CAPÍTULO 16: Integración del metabolismo

Sinopsis

EN LOS CAPÍTULOS ANTERIORES SE CONSIDERAN LOS METABOLISMOS DE LOS CARBOHIDRATOS, DE LOS LÍPIDOS Y DE OTRAS MOLÉCULAS. SIN EMBARGO, EL TOTAL no es la suma de sus partes. Los organismos multicelulares son demasiado complejos, más de lo que pueden sugerir sus componentes. Este capítulo ofrece una visión más amplia del funcionamiento del cuerpo de los mamíferos. Se revisan los mecanismos de acción de las hormonas y de otras moléculas de señalización que hacen posible la intrincada regulación; también se consideran las contribuciones de los principales órganos de los mamíferos. Asimismo se describe el ciclo alimentación-ayuno, un proceso fisiológico que asegura la disponibilidad de recursos energéticos adecuados.

La característica más distintiva de los seres vivos es su capacidad de mantener condiciones de funcionamiento adecuadas (si no siempre óptimas) a pesar de los cambios en sus ambientes interno y externo. Y si este desafío no bastara, considere que también deben reparar al mismo tiempo los componentes dañados y, cuando es posible, experimentar divisiones celulares y otras formas de crecimiento. Para realizar tales funciones, deben estar reguladas de modo preciso las vías de reacción anabólicas y catabólicas que utilizan carbohidratos, lípidos y proteínas como fuentes de energía y como precursores para la biosíntesis. Para los organismos multicelulares, esta empresa es demasiado complicada.

La operación de un sistema tan complejo como el cuerpo se mantiene por un flujo continuo de información entre sus partes. Un sistema sencillo de transferencia de información está formado por una señal primaria (p. ej., una hormona), un objetivo (un receptor específico) y un sistema transductor (que convierte la señal en una respuesta celular). Considerando la complejidad de los organismos multicelulares, no es sorprendente que se requiera una gran cantidad de señales primarias, receptores específicos y sistemas de transducción. En el cuerpo del mamífero, las hormonas transmiten gran parte de la información, son moléculas producidas en células específicas que influyen en células de otras partes del cuerpo. Las hormonas permiten un grado elevado de regulación sofisticada.

El capítulo se enfoca en la integración de los principales procesos metabólicos en los mamíferos. El capítulo comienza con una visión general de los procesos metabólicos y descripciones de las principales clases de moléculas de señalización y de sus mecanismos de acción. Después se exponen las contribuciones metabólicas de varios órganos esenciales. El capítulo concluye con un panorama general del ciclo alimentación-ayuno, el cual tiene gran importancia fisiológica en virtud de su cometido en la adquisición de energía. También se presentan descripciones de trastornos de la regulación metabólica: la diabetes, la obesidad y el síndrome metabólico.

Las vías metabólicas centrales son comunes para la mayoría de los organismos. A lo largo de la vida de un organismo, existe un equilibrio preciso entre los procesos anabólicos (de síntesis) y los catabólicos (de degradación). En la figura 16.1 se expone una visión general de las principales vías anabólicas y catabólicas de los heterótrofos, como los animales. A lo largo del resto de su vida (excepto durante las enfermedades, la juventud y el embarazo), los tejidos del animal se encuentran en un estado metabólico estable. En un estado estable, la velocidad de los procesos anabólicos es casi igual a la de los catabólicos.

¿Cómo son capaces los animales (y otros organismos multicelulares) de mantener el equilibrio entre los procesos anabólicos y los catabólicos mientras responden y se adaptan a las variaciones de su entorno? Se cree que varias formas de comunicación intercelular tienen una participación importante. La mayor parte de la comunicación intercelular se produce mediante señales bioquímicas. Una vez liberadas al ambiente extracelular, cada señal molecular es reconocida por células específicas (que se denominan células diana), las cuales responden de una forma determinada. La mayoría de las señales son péptidos, proteínas, esteroides, aminoácidos modificados o derivados de ácidos grasos.

Los sistemas nervioso y endocrino son causales, en primera instancia, de la coordinación del metabolismo en los animales. El sistema nervioso proporciona un mecanismo rápido y eficaz para adquirir y procesar la información del entorno. Las células nerviosas, que se denominan neuronas, liberan neurotransmisores (sección 14.3) en los extremos de largas extensiones celulares, conocidas como axones, a minúsculos espacios intercelulares llamados sinapsis. Las moléculas neurotransmisoras se unen a las células cercanas, generando respuestas específicas de estas células.

La regulación metabólica mediada por el sistema endocrino se logra por la secreción de señales químicas, que se denominan hormonas, directamente a la sangre. El sistema endocrino está formado por células especializadas, muchas de las cuales se encuentran en las glándulas. Después de que son segregadas, las moléculas hormonales (denominadas hormonas endocrinas) se transportan por la sangre hasta que alcanzan una célula diana. Algunas hormonas ejercen efectos muy específicos sobre una clase de célula diana, mientras que otras actúan sobre diversas células blanco. Por ejemplo, la hormona estimulante de la tiroides (TSH), liberada por la hipófisis en el cerebro, estimula las células foliculares de la glándula tiroides para liberar T₃ (triyodotironina) y T₄ (tiroxina) (fig. 16.2). Por el contrario, T₃ (la forma activa de la hormona) y T₄ estimulan diversas reacciones celulares en numerosas clases de células (p. ej., estimulan la glucogenólisis en las células hepáticas y la absorción de glucosa en el intestino delgado).

Una gran variedad de biomoléculas regulan las actividades metabólicas del cuerpo. La mayoría de los cambios en la función celular inducidos por hormonas son resultado de variaciones en la actividad, concentración o localización de las enzimas secundarias a eventos inducidos por la unión de una hormona y su receptor. Las hormonas pueden clasificarse como hidrosolubles (péptidos, polipéptidos y derivados de aminoácidos, como la epinefrina), factores de crecimiento (proteínas que regulan el crecimiento y división celulares) y hormonas liposolubles (p. ej., hormonas esteroideas y tiroideas).

Hormonas peptídicas

En los animales, la gran mayoría de las hormonas hidrosolubles son péptidos o polipéptidos. Inician sus acciones por unión con receptores en la superficie exterior de la membrana plasmática de la célula blanco. En los mamíferos, la síntesis y secreción de muchas de estas hormonas están reguladas mediante un mecanismo complejo en cascada y en última instancia, por el sistema nervioso central. El hipotálamo recibe señales sensitivas; el hipotálamo es un área del cerebro que integra a los sistemas nervioso y endocrino. Por ejemplo, como respuesta a las concentraciones sanguíneas altas de Na⁺, las células osmorreceptoras hipotalámicas activan la secreción de la hormona peptídica antidiurética vasopresina hacia la hipófisis anterior, de donde se libera luego a la corriente sanguínea.

Los receptores para la mayoría de las hormonas hidrosolubles se localizan en la superficie de las células blanco. La unión de estas hormonas con los receptores unidos en la membrana inicia la respuesta intracelular. Las acciones intracelulares de muchas hormonas están mediadas por un grupo de moléculas conocidas como segundos mensajeros. (La hormona es el primer mensajero.) Se han identificado varios segundos mensajeros. Incluyen los nucleótidos AMP cíclico (cAMP) y GMP cíclico (cGMP), iones de calcio y el sistema inositol-fosfolípido. La mayoría de los segundos mensajeros modulan enzimas, a menudo mediante una cascada enzimática. En una cascada enzimática, un potente mecanismo de amplificación (fig. 16.3), las enzimas experimentan cambios en la conformación que las cambian de sus formas inactivas a las activas o viceversa. Esta disposición produce una expansión secuencial que amplifica de manera sustancial la señal original. Este proceso a menudo se inicia cuando un segundo mensajero se une con una enzima específica. Por ejemplo, la unión de cAMP con la proteína cinasa A inactiva la convierte en su forma activa, la que a su vez modifica la actividad de muchas enzimas blanco mediante la fosforilación. La señal original genera una respuesta amplificada y diversificada, en algunos casos a través de un segundo mensajero (al nivel de la señal) y en la mayoría de los casos a través de una cascada enzimática (al nivel catalítico). El sistema cAMP induce la amplificación en ambos niveles.

Los animales emplean diversos mecanismos para impedir una síntesis y una liberación hormonales excesivas. El más destacado de ellos es la inhibición por retroalimentación. El hipotálamo y la hipófisis anterior están controlados por las células blanco que ellos regulan. Por ejemplo, la liberación de TSH por la hipófisis anterior se inhibe cuando las concentraciones sanguíneas de T₃ y T₄ se elevan. Las hormonas tiroideas inhiben la capacidad de respuesta de las células sintetizadoras de TSH a la TRH (hormona liberadora de tirotropina). Además, numerosas hormonas tróficas inhiben la síntesis de sus factores de liberación.

Las células blanco también poseen mecanismos que las protegen frente a la estimulación excesiva por las hormonas. Mediante un proceso que se denomina desensibilización, las células blanco se ajustan a las variaciones de los niveles de estimulación inactivando a los receptores de la superficie celular o disminuyendo su número. La reducción de la cantidad de receptores de la superficie celular en respuesta a la estimulación por moléculas hormonales específicas se denomina regulación por disminución, en la cual los receptores se internalizan mediante endocitosis. Dependiendo del tipo celular y de diversos factores metabólicos, los receptores pueden finalmente reciclarse a la superficie celular o degradarse. Si se degradan, deben sintetizarse nuevas proteínas receptoras para sustituirlos. Algunas enfermedades son producidas o están asociadas con insensibilidad de las células blanco a las hormonas específicas. Por ejemplo, algunos casos de diabetes están vinculados con la resistencia a la insulina, producida por un descenso de los receptores funcionales de dicha hormona.

En la actualidad se dispone de técnicas sensibles para detectar hormonas y medir su concentración. Las más comunes son los enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA).

Existen dos tipos principales de receptores de superficie celular: los receptores acoplados a proteína G y las tirosinas cinasas receptoras.

Los receptores acoplados a proteína G (GPCR, G-protein-coupled receptors), la familia más grande conocida de receptores de proteínas, están formados por siete hélices transmembrana con un segmento N-terminal extracelular que forma parte del sitio de unión a ligandos y un fragmento terminal C intracelular que interactúa con proteínas G. Los GPCR transducen en señales intracelulares una amplia variedad de estímulos. Además de reaccionar a hormonas como el glucagon, la TSH, las catecolaminas y los endocanabinoides (p. ej., el derivado de ácido araquidónico anandamina), los GPCR también responden a neurotransmisores (p. ej., glutamato, dopamina y GABA), a neuropéptidos (p. ej., vasopresina y oxitocina), a odorantes y a saborizantes (moléculas que estimulan el olfato y el gusto, respectivamente) y a la luz (rodopsina).

Las proteínas G, también conocidas como proteínas heterotriméricas de unión al GTP, son los interruptores moleculares que detectan la unión de ligandos a los GPCR y la transducen en señales intracelulares (fig. 16.4). Las proteínas G están constituidas por subunidades α, β y γ. La subunidad α se une a GTP y a GDP.

De las 20 subunidades α conocidas, los ejemplos mejor investigados son los de G_S y G_i, que estimulan e inhiben la adenilato ciclasa, respectivamente. El complejo βγ, formado por subunidades β y γ, se une a la subunidad α y la inhibe. Las proteínas G están ancladas en la membrana plasmática por medio de grupos miristoílo o palmitoílo unidos a las subunidades α y por grupos farnesilo o geranilgeranilo unidos a las subunidades γ. El dímero βγ promueve la unión de la subunidad α al GPCR y, en ausencia de activación del receptor, impide el intercambio de GDP/GTP (que se revisa enseguida). También facilita el anclaje de la subunidad α en la membrana e interviene en la cascada de señalización del efector (activación posreceptor).

La activación de la proteína G ocurre cuando el ligando se une al GPCR. Un cambio en la conformación de la región transmembrana del receptor produce intercambio GDP/GTP mediado por un factor de intercambio de nucleótido de guanina (GEF), seguido por la liberación de la subunidad GTP-α. La subunidad α activada se desplaza sobre la superficie citoplásmica de la membrana para activar una enzima generadora de segundo mensajero. La subunidad GTP-α_s activa la adenilato ciclasa y aumenta la síntesis intracelular de cAMP que inicia la cascada de transducción de señal subsiguiente. La GTP-α_i inhibe la adenilato ciclasa, lo cual reduce la concentración intracelular de cAMP. Además del cAMP, otras moléculas intervienen en la transducción de algunos mecanismos de señalización por GPCR. Entre ellas se incluyen iones calcio y componentes del ciclo del fosfatidilinositol. El cGMP, un segundo mensajero sintetizado por la guanilato ciclasa, actúa por un mecanismo similar.

cAMP El cAMP (fig. 16.5) se genera a partir del ATP por acción de la adenilato ciclasa cuando hormonas como el glucagon, TSH y epinefrina se unen con sus receptores. Una G_S unida a un receptor ocupado (inicio de señal) experimenta intercambio GDP/GTP y la subunidad GTP-α_S se disocia y activa la adenilato ciclasa (fig. 16.6). La hidrólisis de GTP termina esta asociación y la GDP-α_S se recombina con el GPCR-βγ (terminación de la señal primaria). (En efecto, la GTP-α_S es un dispositivo temporizador. La rapidez con que la subunidad α hidroliza GTP determina la duración de la señal.) La adenilato ciclasa activada sintetiza varias moléculas de cAMP (amplificación de señal), que se difunden en el citoplasma, donde se unen a la proteína cinasa (PKA) dependiente de cAMP y la activan. La PKA activa, entonces fosforila enzimas reguladoras clave y por tanto modifica su actividad catalítica. El cAMP es hidrolizado con rapidez por la fosfodiesterasa (terminación de la señal secundaria).

Las proteínas blanco afectadas por el cAMP dependen de la clase de célula. Además, diversas hormonas pueden activar la misma proteína G. Por lo tanto, diferentes hormonas pueden producir el mismo efecto. Por ejemplo, la degradación del glucógeno en las células hepáticas la inician tanto la epinefrina como el glucagon.

Algunas hormonas inhiben la actividad de la adenilato ciclasa. Estas moléculas disminuyen las reacciones de fosforilación de las proteínas celulares porque sus receptores interaccionan con una proteína G_i. Cuando ésta se activa, su subunidad α_i se disocia del dímero βγ e impide la activación de la adenilato ciclasa. Por ejemplo, la PGE₁ (prostaglandina E₁) disminuye la lipólisis debido a que sus receptores en los adipocitos están asociados con G_i. (Recuerde que el glucagon y la epinefrina estimulan la lipólisis.)

CICLO DEL FOSFATIDILINOSITOL, DAG Y CALCIO El ciclo del fosfatidilinositol (fig. 16.7) media las acciones de hormonas y de factores de crecimiento. Entre los ejemplos se encuentran la acetilcolina (p. ej., la secreción de insulina en las células pancreáticas), la vasopresina y la epinefrina (receptores α_i). La fosfolipasa C fracciona el fosfatidilinositol-4,5-difosfato (PIP₂) para formar segundos mensajeros DAG (diacilglicerol) e IP₃ (inositol-1,4,5-trifosfato). Un complejo hormona-receptor induce la activación de una proteína G, que a su vez activa la fosfolipasa C. En el ciclo del fosfatidilinositol pueden participar varios tipos de proteína G. Por ejemplo, la G_Q (que se presenta en la figura 16.7) media las acciones de la vasopresina.

El producto DAG de la reacción catalizada por la fosfolipasa C activa la proteína cinasa C. Se han identificado varias actividades de dicha enzima. Dependiendo de la célula, la proteína cinasa activada fosforila enzimas reguladoras específicas, activándolas o inactivándolas de esta manera.

Una vez producido, el IP₃ difunde al calcisoma (SER), donde se une con el receptor para IP₃ (un conducto de calcio). Las concentraciones citoplásmicas de calcio aumentan cuando fluyen los iones calcio a través del conducto activado abierto. Los iones calcio participan en la regulación de un gran número de procesos celulares entre los que se encuentran la contribución a la activación de la proteína cinasa asociada a la membrana. Dado que las concentraciones de calcio todavía son relativamente bajas aun cuando el mecanismo de liberación de calcio haya sido activado (aproximadamente 10⁻⁶ M), los sitios de unión del calcio sobre las proteínas reguladas por el mismo deben tener una afinidad elevada por el ion. Varias proteínas que se unen al calcio modulan la actividad de otras proteínas en su presencia. La calmodulina, un ejemplo bien investigado de una proteína de unión al calcio, media muchas reacciones reguladas por este elemento. De hecho, la calmodulina es una subunidad reguladora de algunas enzimas (p. ej., la cinasa de fosforilasa, que convierte la fosforilasa b en fosforilasa a en el metabolismo del glucógeno).

cGMP El cGMP (3′-5′-fosfato de guanosina) se sintetiza a partir de GTP por medio de la guanilato ciclasa. En la transducción de señales participan dos clases de guanilato ciclasa. En una clase, que se encuentra unida a las membranas, el dominio extracelular de la enzima es un receptor hormonal. La otra clase es una enzima citoplásmica.

Se sabe que dos tipos de moléculas activan la guanilato ciclasa unida a las membranas: el péptido natriurético auricular y la enterotoxina bacteriana. El factor natriurético auricular (ANF), un péptido que se libera de las células auriculares cardiacas como para aumentar el volumen, reduce la presión sanguínea mediante vasodilatación y estimula la diuresis (aumento en la producción de orina). Los efectos biológicos del ANF, es decir, el descenso de la presión arterial a través de vasodilatación y de diuresis (aumento de la excreción de la orina), son mediados por el cGMP. El ANF activa la guanilato ciclasa en diversas clases de células. En las de los túbulos colectores del riñón, la síntesis de cGMP estimulada por el ANF aumenta la eliminación renal de Na⁺ y agua.

La enterotoxina (producida por varias especies bacterianas) causa diarrea porque se une con otro tipo de guanilato ciclasa presente en la membrana plasmática de las células intestinales. Por ejemplo, una forma de la diarrea del viajero la causa una cepa de E. coli que produce enterotoxina termoestable. Esta toxina se une con un receptor en la membrana plasmática del enterocito vinculado con la guanilato ciclasa que estimula la secreción excesiva de electrólitos y agua hacia la luz del intestino delgado.

La guanilato ciclasa citoplásmica posee un grupo protésico hem. La enzima es activada por Ca²⁺, de tal forma que un aumento del Ca²⁺ citoplásmico produce la síntesis de cGMP. Esta actividad de guanilato ciclasa la activa el NO. En varias clases de células el cGMP estimula los conductos iónicos funcionales.

Las tirosinas cinasas receptoras (RTK, receptor tyrosine kinases) son una familia de receptores transmembrana que se unen a ligandos como la insulina, el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento insuliniforme de tipo I (IGF-I). Aunque existen múltiples diferencias estructurales entre los miembros de este grupo, tienen características en común: un dominio externo que se une a ligandos extracelulares específicos, un segmento transmembrana y un dominio catalítico citoplásmico con actividad de tirosina cinasa. Cuando un ligando se une al dominio externo, un cambio conformacional en la proteína receptora activa el dominio tirosina cinasa. La actividad de esta última inicia una cascada de fosforilación que comienza con una autofosforilación del dominio tirosina cinasa. La mayoría de los esfuerzos de investigación en este campo se han dedicado al receptor de insulina.

El receptor de insulina (fig. 16.8) es una glucoproteína transmembrana compuesta por dos tipos de subunidad conectados por puentes disulfuro. Dos subunidades α grandes (130 kD) se extienden hacia fuera de la célula, donde forman el sitio de unión a insulina. Cada una de las dos subunidades β (90 kD) contiene un segmento transmembrana y un dominio tirosina cinasa.

La unión de una molécula de insulina con cada subunidad α induce la actividad de la tirosina cinasa receptora, lo que a su vez induce varias cascadas de fosforilación que modulan las actividades de muchas proteínas intracelulares. La insulina altera la expresión de más de 150 genes. El sustrato 1 receptor de insulina (IRS-1), una de las seis proteínas IRS, está entre las proteínas más importantes que se fosforilan en modo directo. El IRS-1 activado se une y activa varias proteínas, incluida la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K) (fig. 16.9a). A continuación, la Pi3K fosforila al PIP₂ (fosfatidil-4,5-bifosfonato), un constituyente menor de la membrana celular, para formar PIP₃ (fosfatidil-3,4,5-trifosfato). Una vez que la proteína cinasa dependiente de PIP₃ (PDK1) se unió con PIP₃, activa varias cinasas. Entre las más importantes está PKB, una serina/treonina cinasa que tiene una función central en mecanismos de transducción de señales celulares (fig. 16.9b). Las actividades de PKB incluyen la estimulación de la síntesis de glucógeno (por inhibición de GSK3) e inhibición de la lipólisis (por inhibición de la actividad de PKA). PKB también facilita el transporte de glucosa hacia los adipocitos y células musculares por estimulación de la translocación del transportador GLUT4 a la membrana plasmática.

La función principal de PKB es la activación de mTOR, un componente de mTORC1 (complejo 1 de mTOR), que es un sensor de cinasa crucial que integra la actividad hormonal, la disponibilidad de nutrientes, el estado energético y varias formas de estrés (p. ej., osmótico, oxidativo e inflamatorio). Los ejemplos de los cambios en la expresión génica inducida por mTORC1 incluyen aumento en la síntesis de ribosomas y proteínas, y aumento de la autofagia. SREBP-1c y PPARγ son dos factores de transcripción importantes que se activan mediante mTORC1. Junto con ChREBP (proteína de unión con elemento de respuesta a carbohidrato), SREBP-1c activa la expresión de genes lipógenos, como los que codifican FAS y ACC. SREBP-1c también suprime la síntesis de enzimas gluconeogénicas. El PPARγ activado estimula la expresión de genes lipógenos.

Los procesos estimulados por mTORC1/insulina se modulan por al menos dos mecanismos. Primero, mTORC1 es parte de una vía autorreguladora en la que IRS-1se fosforila, lo que inhibe la actividad de PIK3. Segundo, AMPK, activada como respuesta a las bajas reservas de energía y nutrientes o a otros causantes de estrés, reprime al mTORC1 mediante fosforilación de una proteína reguladora de mTOR.

Factores de crecimiento

La supervivencia de los organismos multicelulares requiere que estén controlados de forma rigurosa el crecimiento y la división (mitosis) celulares. Una diversidad de polipéptidos y proteínas semejantes a las hormonas, que se denominan factores de crecimiento y algunas citocinas, regulan el crecimiento, la diferenciación y la proliferación de muchas células. Con frecuencia se requieren las acciones de numerosos factores de crecimiento para estimular las respuestas celulares. Los factores de crecimiento se diferencian de las hormonas en que a los primeros los sintetizan diversas clases celulares en lugar de células glandulares especializadas. Los ejemplos de factores de crecimiento de los mamíferos incluyen el factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), IGF-1 e IGF-2. El término citocina tradicionalmente describe proteínas producidas por células formadoras de sangre y por células del sistema inmunitario. Las citocinas pueden estimular o inhibir el crecimiento o la proliferación celulares. Las interleucinas y los interferones son ejemplos de citocinas.

El factor de crecimiento epidérmico (EGF) (6.4 kD), uno de los primeros factores celulares que se identificaron, es un mitógeno (estimulador de la división celular) para un gran número de células epiteliales, como las células epidérmicas y las que recubren el tubo digestivo. El EGF activa la división celular cuando se une a los receptores de EGF de la membrana plasmática, que son tirosina cinasa transmembrana con una estructura semejante a la de los receptores de insulina.

El factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) (31 kD) lo segregan las plaquetas sanguíneas durante la reacción de coagulación. Actuando con el EGF, el PDGF estimula la mitosis en los fibroblastos y de otras células cercanas durante la cicatrización de las heridas. El PDGF estimula también la síntesis de colágeno en los fibroblastos.

El factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) y el factor 2 de crecimiento similar a la insulina (IGF-2) son polipéptidos que median las acciones somatotróficas de la hormona del crecimiento (GH). Se producen en el hígado y en células de varios tejidos más (p. ej., músculo, fibroblastos, hueso y riñones) cuando la GH se une con su receptor en la superficie celular; el IGF-1 y el IGF-2 son los principales estimulantes del crecimiento en animales. Como sus nombres sugieren, IGF-1 e IGF-2 favorecen (aunque en menor grado) los mismos procesos metabólicos que la hormona insulina (p. ej., transporte de glucosa y síntesis de grasa). Como otros factores de crecimiento polipeptídicos, IGF-1 e IGF-2 activan procesos celulares al unirse con receptores en la superficie celular. No es sorprendente que estos receptores tengan estructura similar a la del receptor de insulina. Por ejemplo, las cadenas β intracelulares tienen actividad de tirosina cinasa.

La interleucina-2 (IL-2) (13 kD) es miembro de un grupo de citocinas que regulan el sistema inmunitario, además de estimular el crecimiento y la diferenciación celulares. La IL-2 se segrega cuando los linfocitos T activados se unen a células presentadoras de antígeno específico. Estas células también son estimuladas para producir receptores de IL-2. La unión de la IL-2 a estos receptores estimula la división celular de forma que se producen numerosos linfocitos T idénticos. Tal proceso, así como otros aspectos de la respuesta inmunitaria, continúa hasta que se elimina el antígeno del cuerpo.

Numerosas citocinas son inhibidoras del crecimiento. Los interferones son un grupo de polipéptidos producidos por diversas células como respuesta a varios estímulos, como antígenos, mitógenos, infecciones virales y determinados tumores. Los interferones tipo I protegen a las células de las infecciones virales estimulando la fosforilación y la inactivación de un factor proteínico (eIF2α) necesario para iniciar la síntesis de proteínas. Los interferones tipo II, que producen los linfocitos T, inhiben el crecimiento de las células cancerosas además de tener varios efectos inmunorreguladores. Como implican sus nombres, los factores de necrosis tumoral (TNF) son tóxicos para las células tumorales. Tanto el TNF-α (que produce los leucocitos fagocíticos activados por antígenos) como el TNF-β (que produce los linfocitos T activados) suprimen la división celular. El TNF-α es un regulador importante de las células del sistema inmunitario.

Mecanismos de las hormonas esteroideas y de las tiroideas

Los mecanismos de transducción de señal de las hormonas esteroideas y tiroideas hidrófobas inducen cambios en la expresión génica que a su vez modifican el patrón de proteínas que produce una célula diana. Las hormonas esteroideas y las tiroideas son moléculas liposolubles que se transportan en la sangre hasta sus células diana unidas a diversas clases de proteínas. Entre las proteínas que transportan esteroides se encuentran la globulina transportadora de corticosteroides, la proteína transportadora de hormonas sexuales y la albúmina. Las hormonas tiroideas son transportadas por la albúmina y también por la globulina transportadora de hormonas tiroideas.

Una vez que llegan a sus células diana, las moléculas de las hormonas hidrófobas se disocian de sus proteínas de transporte, se difunden a través de la membrana plasmática y se unen a sus receptores intracelulares (fig. 16.10). Estos receptores son moléculas fijadoras de ligandos con afinidad elevada que pertenecen a una gran familia de proteínas de unión al DNA estructuralmente semejantes. Dependiendo de la clase de hormona, la unión inicial a los receptores puede tener lugar en el citoplasma (p. ej., los glucocorticoides) o en el núcleo (p. ej., los estrógenos, los andrógenos y las hormonas tiroideas). En ausencia de hormonas se ha observado que varios tipos de receptores forman complejos con otras proteínas. Por ejemplo, los receptores de glucocorticoides sin ocupar en el citoplasma se encuentran unidos a chaperonas moleculares como la proteína de choque de calor 90 (hsp90). (Recuérdese que las proteínas de choque de calor se llaman así debido a que se sintetizan en mayores cantidades en respuesta a factores estresantes celulares como la temperatura elevada.) Las chaperonas moleculares bloquean el sitio de unión al DNA del receptor en ausencia del ligando hormonal. Cuando la hormona se une a su receptor, las chaperonas se disocian y el complejo receptor-ligando migra al núcleo como un homodímero.

Dentro del núcleo, cada complejo hormona-receptor se une a segmentos específicos de DNA que se denominan elementos de respuesta a las hormonas (HRE). La unión del complejo hormona-receptor a la secuencia de bases de un HRE a través de dominios dedos de cinc del receptor estimula o inhibe la transcripción de un gen específico. El mismo complejo hormona-receptor puede unirse hasta con 50 a 100 genes distintos e influir en su transcripción, con lo que induce cambios globales en el funcionamiento celular.

Ya se describieron todas las vías metabólicas mayores que mantienen la vida en los organismos multicelulares. Sin embargo, para lograr la comprensión significativa del metabolismo se requiere un enfoque más integrado. El ciclo alimentación-ayuno, el mecanismo autorregulador por medio del cual el cuerpo de los mamíferos extrae energía y nutrientes de la comida, es un proceso que se comprende bien. Un breve repaso de su funcionamiento da la oportunidad de observar reacciones bioquímicas como ocurren en realidad. Si bien el ciclo alimentación-ayuno es un proceso complejo, se hace más accesible si se revisan con brevedad las funciones de cada órgano. El ciclo en sí se revisa en la sección 16.4.

Cada órgano del cuerpo de un mamífero tiene varios cometidos que contribuyen con el funcionamiento del individuo. Por ejemplo, algunos órganos son consumidores de energía, de forma que pueden realizar determinadas tareas que la requieren (p. ej., la contracción muscular). Otros órganos, como los del tubo digestivo, son causales de suministrar de forma eficaz moléculas de nutrientes con abundante energía para su uso en otros lugares. Se utiliza información, en la forma de moléculas de señalización (p. ej., hormonas y neurotransmisores), para regular el equilibrio entre la generación y el gasto de energía. El transporte de nutrientes a través de las membranas plasmáticas celulares también es un rasgo importante de la función orgánica. El transporte de glucosa es un ejemplo bien investigado. El transporte activo de la glucosa mediante el transportador Na⁺/glucosa está relacionado con el gradiente de Na⁺ establecido por la bomba de Na⁺-K⁺ impulsada por ATP. La difusión facilitada de glucosa a través de las membranas celulares se produce mediante transportadores de glucosa llamados GLUT; GLUT1 (en la mayoría de las células), GLUT2 (hígado, células β pancreáticas y enterocitos). El GLUT5 se encuentra sobre todo en la membrana plasmática del enterocito y el hepatocito, transporta fructosa.

Tubo digestivo

La función más evidente de los órganos del tubo digestivo (fig. 1.1) es la digestión de los nutrientes, como los carbohidratos, los lípidos y las proteínas, y proporcionar moléculas lo suficientemente pequeñas para que puedan absorberse (azúcares, ácidos grasos, glicerol y aminoácidos) por los enterocitos del intestino delgado. Después, como ya se describió, los enterocitos transportan estas moléculas (y agua, minerales, vitaminas y otras sustancias) a la sangre y a la linfa, que las llevan por todo el cuerpo.

Los enterocitos requieren cantidades enormes de energía para mantener el transporte activo y la síntesis de lipoproteínas. A pesar de que algunas moléculas de glucosa se oxidan de manera parcial (abandonando los enterocitos en forma de lactato o de alanina), la mayor parte de la energía la aporta la glutamina. Durante el proceso digestivo, los enterocitos obtienen la glutamina a partir de las proteínas degradadas provenientes de los alimentos. En condiciones de ayuno, la glutamina se obtiene de la sangre arterial. Los enterocitos también utilizan algo de glutamina para formar Δ¹-pirrolina-5-carboxilato, que finalmente se convierte en prolina. Otros productos del metabolismo de la glutamina son el lactato, el citrato, la ornitina y la citrulina.

El tubo digestivo también produce una amplia variedad de hormonas proteínicas que proporcionan al cuerpo información acerca de las concentraciones de los nutrientes. La insulina, hormona que regula el metabolismo de los carbohidratos y la grasa, se sintetiza en las células β del páncreas. La secreción de insulina está controlada por un mecanismo sensor de glucosa en el que el transporte de glucosa mediante la proteína transportadora de baja afinidad GLUT2 y su fosforilación subsiguiente activan la liberación de insulina. Otros ejemplos de hormonas proteínicas incluyen la grelina (Ghr), péptido YY (PYY), colecistocinina (CCK) y péptido 1 similar al glucagon (GLP-1). La grelina, producida por las células del estómago y del intestino delgado, estimula el apetito (la ingestión de alimentos), mientras que la insulina, el PYY, la CCK y el GLP-1 promueven la saciedad (p. ej., inhiben la ingestión de alimentos).

Hígado

El hígado realiza una diversidad asombrosa de actividades metabólicas. Recibe sangre que contiene los nutrientes de la dieta provenientes del tubo digestivo. También utiliza lactato y alanina para sintetizar glucosa, que exporta, y glucógeno, que almacena. La glucosa de la sangre se destina de manera preferente a los tejidos que dependen de ella (p. ej., cerebro, eritrocitos y médula suprarrenal). Además de sus funciones clave en el metabolismo de carbohidratos, lípidos y aminoácidos, el hígado vigila y regula la composición química de la sangre y sintetiza varias proteínas plasmáticas. Este órgano distribuye varias clases de nutrientes a otras partes del cuerpo. Debido a su flexibilidad metabólica, el hígado reduce las fluctuaciones de la disponibilidad de los nutrientes que producen las drásticas variaciones dietéticas y la alimentación y el ayuno intermitentes. Por ejemplo, un cambio súbito de una dieta alta en carbohidratos a otra rica en proteínas aumenta (en unas horas) la síntesis de las enzimas necesarias para el metabolismo de los aminoácidos e incrementa la concentración sanguínea de glucosa mediante glucogenólisis y gluconeogénesis. Por último, el hígado desempeña una función protectora de importancia crucial en el procesamiento de las moléculas externas.

Músculos

Los músculos esqueléticos, que se especializan en la realización de trabajo mecánico intermitente, suelen constituir alrededor de la mitad de la masa corporal. Por lo tanto, consumen una gran proporción de la energía que se genera. Las fuentes de energía que aportan ATP para la contracción muscular son las moléculas de glucosa que provienen de su propia reserva de glucógeno y del torrente sanguíneo, los ácidos grasos del tejido adiposo y los cuerpos cetónicos del hígado. Durante el ayuno y la inanición prolongada, parte de las proteínas de los músculos esqueléticos se degradan para proporcionar aminoácidos (p. ej., alanina) al hígado para la gluconeogénesis.

A diferencia de los músculos esqueléticos, el músculo cardiaco debe contraerse con continuidad para mantener el flujo sanguíneo por todo el cuerpo. Para mantener su operación incesante, el músculo cardiaco utiliza glucosa y ácidos grasos. Por lo tanto, no es sorprendente que dicho músculo esté lleno de mitocondrias. Puede utilizar también otras fuentes de energía, como los cuerpos cetónicos, el piruvato y el lactato. Éste sólo se produce en pequeñas cantidades en el músculo cardiaco porque la isoenzima de lactato deshidrogenasa de este tejido se inhibe por las concentraciones elevadas de su sustrato, el piruvato. La producción limitada de lactato significa que la glucólisis sola no puede mantenerse en el músculo cardiaco. La insulina activa el transporte de glucosa hacia las células musculares cardiacas y esqueléticas al inducir la translocación de GLUT4 a la membrana plasmática.

Tejido adiposo

La función del tejido adiposo es en principio el almacenamiento de energía en forma de triacilgliceroles. Una persona típica almacena energía suficiente en el tejido adiposo para seguir viva de algunas semanas a varios meses. Dependiendo de las condiciones fisiológicas, los adipocitos almacenan la grasa procedente de los alimentos y del metabolismo del hígado o degradan la grasa almacenada para aportar ácidos grasos y glicerol a la circulación. Hay que recordar que estas actividades metabólicas están reguladas por varias hormonas (como insulina y epinefrina). La translocación de GLUT4 es una de las acciones de la insulina en los adipocitos.

Los adipocitos y los macrófagos del tejido adiposo secretan una variedad de hormonas peptídicas, llamadas adipocinas. Entre éstas se incluyen leptina y la adiponectina. La leptina es una proteína inductora de saciedad, cuya secreción al torrente sanguíneo es directamente proporcional a la masa del tejido adiposo, el cual es su principal productor. La adiponectina fomenta la secreción de insulina estimulada por glucosa y las respuestas celulares a dicha hormona (p. ej., la promoción de la oxidación de ácidos grasos en los músculos esqueléticos y la supresión de la producción de glucosa por parte del hígado), en primera instancia por medio de activación de proteína cinasa dependiente de AMP (AMPK). La concentración sanguínea de adiponectina es inversamente proporcional al peso corporal.

Cerebro

El cerebro dirige en última instancia la mayoría de los procesos metabólicos corporales. La información sensitiva procedente de numerosas fuentes se integra en varias áreas del cerebro. Estas áreas dirigen las actividades de las neuronas motoras que inervan los músculos y las glándulas. El hipotálamo y la hipófisis controlan bien de forma directa o indirecta la mayor parte de la actividad hormonal del cuerpo. El hipotálamo es crucial en el equilibrio energético, puesto que integra señales hormonales y neurales y concentraciones de nutrientes para promover o suprimir el comportamiento alimentario.

Como el corazón, el cerebro no proporciona energía a otros órganos o tejidos. En condiciones normales, el cerebro utiliza glucosa como único combustible. Es notable que el encéfalo adulto, con alrededor del 2% de la masa corporal, en general consume un 20% de los recursos energéticos del cuerpo. Debido a que almacena poco glucógeno, el cerebro es muy dependiente de un aporte continuo de glucosa en la sangre. Durante la inanición prolongada, el cerebro puede adaptarse y utilizar cuerpos cetónicos como fuente de energía.

Riñones

Los riñones tienen varias funciones importantes que contribuyen de forma significativa al mantenimiento de un ambiente interno estable. Éstas son: (1) filtración del plasma sanguíneo, que resulta en la eliminación de productos hidrosolubles de desecho (p. ej., urea y determinados compuestos externos); (2) reabsorción de electrólitos, azúcares y aminoácidos del filtrado; (3) regulación del pH sanguíneo; (4) regulación del contenido de agua del cuerpo.

Considerando las funciones de los riñones, no es sorprendente que la mayoría de la energía que se genera en estos órganos se consuma en los procesos de transporte. La energía la proporcionan en gran medida los ácidos grasos y la glucosa. En condiciones normales, las pequeñas cantidades de glucosa que se forman por gluconeogénesis sólo se utilizan en determinadas células renales. La velocidad de la gluconeogénesis aumenta durante la inanición y la acidosis. Los riñones utilizan la glutamina y el glutamato (a través de la glutaminasa y de la glutamato deshidrogenasa, respectivamente) para generar amoniaco, que se utiliza en la regulación del pH. (Recuerde que el NH₃ se combina de forma reversible con el H⁺ para formar NH₄⁺.) Los riñones son capaces de utilizar los esqueletos carbonados de la glutamina y del glutamato como fuente de energía.

A pesar de sus necesidades permanentes de energía y de moléculas biosintéticas precursoras, los mamíferos sólo consumen alimentos de forma intermitente. Esto es posible debido a mecanismos elaborados de almacenamiento y de movilización de moléculas con abundante energía procedentes de los alimentos (fig. 16.11). Las variaciones de los estados de varias vías bioquímicas durante las transiciones entre la alimentación y el ayuno ilustran la integración metabólica y la influencia reguladora profunda de las hormonas. Las concentraciones de los sustratos son también un factor importante en el metabolismo. En el estado posprandial, que comienza justo después de la digestión o absorción de una comida, la concentración sanguínea de los nutrientes se eleva con respecto al periodo de ayuno. Durante el estado de posabsorción, por ejemplo tras el ayuno nocturno, las concentraciones en sangre de nutrientes son bajas.

Fase de alimentación

Al iniciar la fase de alimentación, el alimento se impulsa a lo largo del tubo digestivo mediante contracciones musculares iniciadas y controladas por el sistema nervioso entérico (intestinal). Al moverse a través de los órganos, los alimentos se degradan en partículas más pequeñas y se exponen a las enzimas. En última instancia, los productos de la digestión (que constan en gran medida de azúcares, ácidos grasos, glicerol y aminoácidos) se absorben en el intestino delgado y se transportan a través de la sangre y de la linfa. Esta fase está regulada por interacciones entre las células productoras de enzimas de los órganos digestivos, el sistema nervioso y varias hormonas. El sistema nervioso entérico, que es influido por los nervios parasimpáticos y simpáticos, es causal de las ondas de contracciones del músculo liso que impulsan los alimentos a lo largo del tubo digestivo y es el que se encarga de regular las secreciones de numerosas estructuras digestivas (p. ej., las glándulas salivales y las gástricas). Las hormonas como la gastrina, la secretina y la colecistocinina (CCK) contribuyen también al proceso digestivo; lo realizan al estimular la secreción de enzimas o de auxiliares digestivos como el bicarbonato y la bilis.

En la figura 16.12 se expone el estado posprandial inicial. Como se ha descrito, los azúcares y los aminoácidos se absorben y se transportan por la sangre portal al hígado. La sangre portal contiene también una concentración elevada de lactato, que es un producto del metabolismo de los enterocitos. La mayoría de las moléculas lipídicas se transportan en la linfa desde el intestino delgado en forma de quilomicrones. Éstos pasan al torrente sanguíneo, que los transporta a tejidos como el muscular y el adiposo. Después de que la mayoría de las moléculas de triacilgliceroles ha sido eliminada de los quilomicrones, estas estructuras que ahora se denominan remanentes de quilomicrones, son captadas por el hígado. A continuación se degradan o se vuelven a utilizar los fosfolípidos, las proteínas, el colesterol y las pocas moléculas que quedan de triacilgliceroles. Por ejemplo, el colesterol se utiliza para sintetizar ácidos biliares y los ácidos grasos se utilizan para sintetizar fosfolípidos. Éstos, así como otros lípidos y moléculas proteínicas recién sintetizados, se incorporan a las lipoproteínas para su exportación a otros tejidos.

Mientras la glucosa se transporta a través de la sangre del intestino delgado al hígado, se estimulan las células β del páncreas para liberar insulina. (Las concentraciones sanguíneas elevadas de glucosa y de insulina inhiben la secreción de glucagon por parte de las células pancreáticas α.) La liberación de insulina desencadena diversos procesos que garantizan el almacenamiento de nutrientes. Entre ellos se encuentran la captación de glucosa por los músculos y por el tejido adiposo, la glucogénesis en el hígado y en los músculos, la síntesis de grasas en el hígado, el almacenamiento de grasa en los adipocitos. La insulina también reprime la lipólisis en los adipocitos y la gluconeogénesis y glucogenólisis en el hígado. Además, la insulina también afecta el metabolismo de los aminoácidos. Por ejemplo, esta hormona estimula el transporte de los aminoácidos al interior de las células (en especial al de las células musculares y al de las hepáticas). En general, la insulina estimula la síntesis de proteínas en la mayoría de los tejidos.

Aunque los efectos de la insulina sobre el metabolismo posprandial son representativos, otros factores (p. ej., el aporte de sustratos y los efectores alostéricos) afectan también la velocidad y el grado en que se producen estos procesos. Por ejemplo, las concentraciones sanguíneas elevadas de ácidos grasos favorecen la lipogénesis (síntesis de TG) en el tejido adiposo. La regulación por varios efectores alostéricos garantiza aún más que las vías que compiten no sucedan de forma simultánea; por ejemplo, el citrato (un activador de la acetil-CoA carboxilasa) estimula la síntesis de ácidos grasos en muchas clases celulares, mientras que la oxidación de los ácidos grasos es inhibida por la malonil-CoA (un inhibidor de la actividad aciltransferasa de carnitina I).

Fase de ayuno

El estado de posabsorción inicial (fig. 16.13) del ciclo alimentación-ayuno comienza al disminuir el flujo de nutrientes desde el intestino. Al volver a los valores normales las concentraciones de glucosa y de insulina, se libera glucagon. Éste actúa para evitar la hipoglucemia estimulando en el hígado la glucogenólisis y la gluconeogénesis. El descenso de la insulina reduce el almacenamiento de la energía en varios tejidos y conduce a un aumento de la lipólisis y de la liberación de aminoácidos como la alanina y la glutamina por parte de los músculos. Recuerde que varios tejidos utilizan los ácidos grasos con preferencia a la glucosa. El glicerol y la alanina (el ciclo de glucosa-alanina) son sustratos para la gluconeogénesis, la glutamina es un sustrato energético para los enterocitos.

Cuando el ayuno se vuelve prolongado (p. ej., durante la noche), varias estrategias metabólicas mantienen la concentración de glucosa sanguínea. La epinefrina estimula el aumento en la movilización de ácidos grasos del tejido adiposo durante el estado posterior a la absorción. Estos ácidos grasos representan para el músculo una alternativa a la glucosa. (El consumo reducido de glucosa por parte de los músculos esqueléticos la ahorra para su utilización por el cerebro.) Además, la acción del glucagon incrementa la gluconeogénesis, utilizando los aminoácidos procedentes de los músculos.

En situaciones de ayuno muy prolongado (inanición), el organismo realiza cambios metabólicos para garantizar que se disponga de cantidades adecuadas de glucosa en la sangre para mantener la producción de energía en el cerebro y en otras células que requieren glucosa. Además, se movilizan los ácidos grasos del tejido adiposo y los cuerpos cetónicos del hígado para mantener a los otros tejidos. Debido a que el glucógeno se agota tras varias horas de ayuno, la gluconeogénesis tiene una función esencial en la provisión de suficiente glucosa. Durante el comienzo de la inanición, se utilizan para este fin grandes cantidades de aminoácidos provenientes de los músculos. Sin embargo, tras varias semanas, la degradación de las proteínas musculares desciende de manera significativa porque el cerebro utiliza los cuerpos cetónicos como fuente de energía.

Comportamiento alimentario

El comportamiento alimentario es el mecanismo complejo mediante el cual los animales, incluido el ser humano, buscan y consumen alimentos. En los mamíferos, la regulación del comportamiento alimentario implica señales hormonales y neurales procedentes de órganos periféricos (p. ej., el tubo gastrointestinal y el tejido adiposo) y señales sensitivas del ambiente externo (p. ej., la apariencia, el olor y sabor de un alimento apetitoso) que se integran en el encéfalo para regular el apetito y los procesos metabólicos corporales (fig. 16.14).

En los mamíferos, que tienen necesidades de energía elevadas, el consumo de suficiente comida reviste importancia crítica para asegurar un suministro de energía que sustente la vida. Con este fin, los mamíferos han desarrollado un sistema robusto de búsqueda de alimentos en el que intervienen numerosas vías nerviosas y una multitud de moléculas señalizadoras. Además de constituir un mecanismo para equilibrar el consumo y la utilización de energía, el encéfalo de los mamíferos vincula los sistemas del apetito con los sentidos del gusto y olfato, y con el sistema de recompensa a fin de crear un potente impulso que asegure la supervivencia.

Aunque no se comprende del todo la regulación del apetito, está claro que los principales circuitos neurales que lo controlan se encuentran en el hipotálamo, localizados en la porción ventral (cara inferior) del cerebro de los vertebrados, y en el tallo encefálico. A pesar del pequeño tamaño del hipotálamo, una de las regiones más conservadas durante la evolución del encéfalo, éste tiene una amplia gama de funciones que incluyen el control de la temperatura corporal, el equilibrio electrolítico, el monitoreo de las concentraciones de nutrientes (p. ej., la glucemia) y varios aspectos del comportamiento emocional. Las neuronas primarias que controlan el comportamiento alimentario se encuentran en el núcleo arqueado (ARC) del hipotálamo (fig. 16.15). La activación de las neuronas del ARC que producen NPY (neuropéptido Y) y AgRP (péptido relacionado con agutí) estimula el apetito, mientras que la estimulación de las células POMC (proopiomelanocortina) que producen α-MSH (hormona estimulante de los melanocitos α) lo suprime. Las hormonas que influyen en el comportamiento de alimentación regulado por ARC incluyen a la leptina, insulina, grelina y PYY.

En condiciones normales, cuando las concentraciones de leptina aumentan, las neuronas NPY/AgRP son inhibidas y las neuronas POMC son activadas, lo cual indica que los recursos energéticos del cuerpo son suficientes. En esta circunstancia el apetito (y por tanto el comportamiento alimentario) se deprime. En cambio, el aumento del consumo de alimentos, inducido por la activación de las neuronas NPY/AgRP y por la inhibición de las neuronas POMC, se debe al descenso de las concentraciones de leptina (a causa de la disminución de peso). Todas esas neuronas envían señales a otras neuronas del hipotálamo (conocidas colectivamente como neuronas de segundo orden), que a su vez las envían a otras partes del encéfalo. Entre estos objetivos se encuentra el núcleo del tracto solitario (NTS, nucleus tractus solitarius) dentro del tallo encefálico, que integra esta información con señales reguladoras del apetito provenientes del tubo digestivo a través del nervio neumogástrico (o vago, par X). El resultado, dependiendo de las circunstancias, va de aumento del apetito a una sensación de saciedad.

La insulina también reduce el consumo de alimentos mediante las neuronas NPY/AgRP y POMC, aunque en menor grado que la leptina. La insulina regula la síntesis de la leptina. Durante el ayuno o la restricción calórica (dieta reductora), las concentraciones bajas de leptina secundarias a la disminución en la masa de tejido adiposo, contribuyen a aumentar el hambre y el aumento subsiguiente de peso. Otras hormonas reguladoras del apetito importantes son la grelina (Ghr) y el PYY. La Ghr, una molécula orexígena (estimulante del apetito) liberada por células del interior del estómago y del intestino, activa neuronas NPY/AgRP. El PYY, una molécula anorexígena (inhibidora del apetito) producida por células en el intestino delgado y el colon, inhibe a las neuronas NPY/AgRP. Las neuronas ARC también son sensibles a las concentraciones locales de glucosa, ácidos grasos y el aminoácido leucina.

La integración de las señales hormonales y nutrimentales diversas que regulan el apetito, recibidas por el hipotálamo parece estar mediada por AMPK y mTOR. Los sucesos de transducción de señales que hacen que las neuronas se activen y liberen moléculas neurotransmisoras NPY y AgRP son inducidos por la activación de AMPK a cargo de moléculas promotoras del apetito como la grelina. Estas moléculas se unen a receptores de superficie celular presentes en neuronas del ARC y de otras regiones del hipotálamo, en combinación con glucemia baja en el proceso que lleva a la estimulación del apetito. Cuando hormonas inhibidoras del apetito como la leptina y la insulina se unen a sus receptores de superficie celular, se inhibe la actividad de AMPK, con la inhibición resultante de las neuronas NPY/AgRP. Las neuronas ARC sensoras de nutrientes también utilizan mTOR para regular el comportamiento de alimentación. La actividad de mTOR, que varía de manera inversa con la de AMPK, se intensifica con la leptina, insulina y nutrientes. El apetito disminuye como resultado de la vía de transducción de señal activada por mTOR. La baja disponibilidad de energía (o sea, un índice AMP/ATP alto) induce la activación de AMPK. La AMPK activada inhibe la mTOR, con aumento del apetito en consecuencia.

Resumen del capítulo

1. Los organismos multicelulares requieren complejos mecanismos regulatorios para asegurar la cooperación de todos sus órganos, tejidos y células.

2. Las hormonas son moléculas que utilizan los organismos para transmitir información entre las células. Cuando las células blanco se encuentran lejos de la célula productora de la hormona, estas moléculas se denominan hormonas endocrinas. Para asegurar el control adecuado del metabolismo, la síntesis y la secreción de muchas hormonas de los mamíferos se controla en última instancia por el sistema nervioso central. Además, un mecanismo de retroalimentación negativa controla de forma precisa la síntesis de varias hormonas. Diversas enfermedades son causadas por una producción excesiva o limitada de una hormona específica o por la insensibilidad de las células diana.

3. Los factores de crecimiento y algunas citocinas son un grupo de polipéptidos que regulan el crecimiento, la diferenciación o la proliferación de varias células. Se diferencian de las hormonas en que suelen producirse por diversas clases de células en lugar de por células glandulares especializadas.

4. Las moléculas de señalización inician sus efectos en la célula blanco al unirse a un receptor específico. Las moléculas polares, como las aminas y los péptidos, se unen a receptores de superficie celular. Modifican las actividades de varias enzimas, de mecanismos de transporte en la célula o de ambos. Los receptores acoplados a proteína G utilizan uno o más de los segundos mensajeros (cAMP, cGMP, IP₃, DAG y Ca²⁺) para mediar el efecto de la señal primaria en la célula blanco, y esto tiene un efecto amplificador significativo en la vía de transducción de señales. Los receptores de tirosina cinasa no participan de forma directa en la generación de un segundo mensajero. Las hormonas tiroideas y esteroideas no polares se difunden a través de la bicapa lipídica y se unen a receptores intracelulares. El complejo hormona-receptor se une a continuación a una secuencia de DNA que se denomina elemento de respuesta a la hormona (HRE). La unión de un complejo hormona-receptor a un HRE aumenta o disminuye la expresión de genes específicos.

5. El ciclo de alimentación-ayuno ilustra el modo en que una variedad de órganos contribuyen, mediante hormonas y neurotransmisores, con la adquisición de moléculas de alimento y con su utilización. El comportamiento alimentario es un mecanismo por el cual los animales buscan y consumen alimentos. El objetivo es mantener el balance entre la adquisición y el gasto de energía. El hipotálamo contiene circuitos neurales críticos que controlan el apetito y la saciedad.

Lecturas recomendadas

Palabras clave

• adiponectina

• célula blanco o diana

• citocina

• DAG

• elemento de respuesta a hormona

• endocrino

• estado estable

• factor de crecimiento

• factor de crecimiento derivado de plaquetas

• factor de crecimiento epidérmico

• factor de crecimiento insuliniforme

• factor de intercambio de guanina

• factor de necrosis tumoral

• grelina

• insensibilización

• interferón

• interleucina

• IP3

• leptina

• mitógeno

• posabsorción

• posprandial

• proteína G

• receptor tirosina cinasa

• receptor acoplado a proteína G

• regulación por disminución

• resistencia a la insulina

• segundo mensajero

Estas preguntas están diseñadas para poner a prueba los conocimientos del lector sobre los conceptos clave expuestos en este capítulo, antes de pasar al siguiente.

1. Defina los siguientes términos:

   1. segundo mensajero

   2. desensibilización

   3. célula blanco

   4. resistencia a la insulina

   5. adenilato ciclasa

2. Defina los siguientes términos:

   1. cetosis

   2. cetoacidosis

   3. diuresis osmótica

   4. GLUT4

   5. índice de masa corporal

3. Defina los siguientes términos:

   1. proteína G

   2. GPCT

   3. RTK

   4. factor de crecimiento

   5. citocina

4. Defina los siguientes términos:

   1. posprandial

   2. posabsorción

   3. ARC

   4. NPY

   5. POMC

5. Qué órgano lleva a cabo cada una de las siguientes actividades:

   1. regulación del pH

   2. gluconeogénesis

   3. absorción de nutrientes

   4. integración nerviosa y endocrina

   5. lipogénesis

   6. síntesis de urea

6. Establezca la acción de cada una de las siguientes hormonas:

   1. triyodotironina

   2. insulina

   3. glucagon

   4. hormona del crecimiento

   5. colecistocinina

7. El NADH es un agente reductor importante del catabolismo celular, mientras que el NADPH es un agente reductor importante del anabolismo. Revise los capítulos anteriores y demuestre cómo están interconectadas la síntesis y la degradación de estas dos moléculas.

8. Exponga en forma breve las principales clases de segundos mensajeros que se conocen.

9. ¿Cómo promueven los ésteres de forbol los tumores?

10. Tras seis semanas de ayuno, la producción de urea disminuye. ¿Por qué?

11. Una sed extrema es un síntoma característico de la diabetes. Explique la causa.

12. Indique las acciones de cada una de las siguientes moléculas de señal:

    1. vasopresina

    2. PYY

    3. leptina

    4. grelina

    5. adiponectina

13. Durante periodos de ejercicio prolongado, los músculos queman la grasa que se libera de los adipocitos, además de la glucosa ¿Cómo se les comunica a los adipocitos la necesidad de más ácidos grasos?

14. Los fisicoculturistas a menudo ingieren esteroides anabólicos para aumentar su masa muscular. ¿Cómo consiguen este efecto los esteroides? (Entre los efectos secundarios frecuentes del abuso de esteroides anabólicos están la insuficiencia coronaria, la conducta violenta y el cáncer de hígado.)

15. Indíquense las acciones de cada una de las siguientes moléculas de señal:

    1. IGF-1

    2. PDGF

    3. factor de crecimiento epidérmico

    4. IRS-1

    5. factor de necrosis tumoral

16. El riñón tiene una demanda inusualmente elevada de glutamina y de glutamato. ¿Cómo mantiene el equilibrio de pH el metabolismo de estos compuestos?

17. Las moléculas de hemoglobina expuestas a concentraciones elevadas de glucosa se convierten en productos glucosilados. La más habitual, que se denomina hemoglobina A_1c (HbA_1c), contiene un aducto glucosilado de la cadena β. Debido a que los eritrocitos viven alrededor de tres meses, la concentración de HbA_1c es una medida útil del control del azúcar sanguíneo de los pacientes. En términos generales, describa cómo se forma la HbA_1c y por qué.

18. Indique la acción de cada una de las siguientes moléculas de señalización:

    1. mTOR

    2. SREBP-1C

    3. PDK1

    4. TSH

    5. interleucina

19. Durante la primera semana de una dieta prolongada, la pérdida de peso es relativamente rápida. Además de la pérdida de agua, ¿qué otro factor contribuye con este fenómeno?

El objetivo de estas preguntas es reforzar la comprensión de todos los conceptos clave expuestos en el libro hasta el momento. Es factible que no tengan una única respuesta correcta.

1. ¿Cómo actúa un segundo mensajero? ¿Por qué se utiliza un segundo mensajero en lugar de dejar simplemente que la hormona original produzca el efecto deseado?

2. Las personas sometidas a una dieta suelen ayunar en un intento de reducir su peso. Durante estos ayunos, a menudo pierden una cantidad considerable de masa muscular en lugar de grasa. ¿Por qué?

3. Si una persona es acechada por un gran tigre. ¿Cómo responde su metabolismo para ayudarle a escapar?

4. Durante el ayuno en el ser humano, en el primer día se consumen virtualmente todas las reservas de glucosa. El cerebro requiere glucosa para funcionar y sólo se ajusta lentamente a otras fuentes de energía. ¿Cómo aporta el cuerpo la glucosa que requiere el cerebro?

5. ¿Explique por qué es de gran importancia que las hormonas actúen a concentraciones bajas y que se metabolicen con rapidez?

6. Las hormonas suelen sintetizarse y almacenarse en su forma inactiva dentro de vesículas secretoras. En general, la secreción sólo se produce cuando se estimula la célula que produce la hormona. Explique las ventajas que tiene este proceso sobre la formación de las moléculas de hormona sólo cuando se necesitan.

7. El tejido musculoesquelético es incapaz de sintetizar ácidos grasos, aunque produce la enzima carboxilasa de acetil-CoA. Explique la función de esta enzima.

8. Como resultado de cambios sociales y económicos después de la Segunda Guerra Mundial, los indios Pima de Arizona comenzaron a adoptar un modo de vida “occidentalizado” que incluía una alimentación con abundantes calorías y ocupaciones sedentarias. Poco después se hicieron comunes la obesidad y la diabetes tipo II. (Un grupo genéticamente emparentado, los indios Pima de México, que viven en aldeas remotas en las montañas y conservan la alimentación y los niveles de actividad de sus ancestros, tienen menor incidencia de diabetes y de obesidad.) Los investigadores han descubierto que las concentraciones de IRS 1 están reducidas en los individuos obesos de la población Pima de Arizona, con respecto a lo que se observa en los individuos delgados. También se demostró que mutaciones específicas en el gen de IRS 1 combinadas con obesidad implican un decremento de 50% en la sensibilidad a la insulina. Explique este fenómeno.

9. Los indios Pima son alentados a ejercitarse periódicamente a fin de demorar el inicio de la diabetes o mejorar los síntomas de dicha enfermedad. ¿Qué impacto tiene en su salud el ejercicio físico vigoroso?

10. En condiciones de inanición, la muerte suele sobrevenir antes de que las reservas de energía del organismo se hayan agotado por completo. Sugiera una causa de este fenómeno.

11. Explique la justificación para vincular la hipertensión con el consumo excesivo de fructosa.

16.1

En la figura 8.21 se presentan varias series de componentes de la transducción de señales. Un ejemplo destacado es la serie que consta de glucagon (señal primaria), receptor de glucagon (receptor), adenilato ciclasa (transductor) y proteína cinasa activada (respuesta).

16.2

Las moléculas de cAMP se generan mediante la unión de una sola molécula hormonal antes de difundir lejos del sitio receptor. El factor de amplificación para la molécula hormonal es 350; o sea, se producen 350 moléculas de cAMP por cada evento de unión hormona-receptor.

16.3

Cerca de 100 000 (o 10⁵) moléculas diana (ER) pueden ser activadas por una única molécula de hormona. La adenilato ciclasa genera cAMP a partir de ATP cuando una molécula de hormona se une a su receptor. La interacción entre el receptor y la adenilato ciclasa es mediada por una proteína G, la G_S. Como consecuencia de la unión de la hormona y el cambio conformacional resultante, el receptor interactúa con una proteína G_S cercana. Al unirse la G_S al receptor, el GDP se disocia. Entonces, la unión de GTP a la G_S permite que una de sus subunidades interactúe con la adenilato ciclasa y la estimule, iniciando así la síntesis de cAMP. Éste debe degradarse con rapidez para que el sistema de señalización pueda ser controlado de manera precisa.

16.4

La inhibición de la hidrólisis de GTP hace que la subunidad de la proteína G_S continúe activando la adenilato ciclasa. En las células intestinales, esta actividad enzimática abre los conductos de cloruro, causando la pérdida de grandes cantidades de iones cloruro y agua. La diarrea masiva provocada por este proceso conduce con rapidez a una grave deshidratación con pérdida de electrólitos.

16.5

Tanto el DAG como los ésteres de forbol estimulan la actividad de la proteína cinasa C, la cual promueve el crecimiento y la división celulares. Los ésteres de forbol proporcionan a las células iniciadas una ventaja de crecimiento sostenido sobre las células normales. Esta condición es una fase inicial de la carcinogénesis.

16.6

El encéfalo interpreta como un estado de inanición el ayuno prolongado o las dietas hipocalóricas y reacciona reduciendo la BMR (tasa metabólica basal) del cuerpo. En tal circunstancia la mayor parte de la energía proviene de la oxidación de ácidos grasos. La glucosa necesaria para los tejidos dependientes de ella se genera por gluconeogénesis a expensas de las proteínas musculares.

16.7

Cuando las concentraciones de glucosa y de insulina descienden de vuelta a la normalidad, el páncreas libera glucagon. Éste actúa en el hígado para impedir la hipoglucemia promoviendo la glucogenólisis y la gluconeogénesis. El glucagon estimula la glucogenólisis induciendo la síntesis de cAMP, que a su vez inicia una cascada de reacciones que conduce a la activación de la fosforilasa de glucógeno. El aumento de la lipólisis, que es la hidrólisis de moléculas de grasa, aporta moléculas de glicerol que constituyen sustratos para la gluconeogénesis.

PREGUNTAS DE REVISIÓN

3

1. proteína G: una proteína de un conjunto de proteínas de unión con GTP; al unirse con GTP se activa para realizar una función

2. GPCR (receptor acoplado con proteína G): un receptor en la superficie celular que transforma la unión de una hormona u otra molécula señal a una respuesta intracelular mediante la activación de una proteína G

3. RTK (tirosina cinasa receptora): un receptor transmembrana que contiene un dominio citoplásmico con actividad tirosina cinasa, la cual se activa cuando se une un ligando con el dominio externo

4. factor de crecimiento: un polipéptido extracelular que estimula el crecimiento y la división celulares

5. citocina: uno de un conjunto de polipéptidos y proteínas que puede estimular o inhibir el crecimiento o la proliferación celulares; por lo general se usa en referencia a las proteínas producidas por células formadoras de sangre y células del sistema inmunitario

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El NADPH, que se forma durante la vía del fosfato de pentosa y reacciones catalizadas por la isocitrato deshidrogenasa y la enzima málica, se usa como agente reductor en una gran variedad de reacciones sintéticas (p. ej., aminoácidos, ácidos grasos, esfingolípidos y colesterol). La degradación de algunas de estas moléculas (p. ej., ácidos grasos y los esqueletos de carbono de los aminoácidos) conduce a la síntesis de NADH, una fuente importante de energía celular a través del sistema transportador electrónico de las mitocondrias.

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Durante varias semanas tras el comienzo del ayuno, la glucemia se mantiene por gluconeogénesis. En la mayor parte de este periodo, los aminoácidos que proceden de la degradación de las proteínas musculares son los principales sustratos de este proceso. Por último, al irse agotando los músculos, el cerebro utiliza los cuerpos cetónicos como fuente de energía. Por consiguiente, desciende la producción de urea (la molécula que se utiliza para eliminar los grupos amino de los aminoácidos).

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Una consecuencia de la actividad física es la activación del sistema nervioso simpático, el cual a su vez estimula la secreción de adrenalina (epinefrina) y de noradrenalina (norepinefrina) por parte de las glándulas suprarrenales. Estas hormonas activan entonces la lipasa sensible a hormona de los adipocitos, la cual cataliza la hidrólisis de moléculas de triacilglicerol para formar glicerol y los ácidos grasos que se utilizan para impulsar la contracción muscular.

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La formación de HbA_1c es una consecuencia de la glucosilación no enzimática de la hemoglobina que ocurre en presencia de glucemia elevada. En la reacción de Maillard, el grupo aldehído de la glucosa se condensa con un grupo amino libre en una proteína para formar una base de Schiff. Ésta se reconfigura para formar una cetoamina estable conocida como producto de Amadori, que se desestabiliza después y genera un producto reactivo que contiene carbonilo, el cual reacciona con moléculas de hemoglobina para formar un aducto como HbA_1c.

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Además de la pérdida de agua, los factores que contribuyen con la pérdida de peso relativamente rápida durante la primera semana de dieta prolongada son el agotamiento de las reservas de glucógeno, la pérdida de proteínas musculares y la lipólisis de triacilgliceroles en los adipocitos. Se requieren grandes cantidades de aminoácidos de las proteínas musculares para aportar glucosa (mediante gluconeogénesis en el hígado), la fuente de energía preferida para el encéfalo. La lipólisis libera ácidos grasos como una fuente de energía alternativa a la glucosa. Respecto a la pérdida de agua, obsérvese que el H₂O unido al glucógeno se perderá cuando el glucógeno se agote. Además, se requiere una molécula de agua para hidrolizar cada enlace glucosídico, éster y peptídico.

PREGUNTAS DE ANÁLISIS

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El segundo mensajero es una molécula efectora sintetizada cuando se une a una hormona (el primer mensajero). Estimula a la célula a responder a la señal original. El segundo mensajero también permite la amplificación de la señal.

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El aumento en la movilización de ácidos grasos representa una fuente energética alterna para el músculo, lo que ahorra glucosa para el cerebro. Además, el glucagon estimula la gluconeogénesis, una vía que utiliza aminoácidos provenientes del músculo.

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El almacenamiento de moléculas preformadas de hormonas en vesículas secretoras permite una respuesta rápida de las células productoras ante las señales metabólicas. En cuanto se recibe la señal apropiada, las vesículas se fusionan con la membrana plasmática y liberan su contenido (por exocitosis) hacia la corriente sanguínea.

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El ejercicio induce la captación de glucosa en las células musculares, lo que facilita el control de la glucemia.

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Durante la inanición prolongada, al final se elevan las concentraciones de cuerpos cetónicos a niveles que causan acidosis, una situación que ocasiona daño renal.