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El DNA está formado por dos cadenas polinucleotídicas enrolladas una alrededor de la otra para formar una doble hélice dextrógira (fig. 17.2). La estructura del DNA es tan característica que con frecuencia a esta molécula se le denomina la doble hélice. Como se ha descrito (en las secciones 1.3 y 14.3), cada monómero nucleotídico del DNA está formado por una base nitrogenada (púrica o pirimídica), un azúcar desoxiribosa y fosfato. Los mononucleótidos están unidos mediante enlaces 3′,5′-fosfodiéster. Estos enlaces unen el grupo hidroxilo 5′ de la desoxirribosa de un nucleótido con el grupo hidroxilo 3′ del azúcar de otro nucleótido mediante un grupo fosfato (fig. 17.4). La orientación antiparalela de las dos cadenas polinucleotídicas permite que se formen enlaces de hidrógeno entre las bases nitrogenadas que están orientadas hacia el interior de la hélice (fig. 17.5). Existen dos clases de pares de bases (bp) en el DNA: (1) la adenina (una purina) se empareja con la timina (una pirimidina) (par AT) y (2) la purina guanina se empareja con la pirimidina citosina (par GC). Debido a que cada par de bases es perpendicular al eje largo de la hélice, la estructura global del DNA se parece a una escalera en espiral. Ya se midieron las dimensiones promedio del DNA B cristalino.
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Una vuelta de la doble hélice abarca 3.32 nm y está formada por cerca de 10.3 pares de bases. (Los cambios de pH y de concentración salina afectan ligeramente estos valores.)
El diámetro de la doble hélice es de 2.37 nm. Observe que el espacio interior de la doble hélice sólo es adecuado para el emparejamiento de una purina y una pirimidina. El emparejamiento de dos pirimidinas crearía un hueco, y dos purinas no encajarían en el espacio interior de la doble hélice. Las dimensiones relativas de ambos tipos de pares de bases se ilustran en la figura 17.6.
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Debido a que se adapta a su función de almacenamiento genético en los procesos vitales, el DNA es una molécula relativamente estable. Varios tipos de interacciones no covalentes contribuyen con la estabilidad de su estructura helicoidal:
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Interacciones hidrófobas. La nube de electrones del anillo de la base π entre las bases púricas y pirimídicas apiladas es relativamente apolar. El agrupamiento de los componentes de las bases de los nucleótidos dentro de la doble hélice es un factor estabilizador en la macromolécula tridimensional porque disminuye sus interacciones con el agua, aumentando de esta forma la entropía global.
Enlaces de hidrógeno. Los pares de bases tan próximos forman un conjunto preferido de enlaces de hidrógeno, tres entre los pares GC y dos entre los pares AT. El efecto de “cremallera” acumulativo de estos enlaces de hidrógeno mantiene las cadenas en la orientación complementaria correcta.
Apilamiento de bases. Una vez que las cadenas antiparalelas de polinucleótidos se unieron mediante el emparejamiento de bases, el apilamiento de las bases heterocíclicas casi planas estabiliza la molécula por el efecto acumulativo de las débiles fuerzas de van der Waals generadas por los cambios en la nube π conforme las bases se apilan.
Hidratación. Como en el caso de las proteínas, el agua estabiliza la estructura tridimensional de los ácidos nucleicos. Las moléculas de DNA se unen a una cantidad significativa de moléculas de H2O. El contenido de agua del DNA B, la conformación que se ilustra en la figura 17.2, es de ~30% en peso. Las moléculas de H2O se unen a los grupos fosfato, a átomos de oxígeno de los carbonos 3′ y 5′ de la ribosa y a átomos electronegativos presentes en las bases nucleotídicas. Cuando se mide en condiciones de laboratorio, cada nucleótido de DNA B se enlaza a unas 18 o 19 moléculas de agua. Cada fosfato puede unirse a un máximo de seis moléculas de agua.
Interacciones electrostáticas. La superficie externa del DNA, que se denomina esqueleto azúcar-fosfato, posee grupos fosfato con carga negativa. La repulsión entre los grupos fosfato adyacentes, una fuerza potencialmente desestabilizadora, se disminuye por los efectos protectores del agua sobre cationes divalentes como el Mg2+ y moléculas policatiónicas como las poliaminas y las histonas.
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CONCEPTO CLAVE 
El DNA es una molécula relativamente estable formada por dos cadenas antiparalelas de polinucleótidos enrolladas una alrededor de la otra para formar una doble hélice dextrógira.
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PROBLEMA 17.1
Los desoxinucleótidos (desoxinucleótidos trifosfatos) son sustratos para la síntesis de DNA. Calcular el número de moléculas de glucosa que deben degradarse para generar la energía necesaria para la síntesis de 1 000 desoxinucleótidos empleados en la síntesis de DNA. Asumir que la glucosa se oxida por completo hasta CO2 y H2O, que la lanzadera de malato-aspartato está en operación y que NADPH es el equivalente a 4 ATP.
Solución La biosíntesis de cada desoxinucleótido requiere dos reacciones. Las moléculas de difosfato de ribonucleósido que contienen las bases guanina, timina y citosina se convierten en sus trifosfatos de nucleósido correspondientes mediante la nucleosido cinasa que requiere ATP. Cada trifosfato de ribonucleósido se convierte luego en un desoxirribonucleósido trifosfato en una reacción que requiere NADPH y está catalizada por ribonucleótido reductasa. Como cada NADPH equivale a 4 ATP, el número total de ATP necesario para sintetizar un desoxirribonucleósido trifosfato es cinco. Como resultado, el costo de la síntesis de 1 000 desoxirribonucleótidos (1 000 × 5) es 5 000. Como cada molécula de glucosa oxidada por completo produce 31 moléculas de ATP, el total de moléculas de glucosa requeridas para sintetizar 5 000 nucleótidos es cercano a 161 (5 000/31).
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PREGUNTA 17.1
Cuando el DNA se calienta, se desnaturaliza; es decir, las cadenas se separan porque los puentes de hidrógeno se rompen y se altera el apilamiento de bases y las interacciones hidrófobas. Cuanto más alta sea la temperatura, mayor será el número de enlaces de hidrógeno que se rompen. Tras revisar la estructura del DNA, determine cuál de las siguientes moléculas se desnaturalizará primero al aumentar la temperatura. Justifíquese la respuesta.
5′-GCATTTCGGCGCGTTA-3′
3′-CGTAAAGCCGCGCAAT-5′
5′-ATTGCGCTTATATGCT-3′
3′-TAACGCGAATATACGA-5′
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Estructura del DNA: naturaleza de las mutaciones
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Aunque la estructura del DNA lo hace ideal para almacenar información, no es una molécula estática. El DNA es vulnerable a varios tipos de fuerzas perturbadoras que pueden causar mutaciones, cambios permanentes en la secuencia de la base estructural. Las mutaciones varían desde pequeñas alteraciones (p. ej., cambios en una sola base) hasta alteraciones cromosómicas a gran escala. Aunque la mayoría de las mutaciones es nociva o neutral (sin efecto discernible en la adecuación de un organismo), en raras ocasiones una mutación puede mejorar la adaptación de un organismo a su ambiente. En otras palabras, la mutación es la materia prima de la evolución. También debe señalarse que las tasas de mutación en la mayoría de los organismos (frecuencia de mutación por división celular o generación) casi siempre son bajas debido a dos factores: la exactitud del proceso de replicación del DNA y la eficiencia de la reparación del DNA.
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TIPOS DE MUTACIÓN Las mutaciones más frecuentes incluyen cambios en una sola base, inserciones, deleciones, duplicaciones, reacomodos del genoma. Como su nombre implica, el cambio en una sola base es la modificación en la identidad de una sola base en una cadena de DNA. También se conocen como mutaciones puntuales, pueden ocasionar cambios en una sola base nitrogenada, y si el daño no se repara, pueden causar mutaciones por transición o transversión. En las mutaciones por transición (fig. 17.7), causadas por reacciones de desaminación o tautomerización, una pirimidina se sustituye por otra pirimidina o una purina se sustituye por otra purina. Las mutaciones por transversión, generadas por agentes alquilantes o radiación ionizante, se producen cuando una pirimidina se sustituye con una purina o viceversa. Las mutaciones puntuales que ocurren en una población en cualquier medida se conocen como polimorfismos de nucleótido individual (SNP, single nucleotide polymorphisms). Dichas mutaciones también pueden producirse por inserciones o deleciones de un solo par de bases. Las mutaciones puntuales en las secuencias de DNA que codifican productos génicos (p. ej., polipéptidos), se clasifican como silentes, finalizadora o mutación de aminoácido, según su impacto en la estructura o función del producto génico. En las mutaciones silentes, un cambio de base no tiene un efecto discernible (p. ej., codifican el mismo aminoácido o uno distinto en un polipéptido que no produce una diferencia funcional), mientras que en una mutación de aminoácido existe un efecto observable (p. ej., codificación de un aminoácido distinto que produce un cambio en la estructura y función del polipéptido). En una mutación finalizadora, una mutación puntual convierte el código para un aminoácido en una señal de paro prematuro. El polipéptido de la secuencia transcrita que contiene la mutación finalizadora queda incompleto y probablemente no funcional.
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Las inserciones y deleciones, denominadas indels, son mutaciones que ocurren cuando se introducen o eliminan desde una hasta miles de bases de una secuencia de DNA. Si las bases se insertan o eliminan en una secuencia que codifica un polipéptido no son divisibles entre tres (la longitud de la secuencia codificador de cada aminoácido), puede haber una mutación por desplazamiento del marco de lectura que ocasiona un polipéptido truncado o alterado. Las indels son resultado del cruzamiento desigual de los cromosomas homólogos mal alineados durante la meiosis o del emparejamiento deslizado anormal de la cadena, un error que se produce durante la replicación del DNA en el que hay desplazamiento y emparejamiento alterados de las cadenas de DNA.
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Los reordenamientos del genoma como las inversiones, translocaciones y duplicaciones, pueden alterar la estructura o regulación génica. Pueden ser resultado de roturas en el DNA bicatenario causadas por diversas circunstancias, incluidos errores en la meiosis y exposición a mutágenos o radiación. Una inversión se produce cuando un fragmento de DNA eliminado se reinserta en su posición original, pero con la orientación contraria. La translocación es una anomalía cromosómica observada en los organismos eucariotas en la que un fragmento de DNA de un cromosoma se inserta en una posición distinta en el mismo cromosoma o en uno distinto (no homóloga). La duplicación génica es la creación de genes o partes de genes duplicados. Puede ser resultado del cruzamiento desigual durante la meiosis o de la retrotransposición, un proceso en el que elementos genéticos llamados retrotransposones se insertan en la secuencia de DNA. En casos raros, la duplicación génica es un rasgo importante en la evolución porque los duplicados pueden adquirir funciones distintas como resultado de la mutación a lo largo de periodos prolongados.
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CAUSAS DE DAÑO AL DNA El daño al DNA puede ser resultado de fuerzas perturbadoras endógenas o exógenas. Las causas endógenas de las mutaciones incluyen fenómenos espontáneos como las variaciones tautoméricas, despurinación, desaminación y daño oxidativo causado por ROS. Los factores exógenos, como la radiación y la exposición a xenobióticos, también son mutágenos.
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Las variaciones tautoméricas (fig. 14.23) son cambios espontáneos en la estructura de la base del nucleótido que causan cambios en la configuración amino a imino y ceto a enol. Por lo general, las variaciones tautoméricas tienen poco efecto en la estructura tridimensional general del DNA. Sin embargo, si se forman los tautómeros durante la replicación del DNA, pueden producirse emparejamientos de base erróneos. Por ejemplo, la forma imino de la adenina no se aparea con la timina, sino con la citosina (fig. 17.7). Si no se corrige de inmediato este emparejamiento, se produce una mutación por transición debido a que durante el proceso de replicación se ha incorporado una citosina en una posición que le corresponde a la timina.
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Varias reacciones hidrolíticas espontáneas también dañan al DNA. Por ejemplo, se ha calculado que todos los días se pierden varios miles de bases púricas del DNA de cada célula humana. En las reacciones de despurinación se rompe el enlace N-glucosilo entre una base púrica y la desoxirribosa. La protonación del N-3 y del N-7 de la guanina estimula la hidrólisis. Se produce una mutación puntual si los mecanismos de reparación no replican el nucleótido de purina. De forma semejante, las bases pueden desaminarse de forma espontánea. Por ejemplo, el producto desaminado de la citosina se convierte en uracilo mediante un cambio tautomérico. Finalmente, lo que debería ser un par de bases CG se convierte en un par de bases AT. (El uracilo tiene una estructura semejante a la de la timina.)
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Algunos tipos de radiaciones ionizantes (p. ej., los rayos UV, los X y los γ) pueden alterar la estructura del DNA. Los niveles bajos de radiación pueden producir mutaciones; los niveles elevados pueden ser letales. El daño inducido por radiación generado por un mecanismo de radical libre (ya sea abstracción de átomos de hidrógeno o la creación de •OH y otros ROS) incluye roturas en la cadena, formación de enlaces entre DNA y proteína (p. ej., por enlaces timina-tirosina), aberturas de anillo y modificaciones de base. El radical hidroxilo, que se forma por la radiólisis del agua, así como el estrés oxidativo dan lugar a roturas de las cadenas y a numerosas modificaciones de las bases (p. ej., timina glicol, 5-hidroximetiluracilo y 8-hidroxiguanina).
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La concentración de 8-hidroxidesoxiguanosina (8-OHdG) en la orina se usa para medir la producción corporal de ROS. Por ejemplo, el tabaquismo causa un incremento en la excreción de 8-OHdG hasta de 50%.
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Los productos inducidos más a menudo por radiación UV, generados por absorción de energía en enlaces dobles, son los dímeros de timina (fig. 17.8). La distorsión de la hélice causada por la formación del dímero detiene los mecanismos de replicación del DNA.
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Son muchos los xenobióticos que pueden dañar al DNA. Las más importantes de estas moléculas son análogos de bases, agentes alquilantes, agentes no alquilantes y compuestos intercalantes. La estructura de los análogos de bases son similares a las bases nucleotídicas normales en que pueden incorporarse al DNA. Por ejemplo, el 5-bromouracilo (5-BU) es un análogo de la base timina. Como el tautómero enol de 5-BU forma un par de bases con guanina, un par AT puede convertirse en un par GC en la siguiente ronda de replicación.
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Los agentes alquilantes son electrófilos que atacan moléculas que tienen un par de electrones no compartidos, lo que agrega grupos alquilo. La adenina y la guanina son muy susceptibles a la alquilación, aunque la timina y la citosina pueden también ser afectadas. Las bases alquiladas con frecuencia se emparejan de forma incorrecta (p. ej., la metilguanina se empareja con la timina en lugar de con la citosina) lo que conduce a posibles mutaciones por transición en las siguientes rondas de replicación. En el caso de la metilguanina, el par GC se transforma en el par AT. Las mutaciones por transversión también pueden tener lugar cuando el grupo alquilante es voluminoso. El hidrocarburo aromático policíclico benzo[a]pireno, que se encuentra en el humo del cigarrillo, causa mutaciones por transversión porque se convierte en un derivado epóxido muy reactivo mediante varias reacciones de biotransformación, incluidas algunas catalizadas por el citocromo P450. (Un epóxido es un éter cíclico con tres átomos en anillo.) El benzo[a]pireno epóxido forma luego un aducto de guanina, lo que distorsiona la estructura del DNA y esto genera transversiones de G a T, además de alterar la replicación del DNA. Las alquilaciones también pueden promover la formación de un tautómero, que puede dar lugar a mutaciones de transición. Entre los agentes alquilantes se encuentran el dimetilsulfato y la dimetilnitrosamina.
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Diversos agentes no alquilantes pueden modificar la estructura del DNA. El ácido nitroso (HNO2), que procede de las nitrosaminas y del nitrito sódico (NaNO2), desamina las bases. (Tanto las nitrosaminas como el NaNO2 se encuentran en carnes procesadas y en cualquier embutido preservado con sal de encurtir hecho con nitrito.) El HNO2 desamina por oxidación a la adenina, guanina y citosina hasta hipoxantina, xantina y uracilo, respectivamente. Ciertas moléculas aromáticas policíclicas planas se denominan agentes intercalantes porque pueden distorsionar el DNA al insertarse (intercalarse) entre los pares de bases apiladas de la doble hélice. La distorsión consecuente en la estructura local del DNA puede alterar la replicación de éste. Según la magnitud de la exposición, los agentes intercalares causan daño que va desde deleciones o inserciones hasta la muerte celular. La doxorrubicina y el bromuro de etidio son ejemplos de agentes intercalantes. El fármaco quimioterapéutico doxorrubicina inhibe la replicación del DNA de las células cancerosas que se replican con rapidez. El bromuro de etidio es una molécula fluorescente que se usa como marca de ácido nucleico en diversas técnicas de laboratorio de biología molecular.
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Las mutaciones causadas por errores en los mecanismos de replicación del DNA y por transposición (el movimiento de las secuencias de DNA dentro de un genoma) se describen en el capítulo 18.
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CONCEPTO CLAVE 
El DNA es vulnerable a determinados tipos de fuerzas perjudiciales que pueden provocar mutaciones, cambios permanentes de su secuencia de bases.
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PREGUNTA 17.2
¿Cómo afectan cada una de las sustancias o condiciones siguientes a la estructura del DNA?
a. etanol, b. calor, c. dimetilsulfato, d. ácido nitroso y e. 5-BU
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PREGUNTA 17.3
La acumulación de daño oxidativo en el DNA parece ser la causa principal del envejecimiento de los mamíferos. Los animales que tienen tasas metabólicas elevadas (p. ej., que emplean grandes cantidades de oxígeno) o que eliminan grandes cantidades de bases modificadas en la orina, en general tienen vidas más cortas. La eliminación de cantidades relativamente grandes de bases oxidadas indica una reducción de la capacidad de impedir el daño oxidativo. A pesar de las pruebas sustanciales de que los radicales de oxígeno dañan al DNA, aún no es claro cuáles son los que producen el daño. Además del radical hidroxilo, sugiéranse otros posibles causantes. Algunos tejidos soportan un mayor daño oxidativo que otros. Por ejemplo, se piensa que el cerebro humano sufre un mayor daño oxidativo que el resto de los tejidos durante un lapso promedio de vida. Sugiera dos razones para este fenómeno.
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Radicales y daño oxidativo
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Estructura del DNA: material genético
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En las primeras décadas del siglo xx, los biólogos creían que de los dos componentes de los cromosomas (DNA y proteínas), la molécula que permitía la transmisión de los rasgos heredables de una generación a otra era, casi seguro, la proteína. Sin embargo, el trabajo de varios científicos al final condujo a otra conclusión.
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Mientras que los genetistas se centraban en la investigación de los mecanismos de la herencia y los químicos elucidaban las estructuras de los componentes de los ácidos nucleicos, los microbiólogos ponían a punto métodos para estudiar los cultivos bacterianos. En 1928, mientras investigaba una epidemia letal de neumonía en Gran Bretaña, Fred Griffith realizó una serie notable de experimentos con dos cepas de neumococos (fig. 17.9). Una cepa bacteriana, que se denominaba la forma lisa (o de tipo S) porque estaba recubierta con una cápsula de polisacáridos, es patógena. La forma rugosa (o de tipo R) carece de la cápsula y no es patógena. Griffith observó que los ratones inoculados con una mezcla de las bacterias R vivas y las S destruidas por el calor, morían. Quedó asombrado cuando aisló las bacterias S vivas de los ratones muertos. Aunque esta transformación de las bacterias R en bacterias S se confirmó en otros laboratorios, el descubrimiento de Griffith se recibió con un escepticismo considerable. (El concepto de transmisión de la información genética entre las células bacterianas no se aceptó hasta la década de 1950.)
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En 1944, Oswald Avery y sus colegas Colin MacLeod y Maclyn McCarty comunicaron su cuidadoso aislamiento y la identificación del DNA como el agente transformador de los experimentos de Griffith. No todo el mundo aceptó esta conclusión debido a que su muestra de DNA tenía trazas de impurezas proteínicas. Avery y McCarty demostraron después que la digestión del DNA por parte de la desoxirribonucleasa (DNasa) inactivaba al agente transformador. (Al final, se determinó que el DNA que transforma los neumococos R en la forma S codifica una enzima necesaria para sintetizar la cápsula gelatinosa de polisacárido. Esta cápsula protege a las bacterias del sistema inmunitario del animal y aumenta la adherencia y colonización de los tejidos del hospedador.)
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Otro experimento que confirmó que el DNA es el material genético lo realizaron Alfred Hershey y Martha Chase en 1952 (fig. 17.10). Utilizando el bacteriófago T2, estos investigadores demostraron las funciones independientes del ácido nucleico y de las proteínas del virus. (Los bacteriófagos, que también se denominan fagos, son un tipo de virus que infectan a las bacterias.) Cuando el fago T2 infecta una célula de Escherichia coli, obliga a la bacteria a sintetizar varios cientos de virus nuevos. A los 30 min de la infección la célula muere al romperse, liberando la progenie viral. En la primera fase de su experimento, Hershey y Chase incubaron bacterias infectadas con el fago T2 en un medio de cultivo que contenía 35S (para marcar la proteína) y 32P (para marcar el DNA). En la segunda fase, se recogía el virus marcado radiactivamente y se le permitía que infectara bacterias sin marcar. Justo después, el cultivo de bacterias infectadas se sometía a fuerzas de cizallamiento en una trituradora. Este tratamiento eliminaba al fago de sus sitios de unión en la superficie externa de la pared de la célula bacteriana. Tras la separación de las partículas virales vacías mediante centrifugación, se analizaba la radiactividad de las bacterias. Se encontró que las células contenían 32P (confirmando así la función del DNA en la “transformación” de las bacterias en productoras de virus), mientras que la mayoría del 35S permanecía en el sobrenadante. Además, las muestras de las bacterias infectadas marcadas producían algo de progenie viral marcada con 32P.
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A principios de la década de 1950, estaba claro que el DNA era el material genético. Debido a que los investigadores también reconocían que la información genética era esencial para todos los procesos vitales, determinar la estructura del DNA se convirtió en una prioridad obvia. Linus Pauling (del California Institute of Technology), Maurice Wilkins y Rosalind Franklin (del King’s College, de Londres), y Watson y Crick (Cambridge University) se pusieron todos a trabajar con este objetivo. La estructura propuesta por Watson y Crick en el número del 25 de abril de 1953 de la revista Nature se basaba en su modelo a escala.
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Considerando la forma en la que la comunidad científica respondió a otros conceptos que señalaban al DNA como el material genético, la aceptación de la estructura de Watson y Crick fue particularmente rápida. En 1962, se concedió el Premio Nobel de Química a Watson, Crick y Wilkins.
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La información que se utilizó para construir este modelo fue la siguiente:
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Las estructuras químicas y las dimensiones moleculares de la desoxirribosa, de las bases nitrogenadas y del fosfato.
Las proporciones 1:1 de adenina:timina y guanina:citosina del DNA aislado de una gran variedad de especies que había investigado Erwin Chargaff entre 1948 y 1952. (Estas proporciones 1:1 se suelen denominar reglas de Chargaff.)
Los magníficos estudios de difracción de rayos X realizados por Rosalind Franklin (fig. 17.11) que indicaron que el DNA era una molécula simétrica y probablemente una hélice.
El diámetro y el paso de la hélice calculados por Wilkins y su colega Alex Stokes a partir de otros estudios de difracción de rayos X.
La demostración más reciente hecha por Linus Pauling de que podían encontrarse proteínas, otra clase de moléculas complejas, en una conformación helicoidal.
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CONCEPTO CLAVE 
El modelo de la estructura del DNA propuesto en 1953 por James Watson y Francis Crick se basaba en información procedente de los esfuerzos de muchas personas.
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Estructura del DNA: variaciones sobre un tema
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La estructura descubierta por Watson y Crick, que se denomina DNA B, representa la sal sódica del DNA en condiciones de humedad elevada. El DNA puede asumir diferentes conformaciones debido a que la desoxirribosa es flexible y a que los enlaces glucosídicos C1-N giran. (Recuerde que los anillos de furanosa tienen una conformación plegada.)
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Cuando el DNA se deshidrata parcialmente —esto es, cuando el número de moléculas de agua unidas a cada nucleótido disminuye a unas 13 o 14—, la molécula asume la forma A (fig. 17.12 y cuadro 17.1). En el DNA A, los pares de bases no se encuentran formando ángulos rectos con el eje de la hélice, sino que se inclinan 20° alejándose de la horizontal. Además, la distancia entre los pares de bases adyacentes se reduce ligeramente, por lo que se encuentran 11 bp por vuelta de la hélice, en lugar de los 10.5 bp que se observan en la forma B. Cada vuelta de la doble hélice se produce en 2.46 nm, en lugar de en 3.32 nm, y el diámetro de la molécula se expande a cerca de 2.55 nm, a diferencia de los 2.37 nm que se observan en el DNA B. La forma A del DNA se observa cuando éste se extrae con solventes como el etanol. La importancia del DNA A en las condiciones celulares radica en que la estructura de los dúplex de RNA y los dúplex de RNA/DNA que se forman durante la transcripción se asemejan a la estructura del DNA A.
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La forma Z del DNA (que se llama así por su conformación en “zigzag”) se diferencia en gran medida de la forma B. El DNA Z (D = 1.84 nm), que es considerablemente más angosto que el DNA B (D = 2.37 nm), está enrollado en una espiral levógira que tiene 12 bp por vuelta. Cada vuelta del DNA Z se produce en 4.56 nm, en comparación con los 3.32 nm del DNA B. Los segmentos de DNA con bases púricas y pirimídicas alternas (en especial CGCGCG) son los que con mayor probabilidad adoptan la configuración Z. En el DNA Z, las bases se apilan con un patrón dimérico levógiro y escalonado, lo cual le proporciona al DNA la apariencia de zigzag y su superficie plana sin surcos. Las regiones del DNA con abundantes repeticiones de las bases CG a menudo son reguladoras, y se unen a proteínas específicas que inician o que bloquean la transcripción. Aunque no es clara la importancia fisiológica del DNA Z, se sabe que determinados procesos relevantes como la metilación y el superenrollamiento negativo estabilizan la forma Z. Además, se ha observado que se forman segmentos cortos como consecuencia de la tensión de torsión durante la transcripción.
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Se ha observado que determinados segmentos del DNA tienen estructuras de orden superior, entre las que se encuentran las estructuras cruciformes, que como su nombre lo indica se asemejan a una cruz. Es probable que se formen cuando una secuencia de DNA contiene un palíndromo, una secuencia que proporciona la misma información cuando se lee hacia adelante o hacia atrás (p. ej., “DÁBALE ARROZ A LA ZORRA EL ABAD”). En comparación con los palíndromos del lenguaje, las “letras” se leen en un sentido en una de las cadenas complementarias del DNA y en el sentido opuesto en la otra cadena. La mitad del palíndromo en cada cadena es complementaria con la otra mitad. Las secuencias de DNA que forman palíndromos, que pueden constar de algunas o de miles de bases, se denominan repeticiones invertidas. La formación de las disposiciones cruciformes comienza con una pequeña burbuja, o estructura protocruciforme, y continúa a medida que se generan emparejamientos intracatenarios de bases.
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El empaquetamiento de las grandes moléculas de DNA para colocarlas dentro de las células requiere un superenrollamiento. Para que éste se produzca, una sola cadena del dúplex de DNA debe mellarse y luego sobregirarse o relajarse antes de que el hueco se vuelva a tapar. (Una “mella” es un corte en una sola cadena del DNA de doble hélice.) Los cambios pequeños de la forma del DNA dependen de la secuencia. Por ejemplo, cuatro pares AT secuenciales producen una curvatura en la molécula. Sin embargo, el doblamiento o el enrollamiento significativos alrededor de proteínas asociadas requieren un superenrollamiento.
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PROBLEMA 17.2
El genoma haploide humano consiste en cerca de 3.2 × 109 bp (o 6.4 × 109 bp por genoma diploide). Si se asume que el DNA es DNA B, calcular la longitud total del DNA de una sola célula.
Solución Dado que el aumento en la hélice por cada par de bases de DNA B es 0.34 nm (cuadro 17.1), la longitud total del DNA de una célula diploide es
6.4 × 109 bp × 0.34 × 10−9 m/bp = 2.2 m
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Superenrollamiento del DNA
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El superenrollamiento del DNA facilita diversos procesos biológicos. Entre los ejemplos se encuentran el empaquetamiento compacto, la replicación y la transcripción del DNA (cap. 18). Debido a que el superenrollamiento del DNA es un proceso dinámico tridimensional, la información que proporcionan las ilustraciones bidimensionales es limitada. Por lo tanto, considérese el siguiente experimento para entender el superenrollamiento. Se deposita una larga molécula lineal de DNA sobre una superficie plana. Tras juntarse los extremos, éstos se sellan para formar un círculo desplegado (fig. 17.13a). Debido a que esta molécula está sellada sin regiones laxas o sobregiradas, se dice que la hélice está relajada y permanece plana sobre una superficie. Si la molécula circular de DNA relajada se sujeta y se enrolla unas pocas veces, adopta la forma que se muestra en la figura 17.13b. Cuando esta molécula torcida se regresa a la superficie rasa y se dispone en un plano, rota de manera espontánea para eliminar el giro.
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Cuando una molécula de DNA lineal está desenrollada (es decir, la hélice de DNA con giro a la derecha se tuerce hacia la izquierda) y luego se sella, la molécula circular se tuerce a la derecha para liberar la tensión, y el resultado es el superenrollamiento negativo. El DNA con superenrollamiento negativo (la mayoría de las moléculas de DNA naturales) puede adquirir dos formas convertibles entre sí: una superhélice toroide o una superhélice plectonémica (entrelazada) (fig. 17.14). Una molécula de DNA superenrollada en sentido negativo almacena energía potencial en forma de torque (fuerza que causa rotación). A su vez, la energía almacenada facilita la separación de las cadenas durante procesos como la replicación y la transcripción del DNA (fig. 17.15). Una molécula de DNA demasiado enrollada (es decir, torcida hacia la derecha antes de sellarse para formar un círculo) se tuerce a la izquierda para aliviar la tensión y adquiere superenrollamiento positivo. Los superenrollamientos que se forman durante la separación de las cadenas en la replicación del DNA interfieren con la actividad de la maquinaria de replicación. Se eliminan mediante enzimas llamadas topoisomerasas (p. ej., DNA girasa en E. coli), hacen cortes reversibles que permiten que los segmentos de DNA superenrollados se relajen.
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El DNA puede compararse con un cordón telefónico enrollado (fig. 17.16). Con el uso intensivo de un cordón telefónico espiral que conecta el teléfono con el auricular, se tuerce y se producen superenrollamientos. El cordón enrollado sólo puede mantenerse plano si se rota para deshacer los enrollamientos. Se puede desenrollar y superenrollar si dos personas sujetan cada extremo de un cordón telefónico conectado. Un extremo se mantiene fijo, mientras el segundo se gira. Si la torsión ocurre en la misma dirección que la espiral del cordón (es decir, una espiral derecha se tuerce a la derecha), la espiral se exagera (superenrollamiento positivo). La torsión en la dirección contraria (es decir, una espiral derecha se tuerce a la izquierda) produce desenrollamiento (superenrollamiento negativo).
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Cromosomas y cromatina
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El DNA está empaquetado en estructuras que se denominan cromosomas. Al principio el término cromosoma sólo se refería a las estructuras densas que se teñían de tono oscuro, observables en el interior de las células eucariotas durante la meiosis o la mitosis. Sin embargo, este término se utiliza también en la actualidad para describir a las moléculas de DNA de las células procariotas. La estructura física y la organización genética de los cromosomas procariotas y eucariotas son muy diferentes.
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PROCARIOTAS En los procariotas, como E. coli, un cromosoma es una molécula de DNA circular que está enlazada y enrollada de forma que puede comprimirse en un espacio relativamente pequeño (1 × 2 μm). No obstante, debe accederse de forma fácil a la información de esta molécula muy condensada. El cromosoma de E. coli (que tiene una circunferencia de 1.6 μm) consta de un DNA superenrollado que forma un complejo con un núcleo proteínico (fig. 17.17).
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En esta estructura, que se denomina nucleoide, el cromosoma está unido al núcleo proteínico en al menos 40 sitios. Esta característica estructural produce una serie de lazos que limitan el desenrollamiento del DNA superenrollado si se introduce una rotura en la cadena. La compresión se refuerza aún más mediante el empaquetamiento con proteínas estructurales que se unen al DNA bacteriano y facilitan el doblamiento y el superenrollamiento. En las archaea, el DNA se empaqueta con histonas cuya estructura es similar a la propia de las histonas eucariotas.
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Además, las poliaminas (moléculas policatiónicas como la espermidina y la espermina) ayudan también a conseguir la estructura tan comprimida del cromosoma.
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Cuando las poliaminas con carga positiva se unen al esqueleto del DNA cargado negativamente evitan la repulsión de cargas entre las espirales adyacentes de DNA.
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EUCARIOTAS En comparación con las procariotas, las eucariotas poseen genomas que son extraordinariamente grandes. Dependiendo de las especies, los cromosomas de las eucariotas varían en longitud y en número. Por ejemplo, el ser humano tiene 23 pares de cromosomas con un total de cerca de 3 000 millones de bp. La mosca de la fruta Drosophila melanogaster tiene cuatro pares de cromosomas con 180 millones de bp, y el maíz (Zea mays) tiene 10 pares de cromosomas con un total de 2.4 millones de bp.
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Cada cromosoma eucariota consiste en una sola molécula de DNA lineal unida en un complejo con proteínas histonas, lo que se conoce como cromatina. También se unen a la cromatina varios tipos de proteínas que no son histonas. Los ejemplos incluyen la replicación de DNA y las enzimas reparadoras, así como una gran cantidad de factores de transcripción.
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Las histonas son un grupo de pequeñas proteínas básicas que se encuentran en todos los organismos eucariotas, se unen con el DNA y forman nucleosomas, las unidades estructurales de los cromosomas eucariotas. Las histonas, que son de cinco clases principales (H1, H2A, H2B, H3 y H4), tienen estructuras primarias semejantes entre las especies eucariotas. En las micrografías electrónicas, la cromatina tiene aspecto de cuentas. Cada una de estas “cuentas” es un nucleosoma, que está formado por un segmento de DNA superenrollado que forma un rizado toroidal alrededor de un núcleo de ocho histonas (dos copias de cada una de las histonas H2A, H2B, H3 y H4).
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Cada una de las histonas centrales altamente conservadas (fig. 17.19a) contiene una característica estructural en común llamada pliegue de histona: tres hélices α separadas por dos segmentos cortos no estructurados. Las colas terminales N de las histonas centrales constan de unos 25 a 40 residuos de aminoácidos que sobresalen de los nucleosomas. Varios tipos de modificaciones covalentes de los residuos de la cola (p. ej., acetilación y metilación) cambian las propiedades estructurales y funcionales de las histonas, que a su vez modifican la accesibilidad del DNA a factores de transcripción. Tales cambios reciben el nombre de modificaciones epigenéticas. El núcleo de histona se forma cuando dos conjuntos de H2A y H2B constituyen dos heterodímeros de cabeza a cola y las histonas H3 y las H4 forman dos juegos de heterodímeros de cabeza a cola. A continuación los heterodímeros H3•H4 se unen para formar un tetrámero H32•H42 (fig. 17.19b). El ensamblaje del nucleosoma comienza cuando el tetrámero H32•H42 se une al DNA. Cuando los dos dímeros H2A•H2B se unen al tetrámero, el ensamblaje del nucleosoma está completo (fig. 17.19c). Una molécula de histona H1 se une al nucleosoma en el punto en que el DNA entra y sale, y actúa como una pinza que impide el desenrollamiento del nucleosoma (fig. 17.20). Existen cerca de 145 bp (1.8 giros de hélice) en contacto con cada octámero de histona. Un tramo adicional de 60 bp de DNA de enlace conecta nucleosomas adyacentes.
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Como preparativo para la división celular, la cromatina se compacta (unas 10 000 veces) para formar cromosomas. Los nucleosomas se enrollan en una estructura de orden superior que se denomina fibra de 30 nm (fig. 17.21). La fibra de 30 nm se enrolla aún más para formar filamentos de 200 nm. La estructura tridimensional de los filamentos de 200 nm contiene una multitud de lazos superenrollados unidos a un complejo proteínico central que se denomina andamiaje nuclear (fig. 17.22). Durante la interfase del ciclo celular, la cromatina se encuentra en dos formas. La heterocromatina está tan condensada que es inactiva en términos de transcripción. Una pequeña porción de la heterocromatina de cada célula se halla en todas las células de un organismo individual. Otras porciones de heterocromatina, conocidas como heterocromatina facultativa, difieren en un patrón específico de cada tejido. La eucromatina, una forma menos condensada de cromatina, tiene niveles variables de actividad transcripcional. La eucromatina que puede experimentar transcripción es la menos condensada. La inactiva es un tanto más condensada, pero no tanto como la heterocromatina. No se ha dilucidado el mecanismo por el cual la cromatina se condensa de forma reversible, pero se piensa que las modificaciones covalentes de las histonas tienen una participación significativa.
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DNA DE LOS ORGANELOS Las mitocondrias y los cloroplastos son organelos semiautónomos, es decir, poseen DNA y su propia versión de la maquinaria de síntesis de proteínas.
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Estos organelos, ambos descendientes de procariotas de vida libre que se reproducen por fisión binaria, requieren una contribución sustancial de proteínas y otras moléculas codificadas por el genoma nuclear. Por ejemplo, el DNA mitocondrial (mtDNA) codifica dos rRNA, 22 tRNA y varias proteínas, la mayoría de las cuales se utilizan en el transporte de electrones. El resto de las proteínas mitocondriales se sintetizan en el citoplasma y se transportan al interior de las mitocondrias. De forma semejante, el genoma de los cloroplastos codifica varias clases de RNA y determinadas proteínas, muchas de las cuales están asociadas directamente con la fotosíntesis. Las actividades de los genomas nucleares y de los organelos están muy coordinadas. Por consiguiente, con frecuencia son difíciles de discernir sus contribuciones individuales con la función del organelo. Debido al origen de las mitocondrias y los cloroplastos, no es sorprendente que sean susceptibles a la acción de los antibióticos (p. ej., moléculas como cloranfenicol y eritromicina que inhiben la función del genoma bacteriano), si su concentración es lo bastante alta.
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PREGUNTA 17.4
Compare las características estructurales que diferencian al DNA B del DNA A y del DNA Z. ¿Qué se sabe sobre las propiedades funcionales de estas variantes del DNA B, la estructura de Watson-Crick?
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PREGUNTA 17.5
Explique las relaciones jerárquicas entre los componentes siguientes: genomas, genes, nucleosomas, cromosomas y cromatina.
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CONCEPTOS CLAVE 
Cada cromosoma procariota consta de una molécula circular de DNA superenrollado que forma un complejo con un núcleo proteínico.
Cada cromosoma eucariota consiste en una sola molécula lineal de DNA que forma complejos con histonas y otras proteínas para formar la cromatina.
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Estructura del genoma
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El genoma es el sistema operativo de un organismo, el conjunto completo de instrucciones heredadas necesarias para mantener todos los procesos de la vida. Cada genoma contiene los genes, las unidades de la herencia que determinan la estructura primaria de los productos génicos (polipéptidos y moléculas de RNA). Los genomas se diferencian en cuanto a su tamaño, su forma y la complejidad de su secuencia. El tamaño genómico —el número de nucleótidos emparejados, que se relaciona de manera aproximada con la complejidad del organismo— varía en un intervalo enorme desde menos de 106 bp en algunas especies de Mycoplasma (la bacteria más pequeña que se conoce) hasta más de 1010 bp en determinadas plantas. La mayoría de los genomas procariotas es más pequeña que los eucariotas. A diferencia de los genomas procariotas, que suelen constar de moléculas únicas de DNA circular, los genomas eucariotas están divididos en dos o más moléculas de DNA lineal. Sin embargo, la diferencia más significativa entre los genomas procariotas y los eucariotas es la capacidad de codificación mucho mayor del DNA de los últimos. De manera sorprendente, la mayoría de las secuencias eucariotas no codifica productos génicos. Por esta razón, cada tipo de genoma se considera por separado. En la figura 17.23 se comparan segmentos cortos de los genomas de varios eucariotas con el de E. coli.
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GENOMAS PROCARIOTAS Las investigaciones de los cromosomas procariotas, en especial aquellos de varias cepas de E. coli, han descubierto lo siguiente:
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Tamaño del genoma. Como se ha descrito, la mayoría de los genomas procariotas es relativamente pequeña, con un número de genes mucho menor que el de los eucariotas. El cromosoma K12 de E. coli contiene cerca de 4.6 megabases, las cuales forman 4 377 genes que codifican proteínas y 109 ncRNA [1 megabase (Mb) = 1 × 106 bases].
Capacidad codificador. Los genes de los procariotas son compactos y continuos; es decir, contienen poco, si es que tienen algo, DNA no codificador entre las secuencias génicas o dentro de ellas. Esto contrasta con el DNA eucariota, en el que un porcentaje significativo del DNA puede encontrarse en una forma no codificador.
Expresión génica. La regulación de muchos genes con funciones relacionadas se potencia al organizarlos en operones. Un operón es un conjunto de genes ligados que están regulados como una unidad. Alrededor de una cuarta parte de los genes de E. coli están organizados en operones.
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Recuerde que las procariotas también suelen poseer pequeñas piezas adicionales de DNA llamadas plásmidos, que son en general circulares, aunque no siempre. Por lo general, los plásmidos tienen genes que no se encuentran en el cromosoma principal y pocas veces son esenciales para el crecimiento y supervivencia de la bacteria. Sin embargo, es probable que codifiquen biomoléculas que proporcionan a la célula una ventaja en el crecimiento o supervivencia: resistencia antibiótica, capacidades metabólicas únicas (p. ej., fijación de nitrógeno; degradación de fuentes energéticas únicas como compuestos aromáticos) o virulencia (p. ej., toxinas u otros factores que minan los mecanismos de defensa del hospedador).
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GENOMAS EUCARIOTAS La organización de la información genética en los cromosomas eucariotas es mucho más compleja que la que se observa en los procariotas. Los genomas nucleares eucariotas poseen las características singulares siguientes:
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Tamaño del genoma. Los genomas eucariotas tienden a ser mucho más grandes que los de los procariotas. Sin embargo, en los eucariotas superiores, el tamaño del genoma no es necesariamente una medida de la complejidad del organismo. Por ejemplo, el genoma haploide del ser humano tiene 3 200 Mb. Los genomas de los guisantes y de la salamandra tienen 4 800 Mb y 40 000 Mb, en tal orden.
Capacidad codificador. Aunque existe una enorme capacidad codificador, la mayoría de las secuencias de DNA de los eucariotas no parecen tener funciones de codificación. Aunque existen miles de genes ncRNA, se desconocen las funciones de la mayoría de las secuencias no codificadores; es probable que algunas tengan funciones reguladoras o estructurales. Se ha calculado que no más del 1.5% del genoma humano codifica proteínas.
Continuidad codificador. La mayoría de los genes eucariotas son discontinuos. Las secuencias no codificadores (llamadas intrones o secuencias intermedias) se intercalan entre las secuencias llamadas exones (secuencias expresadas), que codifican parte de un producto génico (p. ej., un polipéptido o un ncRNA completo). Las secuencias intrónicas, que pueden ser mucho más largas que los exones en un gen codificador de proteína, se eliminan de los transcritos de RNA primarios por un mecanismo de corte y empalme (sección 18.2) para producir moléculas funcionales de RNA.
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La existencia de exones y de intrones permite a las células eucariotas producir más de un polipéptido a partir de cada gen. Utilizando un proceso denominado corte y empalme alternativo, es posible unir varias combinaciones de exones para formar diversos mRNA. Por ejemplo, las reestructuraciones aleatorias de secuencias génicas que codifican los receptores de antígenos de las inmunoglobulinas tienen un cometido fundamental en la generación de los millones de linfocitos y anticuerpos producidos por el sistema inmunitario de los mamíferos. Uno de los resultados más sorprendentes de la investigación del genoma y de los proyectos genómicos (esfuerzos científicos multinacionales que determinan las secuencias genómicas completas de organismos seleccionados) es el descubrimiento de que los genes constituyen una proporción pequeña de los genomas eucariotas. Las secuencias intergénicas, es decir las que no codifican productos génicos, a menudo se les llamaba “DNA basura” porque se pensó que no tenían funciones útiles. Aunque siguen sin determinarse las actividades de la mayoría de las secuencias intergénicas, las secuencias mismas se han analizado y clasificado. La siguiente revisión se concentra en secuencias de DNA de los tipos que existen en el genoma humano.
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De las ∼3 200 Mb del genoma humano, cerca de 38% son genes y secuencias relacionadas. La porción de estas secuencias que codifica productos génicos (polipéptidos y moléculas de RNA funcionales) es de 4%. Los humanos tienen cerca de 23 000 genes codificadores de proteínas y varios miles de genes ncRNA. Las funciones de casi un cuarto de los genes codificadores de proteínas conocidos (fig. 17.24) se relacionan con la síntesis y la reparación de DNA y con la expresión génica. Las proteínas de transducción de señales son codificadas por alrededor del 21% de los genes y cerca del 17% codifica funciones bioquímicas generales de las células (p. ej., enzimas metabólicas). Los genes restantes, ∼38%, codifican una serie de proteínas implicadas en procesos de transporte (p. ej., conductos iónicos), el plegamiento de proteínas (chaperones moleculares y subunidades proteasómicas), proteínas estructurales (p. ej., actina, miosina, tubulina y sus proteínas accesorias) y proteínas inmunitarias (p. ej., anticuerpos). Las secuencias génicas relacionadas incluyen seudogenes (copias génicas no funcionales), fragmentos de genes y UTR (secuencias no traducidas a ambos lados de una secuencia codificador).
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Poco más del 60% del genoma humano consta de secuencias intergénicas. Si bien se desconocen sus funciones, se han identificado e investigado varias clases de secuencias repetitivas. Existen dos clases generales: las repeticiones en tándem y las repeticiones entremezcladas en todo el genoma. A continuación se describen con brevedad cada una de ellas.
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Las repeticiones en tándem son secuencias de DNA en las que muchas copias están dispuestas cerca unas de otras. Estas secuencias se denominaron originalmente DNA satélite debido a que forman una banda separada o “satélite” cuando se fracciona en trozos el DNA genómico y se centrifuga para separar los fragmentos mediante centrifugación por gradiente de densidad. Las longitudes de las secuencias repetidas varían desde menos de 10 bp hasta más de 2 000 bp. Las extensiones totales de las repeticiones en tándem suelen variar entre 105 y 107 bp. Determinados tipos de repeticiones en tándem desempeñan funciones estructurales en los centrómeros (las estructuras que contienen cinetocoros, las cuales unen los cromosomas al huso mitótico durante la mitosis y la meiosis) y los telómeros (las estructuras de los extremos de los cromosomas que amortiguan la pérdida de secuencias codificadores esenciales tras una ronda de replicación del DNA). Dos clases relativamente pequeñas de secuencias repetitivas se denominan minisatélites y microsatélites. Los minisatélites tienen secuencias repetidas en tándem de 10 a 100 bp, con longitudes totales de entre 102 y 105 bp. Los telómeros contienen agregados de minisatélites. En los microsatélites, también llamados repeticiones de secuencia única (SSR), existe una secuencia central de 1 a 4 bp que se repite en tándem de 10 a 100 veces. Se desconoce la mayor parte de las funciones de estas secuencias repetitivas. Debido a su número elevado en los genomas y porque son pleomórficos (es decir, varían en cada organismo individual), los minisatélites y microsatélites se usan como marcadores en el diagnóstico de enfermedades genéticas; en estudios de genealogías y poblaciones; y en investigaciones forenses (ensayo Bioquímica en perspectiva: Investigaciones forenses, pág. 580).
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Como su nombre lo implica, las repeticiones entremezcladas en todo el genoma son secuencias repetitivas que están dispersas por el genoma. La mayoría de estas secuencias es resultado de eventos de transposición (sección 18.1), un mecanismo por el cual determinadas secuencias de DNA, que reciben el nombre de elementos genéticos móviles, pueden duplicarse y moverse dentro del genoma. Los elementos transponibles del DNA, denominados transposones, se escinden a sí mismos y luego se insertan en otro sitio. Con mayor frecuencia, sin embargo, los mecanismos de transposición implican un RNA transcrito intermediario. Estos últimos elementos del DNA se denominan transposones de RNA o retroposones (o retrotransposones). Los retrotransposones pueden clasificarse en dos grupos con base en la presencia o ausencia de repeticiones terminales largas (LTR, long terminal repeats), secuencias que participan en la transcripción inversa.
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Los retrotransposones LTR, considerados como virus degenerados, a menudo se conocen como retrovirus endógenos. Los retrovirus endógenos humanos (HERV, human endogenous retroviruses) comprenden cerca de 8% del genoma y se cree que son resultado de infecciones ancestrales de las células germinales (óvulos y espermatozoides). Aunque en general los HERV son inactivos, se han identificado varias secuencias HERV funcionales. Por ejemplo, la proteína de fusión sincitina 1, producto de un miembro de la familia HERV-W, se expresa durante la placenta. La síntesis inadecuada de sincitina 1 es uno de varios factores que causan preeclampsia, hipertensión inducida por el embarazo que puede causar la muerte materna.
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Los transposones no LTR con longitudes mayores de 5 kb se llaman LINE (long interspersed nuclear elements, elementos nucleares intercalados largos). Las secuencias LINE contienen un promotor (una secuencia de bases en flujo ascendente de un gen, necesaria para el inicio de la transcripción) fuerte, una secuencia de integración (una secuencia de bases necesaria para la integración en otra molécula de DNA) y las secuencias codificadores para las enzimas de transposición. Los LINE han experimentado replicación y mutación con el tiempo, y sólo un pequeño porcentaje de ellos son funcionales. Se calcula que en el ser humano una de cada 1 200 mutaciones es resultado de la inserción de un LINE. Un ejemplo es la hemofilia A (un trastorno de la coagulación), que ocurre cuando una secuencia LINE se inserta en el gen que codifica el factor de la coagulación VIII.
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Los SINE (short interspersed nuclear elements, elementos nucleares intercalados cortos) son retrotransposones no LTR con menos de 500 bp. Aunque los SINE contienen secuencias de inserción, no pueden experimentar transposición sin la ayuda de una secuencia LINE funcional. Los SINE se han expandido mucho con el tiempo hasta constituir 11% del genoma humano, con más de un millón de copias. La única inserción de SINE vinculada con enfermedades humanas implica el elemento Alu, que media recombinaciones, inserciones, deleciones y reordenamientos cromosómicos. Más de 20 enfermedades genéticas distintas del ser humano se han atribuido a mutaciones mediadas por la subfamilia Alu de SINE. Se han observado inserciones mediadas por el Alu que causan hemofilia B (factor de la coagulación IX defectuoso) y determinadas recombinaciones desiguales debidas a inserciones mediadas por Alu que se vinculan con la enfermedad de Lesch-Nyhan y con la enfermedad de Tay-Sachs. La recombinación (sección 18.1) es la “mezcla” de secuencias de DNA mediante entrecruzamiento de cromosomas homólogos en las células que dan origen a los óvulos o a los espermatozoides. La recombinación desigual es un proceso aberrante que causa mutaciones por inserción o por deleción.
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CONCEPTOS CLAVE 
En el genoma de cada organismo, la información que se requiere para dirigir los procesos vitales se organiza de forma que pueda almacenarse y utilizarse de forma eficiente.
Los genomas de diferentes tipos de organismos se diferencian en su tamaño y en sus niveles de complejidad.
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PREGUNTA 17.6
Compare los tamaños y la capacidad codificador de los genomas procariotas con los eucariotas. ¿Qué otras características los diferencian?