CAPÍTULO 15: Endocrinología de la reproducción

La endocrinología de la reproducción es el estudio de las hormonas y factores neuroendocrinos que son producidos por los tejidos reproductivos o bien, que los afectan. Estos tejidos incluyen hipotálamo, adenohipófisis, ovario, endometrio y placenta.

Una hormona se describe, clásicamente, como un producto celular que es secretado en la circulación periférica y que ejerce sus efectos en tejidos distantes (fig. 15-1). Esto se conoce como secreción endocrina. En la fisiología reproductiva existen formas adicionales de comunicación de célula a célula. La comunicación paracrina, común en el ovario, se refiere a la señalización química entre células vecinas. La comunicación autocrina ocurre cuando una célula libera sustancias que influyen en su propia función. La producción de una sustancia en una célula que afecta a la misma antes de su secreción se conoce como efecto intracrino.

Neurotransmisor, en la vía neural clásica, cruza un pequeño espacio extracelular conocido como unión sináptica y se une a dendritas de una segunda neurona (fig. 15-2). Estos factores también pueden secretarse hacia el espacio vascular y transportarse a otros tejidos donde ejercen sus efectos en un proceso conocido como secreción neuroendocrina o señalización neuroendocrina. Un ejemplo es la secreción de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) hacia la vasculatura portal con efectos sobre las células gonadotrofas en la adenohipófisis.

La función normal del aparato reproductivo requiere una regulación precisa en cuanto a cantidad y tiempo por parte del eje hipotálamo-hipófisis-ovario (fig. 15-3). En el hipotálamo, centros o núcleos específicos liberan pulsos de GnRH. Este decapéptido se une a los receptores de superficie en la subpoblación de células gonadotrofas en la adenohipófisis. En respuesta, las células gonadotrofas secretan glucoproteínas, gonadotropinas, hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH) en la circulación periférica. En el ovario, la LH y la FSH se unen a las células de la granulosa y de la teca para estimular la foliculogénesis y la producción ovárica de hormonas esteroides (estrógenos, progesterona y andrógenos), péptidos gonadales (activina, inhibinas, foliestatinas) y factores de crecimiento. Entre otras funciones, estos factores derivados del ovario ocasionan retroalimentación hacia el hipotálamo y adenohipófisis para inhibir la secreción de GnRH y gonadotropinas o bien, para dar origen al pico de gonadotropinas. Los esteroides ováricos son fundamentales para la preparación del endometrio para la implantación placentaria si sobreviene el embarazo.

Las hormonas pueden clasificarse, en términos amplios, como esteroides o péptidos, cada uno con su propio mecanismo de biosíntesis y mecanismo de acción. Los receptores para estas hormonas pueden dividirse en dos grupos: 1) aquellos que se encuentran en la superficie celular, que en términos generales interactúan con hormonas y que son hidrosolubles, los cuales reciben el nombre de péptidos y 2) aquellos que son principalmente intracelulares y que interactúan con hormonas lipofílicas como esteroides. Las hormonas se encuentran presentes en condiciones normales en el suero y tejidos en concentraciones muy bajas. Por tanto, los receptores deben tener gran afinidad y especificidad para sus ligandos y para producir la respuesta biológica correcta.

Hormonas peptídicas: LH, FSH, hCG

Las gonadotropinas LH y FSH se biosintetizan y secretan por la subpoblación de células gonadotrofas en la adenohipófisis. Estas hormonas tienen una función crítica en la estimulación de la esteroidogénesis ovárica, en el desarrollo folicular y la ovulación. La gonadotropina coriónica humana (hCG) un péptido estrechamente relacionado, es producido por el trofoblasto placentario y es importante para el mantenimiento del embarazo.

La LH, FSH y hCG son heterodímeros que consisten de una subunidad α glucoproteínica común, unida a una subunidad β singular, que proporciona especificidad funcional. Aunque las glucoproteínas α y β pueden encontrarse en forma no asociada en la circulación, estas subunidades “libres” no tienen actividad biológica conocida. No obstante, su medición puede ser una prueba de detección útil en enfermedades como adenomas hipofisarios y embarazo.

Las subunidades β de LH y hCG son codificadas por dos genes separados con una agrupación génica conocida como grupo LH/CG. La secuencia de aminoácidos de las subunidades β de la LH humana y CG demuestra una similitud de casi 80%. Sin embargo, la subunidad β de hCG contiene una extensión adicional de 24 aminoácidos en el extremo carboxilo terminal. La presencia de estos aminoácidos adicionales ha permitido el desarrollo de análisis con gran especificidad que diferencian LH de hCG.

En las células tirotrofas hipofisarias, las glucoproteínas de las subunidades α compartidas también interactúan con la subunidad β de la hormona estimulante de la tiroides para formar hormona estimulante de la tiroides (TSH). Esta similitud entre TSH y hCG puede tener consecuencias clínicas. Por ejemplo, un embarazo molar a menudo produce grandes cantidades de hCG, las cuales se unen a los receptores de TSH, ocasionando hipertiroidismo (Walkington, 2011).

Gonadotropina coriónica humana

Esta hormona peptídica glucosilada es producida por el sincitiotrofoblasto placentario. Con esta molécula, el grado y tipo de radicales glucosilados unidos a un marco peptídico es variable y puede indicar un estado de embarazo, de función o de enfermedad placentarias (Fournier, 2015). Un ejemplo es la hCG hiperglucosilada que se encuentra más a menudo en la neoplasia trofoblástica gestacional.

La hCG puede detectarse en suero desde los días siete a nueve después del pico de LH. En el embarazo temprano, las concentraciones de hCG se incrementan con rapidez, duplicándose aproximadamente cada dos días. Las concentraciones de esta hormona peptídica alcanzan su máximo en casi 100 000 mUI/mL durante el primer trimestre del embarazo. Esto se continúa con una reducción relativamente intensa en las concentraciones en el segundo trimestre y después se mantienen en concentraciones bajas durante el resto del embarazo.

La hCG se une a receptores de LH/CG en las células del cuerpo lúteo y estimula la esteroidogénesis en el ovario. Para conservar la integridad endometrial y la inactividad uterina, son críticas las concentraciones de hCG. En concreto, la hCG apoya la producción de esteroides en el cuerpo lúteo durante etapas iniciales del embarazo antes de que la placenta adquiera la capacidad de esteroidogénesis adecuada. La transición en la producción de estrógenos y progesterona del ovario a la placenta a menudo se conoce como “desplazamiento lúteo-placentario”. Además de los efectos sobre la función ovárica, la hCG ejerce efectos autocrino/paracrinos en la placenta, favoreciendo la formación de sincitiotrofoblasto, la invasión trofoblástica y la angiogénesis.

Como la placenta es la fuente primaria de producción de hCG, la medición de las concentraciones plasmáticas de hCG ha demostrado ser una herramienta de detección eficaz para embarazos con alteración de la masa placentaria o de su función. Las concentraciones relativamente elevadas de hCG se observan en embarazos múltiples y fetos con síndrome de Down. Se observan concentraciones bajas de hCG en casos de placentación inadecuada, lo que incluye embarazo ectópico o aborto espontáneo. La medición seriada de hCG puede ser de gran utilidad para vigilar estas alteraciones, ya que el tiempo de duplicación es relativamente fiable. Las elevaciones notablemente anormales en las concentraciones de hCG más a menudo se observan en presencia de enfermedad trofoblástica gestacional, que se revisa en el capítulo 37 (pág. 779).

La CG humana también se secreta en neoplasias no trofoblásticas y puede utilizarse como marcador tumoral. La producción ectópica (no placentaria) de hCG, ya sea en forma de dímero intacto o de subunidad β, a menudo se asocia con tumores de las células germinativas y se ha reportado en varios tumores que se originan del epitelio mucoso del cuello uterino, vejiga, pulmón, tubo digestivo y nasofaringe. Se ha postulado que hCG inhibe la apoptosis en estos tumores, con lo que permite el crecimiento rápido.

Además de la secreción por el sincitiotrofoblasto placentario, se produce hCG en tipos celulares no anaplásicos y presumiblemente posee otras funciones (Cole, 2010). Por ejemplo, el citotrofoblasto secreta una variante hiperglucosilada de hCG que puede ser un marcador sensible de embarazo temprano (Chuan, 2014). Las células gonadotrofas hipofisarias también producen pequeñas cantidades de hCG. Estas concentraciones se incrementan en mujeres posmenopáusicas y pueden ser una causa poco común de pruebas falsas positivas de hCG en este grupo de edad (Cole, 2008).

Hormonas esteroides

Clasificación

Los esteroides sexuales se dividen en tres grupos con base en el número de átomos de carbono que contienen. Cada carbono en esta estructura se asigna por un número identificador y a cada anillo se le asigna una letra (fig. 15-4). La serie de 21 carbonos incluye progestágenos, glucocorticoides y mineralocorticoides. Los andrógenos contienen 19 carbonos, mientras que los estrógenos poseen 18. Los esteroides reciben nombres científicos con base en la nomenclatura generalmente aceptada, en la cual los grupos funcionales por debajo del plano de la molécula son precedidos por el símbolo α y aquellos por arriba del plano de la molécula se señalan con el símbolo β. Un símbolo Δ indica un doble enlace. Aquellos esteroides con dobles enlaces entre los carbonos 5 y 6 se conocen como esteroides Δ⁵ e incluyen pregnenolona, 17-hidroxipregnenolona y dehidroepiandrosterona. Aquellos con un doble enlace entre los carbonos 4 y 5 se conocen como esteroides Δ⁴ e incluyen progesterona, 17-hidroxiprogesterona, androstenediona, testosterona, mineralocorticoides y glucocorticoides.

Esteroidogénesis

Las hormonas esteroides sexuales se sintetizan en las gónadas, glándula suprarrenal y placenta. El colesterol es el bloque primario de construcción. Todos los tejidos productores de esteroides, con excepción de la placenta, tienen la capacidad de sintetizar colesterol a partir del acetato, un precursor con dos carbonos. La producción de hormonas esteroides, que involucra al menos 17 enzimas, ocurre sobre todo en las mitocondrias y el abundante retículo endoplásmico liso que se encuentra en las células esteroidogénicas (Mason, 2002). Estas enzimas pertenecen a la superfamilia del citocromo P450. Como tal, los genes que codifican estas enzimas inician con CYP.

Las enzimas esteroidógenas catalizan cuatro modificaciones básicas de la estructura de los esteroides: 1) desdoblamiento de la cadena lateral (reacción de desmolasa), 2) conversión de grupos hidroxilo acetonas (reacciones de deshidrogenasa), 3) adición de grupos hidroxilo (reacciones de hidroxilación) y 4) eliminación o adición de hidrógenos para crear o reducir un doble enlace (cuadro 15-1). La vía de biosíntesis de esteroides se muestra en forma simplificada en la figura 15-5. Esta vía es idéntica en todos los tejidos esteroidógenos, pero la distribución de los productos sintetizados por cada tejido depende de la presencia de enzimas específicas. Por ejemplo, el ovario tiene deficiencia de 21-hidroxilasa y 11β-hidroxilasa y, por tanto, es incapaz de producir corticoesteroides. Muchas enzimas esteroidógenas existen en varias isoformas, cada una con diferentes preferencias de precursores y actividades direccionales. Como consecuencia, pueden producirse esteroides específicos a través de múltiples vías, además de la vía clásica que se muestra en la figura 15-5 (Auchus, 2009).

Los estrógenos se sintetizan por aromatización de los andrógenos de 19 carbonos por acción de la aromatasa. La enzima aromatasa es una enzima del citocromo P450 codificada por el gen CYP19. Además del ovario, la aromatasa se expresa en concentraciones significativas en tejido adiposo, piel y cerebro (Boon, 2010). Pueden producirse suficientes estrógenos por aromatización periférica para ocasionar hemorragia endometrial en mujeres posmenopáusicas, en especial en aquellas con sobrepeso u obesidad.

Los estrógenos circulantes en las mujeres en edad fértil incluyen estrona (E₁), estradiol (E₂) y estriol (E₃). El estradiol es el principal estrógeno producido por el ovario durante la edad reproductiva. Las concentraciones se derivan de la síntesis directa en las células de la granulosa de los folículos en desarrollo y a través de la conversión a estrona, un compuesto menos potente. La estrona, el principal estrógeno durante la menopausia, es secretada principalmente por el ovario. El estriol, el estrógeno predominante durante el embarazo, se secreta principalmente de la placenta. Sin embargo, la estrona y el estriol pueden convertirse a partir de la androstenediona en los tejidos periféricos.

El ovario también produce andrógenos en respuesta a la estimulación de la función de las células de la teca por LH. Los principales productos son los andrógenos relativamente débiles como androstenediona y dehidroepiandrosterona (DHEA), aunque también se secreta en pequeñas cantidades de testosterona. Aunque la corteza suprarrenal produce principalmente mineralocorticoides y glucocorticoides, también contribuye a casi la mitad de la producción diaria de androstenediona y DHEA y en esencia a todas las formas sulfatadas de DHEA (DHEAS). En mujeres, 25% de la testosterona circulante es secretada por el ovario, 25% por la glándula suprarrenal y 50% es producida por la conversión periférica de androstenediona a testosterona (fig. 15-6) (Silva, 1987).

La glándula suprarrenal del adulto está compuesta de tres zonas. Cada una de estas zonas expresa un complemento diferente de enzimas esteroidógenas y como consecuencia, sintetizan productos diferentes. La zona glomerular carece de actividad de 17 α-hidroxilasa, pero contiene grandes cantidades de aldosterona sintasa (P450aldo) y, por tanto, produce mineralocorticoides. La zona fascicular y la zona reticular expresa en el gen de 17 α-hidroxilasa y sintetizan glucocorticoides y andrógenos, respectivamente.

En la síntesis de andrógenos, la enzima 5α-reductasa convierte testosterona a dihidrotestosterona (DHT), un andrógeno más potente. La DHT favorece la transformación del vello al pelo terminal. Así, los fármacos que antagonizan la 5α-reductasa a menudo son eficaces en el tratamiento del hirsutismo (Stout, 2010). Esta enzima existe en dos formas, cada una codificada por genes separados. La enzima de tipo 1 se encuentra en piel, cerebro, hígado y riñones. En cambio, la enzima tipo 2 se expresa de forma predominante en genitales masculinos (Russell, 1994).

Transporte de hormonas esteroides en la circulación

La mayor parte de los esteroides en la circulación periférica se encuentran unidos a proteínas transportadoras. Estas proteínas pueden ser proteínas específicas, como la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), globulina transportadora de hormona tiroidea o globulina transportadora de corticoesteroides, o bien, proteínas inespecíficas como la albúmina. Sólo 1 a 2% de los andrógenos y estrógenos se encuentran libres (no unidos a proteínas).

Sólo la fracción de esteroides libres parece tener actividad biológica, aunque la baja afinidad de los esteroides sexuales por la albúmina probablemente permite que los esteroides unidos a esta proteína ejerzan ciertos efectos. La cantidad de hormona libre se encuentra en equilibrio con la cantidad de hormona unida a proteínas. En otras palabras, la cantidad de hormona con actividad biológica tiene relación inversamente proporcional con la cantidad de hormona unida a proteínas y la cantidad de hormona unida a proteínas refleja directamente las concentraciones de proteína transportadora. Como consecuencia, pequeños cambios en la expresión de proteínas transportadoras puede producir alteraciones sustanciales en el efecto de los esteroides.

SHBG circula en forma de homodímeros que se une a una molécula de esteroides sexuales. Esta proteína transportadora se sintetiza principalmente en el hígado, aunque también se le ha detectado en cerebro, placenta, endometrio y testículos. Las concentraciones de SHBG se incrementan en casos de hipertiroidismo, embarazo y administración de estrógenos. Por el contrario, los andrógenos, progestágenos, hormona de crecimiento (GH), insulina y corticoides disminuyen las concentraciones de SHBG. Un incremento en el peso, en particular en la grasa corporal central, puede disminuir de manera significativa la expresión de SHBG. A su vez, esto disminuye las concentraciones de hormona unida a proteínas e incrementa las concentraciones de hormona activa (Hammond, 2012).

Desde el punto de vista clínico, la hormona libre puede ser difícil de medir y los resultados deben ser interpretados con precaución. Las concentraciones de testosterona libre son las solicitadas más a menudo, pruebas de hormonas esteroides libres, aunque las mediciones más precisas las realizan algunos laboratorios comerciales (Rosner, 2007). Las mediciones disponibles de concentraciones de hormona libre calculada son relativamente imprecisas. Además, la medición de testosterona libre rara vez es necesaria para el diagnóstico clínico en mujeres y existe poca probabilidad de que proporcionen más información que las concentraciones totales de testosterona. Por ejemplo, la medición de concentraciones de testosterona en pacientes con presunto síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS) es importante para descartar tumor productor de andrógenos, los cuales producen elevación notable en las concentraciones totales de testosterona. Por el contrario, las concentraciones normales o normales-elevadas de testosterona son compatibles con el diagnóstico de PCOS. Como la testosterona reduce las concentraciones de SHBG, los pacientes con concentraciones normales de testosterona total pero con evidencia clínica de hiperandrogenismo (hirsutismo, acné o ambos) invariablemente tienen incremento de las concentraciones de testosterona libre o aumento de la sensibilidad del folículo piloso y glándulas sebáceas a las concentraciones de testosterona.

Por último, los esteroides se metabolizan principalmente en el hígado y en menor grado en el riñón y la mucosa intestinal. La hidroxilación del estradiol causa producción de estrona o de catecol estrógenos. Estos estrógenos se conjugan a glucurónido o sulfatos para formar compuestos hidrosolubles para su excreción en la orina. En consecuencia, puede estar contraindicada la administración de ciertas hormonas esteroides con fines farmacológicos en individuos con hepatopatía o nefropatía.

Las hormonas esteroides y los factores peptídicos difieren en sus acciones específicas mediadas por receptores que al final ocasionan transcripción de DNA y producción de proteínas en las células efectoras.

Receptores acoplados a proteínas G

Son receptores asociados a la membrana celular que se unen a factores peptídicos. Estos receptores consisten de un dominio extracelular hidrofílico, un dominio intracelular y un dominio transmembrana hidrófobo que abarcan la membrana celular en siete ocasiones. Cuando se unen a hormonas, estos receptores sufren un cambio conformacional, activan las vías de señalización intracelular y a través de eventos de fosforilación, modulan la transcripción de múltiples genes en la célula efectora.

El receptor de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH-R) es un receptor acoplado a proteínas G que se ha identificado en ovarios, testículos, hipotálamo, próstata, mama y placenta (Yu, 2011). Aunque los datos aún se encuentran en etapa preliminar, la GnRH y su receptor pueden formar vías de regulación autocrina/paracrina en tejidos reproductivos, lo que incluye ovarios y placenta, además del sistema neuroendocrino clásico hipotálamo-hipófisis (Kim, 2007; Lee, 2010).

Tanto la LH como hCG se unen al mismo receptor acoplado a proteína G, conocido como receptor LH/CG. En comparación con LH, hCG tiene una afinidad ligeramente más elevada por su receptor y posee una semivida más larga. Por el contrario, la FSH se une a un receptor singular acoplado a proteína G ubicado en la membrana de las células de la granulosa.

En el ovario, el receptor de LH/CG se expresa en las células de la teca, en las células intersticiales y en las células lúteas. En las células de la granulosa de los folículos preantrales, el mRNA del receptor LH/CG es casi indetectable. Sin embargo, en las células de la granulosa diferenciadas que se encuentran durante la maduración folicular, se observan altas concentraciones de este receptor. Además del ovario, se han identificado receptores de LH/CG y FSH en endometrio, miometrio y placenta (Stilley, 2014; Ziecik, 2007). No se comprende bien la función del receptor en estos tejidos extraováricos.

Receptores de hormonas esteroides

Clasificación y estructura

La superfamilia de receptores nucleares consiste de tres grupos de receptores: 1) aquellos que se unen a ligandos esteroides, 2) aquellos con afinidad por ligandos no esteroides como las hormonas tiroideas y 3) receptores huérfanos. Por definición, los receptores nucleares huérfanos no tienen un ligando identificado. Se cree que son activos en forma constitutiva, es decir, que muestran actividad basal o intrínseca. Pese a sus similitudes estructurales, los estrógenos, progestágenos, andrógenos, mineralocorticoides y glucocorticoides interactúan con miembros singulares de la familia de receptores hormonales nucleares.

Los esteroides libres difunden al interior de la célula y se combinan con receptores específicos (fig. 15-7A). Los miembros de esta superfamilia de receptores muestran una estructura modular de dominios distintos (fig. 15-8). Cada región contribuye a diferentes actividades necesarias para la función plena del receptor. En términos generales, los receptores nucleares tienen dos regiones que son críticas para la creación génica, conocida como función de activación 1 (AF1) y función de activación 2 (AF2). AF1 se ubica en el dominio A/B y suele ser independiente del ligando. AF2 es el dominio de unión del ligando (E) y a menudo es hormona dependiente. Esta región de unión de DNA altamente conservada (C) se inserta en la hélice del DNA. Más tarde, los receptores de esteroides incrementan o suprimen la transcripción génica a través de interacciones con secuencias específicas de DNA, conocidas como elementos de respuesta hormonal, en la región promotora de los genes efectores (Klinge, 2001).

Receptores de estrógenos, progesterona y andrógenos

Como regla general, los receptores de hormonas nucleares se localizan en el citoplasma. Después de la unión con el ligando se translocan al núcleo para ejercer sus efectos.

ERα y ERβ son codificadas por los genes separados (Kuiper, 1997). Estos receptores se expresan de forma diferencial en los tejidos y parecen tener diferentes funciones. Por ejemplo, ERE alfa y ERβ son necesarios para la función ovárica normal. Sin embargo, los ratones que carecen de ERα son anovulatorios y acumulan folículos quísticos, mientras que aquellos con falta de ERβ son normales desde el punto de vista histológico pese a la alteración de la ovulación (Couse, 2000).

Los receptores de progesterona también existen en múltiples isoformas. Codificadas a partir de un solo gen, PRA y PRB son idénticos con excepción de 164 aminoácidos adicionales en el extremo amino terminal (Conneely, 2002). Similar a los receptores de estrógenos, las isoformas de PR no son intercambiables. Por ejemplo, PRA es necesario para la función normal ovárica uterina, pero es prescindible para la mama (Lydon, 1996). A diferencia de la situación de los receptores de estrógenos y progesterona, sólo se ha identificado una forma de receptor de andrógenos.

Acciones no genómicas de los esteroides

Estudios recientes han introducido el concepto de que un subgrupo de esteroides, incluidos estrógenos y progestágenos, puede alterar la función celular a través de efectos no genómicos, es decir, que son independientes de los receptores clásicos de hormonas nucleares (fig. 15-7C). Estos efectos no genómicos ocurren con rapidez y pueden ser mediados por receptores de superficie celular (Kowalik, 2013; Revelli, 1998). Los fármacos bajo desarrollo se dirigen específicamente sobre estos efectos no genómicos para permitir un tratamiento más preciso para los trastornos sensibles a esteroides.

Expresión y desensibilización de receptores

Varias influencias alteran la respuesta celular a los esteroides sexuales y a los factores peptídicos. El número de receptores en una célula o en la membrana celular es crítico para lograr la respuesta hormonal máxima. El número de receptores en una célula puede modificarse mediante transcripción génica y mediante declaración proteínica del receptor.

Los mecanismos de retroalimentación negativa de los receptores, inducida por hormonas, pueden modificarse mediante transcripción génica y degradación de proteínas del receptor.

La retroalimentación negativa de los receptores inducida por hormonas se conoce como regulación descendente homóloga o desensibilización. Esta última limita la duración de la respuesta hormonal al disminuir la sensibilidad de la célula a concentraciones constantes y prolongadas de la hormona. En el sistema reproductor, la desensibilización mejor conocida es la que ocurre para receptor de GnRH, la cual se utiliza en la clínica para producir un estado de hipoestrogenismo. Los agonistas farmacológicos de GnRH, como el acetato de leuprolida, inicialmente estimulan los receptores en las células gonadotrofas hipofisarias para causar liberación suprafisiológica de LH y FSH. Después de unas cuantas horas, los agonistas ocasionan regulación descendente de la sensibilidad y número de receptores de GnRH, con lo que se evita la estimulación adicional por GnRH. La consecuente disminución en la secreción de gonadotropinas ocasiona supresión de las concentraciones de estrógenos y progesterona una a dos semanas después de iniciada la administración de agonistas de GnRH.

Inmunoanálisis

Estas pruebas utilizan anticuerpos para detectar la mayor parte de hormonas polipeptídicas, esteroides y tiroideas. Son sensibles y pueden automatizarse con facilidad. La concentración hormonal suele reportarse en forma de unidades internacionales (UI) por volumen, más que en forma de masa por volumen (cuadro 15-2). Cuando se interpretan los inmunoanálisis deben comprenderse varios conceptos. Éstos incluyen estándares de referencia, “efecto de gancho”, intervalos normales y concentraciones de hormonas complementarias.

En primer lugar, para reducir la variabilidad de un análisis a otro, se necesita un material de referencia para estandarizar los análisis. Los estándares de referencia actúan como anclas que proporcionan comparabilidad a través del tiempo y entre diferentes métodos. Tales preparaciones de referencia son producidas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y por los National Institutes of Health (NIH). Se cuenta con más de 20 estándares para análisis para la medición de LH, FSH, prolactina (PRL) y hCG. Así, es esencial el conocimiento de dichos estándares de referencia al utilizar un análisis específico, ya que los resultados pueden diferir en forma significativa. En la clínica, esto se puede volver un problema en pacientes con posibles embarazos ectópicos, cuando se obtienen mediciones seriadas de β-hCG en diferentes instituciones de salud.

En segundo lugar, el “efecto de gancho” puede alterar la interpretación de los resultados de los inmunoanálisis. Con este efecto, concentraciones significativamente elevadas de la hormona pueden saturar los anticuerpos a los que van dirigidos los análisis, creando lecturas falsamente bajas. Además, la cantidad de hormona presente en una muestra no necesariamente se correlaciona con la actividad biológica de dicha hormona. Por ejemplo, existen varias isoformas de PRL hechas, de las cuales son detectables por medios inmunitarios pero que no tienen actividad biológica. De la misma forma, varios patrones de glucosilación de las gonadotropinas en diferentes momentos durante la vida reproductiva parecen alterar su actividad biológica.

Otro inconveniente es un resultado que se encuentra en un “intervalo normal”. Para muchas hormonas, el intervalo establecido como normal es bastante amplio. Como tal, las concentraciones de la hormona de un individuo pueden duplicarse, pero permanecer en el intervalo normal aunque el resultado en realidad es anormal para dicho individuo.

Por último, podría ser necesario añadir la medición de otras hormonas para definir la importancia del resultado. En el contexto de la glándula hipófisis y las glándulas endocrinas sobre las que ejerce sus efectos, podría ser adecuado medir únicamente la hormona hipofisaria. Por ejemplo, las elevadas concentraciones de gonadotropinas circulantes casi siempre se deben a insuficiencia ovárica o pérdida que el mecanismo de retroalimentación negativa. Esto porque es poco común la sobreproducción hipofisaria del dímero funcional. Por el contrario, las bajas concentraciones de gonadotropinas pueden atribuirse con confianza a disfunción hipotalámico-hipofisaria. Así, la medición de productos ováricos, como estrógenos, puede ser útil para confirmar el diagnóstico, pero no es decisivo.

En otros escenarios clínicos, podría estar indicada la medición de las concentraciones de hormonas hipofisarias y de las hormonas propias del órgano que se está estudiando. Por ejemplo, en muchos laboratorios una cifra anormal de TSH se considera indicación para realizar análisis de las concentraciones de hormonas tiroideas. Las bajas concentraciones de hormonas estimulantes y de las hormonas funcionales indican una anomalía en la función hipotalámica o hipofisaria. Altas concentraciones de las hormonas funcionales asociadas a bajas concentraciones de hormona estimulante hipofisaria sugieren secreción autónoma por el órgano endocrino terminal, como ocurre en el caso del hipertiroidismo por enfermedad de Graves.

Pruebas de estimulación

Estas pruebas pueden ser útiles cuando se sospeche hipofunción de un órgano endocrino; utilizan una hormona estimulante endógena para valorar la capacidad de reserva del tejido estudiado. La hormona trófica utilizada puede ser un factor liberador hipotalámico, por ejemplo GnRH u hormona liberadora de tirotropina (TRH). Otro método consiste en utilizar un sustituto de hormona hipofisaria, por ejemplo, hCG como sustituto para LH o acetato de leuprolida en lugar de GnRH. La capacidad de la glándula endocrina estudiada para responder se mide por el incremento en la concentración plasmática de la hormona apropiada. Por ejemplo, puede utilizarse la prueba de estimulación con leuprolida para valorar el desarrollo puberal anormal, lo que se describe en el capítulo 14 (pág. 328). La leuprolida sustituye a la GnRH porque a menudo se carece de GnRH con grado clínico (Rosenfield, 2013).

Pruebas de supresión

Estas pruebas pueden realizarse cuando se sospeche hiperfunción endocrina. Por ejemplo, la prueba de supresión con dexametasona puede administrarse a pacientes con sospecha de hipercortisolismo (síndrome o enfermedad de Cushing). Esta prueba, que se revisa con mayor detalle en el capítulo 17 (pág. 396) valora la capacidad de la dexametasona para inhibir la secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y la producción de cortisol por las glándulas suprarrenales. La incapacidad del tratamiento con glucocorticoides para suprimir la producción de cortisol podría ser compatible con hipersuprarrenalismo primario.

Anatomía

El hipotálamo consiste de núcleos ubicados en la base del cerebro, justo por arriba del quiasma óptico. Las neuronas en el hipotálamo forman conexiones sinápticas con otras neuronas de todo el sistema nervioso central (CNS). Un subgrupo de neuronas hipotalámicas en los núcleos arqueado, ventromedial y paraventricular se proyecta a la eminencia media. En ésta, una densa red de capilares se origina a partir de las arterias hipofisarias superiores. Estos capilares vierten su contenido hacia vasos portales que atraviesan el tallo hipofisario y forman una red capilar en la adenohipófisis (hipófisis anterior). La dirección principal de este sistema portal hipofisario es del hipotálamo hacia la hipófisis. Sin embargo, también existe cierto flujo retrógrado. Esto crea una sala de retroalimentación ultracorta entre la hipófisis y las neuronas hipotalámicas. El hipotálamo es un punto crítico para la integración de la información proveniente del medio ambiente, del sistema nervioso y de otros aparatos y sistemas.

La adenohipófisis consiste de células endocrinas y se derivan de una invaginación de la bolsa de Rathke en el piso de la cavidad bucal embrionaria. Por el contrario, la hipófisis posterior (neurohipófisis) es tejido nervioso y consiste de terminales axónicas de neuronas magnocelulares que se originan de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo (fig. 15-9).

Neuroendocrinología hipotalámica

La lista de neurotransmisores conocidos continúa ampliándose conforme se incrementa la comprensión de su distribución anatómica, mecanismos de regulación y mecanismos de acción. Los neurotransmisores pueden clasificarse como: 1) aminas piógenas (dopamina, epinefrina, norepinefrina, serotonina, histamina), 2) neuropéptidos, 3) acetilcolina, 4) neurotransmisores aminados excitadores (glutamato, glicina, ácido aspártico), 5) el aminoácido inhibidor ácido gamma aminobutírico (GABA), 6) transmisores gaseosos (óxido nítrico, monóxido de carbono) y 7) factores diversos (citocinas, factores de crecimiento).

Los neurotransmisores más significativos en la neuroendocrinología reproductiva son tres monoaminas: dopamina, norepinefrina y serotonina. Los neuropéptidos de importancia en la clínica en el eje reproductivo incluyen los opioides endógenos, kisspeptina, neuropéptido Y, galanina y péptido hipofisario activador de adenilato ciclasa.

Opioides endógenos

Las neuronas centrales opiodérgicas son mediadores importantes de la función hipotalámico-hipofisaria. Dependiendo del péptido precursor del cual se derivan, estos neuropéptidos pueden clasificarse en tres grupos: endorfinas, encefalinas y dinorfinas. De éstas, las endorfinas (morfinas endógenas) desdoblan productos del gen de la proopiomelanocortina POMC, que también produce ACTH y hormona estimulante de los melanocitos-α (Taylor, 1997). Las endorfinas tienen una amplia variedad de funciones que incluyen la regulación de la temperatura, de los aparatos cardiovascular y respiratorio, percepción del dolor, estado de ánimo y reproducción.

La proopiomelanocortina se produce en altas concentraciones en la adenohipófisis, pero se expresa en cerebro, sistema nervioso simpático, gónadas, placenta, tubo digestivo y pulmones. Por esta vía depende del tejido que la produce. Por ejemplo, los productos predominantes en el cerebro son opioides, mientras que la biosíntesis hipofisaria da origen principalmente en la producción de ACTH.

Los opioides en el cerebro desempeñan una función central en el ciclo menstrual por supresión tónica de la liberación hipotalámica de GnRH (Funabashi, 1994). Los estrógenos favorecen la secreción de endorfinas y de esta forma incrementan aún más con la adición de progesterona (Cetel, 1985). Así, las concentraciones de endorfinas se incrementan durante la fase folicular, alcanzando su máximo durante la fase lútea y disminuyendo notablemente durante la menstruación. Este patrón sugiere que el tono opioide y la progesterona disminuyen la frecuencia de los pulsos de GnRH en la fase lútea, con lo que estimulan la secreción de FSH. Por razones que no se comprenden por completo, la supresión de opioides de GnRH se alivia al momento de la ovulación (King, 1984). Además, la amenorrea hipotalámica funcional por trastornos de la alimentación, el ejercicio intenso y la tensión fisiológica se correlacionan con el incremento de las concentraciones de opioides endógenos (cap. 16, pág. 376).

Otros neuropéptidos hipotalámicos

Las neuronas hipotalámicas de kisspeptina desempeñan una función decisiva en la diferenciación sexual, inicio de la pubertad y función reproductiva en la edad adulta. Estas neuronas son parte del sistema neuronal KNDy, que recibe su nombre por la expresión de kisspeptina con neurocinina B y dinorfina. Este sistema probablemente proporcione un vínculo importante entre la homeostasis energética y la función reproductiva. Este vínculo podría originarse en parte de la acción de la leptina derivado del tejido adiposo, que regula la expresión de kisspeptina (Chehab, 2014).

Las neuronas de kisspeptina envían prolongaciones a las neuronas GnRH, lo que permite el control directo de la secreción de GnRH. Un grupo de neuronas kisspeptina pueden mediar la retroalimentación negativa de esteroides, mientras que otro explica la retroalimentación positiva observada antes de la ovulación (Lehman, 2010; Millar, 2014; Skorupskaite, 2014).

Otros neurotransmisores, el neuropéptido Y (NPY) y galanina se expresan en neuronas ubicadas en todo el hipotálamo y se proyectan hacia las neuronas de kisspeptina, a las neuronas de GnRH y a otras áreas del CNS que participan en la función reproductiva. La secreción de NPY y galanina varía en respuesta a los cambios en el nivel energético, como se observa en casos de anorexia y obesidad. Ambos neuropéptidos alteran la respuesta pulsátil de GnRH y potencian la secreción de las células gonadotrofas inducidas por GnRH (Lawrence, 2011; Peters, 2009).

El péptido hipofisario activador de la adenilato ciclasa (PACAP) es un péptido hipotalámico secretado en el sistema portal hipofisario. Se une a receptores en las células adenohipofisarias y estimula la secreción hormonal, lo que incluye la secreción de gonadotropinas, aunque en forma más débil que GnRH. Las células gonadotrofas también secretan PACAP, lo que sugiere una función autocrina/paracrina para esta hormona en la hipófisis. PACAP modula la expresión de los receptores de GnRH y, por el contrario, altera la expresión de receptores PACAP de GnRH en la superficie de las células gonadotrofas. Además, la expresión génica de PACAP hipofisaria se incrementa notablemente por acción de GnRH (Halvorson, 2014). Así, estos dos neuropéptidos importantes tienen vínculo funcional al nivel de la adenohipófisis.

Hormonas adenohipofisarias

La adenohipófisis contiene cinco tipos celulares productores de hormonas y sus productos. Éstos incluyen: 1) células gonadotrofas (que producen LH y FSH), 2) células lactotrofas (prolactina), 3) células somatotrofas (GH), 4) células tirotrofas (TSH) y 5) células adenocorticotrofas (ACTH). De éstas, las células gonadotrofas comprenden casi 10 a 15% de las células con actividad hormonal en la adenohipófisis (Childs, 1983).

Con la excepción de la prolactina (PRL), que se encuentra bajo inhibición tónica, las hormonas hipofisarias son estimuladas por secreción neuroendocrina hipotalámica. Ambas gonadotropinas, LH y FSH, se regulan por un solo péptido liberador, GnRH, que actúa sobre la subpoblación de células gonadotrofas adenohipofisarias. La mayor parte de las células gonadotrofas con gránulos secretores que contienen LH y FSH, aunque un número significativo de células son monohormonales, es decir, secretan sólo FSH o sólo LH.

De las otras hormonas liberadoras hipofisarias, la hormona liberadora de corticotropina estimula la biosíntesis y secreción de ACTH por las células adenocorticotrofas hipofisarias. La hormona liberadora de tirotropina incrementa la secreción de TSH por las células tirotrofas; TSH también se conoce como tirotropina. Varios secretagogos hipotalámicos regulan la expresión de hormona del crecimiento derivada de las células somatotrofas. Por último, la expresión de PRL se encuentra principalmente bajo regulación inhibidora por la dopamina. Como consecuencia de estos mecanismos reguladores, el daño del tallo hipofisario ocasiona hipopituitarismo con afectación de la secreción de LH, FSH, GH, ACTH y TSH, pero con incremento asociado en la secreción de PRL.

Péptidos liberadores hipotalámicos

Estos péptidos tienen características que son importantes para sus funciones biológicas y uso clínico. En primer lugar, son péptidos más pequeños con semividas cortas de unos cuantos minutos por su rápida degradación. En segundo lugar, los péptidos liberadores hipotalámicos se liberan en cantidades mínimas y se encuentran muy diluidos en la circulación periférica. Por tanto, las concentraciones con actividad biológica de estos factores se restringen localmente a la adenohipófisis. Desde el punto de vista clínico, concentraciones extremadamente bajas de estas hormonas son prácticamente indetectables en suero. Así, las concentraciones del factor hipofisario correspondiente son marcadores secundarios.

Hormona liberadora de gonadotropinas

GnRH es un tridecapéptido con semivida de menos de 10 minutos. Las modificaciones de los aminoácidos generan agonistas o antagonistas de receptores con semivida prolongada (fig. 15-10) (Padula, 2005). Se necesita estímulo pulsátil por GnRH para la activación y mantenimiento de los receptores de GnRH. Esta característica es utilizada en la clínica al administrar agonistas de GnRH de acción prolongada para el tratamiento de enfermedades dependientes de esteroides, como endometriosis, leiomiomas, pubertad precoz, cáncer mamario y cáncer prostático. Estos agonistas compiten con la GnRH pulsátil endógena al nivel del receptor, disminuyendo la secreción de gonadotropinas y, por tanto, al reducir las concentraciones séricas de esteroides sexuales ováricos.

Los seres humanos expresan dos formas de GnRH conocidas como GnRH I y GnRH II (Cheng, 2005). Por convención, GnRH I se describe de forma clásica como GnRH hipotalámica. La GnRH II se ha identificado en tejidos periféricos y difiere en la activación de receptores (Neill, 2002). Se requiere investigación adicional para determinar la superposición y funciones divergentes de estas dos formas.

Migración de las neuronas liberadoras de gonadotropinas. Muchas de las neuronas hipotalámicas se originan en el SNC, pero las neuronas que contienen GnRH tienen un origen embriológico singular. Los progenitores de las neuronas de GnRH se originan en la placoda olfatoria medial y migran a lo largo del nervio vomeronasal en el hipotálamo (fig. 16-5, pág. 376). Varios factores solubles regulan la migración de las neuronas GnRH en ubicaciones específicas a lo largo de la vía migratoria. Estos factores incluyen moléculas de señalización como GABA, moléculas de adhesión y factores de crecimiento (Wierman, 2011). El fracaso de la migración normal puede originarse de varios defectos genéticos en estas moléculas de señalización y puede dar origen a síndrome de Kallmann, que se revisa en el capítulo 16 (pág. 375) y otras formas de hipogonadismo hipogonadotrópico.

Los cuerpos celulares de las neuronas GnRH se ubican principalmente en el núcleo arqueado. A partir de estos cuerpos celulares neuronales, la GnRH se transporta por vía axonal a lo largo del haz tuberoinfundibular hacia la eminencia media. La GnRH se secreta hacia el sistema portal que vierte su contenido directamente a la adenohipófisis y estimula la biosíntesis y secreción de gonadotropinas. El número de neuronas GnRH en el adulto es notablemente bajo, con sólo unos cuantos miles de células dispersas en el núcleo arqueado.

El origen olfatorio de las neuronas GnRH y las células del epitelio nasal sugieren un vínculo entre las señales olfatorias y la reproducción. Los compuestos liberados por un individuo que afectan a otros miembros de la misma especie se conocen como feromonas. Las feromonas obtenidas de secreciones axilares de mujeres en la fase folicular avanzada aceleran el pico de LH y acortan el ciclo menstrual de mujeres expuestas a estos químicos. Las secreciones de mujeres en fase lútea tienen el efecto opuesto. Así, las feromonas pueden ser el único mecanismo por el cual las mujeres que se encuentran juntas a menudo muestran ciclos menstruales sincrónicos (Stern, 1998).

Un subgrupo de neuronas GnRH envía proyecciones hacia otras áreas del SNC, incluido el sistema límbico. Estas proyecciones no son necesarias para la secreción de gonadotropinas, pero pueden desempeñar funciones en la modulación de la conducta reproductiva (Nakai, 1978; Silverman, 1987).

Secreción pulsátil de hormona liberadora de gonadotropinas. En experimentos muy refinados, Knobil (1974) demostró que es necesaria la administración pulsátil de GnRH a las células gonadotrofas hipofisarias para lograr una secreción sostenida de gonadotropinas. Como se muestra en la figura 15-11, la administración continua de GnRH disminuye con rapidez la secreción de LH y FSH, un efecto que puede corregirse con facilidad con el restablecimiento a la estimulación pulsátil.

Comparado con la fase lútea, la pulsatilidad de GnRH en la fase folicular se caracteriza por incremento en la frecuencia y disminución de la amplitud. Una frecuencia de pulso elevada estimula de forma preferencial a la LH, mientras que una frecuencia baja favorece la secreción de LH (Thompson, 2014). Por tanto, los cambios en la frecuencia de los pulsos de GnRH afectan las concentraciones absolutas y la proporción de LH/FSH liberadas.

Actualmente se cree que la actividad pulsátil es una propiedad intrínseca de las neuronas GnRH. Otras hormonas y neurotransmisores proporcionan efectos moduladores (Clayton, 1981; Yen, 1985). En modelos en animales, los estrógenos incrementan la frecuencia de los pulsos de GnRH y, por tanto, ocasionan incremento de las concentraciones de LH con respecto a las concentraciones de FSH. En cambio, la progesterona disminuye la pulsatilidad de GnRH. El incremento en la progesterona durante la fase lútea puede explicar la estimulación preferencial de FSH observada hacia el final de esta fase. El incremento en FSH es crítico para el inicio del reclutamiento folicular.

Otros ejes hipotalámico-hipofisarios

Dopamina y prolactina

A diferencia de otras hormonas adenohipofisarias, la liberación de prolactina es regulada principalmente a través de inhibición, específicamente por la dopamina. Estas fibras que contienen dopamina se originan principalmente del núcleo arqueado hipotalámico y se proyectan hacia la eminencia media, donde la dopamina entra a los vasos portales (cuadro 15-3). Los factores liberadores de prolactina, aunque menos potentes, incluyen TRH, vasopresina, péptido intestinal vasoactivo (VIP), opioides endógenos y acetilcolina.

Hay cinco formas de receptores de dopamina divididos en dos grupos, D₁ y D₂. Las células en la adenohipófisis expresan principalmente los subtipos D₂. Ha mejorado el tratamiento médico de los prolactinomas en términos de eficacia y tolerancia del paciente, mediante el desarrollo de ligandos específicos para D₂. Por ejemplo, la cabergolina es un agonista de dopamina, que es un ligando específico para D₂, mientras que la bromocriptina es un ligando inespecífico.

Hormona liberadora de tirotropina (TRH)

Como lo indica su nombre, esta hormona estimula la secreción de hormona estimulante de la tiroides de la subpoblación de células tirotrofas adenohipofisarias. La TRH es un factor liberador de prolactina potente, lo que da origen a un vínculo clínico entre el hipotiroidismo y la hiperprolactinemia secundaria (Messini, 2010).

La TSH se une a receptores específicos en la membrana celular plasmática de las células de la glándula tiroides. Esto estimula la biosíntesis de hormona tiroidea. La hormona tiroidea ejerce un mecanismo de retroalimentación negativa en las células liberadoras de TRH y TSH.

Hormona liberadora de corticotropina

Este es el factor hipotalámico primario que estimula la síntesis y secreción de ACTH. La hormona liberadora de corticotropina (CRH) se distribuye en múltiples ubicaciones en el hipotálamo y en otras regiones del SNC. La liberación de CRH es estimulada por estímulos catecolaminérgicos provenientes de otras vías encefálicas y es inhibida por opioides endógenos.

La hormona liberadora de corticotropina se une a receptores de CRH en la adenohipófisis para estimular la biosíntesis y secreción de ACTH. A su vez, ACTH estimula la producción de glucocorticoides en la zona fascicular de la glándula suprarrenal y la producción de andrógenos en su zona reticular. La secreción de CRH se encuentra bajo regulación por retroalimentación negativa por el cortisol circulante producido por la glándula suprarrenal. Por el contrario, la producción de mineralocorticoides por la zona glomerular es regulada principalmente por el sistema renina-angiotensina. Como consecuencia, las anomalías en la vía de CRH-ACTH no ocasionan trastornos electrolíticos.

Se cree que la vía central de CRH media muchas respuestas a la tensión fisiológica (Kalantaridou, 2004). Desde el punto de vista clínico, en mujeres con amenorrea hipotalámica se han encontrado concentraciones elevadas de CRH. El incremento en las concentraciones de CRH inhibe la secreción hipotalámica de GnRH por acción directa, al aumentar las concentraciones centrales de opioides (fig. 16-6, pág. 377). Esta vía funcional puede explicar la asociación entre hipercortisolismo y anomalías menstruales.

Hormona liberadora de la hormona del crecimiento

La secreción de hormona del crecimiento por las células somatotrofas hipofisarias es estimulada por la hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH) hipotalámica y es inhibida por la somatostatina. La GHRH es secretada principalmente por el hipotálamo, pero se libera en pequeñas cantidades en la placenta y por las células inmunitarias. Por el contrario, la somatostatina tiene distribución amplia en el SNC y también se encuentra en la placenta, páncreas y tubo digestivo.

Al igual que GnRH, GHRH depende de la secreción pulsátil para ejercer sus efectos fisiológicos. El ejercicio, la tensión fisiológica, sueño e hipoglucemia estimulan la liberación de GH, mientras que los ácidos grasos libres y otros factores relacionados con el tejido adiposo disminuyen su liberación. Los estrógenos, testosterona y hormonas tiroideas también participan en el incremento de la secreción de GH.

La GH estimula el crecimiento esquelético y del tejido muscular, regula la lipólisis y favorece la captación celular de aminoácidos. Esta hormona induce resistencia a la insulina y, por tanto, el exceso de GH puede asociarse con diabetes mellitus de inicio reciente. La mayor parte de los efectos del crecimiento de GH es mediada por factores de crecimiento similares a la insulina, IGF-I e IGF-II. Estos factores del crecimiento se producen en grandes cantidades en el hígado. Muchos de los tejidos efectores en los cuales ejercen sus efectos locales también sintetizan IGF. En el ovario, IGF-I e IGF-II estimulan la proliferación de las células de la granulosa y la esteroidogénesis durante la foliculogénesis (Silva, 2009). El IGF también suprime la secreción de GH a través de mecanismos de retroalimentación negativa.

Péptidos neurohipofisarios

Las neuronas que se proyectan a la neurohipófisis sintetizan y secretan péptidos cíclicos de nueve aminoácidos como oxitocina y arginina vasopresina. Los precursores de estos péptidos se producen en los cuerpos celulares neuronales y se transportan a lo largo del axón en forma de gránulos secretores. Durante el transporte ocurre desdoblamiento de los precursores en péptidos maduros y proteínas transportadoras, conocidas como neurofisinas (Verbalis, 1983). La activación de estas neuronas genera un potencial de acción que da origen a la entrada de calcio y secreción del contenido de los gránulos hacia el espacio perivascular. Estos péptidos secretados entran a los vasos sanguíneos adyacentes para su transporte a través de la circulación periférica.

De estos péptidos, la oxitocina tiene una función significativa en la reproducción, en especial en el trabajo de parto y lactancia (Kiss, 2005). La función de la oxitocina en el inicio del trabajo del parto es motivo de debate, porque las concentraciones séricas de oxitocina permanecen constantes hasta la etapa expulsiva del trabajo de parto (Blanks, 2003). No obstante, se ha observado un incremento en la expresión de receptores de oxitocina en el miometrio y en la decidua, cerca del término del parto, principalmente por incremento de las concentraciones de estrógenos.

Una vez que se iniciado el trabajo de parto, la oxitocina es el principal mediador de la contractilidad del miometrio. La estimulación del cuello uterino y de la vagina da origen a la liberación aguda de oxitocina de la neurohipófisis, en un proceso conocido como reflejo de Ferguson. Desde el punto de vista clínico, la capacidad de la oxitocina para inducir contracciones uterinas se ha utilizado para inducir o intensificar el trabajo de parto.

La distensión vaginal, como la que ocurre durante el coito, también incrementa la liberación de oxitocina. Con base en esta observación, la oxitocina puede explicar las contracciones uterinas rítmicas y contracciones tubarias que facilitan la llegada de los espermatozoides al ovocito. La oxitocina también puede participar en el orgasmo y en la eyaculación.

Durante la lactancia, la prolactina es crítica para la producción de leche en los alveolos mamarios. Las células glandulares de los alveolos están rodeadas por una red de células mioepiteliales. La succión desencadena estímulos nerviosos originados en los mecanorreceptores en el pezón y aréola, que incrementa la actividad de las neuronas hipotalámicas. La liberación subsiguiente de oxitocina favorece que las células mioepiteliales se contraigan y, por tanto, expulsen leche de los alveolos hacia los conductos y senos (Crowley, 1992). Otros estímulos condicionados, como la visión, el sonido o el olor de un recién nacido o la estimulación sexual, tienen efectos similares.

También se ha detectado la expresión de oxitocina en la adenohipófisis, placenta, trompas de Falopio y gónadas, con elevada expresión en el cuerpo lúteo (Williams, 1990). Se desconoce su función en estos tejidos.

El ciclo menstrual “típico” es de 28 ± 7 días, con flujo menstrual que dura 4 ± dos días y con hemorragia que en promedio es de 20 a 60 mL. Por convención, el primer día de sangrado vaginal se considera el día 1 del ciclo menstrual. El intervalo del ciclo menstrual varía entre diferentes mujeres, y a menudo para una mujer individual, en diferentes momentos a lo largo de su vida reproductiva. En un estudio que incluyó a más de 2 700 mujeres, se encontró que los intervalos de los ciclos menstruales eran más irregulares en los dos años siguientes a la menarquia y en los tres años que precedían a la menopausia (Treloar, 1967). En específico, durante la transición menopáusica existe una tendencia a intervalos más breves seguido de prolongación de los intervalos. El ciclo menstrual es menos variable entre los 20 y 40 años de edad.

Cuando se percibe desde la perspectiva de la función ovárica, el ciclo mensual puede definirse como una fase folicular preovulatoria y una fase lútea posovulatoria (fig. 15-12). Las fases correspondientes en el endometrio se conocen como fase proliferativa y fase secretora (cuadro 15-4). Para la mayor parte de las mujeres, la fase lútea del ciclo menstrual es estable, con duración de 13 a 14 días. Así, las variaciones en la duración de un ciclo normal por lo general son consecuencia de la duración variable de la fase folicular ((Ferin, 1974).

Ovario

Morfología ovárica

El ovario de la mujer adulta tiene forma oval, con longitud de 2 a 5 cm, ancho de 1.5 a 3 cm y espesor de 0.5 a 1.5 cm. Durante la edad fértil, el ovario pesa entre 5 y 10 g. Está compuesto por tres partes: una región cortical externa, que contiene el epitelio germinativo y los folículos, una región medular, que consiste de tejido conjuntivo, células contráctiles mioides y células intersticiales; un hilio que contiene vasos sanguíneos, vasos linfáticos y nervios que entran al ovario (fig. 15-13).

Los ovarios tienen dos funciones interrelacionadas: la generación de ovocitos maduros y la producción de hormonas pépticas y esteroides que crean un ambiente en el cual puede ocurrir la fertilización y la implantación subsiguiente. En cada ciclo, la función endocrina del ovario se correlaciona estrechamente con el aspecto morfológico y la desaparición de los folículos y del cuerpo lúteo.

Embriología del ovario

El ovario se desarrolla de tres orígenes celulares principales: 1) células germinativas primordiales, que se originan del endodermo del saco vitelino y que se diferencian en ovogonias primarias, 2) células epiteliales celómicas, que se desarrollan a células de la granulosa y 3) células mesenquimatosas del borde gonadal, que se transforman en el estroma ovárico. En el capítulo 18 (pág. 404) se cuenta con información adicional sobre la diferenciación gonadal.

Las células germinativas primordiales pueden observarse en el saco vitelino desde la tercera semana de gestación (Gosden, 2013). Estas células inician su migración en el borde gonadal durante la sexta semana de gestación y generan cordones sexuales primarios. El ovario y el testículo son indistinguibles con base en criterios histológicos hasta casi las 10 a 11 semanas de vida fetal.

Después que las células primordiales alcanzan la gónada, continúan multiplicándose a través de mitosis sucesivas. A partir de la semana 12 de gestación, un subgrupo de ovogonias entran en meiosis para transformarse en ovocitos primarios. Los ovocitos primarios están rodeados por una capa de células de la granulosa aplanadas, dando origen a un folículo primordial.

Pérdida de los ovocitos con el avance de la edad

Todas las ovogonias se desarrollan o bien en ovocitos primarios, o sufren atresia. La enseñanza clásica establece que después del nacimiento no pueden generarse ovocitos adicionales. Esto difiere notablemente de los varones, en los cuales los espermatozoides se producen en forma continua a lo largo de toda la vida adulta. Estudios recientes sugieren que las células progenitoras ováricas pueden tener la capacidad de producir ovocitos maduros, dando origen a la esperanza para avances significativos en la preservación de la fertilidad masculina. A la fecha, estos resultados permanecen en etapa preliminar y son motivo de cierta controversia (Notarianni, 2011; Virant-Klun, 2015).

El número máximo de ovogonias se alcanza a la semana 20 de gestación, tiempo en el cual hay alrededor de 6 a 7 millones de ovogonias en el ovario (Baker, 1963). Al nacimiento hay alrededor de 1 a 2 millones de ovogonias. Al momento de la pubertad se encuentran menos de 400 000, de las cuales menos de 500 están destinadas a la ovulación. Por tanto, la mayor parte de las células germinativas se pierden por atresia (Hsueh, 1996). La atresia folicular no parece ser un proceso necrótico pasivo, sino que parece un proceso activo con control preciso, conocido como apoptosis, que se encuentra bajo control hormonal. La apoptosis inicia in utero y continúa a lo largo de la vida reproductiva.

Maduración del ovocito

Como se mencionó antes, las ovogonias primarias entran en meiosis in utero para transformarse en ovocitos primarios. Estos ovocitos detienen su desarrollo en la etapa de profase durante la primera división meiótica. La progresión meiótica se reanuda cada mes en un grupo de folículos. La meiosis I se completa en el ovocito destinado para ovulación en respuesta al pico de LH. La meiosis II inicia y se detiene el proceso, en esta ocasión, en la segunda metafase meiótica. La meiosis II se completa sólo si el óvulo se fertiliza (fig. 15-14).

El desarrollo normal del ovocito requiere modificaciones citoplásmicas además de la maduración meiótica. Los cambios en los microtúbulos y en los filamentos de actina permiten la reordenación de los organelos celulares para permitir la extrusión exitosa del cuerpo polar y la fertilización (Coticchio, 2015). Las células del cúmulo modulan la maduración mediante contacto intercelular a través de uniones estrechas y por la secreción de factores paracrinos. Ha mejorado la comprensión de estos factores y de este proceso mediante protocolos de maduración in vitro para ayudar en la conservación de la fertilidad y para tratamientos de infertilidad.

Células del estroma

El estroma ovárico contiene células intersticiales, células contráctiles y células de tejido conjuntivo. Estas últimas proporcionan sostén estructural al ovario. El grupo de células intersticiales que rodean un folículo en desarrollo se diferencia en células de la teca. Bajo la estimulación por las gonadotropinas, estas células se incrementan en tamaño y desarrollan reservas de lípidos, células características productoras de esteroides (Saxena, 1972).

Otros grupos de células intersticiales en el hilio ovárico también se conocen como células del hilio. Estas tienen similitud con las células testiculares de Leyding y la hiperplasia o cambios neoplásicos en las células del hilio pueden ocasionar secreción excesiva de testosterona y virilización. La función normal de estas células se desconoce, pero su íntima asociación con los vasos sanguíneos y neuronas sugieren que pueden transmitir señales por vía sistémica hacia el resto del ovario.

Producción de hormonas ováricas

El ovario funcional normal sintetiza y secreta estrógenos, andrógenos y progesterona con un patrón determinado y controlado, en parte, por las gonadotropinas hipofisarias, FSH y ADH. Los productos secretores más importantes de la biosíntesis de esteroides ováricos son la progesterona y el estradiol. Sin embargo, el ovario también secreta estrona, androstenediona, testosterona y 17α-hidroxiprogesterona. Las hormonas esteroides sexuales desempeñan funciones importantes en el ciclo menstrual al preparar el útero para la implantación del óvulo fertilizado. Si no ocurre la implantación, disminuye la esteroidogénesis ovárica, hay regeneración del endometrio y sobreviene la menstruación.

Teoría bicelular

La biosíntesis de estrógenos ováricos requiere la acción combinada de dos gonadotropinas (LDH y FSH) en dos tipos celulares (células de la teca y células de la granulosa). Este concepto se conoce como la teoría bicelular de la esteroidogénesis ovárica (fig. 15-15) (Peters, 1980). Hasta la etapa antral tardía del desarrollo folicular, la expresión del receptor de GH se limita al compartimento de la teca y la expresión del receptor de FSH se limita a las células de la granulosa.

Las células de la teca expresan todas las enzimas necesarias para la producción de androstenediona. Esto incluye niveles elevados de expresión génica de CYP17, cuyos productos enzimáticos cataliza la 17-hidroxilación. Este es un paso limitante de la velocidad de la reacción en la conversión de progesterona a andrógenos (Sasano, 1989). Esta enzima está ausente en las células de la granulosa, de forma que son incapaces de producir los precursores de andrógenos necesarios para la producción de estrógenos. Por tanto, las células de la granulosa dependen de las células de la teca. En concreto, en respuesta a la estimulación de LDH, las células de la teca sintetizan los andrógenos androstenediona y testosterona, los cuales son secretados en el líquido extracelular y difunden a través de la membrana basal hacia las células de la granulosa para proporcionar los precursores para la producción de estrógenos. A diferencia de las células de la teca, las células de la granulosa tienen altos niveles de actividad de aromatasa en respuesta a la estimulación por FSH. Así, estas células convierten de manera eficiente andrógenos a estrógenos, principalmente a estradiol, un estrógeno potente. En suma, la esteroidogénesis ovárica depende de los efectos de LH y FSH para actuar de manera independiente sobre las células de la teca y las células de la granulosa, respectivamente.

Esteroidogénesis a lo largo de la vida

Las concentraciones circulantes de las gonadotropinas LDH y FSH varían notablemente en diferentes edades de la vida de la mujer. In utero, el ovario fetal humano tiene la capacidad de producir estrógenos hacia la octava semana de gestación. Sin embargo, en realidad se sintetiza una pequeña cantidad de esteroides durante el desarrollo fetal (Miller, 1988). En el segundo trimestre del embarazo, las concentraciones plasmáticas de gonadotropinas se elevan a cifras similares a las observadas en la menopausia (Temeli, 1985). El eje fetal hipotalámico o hipofisario continúa madurando durante este periodo, haciéndose más sensible a concentraciones circulantes elevadas de los estrógenos y progesterona secretados por la placenta (Kaplan, 1976). Antes del nacimiento y en respuesta a estas concentraciones elevadas de esteroides, disminuyen las gonadotropinas fetales a cifras bajas.

Después del término del embarazo, las concentraciones de gonadotropinas en el recién nacido se incrementan súbitamente por la separación de la placenta con la liberación subsiguiente de la inhibición por los esteroides placentarios (Winter, 1976). El incremento de las concentraciones de gonadotropinas persiste por los primeros meses de vida y más tarde disminuye a cifras bajas en la infancia temprana (Schmidt, 2000). Puede haber múltiples causas para las bajas concentraciones de gonadotropinas durante este periodo de la vida. El eje hipotálamo o hipofisario tiene aumento de la sensibilidad a la retroalimentación negativa, incluso por bajas concentraciones circulantes de esteroides gonadales en esta etapa. Puede haber una participación directa del SNC en la conservación de las bajas concentraciones de gonadotropinas. En apoyo de este mecanismo, se han encontrado bajas concentraciones de LDH y FSH incluso en niños con disgenesia gonadal que carecen de un asa de retroalimentación negativa por los esteroides gonadales.

Con la pubertad, un signo temprano es el incremento en la secreción de LDH relacionada con el sueño (fig. 15-16). Con el paso del tiempo se observa incremento en la secreción de gonadotropinas a lo largo del día. En niñas premenopáusicas y en mujeres posmenopáusicas es típico encontrar un aumento de la razón FSH/LH. Durante la edad fértil, la LDH excede las concentraciones de FSH, invirtiéndose esta proporción. El incremento de las concentraciones de gonadotropinas estimula la producción de estradiol ovárico. El incremento en las concentraciones de estrógenos favorece el brote de crecimiento, la maduración de los genitales femeninos internos y externos, así como el desarrollo del hábito femenino, lo que incluye el aumento mamario puberal, que se conoce como telarquia. La activación del eje hipofisario suprarrenal ocasiona incremento de la producción de andrógenos suprarrenales y el desarrollo puberal asociado de vello púbico y axilar, lo que se conoce como adrenarquia o pubarquia. El incremento de las concentraciones de gonadotropinas finalmente ocasiona ovulación y más tarde la menstruación. El primer periodo menstrual se conoce como menarquia. El desarrollo de este proceso tarda alrededor de tres a cuatro años y se revisa con mayor detalle en el capítulo 14 (pág. 319).

Después de la menopausia, el ovario posmenopáusico contiene sólo unos cuantos folículos. Como consecuencia, las concentraciones plasmáticas de estrógenos y de inhibina disminuyen de forma notable luego de la interrupción de los ciclos ovulatorios. A través de la pérdida del mecanismo de retroalimentación negativa ocurre una elevación notable de las concentraciones de LDH y FSH. El incremento de las concentraciones de GH puede estimular la producción de esteroides C-19 (sobre todo androstenediona) en las células del estroma ovárico. Esta androstenediona derivada del ovario y los andrógenos suprarrenales puede convertirse en los tejidos periféricos a estrona, el principal estrógeno sérico en la mujer posmenopáusica. El sitio básico para la conversión de androstenediona a estrona es el tejido adiposo. La conversión periférica de la androstenediona circulante a estrona tiene correlación directa con el peso corporal. Para un peso corporal dado, la conversión es más elevada en mujeres posmenopáusicas que en mujeres premenopáusicas. Estas bajas concentraciones circulantes de estrógenos no suelen ser adecuadas para proteger contra la pérdida ósea.

Péptidos gonadales y ciclo menstrual

De los múltiples péptidos gonadales, tres de ellos (inhibina, activina y folistatina) modulan la actividad de las células gonandotrofas en adición a los efectos en el ovario (de Kretser, 2002). Como lo sugieren sus nombres, la inhibina disminuye y la activina estimula la función de las células gonadotrofas. La folistatina suprime la expresión del gen FSH β, más probablemente por unión con el receptor de activina, con lo que evita la interacción de activina con su receptor (Xia nueve).

La inhibina y la activina son péptidos con relación estrecha. La inhibina consiste de una subunidad α (no relacionada con las glucoproteínas de la subunidad α de LH y FSH) unidas por puentes de sulfuro a una de las dos subunidades β homólogas para formar la inhibina A (αβ_A) o inhibina B (αβ_B). La activina está compuesta de homodímeros (β_Aβ_A, β_Bβ_B) o heterodímeros (β_Aβ_B) de las mismas subunidades β como la inhibina (Bilezikjian, 2012). En cambio, la folistatina no tiene relación estructural con la inhibina ni con la activina.

Aunque se aisló originalmente del líquido folicular, estos péptidos “gonadales” se expresan en hipófisis, ovarios, testículos y placenta, así como en cerebro, glándulas suprarrenales, hígado, riñones y médula ósea para proporcionar diversas funciones específicas para cada tejido (Muttukrishna, 2004). La activina y la folistatina probablemente actúen como factores autocrinos/paracrinos en los tejidos en los cuales se expresan, lo que incluye al ovario.

Por el contrario, las inhibinas derivadas del ovario circulan en concentraciones significativas y se cree que son críticas para la retroalimentación negativa de la expresión génica de gonadotropinas. En específico, durante la fase folicular temprana, FSH estimula la secreción de inhibina B por las células de la granulosa (fig. 15-17) (Buckler, 1989). Sin embargo, el incremento de las concentraciones circulantes de inhibina B disminuye después de la secreción de FSH en la fase folicular. Durante la fase lútea, la regulación de la producción de inhibina se encuentra bajo el control de LH y cambia de inhibina BA inhibina A (McLachlan, 1989). La inhibina B alcanza concentraciones máximas con el pico de LH, mientras que la inhibina A alcanza sus cifras máximas unos cuantos días más tarde, a mitad de la fase lútea. Disminuyen las concentraciones de todas las inhibinas con la pérdida de la función lútea y permanecen bajas durante la transición lútea y folicular y la fase folicular temprana. La relación inversamente proporcional entre las concentraciones circulantes de inhibina y la secreción de FSH es compatible con una función de retroalimentación negativa para la inhibina en la regulación de la secreción de FSH.

Los factores de crecimiento parecidos a la insulina también median la función ovárica, aunque de manera diferente a estos tres péptidos. Sólo IGF-II participa en el desarrollo del folículo primordial, pero tanto IGF-I como IGF-II estimulan el crecimiento de folículos secundarios. Las gonadotropinas estimulan la producción de IGF-II en las células de la teca, en las células de la granulosa y las células de la granulosa lútea iniciadas. Se expresan receptores para IGF en las células de la teca y las células de la granulosa, lo que sustenta la acción autocrina/paracrina en el folículo. La FSH también media la expresión de proteínas transportadoras de IGF. Este sistema, aunque complejo, permite el ajuste fino adicional de la actividad intrafolicular (Silva, 2009).

Desarrollo folicular

Etapas foliculares

El desarrollo inicia con los folículos primordiales que se producen durante la vida fetal (fig. 15-14). Estos folículos consisten de un ovocito detenido en la primera división meiótica, rodeada por una capa de células de la granulosa aplanadas. Estos folículos se encuentran separados del estroma por una delicada membrana basal. Los folículos preovulatorios son avasculares, por tanto, dependen en gran medida de la difusión y del desarrollo tardío de uniones estrechas para la obtención de nutrientes y para la eliminación de productos de desecho metabólico. La difusión también permite el paso de precursores esteroides de la teca a la capa de células de la granulosa.

En la etapa de folículo primario, las células de la granulosa del folículo en desarrollo se tornan cuboidales y se incrementan en número para formar una capa pseudoestratificada. Se desarrollan uniones estrechas intercelulares entre las células adyacentes de la granulosa y entre las células de la granulosa y el ovocito en desarrollo (Albertini, 1974). Estas conexiones permiten el paso de nutrientes, iones y factores de regulación entre las células. Las uniones estrechas también permiten que las células sin receptores de gonadotropinas reciban señales de las células con expresión de receptores. Como consecuencia, los efectos mediados por las hormonas pueden transmitirse a través del folículo.

Durante esta etapa inicia la secreción del ovocito de productos para formar una cubierta acelular, conocida como zona pelúcida. La zona pelúcida del ser humano contiene al menos tres proteínas, denominadas ZP1, ZP2 y ZP3. En los modelos fisiológicos actuales, los receptores en la cabeza del acrosoma del espermatozoide reconocen ZP3. Esta interacción libera contenido acromosómico que permite la penetración de la zona pelúcida y la fertilización del óvulo. Las enzimas liberadas del acrosoma inducen alteraciones en ZP2, que dan origen al endurecimiento de la cubierta. Esto evita la fertilización del ovocito por más de un espermatozoide (Gupta, 2015).

El desarrollo de un folículo secundario o preantral incluye el crecimiento final del ovocito e incremento adicional en el número de células de la granulosa. El estroma alrededor de la capa de células de la granulosa se diferencia en teca interna y teca externa (Eppig, 1979).

Los folículos terciarios, también conocidos como folículos antrales, se forman a partir del desarrollo continuo en ovocitos selectos. En éstos, se acumula líquido folicular entre las células de la granulosa, finalmente dando origen a un espacio lleno de líquido conocido como antro. Las células de la granulosa en el folículo antral se dividen desde los puntos de vista histológico y funcional en dos grupos. Las células de la granulosa que rodean el ovocito forman el cumulus oophorus, mientras que las células de la granulosa que rodean el centro se conocen como células de la granulosa mural. El líquido antral consiste de filtrado plasmático y factores secretados por las células de la granulosa. Estos factores producidos localmente, que incluyen estrógenos y factores de crecimiento, están presentes en concentraciones sustancialmente más elevadas en el líquido folicular que en la circulación y probablemente son un factor crítico para la maduración folicular exitosa (Asimakopoulos, 2006; Silva, 2009). La acumulación adicional de líquido antral ocasiona un incremento rápido en el tamaño folicular y el desarrollo de un folículo preovulatorio o folículo de De Graaf (Hennet, 2012).

Durante este proceso, las etapas tempranas de desarrollo (hasta el folículo secundario) no requieren estimulación por gonadotropinas y, por tanto, se dice que son “independientes de gonadotropinas”. La maduración folicular final requiere cantidades adecuadas de LH y FSH circulantes y, por tanto, se dice que son “dependientes de gonadotropinas (Butt, 1970). Cabe hacer notar que los datos que sugieren la progresión de las etapas dependiente o independiente de gonadotropinas no son tan diferentes como se creía con anterioridad.

Concepto de intervalo de selección

El desarrollo folicular es un proceso de múltiples pasos, que continúa a lo largo de al menos tres meses y culmina con la ovulación de un solo folículo. Cada mes, un grupo de folículos, conocido como cohorte inicia una fase de crecimiento semisincrónico. El tamaño de esta cohorte parece ser proporcional al número de folículos primordiales inactivos en los ovarios y se ha calculado en tres a 11 folículos por ovario en mujeres jóvenes (Hodgen, 1982; Pache, 1990). El folículo ovárico es reclutado de una cohorte que inicia el desarrollo dos a tres ciclos antes hasta el ciclo ovulatorio. Durante este periodo, la mayor parte de los folículos mueren, ya que no se encuentran en una etapa apropiada de desarrollo durante el intervalo de selección.

En la transición lútea-folicular, un pequeño incremento en las concentraciones de FSH ocasiona la selección de un folículo dominante, que finalmente será el que lleve a cabo la ovulación (Schipper, 1998). Como se describe antes, las células de la teca producen andrógenos que las células de la granulosa convierten a estrógenos. Las concentraciones de estrógenos se incrementan con el aumento del tamaño folicular, incrementando los efectos de FSH en las células de la granulosa y creando una acción de realimentación que produce estrógenos.

Las concentraciones intrafoliculares de factores de crecimiento parecidos a la insulina parecen tener un efecto sinérgico con la FSH para ayudar a seleccionar el folículo dominante (Son, 2011). Estudios adicionales han demostrado aumento de las concentraciones de factor de crecimiento del endotelio vascular (PDGF) alrededor del folículo que se seleccionará. Presumiblemente este folículo estaría expuesto a concentraciones elevadas de factores circulantes como FSH (Ravindranath, 1992).

Las células de la granulosa también producen inhibina B, que pasa del folículo hacia el plasma y que específicamente ocasiona inhibición de la liberación de FSH, pero no de LH, por la adenohipófisis. La producción combinada de estradiol e inhibina B por el folículo dominante ocasiona reducción de las concentraciones de FSH en la fase folicular y puede explicar, al menos en parte, la incapacidad de los otros folículos para alcanzar el estado preovulatorio durante cualquier ciclo en particular.

Microambiente con predominio de estrógenos

La maduración folicular continua requiere la conversión exitosa de un microambiente con “predominio de andrógenos” a otro con “predominio de estrógeno”. Con bajas concentraciones, los andrógenos estimulan la aromatización y contribuyen a la producción de estrógenos. Sin embargo, las concentraciones intrafoliculares de andrógenos se incrementarán si la aromatización en las células de la granulosa disminuye por debajo de la producción de andrógenos por la capa de la teca. Con concentraciones más elevadas, los andrógenos se convierten a andrógenos 5α más potentes, como la dihidrotestosterona. Estos andrógenos inhiben la actividad de la aromatasa, no pueden aromatizarse para producir estrógenos e inhiben la inducción de FSH por expresión del receptor de LH en las células de la granulosa (Gervásio, 2014).

Este modelo predice que los folículos que carecen de un receptor adecuado de FSH y varias células de la granulosa permanecerán principalmente en un estado andrógeno y, por tanto, sufrirán atresia. En el líquido folicular de los folículos atrésicos se encuentra incremento de la proporción de andrógenos/estrógenos y varios estudios han demostrado que altas concentraciones de estrógenos evitan la apoptosis.

El IGF-I también posee actividad supresora de la apoptosis y es producido por las células de la granulosa. Esta acción de IGF-I es suprimida por ciertas proteínas transportadoras de IGF que están presentes en el líquido folicular de los folículos atrésicos. La acción de FSH para evitar la atresia puede ser consecuencia, en parte, de su capacidad para estimular la síntesis de IGF-I y para suprimir las síntesis de las proteínas transportadoras de IGF.

Fases del ciclo menstrual

Fase folicular

Durante el final del ciclo previo, las concentraciones de estrógenos, progesterona e inhibina disminuyen súbitamente con un incremento correspondiente en las concentraciones circulantes de FSH (Hodgen, 1982). Como se describió antes, este incremento en las concentraciones de TSH explica el reclutamiento de un grupo de folículos que contienen el folículo destinado para la ovulación. Pese a la creencia general, los estudios ecográficos en mujeres han demostrado que la ovulación no ocurre en lados alternos, sino que ocurre en forma aleatoria en cualquiera de los ovarios (Baird, 1987).

En mujeres con disminución de la función ovárica, las concentraciones de FSH en ese momento del ciclo se elevan con respecto al de las mujeres más jóvenes, presumiblemente por pérdida de la producción de inhibina ovárica antes de la fase lútea. Como consecuencia, en clínicas de infertilidad a menudo se realiza la medición de las concentraciones de FSH y estradiol al inicio de la etapa folicular o en el día tres del ciclo. El incremento acelerado en las concentraciones séricas de FSH ocasiona el reclutamiento de folículos más robustos y puede explicar el acortamiento de la fase folicular que se observa en mujeres en edad fértil, pero avanzada e incremento de la incidencia de la aparición de embarazos gemelares espontáneos.

Durante la parte media de la fase folicular, los folículos producidos incrementan las cantidades de estrógenos e inhibina, dando origen a reducción en las concentraciones de FSH a través de un mecanismo de retroalimentación negativa. Esta reducción en las concentraciones de FSH parece contribuir a la selección del folículo destinado a la ovulación, el cual se conoce como folículo dominante. Con base en esta teoría, los folículos no dominantes expresan una menor cantidad de receptores de FSH y por tanto, son incapaces de responder adecuadamente a la reducción de las concentraciones de FSH.

Durante la mayor parte del desarrollo folicular, las células de la granulosa responden a la estimulación de FSH lo que incluye un incremento en el número de células de la granulosa, aumento en la expresión de aromatasa y, en presencia de estradiol, expresión de receptores de LH en las células de la granulosa. Con el desarrollo de expresión de receptores de LH durante la fase folicular tardía, las células de la granulosa empiezan la producción de pequeñas cantidades de progesterona. Esta progesterona disminuye la proliferación de células de la granulosa, con lo que se reduce el crecimiento folicular (Chaffkin, 1992).

Ovulación

Hacia el final de la fase folicular ocurre un incremento espectacular en las concentraciones de estradiol. Por razones que no se comprenden por completo, pero quizá relacionado con los cambios en las neuronas kispeptinas, el rápido incremento en las concentraciones de estradiol desencadena un cambio de retroalimentación negativa a positiva tanto al nivel del hipotálamo como en la adenohipófisis para dar origen a un incremento súbito en las concentraciones de LH (pico de LH). Se necesitan concentraciones de estradiol de 200 pg/mL durante 50 h para iniciar este pico (Young, 1976). Un pequeño incremento en las concentraciones de progesterona antes de la ovulación genera incremento de las concentraciones de FSH, lo que ocurre asociado con el pico de LH (McNatty, 1979). La progesterona también incrementa la capacidad del estradiol para desencadenar el pico de LH. Estos efectos pueden explicar la inducción ocasional de ovulación en mujeres amenorreicas, anovulatorias, que reciben progesterona para inducir la menstruación.

El pico de LH actúa con rapidez en las células de la granulosa y de la teca del folículo preovulatorio para terminar los genes que participan en la expresión folicular y para activar los genes necesarios para la ovulación y luteinización. Además, el pico de LH reinicia la meiosis, la expansión del cumulus oophorus, la síntesis de prostaglandinas y la luteinización de las células de la granulosa. La duración media del pico de LH es de 48 h y la ovulación ocurre casi 36 a 40 h después del inicio del pico de LH (Hoff, 1983; Lemarchand-Beraud, 1982). Se ha postulado que después de la terminación súbita del pico ocurre un incremento súbito en la secreción de esteroides e inhibina por el cuerpo lúteo. También se ha postulado la secreción de un factor inhibidor/atenuador del pico de gonadotropinas (GnSIF/AF), ya sea por el ovario o por el hipotálamo. Sin embargo, aún se desconoce la identidad de este factor (Vega, 2015).

Las células de la granulosa que rodean el ovocito, a diferencia de las células de la granulosa mural, no expresan receptores de LH ni sintetizan progesterona. Estas células de la granulosa del cumulus oophorus desarrollan uniones estrechas entre ellas y el ovocito. La masa del cumulus que acompaña al ovocito recién ovulado parece proporcionar una superficie rugosa y un aumento del tamaño para mejorar la captación del ovocito por la fimbria de la trompa de Falopio.

En fecha reciente se ha encontrado que la anfirregulina, la epirregulina y la β celulina, que son factores de crecimiento parecidos al factor de crecimiento epidérmico, pueden sustituirse para desencadenar los eventos morfológicos y bioquímicos desencadenados por LH (Hsieh, 2009). Así, estos factores de crecimiento son parte de una cascada de eventos que inicia con la unión de LHA su receptor y termina con la ovulación.

Con base en la vigilancia ecográfica, la extrusión del ovocito dura sólo unos cuantos minutos (fig. 15-18) (Knobil, 1994). El mecanismo exacto de esta expulsión se define mal, pero no se debe al incremento en la presión folicular (Espey, 1974). La presencia de enzimas proteolíticas en el folículo, lo que incluye plasmina y colagenasa, sugiere que estas enzimas ocasionan el adelgazamiento de la pared folicular (Beers, 1975). El pico preovulatorio de gonadotropinas estimula la expresión de activador de plasminógeno hístico por las células de la granulosa y de la teca. El pico también disminuye la expresión de inhibidor del plasminógeno, lo que ocasiona un incremento notable en la actividad del plasminógeno (Piquette, 1993).

Las prostaglandinas también alcanzan su concentración máxima en el líquido folicular durante el pico preovulatorio de gonadotropinas (Lumsden, 1986). Las prostaglandinas pueden estimular la contracción del músculo liso en el ovario, con lo que contribuyen a la ovulación (Yoshimura, 1987). Se recomienda que las mujeres sometidas a tratamiento de infertilidad eviten el consumo de inhibidores de la sintetasa de prostaglandinas en el periodo preovulatorio para evitar el síndrome de folículo luteinizado no roto (LUFS) (Smith, 1996). Existe controversia sobre si el LUFS debe considerarse un evento patológico o bien, un evento esporádico.

Fase lútea

Después del ovulación, las células foliculares restantes se diferencian en el cuerpo lúteo, que literalmente significa cuerpo amarillo (Corner, 1956). Este proceso, que requiere estimulación por LH, incluye cambios morfológicos y funcionales, conocidos como luteinización. Las células de la granulosa y de la teca proliferan y sufren hipertrofia para formar células de la granulosa-luteínica y células de la teca luteínica, más pequeñas (Patton, 1991).

Durante la formación del cuerpo lúteo, la membrana basal que separa las células de la granulosa de las células de la teca sufre degeneración y permite la vascularización de las células de la granulosa previamente avasculares. La invasión capilar inicia dos días después de la ovulación y alcanza el centro del cuerpo lúteo para el cuarto día. Este incremento en la perfusión proporciona a las células lúteas acceso a lipoproteínas de baja densidad (LDL) circulantes, las cuales se utilizan para obtener el colesterol precursor para la biosíntesis de esteroides. Este notable incremento en la irrigación puede tener implicaciones clínicas, como dolor por el quiste de cuerpo lúteo, que es un motivo relativamente frecuente de que las pacientes acudan a los servicios de urgencias.

La esteroidogénesis adecuada en el cuerpo lúteo depende de las concentraciones de LH. Así, es fundamental que la expresión de los receptores de LH en las células de la granulosa se induzca de forma apropiada antes de la fase folicular. Lo que es más, la disminución de las concentraciones séricas de LH se ha correlacionado con acortamiento de la fase lútea. La función lútea también está influida por las concentraciones de gonadotropinas de la fase folicular precedente. Una reducción en la secreción de LH o FSH tiene correlación con mala función lútea. Presumiblemente, la falta de FSH causa disminución en el número total de células de la granulosa. Las células lúteas en estos ciclos subóptimos tienen un menor número de receptores de LH inducidos por FSH, y de esta forma responden menos a la estimulación por LH.

Con base en los productos esteroidógenos del cuerpo lúteo, la fase lútea se considera de predominio de la progesterona, lo que contrasta con el predominio de estrógenos en la fase folicular. El incremento de la vascularización, la hipertrofia celular y el incremento en el número de organelos intracelulares transforma el cuerpo lúteo en el tejido esteroidógeno más activo del cuerpo. Se observa producción máxima de progesterona a la mitad de la fase lútea y se ha calculado que pueden producirse hasta 40 mg de progesterona por día. Puede asegurarse que ha ocurrido la ovulación si las concentraciones de progesterona exceden tres ng/mL en el día 21 del ciclo.

Aunque la progesterona es el esteroide ovárico más abundante durante la fase lútea, también se produce estradiol en cantidades significativas; éste disminuye de forma transitoria inmediatamente después del pico de LH. Tal disminución puede explicar el manchado a mitad del ciclo que presentan algunas mujeres. No se conoce la razón para esta disminución, pero puede ser consecuencia de inhibición directa del crecimiento de las células de la granulosa al incrementar las concentraciones de progesterona (Hoff, 1983). La disminución de las concentraciones de estradiol se continúa con un incremento estable hasta alcanzar cifras máximas durante la mitad de la fase lútea.

El cuerpo lúteo produce grandes cantidades de inhibina A. Esto coincide con una disminución en las concentraciones circulantes de FSH en la fase lútea. Si disminuyen las concentraciones de inhibina A al final de la fase lútea, las concentraciones de FSH se incrementan una vez más para iniciar la selección de la cohorte de ovocitos para el siguiente ciclo menstrual.

Si no ocurre embarazo, el cuerpo lúteo sufre regresión a través de un proceso conocido como luteólisis. El mecanismo para la luteólisis se comprende mal, pero se presume que la regresión lútea debe tener una regulación estrecha, ya que el ciclo lúteo varía poco entre diferentes mujeres. Después de la luteólisis, la irrigación del cuerpo lúteo disminuye, se reduce con rapidez la secreción de estrógenos y progesterona, y las células lúteas sufren apoptosis y se tornan fibrosas. Esto da origen al cuerpo blanco.

Si ocurre embarazo, se produce hCG al inicio de éste “rescatando” el cuerpo lúteo de la atresia y se une y activa a los receptores de LH en las células lúteas. La estimulación de la esteroidogénesis en el cuerpo lúteo por acción de hCG mantiene la estabilidad del endometrio hasta que la producción de esteroides placentarios es adecuada para reanudar su función al final del primer trimestre. Por esta razón, la eliminación quirúrgica del cuerpo lúteo durante el embarazo debe continuarse con sustitución de progesterona, como se menciona en el capítulo 9 (pág. 223), hasta casi la décima semana de gestación.

Histología a lo largo del ciclo menstrual

El endometrio consiste de dos capas: la capa basal, que se encuentra en contacto con el endometrio, y la capa funcional, que está en contacto con la luz uterina. La capa basal, que no cambia significativamente a lo largo del ciclo menstrual, actúa como reserva para la regeneración del endometrio después del desprendimiento menstrual. La capa funcional se subdivide en un estrato compacto más superficial, una capa delgada de cuellos glandulares y estroma denso y un estrato esponjoso subyacente, que contiene glándulas y grandes cantidades de estroma mal organizado y tejido intersticial.

Después de la menstruación, el endometrio tiene un grosor de 1 a 2 mm. Bajo la influencia de los estrógenos, las células glandulares y el estroma de la capa funcional proliferan con rapidez después de la menstruación (fig. 15-19). Este periodo de crecimiento rápido, la fase proliferativa, corresponde a la fase folicular ovárica. Conforme progresa esta fase, las glándulas se vuelven más tortuosas y las células que recubren la luz glandular sufren pseudoestratificación. El estroma permanece compacto. El grosor endometrial alcanza casi 12 mm al momento del pico de LH y no ocurre un incremento significativo posterior.

Después de la ovulación, el endometrio se transforma en tejido secretor. El periodo durante y después de esta transformación se define como fase secretora del endometrio y se correlaciona con la fase lútea ovárica. Las vacuolas subnucleares ricas en glucógeno aparecen en las células que recubren las glándulas. Bajo estimulación adicional por la progesterona, estas vacuolas se desplazan de la base de las células glandulares hacia la luz y expulsan su contenido. Este proceso secretor alcanza su máximo alrededor del día seis después de la ovulación, coincidiendo con el día de la implantación. A lo largo de la fase lútea, las glándulas se vuelven cada vez más tortuosas y el estroma presenta más edema. Además, las arterias espirales que irrigan el endometrio se incrementan en número y en tortuosidad.

Si no se implanta un blastocisto y no se conserva el cuerpo lúteo por la hCG placentaria, las concentraciones de progesterona disminuyen e inicia el colapso de las glándulas endometriales. Los leucocitos polimorfonucleares y monocitos de los vasos sanguíneos cercanos se infiltran en el endometrio. Ocurre constricción de las arterias espirales, lo que ocasiona isquemia local; los lisosomas liberan enzimas proteolíticas que aceleran la destrucción del tejido. Las prostaglandinas, en particular la prostaglandina F₂α, que está presente en el endometrio, probablemente contribuya al vasoespasmo arteriolar. La prostaglandina F₂α (PFG₂α) también induce contracciones miometriales, lo que ayuden la expulsión del tejido endometrial.

La totalidad de la capa funcional endometrial sufre exfoliación con la menstruación, dejando sólo la capa basal para proporcionar las células para la regeneración endometrial. Sin embargo, en estudios, la cantidad de tejido que se desprende de los diferentes niveles del endometrio varía ampliamente. Después de la menstruación se inicia la reepitelización del endometrio escamado en término de dos a tres días después del inicio de la menstruación y se completa en 48 horas.

Regulación de la función endometrial

Degradación hística y hemorragia

En el endometrio, numerosas proteínas mantienen el delicado equilibrio entre la integridad de los tejidos y la destrucción localizada necesaria para el desprendimiento menstrual o bien, para la implantación durante la invasión trofoblástica. Se cree que citocinas, factores de crecimiento y hormonas esteroides regulan los genes que codifican estas proteínas hísticas (Critchley, 2001). De estas proteínas, el factor hístico, una proteína relacionada con la membrana, activa la cascada de coagulación al contacto con la sangre. Además, la urocinasa y el activador del plasminógeno hístico (TPA) incrementa la conversión de plasminógeno a plasmina para activar el desdoblamiento hístico. La actividad de t-PA es antagonizada por el inhibidor del activador de plasminógeno 1, que está presente en el estroma endometrial (Lockwood, 1993; Schatz, 1995). Otro grupo mediador clave, las metaloproteinasas de la matriz (MMP), es una familia de enzimas con especificidades de sustrato que se superponen, para la colágena y para otros componentes de la matriz extracelular. La composición de las MMP varía con los diferentes tejidos endometriales y durante el ciclo menstrual. Los inhibidores endógenos de MMP se incrementan antes de la menstruación y limitan la actividad de degradación de las MMP.

Vasoconstricción y contractilidad miometrial

La menstruación eficaz depende de la vasoconstricción endometrial en el momento apropiado y de la contracción del miometrio. La vasoconstricción produce isquemia, lesión endometrial y desprendimiento menstrual. En el endometrio, las células epiteliales y del estroma secretan endotelina-1, un potente vasoconstrictor. La encefalinasa, una enzima que degrada la endotelina, se expresa en grandes cantidades en el endometrio a mitad de la etapa secretora (Head, 1993). Sin embargo, en la fase lútea tardía, la disminución en las concentraciones de progesterona causa pérdida de la expresión de encefalinasa. Esto permite que el incremento de la actividad de la endotelina favorezca un entorno fisiológico que permita la vasoconstricción.

Junto con el desprendimiento endometrial, las contracciones del miometrio controlan la pérdida sanguínea al comprimir la vasculatura endometrial y expulsar la descarga menstrual. El descenso de la progesterona sérica reduce una enzima que degrada las prostaglandinas. Esto aumenta la actividad de la PGF₂α en el miometrio y desencadena las contracciones miometriales (Casey, 1980).

Estrógenos y progestágenos

La expresión de receptores de estrógenos y progesterona en el endometrio se encuentra altamente regulada a través del ciclo menstrual. Esto proporciona un mecanismo adicional para el control de los efectos de los esteroides en el desarrollo y función endometriales. Los receptores de estrógeno se expresan en el núcleo de las células epiteliales, del estroma y células miometriales, y las concentraciones alcanzan su máximo durante la fase proliferativa. Sin embargo, durante la fase lútea, las concentraciones de progesterona disminuyen la expresión de receptores de estrógenos. Los receptores endometriales de progesterona alcanzan su máximo a mitad del ciclo, en respuesta al incremento de las concentraciones de estrógenos. Hacia la parte media de la fase lútea, la expresión de receptores de progesterona en el epitelio glandular es prácticamente nula, aunque la expresión permanece fuerte en el compartimento del estroma (Lessey, 1988).

La proliferación y diferenciación del epitelio uterino se encuentra bajo control del estradiol, progesterona y diversos factores de crecimiento. La importancia de los estrógenos para el desarrollo endometrial se demuestra por el predominio de la hiperplasia endometrial que se observa en mujeres que reciben tratamiento con estrógenos sin oposición. Los estrógenos interactúan directamente con los receptores de estrógenos, pero también inducen de forma indirecta varios factores de crecimiento, lo que incluye IGF-I, factor transformador del crecimiento α y factor de crecimiento epidérmico (Beato, 1989; Dickson, 1987). Los efectos de la progesterona en el crecimiento endometrial varían entre las diferentes capas endometriales. La progesterona es un factor crítico para la conversión de la capa funcional de un patrón proliferativo a un patrón secretor. En la capa basal, la progesterona parece favorecer la proliferación celular.

Factores de crecimiento y moléculas de adhesión celular

En el endometrio actúan numerosos factores de crecimiento y receptores asociados. Cada factor tiene su propio patrón de expresión, haciendo difícil determinar qué factor es más decisivo para la función endometrial (Ohlsson, 1989; Sharkey, 1995).

Además de los factores de crecimiento, las moléculas de adhesión celular tienen una participación importante en la función endometrial. Estas moléculas se clasifican en cuatro clases: integrinas, caderinas, selectinas y miembros de la superfamilia de inmunoglobulinas. Cada una se ha implicado en la regeneración endometrial y en la implantación del embrión, como se revisa adelante.

Intervalo de implantación

El embrión alcanza la cavidad uterina dos a tres días después de la fertilización, con inicio de la implantación casi cuatro días más tarde. Los estudios han demostrado que la implantación normal y el desarrollo embrionario requieren el desarrollo sincrónico de endometrio y del embrión (Pope, 1988). El blastocisto humano tiene necesidades menos estrictas para la implantación, en comparación con otras especies, ya que ocurre con relativa frecuencia la implantación ectópica.

La receptividad uterina puede definirse como un intervalo de tiempo de maduración endometrial durante el cual el trofoectodermo se une a las células epiteliales endometriales con invasión subsiguiente hacia el estroma endometrial. El intervalo de la implantación en el ser humano es relativamente amplio, extendiéndose desde el día 20 hasta el día 24 del ciclo menstrual. La determinación precisa de este intervalo temporal es crítico, porque sólo los factores que se expresan durante este periodo actúan como mediadores funcionales directos de la receptividad uterina.

La receptividad endometrial se asocia con pérdida de las microvellosidades de superficie y las células ciliadas, con el desarrollo de protrusiones celulares conocidas como pinópodos, ubicados en la superficie apical del endometrio. Los pinópodos se consideran un marcador morfológico importante del endometrio en el periodo que rodea la implantación. Se sabe que la formación de pinópodos es dependiente en gran medida de la progesterona (Yoshinaga, 1989).

Se cree que varios factores son necesarios para la receptividad uterina, lo que incluye moléculas de adhesión celular, inmunoglobulinas y citocinas. Las integrinas han sido factores muy bien estudiados en este sentido (Casals, 2010). Sin embargo, a la fecha no se ha establecido que ninguna molécula de integrina sea un marcador crítico para el intervalo de implantación.

El término defecto de la fase lútea describe una pérdida de sincronía entre el desarrollo endometrial y la fase del ciclo menstrual, lo que ocasiona fracaso en la implantación subsiguiente y pérdida del embarazo temprano (Noyes, 1950; Olive, 1991). Este término a la fecha carece de utilidad en la práctica clínica por la incapacidad de diagnosticar o tratar con precisión este trastorno.

Después de la implantación, el endometrio sufre un remodelamiento por trofoblasto invasor. Además, los cambios en el ambiente endocrino materno son amplios por la alteración de la fisiología materna y por la participación de la placenta y del feto. Puede encontrarse una revisión más detallada en la edición 24 de la obra Obstetricia de Williams (Cunningham, 2014).

El conocimiento de la función normal del eje hipotalámico-hipofisario, descrito en secciones previas, es esencial para comprender la patología endocrina reproductiva. Clásicamente, las anomalías en este eje ocasionan bajas concentraciones de gonadotropina con reducción resultante en las concentraciones de esteroides sexuales. Este trastorno, que se conoce como hipogonadismo hipogonadotrópico puede ser un trastorno del desarrollo o adquirido. Las lesiones del desarrollo por defectos genéticos hereditarios incluyen síndrome de Kallmann e hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático. Las anomalías adquiridas incluyen trastornos funcionales (trastornos de la alimentación, ejercicio excesivo, estrés) y lesiones hipotalámico-hipofisarias por tumores, enfermedades infiltrativas, infarto, cirugía o radioterapia. La información con respecto a los trastornos hipotalámicos y otras causas de hipogonadismo hipogonadotrópico pueden encontrarse en el capítulo 16 (pág. 375). La hiperprolactinemia y los adenomas hipofisarios se revisan en este capítulo.

Hiperprolactinemia

Etiología

El aumento de las concentraciones circulantes de prolactina puede ser ocasionado por diversas actividades fisiológicas, lo que incluye embarazo, sueño, alimentación y coito. El incremento de las concentraciones de prolactina puede observarse después de la estimulación de la pared torácica, como en casos de succión mamaria, exploración de la mama, cirugía de la pared torácica, infección por herpes zóster o perforación del pezón (cuadro 12-2, pág. 281). La secreción de prolactina es regulada principalmente mediante inhibición tónica por la liberación de dopamina en el hipotálamo. La secreción de prolactina se incrementa con serotonina, norepinefrina, opioides, estrógenos y TRH. Por tanto, los fármacos que antagonizan la acción del receptor de dopamina (fenotiazinas) o que disminuyen las concentraciones de catecolaminas (inhibidores de la monoaminooxidasa) pueden incrementar las concentraciones de prolactina (cuadro 12-2). Además, la hiperprolactinemia puede ser causada por tumores, radiación o enfermedades infiltrativas como sarcoidosis y tuberculosis. Estos trastornos pueden lesionar el tallo hipofisario y evitar la inhibición de la secreción de prolactina mediada por dopamina.

El hipotiroidismo primario se asocia con elevaciones leves de las concentraciones séricas de prolactina. En específico, las bajas concentraciones de hormonas tiroideas circulantes producen un incremento reflejo en las concentraciones de TRH hipotalámica por pérdida de la inhibición por retroalimentación negativa. La TRH puede unirse directamente a las células lactotrofas adenohipofisarias y estimulan la producción de prolactina. Como regla, deben realizarse pruebas de función tiroidea cuando se establece el diagnóstico de hiperprolactinemia, ya que los pacientes podrían requerir tratamiento de sustitución con hormona tiroidea más que una valoración por adenoma hipofisario (Hekimsoy, 2010).

Los adenomas secretores de prolactina, también conocidos como prolactinomas, son los adenomas hipofisarios más comunes y los adenomas que son diagnosticados por los ginecólogos más a menudo. Las mujeres afectadas típicamente se presentan con microadenomas y señales de exceso de prolactina, como galactorrea y amenorrea.

Diagnóstico

Por definición, la hiperprolactinemia se presenta en cualquier paciente con aumento de las concentraciones séricas de prolactina. Óptimamente, las muestras para prolactina se obtienen por la mañana, es decir, al momento en que la prolactina alcanza su nadir. Antes de realizar la prueba, se evita la exploración mamaria para no tener resultados positivos falsos. Si se encuentra una elevación leve de prolactina, se repite la toma de muestras porque las concentraciones de prolactina pueden variar a lo largo del día. Además, muchos factores, lo que incluye el estrés de la punción venosa, pueden producir falsas elevaciones.

Las concentraciones normales de prolactina típicamente son <20 ng/mL en mujeres no embarazadas, aunque el límite superior normal varía con cada análisis. Las concentraciones de prolactina alcanzan incrementos de casi 10 veces durante el embarazo y hacen difícil la detección de prolactinomas para ese momento. En ocasiones, las cifras reportadas de prolactina se encuentran falsamente bajas por un “efecto de gancho” que se observa en el análisis de laboratorio (Frieze, 2002). Como se mencionó en la página 341, las elevadas concentraciones de hormona endógena causan sobresaturación de los anticuerpos estudiados y, por tanto, evitan la unión necesaria de la prolactina del paciente con los reactivos. Este problema se supera con la dilución de la muestra del paciente. Una falta de correlación entre el tamaño del adenoma detectado en la resonancia magnética (MR) y el grado de elevación de las concentraciones de prolactina deben alertar al médico sobre la posibilidad de un análisis incorrecto o la probabilidad de que el macroadenoma en realidad no sea un tumor primario secretor de prolactina. Los macroadenomas de cualquier tipo celular pueden ocasionar lesión del tallo hipofisario y pueden evitar la transferencia de la dopamina hipotalámica a las células lactotrofas.

En cambio, un paciente rara vez puede tener aumento de las concentraciones de prolactina en un análisis pese a la falta de manifestaciones clínicas de hiperprolactinemia, la cual parece ser secundaria a formas alternativas de prolactina, lo que incluye la “prolactina grande” o macroprolactina, que contiene multímeros de prolactina original. La macroprolactina puede no ser activa desde el punto de vista fisiológico, pero puede detectarse en los análisis de prolactina (Fahie-Wilson, 2005).

Para todos los pacientes con hiperprolactinemia confirmada se recomienda la realización de estudios de imagen con resonancia magnética. Algunos recomiendan limitar los estudios de imagen para mujeres con concentraciones de prolactina >100 ng/mL, porque concentraciones más bajas probablemente se deben a microadenomas pequeños (fig. 15-20). Aunque esto sin duda es un método seguro para la mayor parte de las mujeres, las elevaciones leves de prolactina pueden deberse a compresión del tallo hipofisario por macroadenomas no secretores de prolactina o craneofaringioma, diagnósticos con consecuencias potencialmente graves.

La disponibilidad de técnicas de neuroimagen sensibles permiten el diagnóstico y la intervención más tempranos. En el pasado, los adenomas hipofisarios se identificaban utilizando una proyección cónica de la silla turca durante una radiografía estándar del cráneo. Aunque la CT proporciona información útil sobre el tamaño tumoral, los artefactos óseos pueden limitar la interpretación. Por tanto, los estudios de MR utilizando ponderación T1 y T2 se han vuelto el método radiológico preferido por su elevada sensibilidad y excelente resolución espacial (Ruscalleda, 2005). Con frecuencia se realizan estudios de MR con o sin gadolinio en goteo intravenoso para la definición máxima del tamaño y extensión tumorales.

Amenorrea asociada

El mecanismo primario que vincula la hiperprolactinemia y la amenorrea parece ser un reflejo del incremento en las concentraciones centrales de dopamina. La estimulación de los receptores dopaminérgicos en las neuronas GnRH altera la secreción pulsátil de GnRH, lo que altera la foliculogénesis. Como en los ovarios también se han identificado receptores de dopamina, pueden participar en los efectos nocivos en la foliculogénesis. Sin duda, la existencia de mecanismos adicionales, en vista de la complejidad de las interacciones entre diversas hormonas, péptidos y neurotransmisores pueden influir en la función hipotalámica.

Adenomas hipofisarios

Clasificación

Los adenomas hipofisarios son la causa más común de disfunción hipofisaria adquirida y comprenden casi 15% de todos los tumores intracraneales (Melmed, 2015; Pekic, 2015). Desde el punto de vista clínico, los síntomas de galactorrea, trastornos menstruales o infertilidad pueden llevar al diagnóstico. La mayor parte de los tumores son benignos y se estima que sólo 0.1% de los adenomas evolucionan a carcinoma franco con metástasis (cuadro 15-5).

Los adenomas hipofisarios se clasifican desde el punto de vista histórico como eosinófilos, basófilos o cromófobos, con base en las características de tinción con hematoxilina y eosina. Los tumores se clasifican hoy en día por su patrón de expresión hormonal, determinado por inmunohistoquímica (fig. 15-21). Los adenomas se agrupan adicionalmente con base en el tamaño en microadenomas (<10 mm de diámetro) y macroadenomas (>10 mm de diámetro).

Los adenomas más comunes secretan sólo prolactina. Sin embargo, los adenomas pueden secretar cualquier hormona hipofisaria, ya sea única (adenoma monohormonal) o en combinación (adenoma multihormonal). En el pasado, un subgrupo de tumores se consideraba no secretores. Sin embargo, con análisis más sensible se ha determinado que la mayor parte de ellos secretan la subunidad α común o la subunidad β de las gonadotropinas y por tanto, son derivados de las células gonadotrofas. Rara vez se secretan las subunidades α y β en forma de hormona funcional dimérica.

Síntomas

Los adenomas hipofisarios pueden causar síntomas a través de secreción hormonal excesiva y ocasionan enfermedades clínicas como hiperprolactinemia, acromegalia o enfermedad de Cushing. Los adenomas también pueden ocasionar deficiencia hormonal por daño de otros tipos de células hipofisarias o por un adenoma en expansión del tallo hipofisario o después del tratamiento de una lesión primaria.

Como sería de esperarse, los microadenomas hipofisarios típicamente se diagnostican durante la valoración de una endocrinopatía. Los macroadenomas a menudo se presentan con síntomas por invasión de las estructuras circundantes. La adenohipófisis se encuentra muy cerca del quiasma óptico y de los senos cavernosos. La afectación del quiasma óptico por crecimiento suprasillar de la tumoración hipofisaria puede dar origen a hemianopsia bitemporal, en la cual se pierde la porción externa de los campos visuales derecho e izquierdo. Los senos cavernosos son colecciones pares de venas de pared delgada ubicada en ambos lados de la silla turca. La compresión por el tumor hipofisario puede ocasionar síndrome de senos cavernosos. Los síntomas incluyen cefalea, trastornos visuales y parálisis de los pares craneales, en específico los pares craneales III, IV y VI.

Cualquier masa o infiltración hipofisarias puede ocasionar disfunción reproductiva que pueden incluir retraso de la pubertad, anovulación, oligomenorrea e infertilidad. El mecanismo exacto que vincula los adenomas con la disfunción menstrual no se comprenden bien para muchos subtipos de adenomas. Los macroadenomas probablemente afectan la función reproductiva, ya sea al comprimir el tallo hipofisario, lo que ocasiona hiperprolactinemia o, menos a menudo, compresión directa de las células gonadotrofas.

La hemorragia espontánea en un adenoma hipofisario, lo que se conoce como apoplejía hipofisaria, es una urgencia médica poco común que pone en riesgo la vida. Los signos y síntomas incluyen cambios visuales agudos, cefalea intensa, rigidez de cuello, hipotensión, pérdida de la conciencia y estado de coma. Estos síntomas son ocasionados por: 1) fuga de sangre y material necrótico hacia el espacio subaracnoideo, 2) hipopituitarismo agudo y 3) tumoración interciliar hemorrágica de expansión rápida que ocasiona compresión del quiasma óptico, de los pares craneales o del hipotálamo y de las arterias carótidas internas. La apoplejía puede ocasionar hipoglucemia grave, hipotensión, hemorragia del SNC y muerte. No obstante, con diagnóstico y tratamiento rápidos, el resultado de pacientes con apoplejía hipofisaria es excelente (Singh, 2015). El tratamiento de sustitución con glucocorticoides es la base del tratamiento. Con frecuencia es necesaria la descompresión quirúrgica, aunque no se requiere de manera invariable.

Embarazo y adenomas hipofisarios

La hipófisis se incrementa de tamaño durante el embarazo, principalmente por hipertrofia e hiperplasia de las células lactotrofas en respuesta al incremento de las concentraciones séricas de estrógenos. Aunque el tumor puede aumentar de tamaño durante el embarazo, es bajo el riesgo de crecimiento de importancia clínica. El crecimiento tumoral causa síntomas significativos que se han reportado en casi 2% de los pacientes con microadenomas y 21% de aquellos con macroadenomas sin antecedentes de cirugía o radioterapia (Molitch, 2015). Sin embargo, como la expansión significativa puede ocasionar cefaleas o compresión del quiasma óptico y ceguera, debe considerarse la realización de pruebas de campos visuales en cada trimestre del embarazo para mujeres con macroadenomas. Aunque el tratamiento con agonistas de la dopamina se ha asociado con incremento en el riesgo de abortos espontáneos, partos prematuros y malformaciones congénitas, la información general sugiere que el tratamiento es seguro para la mayor parte de los pacientes. No obstante, la mayor parte de los expertos recomienda que se interrumpa el tratamiento con agonistas de la dopamina durante el embarazo, cuando esto sea posible.

Tratamiento de la hiperprolactinemia y adenomas hipofisarios

La mayor parte de los tumores hipofisarios crece con lentitud y muchos pueden interrumpir su crecimiento después de alcanzar cierto tamaño. Así, los pacientes asintomáticos con microprolactinomas pueden recibir tratamiento conservador con estudios seriados de MR y medición de las concentraciones de prolactina cada uno a dos años conforme el riesgo de progresión a macroadenomas es <10% (Schlechte, 1989). Estas mujeres deben vigilarse para incluso cambios leves en el ciclo menstrual, ya que se encuentran en riesgo de desarrollar hipoestrogenismo.

Cuando los tumores de cualquier tamaño se asocian con amenorrea o galactorrea, debe considerarse el tratamiento (fig. 15-22). Es obligada la valoración neuroquirúrgica cuando ocurren defectos en el campo visual o cuando la cefalea es muy intensa. En términos generales, el tratamiento de primera línea para los macroadenomas y microadenomas es de tipo médico. En específico, las mujeres deben recibir agonistas de dopamina como la bromocriptina, un agonista inespecífico de los receptores de dopamina o la cabergolina, un agonista de los receptores de dopamina tipo 2. Los pacientes con hiperprolactinemia y estudios de imagen normales probablemente tengan un microadenoma indetectable y deben recibir tratamiento si aparecen síntomas. La incidencia de la frecuencia con que esto ocurre ha disminuido con el advenimiento de estudios de MRI de alta sensibilidad.

Los agonistas de dopamina disminuyen la secreción de prolactina y reducen el tamaño tumoral. Sin embargo, el tratamiento con bromocriptina se asocia con varios efectos secundarios comunes, lo que incluye cefalea, hipotensión postural, visión borrosa, somnolencia y calambres en las piernas. La mayor parte de estos síntomas es atribuible a la activación de los receptores dopaminérgicos tipo 1. A causa de su especificidad para los receptores, el tratamiento con cabergolina suele tolerarse mejor que el de bromocriptina. La cabergolina también tiene una semivida más prolongada, lo que permite la dosificación una o dos veces por semana en comparación con las múltiples dosis diarias que podrían ser necesarias para la administración de bromocriptina. La dosificación típica con cabergolina es de 0.25 mg por VO dos veces por semana. Se ha encontrado que la cabergolina es más eficaz que la bromocriptina para normalizar las concentraciones de prolactina (dos Santos Nunes, 2011). No obstante, la cabergolina puede ser sumamente costosa. La mayor parte de los pacientes pueden tolerar la bromocriptina si se inicia en dosis bajas (media tableta o 0.125 mg) por las noches con el fin de disminuir la náusea y mareo asociados. Esta dosis puede incrementarse con lentitud hasta tres veces al día, según se tolere. La medición fiable de las concentraciones séricas de prolactina después del tratamiento suele obtenerse luego de un mes de dosificación estable.

Es necesaria la neurocirugía en casos de tumores resistentes al tratamiento o para aquellos que causan síntomas que empeoran en forma aguda. El acceso a la hipófisis se logra a través de una vía transesfenoidal, siempre que esto sea posible (fig. 15-23). Las complicaciones de la cirugía, aunque poco comunes, incluyen hemorragia transoperatoria, fuga de líquido cefalorraquídeo (rinorrea), diabetes insípida, lesión de otros tipos celulares y meningitis (Miller, 2014).

La radioterapia puede utilizarse en pacientes con tumores agresivos o persistentes, no susceptibles de tratamiento quirúrgico. La dosis de radiación necesaria para interrumpir el crecimiento tumoral es menor que la dosis necesaria para alcanzar la normalización de la hipersecreción hormonal. Los métodos radioquirúrgicos estereotácticos más precisos, como el bisturí gamma, han mejorado la limitación del haz de radioterapia, lo que disminuye significativamente el daño hístico local y mejora la tolerancia del paciente. Los riesgos incluyen lesión del nervio óptico y aparición tardía de hipopituitarismo (Pashtan, 2014).

Los trastornos clínicos pueden aparecer por mutaciones en genes que afectan la biosíntesis hormonal o de los receptores que ocasionan transducción de la respuesta. Se han descrito ambos mecanismos para péptidos hipofisarios y hormonas esteroides.

En primer lugar, se han identificado numerosas mutaciones en los genes que codifican los receptores de LH/CG y FSH. La mayor parte de las mutaciones identificadas son desactivantes. Éstas producen resistencia a las gonadotropinas de gravedad variable, que varía desde amenorrea primaria a oligoamenorrea e infertilidad (Latronico, 2013). Las mutaciones de receptores activadores parecen ser poco comunes. Sin embargo, los receptores mutantes de LH/CG constitutivamente activos causan pubertad precoz familiar, independiente de gonadotropinas, que se limita a varones (Ulloa-Aguirre, 2014). Aunque poco comunes, las mutaciones en los genes que codifican las gonadotropinas ocasionan grados variables de hipogonadismo (Basciani, 2012; Kottler, 2010).

En segundo lugar, las mutaciones génicas pueden ocasionar disminución de la función en los receptores de esteroides. La mejor conocida de esta última es el síndrome de insensibilidad a andrógenos (AIS, androgen insensitivity syndrome). Con el AIS, las mutaciones desactivantes en los receptores de andrógenos afectan la capacidad para responder a los andrógenos. Como consecuencia, estos individuos con patrón cromosómico 46,XY tienen genitales externos femeninos y vello púbico y axilar escaso o ausente. Sin embargo, sus testículos producen hormona antimülleriana por lo que no se desarrollan los conductos de Miller y de esta forma se origina una cavidad vaginal ciega sin útero y sin trompas de Falopio. Ocurre desarrollo mamario en respuesta a los estrógenos derivados de la aromatización de esteroides testiculares circulantes (Tadokoro-Cucaro, 2014). En el capítulo 18 (pág. 412) se describen fenotipos de AIS.

Por último, las mutaciones en las enzimas necesarias para la esteroidogénesis crean un efecto clínico amplio. Los serotipos dependen de la ubicación y de la gravedad de la deficiencia enzimática resultante en la vía esteroidógena (Miller, 2011). La más común es la hiperplasia suprarrenal congénita (CAH), típicamente por deficiencia de 21-hidroxilasa. Con la deficiencia enzimática grave los pacientes afectados tienen pérdida de sal que pone en riesgo la vida y trastornos de diferenciación sexual de femenino-masculino (46,XXDSD). Una mutación menos grave pueden ocasionar “CAH virilizante simple”, en la cual el incremento de las concentraciones de andrógenos son la anomalía hormonal primaria (Auchus, 2015). Las anomalías más leves se manifiestan como CAH “no clásicas”, “de inicio tardío” o de “inicio en la edad adulta”. En estos pacientes, la activación del eje suprarrenal en la pubertad incrementa la esteroidogénesis y hace evidente una deficiencia leve en la 21-hidroxilasa. El exceso de andrógenos proporciona retroalimentación negativa para los receptores dejen Rh en el hipotálamo. Estos pacientes a menudo se presentan con hirsutismo, acné y anovulación. Así, la CAH de inicio tardío puede comportarse clínicamente como PCOS (McCann-Crosby, 2014). En el capítulo 18 se encuentra información adicional con respecto al aspecto de manifestaciones de CAH (pág. 413).

En ginecología, los estrógenos, la progesterona, o ambos, se utilizan con fines anticonceptivos y para el tratamiento de la hemorragia uterina anormal, endometriosis, leiomiomas, PCOS y síntomas menopáusicos. Los usos específicos se encuentran en los capítulos respectivos sobre estos temas. De las diversas preparaciones de estrógenos y progesterona, cada una difiere en su eficacia biológica y los médicos deben comprender las razones que hay detrás de estas diferencias.

Estrógenos

Los estrógenos clásicos son compuestos esteroides de 18 carbonos que contienen un anillo fenólico (fig. 15-24). Este grupo contiene los estrógenos naturales (estradiol, estrona, estriol) y sus derivados, así como los estrógenos equinos conjugados (CEE). El estrógeno sintético predominante de 18 carbonos es el etinilestradiol, el estrógeno que se encuentra en combinación con anticonceptivos orales.

Los estrógenos no esteroides sintéticos incluyen dietilestilbestrol (DES) y los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos como tamoxifeno y citrato de clomifeno. Pese a las variaciones de la forma de anillos de esteroides clásicos, estos estrógenos no esteroides aún tienen la capacidad de unirse a los receptores de estrógenos.

De los estrógenos naturales, el más potente es el 17 β-estradiol, seguido de la estrona y después del estero. En comparación con algunos estrógenos utilizados farmacológicamente, el etinilestradiol, un derivado del 17 β-estradiol tiene una potencia calculada cercana a 100 a 1 000 veces más elevada por unidad de peso que el estradiol micronizado o los esteroides equinos conjugados en términos del incremento de las concentraciones de SHBG, que es un marcador de la potencia de los estrógenos (Kuhl, 2005; Mashchak, 1982).

Progestágenos

Aunque no existe una regla formal, los progestágenos incluyen progesterona natural y progestágenos sintéticos. Sólo la progesterona puede mantener el embarazo del ser humano. Los progestágenos pueden clasificarse como derivados, ya sea de la 19-norprogesterona o 19-nortestosterona (Kuhl, 2005). De las 19-norprogesteronas, la utilizada más a menudo es el acetato de medroxiprogesterona y el acetato de megestrol.

La mayor parte de los progestágenos utilizados con fines anticonceptivos se derivan de la 19-nortestosterona. Éstos a menudo se describen como fármacos de primera generación (noretindrona), de segunda generación (levonorgestrel, norgestrel) o de tercera generación (desogestrel, norgestimato). Como se describe en el capítulo 5 (pág. 118), cada generación se ha diseñado para tener menor efecto andrógeno. Los progestágenos de cuarta generación, drospirenona, es singular en el sentido de que se deriva de la espironolactona. Aunque no tiene actividad andrógena, la drospirenona tiene afinidad por el receptor de mineralocorticoides casi cinco veces más elevada en comparación con la aldosterona. Esto explica su acción diurética.

Moduladores selectivos de los receptores de esteroides

Como lo indican sus nombres, estos compuestos sintéticos se unen a sus receptores y ejercen efectos específicos para los tejidos, actuando como agonistas en algunos tejidos y antagonistas en otros (cuadro 15-6). Los mejores conocidos de éstos son los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM, selective estrogen-receptor modulators) (Haskell, 2003). La actividad variable entre los SERM puede atribuirse a diferencias al nivel molecular. Cada SERM se une a un receptor de estrógenos para generar una conformación molecular singular que afecta la interacción del complejo con factores de transcripción y regiones promotoras génicas. La respuesta también se modifica por la expresión relativa de receptores ERα y ERβ en los tejidos efectores. El entorno hormonal también puede ser importante para determinar el perfil de agonismo-antagonismo para un SERM específico. Por ejemplo, un SERM puede actuar como agonista de estrógenos en un estado de hipoestrogenismo, como en la menopausia, pero como antagonista competitivo en pacientes con altas concentraciones circulantes del potente estrógeno estradiol.

El desarrollo de nuevos SERM con perfiles específicos de agonismo/antagonismo es un área de investigación activa. El ospemifeno puede tener características favorables para el alivio largo plazo del síndrome genitourinario por la menopausia (Archer, 2015). Otro SERM, el bazedoxifeno, se combina con estrógenos equinos conjugados con el nombre comercial Duavee, esta asociación da origen a un grupo farmacológico que se clasifica como complejos de estrógenos selectivos para los tejidos (TSEC, tissue-selective estrogen complexes). El objetivo de los TSEC es crear fármacos con perfiles agonistas/antagonistas de estrógenos que optimicen la eficacia y seguridad clínicas.

En fecha más reciente se han desarrollado moduladores selectivos de los receptores de progesterona (SPRM) para mejorar la eficacia de la anticoncepción de urgencia y ampliar las opciones terapéuticas para trastornos entre los que se incluyen leiomiomas y endometriosis (Chwalisz, 2005). Los moduladores selectivos de los receptores de andrógenos (SARM) se encuentran bajo investigación para el tratamiento de la osteopenia y disminución de la libido en mujeres. En forma ideal, estos fármacos deben evitar los efectos virilizantes del tratamiento con testosterona (Negro-Vilar, 1999).

Como se menciona en el texto previo, los efectos agonistas-antagonistas de las hormonas esteroides tienen relación compleja con el tejido de interés clínico. Aunque este concepto más a menudo se revisa en términos de moduladores selectivos de esteroides, de hecho todas las hormonas esteroides en una clase ejercen diferencias en su patrón de acción entre los tejidos. Como consecuencia, cuando se elige un asteroide para el tratamiento, cada punto de valoración clínico debe considerarse de forma individual.

Potencia de las hormonas esteroides

La eficacia de los tratamientos con estrógenos y progesterona se altera por numerosos factores como: 1) afinidad de unión a los receptores, 2) formulación, 3) vía de administración, 4) metabolismo y 5) afinidad por las globulinas transportadoras. En primer lugar, incluso modificaciones químicas pequeñas pueden alterar de manera sustancial los efectos biológicos de las preparaciones de esteroides. Por ejemplo, los progestágenos de uso clínico ejercen efectos progestágenos, pero también actúan como andrógenos débiles, antiandrógenos, glucocorticoides o antimineralocorticoides. Estas diferencias probablemente se explican por variaciones en la afinidad de unión para cada uno de éstos a los receptores de esteroides (cuadro 15-7).

En segundo lugar, los estrógenos y progestágenos pueden administrarse como preparaciones orales, transdérmicas, vaginales o intramusculares, entre otros. La elección de una molécula transportadora afecta la biodisponibilidad hormonal. Por ejemplo, aunque la progesterona cristalina se absorbe mal por vía intestinal, la dispersión de la progesterona en partículas pequeñas (micronización) incrementa notablemente el área de superficie y su absorción.

En tercer lugar, los fármacos orales pasan a través del intestino y al hígado antes de alcanzar la circulación general. Como estos tejidos son sitios para el metabolismo de esteroides, los medicamentos orales y sus concentraciones pueden alterarse de forma significativa antes de alcanzar los órganos en que ejercen sus efectos. Como ejemplo, la biodisponibilidad de la progesterona micronizada administrada por VO es <10% y se compara mal con la biodisponibilidad de 50 a 70% calculada para no noretindrona y de 100% para levonorgestrel. Esta diferencia se debe al elevado metabolismo de “primer paso” de la progesterona micronizada, pero no para los progestágenos modificados (Stanczyk, 2002). Como ejemplo, la semivida del etinilestradiol se extiende en gran medida con respecto al estradiol no conjugado por la presencia de un grupo etinil que altera el metabolismo.

Las tasas de absorción y metabolismo pueden diferir entre individuos por diferencias hereditarias o adquiridas en la función hepática, intestinal y renal (Kuhl, 2005). El metabolismo local también ocasiona reducción de la eficacia y puede incluir conversión entre esteroides (p. ej., andrógenos a estrógenos por acción de la aromatasa) o en un tipo de esteroides (p. ej., estradiol a estrona, un compuesto más débil). La dieta, el consumo de alcohol, tabaquismo, ejercicio y estrés se han postulado como mecanismos que alteran el metabolismo de los esteroides. Las enfermedades tiroideas también afectan las tasas de metabolismo farmacológico. Los fármacos que incrementan la actividad de las enzimas hepáticas pueden aumentar el metabolismo de estrógenos. Se comprende mejor la capacidad de algunos antiepilépticos para disminuir la eficacia de los anticonceptivos que contienen estrógenos (O’Brien, 2010).

Por último, la potencia de los esteroides depende de la afinidad de varias proteínas transportadoras producidas en el hígado. Sólo la hormona libre y en mucho menor extensión, la hormona unida a la albúmina o la globulina transportadora de cortisol (CBG, cortisol-binding globulin) es activa desde el punto de vista funcional. Los esteroides unidos a SHBG se consideran inactivos. El etinilestradiol se une casi exclusivamente a la albúmina y esto incrementa su biodisponibilidad (Barnes, 2007). Como se muestra en el cuadro 15-7, también se han observado diferencias significativas para los transportadores de progestágenos (Wiegratz, 2004). El estado hormonal afecta la expresión de proteínas transportadoras. De forma específica, los estrógenos y las hormonas tiroideas estimulan la SHBG, mientras que los andrógenos disminuyen las concentraciones séricas de SHBG. Para añadir complejidad, ahora se cree que las células efectoras pueden secretar SHBG, la cual actúa localmente como receptor de membrana para estimular las vías de señalización intracelular del monofosfato cíclico de adenosina (cAMP) (Rosner, 2010).

Bioanálisis de esteroides

Un número limitado de estudios han utilizado bioanálisis para valorar la eficacia de los estrógenos en mujeres utilizando parámetros clínicos, endocrinológicos y metabólicos (cuadro 15-8) (Kuhl, 2005). Como se ha observado en estudios en animales, diferentes preparaciones varían notablemente en su potencia. Los estrógenos también muestran diferencias en términos de especificidad de los tejidos. Por ejemplo, el 17-β-estradiol y esteroides equinos conjugados suprimen la FSH hipofisaria en un grado similar, mientras que los estrógenos equinos conjugados son un estimulante más potente de la producción hepática de SHBG.