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Una gran variedad de biomoléculas regulan las actividades metabólicas del cuerpo. La mayoría de los cambios en la función celular inducidos por hormonas son resultado de variaciones en la actividad, concentración o localización de las enzimas secundarias a eventos inducidos por la unión de una hormona y su receptor. Las hormonas pueden clasificarse como hidrosolubles (péptidos, polipéptidos y derivados de aminoácidos, como la epinefrina), factores de crecimiento (proteínas que regulan el crecimiento y división celulares) y hormonas liposolubles (p. ej., hormonas esteroideas y tiroideas).
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En los animales, la gran mayoría de las hormonas hidrosolubles son péptidos o polipéptidos. Inician sus acciones por unión con receptores en la superficie exterior de la membrana plasmática de la célula blanco. En los mamíferos, la síntesis y secreción de muchas de estas hormonas están reguladas mediante un mecanismo complejo en cascada y en última instancia, por el sistema nervioso central. El hipotálamo recibe señales sensitivas; el hipotálamo es un área del cerebro que integra a los sistemas nervioso y endocrino. Por ejemplo, como respuesta a las concentraciones sanguíneas altas de Na+, las células osmorreceptoras hipotalámicas activan la secreción de la hormona peptídica antidiurética vasopresina hacia la hipófisis anterior, de donde se libera luego a la corriente sanguínea.
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Los receptores para la mayoría de las hormonas hidrosolubles se localizan en la superficie de las células blanco. La unión de estas hormonas con los receptores unidos en la membrana inicia la respuesta intracelular. Las acciones intracelulares de muchas hormonas están mediadas por un grupo de moléculas conocidas como segundos mensajeros. (La hormona es el primer mensajero.) Se han identificado varios segundos mensajeros. Incluyen los nucleótidos AMP cíclico (cAMP) y GMP cíclico (cGMP), iones de calcio y el sistema inositol-fosfolípido. La mayoría de los segundos mensajeros modulan enzimas, a menudo mediante una cascada enzimática. En una cascada enzimática, un potente mecanismo de amplificación (fig. 16.3), las enzimas experimentan cambios en la conformación que las cambian de sus formas inactivas a las activas o viceversa. Esta disposición produce una expansión secuencial que amplifica de manera sustancial la señal original. Este proceso a menudo se inicia cuando un segundo mensajero se une con una enzima específica. Por ejemplo, la unión de cAMP con la proteína cinasa A inactiva la convierte en su forma activa, la que a su vez modifica la actividad de muchas enzimas blanco mediante la fosforilación. La señal original genera una respuesta amplificada y diversificada, en algunos casos a través de un segundo mensajero (al nivel de la señal) y en la mayoría de los casos a través de una cascada enzimática (al nivel catalítico). El sistema cAMP induce la amplificación en ambos niveles.
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Los animales emplean diversos mecanismos para impedir una síntesis y una liberación hormonales excesivas. El más destacado de ellos es la inhibición por retroalimentación. El hipotálamo y la hipófisis anterior están controlados por las células blanco que ellos regulan. Por ejemplo, la liberación de TSH por la hipófisis anterior se inhibe cuando las concentraciones sanguíneas de T3 y T4 se elevan. Las hormonas tiroideas inhiben la capacidad de respuesta de las células sintetizadoras de TSH a la TRH (hormona liberadora de tirotropina). Además, numerosas hormonas tróficas inhiben la síntesis de sus factores de liberación.
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Las células blanco también poseen mecanismos que las protegen frente a la estimulación excesiva por las hormonas. Mediante un proceso que se denomina desensibilización, las células blanco se ajustan a las variaciones de los niveles de estimulación inactivando a los receptores de la superficie celular o disminuyendo su número. La reducción de la cantidad de receptores de la superficie celular en respuesta a la estimulación por moléculas hormonales específicas se denomina regulación por disminución, en la cual los receptores se internalizan mediante endocitosis. Dependiendo del tipo celular y de diversos factores metabólicos, los receptores pueden finalmente reciclarse a la superficie celular o degradarse. Si se degradan, deben sintetizarse nuevas proteínas receptoras para sustituirlos. Algunas enfermedades son producidas o están asociadas con insensibilidad de las células blanco a las hormonas específicas. Por ejemplo, algunos casos de diabetes están vinculados con la resistencia a la insulina, producida por un descenso de los receptores funcionales de dicha hormona.
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CONCEPTO CLAVE 
Muchas de las hormonas del cuerpo de los mamíferos se controlan mediante un mecanismo complejo de cascada, y en última instancia se regulan por el sistema nervioso central.
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En la actualidad se dispone de técnicas sensibles para detectar hormonas y medir su concentración. Las más comunes son los enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA).
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PREGUNTA 16.1
Revise la activación de la degradación de glucógeno estimulada por epinefrina que se presentó antes (fig. 8.19). Identifique los siguientes componentes de la transducción de señales en este proceso bioquímico: señal primaria, receptor, transductor y respuesta.
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Existen dos tipos principales de receptores de superficie celular: los receptores acoplados a proteína G y las tirosinas cinasas receptoras.
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Los receptores acoplados a proteína G (GPCR, G-protein-coupled receptors), la familia más grande conocida de receptores de proteínas, están formados por siete hélices transmembrana con un segmento N-terminal extracelular que forma parte del sitio de unión a ligandos y un fragmento terminal C intracelular que interactúa con proteínas G. Los GPCR transducen en señales intracelulares una amplia variedad de estímulos. Además de reaccionar a hormonas como el glucagon, la TSH, las catecolaminas y los endocanabinoides (p. ej., el derivado de ácido araquidónico anandamina), los GPCR también responden a neurotransmisores (p. ej., glutamato, dopamina y GABA), a neuropéptidos (p. ej., vasopresina y oxitocina), a odorantes y a saborizantes (moléculas que estimulan el olfato y el gusto, respectivamente) y a la luz (rodopsina).
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Las proteínas G, también conocidas como proteínas heterotriméricas de unión al GTP, son los interruptores moleculares que detectan la unión de ligandos a los GPCR y la transducen en señales intracelulares (fig. 16.4). Las proteínas G están constituidas por subunidades α, β y γ. La subunidad α se une a GTP y a GDP.
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De las 20 subunidades α conocidas, los ejemplos mejor investigados son los de GS y Gi, que estimulan e inhiben la adenilato ciclasa, respectivamente. El complejo βγ, formado por subunidades β y γ, se une a la subunidad α y la inhibe. Las proteínas G están ancladas en la membrana plasmática por medio de grupos miristoílo o palmitoílo unidos a las subunidades α y por grupos farnesilo o geranilgeranilo unidos a las subunidades γ. El dímero βγ promueve la unión de la subunidad α al GPCR y, en ausencia de activación del receptor, impide el intercambio de GDP/GTP (que se revisa enseguida). También facilita el anclaje de la subunidad α en la membrana e interviene en la cascada de señalización del efector (activación posreceptor).
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La activación de la proteína G ocurre cuando el ligando se une al GPCR. Un cambio en la conformación de la región transmembrana del receptor produce intercambio GDP/GTP mediado por un factor de intercambio de nucleótido de guanina (GEF), seguido por la liberación de la subunidad GTP-α. La subunidad α activada se desplaza sobre la superficie citoplásmica de la membrana para activar una enzima generadora de segundo mensajero. La subunidad GTP-αs activa la adenilato ciclasa y aumenta la síntesis intracelular de cAMP que inicia la cascada de transducción de señal subsiguiente. La GTP-αi inhibe la adenilato ciclasa, lo cual reduce la concentración intracelular de cAMP. Además del cAMP, otras moléculas intervienen en la transducción de algunos mecanismos de señalización por GPCR. Entre ellas se incluyen iones calcio y componentes del ciclo del fosfatidilinositol. El cGMP, un segundo mensajero sintetizado por la guanilato ciclasa, actúa por un mecanismo similar.
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cAMP El cAMP (fig. 16.5) se genera a partir del ATP por acción de la adenilato ciclasa cuando hormonas como el glucagon, TSH y epinefrina se unen con sus receptores. Una GS unida a un receptor ocupado (inicio de señal) experimenta intercambio GDP/GTP y la subunidad GTP-αS se disocia y activa la adenilato ciclasa (fig. 16.6). La hidrólisis de GTP termina esta asociación y la GDP-αS se recombina con el GPCR-βγ (terminación de la señal primaria). (En efecto, la GTP-αS es un dispositivo temporizador. La rapidez con que la subunidad α hidroliza GTP determina la duración de la señal.) La adenilato ciclasa activada sintetiza varias moléculas de cAMP (amplificación de señal), que se difunden en el citoplasma, donde se unen a la proteína cinasa (PKA) dependiente de cAMP y la activan. La PKA activa, entonces fosforila enzimas reguladoras clave y por tanto modifica su actividad catalítica. El cAMP es hidrolizado con rapidez por la fosfodiesterasa (terminación de la señal secundaria).
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Las proteínas blanco afectadas por el cAMP dependen de la clase de célula. Además, diversas hormonas pueden activar la misma proteína G. Por lo tanto, diferentes hormonas pueden producir el mismo efecto. Por ejemplo, la degradación del glucógeno en las células hepáticas la inician tanto la epinefrina como el glucagon.
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Algunas hormonas inhiben la actividad de la adenilato ciclasa. Estas moléculas disminuyen las reacciones de fosforilación de las proteínas celulares porque sus receptores interaccionan con una proteína Gi. Cuando ésta se activa, su subunidad αi se disocia del dímero βγ e impide la activación de la adenilato ciclasa. Por ejemplo, la PGE1 (prostaglandina E1) disminuye la lipólisis debido a que sus receptores en los adipocitos están asociados con Gi. (Recuerde que el glucagon y la epinefrina estimulan la lipólisis.)
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CICLO DEL FOSFATIDILINOSITOL, DAG Y CALCIO El ciclo del fosfatidilinositol (fig. 16.7) media las acciones de hormonas y de factores de crecimiento. Entre los ejemplos se encuentran la acetilcolina (p. ej., la secreción de insulina en las células pancreáticas), la vasopresina y la epinefrina (receptores αi). La fosfolipasa C fracciona el fosfatidilinositol-4,5-difosfato (PIP2) para formar segundos mensajeros DAG (diacilglicerol) e IP3 (inositol-1,4,5-trifosfato). Un complejo hormona-receptor induce la activación de una proteína G, que a su vez activa la fosfolipasa C. En el ciclo del fosfatidilinositol pueden participar varios tipos de proteína G. Por ejemplo, la GQ (que se presenta en la figura 16.7) media las acciones de la vasopresina.
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El producto DAG de la reacción catalizada por la fosfolipasa C activa la proteína cinasa C. Se han identificado varias actividades de dicha enzima. Dependiendo de la célula, la proteína cinasa activada fosforila enzimas reguladoras específicas, activándolas o inactivándolas de esta manera.
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Una vez producido, el IP3 difunde al calcisoma (SER), donde se une con el receptor para IP3 (un conducto de calcio). Las concentraciones citoplásmicas de calcio aumentan cuando fluyen los iones calcio a través del conducto activado abierto. Los iones calcio participan en la regulación de un gran número de procesos celulares entre los que se encuentran la contribución a la activación de la proteína cinasa asociada a la membrana. Dado que las concentraciones de calcio todavía son relativamente bajas aun cuando el mecanismo de liberación de calcio haya sido activado (aproximadamente 10−6 M), los sitios de unión del calcio sobre las proteínas reguladas por el mismo deben tener una afinidad elevada por el ion. Varias proteínas que se unen al calcio modulan la actividad de otras proteínas en su presencia. La calmodulina, un ejemplo bien investigado de una proteína de unión al calcio, media muchas reacciones reguladas por este elemento. De hecho, la calmodulina es una subunidad reguladora de algunas enzimas (p. ej., la cinasa de fosforilasa, que convierte la fosforilasa b en fosforilasa a en el metabolismo del glucógeno).
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cGMP El cGMP (3′-5′-fosfato de guanosina) se sintetiza a partir de GTP por medio de la guanilato ciclasa. En la transducción de señales participan dos clases de guanilato ciclasa. En una clase, que se encuentra unida a las membranas, el dominio extracelular de la enzima es un receptor hormonal. La otra clase es una enzima citoplásmica.
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Se sabe que dos tipos de moléculas activan la guanilato ciclasa unida a las membranas: el péptido natriurético auricular y la enterotoxina bacteriana. El factor natriurético auricular (ANF), un péptido que se libera de las células auriculares cardiacas como para aumentar el volumen, reduce la presión sanguínea mediante vasodilatación y estimula la diuresis (aumento en la producción de orina). Los efectos biológicos del ANF, es decir, el descenso de la presión arterial a través de vasodilatación y de diuresis (aumento de la excreción de la orina), son mediados por el cGMP. El ANF activa la guanilato ciclasa en diversas clases de células. En las de los túbulos colectores del riñón, la síntesis de cGMP estimulada por el ANF aumenta la eliminación renal de Na+ y agua.
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La enterotoxina (producida por varias especies bacterianas) causa diarrea porque se une con otro tipo de guanilato ciclasa presente en la membrana plasmática de las células intestinales. Por ejemplo, una forma de la diarrea del viajero la causa una cepa de E. coli que produce enterotoxina termoestable. Esta toxina se une con un receptor en la membrana plasmática del enterocito vinculado con la guanilato ciclasa que estimula la secreción excesiva de electrólitos y agua hacia la luz del intestino delgado.
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Enfermedad del viajero
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La guanilato ciclasa citoplásmica posee un grupo protésico hem. La enzima es activada por Ca2+, de tal forma que un aumento del Ca2+ citoplásmico produce la síntesis de cGMP. Esta actividad de guanilato ciclasa la activa el NO. En varias clases de células el cGMP estimula los conductos iónicos funcionales.
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Las tirosinas cinasas receptoras (RTK, receptor tyrosine kinases) son una familia de receptores transmembrana que se unen a ligandos como la insulina, el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento insuliniforme de tipo I (IGF-I). Aunque existen múltiples diferencias estructurales entre los miembros de este grupo, tienen características en común: un dominio externo que se une a ligandos extracelulares específicos, un segmento transmembrana y un dominio catalítico citoplásmico con actividad de tirosina cinasa. Cuando un ligando se une al dominio externo, un cambio conformacional en la proteína receptora activa el dominio tirosina cinasa. La actividad de esta última inicia una cascada de fosforilación que comienza con una autofosforilación del dominio tirosina cinasa. La mayoría de los esfuerzos de investigación en este campo se han dedicado al receptor de insulina.
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El receptor de insulina (fig. 16.8) es una glucoproteína transmembrana compuesta por dos tipos de subunidad conectados por puentes disulfuro. Dos subunidades α grandes (130 kD) se extienden hacia fuera de la célula, donde forman el sitio de unión a insulina. Cada una de las dos subunidades β (90 kD) contiene un segmento transmembrana y un dominio tirosina cinasa.
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La unión de una molécula de insulina con cada subunidad α induce la actividad de la tirosina cinasa receptora, lo que a su vez induce varias cascadas de fosforilación que modulan las actividades de muchas proteínas intracelulares. La insulina altera la expresión de más de 150 genes. El sustrato 1 receptor de insulina (IRS-1), una de las seis proteínas IRS, está entre las proteínas más importantes que se fosforilan en modo directo. El IRS-1 activado se une y activa varias proteínas, incluida la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K) (fig. 16.9a). A continuación, la Pi3K fosforila al PIP2 (fosfatidil-4,5-bifosfonato), un constituyente menor de la membrana celular, para formar PIP3 (fosfatidil-3,4,5-trifosfato). Una vez que la proteína cinasa dependiente de PIP3 (PDK1) se unió con PIP3, activa varias cinasas. Entre las más importantes está PKB, una serina/treonina cinasa que tiene una función central en mecanismos de transducción de señales celulares (fig. 16.9b). Las actividades de PKB incluyen la estimulación de la síntesis de glucógeno (por inhibición de GSK3) e inhibición de la lipólisis (por inhibición de la actividad de PKA). PKB también facilita el transporte de glucosa hacia los adipocitos y células musculares por estimulación de la translocación del transportador GLUT4 a la membrana plasmática.
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La función principal de PKB es la activación de mTOR, un componente de mTORC1 (complejo 1 de mTOR), que es un sensor de cinasa crucial que integra la actividad hormonal, la disponibilidad de nutrientes, el estado energético y varias formas de estrés (p. ej., osmótico, oxidativo e inflamatorio). Los ejemplos de los cambios en la expresión génica inducida por mTORC1 incluyen aumento en la síntesis de ribosomas y proteínas, y aumento de la autofagia. SREBP-1c y PPARγ son dos factores de transcripción importantes que se activan mediante mTORC1. Junto con ChREBP (proteína de unión con elemento de respuesta a carbohidrato), SREBP-1c activa la expresión de genes lipógenos, como los que codifican FAS y ACC. SREBP-1c también suprime la síntesis de enzimas gluconeogénicas. El PPARγ activado estimula la expresión de genes lipógenos.
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Los procesos estimulados por mTORC1/insulina se modulan por al menos dos mecanismos. Primero, mTORC1 es parte de una vía autorreguladora en la que IRS-1se fosforila, lo que inhibe la actividad de PIK3. Segundo, AMPK, activada como respuesta a las bajas reservas de energía y nutrientes o a otros causantes de estrés, reprime al mTORC1 mediante fosforilación de una proteína reguladora de mTOR.
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CONCEPTOS CLAVE 
Existen dos tipos principales de receptores de superficie celular que se unen a moléculas hormonales: receptores unidos a proteína G y tirosinas cinasas receptoras.
Las proteínas G activadas por GPCR utilizan una o más moléculas de segundo mensajero para transducir la señal original en una cascada de señalización.
Las tirosinas cinasas receptoras activan cascadas de fosforilación cuando experimentan autofosforilación inducida por la unión de moléculas de señal.
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PREGUNTA 16.2
En una hipotética cascada de transducción de señales mediada por cAMP, la interacción de GTP-αS/adenilato ciclasa después de un suceso individual de unión hormona-receptor dura 2.3 s. La velocidad catalítica (número de recambio) para la adenilato ciclasa en cuestión es de 350 moléculas de cAMP producidas por segundo. ¿Cuántas moléculas de cAMP se producirían si ocurrieran cinco sucesos de unión hormona-receptor antes de que la molécula de hormona se disipara del torrente sanguíneo? ¿Cuál es el efecto de amplificación de este paso en la vía de señalización?
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PREGUNTA 16.3
Explique la secuencia de acontecimientos que ocurren cuando la epinefrina desencadena la síntesis de cAMP. Una vez formado, el cAMP se degrada con rapidez. ¿Por qué es ésta una característica importante para un segundo mensajero en un proceso de transducción de señales?
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PREGUNTA 16.4
La subunidad A de la toxina del cólera causa la abertura (mediada por cAMP) de los conductos de cloruro. El resultado es diarrea masiva porque se impide la hidrólisis de GTP a GTP-αS. Describa por qué esta inhibición provoca la diarrea.
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PREGUNTA 16.5
El cáncer a menudo es el resultado de un proceso de múltiples etapas en el que hay un acontecimiento iniciador (que se produce por una infección viral o por una sustancia química carcinógena) seguido por la exposición a promotores tumorales. Éstos, que son un grupo de moléculas que estimulan la proliferación celular, no pueden inducir por sí mismos la formación de tumores. Los ésteres de forbol, que se encuentran en el aceite de ricino (que se obtiene de las semillas de la planta de crotón, Croton tiglium), son potentes promotores tumorales. (Otros ejemplos son los asbestos y diversos componentes del humo del tabaco.) En una de las acciones de estimulación tumoral de los ésteres de forbol, estas moléculas mimetizan las acciones del DAG. A diferencia del DAG, los ésteres de forbol no se eliminan con facilidad. Explique las posibles consecuencias bioquímicas de los ésteres de forbol en una célula “iniciada”. ¿Qué enzima es activada por el DAG y por los ésteres de forbol?
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Promotores tumorales 
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Factores de crecimiento
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La supervivencia de los organismos multicelulares requiere que estén controlados de forma rigurosa el crecimiento y la división (mitosis) celulares. Una diversidad de polipéptidos y proteínas semejantes a las hormonas, que se denominan factores de crecimiento y algunas citocinas, regulan el crecimiento, la diferenciación y la proliferación de muchas células. Con frecuencia se requieren las acciones de numerosos factores de crecimiento para estimular las respuestas celulares. Los factores de crecimiento se diferencian de las hormonas en que a los primeros los sintetizan diversas clases celulares en lugar de células glandulares especializadas. Los ejemplos de factores de crecimiento de los mamíferos incluyen el factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), IGF-1 e IGF-2. El término citocina tradicionalmente describe proteínas producidas por células formadoras de sangre y por células del sistema inmunitario. Las citocinas pueden estimular o inhibir el crecimiento o la proliferación celulares. Las interleucinas y los interferones son ejemplos de citocinas.
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El factor de crecimiento epidérmico (EGF) (6.4 kD), uno de los primeros factores celulares que se identificaron, es un mitógeno (estimulador de la división celular) para un gran número de células epiteliales, como las células epidérmicas y las que recubren el tubo digestivo. El EGF activa la división celular cuando se une a los receptores de EGF de la membrana plasmática, que son tirosina cinasa transmembrana con una estructura semejante a la de los receptores de insulina.
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El factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) (31 kD) lo segregan las plaquetas sanguíneas durante la reacción de coagulación. Actuando con el EGF, el PDGF estimula la mitosis en los fibroblastos y de otras células cercanas durante la cicatrización de las heridas. El PDGF estimula también la síntesis de colágeno en los fibroblastos.
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El factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) y el factor 2 de crecimiento similar a la insulina (IGF-2) son polipéptidos que median las acciones somatotróficas de la hormona del crecimiento (GH). Se producen en el hígado y en células de varios tejidos más (p. ej., músculo, fibroblastos, hueso y riñones) cuando la GH se une con su receptor en la superficie celular; el IGF-1 y el IGF-2 son los principales estimulantes del crecimiento en animales. Como sus nombres sugieren, IGF-1 e IGF-2 favorecen (aunque en menor grado) los mismos procesos metabólicos que la hormona insulina (p. ej., transporte de glucosa y síntesis de grasa). Como otros factores de crecimiento polipeptídicos, IGF-1 e IGF-2 activan procesos celulares al unirse con receptores en la superficie celular. No es sorprendente que estos receptores tengan estructura similar a la del receptor de insulina. Por ejemplo, las cadenas β intracelulares tienen actividad de tirosina cinasa.
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La interleucina-2 (IL-2) (13 kD) es miembro de un grupo de citocinas que regulan el sistema inmunitario, además de estimular el crecimiento y la diferenciación celulares. La IL-2 se segrega cuando los linfocitos T activados se unen a células presentadoras de antígeno específico. Estas células también son estimuladas para producir receptores de IL-2. La unión de la IL-2 a estos receptores estimula la división celular de forma que se producen numerosos linfocitos T idénticos. Tal proceso, así como otros aspectos de la respuesta inmunitaria, continúa hasta que se elimina el antígeno del cuerpo.
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Numerosas citocinas son inhibidoras del crecimiento. Los interferones son un grupo de polipéptidos producidos por diversas células como respuesta a varios estímulos, como antígenos, mitógenos, infecciones virales y determinados tumores. Los interferones tipo I protegen a las células de las infecciones virales estimulando la fosforilación y la inactivación de un factor proteínico (eIF2α) necesario para iniciar la síntesis de proteínas. Los interferones tipo II, que producen los linfocitos T, inhiben el crecimiento de las células cancerosas además de tener varios efectos inmunorreguladores. Como implican sus nombres, los factores de necrosis tumoral (TNF) son tóxicos para las células tumorales. Tanto el TNF-α (que produce los leucocitos fagocíticos activados por antígenos) como el TNF-β (que produce los linfocitos T activados) suprimen la división celular. El TNF-α es un regulador importante de las células del sistema inmunitario.
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CONCEPTO CLAVE 
Los factores de crecimiento son un grupo de hormonas de tipo polipeptídico y proteínas que estimulan el crecimiento, la división y la diferenciación celulares.
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Mecanismos de las hormonas esteroideas y de las tiroideas
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Los mecanismos de transducción de señal de las hormonas esteroideas y tiroideas hidrófobas inducen cambios en la expresión génica que a su vez modifican el patrón de proteínas que produce una célula diana. Las hormonas esteroideas y las tiroideas son moléculas liposolubles que se transportan en la sangre hasta sus células diana unidas a diversas clases de proteínas. Entre las proteínas que transportan esteroides se encuentran la globulina transportadora de corticosteroides, la proteína transportadora de hormonas sexuales y la albúmina. Las hormonas tiroideas son transportadas por la albúmina y también por la globulina transportadora de hormonas tiroideas.
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Una vez que llegan a sus células diana, las moléculas de las hormonas hidrófobas se disocian de sus proteínas de transporte, se difunden a través de la membrana plasmática y se unen a sus receptores intracelulares (fig. 16.10). Estos receptores son moléculas fijadoras de ligandos con afinidad elevada que pertenecen a una gran familia de proteínas de unión al DNA estructuralmente semejantes. Dependiendo de la clase de hormona, la unión inicial a los receptores puede tener lugar en el citoplasma (p. ej., los glucocorticoides) o en el núcleo (p. ej., los estrógenos, los andrógenos y las hormonas tiroideas). En ausencia de hormonas se ha observado que varios tipos de receptores forman complejos con otras proteínas. Por ejemplo, los receptores de glucocorticoides sin ocupar en el citoplasma se encuentran unidos a chaperonas moleculares como la proteína de choque de calor 90 (hsp90). (Recuérdese que las proteínas de choque de calor se llaman así debido a que se sintetizan en mayores cantidades en respuesta a factores estresantes celulares como la temperatura elevada.) Las chaperonas moleculares bloquean el sitio de unión al DNA del receptor en ausencia del ligando hormonal. Cuando la hormona se une a su receptor, las chaperonas se disocian y el complejo receptor-ligando migra al núcleo como un homodímero.
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Dentro del núcleo, cada complejo hormona-receptor se une a segmentos específicos de DNA que se denominan elementos de respuesta a las hormonas (HRE). La unión del complejo hormona-receptor a la secuencia de bases de un HRE a través de dominios dedos de cinc del receptor estimula o inhibe la transcripción de un gen específico. El mismo complejo hormona-receptor puede unirse hasta con 50 a 100 genes distintos e influir en su transcripción, con lo que induce cambios globales en el funcionamiento celular.
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CONCEPTO CLAVE 
Las hormonas hidrófobas, como los esteroides y las hormonas tiroideas, se difunden a través de las membranas celulares y se unen a receptores intracelulares.