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Como se mencionó, las células tienen múltiples mecanismos integrados (o intrínsecos) para prevenir cáncer. Un ejemplo es la vía ner de reparación del dna, que estimula la senescencia celular (paro permanente del ciclo celular) o incluso apoptosis ante los primeros signos de crecimiento no regulado. De cualquier modo, en caso de que este sistema falle, pueden entrar en acción mecanismos de control externos a la célula. Los más básicos de estos mecanismos extrínsecos a la célula comprenden señales ambientales que instruyen a una célula para que active vías internas que llevan al paro del crecimiento o a la apoptosis, para evitar la diseminación de células cancerosas. Por ejemplo, cuando se alteran asociaciones de célula epitelial/matriz extracelular debido a transformación maligna, se desencadenan señales de muerte que bloquean la proliferación y diseminación de estas células dependientes de contacto. Así, estas fijaciones extracelulares sirven como inhibidores de muerte celular, que cuando se rompen desencadenan un mecanismo de seguridad que promueve apoptosis. Si continúa el crecimiento no regulado, la identificación y el rechazo de células tumorales por componentes del sistema inmunitario puede ayudar a salvar la homeostasis. Aunque en años recientes se han identificado varios tipos de células y moléculas efectoras inmunitarias clave que participan en esta respuesta, queda mucho por aprender acerca de los mecanismos naturales de la inmunidad antitumoral y cómo inducirlos mejor en situaciones clínicas.
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Durante más de un siglo ha habido una candente controversia respecto a si el sistema inmunitario participa en el reconocimiento de cáncer y la destrucción del mismo, y cómo lo hace. Sin embargo, datos reunidos durante las dos décadas pasadas, provenientes de modelos en animales y estudios clínicos, han definido con claridad un papel para la respuesta inmunitaria en la identificación de células tumorales y la erradicación de las mismas. Hasta la fecha, hay tres mecanismos propuestos mediante los cuales se cree que el sistema inmunitario controla el cáncer:
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Al destruir virus que se sabe que transforman células
Al eliminar agentes patógenos y reducir inflamación protumoral
Al identificar y eliminar de manera activa células cancerosas
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Este mecanismo final, que comprende la identificación de células tumorales y la erradicación de las mismas, se denomina inmunovigilancia. Plantea que el sistema inmunitario ejerce vigilancia continua respecto a la aparición de células neoplásicas y las destruye. Evidencia proveniente de modelos en animales, así como de trastornos de deficiencia inmunitaria y supresión inmunitaria inducida en seres humanos apoya esta hipótesis. Por ejemplo, los pacientes con sida y los receptores de trasplante que están recibiendo fármacos inmunosupresores tienen una incidencia mucho más alta de varios tipos de cáncer que los individuos con sistema inmunitario por completo competente.
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Empero, datos recientes también orientan hacia influencias protumorales potenciales de la respuesta inmunitaria sobre el cáncer. Por ejemplo, la inflamación crónica y la selección de células malignas mediada por mecanismos inmunitarios quizá en realidad contribuyan a la diseminación de células cancerosas y la supervivencia de las mismas. Estudios contemporáneos de inmunidad al cáncer ahora han generado una hipótesis más matizada de la participación de la inmunidad en la regulación neoplásica. Este modelo se llama inmunoedición; incorpora observaciones de procesos tanto inhibidores de tumor como aumentadores de tumor, mediados por el sistema inmunitario. En la sección que sigue se describe esta perspectiva revisada del papel de la respuesta inmunitaria en el cáncer.
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La inmunoedición protege contra el crecimiento de tumor, y lo promueve
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A mediados de la década de 1990-1999, la investigación en modelos de cáncer en animales sugirió que la inmunidad natural podía eliminar tumores. Armados con este entendimiento, los investigadores identificaron algunos de los tipos de célula y moléculas efectoras clave involucrados. Estudios experimentales mostraron que ratones que carecían de compartimentos de células T o vías de emisión de señales de interferón (ifn)-γ intactos eran más susceptibles a tumores inducidos por sustancias químicas o trasplantados, respectivamente. De igual modo, ratones con deleción (knockout) de RAG2, que no generan células T, B o T asesinas (killer) naturales (nkt), tuvieron más probabilidades de presentar cáncer de manera espontánea con la edad, y fueron más susceptibles a carcinógenos químicos.
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No obstante, la verdadera sorpresa surgió cuando los científicos usaron el mismo carcinógeno químico para inducir tumores en ratones tanto naturales como con deleción (knockout) de RAG2, y después transfirieron de manera adoptiva estos tumores hacia receptores naturales singénicos. (En los capítulo 12 y 20 se comenta más la transferencia adoptiva.) Todos los tumores provenientes de animales naturales crecieron de manera agresiva en sus nuevos huéspedes, mientras que hasta 40% de los tumores tomados de ratones que presentaban inmunodeficiencia fueron rechazados por los receptores. Esto sugirió que los tumores que crecen en ambientes con deficiencia inmunitaria son más inmunogénicos que los que surgen en un ambiente inmunocompetente. Tales observaciones llevaron a la idea de que el sistema inmunitario ejerce una influencia dinámica sobre el cáncer, al inhibir células tumorales pero también esculpirlas en un proceso de selección darviniana: las que sobreviven son más capaces de burlar la respuesta inmunitaria y tienen una ventaja en cuanto a supervivencia.
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Las tres fases actualmente propuestas para la hipótesis de inmunoedición son eliminación, equilibrio y escape (figura 19-7). La primera fase, eliminación, es la perspectiva tradicional del sistema inmunitario como un participante importante en la identificación de células cancerosas recién formadas y la destrucción de las mismas. El equilibrio es la segunda fase propuesta, caracterizada por un estado de equilibrio entre destrucción y supervivencia de un número pequeño de células neoplásicas. Evidencia clínica amplia ahora sugiere que la fase 2 puede continuar hasta décadas después del surgimiento de un tumor. Con todo, la identificación de células transformadas residuales y el establecimiento de ellas como objetivo durante esta ventana es desafiante. El escape es la fase final de la progresión del cáncer, cuando las más agresivas y menos inmunogénicas de las células tumorales residuales empiezan a crecer, desarrollarse y propagarse. Casi todos los estudios de investigación básicos se han enfocado en el papel del sistema inmunitario en la fase de eliminación, donde procesos tanto innatos como adaptativos identifican células transformadas y las establecen como objetivo para destrucción, lo cual a veces prepara el terreno para lo que ocurrirá durante las fases de equilibrio y escape. En las secciones que siguen se comenta el entendimiento actual del papel del sistema inmunitario en la erradicación del cáncer o la supervivencia del mismo durante la inmunoedición de cáncer.
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Se han identificado vías inmunitarias clave que median la erradicación de tumor
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En etapas tan tempranas como la década de 1860-1869, Rudolph Virchow observó que los leucocitos infiltran el sitio de un tumor sólido, y propuso un enlace entre inflamación e inducción de cáncer. Aun así, puesto que es factible encontrar leucocitos infiltrantes tanto en cánceres que progresan como en los que se resuelven, la implicación de la inflamación en la inmunidad al cáncer fue oscuro. Avances científicos más recientes han permitido un análisis más detallado de la ubicación de células involucradas y el tipo de las mismas, lo cual ha llevado a la identificación de indicadores clave de regresión del cáncer en ciertos tipos de tumores. Con este conocimiento recién adquirido se están haciendo avances en recursos diagnósticos, indicadores de pronóstico y blancos para intervención clínica, para cáncer.
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En gran parte de la investigación dirigida a sondear la relación entre el sistema inmunitario y el cáncer se han empleado sistemas de modelos en ratones. Muchos o incluso casi todos los ratones que se hacen inmunodeficientes por medio de deleciones (knockout) de gen dirigidas o anticuerpos neutralizantes despliegan algo de incremento de la incidencia de cáncer, sea espontáneo o inducido por carcinógeno. De igual modo, tumores espontáneos o inducidos en ratones inmunocompetentes han permitido a los científicos modelar la inducción de cáncer en seres humanos y probar hipótesis respecto a tipos de células y vías inmunitarias específicos en la erradicación del cáncer. Si bien muchos de los elementos de las inmunidades tanto innata como adaptativa pueden enlazarse de alguna manera al reconocimiento de células tumorales y la destrucción de las mismas, ciertos componentes parecen desempeñar papeles clave en el control de cáncer mediado por inmunidad.
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Estudios en ratones y en seres humanos han llevado al conocimiento de que hay formas de inflamación tanto “buenas” como “malas” en la respuesta al cáncer (figura 19-7, parte inferior derecha). En el lado bueno o antitumoral se encuentran respuestas innatas dominadas por macrófagos activadores de la inmunidad (llamados M1), células dendríticas (dc; capítulo 8) que efectúan presentación cruzada, y células nk. Estas células y las citocinas que producen ayudan a desencadenar fuertes respuestas de TH1 y ctl, que se asocian con un buen pronóstico y regresión tumoral. Por el contrario, los infiltrados de células inmunitarias que se encuentran en tumores que tienen más probabilidades de progresar y de metastatizar comprenden macrófagos antiinflamatorios (M2) y células supresoras derivadas de la línea mieloide (mdsc). De manera concomitante, las respuestas adaptativas al cáncer dominadas por la vía TH2 (y en algunos casos, también células TH17 o TREG) se asocian con peores resultados clínicos y tiempos de supervivencia reducidos. En las secciones que siguen se comenta con mayor detalle el conocimiento en desarrollo de las relaciones tanto positivas como negativas de algunas de estas vías específicas para la inmunidad al cáncer.
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Inhibidores innatos del cáncer
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Identificadas hace más de 35 años, las células asesinas (killer) naturales (nk) figuraron entre el primer tipo de célula que se reconoció por su capacidad inherente para destruir células tumorales, de lo cual se deriva su nombre. Ratones que se hacen deficientes en células nk, sea mediante deleción (knockout) de gen o por medio de anticuerpos neutralizantes, muestran una incidencia aumentada de linfomas y sarcomas. La importancia de las células nk en la inmunidad tumoral es puesta de relieve por la cepa de ratón mutante llamada beige, y por el síndrome de Chediak-Higashi en humanos. En ambos, un defecto genético causa deterioro notorio de células nk, y en cada caso hay un incremento asociado en ciertos tipos de cáncer.
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En los mecanismos de reconocimiento de células nk se utiliza una serie de receptores de superficie que muestran respuesta a un equilibrio de señales activadoras e inhibidoras derivadas de células propias (capítulo 13). Dado que muchos virus transformantes pueden inducir la regulación descendente de la expresión de mhc, la detección de lo “propio faltante” probablemente es al menos una de las maneras en las cuales las células nk participan en la identificación de células tumorales y la erradicación de las mismas. De cualquier modo, la inducción de señales en la forma de expresiones moleculares de peligro también puede activar receptores activadores de célula nk (p. ej., NKG2D), y suministrar lo que ahora se denomina una señal “alterada” o “propia inducida” (figura 19-7). Diversas formas de estrés celular, incluso infección viral, choque por calor, radiación uv y otros agentes que inducen daño de dna pueden desencadenar la expresión de los ligandos para estos receptores de célula nk activadores. Al usar señales activadoras inducidas por vías de daño de dna, las células nk pueden ser capaces de distinguir así entre células cancerosas o precancerosas y células vecinas sanas. Una vez involucradas, estas células usan sus gránulos citolíticos que incluyen compuestos como perforina para dirigir su maquinaria de muerte a células que expresan estos ligandos activadores. De hecho, la deficiencia de perforina, un compuesto citolítico usado tanto por células nk como por ctl para matar células blanco, está enlazada con incremento de la susceptibilidad a cáncer. De manera indirecta, las células nk también pueden participar en la erradicación de cáncer al secretar IFN-γ, una potente citocina anticáncer que fomenta la estimulación por dc de respuestas de ctl fuertes in vitro (véase respuestas adaptativas más adelante).
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Muchas observaciones indican que los macrófagos activados también desempeñan un papel importante en la respuesta inmunitaria a tumores. Por ejemplo, a menudo se observa agrupación de macrófagos alrededor de tumores, y la presencia de macrófagos proinflamatorios, como tipo M1, se correlaciona con regresión tumoral. Al igual que las células nk, los macrófagos no están restringidos a mhc y expresan receptores Fc, lo que les permite unirse a anticuerpos sobre células tumorales, y mediar citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (adcc; véase más adelante). La actividad antitumoral de macrófagos activados probablemente está mediada por enzimas líticas, así como por intermediarios de oxígeno y nitrógeno reactivos. Además, los macrófagos activados secretan una citocina llamada factor de necrosis tumoral α (TNF-α) que tiene potente actividad antitumoral.
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En fecha más reciente, también ha salido a la luz un papel previamente no sospechado para los eosinófilos en la inmunidad contra el cáncer. Se encontró que ratones sometidos a procedimientos de ingeniería para que carecieran de eotaxina o CCL11, dos quimioatrayentes para eosinófilos, o IL-5, una citocina estimuladora para este tipo de célula, son más susceptibles a cánceres inducidos por carcinógeno que los ratones naturales. Además, animales transgénicos en cuanto a IL-5, que despliegan más eosinófilos circulantes, muestran más resistencia a sarcomas inducidos por sustancias químicas.
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Tipos de células adaptativas involucrados en la erradicación de cáncer
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En animales de experimentación, los antígenos tumorales inducen respuestas inmunitarias humorales y mediadas por células que llevan a la destrucción de células transformadas que expresan estas proteínas. Los animales que carecen de células T αβ o γδ son más susceptibles a varios tumores inducidos y espontáneos. Se ha mostrado que varios tumores inducen ctl que reconocen antígenos tumorales presentados por mhc clase I sobre estas células neoplásicas. De hecho, la actividad de ctl antitumoral fuerte se correlaciona de manera significativa con remisión tumoral, y se le atribuye principalmente el mantenimiento de la etapa de equilibrio de la detección de cáncer, o una etapa de latencia de células neoplásicas mediada por mecanismos inmunitarios (figura 19-7). Evidencia para esto proviene de estudios de ratones tratados con carcinógenos en dosis bajas. En la fracción de animales que no desarrollan cáncer, hacer a los animales inmunodeficientes puede dar lugar al inicio repentino de cáncer. Es importante que el bloqueo de respuestas de células nk a este estadio no da lugar a surgimiento de cáncer oculto, pero el bloqueo de respuestas de células T CD8+ o IFN-γ lo hace, lo cual pone de relieve la importancia de la inmunidad adaptativa durante este estadio del cáncer. Se cree que las presiones de la inmunidad adaptativa sobre células cancerosas durante este estadio relativamente prolongado forman tumores (de ahí el nombre inmunoedición), lo cual impulsa la supervivencia selectiva de células neoplásicas que son menos inmunogénicas y tienen mutaciones acumuladas más favorables para la evasión inmunitaria. Un ejemplo de esto es la expresión aumentada de PD-L1 sobre células tumorales, que se une a PD-1 sobre ctl e inhibe la unión (figura 19-7).
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En estudios clínicos de cáncer, la frecuencia de linfocitos infiltrantes de tumor (til) —una combinación de células T, células nkt y células nk— se correlaciona con un pronóstico de regresión de cáncer. Por ejemplo, en un estudio trascendental de cáncer ovárico, 38% de las mujeres con números altos de til en comparación con 4.5% de aquellas con números bajos de til sobrevivieron más de cinco años después del diagnóstico. Sin embargo, más allá de los números, este tipo de células infiltrantes puede incluso ser más crucial y en algunos casos puede tener más poder pronóstico que la estadificación clínica del cáncer. En general, una frecuencia alta de células T CD8+, y a veces una proporción alta entre ctl y células TREG, se asocia con supervivencia aumentada. No obstante, la historia con las células TREG es complicada; en varios estudios se han observado repercusiones positivas de este tipo de célula sobre respuestas inmunitarias anticáncer (que se comentan más en las secciones siguientes).
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Las células B muestran respuesta a antígenos específicos para tumor al generar anticuerpos antitumor que pueden fomentar el reconocimiento de células tumorales y la lisis de las mismas. Al usar sus receptores Fc, las células nk y los macrófagos de nuevo participan en esta respuesta, y median adcc (capítulo 13). Con todo, algunos anticuerpos antitumorales desempeñan un papel más perjudicial, al bloquear el acceso de ctl a antígenos específicos para tumor y aumentar la supervivencia de las células cancerosas. Por esta razón, es menos obvio un papel positivo o negativo claro para las células B en la inmunidad contra el cáncer.
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Función de las citocinas en la inmunidad al cáncer
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Modelos en animales en los cuales se eliminan citocinas o vías de respuesta a citocina han ayudado a identificar el papel de citocinas específicas en la erradicación de células tumorales. El IFN-γ y los componentes reguladores de esta vía tienen clara importancia en la eliminación del cáncer, porque los ratones que carecen de éstos son más susceptibles a varios tumores diferentes. Esta citocina puede ejercer efectos antitumorales directos sobre células transformadas, incluso expresión aumentada de mhc clase I, lo cual hace que las células neoplásicas sean mejores blancos para el reconocimiento de células T CD8+ y la destrucción por las mismas (figura 19-7). Los interferones tanto tipo I (α/β) como tipo II (γ) tienen actividades mejoradoras de células inmunitarias que pueden hacer a estas células más eficientes para eliminar células tumorales.
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La citocina IL-12 recientemente ha recibido mucha atención por su capacidad para aumentar la inmunidad antitumoral. La administración de IL-12 exógena protege a ratones contra un tipo de tumor inducido por sustancias químicas. Ratones con deficiencia genética de IL-12 también desarrollan más papilomas (un tipo de cáncer de células epiteliales) que los animales naturales. Esto puede deberse en parte a que la IL-12 impulsa el desarrollo hacia vías de células T: esta citocina estimula dc para activar respuestas de TH1 y ctl fuertes.
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La citocina TNF-α se nombró así por su actividad anticáncer. Cuando se inyectó en animales que portaban tumor, indujo hemorragia del tumor y necrosis del mismo. Aun así, más tarde se mostró que esta citocina tiene efectos tanto inhibidores, como promotores, de tumor. Se ha encontrado que diversos ratones TNF –/– tratados con carcinógeno muestran sea más sarcomas o menos carcinomas cutáneos que los ratones naturales, dependiendo de la cepa de ratón y de los medios de inducción de cáncer, lo que sugiere que el TNF-α tiene un papel complejo en la inmunidad tumoral.
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Algunas respuestas inflamatorias pueden promover el cáncer
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Como se sabe, la respuesta inmunitaria comprende un equilibrio de vías activadoras e inhibidoras —tanto un poco de combustible como un poco de freno—. Sin los frenos, la actividad inmunitaria no controlada puede llevar a inflamación patológica e incluso autoinmunidad. En la respuesta inmunitaria al cáncer, las respuestas inflamatorias pueden desempeñar un papel positivo, como se señaló, pero también tienen el potencial de promover cáncer y crear microambientes protumorales, como ocurre durante la fase de escape de inmunoedición de cáncer (figura 19-7, parte inferior derecha). En esta sección se comentan algunos componentes específicos de la respuesta inmunitaria que apoyan el crecimiento tumoral o que dirigen la inmunidad hacia vías de inmunosupresión natural.
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Se cree que la inflamación crónica crea un microambiente protumoral por medio de varios mecanismos. En primer lugar, las respuestas inflamatorias aumentan señales de estrés celular y pueden llevar a estrés genotóxico, lo cual incrementa tasas de mutación en células y, así, fomenta la tumorigénesis. En segundo lugar, los factores de crecimiento y citocinas secretados por leucocitos a menudo inducen proliferación celular, y durante eventos de mutación, células tumorales no inmunitarias pueden adquirir la capacidad para responder a estos estimuladores del crecimiento. De esta manera, algunas células inmunitarias y los factores que producen pueden ayudar a sostener el crecimiento de cáncer y fomentarlo. Por último, la inflamación es proangiogénica; aumenta el crecimiento de vasos sanguíneos y permite mayor invasión por células tumorales hacia tejidos circundantes, o transporte por medio de vasos linfáticos, uno de los datos característicos del cáncer.
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Aumento de anticuerpos antitumorales
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Pueden producirse anticuerpos contra antígenos específicos para tumor y éstos pueden ser señales importantes para la erradicación de células tumorales. Con base en este descubrimiento se hicieron intentos por proteger animales contra el crecimiento de tumor mediante inmunización activa con antígenos tumorales o por medio de inmunización pasiva con anticuerpos antitumor. Para gran sorpresa de los investigadores involucrados, estas inmunizaciones por lo general no protegieron contra el tumor; en algunos casos, en realidad aumentaron el crecimiento tumoral.
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La capacidad aumentadora de tumor de sueros inmunitarios después se estudió por medio de reacciones de linfólisis mediada por células (cml), que miden lisis in vitro de células blanco por ctl. Suero obtenido de animales con crecimiento progresivo de tumor bloqueó la reacción de cml, mientras que el suero tomado de animales con tumores en regresión tuvo poca actividad bloqueadora o ninguna. En 1969, Ingegerd Hellstrom y Karl Hellstrom extendieron estos datos al mostrar que niños con neuroblastoma progresivo tuvieron cifras altas de alguna clase de factor bloqueador en el suero, mientras que los niños con neuroblastoma regresivo no tuvieron estos factores séricos. Desde estos primeros reportes, se ha encontrado que factores bloqueadores séricos están asociados con varios tumores de ser humano.
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En algunos casos, los anticuerpos antitumorales mismos actúan como un factor bloqueador sérico. Probablemente el anticuerpo se une a antígenos específicos para tumor y enmascara los antígenos contra células T citotóxicas. De cualquier modo, en muchos casos los factores bloqueadores no son anticuerpos solos, sino más bien anticuerpos que forman complejos con antígenos tumorales libres. Aunque se ha mostrado que estos inmunocomplejos bloquean respuestas de ctl, el mecanismo de esta inhibición no está claro. Estos complejos también pueden inhibir adcc al unirse a receptores Fc sobre células nk o macrófagos y bloquear su actividad. Por ende, aunque en algunos estudios clínicos en la actualidad se utilizan anticuerpos para tratar cáncer (recuadro 13-1, Enfoque clínico), casi ninguno de éstos se dirige contra antígenos específicos para tumor.
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Inmunosupresión activa en microambientes tumorales
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Factores solubles secretados por células tumorales o las células inmunitarias que infiltran un tumor pueden estimular el desarrollo de un microambiente inmunosupresor local. Por ejemplo, en varios tipos de cáncer de humano se ha encontrado expresión aumentada de TGF-β e indolamina-2,3-dioxigenasa (ido), que inhiben respuestas TH1 (figura 19-7, parte inferior derecha). Otra citocina inmunosupresora, la IL-10, puede desempeñar un papel engañoso en la inmunidad contra el cáncer. En algunas situaciones, la IL-10 tiene propiedades promotoras de tumor, inductoras de tolerancia, pero en otras también puede estimular respuestas inmunitarias innatas anticáncer. De igual modo, el TGF-β expresado durante los estadios finales del cáncer estimula la progresión, posiblemente al bloquear la activación de dc e inhibir la función de células T, aunque la presencia de esta citocina durante el crecimiento tumoral temprano puede ser inhibidora de tumor. Estos efectos en el microambiente parecen estar bastante localizados al sitio del tumor primario. Estudios en ratones que tenían un tumor primario han mostrado que el sistema inmunitario puede rechazar células cancerosas adicionales del mismo tipo introducidas a un nuevo sitio, incluso mientras el tumor primario permanece intacto.
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En estudios tanto en modelos en animales como en cáncer en seres humanos, a últimas fechas se ha enfocado mucha atención sobre el papel de diversos tipos de células naturalmente inmunosupresoras en respuestas tumorales. El consenso general a partir de casi todos los estudios en animales es que una abundancia de células TREG, células supresoras derivadas de la línea mieloide (mdsc), macrófagos M2 y células TH2, confiere un estado de inmunosupresión o inmunidad dirigida por TH2 local, y permite evasión de células tumorales (figura 19-7, parte inferior derecha). Sin embargo, aún no se define qué tan bien se traslada esto a humanos, en quienes el papel de las células TREG en la inmunidad de cáncer clínico es cada vez más controvertido. En estudios clínicos iniciales, la presencia de células TREG CD4+CD25+FoxP3+ en cáncer pancreático y ovárico, o una proporción alta entre estas células y ctl, fue predictiva de mal pronóstico. No obstante, investigaciones similares en cáncer colorrectal, así como en cánceres de cabeza y cuello, mostraron el resultado opuesto: la presencia de células TREG se correlacionó con supervivencia. Estos datos contradictorios, combinados con una falta de marcadores específicos para dirigirse a estas células, han estancado los intentos por dirigir nuevas terapias de cáncer hacia el control de subgrupos de células T reguladoras que podrían favorecer la destrucción de células tumorales.
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Algunas células tumorales evaden el reconocimiento y la activación inmunitarios
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Si bien está claro que el sistema inmunitario puede responder a células tumorales, muchas de las cuales expresan antígenos tumorales, el hecho de que anualmente tantos individuos mueren por cáncer sugiere que la respuesta inmunitaria a tumores a menudo es ineficaz. La inmunoedición, o presión selectiva aplicada por la respuesta inmunitaria antitumoral, a menudo selecciona para mutantes de escape que pueden evadir la respuesta inmunitaria. Algunas de estas estrategias de escape comprenden pérdida o ganancia de proteínas por las células tumorales, que las ayuda a evadir el reconocimiento por células inmunitarias y la activación de estas últimas.
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Expresión reducida de mhc en las células tumorales
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Los defectos en el procesamiento y la presentación de antígeno son comunes entre los mutantes de escape que surgen en muchos tumores, los cuales podrían incluir mutaciones que llevan a expresión reducida de mhc, secreción de tsa (más que expresión de superficie), transportador asociado con procesamiento de antígeno (tap) o β2-microglobulina defectuoso, e insensibilidad al IFN-γ. Cada uno de estos tipos de mutaciones da lugar a presentación disminuida de antígenos tumorales por mhc clase I, e inhibición profunda del reconocimiento por células T CD8+ (figura 19-8). Las células nk deben reconocer estas células que carecen de mhc clase I. Empero, la expresión disminuida de ligandos que se unen a receptores activadores sobre células nk, también común entre tumores, permite que estas células eviten la muerte mediada por células nk.
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Subversión de señales de apoptosis por células tumorales
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La regulación ascendente de mediadores antiapoptóticos y la expresión de receptores de muerte mutados, o la falta de dichos receptores, puede llevar a tumores que son resistentes a señales de muerte celular programada. Como se mencionó, los mecanismos de reparación de dna fallidos en células transformadas, combinados con presiones mediadas por la inmunidad (p. ej., destrucción selectiva de células que expresan mhc clase I), estimulan la acumulación de células tumorales con estos tipos de mutaciones que aumentan la supervivencia. De hecho, la falta de moléculas de mhc sobre células tumorales por lo general es una indicación de progresión de cáncer, y conlleva mal pronóstico.
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Señales coestimuladoras inadecuadas proporcionadas por células tumorales
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Como se vio en el capítulo 11, la activación de células T completa requiere dos señales: una señal activadora, desencadenada por reconocimiento de un complejo de péptido-molécula del mhc por el receptor de célula T y una señal coestimuladora desencadenada por la interacción de CD80/86 (B7) sobre células presentadoras de antígeno (apc) con moléculas coestimuladoras como CD28 sobre células T. Ambas señales se necesitan para inducir la producción de IL-2 y proliferación de células T. En virtud de su condición como células propias, los tumores tienen inmunogenicidad bastante mala, y tienden a carecer de moléculas coestimuladoras. Sin números suficientes de apc en la vecindad inmediata de un tumor, y con pocos estimuladores para impulsar la activación de estas células, las células T que muestran respuesta pueden sólo recibir una señal activadora parcial. Esto puede llevar a anergia clonal y tolerancia inmunitaria. De hecho, terapias recién aprobadas para el tratamiento de cáncer se dirigen de manera específica a aumentar la coestimulación proporcionada a células T antitumorales.