CAPÍTULO 12: Enfermedad mamaria

La enfermedad mamaria en mujeres abarca un espectro de trastornos benignos y malignos que se manifiestan muy a menudo con dolor mamario, secreción por el pezón o una masa palpable. Las causas específicas de estos síntomas varían con la edad de la paciente. Los trastornos benignos predominan en las premenopáusicas jóvenes, mientras que las tasas de malignidad aumentan con la edad. Para valorar los trastornos mamarios casi siempre es indispensable la combinación de una anamnesis cuidadosa, exploración física, estudios de imagen y, cuando está indicada, biopsia.

Sistema ductal

La parte glandular de la mama está formada por 12 a 15 sistemas ductales independientes y por cada uno drenan cerca de 40 lobulillos (fig. 12-1). Cada lobulillo consiste en 10 a 100 acinos productores de leche que se vacían en pequeños conductos terminales (Parks, 1959). Los conductos terminales drenan en conductos colectores más grandes que se fusionan en conductos aun más grandes, los cuales muestran una dilatación sacular justo debajo del pezón, que se denomina seno galactóforo (fig. 12-2).

En general, sólo hay seis a ocho aberturas visibles en la superficie del pezón. Éstas drenan los sistemas ductales dominantes, que representan alrededor de 80% del volumen glandular de la mama (Going, 2004). Los conductos menores terminan justo bajo la superficie del pezón o se abren en la aréola, cerca de la base del pezón. La aréola contiene numerosas glándulas sebáceas lubricantes, las glándulas de Montgomery, que a menudo son visibles como prominencias punteadas.

Además de las estructuras epiteliales, la mama se compone de proporciones variables de estroma colagenoso y grasa. La distribución y abundancia de estos componentes explica la consistencia mamaria cuando se palpa, y sus características en las imágenes.

Drenaje linfático

El drenaje linfático aferente de la mama se realiza mediante los sistemas dérmico, subdérmico, interlobular y prepectoral (fig. 12-3) (Grant, 1953). Cada uno de éstos puede considerarse como una celosía de conductos sin válvula que se interconectan con los otros sistemas y que al final drenan en uno o dos ganglios linfáticos axilares (los ganglios centinela). Como todos estos sistemas están interconectados, la mama drena como una unidad y la inyección de pigmentos coloidales en cualquier parte de ésta, en cualquier nivel conduce a la acumulación de pigmento en uno o ambos ganglios linfáticos centinelas axilares. Los ganglios linfáticos axilares reciben la mayor parte del drenaje linfático de la mama y, por consiguiente, son los ganglios afectados más a menudo con metástasis del cáncer de mama (Hultborn, 1955). Sin embargo, también hay vías de drenaje que no parecen interconectarse con otras redes y que drenan de manera directa en el interior de los lechos mamario interno, supraclavicular, axilar contralateral o abdominal.

Durante el desarrollo fetal, la mama primordial surge de la capa basal de la epidermis. Antes de la pubertad, la mama es una yema rudimentaria compuesta por unos cuantos conductos ramificados cubiertos con yemas alveolares, yemas terminales o lobulillos pequeños (Osin, 1998). En la pubertad, casi siempre entre los 10 y 13 años de edad, el estrógeno y la progesterona ováricos cooperan para dirigir la comunicación organizada entre las células epiteliales mamarias y las células mesenquimáticas, lo que produce ramificación extensa del sistema ductal y desarrollo de los lobulillos (Ismail, 2003). Los trastornos específicos de este desarrollo se describen en el capítulo 14 (pág. 325). La diferenciación final de la mama está mediada por la progesterona y la prolactina, y no se completa hasta el primer embarazo de término (Grimm, 2002; Ismail, 2003).

Durante los años reproductivos, los conductos terminales cercanos a los acinos y los acinos mismos son más sensibles a las hormonas ováricas y la prolactina. Muchas formas de enfermedad mamaria benigna y maligna surgen en estas estructuras conducto-acinares terminales. Las células epiteliales mamarias proliferan durante la fase lútea del ciclo menstrual, cuando los valores de estrógeno y progesterona son altos, y luego experimentan muerte celular programada al final de la fase lútea, cuando las concentraciones de estas hormonas descienden (Anderson, 1982; Soderqvist, 1997). Este efecto está mediado por las señales paracrinas inducidas por la activación del receptor estrogénico y se relaciona con un aumento en el contenido de agua de la matriz extracelular (Stoeckelhuber, 2002). A menudo esto se reconoce como plenitud y sensibilidad mamarias en la semana anterior a la menstruación.

En la menopausia, cuando cesa la producción ovárica de estrógenos, los lobulillos mamarios involucionan y el estroma colagenoso se sustituye por grasa. Como la expresión del receptor estrogénico está sometida a regulación negativa por los estrógenos, hay un aumento en la expresión de receptores estrogénicos después de la menopausia (Khan, 1997). A pesar de un descenso en la síntesis ovárica de estrógeno, las posmenopáusicas continúan la producción de estrógenos gracias a la acción de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos suprarrenales en estrógenos (Bulun, 1994). La aromatasa se encuentra en la grasa, músculo y tejido mamario.

No es posible distinguir entre una lesión benigna y una maligna, ni un quiste de una masa mamaria sólida en la exploración clínica. Sin embargo, los hallazgos de la exploración física, interpretados junto con las imágenes y resultados de patología (la prueba triple) contribuyen mucho a las decisiones terapéuticas (Hermansen, 1987).

Exploración física

La mama tiene forma de coma y la cola de la coma corresponde a la cola axilar de Spence. Esta extensión puede ser grande, sobre todo durante el embarazo y la lactación, y a menudo se confunde con una tumoración axilar.

La exploración clínica mamaria comienza con la inspección de la mama para determinar si existen hoyuelos, retracción del pezón o cambios cutáneos. Esta exploración se describe en el capítulo 1 (pág. 2). Se registra la presencia y características de la secreción exprimible del pezón. Además, la localización de una masa se documenta de manera específica según su posición en la carátula de un reloj y luego se mide sobre el eje longitudinal con una regla o calibrador (fig. 12-4). Se especifica la distancia del centro del pezón al centro de la tumoración. Como por lo general participan varios profesionales de la salud en la valoración y tratamiento de la misma masa mamaria, el dato más útil en el expediente clínico es la localización y el tamaño de la tumoración (p. ej., mama derecha, tumoración de 21 cm, a las 3:00, a 4 cm del pezón). Aunque la exploración clínica sola nunca permite descartar la malignidad, la indicación de que una masa tiene rasgos benignos, como su carácter liso, redondez y movilidad, constituye un factor que se toma en cuenta en la decisión final de extirpar u observar una lesión. La valoración también incluye el examen cuidadoso de las axilas, fosa infraclavicular y fosa supraclavicular para identificar linfadenopatía.

Imágenes diagnósticas

La imagen de una masa sospechosa comienza con la mamografía, que incluye magnificación, compresión extra o vistas adicionales, aparte de las vistas oblicua lateral medial y craneal caudal que suelen usarse para la detección. A diferencia de la mamografía de detección, la mamografía diagnóstica puede ser apropiada para mujeres de cualquier edad; además, es invaluable para determinar si una tumoración es quística o sólida, y es un componente de muchos de los algoritmos imagenológicos diagnósticos. Determinadas características de las tumoraciones sólidas, como los márgenes irregulares, ecos internos o un cociente entre anchura y altura <1.7 sugieren malignidad (Stavros, 1995).

Los resultados de las imágenes diagnósticas deben resumirse según la clasificación del Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS) (cuadro 12-1) (D’Orsi, 2013). Las lesiones que se gradúan como Bi-RADS 5 son muy indicativas de malignidad y ≥95% de éstas al final resultan cancerosas. Los grados numéricos descendentes se relacionan con probabilidad cada vez menor de malignidad.

Biopsia mamaria

La valoración de una tumoración mamaria sólida se realiza con la biopsia mamaria. Estas biopsias deben llevarse a cabo después de un estudio de imagen o un mínimo de dos semanas antes de un estudio de imagen. Esto se debe a que el traumatismo del tejido puede generar artefactos en las imágenes que simulan malignidad (Sickles, 1983). Las opciones incluyen aspiración con aguja fina (FNA, fine-needle aspiration) o biopsia con aguja gruesa. La tendencia en años recientes favorece la biopsia con aguja gruesa (Tabbara, 2000). Aunque la FNA exige menos tiempo y es menos costosa que la biopsia con aguja gruesa, es menos probable que ofrezca un diagnóstico específico y tiene una tasa más alta de muestra insuficiente (Shannon, 2001). La FNA recupera cúmulos de células epiteliales que pueden interpretarse como benignas o malignas, pero no permite diferenciar de manera confiable entre lesiones proliferativas benignas y neoplasias fibroepiteliales, ni entre carcinoma ductal in situ y cáncer invasor (Boerner, 1999; Ringberg, 2001).

Por el contrario, la biopsia con aguja gruesa se realiza con un dispositivo automático que obtiene un cilindro de tejido a la vez o se lleva a cabo con un dispositivo conectado al vacío que una vez colocado proporciona múltiples cilindros. La biopsia con aguja de masas sólidas debe hacerse antes de la escisión, ya que la biopsia contribuye de manera significativa a la planeación quirúrgica (Cox, 1995).

Prueba triple

La combinación de exploración clínica, imágenes y biopsia con aguja se conoce como prueba triple (Wai, 2013). Cuando las tres valoraciones sugieren una lesión benigna o las tres sugieren cáncer de mama, se dice que la prueba triple es concordante. Una prueba triple benigna concordante tiene una exactitud >99% y las tumoraciones mamarias en esta categoría pueden vigilarse sólo con exploración clínica a intervalos de seis meses. Si cualquiera de estas valoraciones sugiere cáncer, la tumoración debe extirparse sin importar los resultados de las otras dos. Siempre es apropiado ofrecer la escisión de un tumor mamario que se ha valorado de manera completa, incluso después de una prueba triple concordante benigna, ya que las tumoraciones mamarias pueden ser causa de ansiedad significativa.

Quistes

Muchos quistes benignos provienen de la metaplasia apocrina de los acinos lobulillares. Casi siempre están recubiertos por una sola capa de epitelio que varía desde plano hasta cilíndrico. Una serie de necropsias que incluyó a 725 mujeres informó microquistes en 58% y quistes >1 cm en 21% (Davies, 1964). La incidencia de quistes mamarios alcanza su nivel más alto entre los 40 y 50 años, y se calcula que la incidencia de por vida de quistes mamarios palpables es de 7% (Haagensen, 1986).

Los quistes mamarios se diagnostican y clasifican por ecografía. Hay tres tipos de quistes: simple, complicado y complejo (Berg, 2003). Los quistes simples son ecolúcidos, tienen un margen liso y muestran transmisión intensificada (fig. 12-5). Estas lesiones no necesitan tratamiento especial ni vigilancia, aunque pueden aspirarse si son dolorosas.

En caso de quistes recurrentes pueden repetirse las imágenes y la aspiración, pero el mejor tratamiento para los quistes sintomáticos recurrentes es la escisión.

Los quistes complicados tienen ecos internos durante la ecografía y a veces pueden ser indistinguibles de las tumoraciones sólidas. Los ecos internos casi siempre se deben a detritos proteináceos. Hay que considerar la aspiración de quistes complicados. El material aspirado se envía para cultivo si es purulento, o para citología si tiene características clínicas o ecográficas preocupantes. Si la alteración ecográfica no se resuelve por completo con la aspiración, casi siempre se realiza una biopsia con aguja gruesa.

Los quistes complejos muestran tabiques o masas intraquísticas en la valoración ecográfica. Por lo general, una tumoración intraquística representa un papiloma, pero el carcinoma medular, carcinoma papilar y algunos carcinomas ductales infiltativos pueden manifestarse como quistes complejos. Aunque algunos sugieren la biopsia con aguja gruesa para la valoración de los quistes complejos, este procedimiento puede descomprimir un quiste, lo que dificulta su localización al momento de la cirugía. Además, las lesiones papilares diagnosticadas mediante biopsia con aguja ameritan escisión. Por tanto, parece razonable recomendar la escisión de todos los quistes complejos.

Fibroadenoma

Esto representa una anomalía focal del desarrollo de un lobulillo mamario y no es una neoplasia verdadera. En el examen histológico, los fibroadenomas se componen de estructuras glandulares y epiteliales quísticas rodeadas por estroma celular. Los fibroadenomas explican 7 a 13% de las visitas a la clínica mamaria y tuvieron una prevalencia de 9% en una serie de necropsias (Dent, 1988; Franyz, 1951). A menudo se presentan en la adolescencia, se identifican más comúnmente en las premenopáusicas y casi siempre se resuelven de manera espontánea con la menopausia.

Los fibroadenomas clasificados como benignos concordantes en la prueba triple pueden vigilarse de manera segura sin escisión. Como algunos fibroadenomas pueden crecer mucho y como los tumores filoides benignos a menudo son indistinguibles de los fibroadenomas en las imágenes y la biopsia con aguja, un fibroadenoma que crece debe extirparse.

Tumores filoides

Se trata de neoplasias bifásicas verdaderas caracterizadas por espacios recubiertos de epitelio rodeados de estroma celular. Tanto los componentes epitelial como estromal pueden ser monoclonales y tener relación clonal (Karim, 2013). Los tumores filoides se clasifican como benignos, intermedios o malignos, con base en el grado de atipia de las células estromales, el número de mitosis, las características del margen tumoral y la abundancia de células estromales (Oberman, 1965). Los tumores filoides representan menos de 1% de las neoplasias mamarias y la mediana de edad al momento del diagnóstico es de 40 años (Kim, 2013; Reinfuss, 1996).

Los tumores filoides malignos pueden enviar metástasis a órganos distantes; el pulmón es el sitio principal. Las radiografías torácicas o la tomografía computarizada (CT, computed-tomography) son recursos apropiados para la estadificación de casos malignos. Los tumores filoides rara vez producen metástasis a los ganglios linfáticos, por lo que no es necesaria la estadificación axilar, a menos que haya afectación clínica de los ganglios (Chaney, 2000).

El tratamiento consiste en la escisión local amplia con un margen mínimo de 1 cm. Es posible que sea necesaria la mastectomía para lograr este margen, ya que la mediana del tamaño del tumor al momento de la presentación es de 5 cm. Las tasas de recurrencia local de los tumores extirpados en su totalidad varía de 8% para las lesiones benignas a 36% para las malignas (Barth, 1999). La proliferación fibrosa en el tejido mamario circundante y la necrosis son los factores pronóstico más importantes de recurrencia (Barrio, 2007). La radioterapia adyuvante posoperatoria puede estar indicada en los casos de alto riesgo (Barth, 2009).

Es posible exprimir líquido de los conductos del pezón de al menos 40% de las premenopáusicas, 55% de las mujeres que han tenido hijos y en 74% de las mujeres que lactaron en los dos años anteriores (Wrensch, 1990). Por lo general, el líquido proviene de más de un conducto y puede variar desde blanco lechoso hasta verde oscuro o marrón. La coloración verde se relaciona con contenido de diepóxidos de colesterol y no sugiere infección subyacente ni malignidad (Petrakis, 1988).

Las secreciones por múltiples conductos que se obtienen sólo después de la expresión manual se consideran fisiológicas y no exigen una valoración adicional. Sin embargo, la secreción espontánea sí la amerita (fig. 12-6). La secreción lechosa espontánea por el pezón, también llamada galactorrea, tiene varias causas (cuadro 12-2) (cap. 15, pág. 359). De éstas, el embarazo es una causa frecuente de secreción espontánea de nuevo inicio, y la secreción sanguinolenta por múltiples conductos durante el embarazo no es infrecuente.

La secreción patológica por el pezón se define como la secreción espontánea por un solo conducto, de carácter seroso o sanguinolento. La tasa de cáncer subyacente va de cerca de 2% en mujeres jóvenes sin hallazgos relacionados en las imágenes o en la exploración física, a 20% en las mujeres de mayor edad con hallazgos relacionados (Cabioglu, 2003; Lau, 2005). La mayoría de las secreciones patológicas por el pezón se debe a papilomas intraductales benignos, que son pólipos simples de los conductos galactóforos (Urban, 1978). Se originan en los conductos galactóforos principales, casi siempre a 2 cm del pezón, y contienen epitelio papilar aterciopelado en un tallo fibrovascular central.

La valoración de una secreción patológica por el pezón comienza con la exploración mamaria. La valoración cuidadosa a menudo permite localizar un punto desencadenante en el borde areolar que induce la secreción cuando se presiona. La prueba de sangre oculta y el examen microscópico de la secreción pueden aportar información adicional. Puede usarse un portaobjetos con el que se toca la secreción y se fija de inmediato con alcohol a 95% para la valoración citológica. Las muestras de líquido del pezón son acelulares en 25% de los casos, por lo que no permiten descartar una neoplasia maligna subyacente (Papanicolaou, 1958). Sin embargo, si se encuentran células malignas, guardan una relación alta con un cáncer subyacente (Gupta, 2004).

Después de estos exámenes están indicadas la mamografía diagnóstica y una valoración de los conductos subareolares por ecografía o ductografía. La mamografía diagnóstica casi siempre es negativa, aunque en ocasiones permite identificar un carcinoma ductal subyacente in situ (DCIS, ductal carcinoma in situ). La ductografía mamaria, también llamada galactografía, exige cateterización del conducto afectado, inyección de medio de contraste y luego la práctica de la mamografía (fig. 12-7).

Se necesita una valoración de los conductos subareolares, como se describió antes, para localizar una lesión intraductal para su escisión subsiguiente. Sin embargo, la secreción patológica por el pezón se diagnostica y trata de manera definitiva con la escisión del conducto subareolar, también llamada microductectomía (Locker, 1988). La escisión del conducto subareolar también puede servir para tratar la secreción de conductos múltiples molesta no relacionada con un prolactinoma hipofisario.

Infecciones puerperales

Por lo general, las infecciones mamarias se dividen en puerperales, que surgen durante el embarazo y la lactancia, y no puerperales. De éstas, la infección mamaria relacionada con el embarazo se caracteriza por eritema mamario difuso, caliente y sensible, acompañado de signos sistémicos de infección, como fiebre, malestar general, mialgias y leucocitosis. El microorganismo más frecuente es el estafilococo y el tratamiento satisfactorio consiste en antibióticos orales o intravenosos, según la gravedad. Sin embargo, la infección también puede evolucionar y formar abscesos parenquimatosos profundos que exigen drenaje quirúrgico (Branch-Elliman, 2012). La exploración ecográfica es muy sensible para identificar abscesos subyacentes, si la mastitis no mejora pronto con antibióticos o si el cuadro clínico sugiere un absceso. Las mujeres con mastitis puerperal deben continuar la lactación o bombear la leche durante el tratamiento para prevenir la estasis láctea, que podría contribuir al avance de la infección (Thomsen, 1983). Los pezones agrietados o excoriados pueden ser una vía de entrada para bacterias y se tratan con lociones o ungüentos con base de lanolina.

Los antibióticos apropiados para la mastitis puerperal son los que protegen contra especies de estafilococos. Con menor frecuencia se aíslan Streptococcus de los grupos A y B, Corynebacterium y Bacteroides spp, así como Escherichia coli. A menudo se prescriben cefalexina o dicloxacilina, ambas en dosis de 500 mg por vía oral cuatro veces al día, o la combinación de amoxicilina y clavulanato, 500 mg por vía oral tres veces al día, durante siete días. La eritromicina, 500 mg por vía oral cuatro veces al día, ofrece una cobertura adecuada para las pacientes alérgicas a la penicilina. Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) es un patógeno extrahospitalario cada vez más prevalente que causa mastitis en el embarazo y el puerperio (Laibl, 2005; Stafford, 2008). Si se sospecha MRSA o si una paciente no mejora con un régimen inicial, una opción adecuada es trimetoprim con sulfametoxazol en potencia doble, uno o dos comprimidos por vía oral dos veces al día, o clindamicina, 300 mg por vía oral tres veces al día. En pacientes enfermas con infección extensa casi siempre es necesaria la hospitalización con antibióticos intravenosos (IV). En estos casos complicados es prudente la cobertura contra MRSA y puede administrarse clindamicina, 600 mg IV cada 8 h, o vancomicina, 1 g IV cada 12 h. Por lo general se administran antibióticos intravenosos hasta que la paciente está afebril durante 24 a 48 h. Luego se continúan antibióticos orales para completar un curso de siete a 10 días.

La mastitis focal puede originarse en un galactocele. Casi siempre hay una masa sensible palpable en el sitio del eritema cutáneo. Con frecuencia, lo único que se necesita es la aspiración con aguja del galactocele y los antibióticos, pero la recurrencia o la progresión obligan al drenaje quirúrgico.

Infecciones no puerperales

La celulitis no complicada en una mama no radiada y en un contexto no puerperal es infrecuente. Por consiguiente, su presencia es indicación para obtener imágenes y biopsia a fin de descartar el cáncer de mama inflamatorio, descrito en la página 291.

Los abscesos mamarios no puerperales casi siempre se clasifican como periféricos o subareolares. Por lo general, los abscesos periféricos son infecciones cutáneas, como foliculitis o infección de quistes de inclusión epidérmica o de las glándulas de Montgomery. El tratamiento adecuado de todos estos abscesos es con drenaje y antibióticos, descrito en la sección anterior. Por el contrario, los abscesos subareolares se originan en conductos galactóforos obstruidos con queratina situados justo detrás del pezón. El absceso mismo casi siempre se sitúa bajo la aréola y son frecuentes las comunicaciones fistulosas entre los abscesos múltiples (Kasales, 2014). El drenaje simple se relaciona con una tasa de recurrencia cercana a 40%, por lo que el tratamiento efectivo exige la escisión del conducto subareolar y extirpación completa de los trayectos fistulosos. En general, el drenaje quirúrgico de los abscesos no puerperales se acompaña de biopsia de la pared del absceso, ya que a veces el cáncer mamario se manifiesta como un absceso (Benson, 1989; Watt-Boolsen, 1987).

La mastitis granulomatosa idiopática (IGM, idiopathic granulomatous mastitis) no es una infección real. Se incluye en esta sección porque las tumoraciones dolorosas, acumulaciones de líquido, eritema cutáneo, ulceración y fístulas con drenaje, a menudo se confunden con una infección. La biopsia con aguja muestra granulomas no caseosos y el líquido aspirado de los “abscesos” evidentes casi siempre es estéril. Pueden usarse tinciones del tejido para descartar la tuberculosis o la infección micótica. La granulomatosis de Wegener y la sarcoidosis se consideran en el diagnóstico diferencial inicial. Este es un trastorno autolimitado que puede tardar años en resolverse. Los procedimientos deben reducirse al mínimo, ya que a menudo generan fístulas dolorosas con drenaje. En el tratamiento se han usado dosis altas de corticoesteroides o metotrexato, pero no está claro si son efectivos (Mohammed, 2013; Pandey, 2014).

La prevalencia de dolor mamario es de 66% y es más alta entre las mujeres que se aproximan a la menopausia que en las más jóvenes (Euhus, 1997; Maddox, 1989). Se desconoce la causa precisa de la mastalgia, pero es probables que esté relacionada con los cambios mediados por el estrógeno y la progesterona en el contenido de agua intersticial y, por tanto, en la presión intersticial.

En general, la mastalgia se clasifica como cíclica o no cíclica. La mastalgia no cíclica a menudo es focal y no muestra relación con el ciclo menstrual. Aunque la mastalgia focal a menudo se debe a un quiste simple, el cáncer mamario a veces se manifiesta como dolor mamario focal. Por tanto, esta molestia se valora mediante una exploración clínica cuidadosa, imágenes dirigidas y biopsia con aguja de cualquier anomalía palpable o identificada en las imágenes.

Por el contrario, la mastalgia cíclica casi siempre es bilateral, difusa y más intensa durante la fase lútea tardía del ciclo menstrual (Gateley, 1990). Remite con el inicio de la menstruación. La mastalgia cíclica no exige una valoración específica y por lo general se emplea tratamiento sintomático con antiinflamatorios no esteroideos (fig. 12-8). Se han propuesto varios tratamientos más, incluidos bromocriptina, vitamina E o aceite de onagra. Sin embargo, los resultados no son mejores que con el placebo en los mejores estudios clínicos con asignación al azar, salvo por la bromocriptina en el subgrupo de mujeres con valores altos de prolactina (Kumar, 1989; Mansel, 1990). Para los casos más graves hay varios fármacos efectivos cuando se administran durante las últimas dos semanas del ciclo menstrual. Estos compuestos son: 1) danazol, 200 mg por vía oral al día, 2) el modificador selectivo de los receptores de estrógenos toremifeno, 20 mg por vía oral al día o 3) tamoxifeno, 20 mg por vía oral al día. Si se usan estos fármacos, primero debe descartarse el embarazo y luego evitarse.

Enfermedad mamaria benigna sin atipia

Los principales componentes hísticos de la mama son grasa, estroma fibroso y estructuras epiteliales. El componente que responde a las hormonas es el epitelio, pero existe una comunicación paracrina importante entre el epitelio y el estroma. Los cambios hormonales naturales de la pubertad, el embarazo, la lactación y la menopausia inducen una remodelación fisiológica considerable del tejido mamario a lo largo de la vida de una mujer, pero en algunas existe remodelación patológica. Al principio esto se caracteriza por dilatación acinar y fibrosis, y se denomina enfermedad mamaria benigna no proliferativa. Según la extensión y el patrón de estos cambios, la mama se ve densa en la mamografía, se siente nodular a la palpación, o ambos. A menudo se usa el término “cambio fibroquístico” para referirse al tejido mamario nodular palpable o al patrón histológico de conductos dilatados y acinos investidos con estroma colagenoso denso. Este no es un factor de riesgo significativo para el cáncer de mama y no se necesita tratamiento especial.

Cuando este cambio se acompaña de acumulación de células epiteliales luminales (p. ej., hiperplasia epitelial), se conoce como enfermedad proliferativa benigna (fig. 12-9). Este cambio se ha vinculado con concentraciones más altas de estrógeno, insulina y ciertas citocinas inflamatorias, así como con valores bajos de la adipocina adiponectina beneficiosa (Catsburg, 2014). La enfermedad mamaria proliferativa benigna sin atipia es un factor de riesgo modesto para cáncer mamario, con un riesgo relativo de 1.5 a 1.9 (Dupont, 1993; Hartmann, 2005; Sneige, 2002).

Enfermedad proliferativa benigna con atipia

La atipia se refiere a alteraciones específicas en el tamaño, forma o características nucleares de las células epiteliales individuales combinadas con la manera en que se organizan los grupos de células. La proliferación atípica de las células ductales se conoce como hiperplasia ductal atípica (ADH, atypical ductal hyperplasia), mientras que los cambios similares en células acinares se llaman hiperplasia lobulillar atípica (ALH, atypical lobular hyperplasia). Conforme se afectan cada vez más conductos terminales y acinos, el trastorno se reconoce como carcinoma ductal in situ o carcinoma lobulillar in situ, respectivamente, que se describen en secciones posteriores (Ringberg, 2001).

En el pasado, la enfermedad proliferativa benigna con atipia representaba 4% de las lesiones mamarias benignas (Hartmann, 2005). Sin embargo, en fechas recientes la incidencia ha disminuido junto con las reducciones en el uso del tratamiento de sustitución hormonal (Menes, 2009).

Es importante reconocer que la diferencia entre ADH y el carcinoma ductal de baja malignidad in situ se basa en el área ocupada por las células epiteliales proliferativas (Vandenbussche, 2013). Por consiguiente, casi siempre se recomienda la escisión quirúrgica cuando se diagnostica ADH mediante biopsia con aguja gruesa, ya que de 4 al 38% de los casos evoluciona a cáncer in situ o invasor.

La quimioprevención es una opción excelente para las mujeres de alto riesgo con hiperplasia atípica. Estas lesiones se favorecen con estrógeno y está demostrado que el tamoxifeno reduce el riesgo de cáncer de mama en 52% a 86% en estas mujeres (Coopey, 2012; Fisher, 1999).

La enfermedad proliferativa benigna con atipia es un marcador de aumento del riesgo de cáncer mamario. Los riesgos relativos son 4.5 a 5.0 y los riesgos absolutos se aproximan a 1% por año durante 20 a 30 años (Degnim, 2007; Dupont, 1993). Este riesgo es más alto para las lesiones más extensas. El riesgo no parece aumentar más con el uso de la sustitución hormonal.

Similar a la lesión ductal proliferativa, el carcinoma lobulillar in situ (LCIS, lobular carcinoma in situ) difiere de la ALH por el mayor grado de proliferación de células lobulillares con LCIS y mayor distensión de los acinos. El LCIS no se relaciona con rasgos mamográficos o palpables específicos, por lo que sólo se diagnostica de manera incidental. El LCIS típico no se había considerado como un precursor directo del cáncer de mama, pero esta noción está cambiando. Por ejemplo, aunque el LCIS se relaciona con mayor riesgo para ambas mamas, las mujeres con LCIS desarrollan más a menudo carcinoma en la mama ipsolateral (Fisher, 2004b; Ottesen, 1993; Salvadori, 1991). Además, los cánceres lobulillares infiltrativos a menudo muestran LCIS relacionado y se demostró una relación entre el LCIS y el cáncer invasor subsiguiente (Abner, 2000; Andrade, 2012; Sasson, 2001).

Como se indicó, el LCIS también es un marcador de aumento del riesgo de cáncer mamario. El riesgo de cáncer de mama subsiguiente se aproxima a 1% por año, pero aumenta con el diagnóstico a una edad temprana, antecedente familiar de cáncer mamario y con la enfermedad extensa (Bodian, 1996).

Se recomienda la escisión quirúrgica si el LCIS se diagnostica mediante biopsia con aguja, ya que se identifica un cáncer relacionado en 2 a 25% de los casos (Buckley, 2014). No es necesaria la escisión hasta obtener márgenes limpios (Sadek, 2013). Estas lesiones tienen una fuerte respuesta positiva a los receptores de estrógenos y se demostró que el tamoxifeno reduce el riesgo de cáncer de mama en 56% en estas circunstancias (Fisher, 1999).

El DCIS puede entenderse como un trastorno en el que las células cancerosas llenan partes de un sistema ductal mamario sin invadir más que la membrana basal del conducto (Ringberg, 2001). Aunque las células del DCIS han acumulado muchos de los cambios en el DNA comunes al cáncer mamario invasor, carecen de determinados cambios cruciales que les permitirían persistir fuera del conducto (Aubele, 2002). El carcinoma ductal in situ se clasifica como cáncer de mama en etapa cero.

La incidencia en Estados Unidos de DCIS ha aumentado en forma paralela a la del cáncer mamario invasor durante los últimos 20 años. No obstante, como ocurre con el cáncer mamario invasor, la incidencia alcanzó una meseta durante los últimos años (Virnig, 2010). En la actualidad, el DCIS representa 25 a 30% de todos los cánceres mamarios en Estados Unidos. Se diagnostica más a menudo mediante una mamografía de detección y con frecuencia se relaciona con calcificaciones pleomórficas, lineales o ramificadas (fig. 12-10).

El DCIS se clasifica por su tipo morfológico, por la presencia o ausencia de comedonecrosis y por su grado nuclear. Los tipos morfológicos comunes son cribiforme, sólido, micropapilar y comedo (fig. 12-11). La comedonecrosis surge como un núcleo necrótico eosinófilo en el centro de un conducto lleno de células cancerosas. De todas las variables de clasificación, el grado nuclear es el más predictivo de cáncer invasor relacionado, extensión de la enfermedad y recurrencia después del tratamiento (Ringberg, 2001).

El DCIS tratado de manera incompleta puede tener recurrencia local y 50% de las recurrencias se relaciona con cáncer de mama invasor desarrollado del todo. El principal tratamiento del DCIS es la escisión amplia con margen negativo. Esto puede ameritar mastectomía cuando el DCIS es extenso o existen otras contraindicaciones para la conservación mamaria. Cuando es posible conservar la mama, la radiación mamaria posoperatoria reducirá la tasa de recurrencia local del 18 al 9% y se considera el tratamiento adyuvante estándar (Fisher, 1993). Para las tratadas con conservación mamaria y radiación, la tasa de supervivencia específica para cáncer mamario es de 96% (fig. 12-12) (Solin, 1996).

Por lo general, no se incluye la estadificación axilar en el tratamiento del DCIS, aunque algunos sugieren la biopsia del ganglio centinela para los DCIS grandes de grado alto diagnosticados mediante biopsia con aguja y tratados con tumorectomía, ya que en 10% se diagnostica cáncer invasor oculto (Wilkie, 2005). La biopsia del ganglio centinela (SLN, sentinel lymph node) junto con la mastectomía es menos controvertida, ya que no es posible regresar y practicar la biopsia del SLN si se diagnostica un cáncer invasor oculto en estas circunstancias.

Se recomiendan cinco años de tamoxifeno para el DCIS positivo para receptor de estrógenos tratado con conservación mamaria (Fisher, 1999). Aunque el tamoxifeno no se relaciona con una mejoría estadísticamente significativa en las tasas de supervivencia general, sí reduce de manera importante la incidencia de cáncer invasor ipsolateral y también reduce el riesgo de cáncer mamario contralateral.

Enfermedad de Paget del pezón

Este tipo de DCIS se presenta como exantema eccematoso focal del pezón (fig. 12-13). Las células del carcinoma ductal, que responden a los factores quimiotácticos secretados por células en la dermis, migran a la superficie del pezón, lo que induce la rotura de la piel (Schelfhout, 2000). El trastorno es fácil de diagnosticar en el examen histológico mediante biopsia en sacabocados o escisión de la punta del pezón afectado después de un bloqueo del pezón y la aréola con anestésico local. La valoración también comprende exploración clínica cuidadosa, ya que en casi 60% de los casos se identifica una tumoración relacionada (Ashikari, 1970). Entre las pacientes sin anomalías palpables, la mamografía muestra densidades sospechosas o calcificaciones en 21% (Ikeda, 1993). Un DCIS subyacente se identifica en casi dos tercios de los casos y un cáncer invasor en casi un tercio (Achikari, 1970)

El tratamiento consiste en escisión amplia con márgenes negativos. La conservación mamaria, que exige resección mamaria central, incluido el complejo pezón-aréola y toda la enfermedad subyacente identificable, va seguida de radiación mamaria posoperatoria (Bijker, 2001). No es necesaria la estadificación axilar con biopsia del ganglio centinela, a menos que se identifique un componente invasor o se realice mastectomía total.

El factor de riesgo para cáncer de mama más profundo es el género femenino. Además, la incidencia de cáncer mamario, como para muchos de los demás cánceres, aumenta con la edad. Sólo 12 a 30% del cáncer de mama tiene un componente familiar significativo y, aparte de la exposición a radiación a edad temprana, no se han aclarado causas ambientales convincentes (Baker, 2005; Locatelli, 2004). Los factores de riesgo para cáncer de mama se enumeran en el cuadro 12-3, pero el fuerte vínculo entre la función ovárica y el la remodelación del tejido mamario amerita una descripción más detallada. En general, todos estos factores de riesgo son más prevalentes en países desarrollados que en los menos desarrollados. Por consiguiente, el cáncer mamario es más frecuente en las culturas industrializadas (Parkin, 2001).

Factores reproductivos

Ciclos ovulatorios

Los ciclos menstruales ovulatorios ejercen tensión fisiológica en el epitelio mamario porque inducen la proliferación en la fase lútea avanzada. Si no se produce la concepción, la proliferación va seguida de la muerte celular programada (Anderson, 1982; Soderqvist, 1997). La menarca a edad temprana se relaciona con inicio más temprano de ciclos ovulatorios y mayor riesgo de cáncer mamario (den Tonkelarr, 1996; Vihko, 1986). Por el contrario, la menopausia temprana, ya sea natural o quirúrgica, se relaciona con menor riesgo de cáncer de mama (Kvale, 1988). El embarazo genera concentraciones muy altas de estradiol circulante que se relacionan con un aumento transitorio del riesgo de corto plazo. No obstante, el embarazo también induce la diferenciación terminal del epitelio mamario y representa un alivio a los ciclos ováricos. Por consiguiente, el aumento en la paridad se relaciona con un menor riesgo de por vida.

Embarazo

La mama es única entre todos los órganos humanos, ya que existe como un primordio durante alrededor de una década o más antes de entrar a un estado de proliferación intensa en la menarca y no madura por completo hasta el primer parto de un lactante vivo. El epitelio mamario inmaduro es más susceptible a los carcinógenos que el epitelio posterior a la lactación (Russo, 1996). Por tanto, mientras más se retrase el primer parto de un lactante vivo, mayor es el riesgo de cáncer mamario. Respecto de la nuliparidad, un primer parto de un lactante vivo antes de los 28 años se relaciona con menor riesgo de cáncer de mama, mientras que uno que ocurre más tarde se asocia a un riesgo más alto (Gail, 1989). Tanto la edad temprana al momento del primer parto de un lactante vivo como el mayor número de partos con lactantes vivos se relacionan con menor riesgo de cáncer de mama (Layde, 1989; Pike, 1983).

Tratamiento de sustitución hormonal

El uso posmenopáusico del tratamiento de sustitución hormonal combinado con estrógeno y progestágeno es un factor modesto para el cáncer mamario y los riesgos relativos varían de 1.26 a 1.76 (Beral, 2011; Hulley, 2002; Rossouw, 2002). El riesgo es mayor con el uso más prolongado y con el intervalo más corto entre el inicio de la menopausia y el inicio del medicamento (Beral, 2011). La sustitución sólo con estrógeno no guarda una relación convincente con el aumento del riesgo de cáncer mamario, pero existe una relación con el índice de masa corporal que confiere un menor riesgo a las mujeres obesas y uno más alto a las mujeres delgadas (Anderson, 2004).

Las estrategias para controlar el riesgo de cáncer de mama son: 1) modificación del estilo de vida para alcanzar y mantener el peso corporal ideal, 2) aumento de la vigilancia que incluye imágenes por resonancia magnética (MR, magnetic resonance) de detección, 3) quimioprevención con un modificador selectivo de los receptores de estrógenos o un inhibidor de la aromatasa y 4) cirugía profiláctica que incluye ooforectomía o mastectomía para aquellas con riesgo más alto (Cuzick, 2014; Domchek, 2010; Goss, 2011; Heemskerk-Gerritsen, 2007; Vogel, 2010). Más allá del beneficio de modificar el estilo de vida, cada intervención introduce nuevos riesgos, por lo que es esencial cuantificar el riesgo de cáncer de mama para tomar decisiones sobre la prevención.

La American Cancer Society respaldó el uso de imágenes por MR de detección para las mujeres con un riesgo de cáncer de mama de por vida que rebase 20% (Saslow, 2010). La Food and Drug Administration (FDA) aprobó la quimioprevención con tamoxifeno para las mujeres mayores de 35 años de edad con un riesgo de cáncer mamario >1.7% en cinco años. De igual manera, el raloxifeno está aprobado para las posmenopáusicas con riesgo alto. A fin de aumentar al máximo el beneficio y reducir al mínimo el daño, el riesgo de cáncer de mama, la edad, raza y antecedente de histerectomía son factores que se tienen en cuenta en las decisiones sobre quimioprevención (Freedman, 2011).

Lo anterior resalta la importancia de la estratificación cuantitativa del riesgo de cáncer mamario. Hay varios modelos computacionales para esto. El mejor validado es el modelo Gail, disponible en http://www.cancer.gov/bcrisktool/ (Costantino, 1999; Gail, 1989; Rockhill, 2001). Aunque en general es el modelo más aplicable, el modelo Gail, es insuficiente cuando existe un fuerte antecedente familiar de cáncer mamario, cáncer mamario masculino o cáncer ovárico (Euhus, 2002). Los modelos genéticos, como BRCAPRO, Tyrer-Cuzick o BOADICEA, son más apropiados en estas circunstancias (Berry, 1997; Lee, 2014; Tyrer, 2004).

Genética del cáncer de mama

Los estudios en gemelos sugieren que sólo 12 a 30% de los cánceres mamarios es de origen principalmente genético y los estudios de modelación implican una herencia autosómica dominante de genes individuales como el mecanismo más importante (Lichtenstein, 2000; Locatelli, 2004; Risch, 2001). Por tanto, la prueba genética es una de las herramientas más poderosas disponibles para la estratificación del riesgo. Permite identificar a las mujeres con riesgo muy alto de cáncer que de manera razonable podrían considerar la cirugía reductora de riesgo. En las pacientes con cáncer de mama, también puede contribuir de manera directa a las decisiones sobre cirugía, radiación y tratamientos sistémicos (Euhus, 2013). Las mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2 son las alteraciones en la línea germinal identificadas con mayor frecuencia en el cáncer mamario familiar, pero la lista de genes predisponentes va en crecimiento (cuadro 12-4). La secuenciación paralela masiva comercializada, o sea la secuenciación de siguiente generación, ahora permite buscar mutaciones en unos cuantos y hasta en docenas de genes al mismo tiempo (Euhus, 2015).

Es indispensable obtener un historial familiar detallado de cáncer para identificar a las personas que podrían beneficiarse con la asesoría y pruebas genéticas. Como mínimo, se registran la relación y la edad al momento del diagnóstico de cada cáncer en la familia. Los antecedentes familiares que indican susceptibilidad hereditaria son cáncer mamario de inicio temprano (<50 años), cáncer mamario bilateral, cáncer mamario masculino, múltiples familiares afectados en una generación, cáncer mamario en múltiples generaciones, desarrollo de cánceres con una relación conocida con un síndrome particular y dos o más cánceres en un familiar, sobre todo si aparecen a edad temprana.

Síndrome de cáncer mamario-ovárico hereditario

Este síndrome representa 5 a 7% de los cánceres mamarios en Estados Unidos y su causa más frecuente es una mutación en BRCA1 o BRCA2 (Malone, 2000). Los rasgos distintivos de la forma vinculada con BRCA1 son edad temprana al momento del diagnóstico del cáncer de mama (mediana 44 años); cánceres mamarios de alta malignidad, negativos a receptores de estrógeno y progesterona; y cáncer ovárico relacionado (Foulkes, 2004). Otros cánceres relacionados son el cáncer pancreático y el melanoma.

Para las portadoras de mutación BRCA1, el riesgo de cáncer mamario de por vida varía entre 45 a 81%, y el de cáncer ovárico, de 16 a 54% (Antoniou, 2008; Brohet, 2014; Ford, 1998; King, 2003; Mavaddat, 2013). Las personas que padecieron cáncer mamario y ovárico tienen una probabilidad de 86% de portar una mutación BRCA (Cvelbar, 2005).

Entre las portadoras de BRCA2, el riesgo de por vida de cáncer mamario varía entre 27 y 85%, y el de cáncer ovárico, de 6 a 27%. Las mujeres con mutaciones BRCA2 desarrollan cáncer mamario a una edad más avanzada que las portadoras de BRCA1, por lo que la edad al momento del diagnóstico no suele ser un buen criterio para reconocer este síndrome (Panchal, 2010). Como ocurre con el cáncer mamario esporádico, muchos cánceres mamarios relacionados con BRCA2 son positivos para receptores hormonales (Lakhani, 2002). El cáncer ovárico es un tumor maligno relacionado, pero se desarrolla menos a menudo que en las familias con BRCA1. Entre 5 y 13% de los cánceres mamarios masculinos se relacionan con mutaciones BRCA2. El riesgo calculado de cáncer mamario de por vida es de 1.8% en los varones con BRCA1 y de 8.3% en aquellos con BRCA2 (Tai, 2007).

Para las mujeres afectadas, la ooforectomía bilateral premenopáusica temprana reduce el riesgo de cáncer de mama en 37 a 72% y también reduce las tasas de mortalidad específica por cáncer y por cualquier causa (Domchek, 2010; Finch, 2014; Kauff, 2008). Esto se discute con más detalle en el capítulo 35 (pág. 736). La mastectomía profiláctica bilateral reduce el riesgo de cáncer de mama en más de 90%, pero no se ha demostrado que mejore las tasas de supervivencia (Hartmann, 2001; Heemskerk-Gerritsen, 2007; Meijers-Heijboer, 2001).

Con la introducción de las pruebas del panel de secuenciación de siguiente generación, los médicos se enfrentan cada vez más con síndromes raros sobre los que hay datos escasos que guíen el tratamiento (cuadro 12-4) (Euhus, 2015). La participación de asesores genéticos profesionales y la valoración cuidadosa del historial familiar de cáncer de tres generaciones es esencial para calcular y controlar el riesgo de cáncer.

Las opciones quirúrgicas para los cánceres mamarios que surgen en el contexto de un síndrome hereditario predisponente son las mismas que para los cánceres mamarios esporádicos (Pierce, 2010). Sin embargo, se advierte a las pacientes que el riesgo de un segundo cáncer mamario primario ipsolateral en una mama conservada puede ser de hasta 3 a 4% por año (Haffty, 2002; Seynaevea, 2004). Además, el riesgo de por vida de cáncer mamario contralateral es de 83% para portadoras de la mutación BRCA1 y de 62% para las portadoras de BRCA2, y cada vez hay más evidencia que respalda la mastectomía bilateral para mejorar las tasas de supervivencia (Evans, 2013; Mavaddat, 2013; Metcalfe, 2014).

En Estados Unidos, la mamografía digital ya casi sustituyó a la mamografía en película, y la tomosíntesis tridimensional (3-D) está sustituyendo poco a poco a la mamografía bidimensional. Esta técnica genera cientos de imágenes mientras la fuente de rayos X recorre un arco sobre la mama. La reconstrucción digital permite al radiólogo explorar de manera visual las imágenes y atenúa mucho las densidades mamarias suprayacentes en cada nivel (Kopans, 2013). En comparación con la mamografía bidimensional, la tomosíntesis reduce la tasa de resultados positivos falsos (tasa de recuerdo) en 15 a 30% y aumenta la tasa de detección de cáncer en 10 a 29% (Greenberg, 2014; Haas, 2013; Skaane, 2013). Esto se logra con dosis de radiación un poco más altas (Feng, 2012).

La controversia de la mamografía de detección

En 2009 la U.S. Preventive Services Task Force recomendó realizar la mamografía de detección bianual en las mujeres de 50 a 74 años y decidir la detección de manera individualizada en mujeres de 40 a 49 años. Varias organizaciones influyentes, incluido el American College of Obstetricians and Gynecologists (2014) y el American College of Radiology, sugieren que la mamografía de detección anual comience a los 40 años de edad (Lee, 2010). La American Cancer Society recomienda iniciar la detección anual a los 45 años de edad, pero con una oportunidad de comenzar a los 40 años. Promueven una transición a la detección bianual a los 55 años, aunque puede optarse por la detección anual (Oeffinger, 2015). La controversia se centra en: 1) el beneficio real en la tasa de mortalidad, 2) el daño por los resultados positivos falsos y 3) el daño por el diagnóstico de cánceres mamarios sin importancia clínica.

Sin embargo, la mayoría de los datos disponibles para resolver estos aspectos proviene de ocho estudios prospectivos grandes, pero antiguos, con asignación al azar. El estudio más reciente se realizó en la década de 1980. Los avances tecnológicos recientes han mejorado mucho la sensibilidad de la mamografía, pero el tratamiento para el cáncer de mama también ha avanzado, lo que reduce la mejoría en la tasa de mortalidad por la detección temprana. Con base en los datos de hace 30 años, en general se acepta que la mamografía de detección a partir de los 50 años de edad reduce las tasas de mortalidad por cáncer mamario en cerca de 27%, y un metaanálisis informó una reducción de 18% para las mujeres de 40 a 49 años de edad (Hendrick, 1997; Kerlikowske, 1997). Sin embargo, el cáncer mamario identificado en la detección es una enfermedad heterogénea. Algunos cánceres al final desarrollarán metástasis clínicas sin importar qué tan pequeños sean cuando se detectan, y algunos nunca serán letales sin importar cuánto tiempo se retrase el diagnóstico. Esta última forma es la más probable de ser detectada con la detección periódica (sesgo por tiempo).

La práctica de la mamografía de detección se basa en la hipótesis de que la intervención temprana en algún subgrupo de tumores interrumpe la progresión y salva vidas. Desde la introducción de la mamografía hace más de 30 años, ha aumentado mucho la detección de cáncer mamario en etapas tempranas, pero ha disminuido sólo un poco el diagnóstico de enfermedad con ganglios positivos o metastásica (Bleyer, 2012). Esto sugiere que muchos cánceres mamarios nunca progresarán (diagnóstico excesivo) y que la fracción de cánceres mamarios cuya progresión puede interrumpirse con cirugía puede ser modesta.

Por ahora, la mamografía anual a partir de los 40 años de edad, como la recomiendan varias sociedades profesionales, es razonable, pero se informa a las mujeres acerca de los riesgos y beneficios. Entre 1 000 mujeres estadounidenses de 50 años de edad que se someten a detección anual durante una década, se calcula que 0.3 a 3.2 evitan la muerte por cáncer de mama, 490 a 670 tendrán al menos una falsa alarma y 3 a 14 tendrán un diagnóstico excesivo y recibirán tratamiento innecesario (Welch, 2014). No hay una edad arbitraria sobre la cual debe interrumpirse la detección. Las mujeres deben tener al menos 10 años de vida restantes para que la mamografía de detección tenga un beneficio en la mortalidad (Lee, 2013).

Imágenes mamarias por resonancia magnética

Las imágenes mamarias por MR se usan a menudo como auxiliar para la detección en mujeres de alto riesgo y para establecer la extensión de la enfermedad en determinadas pacientes con cáncer de mama. Son más sensibles para la detección de cáncer mamario que la mamografía, pero son costosas y tienen una tasa alta de resultados positivos falsos. Además, hay evidencia que vincula su uso con mayores tasas de mastectomía, pero sin reducir las tasas de escisión recidivante ni mejorar el resultado del cáncer mamario (Houssami, 2013, 2014; Pilewski, 2014; Turnbull, 2010).

A menudo se eligen las imágenes mamarias por MR anuales para detección en mujeres de alto riesgo y en mujeres con un riesgo de cáncer mamario de por vida superior a 20% (Saslow, 2010). Esto aumenta el diagnóstico de cánceres mamarios más pequeños con ganglios linfáticos negativos, pero no mejora las tasas de supervivencia (Gareth, 2014; Moller, 2013).

Las imágenes mamarias por MR no se realizan de manera habitual en mujeres con cáncer de mama recién diagnosticado. Su principal valor es en la valoración de la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante en mujeres que contemplan la conservación mamaria y en la valoración de pacientes con cáncer mamario metastásico a ganglios axilares de un tumor primario desconocido (Morrow, 2011). Además, puede ayudar a establecer la extensión de la enfermedad antes de la conservación mamaria en un subgrupo de pacientes en las que persiste la incertidumbre después de una exploración clínica cuidadosa, mamografía y ecografía.

Otras modalidades de estudios de imagen mamaria

La adición de casi cualquier modalidad de estudios de imagen a la mamografía de detección aumenta la tasa de detección de cáncer, pero con el costo de una mayor tasa de resultados positivos falsos y más biopsias. Las modalidades que a veces son útiles, pero cuyo uso habitual no se recomienda, son ecografía de detección, gammagrafía específica mamaria y tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) mamaria (Kalinyak, 2014; Merry, 2014; Rechtman, 2014). Estas últimas dos pruebas se relacionan con una exposición mucho más alta a la radiación. Cada vez hay más evidencia de que la exposición a radiación médica antes de los 30 años de edad aumenta el riesgo de cáncer mamario, por lo que se recomienda cautela (Berrington de Gonzalez, 2009; Pijpe, 2012).

Exploración física de detección

El valor de la exploración clínica mamaria (CBE, clinical breast examination) de detección realizada por profesionales de la salud no debe descuidarse (Jatoi, 2003). Cuatro de los grandes estudios con asignación al azar de mamografía mencionados antes obtuvieron información sobre la CBE y observaron que 44 a 74% de los cánceres mamarios se detectaba con esta técnica. La sensibilidad y la especificidad fueron más altas para la CBE que para la mamografía entre las mujeres jóvenes.

En cambio, ha disminuido el entusiasmo por las pacientes para practicar la autoexploración mamaria (BSE, breast self-examination) después que un estudio con asignación al azar muy grande de Shanghái, China, no encontrara mejoría en las tasas de mortalidad (Thomas, 2002). Aunque hay menor interés en promover la BSE reglamentada, es razonable recomendar a las mujeres que se mantengan al tanto de cualquier cambio en las mamas.

En Estados Unidos, el cáncer de mama es el tumor maligno más frecuente en mujeres y la segunda causa más común de muerte relacionada con cáncer (después del pulmonar) (Siegel, 2014). Aunque la incidencia de cáncer mamario aumentó de manera constante en ese país durante las décadas de 1980 y 1990, se estabilizó en cerca de 125 casos por año por cada 100 000 mujeres posmenopáusicas, y va en descenso en algunos grupos étnicos. Al mismo tiempo, las tasas de supervivencia mejoran de manera continua (fig. 12-14) (Howlader, 2013).

Características del tumor

Los cánceres primarios mamarios representan 97% de las neoplasias malignas que afectan la mama, mientras que 3% representa metástasis de otros sitios. Los más frecuentes, en orden descendente de frecuencia, son la mama contralateral, sarcoma, melanoma, cáncer ovárico epitelial seroso y cáncer pulmonar (DeLair, 2013). Los cánceres de estructuras epiteliales mamarias representan la mayoría de los tumores malignos mamarios primarios. El carcinoma ductal infiltrativo es la forma más frecuente de cáncer mamario invasor (casi 80%), y el carcinoma lobulillar infiltrativo es el segundo más frecuente (~15%). Otras neoplasias malignas como los tumores filoides, sarcoma y linfoma, representan el resto.

Aparte de la etapa, las características del tumor primario que más influyen en el pronóstico y las decisiones terapéuticas son el estado de receptores hormonales, el grado nuclear y la expresión de Her-2/neu (Harris, 2007). Casi dos tercios de los cánceres mamarios son positivos para receptores de estrógeno y progesterona. Esta característica casi siempre se relaciona con un mejor pronóstico y con más opciones terapéuticas.

Her-2/neu es una tirosina cinasa de membrana que coopera con los receptores de la familia Her para generar proliferación y señales de supervivencia en las células del cáncer mamario. Cerca de 25% de los cánceres mamarios tiene expresión aumentada de Her-2/neu (Masood, 2005). La lista de fármacos dirigidos específicamente contra el cáncer de mama con expresión excesiva de HER2 va en aumento e incluye al trastuzumab, trastuzumab emtansina, pertuzumab, neratinib y lapatinib (Tolaney, 2014).

El perfil de expresión genética identificó varios “subtipos intrínsecos” de cáncer de mama con relevancia pronóstica (Cadoo, 2013). Ahora hay pruebas multigénicas en la clínica para la predicción individualizada del pronóstico y la respuesta terapéutica, sobre todo para tumores positivos para receptores de estrógenos (Rouzier, 2013).

Estadificación del cáncer de mama

La estadificación cuidadosa del cáncer mamario es esencial para predecir el resultado, planear el tratamiento y comparar los efectos terapéuticos en estudios clínicos. A cada paciente se le asigna una etapa clínica y una patológica. La etapa clínica se basa en los hallazgos radiográficos y de la exploración, mientras que la etapa patológica se basa en las mediciones reales del tumor y las valoraciones histológicas de los ganglios linfáticos después de la cirugía primaria. La estadificación quirúrgica del cáncer de mama se basa en el sistema TNM, que incluye el tamaño del tumor primario (T), la afectación de los ganglios linfáticos regionales (N) y la presencia de metástasis distantes (M) (cuadro 12-5). Para pacientes con exploración clínica axilar negativa, la biopsia del ganglio linfático centinela sustituyó la disección axilar completa para la estadificación ganglionar (Lyman, 2014).

El sitio metastásico distante más frecuente del cáncer de mama es el hueso, seguido por pulmón, hígado y encéfalo. Por tanto, para las pacientes con cáncer mamario recién diagnosticado se recomiendan una biometría hemática completa y pruebas de función hepática que incluyen fosfatasa alcalina. La detección corporal total con CT del tórax, CT o imágenes por MR del abdomen y pelvis, y el gammagrama óseo o PET/CT corporal total sólo se recomiendan cuando hay sospecha clínica de metástasis y para pacientes con enfermedad en etapa clínica III (National Comprehensive Cancer Network, 2014).

Tratamiento del cáncer de mama

La mejor forma de tratar el cáncer mamario es con un equipo multidisciplinario de cirujanos de mama, oncólogos médicos y oncólogos radiólogos. Los objetivos de la cirugía y la radioterapia son eliminar todo tumor local y regional de una manera que maximice el resultado estético y reduzca al mínimo el riesgo de recurrencia local o regional. Hay cierta evidencia de que estas modalidades locales reducen el riesgo de metástasis subsiguientes y, por tanto, aumentan las tasas de supervivencia (Darby, 2011). Sin embargo, un porcentaje significativo de pacientes con enfermedad que parece localizada tiene células tumorales detectables en la sangre o médula ósea al momento del diagnóstico (Braun, 2005; Giuliano, 2011a). Para estas mujeres, la estrategia primaria es el tratamiento sistémico con quimioterapia, manipulación hormonal o tratamientos enfocados para reducir el riesgo de metástasis y muerte (Dowsett, 2010; Peto, 2012).

Cirugía

Halstead (1894) revolucionó el tratamiento del cáncer de mama al demostrar un mejor resultado en las pacientes tratadas con mastectomía radical. Sin embargo, los resultados de estudios clínicos recientes con asignación al azar han fomentado una tendencia apropiada hacia la cirugía menos agresiva. En particular, la tumorectomía con radioterapia posoperatoria produce la misma tasa de supervivencia específica por cáncer de mama que la mastectomía total (Fisher, 2002).

La disección axilar, es decir, la linfadenectomía axilar casi completa, alguna vez fue una parte estándar de la estadificación y tratamiento del cáncer mamario, pero su importancia va en descenso (Rao, 2013). El procedimiento todavía está indicado para pacientes con ganglios positivos en el examen clínico al momento del diagnóstico. Sin embargo, a menudo se omite en pacientes seleccionadas con ganglios negativos en el examen clínico, pero ganglios centinelas positivos, ya que la radioterapia y los tratamientos adyuvantes sistémicos logran la misma tasa baja de recurrencia axilar y la misma tasa de supervivencia (Galimberti, 2013; Giuliano, 2010, 2011b). Cuando es necesaria, la disección axilar produce linfedema en 15 a 50% de las mujeres, según cómo se mida (Morrell, 2005). La disección también se relaciona con síntomas persistentes en el hombro o el brazo hasta en 70% (Kuehn, 2000).

Radioterapia

Después de la cirugía conservadora mamaria, la radiación mamaria total reduce la recurrencia local desde cerca de 5% por año a 1% por año, aunque puede omitirse en pacientes ancianas con tumores favorables (Fisher, 2002; Hughes, 2013). Los cursos más cortos de radiación mamaria parcial pueden ser apropiados en algunas pacientes (Smith, 2009). La radiación de la pared torácica posterior a la mastectomía mejora la supervivencia de mujeres con cáncer mamario con ganglios positivos de alto riesgo (Overgaard, 1999; Ragaz, 2005). Los datos de estudios clínicos recientes fomentan el mayor uso de radioterapia de campo extendido (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group, 2014).

Quimioterapia

Antes, la quimioterapia adyuvante se reservaba para pacientes con metástasis ganglionares y siempre se administraba después de la cirugía definitiva. Sin embargo, los estudios prospectivos con asignación al azar mostraron que la quimioterapia adyuvante también mejora las tasas de supervivencia para las pacientes con ganglios negativos de alto riesgo (Fisher, 2004a). Sin embargo, cada vez más la decisión de la quimioterapia depende de mediciones específicas de la biología tumoral, incluidos los resultados de pruebas multigénicas (Rouzier, 2013; Sparano, 2008).

Si se usa, la quimioterapia adyuvante casi siempre se administra después de la cirugía primaria, pero antes de la radioterapia. La quimioterapia neoadyuvante se administra antes de la cirugía definitiva y tiene cada vez más popularidad. La quimioterapia neoadyuvante permite valorar la sensibilidad de un tumor determinado a los compuestos seleccionados y el encogimiento del tumor permite un procedimiento menos agresivo (von Minckwitz, 2013).

La quimioterapia moderna para el cáncer de mama a menudo incluye una antraciclina como la doxorrubicina, junto con ciclofosfamida (Trudeau, 2005). Se demostró que la adición de un taxano mejora el resultado (A’Hern, 2013). Los platinos como el cisplatino o carboplatino se usan cada vez más para sustituir a la doxorrubicina cuando se necesitan otros fármacos cardiotóxicos como el trastuzumab y para tratar ciertos subtipos de tumores que tienen defectos en la recombinación homóloga. Los quimioterapéuticos se describen con más detalle en el capítulo 27 (pág. 592).

Tratamientos hormonales y dirigidos

El tratamiento hormonal adyuvante se usa para tumores positivos a receptores de estrógenos. En las premenopáusicas o posmenopáusicas, una opción es el modulador selectivo del receptor de estrógenos tamoxifeno (Jaiyesimi, 1995). Como se explica en el capítulo 27 (pág. 603), los efectos secundarios relevantes del tamoxifeno son síntomas menopáusicos, aumento del riesgo de episodios tromboembólicos y tasas más altas de pólipos endometriales y cáncer endometrial. Aunque este riesgo de cáncer aumenta, no se recomienda la vigilancia sistemática del endometrio con ecografía transvaginal o biopsia endometrial. La valoración endometrial se reserva para aquellas con hemorragia anormal y se describe en el capítulo 8 (pág. 184).

En las posmenopáusicas pueden usarse inhibidores de la aromatasa. Los compuestos aprobados por la FDA son anastrozol, letrozol y exemestano (Kudachadkar, 2005). En las posmenopáusicas, la mayor parte del estradiol circulante proviene de la conversión periférica de los andrógenos por efecto de la enzima aromatasa. La administración de inhibidores de la aromatasa reduce el estradiol circulante a valores casi indetectables en estas mujeres. La adición de un inhibidor de la aromatasa después del tamoxifeno se relaciona con una mejoría de 23 al 39% en la tasa de supervivencia sin enfermedad y con una reducción de casi 50% en la tasa de cáncer mamario contralateral (Geisler, 2006). Aunque el tamoxifeno se usa a menudo como un tratamiento antihormonal inicial en posmenopáusicas, la transición a un inhibidor de la aromatasa y 10 años de tratamiento mejoran el resultado (Johnston, 2014).

A diferencia del tamoxifeno, los inhibidores de la aromatasa se relacionan con tasas más altas de pérdida ósea y fracturas. Por consiguiente, se recomiendan la evaluación inicial de la densidad mineral ósea y la vigilancia periódica. Para mujeres con pérdida ósea leve o moderada, se sugiere el ejercicio y la complementación con vitamina D y calcio. Hay varios compuestos para tratar la pérdida grave y la discusión de estos fármacos se encuentra en el capítulo 22 (pág. 499).

Los bisfosfonatos como el ácido zoledrónico se usan a menudo para prevenir la pérdida ósea inducida por el tratamiento del cáncer (Hadji, 2011). Además, la combinación de inhibidores de la aromatasa y ácido zoledrónico parece mejorar el resultado en el cáncer de mama positivo para receptores hormonales (Coleman, 2013).

Ya existen tratamientos que actúan en vías biológicas específicas. Sin embargo, por ahora sólo los regímenes enfocados en HER2 se usan de manera habitual en el cáncer mamario en etapa temprana y sólo en tumores con amplificación de HER2. El efecto en la vía mTOR mediante everolimús ya es una estrategia aprobada por la FDA para el cáncer mamario avanzado o metastásico positivo para receptores hormonales, y también está en estudio para el cáncer mamario positivo para HER2 y resistente a trastuzumab (Andre, 2014; Dhillon, 2013). Cada vez es más frecuente la determinación del perfil molecular completo de los tumores para identificar los blancos donde puede intervenirse (Frampton, 2013). Los productos biológicos para el cáncer se describen con más detalle en el capítulo 27 (pág. 603).

Vigilancia

La vigilancia de largo plazo de las pacientes con cáncer de mama después del tratamiento consiste en anamnesis y exploración física periódicos. A las mujeres que eligieron la conservación mamaria se les advierte que el tejido mamario remanente necesita vigilancia por tiempo indefinido. Los segundos cánceres mamarios primarios ipsolaterales se desarrollan con una tasa aproximada de 1% por año y los cánceres mamarios contralaterales con una tasa cercana a 0.7% por año (Fatouros, 2005; Fisher, 1984; Gao, 2003). Se realizan pruebas de laboratorio y estudios de imágenes para valorar mejor los signos o síntomas específicos. No se recomiendan pruebas de detección distintas a la mamografía para identificar la recurrencia asintomática (Khatcheressian, 2013).

Cáncer de mama inflamatorio

El cáncer de mama inflamatorio representa 1 a 5% de los cánceres mamarios (Chang, 1998; Dawood, 2010). Este cáncer se manifiesta con cambios en la piel que van desde un rubor rojo pálido hasta un exantema rojo brillante acompañado de edema cutáneo (cambio en piel de naranja) (fig. 12-15). Se distingue de un cáncer de mama primario avanzado descuidado por su rápido inicio y progresión en sólo unas cuantas semanas. El cáncer se disemina con rapidez por toda la mama y produce una induración difusa. Como resultado, la mama puede aumentar dos o tres veces su volumen original en semanas (Taylor, 1938).

Aunque la mastitis e incluso la insuficiencia cardiaca congestiva pueden producir una apariencia clínica similar, debe descartarse el cáncer mamario inflamatorio con certeza. Esto siempre incluye mamografía diagnóstica y biopsia en sacabocados de la piel. Sin embargo, también puede necesitar múltiples biopsias e imágenes adicionales como imágenes por MR. El tratamiento inicia con quimioterapia de inducción, seguido de mastectomía radical modificada (mastectomía total y disección axilar) y luego por radiación posoperatoria a la pared torácica, con o sin quimioterapia adicional (Cariati, 2005). La tasa de supervivencia a cinco años es de 30 a 55%, significativamente peor que la del cáncer mamario primario avanzado descuidado (Brenner, 2002; Harris, 2003).