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En Estados Unidos, el cáncer de mama es el tumor maligno más frecuente en mujeres y la segunda causa más común de muerte relacionada con cáncer (después del pulmonar) (Siegel, 2014). Aunque la incidencia de cáncer mamario aumentó de manera constante en ese país durante las décadas de 1980 y 1990, se estabilizó en cerca de 125 casos por año por cada 100 000 mujeres posmenopáusicas, y va en descenso en algunos grupos étnicos. Al mismo tiempo, las tasas de supervivencia mejoran de manera continua (fig. 12-14) (Howlader, 2013).
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Características del tumor
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Los cánceres primarios mamarios representan 97% de las neoplasias malignas que afectan la mama, mientras que 3% representa metástasis de otros sitios. Los más frecuentes, en orden descendente de frecuencia, son la mama contralateral, sarcoma, melanoma, cáncer ovárico epitelial seroso y cáncer pulmonar (DeLair, 2013). Los cánceres de estructuras epiteliales mamarias representan la mayoría de los tumores malignos mamarios primarios. El carcinoma ductal infiltrativo es la forma más frecuente de cáncer mamario invasor (casi 80%), y el carcinoma lobulillar infiltrativo es el segundo más frecuente (~15%). Otras neoplasias malignas como los tumores filoides, sarcoma y linfoma, representan el resto.
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Aparte de la etapa, las características del tumor primario que más influyen en el pronóstico y las decisiones terapéuticas son el estado de receptores hormonales, el grado nuclear y la expresión de Her-2/neu (Harris, 2007). Casi dos tercios de los cánceres mamarios son positivos para receptores de estrógeno y progesterona. Esta característica casi siempre se relaciona con un mejor pronóstico y con más opciones terapéuticas.
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Her-2/neu es una tirosina cinasa de membrana que coopera con los receptores de la familia Her para generar proliferación y señales de supervivencia en las células del cáncer mamario. Cerca de 25% de los cánceres mamarios tiene expresión aumentada de Her-2/neu (Masood, 2005). La lista de fármacos dirigidos específicamente contra el cáncer de mama con expresión excesiva de HER2 va en aumento e incluye al trastuzumab, trastuzumab emtansina, pertuzumab, neratinib y lapatinib (Tolaney, 2014).
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El perfil de expresión genética identificó varios “subtipos intrínsecos” de cáncer de mama con relevancia pronóstica (Cadoo, 2013). Ahora hay pruebas multigénicas en la clínica para la predicción individualizada del pronóstico y la respuesta terapéutica, sobre todo para tumores positivos para receptores de estrógenos (Rouzier, 2013).
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Estadificación del cáncer de mama
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La estadificación cuidadosa del cáncer mamario es esencial para predecir el resultado, planear el tratamiento y comparar los efectos terapéuticos en estudios clínicos. A cada paciente se le asigna una etapa clínica y una patológica. La etapa clínica se basa en los hallazgos radiográficos y de la exploración, mientras que la etapa patológica se basa en las mediciones reales del tumor y las valoraciones histológicas de los ganglios linfáticos después de la cirugía primaria. La estadificación quirúrgica del cáncer de mama se basa en el sistema TNM, que incluye el tamaño del tumor primario (T), la afectación de los ganglios linfáticos regionales (N) y la presencia de metástasis distantes (M) (cuadro 12-5). Para pacientes con exploración clínica axilar negativa, la biopsia del ganglio linfático centinela sustituyó la disección axilar completa para la estadificación ganglionar (Lyman, 2014).
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El sitio metastásico distante más frecuente del cáncer de mama es el hueso, seguido por pulmón, hígado y encéfalo. Por tanto, para las pacientes con cáncer mamario recién diagnosticado se recomiendan una biometría hemática completa y pruebas de función hepática que incluyen fosfatasa alcalina. La detección corporal total con CT del tórax, CT o imágenes por MR del abdomen y pelvis, y el gammagrama óseo o PET/CT corporal total sólo se recomiendan cuando hay sospecha clínica de metástasis y para pacientes con enfermedad en etapa clínica III (National Comprehensive Cancer Network, 2014).
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Tratamiento del cáncer de mama
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La mejor forma de tratar el cáncer mamario es con un equipo multidisciplinario de cirujanos de mama, oncólogos médicos y oncólogos radiólogos. Los objetivos de la cirugía y la radioterapia son eliminar todo tumor local y regional de una manera que maximice el resultado estético y reduzca al mínimo el riesgo de recurrencia local o regional. Hay cierta evidencia de que estas modalidades locales reducen el riesgo de metástasis subsiguientes y, por tanto, aumentan las tasas de supervivencia (Darby, 2011). Sin embargo, un porcentaje significativo de pacientes con enfermedad que parece localizada tiene células tumorales detectables en la sangre o médula ósea al momento del diagnóstico (Braun, 2005; Giuliano, 2011a). Para estas mujeres, la estrategia primaria es el tratamiento sistémico con quimioterapia, manipulación hormonal o tratamientos enfocados para reducir el riesgo de metástasis y muerte (Dowsett, 2010; Peto, 2012).
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Halstead (1894) revolucionó el tratamiento del cáncer de mama al demostrar un mejor resultado en las pacientes tratadas con mastectomía radical. Sin embargo, los resultados de estudios clínicos recientes con asignación al azar han fomentado una tendencia apropiada hacia la cirugía menos agresiva. En particular, la tumorectomía con radioterapia posoperatoria produce la misma tasa de supervivencia específica por cáncer de mama que la mastectomía total (Fisher, 2002).
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La disección axilar, es decir, la linfadenectomía axilar casi completa, alguna vez fue una parte estándar de la estadificación y tratamiento del cáncer mamario, pero su importancia va en descenso (Rao, 2013). El procedimiento todavía está indicado para pacientes con ganglios positivos en el examen clínico al momento del diagnóstico. Sin embargo, a menudo se omite en pacientes seleccionadas con ganglios negativos en el examen clínico, pero ganglios centinelas positivos, ya que la radioterapia y los tratamientos adyuvantes sistémicos logran la misma tasa baja de recurrencia axilar y la misma tasa de supervivencia (Galimberti, 2013; Giuliano, 2010, 2011b). Cuando es necesaria, la disección axilar produce linfedema en 15 a 50% de las mujeres, según cómo se mida (Morrell, 2005). La disección también se relaciona con síntomas persistentes en el hombro o el brazo hasta en 70% (Kuehn, 2000).
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Después de la cirugía conservadora mamaria, la radiación mamaria total reduce la recurrencia local desde cerca de 5% por año a 1% por año, aunque puede omitirse en pacientes ancianas con tumores favorables (Fisher, 2002; Hughes, 2013). Los cursos más cortos de radiación mamaria parcial pueden ser apropiados en algunas pacientes (Smith, 2009). La radiación de la pared torácica posterior a la mastectomía mejora la supervivencia de mujeres con cáncer mamario con ganglios positivos de alto riesgo (Overgaard, 1999; Ragaz, 2005). Los datos de estudios clínicos recientes fomentan el mayor uso de radioterapia de campo extendido (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group, 2014).
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Antes, la quimioterapia adyuvante se reservaba para pacientes con metástasis ganglionares y siempre se administraba después de la cirugía definitiva. Sin embargo, los estudios prospectivos con asignación al azar mostraron que la quimioterapia adyuvante también mejora las tasas de supervivencia para las pacientes con ganglios negativos de alto riesgo (Fisher, 2004a). Sin embargo, cada vez más la decisión de la quimioterapia depende de mediciones específicas de la biología tumoral, incluidos los resultados de pruebas multigénicas (Rouzier, 2013; Sparano, 2008).
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Si se usa, la quimioterapia adyuvante casi siempre se administra después de la cirugía primaria, pero antes de la radioterapia. La quimioterapia neoadyuvante se administra antes de la cirugía definitiva y tiene cada vez más popularidad. La quimioterapia neoadyuvante permite valorar la sensibilidad de un tumor determinado a los compuestos seleccionados y el encogimiento del tumor permite un procedimiento menos agresivo (von Minckwitz, 2013).
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La quimioterapia moderna para el cáncer de mama a menudo incluye una antraciclina como la doxorrubicina, junto con ciclofosfamida (Trudeau, 2005). Se demostró que la adición de un taxano mejora el resultado (A’Hern, 2013). Los platinos como el cisplatino o carboplatino se usan cada vez más para sustituir a la doxorrubicina cuando se necesitan otros fármacos cardiotóxicos como el trastuzumab y para tratar ciertos subtipos de tumores que tienen defectos en la recombinación homóloga. Los quimioterapéuticos se describen con más detalle en el capítulo 27 (pág. 592).
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Tratamientos hormonales y dirigidos
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El tratamiento hormonal adyuvante se usa para tumores positivos a receptores de estrógenos. En las premenopáusicas o posmenopáusicas, una opción es el modulador selectivo del receptor de estrógenos tamoxifeno (Jaiyesimi, 1995). Como se explica en el capítulo 27 (pág. 603), los efectos secundarios relevantes del tamoxifeno son síntomas menopáusicos, aumento del riesgo de episodios tromboembólicos y tasas más altas de pólipos endometriales y cáncer endometrial. Aunque este riesgo de cáncer aumenta, no se recomienda la vigilancia sistemática del endometrio con ecografía transvaginal o biopsia endometrial. La valoración endometrial se reserva para aquellas con hemorragia anormal y se describe en el capítulo 8 (pág. 184).
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En las posmenopáusicas pueden usarse inhibidores de la aromatasa. Los compuestos aprobados por la FDA son anastrozol, letrozol y exemestano (Kudachadkar, 2005). En las posmenopáusicas, la mayor parte del estradiol circulante proviene de la conversión periférica de los andrógenos por efecto de la enzima aromatasa. La administración de inhibidores de la aromatasa reduce el estradiol circulante a valores casi indetectables en estas mujeres. La adición de un inhibidor de la aromatasa después del tamoxifeno se relaciona con una mejoría de 23 al 39% en la tasa de supervivencia sin enfermedad y con una reducción de casi 50% en la tasa de cáncer mamario contralateral (Geisler, 2006). Aunque el tamoxifeno se usa a menudo como un tratamiento antihormonal inicial en posmenopáusicas, la transición a un inhibidor de la aromatasa y 10 años de tratamiento mejoran el resultado (Johnston, 2014).
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A diferencia del tamoxifeno, los inhibidores de la aromatasa se relacionan con tasas más altas de pérdida ósea y fracturas. Por consiguiente, se recomiendan la evaluación inicial de la densidad mineral ósea y la vigilancia periódica. Para mujeres con pérdida ósea leve o moderada, se sugiere el ejercicio y la complementación con vitamina D y calcio. Hay varios compuestos para tratar la pérdida grave y la discusión de estos fármacos se encuentra en el capítulo 22 (pág. 499).
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Los bisfosfonatos como el ácido zoledrónico se usan a menudo para prevenir la pérdida ósea inducida por el tratamiento del cáncer (Hadji, 2011). Además, la combinación de inhibidores de la aromatasa y ácido zoledrónico parece mejorar el resultado en el cáncer de mama positivo para receptores hormonales (Coleman, 2013).
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Ya existen tratamientos que actúan en vías biológicas específicas. Sin embargo, por ahora sólo los regímenes enfocados en HER2 se usan de manera habitual en el cáncer mamario en etapa temprana y sólo en tumores con amplificación de HER2. El efecto en la vía mTOR mediante everolimús ya es una estrategia aprobada por la FDA para el cáncer mamario avanzado o metastásico positivo para receptores hormonales, y también está en estudio para el cáncer mamario positivo para HER2 y resistente a trastuzumab (Andre, 2014; Dhillon, 2013). Cada vez es más frecuente la determinación del perfil molecular completo de los tumores para identificar los blancos donde puede intervenirse (Frampton, 2013). Los productos biológicos para el cáncer se describen con más detalle en el capítulo 27 (pág. 603).
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La vigilancia de largo plazo de las pacientes con cáncer de mama después del tratamiento consiste en anamnesis y exploración física periódicos. A las mujeres que eligieron la conservación mamaria se les advierte que el tejido mamario remanente necesita vigilancia por tiempo indefinido. Los segundos cánceres mamarios primarios ipsolaterales se desarrollan con una tasa aproximada de 1% por año y los cánceres mamarios contralaterales con una tasa cercana a 0.7% por año (Fatouros, 2005; Fisher, 1984; Gao, 2003). Se realizan pruebas de laboratorio y estudios de imágenes para valorar mejor los signos o síntomas específicos. No se recomiendan pruebas de detección distintas a la mamografía para identificar la recurrencia asintomática (Khatcheressian, 2013).
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Cáncer de mama inflamatorio
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El cáncer de mama inflamatorio representa 1 a 5% de los cánceres mamarios (Chang, 1998; Dawood, 2010). Este cáncer se manifiesta con cambios en la piel que van desde un rubor rojo pálido hasta un exantema rojo brillante acompañado de edema cutáneo (cambio en piel de naranja) (fig. 12-15). Se distingue de un cáncer de mama primario avanzado descuidado por su rápido inicio y progresión en sólo unas cuantas semanas. El cáncer se disemina con rapidez por toda la mama y produce una induración difusa. Como resultado, la mama puede aumentar dos o tres veces su volumen original en semanas (Taylor, 1938).
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Aunque la mastitis e incluso la insuficiencia cardiaca congestiva pueden producir una apariencia clínica similar, debe descartarse el cáncer mamario inflamatorio con certeza. Esto siempre incluye mamografía diagnóstica y biopsia en sacabocados de la piel. Sin embargo, también puede necesitar múltiples biopsias e imágenes adicionales como imágenes por MR. El tratamiento inicia con quimioterapia de inducción, seguido de mastectomía radical modificada (mastectomía total y disección axilar) y luego por radiación posoperatoria a la pared torácica, con o sin quimioterapia adicional (Cariati, 2005). La tasa de supervivencia a cinco años es de 30 a 55%, significativamente peor que la del cáncer mamario primario avanzado descuidado (Brenner, 2002; Harris, 2003).