++
Una de las características más notables del metabolismo del triacilglicerol es el llamado ciclo del triacilglicerol (fig. 12.2). El ciclo del triacilglicerol es un mecanismo que regula la cantidad de ácidos grasos disponibles en el cuerpo para generación de energía y síntesis de moléculas, como los fosfolípidos. Los triacilgliceroles se sintetizan e hidrolizan de manera constante hasta ácidos grasos y glicerol. Este ciclo de apariencia inútil ocurre a nivel celular (p. ej., en los adipocitos) y a nivel de todo el cuerpo. La figura 12.2 ilustra el ciclo de triacilglicerol entre los adipocitos y el hígado. Estas moléculas se hidrolizan en los adipocitos, con liberación de una fracción relativamente pequeña de los ácidos grasos a la sangre. Una vez en la sangre, los ácidos grasos se transportan a otros tejidos. En el hígado, una alta proporción de esos ácidos grasos se reincorpora a triacilgliceroles, la mayoría de los cuales se empaca en VLDL. El resultado neto del ciclo del triacilglicerol es que un sistema flexible asegura la disponibilidad de ácidos grasos suficientes para las necesidades energéticas y biosintéticas del cuerpo. El exceso de ácidos grasos, que puede tener efectos tóxicos en las células, se reesterifica de manera eficiente hasta triacilgliceroles. A continuación se describen las vías por las que se sintetizan e hidrolizan dichas moléculas.
++
++
En la figura 12.3 se presenta la síntesis de triacilgliceroles (que se denomina lipogénesis). El glicerol-3-fosfato o el fosfato de dihidroxiacetona reaccionan de forma secuencial con tres moléculas de acil-CoA (ésteres de ácidos grasos de CoASH). Las moléculas de acil-CoA se producen en la siguiente reacción:
++
++
++
Obsérvese que la reacción se completa debido a la hidrólisis del pirofosfato por medio de la pirofosfatasa.
++
En la síntesis de triacilgliceroles se forma el ácido fosfatídico mediante dos acilaciones secuenciales del glicerol-3-fosfato o a través de una vía en la que se produce la acilación directa del fosfato de dihidroxiacetona. En esta última vía, el fosfato de acildihidroxiacetona se reduce después para formar ácido lisofosfatídico. Dependiendo de la vía que se utilice, la síntesis de este ácido emplea NADH o NADPH como cofactor. El ácido fosfatídico se produce cuando el ácido lisofosfatídico reacciona con una segunda acil-CoA. Una vez formado el ácido fosfatídico, se convierte en diacilglicerol por medio de la fosfatasa de ácido fosfatídico. Una tercera reacción de acilación forma el triacilglicerol. Se incorporan a los triacilgliceroles tanto los ácidos grasos que proceden del alimento como los de la síntesis de novo. (El término de novo se utiliza para indicar una síntesis nueva.) La síntesis de novo de los ácidos grasos se describe más adelante en este capítulo. A continuación se describe la gliceroneogénesis, la principal forma para producir el glicerol-3-fosfato necesario en la síntesis de triacilglicerol.
++
La gliceroneogénesis (fig. 12.4) es una versión abreviada de la gluconeogénesis en la que se sintetiza el glicerol-3-fosfato (necesario para la síntesis de triacilglicerol) a partir de sustratos distintos a la glucosa o el glicerol. Las enzimas clave para la gliceroneogénesis son la piruvato carboxilasa (PC) y la isoforma citoplásmica de la fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK-C, phosphoenolpyruvate carboxykinase). Ambas enzimas se encuentran en grandes cantidades en los tejidos lipógenos (productores de triacilglicerol), como el tejido adiposo y la glándula mamaria lactante, y en los órganos participantes en la gluconeogénesis (hígado y riñones). En el cerebro, corazón y glándulas suprarrenales también existen cantidades moderadas de PC y la PEPCK-C.
++
++
Cuando descienden las reservas energéticas, los almacenes de grasa del cuerpo se movilizan por un proceso que se denomina lipólisis (fig. 12.5). La lipólisis ocurre durante el ayuno, durante el ejercicio vigoroso y como respuesta al estrés. Múltiples hormonas (p. ej., las catecolaminas epinefrina y norepinefrina) se unen a receptores específicos de la membrana plasmática de los adipocitos y comienza una secuencia de reacciones semejantes a la activación de la fosforilasa de glucógeno. La unión de dichas hormonas con el receptor aumenta la concentración citoplásmica de cAMP, que a su vez activa la lipasa de triacilgliceroles sensible a hormonas. Ambos productos de la lipólisis (ácidos grasos y glicerol) se liberan a la sangre. (Se ha demostrado que los efectos estimulantes del glucagon en la lipasa sensible a hormonas, son mínimos en el humano.) Después de su transporte a través de la membrana plasmática del adipocito, los ácidos grasos se unen con la albúmina sérica y así se transportan a todos los tejidos del cuerpo, donde se liberan de la albúmina y son captados por las células. Los ácidos grasos se introducen en las células mediante un proceso ligado al transporte activo del sodio. La cantidad de ácidos grasos que se transporta depende de su concentración en la sangre y de la actividad relativa del mecanismo de transporte de los ácidos grasos. Las células varían ampliamente en su capacidad para transportar y utilizar los ácidos grasos. Algunas células (p. ej., las del cerebro y los eritrocitos) no pueden utilizar como combustible los ácidos grasos, aunque otras (p. ej., las del músculo cardiaco) dependen de ellos para obtener una proporción importante de la energía que necesitan. Una vez que entran en la célula, los ácidos grasos deben transportarse a su destino (es decir, las mitocondrias, el retículo endoplásmico y otros organelos). Son causales de este transporte varias proteínas de unión a ácidos grasos (proteínas hidrosolubles cuya única función es unirse a ácidos grasos hidrófobos y transportarlos).
++
++
La mayoría de los ácidos grasos se degradan para formar acetil-CoA dentro de las mitocondrias en un proceso que se denomina β-oxidación. Ésta también se produce en los peroxisomas. Asimismo existen otros mecanismos oxidativos para degradar determinados ácidos grasos no estándar.
++
Los ácidos grasos se sintetizan cuando un organismo tiene cubiertas sus necesidades energéticas y las concentraciones de nutrientes son elevadas. (La glucosa y numerosos aminoácidos son sustratos para la síntesis de los ácidos grasos.) Los ácidos grasos se sintetizan a partir de la acetil-CoA en un proceso que es semejante a la β-oxidación inversa. Aunque la mayoría de los ácidos grasos se suministra en los alimentos, la mayor parte de los tejidos animales puede sintetizar algunos ácidos grasos saturados e insaturados. Además, los animales pueden alargar e insaturar los ácidos grasos ingeridos en la dieta. Por ejemplo, el ácido araquidónico se produce añadiendo una unidad de dos carbonos e introduciendo dos dobles enlaces en el ácido linoleico.
++
CONCEPTOS CLAVE 
En la vía exógena, los triacilgliceroles y otros nutrientes lipídicos se absorben en el cuerpo y se distribuyen en los tejidos mediante los quilomicrones.
Cuando las reservas energéticas son elevadas, los triacilgliceroles se almacenan mediante un proceso que se denomina lipogénesis.
Cuando las reservas de energía son bajas, los triacilgliceroles se degradan para formar ácidos grasos y glicerol. Este proceso se llama lipólisis.
Los triacilgliceroles se sintetizan e hidrolizan de manera constante para generar ácidos grasos y glicerol. La velocidad del reciclaje aumenta por la epinefrina y la norepinefrina, y se reduce con insulina.
++
PREGUNTA 12.1
Un sujeto acaba de ingerir una hamburguesa de queso. Rastréense las moléculas de grasa (triacilgliceroles) desde el alimento hasta sus adipocitos (células grasas).
+++
Degradación de los ácidos grasos
++
La mayoría de los ácidos grasos se degrada por la separación secuencial de fragmentos de dos carbonos desde el extremo carboxilo. Durante este proceso, que se denomina β-oxidación, se oxida el carbono β (segundo carbono a partir del grupo carboxilo) y se libera acetil-CoA al romperse el enlace entre los átomos de carbono α y β. Este proceso se repite hasta que se ha procesado toda la cadena del ácido graso. Se conocen otros mecanismos para degradar los ácidos grasos. Las moléculas con cadena ramificada generalmente requieren un paso de oxidación α en el que la cadena del ácido graso se acorta en un carbono mediante descarboxilación oxidativa gradual. En algunos organismos, se oxida el carbono más alejado del grupo carboxilo en un proceso llamado oxidación ω, que genera ácidos dicarboxílicos de cadena corta. En la oxidación ω, el grupo metilo terminal se convierte en un alcohol mediante una enzima del retículo endoplásmico que requiere O2 y NADPH llamada citocromo P450. A continuación, el alcohol se convierte en un grupo carboxilato mediante dos reacciones secuenciales catalizadas por la alcohol deshidrogenasa y aldehído deshidrogenasa. Los ácidos dicarboxílicos resultantes se acortan luego por β-oxidación en las mitocondrias hasta ácidos dicarboxílicos hidrosolubles de cadena corta, como succinato y ácido adípico. En los seres humanos, la oxidación ω es una vía menor que sólo se vuelve relevante cuando la β-oxidación está alterada. A continuación se describe la β-oxidación. Aquí también se muestra la degradación de los ácidos grasos insaturados, de cadenas impares y de cadenas ramificadas.
++
La β-oxidación ocurre en primera instancia dentro de las mitocondrias. Antes de comenzar, cada ácido graso se activa en una reacción con el ATP y con la CoASH. La enzima que cataliza esta reacción, la acil-CoA sintetasa, se encuentra en la membrana mitocondrial externa. Debido a que la membrana mitocondrial interna es impermeable a la mayoría de las moléculas de acil-CoA, para transportar los grupos acilo dentro de la mitocondria se utiliza un transportador especial denominado carnitina (fig. 12.6). La transferencia de los grupos acilo mediada por la carnitina al interior de la matriz mitocondrial se realiza por el siguiente mecanismo (fig. 12.7):
++
Cada molécula de acil-CoA se convierte en un derivado de acilcarnitina:

Esta reacción la cataliza la carnitina aciltransferasa I (CAT-I).
Una proteína transportadora ubicada dentro de la membrana mitocondrial interna transfiere la acilcarnitina a la matriz mitocondrial.
La acil-CoA se regenera por la carnitina aciltransferasa II (CAT-II).
La carnitina se devuelve al espacio intermembrana por la proteína transportadora. A continuación reacciona con otra acil-CoA.
++
++
++
En la figura 12.8 se presenta un resumen de las reacciones de la β-oxidación de los ácidos grasos saturados. La vía comienza con una reacción de oxidación-reducción, catalizada por la deshidrogenasa de acil-CoA (una flavoproteína de la membrana mitocondrial interna), en la que se separa un átomo de hidrógeno de cada uno de los carbonos α y β y se transfieren a un FAD unido a la enzima:
++
++
++
El FADH2 producido en esta reacción cede a continuación dos electrones a la cadena de transporte electrónico (ETC) mitocondrial. Existen varias isoenzimas de la deshidrogenasa de acil-CoA, cada una de ellas específica para una diferente longitud de cadena del ácido graso. El producto de esta reacción es la trans-α,β-enoil-CoA.
++
La segunda reacción, que cataliza la hidratasa de enoil-CoA, implica una hidratación del doble enlace localizado entre los carbonos α y β:
++
++
El carbono β se encuentra ahora hidroxilado. En la reacción siguiente se oxida este grupo hidroxilo. La producción de una β-cetoacil-CoA es catalizada por la β-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa:
++
++
Los electrones transferidos al NAD+, después son donados al complejo I de la ETC. Por último, la tiolasa (que también se denomina β-cetoacil-CoA tiolasa) cataliza una rotura Cα-Cβ:
++
++
En esta reacción, que suele denominarse fragmentación tiolítica, se libera una molécula de acetil-CoA. El otro producto, una acil-CoA, contiene ahora dos átomos de C menos.
++
Los cuatro pasos que se acaban de exponer constituyen un ciclo de β-oxidación. Durante cada ciclo posterior se separa un fragmento de dos carbonos. En un proceso llamado β-oxidación en espiral, el ciclo de la β-oxidación se repite hasta que en el último ciclo se divide un acil-CoA de cuatro carbonos para formar dos moléculas de acetil-CoA.
++
La ecuación siguiente resume la oxidación de la palmitoil-CoA:
++
++
En el músculo, la velocidad de la β-oxidación depende de la disponibilidad de su sustrato (p. ej., la concentración de ácidos grasos en la sangre) y de los requerimientos de energía del tejido en ese momento. Cuando la relación NADH/NAD+ es alta, la deshidrogenasa de β-hidroxiacil-CoA se inhibe. Las concentraciones elevadas de acetil-CoA deprimen la actividad de la tiolasa. En el hígado, donde los ácidos grasos también se usan para la síntesis de triacilgliceroles y de fosfolípidos, la velocidad de la β-oxidación depende de la rapidez con la que estas moléculas se transporten al interior de las mitocondrias. Cuando la glucemia es alta y el exceso de moléculas de glucosa están siendo convertidas en ácidos grasos, la malonil-CoA, el producto del primer paso limitante de la síntesis de ácido graso, impide un ciclo fútil al inhibir la CAT-I.
++
Las moléculas de acetil-CoA producidas por la oxidación de los ácidos grasos se convierten mediante el ciclo del ácido cítrico en CO2 y H2O al formarse adicionalmente NADH y FADH2. Una parte de la energía que se libera al oxidarse el NADH y el FADH2 por medio de la ETC se captura después en la síntesis de ATP mediante la fosforilación oxidativa. La oxidación total de la acetil-CoA se considera en el capítulo 10. A continuación se revisa el cálculo del número total de moléculas de ATP que pueden generarse a partir del palmitoil.
++
Deficiencia de MCAD
++
PREGUNTA 12.2
La acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD, medium-chain acyl-CoA dehydrogenase) es una enzima mitocondrial que cataliza la primera reacción en el ciclo de la β-oxidación. Su sustratos son los acil-CoA de 12 carbonos. La deficiencia de MCAD es un desorden autosómico recesivo causado por una versión mutada del gen de la MCAD. Los síntomas de este trastorno, que incluyen fatiga, vómito e hipoglucemia, se desencadenan con el ayuno. Al parecer, la acumulación de cantidades tóxicas de acil-CoA deprimen la gluconeogénesis. Al tomar en cuenta que el glucógeno hepático se agota pronto en los niños, sugiera un tratamiento que ayude a los pacientes con deficiencia de MCAD a controlar sus síntomas.
++
PREGUNTA 12.3
Identifique cada una de las biomoléculas siguientes:

++
PREGUNTA 12.4
En ausencia de oxígeno, las células pueden producir cantidades pequeñas de ATP a partir de la oxidación anaerobia de la glucosa. Esto no ocurre en el caso de la oxidación de los ácidos grasos. Proporcione una explicación para este hecho.
+++
Oxidación completa de un ácido graso
++
La oxidación aerobia de un ácido graso genera un gran número de moléculas de ATP. Como se describió antes, la oxidación de cada FADH2 durante el transporte electrónico y la fosforilación oxidativa proporciona cerca de 1.5 moléculas de ATP. De manera semejante, la oxidación de cada NADH proporciona aproximadamente 2.5 moléculas de ATP. El rendimiento de ATP por la oxidación de la palmitoil-CoA que genera 7 FADH2, 7 NADH y 8 acetil-CoA para formar CO2 y H2O se calcula como sigue:
++
La formación de palmitoil-CoA a partir de ácido palmítico utiliza dos equivalentes de ATP. La síntesis neta de ATP por molécula de palmitoil-CoA es por lo tanto de 106 moléculas de ATP.
++
Puede compararse el rendimiento de ATP de la oxidación del ácido palmítico y el de la glucosa. Recuérdese que el número total de moléculas de ATP producidas por cada molécula de glucosa es cerca de 31. Si se comparan las moléculas de ácido palmítico y las de glucosa en términos del número de moléculas de ATP que producen por cada átomo de carbono, el ácido palmítico es una fuente de energía superior. El cociente para la glucosa es 31/6 o bien 5.2 moléculas de ATP por átomo de carbono. El ácido palmítico rinde 106/16 o bien 6.6 moléculas de ATP por átomo de carbono. La oxidación del ácido palmítico genera más energía que la de la glucosa debido a que el primero es una molécula más reducida. (La glucosa con sus seis átomos oxigenados es una molécula parcialmente oxidada.)
++
PREGUNTA 12.5
Determine el número de moles de NADH, de FADH2 y de moléculas de ATP que pueden sintetizarse a partir de 1 mol de ácido esteárico.
++
β-OXIDACIÓN EN LOS PEROXISOMAS La β-oxidación de los ácidos grasos se produce también dentro de los peroxisomas. En los animales, la β-oxidación en los peroxisomas parece acortar ácidos grasos de cadena muy larga. Los ácidos grasos de cadena media resultantes se degradan después dentro de las mitocondrias. La membrana de los peroxisomas posee una actividad de acil-CoA sintetasa que es específica para los ácidos grasos de cadena muy larga. Las mitocondrias al parecer no pueden activar los ácidos grasos de cadena larga como el tetracosanoico (24:0) y hexacosanoico (26:0). Las aciltransferasas de carnitina peroxisómicas catalizan la transferencia de estas moléculas al interior de los peroxisomas, donde se oxidan para formar acetil-CoA y moléculas de acil-CoA de cadena media se degradan a continuación mediante β-oxidación dentro de las mitocondrias.
++
Aunque las reacciones de la β-oxidación peroxisómica son semejantes a las de las mitocondrias, existen algunas diferencias notables. En primer lugar, la reacción inicial en la vía peroxisómica es catalizada por una acil-CoA oxidasa que utiliza FAD. Entonces la coenzima reducida FADH2 que se produce, cede sus electrones directamente al O2 en lugar de a la UQ. La catalasa convierte el H2O2 que se produce cuando se oxida el FADH2 en H2O. En segundo lugar, las dos reacciones siguientes de la β-oxidación peroxisómica están catalizadas por dos actividades enzimáticas (la hidrasa de enoil-CoA y la deshidrogenasa de 3-hidroxiacil-CoA) que se encuentran en la misma molécula proteínica. Finalmente, la última enzima de la vía (tiolasa de β-cetoacil-CoA) tiene una especificidad de sustrato diferente a la de su versión mitocondrial, puesto que no se une de forma eficaz a las acil-CoA de cadena media.
++
CUERPOS CETÓNICOS La mayor proporción de la acetil-CoA que se produce durante la oxidación de los ácidos grasos se utiliza en el ciclo del ácido cítrico o en la síntesis de isoprenoides (sección 12.3). En condiciones normales, el metabolismo de los ácidos grasos está regulado con tanto cuidado que sólo se producen pequeñas cantidades sobrantes de acetil-CoA. En un proceso que se denomina cetogénesis, el exceso de moléculas de acetil-CoA se convierte en acetoacetato, β-hidroxibutirato y acetona, un grupo de moléculas que se denominan cuerpos cetónicos (fig. 12.9).
++
++
La formación de cuerpos cetónicos, que ocurre dentro de la matriz de las mitocondrias hepáticas, comienza con la condensación de dos acetil-CoA para formar acetoacetil-CoA. A continuación la acetoacetil-CoA se condensa con otra acetil-CoA para formar β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). En la reacción siguiente, la HMG-CoA se fracciona para formar acetoacetato y acetil-CoA. Luego el acetoacetato se reduce para formar β-hidroxibutirato. La acetona se forma por la descarboxilación espontánea del acetoacetato cuando la concentración de esta última molécula es elevada. (Este proceso, que se denomina cetosis, se produce durante la inanición y en la diabetes no controlada, una enfermedad metabólica. En ambos trastornos el suministro de energía depende, en gran medida, de las reservas de grasas y de la β-oxidación de los ácidos grasos.)
++
Cetosis
++
Diversos tejidos, en particular el músculo cardiaco y el músculo estriado, utilizan los cuerpos cetónicos para generar energía. Durante la inanición prolongada (esto es, en ausencia de glucosa suficiente) el cerebro usa cuerpos cetónicos como fuente energética, lo que reduce su dependencia de la glucosa. La oxidación de los cuerpos cetónicos también ahorra proteína del músculo estriado, una fuente de sustratos para la gluconeogénesis (ciclo de glucosa-alanina). Otras células que usan cuerpos cetónicos para generar energía durante la inanición son los enterocitos y los adipocitos. En la figura 12.10 se presenta el mecanismo por el que el acetoacetato y el β-hidroxibutirato se convierten en acetil-CoA.
++
++
CONCEPTOS CLAVE 
En la β-oxidación, los ácidos grasos se degradan mediante la rotura del enlace formado entre los átomos de carbono α y β.
Los cuerpos cetónicos se producen a partir de las moléculas en exceso de acetil-CoA.
+++
Oxidación de los ácidos grasos: dobles enlaces y cadenas impares
++
La vía de β-oxidación degrada los ácidos grasos saturados con un número par de átomos de carbono. Para degradar los ácidos grasos insaturados, los de cadena impar y los ramificados se requieren determinadas reacciones adicionales.
++
OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS INSATURADOS La oxidación de los ácidos grasos insaturados, como el ácido oleico, requiere enzimas adicionales. Son necesarias porque a diferencia de los dobles enlaces trans que se introducen durante la β-oxidación, los dobles enlaces de la mayoría de los ácidos grasos insaturados naturales poseen una configuración cis. La enzima isomerasa de enoil-CoA convierte el doble enlace cis-β,γ en un doble enlace trans-α,β. En la figura 12.11 se presenta la β-oxidación del ácido oleico.
++
++
OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS DE CADENA IMPAR Aunque la mayoría de los ácidos grasos contiene un número par de átomos de carbono, algunos organismos (p. ej., algunos vegetales y ciertos microorganismos) producen moléculas de ácidos grasos de cadena impar. La β-oxidación de estos ácidos grasos procede normalmente hasta el último ciclo de β-oxidación, que proporciona una molécula de acetil-CoA y una molécula de propionil-CoA. La propionil-CoA se convierte a continuación en succinil-CoA, un intermediario del ciclo del ácido cítrico (fig. 12.12). Los rumiantes, como las vacas y las ovejas, obtienen una cantidad sustancial de energía a partir de la oxidación de ácidos grasos de cadena impar. Estas moléculas se producen mediante fermentación microbiana en el rumen (estómago).
++
++
α-OXIDACIÓN La α-oxidación es un mecanismo para degradar moléculas de ácidos grasos ramificados como el ácido fitánico, un ácido graso ramificado de 20 carbonos. (El ácido fitánico es un producto de la oxidación del fitol, un alcohol diterpénico esterificado con clorofila, el pigmento fotosintético.) El fitol, que se encuentra en los vegetales verdes, tras su ingestión se convierte en ácido fitánico. El ácido fitánico es un componente de los productos lácteos y de otros alimentos procedentes de los animales herbívoros (que se nutren de plantas). En el ser humano, la α-oxidación ocurre en los peroxisomas.
++
La β-oxidación del ácido fitánico se bloquea por el grupo metilo sustituyente de C-3 (la posición β). En consecuencia, el primer paso del catabolismo del ácido fitánico es una α-oxidación en la que la molécula se convierte en un ácido graso α-hidroxi. Tras esta reacción se elimina el grupo carboxilo (fig. 12.13). Después de la activación a un derivado de CoA, el producto, el ácido pristánico, puede seguirse degradando mediante β-oxidación. Todos los subsecuentes grupos metilo de cadena lateral se encontrarán en la posición α, lo cual no es un problema para las enzimas de la β-oxidación. La oxidación del ácido fitánico es fundamental, debido a que en la alimentación se encuentran grandes cantidades de este ácido. En la enfermedad de Refsum (que también se denomina síndrome de almacenamiento de ácido fitánico) la acumulación de ácido fitánico da lugar a problemas neurológicos muy graves. En este trastorno autosómico recesivo poco frecuente, la lesión nerviosa se debe a que el gen que codifica la fitanoil-CoA hidroxilasa está ausente o es defectuoso. La acumulación de ácido fitánico interfiere con la mielinización (formación de vainas de mielina). La ingestión de menor cantidad de alimentos que contengan ácido fitánico (p. ej., los lácteos) reduce de forma significativa el daño nervioso.
++
++
Enfermedad de Refsum
++
CONCEPTO CLAVE 
Varias reacciones además de la β-oxidación se requieren para degradar ácidos grasos insaturados, de cadena impar y de cadena ramificada.
++
PREGUNTA 12.6
En el pasado, se consideraba que los mamíferos eran incapaces de utilizar los ácidos grasos en la gluconeogénesis. (La acetil-CoA no puede convertirse en piruvato debido a que la reacción catalizada por la deshidrogenasa de piruvato es irreversible.) Evidencias experimentales recientes indican que determinados ácidos grasos poco habituales (es decir, aquellos con cadenas impares o con dos grupos carboxílicos pueden convertirse en cantidades pequeñas pero medibles de glucosa. Se produce una molécula de propionil-CoA cuando se oxida una molécula de ácido graso con un número impar de carbonos. Describa una posible vía bioquímica por la que una célula hepática pudiera sintetizar glucosa a partir de propionil-CoA. (Pista: véase la figura 12.12.)
++
PREGUNTA 12.7
Uno de los productos de la β-oxidación de los ácidos dicarboxílicos es la succinil-CoA. Propóngase una vía bioquímica para la conversión de la molécula ilustrada en la figura 12.14 en glucosa.
++
+++
Biosíntesis de los ácidos grasos
++
Aunque la síntesis de los ácidos grasos ocurre dentro del citoplasma de la mayoría de las células animales, el hígado es el principal lugar de este proceso. (Recuérdese, por ejemplo, que el hígado produce VLDL.) Los ácidos grasos se sintetizan cuando la alimentación tiene pocas grasas y/o muchos carbohidratos o proteínas. La mayoría de los ácidos grasos se sintetiza a partir de los carbohidratos de los alimentos. Como se ha descrito, la glucosa se convierte en piruvato en el citoplasma. Tras entrar en las mitocondrias, el piruvato se convierte en acetil-CoA, que se condensa con el oxaloacetato, un intermediario del ciclo del ácido cítrico, para formar citrato. Cuando la concentración mitocondrial de citrato es lo suficientemente elevada (p. ej., los requerimientos energéticos celulares son bajos), el citrato pasa al citoplasma, donde se fragmenta para formar acetil-CoA y oxaloacetato. La acetil-CoA es usada en la biosíntesis de los ácidos grasos. La reacción neta de la síntesis de ácido palmítico a partir de acetil-CoA es la siguiente:
++
++
Para la síntesis de los ácidos grasos se requiere una cantidad relativamente grande de NADPH. Una cantidad sustancial de NADPH es proporcionada por la vía de las pentosas fosfato. Las reacciones catalizadas por la deshidrogenasa de isocitrato y por la enzima málica proporcionan cantidades más pequeñas.
++
En la figura 12.15 se presenta la biosíntesis de los ácidos grasos. A primera vista, la síntesis de los ácidos grasos parece ser la inversa de la vía de β-oxidación. Por ejemplo, los ácidos grasos se construyen por la adición secuencial de grupos de dos carbonos que suministra la acetil-CoA. Además, los mismos intermediarios se encuentran en ambas vías (p. ej., los grupos β-cetoacilo, β-hidroxiacilo y acilo α,β-insaturado). Sin embargo, una observación más cercana descubre diferencias notables entre la síntesis de los ácidos grasos y la β-oxidación. Primero, la síntesis de los ácidos grasos sucede de forma predominante en el citoplasma. (Recuérdese que la β-oxidación ocurre dentro de las mitocondrias y de los peroxisomas.) Segundo, las enzimas que catalizan la síntesis de los ácidos grasos son significativamente diferentes en estructura, a las de la β-oxidación. En las eucariotas, la mayoría de estas enzimas forman un complejo multienzimático que se denomina sintasa de ácidos grasos. Tercero, los intermediarios de la síntesis de los ácidos grasos están ligados mediante un enlace tioéster a la proteína transportadora del acilo (ACP), un componente de la sintasa de ácidos grasos. (Recuérdese que durante la β-oxidación los grupos acilo están unidos a la CoASH mediante un enlace tioéster.) Obsérvese que los grupos acilo están unidos tanto a la ACP como a la CoASH por un grupo prostético de fosfopanteteína (fig. 12.16). Y finalmente, al contrario que en la β-oxidación, la cual produce NADH y FADH2, la síntesis de ácidos grasos consume NADPH. La síntesis de ácidos grasos tiene dos fases: la carboxilación de acetil-CoA para formar malonil-CoA mediante la acetil-CoA carboxilasa y la síntesis de palmitato mediante la adición secuencial de dos unidades de carbono a una cadena creciente de acilo graso mediante la sintasa de ácidos grasos.
++
++
++
ACETIL-COA CARBOXILASA La carboxilación de acetil-CoA para formar malonil-CoA es una reacción irreversible catalizada por la acetil-CoA carboxilasa (ACC) (fig. 12.17). La primera fase de esta reacción es la carboxilación (dependiente de ATP) de biotina para formar carboxibiotina. La descarboxilación ulterior da por resultado la transferencia de un CO2 activado de la biotina a la acetil-CoA. La carboxilación de la acetil-CoA, el paso limitante de la velocidad en la síntesis de ácidos grasos, es una reacción de activación necesaria porque la siguiente reacción, una condensación carbono-carbono, es desfavorable en términos termodinámicos. Debido a su estabilización por resonancia, los grupos carboxilo libres, son poco reactivos.
++
++
La acetil-CoA carboxilasa (ACC, acetyl CoA carboxylase) se encuentra en la mayoría de los organismos. En las eucariotas la ACC contiene tres dominios: BCCP (proteína transportadora de carboxibiotina), BC (carboxilasa de biotina) y CT (carboxiltransferasa). La biotina, una coenzima que transporta grupos carboxilo, se une con BCCP mediante un enlace amida con la cadena lateral de un residuo de lisina. La cadena lateral flexible de la lisina es en efecto, un brazo giratorio que transfiere la reciente biotina carboxilada del sitio activo del dominio BC al sitio activo del dominio CT (una distancia de 7 Å). La CT cataliza entonces la transferencia del grupo carboxilo de la biotina a la acetil-CoA a fin de formar el producto malonil-CoA. En los mamíferos hay dos formas de ACC. Una enzima citoplásmica, la ACC1, que se expresa en tejidos lipógenos como el hepático, el adiposo y la glándula mamaria lactante. Una enzima mitocondrial, la ACC2, existe en tejidos oxidativos como el miocardio y el músculo estriado, donde su producto, la malonil-CoA, actúa como un potente inhibidor de la carnitina aciltransferasa I. Por lo tanto, la ACC2 sirve como función reguladora en la oxidación de los ácidos grasos. El hígado, que oxida y sintetiza ácidos grasos, contiene las dos formas de ACC.
++
La ACC de los mamíferos contiene dos subunidades, cada una unida a un cofactor de biotina. La ACC se activa cuando los dímeros de ACC se agregan para formar polímeros de alto peso molecular (de cuatro a ocho millones de daltons) compuestos por 10 a 20 dímeros. La ACC, una enzima clave en el metabolismo de los ácidos grasos, es altamente regulada por moduladores alostéricos y reacciones de fosforilación (fig. 12.18). Los efectos alostéricos del citrato, un activador positivo que promueve la polimerización, y de la palmitoil-CoA, un producto final inhibidor que causa la despolimerización, dependen del estado de fosforilación de la enzima. La ACC es fosforilada y por lo tanto inhibida (despolimerizada) por la proteína cinasa dependiente de AMP (AMPK), una importante enzima reguladora del metabolismo energético. (El AMP es un indicador más sensible de la carga energética de una célula que el ADP o el ATP.) La fosforilación mediante la proteína cinasa (PKA) activada por cAMP, estimulada por el glucagon, también participa en la inhibición de ACC. La despolimerización también es favorecida por la presencia de palmitoil-CoA, que se une a la forma dimérica de la enzima y la estabiliza. El glucagon y la epinefrina ayudan a mantener la forma inactiva fosforilada de la ACC al desactivar la fosfatasa de fosfoproteína 2A (PP-2A), la enzima que media la desfosforilación de varias proteínas blanco incluida la ACC. La insulina activa la PP-2A, que a su vez desfosforila la ACC y permite su polimerización y, de este modo, su activación. La forma polimerizada de la ACC se estabiliza al unirse a citrato, que se acumula cuando las concentraciones de acetil-CoA son altas.
++
++
SINTASA DE ÁCIDOS GRASOS En los seres humanos, las reacciones restantes en la síntesis de ácidos grasos ocurren en el complejo multienzimático sintasa de ácido graso (FAS, fatty acid synthase) (fig. 12.19). La FAS es un homodímero en forma de X constituido por dos polipéptidos idénticos de 272 kDa colocados uno frente a otro. Cada polipéptido tiene siete dominios catalíticos y un ACP. Como resultado, FAS sintetiza dos ácidos grasos al mismo tiempo. Durante la síntesis de ácidos grasos, los intermediarios acilo se unen en forma covalente con el grupo fosfopanteteína de 2 nm de largo del ACP mediante un enlace tio-ester. La flexibilidad de ACP, un dominio relativamente no estructurado de FAS, y el grupo fosfopanteteína permiten la transferencia de los intermediarios acilo unidos, de un sitio activo al otro en el complejo.
++
++
La síntesis de un ácido graso (fig. 12.15) se inicia con la transferencia del grupo acetilo del acetil-CoA y el grupo malonilo del malonil-CoA hacia ACP. Ambas reacciones son catalizadas por la malonil/acetil transferasa (MAT). El grupo acetilo se transfiere luego del acetil-ACP a una cadena lateral cisteinilo de la β-cetoacil sintasa (KS). A continuación, KS cataliza una reacción de condensación (fig. 12.20) en la que se crea un carbanión mediante la descarboxilación del grupo malonilo. El carbanión ataca al carbono carbonilo del grupo acetilo para generar el producto acetoacetil-ACP.
++
++
Durante los tres pasos siguientes, que consisten en dos reducciones y una deshidratación, el grupo acetoacetilo se convierte en un grupo butirilo. La reductasa de β-cetoacil-ACP (KRasa) cataliza la reducción de la acetoacetil-ACP para formar β-hidroxibutiril-ACP. La deshidratasa de β-hidroxiacil-ACP cataliza después una deshidratación, formando así la crotonil-ACP. La butiril-ACP se produce cuando la reductasa de 2,3-trans-enoil-ACP (ERasa) reduce el doble enlace de la crotonil-ACP. En el último paso del primer ciclo de la síntesis de los ácidos grasos, se transfiere el grupo butirilo del grupo panteteína al residuo de cisteína de la KS. El grupo ACP-SH recién liberado se une ahora a otro grupo malonilo y se repite el proceso hasta que eventualmente se sintetiza la palmitoil-ACP. El grupo palmitoilo se libera de la sintasa de ácidos grasos cuando la tioesterasa (TE) rompe el enlace tioéster. Dependiendo de las condiciones celulares, el palmitato puede usarse de forma directa en la síntesis de numerosos tipos de lípidos (p. ej., triacilglicerol o fosfolípidos) o bien puede ingresar en las mitocondrias, donde múltiples enzimas catalizan reacciones de elongación y de desaturación. El retículo endoplásmico (ER) posee enzimas similares.
++
ELONGACIÓN Y DESATURACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS La elongación y la desaturación de los ácidos grasos que se sintetizan en el citoplasma o de los obtenidos en la alimentación se realizan principalmente mediante enzimas del ER. La elongación y la desaturación (formación de dobles enlaces) de los ácidos grasos son especialmente importantes en la regulación de la fluidez de la membrana y en la síntesis de los precursores de diversos derivados de los ácidos grasos, como los eicosanoides. Por ejemplo, la mielinización (un proceso en el que se forman vainas de mielina alrededor de determinadas células nerviosas) depende en particular de las reacciones biosintéticas de ácidos grasos, en el ER. Los ácidos grasos saturados y los monoinsaturados de cadena muy larga son constituyentes importantes de los cerebrósidos y de los sulfátidos de la mielina. Al parecer las células regulan la fluidez de la membrana ajustando los tipos de ácidos grasos que se incorporan en los lípidos de la membrana. Por ejemplo, se incorporan más ácidos grasos insaturados cuando el clima es frío. (Recuérdese que los ácidos grasos insaturados tienen un punto de congelación menor que los ácidos grasos saturados.) Cuando la alimentación no proporciona un número suficiente de estas moléculas, las vías de biosíntesis de los ácidos grasos se activan. Aunque la elongación y la desaturación son procesos muy integrados, para mayor claridad se considerarán de forma separada.
++
La elongación de los ácidos grasos en el ER, que utiliza unidades de dos carbonos proporcionadas por la malonil-CoA, es un ciclo de reacciones de condensación, reducción, deshidratación y reducción semejante a las que se observan en la síntesis citoplásmica de los ácidos grasos. En contraste al proceso citoplásmico, los intermediarios del proceso de elongación del ER son ésteres de CoA. Estas reacciones pueden alargar ácidos grasos tanto saturados como insaturados. Los equivalentes reductores los proporciona el NADPH.
++
Las moléculas de acil-CoA se desaturan en las membranas del ER en presencia de NADH y O2. La citocromo b5 reductasa (una flavoproteína), el citocromo b5 y las desaturasas dependientes de oxígeno, que en conjunto funcionan como un sistema de transporte electrónico, introducen eficientemente dobles enlaces en los ácidos grasos de cadena larga (fig. 12.21). Tanto la flavoproteína como el citocromo b5 (que se encuentran en una proporción aproximada de 1:30) tienen péptidos hidrófobos que anclan las proteínas a la membrana del ER. Los animales tienen en general desaturasas Δ9, Δ6 y Δ5 que utilizan los electrones que aporta el NADH mediante el sistema de transporte electrónico para activar el oxígeno necesario para crear el doble enlace. Debido a que los sistemas de elongación y desaturación están próximos uno de otro en la membrana microsómica, habitualmente se producen diversos ácidos poliinsaturados de cadena larga. Un ejemplo de esta interacción es la síntesis del ácido araquidónico (20:4Δ5,8,11,14) a partir del ácido linoleico (18:2Δ9,12).
++
++
CONCEPTOS CLAVE 
En los animales, los ácidos grasos se sintetizan en el citoplasma a partir de acetil-CoA y malonil-CoA.
Las enzimas mitocondriales y del ER alargan y desaturan los ácidos grasos recién sintetizados y los que se obtienen de la alimentación.
++
COMPARACIÓN DE LA OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS Y LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS Las funciones de β-oxidación y de la síntesis de ácidos grasos tienen diferencias claras. La β-oxidación degrada los ácidos grasos para generar acetil-CoA, el sustrato del ciclo del ácido cítrico, generador de energía. En cambio, la energía se almacena cuando la acetil-CoA se convierte en ácidos grasos. Aunque las localizaciones celulares, las coenzimas redox, los portadores del grupo acilo y las enzimas participantes en la β-oxidación y en las vías sintéticas de ácidos grasos, son muy diferentes, las reacciones son lo bastante similares para causar confusión. El cuadro 12.1 muestra las diferencias entre los dos procesos.
++
++
PREGUNTA 12.8
El consumo excesivo de fructosa se ha relacionado con la obesidad y un trastorno denominado hipertrigliceridemia (concentración elevada de triacilgliceroles en sangre). En Estados Unidos y en otros países americanos, las fuentes más comunes de fructosa son la sacarosa y el jarabe de maíz con alto contenido de fructosa (alta fructosa). En las últimas décadas, este último ha sustituido a la sacarosa en muchos alimentos y bebidas procesados, debido a su menor costo. Ahora representa al menos 40% de los edulcorantes calóricos.
(El contenido de fructosa de las frutas y de los vegetales frescos es tan bajo en comparación con el de muchos alimentos procesados que sería difícil consumir cantidades suficientes para inducir una hipertrigliceridemia.) La sacarosa se digiere en el intestino delgado por medio de la enzima sacarasa, que proporciona una molécula de fructosa y otra de glucosa. La digestión es tan rápida que las concentraciones sanguíneas de estos azúcares pueden llegar a ser bastante elevadas. Cualquiera que sea su origen, una vez que llega al hígado, la fructosa se convierte en fructosa-1-fosfato. En la actualidad se cree que la fructosa-1-fosfato estimula la actividad de la hexocinasa D. (Al parecer la fructosa-1-fosfato se une a una proteína que deprime la actividad hexocinasa D y la inactiva.) Además, si bien los altos valores de glucemia inducen la liberación de insulina y de leptina (una hormona secretada por el tejido adiposo), ambas reducen el apetito; ello no ocurre con la fructosa. Tras revisar el metabolismo de la fructosa y la síntesis de los ácidos grasos y de los triacilgliceroles, sugiérase por qué puede producirse hipertrigliceridemia como consecuencia de una alimentación con abundante sacarosa y jarabe de maíz con grandes cantidades de fructosa.
++
Hipertrigliceridemia
+++
Regulación del metabolismo de los ácidos grasos en los mamíferos
++
Las necesidades de energía de los animales son tan variables, que el metabolismo de los ácidos grasos (la principal fuente de energía de estos organismos) es cuidadosamente regulado. Se emplean mecanismos regulatorios a corto y a largo plazos. En la regulación a corto plazo (medida en minutos), las actividades de las moléculas existentes de enzimas reguladoras clave, son modificadas por reguladores alostéricos (fig. 12.22), modificación covalente y a través de hormonas. Cuando los niveles de energía son altos, la β-oxidación se deprime por efecto de la unión de los moduladores alostéricos NADH y acetil-CoA a la deshidrogenasa de β-hidroxiacil-CoA y a la tiolasa, respectivamente. De modo similar, la malonil-CoA, el producto de la ACC, es un regulador alostérico de la CAT-I. En el hígado, cuando la relación insulina/glucagon es alta, la concentración de malonil-CoA aumenta e inhibe la β-oxidación, con lo que impide un ciclo fútil. Las altas concentraciones celulares de ésteres grasos acil-CoA de cadena larga inhiben la ACC al promover su despolimerización.
++
++
AMPK Asimismo la síntesis de ácidos grasos y la β-oxidación se regulan con rapidez por cambios en la demanda de energía por la proteína cinasa activada por AMP 5′ (AMPK). La AMPK es una enzima trimérica constituida por una subunidad α (catalítica) y subunidades β y γ (reguladoras). Cuando la relación AMP/ATP comienza a aumentar, la AMPK es activada por cinasas de AMPK y por su modulador alostérico, AMP. Además de actuar como activador alostérico, el AMP promueve las reacciones de fosforilación activadoras e inhibe la desfosforilación por proteinfosfatasas. Las concentraciones de AMP son indicadores sensibles del estatus energético celular y aumentan en respuesta a situaciones de estrés que deprimen los valores celulares de ATP (p. ej., privación de nutrientes, hipoxia, choque térmico y ejercicio prolongado). Una vez activada, la AMPK desactiva las vías anabólicas (p. ej., síntesis de ácidos grasos y triacilglicerol mediante la fosforilación de ACC1 y la glicerol-3-fosfato aciltransferasa, respectivamente) y activa las vías catabólicas (p. ej., la β-oxidación se estimula por la activación inducida por AMPK de la malonil-CoA descarboxilasa [MCD], la enzima que disminuye la concentración de malonil-CoA y la inhibición de ACC2). La influencia de AMPK en los procesos metabólicos mayores del cuerpo se muestra en la figura 12.23.
++
++
HORMONAS Las hormonas tienen una función importante en la regulación a corto y a largo plazo del metabolismo de los ácidos grasos. Los efectos a corto plazo de la insulina que promueven la síntesis de grasa son causados por mecanismos de transducción de señales rápidos. La insulina activa la fosfatasa de fosfoproteína 2A, que desfosforila y activa la ACC1, en combinación con reguladores alostéricos y modificaciones covalentes. También activa la liasa de ATP-citrato y la deshidrogenasa de piruvato (en los adipocitos). La insulina activa la síntesis de grasa en los adipocitos al inducir el movimiento del transportador GLUT-4 a la superficie celular, con lo que facilita la entrada de glucosa (el precursor de glicerol-3-fosfato y de ácidos grasos) a la célula. La insulina deprime al mismo tiempo la movilización de grasa en los adipocitos al estimular la fosforilación de la lipasa sensible a hormonas. La epinefrina incrementa la lipólisis al estimular la desfosforilación y la desactivación de la lipasa sensible a hormonas a través de reacciones de fosforilación mediante transducción de señales. El glucagon aumenta la oxidación de ácidos grasos por un mecanismo aún desconocido, quizá por activación de CAT-I.
++
FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN Los cambios en la regulación a largo plazo del metabolismo de los ácidos grasos, que ocurren en respuesta a fluctuaciones en la disponibilidad de nutrientes y en la demanda de energía, son efectuados por modificaciones en la expresión génica. Dos clases de factores de transcripción son componentes notables de un proceso regulatorio intrincado: las SREBP y los PPAR. Cada tipo de factor de transcripción, cuando se activa, se une a un elemento regulatorio cercano a genes diana, un proceso que desencadena la unión de moléculas coactivadoras y, consecuentemente, la transcripción.
++
Las SREBP (proteínas de unión a elemento regulador de esterol) son un grupo de tres proteínas, SREBP1a, SREBP1c y SREBP2, codificadas por dos genes. Tanto la SREBP1a y (más notablemente) la SREBP1c regulan la expresión de genes implicados en el metabolismo de los ácidos grasos. (La SREBP1a, que activa todos los genes reactivos a las SREBP, se expresa de manera continua en bajas concentraciones en la mayoría de los tejidos animales.) La SREBP2 regula genes en el metabolismo del colesterol. En el hígado y en el tejido adiposo, la activación de la SREBP1c en respuesta a insulina regula por incremento la transcripción de los genes que codifican enzimas de la vía de síntesis de ácidos grasos y la síntesis de NADPH. El glucagon y altas concentraciones de ácidos grasos de cadena larga inhiben la SREBP1c. Los PPAR (receptores activados por el proliferador de los peroxisomas), así llamados por la capacidad de algunos compuestos sintéticos de causar la proliferación de peroxisomas en los hepatocitos, son factores de transcripción activados por ligandos que se unen a elementos de respuesta a los PPAR vinculados con genes diana. El PPARα, un factor de transcripción que se descubrió debido al fenómeno de proliferación de los peroxisomas, controla la expresión de numerosos genes en el metabolismo de los lípidos. En los tejidos adiposo y hepático, en condiciones de ayuno, estimula el catabolismo de los ácidos grasos y la cetogénesis. El PPARγ (que se expresa principalmente en el tejido adiposo), en combinación con la insulina y la SREBP1, estimula la captación de glucosa y la síntesis de ácidos grasos y de triacilglicerol y por lo tanto, el almacenamiento de grasa. La actividad de los PPAR es estimulada por la unión de varias moléculas de lípidos (p. ej., ácidos grasos saturados e insaturados, prostaglandinas y leucotrienos).
++
CONCEPTOS CLAVE 
El metabolismo de los ácidos grasos, la principal fuente de energía en los animales, es regulado a corto plazo por moduladores alostéricos, modificación covalente y hormonas.
La regulación a largo plazo, que ocurre en respuesta a fluctuaciones en la disponibilidad de nutrimentos y de las demandas de energía, es efectuada por cambios en la expresión génica.
++
PREGUNTA 12.9
Identifique cada una de las biomoléculas siguientes:

?Cuál es la función de cada una de ellas?
+++
Metabolismo de las lipoproteínas: la vía endógena
++
La vía endógena de las lipoproteínas, que transporta los lípidos recién sintetizados por el cuerpo, comienza en el hígado, donde las VLDL se ensamblan en la superficie citoplásmica del ER del hepatocito. Las moléculas nacientes de VLDL contienen apolipoproteína B-100, triacilgliceroles, fosfolípidos, colesterol y ésteres de colesterol. Una vez que las VLDL se secretan a la sangre, se transforman en VLDL maduras con la adquisición de apolipoproteínas C-II y E, que se transfieren desde las HDL. A continuación, las VLDL proceden a descargar los triacilgliceroles, cuando se encuentran con la LPL (activada por la apolipoproteína C-II), situada sobre todo en la superficie de las células blanco. Los ácidos grasos transportados a los adipocitos se convierten de nuevo en triacilglicerol que confluyen en gotitas de grasa. Los ácidos grasos que se transportan a las células musculares se oxidan para generar la energía necesaria para sostener la contracción muscular. Una vez que se depleta el contenido de triacilgliceroles de las VLDL, se denominan lipoproteínas de densidad intermedia (IDL). La eliminación de las IDL de la sangre por endocitosis está mediada por la unión de la lipoproteína E con su receptor en la superficie de los hepatocitos. El contenido de triacilgliceroles de las IDL se reduce más por efecto de la lipasa hepática. Una vez que las IDL tienen mayor contenido de colesterol que de triacilgliceroles, las lipoproteínas se denominan LDL. Las LDL se liberan del hígado hacia la corriente sanguínea, que las lleva a los tejidos blanco. Después de la unión de la apolipoproteína B-100 con los receptores para LDL, éstas ingresan a las células por endocitosis y ahí liberan su contenido, primariamente de colesterol.