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El examen de un corte delgado de un órgano mayor de algún animal revela una configuración compleja que incluye diferentes tipos de células. Es poco lo que se sabe de los mecanismos que permiten generar las disposiciones celulares tridimensionales complejas que se encuentran en los órganos en desarrollo. Se presume que este proceso depende en buena medida de interacciones selectivas entre células del mismo tipo, así como entre células de tipos diferentes. Es evidente que las células pueden reconocer las superficies de otras células y así interactuar con unas e ignoran a otras.
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Es muy difícil estudiar las interacciones celulares que ocurren dentro de los diminutos órganos de un embrión en desarrollo. Los intentos iniciales para comprender el reconocimiento y la adhesión entre células se llevaron a cabo a través de la extracción un órgano en desarrollo de un embrión de pollo o un anfibio, para disociar los tejidos y obtener una suspensión de células individuales; luego se identificó la capacidad de éstas para reagruparse en cultivo. En experimentos donde se disociaron y se mezclaron células de dos órganos diferentes en desarrollo, al principio éstas se agregaban para formar un cúmulo mixto. Sin embargo, con el tiempo, las células se desplazaban dentro del agregado y al final se “segregaban”, de manera que cada célula se adhería sólo a células de su mismo tipo (fig. 7.20). Una vez separadas en un cúmulo homogéneo, estas células embrionarias se diferenciaban a menudo en muchas de las estructuras que habrían formado en el embrión intacto.
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Se sabía poco acerca de la naturaleza de las moléculas que median la adhesión intercelular hasta que se desarrollaron técnicas para purificar las proteínas integrales de membrana y, en fecha más reciente, para el aislamiento y la clonación de genes que codifican estas proteínas. Ahora ya se han reconocido docenas de proteínas diferentes que participan en la adhesión celular. Se cree que las disposiciones distintas de estas moléculas en las superficies de tipos diferentes de células son la causa de las interacciones específicas entre células dentro de tejidos complejos. Cuatro familias distintas de proteínas integrales de membrana tienen una función crucial en la mediación de la adhesión intercelular: (1) las selectinas, (2) ciertos integrantes de la superfamilia de las inmunoglobulinas (IgSF, immunoglobulin superfamily), (3) algunos miembros de la familia de las integrinas y (4) las cadherinas.
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Durante el decenio de 1960 se descubrió que linfocitos disecados de ganglios linfáticos periféricos (marcados con una sustancia radiactiva) e inyectados de nueva cuenta al cuerpo, regresaban a los sitios de donde provenían, un fenómeno que se denominó “migración de los linfocitos dirigida al origen”. Más tarde se encontró que este fenómeno podía estudiarse in vitro si se permitía que los linfocitos se adhirieran a cortes congelados de órganos linfoides. En estas condiciones experimentales, los linfocitos se adherían de manera selectiva al recubrimiento endotelial de las vénulas (las venas más pequeñas) de los ganglios linfáticos periféricos. Dicha unión podía bloquearse con anticuerpos que se unen a una glucoproteína específica llamada selectina L, localizada en la superficie de los linfocitos.
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Las selectinas forman una familia de glucoproteínas integrales de la membrana que reconocen una disposición particular de azúcares en los oligosacáridos que sobresalen de la superficie de otras células y se unen a ella (pág. 129). El nombre de esta clase de receptores superficiales proviene de la palabra “lectina”, un término general para un compuesto que se une a grupos de carbohidratos específicos. Las selectinas tienen una pequeña fracción citoplásmica, un solo dominio transmembrana y un segmento extracelular grande que consiste en varios módulos separados, incluido el dominio más externo que actúa como la lectina (fig. 7.21). Existen tres selectinas conocidas: la selectina E, presente en las células endoteliales; la selectina P, que se encuentra en las plaquetas y las células endoteliales, y la selectina L, que se halla en los leucocitos. Las tres selectinas reconocen un grupo particular de azúcares (fig. 7.21c) que se encuentra en los extremos de las cadenas de carbohidratos de ciertas glucoproteínas complejas. Para que las selectinas se unan a sus ligandos de carbohidratos es necesaria la presencia de calcio. Como grupo, las selectinas median interacciones transitorias entre los leucocitos circulantes y las paredes vasculares en sitios de inflamación y coagulación. La captura de un leucocito es una tarea difícil, ya que estas células fluyen en la sangre a una velocidad considerable. Las selectinas son adecuadas para realizar esta función porque los enlaces que forman con sus ligandos se fortalecen cuando la interacción se somete a tensión mecánica, como ocurre cuando el leucocito es jalado de un sitio determinado en la pared vascular. La función de las selectinas en el proceso de inflamación se describe mejor en la sección “Perspectiva humana”, en la página 255.
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Superfamilia de las inmunoglobulinas
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El descubrimiento de la estructura de los anticuerpos sanguíneos en el decenio de 1960 fue uno de los hitos para la comprensión de la respuesta inmunitaria. Los anticuerpos son proteínas llamadas inmunoglobulinas (Ig), que están formados por cadenas de polipéptidos compuestas de varios dominios similares, llamados Ig. Cada uno de éstos está formado por 70 a 110 aminoácidos organizados en una estructura plegada muy ajustada, como se muestra en el recuadro de la figura 7.22. El genoma humano codifica 765 dominios Ig distintos, lo que lo vuelve el dominio más abundante en las proteínas humanas. Consideradas en conjunto, estas proteínas son miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas o IgSF. La mayor parte de los miembros de esta estirpe participa en varios aspectos de la función inmunitaria, pero algunos median la adhesión intercelular independiente de calcio. De hecho, el descubrimiento de los dominios similares a Ig en los receptores de adhesión celular en los invertebrados (animales que carecen de un sistema inmunitario típico) sugiere que las proteínas similares a las inmunoglobulinas evolucionaron al principio a manera de mediadores de adhesión celular y sólo después adquirieron sus funciones como efectores del sistema inmunitario de los vertebrados.
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La mayor parte de las moléculas de adhesión celular de la IgSF media interacciones específicas entre los linfocitos y las células necesarias para establecer una respuesta inmunitaria (macrófagos, otros linfocitos y células efectoras). Sin embargo, algunos integrantes de esta superfamilia, como la molécula de adhesión celular vascular (VCAM, vascular cell-adhesion molecule), la molécula de adhesión celular neural (NCAM, neural cell-adhesion molecule) y la molécula L1, median la adhesión entre células no inmunitarias. Por ejemplo, la NCAM y la L1 tienen funciones importantes en el crecimiento nervioso, la formación de sinapsis y otros fenómenos durante el desarrollo del sistema nervioso. Al igual que la fibronectina y muchas otras proteínas participantes en la adhesión celular, las moléculas de adhesión de la IgSF tienen una construcción modular (fig. 7.22) y están formadas por dominios individuales con una estructura similar a la de los dominios de otras proteínas.
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La importancia de la molécula L1 en el desarrollo neural se reveló de varias maneras. En los seres humanos, mutaciones en el gen L1 pueden tener consecuencias devastadoras. En los casos extremos, los niños nacen con hidrocefalia letal. Los niños con mutaciones menos graves casi siempre tienen retraso mental y dificultad para controlar los movimientos de las extremidades (espasticidad). Las necropsias de pacientes que murieron a causa de deficiencia de L1 revelan una situación notable: los individuos afectados a menudo carecen de dos haces nerviosos grandes, uno que corre entre las dos mitades del cerebro y otro que va del cerebro a la médula espinal. La ausencia de estos haces nerviosos sugiere que la molécula L1 está implicada en la dirección del crecimiento de los axones dentro del sistema nervioso embrionario.
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Varios tipos de proteínas sirven como ligandos para las moléculas de la IgSF que están en la superficie celular. Como se describió antes, la mayor parte de las integrinas facilita la adhesión de las células con el sustrato, pero unas cuantas median la adhesión entre células mediante la unión con proteínas de otras células. Por ejemplo, la integrina α4β1 localizada en la superficie de los leucocitos se une a la VCAM, una proteína de la IgSF ubicada en el recubrimiento endotelial de ciertos vasos sanguíneos (pág. 255).
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Las cadherinas son una gran familia de glucoproteínas que median procesos de adhesión intercelular dependientes de Ca2+ y transmiten señales de la ECM al citoplasma. Las cadherinas unen células de tipo similar, sobre todo mediante la unión con la misma cadherina presente en la superficie de la célula contigua. Esta propiedad de las cadherinas se demostró por primera vez con la aplicación de ingeniería genética en células que en condiciones normales no se adherían entre sí, para que expresaran una de varias cadherinas diferentes. Luego se hicieron numerosas combinaciones de células y se vigilaron sus interacciones. Se encontró que las que expresan una especie de cadherina se adhieren en forma preferencial con otras células que expresan la misma cadherina.
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Al igual que las selectinas y las moléculas de la IgSF, las cadherinas poseen una construcción modular. Las mejor estudiadas son las cadherinas “típicas” E (epitelial), N (neural) y P (placentaria). Éstas contienen un segmento extracelular relativamente grande formado por cinco dominios consecutivos de tamaño y estructura similares, una porción transmembranosa única y un pequeño dominio citoplásmico (fig. 7.23). El último a menudo se relaciona con miembros de la familia de las cateninas (proteínas citosólicas), que pueden tener dos funciones: fijar a las cadherinas al citoesqueleto (fig. 7.26) y transmitir señales al citoplasma y al núcleo.
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En la figura 7.23 se presentan algunos modelos de adhesión mediada por cadherinas. Ensayos estructurales indican que cadherinas de la misma superficie celular se unen de manera lateral para formar dímeros paralelos. Dichos estudios también contribuyeron a esclarecer la función del calcio, que se conoce desde hace décadas como factor esencial para la adhesión intercelular. Como se indica en la figura 7.23, los iones de dicho elemento forman puentes entre dominios sucesivos de una molécula determinada. Estos iones mantienen la porción extracelular de cada cadherina en una conformación rígida necesaria para la adhesión celular. La unión de las células se debe a la interacción de los dominios extracelulares de las cadherinas de células adyacentes para formar una “cremallera de adhesión celular”. Se suscitó una controversia considerable acerca del grado en el que las cadherinas de células adyacentes se superponen una con otra, lo cual es la razón de que la figura 7.23 muestre varias configuraciones alternativas. Es posible que distintos tipos de células participen en interacciones de diversa índole, de manera que algunas o todas las configuraciones mostradas en la figura 7.23 pueden ocurrir en un organismo. Tal y como las interdigitaciones de la cadherina pueden compararse con una cremallera, los cúmulos de cadherina pueden compararse con el velcro; mientras mayor sea el número de cadherinas en un cúmulo, mayor es la fuerza de adhesión entre las células adyacentes.
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Se piensa que las uniones mediadas por cadherinas explican la capacidad que tienen células similares para segregarse de cúmulos mixtos, como se ilustró en la figura 7.20. De hecho, las cadherinas podrían ser el factor de mayor importancia para modelar células en los tejidos cohesivos en el embrión y conservarlos ensamblados en el adulto. Como se expone en la sección “Perspectiva humana”, la pérdida de la función de las cadherinas podría ser un factor fundamental para la propagación de neoplasias malignas.
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El desarrollo embrionario se caracteriza por cambios en la expresión génica, en la forma y en la movilidad de la células, en la adherencia de las mismas y en otros aspectos más. Se piensa que las cadherinas median muchos de los cambios dinámicos que ocurren en los contactos adherentes, los cuales son necesarios para construir los tejidos y los órganos del embrión, proceso conocido como morfogénesis. Por ejemplo, algunos de los fenómenos morfogenéticos que ocurren durante el desarrollo embrionario involucran a un grupo de células que cambian de un epitelio (capa celular adherente, estacionaria y con polarización apical-basal) a un mesénquima (células migratorias, no polarizadas, no adherentes y solitarias), o viceversa. La formación del mesodermo durante la gastrulación en un embrión de pollo o de un mamífero ilustra la transición epitelio-mesénquima (EMT, epithelial-mesenchymal transition). Por lo general, estas células se desprenden de una capa epitelial adhesiva (llamada epiblasto) localizada en la superficie dorsal del embrión temprano y migran a las regiones interiores como células mesenquimatosas (fig. 7.24a,b). Éstas al final darán origen a tejidos mesodérmicos, como la sangre, los músculos y los huesos. Las células del epiblasto expresan cadherinas E en su superficie, lo cual al parecer fomenta la estrecha relación que hay entre ellas. Antes de separarse del epiblasto, las futuras células mesodérmicas dejan de expresar cadherina E, lo cual se cree que favorece su liberación del epitelio y su transformación en células mesenquimatosas (fig. 7.24a). En una etapa ulterior del desarrollo, la formación del sistema nervioso primitivo (otro fenómeno importante) también se caracteriza por cambios en la expresión de cadherinas. Después de la gastrulación, la superficie dorsal del embrión queda cubierta por una capa de epitelio simple que se convertirá en los tejidos ectodérmicos del animal (incluidos la piel y el sistema nervioso). En esta fase, las células de la región central de dicho estrato suspenden la expresión de cadherina E y empiezan a producir cadherina N (fig. 7.24c). En etapas subsiguientes, las células epiteliales que expresan cadherina N se separan de sus vecinas a ambos lados y ruedan al tubo neural, el cual se convertirá en el cerebro y la médula espinal del animal. Se cree que las cadherinas (y otras moléculas de adhesión celular) tienen una función clave en estos fenómenos porque cambian las propiedades adhesivas de las células.
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Aunque las cadherinas tienen una típica distribución difusa sobre las superficies de dos células adherentes, también participan en la formación de uniones intercelulares especializadas, las cuales son el tema de la sección siguiente.
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PERSPECTIVA HUMANA Función de la adhesión celular en procesos de inflamación y metástasis
La inflamación es una de las reacciones primarias a infecciones. Si una parte del cuerpo se contamina con bacterias, como podría ocurrir después de sufrir una herida en la piel provocada por un objeto punzante, el lugar de la lesión se convierte en un sitio de atracción para diversos leucocitos. Éstos, que en condiciones normales permanecen en la sangre, son estimulados para cruzar la capa endotelial que recubre las venas más pequeñas (vénulas) de la región y entrar al tejido. Una vez dentro, los leucocitos se mueven hacia los microorganismos invasores en respuesta a señales químicas y los fagocitan. Aunque la inflamación es una reacción protectora, también tiene efectos colaterales adversos, como fiebre, aumento de volumen local por acumulación de líquido, eritema y dolor.
También es posible que una respuesta inflamatoria se active en forma inadecuada. Por ejemplo, puede haber daño en los tejidos del corazón o del cerebro cuando su flujo sanguíneo se bloquea durante un infarto al miocardio o un accidente vascular cerebral. Cuando se restaura el flujo sanguíneo al órgano, los leucocitos circulantes pueden atacar el tejido dañado, lo que produce un trastorno conocido como daño por reperfusión. Una reacción inflamatoria exagerada también puede ocasionar asma, síndrome de choque tóxico y síndrome de insuficiencia respiratoria. Numerosas investigaciones se han enfocado a dilucidar aspectos relacionados con estos trastornos: ¿cómo confluyen los leucocitos en los sitios de inflamación?, ¿cómo es que éstos son capaces de detener su flujo en la corriente sanguínea y adherirse a las paredes vasculares?, ¿cómo penetran las paredes de los vasos?, ¿de qué manera pueden bloquearse algunos efectos colaterales negativos de la inflamación sin interferir con los aspectos benéficos de la reacción? Las respuestas a las preguntas sobre la inflamación se enfocaron en tres tipos de moléculas de adhesión celular: selectinas, integrinas y proteínas de la superfamilia de las inmunoglobulinas.
La figura 1 muestra una propuesta de la cadena de fenómenos que ocurren durante la inflamación. El primer paso comienza cuando las paredes de las vénulas se activan en respuesta a señales químicas del tejido dañado adyacente. Las células endoteliales que recubren estas vénulas se vuelven más adhesivas para los neutrófilos circulantes, leucocitos fagocíticos que atacan de forma rápida e inespecífica a los patógenos invasores. Este cambio en la adhesión lo media una presentación transitoria de selectinas P y E en las superficies de las células endoteliales activadas en el área dañada (fig. 1, paso 2). Cuando los neutrófilos encuentran a las selectinas, forman adhesiones transitorias que reducen de manera drástica su movimiento por el vaso. En esta etapa puede verse que los neutrófilos “ruedan” con lentitud sobre la pared vascular. Varias compañías biotecnológicas intentan desarrollar fármacos antiinflamatorios que interfieran con la unión de las selectinas E y P a sus ligandos. Los anticuerpos contra las selectinas bloquean el rodamiento de los neutrófilos sobre las superficies cubiertas con selectinas in vitro y suprimen la inflamación y el daño por reperfusión en animales. Se ha logrado un efecto bloqueador similar con carbohidratos sintéticos (p. ej., efomicinas) que se unen a las selectinas E y P, compitiendo así con los carbohidratos ligandos que se encuentran en las superficies de los neutrófilos.
Cuando los neutrófilos interactúan con el endotelio inflamado de las vénulas, se producen acciones recíprocas entre otras moléculas localizadas en la superficie de los dos tipos de células. Una de las moléculas expresada en la superficie de las células endoteliales es un fosfolípido llamado factor de activación plaquetaria (PAF, platelet activating factor). Dicho factor se une a un receptor en la superficie del neutrófilo y emite una señal que induce que éste intensifique la actividad de unión de ciertas integrinas (p. ej., αLβ2 y α4β1) ya situadas en su superficie (fig. 1, paso 3). Éste es un ejemplo de señalización de adentro hacia afuera, la cual se ilustra en la figura 7.14. Luego, las integrinas activadoras se unen con gran afinidad a moléculas de la IgSF (p. ej., ICAM-1 y VCAM-1) en la superficie de las células endoteliales, lo que hace que los neutrófilos detengan su rodamiento y se adhieran con firmeza a la pared de los vasos (paso 4). Los neutrófilos unidos cambian de forma y pasan entre las células endoteliales adyacentes para ingresar al tejido dañado (paso 5). Los neutrófilos invasores parecen ser capaces de desensamblar las uniones adherentes (pág. 257) que constituyen la principal barrera entre las células de la pared vascular. Esta cascada de fenómenos, que incluye varios tipos diferentes de moléculas de adhesión celular, asegura que la unión de las células sanguíneas a las paredes de los vasos y la penetración posterior ocurran sólo en sitios en los que se necesita la invasión leucocítica.
La importancia de las integrinas en la reacción inflamatoria se demuestra en una rara enfermedad llamada deficiencia de adhesión leucocítica (LAD, leukocyte adhesion deficiency). Las personas con LAD de tipo I son incapaces de producir las subunidades β2 como parte de varias integrinas leucocíticas. Como resultado, los leucocitos de estas personas carecen de la capacidad para adherirse a la capa endotelial de las vénulas, un paso necesario para su salida de la corriente sanguínea. Estos individuos sufren infecciones bacterianas repetidas que ponen en riesgo su vida. La mejor forma de tratar esta anormalidad es el trasplante de médula ósea, el cual suministra al paciente células madre capaces de formar leucocitos normales. La administración de anticuerpos contra la subunidad β2 puede simular los efectos de la DAL y bloquea el movimiento de neutrófilos y otros leucocitos fuera de los vasos sanguíneos. Estos anticuerpos podrían ser útiles para prevenir reacciones inflamatorias relacionadas con el daño por reperfusión o con enfermedades como el asma y la artritis reumatoide.
*La “persecución” de una bacteria por un leucocito se puede encontrar en línea con la contraseña “neutrophil crawling”.
El cáncer es un padecimiento en el cual las células escapan de los mecanismos normales de control del crecimiento y proliferan sin regulación. Si las células malignas permanecieran en una sola masa, como ocurre a menudo en algunos tipos de cáncer cutáneo o tiroideo, casi todos los tumores malignos serían fáciles de curar mediante la extirpación quirúrgica del tejido enfermo. Sin embargo, la mayor parte de las neoplasias malignas generan células que son capaces de salir del tumor primario y entrar a la corriente sanguínea o los conductos linfáticos, lo que inicia el crecimiento de tumores secundarios en otras partes del cuerpo (fig. 2a). La diseminación de un tumor dentro del cuerpo se conoce como metástasis y es la razón por la que el cáncer es una anomalía devastadora. Se cree que las células metastásicas (células cancerosas que pueden iniciar el desarrollo de tumores secundarios) tienen propiedades especiales en su superficie celular, que no comparten con la mayor parte de las otras células del tumor. Por ejemplo:
Deben ser menos adherentes que las demás para liberarse de la masa tumoral.
Deben tener la capacidad de penetrar innumerables barreras como las matrices extracelulares de tejido conjuntivo que las rodea y las membranas basales que sustentan al epitelio y revisten vasos sanguíneos que las llevan a sitios distantes (fig. 2a). La presencia de células cancerosas en la corriente sanguínea constituye una situación potencialmente letal, aunque plantea la oportunidad de que el cáncer del enfermo pueda ser abordado por métodos no operatorios. En fecha reciente se han creado dispositivos para cribar raras células tumorales circulantes (CTC, circulating tumor cells) de muestras de sangre de pacientes con cáncer (fig. 2b). Una vez recuperadas las CTC de un individuo, éstas se pueden estudiar para identificar las características moleculares de la neoplasia, el grado de “malignidad” que quizá tenga el tumor, cuál sería la mejor opción terapéutica y la suficiencia con que un tratamiento particular evoluciona, tal como se refleja en el número cada vez menor de CTC con el paso del tiempo. Algún día las CTC podrán utilizarse como base para la detección temprana de enfermedades.
Deben tener la capacidad de invadir tejidos normales y sobrevivir para formar colonias secundarias. Por alguna razón, esta tercera fase al parecer constituye el mayor obstáculo en el proceso de metástasis de muchos tipos de tumores. En consecuencia, por lo general sólo una fracción pequeñísima de las células cancerosas que abandonan la corriente sanguínea producirá tumores secundarios viables.
Son pocos los conocimientos sobre los mecanismos utilizados por las células cancerosas para penetrar las matrices extracelulares, dado que tales fenómenos son difíciles de estudiar dentro de los tejidos de un animal vivo. Se piensa que el desplazamiento a través de las membranas basales se logra en gran medida por la intervención de enzimas que digieren la ECM, en particular las MMP (pág. 244). Dichas moléculas al parecer degradan las proteínas y los proteoglucanos que se atraviesan en el camino de las células cancerosas que migran. En algunos tipos de células neoplásicas, las MMP están relacionadas de manera directa con prolongaciones celulares largas llamadas invadopodios, que se abren paso a través de las matrices extracelulares. Otra de las funciones cancerígenas de las MMP es el desdoblamiento de algunas proteínas de la ECM o de la superficie celular, lo cual genera fragmentos proteínicos activos que actúan sobre las células cancerosas para estimular su crecimiento y su carácter invasor. A causa de esta participación aparente en el desarrollo de tumores malignos, las MMP se convirtieron en un blanco prominente de la industria farmacéutica. Una vez que se demostró que los inhibidores sintéticos de las MMP pueden reducir las metástasis en ratones, se realizaron varias pruebas clínicas con estos fármacos en pacientes con diversos cánceres avanzados e inoperables. Hasta ahora, estos medicamentos parecen ser poco prometedores para detener la progresión avanzada de los tumores y, en algunos casos, ocasionan daño articular. Hasta el momento, el único inhibidor de MMP aprobado por la FDA (doxiciclina) se emplea en el tratamiento de la enfermedad periodontal.
Cambios en el número y en el tipo de varias moléculas de adhesión celular (y por lo tanto, de la capacidad de las células para adherirse a otras células o a las matrices extracelulares) también se han relacionado con la promoción de metástasis. El principal enfoque en esta área se ha concentrado en la cadherina E, que es la molécula de adhesión celular predominante en las uniones adherentes que mantienen a las células epiteliales en una lámina cohesiva. En la página 254 se describe cómo la pérdida de cadherina E de las células epiteliales, que ocurre durante ciertos fenómenos del desarrollo embrionario, se relaciona con la conversión de las células a un fenotipo mesenquimatoso menos adhesivo, más móvil. Ocurre una transición epitelio-mesénquima muy parecida durante el crecimiento y el desarrollo de un tumor, conforme las células malignas se separan de la masa tumoral primaria e invaden el tejido normal adyacente (fig. 2a). Éste es un paso importante en el proceso de metástasis. Investigaciones realizadas con diversos tumores de células epiteliales (p. ej. de mama, próstata y colon) confirman que estas células malignas tienen concentraciones muy reducidas de cadherina E; entre menor sea el nivel de expresión de cadherina E, mayor será el potencial metastásico de la célula. En cambio, cuando se obliga a las células malignas a expresar copias adicionales del gen para cadherina E, éstas pierden capacidad para producir tumores cuando se inyectan a animales. Se cree que la presencia de cadherina E favorece la adhesión entre células y suprime la dispersión de células neoplásicas a sitios distantes. También es posible que la cadherina E inhiba las vías de señalización celular que promueven la invasión hística y la formación de metástasis. La relevancia de dicha molécula resulta evidente a partir de un estudio de una familia de nativos neozelandeses, en la que 25 de sus miembros tuvo cáncer gástrico en un periodo de 30 años. El análisis del DNA de los integrantes del estudio reveló que las personas susceptibles tenían mutaciones en el gen que codifica la cadherina E.
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Uniones adherentes y desmosomas: fijación de unas células con otras
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Las células de ciertos tejidos, en especial las de los epitelios y del músculo cardiaco, son muy difíciles de separar unas de otras porque se mantienen juntas mediante especializadas uniones adhesivas dependientes de calcio. Hay dos tipos principales de uniones intercelulares: uniones adherentes y desmosomas. Además de las uniones adherentes, las células epiteliales contienen con frecuencia otros tipos de uniones celulares que también se localizan sobre sus superficies laterales, cerca de la luz apical (fig. 7.25). Cuando estas uniones se ordenan en un arreglo específico, este tipo de especialización superficial se denomina complejo de unión. Las estructuras y las funciones de las dos uniones adhesivas del complejo se describen en los párrafos siguientes, mientras que la discusión de los otros tipos de uniones epiteliales (uniones de oclusión y uniones comunicantes) se presenta más adelante en este capítulo.
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Las uniones adherentes se hallan en varios sitios del cuerpo. Son muy frecuentes en los epitelios, como el del intestino, donde se encuentran como “cinturones” (o zonulae adherentes [sing., zonula adherens]) que rodean a cada una de las células cerca de su superficie apical y las unen entre sí (fig. 7.25a). En una unión adherente, las células se mantienen adheridas mediante enlaces dependientes de calcio formados entre los dominios extracelulares de moléculas de cadherina, que ocupan un espacio de 30 nm entre las células vecinas (fig. 7.26). Como lo ilustra la figura 7.26, el dominio citoplásmico de estas cadherinas se une mediante cateninas α y β a diversas proteínas citoplásmicas, incluidos los filamentos de actina del citoesqueleto. Por lo tanto, al igual que las integrinas de una adhesión focal, los cúmulos de cadherina de una unión adherente: (1) conectan el ambiente exterior con el citoesqueleto de actina y (2) proporcionan una vía potencial para que se transmitan las señales del exterior celular al citoplasma. Como ejemplo, las uniones adherentes situadas entre las células endoteliales que recubren las paredes de los vasos sanguíneos transmiten señales que aseguran la supervivencia de las células. Los ratones que carecen de una cadherina de las células endoteliales son incapaces de transmitir estas señales de supervivencia y mueren durante la etapa embrionaria como consecuencia de la eliminación de las células que recubren los vasos sanguíneos.
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Los desmosomas (o maculae adherentes [sing., macula adherens]) son uniones adhesivas con forma de disco de 1 μm de diámetro (fig. 7.27a), que se encuentran en diversos tejidos. Los desmosomas son muy abundantes en los tejidos sometidos a tensión mecánica, como el músculo cardiaco y las capas epiteliales de la piel y el cuello uterino. Al igual que las uniones adherentes, los desmosomas contienen cadherinas que unen dos células a través de una brecha intercelular estrecha. Las cadherinas de los desmosomas (conocidas como desmogleínas y desmocolinas) poseen una estructura de dominios diferente a la de las cadherinas comunes que se encuentran en las uniones adherentes (fig. 7.27b). Las placas citoplásmicas densas de la superficie interna de las membranas plasmáticas sirven como sitios de fijación para filamentos intermedios curvos similares a los de los hemidesmosomas (fig. 7.19). La red tridimensional de filamentos intermedios parecidos a cuerdas suministra continuidad estructural y resistencia a la tracción a toda la lámina de células. Los filamentos intermedios se unen a los dominios citoplásmicos de las cadherinas del desmosoma mediante proteínas adicionales, como se muestra en la figura 7.27b. La importancia de las cadherinas para el mantenimiento de la integridad estructural de un epitelio se ilustra en una enfermedad autoinmunitaria (pénfigo vulgar), en la que se producen anticuerpos contra una de las desmogleínas. La enfermedad se caracteriza por la pérdida de adhesión entre las células de la epidermis y la grave formación de vesículas en la piel.
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Función de los receptores de adhesión celular en la señalización transmembranosa
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La figura 7.28 presenta un resumen de algunos de los puntos que se han explicado en este capítulo. La representación muestra cada uno de los cuatro tipos de moléculas de adhesión descritas y sus interacciones con los materiales extracelulares y citoplásmicos. Una de las funciones de las proteínas integrales de la membrana es transferir información a través de la membrana plasmática, un proceso que se conoce como señalización transmembranosa. Aunque este tema se analiza con detalle en el capítulo 15, puede señalarse que los cuatro tipos de moléculas de adhesión celular ilustrados en la figura 7.28 tienen la capacidad de realizar esta función. Por ejemplo, las integrinas y las cadherinas pueden transmitir señales del ambiente extracelular al citoplasma mediante enlaces con el citoesqueleto y con moléculas reguladoras del citosol, como las cinasas de proteínas y las proteínas G. Las primeras activan (o inhiben) a sus proteínas blanco mediante fosforilación, mientras que las segundas capacitan (o inhabilitan) a sus moléculas diana mediante interacciones físicas (fig. 15.21b). La unión de una integrina a su ligando puede inducir diversas reacciones dentro de una célula, incluidos cambios en el pH citoplásmico o en la concentración de Ca2+, la fosforilación de proteínas y la expresión de genes. A su vez, estas modificaciones pueden alterar el potencial celular de crecimiento, la actividad migratoria, el estado de diferenciación o la supervivencia. Este tipo de fenómeno se ilustra con las células de las glándulas mamarias que se presentan en la figura 7.29. Cuando estas células se retiran de una glándula mamaria y se cultivan sin aditivos, pierden su capacidad para sintetizar las proteínas de la leche y se ven como cuerpos aplanados e indiferenciados (fig. 7.29a). Cuando estas mismas células indiferenciadas se siembran en presencia de ciertas moléculas extracelulares (p. ej., laminina), recuperan su apariencia diferenciada y se organizan en estructuras glandulares productoras de leche (fig. 7.29b). Se cree que la laminina estimula las células mamarias mediante la unión con integrinas de la superficie celular y la activación de las cinasas localizadas en la superficie interna de la membrana (fig. 7.17c).
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REVISIÓN
Distinga entre un hemidesmosoma y un desmosoma, y entre un desmosoma y una unión adherente.
¿Qué tipos de uniones celulares poseen filamentos de actina?, ¿cuáles contienen filamentos intermedios?, ¿cuáles tienen integrinas y cuáles cadherinas?
¿En qué difieren las cadherinas, los miembros de la IgSF y las selectinas en el nivel molecular respecto de la forma en que median la adhesión celular?