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En general, el catabolismo de los aminoácidos comienza con la eliminación del grupo amino. Los grupos amino pueden luego eliminarse en la síntesis de la urea. Los esqueletos de carbono resultantes se degradan para obtener uno de siete productos metabólicos posibles: acetil-CoA, acetoacetil-CoA, piruvato, cetoglutarato α, succinil-CoA, fumarato u oxaloacetato. Según las necesidades metabólicas del animal, estas moléculas se utilizan para sintetizar ácidos grasos o glucosa, o para generar energía. Los aminoácidos que se degradan para formar acetil-CoA o acetoacetil-CoA se denominan cetógenos, porque pueden convertirse en ácidos grasos o en cuerpos cetónicos. Los esqueletos carbonados de los aminoácidos glucogénicos, que se degradan a piruvato o a un intermediario del ciclo del ácido cítrico, pueden utilizarse después en la gluconeogénesis. La mayoría de los aminoácidos son glucogénicos. Tras considerar las vías de desaminación y la síntesis de urea, se describen las vías que degradan a los esqueletos carbonados.
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La eliminación del grupo amino α de los aminoácidos incluye dos tipos de reacciones químicas: la transaminación y la desaminación oxidativa. Ya se han descrito ambas reacciones (sección 14.2). (Recuerde que las reacciones de transaminación ocupan posiciones importantes en la síntesis de los aminoácidos no esenciales.) Como estas reacciones son reversibles, los grupos amino se desvían con facilidad de los aminoácidos abundantes y se utilizan para sintetizar los que son escasos. Los grupos amino quedan disponibles para la síntesis de urea cuando hay un exceso de aminoácidos. La urea se sintetiza en cantidades especialmente elevadas cuando la alimentación tiene abundantes proteínas o cuando hay una degradación masiva de éstas, por ejemplo, durante la inanición.
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En los músculos, los grupos amino que sobran se transfieren al α-cetoglutarato para formar glutamato:
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Los grupos amino de las moléculas de glutamato se transportan en la sangre al hígado mediante el ciclo de la alanina (fig. 8.10).
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En el hígado, el glutamato se forma al invertirse la reacción catalizada por la alanina transaminasa. La desaminación oxidativa del glutamato produce α-cetoglutarato y .
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En la mayoría de tejidos extrahepáticos, el grupo amino del glutamato se libera por desaminación oxidativa en forma de . El amoniaco se transporta al hígado en forma del grupo amida de la glutamina. La reacción dependiente de ATP en la que el glutamato se convierte en glutamina es catalizada por la glutamina sintetasa:
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Tras su transporte al hígado, la glutaminasa hidroliza a la glutamina para formar glutamato y . Se genera otro cuando la glutamato deshidrogenasa convierte el glutamato en α-cetoglutarato:
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La mayoría del amoniaco que se genera en la degradación de los aminoácidos lo produce la desaminación oxidativa del glutamato. Se produce más amoniaco en otras reacciones catalizadas por las siguientes enzimas.
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Las l-aminoácido oxidasas son enzimas hepáticas y renales que requieren FMN y convierten algunos de los aminoácidos en α cetoácidos, y H2O2. Las serina y treonina deshidratasas son enzimas hepáticas que requieren piridoxal y convierten la serina y treonina en piruvato y α cetobutirato, respectivamente. La ureasa bacteriana intestinal produce grandes cantidades de amoniaco, ya que hidrolizan la urea circulante en la sangre. Después de eso, el amoniaco difunde a la sangre y se traslada al hígado. La adenosina desaminasa libera del anillo de adenina del AMP en una vía catabólica de nucleótidos.
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El ciclo de la urea dispone de casi 90% del nitrógeno excedente en los organismos ureotélicos (o sea, los que convierten el amoniaco en urea). Como se muestra en la figura 15-3, la urea se forma a partir de amoniaco, CO2 y aspartato en una vía cíclica que se denomina ciclo de la urea. Debido a que el ciclo de la urea lo descubrieron Hans Krebs y Kurt Henseleit, a menudo se denomina también ciclo de la urea de Krebs o ciclo de Krebs-Henseleit. La ecuación global para la síntesis de urea es:
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CONCEPTOS CLAVE 
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La síntesis de urea, que ocurre en los hepatocitos, comienza con la formación de fosfato de carbamoil en la matriz mitocondrial. Los sustratos de esta reacción catalizada por la fosfato sintetasa de carbamoil (CPSI), son y .
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Como en la síntesis de fosfato de carbamoil se requieren dos moléculas de ATP, esta reacción es esencialmente irreversible. (Una molécula se utiliza para activar el y la segunda para fosforilar el carbamato.) El fosfato de carbamoil reacciona a continuación con la ornitina para formar citrulina. Ésta se sintetiza en una reacción de sustitución de acilo nucleófila en la cual el grupo amino de la cadena lateral de la ornitina es el nucleófilo y el fosfato es el grupo saliente.
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Esta reacción, que cataliza la transcarbamoilasa de ornitina, se completa porque se libera fosfato del fosfato de carbamoil. (Recuerde del cuadro 4.1 que el fosfato de carbamoil tiene un potencial de transferencia de grupo fosfato elevado.) Una vez formada, la citrulina se transporta al citoplasma, donde reacciona con el aspartato para formar argininosuccinato. (El grupo amino α del aspartato, que se forma a partir del oxaloacetato mediante reacciones de transaminación en el hígado, proporciona el segundo nitrógeno que se incorpora en última instancia en la urea.) En esta reacción, que es catalizada por la argininosuccinato sintasa, la citrulina se activa al reaccionar con ATP para formar un intermediario arginina-AMP y pirofosfato. El nitrógeno del amino de aspartato actúa como nucleófilo, desplaza al AMP para formar argininosuccinato.
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La reacción de sustitución del acilo se impulsa por la división del pirofosfato por acción de la pirofosfatasa. A continuación, la liasa de argininosuccinato divide el argininosuccinato para formar arginina (el precursor inmediato de la urea) y fumarato.
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Un residuo de histidina dentro del sitio activo de la enzima, actuando como base (B:), extrae un protón del sustrato para formar un carbanión. Éste expulsa entonces al nitrógeno para formar un enlace C=C. El nitrógeno acepta un protón de un donador de protones (HA) (quizá la histidina protonada).
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En la reacción final del ciclo de la urea, la arginasa cataliza la hidrólisis de la arginina para formar ornitina y urea.
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Una vez formada, la urea se difunde hacia fuera de los hepatocitos al torrente sanguíneo. Por último, el riñón la elimina en la orina. La ornitina vuelve a las mitocondrias para condensarse con el fosfato de carbamoil e iniciar de nuevo el ciclo. Como la arginasa sólo se encuentra en cantidades significativas en el hígado de los animales ureotélicos, la urea sólo se produce en este órgano.
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Tras su transporte de vuelta a la matriz mitocondrial, el fumarato se hidrata para formar malato, un componente del ciclo del ácido cítrico. El oxaloacetato producido por el ciclo del ácido cítrico puede utilizarse para generar energía o convertirse en glucosa o en aspartato. En la figura 15-4 se esquematiza la relación entre el ciclo de la urea y el ciclo del ácido cítrico, que suele denominarse biciclo de Krebs.
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PROBLEMA 15.1
Revisar el ciclo de la urea y luego indicar el número de moléculas de ATP usadas para sintetizar una molécula de urea.
Solución Se requieren dos ATP para la síntesis del fosfato de carbamoil a partir de y CO2. La síntesis de argininosuccinato implica la conversión de un ATP en un producto de AMP. Se necesitan dos equivalentes de ATP para convertir AMP en ATP. Por lo tanto, el número total de equivalentes de ATP usados para sintetizar una molécula de urea es cuatro.
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La hiperamonemia es un estado potencialmente letal en el que las concentraciones sanguíneas de se tornan excesivas cuando está mermada la capacidad del hígado para sintetizar urea, como se expone en el recuadro Bioquímica en perspectiva sobre ese tema.
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Control del ciclo de la urea
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La urea es una molécula tóxica. Por tal razón, su síntesis se controla de manera estricta. Existen mecanismos reguladores a largo y a corto plazos. Las concentraciones de las cinco enzimas del ciclo de la urea se alteran por variaciones del consumo de proteínas en los alimentos. Varios días después de un cambio alimentario, hay incrementos de las concentraciones enzimáticas al doble o al triple. Muchas hormonas participan en las modificaciones de las velocidades de síntesis de las enzimas. El glucagon y los glucocorticoides activan la transcripción de las enzimas del ciclo de la urea, mientras que la insulina la reprime.
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CONCEPTOS CLAVE 
La urea se sintetiza a partir de amoniaco, CO2 y aspartato.
El ciclo de la urea está cuidadosamente regulado.
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Las enzimas del ciclo de la urea están controladas a corto plazo por las concentraciones de sus sustratos. Por ejemplo, la síntesis de urea se induce con una dieta alta en proteínas y por el ayuno. La fosfato sintetasa de carbamoil I también es activada de forma alostérica por el N-acetilglutamato. Esta última molécula es un indicador sensible de la concentración celular de glutamato, una fuente de . El N-acetilglutamato (NAG) se produce a partir de glutamato y de acetil-CoA en una reacción catalizada por la de N-acetilglutamato sintasa, la cual se activa alostéricamente por arginina. La activación de CPSI por NAG es un proceso regulador de retroalimentación positiva porque un aumento en la concentración de arginina produce un incremento en la síntesis de NAG. La conducción del sustrato (pág. 202) también intensifica la eficiencia del ciclo de la urea. Se ha observado que de todos los metabolitos del ciclo de la urea, sólo la urea, el producto de la vía, se mezcla sin restricciones con otros metabolitos del citoplasma.
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PREGUNTA 15.1
Aunque la arginina es un intermediario del ciclo de la urea, es un aminoácido esencial en los animales jóvenes. Sugiera una razón para este fenómeno.
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PREGUNTA 15.2
En algunas circunstancias clínicas, los pacientes con hiperamonemia se tratan con antibióticos. Sugiera una base racional para este tratamiento.
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Catabolismo de los esqueletos carbonados de los aminoácidos
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Los aminoácidos α pueden agruparse en clases, según sus productos finales: acetil-CoA, acetoacetil-CoA, piruvato y varios intermediarios del ciclo del ácido cítrico. Cada grupo se revisa con brevedad. En la figura 15-5 se esquematizan las vías de degradación de los 20 aminoácidos α de las proteínas.
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AMINOÁCIDOS QUE FORMAN ACETIL-CoA De un total, 10 aminoácidos α generan acetil-CoA. Este grupo puede dividirse según si el piruvato es un intermediario en la formación de acetil-CoA. Los aminoácidos cuya degradación implica al piruvato son alanina, serina, glicina, cisteína y treonina. Tales aminoácidos pueden ser cetógenos o glucogénicos según las actividades relativas de la piruvato deshidrogenasa y la piruvato carboxilasa. Dependiendo de las necesidades metabólicas de la célula, el piruvato puede convertirse en acetil-CoA para oxidarse o utilizarse en la síntesis de ácidos grasos, o puede convertirse en oxaloacetato, el cual se deriva a la gluconeogénesis. Los otros cinco aminoácidos que se convierten en acetil-CoA mediante vías que no implican al piruvato son lisina, triptófano, tirosina, fenilalanina y leucina. En las figuras 15.6 y 15.7 se muestran las dos secuencias de reacción.
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Las vías catabólicas individuales de estas moléculas son las siguientes:
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Alanina. Recuerde que la reacción de transaminación reversible en la que participan la alanina y el piruvato es un componente importante del ciclo de la alanina que ya se ha presentado (sección 8.2).
Serina. Como se describió, la serina se convierte en piruvato por acción de la serina deshidrogenasa, enzima que requiere fosfato de piridoxal.
Glicina. La glicina puede convertirse en serina por la serina hidroximetiltransferasa. (El grupo hidroximetilo lo cede el N5,N10-metileno THF como se describe en la sección 14.3.) Luego la serina se convierte en piruvato, como se revisó antes. Sin embargo, la mayoría de las moléculas de glicina se degrada mediante el efecto de la enzima separadora de glicina en CO2, y N5,N10-metileno THF.
Cisteína. En los animales, la cisteína se convierte en piruvato mediante varias vías. En la vía principal, la cisteína se oxida hasta sulfinato de cisteína. Luego se produce piruvato después de una reacción de transaminación y desulfuración.
Treonina. En la vía principal de degradación, la treonina deshidrogenasa oxida a la treonina para formar α-amino-β-cetobutirato. Esta última molécula se metaboliza después para formar piruvato, o puede ser fragmentada por la liasa de α-amino-β-cetobutirato para formar acetil-CoA y glicina. De otra manera, la treonina puede degradarse a α-cetobutirato mediante la treonina deshidratasa y después a propionil-CoA, que luego se convierte en succinil-CoA.
Lisina. La lisina se convierte en α-cetoadipato en un conjunto de reacciones que incluyen dos oxidaciones, la eliminación del grupo amino de la cadena lateral y una transaminación. Se produce acetil-CoA en una vía de reacción que incluye varias oxidaciones, una descarboxilación y una hidratación. La acetoacetil-CoA puede convertirse en acetil-CoA en una reacción que es la inversa de un paso de la formación de los cuerpos cetónicos.
Triptófano. El triptófano se convierte en α-cetoadipato en ocho reacciones, que también crean formato y alanina. La acetil-CoA se sintetiza a partir de α-cetoadipato como se ha descrito para la lisina. La alanina que se produce en esta vía se convierte en acetil-CoA a través del piruvato.
Tirosina. El catabolismo de la tirosina comienza con una transaminación y una deshidroxilación. El homogentisato se sintetiza en la última reacción, que cataliza la parahidroxifenilpiruvato dioxigenasa (una enzima dependiente de ascorbato). El homogentisato se convierte en maleilacetoacetato por medio de la homogentisato oxidasa. En reacciones de isomerización e hidratación posteriores se forman acetoacetato y fumarato.
Fenilalanina. La fenilalanina se hidroxila para formar tirosina por acción de la fenilalanina-4-monooxigenasa (fig. 15.8) en una reacción que requiere O2 y tetrahidrobiopterina (BH4), una molécula semejante al ácido fólico (fig. 15.9). La tirosina se degrada para formar acetoacetato y fumarato.
Leucina. La leucina, uno de los aminoácidos de cadena ramificada, se convierte en HMG-CoA en un conjunto de reacciones que incluyen una transaminación, dos oxidaciones, una carboxilación y una hidratación. La HMG-CoA se convierte después en acetil-CoA y en acetoacetato por medio de la liasa de HMG-CoA.
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AMINOÁCIDOS QUE FORMAN α-CETOGLUTARATO Cinco aminoácidos (glutamato, glutamina, arginina, prolina e histidina) se degradan a α-cetoglutarato. En la figura 15-10 se esquematiza su catabolismo. A continuación se describe brevemente cada vía.
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Glutamato y glutamina. La glutamina se convierte en glutamato y por acción de la glutaminasa. Como se describió, el glutamato se convierte en α-cetoglutarato mediante la glutamato deshidrogenasa o por transaminación.
Arginina. Recuerde que la arginasa divide a la arginina para formar ornitina y urea. En una reacción de transaminación posterior, la ornitina se convierte en glutamato-γ-semialdehído. A continuación, se produce glutamato al hidratarse y oxidarse el glutamato-γ-semialdehído. El α-cetoglutarato se produce por una reacción de transaminación o por una desaminación oxidativa.
Prolina. El catabolismo de la prolina comienza con una reacción de oxidación que produce Δ1-pirrolina, que se convierte en glutamato-γ-semialdehído por una reacción de hidratación. Luego se forma glutamato por otra reacción de oxidación.
Histidina. La histidina se convierte en glutamato en cuatro reacciones: una desaminación no oxidativa, dos hidrataciones y la eliminación de un grupo formamino (NH=CH—) por el THF.
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AMINOÁCIDOS QUE FORMAN SUCCINIL-CoA La succinil CoA se forma a partir de los esqueletos carbonados de la metionina, de la isoleucina, de la valina y de la treonina (como ya se ha comentado). La figura 15-11 muestra las reacciones que degradan los primeros tres de estos aminoácidos.
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Metionina. La degradación de la metionina inicia con la formación de S-adenosilmetionina, a la que sigue una reacción de desmetilación, como ya se ha descrito (fig. 14.20). El producto S-adenosilhomocisteína se hidroliza hasta adenosina y homocisteína; ésta se metaboliza para producir α cetobutirato, cisteína y . Luego, el α-cetobutirato se convierte a propionil-CoA por la deshidrogenasa de cetoácido α. La propionil-CoA se convierte en succinil-CoA en tres pasos (fig. 12.12). La conversión de metionina en cisteína suele denominarse vía de transulfuración (fig. 15.12). Una cantidad sustancial del sulfato que se produce por la degradación de la cisteína se elimina en la orina. El sulfato, en forma de PAPS (pág. 442), también se utiliza en la síntesis de sulfátidos y de proteoglucanos. Además, moléculas como esteroides y determinados fármacos se excretan como ésteres de sulfato. Recuerde asimismo que el gasotransmisor H2S se sintetiza a partir de cisteína en reacciones catalizadas por CBS o CSE.
Isoleucina y valina. Las primeras cuatro reacciones en la degradación de la isoleucina y la valina están catalizadas por las mismas cuatro enzimas (fig. 15.13). Varias reacciones de ambas vías son similares a las de la oxidación β, que generan NADH y FADH2. Los productos de la vía de isoleucina son acetil-CoA y propionil-CoA, que luego se convierte en succinil-CoA. Por tanto, la isoleucina es un aminoácido cetógeno y glucogénico. La vía de degradación de la valina es semejante, pero sólo produce succinil-CoA. Por lo tanto, la valina es un aminoácido glucogénico. Muchos tejidos pueden usar la valina, isoleucina, leucina y los aminoácidos de cadena ramificada (BCAA, branched chain amino acids) para generar energía. Sin embargo, la mayor parte de la oxidación de los BCAA ocurre en el músculo esquelético durante el ejercicio. Los BCAA son fuente importante de energía porque además de su concentración en la proteína muscular, su degradación genera NADH y FADH2, y sus productos terminales (acetil-CoA, succinil-CoA y acetoacetato) se oxidan en el ciclo del ácido cítrico.
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CONCEPTO CLAVE 
Los esqueletos carbonados de los aminoácidos pueden degradarse a uno o varios metabolitos. Entre ellos acetil-CoA, acetoacetil-CoA, α-cetoglutarato, succinil-CoA y oxaloacetato.
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AMINOÁCIDOS QUE FORMAN OXALOACETATO El aspartato y la asparagina se degradan para formar oxaloacetato. El aspartato se convierte en oxaloacetato mediante una reacción individual de transaminación. La asparagina primero se hidroliza para formar aspartato y por medio de la asparaginasa.
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PREGUNTA 15.3
La taurina es una amina sulfurada que se sintetiza a partir de cisteína; aunque se encuentra en altas concentraciones en las células de los mamíferos, excepto por su incorporación a las sales biliares no se conocen bien sus funciones fisiológicas. Sin embargo, varios datos sugieren que es un metabolito importante. Por ejemplo, la taurina se encuentra en grandes cantidades en el tejido encefálico. Además, en fecha reciente se ha observado que los gatos domésticos presentan insuficiencia cardiaca congestiva cuando se alimentan con una dieta sin taurina. (Los gatos no pueden sintetizar taurina. Por esta razón, deben consumir carne en su alimentación. Los gatos que reciben alimentaciones vegetarianas pronto se hacen indiferentes y mueren de forma prematura.) En la mayoría de los animales la taurina se sintetiza a partir del sulfinato de cisteína (el producto de la oxidación de la cisteína) en dos reacciones: una descarboxilación seguida de una oxidación del grupo sulfinato para formar sulfonato . Con esta información, determine la vía de biosíntesis de la taurina. (Pista: en el capítulo 12 se muestra la estructura de la taurina. También véase la figura 15-12.)
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PREGUNTA 15.4
La taurina es el aminoácido más abundante en los leucocitos, donde reacciona con el HOCl que se produce durante la explosión respiratoria catalizada por la mieloperoxidasa. El producto de esta reacción, la monocloramina de taurina (Tau-Cl), es relativamente atóxico y estable comparado con el HOCl. La Tau-Cl modula el proceso de inflamación al regular a la baja la producción de NO• y proteínas proinflamatorias como factor de necrosis tumoral α (TNF-α). Indique las reacciones en las cuales se producen HOCl y Tau-Cl. [Pista: revisar Estallido respiratorio en la figura 10-20.]