelulares sirven como inhibidores de muerte celular, que cuando se rompen desencadenan un mecanismo de seguridad que promueve apoptosis. Si continúa el crecimiento no regulado, la identificación y el rechazo de células tumorales por componentes del sistema inmunitario puede ayudar a salvar la homeostasis. Aunque en años recientes se han identificado varios tipos de células y moléculas efectoras inmunitarias clave que participan en esta respuesta, queda mucho por aprender acerca de los mecanismos naturales de la inmunidad antitumoral y cómo inducirlos mejor en situaciones clínicas.

Durante más de un siglo ha habido una candente controversia respecto a si el sistema inmunitario participa en el reconocimiento de cáncer y la destrucción del mismo, y cómo lo hace. Sin embargo, datos reunidos durante las dos décadas pasadas, provenientes de modelos en animales y estudios clínicos, han definido con claridad un papel para la respuesta inmunitaria en la identificación de células tumorales y la erradicación de las mismas. Hasta la fecha, hay tres mecanismos propuestos mediante los cuales se cree que el sistema inmunitario controla el cáncer:

• Al destruir virus que se sabe que transforman células

• Al eliminar agentes patógenos y reducir inflamación protumoral

• Al identificar y eliminar de manera activa células cancerosas

Este mecanismo final, que comprende la identificación de células tumorales y la erradicación de las mismas, se denomina inmunovigilancia. Plantea que el sistema inmunitario ejerce vigilancia continua respecto a la aparición de células neoplásicas y las destruye. Evidencia proveniente de modelos en animales, así como de trastornos de deficiencia inmunitaria y supresión inmunitaria inducida en seres humanos apoya esta hipótesis. Por ejemplo, los pacientes con sida y los receptores de trasplante que están recibiendo fármacos inmunosupresores tienen una incidencia mucho más alta de varios tipos de cáncer que los individuos con sistema inmunitario por completo competente.

Empero, datos recientes también orientan hacia influencias protumorales potenciales de la respuesta inmunitaria sobre el cáncer. Por ejemplo, la inflamación crónica y la selección de células malignas mediada por mecanismos inmunitarios quizá en realidad contribuyan a la diseminación de células cancerosas y la supervivencia de las mismas. Estudios contemporáneos de inmunidad al cáncer ahora han generado una hipótesis más matizada de la participación de la inmunidad en la regulación neoplásica. Este modelo se llama inmunoedición; incorpora observaciones de procesos tanto inhibidores de tumor como aumentadores de tumor, mediados por el sistema inmunitario. En la sección que sigue se describe esta perspectiva revisada del papel de la respuesta inmunitaria en el cáncer.

La inmunoedición protege contra el crecimiento de tumor, y lo promueve

A mediados de la década de 1990-1999, la investigación en modelos de cáncer en animales sugirió que la inmunidad natural podía eliminar tumores. Armados con este entendimiento, los investigadores identificaron algunos de los tipos de célula y moléculas efectoras clave involucrados. Estudios experimentales mostraron que ratones que carecían de compartimentos de células T o vías de emisión de señales de interferón (ifn)-γ intactos eran más susceptibles a tumores inducidos por sustancias químicas o trasplantados, respectivamente. De igual modo, ratones con deleción (knockout) de RAG2, que no generan células T, B o T asesinas (killer) naturales (nkt), tuvieron más probabilidades de presentar cáncer de manera espontánea con la edad, y fueron más susceptibles a carcinógenos químicos.

No obstante, la verdadera sorpresa surgió cuando los científicos usaron el mismo carcinógeno químico para inducir tumores en ratones tanto naturales como con deleción (knockout) de RAG2, y después transfirieron de manera adoptiva estos tumores hacia receptores naturales singénicos. (En los capítulo 12 y 20 se comenta más la transferencia adoptiva.) Todos los tumores provenientes de animales naturales crecieron de manera agresiva en sus nuevos huéspedes, mientras que hasta 40% de los tumores tomados de ratones que presentaban inmunodeficiencia fueron rechazados por los receptores. Esto sugirió que los tumores que crecen en ambientes con deficiencia inmunitaria son más inmunogénicos que los que surgen en un ambiente inmunocompetente. Tales observaciones llevaron a la idea de que el sistema inmunitario ejerce una influencia dinámica sobre el cáncer, al inhibir células tumorales pero también esculpirlas en un proceso de selección darviniana: las que sobreviven son más capaces de burlar la respuesta inmunitaria y tienen una ventaja en cuanto a supervivencia.

Las tres fases actualmente propuestas para la hipótesis de inmunoedición son eliminación, equilibrio y escape (figura 19-7). La primera fase, eliminación, es la perspectiva tradicional del sistema inmunitario como un participante importante en la identificación de células cancerosas recién formadas y la destrucción de las mismas. El equilibrio es la segunda fase propuesta, caracterizada por un estado de equilibrio entre destrucción y supervivencia de un número pequeño de células neoplásicas. Evidencia clínica amplia ahora sugiere que la fase 2 puede continuar hasta décadas después del surgimiento de un tumor. Con todo, la identificación de células transformadas residuales y el establecimiento de ellas como objetivo durante esta ventana es desafiante. El escape es la fase final de la progresión del cáncer, cuando las más agresivas y menos inmunogénicas de las células tumorales residuales empiezan a crecer, desarrollarse y propagarse. Casi todos los estudios de investigación básicos se han enfocado en el papel del sistema inmunitario en la fase de eliminación, donde procesos tanto innatos como adaptativos identifican células transformadas y las establecen como objetivo para destrucción, lo cual a veces prepara el terreno para lo que ocurrirá durante las fases de equilibrio y escape. En las secciones que siguen se comenta el entendimiento actual del papel del sistema inmunitario en la erradicación del cáncer o la supervivencia del mismo durante la inmunoedición de cáncer.

Se han identificado vías inmunitarias clave que median la erradicación de tumor

En etapas tan tempranas como la década de 1860-1869, Rudolph Virchow observó que los leucocitos infiltran el sitio de un tumor sólido, y propuso un enlace entre inflamación e inducción de cáncer. Aun así, puesto que es factible encontrar leucocitos infiltrantes tanto en cánceres que progresan como en los que se resuelven, la implicación de la inflamación en la inmunidad al cáncer fue oscuro. Avances científicos más recientes han permitido un análisis más detallado de la ubicación de células involucradas y el tipo de las mismas, lo cual ha llevado a la identificación de indicadores clave de regresión del cáncer en ciertos tipos de tumores. Con este conocimiento recién adquirido se están haciendo avances en recursos diagnósticos, indicadores de pronóstico y blancos para intervención clínica, para cáncer.

En gran parte de la investigación dirigida a sondear la relación entre el sistema inmunitario y el cáncer se han empleado sistemas de modelos en ratones. Muchos o incluso casi todos los ratones que se hacen inmunodeficientes por medio de deleciones (knockout) de gen dirigidas o anticuerpos neutralizantes despliegan algo de incremento de la incidencia de cáncer, sea espontáneo o inducido por carcinógeno. De igual modo, tumores espontáneos o inducidos en ratones inmunocompetentes han permitido a los científicos modelar la inducción de cáncer en seres humanos y probar hipótesis respecto a tipos de células y vías inmunitarias específicos en la erradicación del cáncer. Si bien muchos de los elementos de las inmunidades tanto innata como adaptativa pueden enlazarse de alguna manera al reconocimiento de células tumorales y la destrucción de las mismas, ciertos componentes parecen desempeñar papeles clave en el control de cáncer mediado por inmunidad.

Estudios en ratones y en seres humanos han llevado al conocimiento de que hay formas de inflamación tanto “buenas” como “malas” en la respuesta al cáncer (figura 19-7, parte inferior derecha). En el lado bueno o antitumoral se encuentran respuestas innatas dominadas por macrófagos activadores de la inmunidad (llamados M1), células dendríticas (dc; capítulo 8) que efectúan presentación cruzada, y células nk. Estas células y las citocinas que producen ayudan a desencadenar fuertes respuestas de T_H1 y ctl, que se asocian con un buen pronóstico y regresión tumoral. Por el contrario, los infiltrados de células inmunitarias que se encuentran en tumores que tienen más probabilidades de progresar y de metastatizar comprenden macrófagos antiinflamatorios (M2) y células supresoras derivadas de la línea mieloide (mdsc). De manera concomitante, las respuestas adaptativas al cáncer dominadas por la vía T_H2 (y en algunos casos, también células T_H17 o T_REG) se asocian con peores resultados clínicos y tiempos de supervivencia reducidos. En las secciones que siguen se comenta con mayor detalle el conocimiento en desarrollo de las relaciones tanto positivas como negativas de algunas de estas vías específicas para la inmunidad al cáncer.

Inhibidores innatos del cáncer

Identificadas hace más de 35 años, las células asesinas (killer) naturales (nk) figuraron entre el primer tipo de célula que se reconoció por su capacidad inherente para destruir células tumorales, de lo cual se deriva su nombre. Ratones que se hacen deficientes en células nk, sea mediante deleción (knockout) de gen o por medio de anticuerpos neutralizantes, muestran una incidencia aumentada de linfomas y sarcomas. La importancia de las células nk en la inmunidad tumoral es puesta de relieve por la cepa de ratón mutante llamada beige, y por el síndrome de Chediak-Higashi en humanos. En ambos, un defecto genético causa deterioro notorio de células nk, y en cada caso hay un incremento asociado en ciertos tipos de cáncer.

En los mecanismos de reconocimiento de células nk se utiliza una serie de receptores de superficie que muestran respuesta a un equilibrio de señales activadoras e inhibidoras derivadas de células propias (capítulo 13). Dado que muchos virus transformantes pueden inducir la regulación descendente de la expresión de mhc, la detección de lo “propio faltante” probablemente es al menos una de las maneras en las cuales las células nk participan en la identificación de células tumorales y la erradicación de las mismas. De cualquier modo, la inducción de señales en la forma de expresiones moleculares de peligro también puede activar receptores activadores de célula nk (p. ej., NKG2D), y suministrar lo que ahora se denomina una señal “alterada” o “propia inducida” (figura 19-7). Diversas formas de estrés celular, incluso infección viral, choque por calor, radiación uv y otros agentes que inducen daño de dna pueden desencadenar la expresión de los ligandos para estos receptores de célula nk activadores. Al usar señales activadoras inducidas por vías de daño de dna, las células nk pueden ser capaces de distinguir así entre células cancerosas o precancerosas y células vecinas sanas. Una vez involucradas, estas células usan sus gránulos citolíticos que incluyen compuestos como perforina para dirigir su maquinaria de muerte a células que expresan estos ligandos activadores. De hecho, la deficiencia de perforina, un compuesto citolítico usado tanto por células nk como por ctl para matar células blanco, está enlazada con incremento de la susceptibilidad a cáncer. De manera indirecta, las células nk también pueden participar en la erradicación de cáncer al secretar IFN-γ, una potente citocina anticáncer que fomenta la estimulación por dc de respuestas de ctl fuertes in vitro (véase respuestas adaptativas más adelante).

Muchas observaciones indican que los macrófagos activados también desempeñan un papel importante en la respuesta inmunitaria a tumores. Por ejemplo, a menudo se observa agrupación de macrófagos alrededor de tumores, y la presencia de macrófagos proinflamatorios, como tipo M1, se correlaciona con regresión tumoral. Al igual que las células nk, los macrófagos no están restringidos a mhc y expresan receptores Fc, lo que les permite unirse a anticuerpos sobre células tumorales, y mediar citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (adcc; véase más adelante). La actividad antitumoral de macrófagos activados probablemente está mediada por enzimas líticas, así como por intermediarios de oxígeno y nitrógeno reactivos. Además, los macrófagos activados secretan una citocina llamada factor de necrosis tumoral α (TNF-α) que tiene potente actividad antitumoral.

En fecha más reciente, también ha salido a la luz un papel previamente no sospechado para los eosinófilos en la inmunidad contra el cáncer. Se encontró que ratones sometidos a procedimientos de ingeniería para que carecieran de eotaxina o CCL11, dos quimioatrayentes para eosinófilos, o IL-5, una citocina estimuladora para este tipo de célula, son más susceptibles a cánceres inducidos por carcinógeno que los ratones naturales. Además, animales transgénicos en cuanto a IL-5, que despliegan más eosinófilos circulantes, muestran más resistencia a sarcomas inducidos por sustancias químicas.

Tipos de células adaptativas involucrados en la erradicación de cáncer

En animales de experimentación, los antígenos tumorales inducen respuestas inmunitarias humorales y mediadas por células que llevan a la destrucción de células transformadas que expresan estas proteínas. Los animales que carecen de células T αβ o γδ son más susceptibles a varios tumores inducidos y espontáneos. Se ha mostrado que varios tumores inducen ctl que reconocen antígenos tumorales presentados por mhc clase I sobre estas células neoplásicas. De hecho, la actividad de ctl antitumoral fuerte se correlaciona de manera significativa con remisión tumoral, y se le atribuye principalmente el mantenimiento de la etapa de equilibrio de la detección de cáncer, o una etapa de latencia de células neoplásicas mediada por mecanismos inmunitarios (figura 19-7). Evidencia para esto proviene de estudios de ratones tratados con carcinógenos en dosis bajas. En la fracción de animales que no desarrollan cáncer, hacer a los animales inmunodeficientes puede dar lugar al inicio repentino de cáncer. Es importante que el bloqueo de respuestas de células nk a este estadio no da lugar a surgimiento de cáncer oculto, pero el bloqueo de respuestas de células T CD8⁺ o IFN-γ lo hace, lo cual pone de relieve la importancia de la inmunidad adaptativa durante este estadio del cáncer. Se cree que las presiones de la inmunidad adaptativa sobre células cancerosas durante este estadio relativamente prolongado forman tumores (de ahí el nombre inmunoedición), lo cual impulsa la supervivencia selectiva de células neoplásicas que son menos inmunogénicas y tienen mutaciones acumuladas más favorables para la evasión inmunitaria. Un ejemplo de esto es la expresión aumentada de PD-L1 sobre células tumorales, que se une a PD-1 sobre ctl e inhibe la unión (figura 19-7).

En estudios clínicos de cáncer, la frecuencia de linfocitos infiltrantes de tumor (til) —una combinación de células T, células nkt y células nk— se correlaciona con un pronóstico de regresión de cáncer. Por ejemplo, en un estudio trascendental de cáncer ovárico, 38% de las mujeres con números altos de til en comparación con 4.5% de aquellas con números bajos de til sobrevivieron más de cinco años después del diagnóstico. Sin embargo, más allá de los números, este tipo de células infiltrantes puede incluso ser más crucial y en algunos casos puede tener más poder pronóstico que la estadificación clínica del cáncer. En general, una frecuencia alta de células T CD8⁺, y a veces una proporción alta entre ctl y células T_REG, se asocia con supervivencia aumentada. No obstante, la historia con las células T_REG es complicada; en varios estudios se han observado repercusiones positivas de este tipo de célula sobre respuestas inmunitarias anticáncer (que se comentan más en las secciones siguientes).

Las células B muestran respuesta a antígenos específicos para tumor al generar anticuerpos antitumor que pueden fomentar el reconocimiento de células tumorales y la lisis de las mismas. Al usar sus receptores Fc, las células nk y los macrófagos de nuevo participan en esta respuesta, y median adcc (capítulo 13). Con todo, algunos anticuerpos antitumorales desempeñan un papel más perjudicial, al bloquear el acceso de ctl a antígenos específicos para tumor y aumentar la supervivencia de las células cancerosas. Por esta razón, es menos obvio un papel positivo o negativo claro para las células B en la inmunidad contra el cáncer.

Función de las citocinas en la inmunidad al cáncer

Modelos en animales en los cuales se eliminan citocinas o vías de respuesta a citocina han ayudado a identificar el papel de citocinas específicas en la erradicación de células tumorales. El IFN-γ y los componentes reguladores de esta vía tienen clara importancia en la eliminación del cáncer, porque los ratones que carecen de éstos son más susceptibles a varios tumores diferentes. Esta citocina puede ejercer efectos antitumorales directos sobre células transformadas, incluso expresión aumentada de mhc clase I, lo cual hace que las células neoplásicas sean mejores blancos para el reconocimiento de células T CD8⁺ y la destrucción por las mismas (figura 19-7). Los interferones tanto tipo I (α/β) como tipo II (γ) tienen actividades mejoradoras de células inmunitarias que pueden hacer a estas células más eficientes para eliminar células tumorales.

La citocina IL-12 recientemente ha recibido mucha atención por su capacidad para aumentar la inmunidad antitumoral. La administración de IL-12 exógena protege a ratones contra un tipo de tumor inducido por sustancias químicas. Ratones con deficiencia genética de IL-12 también desarrollan más papilomas (un tipo de cáncer de células epiteliales) que los animales naturales. Esto puede deberse en parte a que la IL-12 impulsa el desarrollo hacia vías de células T: esta citocina estimula dc para activar respuestas de T_H1 y ctl fuertes.

La citocina TNF-α se nombró así por su actividad anticáncer. Cuando se inyectó en animales que portaban tumor, indujo hemorragia del tumor y necrosis del mismo. Aun así, más tarde se mostró que esta citocina tiene efectos tanto inhibidores, como promotores, de tumor. Se ha encontrado que diversos ratones TNF ^–/– tratados con carcinógeno muestran sea más sarcomas o menos carcinomas cutáneos que los ratones naturales, dependiendo de la cepa de ratón y de los medios de inducción de cáncer, lo que sugiere que el TNF-α tiene un papel complejo en la inmunidad tumoral.

Algunas respuestas inflamatorias pueden promover el cáncer

Como se sabe, la respuesta inmunitaria comprende un equilibrio de vías activadoras e inhibidoras —tanto un poco de combustible como un poco de freno—. Sin los frenos, la actividad inmunitaria no controlada puede llevar a inflamación patológica e incluso autoinmunidad. En la respuesta inmunitaria al cáncer, las respuestas inflamatorias pueden desempeñar un papel positivo, como se señaló, pero también tienen el potencial de promover cáncer y crear microambientes protumorales, como ocurre durante la fase de escape de inmunoedición de cáncer (figura 19-7, parte inferior derecha). En esta sección se comentan algunos componentes específicos de la respuesta inmunitaria que apoyan el crecimiento tumoral o que dirigen la inmunidad hacia vías de inmunosupresión natural.

Inflamación crónica

Se cree que la inflamación crónica crea un microambiente protumoral por medio de varios mecanismos. En primer lugar, las respuestas inflamatorias aumentan señales de estrés celular y pueden llevar a estrés genotóxico, lo cual incrementa tasas de mutación en células y, así, fomenta la tumorigénesis. En segundo lugar, los factores de crecimiento y citocinas secretados por leucocitos a menudo inducen proliferación celular, y durante eventos de mutación, células tumorales no inmunitarias pueden adquirir la capacidad para responder a estos estimuladores del crecimiento. De esta manera, algunas células inmunitarias y los factores que producen pueden ayudar a sostener el crecimiento de cáncer y fomentarlo. Por último, la inflamación es proangiogénica; aumenta el crecimiento de vasos sanguíneos y permite mayor invasión por células tumorales hacia tejidos circundantes, o transporte por medio de vasos linfáticos, uno de los datos característicos del cáncer.

Aumento de anticuerpos antitumorales

Pueden producirse anticuerpos contra antígenos específicos para tumor y éstos pueden ser señales importantes para la erradicación de células tumorales. Con base en este descubrimiento se hicieron intentos por proteger animales contra el crecimiento de tumor mediante inmunización activa con antígenos tumorales o por medio de inmunización pasiva con anticuerpos antitumor. Para gran sorpresa de los investigadores involucrados, estas inmunizaciones por lo general no protegieron contra el tumor; en algunos casos, en realidad aumentaron el crecimiento tumoral.

La capacidad aumentadora de tumor de sueros inmunitarios después se estudió por medio de reacciones de linfólisis mediada por células (cml), que miden lisis in vitro de células blanco por ctl. Suero obtenido de animales con crecimiento progresivo de tumor bloqueó la reacción de cml, mientras que el suero tomado de animales con tumores en regresión tuvo poca actividad bloqueadora o ninguna. En 1969, Ingegerd Hellstrom y Karl Hellstrom extendieron estos datos al mostrar que niños con neuroblastoma progresivo tuvieron cifras altas de alguna clase de factor bloqueador en el suero, mientras que los niños con neuroblastoma regresivo no tuvieron estos factores séricos. Desde estos primeros reportes, se ha encontrado que factores bloqueadores séricos están asociados con varios tumores de ser humano.

En algunos casos, los anticuerpos antitumorales mismos actúan como un factor bloqueador sérico. Probablemente el anticuerpo se une a antígenos específicos para tumor y enmascara los antígenos contra células T citotóxicas. De cualquier modo, en muchos casos los factores bloqueadores no son anticuerpos solos, sino más bien anticuerpos que forman complejos con antígenos tumorales libres. Aunque se ha mostrado que estos inmunocomplejos bloquean respuestas de ctl, el mecanismo de esta inhibición no está claro. Estos complejos también pueden inhibir adcc al unirse a receptores Fc sobre células nk o macrófagos y bloquear su actividad. Por ende, aunque en algunos estudios clínicos en la actualidad se utilizan anticuerpos para tratar cáncer (recuadro 13-1, Enfoque clínico), casi ninguno de éstos se dirige contra antígenos específicos para tumor.

Inmunosupresión activa en microambientes tumorales

Factores solubles secretados por células tumorales o las células inmunitarias que infiltran un tumor pueden estimular el desarrollo de un microambiente inmunosupresor local. Por ejemplo, en varios tipos de cáncer de humano se ha encontrado expresión aumentada de TGF-β e indolamina-2,3-dioxigenasa (ido), que inhiben respuestas T_H1 (figura 19-7, parte inferior derecha). Otra citocina inmunosupresora, la IL-10, puede desempeñar un papel engañoso en la inmunidad contra el cáncer. En algunas situaciones, la IL-10 tiene propiedades promotoras de tumor, inductoras de tolerancia, pero en otras también puede estimular respuestas inmunitarias innatas anticáncer. De igual modo, el TGF-β expresado durante los estadios finales del cáncer estimula la progresión, posiblemente al bloquear la activación de dc e inhibir la función de células T, aunque la presencia de esta citocina durante el crecimiento tumoral temprano puede ser inhibidora de tumor. Estos efectos en el microambiente parecen estar bastante localizados al sitio del tumor primario. Estudios en ratones que tenían un tumor primario han mostrado que el sistema inmunitario puede rechazar células cancerosas adicionales del mismo tipo introducidas a un nuevo sitio, incluso mientras el tumor primario permanece intacto.

En estudios tanto en modelos en animales como en cáncer en seres humanos, a últimas fechas se ha enfocado mucha atención sobre el papel de diversos tipos de células naturalmente inmunosupresoras en respuestas tumorales. El consenso general a partir de casi todos los estudios en animales es que una abundancia de células T_REG, células supresoras derivadas de la línea mieloide (mdsc), macrófagos M2 y células T_H2, confiere un estado de inmunosupresión o inmunidad dirigida por T_H2 local, y permite evasión de células tumorales (figura 19-7, parte inferior derecha). Sin embargo, aún no se define qué tan bien se traslada esto a humanos, en quienes el papel de las células T_REG en la inmunidad de cáncer clínico es cada vez más controvertido. En estudios clínicos iniciales, la presencia de células T_REG CD4⁺CD25⁺FoxP3⁺ en cáncer pancreático y ovárico, o una proporción alta entre estas células y ctl, fue predictiva de mal pronóstico. No obstante, investigaciones similares en cáncer colorrectal, así como en cánceres de cabeza y cuello, mostraron el resultado opuesto: la presencia de células T_REG se correlacionó con supervivencia. Estos datos contradictorios, combinados con una falta de marcadores específicos para dirigirse a estas células, han estancado los intentos por dirigir nuevas terapias de cáncer hacia el control de subgrupos de células T reguladoras que podrían favorecer la destrucción de células tumorales.

Algunas células tumorales evaden el reconocimiento y la activación inmunitarios

Si bien está claro que el sistema inmunitario puede responder a células tumorales, muchas de las cuales expresan antígenos tumorales, el hecho de que anualmente tantos individuos mueren por cáncer sugiere que la respuesta inmunitaria a tumores a menudo es ineficaz. La inmunoedición, o presión selectiva aplicada por la respuesta inmunitaria antitumoral, a menudo selecciona para mutantes de escape que pueden evadir la respuesta inmunitaria. Algunas de estas estrategias de escape comprenden pérdida o ganancia de proteínas por las células tumorales, que las ayuda a evadir el reconocimiento por células inmunitarias y la activación de estas últimas.

Expresión reducida de mhc en las células tumorales

Los defectos en el procesamiento y la presentación de antígeno son comunes entre los mutantes de escape que surgen en muchos tumores, los cuales podrían incluir mutaciones que llevan a expresión reducida de mhc, secreción de tsa (más que expresión de superficie), transportador asociado con procesamiento de antígeno (tap) o β2-microglobulina defectuoso, e insensibilidad al IFN-γ. Cada uno de estos tipos de mutaciones da lugar a presentación disminuida de antígenos tumorales por mhc clase I, e inhibición profunda del reconocimiento por células T CD8⁺ (figura 19-8). Las células nk deben reconocer estas células que carecen de mhc clase I. Empero, la expresión disminuida de ligandos que se unen a receptores activadores sobre células nk, también común entre tumores, permite que estas células eviten la muerte mediada por células nk.

Subversión de señales de apoptosis por células tumorales

La regulación ascendente de mediadores antiapoptóticos y la expresión de receptores de muerte mutados, o la falta de dichos receptores, puede llevar a tumores que son resistentes a señales de muerte celular programada. Como se mencionó, los mecanismos de reparación de dna fallidos en células transformadas, combinados con presiones mediadas por la inmunidad (p. ej., destrucción selectiva de células que expresan mhc clase I), estimulan la acumulación de células tumorales con estos tipos de mutaciones que aumentan la supervivencia. De hecho, la falta de moléculas de mhc sobre células tumorales por lo general es una indicación de progresión de cáncer, y conlleva mal pronóstico.

Señales coestimuladoras inadecuadas proporcionadas por células tumorales

Como se vio en el capítulo 11, la activación de células T completa requiere dos señales: una señal activadora, desencadenada por reconocimiento de un complejo de péptido-molécula del mhc por el receptor de célula T y una señal coestimuladora desencadenada por la interacción de CD80/86 (B7) sobre células presentadoras de antígeno (apc) con moléculas coestimuladoras como CD28 sobre células T. Ambas señales se necesitan para inducir la producción de IL-2 y proliferación de células T. En virtud de su condición como células propias, los tumores tienen inmunogenicidad bastante mala, y tienden a carecer de moléculas coestimuladoras. Sin números suficientes de apc en la vecindad inmediata de un tumor, y con pocos estimuladores para impulsar la activación de estas células, las células T que muestran respuesta pueden sólo recibir una señal activadora parcial. Esto puede llevar a anergia clonal y tolerancia inmunitaria. De hecho, terapias recién aprobadas para el tratamiento de cáncer se dirigen de manera específica a aumentar la coestimulación proporcionada a células T antitumorales.

Aprovechar el sistema inmunitario para que combata el cáncer no es una idea nueva. En 1891, William B. Coley, un cirujano de carcinoma óseo, experimentó por vez primera con este método, al inyectar bacterias directamente hacia el tumor inoperable en uno de sus pacientes. Ésta fue una era antes del desarrollo de la quimioterapia o de la radioterapia para cáncer y los médicos entonces tenían pocas opciones. Con base en el éxito en este tratamiento experimental inicial, Coley y otros médicos continuaron esta forma de inmunoterapia durante muchos años, usando bacterias o productos bacterianos que llegaron a conocerse como “toxinas de Coley” para tratar cánceres agresivos. Con todo, reportes publicados de remisión e incluso eliminación de tumores usando esta técnica, encontraron mucho escepticismo. Este tratamiento más tarde quedó reemplazado por quimioterapia y radioterapia. Aun así, en la actualidad se cree que las observaciones de Coley fueron en su mayor parte sensatas. Sus resultados probablemente se debieron a un refuerzo de la respuesta inmunitaria anticáncer del paciente como un resultado de infección, o de presencia concurrente de productos bacterianos inmunoestimuladores.

El tratamiento actual del cáncer puede adoptar muchas formas. Más allá de intervención quirúrgica y radioterapia, que se emplean más a menudo en casos de tumores más grandes, más separados, pueden usarse farmacoterapias para establecer como objetivo células tumorales residuales y para atacar cánceres dispersos. La farmacoterapia para cáncer cae a grandes rasgos en cuatro categorías:

• Quimioterapias, dirigidas a bloquear la síntesis de dna y la división celular

• Terapias hormonales, que interfieren con el crecimiento de células tumorales

• Terapias dirigidas, como inhibidores de molécula pequeña de cáncer

• Inmunoterapias, que inducen la respuesta inmunitaria antitumoral o la mejoran

Aquí la atención se centra en terapias basadas en mecanismos inmunitarios, las cuales están diseñadas para ayudar a eliminar un tumor al revivir, iniciar o complementar la respuesta inmunitaria antitumoral in vivo, o al neutralizar vías inhibidoras. Los desafíos en la determinación de la eficacia de inmunoterapias específicas en situaciones clínicas comprenden el rango de tipos de células cancerosas, el tamaño del tumor, las ubicaciones y los estadios de enfermedad, así como preguntas de dosificación y programa de tratamiento óptimos. En las secciones que siguen se describen varios agentes inmunoterapéuticos autorizados para uso en seres humanos, así como algunos métodos novedosos que tal vez proporcionen productos útiles en clínica para combatir cáncer en el futuro.

Los anticuerpos monoclonales pueden dirigirse a células tumorales

Los anticuerpos (antibodies) monoclonales (mAb) (recuadro 13-1, Enfoque clínico y capítulo 20) se han usado desde hace mucho tiempo como agentes inmunoterápicos experimentales para tratar cáncer. En la actualidad, alrededor de 12 mAb diferentes están autorizados para el tratamiento de cáncer. El cuadro 19-4 lista muchos de éstos, así como los cánceres para los cuales están aprobados. Estos mAb pueden usarse no modificados, o se pueden conjugar con un agente para aumentar su eficacia. Por ejemplo, pueden fijarse toxinas, agentes químicos y partículas radiactivas a mAb, que a continuación suministran la sustancia conjugada a la célula blanco.

En un éxito temprano del tratamiento con mAb, R. Levy y sus colegas trataron exitosamente a un varón de 64 años de edad que presentaba linfoma de células B terminal, que había metastatizado hacia el hígado, el bazo, la médula ósea y la sangre periférica. Dado que éste fue un cáncer de células B, el anticuerpo unido a membrana sobre todas las células cancerosas tuvo el mismo idiotipo (especificidad antigénica). Mediante el procedimiento que se esboza en la figura 19-9, estos investigadores produjeron mAb murino específico para el idiotipo de linfoma B. Cuando este anticuerpo antiidiotipo monoclonal murino se inyectó en el paciente, se unió de manera específica sólo a las células de linfoma B que expresaron inmunoglobulina de ese idiotipo particular. Dado que las células de linfoma B son susceptibles a lisis mediada por complemento, el mAb activó el sistema del complemento y produjo lisis de las células de linfoma sin dañar otras células. Después de cuatro inyecciones con este mAb antiidiotipo, los tumores empezaron a disminuir de tamaño, y el paciente entró en un periodo de remisión extraordinariamente prolongado.

Un método individualizado dirigido a idiotipos como éste es muy costoso, y requiere un reactivo específico para cada paciente con linfoma. Una terapia con mAb más general para linfoma de células B se basa en el hecho de que casi todas las células B, sean normales o cancerosas, portan antígenos distintivos para línea. Por ejemplo, los mAb que se dirigen al marcador de células B CD20, como el Rituximab, se usan ampliamente para tratar linfoma no Hodgkin.

Algunos de los mAb en uso clínico pueden acoplarse con isótopos radiactivos, fármacos para quimioterapia o toxinas potentes de origen biológico. En esas terapias con “misil guiado”, los agentes tóxicos se suministran específicamente a células tumorales. Esto, en circunstancias ideales, enfoca los efectos tóxicos sobre el tumor y preserva tejidos normales. Reactivos conocidos como inmunotoxinas se han construido al acoplar la cadena inhibidora de una toxina (p. ej., toxina diftérica) a un anticuerpo contra un antígeno específico para tumor o asociado a tumor. Estudios in vitro han demostrado que estas “balas mágicas” pueden matar células tumorales sin dañar células normales, aunque hasta ahora ninguno ha sido autorizado para uso clínico. El ibritumomab tiuxetan y el ¹³¹I-tositumomab son ejemplos de mAb conjugados con radioisótopos autorizados para tratar cáncer. Cada uno suministra una dosis de radiación a células que portan el receptor de superficie celular CD20, para el cual el mAb es específico y puede usarse para el tratamiento de linfoma no Hodgkin.

Diversos tumores expresan cifras significativamente aumentadas de factores de crecimiento o sus receptores, que son blancos promisorios para mAb antitumorales. Por ejemplo, en 25 a 30% de las mujeres con cáncer mamario metastásico, una alteración genética de las células tumorales da lugar a la expresión aumentada de receptor tipo factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) codificado por el gen neu, y expresado sólo en cantidades traza en adultos normales. Debido a esta diferencia de las concentraciones de proteína, un mAb humanizado contra HER2 se ha utilizado de manera exitosa para tratar cánceres mamarios que expresan HER2, lo cual elimina de manera selectiva células cancerosas sin dañar células normales. Varios otros mAb que se dirigen a factores de crecimiento específicos o sus receptores también han sido aprobados para uso clínico, y se incluyen en el cuadro 19-4.

Las citocinas pueden usarse para aumentar la respuesta inmunitaria a tumores

El aislamiento y la clonación de diversos genes que codifican para citocina ha facilitado la producción a gran escala de citocinas para uso en situaciones clínicas. Varias de éstas se han utilizado, solas o en combinación, para aumentar la respuesta inmunitaria contra cáncer en estudios clínicos. Entre ellas figuran los tres interferones (IFN-α, IFN-β e IFN-γ), los factores de necrosis tumoral (TNF-α y linfotoxina-α [TNF-β]), factor estimulante (stimulating) de colonias de granulocitos-macrófagos (gm-csf), y varias interleucinas (IL-2, IL-4, IL-6 e IL-12). Los estudios con algunos de ellos, sea usados in vivo o mediante tratamiento de células ex vivo, han producido resultados estimulantes ocasionales.

Después de algunos resultados inicialmente promisorios y duraderos en estudios tempranos, la IL-2 se autorizó para uso en la terapia de cáncer. A pesar de toxicidad importante in vivo y la pequeña fracción de pacientes en los cuales hubo repercusiones, muchos estudios clínicos de seguimiento incorporaron IL-2 sola o en combinación con otras inmunoterapias. Lamentablemente, muchos años de refinamientos con regímenes con IL-2 y pruebas de fármacos combinados, no han mostrado que este factor de crecimiento de células T sea tan eficaz como alguna vez se esperó, y los mecanismos de acción en los casos de respuesta duradera aún se desconocen en su mayor parte. En la actualidad, la IL-2 sola o en combinación con IFN-α aún se utiliza para cáncer renal avanzado y melanoma metastásico. Un factor que puede complicar más el entendimiento de la función de la IL-2 en el cáncer es la repercusión de esta citocina sobre las células T_REG, una población que se ha asociado con conductas tanto aumentadoras como inhibidoras de tumor.

Los principales obstáculos para la terapia con citocina in vivo son la complejidad de la red de citocinas en sí, y la toxicidad sistémica. Esta complejidad hace difícil determinar cómo una citocina recombinante dada afectará la producción de otras citocinas en el paciente. Las citocinas también son difíciles de administrar localmente, y la administración sistémica de cifras altas de una citocina dada puede llevar a consecuencias graves o que incluso amenazan la vida. Gran parte de la toxicidad sistémica puede evitarse cuando las citocinas, como gm-csf o IL-2, se usan sólo ex vivo para expandir poblaciones de leucocitos en cultivo como parte de regímenes de inmunoterapia basados en células (véase más adelante).

Las células T específicas para tumor pueden ser expandidas y reintroducidas en pacientes

Observaciones tempranas de infiltración de linfocitos hacia tumores sólidos sugirieron que estas células podrían ser una fuente de inmunidad específica para tumor. La investigación subsiguiente ha mostrado que en muchos casos, células T reactivas a tumor pueden aislarse a partir de la sangre periférica, ganglios linfáticos y tumores sólidos de pacientes con cáncer. A pesar de la presencia de estas células, los tumores persisten en estos individuos, lo que sugiere que estas células no están desempeñando funciones efectoras antitumorales in vivo. Una gama de terapias de células T adoptivas se dirige a recolectar estas células a partir de pacientes con cáncer, expandirlas y activarlas ex vivo, y volver a administrarlas a pacientes. Estas células pueden provenir de los tumores sólidos mismos (linfocitos infiltrantes de tumor, o til), ganglios de drenaje de tumor, o sangre periférica. En un estudio multicéntrico reciente, los til de pacientes con melanoma metastásico se recolectaron y se expandieron con IL-2 in vitro para vencer su estado anérgico. Después de tratamientos de agotamiento de células linfoides diseñados para crear un nicho para estas células, se volvieron a administrar a los pacientes grandes números de estos til autólogos activados. Las respuestas de regresión tumoral alcanzaron hasta 50%; alrededor de 10% de los pacientes experimentó remisión duradera o completa.

Nuevas vacunas terapéuticas pueden aumentar la respuesta inmunitaria antitumoral

Casi todas las vacunas, también llamadas vacunas profilácticas, están diseñadas para iniciar una respuesta inmunitaria antes del inicio de infección o enfermedad. Por otro lado, las vacunas terapéuticas se dirigen a aumentar o redirigir una respuesta inmunitaria existente. Los inmunógenos que hacen vacunas profilácticas exitosas no siempre funcionan una vez que se ha establecido infección. Por ejemplo, la vacuna contra hpv, que tiene eficacia de hasta 99% para prevenir infección por las cepas que más comúnmente causan cáncer cervical, es ineficaz una vez que una mujer ya está infectada por una de estas cepas. Por ende, deben diseñarse vacunas para uso en pacientes con infecciones o células malignas existentes para redirigir una respuesta inmunitaria ya activada.

Varios estudios de vacunas contra el cáncer en ratones se han dirigido a expandir o mejorar la presentación de antígeno específico para tumor. Se ha mostrado que dc murinas cultivadas en gm-csf e incubadas con fragmentos de tumor, y después readministradas a los ratones, activan tanto células T_H como ctl específicos para los antígenos tumorales. Cuando se expuso después a los ratones a células tumorales vivas, mostraron inmunidad contra tumor. Estos experimentos han llevado a varios métodos para expandir la población de apc, de modo que estas células puedan activar células T_H o ctl específicos para antígenos tumorales.

Al emplear una estrategia similar, el sipuleucel-T se convirtió en la primera vacuna terapéutica aprobada contra el cáncer, misma que está diseñada para combatir cáncer de próstata metastásico al inducir una respuesta inmunitaria contra un antígeno tumoral prostático propio común, la fosfatasa (phosphatase) ácida prostática (pap). Se trata de una terapia basada en células individuales, en la cual primero se aíslan dc a partir de pacientes con cáncer de próstata, y después son estimuladas in vitro usando una proteína de fusión que consta de pap y gm-csf (figura 19-10). Estas apc autólogas estimuladas por antígeno y expandidas a continuación se vuelven a administrar al paciente, lo cual da incrementos de supervivencia de poco más de cuatro meses en varones tratados por vez primera con el fármaco. Aún se están estudiando los mecanismos de acción exactos, aunque se cree que el sipuleucel-T funciona al estimular ctl específicos para pap, para matar células tumorales prostáticas. Con beneficios en cuanto a supervivencia hasta ahora modestos y un costo de 93 000 dólares (eua) por las tres administraciones recomendadas, aún no está claro el potencial a largo plazo para esta nueva inmunoterapia de cáncer prostático individual.

Otro método en el que también se utiliza la citocina activadora de apc, gm-csf, consiste en efectuar transfección de células tumorales con el gen que codifica para esta señal química, lo cual crea una fuente local cerca de las células tumorales. Cuando estas células tumorales sometidas a procedimientos de ingeniería se vuelven a administrar al paciente, secretarán gm-csf, lo cual aumenta la diferenciación y activación de apc del huésped, en especial dc. Conforme estas dc se acumulan alrededor de las células tumorales, el gm-csf secretado por dichas células aumentará la presentación de antígenos tumorales a células T_H y ctl por dc locales (figura 19-11).

La manipulación de señales coestimuladoras puede mejorar la inmunidad contra el cáncer

Como se comentó, las células tumorales a menudo carecen de las señales coestimuladoras requeridas para activación completa de células T. Varios grupos de investigación han demostrado que la inmunidad tumoral puede aumentarse cuando se modifican estas señales coestimuladoras. Por ejemplo, cuando precursores de ctl (ctl-p) murinos se incuban con células de melanoma in vitro, ocurre reconocimiento de antígeno. En ausencia de una señal coestimuladora, estos ctl-p no proliferan o se diferencian hacia ctl efectores. De cualquier modo, cuando se efectúa transfección de estas células de melanoma con el gen que codifica para CD80 (B7.1), los ctl-p se diferencian hacia ctl efectores.

Estos datos ofrecen la posibilidad de que las células tumorales en las cuales se efectuó transfección de CD80/86 podrían usarse para inducir respuestas de ctl in vivo. Por ejemplo, cuando P. Linsley, L. Chen y colegas inyectaron células de melanoma CD80/86⁺, en ratones que portaban melanoma, los melanomas mostraron regresión completa en más de 40% de los ratones. S. Townsend y J. Allison usaron un método similar para vacunar ratones contra melanoma maligno. Ratones normales primero fueron inmunizados con células de melanoma en las cuales se efectuó transfección de CD80, irradiadas, y después fueron expuestos a células de melanoma maligno no alteradas (figura 19-12). Se encontró que la “vacuna” protegió a un alto porcentaje de los ratones. Se espera que una vacuna similar podría prevenir metástasis después de extirpación quirúrgica de un melanoma primario en pacientes humanos.

Las moléculas coestimuladoras también pueden estar involucradas en la disminución de la respuesta inmunitaria (capítulo 11). Por ejemplo, la unión de CTLA-4 sobre células T con la molécula CD80/86 sobre apc da lugar a inhibición de células T. Estudios en ratones que portaban tumores han mostrado que los mAb contra CTLA-4 pueden inducir rechazo de tumor. A últimas fechas se han desarrollado dos mAb diferentes capaces de bloquear CTLA-4 en humanos. En estudios clínicos de pacientes con melanoma metastásico, hasta 10% de los pacientes tratados con estos anticuerpos anti-CTLA-4 humanizados experimentaron regresión tumoral; algunos tuvieron remisión a largo plazo. Lamentablemente, un número importante de pacientes experimentó efectos secundarios autoinmunitarios, lo que pone de relieve el potente papel de CTLA-4 en el mantenimiento de la tolerancia a lo propio. No obstante, este ángulo en la actualidad se está siguiendo para otras moléculas reguladoras de punto de control inmunitario, como PD-L1, donde la expresión de esta molécula inmunoinhibidora sobre células cancerosas se ha correlacionado con mal pronóstico clínico.

Las terapias de cáncer combinadas están dando resultados sorprendentes

Los tratamientos quimioterápicos estándar para cáncer son citotóxicos para células que se dividen con rapidez, muchas de las cuales son el tumor establecido como objetivo. La sabiduría popular sugirió que estos tratamientos, que también matan otras células que se dividen con rapidez, como los leucocitos (en especial los de la línea mieloide), no eran una buena combinación con tratamientos inmunoterapéuticos, que se dirigen a estimular leucocitos. Sin embargo, evidencia reciente sugiere lo contrario, y las teorías actuales postulan que algunos de los beneficios anticáncer de los agentes quimioterápicos citotóxicos de hecho quizá se deban a su capacidad para inducir actividad inmunitaria contra antígenos liberados a partir de células tumorales muertas. Con esto en mente, se encuentran en proceso estudios tempranos para evaluar efectos sinérgicos potenciales de la combinación de quimioterapia o radioterapia con inmunoterapias para cáncer. Al igual que con todas las terapias combinadas nuevas, la práctica de pruebas y la evaluación de resultados de la cronología óptima, la dosis y los tipos de fármacos es una matriz compleja. Empero, si los resultados promisorios de los estudios iniciales que muestran efectos sinérgicos resultan ciertos, la mezcla eficaz de citotoxicidad dirigida a tumor con mejoría de la inmunidad antitumor podría ayudar a asestar un homólogo de la combinación de golpes “uno-dos” del boxeo que los inmunólogos especializados en cáncer han estado buscando y que hasta ahora ha resultado esquivo.

• Las células tumorales difieren de las células normales por cambios en la regulación del crecimiento, lo que les permite proliferar de manera indefinida y finalmente metastatizar hacia otros tejidos.

• Las células normales pueden ser transformadas in vitro mediante carcinógenos químicos y físicos, y por medio de virus transformantes, todos los cuales llevan a alteraciones de dna.

• Las células transformadas muestran propiedades de crecimiento alteradas, y a veces son capaces de inducir cáncer cuando se inyectan en animales.

• Los protooncogenes codifican para proteínas involucradas en el crecimiento celular normal. La conversión de protooncogenes en oncogenes es un paso clave en la inducción de casi todo el cáncer del ser humano. Esta conversión puede producirse por mutaciones en un oncogén, su translocación, o su amplificación.

• Los genes supresores tumorales son genes celulares normales que disminuyen el crecimiento y la proliferación celulares. La disregulación de genes involucrados en vías proapoptóticas y antiapoptóticas también puede participar en la inducción de cáncer.

• Varias leucemias y linfomas de células B y T se asocian con protooncogenes translocados. En su nuevo sitio, el gen translocado puede quedar bajo la influencia de aumentadores o promotores que causan su transcripción a cifras más altas que lo habitual.

• Las células tumorales pueden desplegar antígenos específicos para tumor, que son proteínas nuevas, y los antígenos asociados a tumor más comunes, que son proteínas normales modificadas o proteínas con patrones de expresión cambiados.

• Los antígenos tumorales reconocidos por células T caen dentro de una de cuatro categorías principales: antígenos codificados por genes con expresión específica para tumor, antígenos codificados por formas variantes de genes normales que han sido alterados por mutación, antígenos normalmente expresados sólo en ciertas etapas de la diferenciación o líneas de diferenciación, y antígenos que están sobreexpresados en tumores particulares.

• La inmunoedición describe el proceso postulado mediante el cual la respuesta inmunitaria antitumoral en desarrollo identifica células tumorales y las mata, y participa en la selección de células que han desarrollado mutaciones inmunoevasivas.

• La respuesta inmunitaria a tumores incluye lisis mediada por ctl, actividad de células nk, destrucción de tumor mediada por macrófagos, y destrucción mediada por adcc. Varias citocinas, entre ellas ifn y tnf, ayudan a mediar la muerte de células tumorales.

• Respuestas inflamatorias limitadas y dirigidas cerca de tumores pueden ser beneficiosas. Con todo, las respuestas inflamatorias prolongadas o demasiado activas también pueden fomentar un microambiente que promueve tumores.

• Los tumores usan varias estrategias para evadir estas respuestas inmunitarias, entre ellas acumulación de nuevas mutaciones, emisión de señales coestimuladoras inadecuada, e inhibición activa de respuestas antitumorales locales.

• En la inmunoterapia de cáncer actual se emplean diversos métodos. Éstos incluyen el uso de mAb, aumento de emisión de señales coestimuladoras a células T, transferencia de células T adoptiva, aumento de citocina, y vacunas terapéuticas dirigidas a incrementar la capacidad de apc para activar la erradicación de tumor mediada por células adaptativas.

• Combinaciones de quimioterapias citotóxicas con inmunoterapias seleccionadas están dando resultados promisorios contra el cáncer.

Sitios web útiles

http://seer.cancer.gov/statfacts/html/all.html

Surveillance Epidemiology and End Results (seer), que proporciona estadísticas sobre cáncer basadas en Estados Unidos, es un sitio mantenido por el National Cancer Institute.

www.oncolink.org Oncolink ofrece información integral respecto a muchos tipos de cáncer y es una buena fuente de información acerca de la investigación sobre el cáncer, así como de avances en la terapia del cáncer. El sitio es actualizado con regularidad e incluye muchos enlaces útiles a otros recursos.

www.cancer.org/index El sitio web de la American Cancer Society contiene mucha información sobre la incidencia, el tratamiento y la prevención de cáncer. El sitio también pone de relieve logros importantes en la investigación sobre el cáncer.

www.cytopathnet.org Un buen recurso para información sobre el examen citológico de tumores y sobre temas relacionados con patrones de tinción que son típicos de las poblaciones de células que se encuentran en diversos cánceres.

www.iarc.fr La International Agency for Research on Cancer (iarc) es una extensión de la Organización Mundial de la Salud que se dirige a identificar las causas del cáncer y promover colaboraciones internacionales alrededor de la investigación sobre el cáncer.

PREGUNTA DE ENFOQUE CLÍNICO ¿Por qué el cáncer cervical es un blanco probable para una vacuna que puede prevenir cáncer? ¿El método que se está investigando para cáncer cervical puede aplicarse a todos los tipos de cáncer?

1. Indique si cada una de las afirmaciones que siguen es verdadera o falsa. Si cree que una afirmación es falsa, explique por qué.

   1. El retinoblastoma hereditario se produce por sobreexpresión de un oncogén celular.

   2. La translocación del gen c-myc se encuentra en muchos pacientes con linfoma de Burkitt.

   3. A veces se observan múltiples copias de oncogenes celulares en las células cancerosas.

   4. La integración viral hacia el genoma celular puede convertir un protooncogén en un oncogén transformador.

   5. Todos los retrovirus oncogénicos portan oncogenes virales.

   6. La respuesta inmunitaria contra un tumor inducido por virus protege contra otro tumor inducido por el mismo virus.

2. Usted es un inmunólogo clínico que está estudiando la leucemia linfoblástica aguda (all). Las células leucémicas que provienen de la mayoría de los pacientes con all tienen la forma de linfocitos, pero no expresan marcadores de superficie celular característicos de células B o T maduras. Ha aislado células de pacientes con all que no expresan Ig de membrana pero que reaccionan con mAb contra un marcador de célula pre-B normal (B-200); por ende, sospecha que estas células leucémicas son células pre-B. ¿Cómo usaría usted el análisis genético para confirmar que las células leucémicas están comprometidas a la línea de células B?

3. En un experimento reciente, se aislaron células de melanoma a partir de pacientes con estadios tempranos o avanzados de melanoma maligno. Al mismo tiempo, se aislaron células T específicas para antígeno de toxoide tetánico, y se clonaron a partir de cada paciente.

   1. Cuando células de melanoma en estadio temprano se cultivaron junto con antígeno de toxoide tetánico y las clonas de células T específicas para toxoide tetánico, se observó que las clonas de células T proliferaron. Esa proliferación se bloqueó mediante la adición de cloroquina, un fármaco que se acumula en lisosomas, o mediante la adición de mAb contra hla-dr. La proliferación no quedó bloqueada por la adición de mAb para hla-a, hla-b, hla-dq o hla-dp. ¿Qué podrían indicar estos datos acerca de las células de melanoma en etapa temprana en este sistema experimental?

   2. Cuando el mismo experimento se repitió con células de melanoma en estadio avanzado, las clonas de células T de toxoide tetánico no proliferaron en respuesta al antígeno de toxoide tetánico. ¿Qué podría indicar esto acerca de células de melanoma en estadio avanzado?

   3. Cuando células de melanoma maligno en estadio temprano y avanzado se fijaron con paraformaldehído y se incubaron con toxoide tetánico procesado, sólo las células de melanoma en etapa temprana pudieron inducir proliferación de las clonas de células T de toxoide tetánico. ¿Qué podría indicar esto acerca de las células de melanoma en estadio temprano?

   4. ¿Cómo podría usted confirmar experimentalmente las hipótesis en a, b y c?

4. Describa tres fuentes probables de antígenos tumorales.

5. Diversas citocinas se han evaluado para uso en inmunoterapia de tumor. Describa cuatro mecanismos mediante los cuales las citocinas median efectos antitumorales, y las citocinas que inducen cada tipo de efecto.

6. La administración de células de melanoma transfectadas hacia pacientes con cáncer es una inmunoterapia promisoria.

   1. Nombre dos genes transfectados hacia células de melanoma para este propósito. ¿Cuál es la lógica que está detrás del uso de cada uno de estos genes?

   2. ¿Por qué el uso de esas células de melanoma transfectadas también podría ser eficaz en el tratamiento de otros tipos de cánceres?

7. Para cada una de las descripciones que siguen, elija el término más apropiado:

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   Descripciones

   Términos

   Un tumor benigno o maligno Un tumor que ha surgido a partir de tejido endodérmico Un tumor que ha surgido a partir de tejido conjuntivo mesodérmico Un tumor que es invasivo y sigue creciendo Células tumorales que se han separado del tumor original y crecen en una parte diferente del cuerpo Un tumor que no es invasivo Un tumor que ha surgido a partir de células linfoides Un cambio permanente en el genoma de una célula que da lugar a crecimiento normal Células cancerosas que han surgido a partir de células hematopoyéticas que no crecen como un tumor sólido

   Sarcoma Carcinoma Metástasis Neoplasia Maligno Leucemia Transformación Linfoma Benigno

Respuestas de enfoque clínico Dado que el cáncer cervical está enlazado a infección por hpv, quizá sea posible una vacuna que prevenga el cáncer; si se previene infección por hpv, también debe prevenirse el cáncer cervical. Otros cánceres que pueden ser blancos para ese tipo de prevención son leucemia/linfoma de células T del adulto, y el cáncer de hígado que está enlazado a infección por hepatitis B. Casi ningún cáncer ha sido enlazado claramente a un agente de infección y, por ende, una vacuna preventiva no es una opción.

1. a) Falso: el retinoblastoma hereditario se produce por desactivación de ambos alelos de Rb, un gen supresor tumoral. b) Cierto. c) Cierto. d) Cierto. e) Falso: algunos retrovirus oncogénicos no tienen oncogenes virales. f) Cierto.

2. Las células de la línea de células pre-B han reordenado los genes que codifican para cadena pesada, y expresan la cadena pesada μ en su citoplasma (figura 10-6). Usted podría efectuar análisis de inmunoelectrotransferencia Southern con una sonda Cμ para ver si los genes que codifican para cadena pesada se han reordenado. También podría efectuar tinción fluorescente con anticuerpo específico para la cadena pesada μ citoplasmática.

3. a) Las células de melanoma en estadio temprano parecen estar funcionando como apc, procesando el antígeno mediante la vía exógena, y presentando el antígeno de toxoide tetánico junto con la molécula dr de mhc clase II. b) Las células de melanoma en estadio avanzado podrían tener una reducción de la expresión de moléculas de mhc clase II, o podrían ser incapaces de internalizar y procesar el antígeno mediante la ruta exógena. c) Dado que las células de melanoma tempranas fijas en formaldehído podrían presentar toxoide tetánico procesado, deben expresar moléculas de mhc clase II sobre su superficie. d) Se tiñen las células de melanoma tempranas y avanzadas con mAb fluorescentes específicos para moléculas de mhc clase II.

4. Los antígenos tumorales pueden ser codificados por genes expresados sólo por tumores, pueden ser productos de genes sobreexpresados por el tumor, o genes normalmente expresados sólo en ciertas etapas de diferenciación, o pueden ser productos de genes normales que están alterados por mutación. En algunos casos, los productos virales pueden ser antígenos tumorales.

5. El IFN-α, el IFN-β y el IFN-γ aumentan la expresión de moléculas de mhc clase I sobre células tumorales, lo que incrementa la respuesta de ctl a tumores. El IFN-γ también aumenta la actividad de ctl, macrófagos y células nk, cada uno de los cuales desempeña un papel en la respuesta inmunitaria a tumores. El TNF-α y la linfotoxina-α tienen actividad antitumoral directa, lo cual induce necrosis hemorrágica y regresión de tumor. La IL-2 activa células til, que tienen actividad antitumoral.

6. a) Las células de melanoma transfectadas con el gen que codifica para CD80/86 son capaces de suministrar la señal coestimuladora necesaria para la activación de precursores de ctl hacia ctl efectores, que entonces pueden destruir células tumorales (figura 19-12). Las células de melanoma transfectadas con el gen que codifica para gm-csf secretan esta citocina, que estimula la activación y diferenciación de apc, en especial dc, en la vecindad. Las dc a continuación pueden presentar antígenos tumorales a células T_H y precursores de ctl, lo que aumenta la generación de ctl efectores (figura 9-10) b) Dado que algunos de los antígenos tumorales sobre melanomas de humano son expresados por otros tipos de cánceres, las células de melanoma transfectadas podrían ser eficaces contra otros tumores que portan antígenos idénticos.

7. a) 4. b) 2. c) 1. d) 5. e) 3. f) 9. g) 8. h) 7. i) 6.