CAPÍTULO 12: Metabolismo de los lípidos

Sinopsis

LOS LÍPIDOS TIENEN UNA FUNCIÓN ÚNICA EN LOS ORGANISMOS VIVOS, PRINCIPALMENTE POR SUS ESTRUCTURAS HIDRÓFOBAS. LOS LÍPIDOS SIRVEN COMO (1) MOLÉCULAS PARA almacenamiento de energía muy compactas y eficientes (triacilgliceroles), (2) componentes esenciales de las membranas biológicas (fosfolípidos, esfingolípidos y colesterol) y (3) como moléculas diversas asociadas a las membranas que pueden tener funciones de señalización (p. ej., hormonas esteroideas y prostaglandinas), o protectoras (p. ej., tocoferol). Este capítulo se centra en el metabolismo de las principales clases de lípidos, esto es, de qué forma se sintetizan y degradan y la manera en que se regulan dichos procesos. Se dedica atención especial al metabolito central del metabolismo lipídico: la acetil-coenzima A. Debido a su participación importante en las enfermedades cardiovasculares, también se considera el metabolismo del colesterol.

La diversidad estructural y funcional de los lípidos es ciertamente impresionante. Todos los lípidos provienen en su totalidad o en parte de la acetil-CoA (fig. 9.9). Por ejemplo, la acetil-CoA es el sustrato en la síntesis de ácidos grasos, los terpenos (p. ej., β caroteno) y los esteroides (p. ej., colesterol). Cuando las células requieren energía, los ácidos grasos se degradan para producir acetil-CoA, que luego es dirigida al ciclo del ácido cítrico. En este capítulo se revisa el metabolismo de las principales clases de lípidos: ácidos grasos, triacilgliceroles, fosfolípidos, esfingolípidos e isoprenoides. Además, se revisa la síntesis de los cuerpos cetónicos. A lo largo del capítulo se muestran varios mecanismos de control metabólico.

Los ácidos grasos son una fuente de energía importante y eficaz para muchas células. En los animales, la mayor parte de los ácidos grasos se obtiene de la alimentación. Por ejemplo, en la dieta promedio de los estadounidenses, entre un 30 y un 40% de las calorías que se ingieren las proporcionan las grasas. Las moléculas de triacilgliceroles se digieren dentro de la luz (lumen) del intestino delgado (fig. 12.1). La absorción de triacilgliceroles y otros nutrientes lipídicos, y su distribución en los tejidos corporales se refiere como vía exógena. (La vía endógena en la que las lipoproteínas transportan lípidos producidos en el hígado hacia las células del cuerpo se describe más adelante en este capítulo.) Después que la grasa de la dieta se mezcla con sales biliares, moléculas anfipáticas con propiedades detergentes, la lipasa pancreática digiere las moléculas de triacilglicerol para formar ácidos grasos y monoacilglicerol. Estas últimas moléculas se transportan a través de la membrana plasmática de las células en la pared intestinal (enterocitos). Los ácidos grasos de cadena corta (C4 a C6) y media (C6 a C12) son transferidos a la corriente sanguínea, donde se unen con la albúmina sérica, que los transporta al hígado. Los ácidos grasos de cadena larga se trasladan al retículo endoplásmico liso (SER) del enterocito, donde se incorporan en los triacilgliceroles. Los enterocitos combinan los triacilgliceroles con el colesterol dietético, fosfolípidos recién sintetizados y apolipoproteína B-48 para formar los quilomicrones nacientes (recién formados) (lipoproteínas grandes, de baja densidad). (La apolipoproteína B-48, el principal componente lipoproteico de los quilomicrones nacientes, se sintetiza a partir de un mRNA que es una versión trunca del mRNA de la apolipoproteína B-100.) Después de su secreción a la linfa (líquido tisular derivado de la sangre), los quilomicrones pasan de la linfa a la corriente sanguínea por el conducto torácico. Los quilomicrones nacientes se convierten en quilomicrones maduros mientras circulan en la sangre y la linfa, cuando las HDL les transfieren dos moléculas de lipoproteínas. La apolipoproteína C-II activa a la lipoproteína lipasa (LPL), y la apolipoproteína E que se une a un receptor específico en la superficie de los hepatocitos.

La mayor parte del contenido de triacilgliceroles de los quilomicrones circulantes se retira de la sangre por células de los tejidos adiposo (adipocitos) y muscular, que constituyen los depósitos principales de almacenamiento de lípidos del organismo. La lipoproteína lipasa, que se sintetiza en la musculatura cardiaca y esquelética, en las glándulas mamarias lactantes y en el tejido adiposo, es transferida a la superficie del endotelio de los capilares, donde convierte los triacilgliceroles de los quilomicrones en ácidos grasos y glicerol.

Los ácidos grasos son captados por las células, mientras que el glicerol viaja en la sangre hasta el hígado, donde la enzima glicerol-cinasa lo convierte en glicerol-3-fosfato. Éste se utiliza entonces en la síntesis de triacilgliceroles, fosfolípidos o glucosa. Cuando la LPL ha removido cerca del 90% de los triacilgliceroles de los quilomicrones, los hepatocitos retiran los quilomicrones remanentes de la sangre mediante la unión de la apolipoproteína E con los receptores para los quilomicrones remanentes. La hidrólisis de los triacilgliceroles restantes dentro de los lisosomas libera ácidos grasos y glicerol, que pueden metabolizarse en los hepatocitos de inmediato o almacenarse para uso posterior. Las moléculas de colesterol liberadas de los de quilomicrón remanentes tienen varios destinos. Algunas se esterifican con ácidos grasos y luego se empacan en las lipoproteínas nacientes, mientras que otras se convierten en ácidos biliares o se secretan de manera directa en la bilis.

Los ácidos grasos, almacenados en los triacilgliceroles, sobre todo en los adipocitos, son la fuente energética más concentrada del cuerpo. Dependiendo de las necesidades metabólicas de un animal en un momento determinado, los ácidos grasos pueden ser liberados de los triacilgliceroles, pueden ser degradados para generar energía, o utilizados en la síntesis de membranas. Por ejemplo, tras el consumo de alimentos, se libera insulina en respuesta a la elevada concentración sanguínea de glucosa (glucemia). La insulina estimula el almacenamiento de triacilgliceroles al inactivar a la lipasa sensible a hormonas (una enzima que hidroliza los enlaces éster de las moléculas de grasa) y favorece la síntesis de triacilgliceroles en células adiposas y musculares. La insulina también estimula la liberación de VLDL del hígado y activa la síntesis de LPL y la translocación de la enzima a la superficie de las células endoteliales de los vasos del tejido adiposo y muscular. Como resultado, aumenta la captación de los ácidos grasos y el almacenamiento de los triacilgliceroles. Cuando la glucosa sanguínea disminuye horas después de una comida, la concentración de insulina disminuye y la de glucagon aumenta, lo que favorece la hidrólisis de los triacilgliceroles en las células adiposas y musculares. Los triacilgliceroles se degradan para formar glicerol y ácidos grasos.

Una de las características más notables del metabolismo del triacilglicerol es el llamado ciclo del triacilglicerol (fig. 12.2). El ciclo del triacilglicerol es un mecanismo que regula la cantidad de ácidos grasos disponibles en el cuerpo para generación de energía y síntesis de moléculas, como los fosfolípidos. Los triacilgliceroles se sintetizan e hidrolizan de manera constante hasta ácidos grasos y glicerol. Este ciclo de apariencia inútil ocurre a nivel celular (p. ej., en los adipocitos) y a nivel de todo el cuerpo. La figura 12.2 ilustra el ciclo de triacilglicerol entre los adipocitos y el hígado. Estas moléculas se hidrolizan en los adipocitos, con liberación de una fracción relativamente pequeña de los ácidos grasos a la sangre. Una vez en la sangre, los ácidos grasos se transportan a otros tejidos. En el hígado, una alta proporción de esos ácidos grasos se reincorpora a triacilgliceroles, la mayoría de los cuales se empaca en VLDL. El resultado neto del ciclo del triacilglicerol es que un sistema flexible asegura la disponibilidad de ácidos grasos suficientes para las necesidades energéticas y biosintéticas del cuerpo. El exceso de ácidos grasos, que puede tener efectos tóxicos en las células, se reesterifica de manera eficiente hasta triacilgliceroles. A continuación se describen las vías por las que se sintetizan e hidrolizan dichas moléculas.

En la figura 12.3 se presenta la síntesis de triacilgliceroles (que se denomina lipogénesis). El glicerol-3-fosfato o el fosfato de dihidroxiacetona reaccionan de forma secuencial con tres moléculas de acil-CoA (ésteres de ácidos grasos de CoASH). Las moléculas de acil-CoA se producen en la siguiente reacción:

Obsérvese que la reacción se completa debido a la hidrólisis del pirofosfato por medio de la pirofosfatasa.

En la síntesis de triacilgliceroles se forma el ácido fosfatídico mediante dos acilaciones secuenciales del glicerol-3-fosfato o a través de una vía en la que se produce la acilación directa del fosfato de dihidroxiacetona. En esta última vía, el fosfato de acildihidroxiacetona se reduce después para formar ácido lisofosfatídico. Dependiendo de la vía que se utilice, la síntesis de este ácido emplea NADH o NADPH como cofactor. El ácido fosfatídico se produce cuando el ácido lisofosfatídico reacciona con una segunda acil-CoA. Una vez formado el ácido fosfatídico, se convierte en diacilglicerol por medio de la fosfatasa de ácido fosfatídico. Una tercera reacción de acilación forma el triacilglicerol. Se incorporan a los triacilgliceroles tanto los ácidos grasos que proceden del alimento como los de la síntesis de novo. (El término de novo se utiliza para indicar una síntesis nueva.) La síntesis de novo de los ácidos grasos se describe más adelante en este capítulo. A continuación se describe la gliceroneogénesis, la principal forma para producir el glicerol-3-fosfato necesario en la síntesis de triacilglicerol.

La gliceroneogénesis (fig. 12.4) es una versión abreviada de la gluconeogénesis en la que se sintetiza el glicerol-3-fosfato (necesario para la síntesis de triacilglicerol) a partir de sustratos distintos a la glucosa o el glicerol. Las enzimas clave para la gliceroneogénesis son la piruvato carboxilasa (PC) y la isoforma citoplásmica de la fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK-C, phosphoenolpyruvate carboxykinase). Ambas enzimas se encuentran en grandes cantidades en los tejidos lipógenos (productores de triacilglicerol), como el tejido adiposo y la glándula mamaria lactante, y en los órganos participantes en la gluconeogénesis (hígado y riñones). En el cerebro, corazón y glándulas suprarrenales también existen cantidades moderadas de PC y la PEPCK-C.

Cuando descienden las reservas energéticas, los almacenes de grasa del cuerpo se movilizan por un proceso que se denomina lipólisis (fig. 12.5). La lipólisis ocurre durante el ayuno, durante el ejercicio vigoroso y como respuesta al estrés. Múltiples hormonas (p. ej., las catecolaminas epinefrina y norepinefrina) se unen a receptores específicos de la membrana plasmática de los adipocitos y comienza una secuencia de reacciones semejantes a la activación de la fosforilasa de glucógeno. La unión de dichas hormonas con el receptor aumenta la concentración citoplásmica de cAMP, que a su vez activa la lipasa de triacilgliceroles sensible a hormonas. Ambos productos de la lipólisis (ácidos grasos y glicerol) se liberan a la sangre. (Se ha demostrado que los efectos estimulantes del glucagon en la lipasa sensible a hormonas, son mínimos en el humano.) Después de su transporte a través de la membrana plasmática del adipocito, los ácidos grasos se unen con la albúmina sérica y así se transportan a todos los tejidos del cuerpo, donde se liberan de la albúmina y son captados por las células. Los ácidos grasos se introducen en las células mediante un proceso ligado al transporte activo del sodio. La cantidad de ácidos grasos que se transporta depende de su concentración en la sangre y de la actividad relativa del mecanismo de transporte de los ácidos grasos. Las células varían ampliamente en su capacidad para transportar y utilizar los ácidos grasos. Algunas células (p. ej., las del cerebro y los eritrocitos) no pueden utilizar como combustible los ácidos grasos, aunque otras (p. ej., las del músculo cardiaco) dependen de ellos para obtener una proporción importante de la energía que necesitan. Una vez que entran en la célula, los ácidos grasos deben transportarse a su destino (es decir, las mitocondrias, el retículo endoplásmico y otros organelos). Son causales de este transporte varias proteínas de unión a ácidos grasos (proteínas hidrosolubles cuya única función es unirse a ácidos grasos hidrófobos y transportarlos).

La mayoría de los ácidos grasos se degradan para formar acetil-CoA dentro de las mitocondrias en un proceso que se denomina β-oxidación. Ésta también se produce en los peroxisomas. Asimismo existen otros mecanismos oxidativos para degradar determinados ácidos grasos no estándar.

Los ácidos grasos se sintetizan cuando un organismo tiene cubiertas sus necesidades energéticas y las concentraciones de nutrientes son elevadas. (La glucosa y numerosos aminoácidos son sustratos para la síntesis de los ácidos grasos.) Los ácidos grasos se sintetizan a partir de la acetil-CoA en un proceso que es semejante a la β-oxidación inversa. Aunque la mayoría de los ácidos grasos se suministra en los alimentos, la mayor parte de los tejidos animales puede sintetizar algunos ácidos grasos saturados e insaturados. Además, los animales pueden alargar e insaturar los ácidos grasos ingeridos en la dieta. Por ejemplo, el ácido araquidónico se produce añadiendo una unidad de dos carbonos e introduciendo dos dobles enlaces en el ácido linoleico.

Degradación de los ácidos grasos

La mayoría de los ácidos grasos se degrada por la separación secuencial de fragmentos de dos carbonos desde el extremo carboxilo. Durante este proceso, que se denomina β-oxidación, se oxida el carbono β (segundo carbono a partir del grupo carboxilo) y se libera acetil-CoA al romperse el enlace entre los átomos de carbono α y β. Este proceso se repite hasta que se ha procesado toda la cadena del ácido graso. Se conocen otros mecanismos para degradar los ácidos grasos. Las moléculas con cadena ramificada generalmente requieren un paso de oxidación α en el que la cadena del ácido graso se acorta en un carbono mediante descarboxilación oxidativa gradual. En algunos organismos, se oxida el carbono más alejado del grupo carboxilo en un proceso llamado oxidación ω, que genera ácidos dicarboxílicos de cadena corta. En la oxidación ω, el grupo metilo terminal se convierte en un alcohol mediante una enzima del retículo endoplásmico que requiere O₂ y NADPH llamada citocromo P₄₅₀. A continuación, el alcohol se convierte en un grupo carboxilato mediante dos reacciones secuenciales catalizadas por la alcohol deshidrogenasa y aldehído deshidrogenasa. Los ácidos dicarboxílicos resultantes se acortan luego por β-oxidación en las mitocondrias hasta ácidos dicarboxílicos hidrosolubles de cadena corta, como succinato y ácido adípico. En los seres humanos, la oxidación ω es una vía menor que sólo se vuelve relevante cuando la β-oxidación está alterada. A continuación se describe la β-oxidación. Aquí también se muestra la degradación de los ácidos grasos insaturados, de cadenas impares y de cadenas ramificadas.

La β-oxidación ocurre en primera instancia dentro de las mitocondrias. Antes de comenzar, cada ácido graso se activa en una reacción con el ATP y con la CoASH. La enzima que cataliza esta reacción, la acil-CoA sintetasa, se encuentra en la membrana mitocondrial externa. Debido a que la membrana mitocondrial interna es impermeable a la mayoría de las moléculas de acil-CoA, para transportar los grupos acilo dentro de la mitocondria se utiliza un transportador especial denominado carnitina (fig. 12.6). La transferencia de los grupos acilo mediada por la carnitina al interior de la matriz mitocondrial se realiza por el siguiente mecanismo (fig. 12.7):

1. Cada molécula de acil-CoA se convierte en un derivado de acilcarnitina:

   

   Esta reacción la cataliza la carnitina aciltransferasa I (CAT-I).

2. Una proteína transportadora ubicada dentro de la membrana mitocondrial interna transfiere la acilcarnitina a la matriz mitocondrial.

3. La acil-CoA se regenera por la carnitina aciltransferasa II (CAT-II).

4. La carnitina se devuelve al espacio intermembrana por la proteína transportadora. A continuación reacciona con otra acil-CoA.

En la figura 12.8 se presenta un resumen de las reacciones de la β-oxidación de los ácidos grasos saturados. La vía comienza con una reacción de oxidación-reducción, catalizada por la deshidrogenasa de acil-CoA (una flavoproteína de la membrana mitocondrial interna), en la que se separa un átomo de hidrógeno de cada uno de los carbonos α y β y se transfieren a un FAD unido a la enzima:

El FADH₂ producido en esta reacción cede a continuación dos electrones a la cadena de transporte electrónico (ETC) mitocondrial. Existen varias isoenzimas de la deshidrogenasa de acil-CoA, cada una de ellas específica para una diferente longitud de cadena del ácido graso. El producto de esta reacción es la trans-α,β-enoil-CoA.

La segunda reacción, que cataliza la hidratasa de enoil-CoA, implica una hidratación del doble enlace localizado entre los carbonos α y β:

El carbono β se encuentra ahora hidroxilado. En la reacción siguiente se oxida este grupo hidroxilo. La producción de una β-cetoacil-CoA es catalizada por la β-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa:

Los electrones transferidos al NAD⁺, después son donados al complejo I de la ETC. Por último, la tiolasa (que también se denomina β-cetoacil-CoA tiolasa) cataliza una rotura C_α-C_β:

En esta reacción, que suele denominarse fragmentación tiolítica, se libera una molécula de acetil-CoA. El otro producto, una acil-CoA, contiene ahora dos átomos de C menos.

Los cuatro pasos que se acaban de exponer constituyen un ciclo de β-oxidación. Durante cada ciclo posterior se separa un fragmento de dos carbonos. En un proceso llamado β-oxidación en espiral, el ciclo de la β-oxidación se repite hasta que en el último ciclo se divide un acil-CoA de cuatro carbonos para formar dos moléculas de acetil-CoA.

La ecuación siguiente resume la oxidación de la palmitoil-CoA:

En el músculo, la velocidad de la β-oxidación depende de la disponibilidad de su sustrato (p. ej., la concentración de ácidos grasos en la sangre) y de los requerimientos de energía del tejido en ese momento. Cuando la relación NADH/NAD⁺ es alta, la deshidrogenasa de β-hidroxiacil-CoA se inhibe. Las concentraciones elevadas de acetil-CoA deprimen la actividad de la tiolasa. En el hígado, donde los ácidos grasos también se usan para la síntesis de triacilgliceroles y de fosfolípidos, la velocidad de la β-oxidación depende de la rapidez con la que estas moléculas se transporten al interior de las mitocondrias. Cuando la glucemia es alta y el exceso de moléculas de glucosa están siendo convertidas en ácidos grasos, la malonil-CoA, el producto del primer paso limitante de la síntesis de ácido graso, impide un ciclo fútil al inhibir la CAT-I.

Las moléculas de acetil-CoA producidas por la oxidación de los ácidos grasos se convierten mediante el ciclo del ácido cítrico en CO₂ y H₂O al formarse adicionalmente NADH y FADH₂. Una parte de la energía que se libera al oxidarse el NADH y el FADH₂ por medio de la ETC se captura después en la síntesis de ATP mediante la fosforilación oxidativa. La oxidación total de la acetil-CoA se considera en el capítulo 10. A continuación se revisa el cálculo del número total de moléculas de ATP que pueden generarse a partir del palmitoil.

Oxidación completa de un ácido graso

La oxidación aerobia de un ácido graso genera un gran número de moléculas de ATP. Como se describió antes, la oxidación de cada FADH₂ durante el transporte electrónico y la fosforilación oxidativa proporciona cerca de 1.5 moléculas de ATP. De manera semejante, la oxidación de cada NADH proporciona aproximadamente 2.5 moléculas de ATP. El rendimiento de ATP por la oxidación de la palmitoil-CoA que genera 7 FADH₂, 7 NADH y 8 acetil-CoA para formar CO₂ y H₂O se calcula como sigue:

La formación de palmitoil-CoA a partir de ácido palmítico utiliza dos equivalentes de ATP. La síntesis neta de ATP por molécula de palmitoil-CoA es por lo tanto de 106 moléculas de ATP.

Puede compararse el rendimiento de ATP de la oxidación del ácido palmítico y el de la glucosa. Recuérdese que el número total de moléculas de ATP producidas por cada molécula de glucosa es cerca de 31. Si se comparan las moléculas de ácido palmítico y las de glucosa en términos del número de moléculas de ATP que producen por cada átomo de carbono, el ácido palmítico es una fuente de energía superior. El cociente para la glucosa es 31/6 o bien 5.2 moléculas de ATP por átomo de carbono. El ácido palmítico rinde 106/16 o bien 6.6 moléculas de ATP por átomo de carbono. La oxidación del ácido palmítico genera más energía que la de la glucosa debido a que el primero es una molécula más reducida. (La glucosa con sus seis átomos oxigenados es una molécula parcialmente oxidada.)

β-OXIDACIÓN EN LOS PEROXISOMAS La β-oxidación de los ácidos grasos se produce también dentro de los peroxisomas. En los animales, la β-oxidación en los peroxisomas parece acortar ácidos grasos de cadena muy larga. Los ácidos grasos de cadena media resultantes se degradan después dentro de las mitocondrias. La membrana de los peroxisomas posee una actividad de acil-CoA sintetasa que es específica para los ácidos grasos de cadena muy larga. Las mitocondrias al parecer no pueden activar los ácidos grasos de cadena larga como el tetracosanoico (24:0) y hexacosanoico (26:0). Las aciltransferasas de carnitina peroxisómicas catalizan la transferencia de estas moléculas al interior de los peroxisomas, donde se oxidan para formar acetil-CoA y moléculas de acil-CoA de cadena media se degradan a continuación mediante β-oxidación dentro de las mitocondrias.

Aunque las reacciones de la β-oxidación peroxisómica son semejantes a las de las mitocondrias, existen algunas diferencias notables. En primer lugar, la reacción inicial en la vía peroxisómica es catalizada por una acil-CoA oxidasa que utiliza FAD. Entonces la coenzima reducida FADH₂ que se produce, cede sus electrones directamente al O₂ en lugar de a la UQ. La catalasa convierte el H₂O₂ que se produce cuando se oxida el FADH₂ en H₂O. En segundo lugar, las dos reacciones siguientes de la β-oxidación peroxisómica están catalizadas por dos actividades enzimáticas (la hidrasa de enoil-CoA y la deshidrogenasa de 3-hidroxiacil-CoA) que se encuentran en la misma molécula proteínica. Finalmente, la última enzima de la vía (tiolasa de β-cetoacil-CoA) tiene una especificidad de sustrato diferente a la de su versión mitocondrial, puesto que no se une de forma eficaz a las acil-CoA de cadena media.

CUERPOS CETÓNICOS La mayor proporción de la acetil-CoA que se produce durante la oxidación de los ácidos grasos se utiliza en el ciclo del ácido cítrico o en la síntesis de isoprenoides (sección 12.3). En condiciones normales, el metabolismo de los ácidos grasos está regulado con tanto cuidado que sólo se producen pequeñas cantidades sobrantes de acetil-CoA. En un proceso que se denomina cetogénesis, el exceso de moléculas de acetil-CoA se convierte en acetoacetato, β-hidroxibutirato y acetona, un grupo de moléculas que se denominan cuerpos cetónicos (fig. 12.9).

La formación de cuerpos cetónicos, que ocurre dentro de la matriz de las mitocondrias hepáticas, comienza con la condensación de dos acetil-CoA para formar acetoacetil-CoA. A continuación la acetoacetil-CoA se condensa con otra acetil-CoA para formar β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). En la reacción siguiente, la HMG-CoA se fracciona para formar acetoacetato y acetil-CoA. Luego el acetoacetato se reduce para formar β-hidroxibutirato. La acetona se forma por la descarboxilación espontánea del acetoacetato cuando la concentración de esta última molécula es elevada. (Este proceso, que se denomina cetosis, se produce durante la inanición y en la diabetes no controlada, una enfermedad metabólica. En ambos trastornos el suministro de energía depende, en gran medida, de las reservas de grasas y de la β-oxidación de los ácidos grasos.)

Diversos tejidos, en particular el músculo cardiaco y el músculo estriado, utilizan los cuerpos cetónicos para generar energía. Durante la inanición prolongada (esto es, en ausencia de glucosa suficiente) el cerebro usa cuerpos cetónicos como fuente energética, lo que reduce su dependencia de la glucosa. La oxidación de los cuerpos cetónicos también ahorra proteína del músculo estriado, una fuente de sustratos para la gluconeogénesis (ciclo de glucosa-alanina). Otras células que usan cuerpos cetónicos para generar energía durante la inanición son los enterocitos y los adipocitos. En la figura 12.10 se presenta el mecanismo por el que el acetoacetato y el β-hidroxibutirato se convierten en acetil-CoA.

Oxidación de los ácidos grasos: dobles enlaces y cadenas impares

La vía de β-oxidación degrada los ácidos grasos saturados con un número par de átomos de carbono. Para degradar los ácidos grasos insaturados, los de cadena impar y los ramificados se requieren determinadas reacciones adicionales.

OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS INSATURADOS La oxidación de los ácidos grasos insaturados, como el ácido oleico, requiere enzimas adicionales. Son necesarias porque a diferencia de los dobles enlaces trans que se introducen durante la β-oxidación, los dobles enlaces de la mayoría de los ácidos grasos insaturados naturales poseen una configuración cis. La enzima isomerasa de enoil-CoA convierte el doble enlace cis-β,γ en un doble enlace trans-α,β. En la figura 12.11 se presenta la β-oxidación del ácido oleico.

OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS DE CADENA IMPAR Aunque la mayoría de los ácidos grasos contiene un número par de átomos de carbono, algunos organismos (p. ej., algunos vegetales y ciertos microorganismos) producen moléculas de ácidos grasos de cadena impar. La β-oxidación de estos ácidos grasos procede normalmente hasta el último ciclo de β-oxidación, que proporciona una molécula de acetil-CoA y una molécula de propionil-CoA. La propionil-CoA se convierte a continuación en succinil-CoA, un intermediario del ciclo del ácido cítrico (fig. 12.12). Los rumiantes, como las vacas y las ovejas, obtienen una cantidad sustancial de energía a partir de la oxidación de ácidos grasos de cadena impar. Estas moléculas se producen mediante fermentación microbiana en el rumen (estómago).

α-OXIDACIÓN La α-oxidación es un mecanismo para degradar moléculas de ácidos grasos ramificados como el ácido fitánico, un ácido graso ramificado de 20 carbonos. (El ácido fitánico es un producto de la oxidación del fitol, un alcohol diterpénico esterificado con clorofila, el pigmento fotosintético.) El fitol, que se encuentra en los vegetales verdes, tras su ingestión se convierte en ácido fitánico. El ácido fitánico es un componente de los productos lácteos y de otros alimentos procedentes de los animales herbívoros (que se nutren de plantas). En el ser humano, la α-oxidación ocurre en los peroxisomas.

La β-oxidación del ácido fitánico se bloquea por el grupo metilo sustituyente de C-3 (la posición β). En consecuencia, el primer paso del catabolismo del ácido fitánico es una α-oxidación en la que la molécula se convierte en un ácido graso α-hidroxi. Tras esta reacción se elimina el grupo carboxilo (fig. 12.13). Después de la activación a un derivado de CoA, el producto, el ácido pristánico, puede seguirse degradando mediante β-oxidación. Todos los subsecuentes grupos metilo de cadena lateral se encontrarán en la posición α, lo cual no es un problema para las enzimas de la β-oxidación. La oxidación del ácido fitánico es fundamental, debido a que en la alimentación se encuentran grandes cantidades de este ácido. En la enfermedad de Refsum (que también se denomina síndrome de almacenamiento de ácido fitánico) la acumulación de ácido fitánico da lugar a problemas neurológicos muy graves. En este trastorno autosómico recesivo poco frecuente, la lesión nerviosa se debe a que el gen que codifica la fitanoil-CoA hidroxilasa está ausente o es defectuoso. La acumulación de ácido fitánico interfiere con la mielinización (formación de vainas de mielina). La ingestión de menor cantidad de alimentos que contengan ácido fitánico (p. ej., los lácteos) reduce de forma significativa el daño nervioso.

Biosíntesis de los ácidos grasos

Aunque la síntesis de los ácidos grasos ocurre dentro del citoplasma de la mayoría de las células animales, el hígado es el principal lugar de este proceso. (Recuérdese, por ejemplo, que el hígado produce VLDL.) Los ácidos grasos se sintetizan cuando la alimentación tiene pocas grasas y/o muchos carbohidratos o proteínas. La mayoría de los ácidos grasos se sintetiza a partir de los carbohidratos de los alimentos. Como se ha descrito, la glucosa se convierte en piruvato en el citoplasma. Tras entrar en las mitocondrias, el piruvato se convierte en acetil-CoA, que se condensa con el oxaloacetato, un intermediario del ciclo del ácido cítrico, para formar citrato. Cuando la concentración mitocondrial de citrato es lo suficientemente elevada (p. ej., los requerimientos energéticos celulares son bajos), el citrato pasa al citoplasma, donde se fragmenta para formar acetil-CoA y oxaloacetato. La acetil-CoA es usada en la biosíntesis de los ácidos grasos. La reacción neta de la síntesis de ácido palmítico a partir de acetil-CoA es la siguiente:

Para la síntesis de los ácidos grasos se requiere una cantidad relativamente grande de NADPH. Una cantidad sustancial de NADPH es proporcionada por la vía de las pentosas fosfato. Las reacciones catalizadas por la deshidrogenasa de isocitrato y por la enzima málica proporcionan cantidades más pequeñas.

En la figura 12.15 se presenta la biosíntesis de los ácidos grasos. A primera vista, la síntesis de los ácidos grasos parece ser la inversa de la vía de β-oxidación. Por ejemplo, los ácidos grasos se construyen por la adición secuencial de grupos de dos carbonos que suministra la acetil-CoA. Además, los mismos intermediarios se encuentran en ambas vías (p. ej., los grupos β-cetoacilo, β-hidroxiacilo y acilo α,β-insaturado). Sin embargo, una observación más cercana descubre diferencias notables entre la síntesis de los ácidos grasos y la β-oxidación. Primero, la síntesis de los ácidos grasos sucede de forma predominante en el citoplasma. (Recuérdese que la β-oxidación ocurre dentro de las mitocondrias y de los peroxisomas.) Segundo, las enzimas que catalizan la síntesis de los ácidos grasos son significativamente diferentes en estructura, a las de la β-oxidación. En las eucariotas, la mayoría de estas enzimas forman un complejo multienzimático que se denomina sintasa de ácidos grasos. Tercero, los intermediarios de la síntesis de los ácidos grasos están ligados mediante un enlace tioéster a la proteína transportadora del acilo (ACP), un componente de la sintasa de ácidos grasos. (Recuérdese que durante la β-oxidación los grupos acilo están unidos a la CoASH mediante un enlace tioéster.) Obsérvese que los grupos acilo están unidos tanto a la ACP como a la CoASH por un grupo prostético de fosfopanteteína (fig. 12.16). Y finalmente, al contrario que en la β-oxidación, la cual produce NADH y FADH₂, la síntesis de ácidos grasos consume NADPH. La síntesis de ácidos grasos tiene dos fases: la carboxilación de acetil-CoA para formar malonil-CoA mediante la acetil-CoA carboxilasa y la síntesis de palmitato mediante la adición secuencial de dos unidades de carbono a una cadena creciente de acilo graso mediante la sintasa de ácidos grasos.

ACETIL-COA CARBOXILASA La carboxilación de acetil-CoA para formar malonil-CoA es una reacción irreversible catalizada por la acetil-CoA carboxilasa (ACC) (fig. 12.17). La primera fase de esta reacción es la carboxilación (dependiente de ATP) de biotina para formar carboxibiotina. La descarboxilación ulterior da por resultado la transferencia de un CO₂ activado de la biotina a la acetil-CoA. La carboxilación de la acetil-CoA, el paso limitante de la velocidad en la síntesis de ácidos grasos, es una reacción de activación necesaria porque la siguiente reacción, una condensación carbono-carbono, es desfavorable en términos termodinámicos. Debido a su estabilización por resonancia, los grupos carboxilo libres, son poco reactivos.

La acetil-CoA carboxilasa (ACC, acetyl CoA carboxylase) se encuentra en la mayoría de los organismos. En las eucariotas la ACC contiene tres dominios: BCCP (proteína transportadora de carboxibiotina), BC (carboxilasa de biotina) y CT (carboxiltransferasa). La biotina, una coenzima que transporta grupos carboxilo, se une con BCCP mediante un enlace amida con la cadena lateral de un residuo de lisina. La cadena lateral flexible de la lisina es en efecto, un brazo giratorio que transfiere la reciente biotina carboxilada del sitio activo del dominio BC al sitio activo del dominio CT (una distancia de 7 Å). La CT cataliza entonces la transferencia del grupo carboxilo de la biotina a la acetil-CoA a fin de formar el producto malonil-CoA. En los mamíferos hay dos formas de ACC. Una enzima citoplásmica, la ACC1, que se expresa en tejidos lipógenos como el hepático, el adiposo y la glándula mamaria lactante. Una enzima mitocondrial, la ACC2, existe en tejidos oxidativos como el miocardio y el músculo estriado, donde su producto, la malonil-CoA, actúa como un potente inhibidor de la carnitina aciltransferasa I. Por lo tanto, la ACC2 sirve como función reguladora en la oxidación de los ácidos grasos. El hígado, que oxida y sintetiza ácidos grasos, contiene las dos formas de ACC.

La ACC de los mamíferos contiene dos subunidades, cada una unida a un cofactor de biotina. La ACC se activa cuando los dímeros de ACC se agregan para formar polímeros de alto peso molecular (de cuatro a ocho millones de daltons) compuestos por 10 a 20 dímeros. La ACC, una enzima clave en el metabolismo de los ácidos grasos, es altamente regulada por moduladores alostéricos y reacciones de fosforilación (fig. 12.18). Los efectos alostéricos del citrato, un activador positivo que promueve la polimerización, y de la palmitoil-CoA, un producto final inhibidor que causa la despolimerización, dependen del estado de fosforilación de la enzima. La ACC es fosforilada y por lo tanto inhibida (despolimerizada) por la proteína cinasa dependiente de AMP (AMPK), una importante enzima reguladora del metabolismo energético. (El AMP es un indicador más sensible de la carga energética de una célula que el ADP o el ATP.) La fosforilación mediante la proteína cinasa (PKA) activada por cAMP, estimulada por el glucagon, también participa en la inhibición de ACC. La despolimerización también es favorecida por la presencia de palmitoil-CoA, que se une a la forma dimérica de la enzima y la estabiliza. El glucagon y la epinefrina ayudan a mantener la forma inactiva fosforilada de la ACC al desactivar la fosfatasa de fosfoproteína 2A (PP-2A), la enzima que media la desfosforilación de varias proteínas blanco incluida la ACC. La insulina activa la PP-2A, que a su vez desfosforila la ACC y permite su polimerización y, de este modo, su activación. La forma polimerizada de la ACC se estabiliza al unirse a citrato, que se acumula cuando las concentraciones de acetil-CoA son altas.

SINTASA DE ÁCIDOS GRASOS En los seres humanos, las reacciones restantes en la síntesis de ácidos grasos ocurren en el complejo multienzimático sintasa de ácido graso (FAS, fatty acid synthase) (fig. 12.19). La FAS es un homodímero en forma de X constituido por dos polipéptidos idénticos de 272 kDa colocados uno frente a otro. Cada polipéptido tiene siete dominios catalíticos y un ACP. Como resultado, FAS sintetiza dos ácidos grasos al mismo tiempo. Durante la síntesis de ácidos grasos, los intermediarios acilo se unen en forma covalente con el grupo fosfopanteteína de 2 nm de largo del ACP mediante un enlace tio-ester. La flexibilidad de ACP, un dominio relativamente no estructurado de FAS, y el grupo fosfopanteteína permiten la transferencia de los intermediarios acilo unidos, de un sitio activo al otro en el complejo.

La síntesis de un ácido graso (fig. 12.15) se inicia con la transferencia del grupo acetilo del acetil-CoA y el grupo malonilo del malonil-CoA hacia ACP. Ambas reacciones son catalizadas por la malonil/acetil transferasa (MAT). El grupo acetilo se transfiere luego del acetil-ACP a una cadena lateral cisteinilo de la β-cetoacil sintasa (KS). A continuación, KS cataliza una reacción de condensación (fig. 12.20) en la que se crea un carbanión mediante la descarboxilación del grupo malonilo. El carbanión ataca al carbono carbonilo del grupo acetilo para generar el producto acetoacetil-ACP.

Durante los tres pasos siguientes, que consisten en dos reducciones y una deshidratación, el grupo acetoacetilo se convierte en un grupo butirilo. La reductasa de β-cetoacil-ACP (KRasa) cataliza la reducción de la acetoacetil-ACP para formar β-hidroxibutiril-ACP. La deshidratasa de β-hidroxiacil-ACP cataliza después una deshidratación, formando así la crotonil-ACP. La butiril-ACP se produce cuando la reductasa de 2,3-trans-enoil-ACP (ERasa) reduce el doble enlace de la crotonil-ACP. En el último paso del primer ciclo de la síntesis de los ácidos grasos, se transfiere el grupo butirilo del grupo panteteína al residuo de cisteína de la KS. El grupo ACP-SH recién liberado se une ahora a otro grupo malonilo y se repite el proceso hasta que eventualmente se sintetiza la palmitoil-ACP. El grupo palmitoilo se libera de la sintasa de ácidos grasos cuando la tioesterasa (TE) rompe el enlace tioéster. Dependiendo de las condiciones celulares, el palmitato puede usarse de forma directa en la síntesis de numerosos tipos de lípidos (p. ej., triacilglicerol o fosfolípidos) o bien puede ingresar en las mitocondrias, donde múltiples enzimas catalizan reacciones de elongación y de desaturación. El retículo endoplásmico (ER) posee enzimas similares.

ELONGACIÓN Y DESATURACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS La elongación y la desaturación de los ácidos grasos que se sintetizan en el citoplasma o de los obtenidos en la alimentación se realizan principalmente mediante enzimas del ER. La elongación y la desaturación (formación de dobles enlaces) de los ácidos grasos son especialmente importantes en la regulación de la fluidez de la membrana y en la síntesis de los precursores de diversos derivados de los ácidos grasos, como los eicosanoides. Por ejemplo, la mielinización (un proceso en el que se forman vainas de mielina alrededor de determinadas células nerviosas) depende en particular de las reacciones biosintéticas de ácidos grasos, en el ER. Los ácidos grasos saturados y los monoinsaturados de cadena muy larga son constituyentes importantes de los cerebrósidos y de los sulfátidos de la mielina. Al parecer las células regulan la fluidez de la membrana ajustando los tipos de ácidos grasos que se incorporan en los lípidos de la membrana. Por ejemplo, se incorporan más ácidos grasos insaturados cuando el clima es frío. (Recuérdese que los ácidos grasos insaturados tienen un punto de congelación menor que los ácidos grasos saturados.) Cuando la alimentación no proporciona un número suficiente de estas moléculas, las vías de biosíntesis de los ácidos grasos se activan. Aunque la elongación y la desaturación son procesos muy integrados, para mayor claridad se considerarán de forma separada.

La elongación de los ácidos grasos en el ER, que utiliza unidades de dos carbonos proporcionadas por la malonil-CoA, es un ciclo de reacciones de condensación, reducción, deshidratación y reducción semejante a las que se observan en la síntesis citoplásmica de los ácidos grasos. En contraste al proceso citoplásmico, los intermediarios del proceso de elongación del ER son ésteres de CoA. Estas reacciones pueden alargar ácidos grasos tanto saturados como insaturados. Los equivalentes reductores los proporciona el NADPH.

Las moléculas de acil-CoA se desaturan en las membranas del ER en presencia de NADH y O₂. La citocromo b₅ reductasa (una flavoproteína), el citocromo b₅ y las desaturasas dependientes de oxígeno, que en conjunto funcionan como un sistema de transporte electrónico, introducen eficientemente dobles enlaces en los ácidos grasos de cadena larga (fig. 12.21). Tanto la flavoproteína como el citocromo b₅ (que se encuentran en una proporción aproximada de 1:30) tienen péptidos hidrófobos que anclan las proteínas a la membrana del ER. Los animales tienen en general desaturasas Δ⁹, Δ⁶ y Δ⁵ que utilizan los electrones que aporta el NADH mediante el sistema de transporte electrónico para activar el oxígeno necesario para crear el doble enlace. Debido a que los sistemas de elongación y desaturación están próximos uno de otro en la membrana microsómica, habitualmente se producen diversos ácidos poliinsaturados de cadena larga. Un ejemplo de esta interacción es la síntesis del ácido araquidónico (20:4^Δ5,8,11,14) a partir del ácido linoleico (18:2^Δ9,12).

COMPARACIÓN DE LA OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS Y LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS Las funciones de β-oxidación y de la síntesis de ácidos grasos tienen diferencias claras. La β-oxidación degrada los ácidos grasos para generar acetil-CoA, el sustrato del ciclo del ácido cítrico, generador de energía. En cambio, la energía se almacena cuando la acetil-CoA se convierte en ácidos grasos. Aunque las localizaciones celulares, las coenzimas redox, los portadores del grupo acilo y las enzimas participantes en la β-oxidación y en las vías sintéticas de ácidos grasos, son muy diferentes, las reacciones son lo bastante similares para causar confusión. El cuadro 12.1 muestra las diferencias entre los dos procesos.

Regulación del metabolismo de los ácidos grasos en los mamíferos

Las necesidades de energía de los animales son tan variables, que el metabolismo de los ácidos grasos (la principal fuente de energía de estos organismos) es cuidadosamente regulado. Se emplean mecanismos regulatorios a corto y a largo plazos. En la regulación a corto plazo (medida en minutos), las actividades de las moléculas existentes de enzimas reguladoras clave, son modificadas por reguladores alostéricos (fig. 12.22), modificación covalente y a través de hormonas. Cuando los niveles de energía son altos, la β-oxidación se deprime por efecto de la unión de los moduladores alostéricos NADH y acetil-CoA a la deshidrogenasa de β-hidroxiacil-CoA y a la tiolasa, respectivamente. De modo similar, la malonil-CoA, el producto de la ACC, es un regulador alostérico de la CAT-I. En el hígado, cuando la relación insulina/glucagon es alta, la concentración de malonil-CoA aumenta e inhibe la β-oxidación, con lo que impide un ciclo fútil. Las altas concentraciones celulares de ésteres grasos acil-CoA de cadena larga inhiben la ACC al promover su despolimerización.

AMPK Asimismo la síntesis de ácidos grasos y la β-oxidación se regulan con rapidez por cambios en la demanda de energía por la proteína cinasa activada por AMP 5′ (AMPK). La AMPK es una enzima trimérica constituida por una subunidad α (catalítica) y subunidades β y γ (reguladoras). Cuando la relación AMP/ATP comienza a aumentar, la AMPK es activada por cinasas de AMPK y por su modulador alostérico, AMP. Además de actuar como activador alostérico, el AMP promueve las reacciones de fosforilación activadoras e inhibe la desfosforilación por proteinfosfatasas. Las concentraciones de AMP son indicadores sensibles del estatus energético celular y aumentan en respuesta a situaciones de estrés que deprimen los valores celulares de ATP (p. ej., privación de nutrientes, hipoxia, choque térmico y ejercicio prolongado). Una vez activada, la AMPK desactiva las vías anabólicas (p. ej., síntesis de ácidos grasos y triacilglicerol mediante la fosforilación de ACC1 y la glicerol-3-fosfato aciltransferasa, respectivamente) y activa las vías catabólicas (p. ej., la β-oxidación se estimula por la activación inducida por AMPK de la malonil-CoA descarboxilasa [MCD], la enzima que disminuye la concentración de malonil-CoA y la inhibición de ACC2). La influencia de AMPK en los procesos metabólicos mayores del cuerpo se muestra en la figura 12.23.

HORMONAS Las hormonas tienen una función importante en la regulación a corto y a largo plazo del metabolismo de los ácidos grasos. Los efectos a corto plazo de la insulina que promueven la síntesis de grasa son causados por mecanismos de transducción de señales rápidos. La insulina activa la fosfatasa de fosfoproteína 2A, que desfosforila y activa la ACC1, en combinación con reguladores alostéricos y modificaciones covalentes. También activa la liasa de ATP-citrato y la deshidrogenasa de piruvato (en los adipocitos). La insulina activa la síntesis de grasa en los adipocitos al inducir el movimiento del transportador GLUT-4 a la superficie celular, con lo que facilita la entrada de glucosa (el precursor de glicerol-3-fosfato y de ácidos grasos) a la célula. La insulina deprime al mismo tiempo la movilización de grasa en los adipocitos al estimular la fosforilación de la lipasa sensible a hormonas. La epinefrina incrementa la lipólisis al estimular la desfosforilación y la desactivación de la lipasa sensible a hormonas a través de reacciones de fosforilación mediante transducción de señales. El glucagon aumenta la oxidación de ácidos grasos por un mecanismo aún desconocido, quizá por activación de CAT-I.

FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN Los cambios en la regulación a largo plazo del metabolismo de los ácidos grasos, que ocurren en respuesta a fluctuaciones en la disponibilidad de nutrientes y en la demanda de energía, son efectuados por modificaciones en la expresión génica. Dos clases de factores de transcripción son componentes notables de un proceso regulatorio intrincado: las SREBP y los PPAR. Cada tipo de factor de transcripción, cuando se activa, se une a un elemento regulatorio cercano a genes diana, un proceso que desencadena la unión de moléculas coactivadoras y, consecuentemente, la transcripción.

Las SREBP (proteínas de unión a elemento regulador de esterol) son un grupo de tres proteínas, SREBP1a, SREBP1c y SREBP2, codificadas por dos genes. Tanto la SREBP1a y (más notablemente) la SREBP1c regulan la expresión de genes implicados en el metabolismo de los ácidos grasos. (La SREBP1a, que activa todos los genes reactivos a las SREBP, se expresa de manera continua en bajas concentraciones en la mayoría de los tejidos animales.) La SREBP2 regula genes en el metabolismo del colesterol. En el hígado y en el tejido adiposo, la activación de la SREBP1c en respuesta a insulina regula por incremento la transcripción de los genes que codifican enzimas de la vía de síntesis de ácidos grasos y la síntesis de NADPH. El glucagon y altas concentraciones de ácidos grasos de cadena larga inhiben la SREBP1c. Los PPAR (receptores activados por el proliferador de los peroxisomas), así llamados por la capacidad de algunos compuestos sintéticos de causar la proliferación de peroxisomas en los hepatocitos, son factores de transcripción activados por ligandos que se unen a elementos de respuesta a los PPAR vinculados con genes diana. El PPARα, un factor de transcripción que se descubrió debido al fenómeno de proliferación de los peroxisomas, controla la expresión de numerosos genes en el metabolismo de los lípidos. En los tejidos adiposo y hepático, en condiciones de ayuno, estimula el catabolismo de los ácidos grasos y la cetogénesis. El PPARγ (que se expresa principalmente en el tejido adiposo), en combinación con la insulina y la SREBP1, estimula la captación de glucosa y la síntesis de ácidos grasos y de triacilglicerol y por lo tanto, el almacenamiento de grasa. La actividad de los PPAR es estimulada por la unión de varias moléculas de lípidos (p. ej., ácidos grasos saturados e insaturados, prostaglandinas y leucotrienos).

Metabolismo de las lipoproteínas: la vía endógena

La vía endógena de las lipoproteínas, que transporta los lípidos recién sintetizados por el cuerpo, comienza en el hígado, donde las VLDL se ensamblan en la superficie citoplásmica del ER del hepatocito. Las moléculas nacientes de VLDL contienen apolipoproteína B-100, triacilgliceroles, fosfolípidos, colesterol y ésteres de colesterol. Una vez que las VLDL se secretan a la sangre, se transforman en VLDL maduras con la adquisición de apolipoproteínas C-II y E, que se transfieren desde las HDL. A continuación, las VLDL proceden a descargar los triacilgliceroles, cuando se encuentran con la LPL (activada por la apolipoproteína C-II), situada sobre todo en la superficie de las células blanco. Los ácidos grasos transportados a los adipocitos se convierten de nuevo en triacilglicerol que confluyen en gotitas de grasa. Los ácidos grasos que se transportan a las células musculares se oxidan para generar la energía necesaria para sostener la contracción muscular. Una vez que se depleta el contenido de triacilgliceroles de las VLDL, se denominan lipoproteínas de densidad intermedia (IDL). La eliminación de las IDL de la sangre por endocitosis está mediada por la unión de la lipoproteína E con su receptor en la superficie de los hepatocitos. El contenido de triacilgliceroles de las IDL se reduce más por efecto de la lipasa hepática. Una vez que las IDL tienen mayor contenido de colesterol que de triacilgliceroles, las lipoproteínas se denominan LDL. Las LDL se liberan del hígado hacia la corriente sanguínea, que las lleva a los tejidos blanco. Después de la unión de la apolipoproteína B-100 con los receptores para LDL, éstas ingresan a las células por endocitosis y ahí liberan su contenido, primariamente de colesterol.

La bicapa lipídica de las membranas celulares está formada en su mayoría por fosfolípidos y esfingolípidos. El metabolismo de estas clases de lípidos se describe de forma breve.

Metabolismo de los fosfolípidos

La membrana del sistema endomembranoso de la célula eucariota se origina en el retículo endoplásmico liso (SER, smooth endoplasmic reticulum) con la síntesis de fosfolípido en la interfase del SER y el citoplasma. La composición de ácidos grasos de la membrana del SER cambia después, ya que los ácidos grasos insaturados sustituyen a los ácidos grasos saturados originales. Dicha remodelación, que realizan las fosfolipasas y aciltransferasas, permite a las células ajustar la fluidez de sus membranas.

La síntesis de fosfatidiletanolamina (PE) y la de fosfatidilcolina (PC), son semejantes (fig. 12.24). La síntesis de fosfatidiletanolamina comienza en el citoplasma cuando la etanolamina entra en la célula y se fosforila de inmediato. A continuación, la fosfoetanolamina reacciona con CTP (trifosfato de citidina) para formar el intermediario activado CDP-etanolamina. (Los derivados de CDP tienen una función importante en la transferencia de grupos polares en la síntesis de fosfoglicéridos.) La CDP-etanolamina se convierte en fosfatidiletanolamina cuando reacciona con el diacilglicerol. Como se ha señalado, la biosíntesis de fosfatidilcolina es similar a la de fosfatidiletanolamina. La colina que se requiere en esta vía se obtiene de la alimentación. Sin embargo, la fosfatidilcolina se sintetiza también en el hígado a partir de fosfatidiletanolamina. La fosfatidiletanolamina se metila en tres pasos por medio de la enzima fosfatidiletanolamina-N-metiltransferasa para formar el producto trimetilado fosfatidilcolina. En este conjunto de reacciones la S-adenosilmetionina (SAM) es el donador de grupos metilo. (En el capítulo 14 se revisa la función de la SAM en los procesos de metilación celular.)

En los animales, la fosfatidilserina (PS) se genera por el intercambio reversible del grupo de la cabeza polar, por la fosfatidiletanolamina, mediado por la fosfatidiletanolamina-serina transferasa. La descarboxilación de PS para generar PE es una reacción importante en muchas células eucariotas.

El recambio de fosfolípidos es rápido. (Recambio es la velocidad a la cual todas las moléculas de una estructura son degradadas y reemplazadas por moléculas recién sintetizadas.) Por ejemplo, en las células animales se requieren aproximadamente dos divisiones celulares para el reemplazo de la mitad del número total de moléculas de fosfolípidos. Las fosfolipasas degradan los fosfoglicéridos, cada una de las cuales cataliza la rotura de un enlace específico en las moléculas del fosfoglicérido. Las fosfolipasas A₁ y A₂, hidrolizan los enlaces éster de los fosfoglicéridos en C-1 y C-2, respectivamente (véase la figura 11.12).

Metabolismo de los esfingolípidos

Recuérdese que los esfingolípidos de los animales contienen ceramida, un derivado del aminoalcohol esfingosina. La síntesis de la ceramida comienza con la condensación de la palmitoil-CoA con la serina para formar 3-cetoesfinganina. Esta reacción es catalizada por la sintasa de 3-cetoesfinganina, una enzima que requiere piridoxal-5′-fosfato. (Debido a que el piridoxal-5′-fosfato desempeña una función importante en el metabolismo de los aminoácidos, en el capítulo 14 se considera su función bioquímica.) A continuación el NADPH reduce la 3-cetoesfinganina para formar esfinganina. La esfinganina se convierte en ceramida en un proceso en dos pasos con participación de acil-CoA y FADH₂. La esfingomielina se forma cuando la ceramida reacciona con la fosfatidilcolina. (En una reacción alterna, se utiliza CDP-colina en lugar de fosfatidilcolina.) Cuando la ceramida reacciona con la UDP-glucosa, se produce glucosilceramida (un cerebrósido común, al que también se le denomina glucosilcerebrósido). El galactocerebrósido, un precursor de otros glucolípidos, se sintetiza cuando la ceramida reacciona con la UDP-galactosa. Los sulfátidos se sintetizan cuando los galactocerebrósidos reaccionan con la molécula donadora de sulfato, 3′-fosfoadenosina-5′-fosfosulfato (PAPS) (fig. 12.25). La transferencia de los grupos sulfato es catalizada por la enzima microsómica sulfotransferasa. Los esfingolípidos se degradan dentro de los lisosomas. Recuérdese que se producen enfermedades específicas, denominadas esfingolipidosis, cuando las enzimas que se requieren para degradar estas moléculas no se producen o son defectuosas. En la figura 12.26 se presenta la síntesis de la esfingomielina y de los glucoesfingolípidos.

Los isoprenoides se encuentran en todos los organismos eucariotas. A pesar de la sorprendente diversidad de moléculas isoprenoides, los mecanismos mediante los cuales los sintetizan las diferentes especies son similares. De hecho, la fase inicial de la síntesis de los isoprenoides (la síntesis del isopentenilpirofosfato) parece ser idéntica en todas las especies en las que se ha investigado este proceso. En la figura 12.27 se detallan las relaciones que hay entre las diferentes clases de isoprenoides.

Debido a su importancia en la biología humana, el colesterol ha recibido una enorme atención por parte de los investigadores. Por esta razón, el metabolismo del colesterol se conoce mejor que el de cualquier otra molécula isoprenoide.

Metabolismo del colesterol

El colesterol proviene de dos fuentes: la dieta y la síntesis de novo. Cuando la dieta aporta suficiente colesterol, por lo común alrededor de 400 mg al día, la síntesis de esta molécula disminuye. En las personas normales, el colesterol suministrado por las LDL suprime la síntesis del colesterol y la de los receptores para LDL. Cuando la dieta es baja en colesterol, se estimula la biosíntesis del mismo, que es de 900 mg al día en promedio, y la síntesis de los receptores para LDL. Como se indicó antes, el colesterol es un componente vital de la membrana celular y precursor en la síntesis de metabolitos importantes. El colesterol también se usa para formar las sales biliares.

SÍNTESIS DE COLESTEROL Aunque todos los tejidos pueden sintetizar colesterol (p. ej., las glándulas suprarrenales, los ovarios, los testículos, la piel y los intestinos), la mayor parte se sintetiza en el hígado. Su biosíntesis puede dividirse en tres fases:

1. Formación de HMG-CoA (β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA) a partir de acetil-CoA

2. Conversión de HMG-CoA en escualeno

3. Conversión de escualeno en colesterol

La primera fase de la síntesis de colesterol es un proceso citoplásmico. (Recuérdese que el sustrato inicial, la acetil-CoA, se produce en las mitocondrias a partir de ácidos grasos y de piruvato. Asimismo es importante notar la semejanza de la primera fase de la síntesis de colesterol con la síntesis de los cuerpos cetónicos. Véase la figura 12.9.) La condensación de dos moléculas de acetil-CoA para formar β-cetobutiril-CoA (que también se denomina acetoacetil-CoA) es catalizada por la tiolasa.

En la reacción siguiente, la β-cetobutiril-CoA se condensa con otra molécula de acetil-CoA para formar la β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Esta reacción es catalizada por la β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA sintasa (HMG-CoA sintasa):

La segunda fase de la síntesis de colesterol comienza con la reducción de la HMG-CoA para formar mevalonato. Esta reacción es catalizada por la de HMG-CoA reductasa (HMGR), la enzima que limita la velocidad en la síntesis de colesterol. El agente reductor es el NADPH.

El polipéptido HMGR consta de tres dominios principales: un dominio ancla transmembrana N terminal, otro dominio catalítico y un conector que une los dominios transmembrana y catalítico. La enzima, localizada en la superficie citoplásmica del SER (retículo endoplásmico liso), consta de dos dímeros de HMGR que se asocian para formar un tetrámero. Cada dímero tiene un sitio activo en la interfase entre los dos dímeros. La reacción (fig. 12.28) comienza con una sustitución acilo nucleófila en la cual ocurre la transferencia de un hidruro del NADPH al grupo carbonilo tioéster de la HMG-CoA. Esta transferencia es auxiliada por un enlace de hidrógeno entre una lisina y el oxígeno carbonilo tioéster. El enlace C—S en el producto mevaloil-CoA es hidrolizado para formar mevaldehído. El producto aniónico CoA-tiolato es protonado por un residuo de histidina y después es liberado. La protonación del oxígeno carbonilo del mevaldehído por el residuo de lisina facilita una segunda transferencia de hidruro del NADPH para formar mevalonato.

En una serie de reacciones citoplásmicas, el mevalonato se convierte en farnesilpirofosfato. La cinasa de mevalonato cataliza la síntesis de fosfomevalonato. Una segunda reacción de fosforilación que cataliza la cinasa de fosfomevalonato produce 5-pirofosfomevalonato.

(La solubilidad en el citoplasma de estas moléculas hidrocarbonadas, se incrementa de forma significativa por las reacciones de fosforilación.) El 5-pirofosfomevalonato se convierte en isopentenilpirofosfato en un proceso que involucra una descarboxilación y una deshidratación:

El isopentenilpirofosfato enseguida se transforma en su isómero dimetilalilpirofosfato mediante la isomerasa de isopentenilpirofosfato. (Un grupo CH₂—CH—CH₂— en una molécula orgánica se denomina grupo alilo.)

El geranilpirofosfato se produce durante una reacción de condensación entre el isopentenilpirofosfato y el dimetilalilpirofosfato (fig. 12.29). El pirofosfato también es un producto de esta reacción y de dos reacciones subsiguientes. (Recuérdese que las reacciones en las que se libera pirofosfato son irreversibles debido a la posterior hidrólisis del último.) La transferasa de geranilo cataliza la reacción de condensación cabeza-cola entre el geranilpirofosfato y el isopentenilpirofosfato que origina el farnesilpirofosfato. El escualeno se sintetiza cuando la farnesil transferasa cataliza la condensación cabeza-cabeza de dos moléculas de pirofosfato de farnesilo. (La farnesilo transferasa a veces se denomina escualeno sintasa.) Esta reacción requiere NADPH como donador de electrones.

La última fase de la vía de biosíntesis de colesterol (fig. 12.30) comienza con la unión del escualeno a una proteína transportadora citoplásmica específica que se denomina proteína transportadora de esteroles. La conversión del escualeno en lanosterol ocurre cuando los intermediarios están unidos a esta proteína. Las actividades enzimáticas que se requieren para la formación del epóxido dependiente de oxígeno (monooxigenasa de escualeno) y para la posterior ciclación (ciclasa de 2,3-oxidoescualeno lanosterol) que dan lugar a la síntesis de lanosterol se han localizado en los microsomas. La monooxigenasa de escualeno requiere para su actividad NADPH y FAD. Tras su síntesis, el lanosterol se une a una segunda proteína transportadora, a la que permanece unido durante las reacciones restantes. Todas las actividades enzimáticas que catalizan las 20 reacciones restantes necesarias para convertir el lanosterol en colesterol están embebidas en las membranas del SER. En un conjunto de transformaciones que utilizan NADPH y oxígeno, el lanosterol se convierte en 7-deshidrocolesterol. Entonces el NADPH reduce este producto para formar colesterol.

DEGRADACIÓN DEL COLESTEROL A diferencia de muchos otros tipos de biomoléculas, el colesterol y otros esteroides no pueden degradarse a moléculas más pequeñas. En lugar de eso, la regulación a la baja de la síntesis, junto con la pérdida causada por la síntesis y excreción de ácidos biliares y la biotransformación de hormonas esteroideas, se combinan para reducir la concentración circulante de colesterol. Casi la mitad del colesterol sintetizado diariamente se usa en la generación de ácidos biliares, la cual ocurre en el hígado. En la figura 12.31 se muestra la síntesis de ácido cólico, uno de los principales ácidos biliares. La conversión de colesterol en 7-α-hidroxicolesterol, que cataliza la colesterol-7-hidroxilasa (una enzima SER), es la reacción limitante de la velocidad de la síntesis de ácidos biliares. La colesterol-7-hidroxilasa es una enzima del citocromo P₄₅₀. En reacciones posteriores, el doble enlace de C-5 se reagrupa y se reduce y se introduce otro grupo hidroxilo. Los productos de este proceso, el ácido cólico y el ácido desoxicólico, se convierten en sales biliares por medio de enzimas del ER que catalizan reacciones de conjugación. (En las reacciones de conjugación se incrementa la solubilidad de una molécula convirtiéndola en un derivado que contiene un grupo hidrosoluble. Las amidas y los ésteres son ejemplos comunes de estos derivados conjugados.) La mayoría de los ácidos biliares se conjuga con glicina o taurina ($H3N+CH2CH2SO3−$).

Las sales biliares son componentes importantes de la bilis, un líquido amarillo verdoso que se produce en los hepatocitos y que ayuda a digerir los lípidos. Además de las sales biliares, la bilis contiene colesterol, fosfolípidos y pigmentos biliares (bilirrubina y biliverdina). Los pigmentos biliares son productos de la degradación de los grupos hem. Después de la secreción de la bilis a los conductos biliares y su almacenamiento en la vesícula biliar, se usa en el intestino delgado como agente emulsificante para formar micelas biliares y aumentar la absorción de la grasa dietética y las vitaminas liposolubles (A, D, E y K). La mayor parte de las sales biliares (cerca del 90%) se reabsorbe en el íleon distal (cerca del final del intestino delgado). Entra a la sangre y es transportada de regreso al hígado, donde se secreta de nuevo a los conductos biliares con otros componentes de la bilis. Las reacciones de conjugación de los ácidos biliares impiden la absorción prematura de los ácidos biliares en el tracto biliar (el sistema de conductos y la vesícula biliar) y el intestino delgado. La reabsorción de las sales biliares en el íleon distal del intestino delgado (necesaria para el reciclaje efectivo), al parecer inicia por la señal de la glicina o de la taurina. (Se ha calculado que las moléculas de sales biliares se reciclan unas 18 veces antes de ser eliminadas.)

HOMEOSTASIS DEL COLESTEROL Las funciones fundamentales del colesterol en los animales, combinadas con las propiedades potencialmente tóxicas que exhibe cuando se encuentra en exceso, hacen necesario que su concentración se mantenga dentro de límites normales. La homeostasis del colesterol se logra a través de mecanismos intrincados que regulan su vía biosintética, la actividad de los receptores de LDL y la biosíntesis de ácidos biliares. La regulación de la biosíntesis de colesterol se realiza en primera instancia mediante la modulación de moléculas de HMGR existentes, cambios en la expresión génica y degradación enzimática.

El principal medio por el que se regula la actividad de moléculas de HMGR existentes es la regulación a la baja a través de reacciones de fosforilación (fig. 12.32). La actividad de la HMGR se deprime mediante fosforilación por AMPK en respuesta a altas concentraciones celulares de AMP, que tienen el efecto de integrar la biosíntesis de colesterol, un proceso costoso en términos metabólicos, en el metabolismo energético de la célula. El cAMP (AMP cíclico), que es regulado por hormonas como el glucagon y la epinefrina, también deprime la HMGR al activar el inhibidor de fosfatasa de fosfoproteína 1 (PPI-1) por medio de una reacción de fosforilación catalizada por la PKA (proteína cinasa A). El PPI-1 activado inhibe varias fosfatasas que pueden incrementar la actividad de la HMGR eliminando grupos fosfato. La insulina aumenta la actividad de la HMGR, en parte inhibiendo la síntesis de cAMP. La HMGR también es regulada por un mecanismo de retroalimentación negativa en el que participan varios esteroles, incluido el colesterol derivado de la endocitosis de los receptores de LDL, y derivados no esteroles de mevalonato.

Los cambios mediados por esteroles en la expresión génica son una característica importante de la homeostasis del colesterol. La proteína de membrana del ER llamada SREBP2 es el regulador predominante de la biosíntesis de colesterol. Además de estimular la expresión de genes que participan en la biosíntesis de colesterol, la SREBP2 activa el gen del receptor de LDL y tres genes necesarios para la síntesis de NADPH (G-6-PD [glucosa-6-fosfato deshidrogenasa], deshidrogenasa de 6-fosfogluconato y enzima málica). La SREBP2 se une a la proteína activadora de la escisión de la SREBP, llamada (SCAP). Cuando las células tienen colesterol suficiente, el dominio detector de esteroles (SSD) de la SCAP se une al colesterol y a una proteína de retención del ER llamada Insig (por sus siglas en inglés: insulin-induced gene [gen inducido por insulina]). En células en que se ha agotado el colesterol, la Insig ya no se une a la SCAP, que ahora acompaña a la SREBP2 del ER al aparato de Golgi (fig. 12.33). Cuando el complejo SREBP-SCAP llega al aparato de Golgi, dos proteasas liberan de la membrana el dominio N-terminal de la SREBP2, el factor de transcripción activo. El producto SREBP2 activado es translocado entonces al núcleo, donde se une a los SRE (elementos reguladores de esteroles) de los genes diana. Además de la SREBP, la expresión de algunos genes diana requiere la unión de factores de transcripción correguladores. Por ejemplo, la transcripción de los genes que codifican la HMGR y la sintasa de HMG-CoA también requiere la unión del NF-1 (factor nuclear 1) y de la CREB (proteína de unión al elemento de respuesta del cAMP).

Cuando la concentración celular de colesterol comienza a aumentar como resultado de enzimas recién sintetizadas y de la interiorización de LDL desde el torrente sanguíneo mediante receptores de LDL, se alcanza una concentración umbral y unas pocas moléculas se unen a los dominios detectores de esteroles de la SCAP. Como resultado del cambio conformacional en el complejo SCAP-SREBP, la proteína Insig del ER sustituye al colesterol en el dominio detector de esteroles de la SCAP y el complejo es retenido en el ER, con lo cual concluye el procesamiento de SREBP2 y la transcripción de genes diana. Las concentraciones elevadas de colesterol y de otros metabolitos del mevalonato también deprimen la ulterior síntesis de colesterol, al inhibir la traducción del mRNA existente de la HMGR. En el hígado, el exceso de colesterol activa la aciltransferasa de la acil-CoA-colesterol (ACAT), la enzima que cataliza la transferencia de un ácido graso desde una molécula de acil-CoA al grupo hidroxilo del colesterol para generar una molécula de almacenamiento de éster de colesterol.

La degradación de la HMGR, otra manera por la cual se controla la concentración de colesterol, es regulada por la proteína reguladora Insig. Cuando los niveles de colesterol son altos, los esteroles se unen al dominio N-terminal detector de esteroles de la enzima. Después, la HMGR se une a la Insig, que a su vez se vincula con la ligasa de ubiquitina, una enzima que inicia un mecanismo proteolítico importante (que se describe en el capítulo 15).

Las concentraciones elevadas de colesterol en el hígado también inducen la biosíntesis de ácidos biliares. Cuando comienza a acumularse colesterol, algunas moléculas se oxidan para formar oxiesteroles (p. ej., 25-hidroxicolesterol). Los oxiesteroles se unen al LXR (receptor X hepático) y lo activan, para formar un factor de transcripción heterodimérico con el RXR (receptor X de retinol). El heterodímero causa entonces la transcripción de la 7-α-hidroxilasa, la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de la bilis.

La vía biosintética del colesterol y el tratamiento farmacológico

La mayoría de los investigadores médicos cree que la concentración sérica elevada de colesterol total (la suma del colesterol contenido en VLDL, LDL y HDL), combinada con la concentración alta de LDL tiene una relación marcada con la enfermedad cardiovascular. En la actualidad, una clase de fármacos llamados estatinas se usan de manera habitual para reducir el colesterol sérico en un intento por disminuir el riesgo de infarto miocárdico y apoplejía. Las estatinas como la lovastatina son inhibidores competitivos de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante de la velocidad de la biosíntesis del colesterol. Como la mayor parte de la síntesis del colesterol ocurre en el hígado, la concentración sérica del colesterol disminuye cuando las células hepáticas compensan la síntesis disminuida mediante el retiro del colesterol de las LDL séricas. Como la mayor parte del colesterol del cuerpo se sintetiza por la noche, las estatinas usualmente se toman a esa hora. Estos fármacos también interfieren con la síntesis del terpenoide mixto coenzima Q (ubicuinona), una molécula crítica para la generación de energía. Por consiguiente, el tratamiento con estatinas debe acompañarse de CoQ complementaria.

Los bisfosfonatos son una clase de fármacos usados en el tratamiento de la osteoporosis, una enfermedad ósea en la que disminuye la densidad mineral ósea. Como los bisfosfonatos se unen con el Ca²⁺, se integran con facilidad al tejido óseo, donde matan a los osteoclastos. Los osteoclastos son las células remodeladoras del hueso que degradan y eliminan el tejido óseo viejo. Los bisfosfonatos como el alendronato activan la apoptosis de los osteoclastos por inhibición de las actividades enzimáticas que convierten el isopentenilpirofosfato en farnesilpirofosfato (fig. 12.29). La muerte celular de los osteoclastos es resultado de la ausencia de geranilpirofosfato y farnesilpirofosfato, los sustratos para las reacciones de prenilación que vinculan varias proteínas de señalización celular (p. ej., proteínas Ras) con la membrana plasmática.

Resumen del capítulo

1. La acetil-CoA desempeña una función central en la mayoría de los procesos metabólicos de los lípidos. Por ejemplo, se utiliza acetil-CoA en la síntesis de los ácidos grasos. Cuando éstos se degradan para generar energía, el producto es acetil-CoA.

2. En la vía exógena de la lipoproteína, los lípidos de la dieta se distribuyen en los tejidos del cuerpo. El proceso comienza en los enterocitos, donde los triacilgliceroles, colesterol, otras moléculas de lípidos y la apolipoproteína B-48 se empacan en los quilomicrones.

3. Las moléculas de grasas recién digeridas se utilizan para generar energía o se almacenan en los adipocitos, dependiendo de los requerimientos energéticos corporales. Cuando las reservas energéticas corporales son bajas, las reservas de grasa se movilizan en un proceso que se denomina lipólisis. En ésta, se hidrolizan los triacilgliceroles para formar ácidos grasos y glicerol. El glicerol se transporta hasta el hígado, donde puede utilizarse para la síntesis de glucosa. La mayor parte de los ácidos grasos se degrada para formar acetil-CoA en la vía de la β-oxidación, una serie de cuatro reacciones en las cuales el carbono β- se oxida, seguida de la rotura del enlace entre los carbonos α y β. La β-oxidación peroxisómica parece acortar los ácidos grasos de cadena muy larga. Se requieren otras reacciones adicionales para degradar los ácidos grasos de cadena impar, los ácidos grasos insaturados y los ácidos dicarboxílicos. Cuando el acetil-CoA producido se encuentra presente en exceso, se forman cuerpos cetónicos, que se usan como fuente de energía en algunos tejidos.

4. La síntesis de los ácidos grasos comienza con la carboxilación de la acetil-CoA para formar malonil-CoA. La ACC, una enzima clave en el metabolismo de los ácidos grasos, es regulada por moduladores alostéricos y mediante reacciones de fosforilación. Las reacciones restantes de la síntesis de los ácidos grasos tienen lugar en el complejo multienzimático sintasa de ácidos grasos. Hay numerosas enzimas disponibles para alargar y desaturar los ácidos grasos de los alimentos y los recién sintetizados.

5. Se emplean mecanismos reguladores a corto y a largo plazos para controlar el metabolismo de los ácidos grasos. La regulación a corto plazo incluye el uso de malonil-CoA, como un inhibidor de la CAT-I, y de la fosforilación (catalizada por AMPK) de la ACC1 y de la aciltransferasa de glicerol-3-fosfato. Hormonas como la insulina, el glucagon, la epinefrina y el cortisol intervienen en la regulación a corto y a largo plazos. La regulación a largo plazo del metabolismo de los ácidos grasos implica cambios en la expresión génica inducidos por factores de transcripción. Dos ejemplos prominentes son las SREBP y los PPAR.

6. Tras sintetizarse los fosfolípidos en la interfase del SER y el citoplasma, suelen “remodelarse”; es decir, se ajusta su composición de ácidos grasos. El recambio (p. ej., la degradación y el reemplazo) de los fosfolípidos, mediado por las fosfolipasas, es rápido.

7. La síntesis del componente ceramida de los esfingolípidos comienza con la condensación de la palmitoil-CoA con la serina para formar la 3-cetoesfinganina. En un proceso que ocurre en dos pasos con participación de una acil-CoA y de FADH₂, la esfinganina (que se forma cuando el NADPH reduce la 3-cetoesfinganina) se convierte en ceramida. Los esfingolípidos se degradan en los lisosomas.

8. La síntesis de colesterol puede dividirse en tres fases: formación de HMG-CoA a partir de acetil-CoA, conversión de la HMG-CoA en escualeno y conversión de escualeno en colesterol. El colesterol es el precursor de todas las hormonas esteroideas y de las sales biliares. Estas últimas se utilizan para emulsionar las grasas de los alimentos. La homeostasis del colesterol se obtiene a través de la regulación de la biosíntesis del mismo, la actividad de los receptores LDL y la biosíntesis de ácidos biliares.

Lecturas recomendadas

Palabras clave

• AMPK

• Ateroesclerosis

• β-oxidación

• biotransformación

• cetogénesis

• cetosis

• ciclo del triacilglicerol

• cuerpo cetónico

• desintoxicación

• destoxificación

• epóxido

• fragmentación tiolítica

• 3′-fosfoadenosina-5′-fosfosulfato

• monooxigenasa con flavina

• glicerogénesis

• lipogénesis

• lipólisis

• PPAR

• proteína de unión a ácidos grasos

• proteína transportadora de esteroles

• proteína transportadora del acilo

• reacción de conjugación

• reacción de fase I

• reacción de fase II

• recambio

• remanentes de quilomicrones

• sales biliares

• sistema del citocromo P450

Estas preguntas están diseñadas para poner a prueba el conocimiento del lector sobre los conceptos clave expuestos en este capítulo, antes de pasar al siguiente.

1. Defina los siguientes términos:

   1. remanentes de quilomicrones

   2. gliceroneogénesis

   3. vía exógena de las lipoproteínas

   4. apolipoproteína B-48

   5. enterocito

2. Defina los siguientes términos:

   1. SREBP1

   2. SREBP2

   3. PPAR

   4. hipertrigliceridemia

   5. ateroma

3. Definir los siguientes términos:

   1. citocromo P₄₅₀

   2. oxidasa de función mixta

   3. monooxigenasa que contiene flavina

   4. destoxificación

   5. desintoxicación

4. Definir los términos siguientes:

   1. MTTP

   2. abetalipoproteinemia

   3. vía endógena de la lipoproteína

   4. PEPCK-C

   5. ciclo del triacilglicerol

5. ?Cuáles son las diferencias entre la β-oxidación que ocurre en las mitocondrias y la que sucede en los peroxisomas? ?Qué semejanzas existen entre estos procesos?

6. Menciónense tres diferencias entre la síntesis de los ácidos grasos y la β-oxidación.

7. Explique cómo modifican las hormonas el metabolismo de los ácidos grasos a corto y a largo plazos. Proporciónense ejemplos.

8. Describa la oxidación del ácido graso siguiente:

   

9. Identifique las regiones hidrófoba e hidrófila de la siguiente molécula. ¿De qué forma se orienta en una membrana?

   

10. ¿Cuál es la función de cada uno de los siguientes?

    1. cortisol

    2. cuerpos cetónicos

    3. biotransformación

    4. reacción de fase I

    5. ACP

11. La enfermedad de Gaucher es una deficiencia hereditaria de la β-glucocerebrosidasa. Los glucocerebrósidos se depositan en los macrófagos, que mueren, liberando su contenido en los tejidos. Algunas personas afectadas pueden tener trastornos neurológicos desde muy jóvenes, mientras que otras pueden no mostrar efectos de la enfermedad hasta mucho más tarde en su vida. La enfermedad puede detectarse analizando en los leucocitos la capacidad para hidrolizar el enlace glucosídico β en sustratos artificiales. Obsérvese el glucocerebrósido siguiente y señálese el enlace que rompe la glucocerebrosidasa.

    

12. Determine el número de moles de ATP que pueden generar los ácidos grasos de 1 mol de triestearina, un triacilglicerol formado por glicerol esterificado con tres moléculas de ácido esteárico. ¿Cuál es el destino del glicerol?

13. Dibújese un diagrama de la biosíntesis de las sales biliares. ¿Cuáles son las funciones de estas sustancias?

14. ¿Cómo se relacionan entre sí las moléculas lipídicas como los esteroides animales y el β-caroteno? ¿Qué reacciones de biosíntesis tienen en común estas moléculas específicas?

15. En condiciones de inanición grave, las personas desarrollan aliento con olor a acetona. Explique la causa.

16. Determine cuántos equivalentes de ATP se obtienen de la oxidación del ácido oleico.

El objetivo de estas preguntas es reforzar la comprensión de todos los conceptos clave expuestos en el libro hasta el momento. Es factible que no tengan una única respuesta correcta.

1. El ácido butírico, un ácido graso sencillo de cuatro átomos de carbono, se oxida mediante β-oxidación. Calcúlese el número de moléculas de FADH₂ y de NADH que se producen en esta oxidación. ¿Cuántas moléculas de acetil-CoA se producen?

2. Describa los posibles efectos de bajas concentraciones de carnitina sobre el metabolismo de una persona.

3. Las fosfolipasas exhiben una actividad potenciada para un sustrato por encima de una concentración micelar crítica. (La concentración micelar crítica, o cmc, es la concentración de un lípido por encima de la cual comienzan a formarse las micelas.)

   1. ¿Qué tipo de interacciones no covalentes son posibles entre el lípido y la enzima en esta fase?

   2. ¿Qué sugieren estas interacciones sobre la estructura de las fosfolipasas?

4. Cuando la producción de la acetil-CoA supera la capacidad del cuerpo para oxidarla, se acumulan ácido acetoacetato, β-hidroxibutirato y acetona. Cuando se generan en grandes cantidades, estas sustancias pueden superar la capacidad amortiguadora de la sangre. Al caer el pH, se afecta la capacidad de los eritrocitos para transportar oxígeno. En consecuencia, el cerebro puede quedar privado de oxígeno y se produce un coma mortal. Explique cómo una dieta excesivamente rigurosa puede dar origen a esta situación.

5. Las enfermedades provocadas por deficiencia de deshidrogenasa de acil-CoA son un grupo de trastornos hereditarios que afectan la β-oxidación de los ácidos grasos. Los síntomas de la enfermedad van desde náuseas y vómitos hasta comas frecuentes. Los síntomas pueden aliviarse comiendo con regularidad y evitando los periodos de ayuno (12 horas o más). ¿Por qué este procedimiento tan sencillo alivia los síntomas?

6. En la superficie luminal del ER existe una concentración inusualmente elevada de fosfatidilcolina. ¿Qué característica estructural de la fosfatidilcolina provoca esto? Explique cómo esta característica estructural produce dicho efecto.

7. Durante periodos de estrés o ayuno, descienden las concentraciones sanguíneas de glucosa. Como respuesta, se liberan ácidos grasos de los adipocitos. Explique cómo la caída de la glucosa sanguínea activa la liberación de ácidos grasos.

8. Una clase de medicamentos denominada estatinas inhiben la enzima HMG-CoA reductasa. ¿Cuál es el efecto primario de estos fármacos en los pacientes?

9. Las adaptaciones de los animales desérticos a su ambiente incluyen mecanismos de conservación de agua. Varios de estos organismos lo logran con tanto éxito que en realidad nunca vuelven a beber agua. En cambio, dependen del agua generada durante el metabolismo. Determine cuánta agua se puede obtener de la oxidación de 1 mol de ácido palmítico.

10. Un investigador que utiliza acetil-CoA con una marca de ¹⁴C en el grupo carbonilo rastrea ese carbón marcado en una célula que sintetiza colesterol. ¿En qué átomos del mevalonato aparecerá la marca?

12.1

Las sales biliares emulsionan los triacilgliceroles en el intestino delgado. Luego éstos son digeridos por lipasas, de las cuales la más importante es la lipasa pancreática. Los productos, ácidos grasos y monoacilgliceroles, se transportan al interior de los enterocitos y se reconvierten en triacilgliceroles. A continuación éstos se incorporan a los quilomicrones, que entonces se transportan a la linfa por exocitosis y, por último, al torrente sanguíneo para su transporte a las células adiposas.

12.2

Aunque no hay cura para la MCAD, los síntomas pueden tratarse si se asegura la alimentación frecuente, o sea, sin ayunos prolongados. Esto puede ser difícil en pacientes que a menudo tienen poco apetito, por lo que en ocasiones es necesaria la administración intravenosa de glucosa. Como los productos tóxicos de los metabolitos de los ácidos grasos se acumulan, la dieta debe ser baja en grasa. El consumo diario de suplementos de carnitina también es provechoso porque los derivados de acilcarnitina se excretan en la orina.

12.3

1. fosfolípido

2. acil-CoA

3. carnitina

12.4

A diferencia de la oxidación de glucosa para formar piruvato, la oxidación de ácidos grasos, que implica el ciclo del ácido cítrico y el sistema de transporte electrónico, no puede funcionar en ausencia de O₂.

12.5

El rendimiento de la oxidación de la estearil-CoA se calcula como sigue:

Se requieren dos ATP para formar estearil-CoA a partir de estearato, lo que da un total de 120 ATP.

12.6

La propionil-CoA puede convertirse de manera reversible en succinil-CoA, un intermediario del ciclo del ácido cítrico. El oxaloacetato, un intermediario situado más adelante en este ciclo, puede convertirse en PEP. Éste es convertido después en glucosa por gluconeogénesis.

12.7

El ácido adípico se somete a una ronda de oxidación β para producir acetil-CoA y succinil-CoA. El succinil-CoA se convierte de manera secuencial en oxaloacetato, PEP y luego en glucosa.

12.8

Tras la hidrólisis de la sacarosa, los dos monosacáridos producidos entran en el torrente sanguíneo y viajan hasta el hígado, donde la fructosa es convertida en fructosa-1-fosfato. Recuerde que la conversión de fructosa-1-fosfato en gliceraldehído-3-fosfato evita dos pasos reguladores. Por consiguiente, se producen más fosfoglicerol y acetil-CoA (los sustratos de la síntesis de triacilgliceroles). Las concentraciones sanguíneas elevadas de glucosa que resultan de este consumo de cantidades elevadas de sacarosa desencadenan la liberación de cantidades de insulina superiores a lo normal. Una de las funciones de la insulina es estimular la síntesis de grasas.

12.9

1. El β-hidroxibutirato es un producto del metabolismo de los cuerpos cetónicos.

2. La malonil-CoA es el producto de la reacción de la acetil-CoA y la carboxibiotina, que ocurre durante la síntesis de ácidos grasos.

3. La biotina es un transportador de CO₂ en la síntesis de ácidos grasos y en varias otras reacciones.

4. La acetil-ACP proporciona acetato a la maquinaria de síntesis de ácidos grasos.

12.10

La mayor actividad de HMG-CoA reductasa en pacientes obesos, combinada con una alimentación rica en calorías, incrementa la síntesis de colesterol.

PREGUNTAS DE REVISIÓN

3

1. citocromo P₄₅₀: uno de un grupo de hemoproteínas que cuando forman complejos con monóxido de carbono absorben la luz con longitud de onda de 450 nm; oxida una gran variedad de moléculas hidrófobas

2. oxidasa de función mixta: una de un grupo de enzimas que catalizan reacciones en las que se consume un oxígeno (reduce) por molécula de sustrato, un átomo de oxígeno aparece en el producto y el otro en una molécula de agua; también se denominan monooxigenasas

3. monooxigenasa que contiene flavina: una de un grupo de enzimas que catalizan un NADPH y la oxidación que requiere oxígeno de moléculas (sobre todo xenobióticos) que portan grupos funcionales con nitrógeno, azufre o fósforo

4. bioinactivación: el proceso por el cual una molécula tóxica se convierte en un producto más soluble y casi siempre menos tóxico

5. desintoxicación: corrección de un estado de toxicidad; las reacciones químicas que producen sobriedad en una persona embriagada

5

Los peroxisomas tienen enzimas de la β-oxidación que son específicas para los ácidos grasos de cadena larga, mientras que las mitocondrias poseen enzimas que son específicas para los ácidos grasos con cadenas de longitud corta o moderada. Además, la primera reacción de la vía peroxisómica es catalizada por una enzima diferente que en la vía mitocondrial. El FADH₂ producido en la primera reacción peroxisómica cede sus electrones directamente al O₂ (formando H₂O₂) y no a la UQ, como en las mitocondrias. Los procesos se asemejan en que la acetil-CoA procede de la oxidación de los ácidos grasos.

8

Debido a la presencia de un sustituyente metilo en el carbono β, el ácido graso primero experimenta un ciclo de α-oxidación. La molécula que resulta, ahora más corta en un ácido de carbono, experimenta entonces un ciclo de β-oxidación. Los productos de este último proceso son dos moléculas de propionil-CoA.

11

El enlace indicado se separa mediante la glucocerebrosidasa.

13

Revise la figura 12.31 en la página 419. Las sales biliares son agentes emulsificadores que facilitan la digestión.

PREGUNTAS DE ANÁLISIS

19

1. Son probables las interacciones hidrófobas entre la enzima y el lípido en la micela.

2. Para atraer a los fosfolípidos a la micela, deben tener una superficie hidrófoba.

22

Los fosfolípidos de la membrana se sintetizan en el lado citoplásmico de la membrana del retículo endoplásmico liso. Como los grupos de la cabeza polar de las moléculas de fosfolípido vuelven improbable el transporte a través del centro hidrófobo de una membrana, se usa un mecanismo de translocación para trasladar a los fosfolípidos a través de la membrana para asegurar el crecimiento balanceado. Existen concentraciones altas de fosfolípidos que contienen colina en el lado luminal de la membrana del retículo endoplásmico porque una prominente proteína trasladadora de fosfolípidos llamada flipasa transfiere de manera preferente esta clase de molécula.

25

La reacción para la oxidación de un mol de ácido palmítico es:

CH₃(CH₂)₁₄COOH + 23 O₂ → 16 CO₂ + 16 H₂O

Un mol de ácido palmítico produce 16 moles de moléculas de agua. A este número deben restarse 8 moles de agua, de los cuales 7 se usan para la reacción de hidratación en cada ronda de la espiral de oxidación β y 1 mol se usa en la hidrólisis del pirofosfato, la reacción que impulsa la activación de la molécula de ácido palmítico hasta completarla. Por lo tanto, la reacción neta produce un total de 8 moléculas de agua metabólica.