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Como se ha descrito, los aminoácidos son precursores de muchas moléculas nitrogenadas de importancia fisiológica, además de ser las estructuras fundamentales de los polipéptidos. En la siguiente revisión se describen las síntesis de varios ejemplos de estas moléculas (p. ej., neurotransmisores, glutatión y nucleótidos). La síntesis de hem y clorofila se describe en una sección disponible en línea. Como en muchos de estos procesos se produce la transferencia de grupos carbono, esta sección inicia con una breve descripción del metabolismo de un carbono.
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Metabolismo de un carbono
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El metabolismo de un carbono es un conjunto de reacciones en las que átomos de carbono individuales se transfieren de una molécula a otra. Los átomos de carbono tienen varios estados de oxidación. Aquellos de interés biológico se encuentran en el metanol (+1), en el formaldehído (+2) y en el formato (+3). En el cuadro 14.2 se muestra una relación de los grupos equivalentes de un carbono que realmente participan en las reacciones de síntesis. El ácido fólico y la S-adenosilmetionina son los transportadores más importantes de grupos de un carbono en las vías biosintéticas. Se describe con brevedad el metabolismo de cada uno de ellos. (La función de la biotina, un transportador de grupos CO2, se presenta en la sección 8.2.)
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CONCEPTOS CLAVE 
Existen seis familias de aminoácidos: glutamato, serina, aspartato, piruvato, aromáticos e histidina.
Los aminoácidos no esenciales proceden de moléculas precursoras disponibles en muchos organismos.
Los aminoácidos esenciales se sintetizan a partir de metabolitos que sólo se producen en los vegetales y en algunos microorganismos.
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ÁCIDO FÓLICO El ácido fólico, también conocido como folato o folacina, es una vitamina B que se encuentra en frijoles, guisantes, brócoli, betabeles, espinaca y semillas de girasol. La estructura del ácido fólico consta de un núcleo de pteridina y de ácido para-aminobenzoico, ligados a uno o varios residuos de ácido glutámico (fig. 14.13). Una vez absorbido por el cuerpo, el ácido fólico se convierte por la dihidrofolato reductasa en la forma biológicamente activa, el ácido tetrahidrofólico (THF). Las unidades carbono que transporta el THF (es decir, grupos metilo, metileno, metenilo y formilo) están unidas al N5 y/o al N10 del anillo de para-aminobenzoato. La figura 14.14 ilustra las interconversiones de las unidades de un carbono que transporta el THF, así como su origen y destino metabólico. Un número sustancial de unidades de un carbono entran en el acervo de THF como N5,N10-metileno THF, producido durante la conversión de la serina en glicina y la rotura de la glicina (que cataliza la glicina sintasa).
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La metilcobalamina, una forma coenzimática de la vitamina B12, es necesaria para la conversión dependiente de N5-metil-THF de la homocisteína en metionina (fig. 14.14). La vitamina B12 (cobalamina) es una molécula compleja que contiene cobalto y que sólo la sintetizan microorganismos (fig. 14.15). (Durante la purificación de la cobalamina, un grupo cianuro se une al cobalto.) Otra forma coenzimática de la vitamina B12, la 5′-desoxiadenosilcobalamina, es necesaria para la isomerización de la metilmalonil-CoA en succinil-CoA, la cual es catalizada por la metilmalonil-CoA mutasa (véanse las figuras 12.12 y 15.11). Los animales obtienen la cobalamina de la flora intestinal y de alimentos procedentes de otros animales (p. ej., el hígado, los huevos, el camarón, el pollo y el cerdo).
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Anemia perniciosa
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Una deficiencia de vitamina B12 produce anemia perniciosa. Además de un recuento bajo de eritrocitos, los síntomas de esta enfermedad son debilidad y varios trastornos neurológicos. La anemia perniciosa suele ser provocada por un descenso de la secreción de factor intrínseco, una glucoproteína que segregan las células del intestino, que se requiere para la absorción de la vitamina en el intestino. La absorción de la vitamina B12 puede también inhibirse por varias alteraciones gastrointestinales, como la enfermedad celiaca y el esprue tropical, que dañan el recubrimiento del intestino. También se ha observado reducción de la absorción de la vitamina B12 en presencia de un crecimiento excesivo de microorganismos en el intestino como consecuencia de los tratamientos con antibióticos.
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S-ADENOSILMETIONINA La S-adenosilmetionina (SAM) es el principal donador de grupos metilo en el metabolismo de un carbono. Formada a partir de metionina y ATP (fig. 14.16), la SMA contiene un grupo metil tioéter “activado”, que puede transferirse a diversas moléculas aceptoras (cuadro 14.3). La S-adenosilhomocisteína (SAH) es un producto de estas reacciones. La pérdida de energía libre que acompaña a la formación de S-adenosilhomocisteína hace irreversible la transferencia de metilo. La SAM actúa como un donador de metilos en por lo menos 115 reacciones de transmetilación, algunas de las cuales ocurren en la síntesis de fosfolípidos, de varios neurotransmisores y del glutatión. Las reacciones de metilación de DNA tienen una función importante en la expresión génica. La S-adenosilmetionina también participa en la síntesis de las poliaminas mediante la donación de un grupo aminopropilo. Las poliaminas son moléculas policatiónicas que se unen al DNA cuando se comprime en los cromosomas.
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La importancia de la S-adenosilmetionina en el metabolismo queda reflejada en los diversos mecanismos que proporcionan la síntesis de cantidades suficientes de su precursor, la metionina, cuando la última molécula se encuentra temporalmente ausente de la alimentación. Por ejemplo, la colina se utiliza como fuente de grupos metilo para convertir la homocisteína en metionina. La homocisteína puede también metilarse en una reacción que utiliza N5-metil THF. Esta última reacción es un puente entre las vías del THF y de la S-adenosilmetionina (fig. 14.17).
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Ametopterina y enfermedad 
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PREGUNTA 14.3
La ametopterina, que también se denomina metotrexato, es un análogo estructural del folato. El metotrexato se ha utilizado para el tratamiento de diversos tipos de cáncer y de enfermedades autoinmunitarias. Ha tenido un éxito especial en la leucemia de la infancia. Entre las enfermedades autoinmunitarias que se tratan con metotrexato se incluyen la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn y la psoriasis (producción excesiva de células cutáneas e inflamación).

Con los conocimientos adquiridos de biología celular y bioquímica, sugiera un mecanismo bioquímico que explique por qué la ametopterina es eficaz contra el cáncer. (Sugerencia: compare las estructuras del folato y del metotrexato. Revise la figura 14.14.)
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PREGUNTA 14.4
La melatonina es una hormona derivada de la serotonina. Se produce en la glándula pineal del cerebro que es sensible a la luz. La secreción pineal de melatonina es inhibida por los impulsos nerviosos que se originan en la retina del ojo y en otros tejidos corporales fotosensibles como respuesta a la luz. La función pineal participa en los ritmos circadianos, que son patrones de actividad asociados con la luz y la oscuridad, como los ciclos de sueño/vigilia. La melatonina también es un potente antioxidante, en particular en el sistema nervioso central.
Tras producirse la serotonina (5-hidroxitriptamina) en la glándula pineal, se convierte en 5-hidroxi-N-acetiltriptamina por medio de la N-acetiltransferasa. A continuación, la 5-hidroxi-N-acetiltriptamina se metila mediante la O-metiltransferasa. La S-adenosilmetionina es el agente metilante. Con esta información, escriba la vía de síntesis de la melatonina.
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Ritmos circadianos
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PREGUNTA 14.5
La creatina es un ácido orgánico nitrogenado que se halla principalmente en los músculos y en el cerebro. Ambos tejidos experimentan grandes y fluctuantes demandas de energía. La fosfocreatina, el producto de la reacción de creatina y ATP, sirve como una forma de almacenamiento a corto plazo de fosfato de alta energía (cuadro 4.1.). Cuando las demandas de energía son altas y se hidrolizan las moléculas de ATP disponibles, la fosfocreatina dona su grupo fosforilo al ADP para generar ATP. La mayoría de las moléculas de creatina se sintetizan en el organismo en una vía de dos reacciones. En el primer paso la arginina y la glicina son convertidas en el riñón en guanidinoacetato y ornitina por medio de la l-arginina:glicina amidinotransferasa (AGAT).

En el hígado, el guanidinoacetato reacciona con la SAM para formar creatina y SAH en una reacción catalizada por la S-adenosil-l-metionina:N-guanidinoacetato metiltransferasa (GAMT). Con la información proporcionada, escriba la vía biosintética de la creatina.
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CONCEPTO CLAVE 
El tetrahidrofolato, la forma biológicamente activa del ácido fólico, y la S-adenosilmetionina son transportadores importantes de átomos de un carbono en diversas reacciones de síntesis.
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Con concentraciones promedio de 5 mM en las células de los mamíferos, el glutatión (γ-glutamilcisteinilglicina, cuadro 5.3), es el agente reductor intracelular más abundante. El glutatión (GSH) realiza varias funciones esenciales. Primera, es una molécula antioxidante endógena muy importante que elimina radicales superóxido (O2•), radicales hidroxilo (•OH) y aniones peroxinitrito (ONOO−). El glutatión es un antioxidante potente porque el grupo tiol de su residuo de cisteína dona un equivalente reductor (H+ y e−) a los grupos o radicales inestables. También es cofactor de varias enzimas antioxidantes. Los ejemplos de las enzimas que usan glutatión como agente reductor incluyen glutatión peroxidasa y dehidroascorbato reductasa, la enzima que mantiene la vitamina C en su forma reducida. Además protege a las células del estrés oxidativo mediante el mantenimiento de los grupos sulfhidrilo de las enzimas y otras moléculas en estado reducido. Segunda, el glutatión participa en varios procesos bioquímicos. Los ejemplos incluyen la síntesis y reparación del DNA, síntesis de proteínas y síntesis de leucotrieno (LTC4, fig. 11.4c). Tercera, el glutatión protege a las células de los xenobióticos. Se forman conjugados de estas moléculas con glutatión en forma espontánea o en reacciones catalizadas por GSH-S-transferasas (fig. 14.18). Antes de su excreción, los conjugados de glutatión casi siempre se convierten en ácidos mercaptúricos mediante una serie de reacciones iniciadas por la γ-glutamilpeptidasa.
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CONCEPTOS CLAVE 
El glutatión (GSH), el tiol intracelular más común, participa en muchas actividades celulares.
Además de reducir los grupos sulfhidrilo, el GSH protege a las células contra las toxinas y promueve el transporte de algunos aminoácidos.
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El GSH se sintetiza en una vía formada por dos reacciones. En la primera, la γ-glutamilcisteína sintasa cataliza la condensación del glutamato con la cisteína (fig. 14.19). La γ-glutamilcisteína, el producto de esta reacción, se combina a continuación con la glicina para formar GSH en una reacción catalizada por la glutatión sintasa.
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En ciertos tejidos se sintetiza una enzima adicional, la γ-glutamil transpeptidasa, que facilita el transporte de aminoácidos a través de la membrana plasmática. En este proceso, llamado ciclo de γ-glutamilo (fig. 14.19), la γ-glutamil transpeptidasa cataliza la reacción entre un aminoácido extracelular y glutatión para producir un γ-glutaminoácido intracelular, glicina y cisteína. El γ-glutaminoaminoácido se hidroliza luego por acción de la γ-glutamil ciclotransferasa para producir 5-oxoprolina y el aminoácido. A continuación, la 5-oxoprolina se convierte en glutamato mediante la 5-oxoprolinasa (fig. 14.20).
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La síntesis de glutatión está regulada en parte por la concentración celular de cisteína. Como la homocisteína es un precursor en la síntesis de cisteína (fig. 14.10), la síntesis de glutatión está vinculada con las vías de SAM (fig. 14.16) y de transulfuración. (La vía de transulfuración, descrita en el cap. 15, es una vía bioquímica que controla las concentraciones celulares de biomoléculas que tienen azufre.)
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Más de 30 sustancias diferentes incluyendo varios aminoácidos, funcionan como neurotransmisores. Los neurotransmisores, moléculas de señal liberadas por las neuronas, son excitadores o inhibidores. Como se ha señalado, los neurotransmisores excitadores (p. ej., el glutamato y la acetilcolina) abren los conductos de sodio y estimulan la despolarización de la membrana en otra célula (otra neurona, una célula efectora o una célula muscular). Si la segunda célula (postsináptica) es una neurona, la onda de despolarización (que se denomina potencial de acción) desencadena la liberación de moléculas neurotransmisoras al alcanzar el extremo del axón. (La mayoría de las moléculas de neurotransmisores se almacenan en numerosas vesículas sinápticas encerradas por membranas.) Cuando el potencial de acción alcanza la terminación nerviosa, las moléculas neurotransmisoras se liberan en la sinapsis por medio de exocitosis. Si la célula postsináptica es una célula muscular, la liberación suficiente de moléculas neurotransmisoras excitadoras produce la contracción muscular. Los neurotransmisores inhibidores (p. ej., la glicina) abren los conductos de cloruro y hacen más negativo el potencial de membrana de la célula postsináptica, es decir, inhiben la formación de un potencial de acción.
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Un porcentaje significativo de las moléculas neurotransmisoras son aminoácidos o derivados de aminoácidos (cuadro 14.4). La última clase, que suele denominarse aminas biógenas, incluye al ácido γ-aminobutírico, a las catecolaminas, a la serotonina y a la histamina. La síntesis y desactivación de los neurotransmisores inhibidores ácido γ-aminobutírico (GABA, derivado del glutamato) y serotonina (derivada del triptófano) se describen en la sección en línea “The Amine Neurotransmitters”.
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CATECOLAMINAS Las catecolaminas (dopamina, norepinefrina y epinefrina) son derivados de la tirosina. La dopamina (D) y la norepinefrina (NE) se utilizan en el cerebro como neurotransmisores excitadores. Fuera del sistema nervioso central, a la NE y a la epinefrina (E) las liberan en primera instancia la médula suprarrenal y el sistema nervioso periférico. La NE y la E suelen considerarse hormonas porque regulan diversos aspectos del metabolismo.
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El primer paso de la síntesis de catecolaminas, que además es el que limita la velocidad, es la hidroxilación de la tirosina para formar 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA) (fig. 14.21). La tirosina hidroxilasa, la enzima mitocondrial que cataliza la reacción, requiere un cofactor conocido como tetrahidrobiopterina (BH4). La BH4 (fig. 15.9) es una molécula análoga al ácido fólico, es un cofactor esencial en la hidroxilación de los aminoácidos aromáticos que se regenera a partir de su metabolito oxidado, BH2, por reducción con NADPH.
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La tirosina hidroxilasa utiliza BH4 para activar al O2. Un átomo de oxígeno está unido al anillo aromático de la tirosina, mientras que el otro átomo oxida la coenzima. La DOPA, el producto de la reacción, se utiliza en la síntesis de otras catecolaminas.
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Enfermedad de Parkinson 
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La DOPA descarboxilasa, una enzima que requiere fosfato de piridoxal, cataliza la síntesis de dopamina a partir de DOPA. La dopamina se produce en las neuronas que se encuentran en determinadas estructuras del encéfalo. Se cree que ejerce una acción inhibidora dentro del sistema nervioso central. La deficiencia de la producción de dopamina se ha asociado con la enfermedad de Parkinson, un trastorno neurodegenerativo grave. El precursor l-DOPA se utiliza para aliviar los síntomas de dicha enfermedad debido a que la dopamina no puede atravesar la barrera hematoencefálica. (Aunque la mayoría de las sustancias liposolubles atraviesan con facilidad la barrera hematoencefálica, muchos iones y moléculas polares no pueden moverse desde los capilares sanguíneos.) Una vez que la l-DOPA se ha transportado a las células nerviosas adecuadas, se convierte en dopamina.
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La norepinefrina se sintetiza a partir de la tirosina en las células cromafines de la médula suprarrenal en respuesta al temor, al frío, al ejercicio y a concentraciones bajas de glucosa. La NE estimula la degradación de los triacilgliceroles y del glucógeno. También aumenta el gasto cardiaco y la presión arterial. La hidroxilación de la dopamina para producir NE la cataliza la enzima dopamina-β-hidroxilasa (portadora de cobre), una oxidasa que para ser por completo activa requiere del agente reductor ácido ascórbico.
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Como se ha mencionado, la secreción de epinefrina como respuesta al estrés, a los traumatismos, al ejercicio extremo o a la hipoglucemia produce una movilización rápida de las reservas energéticas, es decir, la glucosa del hígado y los ácidos grasos del tejido adiposo. La enzima feniletanolamina-N-metiltransferasa (PNMT) es responsable de la reacción en la que se metila la NE para formar E. Aunque la enzima existe de manera predominante en las células cromafines de la médula suprarrenal, también se encuentra en determinadas porciones del encéfalo donde la epinefrina actúa como neurotransmisor. Pruebas recientes indican que tanto la epinefrina como la norepinefrina están presentes en otros órganos (p. ej., hígado, corazón y pulmones). La PNMT es una proteína monomérica (30 kD) que utiliza SAM como fuente de grupos metilo.
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Los nucleótidos son complejas moléculas nitrogenadas necesarias para el crecimiento y para la diferenciación celulares. Los nucleótidos no sólo son las estructuras fundamentales de los ácidos nucleicos, sino que también desempeñan funciones esenciales en las transformaciones energéticas y regulan muchas vías metabólicas. Como se ha descrito, cada nucleótido está formado por tres partes: una base nitrogenada, un azúcar pentosa y uno o varios grupos fosfato. Las bases nitrogenadas derivan de la purina o de la pirimidina, que son compuestos heterocíclicos aromáticos planos.
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Entre las purinas naturales comunes se encuentran la adenina, la guanina, la xantina y la hipoxantina; la timina, la citosina y el uracilo son pirimidinas comunes (fig. 14.22). Las purinas y las pirimidinas absorben luz UV debido a sus estructuras aromáticas. Con un pH de 7, esta absorción es en particular intensa a 260 nm. Las bases púricas y pirimídicas tienen formas tautómeras; es decir, experimentan desviaciones espontáneas de las posiciones relativas de un átomo de hidrógeno y un doble enlace en una secuencia de tres átomos que implica heteroátomos. Esta propiedad es muy importante porque la localización precisa de los átomos de hidrógeno en los átomos de oxígeno y de nitrógeno afecta las interacciones de las bases en las moléculas de ácidos nucleicos. La adenina y la citosina tienen ambas formas amino e imino; la guanina, la timina y el uracilo tienen ambas formas ceto (lactama) y enol (lactima). Con un pH fisiológico, las formas más estables son las amino y las ceto. Las formas amino e imino de la adenina, y las formas ceto y enol de la timina se ilustran en la figura 14.23.
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Cuando una base púrica o pirimídica está ligada por un enlace β-N-glucosídico al C-1 de un azúcar pentosa, la molécula se denomina nucleósido (fig. 14.24) y contiene uno de los dos tipos de azúcar: ribosa o desoxirribosa. Por otro lado, los nucleósidos que contienen ribosa con adenina, guanina, citosina y uracilo se denominan, respectivamente, adenosina, guanosina, citidina y uridina. Cuando el azúcar componente es la desoxirribosa, se emplea el prefijo desoxi. Por ejemplo, el desoxinucleósido con adenina se denomina desoxiadenosina. Debido a que la base timina en general sólo se encuentra en los desoxirribonucleósidos, la desoxitimidina se denomina timidina. La posible confusión en la identificación de los átomos de la base y del azúcar se evita utilizando un superíndice prima para señalar los átomos del azúcar (fig. 14.24). El giro alrededor de los enlaces N-glucosídicos de los nucleósidos crea dos conformaciones: sin y anti. Los nucleósidos de purina se encuentran en las formas sin y anti. En los nucleósidos de pirimidina predomina la conformación anti debido a la obstrucción estérica entre el azúcar pentosa y el oxígeno carbonilo del C-2.
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Los nucleótidos son nucleósidos en los que se encuentran uno o varios grupos fosfato unidos al azúcar (fig. 14.25). La mayoría de los nucleótidos naturales son ésteres 5′-fosfato. Si un grupo fosfato está unido al carbono 5′ del azúcar, la molécula se denomina nucleótido monofosfatado, por ejemplo, adenosina-5′-monofosfato (AMP). Los nucleótidos difosfatados y trifosfatados contienen dos y tres grupos fosfato, respectivamente. Los grupos fosfato hacen a los nucleótidos muy ácidos. (Con un pH fisiológico, los protones se disocian de los grupos fosfato.) Debido a su naturaleza ácida, los nucleótidos también pueden nombrarse como ácidos. Por ejemplo, el AMP se denomina ácido adenílico o adenilato. Los nucleósidos difosfatados y trifosfatados forman complejos con el Mg2+. En los nucleósidos trifosfatados como el ATP, el Mg2+ puede formar complejos α,β (que se muestran) y β,γ:
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Los nucleótidos de purina y de pirimidina pueden sintetizarse en vías de novo y de salvamento. A continuación se describen estas vías.
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BIOSÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS DE PURINA La síntesis de novo de los nucleótidos de purina comienza con la formación del 5-fosfo-α-d-ribosil-1-pirofosfato (PRPP) (fig. 14.26) catalizada por la ribosa-5-fosfato pirofosfocinasa (sintetasa de PRPP). (El sustrato de esta reacción, la α-d-ribosa-5-fosfato, es un producto de la vía de las pentosas fosfato.) La vía por la que el PRPP se convierte en monofosfato de inosina (inosinato), el primer nucleótido de purina, se describe en la sección en línea “The Nucleotides”. El origen de los átomos del anillo de las purinas se ilustra en la figura 14.27.
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La conversión de inosina-5-monofosfato (IMP, inosine-5-monophosphate) en monofosfato de adenosina (AMP o adenilato) o en monofosfato de guanosina (GMP o guanilato) requiere dos reacciones (fig. 14.28).
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El AMP sólo se diferencia de la IMP en un aspecto: un grupo amino sustituye a un oxígeno ceto en la posición 6 de la base púrica. El nitrógeno amino que proporciona el aspartato se une al IMP en una reacción dependiente de GTP que cataliza la adenilosuccinato sintasa. En este paso el producto adenilosuccinato elimina fumarato para formar AMP. (La enzima que cataliza esta reacción cataliza también un paso semejante en la síntesis de IMP.) La conversión de IMP en GMP comienza con una deshidrogenación que utiliza NAD+ catalizada por la IMP deshidrogenasa. El producto, denominado monofosfato de xantosina (XMP), se convierte a continuación en GMP por la donación de un nitrógeno amino por la glutamina en una reacción que requiere ATP y que cataliza la GMP sintasa.
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Los nucleósidos trifosfatados son los nucleótidos más comunes utilizados en el metabolismo. Recuerde que el ATP se sintetiza a partir de ADP y Pi durante determinadas reacciones en la glucólisis y en el metabolismo aerobio. El ADP se sintetiza a partir de AMP en una reacción que cataliza la adenilato cinasa:
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Otros nucleósidos trifosfatados se sintetizan mediante reacciones que requieren ATP, catalizadas por un conjunto de cinasas de nucleósidos monofosfatados:
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La nucleósido difosfato cinasa cataliza la formación de nucleósidos trifosfatados:
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N1DP + N2TP ⇌ N1TP + N2DP
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donde N1 y N2 son bases púricas o pirimídicas.
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En la vía de salvamento de purinas, las bases púricas obtenidas a partir del recambio normal de los ácidos nucleicos celulares o (en menor medida) de la dieta se reconvierten en nucleótidos. Debido a que la síntesis de novo de los nucleótidos es costosa en términos metabólicos (se utilizan cantidades relativamente grandes de energía de enlaces fosfato), muchas células poseen mecanismos para recuperar las bases púricas. La hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT) cataliza la síntesis de nucleótidos utilizando PRPP e hipoxantina o guanina. La hidrólisis del pirofosfato hace estas reacciones irreversibles.
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La deficiencia de HGPRT causa el síndrome de Lesch-Nyhan, una devastadora enfermedad ligada al cromosoma X que ocurre principalmente en varones. Se caracteriza por la producción excesiva de ácido úrico, el producto de la degradación de los nucleótidos de purina (sección 15.3), y por determinados síntomas neurológicos (automutilación, movimientos involuntarios y retraso mental). Aunque es un antioxidante potente, el ácido úrico puede actuar como prooxidante cuando se encuentra en grandes cantidades. Ahora se piensa que el estrés oxidativo contribuye con los síntomas del síndrome de Lesch-Nyhan. Los niños afectados tienen aspecto normal al nacer pero comienzan a deteriorarse a los tres o cuatro meses de edad. La muerte, que suele deberse a insuficiencia renal, ocurre en la niñez. Una enzima HGPRT parcialmente defectuosa causa una forma de gota (trastorno en el cual altas concentraciones de ácido úrico dan por resultado la acumulación de cristales de urato de sodio en las articulaciones, en especial en las de los pies).
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Síndrome de Lesch-Nyhan
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La adenina fosforribosiltransferasa (ARPT) cataliza la transferencia de adenina al PRPP, formando así AMP:
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No está clara cuál es la importancia relativa de las vías de novo y de salvamento. Sin embargo, los síntomas graves de la deficiencia hereditaria de HGPRT indican que la vía de salvamento de las purinas es de importancia vital. Además, las investigaciones de los inhibidores de la síntesis de los nucleótidos de purina para el tratamiento del cáncer indican que ambas vías deben inhibirse para suprimir de forma significativa el crecimiento tumoral.
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En la figura 14.29 se resume la regulación de la biosíntesis de los nucleótidos de purina. La vía es controlada en un grado considerable por la disponibilidad de PRPP. Varios productos de la vía inhiben la ribosa-5-fosfato pirofosfocinasa y la glutamina-PRPP amidotransferasa (la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de IMP). El efecto inhibidor combinado de los productos finales es sinérgico (es decir, la inhibición neta es mayor que la de cada nucleótido actuando por separado). En el punto de ramificación de la IMP, tanto el AMP como el GMP regulan su propia síntesis mediante inhibición por retroalimentación de la adenilosuccinato sintasa y de la IMP deshidrogenasa. La hidrólisis de GTP impulsa la síntesis de adenilosuccinato, mientras que el ATP impulsa la síntesis de XMP. Se cree que esta disposición recíproca facilita el mantenimiento de las concentraciones celulares adecuadas de los nucleótidos de adenina y de guanina.
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BIOSÍNTESIS DEL NUCLEÓTIDO PIRIMIDINA La síntesis de nucleótido pirimidina ocurre en el citoplasma, donde primero se ensambla el anillo de pirimidina y luego se une con fosfato de ribosa. Los átomos de carbono y de nitrógeno del anillo de pirimidina proceden del bicarbonato, del aspartato y de la glutamina. La síntesis comienza con la formación de carbamoil fosfato en una reacción que requiere ATP catalizada por la enzima citoplásmica carbamoilfosfato sintetasa II (fig. 14.30). (La carbamoilfosfato sintetasa I es una enzima mitocondrial que participa en el ciclo de la urea, que se describe en el capítulo 15.) Una molécula de ATP proporciona un grupo fosfato, mientras que la hidrólisis de otro ATP impulsa la reacción. La aspartato transcarbamoilasa (ATC-asa) cataliza la reacción del carbamoil fosfato con aspartato para formar carbamoil aspartato. El cierre del anillo de pirimidina lo cataliza luego la dihidroorotasa. El producto, el dihidroorotato, se oxida posteriormente para formar orotato. La dihidroorotato deshidrogenasa, la enzima que cataliza esta reacción, es una flavoproteína asociada con la membrana mitocondrial interna. (El NADH que se produce en esta reacción cede sus electrones al complejo de transporte electrónico.) Una vez sintetizado en la superficie citoplásmica de la membrana mitocondrial interna, el orotato se convierte (por la orotatopirofosforribosiltransferasa) en orotidina-5′-fosfato (OMP), el primer nucleótido de la vía, al reaccionar con el PRPP. La uridina-5′-fosfato (UMP) se produce cuando el OMP se descarboxila en una reacción que cataliza la OMP descarboxilasa. Ambas actividades, orotatopirofosforribosiltransferasa y OMP descarboxilasa, ocurren en una proteína que se denomina UMP sintasa. La UMP es un precursor de los otros nucleótidos de pirimidina. Dos reacciones secuenciales de fosforilación forman UTP, el cual acepta un nitrógeno amida de la glutamina para formar CTP. El origen de los átomos del anillo de las pirimidinas se ilustra en la figura 14.31.
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En la aciduria orótica, una rara enfermedad genética, existe excreción urinaria excesiva de ácido orótico por defecto de la UMP sintasa. Los síntomas incluyen anemia y retraso en el crecimiento. El proceso patológico se revierte con una combinación de nucleótidos de pirimidina, que inhiben la síntesis de orotato y aportan los elementos para la síntesis de ácidos nucleicos.
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Aciduria orótica 
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BIOSÍNTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS Todos los nucleótidos presentados hasta ahora son ribonucleótidos, moléculas que se utilizan en primera instancia como estructuras esenciales del RNA, como derivados nucleotídicos de moléculas como los azúcares o como fuentes de energía. Los nucleótidos que se requieren para la síntesis de DNA, los 2′-desoxirribonucleótidos, se producen al reducir ribonucleósidos difosfatados en una reacción catalizada por la ribonucleótido reductasa (fig. 14.32). Los electrones que se utilizan en la síntesis de los 2′-desoxirribonucleótidos los dona, en última instancia, el NADPH. La tiorredoxina participa en la transferencia de los átomos de hidrógeno del NADPH a la ribonucleótido reductasa. La regeneración de la tiorredoxina reducida es catalizada por la tiorredoxina reductasa.
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La ribonucleasa reductasa I (RNRI), presente en los mamíferos, es un tetrámero formado por dos subunidades distintas. La subunidad 1 tiene varios tioles reactivos necesarios para la catálisis y los sitios alostéricos implicados en la regulación. La subunidad 2 posee un centro Fe(III) binuclear decisivo que genera y estabiliza un radical tirosilo esencial para la actividad enzimática. La interfase de las cuatro subunidades forma el sitio activo. El radical tirosilo inicia la reducción mediada por radicales de los NDP sustrato extrayendo un átomo de H de uno de los tioles de la subunidad 1, con lo que genera un radical tiilo transitorio. Este último extrae un átomo de H del C3′ del sustrato, lo que genera un radical. Un tiol cercano protona el grupo C2′—OH y éste se separa como H2O, dejando atrás un carbocatión. El ion hidruro desplazado de un tiol del sitio activo separa el carbocatión y en el sitio activo se forma un puente disulfuro. El átomo de H extraído por el radical tiilo es devuelto a C3′ y la tirosina transfiere un átomo de H para separar el radical tiilo. El dNDP producido abandona el sitio activo y la enzima vuelve a su estado de tiol libre reducido mediante la transferencia de electrones desde el NADPH mediada por tiorredoxina (fig. 14.33).
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La regulación de la ribonucleótido reductasa es compleja. La unión del dATP (trifosfato de desoxiadenosina) a un sitio regulador en la enzima disminuye la actividad catalítica. La unión de los desoxirribonucleósidos trifosfatados a otros sitios enzimáticos altera la especificidad del sustrato, de forma que hay aumentos diferenciales de la concentración de cada uno de los desoxirribonucleótidos. Este último proceso equilibra la producción de los 2′-desoxirribonucleótidos que se requieren para los procesos celulares, en especial para los de la síntesis de DNA.
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El desoxiuridilato (dUMP) que produce la desfosforilación del dUDP, producto de la ribonucleótido reductasa, no es un componente del DNA, pero sí lo es su derivado metilado desoxitimidilato (dTMP). La metilación del dUMP la cataliza la timidilato sintasa, que utiliza N5,N10-metileno THF. Al transferirse el grupo metileno, se reduce a un grupo metilo, mientras que la coenzima de folato se oxida para formar dihidrofolato. El THF se regenera del dihidrofolato por medio de la dihidrofolato reductasa y el NADPH. (Esta reacción es el sitio de acción de algunos fármacos antineoplásicos, como el metotrexato.) El desoxiuridilato también puede sintetizarse a partir de dCMP por medio de la desoxicitidilato desaminasa.
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CONCEPTOS CLAVE 
Los nucleótidos son las estructuras fundamentales de los ácidos nucleicos. También regulan el metabolismo y la transferencia de energía.
Los nucleótidos de purina y de pirimidina se sintetizan mediante vías de novo y de salvación.
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En los mamíferos, la carbamoilfosfato sintetasa II es la enzima reguladora clave de la biosíntesis de los nucleótidos de pirimidina. El UTP, producto de la vía, inhibe la enzima y la estimulan los nucleótidos de purina. En muchas bacterias, la aspartato carbamoiltransferasa es la enzima reguladora clave. La inhibe el CTP y la estimula el ATP. La vía de salvamento de pirimidina, que utiliza bases pirimídicas preformadas de fuentes alimentarias o del recambio de nucleótidos, tiene importancia secundaria en los mamíferos.
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El hem, una de las moléculas más complejas que sintetizan las células de los mamíferos, posee un anillo de porfirina que contiene hierro. El hem es un componente estructural esencial de la hemoglobina, de la mioglobina y de los citocromos. Aunque existe en casi todas las células aerobias, la vía de biosíntesis del hem es en especial prominente en las células del hígado y en los reticulocitos (las células nucleadas precursoras de los eritrocitos en la médula ósea). El hem y la clorofila se sintetizan a partir de los componentes relativamente sencillos glicina y succinil-CoA.
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El nitrógeno es un elemento esencial de los seres vivos, se encuentra en las proteínas, en los ácidos nucleicos y en miríadas de otras biomoléculas. El nitrógeno de utilidad biológica, un recurso escaso, se produce en un proceso que se denomina fijación del nitrógeno. El complejo enzimático nitrogenasa que convierte N2 en NH3 reside en algunas bacterias de vida libre del suelo, cianobacterias y bacterias simbióticas de los nódulos radiculares.
La capacidad de los organismos para sintetizar aminoácidos varía en gran medida. Algunos organismos (p. ej., los vegetales y algunos microorganismos) pueden producir todas las moléculas de aminoácidos que se requieren a partir del nitrógeno fijado. Los animales sólo pueden producir algunos aminoácidos. Los aminoácidos no esenciales se producen a partir de moléculas precursoras de fácil disposición, mientras que los aminoácidos esenciales se obtienen de los alimentos.
Dos tipos de reacciones tienen funciones destacadas en el metabolismo de los aminoácidos. En las reacciones de transaminación se producen aminoácidos nuevos cuando se transfieren grupos α amino de α aminoácidos donadores a α cetoácidos aceptores. Debido a que las reacciones de transaminación son reversibles, tienen una función importante tanto en la síntesis como en la degradación de los aminoácidos. Los iones amonio o el nitrógeno amida de la glutamina pueden también incorporarse directamente en los aminoácidos y, finalmente, en otros metabolitos.
Los aminoácidos pueden dividirse en seis familias según las vías bioquímicas en las que se sintetizan: glutamato, aspartato, piruvato, aromáticos e histidina.
Los aminoácidos son precursores de muchas biomoléculas de importancia fisiológica. Muchos de los procesos que sintetizan estas moléculas implican la transferencia de grupos carbonados. Debido a que muchas de estas transferencias implican grupos de un carbono (p. ej., metilo, metileno, metenilo y formilo), el proceso global se denomina metabolismo de un carbono. La S-adenosilmetionina (SAM) y el tetrahidrofolato (THF) son los transportadores más importantes de grupos de un carbono.
Entre las moléculas que se forman a partir de los aminoácidos se encuentran varios neurotransmisores (p. ej., el GABA, las catecolaminas, la serotonina y la histamina) y las hormonas (p. ej., la melatonina). El glutatión es un tripéptido que tiene un papel esencial en las células. Los nucleótidos, moléculas que se utilizan como estructuras fundamentales de los ácidos nucleicos (así como fuentes de energía y reguladores metabólicos), poseen bases nitrogenadas heterocíclicas como parte de sus estructuras. Estas bases, que se denominan purinas y pirimidinas, se forman a partir de numerosos aminoácidos. El hem es un ejemplo de un sistema de anillo heterocíclico complejo que se forma a partir de glicina y succinil-CoA. La vía de biosíntesis que produce el hem es semejante a la que produce la clorofila en los vegetales.
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Lecturas recomendadas
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