CAPÍTULO 15: Metabolismo del nitrógeno II: degradación

Sinopsis

EL METABOLISMO DE LAS MOLÉCULAS NITROGENADAS, COMO LAS PROTEÍNAS Y LOS ÁCIDOS NUCLEICOS, SE DIFERENCIA DE FORMA SIGNIFICATIVA DEL METABOLISMO DE LOS carbohidratos y de los lípidos. Mientras que estas últimas moléculas pueden almacenarse y movilizarse cuando se requieren para reacciones de biosíntesis o para generar energía, no existe una molécula de almacenamiento de nitrógeno. (Una excepción a esta regla es el almacenamiento de proteínas en las semillas.) Los organismos deben reponer con constancia sus suministros de nitrógeno utilizable para sustituir al que se pierde en el catabolismo. Por ejemplo, los animales deben tener un suministro continuo de nitrógeno en su alimentación para sustituir al nitrógeno que se elimina como urea, ácido úrico y otros productos de desecho nitrogenados.

A pesar de su estabilidad aparente, la mayoría de las células se están renovando de forma continua. Uno de los aspectos más obvios de la renovación celular es el recambio de proteínas y ácidos nucleicos, un proceso que da por resultado el flujo continuo de átomos de nitrógeno a través de los seres vivos. Los seres vivos reciclan el nitrógeno orgánico en diversos metabolitos antes de que al final se convierta en su forma inorgánica.

Los animales disponen de moléculas que contienen un exceso de nitrógeno (o sea, aminoácidos y nucleótidos) mediante la producción y excreción subsiguiente de moléculas nitrogenadas de desecho. Aunque se han observado muchas variaciones entre las especies, pueden realizarse las generalizaciones siguientes. El nitrógeno de los aminoácidos se elimina por reacciones de desaminación y se convierte en amoniaco. La naturaleza tóxica de esta molécula requiere que se destoxifique, que se elimine tan rápido como se genera o ambas situaciones. Los animales terrestres, que deben conservar el agua corporal, convierten el amoniaco en moléculas que pueden eliminarse sin una gran pérdida de agua. Por ejemplo, los mamíferos convierten el amoniaco en urea. Los humanos también excretan ácido úrico, el producto nitrogenado de desecho del catabolismo del nucleótido purina.

El capítulo inicia con una revisión del recambio proteínico, un proceso crucial que permite a las células responder de manera eficiente a las circunstancias metabólicas siempre cambiantes y disponer de las proteínas dañadas, que pueden ser tóxicas. Los átomos de nitrógeno de las proteínas pueden rastrearse de los aminoácidos a sus productos de degradación. Después se revisa con brevedad la degradación de varios neurotransmisores. El capítulo concluye con descripciones de las vías catabólicas de los nucleótidos. La degradación del hem, una molécula porfirina con nitrógeno, se describe en línea, como Heme Biotransformation.

La concentración celular de cada clase de proteína es consecuencia del equilibrio entre su síntesis y su degradación. Aunque la degradación y la síntesis continuas de las proteínas parecen ser derrochadoras, un proceso que recibe el nombre de recambio proteínico, tienen varios fines. El primero de todos es la flexibilidad metabólica, que se consigue mediante cambios relativamente rápidos de la concentración de hormonas peptídicas, de moléculas receptoras y de enzimas reguladoras clave. Varios de los procesos fisiológicos dependen de reacciones de degradación oportunas y de las de síntesis. Por ejemplo, la progresión de las células eucariotas a través de las fases del ciclo celular (sección 18.1) se regula por la síntesis y degradación cuidadosamente sincronizadas de una clase de proteínas que se denominan ciclinas. El recambio proteínico protege también a las células de la acumulación de proteínas anómalas. A pesar de las múltiples salvaguardas, la síntesis de proteínas y el proceso de plegamiento son proclives a los errores. Hasta un tercio de las proteínas se degrada en los minutos siguientes a su síntesis porque hubo errores en la transcripción, traducción o plegamiento.

Las proteínas se diferencian de forma significativa en sus velocidades de recambio, las cuales se miden en términos de vida media. (La vida media es el tiempo que se requiere para que se degrade el 50% de una cantidad específica de una proteína.) Las proteínas que desempeñan funciones estructurales suelen tener vidas medias más largas. Por ejemplo, algunas proteínas del tejido conjuntivo (p. ej., los colágenos) suelen tener vidas medias que se miden en años. Por el contrario, las vidas medias de las enzimas reguladoras suelen medirse en minutos. En el cuadro 15.1 se muestran varios ejemplos.

Aunque algunas proteínas se degradan por acción de enzimas proteolíticas en el citoplasma (p. ej., calpaínas activadas por Ca²⁺), la mayoría de las proteínas celulares se degrada mediante dos sistemas principales; el sistema proteasómico de ubicuitina y el sistema de autofagia lisosómica (fig. 15.1).

Sistema proteasómico de ubicuitina

En el sistema proteasómico de ubicuitina (UPS, ubiquitin proteasomal system) (fig. 15.1a), la degradación proteínica se inicia con una modificación covalente referida como ubicuitinación. El UPS degrada la mayoría de las proteínas de corta duración (p. ej., proteínas reguladoras como los factores de transcripción). El UPS también se activa por ERAD (p. 46).

No se comprenden bien los mecanismos que dirigen a las proteínas a la destrucción por ubicuitinación (ubiquitinación). Parece que dos características estructurales las marcan para su destrucción:

1. Residuos terminales N. Es frecuente que las proteínas con vida muy corta tengan residuos terminales N muy básicos o voluminosos e hidrófobos. De manera característica, proteínas más estables tienen aminoácidos azufrados, hidroxilados o hidrófobos no voluminosos en el extremo N.

2. Motivos peptídicos. Las proteínas con determinadas secuencias homólogas se degradan con rapidez. Por ejemplo, las proteínas que tienen secuencias extendidas con prolina, glutamato, serina y treonina tienen vidas medias de menos de 2 h. (Las secuencias PEST reciben este nombre por las abreviaturas de una letra de estos aminoácidos. Véase el cuadro 5.1.) La caja de destrucción de ciclina, un conjunto de secuencias homólogas de nueve residuos cerca del extremo N de las ciclinas, asegura la rápida ubicuitinación.

Una vez ubicuitinadas, las proteínas se transfieren a masivas máquinas moleculares proteolíticas llamadas proteasomas, que las desdoblan en fragmentos peptídicos con un promedio de siete u ocho residuos. Tales fragmentos son degradados aún más por proteasas citoplásmicas en aminoácidos, que pueden ser reciclados para formar nuevas moléculas proteínicas. La ubicuitinación (que es la fijación de una pequeña proteína altamente conservada de 76 residuos llamada ubicuitina a proteínas gastadas o dañadas o a proteínas reguladoras de vida corta) ocurre en varias fases e implica tres clases de enzimas: E1, E2 y E3. En el primer paso (fig. 15.1a) la E1 (enzima activadora de ubicuitina) activa una molécula de ubicuitina por adenilación y la transfiere a un tiol de sitio activo de E1 para formar un tioéster de alta energía. El grupo carboxilo de la glicina terminal C de las moléculas de ubicuitina participa en esta reacción. Entonces la ubicuitina se transfiere a un tiol del sitio activo de E2 (enzima conjugadora de ubicuitina) mediante una reacción de transtiolación. Sólo hay una E1, pero hasta 25 enzimas E2 en las células de los mamíferos. Las enzimas E2 varían en cuanto a su especificidad de unión a E3 (ligasa de ubicuitina). Las enzimas E3 interactúan con las E2 y con la proteína diana, y transfieren ubicuitina a una cadena lateral de lisina interna específica de la proteína diana mediante una transición de tioéster a amida. La ubicuitinación subsiguiente prolonga la marca de ubicuitina en la proteína de cuatro a 50 unidades, o hasta que se favorezca la unión con el proteasoma. La especificidad de la ubicuitinación y por tanto, la proteólisis regulada proviene en parte de la especificidad por sustrato de la gran cantidad de enzimas E2 (25 en los mamíferos) y E3 (1 000 en los mamíferos). Hay que señalar que la digestión proteasómica de las proteínas muy oxidadas no requiere ubicuitinación.

El proteasoma (fig. 15.2) es un complejo multisubunitario grande (2 000 kD) con forma de un cilindro hueco que mide 1 500 nm por 1 150 nm. Llamado también proteasoma 26S, esta estructura consta de una partícula central de 20S y dos partículas reguladoras de 19S. [La unidad Svedberg (S) es una medida de la rapidez con que una partícula se sedimenta en una ultracentrífuga. Dado que los valores S se relacionan tanto con la masa como con la forma de las partículas, no son aditivos.] La partícula de 20S consta de cuatro anillos proteínicos heptaméricos (α₇β₇β₇α₇). Los dos anillos β internos poseen tres tipos distintos de actividad proteolítica en la cámara interna. Los componentes de anillos α tienen un segmento terminal N que sólo da acceso a la cámara proteolítica a cadenas peptídicas desplegadas. Las partículas de 19S consisten en una tapa de nueve subunidades y una base de 10 subunidades. Seis de las subunidades base poseen actividad ATPasa que facilitan el despliegue de las proteínas, fundamental para enhebrar los polipéptidos sustrato en la cámara catalítica. Las subunidades de la tapa participan en la selección del sustrato y en el procesamiento de ubicuitina. Esta función de compuerta asegura que sólo las proteínas con la marca apropiada se trasladen a la cámara catalítica para su degradación. Se degrada una proteína a la vez y los productos peptídicos con seis a 10 residuos se liberan del proteasoma para su hidrólisis hasta aminoácidos por medio de proteasas citoplásmicas.

Sistema de autofagia lisosómica

La autofagia (“comerse a sí mismo”) es una vía de degradación celular en la que los componentes de la célula, en particular las proteínas de permanencia prolongada y los organelos, se degradan por acción de enzimas hidrolíticas dentro de los lisosomas. La autofagia tiene varias funciones en la célula. Además de su participación evidente en la degradación de los componentes celulares desgastados o dañados, la autofagia es un mecanismo de reciclaje que mantiene las funciones vitales cuando las concentraciones de nutrientes son bajas (durante el ayuno). También participa en la regulación del desarrollo (remodelación celular) y en la destrucción de los microorganismos invasores.

Existen tres formas de autofagia: mediada por chaperona, microautofagia y macroautofagia. La autofagia mediada por chaperona (CMA, chaperone-mediated autophagy) es un proceso activado por un receptor en el que las proteínas específicas unidas con un complejo chaperona se despliegan y luego se trasladan a un lisosoma, donde se degradan por efecto de las proteasas lisosómicas. En la microautofagia, los lisosomas engloban de manera directa pequeñas cantidades de citoplasma. La macroautofagia (fig. 15.1b), a menudo conocida como autofagia, utiliza una vía lisosómica para la degradación de una gran parte de los componentes citoplásmicos. Es el principal mecanismo catabólico de las células eucariotas para mantener la función óptima y responder a las condiciones cambiantes del ambiente.

La autofagia se induce por una gran cantidad de factores estresantes, como la tensión del ER (p. ej., causada por la respuesta a una proteína no plegada), hipoxia, tensión oxidativa, privación de nutrientes, temperatura elevada e infecciones virales. La autofagia comienza con la formación del autofagosoma a partir de una estructura de doble membrana llamada membrana de aislamiento (quizá originada de una zona sin ribosomas del retículo endoplásmico rugoso). La membrana de aislamiento rodea y secuestra material citoplásmico conforme se extiende y al final se cierra para formar el autofagosoma. A continuación, el autofagosoma se fusiona con un endosoma para dar origen a un anfisoma. La ATPasa unida con la membrana endosómica comienza a bombear protones hacia la luz del anfisoma. Al final, la membrana externa del anfisoma se fusiona con un lisosoma para formar un autofagosoma. Las enzimas lisosómicas digieren la carga citoplásmica y la membrana anfisómica interna. Los productos de degradación (p. ej., aminoácidos y azúcares) se exportan al citoplasma, donde pueden usarse en la biosíntesis o degradarse para la generación de energía. Cualquier autofagolisosoma que contenga sustancias resistentes a la digestión, denominadas cuerpos residuales, permanece en el citoplasma. Por ejemplo, existen gránulos de lipofuscina, que contienen detritos indigeribles de color pardo, en las células envejecidas de los nervios, corazón, riñones y glándulas suprarrenales.

La autofagia es un proceso de mantenimiento que opera a una intensidad basal en casi todas las células eucariotas. Puede incrementarse con rapidez cuando las células se someten a tensión o cuando los niveles de energía y nutrientes son bajos. Por ejemplo, el de factor 2a que inicia la síntesis proteínica (eIF2α) y AMPK estimulan la autofagia cuando disminuyen las cantidades de nutrientes y energía, respectivamente. La autofagia se inhibe con la serina-treonina cinasa mTOR (blanco de rapamicina de los mamíferos) cuando las reservas de nutrientes y energía son elevadas. (La rapamicina es una molécula bacteriana usada en la clínica para prevenir el rechazo de órganos trasplantados.) El mTOR, que integra las señales intracelulares (p. ej., cantidad de nutrientes y energía, estado redox) con las señales extracelulares (p. ej., hormonas y factores de crecimiento) es un regulador central del metabolismo celular.

En general, el catabolismo de los aminoácidos comienza con la eliminación del grupo amino. Los grupos amino pueden luego eliminarse en la síntesis de la urea. Los esqueletos de carbono resultantes se degradan para obtener uno de siete productos metabólicos posibles: acetil-CoA, acetoacetil-CoA, piruvato, cetoglutarato α, succinil-CoA, fumarato u oxaloacetato. Según las necesidades metabólicas del animal, estas moléculas se utilizan para sintetizar ácidos grasos o glucosa, o para generar energía. Los aminoácidos que se degradan para formar acetil-CoA o acetoacetil-CoA se denominan cetógenos, porque pueden convertirse en ácidos grasos o en cuerpos cetónicos. Los esqueletos carbonados de los aminoácidos glucogénicos, que se degradan a piruvato o a un intermediario del ciclo del ácido cítrico, pueden utilizarse después en la gluconeogénesis. La mayoría de los aminoácidos son glucogénicos. Tras considerar las vías de desaminación y la síntesis de urea, se describen las vías que degradan a los esqueletos carbonados.

Desaminación

La eliminación del grupo amino α de los aminoácidos incluye dos tipos de reacciones químicas: la transaminación y la desaminación oxidativa. Ya se han descrito ambas reacciones (sección 14.2). (Recuerde que las reacciones de transaminación ocupan posiciones importantes en la síntesis de los aminoácidos no esenciales.) Como estas reacciones son reversibles, los grupos amino se desvían con facilidad de los aminoácidos abundantes y se utilizan para sintetizar los que son escasos. Los grupos amino quedan disponibles para la síntesis de urea cuando hay un exceso de aminoácidos. La urea se sintetiza en cantidades especialmente elevadas cuando la alimentación tiene abundantes proteínas o cuando hay una degradación masiva de éstas, por ejemplo, durante la inanición.

En los músculos, los grupos amino que sobran se transfieren al α-cetoglutarato para formar glutamato:

Los grupos amino de las moléculas de glutamato se transportan en la sangre al hígado mediante el ciclo de la alanina (fig. 8.10).

En el hígado, el glutamato se forma al invertirse la reacción catalizada por la alanina transaminasa. La desaminación oxidativa del glutamato produce α-cetoglutarato y $NH4+$.

En la mayoría de tejidos extrahepáticos, el grupo amino del glutamato se libera por desaminación oxidativa en forma de $NH4+$. El amoniaco se transporta al hígado en forma del grupo amida de la glutamina. La reacción dependiente de ATP en la que el glutamato se convierte en glutamina es catalizada por la glutamina sintetasa:

Tras su transporte al hígado, la glutaminasa hidroliza a la glutamina para formar glutamato y $NH4+$. Se genera otro $NH4+$ cuando la glutamato deshidrogenasa convierte el glutamato en α-cetoglutarato:

La mayoría del amoniaco que se genera en la degradación de los aminoácidos lo produce la desaminación oxidativa del glutamato. Se produce más amoniaco en otras reacciones catalizadas por las siguientes enzimas.

Las l-aminoácido oxidasas son enzimas hepáticas y renales que requieren FMN y convierten algunos de los aminoácidos en α cetoácidos, $NH4+$ y H₂O₂. Las serina y treonina deshidratasas son enzimas hepáticas que requieren piridoxal y convierten la serina y treonina en piruvato y α cetobutirato, respectivamente. La ureasa bacteriana intestinal produce grandes cantidades de amoniaco, ya que hidrolizan la urea circulante en la sangre. Después de eso, el amoniaco difunde a la sangre y se traslada al hígado. La adenosina desaminasa libera $NH4+$ del anillo de adenina del AMP en una vía catabólica de nucleótidos.

Síntesis de urea

El ciclo de la urea dispone de casi 90% del nitrógeno excedente en los organismos ureotélicos (o sea, los que convierten el amoniaco en urea). Como se muestra en la figura 15-3, la urea se forma a partir de amoniaco, CO₂ y aspartato en una vía cíclica que se denomina ciclo de la urea. Debido a que el ciclo de la urea lo descubrieron Hans Krebs y Kurt Henseleit, a menudo se denomina también ciclo de la urea de Krebs o ciclo de Krebs-Henseleit. La ecuación global para la síntesis de urea es:

La síntesis de urea, que ocurre en los hepatocitos, comienza con la formación de fosfato de carbamoil en la matriz mitocondrial. Los sustratos de esta reacción catalizada por la fosfato sintetasa de carbamoil (CPSI), son $NH4+$ y $NCO3−$.

Como en la síntesis de fosfato de carbamoil se requieren dos moléculas de ATP, esta reacción es esencialmente irreversible. (Una molécula se utiliza para activar el $NCO3−$ y la segunda para fosforilar el carbamato.) El fosfato de carbamoil reacciona a continuación con la ornitina para formar citrulina. Ésta se sintetiza en una reacción de sustitución de acilo nucleófila en la cual el grupo amino de la cadena lateral de la ornitina es el nucleófilo y el fosfato es el grupo saliente.

Esta reacción, que cataliza la transcarbamoilasa de ornitina, se completa porque se libera fosfato del fosfato de carbamoil. (Recuerde del cuadro 4.1 que el fosfato de carbamoil tiene un potencial de transferencia de grupo fosfato elevado.) Una vez formada, la citrulina se transporta al citoplasma, donde reacciona con el aspartato para formar argininosuccinato. (El grupo amino α del aspartato, que se forma a partir del oxaloacetato mediante reacciones de transaminación en el hígado, proporciona el segundo nitrógeno que se incorpora en última instancia en la urea.) En esta reacción, que es catalizada por la argininosuccinato sintasa, la citrulina se activa al reaccionar con ATP para formar un intermediario arginina-AMP y pirofosfato. El nitrógeno del amino de aspartato actúa como nucleófilo, desplaza al AMP para formar argininosuccinato.

La reacción de sustitución del acilo se impulsa por la división del pirofosfato por acción de la pirofosfatasa. A continuación, la liasa de argininosuccinato divide el argininosuccinato para formar arginina (el precursor inmediato de la urea) y fumarato.

Un residuo de histidina dentro del sitio activo de la enzima, actuando como base (B:), extrae un protón del sustrato para formar un carbanión. Éste expulsa entonces al nitrógeno para formar un enlace C=C. El nitrógeno acepta un protón de un donador de protones (HA) (quizá la histidina protonada).

En la reacción final del ciclo de la urea, la arginasa cataliza la hidrólisis de la arginina para formar ornitina y urea.

Una vez formada, la urea se difunde hacia fuera de los hepatocitos al torrente sanguíneo. Por último, el riñón la elimina en la orina. La ornitina vuelve a las mitocondrias para condensarse con el fosfato de carbamoil e iniciar de nuevo el ciclo. Como la arginasa sólo se encuentra en cantidades significativas en el hígado de los animales ureotélicos, la urea sólo se produce en este órgano.

Tras su transporte de vuelta a la matriz mitocondrial, el fumarato se hidrata para formar malato, un componente del ciclo del ácido cítrico. El oxaloacetato producido por el ciclo del ácido cítrico puede utilizarse para generar energía o convertirse en glucosa o en aspartato. En la figura 15-4 se esquematiza la relación entre el ciclo de la urea y el ciclo del ácido cítrico, que suele denominarse biciclo de Krebs.

La hiperamonemia es un estado potencialmente letal en el que las concentraciones sanguíneas de $NH4+$ se tornan excesivas cuando está mermada la capacidad del hígado para sintetizar urea, como se expone en el recuadro Bioquímica en perspectiva sobre ese tema.

Control del ciclo de la urea

La urea es una molécula tóxica. Por tal razón, su síntesis se controla de manera estricta. Existen mecanismos reguladores a largo y a corto plazos. Las concentraciones de las cinco enzimas del ciclo de la urea se alteran por variaciones del consumo de proteínas en los alimentos. Varios días después de un cambio alimentario, hay incrementos de las concentraciones enzimáticas al doble o al triple. Muchas hormonas participan en las modificaciones de las velocidades de síntesis de las enzimas. El glucagon y los glucocorticoides activan la transcripción de las enzimas del ciclo de la urea, mientras que la insulina la reprime.

Las enzimas del ciclo de la urea están controladas a corto plazo por las concentraciones de sus sustratos. Por ejemplo, la síntesis de urea se induce con una dieta alta en proteínas y por el ayuno. La fosfato sintetasa de carbamoil I también es activada de forma alostérica por el N-acetilglutamato. Esta última molécula es un indicador sensible de la concentración celular de glutamato, una fuente de $NH4+$. El N-acetilglutamato (NAG) se produce a partir de glutamato y de acetil-CoA en una reacción catalizada por la de N-acetilglutamato sintasa, la cual se activa alostéricamente por arginina. La activación de CPSI por NAG es un proceso regulador de retroalimentación positiva porque un aumento en la concentración de arginina produce un incremento en la síntesis de NAG. La conducción del sustrato (pág. 202) también intensifica la eficiencia del ciclo de la urea. Se ha observado que de todos los metabolitos del ciclo de la urea, sólo la urea, el producto de la vía, se mezcla sin restricciones con otros metabolitos del citoplasma.

Catabolismo de los esqueletos carbonados de los aminoácidos

Los aminoácidos α pueden agruparse en clases, según sus productos finales: acetil-CoA, acetoacetil-CoA, piruvato y varios intermediarios del ciclo del ácido cítrico. Cada grupo se revisa con brevedad. En la figura 15-5 se esquematizan las vías de degradación de los 20 aminoácidos α de las proteínas.

AMINOÁCIDOS QUE FORMAN ACETIL-CoA De un total, 10 aminoácidos α generan acetil-CoA. Este grupo puede dividirse según si el piruvato es un intermediario en la formación de acetil-CoA. Los aminoácidos cuya degradación implica al piruvato son alanina, serina, glicina, cisteína y treonina. Tales aminoácidos pueden ser cetógenos o glucogénicos según las actividades relativas de la piruvato deshidrogenasa y la piruvato carboxilasa. Dependiendo de las necesidades metabólicas de la célula, el piruvato puede convertirse en acetil-CoA para oxidarse o utilizarse en la síntesis de ácidos grasos, o puede convertirse en oxaloacetato, el cual se deriva a la gluconeogénesis. Los otros cinco aminoácidos que se convierten en acetil-CoA mediante vías que no implican al piruvato son lisina, triptófano, tirosina, fenilalanina y leucina. En las figuras 15.6 y 15.7 se muestran las dos secuencias de reacción.

Las vías catabólicas individuales de estas moléculas son las siguientes:

1. Alanina. Recuerde que la reacción de transaminación reversible en la que participan la alanina y el piruvato es un componente importante del ciclo de la alanina que ya se ha presentado (sección 8.2).

2. Serina. Como se describió, la serina se convierte en piruvato por acción de la serina deshidrogenasa, enzima que requiere fosfato de piridoxal.

3. Glicina. La glicina puede convertirse en serina por la serina hidroximetiltransferasa. (El grupo hidroximetilo lo cede el N⁵,N¹⁰-metileno THF como se describe en la sección 14.3.) Luego la serina se convierte en piruvato, como se revisó antes. Sin embargo, la mayoría de las moléculas de glicina se degrada mediante el efecto de la enzima separadora de glicina en CO₂, $NH4+$ y N⁵,N¹⁰-metileno THF.

4. Cisteína. En los animales, la cisteína se convierte en piruvato mediante varias vías. En la vía principal, la cisteína se oxida hasta sulfinato de cisteína. Luego se produce piruvato después de una reacción de transaminación y desulfuración.

5. Treonina. En la vía principal de degradación, la treonina deshidrogenasa oxida a la treonina para formar α-amino-β-cetobutirato. Esta última molécula se metaboliza después para formar piruvato, o puede ser fragmentada por la liasa de α-amino-β-cetobutirato para formar acetil-CoA y glicina. De otra manera, la treonina puede degradarse a α-cetobutirato mediante la treonina deshidratasa y después a propionil-CoA, que luego se convierte en succinil-CoA.

6. Lisina. La lisina se convierte en α-cetoadipato en un conjunto de reacciones que incluyen dos oxidaciones, la eliminación del grupo amino de la cadena lateral y una transaminación. Se produce acetil-CoA en una vía de reacción que incluye varias oxidaciones, una descarboxilación y una hidratación. La acetoacetil-CoA puede convertirse en acetil-CoA en una reacción que es la inversa de un paso de la formación de los cuerpos cetónicos.

7. Triptófano. El triptófano se convierte en α-cetoadipato en ocho reacciones, que también crean formato y alanina. La acetil-CoA se sintetiza a partir de α-cetoadipato como se ha descrito para la lisina. La alanina que se produce en esta vía se convierte en acetil-CoA a través del piruvato.

8. Tirosina. El catabolismo de la tirosina comienza con una transaminación y una deshidroxilación. El homogentisato se sintetiza en la última reacción, que cataliza la parahidroxifenilpiruvato dioxigenasa (una enzima dependiente de ascorbato). El homogentisato se convierte en maleilacetoacetato por medio de la homogentisato oxidasa. En reacciones de isomerización e hidratación posteriores se forman acetoacetato y fumarato.

9. Fenilalanina. La fenilalanina se hidroxila para formar tirosina por acción de la fenilalanina-4-monooxigenasa (fig. 15.8) en una reacción que requiere O₂ y tetrahidrobiopterina (BH₄), una molécula semejante al ácido fólico (fig. 15.9). La tirosina se degrada para formar acetoacetato y fumarato.

10. Leucina. La leucina, uno de los aminoácidos de cadena ramificada, se convierte en HMG-CoA en un conjunto de reacciones que incluyen una transaminación, dos oxidaciones, una carboxilación y una hidratación. La HMG-CoA se convierte después en acetil-CoA y en acetoacetato por medio de la liasa de HMG-CoA.

AMINOÁCIDOS QUE FORMAN α-CETOGLUTARATO Cinco aminoácidos (glutamato, glutamina, arginina, prolina e histidina) se degradan a α-cetoglutarato. En la figura 15-10 se esquematiza su catabolismo. A continuación se describe brevemente cada vía.

1. Glutamato y glutamina. La glutamina se convierte en glutamato y $NH4+$ por acción de la glutaminasa. Como se describió, el glutamato se convierte en α-cetoglutarato mediante la glutamato deshidrogenasa o por transaminación.

2. Arginina. Recuerde que la arginasa divide a la arginina para formar ornitina y urea. En una reacción de transaminación posterior, la ornitina se convierte en glutamato-γ-semialdehído. A continuación, se produce glutamato al hidratarse y oxidarse el glutamato-γ-semialdehído. El α-cetoglutarato se produce por una reacción de transaminación o por una desaminación oxidativa.

3. Prolina. El catabolismo de la prolina comienza con una reacción de oxidación que produce Δ¹-pirrolina, que se convierte en glutamato-γ-semialdehído por una reacción de hidratación. Luego se forma glutamato por otra reacción de oxidación.

4. Histidina. La histidina se convierte en glutamato en cuatro reacciones: una desaminación no oxidativa, dos hidrataciones y la eliminación de un grupo formamino (NH=CH—) por el THF.

AMINOÁCIDOS QUE FORMAN SUCCINIL-CoA La succinil CoA se forma a partir de los esqueletos carbonados de la metionina, de la isoleucina, de la valina y de la treonina (como ya se ha comentado). La figura 15-11 muestra las reacciones que degradan los primeros tres de estos aminoácidos.

1. Metionina. La degradación de la metionina inicia con la formación de S-adenosilmetionina, a la que sigue una reacción de desmetilación, como ya se ha descrito (fig. 14.20). El producto S-adenosilhomocisteína se hidroliza hasta adenosina y homocisteína; ésta se metaboliza para producir α cetobutirato, cisteína y $NH4+$. Luego, el α-cetobutirato se convierte a propionil-CoA por la deshidrogenasa de cetoácido α. La propionil-CoA se convierte en succinil-CoA en tres pasos (fig. 12.12). La conversión de metionina en cisteína suele denominarse vía de transulfuración (fig. 15.12). Una cantidad sustancial del sulfato que se produce por la degradación de la cisteína se elimina en la orina. El sulfato, en forma de PAPS (pág. 442), también se utiliza en la síntesis de sulfátidos y de proteoglucanos. Además, moléculas como esteroides y determinados fármacos se excretan como ésteres de sulfato. Recuerde asimismo que el gasotransmisor H₂S se sintetiza a partir de cisteína en reacciones catalizadas por CBS o CSE.

2. Isoleucina y valina. Las primeras cuatro reacciones en la degradación de la isoleucina y la valina están catalizadas por las mismas cuatro enzimas (fig. 15.13). Varias reacciones de ambas vías son similares a las de la oxidación β, que generan NADH y FADH₂. Los productos de la vía de isoleucina son acetil-CoA y propionil-CoA, que luego se convierte en succinil-CoA. Por tanto, la isoleucina es un aminoácido cetógeno y glucogénico. La vía de degradación de la valina es semejante, pero sólo produce succinil-CoA. Por lo tanto, la valina es un aminoácido glucogénico. Muchos tejidos pueden usar la valina, isoleucina, leucina y los aminoácidos de cadena ramificada (BCAA, branched chain amino acids) para generar energía. Sin embargo, la mayor parte de la oxidación de los BCAA ocurre en el músculo esquelético durante el ejercicio. Los BCAA son fuente importante de energía porque además de su concentración en la proteína muscular, su degradación genera NADH y FADH₂, y sus productos terminales (acetil-CoA, succinil-CoA y acetoacetato) se oxidan en el ciclo del ácido cítrico.

AMINOÁCIDOS QUE FORMAN OXALOACETATO El aspartato y la asparagina se degradan para formar oxaloacetato. El aspartato se convierte en oxaloacetato mediante una reacción individual de transaminación. La asparagina primero se hidroliza para formar aspartato y $NH4+$ por medio de la asparaginasa.

La revisión previa sobre los trastornos catabólicos de los aminoácidos indica que los procesos catabólicos son tan importantes para el funcionamiento adecuado de las células y de los organismos como los procesos anabólicos. Esto no ocurre para los neurotransmisores como las catecolaminas.

Las catecolaminas epinefrina, norepinefrina y dopamina se inactivan por reacciones de oxidación que cataliza la monoaminooxidasa (MAO) (fig. 15.14). Como la MAO se encuentra dentro de las terminaciones nerviosas, las catecolaminas deben transportarse fuera de la hendidura sináptica antes de su inactivación. (El proceso por el que se transportan los neurotransmisores de vuelta a las células nerviosas de forma que puedan utilizarse de nuevo o degradarse se denomina recaptación.) La epinefrina, liberada como una hormona desde las glándulas suprarrenales, se transporta en la sangre y la catabolizan los tejidos no nerviosos (quizá el riñón). Las catecolaminas se inactivan también en reacciones de metilación que cataliza la catecol-O-metiltransferasa (COMT). Estas dos enzimas (MAO y COMT) actúan juntas para producir una gran variedad de metabolitos oxidados y metilados de las catecolaminas.

En la mayoría de los seres vivos, los nucleótidos púricos y los pirimídicos se degradan o se reciclan (o ambas cosas) de manera constante. Durante la digestión, las enzimas denominadas nucleasas hidrolizan los ácidos nucleicos a oligonucleótidos. (Los oligonucleótidos son segmentos cortos de ácidos nucleicos que contienen menos de 50 nucleótidos.) Las enzimas específicas de la rotura de enlaces internucleotídicos en el DNA se denominan desoxirribonucleasas (DNasas), mientras que las que degradan el RNA se llaman ribonucleasas (RNasas). Una vez formados, los oligonucleótidos se siguen degradando por varias fosfodiesterasas, un proceso que origina una mezcla de mononucleótidos. Las nucleotidasas eliminan los grupos fosfato de los nucleótidos, generando así nucleósidos. Las nucleosidasas hidrolizan a estas últimas moléculas produciendo las bases libres y ribosa o desoxirribosa, que después se absorben.

Por lo general, las bases púricas y pirimídicas de los alimentos no se utilizan en cantidades significativas para sintetizar los ácidos nucleicos celulares, sino que se degradan dentro de los enterocitos. En el ser humano y en los pájaros las purinas se degradan a ácido úrico. Las pirimidinas se degradan a β-alanina o a ácido β-aminoisobutírico, y también a NH₃ y CO₂. A diferencia de los procesos catabólicos de otras clases principales de biomoléculas (p. ej., azúcares, ácidos grasos y aminoácidos), el catabolismo de las purinas y de las pirimidinas no sintetiza ATP. A continuación se describen las principales vías de degradación de las bases púricas y pirimídicas.

Catabolismo de las purinas

En la figura 15-15 se esquematiza el catabolismo de los nucleótidos púricos. Existen variaciones de las vías específicas que utilizan los diferentes organismos o los tejidos para degradar el AMP. En la mayoría de los tejidos, el AMP se hidroliza por la 5′-nucleosidasa para formar adenosina. Ésta es desaminada por la adenosina desaminasa (también llamada adenosina aminohidrolasa) para generar inosina. En el músculo, el AMP se convierte inicialmente en IMP por la AMP desaminasa (que también se denomina adenilato aminohidrolasa). A continuación, el IMP es hidrolizado a inosina por la 5′-nucleotidasa. La reacción de la AMP desaminasa también es un componente del ciclo de los nucleótidos púricos (fig. 15.16). En esta vía el IMP reacciona con aspartato para formar adenilosuccinato. Dicha reacción, que requiere GTP, la cataliza la adenilosuccinato sintetasa. El adenilosuccinato es convertido entonces por la adenilosuccinasa en AMP y fumarato. El ciclo de los nucleótidos púricos es un mecanismo para convertir aminoácidos (vía aspartato) en intermediarios del ciclo del ácido cítrico (vía fumarato). En los músculos esqueléticos, la actividad de ATP desaminasa es excepcionalmente alta. A diferencia de otros tejidos, el músculo esquelético puede reponer intermediarios del ciclo del ácido cítrico sólo con el fumarato producido por el ciclo de los nucleótidos púricos. Durante el ejercicio intenso ocurre la activación de la AMP desaminasa muscular (llamada mioadenilato desaminasa) y el incremento del flujo a través del ciclo de los nucleótidos púricos (fig. 15.16).

El nucleósido púrico fosfohidrolasa convierte la inosina, la guanosina y la xantosina en hipoxantina, guanina y xantina, respectivamente. (La ribosa-1-fosfato que se forma durante estas reacciones se reconvierte en PRPP por la pirofosfocinasa de ribosa-5-fosfato.) La hipoxantina se oxida a xantina mediante la oxidasa de xantina, una enzima que contiene molibdeno, FAD y dos núcleos Fe-S diferentes. (Las reacciones que cataliza la xantina oxidasa producen $O2•¯$, además de formar H₂O₂). La guanina se desamina a xantina por medio de la guanina desaminasa (que también se denomina guanina aminohidrolasa.) Las moléculas de xantina se oxidan después a ácido úrico mediante la xantina oxidasa. Esta enzima se inhibe con alopurinol, un análogo estructural de la hipoxantina.

Muchos animales degradan más el ácido úrico (fig. 15.17). La urato oxidasa convierte el ácido úrico en alantoína, un producto de desecho de muchos mamíferos. La alantoinasa cataliza la hidratación de la alantoína para formar alantoato, que eliminan los peces óseos. Otros peces, así como los anfibios, producen alantoicasa, que fracciona el ácido alantoico en glioxilato y urea. Por último, los invertebrados marinos degradan la urea a $NH4+$ y CO₂ en una reacción catalizada por la ureasa.

Numerosas enfermedades son consecuencia de defectos de las vías catabólicas de las purinas. La gota, que suele caracterizarse por concentraciones sanguíneas elevadas de ácido úrico y ataques recurrentes de artritis, es causa de múltiples anomalías metabólicas. El alopurinol se usa para tratar la gota. En la actualidad se sabe que dos enfermedades de inmunodeficiencia diferentes son consecuencia de defectos de las reacciones catabólicas de las purinas. La deficiencia de adenosina desaminasa genera concentraciones altas de desoxiadenosina, que es tóxica, sobre todo para los linfocitos B y T. (Los linfocitos T, o células T, llevan en sus superficies moléculas semejantes a los anticuerpos. Se unen a las células externas y las destruyen en un proceso que se denomina inmunidad celular. Los linfocitos B o células B, secretan anticuerpos que se unen con sustancias ajenas, lo que inicia su destrucción mediante otras células del sistema inmunitario. La producción de anticuerpos por las células B se denomina respuesta inmunitaria humoral.) Los niños con deficiencia de adenosina desaminasa en general fallecen antes de los dos años de edad debido a infecciones masivas. En la deficiencia de fosforilasa de nucleósidos púricos, las concentraciones de los nucleótidos púricos son elevadas y disminuye la síntesis de ácido úrico. Las concentraciones elevadas de dGTP (trifosfato de desoxiguanosina) al parecer son causales del deterioro de las células T que es característico de esta enfermedad. Los individuos con deficiencia de mioadenilato desaminasa exhiben fatiga muscular inducida por ejercicio.

Catabolismo de las pirimidinas

En los seres humanos, el anillo de purina no puede degradarse, pero el anillo de pirimidina sí. En la figura 15-18 se muestra un esquema del catabolismo de los nucleótidos pirimídicos.

Antes de que puedan degradarse, la citidina y la desoxicitidina se convierten en uridina y desoxiuridina, respectivamente, por reacciones de desaminación que catalizan la desaminasa de citidina. De manera semejante, el desoxicitidilato (dCMP) se desamina para formar desoxiuridilato (dUMP). La última molécula se convierte después en desoxiuridina por medio de la 5′-nucleotidasa. La uridina y la desoxiuridina se degradan aún más por la nucleósido fosforilasa para formar uracilo. La timina se forma a partir de timidilato (dTMP) por las acciones secuenciales de la timidina cinasa y de la timidina fosforilasa.

El uracilo y la timina se convierten en sus productos finales, β-alanina y β-aminoisobutirato, respectivamente, en vías paralelas. En el primer paso, la dihidrouracilo deshidrogenasa reduce el uracilo y la timina a sus correspondientes derivados dihidro. Al hidrolizarse estas últimas moléculas se abren los anillos, produciendo β-ureidopropionato y β-ureidoisobutirato, en tal orden. Por último, la β-ureidopropionasa cataliza la producción de β-alanina y de β-aminoisobutirato mediante reacciones de desaminación.

En numerosos padecimientos el β-aminoisobutirato se produce en cantidades tan grandes que aparece en la orina. Entre ellos se encuentran una predisposición genética a una conversión lenta de β-aminoisobutirato en succinil-CoA y enfermedades que producen una destrucción celular masiva, como la leucemia. Debido a que es soluble, el exceso de β-aminoisobutirato no produce problemas comparables a los observados en la gota.

Resumen del capítulo

1. Los animales están constantemente sintetizando y degradando moléculas nitrogenadas, como las proteínas y los ácidos nucleicos. Se cree que el recambio proteínico proporciona a las células flexibilidad metabólica, protección frente a la acumulación de proteínas anómalas y la destrucción oportuna de las proteínas durante los procesos del desarrollo. La mayoría de las proteínas celulares son degradadas por el sistema proteasómico de ubicuitina. El proceso, llamado ubicuitinación, inicia con la modificación covalente de proteínas diana. La ubicuitina, una pequeña proteína muy conservada, se une a las proteínas desgastadas o dañadas, o a proteínas reguladoras de vida corta. El sistema lisosómico de autofagia degrada las proteínas y organelos de larga duración.

2. En general, la degradación de los aminoácidos comienza con su desaminación. La mayor parte de las desaminaciones se realiza mediante reacciones de transaminación, a las que siguen desaminaciones oxidativas que producen amoniaco. Aunque la mayoría de las desaminaciones es catalizada por la glutamato deshidrogenasa, otras enzimas también contribuyen con la formación de amoniaco. Éste se prepara para su eliminación por medio de las enzimas del ciclo de la urea. El aspartato y el CO₂ también contribuyen con átomos a la urea.

3. Los aminoácidos se clasifican como cetógenos o glucogénicos según si sus esqueletos carbonados se convierten en ácidos grasos o en glucosa. Varios aminoácidos pueden clasificarse como cetógenos y glucogénicos porque sus esqueletos carbonados son precursores de grasas y de carbohidratos.

4. La degradación de los neurotransmisores es decisiva para el funcionamiento adecuado de la transferencia de información en los animales. Los neurotransmisores aminados como la acetilcolina, las catecolaminas y la serotonina se encuentran entre los ejemplos más estudiados.

5. El recambio de los ácidos nucleicos se realiza mediante varias clases de enzimas. Las nucleasas degradan los ácidos nucleicos a oligonucleótidos. (Las desoxirribonucleasas degradan el DNA y las ribonucleasas degradan el RNA.) Las fosfodiesterasas convierten los oligonucleótidos en mononucleótidos. La eliminación de los grupos fosfato mediada por las nucleotidasas convierte a los nucleótidos en nucleósidos. Las nucleosidasas hidrolizan los nucleósidos para formar las bases libres y ribosa o desoxirribosa. Las nucleósido fosforilasas convierten los ribonucleósidos en las bases libres y ribosa-1-fosfato. Los ácidos nucleicos provenientes de los alimentos en general se degradan en el intestino y no se usan en las vías de salvamento. Las purinas celulares se convierten en ácido úrico. Muchos animales degradan aún más el ácido úrico porque producen enzimas que no se encuentran en los primates. Las bases pirimídicas se degradan a β-alanina (UMP, CMP, dCMP) o a β-aminoisobutirato (dTMP).

Lecturas recomendadas

Palabras clave

• autofagia

• autofagia mediada por chaperona

• biciclo de Krebs

• cetógeno

• ciclo de la urea

• ciclo de la urea de Krebs

• glucogénico

• hiperamonemia

• inmunidad celular

• linfocito B

• linfocito T

• macroautofagia

• microautofagia

• nucleasa

• oligonucleótido

• proteasoma

• recambio proteínico

• respuesta inmunitaria humoral

• sistema proteasómico de ubicuitina

• ubicuitina

• ubicuitinación

• vía de transulfuración

Estas preguntas están diseñadas para poner a prueba los conocimientos del lector sobre los conceptos clave expuestos en este capítulo, antes de pasar al siguiente.

1. Defina los siguientes términos:

   1. ciclo de la urea

   2. biciclo de Krebs

   3. fosfato de carbamoil

   4. organismo ureotélico

   5. ornitina translocasa

2. Defina los siguientes términos:

   1. glucogénico

   2. cetógeno

   3. N-acetilglutamato

   4. hiperamonemia

   5. BH₄

3. Defina los siguientes términos:

   1. vía de transulfuración

   2. cistationina

   3. homocisteína

   4. PAPS

   5. S-adenosilmetionina

4. Defina los siguientes términos:

   1. MAO

   2. PNMT

   3. COMT

   4. NPC

   5. TB

5. ¿Cuáles son las principales moléculas que se utilizan para eliminar el nitrógeno?

6. ¿Cuáles son las tres funciones del recambio proteínico?

7. ¿Cuáles son las características estructurales de las proteínas que las marcan para su destrucción?

8. ¿Cuáles son los siete productos metabólicos que produce la degradación de los aminoácidos?

9. En los seres humanos el anillo púrico no puede degradarse. ¿Cómo se excreta? ¿Qué reacciones intervienen?

10. Describa cómo actúa el ciclo glucosa-alanina para transportar el amoniaco al hígado.

11. ¿Es la tirosina un aminoácido esencial en las personas con PKU? Explique.

12. La formación de urea es costosa en términos energéticos; requiere el gasto de 4 moles de ATP por cada mol de urea que se forma. Sin embargo, se produce NADH cuando el fumarato se reconvierte en aspartato. ¿Cuántas moléculas de ATP se producen por la oxidación mitocondrial del NADH? ¿Cuáles son las necesidades netas de ATP para la síntesis de urea?

13. Describa el biciclo de Krebs. ¿Qué compuesto vincula los ciclos del ácido cítrico y de la urea?

14. La mayoría de los aminoácidos se degrada en el hígado. Esto no es cierto para los aminoácidos de cadena ramificada, la mayoría de los cuales se degrada en tejidos extrahepáticos de rápido recambio proteínico. Sugiera algunos ejemplos de estos tejidos.

15. Describa cómo se marca a una proteína para su degradación en un proteasoma.

16. Proporcione los nombres de los organismos que utilizan las siguientes sustancias como moléculas nitrogenadas de desecho:

    1. ácido úrico

    2. urea

    3. alantoato

    4. $NH4+$

    5. alantoína

17. Indique por qué es una mala idea dar una dieta vegetariana a los gatos domésticos.

18. Describa el origen de los átomos de nitrógeno en la urea.

19. Describa cómo se activa el ciclo de la urea después de una comida con abundantes proteínas.

El objetivo de estas preguntas es reforzar la comprensión de todos los conceptos clave expuestos en el libro hasta el momento. Es factible que no tengan una única respuesta correcta.

1. Los mamíferos excretan la mayoría de los átomos de nitrógeno como urea. El ciclo de la urea en sí es costoso, porque requiere cantidades considerables de energía de ATP. ¿Qué mecanismo tiene la célula para compensar ese consumo de energía?

2. Describa de qué forma el aumento de las concentraciones de amoniaco estimula la formación de N-acetilglutamato y activa el ciclo de la urea.

3. La fenilcetonuria puede producirse por deficiencias de la fenilalanina hidroxilasa y por enzimas que catalizan la formación y la regeneración de 5,6,7,8-tetrahidrobiopterina. ¿Cómo puede este segundo defecto producir los síntomas de la PKU?

4. En sus estudios in vitro utilizando cortes de hígado, Krebs y Henseleit observaron que la adición de ornitina, de citrulina y de arginina estimulaba la formación de urea. Otros aminoácidos no producían ningún efecto. Explique estas observaciones.

5. Especifique qué tipo de unidad de un carbono se transfiere por cada uno de los siguientes compuestos:

   1. N⁵,N¹⁰-metileno THF

   2. serina

   3. colina

   4. S-adenosilmetionina

6. La cafeína, una xantina metilada que se encuentra en el chocolate, en el café y en el té, se elimina en forma de ácido úrico. Utilizando los conocimientos adquiridos sobre el metabolismo de otros compuestos de purina, sugiera la forma en la que se metaboliza la cafeína.

7. Algunos animales que viven en un ambiente líquido eliminan nitrógeno en forma de amoniaco. Los animales terrestres, que conservan el agua, eliminan urea y ácido úrico. ¿Por qué la excreción de estas moléculas ayuda a conservar el agua?

8. La enfermedad de Parkinson es un trastorno progresivo y devastador del sistema nervioso central. El daño de los haces nerviosos dopaminérgicos del encéfalo causa temblores e incoordinación muscular. Una forma de inicio temprano (hereditaria) de la enfermedad se ha vinculado con una proteína defectuosa, ahora llamada parkina, que tiene actividad de E3. Describa, en términos generales, cómo se dañan las neuronas con esta proteína defectuosa.

9. ¿Por qué los primates sufren de gota pero no la mayoría de los demás animales?

10. La diabetes es un conjunto complejo de enfermedades metabólicas con el signo en común de incapacidad de transportar glucosa al interior de las células diana (células musculares y adipocitos). El cuerpo compensa en parte degradando proteína muscular para generar energía. ¿Cómo funciona este proceso?

15.1

En los animales recién nacidos, la arginina será un aminoácido esencial si el ciclo de la urea no es aún completamente funcional.

15.2

Determinadas bacterias intestinales pueden liberar amoniaco a partir de moléculas de urea que se difunden a través de la membrana al lumen intestinal. El tratamiento con antibióticos destruye estos organismos, reduciendo así la concentración sanguínea de amoniaco.

15.3

15.4

Las reacciones son las siguientes:

15.5

La gota es provocada por concentraciones elevadas de ácido úrico. Los animales que no padecen gota poseen la enzima urato oxidasa, que convierte el ácido úrico en alantoína. A diferencia del ácido úrico, que es relativamente insoluble en la sangre, la alantoína se disuelve y se excreta con facilidad.

15.6

1. La urea se forma a partir de amoniaco, CO₂ y aspartato en el ciclo de la urea.

2. El ácido úrico es el producto de la oxidación de las purinas.

3. La β-alanina se produce en la vía de degradación de las pirimidinas.

15.7

Reacciones catabólicas que se sugieren para la β-alanina y el β-aminoisobutirato:

PREGUNTAS DE REVISIÓN

3

1. vía de transulfuración: las reacciones bioquímicas que convierten la metionina en cisteína

2. cistationina: un intermediario en la vía de transulfuración; el producto de la reacción de la homocisteína y la serina

3. homocisteína: un intermediario en las vías de transulfuración y metilación

4. PAPS (3′-fosfoadenosina-5 ′-fosfosulfato): una molécula donadora de sulfato de alta energía usada en la síntesis de las sulfatidas y proteoglucanos

5. S-adenosilmetionina (SAM): una molécula donadora de metilo, intermediaria en las vías de metilación y transulfuración

4

1. MAO (monoaminooxidasa): una enzima que cataliza la oxidación de la epinefrina, norepinefrina y dopamina, lo que las desactiva

2. PNMT (feniletanolamina-N-metiltransferasa): la enzima que requiere SAM y cataliza la metilación de norepinefrina para formar epinefrina

3. COMT (catecol-O-metiltransferasa): una enzima que desactiva las catecolaminas (epinefrina, norepinefrina y dopamina) mediante la catálisis de las reacciones de metilación

4. enfermedad de Niemann-Pick tipo C: una enfermedad causada por la acumulación de colesterol y glucolípidos, que se unen con una proteína transmembrana defectuosa; los síntomas incluyen crecimiento del hígado y bazo, y trastornos neurológicos progresivos

5. tuberculosis: enfermedad infecciosa causada por Mycobacterium tuberculosis, el daño pulmonar se relaciona con la formación de tubérculos, que son agregados de macrófagos infectados

7

Las características estructurales que parecen marcar a las proteínas para su destrucción son: (1) ciertos residuos de aminoácidos N-terminales (p. ej., metionina o alanina); (2) secuencias en una fracción peptídica (p. ej., secuencias de aminoácidos con prolina, ácido glutámico, serina y treonina), y (3) residuos oxidados (residuos de aminoácidos cuyas cadenas laterales se oxidaron por efecto de oxidasas o ROS).

9

Las purinas se degradan hasta xantina, la cual se oxida hasta ácido úrico. Observe que la estructura del ácido úrico conserva el anillo original de purina, que los humanos no pueden degradar. Un porcentaje sustancial del ácido úrico se excreta en la orina.

11

Los fenilcetonúricos carecen de actividad fenilalanina hidroxilasa (fenilalanina-4-monooxigenasa), por lo que no pueden sintetizar tirosina a partir de fenilalanina. Por lo tanto, la tirosina es un aminoácido esencial para estos pacientes.

14

Los aminoácidos de cadena ramificada (leu, ile, val) se metabolizan sobre todo en el tejido muscular, donde se usan principalmente para sintetizar aminoácidos no esenciales.

16

1. ácido úrico: aves, reptiles e insectos

2. urea: mamíferos

3. alantoato: peces óseos

4. NH₄⁺: animales acuáticos

5. alantoína: algunos mamíferos

17

Una dieta vegetariana excluye la taurina. Como los gatos domésticos no pueden sintetizar taurina, deben obtenerla mediante el consumo de carne. Sin taurina, los gatos domésticos se vuelven apáticos y mueren en forma prematura.

19

Los aminoácidos excesivos presentes después de una comida rica en proteínas se convierten en glutamato en el hígado (véase la solución para la Pregunta de revisión 34). El exceso de glutamato se convierte en N-acetilglutamato, que es un activador alostérico de la carbamoíl fosfato sintetasa I, la enzima crítica del ciclo de la urea, ya que NH₄⁺ es uno de sus sustratos. Como las cinco enzimas están controladas por la concentración de sustrato, las concentraciones altas de aspartato activan la argininosuccinato sintasa. (Una dieta alta en proteínas constante activa la síntesis de las cinco enzimas del ciclo de la urea.)

PREGUNTAS DE ANÁLISIS

20

Las necesidades energéticas del ciclo de la urea están muy relacionadas con el ciclo del ácido cítrico, generador de energía. Recuerde que el fumarato, un producto del ciclo de la urea, se convierte con facilidad en oxaloacetato, la molécula que reacciona con las moléculas entrantes de acetil-CoA. Ambas vías, en conjunto denominadas ciclo doble de Krebs, ocurren dentro de la matriz mitocondrial.

22

La tetrahidrobiopterina es cofactor en la oxidación de la fenilalanina para formar tirosina. La ausencia sostenida de este cofactor resultaría en la acumulación de fenilalanina y la aparición de síntomas de fenilcetonuria.

25

Debido a las similitudes estructurales con la purina, la cafeína se convierte en varios derivados por acción de la xantina oxidasa (p. ej., ácido 1-metilúrico y 7-metilxantina).

29

En ausencia de insulina o receptores de insulina, los tejidos blanco generan energía por medios distintos al metabolismo de la glucosa. Las proteínas musculares se degradan a aminoácidos, que luego se usan en el ciclo del ácido cítrico a fin de generar energía para la contracción muscular.