CAPÍTULO 11: Lípidos y membranas

Sinopsis

LOS LÍPIDOS SON SUSTANCIAS NATURALES QUE NO SE DISUELVEN EN AGUA. REALIZAN UN CONJUNTO EXTRAORDINARIO DE FUNCIONES EN LOS seres vivos. Algunos lípidos son reservas energéticas vitales. Otros son los componentes estructurales primarios de las membranas biológicas. Además, otras moléculas lipídicas actúan como hormonas, antioxidantes, pigmentos, o factores de crecimiento vitales y vitaminas. En este capítulo se describen las estructuras y las propiedades de las principales clases de lípidos que se encuentran en los seres vivos así como las propiedades estructurales y funcionales de las biomembranas.

Los lípidos son un grupo heterogéneo de biomoléculas. A causa de su diversidad, el término lípido tiene una definición más operativa que estructural. Los lípidos se definen como aquellas sustancias de los seres vivos que se disuelven en solventes apolares, como el éter, el cloroformo y la acetona, y que no lo hacen de manera perceptible en el agua. Las funciones de los lípidos también son variadas. Diversas clases de moléculas lipídicas son componentes estructurales importantes de las membranas celulares. Otro tipo, las grasas y los aceites son almacenes de energía eficientes. Otras clases de moléculas lipídicas son utilizadas como señales químicas, vitaminas o pigmentos. Por último, algunas moléculas lipídicas que se encuentran en las cubiertas externas de varios organismos tienen funciones protectoras o impermeables.

En este capítulo se describe la estructura y la función de cada clase principal de lípido. Asimismo se consideran las lipoproteínas, que son complejos de lípidos y las proteínas cuya función es transportar los lípidos en los animales. Se finaliza con una visión general de la estructura y de la función de la membrana. En el capítulo 12 se describe el metabolismo de numerosos lípidos importantes.

Los lípidos pueden clasificarse de diferentes formas. En esta exposición, los lípidos pueden subdividirse en las siguientes clases:

1. Ácidos grasos

2. Triacilgliceroles

3. Ésteres de ceras

4. Fosfolípidos (fosfoglicéridos y esfingomielinas)

5. Esfingolípidos (moléculas diferentes a la esfingomielina que contienen el aminoalcohol esfingosina)

6. Isoprenoides (moléculas formadas por unidades repetidas de isopreno, un hidrocarburo ramificado de cinco carbonos)

A continuación se considera cada una de estas clases.

Ácidos grasos

Los ácidos grasos son ácidos monocarboxílicos que contienen en general cadenas hidrocarbonadas de longitudes variables (entre 12 y 20 carbonos) (fig. 11.1). Los ácidos grasos regularmente se numeran a partir del extremo carboxílico, pero también se emplean letras griegas para designar ciertos átomos de carbono. El carbono α de un ácido graso es adyacente al grupo carboxilato, el carbono β está a dos átomos del grupo carboxilato, y así sucesivamente. El átomo de carbono del metilo terminal es el carbono ω. En el cuadro 11.1 se presentan las estructuras, los nombres y las abreviaturas estándares de varios ácidos grasos comunes. Los ácidos grasos son componentes importantes de cuantiosas clases de moléculas lipídicas. Se encuentran en primera instancia en los triacilgliceroles y en numerosas clases de moléculas lipídicas unidas a las membranas.

La mayor parte de los ácidos grasos naturales poseen un número par de átomos de carbono que forman una cadena sin ramificaciones. (En algunas especies se encuentran ácidos grasos poco habituales con cadenas ramificadas o con anillos.) Las cadenas de los ácidos grasos que sólo contienen enlaces sencillos carbono-carbono se denominan saturadas, mientras que las moléculas que contienen uno o varios dobles enlaces se denominan insaturadas. Dado que los dobles enlaces son estructuras rígidas, las moléculas que los contienen pueden presentarse en dos formas isoméricas: cis y trans. En los isómeros cis, los grupos semejantes o idénticos se encuentran en el mismo lado de un doble enlace (fig. 11.2a). Cuando estos grupos se sitúan en lados opuestos de un doble enlace, se dice que la molécula es un isómero trans (fig. 11.2b). En la mayoría de los ácidos grasos naturales, los dobles enlaces se encuentran en configuración cis. La presencia de un doble enlace cis produce una “torsión” inflexible en una cadena de ácido graso (fig. 11.3). Debido a esta característica estructural, los ácidos grasos insaturados no se colocan tan juntos como los ácidos grasos saturados. Se requiere menos energía para romper las fuerzas intermoleculares entre los ácidos grasos insaturados. Por lo tanto, poseen menores puntos de fusión y a temperatura ambiente son líquidos. Por ejemplo, una muestra de ácido palmítico (16:0), un ácido graso saturado, se funde a 63°C, mientras que el ácido palmitoleico (16:1^Δ9) se funde a 0°C. (En las abreviaturas de los ácidos grasos, el número de la izquierda de los dos puntos es el número total de átomos de carbono y el número de la derecha es el número de dobles enlaces. Un superíndice indica la colocación de un doble enlace. Por ejemplo, Δ9 significa que hay ocho carbonos entre el grupo carboxilo y el doble enlace; es decir, el doble enlace se encuentra entre los carbonos 9 y 10.)

Los ácidos grasos insaturados también se clasifican conforme a la posición del primer doble enlace respecto al extremo terminal metilo (omega, ω) de la molécula. Por ejemplo, los ácidos linoleico y α-linolénico pueden escribirse como 18:2ω-6 (lo que es equivalente a 18:2^Δ9,12) y 18:3ω-3 (que es igual a 18:3^Δ9,12,15), respectivamente. (El número a la derecha de ω designa el carbono en que se encuentra el primer doble enlace, contando a partir del extremo metilo terminal del ácido graso. Los dobles enlaces sucesivos siempre están separados por tres carbonos de distancia.) Resulta notable que los ácidos grasos con dobles enlaces trans tienen estructuras tridimensionales semejantes a las de los ácidos grasos insaturados. Además, la presencia de uno o de varios dobles enlaces en un ácido graso lo hace susceptible a la oxidación (fig. 10.19). Entre las consecuencias de este fenómeno se encuentran los efectos del estrés oxidativo sobre las membranas celulares y la tendencia de los aceites a arranciarse (p. ej., a adquirir olor o sabor desagradables en el caso de ácidos orgánicos de cadena corta).

Los ácidos grasos con un doble enlace se denominan moléculas monoinsaturadas. Cuando hay dos o más dobles enlaces en los ácidos grasos, en general separados por grupos metileno (—CH₂—), se denominan poliinsaturados. El ácido graso monoinsaturados ácido oleico (18:1^Δ9) y el ácido linoleico poliinsaturado (18:2^Δ9,12) se encuentran entre los ácidos grasos más abundantes de los seres vivos.

Los organismos como los vegetales y las bacterias pueden sintetizar todos los ácidos grasos que requieren a partir de acetil-CoA (cap. 12). Los mamíferos obtienen la mayor parte de sus ácidos grasos de la dieta, aunque pueden sintetizar ácidos grasos saturados y algunos monoinsaturados. Los mamíferos también pueden modificar algunos ácidos grasos dietéticos mediante la adición de dos unidades de carbono y la introducción de algunos dobles enlaces. Los ácidos grasos que se pueden sintetizar se denominan ácidos grasos no esenciales. Debido a que los mamíferos no poseen las enzimas que se requieren para sintetizar los ácidos linoleico (18:2^Δ9,12) y α-linolénico (18:2^Δ9,12,15), estos ácidos grasos esenciales deben obtenerse de los alimentos.

El ácido linoleico (18:2^Δ9,12 o 18:2ω-6) es el precursor de numerosos derivados, que se forman por reacciones de elongación, de desaturación o ambas. Son ejemplos notables los ácidos γ-linolénico (18:3^Δ6,9,12 o 8:3ω-6), araquidónico (20:4^Δ5,8,11,14 o 20:4ω-6) y docosapentaenoico (22:5^{Δ4,7,10,13,16} o 22:5ω-6) (DPA). El ácido linoleico y sus derivados se denominan en conjunto ácidos grasos omega 6. Se les encuentra en diversos aceites vegetales (p. ej., en el de girasol y en el de soja), en los huevos y en las aves de corral. El ácido α-linolénico (18:3^Δ9,12,13 o 18:3ω-3) y sus derivados, como los ácidos eicosapentaenoico (EPA) (20:5^{Δ5,8,11,14,17} o 20:5ω-3) y docosahexaenoico (DHA) (22:6^{Δ4,7,10,13,16,19} o 22:6ω-3), son los ácidos grasos omega 3. Entre las fuentes de ácido α-linolénico se incluyen los aceites de linaza, de soja y de nueces de Castilla. En la actualidad se piensa que el EPA y el DHA, también presentes en pescados y sus aceites (p. ej., el salmón, el atún y la sardina), favorecen la salud cardiovascular. Algunos efectos que se atribuyen a la alimentación con cantidades adecuadas de estos dos ácidos grasos son menores concentraciones sanguíneas de triacilgliceroles, menor presión arterial y decremento de la agregación plaquetaria. Los ácidos grasos esenciales se usan como componentes estructurales (p. ej., los fosfolípidos de las membranas) y como precursores de varios metabolitos importantes, por ejemplo los eicosanoides y la anandamina. Los eicosanoides son moléculas hormonales derivadas de los ácidos grasos omega 6 u omega 3. En general, los eicosanoides derivados de ácidos grasos omega-6 promueven la inflamación, mientras que los derivados de ácidos grasos omega-3 tienen propiedades antiinflamatorias. El índice entre ácidos grasos omega-6 y omega-3 en la dieta influye en las cantidades relativas de eicosanoides inflamatorios y antiinflamatorios que se sintetizan. Hoy en día se cree que son saludables las proporciones 1:1 a 1:4. En muchos países industrializados, las dietas típicas incluyen de 10:1 a 30:1. Estas proporciones favorecen un aumento neto en las reacciones inflamatorias desfavorables en el cuerpo, una situación indeseable que aumenta el riesgo de enfermedad crónica. La anandamina (N-araquidoniletanolamina), un derivado del ácido araquidónico, es un endocanabinoide, una sustancia producida por el organismo la cual se une al mismo receptor que el tetrahidrocanabinol, una droga psicoactiva. La anandamina actúa como neurotransmisor en los sistemas nerviosos central y periférico, donde influye en los comportamientos del sueño y de la alimentación, en la memoria a corto plazo y en el alivio del dolor.

Los ácidos grasos poseen numerosas propiedades químicas importantes. Las reacciones que experimentan son típicas de los ácidos carboxílicos de cadena corta. Por ejemplo, los ácidos grasos reaccionan con los alcoholes para formar ésteres:

Esta reacción es reversible; es decir, en condiciones adecuadas un éster de ácido graso puede reaccionar con el agua para originar un ácido graso y un alcohol. Los ácidos grasos insaturados con dobles enlaces pueden experimentar reacciones de hidrogenación para formar ácidos grasos saturados. Por último, como se ha descrito (fig. 10.19), los ácidos grasos insaturados son susceptibles al ataque oxidativo.

Determinados ácidos grasos están unidos de manera covalente a una gran variedad de proteínas eucariotas. Estas proteínas se denominan proteínas aciladas. Los grupos ácido graso (denominados grupos acilo) facilitan de forma clara las interacciones entre las proteínas de las membranas y sus entornos hidrófobos. Ahora se sabe que la miristoilación y la palmitoilación de proteínas, las formas más comunes de acilación de dichos compuestos, influyen en sus diversas propiedades estructurales y funcionales. La promoción de la unión de proteínas a las membranas es un ejemplo notable. Además, las moléculas de ácidos grasos, que son hidrófobas, se transportan desde los adipocitos hasta las células del cuerpo por medio de la acilación de proteínas séricas hidrosolubles.

Eicosanoides

Los eicosanoides son un grupo diverso de moléculas, similares a las hormonas, demasiado potentes producidas en la mayoría de los tejidos de los mamíferos. Entre ellas se incluyen las prostaglandinas, los tromboxanos y los leucotrienos (fig. 11.4). Juntos, los eicosanoides median una amplia variedad de procesos fisiológicos, incluidos la contracción de los músculos lisos, la inflamación, la percepción del dolor y la regulación del flujo sanguíneo. También intervienen en varias enfermedades, como el infarto al miocárdico y la artritis reumatoide. Debido a que en general son activos en la célula en que se producen, los eicosanoides se consideran reguladores autocrinos en lugar de hormonas.

Los eicosanoides, que se designan por sus abreviaturas, se nombran conforme al siguiente sistema. Las dos primeras letras indican el tipo de eicosanoide (PG = prostaglandina, TX = tromboxano, LT = leucotrieno). La tercera letra identifica el tipo de modificación hecha al componente original del eicosanoide (p. ej., A = grupo hidroxilo y anillo éter, B = dos grupos hidroxilo). El número en el nombre de un eicosanoide indica el número de dobles enlaces en la molécula. Los eicosanoides son muy difíciles de estudiar porque son activos durante lapsos cortos de tiempo (a menudo segundos o minutos). Además, sólo se producen en pequeñas cantidades.

Los eicosanoides se derivan del ácido araquidónico o del EPA. Su producción comienza después de que alguno de estos dos últimos es liberado de moléculas fosfolipídicas de la membrana por medio de la enzima fosfolipasa A₂. Enseguida se presenta un breve resumen de cada clase de eicosanoide.

Las prostaglandinas contienen un anillo ciclopentano y grupos hidroxilo en C-11 y C-15. Las moléculas pertenecientes a la serie E de prostaglandinas tienen un grupo carbonilo en C-9, mientras que las moléculas de la serie F tienen un grupo OH en esa posición. La serie 2, derivada del ácido araquidónico, parece ser el grupo más importante de prostaglandinas en el ser humano. El EPA es el precursor de la serie 3 de prostaglandinas. Las prostaglandinas participan en la inflamación, un proceso que forma parte del combate a las infecciones y causa dolor y fiebre; en la reproducción (p. ej., ovulación y contracciones uterinas durante la concepción y el trabajo de parto); y digestión (p. ej., inhibición de la secreción gástrica). La biosíntesis de las dos series de prostaglandinas comienza una vez que el ácido araquidónico se libera de un fosfoglicérido de la membrana. Primero, el ácido araquidónico se convierte en PGH₂, un precursor de varias prostaglandinas, por acción de la ciclooxigenasa y después de una peroxidasa. (El ácido acetilsalicílico alivia el dolor ligero, la fiebre y la inflamación porque desactiva la ciclooxigenasa por acetilación de un residuo de serina crítico en el sitio activo de la enzima.) La PGH₂ se convierte en PGE₂ (fig. 11.4a), una prostaglandina causante de fiebre, por acción de la endoperoxidasa isomerasa.

Los tromboxanos también son derivados del ácido araquidónico o EPA. Difieren de otros eicosanoides porque su estructura incluye un éter cíclico o epóxido. El TXA₂ (fig. 11.4b) se sintetiza a partir de ácido araquidónico, sobre todo en las plaquetas. La tromboxano A sintasa convierte PGH₂ en TXA₂. Una vez que se activan las plaquetas, liberan TXA₂, que induce la agregación plaquetaria y la vasoconstricción después de una lesión hística. El TXA₂ se convierte con rapidez en su metabolito inactivo TXB₂ por acción de una isomerasa.

Los leucotrienos son moléculas lineales (no cíclicas) cuya síntesis inicia por una reacción de peroxidación catalizada por la lipooxigenasa. Difieren en la posición de este paso de peroxidación y en la naturaleza del grupo tioéter unido cerca del sitio de peroxidación. Los leucotrienos son quimiotácticos potentes (es decir, atraen células del sistema inmunitario al tejido dañado); también inducen vasoconstricción y broncoconstricción (causada por contracción del músculo liso de los vasos sanguíneos y vías respiratorias, respectivamente). Los leucotrienos LTC₄, LTD₄ y LTE₄ se identificaron como componentes de la sustancia reactiva lenta de anafilaxia (SRS-A). La anafilaxia es una reacción alérgica muy grave, se desencadena cuando un alergeno se une con un anticuerpo IgE en los mastocitos, localizados en el tejido conjuntivo de todo el cuerpo. Los mastocitos liberan gránulos que contienen leucotrienos, además de otras sustancias inflamatorias (heparina, histamina y prostaglandinas) hacia el tejido circundante. Los síntomas de la anafilaxia incluyen prurito, urticaria y edema. En el choque anafiláctico, el proceso inflamatorio es tan intenso que puede haber colapso del sistema circulatorio y sofocación por el edema bronquial. Las moléculas de SRS-A provienen del LTA₄, que se produce cuando la 5-lipooxigenasa introduce un grupo peróxido en el ácido araquidónico. El producto de esta reacción se convierte en un epóxido por efecto de la LTA₄ sintasa. A continuación, el LTA₄ se convierte en LTC₄ (fig. 11.4c) con la adición del tripéptido γ-glutamilcisteinilglicina (glutatión, GSH) al carbono 6. El retiro del grupo γ-glutamilo del tripéptido constituyente de LTC₄ produce LTD₄. El LTE₄ se obtiene mediante la eliminación del residuo glicilo del LTD₄.

Triacilgliceroles

Los triacilgliceroles son ésteres de glicerol con tres moléculas de ácidos grasos (fig. 11.5). Los glicéridos con uno o dos grupos ácido graso, que se denominan monoacilgliceroles y diacilgliceroles, respectivamente, son intermediarios metabólicos. Se encuentran presentes en general en cantidades pequeñas. Debido a que los triacilgliceroles no tienen carga (p. ej., el grupo carboxilo de cada ácido graso está unido al glicerol mediante un enlace covalente), se les denomina en ocasiones grasas neutras. La mayoría de las moléculas de triacilgliceroles contienen ácidos grasos de diversas longitudes, que pueden ser insaturados, saturados o una combinación de ambos (fig. 11.6). Dependiendo de sus composiciones de ácidos grasos, las mezclas de triacilgliceroles se denominan grasas o aceites. Las grasas, que son sólidas a temperatura ambiente, contienen una gran proporción de ácidos grasos saturados. Los aceites son líquidos a temperatura ambiente debido a su contenido relativamente elevado de ácidos grasos insaturados. (Recuérdese que los ácidos grasos insaturados no se compactan tan juntos como los ácidos grasos saturados.)

En los animales, los triacilgliceroles (que habitualmente se denominan grasas) tienen varias funciones. La primera es que son la principal forma de almacenamiento y transporte de los ácidos grasos. Las moléculas de triacilgliceroles almacenan la energía de manera más eficaz que el glucógeno por varias razones:

1. Debido a que los triacilgliceroles son hidrófobos, se fusionan en pequeñas gotas compactas anhidras dentro de las células. Los triacilgliceroles se almacenan en una clase especializada de células que se denominan adipocitos, presentes en el tejido adiposo. Los triacilgliceroles anhidros almacenan una cantidad equivalente de energía en alrededor de un octavo del volumen del glucógeno (la otra molécula principal de almacenamiento de energía), el cual se une a una cantidad sustancial de agua.

2. Las moléculas de triacilglicerol son más reducidas y, por tanto, cuando se oxidan pueden liberar más electrones por molécula que las moléculas de carbohidratos. Por lo tanto, cuando se degradan, los triacilgliceroles liberan más energía (38.9 kJ/g liberados de las grasas en comparación con 17.2 kJ/g de los carbohidratos).

Una segunda función importante de la grasa es la de proporcionar aislamiento en bajas temperaturas. La grasa es un mal conductor del calor y por lo tanto impide su pérdida. El tejido adiposo, con su alto contenido de triacilgliceroles, se encuentra en todo el cuerpo (en especial debajo de la piel). Por último, en algunos animales las moléculas de grasa secretadas por glándulas especializadas hacen que el pelaje o las plumas repelan el agua.

En los vegetales, los triacilgliceroles constituyen una reserva de energía importante para las frutas y para las semillas. Debido a que estas moléculas contienen cantidades relativamente grandes de ácidos grasos insaturados (p. ej., oleico y linoleico), se les denomina aceites vegetales. Las semillas con aceites abundantes son los cacahuates, el maíz, la palma, el cártamo, la soja y el lino. Los aguacates y las aceitunas son frutas con un contenido elevado de aceite.

Ésteres de ceras

Las ceras son mezclas complejas de lípidos apolares. En los vegetales, son protectoras de las hojas, de los tallos y de las frutas y de la piel de los animales. Los ésteres formados por ácidos grasos de cadena larga y alcoholes de cadena larga son constituyentes destacados de la mayoría de las ceras. Entre los ejemplos bien conocidos se encuentran la cera de carnauba, producida por las hojas de la palma de cera brasileña, y la cera de abeja. El constituyente predominante de la cera de carnauba (Copernicia cerifera) es el éster de cera cerotato de melisilo (fig. 11.8). El hexadecanoato de triacontilo es uno de los ésteres de cera importantes de la cera de abeja. Las ceras contienen también hidrocarburos, alcoholes, ácidos grasos, aldehídos y esteroles (alcoholes esteroideos).

Fosfolípidos

Los fosfolípidos desempeñan múltiples funciones en los seres vivos. Son los primeros y más importantes componentes estructurales de las membranas. Además, cuantiosos fosfolípidos son agentes emulsionantes y agentes superficiales activos. (Un agente superficial activo es una sustancia que disminuye la tensión superficial de un líquido, en general el agua, de forma que se disperse por una superficie.) Los fosfolípidos son muy adecuados para estas funciones debido a que, al ser sales de ácidos grasos, son moléculas anfipáticas. El dominio hidrófobo está formado en gran parte por las cadenas hidrocarbonadas de los ácidos grasos; el dominio hidrófilo, que se denomina grupo de cabeza polar, contiene fosfato y otros grupos cargados o polares.

Cuando los fosfolípidos se suspenden en agua, se reagrupan de manera espontánea en estructuras ordenadas (fig. 11.9) que al formarse provocan que los grupos hidrófobos de los fosfolípidos queden enterrados en el interior para excluir el agua. Al mismo tiempo, los grupos de cabeza hidrófilos se orientan de forma tal, que quedan expuestos al agua. Cuando hay moléculas de fosfolípidos en una concentración suficiente, forman capas bimoleculares. Esta propiedad de los fosfolípidos (y de otras moléculas lipídicas anfipáticas) es la base de la estructura de las membranas.

Existen dos tipos de fosfolípidos: los fosfoglicéridos y las esfingomielinas. Los fosfoglicéridos son moléculas que contienen glicerol, ácidos grasos, fosfato y un alcohol (p. ej., colina). Las esfingomielinas se diferencian de los fosfoglicéridos en que contienen esfingosina en lugar de glicerol. Debido a que las esfingomielinas también se clasifican como esfingolípidos, sus estructuras y sus propiedades se consideran por separado.

Los fosfoglicéridos son los fosfolípidos más numerosos de las membranas celulares. El fosfoglicérido más sencillo, el ácido fosfatídico, es el precursor de las demás moléculas de fosfoglicéridos. El ácido fosfatídico está formado por glicerol-3-fosfato esterificado con dos ácidos grasos. Los fosfoglicéridos se clasifican según el alcohol que se esterifique con el grupo fosfato. Por ejemplo, si el alcohol es la colina, la molécula se denomina fosfatidilcolina (PC) (que también se llama lecitina). Otras clases de fosfoglicéridos son la fosfatidiletanolamina (PE), la fosfatidilserina (PS), el difosfatidilglicerol (dPG) y el fosfatidilinositol (PI). (Véanse en el cuadro 11.2 las estructuras de las clases más habituales de fosfoglicéridos.) Los ácidos grasos más comunes de los fosfoglicéridos tienen entre 16 y 20 carbonos. Los ácidos grasos saturados suelen encontrarse en el C-1 del glicerol. El ácido graso sustituyente de C-2 en general es insaturado. Un derivado del fosfatidilinositol, que se denomina fosfatidilinositol-4,5-difosfato (PIP₂), se encuentra sólo en cantidades pequeñas en las membranas plasmáticas. En la actualidad se considera que el PIP₂ es un componente importante de la transducción de señales intracelulares. En la sección 16.2 se describe el ciclo del fosfatidilinositol, que inicia cuando determinadas hormonas se unen a receptores de membrana.

El fosfatidilinositol también es un componente estructural importante de las anclas de glucosilfosfatidilinositol (GPI). Las anclas de GPI (fig. 11.10), que contienen además un grupo trimanosilglucosamina y fosfoetanolamina, fijan determinadas proteínas a la superficie externa de la membrana plasmática. Las proteínas se adhieren a la molécula ancla mediante un enlace amida entre el carboxilo terminal de la proteína y el nitrógeno amino de la etanolamina. Los dos ácidos grasos del componente fosfatidilinositol están embebidos en la membrana plasmática.

Fosfolipasas

Las fosfolipasas hidrolizan enlaces ésteres en las moléculas de glicerofosfolípidos (fig. 11.11). Se clasifican según el enlace específico que dividan. Las fosfolipasas A₁ (PLA₁) y A₂ (PLA₂) hidrolizan enlaces éster en C₁ y C₂ del glicerol, respectivamente. Los productos de PLA₁ y PLA₂ son un ácido graso y una lisofosfatida (un glicerofosfolípido al que se le retiró un ácido graso). La fosfolipasa B (PLB) puede hidrolizar los enlaces éster C-1 y C-2. Las fosfolipasas C (PLC) y D (PLD) son fosfodiesterasas que producen diacilglicerol y ácido fosfatídico, respectivamente. Las fosfolipasas tienen tres funciones principales: remodelación de membrana, transducción de señales y digestión. Algunos organismos también las usan como armas biológicas.

Remodelación de membrana Las células utilizan fosfolipasas para modificar la flexibilidad de las membranas mediante el ajuste de la proporción de ácidos grasos saturados e insaturados, o para reponer un ácido graso dañado. El retiro del ácido graso de un fosfolípido va seguido de una reacción de reacilación catalizada por una aciltransferasa.

Transducción de señales Muchas hormonas inician mecanismos de transducción de señal que implican hidrólisis de fosfolípidos. Por ejemplo, la división catalizada por PLC de fosfatidil-4,5-bisfosfonato (PIP₂), un derivado fosforilado del fosfatidilinositol, genera las moléculas señalizadoras inositol-1,4,5-trifosfato (IP₃) y diacilglicerol (DAG). La síntesis de eicosanoides se inicia con la liberación de ácido araquidónico catalizada por PLA₂.

Digestión En los mamíferos, la digestión de grasa ocurre en el intestino delgado, donde las sales biliares convierten los grandes glóbulos de grasa en gotas más pequeñas sobre las que pueden actuar las enzimas. Las fosfolipasas pancreáticas, que se secretan al intestino delgado junto con otras enzimas digestivas, degradan los fosfolípidos de la dieta. Las fosfolipasas lisosómicas degradan los componentes fosfolipídicos de las membranas celulares.

Fosfolipasas tóxicas Varios organismos utilizan fosfolipasas que degradan la membrana como una forma de atacar a otra especie. Por ejemplo, a PLA₂ de los venenos de las serpientes no sólo digiere las membranas celulares en el sitio de la mordedura, también causa diversas formas de daño sistémico (p. ej., necrosis del músculo esquelético y cardiaco, neurotoxicidad, lisis de eritrocitos). Clostridium perfringens es una bacteria anaerobia grampositiva que causa gangrena gaseosa (muerte del tejido acompañada de formación de gas). Una fosfolipasa llamada toxina α facilita la penetración del organismo al tejido circundante a una herida.

Esfingolípidos

Los esfingolípidos son componentes importantes de las membranas animales y de las vegetales. Todas las moléculas de esfingolípidos contienen un aminoalcohol de cadena larga. En los animales, este alcohol es principalmente la esfingosina (fig. 11.12). La fitoesfingosina se encuentra en los esfingolípidos de los vegetales. El núcleo de cada clase de esfingolípido es una ceramida, un derivado amida de ácido graso de la esfingosina. En la esfingomielina, el grupo hidroxilo 1 de la ceramida está esterificado con el grupo fosfato de la fosfatidilcolina o la fosfatidiletanolamina (fig. 11.13). La esfingomielina se encuentra en la mayoría de las membranas celulares animales. Sin embargo, como sugiere este nombre, la esfingomielina se encuentra en mayor abundancia en la vaina de mielina de las células nerviosas. La vaina de mielina se forma por envolturas sucesivas de la membrana celular de una célula mielinizante especializada que se encuentra alrededor del axón de una célula nerviosa. Sus propiedades aislantes facilitan la transmisión rápida de los impulsos nerviosos.

Las ceramidas también son precursoras de los glucolípidos, que suelen denominarse glucoesfingolípidos (fig. 11.14). En los glucolípidos, se encuentran unidos a la ceramida un monosacárido, un disacárido o un oligosacárido mediante un enlace O-glucosídico. Los glucolípidos se diferencian también de las esfingomielinas en que no contienen fosfato. Las clases más importantes de glucolípidos son los cerebrósidos, los sulfátidos y los gangliósidos.

Los cerebrósidos son esfingolípidos en los que el grupo de cabeza es un monosacárido. (Estas moléculas, a diferencia de los fosfolípidos, no son iónicas.) Los galactocerebrósidos, el ejemplo más importante de esta clase, se encuentran casi por completo en las membranas celulares del cerebro. Si se sulfata un cerebrósido, se le denomina sulfátido. Los sulfátidos a pH fisiológico presentan carga negativa.

Los esfingolípidos que poseen grupos oligosacáridos con uno o varios residuos de ácido siálico se denominan gangliósidos. Aunque los gangliósidos se aislaron en un principio a partir del tejido nervioso, se encuentran también en la mayoría del resto de los tejidos animales. Los nombres de los gangliósidos incluyen subíndices con letras y números. Las letras M, D y T indican si la molécula tiene uno, dos o tres residuos de ácido siálico (véase la fig. 7.25d), respectivamente. Los números designan la secuencia de azúcares que están unidos a la ceramida. En la figura 11.14 se representa el gangliósido de Tay-Sachs G_M2.

La función de los glucolípidos no es aún clara. Determinadas moléculas de glucolípido pueden unir toxinas bacterianas, así como células bacterianas, a las membranas celulares animales. Por ejemplo, las toxinas que producen el cólera, el tétanos y el botulismo se unen a receptores glucolípidos de las membranas celulares. Entre las bacterias que se ha demostrado se unen a receptores de glucolípidos se encuentran Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae y Neisseria gonorrhoeae, los agentes causales de las infecciones del aparato urinario, de la neumonía y de la gonorrea, en dicho orden.

Enfermedades del almacenamiento de esfingolípidos

Cada una de las enfermedades lisosómicas de almacenamiento es producida por la deficiencia hereditaria de una enzima necesaria para la degradación de un metabolito específico. Cuantiosas enfermedades lisosómicas de almacenamiento están asociadas con el metabolismo de los esfingolípidos. La mayoría de estas enfermedades, que también se denominan esfingolipidosis, son mortales. La enfermedad de almacenamiento de esfingolípidos más común, la enfermedad de Tay-Sachs, está producida por la deficiencia de β-hexosaminidasa A, la enzima que degrada al gangliósido G_M2. Al acumular las células esta molécula, se hinchan y al final mueren. Los síntomas de la enfermedad de Tay-Sachs (ceguera, debilidad muscular, convulsiones y retraso mental) en general aparecen varios meses después del nacimiento. Debido a que no existe tratamiento para la enfermedad de Tay-Sachs o para cualquier otra de las esfingolipidosis, la enfermedad siempre es mortal (a menudo a la edad de 3 años). En el cuadro 11.3 se resumen algunos ejemplos de esfingolipidosis.

Isoprenoides

Los isoprenoides son un gran grupo de biomoléculas que contienen unidades estructurales de cinco carbonos que se repiten y que se denominan unidades de isopreno (fig. 11.15). Los isoprenoides no se sintetizan a partir del isopreno (metilbutadieno), sino que todas sus vías de biosíntesis comienzan con la formación de isopentenilpirofosfato a partir de acetil-CoA (cap. 12).

Los isoprenoides están formados por terpenos y por esteroides. Los terpenos son un grupo enorme de moléculas que se encuentran en gran medida en los aceites esenciales de las plantas. Los esteroides son derivados del sistema de anillos hidrocarbonados del colesterol.

TERPENOS Los terpenos se clasifican según el número de residuos de isopreno que contienen (cuadro 11.4). Los monoterpenos están formados por dos unidades de isopreno (10 átomos de carbono). El geraniol es un monoterpeno que se encuentra en los aceites esenciales, mezclas de líquidos hidrófobos volátiles extraídas de plantas, frutos o flores (p. ej., rosas, limón y geranio). Cada aceite esencial tiene un olor característico y algunos se usan para elaborar perfumes.

Los terpenos que contienen tres isoprenos (15 carbonos) se denominan sesquiterpenos. El farneseno, un constituyente importante del aceite de la citronela (Cymbopogon nardus) (una sustancia que se emplea en jabones y en perfumes), es un sesquiterpeno. El fitol, un alcohol vegetal, es un ejemplo de un diterpeno, una molécula formada por cuatro unidades de isopreno. El escualeno es un ejemplo prominente de un triterpeno; este intermediario de la síntesis de los esteroides se encuentra en grandes cantidades en el aceite de hígado de tiburón, en el aceite de oliva y en las levaduras. Los carotenoides, los pigmentos de color naranja que se encuentran en la mayoría de las plantas, son los únicos tetraterpenos (moléculas formadas por ocho unidades de isopreno). Los carotenos son miembros hidrocarbonados de este grupo. Las xantófilas son derivados oxigenados de los carotenos. Los politerpenos son moléculas de peso molecular elevado formadas por cientos o miles de unidades de isopreno. La goma natural es un politerpeno formado por entre 3 000 y 6 000 unidades de isopreno. Los dolicoles son alcoholes poliisoprenoides (de 16 a 19 unidades de isopreno) que funcionan como transportadores de azúcar en la síntesis de glucoproteínas.

Numerosas biomoléculas importantes están formadas por componentes no terpénicos unidos a grupos isoprenoides (a menudo denominados grupos prenilo o isoprenilo). Entre estas moléculas, que se denominan terpenoides mixtos, se encuentran la vitamina E (el α-tocoferol) (fig. 10.23a), la ubiquinona (fig. 10.3), la vitamina K y algunas plastoquinonas (fig. 11.16).

En la actualidad se sabe que diversas proteínas de las células eucariotas están unidas de manera covalente a grupos prenilo después de su biosíntesis en los ribosomas. Los grupos prenilo que más participan en este proceso, denominado prenilación, son los grupos farnesilo y geranilgeranilo (fig. 11.17). La función de la prenilación proteínica no está clara. Hay algunas pruebas de que participa en el control del crecimiento celular. Por ejemplo, las proteínas Ras, un grupo de reguladores del crecimiento celular, se activan por reacciones de prenilación.

ESTEROIDES Los esteroides son derivados de triterpenos con cuatro anillos fusionados. Se encuentran en todas las eucariotas y en un pequeño número de bacterias. Los esteroides se diferencian entre sí por la posición de los dobles enlaces carbono-carbono y por diversos sustituyentes (p. ej., grupos hidroxilo, carbonilo y alquilo).

El colesterol, una molécula importante de los animales, es un ejemplo de un esteroide (fig. 11.18). Además de ser un componente esencial de las membranas de las células animales, el colesterol es precursor de la biosíntesis de todas las hormonas esteroideas, de la vitamina D y de las sales biliares (fig. 11.19). El colesterol (C-27) se forma a partir del triterpeno lineal escualeno (C-30) por medio del cierre de anillos intramoleculares, de oxidación y de división. El único doble enlace que se retiene migra a la posición ∆5, y el C-3 se oxida a un grupo hidroxilo, lo cual justifica la clasificación como esterol. (Aunque el término esteroide es más adecuado para designar a las moléculas que contienen uno o varios grupos carbonilo o carboxilo, suele utilizarse para describir todos los derivados de la estructura de anillos esteroideos.) En general el colesterol se almacena dentro de las células como un éster de ácido graso. La reacción de esterificación es catalizada por la enzima acil-CoA:colesterol aciltransferasa (ACAT), localizada en la cara citoplasmática del retículo endoplásmico.

Los glucósidos cardiacos, moléculas que incrementan la fuerza de contracción del músculo cardiaco, se encuentran entre los derivados de esteroides más interesantes. Los glucósidos son acetales que contienen carbohidratos. Aunque varios glucósidos cardiacos son en extremo tóxicos (p. ej., ouabaína, obtenida de las semillas de la planta Strophantus gratus o adelfa trepadora), otros tienen propiedades medicinales valiosas (fig. 11.20). Por ejemplo, los digitálicos, extractos de las hojas secas de Digitalis purpurea (planta dedalera), son estimuladores de la contracción del músculo cardiaco cuyo uso se ha consagrado con el tiempo. La digitoxina, el principal glucósido “cardiotónico” de los digitálicos, se utiliza para tratar la insuficiencia cardiaca congestiva, una enfermedad en la que el corazón está tan dañado por procesos patológicos (p. ej., infarto al miocardio) que el bombeo está deteriorado. En dosis superiores a las terapéuticas, la digitoxina es muy tóxica. Tanto la ouabaína como la digitoxina inhiben la Na⁺-K⁺ ATPasa.

Lipoproteínas

Aunque el término lipoproteína puede describir a cualquier proteína que esté unida de forma covalente a grupos lipídicos (p. ej., ácidos grasos o grupos prenilo), suele utilizarse para un grupo de complejos moleculares que se encuentran en el plasma sanguíneo de los mamíferos (en especial en el de los humanos). Las lipoproteínas plasmáticas transportan de un órgano a otro las moléculas lipídicas (triacilgliceroles, fosfolípidos y colesterol) a través del torrente sanguíneo. Las lipoproteínas también contienen varias clases de moléculas antioxidantes liposolubles (p. ej., el α-tocoferol y varios carotenoides). (La función de los antioxidantes, sustancias que protegen a las biomoléculas de los radicales libres, se describe en el cap. 10.) Los componentes proteínicos de las lipoproteínas, denominados apolipoproteínas o apoproteínas, se sintetizan en el hígado o intestino. Existen cinco clases principales de apolipoproteínas: A, B, C, D y E. En la figura 11.21 se muestra una lipoproteína generalizada. En la figura 11.22 se resumen las cantidades relativas de los componentes lipídicos y de los proteínicos de las principales clases de lipoproteínas.

Las lipoproteínas se clasifican conforme a su densidad. Los quilomicrones, que son lipoproteínas grandes (Diámetro ≦1 000 nm) de densidad extremadamente baja (<0.95 g/cm³), transportan los triacilgliceroles y los ésteres de colesterilo de los alimentos desde el intestino hasta los tejidos muscular y adiposo. Los quilomicrones remanentes son captados entonces por el hígado mediante endocitosis. Las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) (0.98 g/cm³, D = 30 a 90 nm), que se sintetizan en el hígado, transportan los lípidos a los tejidos. Al perder los triacilgliceroles y algunos fosfolípidos y apoproteínas, las VLDL se reducen de tamaño, se hacen más densas, y reciben el nombre de lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) (1 g/cm³, D = 40 nm). Las IDL siguen perdiendo triacilglicerol para formar una lipoproteína de mayor densidad, llamada proteína de baja densidad, o bien son retiradas del torrente sanguíneo por el hígado. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) (1.04 g/cm³, D = 20 nm) son los principales transportadores de colesterol y de ésteres de colesterilo a los tejidos. En un proceso complejo dilucidado por Michael Brown y Joseph Goldstein (que recibieron el Premio Nobel de fisiología o medicina en 1985), las partículas de LDL son endocitadas por las células tras unirse a los receptores de LDL. El cometido de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) (1.2 g/cm³, D = 9 nm), partículas ricas en proteínas producidas en el hígado y en el intestino, parecen mediar la eliminación del colesterol excesivo de las membranas celulares y de los ésteres de colesterilo de las VLDL y de las LDL. Los ésteres de colesterilo se forman cuando la enzima plasmática lecitina:colesterol aciltransferasa (LCAT) transfiere un residuo de ácido graso de la lecitina al colesterol (fig. 11.23). (La apolipoproteína A1, componente de HDL, es un cofactor de LCAT.) La HDL transporta estos ésteres de colesterilo al hígado. Este órgano es el único que puede eliminar el exceso de colesterol, convirtiendo la mayor parte de éste en ácidos biliares (cap. 12). La participación de las lipoproteínas en la aterosclerosis, una enfermedad crónica del sistema cardiovascular, se considera en el capítulo 12.

La mayoría de las propiedades que se atribuyen a los seres vivos (p. ej., el movimiento, el crecimiento, la reproducción y el metabolismo) dependen, de forma directa o indirecta, de las membranas. Todas las membranas biológicas poseen la misma estructura general. Como se mencionó antes (en el capítulo 2), las membranas contienen moléculas de lípidos y de proteínas. En el concepto de membrana aceptado en la actualidad, que se denomina modelo del mosaico fluido o modelo de Singer-Nicholson, una membrana es un heteropolímero no covalente de una bicapa lipídica y proteínas vinculadas. La naturaleza de estas moléculas determina las funciones biológicas de cada membrana y sus propiedades mecánicas. Debido a la importancia de las membranas en los procesos bioquímicos, el resto de este capítulo se dedica a considerar su estructura y sus funciones.

Estructura de la membrana

Debido a que cada tipo celular tiene sus propias funciones, no es de extrañar que la estructura de sus membranas sea también singular. No es sorprendente que la proporción de lípidos y de proteínas cambie de manera considerable entre los tipos celulares y entre los organelos dentro de cada célula (cuadro 11.5). Varían también las clases de lípidos y de proteínas que se encuentran en cada membrana.

LÍPIDOS DE LA MEMBRANA Cuando se suspenden en agua moléculas anfipáticas, de forma espontánea se vuelven a acomodar en estructuras ordenadas (fig. 11.9). Al formarse estas estructuras, los grupos hidrófobos quedan enterrados en el interior anhidro. Al mismo tiempo, los grupos hidrófilos se orientan de forma que quedan expuestos al agua. Los fosfolípidos forman capas cuando se encuentran en una concentración relativamente baja. Esta propiedad de los fosfolípidos (y de otras moléculas lipídicas anfipáticas) es la base de la estructura de la membrana. Los lípidos de esta última son en gran parte causales de otras características importantes de las membranas biológicas.

Fluidez de membrana El término fluidez se refiere a la viscosidad de la bicapa lipídica (el grado de resistencia que imponen los componentes de la membrana al movimiento). La fluidez de la membrana depende mucho del porcentaje de ácidos grasos insaturados en sus moléculas de fosfolípido. (Recuerde que las cadenas de hidrocarburos de ácidos grasos insaturados forman aglomerados menos densos que las cadenas saturadas.) La fluidez de una membrana aumenta conforme se incrementa su porcentaje de ácidos grasos insaturados. El colesterol da estabilidad a la membrana debido a su sistema de anillos rígido y a su capacidad de establecer interacciones de van der Waals con cadenas de hidrocarburos contiguas. Sin embargo, la fluidez sigue siendo alta debido a su penetración incompleta en la membrana y a la cola de hidrocarburos flexible (fig. 11.24). La fluidez de la membrana es una característica importante de las membranas biológicas porque el movimiento lateral rápido (fig. 11.25) de las moléculas lipídicas parece la causa del funcionamiento adecuado de muchas proteínas de membrana. El movimiento de las moléculas de lípidos de un lado de la bicapa lipídica al otro sólo ocurre durante la síntesis de la membrana o en condiciones de desequilibrio de lípidos, y requiere proteínas mediadoras que necesitan ATP en un proceso llamado difusión facilitada. La flipasa transfiere fosfolípidos de la cara externa de la membrana a la interna, mientras que la flopasa los traslada en sentido contrario. La escramblasa es un redistribuidor inespecífico de los fosfolípidos en las membranas, es independiente de energía. Una medida de la fluidez de la membrana, la capacidad de sus componentes de difundirse hacia los lados, puede demostrarse cuando las células de diferentes especies se fusionan para formar un heterocarion. (Se emplean determinados virus o agentes químicos para promover la fusión entre células.) Las proteínas de la membrana plasmática de cada tipo celular pueden rastrearse si se les marca con diferentes etiquetas fluorescentes. Al inicio, las proteínas se confinan en su propio lado de la membrana del heterocarion. Al pasar el tiempo, los dos marcadores fluorescentes se entremezclan, lo cual indica que las proteínas se mueven con libertad en la bicapa lipídica.

Permeabilidad selectiva Las cadenas hidrocarbonadas en las bicapas lipídicas brindan una barrera virtualmente impermeable al transporte de sustancias iónicas y polares. Las proteínas específicas de la membrana regulan el movimiento de dichas sustancias hacia dentro y hacia fuera de la célula. Para cruzar una bicapa lipídica, una sustancia polar debe desprenderse de parte o de toda su esfera de hidratación o unirse a una proteína transportadora para pasar a través de un conducto proteínico acuoso. Ambos métodos protegen a la molécula hidrófila del centro hidrófobo de la membrana. El agua cruza la membrana a través de conductos proteínicos, llamados acuaporinas, que exhiben variación (según el tipo celular) en su permeabilidad al agua y a los iones acompañantes. Las sustancias apolares sólo se difunden a través de la bicapa lipídica a favor de sus gradientes de concentración. Cada membrana exhibe su propia capacidad de transporte o selectividad con base en sus componentes proteínicos.

Capacidad de autosellado Cuando las bicapas lipídicas se rompen, vuelven a sellarse con prontitud. Las roturas pequeñas de la membrana plasmática se sellan de manera espontánea a través del flujo lateral de moléculas lipídicas. Sin embargo, la reparación de lesiones mayores causadas por estrés mecánico es un proceso que depende de Ca²⁺ y que requiere energía. Un desgarro en la membrana plasmática causa ingreso de Ca²⁺ a favor de su gradiente de concentración. Los iones calcio inducen el movimiento de vesículas derivadas de la endomembrana cercanas al sitio de la lesión. En un proceso parecido a la exocitosis, en el que participan reordenamientos del citoesqueleto, proteínas motoras como la dineína y la cinesina y proteínas de fusión de membrana, las vesículas se fusionan con la membrana plasmática para formar un parche membranoso. El proceso de reparación es rápido, y suele realizarse a los pocos segundos del suceso traumático.

Asimetría Las membranas biológicas son asimétricas; es decir, la composición lipídica de cada lado de una bicapa es diferente. Por ejemplo, la membrana de los eritrocitos humanos posee mucha más fosfatidilcolina y esfingomielina en su superficie externa. La mayoría de la fosfatidilserina y de la fosfatidiletanolamina de la membrana se encuentra en el lado interno. Se sintetiza nueva membrana por inserción de moléculas de fosfolípido adicionales desde la superficie citoplásmica de membranas existentes. Las moléculas de lípidos se transfieren mediante proteínas mediadoras a la hoja contraria hasta que se alcanza la estabilidad de la membrana. Debido a que las dos caras de la membrana resultante no son químicamente equivalentes, las monocapas que resultan no son idénticas en composición química. Los componentes proteínicos de la membrana (que se consideran más adelante) exhiben también una asimetría considerable con dominios funcionales distintivos diferentes dentro de la membrana y en las superficies citoplásmica y extracelular de la membrana.

PROTEÍNAS DE LA MEMBRANA La mayoría de las funciones asociadas con las membranas biológicas requieren moléculas proteínicas. Las proteínas de las membranas suelen clasificarse por la función que realizan: estructural, de transporte, catálisis, transducción de señales o identidad inmunitaria. Las proteínas de la membrana también se clasifican según su relación estructural con ésta. Las proteínas que están incrustadas y/o que se extienden a través de una membrana se denominan proteínas integrales (fig. 11.26). Estas moléculas sólo pueden extraerse rompiendo la membrana con solventes orgánicos o con detergentes. Las proteínas periféricas se unen a la membrana principalmente a través de interacciones no covalentes con proteínas integrales de la membrana o mediante enlaces covalentes con grupos mirístico, palmítico o prenilo. Las anclas de GPI unen una amplia variedad de proteínas de superficie celular (p. ej., la lipasa de lipoproteína, el receptor de folato, la fosfatasa alcalina y las proteínas centrales de los glipicanos) a las membranas plasmáticas. Algunas proteínas periféricas interactúan de forma directa con la bicapa lipídica.

La banda 3, que es una proteína intercambiadora de aniones (AE1) (fig. 11.27), presente en la membrana celular de los eritrocitos, es un ejemplo bien investigado de una proteína integral de membrana. AE1 está formada por dos subunidades idénticas, cada una de 929 aminoácidos. Con más de 1 millón de copias por célula, este conducto proteínico tiene una función importante en el transporte de dióxido de carbono en la sangre. El ion $HCO3−$ que se forma a partir de CO₂ con la ayuda de la anhidrasa carbónica se difunde hacia dentro y hacia fuera de los eritrocitos a través del conducto aniónico a cambio del ion Cl⁻. (El intercambio de Cl⁻ por HCO₃⁻, que se denomina desviación del cloruro, conserva el potencial eléctrico de la membrana celular del eritrocito.)

Las proteínas periféricas de la membrana de los eritrocitos, constituidas en gran medida por la espectrina, la anquirina y la banda 4.1, participan en primera instancia en la conservación de la forma bicóncava singular de la célula, la cual maximiza la proporción de área superficial/volumen y la exposición del O₂ que se difunde hacia la hemoglobina intracelular. La espectrina es un tetrámero, formado por dos dímeros αβ, que se une a la anquirina y a la banda 4.1. La anquirina es un polipéptido globular grande (215 kD) que une la espectrina a la proteína del conducto aniónico. (Éste es un enlace de conexión entre el citoesqueleto del eritrocito y su membrana plasmática.) La banda 4.1 se une a la espectrina y a los filamentos de actina (un componente del citoesqueleto que se encuentra en muchos tipos celulares). Debido a que la banda 4.1 también se une a la glucoforina, une también el citoesqueleto y la membrana.

MACROCOMPLEJO INTERCAMBIADOR ANIÓNICO BANDA 3 Y DESPLAZAMIENTO DE CLORO La proteína eritrocítica AE1 tiene tres dominios: un dominio que abarca la membrana de 12 segmentos y realiza intercambio aniónico, un dominio N-terminal citoplásmico extendido y un dominio C-terminal citoplásmico corto. En su forma tetramérica, AE1 es un macrocomplejo con múltiples proteínas de membrana integrales y periféricas. Los dominios de transmembrana se unen con la glucoforina y AQP1 (un conducto para agua). Los dominios C-terminales se unen con anhidrasa carbónica (CA) y los dominios N-terminales se unen con varias enzimas glucolíticas (p. ej., fosfofructocinasa, aldolasa y gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa), desoxihemoglobina y anquirina, entre otros.

Cuando la sangre oxigenada llega a los tejidos, las moléculas de dióxido de carbono liberadas de la respiración celular ingresan a los eritrocitos, donde la CA los convierte rápidamente en $HCO3−$ y H⁺. Los iones bicarbonato salen de la célula a través del conducto de AE1 a cambio de iones cloro. AQP1 proporciona las moléculas de agua necesarias para la reacción catalizada por CA. El exceso de protones reduce el pH intracelular, lo que disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno (el efecto Bohr). Conforme se forma desoxihemoglobina, unas cuantas moléculas desplazan a las enzimas glucolíticas de los dominios N-terminal de AE1 en un proceso que aumenta su actividad catalítica. Dos productos de la glucólisis, el 2,3-bisfosfoglicerato (BPG) y ATP, tienen funciones únicas en los eritrocitos. Como se describió antes, el BPG se une con la desoxihemoglobina y la estabiliza, lo que favorece la liberación de oxígeno a los tejidos. Cuando los eritrocitos se comprimen al pasar por los estrechos capilares, el ATP activa las bombas de membrana que restauran las concentraciones iónicas alteradas por el escape secundario al estrés mecánico.

Cuando la sangre fluye por los pulmones, su pH y concentración de oxígeno se elevan, y el proceso se revierte. El cambio T a R en la conformación de la hemoglobina se produce cuando el oxígeno se une con la hemoglobina y la desoxihemoglobina se desestabiliza por la liberación de BPG, protones y otros efectores alostéricos. El cambio resultante en el equilibrio químico de la reacción catalizada por CA favorece la conversión de $HCO3−$ en CO₂. El bicarbonato entra a la célula a través de AE1 a cambio de iones cloro y el CO₂ fluye fuera de la sangre en favor de su gradiente de concentración y hacia las células alveolares de los pulmones. La liberación de la hemoglobina recién oxigenada del dominio N-terminal de AE1 facilita la reunión de las enzimas glucolíticas, lo que reduce su actividad. Como resultado, más moléculas de glucosa se desvían hacia la vía de las pentosas fosfato, lo que conduce a la síntesis de mayor cantidad de NADPH. El NADPH es necesario en los eritrocitos oxigenados para la reducción del hierro ferroso en metahemoglobina y para la protección de la membrana eritrocítica del estrés oxidativo.

MICRODOMINIOS DE LA MEMBRANA Los lípidos y las proteínas no están distribuidos de manera uniforme en la membrana. Un notable ejemplo son las “balsas lipídicas”, microdominios especializados en la monocapa externa de las membranas plasmáticas eucariotas (fig. 11.28). Los componentes de las balsas lipídicas son principalmente colesterol y esfingolípidos, además de determinadas proteínas de membrana. Los anillos fusionados rígidos del colesterol se empacan de forma compacta al lado de las cadenas acilo (más saturadas) de las moléculas de esfingolípidos. En consecuencia, las moléculas de lípidos de estos microdominios son más ordenadas (p. ej., menos fluidas) que las que se encuentran fuera de las balsas, donde las cadenas acilo insaturadas (en los fosfolípidos) son más comunes. Como su nombre lo sugiere, las balsas lipídicas parecen flotar en un mar de lípidos de membrana empacados de forma más laxa (fig. 11.29).

Las balsas lipídicas contienen grandes cantidades de algunas clases de proteínas y carecen de otras. Entre las proteínas relacionadas con las balsas lipídicas están las proteínas ancladas por el GPI, las tirosincinasas doblemente acetiladas y determinadas proteínas transmembrana. Algunas proteínas siempre están presentes en balsas lipídicas, mientras que otras ingresan a ellas sólo como resultado de un proceso de activación. Las balsas lipídicas han sido implicadas en diversos procesos celulares como la exocitosis, la endocitosis y la transducción de señales. Se piensa que funcionan como plataformas donde se organizan en el espacio las moléculas que impulsan dichos procesos.

Función de la membrana

Entre la amplia variedad de funciones de la membrana está el transporte de sustancias polares y con carga hacia dentro y hacia fuera de las células y de los organelos y el envío de señales que inician cambios en aspectos metabólicos y de desarrollo de la actividad celular. Cada uno de estos temas se considera con brevedad. Después se presenta una descripción de la endocitosis mediada por receptores.

TRANSPORTE DE MEMBRANAS Los mecanismos de transporte de membranas son vitales para los seres vivos. Los iones y las moléculas se mueven constantemente a través de las membranas plasmáticas y de las membranas de los organelos. Este flujo debe estar regulado con mucho cuidado para satisfacer las necesidades metabólicas de cada célula. Además, la membrana plasmática controla las concentraciones iónicas intracelulares. Debido a que las bicapas lipídicas son en general impenetrables por los iones y por las sustancias polares, en las membranas celulares deben estar insertados componentes específicos de transporte. Se presentan numerosos ejemplos de estas estructuras denominadas proteínas de transporte o permeasas.

Los mecanismos de transporte biológico se clasifican según sus necesidades energéticas. En la figura 11.30 se representan los principales tipos de transporte biológico. En el transporte pasivo (difusión simple y facilitada), las sustancias se desplazan a través de la membrana en favor del gradiente de concentración y no requieren aporte de energía. Por el contrario, el transporte activo requiere energía para transportar las moléculas en contra de un gradiente de concentración.

En la difusión simple, cada soluto, impulsado por el movimiento molecular aleatorio, se mueve a favor de su gradiente de concentración (p. ej., desde una zona de concentración elevada a una zona de concentración baja). En este proceso espontáneo hay un movimiento neto de soluto hasta que se alcanza el equilibrio. Un sistema que alcanza el equilibrio queda más desordenado, es decir, aumenta la entropía. Debido a que no hay aporte de energía, el transporte se produce con una variación negativa de energía libre. En general, cuanto mayor es el gradiente de concentración, más rápida es la difusión del soluto. La difusión de los gases como el O₂ y el CO₂ a través de las membranas es proporcional a sus gradientes de concentración. La difusión de moléculas orgánicas apolares (como las hormonas esteroideas) depende también de su peso molecular y de su liposolubilidad.

En la difusión facilitada, el transporte de determinadas moléculas grandes y con carga se produce a través de conductos especiales o transportadores. Los conductos son proteínas transmembrana con forma de túnel. Cada tipo está diseñado para el transporte de un soluto específico. Muchos conductos están regulados de forma química o por cambios de voltaje. Los conductos regulados de forma química se abren o cierran en respuesta a una señal química específica. Por ejemplo, un conducto de Na⁺ de compuerta química en el complejo receptor nicotínico de acetilcolina (que se encuentra en las membranas plasmáticas de las células musculares) se abre cuando se une la acetilcolina. El Na⁺ se precipita al interior de la célula y cae el potencial de membrana. Debido a que el potencial de membrana es un gradiente eléctrico a través de la membrana, un descenso del potencial de ésta supone una despolarización de la membrana. La despolarización local que produce la acetilcolina conduce a la abertura de los conductos de Na⁺ adyacentes (éstos se denominan conductos de Na⁺ regulados por voltaje). La repolarización, el restablecimiento del potencial de la membrana, comienza con la difusión de los iones K⁺ fuera de la célula a través de conductos de K⁺ regulados por voltaje. (La difusión de los iones K⁺ hacia fuera de la célula hace menos positivo al interior, es decir, más negativo.)

Otra forma de difusión facilitada implica proteínas de membrana denominadas transportadores (que algunas veces se denominan transportadores pasivos). En el acarreo mediante transportadores, un soluto específico se une al transportador en un lado de la membrana y produce un cambio conformacional en él. A continuación, el soluto se traslada a través de la membrana y es liberado. El transportador de glucosa de los eritrocitos es el ejemplo mejor caracterizado de un transportador pasivo. Permite que se difunda la d-glucosa a través de la membrana de los eritrocitos para que se utilice en la glucólisis y en la vía de las pentosas fosfato.

Las dos formas de transporte activo son el primario y el secundario. En el transporte activo primario, el ATP proporciona la energía. Las enzimas transmembrana que hidrolizan el ATP utilizan la energía procedente del ATP para impulsar el transporte de iones o de moléculas. La bomba Na⁺-K⁺ (que también se denomina Na⁺-K⁺ ATPasa) es un ejemplo destacado de un transportador primario. (Para mantener el volumen celular y el potencial de membrana normales se requieren los gradientes de Na⁺ y K⁺. Véase el recuadro Bioquímica en perspectiva titulado Regulación del volumen celular y metabolismo en el capítulo 3). En el transporte activo secundario, el gradiente de concentración que genera el transporte activo primario se aprovecha para desplazar sustancias a través de las membranas. Por ejemplo, el gradiente de Na⁺ creado por la bomba Na⁺-K⁺ ATPasa se utiliza en las células tubulares renales y las células intestinales para transportar la d-glucosa contra su gradiente de concentración (fig. 11.31). A continuación se describen dos ejemplos de proteínas de transporte membranal, las acuaporinas y el conducto de cloro relacionado con la fibrosis quística.

LAS ACUAPORINAS Una característica básica de las células vivas es su capacidad para desplazar agua con rapidez a través de su membrana celular como respuesta a los cambios en la presión osmótica. Durante años, muchos investigadores asumieron que la difusión simple explicaba la mayor parte del flujo de agua. Resultó aparente que en una gran variedad de tipos celulares, como los eritrocitos y ciertas células renales, el flujo del agua es extraordinariamente rápido. A principio del decenio 1990, los investigadores caracterizaron la primera de una serie de conductos proteínicos para agua llamadas acuaporinas. Identificada al principio en la membrana de los eritrocitos y luego en las células tubulares renales, la acuaporina 1 (AQP1) es un complejo proteínico intrínseco de la membrana que facilita el flujo del agua, unas 3 × 10⁹ moléculas de agua/s por cada conducto. Ya se identificaron acuaporinas en casi todos los organismos vivos, y hay por lo menos 10 formas distintas en los mamíferos, con distintas características de permeabilidad al agua y iones.

La evidencia experimental reciente sugiere que el flujo de agua a través de los conductos acuaporina está regulado. Por ejemplo, al parecer tres acuaporinas de los mamíferos están reguladas por el pH; otras por reacciones de fosforilación o por la unión de moléculas de señalización específicas. En 1993 se descubrió que la causa de una rara forma hereditaria de la diabetes insípida nefrógena (una enfermedad en la que los riñones no pueden concentrar la orina) es una mutación en el gen de AQP2. La AQP2 mutante no responde a la hormona antidiurética vasopresina (cuadro 5.3).

De todas las acuaporinas, la mejor caracterizada es AQP1, un homotetrámero con alta permeabilidad sólo al agua. Cada subunidad es un polipéptido que contiene 269 residuos de aminoácidos que forman un poro transportador de agua con seis dominios helicoidales α que abarcan la membrana conectados por cinco asas. Aunque cada monómero es un conducto de agua independiente, es necesaria la formación del tetrámero para alcanzar la función completa. En el monómero funcional, las dos asas que tienen una secuencia Asn-Pro-Ala (NPA) se encuentran en el medio para formar el sitio de unión con el agua. El poro, con una dimensión medida de 3 Å, es sólo un poco más grande que una molécula de agua (2.8 Å). Se cree que el movimiento a través del conducto sólo de la molécula de agua y no de especies más pequeñas, como H⁺, es posible por la formación de puentes de hidrógeno entre la molécula de agua y los residuos Asn de las dos secuencias NPA (fig. 11.32). El ambiente hidrófobo creado por los residuos de aminoácidos en las otras hélices que forman el poro rompe los puentes de hidrógeno entre las moléculas de agua conforme se desplazan en una sola fila hacia la parte más estrecha del poro. También obliga al átomo de oxígeno de cada molécula de agua a orientarse hacia los residuos Asn. Cuando la molécula de agua se aproxima a la constricción de 3 Å del poro, su átomo de oxígeno forma y rompe de manera secuencial los puentes de hidrógeno con las cadenas laterales de los dos residuos de Asn. La ausencia de otras parejas de unión para el hidrógeno impide la ionización del agua y la generación de protones. Peter Agre recibió el Premio Nobel de química en 2003 por su descubrimiento e investigación de las acuaporinas.

EL REGULADOR DE LA CONDUCTANCIA TRANSMEMBRANA DE LA FIBROSIS QUÍSTICA El deterioro de los mecanismos de transporte de membrana puede tener consecuencias muy serias. Uno de los ejemplos mejor comprendidos de transporte disfuncional se produce en la fibrosis quística. La fibrosis quística (CF), una enfermedad autosómica recesiva fatal, ocurre por la ausencia o por la deficiencia de una glucoproteína de la membrana plasmática denominada regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). El CFTR (fig. 11.33), que actúa como un conducto de cloro en las células epiteliales, es un miembro de una familia de proteínas denominadas transportadores ABC (llamados así debido a que contienen un segmento polipeptídico denominado “ATP binding cassette”: casete de unión al ATP). El CFTR contiene cinco dominios. Dos dominios, cada uno de ellos con seis hélices transmembrana, forman el poro del conducto de Cl⁻. El transporte de cloro a través del poro está controlado por los otros tres dominios (todos los cuales se encuentran en el lado citoplásmico de la membrana plasmática). Dos son dominios de unión a nucleótidos (NBD₁ y NBD₂) que se unen al ATP, lo hidrolizan y utilizan la energía liberada para impulsar cambios conformacionales en el poro. El dominio regulador (R) contiene cuantiosos residuos de aminoácidos que deben ser fosforilados por la proteína cinasa dependiente del cAMP (proteína cinasa A o PKA) para que ocurra el transporte de cloro.

El conducto de Cl⁻ es vital para lograr una absorción adecuada de sal (NaCl) y de agua a través de las membranas plasmáticas de las células epiteliales que revisten los conductos y los túbulos en tejidos como los pulmones, el hígado, el intestino delgado y las glándulas sudoríparas. La abertura del conducto de cloro ocurre en respuesta a una molécula señal, la PKA (proteína cinasa A). Ésta fosforila residuos específicos en el dominio R, lo que induce un cambio en su conformación que desencadena la unión de moléculas de ATP al NBD₁ y al NBD₂. Los dos dominios de unión a nucleótidos forman entonces una estructura similar a un heterodímero de cabeza a cola con los sitios de unión al ATP en las superficies internas. Como resultado de estos reordenamientos intramoleculares, la compuerta del conducto de cloro se abre y los iones cloro fluyen a favor de su gradiente de concentración. La hidrólisis de una de las moléculas de ATP unidas al NBD causa la rotura del dímero, lo que ocasiona el cierre del conducto. El dímero NBD actúa como dispositivo temporizador en el sentido de que el ritmo de la hidrólisis de ATP determina el tiempo que el conducto está abierto.

En la CF la disfunción de los conductos CFTR da lugar a la retención de Cl⁻ dentro de las células. Se forma una mucosidad espesa o alguna otra secreción debido a que la presión osmótica provoca la captación excesiva de agua del moco. Las características más evidentes de la CF son la neumopatía (obstrucción del flujo aéreo e infecciones bacterianas crónicas) y la insuficiencia pancreática (producción alterada de enzimas digestivas que pueden originar deficiencias nutritivas graves). En la mayoría de los pacientes con CF, el defecto del CFTR es provocado por una deleción de la Phe⁵⁰⁸ que provoca que las proteínas se plieguen de manera errónea lo cual impide el procesamiento y la inserción de la proteína mutante en la membrana plasmática. Entre las causas menos frecuentes de CF (se han descrito más de 100) se encuentran una formación defectuosa de moléculas de mRNA del CFTR, mutaciones en los dominios de unión del nucleótido que dan lugar a una unión o una hidrólisis del ATP ineficaces y mutaciones en los dominios que forman el poro, lo cual produce una reducción del transporte de cloro.

Antes del desarrollo de los tratamientos modernos, los pacientes con CF pocas veces sobrevivían a la niñez. Sólo gracias a los antibióticos (que se utilizan en primera instancia en el tratamiento de las infecciones pulmonares) y a la comercialización de las enzimas digestivas (para sustituir las que se producen normalmente en el páncreas) muchos pacientes con CF pueden llegar al tercer decenio de vida. Sin embargo, igual que el gen de la drepanocitosis, los genes defectuosos de la CF no son infrecuentes. Con una incidencia aproximada de una de cada 2 500 personas blancas, la CF es la enfermedad genética fatal más frecuente en esta población. Los experimentos recientes con ratones con “genes bloqueados” indican que los portadores del gen mutante están protegidos contra las enfermedades mortales debido a la diarrea. (Los animales con “genes bloqueados” son razas que contienen una copia del gen defectuoso en todas sus células.) Estos animales pierden de forma significativa menos líquido corporal debido a que tienen un número reducido de conductos de cloro funcionales. Se sospecha que los portadores de CF (personas que sólo tienen una copia de un gen de CF defectuoso) son menos susceptibles a experimentar un cuadro de diarrea mortal (p. ej., el cólera) por la misma razón. El gen de CF no se diseminó más allá de Europa occidental (p. ej., la incidencia entre los asiáticos orientales es aproximadamente de 1 por cada 100 000) debido a que los portadores de CF segregan ligeramente más sal en su sudor que los no portadores y las células epiteliales que recubren los conductos de las glándulas sudoríparas no pueden reabsorber el cloro de forma eficaz. En los climas más cálidos, donde la sudación es una característica común de la vida diaria, la pérdida excesiva de sal de forma crónica es mucho más peligrosa que la exposición intermitente a los microorganismos que producen diarrea.

RECEPTORES DE MEMBRANA Los receptores de membrana proporcionan mecanismos por medio de los cuales las células controlan y responden a las variaciones de su entorno. En los organismos multicelulares la unión de las señales químicas, como las hormonas y los neurotransmisores de los animales, a los receptores de membrana es un vínculo esencial en la comunicación intracelular. Otros receptores participan en el reconocimiento o en la adhesión célula-célula. Por ejemplo, los linfocitos tienen una función crítica en la actividad del sistema inmunitario al unirse de manera transitoria a la superficie de células infectadas por virus. Este suceso de unión desencadena la destrucción de las células infectadas inducida por los linfocitos. De manera semejante, la capacidad de las células para reconocer y adherirse a otras células adecuadas de un tejido es de importancia crucial en muchos procesos de los organismos, como el desarrollo embrionario o fetal.

La unión de un ligando a un receptor de membrana provoca un cambio conformacional, que después produce una respuesta específica programada. Algunas veces, las respuestas de los receptores parecen ser relativamente sencillas. Por ejemplo, la unión de la acetilcolina a un receptor de acetilcolina abre un conducto de cationes. Sin embargo, la mayoría de las respuestas es compleja. El ejemplo de la función de receptor de membrana en el que más se ha investigado es la endocitosis mediada por el receptor de LDL, que se explica a continuación.

El receptor de lipoproteínas de baja densidad es causal de que las células capten lipoproteínas que contienen colesterol. El receptor de LDL es una glucoproteína presente en la superficie de muchas células. Cuando las células necesitan colesterol para la síntesis de membranas o de hormonas esteroides, producen receptores de LDL y los insertan en regiones especializadas de la membrana plasmática. (Estas regiones de la membrana suelen constituir alrededor del 2% de la superficie celular.) La proteína clatrina, forma un polímero parecido a una malla en el lado citosólico de la membrana durante las primeras fases de la endocitosis. El número de receptores por célula varía de 15 000 a 70 000, dependiendo del tipo de célula y de los requerimientos de colesterol.

El proceso de endocitosis de LDL mediado por receptores ocurre en varios pasos (fig. 2.20a). Comienza minutos después que las LDL se unen con los receptores específicos acumulados en las fosas recubiertas. Estas últimas son regiones de la membrana con una jaula de clatrina en la cara intracelular que tienen alta concentración de proteínas receptoras para LDL. La fosa recubierta ocupada por LDL se desprende hacia el interior de la célula, con lo que se convierte en una vesícula recubierta. Después se forman vesículas descubiertas cuando la clatrina se despolimeriza. Antes que las vesículas descubiertas se fusionen con lisosomas, las LDL se desacoplan de sus receptores cuando el pH cambia de 7 a 5. (Este cambio es causado por bombas de protones impulsadas por moléculas de ATP localizadas en la membrana vesicular.) Los receptores de LDL se reciclan en la membrana plasmática y las vesículas con LDL se fusionan con lisosomas. Las proteínas relacionadas con las partículas LDL se degradan hasta aminoácidos y los ésteres de colesterilo se hidrolizan en colesterol y ácidos grasos.

En circunstancias normales, la endocitosis de LDL mediada por receptores es un proceso bien regulado. En las células hepáticas se han caracterizado factores de transcripción llamados proteínas de unión a elementos reguladores de esterol (SREBP). Los precursores de las SREBP son proteínas del ER unidas a la membrana. Cuando las concentraciones de colesterol en los hepatocitos son bajas, las proteínas precursoras son transportadas al complejo de Golgi, donde se dividen para formar los factores de transcripción activos. Entonces los SREBP migran al núcleo y se unen a elementos reguladores de esterol (SRE); en seguida, juntos activan hasta 30 genes implicados en el metabolismo de los lípidos, incluido el gen para el receptor de LDL. Tras lo anterior aumenta la concentración celular de colesterol en respuesta a una combinación de captación de LDL y una mayor síntesis de colesterol endógeno. Dietas con grandes cantidades de colesterol bloquean la síntesis de receptores de LDL porque la acumulación en las membranas del ER de colesterol ingerido impide las reacciones de procesamiento de las SREBP.

El receptor de LDL se descubrió durante la investigación de una enfermedad hereditaria, en este caso, la hipercolesterolemia familiar (FH). El receptor de LDL lo descubrieron Brown y Goldstein cuando investigaban la captación de las LDL por los fibroblastos de pacientes con FH. El defecto bioquímico que produce la FH se identificó como mutaciones del gen del receptor de LDL.

Los pacientes con FH poseen concentraciones plasmáticas elevadas de colesterol debido a que no tienen receptores de LDL, o son defectuosos. Los individuos heterocigotos heredan un gen defectuoso del receptor de LDL. En consecuencia poseen la mitad de receptores funcionales de LDL. Con concentraciones de colesterol sanguíneo de 300 a 600 mg/100 ml no es sorprendente que los sujetos heterocigotos tengan infartos de miocardio antes de los 40 años. Asimismo desarrollan xantomas (depósitos de colesterol en la piel) deformantes entre los 30 y los 40 años. Con una frecuencia en la población de uno de cada 500, los heterocigotos de FH representan una de las anomalías genéticas más comunes en el ser humano. Por el contrario, los homocigotos (personas que han heredado un gen defectuoso del receptor de LDL de cada progenitor) son poco frecuentes (cerca de uno en un millón). Estos pacientes poseen valores de colesterol plasmático de 650 a 1 200 mg/100 ml. Tanto los xantomas como los infartos de miocardio se producen durante la infancia o la primera adolescencia. La muerte ocurre antes de los 20 años de edad. Los defectos genéticos que producen FH impiden que las células afectadas obtengan suficiente colesterol de las LDL. El defecto más habitual es la incapacidad de sintetizar los receptores. Otros defectos son un procesamiento intracelular ineficaz de los receptores recién sintetizados, defectos de la unión de las LDL a los receptores y la incapacidad de los receptores para agruparse en las depresiones recubiertas.

Resumen del capítulo

1. Los lípidos son un grupo heterogéneo de biomoléculas que se disuelven en solventes apolares. Pueden dividirse en estas clases: ácidos grasos y sus derivados, triacilgliceroles, ésteres de ceras, fosfolípidos, lipoproteínas, esfingolípidos e isoprenoides.

2. Los ácidos grasos son ácidos monocarboxílicos que se encuentran principalmente en los triacilgliceroles, en los fosfolípidos y en los esfingolípidos. Los eicosanoides son un grupo de moléculas semejantes a las hormonas derivadas de los ácidos grasos de cadena larga. Los principales eicosanoides son las prostaglandinas, los tromboxanos y los leucotrienos.

3. Los triacilgliceroles son ésteres de glicerol con tres moléculas de ácidos grasos. Los triacilgliceroles, que son sólidos a temperatura ambiente (p. ej., que poseen fundamentalmente ácidos grasos saturados), se denominan grasas. Aquellos que son líquidos a temperatura ambiente (p. ej., que poseen un contenido elevado de ácidos grasos insaturados) se denominan aceites. Los triacilgliceroles, la forma principal de almacenamiento y de transporte de los ácidos grasos, son reservas de energía importantes en los animales. En los vegetales almacenan energía en las frutas y en las semillas.

4. Los fosfolípidos son componentes estructurales de las membranas. Hay dos clases de fosfolípidos: los fosfoglicéridos y las esfingomielinas.

5. Los esfingolípidos también son componentes importantes de las membranas de las células animales y de las vegetales. Como las esfingomielinas, contienen una base de ceramida (N-acilesfingosina) pero no fosfato. Su grupo de cabeza polar consiste en uno o más residuos de azúcares.

6. Los isoprenoides son moléculas que contienen unidades de isopreno de cinco carbonos repetidas. Los isoprenoides son los terpenos y los esteroides.

7. Las lipoproteínas plasmáticas transportan moléculas lipídicas por el torrente sanguíneo de un órgano a otro. Se clasifican según su densidad. Los quilomicrones son lipoproteínas grandes de densidad muy baja que transportan los triacilgliceroles y los ésteres de colesterol de los alimentos del intestino al tejido adiposo y a los músculos esqueléticos. Las VLDL, que se sintetizan en el hígado, transportan los lípidos a los tejidos. Cuando las VLDL descargan parte de sus moléculas de lípidos, se convierten en LDL. Las LDL son absorbidas por las células tras su unión a los receptores de LDL de la membrana plasmática. Las HDL, que se producen también en el hígado, eliminan el colesterol de la membrana celular y otras partículas lipoproteínicas. Las LDL tienen una función importante en el desarrollo de la aterosclerosis.

8. Según el modelo del mosaico fluido, la estructura básica de las membranas es una bicapa lipídica en la que flotan las proteínas. Los lípidos de la membrana (la mayoría de los cuales son fosfolípidos) son los principales causales de las propiedades de fluidez, de partición regional (balsas lipídicas) y de sellado y fusión de las membranas. Las proteínas de membrana en general definen las funciones biológicas en las membranas específicas. Dependiendo de su localización, las proteínas de membrana pueden clasificarse en integrales y periféricas. Entre las funciones en las que participan las membranas se encuentran el transporte y la unión de hormonas y de otras señales metabólicas extracelulares.

9. Las membranas exhiben heterogeneidad con respecto a sus componentes proteínicos, lipídicos y de carbohidratos. Se sintetiza nueva bicapa lipídica a partir de la superficie citoplásmica y los lípidos se distribuyen por toda la bicapa mediante proteínas mediadoras específicas. Los compartimentos a ambos lados de la membrana son distintos en términos químicos y las superficies de la membrana reflejan dicha diferencia.

10. El desplazamiento de sustancias a través de una membrana celular puede ocurrir por transporte pasivo en favor del gradiente de concentración que no requiere energía (difusión pasiva de pequeñas moléculas apolares, y la difusión facilitada de moléculas grandes o polares y de iones mediante proteínas portadoras o conductos), transporte activo primario (se usa energía del ATP para concentrar la sustancia a un lado de la membrana), por transporte activo secundario (gradiente iónico generado por transporte activo primario que se usa para concentrar una sustancia a un lado de la membrana) o transporte mediado por receptor (receptor y ligando en fosas recubiertas englobadas por endocitosis). Algunos conductos de transporte son controlados; es decir, se abren sólo en presencia de una sustancia determinada (neurotransmisores, iones, etc.) o de una condición de la membrana (voltaje, pH).

Lecturas recomendadas

Palabras clave

• ácido graso ω-3

• ácido graso ω-6

• ácido graso esencial

• ácido graso no esencial

• acuaporina

• ancla de GPI

• autocrino

• bicapa lipídica

• carotenoide

• cera

• diabetes insípida nefrogénica

• difusión facilitada

• difusión simple

• eicosanoide

• enfermedad autoinmunitaria

• esfingolípido

• esfingomielina

• éster de cera

• esteroide

• fibrosis quística

• fosfoglicérido

• fosfolípido

• glucolípido

• grasa neutra

• grupo acilo

• grupo de cabeza polar

• isoprenoide

• leucotrieno

• lípido

• lipoproteína de alta densidad

• lipoproteína de baja densidad

• lipoproteína de densidad intermedia

• lipoproteína de muy baja densidad

• modelo del mosaico fluido

• monoinsaturado

• poliinsaturado

• prenilación

• prostaglandina

• proteína integral

• proteína periférica

• quilomicrón

• regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística

• terpeno

• terpenoide mixto

• transporte activo

• transporte pasivo

• tromboxano

Estas preguntas están diseñadas para poner a prueba los conocimientos del lector sobre los conceptos clave expuestos en este capítulo, antes de pasar al siguiente.

1. Definir los términos siguientes:

   1. prostaglandina

   2. tromboxano

   3. leucotrieno

   4. autocrino

   5. anafilaxia

2. Definir los términos siguientes:

   1. fosfoglicérido

   2. esfingolípido

   3. ancla GPI

   4. glucolípido

   5. esfingomielina

3. Definir los términos siguientes:

   1. prenilación

   2. esteroide

   3. digital

   4. lipoproteína

   5. apolipoproteína

4. Definir los términos siguientes:

   1. quilomicrón

   2. VLDL

   3. IDL

   4. LDL

   5. HDL

5. Definir los términos siguientes:

   1. proteína periférica

   2. proteína integral

   3. balsa lipídica

   4. transporte pasivo

   5. transporte activo

6. Listar una función importante de cada una de las siguientes clases de lípidos:

   1. fosfolípidos

   2. esfingolípidos

   3. aceites

   4. ceras

   5. esteroides

   6. carotenoides

7. ¿Qué función tienen las lipoproteínas plasmáticas en el cuerpo humano?

8. ¿Por qué las lipoproteínas plasmáticas requieren un componente proteínico para realizar su función?

9. Describir varios factores que influyen en la fluidez de la membrana.

10. Explique la diferencia entre la facilidad del movimiento lateral y el movimiento de translocación de bicapa de los fosfolípidos.

11. Explique cómo se mueve el potasio a través de la membrana de una célula nerviosa durante la despolarización y las repolarizaciones.

12. ¿De qué ácido graso proceden la mayoría de los eicosanoides? Relacione varias alteraciones médicas en las que puede parecer ventajoso suprimir su síntesis.

13. ¿En cuál de los procesos siguientes no tienen las prostaglandinas una función principal reconocida?

    1. reproducción

    2. digestión

    3. respiración

    4. inflamación

    5. cambios de la presión arterial

14. ¿Cuál es la diferencia entre un regulador autocrino y una hormona?

15. Clasifique cada uno de los compuestos siguientes como monoterpeno, diterpeno, triterpeno, sesquiterpeno o politerpeno:

    1. 

    2. 

    3. 

    4. 

    5. 

    6. 

16. Las esfingomielinas son moléculas anfipáticas. Revise la estructura de una esfingomielina típica. ¿Cuáles regiones son hidrófilas y cuáles hidrófobas?

17. ¿Qué cambios podrían hacerse en la estructura de una membrana celular para incrementar la resistencia de la célula al esfuerzo mecánico?

18. ¿Cómo estimula la función de las HDL la reducción del riesgo de padecer enfermedad arterial coronaria?

19. Describir las propiedades estructurales y funcionales de las balsas lipídicas.

20. Describa de qué forma se transporta la glucosa a través de las membranas en el riñón. ¿Qué tipo de transporte participa?

21. Compare los siguientes procesos. Proporciónese un ejemplo de cada uno.

    1. transporte activo primario frente a transporte activo secundario

    2. difusión pasiva frente a difusión facilitada

    3. transporte mediado por transportadores frente a transporte mediado por conductos

22. Los detergentes son sustancias saponáceas sintéticas que se usan para romper membranas y extraer proteínas de ellas. Explique cómo ocurre este proceso.

23. Exponga por qué los triacilgliceroles no son componentes de las bicapas lipídicas.

El objetivo de estas preguntas es reforzar la comprensión de todos los conceptos clave expuestos en el libro hasta el momento. Es factible que no tengan una única respuesta correcta.

1. Las células animales están encerradas en una membrana celular. Según el modelo del mosaico fluido, esta membrana se mantiene unida por interacciones hidrófobas. Considere las fuerzas de cizalla implicadas. ¿Por qué no se rompe esta membrana cada vez que se mueve el animal?

2. Proponga una razón por la que las concentraciones elevadas de LDL son un factor de riesgo para sufrir la enfermedad arterial coronaria.

3. Los glucolípidos son lípidos no iónicos que pueden orientarse en bicapas como lo hacen los fosfolípidos. Sugiera una razón por la que pueden realizar esta acción aunque carezcan de un grupo iónico como el de los fosfolípidos.

4. Explique por qué el cambio de localización espontáneo de los fosfolípidos (el movimiento de una molécula de un lado de la bicapa a otro) es tan lento.

5. Los mamíferos del Ártico (p. ej., los renos) poseen concentraciones más elevadas de ácidos grasos insaturados en sus patas que en el resto de sus cuerpos. Sugiera una razón para este fenómeno. ¿Tiene alguna ventaja para la supervivencia?

6. Explique por qué aumenta la entropía cuando se forma una bicapa lipídica a partir de moléculas de fosfolípidos.

7. Las plantas a menudo producen ceras en la superficie de sus hojas para impedir la deshidratación y protegerse de los insectos. ¿Qué característica estructural de las ceras las hace más apropiadas para esta tarea que los carbohidratos o las proteínas?

8. El ácido bórico es un potente insecticida que disipa la cubierta cerosa de los insectos. Explique cómo mata los insectos esta sustancia.

9. La vaina de mielina aísla los axones de determinadas neuronas. ¿Qué característica estructural de esta cubierta la hace un buen aislante?

11.1

Como los esteroides inhiben la liberación de ácido araquidónico, su empleo impide la síntesis de la mayoría, si no todas las moléculas eicosanoides, de ahí su reputación como potentes fármacos antiinflamatorios. El ácido acetilsalicílico desactiva la ciclooxigenasa e impide la conversión del ácido araquidónico en PGG₂, el precursor de prostaglandinas y tromboxanos. El ácido acetilsalicílico no es un antiinflamatorio tan eficaz como los esteroides porque sólo bloquea una parte de las vías sintéticas de los eicosanoides.

11.2

El producto de la hidrogenación completa sería duro y por lo tanto no adecuado como margarina.

11.3

Cuando se mezclan jabón y grasa, las colas de hidrocarburos (hidrófobas) del jabón se insertan (o disuelven) en las gotas de aceite. Las gotas de aceite se recubren con las moléculas de jabón, cuyas porciones hidrófilas permiten que los complejos jabón-aceite se dispersen en el agua.

11.4

El fosfolípido del surfactante, que posee un grupo de cabeza polar y dos grupos acilo hidrófobos, rompe parte de los enlaces de hidrógeno intermoleculares del agua, con lo que disminuye la tensión superficial.

11.5

La carvona y el alcanfor son monoterpenos; el ácido abscísico es un sesquiterpeno.

11.6

Las sales biliares son estructuralmente semejantes al jabón porque contienen un grupo de cabeza polar (p. ej., el aminoácido con carga glicina) y una cola hidrófoba (el sistema de anillos esteroideo).

11.7

1. Difusión simple.

2. Transporte activo secundario o difusión facilitada.

3. Transporte activo primario o proteína intercambiadora.

4. Transporte activo primario o conducto controlado.

5. Las moléculas de grasa (triacilgliceroles) no se transportan de forma directa a través de las membranas celulares; primero deben hidrolizarse.

6. Difusión simple.

11.8

La principal característica estabilizadora de las membranas biológicas son las interacciones hidrófobas entre las moléculas de la bicapa lipídica. Los fosfolípidos de ésta se orientan de modo que sus grupos de cabeza polares interactúen con el agua. Las proteínas de la bicapa lipídica interactúan de modo favorable en su medio hidrófobo debido a que por lo general tienen aminoácidos hidrofóbicos en sus superficies externas.

11.9

Los mecanismos de transporte que se presentan en el capítulo se encuentran en las siguientes categorías:

conducto de sodio: transportador simple

permeasa de glucosa: transportador simple pasivo

Na⁺-K⁺-ATPasa: cotransportador bidireccional

PREGUNTAS DE REVISIÓN

1

1. prostaglandina: un derivado del ácido araquidónico que contiene un anillo ciclopentano con grupos hidroxilos en C-11 y C-15

2. tromboxano: un derivado del ácido araquidónico que contiene un éster cíclico

3. leucotrieno: un derivado del ácido araquidónico; moléculas lineales cuya síntesis se inicia por la peroxidación catalizada por la lipooxigenasa

4. autocrino: se refiere a una molécula similar a una hormona con actividad dentro de la célula en la que se produce

5. anafilaxia: una reacción alérgica inusualmente grave desencadenada cuando un alergeno se une con anticuerpos IgE en la superficie de los mastocitos

2

1. fosfoglicérido: un lípido de membrana formado por un glicerol unido con dos ácidos grasos, fosfato y un grupo polar

2. esfingolípido: un lípido de membrana que contiene un amino alcohol de cadena larga y una ceramida (un derivado de ácido graso de la esfingosina)

3. ancla de GPI: un glucolípido (glucosilfosfatidilinositol) usado para unir ciertas proteínas con las membranas, de preferencia en balsas lipídicas

4. glucolípidos: un glucoesfingolípido; una molécula en la que un grupo carbohidrato está unido con una ceramida mediante un enlace O-glucosídico

5. esfingomielina: un tipo de fosfolípido; el grupo 1-hidroxilo de ceramida se esterifica con el grupo fosfato de la fosfatidilcolina o la fosfatidiletanolamina y el grupo amino de la esfingosina forma un enlace amida con un ácido graso

3

1. fenilación: la unión covalente de grupos fenilo (p. ej., grupos farnesilo y geranilgeranilo) con moléculas proteínicas

2. esteroide: un derivado de los triterpenos, contiene cuatro anillos fusionados

3. digital: un tipo de glucósido cardiaco; una molécula que aumenta la fuerza de las contracciones del músculo cardiaco

4. lipoproteína: una proteína conjugada en la que las moléculas de lípido son los grupos prostéticos; un complejo proteína-lípido que transporta en la sangre lípidos insolubles en agua

5. apolipoproteína: el componente proteínico de una lipoproteína

5

1. proteína periférica: una proteína no incrustada en la membrana, pero unida mediante un enlace covalente con una molécula de lípido o por la interacción no covalente con una proteína o lípido de la membrana

2. proteína integral: una proteína incrustada dentro de la membrana

3. balsa lipídica: un microdominio especializado en la hoja externa de la membrana plasmática eucariótica

4. transporte pasivo: transporte de una sustancia a través de las membranas que no requiere consumo directo de energía

5. transporte activo: el movimiento de moléculas a través de una membrana que requiere energía y se produce contra un gradiente de concentración

8

El componente proteínico de las lipoproteínas plasmáticas sirve para solubilizarlas en la sangre. También actúa como receptor que permite la unión y la captación de lipoproteínas por parte de las células corporales.

10

Para que un fosfolípido se mueva de un lado de la bicapa al otro, la cabeza polar debe moverse a través de la porción hidrófoba de la membrana fosfolipídica. Este proceso requiere una cantidad considerable de energía y por ello es relativamente lento.

13

Las prostaglandinas tienen importantes funciones comprobadas en los siguientes procesos: reproducción, respiración e inflamación. (Nota: los tromboxanos promueven la coagulación sanguínea, mientras que las prostaglandinas inhiben la agregación plaquetaria, y por tanto la coagulación sanguínea. Algunas prostaglandinas también tienen actividad vasodilatadora o vasoconstrictora, que puede influir en la presión arterial.)

15

Los compuestos indicados se clasifican en:

1. monoterpeno d. politerpeno

2. monoterpeno e. diterpeno

3. sesqueterpeno f. triterpeno

17

Para aumentar la resistencia celular al estrés mecánico, se aumenta en el contenido de colesterol y cardiolipina (dos fosfolípidos unidos con un glicerol) en la membrana celular.

21

1. En el transporte activo primario, el ATP proporciona energía para transportar una sustancia contra un gradiente de concentración. La bomba de Na⁺-K⁺-ATPasa es un transportador primario, dado que acarrea sustancias a través de una membrana desde una región con menor concentración hasta otra con mayor concentración. El transporte activo secundario utiliza los gradientes de concentración generados por el transporte activo primario para impulsar el acarreo de una sustancia distinta contra su gradiente de concentración. Un ejemplo de transporte activo secundario es el uso del gradiente creado por la bomba de Na⁺-K⁺-ATPasa para transportar glucosa.

2. Transporte pasivo es el término general para el transporte de sustancias a través de una membrana por difusión. Dado que el transporte pasivo ocurre a favor de un gradiente de concentración (es decir, desde una zona con alta concentración a otra con baja concentración), no se requiere energía. La difusión facilitada es el transporte pasivo de sustancias como iones o moléculas polares que son incapaces de cruzar la membrana por sí solas y requieren la presencia de un conducto o portador proteínico. Por ejemplo, las moléculas orgánicas no polares (como las hormonas esteroideas) y el dióxido de carbono cruzan las membranas celulares por difusión pasiva. El transportador de glucosa de los eritrocitos es un ejemplo de un portador, y el Na⁺ sólo puede difundirse a través de una membrana mediante conductos proteínicos de Na⁺ específicos.

3. El transporte mediado por portadores y el mediado por conductos son ambos ejemplos de difusión facilitada. En el transporte mediado por conductos, una proteína integral forma un camino por el que puede pasar una sustancia específica. En el transporte mediado por portadores, la sustancia por transportar se une a la proteína portadora e induce un cambio conformacional. Este cambio provoca que la sustancia cruce la membrana, tras lo cual es liberada de la proteína portadora. Véanse ejemplos en (b).

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Los detergentes rompen las membranas y extraen proteínas membranarias mediante la solubilización de sus componentes hidrófobos e hidrófilos, lo que los dispersa de manera efectiva por el solvente acuoso.

PREGUNTAS DE ANÁLISIS

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La mayor parte del colesterol de la placa proviene de la ingestión de LDL por parte de las células espumosas que recubren las arterias. Por lo tanto, la concentración plasmática alta de LDL favorece la ateroesclerosis. Como las arterias coronarias son estrechas, son muy proclives a la oclusión por la placa ateroesclerótica.

28

Las pezuñas y los pulmones están sometidos a temperaturas mucho menores que el resto del cuerpo. Con estas bajas temperaturas, la membrana debe modificarse para mantenerse fluida. Esto puede hacerse mediante el aumento en la desaturación de las colas no polares de los fosfolípidos de la membrana.

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Tanto los carbohidratos como las proteínas tienen grandes cantidades de átomos capaces de unirse con hidrógeno (oxígeno y nitrógeno). En presencia de agua, estos materiales se disolverían o se hincharían. Por otra parte, las ceras están formadas por moléculas hidrófobas resistentes a la penetración de agua desde la hoja interior. Una capa relativamente gruesa de cera previene la penetración del insecto.

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El ácido bórico es un sólido cristalino duro. Una de las maneras en que esta molécula abrasiva mata insectos es que cuando entra en contacto con el exoesqueleto, los cristales cortan la cubierta de cera. Estas brechas permiten el escape del agua y el insecto muere por deshidratación. (El ácido bórico también es un veneno interno en los insectos. Cuando los insectos, que están cubiertos con ácido bórico en polvo, se acicalan, ingieren cristales de ácido bórico. Éste interfiere con la digestión del alimento, lo que causa inanición.)