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El ciclo menstrual “típico” es de 28 ± 7 días, con flujo menstrual que dura 4 ± dos días y con hemorragia que en promedio es de 20 a 60 mL. Por convención, el primer día de sangrado vaginal se considera el día 1 del ciclo menstrual. El intervalo del ciclo menstrual varía entre diferentes mujeres, y a menudo para una mujer individual, en diferentes momentos a lo largo de su vida reproductiva. En un estudio que incluyó a más de 2 700 mujeres, se encontró que los intervalos de los ciclos menstruales eran más irregulares en los dos años siguientes a la menarquia y en los tres años que precedían a la menopausia (Treloar, 1967). En específico, durante la transición menopáusica existe una tendencia a intervalos más breves seguido de prolongación de los intervalos. El ciclo menstrual es menos variable entre los 20 y 40 años de edad.
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Cuando se percibe desde la perspectiva de la función ovárica, el ciclo mensual puede definirse como una fase folicular preovulatoria y una fase lútea posovulatoria (fig. 15-12). Las fases correspondientes en el endometrio se conocen como fase proliferativa y fase secretora (cuadro 15-4). Para la mayor parte de las mujeres, la fase lútea del ciclo menstrual es estable, con duración de 13 a 14 días. Así, las variaciones en la duración de un ciclo normal por lo general son consecuencia de la duración variable de la fase folicular ((Ferin, 1974).
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El ovario de la mujer adulta tiene forma oval, con longitud de 2 a 5 cm, ancho de 1.5 a 3 cm y espesor de 0.5 a 1.5 cm. Durante la edad fértil, el ovario pesa entre 5 y 10 g. Está compuesto por tres partes: una región cortical externa, que contiene el epitelio germinativo y los folículos, una región medular, que consiste de tejido conjuntivo, células contráctiles mioides y células intersticiales; un hilio que contiene vasos sanguíneos, vasos linfáticos y nervios que entran al ovario (fig. 15-13).
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Los ovarios tienen dos funciones interrelacionadas: la generación de ovocitos maduros y la producción de hormonas pépticas y esteroides que crean un ambiente en el cual puede ocurrir la fertilización y la implantación subsiguiente. En cada ciclo, la función endocrina del ovario se correlaciona estrechamente con el aspecto morfológico y la desaparición de los folículos y del cuerpo lúteo.
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Embriología del ovario
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El ovario se desarrolla de tres orígenes celulares principales: 1) células germinativas primordiales, que se originan del endodermo del saco vitelino y que se diferencian en ovogonias primarias, 2) células epiteliales celómicas, que se desarrollan a células de la granulosa y 3) células mesenquimatosas del borde gonadal, que se transforman en el estroma ovárico. En el capítulo 18 (pág. 404) se cuenta con información adicional sobre la diferenciación gonadal.
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Las células germinativas primordiales pueden observarse en el saco vitelino desde la tercera semana de gestación (Gosden, 2013). Estas células inician su migración en el borde gonadal durante la sexta semana de gestación y generan cordones sexuales primarios. El ovario y el testículo son indistinguibles con base en criterios histológicos hasta casi las 10 a 11 semanas de vida fetal.
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Después que las células primordiales alcanzan la gónada, continúan multiplicándose a través de mitosis sucesivas. A partir de la semana 12 de gestación, un subgrupo de ovogonias entran en meiosis para transformarse en ovocitos primarios. Los ovocitos primarios están rodeados por una capa de células de la granulosa aplanadas, dando origen a un folículo primordial.
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Pérdida de los ovocitos con el avance de la edad
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Todas las ovogonias se desarrollan o bien en ovocitos primarios, o sufren atresia. La enseñanza clásica establece que después del nacimiento no pueden generarse ovocitos adicionales. Esto difiere notablemente de los varones, en los cuales los espermatozoides se producen en forma continua a lo largo de toda la vida adulta. Estudios recientes sugieren que las células progenitoras ováricas pueden tener la capacidad de producir ovocitos maduros, dando origen a la esperanza para avances significativos en la preservación de la fertilidad masculina. A la fecha, estos resultados permanecen en etapa preliminar y son motivo de cierta controversia (Notarianni, 2011; Virant-Klun, 2015).
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El número máximo de ovogonias se alcanza a la semana 20 de gestación, tiempo en el cual hay alrededor de 6 a 7 millones de ovogonias en el ovario (Baker, 1963). Al nacimiento hay alrededor de 1 a 2 millones de ovogonias. Al momento de la pubertad se encuentran menos de 400 000, de las cuales menos de 500 están destinadas a la ovulación. Por tanto, la mayor parte de las células germinativas se pierden por atresia (Hsueh, 1996). La atresia folicular no parece ser un proceso necrótico pasivo, sino que parece un proceso activo con control preciso, conocido como apoptosis, que se encuentra bajo control hormonal. La apoptosis inicia in utero y continúa a lo largo de la vida reproductiva.
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Maduración del ovocito
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Como se mencionó antes, las ovogonias primarias entran en meiosis in utero para transformarse en ovocitos primarios. Estos ovocitos detienen su desarrollo en la etapa de profase durante la primera división meiótica. La progresión meiótica se reanuda cada mes en un grupo de folículos. La meiosis I se completa en el ovocito destinado para ovulación en respuesta al pico de LH. La meiosis II inicia y se detiene el proceso, en esta ocasión, en la segunda metafase meiótica. La meiosis II se completa sólo si el óvulo se fertiliza (fig. 15-14).
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El desarrollo normal del ovocito requiere modificaciones citoplásmicas además de la maduración meiótica. Los cambios en los microtúbulos y en los filamentos de actina permiten la reordenación de los organelos celulares para permitir la extrusión exitosa del cuerpo polar y la fertilización (Coticchio, 2015). Las células del cúmulo modulan la maduración mediante contacto intercelular a través de uniones estrechas y por la secreción de factores paracrinos. Ha mejorado la comprensión de estos factores y de este proceso mediante protocolos de maduración in vitro para ayudar en la conservación de la fertilidad y para tratamientos de infertilidad.
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El estroma ovárico contiene células intersticiales, células contráctiles y células de tejido conjuntivo. Estas últimas proporcionan sostén estructural al ovario. El grupo de células intersticiales que rodean un folículo en desarrollo se diferencia en células de la teca. Bajo la estimulación por las gonadotropinas, estas células se incrementan en tamaño y desarrollan reservas de lípidos, células características productoras de esteroides (Saxena, 1972).
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Otros grupos de células intersticiales en el hilio ovárico también se conocen como células del hilio. Estas tienen similitud con las células testiculares de Leyding y la hiperplasia o cambios neoplásicos en las células del hilio pueden ocasionar secreción excesiva de testosterona y virilización. La función normal de estas células se desconoce, pero su íntima asociación con los vasos sanguíneos y neuronas sugieren que pueden transmitir señales por vía sistémica hacia el resto del ovario.
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Producción de hormonas ováricas
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El ovario funcional normal sintetiza y secreta estrógenos, andrógenos y progesterona con un patrón determinado y controlado, en parte, por las gonadotropinas hipofisarias, FSH y ADH. Los productos secretores más importantes de la biosíntesis de esteroides ováricos son la progesterona y el estradiol. Sin embargo, el ovario también secreta estrona, androstenediona, testosterona y 17α-hidroxiprogesterona. Las hormonas esteroides sexuales desempeñan funciones importantes en el ciclo menstrual al preparar el útero para la implantación del óvulo fertilizado. Si no ocurre la implantación, disminuye la esteroidogénesis ovárica, hay regeneración del endometrio y sobreviene la menstruación.
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La biosíntesis de estrógenos ováricos requiere la acción combinada de dos gonadotropinas (LDH y FSH) en dos tipos celulares (células de la teca y células de la granulosa). Este concepto se conoce como la teoría bicelular de la esteroidogénesis ovárica (fig. 15-15) (Peters, 1980). Hasta la etapa antral tardía del desarrollo folicular, la expresión del receptor de GH se limita al compartimento de la teca y la expresión del receptor de FSH se limita a las células de la granulosa.
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Las células de la teca expresan todas las enzimas necesarias para la producción de androstenediona. Esto incluye niveles elevados de expresión génica de CYP17, cuyos productos enzimáticos cataliza la 17-hidroxilación. Este es un paso limitante de la velocidad de la reacción en la conversión de progesterona a andrógenos (Sasano, 1989). Esta enzima está ausente en las células de la granulosa, de forma que son incapaces de producir los precursores de andrógenos necesarios para la producción de estrógenos. Por tanto, las células de la granulosa dependen de las células de la teca. En concreto, en respuesta a la estimulación de LDH, las células de la teca sintetizan los andrógenos androstenediona y testosterona, los cuales son secretados en el líquido extracelular y difunden a través de la membrana basal hacia las células de la granulosa para proporcionar los precursores para la producción de estrógenos. A diferencia de las células de la teca, las células de la granulosa tienen altos niveles de actividad de aromatasa en respuesta a la estimulación por FSH. Así, estas células convierten de manera eficiente andrógenos a estrógenos, principalmente a estradiol, un estrógeno potente. En suma, la esteroidogénesis ovárica depende de los efectos de LH y FSH para actuar de manera independiente sobre las células de la teca y las células de la granulosa, respectivamente.
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Esteroidogénesis a lo largo de la vida
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Las concentraciones circulantes de las gonadotropinas LDH y FSH varían notablemente en diferentes edades de la vida de la mujer. In utero, el ovario fetal humano tiene la capacidad de producir estrógenos hacia la octava semana de gestación. Sin embargo, en realidad se sintetiza una pequeña cantidad de esteroides durante el desarrollo fetal (Miller, 1988). En el segundo trimestre del embarazo, las concentraciones plasmáticas de gonadotropinas se elevan a cifras similares a las observadas en la menopausia (Temeli, 1985). El eje fetal hipotalámico o hipofisario continúa madurando durante este periodo, haciéndose más sensible a concentraciones circulantes elevadas de los estrógenos y progesterona secretados por la placenta (Kaplan, 1976). Antes del nacimiento y en respuesta a estas concentraciones elevadas de esteroides, disminuyen las gonadotropinas fetales a cifras bajas.
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Después del término del embarazo, las concentraciones de gonadotropinas en el recién nacido se incrementan súbitamente por la separación de la placenta con la liberación subsiguiente de la inhibición por los esteroides placentarios (Winter, 1976). El incremento de las concentraciones de gonadotropinas persiste por los primeros meses de vida y más tarde disminuye a cifras bajas en la infancia temprana (Schmidt, 2000). Puede haber múltiples causas para las bajas concentraciones de gonadotropinas durante este periodo de la vida. El eje hipotálamo o hipofisario tiene aumento de la sensibilidad a la retroalimentación negativa, incluso por bajas concentraciones circulantes de esteroides gonadales en esta etapa. Puede haber una participación directa del SNC en la conservación de las bajas concentraciones de gonadotropinas. En apoyo de este mecanismo, se han encontrado bajas concentraciones de LDH y FSH incluso en niños con disgenesia gonadal que carecen de un asa de retroalimentación negativa por los esteroides gonadales.
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Con la pubertad, un signo temprano es el incremento en la secreción de LDH relacionada con el sueño (fig. 15-16). Con el paso del tiempo se observa incremento en la secreción de gonadotropinas a lo largo del día. En niñas premenopáusicas y en mujeres posmenopáusicas es típico encontrar un aumento de la razón FSH/LH. Durante la edad fértil, la LDH excede las concentraciones de FSH, invirtiéndose esta proporción. El incremento de las concentraciones de gonadotropinas estimula la producción de estradiol ovárico. El incremento en las concentraciones de estrógenos favorece el brote de crecimiento, la maduración de los genitales femeninos internos y externos, así como el desarrollo del hábito femenino, lo que incluye el aumento mamario puberal, que se conoce como telarquia. La activación del eje hipofisario suprarrenal ocasiona incremento de la producción de andrógenos suprarrenales y el desarrollo puberal asociado de vello púbico y axilar, lo que se conoce como adrenarquia o pubarquia. El incremento de las concentraciones de gonadotropinas finalmente ocasiona ovulación y más tarde la menstruación. El primer periodo menstrual se conoce como menarquia. El desarrollo de este proceso tarda alrededor de tres a cuatro años y se revisa con mayor detalle en el capítulo 14 (pág. 319).
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Después de la menopausia, el ovario posmenopáusico contiene sólo unos cuantos folículos. Como consecuencia, las concentraciones plasmáticas de estrógenos y de inhibina disminuyen de forma notable luego de la interrupción de los ciclos ovulatorios. A través de la pérdida del mecanismo de retroalimentación negativa ocurre una elevación notable de las concentraciones de LDH y FSH. El incremento de las concentraciones de GH puede estimular la producción de esteroides C-19 (sobre todo androstenediona) en las células del estroma ovárico. Esta androstenediona derivada del ovario y los andrógenos suprarrenales puede convertirse en los tejidos periféricos a estrona, el principal estrógeno sérico en la mujer posmenopáusica. El sitio básico para la conversión de androstenediona a estrona es el tejido adiposo. La conversión periférica de la androstenediona circulante a estrona tiene correlación directa con el peso corporal. Para un peso corporal dado, la conversión es más elevada en mujeres posmenopáusicas que en mujeres premenopáusicas. Estas bajas concentraciones circulantes de estrógenos no suelen ser adecuadas para proteger contra la pérdida ósea.
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Péptidos gonadales y ciclo menstrual
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De los múltiples péptidos gonadales, tres de ellos (inhibina, activina y folistatina) modulan la actividad de las células gonandotrofas en adición a los efectos en el ovario (de Kretser, 2002). Como lo sugieren sus nombres, la inhibina disminuye y la activina estimula la función de las células gonadotrofas. La folistatina suprime la expresión del gen FSH β, más probablemente por unión con el receptor de activina, con lo que evita la interacción de activina con su receptor (Xia nueve).
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La inhibina y la activina son péptidos con relación estrecha. La inhibina consiste de una subunidad α (no relacionada con las glucoproteínas de la subunidad α de LH y FSH) unidas por puentes de sulfuro a una de las dos subunidades β homólogas para formar la inhibina A (αβA) o inhibina B (αβB). La activina está compuesta de homodímeros (βAβA, βBβB) o heterodímeros (βAβB) de las mismas subunidades β como la inhibina (Bilezikjian, 2012). En cambio, la folistatina no tiene relación estructural con la inhibina ni con la activina.
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Aunque se aisló originalmente del líquido folicular, estos péptidos “gonadales” se expresan en hipófisis, ovarios, testículos y placenta, así como en cerebro, glándulas suprarrenales, hígado, riñones y médula ósea para proporcionar diversas funciones específicas para cada tejido (Muttukrishna, 2004). La activina y la folistatina probablemente actúen como factores autocrinos/paracrinos en los tejidos en los cuales se expresan, lo que incluye al ovario.
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Por el contrario, las inhibinas derivadas del ovario circulan en concentraciones significativas y se cree que son críticas para la retroalimentación negativa de la expresión génica de gonadotropinas. En específico, durante la fase folicular temprana, FSH estimula la secreción de inhibina B por las células de la granulosa (fig. 15-17) (Buckler, 1989). Sin embargo, el incremento de las concentraciones circulantes de inhibina B disminuye después de la secreción de FSH en la fase folicular. Durante la fase lútea, la regulación de la producción de inhibina se encuentra bajo el control de LH y cambia de inhibina BA inhibina A (McLachlan, 1989). La inhibina B alcanza concentraciones máximas con el pico de LH, mientras que la inhibina A alcanza sus cifras máximas unos cuantos días más tarde, a mitad de la fase lútea. Disminuyen las concentraciones de todas las inhibinas con la pérdida de la función lútea y permanecen bajas durante la transición lútea y folicular y la fase folicular temprana. La relación inversamente proporcional entre las concentraciones circulantes de inhibina y la secreción de FSH es compatible con una función de retroalimentación negativa para la inhibina en la regulación de la secreción de FSH.
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Los factores de crecimiento parecidos a la insulina también median la función ovárica, aunque de manera diferente a estos tres péptidos. Sólo IGF-II participa en el desarrollo del folículo primordial, pero tanto IGF-I como IGF-II estimulan el crecimiento de folículos secundarios. Las gonadotropinas estimulan la producción de IGF-II en las células de la teca, en las células de la granulosa y las células de la granulosa lútea iniciadas. Se expresan receptores para IGF en las células de la teca y las células de la granulosa, lo que sustenta la acción autocrina/paracrina en el folículo. La FSH también media la expresión de proteínas transportadoras de IGF. Este sistema, aunque complejo, permite el ajuste fino adicional de la actividad intrafolicular (Silva, 2009).
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El desarrollo inicia con los folículos primordiales que se producen durante la vida fetal (fig. 15-14). Estos folículos consisten de un ovocito detenido en la primera división meiótica, rodeada por una capa de células de la granulosa aplanadas. Estos folículos se encuentran separados del estroma por una delicada membrana basal. Los folículos preovulatorios son avasculares, por tanto, dependen en gran medida de la difusión y del desarrollo tardío de uniones estrechas para la obtención de nutrientes y para la eliminación de productos de desecho metabólico. La difusión también permite el paso de precursores esteroides de la teca a la capa de células de la granulosa.
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En la etapa de folículo primario, las células de la granulosa del folículo en desarrollo se tornan cuboidales y se incrementan en número para formar una capa pseudoestratificada. Se desarrollan uniones estrechas intercelulares entre las células adyacentes de la granulosa y entre las células de la granulosa y el ovocito en desarrollo (Albertini, 1974). Estas conexiones permiten el paso de nutrientes, iones y factores de regulación entre las células. Las uniones estrechas también permiten que las células sin receptores de gonadotropinas reciban señales de las células con expresión de receptores. Como consecuencia, los efectos mediados por las hormonas pueden transmitirse a través del folículo.
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Durante esta etapa inicia la secreción del ovocito de productos para formar una cubierta acelular, conocida como zona pelúcida. La zona pelúcida del ser humano contiene al menos tres proteínas, denominadas ZP1, ZP2 y ZP3. En los modelos fisiológicos actuales, los receptores en la cabeza del acrosoma del espermatozoide reconocen ZP3. Esta interacción libera contenido acromosómico que permite la penetración de la zona pelúcida y la fertilización del óvulo. Las enzimas liberadas del acrosoma inducen alteraciones en ZP2, que dan origen al endurecimiento de la cubierta. Esto evita la fertilización del ovocito por más de un espermatozoide (Gupta, 2015).
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El desarrollo de un folículo secundario o preantral incluye el crecimiento final del ovocito e incremento adicional en el número de células de la granulosa. El estroma alrededor de la capa de células de la granulosa se diferencia en teca interna y teca externa (Eppig, 1979).
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Los folículos terciarios, también conocidos como folículos antrales, se forman a partir del desarrollo continuo en ovocitos selectos. En éstos, se acumula líquido folicular entre las células de la granulosa, finalmente dando origen a un espacio lleno de líquido conocido como antro. Las células de la granulosa en el folículo antral se dividen desde los puntos de vista histológico y funcional en dos grupos. Las células de la granulosa que rodean el ovocito forman el cumulus oophorus, mientras que las células de la granulosa que rodean el centro se conocen como células de la granulosa mural. El líquido antral consiste de filtrado plasmático y factores secretados por las células de la granulosa. Estos factores producidos localmente, que incluyen estrógenos y factores de crecimiento, están presentes en concentraciones sustancialmente más elevadas en el líquido folicular que en la circulación y probablemente son un factor crítico para la maduración folicular exitosa (Asimakopoulos, 2006; Silva, 2009). La acumulación adicional de líquido antral ocasiona un incremento rápido en el tamaño folicular y el desarrollo de un folículo preovulatorio o folículo de De Graaf (Hennet, 2012).
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Durante este proceso, las etapas tempranas de desarrollo (hasta el folículo secundario) no requieren estimulación por gonadotropinas y, por tanto, se dice que son “independientes de gonadotropinas”. La maduración folicular final requiere cantidades adecuadas de LH y FSH circulantes y, por tanto, se dice que son “dependientes de gonadotropinas (Butt, 1970). Cabe hacer notar que los datos que sugieren la progresión de las etapas dependiente o independiente de gonadotropinas no son tan diferentes como se creía con anterioridad.
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Concepto de intervalo de selección
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El desarrollo folicular es un proceso de múltiples pasos, que continúa a lo largo de al menos tres meses y culmina con la ovulación de un solo folículo. Cada mes, un grupo de folículos, conocido como cohorte inicia una fase de crecimiento semisincrónico. El tamaño de esta cohorte parece ser proporcional al número de folículos primordiales inactivos en los ovarios y se ha calculado en tres a 11 folículos por ovario en mujeres jóvenes (Hodgen, 1982; Pache, 1990). El folículo ovárico es reclutado de una cohorte que inicia el desarrollo dos a tres ciclos antes hasta el ciclo ovulatorio. Durante este periodo, la mayor parte de los folículos mueren, ya que no se encuentran en una etapa apropiada de desarrollo durante el intervalo de selección.
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En la transición lútea-folicular, un pequeño incremento en las concentraciones de FSH ocasiona la selección de un folículo dominante, que finalmente será el que lleve a cabo la ovulación (Schipper, 1998). Como se describe antes, las células de la teca producen andrógenos que las células de la granulosa convierten a estrógenos. Las concentraciones de estrógenos se incrementan con el aumento del tamaño folicular, incrementando los efectos de FSH en las células de la granulosa y creando una acción de realimentación que produce estrógenos.
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Las concentraciones intrafoliculares de factores de crecimiento parecidos a la insulina parecen tener un efecto sinérgico con la FSH para ayudar a seleccionar el folículo dominante (Son, 2011). Estudios adicionales han demostrado aumento de las concentraciones de factor de crecimiento del endotelio vascular (PDGF) alrededor del folículo que se seleccionará. Presumiblemente este folículo estaría expuesto a concentraciones elevadas de factores circulantes como FSH (Ravindranath, 1992).
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Las células de la granulosa también producen inhibina B, que pasa del folículo hacia el plasma y que específicamente ocasiona inhibición de la liberación de FSH, pero no de LH, por la adenohipófisis. La producción combinada de estradiol e inhibina B por el folículo dominante ocasiona reducción de las concentraciones de FSH en la fase folicular y puede explicar, al menos en parte, la incapacidad de los otros folículos para alcanzar el estado preovulatorio durante cualquier ciclo en particular.
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Microambiente con predominio de estrógenos
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La maduración folicular continua requiere la conversión exitosa de un microambiente con “predominio de andrógenos” a otro con “predominio de estrógeno”. Con bajas concentraciones, los andrógenos estimulan la aromatización y contribuyen a la producción de estrógenos. Sin embargo, las concentraciones intrafoliculares de andrógenos se incrementarán si la aromatización en las células de la granulosa disminuye por debajo de la producción de andrógenos por la capa de la teca. Con concentraciones más elevadas, los andrógenos se convierten a andrógenos 5α más potentes, como la dihidrotestosterona. Estos andrógenos inhiben la actividad de la aromatasa, no pueden aromatizarse para producir estrógenos e inhiben la inducción de FSH por expresión del receptor de LH en las células de la granulosa (Gervásio, 2014).
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Este modelo predice que los folículos que carecen de un receptor adecuado de FSH y varias células de la granulosa permanecerán principalmente en un estado andrógeno y, por tanto, sufrirán atresia. En el líquido folicular de los folículos atrésicos se encuentra incremento de la proporción de andrógenos/estrógenos y varios estudios han demostrado que altas concentraciones de estrógenos evitan la apoptosis.
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El IGF-I también posee actividad supresora de la apoptosis y es producido por las células de la granulosa. Esta acción de IGF-I es suprimida por ciertas proteínas transportadoras de IGF que están presentes en el líquido folicular de los folículos atrésicos. La acción de FSH para evitar la atresia puede ser consecuencia, en parte, de su capacidad para estimular la síntesis de IGF-I y para suprimir las síntesis de las proteínas transportadoras de IGF.
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Fases del ciclo menstrual
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Durante el final del ciclo previo, las concentraciones de estrógenos, progesterona e inhibina disminuyen súbitamente con un incremento correspondiente en las concentraciones circulantes de FSH (Hodgen, 1982). Como se describió antes, este incremento en las concentraciones de TSH explica el reclutamiento de un grupo de folículos que contienen el folículo destinado para la ovulación. Pese a la creencia general, los estudios ecográficos en mujeres han demostrado que la ovulación no ocurre en lados alternos, sino que ocurre en forma aleatoria en cualquiera de los ovarios (Baird, 1987).
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En mujeres con disminución de la función ovárica, las concentraciones de FSH en ese momento del ciclo se elevan con respecto al de las mujeres más jóvenes, presumiblemente por pérdida de la producción de inhibina ovárica antes de la fase lútea. Como consecuencia, en clínicas de infertilidad a menudo se realiza la medición de las concentraciones de FSH y estradiol al inicio de la etapa folicular o en el día tres del ciclo. El incremento acelerado en las concentraciones séricas de FSH ocasiona el reclutamiento de folículos más robustos y puede explicar el acortamiento de la fase folicular que se observa en mujeres en edad fértil, pero avanzada e incremento de la incidencia de la aparición de embarazos gemelares espontáneos.
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Durante la parte media de la fase folicular, los folículos producidos incrementan las cantidades de estrógenos e inhibina, dando origen a reducción en las concentraciones de FSH a través de un mecanismo de retroalimentación negativa. Esta reducción en las concentraciones de FSH parece contribuir a la selección del folículo destinado a la ovulación, el cual se conoce como folículo dominante. Con base en esta teoría, los folículos no dominantes expresan una menor cantidad de receptores de FSH y por tanto, son incapaces de responder adecuadamente a la reducción de las concentraciones de FSH.
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Durante la mayor parte del desarrollo folicular, las células de la granulosa responden a la estimulación de FSH lo que incluye un incremento en el número de células de la granulosa, aumento en la expresión de aromatasa y, en presencia de estradiol, expresión de receptores de LH en las células de la granulosa. Con el desarrollo de expresión de receptores de LH durante la fase folicular tardía, las células de la granulosa empiezan la producción de pequeñas cantidades de progesterona. Esta progesterona disminuye la proliferación de células de la granulosa, con lo que se reduce el crecimiento folicular (Chaffkin, 1992).
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Hacia el final de la fase folicular ocurre un incremento espectacular en las concentraciones de estradiol. Por razones que no se comprenden por completo, pero quizá relacionado con los cambios en las neuronas kispeptinas, el rápido incremento en las concentraciones de estradiol desencadena un cambio de retroalimentación negativa a positiva tanto al nivel del hipotálamo como en la adenohipófisis para dar origen a un incremento súbito en las concentraciones de LH (pico de LH). Se necesitan concentraciones de estradiol de 200 pg/mL durante 50 h para iniciar este pico (Young, 1976). Un pequeño incremento en las concentraciones de progesterona antes de la ovulación genera incremento de las concentraciones de FSH, lo que ocurre asociado con el pico de LH (McNatty, 1979). La progesterona también incrementa la capacidad del estradiol para desencadenar el pico de LH. Estos efectos pueden explicar la inducción ocasional de ovulación en mujeres amenorreicas, anovulatorias, que reciben progesterona para inducir la menstruación.
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El pico de LH actúa con rapidez en las células de la granulosa y de la teca del folículo preovulatorio para terminar los genes que participan en la expresión folicular y para activar los genes necesarios para la ovulación y luteinización. Además, el pico de LH reinicia la meiosis, la expansión del cumulus oophorus, la síntesis de prostaglandinas y la luteinización de las células de la granulosa. La duración media del pico de LH es de 48 h y la ovulación ocurre casi 36 a 40 h después del inicio del pico de LH (Hoff, 1983; Lemarchand-Beraud, 1982). Se ha postulado que después de la terminación súbita del pico ocurre un incremento súbito en la secreción de esteroides e inhibina por el cuerpo lúteo. También se ha postulado la secreción de un factor inhibidor/atenuador del pico de gonadotropinas (GnSIF/AF), ya sea por el ovario o por el hipotálamo. Sin embargo, aún se desconoce la identidad de este factor (Vega, 2015).
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Las células de la granulosa que rodean el ovocito, a diferencia de las células de la granulosa mural, no expresan receptores de LH ni sintetizan progesterona. Estas células de la granulosa del cumulus oophorus desarrollan uniones estrechas entre ellas y el ovocito. La masa del cumulus que acompaña al ovocito recién ovulado parece proporcionar una superficie rugosa y un aumento del tamaño para mejorar la captación del ovocito por la fimbria de la trompa de Falopio.
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En fecha reciente se ha encontrado que la anfirregulina, la epirregulina y la β celulina, que son factores de crecimiento parecidos al factor de crecimiento epidérmico, pueden sustituirse para desencadenar los eventos morfológicos y bioquímicos desencadenados por LH (Hsieh, 2009). Así, estos factores de crecimiento son parte de una cascada de eventos que inicia con la unión de LHA su receptor y termina con la ovulación.
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Con base en la vigilancia ecográfica, la extrusión del ovocito dura sólo unos cuantos minutos (fig. 15-18) (Knobil, 1994). El mecanismo exacto de esta expulsión se define mal, pero no se debe al incremento en la presión folicular (Espey, 1974). La presencia de enzimas proteolíticas en el folículo, lo que incluye plasmina y colagenasa, sugiere que estas enzimas ocasionan el adelgazamiento de la pared folicular (Beers, 1975). El pico preovulatorio de gonadotropinas estimula la expresión de activador de plasminógeno hístico por las células de la granulosa y de la teca. El pico también disminuye la expresión de inhibidor del plasminógeno, lo que ocasiona un incremento notable en la actividad del plasminógeno (Piquette, 1993).
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Las prostaglandinas también alcanzan su concentración máxima en el líquido folicular durante el pico preovulatorio de gonadotropinas (Lumsden, 1986). Las prostaglandinas pueden estimular la contracción del músculo liso en el ovario, con lo que contribuyen a la ovulación (Yoshimura, 1987). Se recomienda que las mujeres sometidas a tratamiento de infertilidad eviten el consumo de inhibidores de la sintetasa de prostaglandinas en el periodo preovulatorio para evitar el síndrome de folículo luteinizado no roto (LUFS) (Smith, 1996). Existe controversia sobre si el LUFS debe considerarse un evento patológico o bien, un evento esporádico.
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Después del ovulación, las células foliculares restantes se diferencian en el cuerpo lúteo, que literalmente significa cuerpo amarillo (Corner, 1956). Este proceso, que requiere estimulación por LH, incluye cambios morfológicos y funcionales, conocidos como luteinización. Las células de la granulosa y de la teca proliferan y sufren hipertrofia para formar células de la granulosa-luteínica y células de la teca luteínica, más pequeñas (Patton, 1991).
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Durante la formación del cuerpo lúteo, la membrana basal que separa las células de la granulosa de las células de la teca sufre degeneración y permite la vascularización de las células de la granulosa previamente avasculares. La invasión capilar inicia dos días después de la ovulación y alcanza el centro del cuerpo lúteo para el cuarto día. Este incremento en la perfusión proporciona a las células lúteas acceso a lipoproteínas de baja densidad (LDL) circulantes, las cuales se utilizan para obtener el colesterol precursor para la biosíntesis de esteroides. Este notable incremento en la irrigación puede tener implicaciones clínicas, como dolor por el quiste de cuerpo lúteo, que es un motivo relativamente frecuente de que las pacientes acudan a los servicios de urgencias.
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La esteroidogénesis adecuada en el cuerpo lúteo depende de las concentraciones de LH. Así, es fundamental que la expresión de los receptores de LH en las células de la granulosa se induzca de forma apropiada antes de la fase folicular. Lo que es más, la disminución de las concentraciones séricas de LH se ha correlacionado con acortamiento de la fase lútea. La función lútea también está influida por las concentraciones de gonadotropinas de la fase folicular precedente. Una reducción en la secreción de LH o FSH tiene correlación con mala función lútea. Presumiblemente, la falta de FSH causa disminución en el número total de células de la granulosa. Las células lúteas en estos ciclos subóptimos tienen un menor número de receptores de LH inducidos por FSH, y de esta forma responden menos a la estimulación por LH.
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Con base en los productos esteroidógenos del cuerpo lúteo, la fase lútea se considera de predominio de la progesterona, lo que contrasta con el predominio de estrógenos en la fase folicular. El incremento de la vascularización, la hipertrofia celular y el incremento en el número de organelos intracelulares transforma el cuerpo lúteo en el tejido esteroidógeno más activo del cuerpo. Se observa producción máxima de progesterona a la mitad de la fase lútea y se ha calculado que pueden producirse hasta 40 mg de progesterona por día. Puede asegurarse que ha ocurrido la ovulación si las concentraciones de progesterona exceden tres ng/mL en el día 21 del ciclo.
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Aunque la progesterona es el esteroide ovárico más abundante durante la fase lútea, también se produce estradiol en cantidades significativas; éste disminuye de forma transitoria inmediatamente después del pico de LH. Tal disminución puede explicar el manchado a mitad del ciclo que presentan algunas mujeres. No se conoce la razón para esta disminución, pero puede ser consecuencia de inhibición directa del crecimiento de las células de la granulosa al incrementar las concentraciones de progesterona (Hoff, 1983). La disminución de las concentraciones de estradiol se continúa con un incremento estable hasta alcanzar cifras máximas durante la mitad de la fase lútea.
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El cuerpo lúteo produce grandes cantidades de inhibina A. Esto coincide con una disminución en las concentraciones circulantes de FSH en la fase lútea. Si disminuyen las concentraciones de inhibina A al final de la fase lútea, las concentraciones de FSH se incrementan una vez más para iniciar la selección de la cohorte de ovocitos para el siguiente ciclo menstrual.
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Si no ocurre embarazo, el cuerpo lúteo sufre regresión a través de un proceso conocido como luteólisis. El mecanismo para la luteólisis se comprende mal, pero se presume que la regresión lútea debe tener una regulación estrecha, ya que el ciclo lúteo varía poco entre diferentes mujeres. Después de la luteólisis, la irrigación del cuerpo lúteo disminuye, se reduce con rapidez la secreción de estrógenos y progesterona, y las células lúteas sufren apoptosis y se tornan fibrosas. Esto da origen al cuerpo blanco.
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Si ocurre embarazo, se produce hCG al inicio de éste “rescatando” el cuerpo lúteo de la atresia y se une y activa a los receptores de LH en las células lúteas. La estimulación de la esteroidogénesis en el cuerpo lúteo por acción de hCG mantiene la estabilidad del endometrio hasta que la producción de esteroides placentarios es adecuada para reanudar su función al final del primer trimestre. Por esta razón, la eliminación quirúrgica del cuerpo lúteo durante el embarazo debe continuarse con sustitución de progesterona, como se menciona en el capítulo 9 (pág. 223), hasta casi la décima semana de gestación.