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El término hipogonadismo hipogonadotrópico implica que la anomalía primaria se encuentra en el eje hipotálamo-hipofisario. Como consecuencia, una estimulación insuficiente de los ovarios por gonadotropinas ocasiona alteración del desarrollo folicular. En términos generales en estos pacientes, las concentraciones de LH y FSH, aunque bajas, aún se encuentran en el intervalo detectable (<5 mUI /mL). Sin embargo, las concentraciones pueden ser indetectables en pacientes con ausencia completa de estimulación hipotalámica, como ocurre en el síndrome de Kallmann. Además, la ausencia de función hipofisaria por desarrollo anormal o por daño hipofisario grave puede ocasionar concentraciones igualmente bajas. Así, el grupo de trastornos de hipogonadismo hipogonadotrópico pueden percibirse como un continuo, con alteraciones que van desde disfunción lútea, oligomenorrea y, con la presentación más grave, amenorrea.
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Trastornos hipotalámicos
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Anomalías hipotalámicas hereditarias
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Las anomalías hipotalámicas hereditarias consisten principalmente en aquellos pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático (IHH). Un subgrupo de defectos asociados en la capacidad olfatoria (hiposmia o anosmia) se relaciona con síndrome de Kallmann. Este síndrome puede heredarse como trastorno autosómico dominante o autosómico recesivo ligado al cromosoma X (Cadman, 2007; Waldstreicher, 1996). La forma vinculada con el cromosoma X fue la primera en identificarse y ocurre después de la mutación en el gen KAL1 en el brazo corto del cromosoma X. Este gen, que se expresa durante el desarrollo fetal, codifica proteínas de adhesión, denominado como anosmina-1. Como esta proteína es decisiva para la migración normal de las neuronas de GnRH y olfatorias, la pérdida de expresión de anosmina-1 ocasiona déficit olfatorios y reproductivos (fig. 16-5) (Franco, 1991; Soussi-Yanicostas, 1996). Los pacientes con síndrome de Kallmann tienen un complemento normal de neuronas GnRH, sin embargo, estas neuronas no migran, sino que permanecen cerca del epitelio nasal (Quinton, 1997). Como consecuencia, la GnRH secretada localmente es incapaz de estimular las células gonadotrofas en la adenohipófisis para la liberación de LH y FSH. A su vez, la disminución notable en la producción de estrógenos ováricos ocasiona la ausencia de desarrollo mamario y de ciclos menstruales.
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El síndrome de Kallmann también se asocia con anomalías faciales en la línea media, como paladar hendido, agenesia renal unilateral, ataxia cerebelosa, epilepsia, hipoacusia neurosensitiva y sincinesia (movimientos en espejo de las manos) (Winters, 1992; Zenaty, 2006). Dicho síndrome puede diferenciarse de IHH por pruebas olfatorias. Éstas se realizan con facilidad en el consultorio con sustancias con olor fuerte como café en grano o un perfume. Muchos de estos pacientes no perciben su déficit.
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Durante los últimos 10 años se ha identificado un grupo de trastornos autosómicos que contribuyen al desarrollo normal, a la migración y secreción de GnRH por las neuronas (Caronia, 2011; Layman, 2013). Se han descrito varias de estas mutaciones en pacientes con amenorrea hipotalámica. Se incluyen los genes FGF8, KAL1, NELF, PROK2, PROKR2 y CHD7. Como consecuencia, el porcentaje de pacientes en quienes debe considerarse este trastorno idiopático ha disminuido en forma gradual. Las mutaciones en el gen CHD7 pueden causar IHH normoósmica con síndrome de Kallmann, lo que dificulta la diferenciación entre estos trastornos.
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Disfunción hipotalámica adquirida
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Las anomalías hipotalámicas adquiridas son mucho más frecuentes que las deficiencias hereditarias. Más a menudo, la deficiencia de gonadotropinas ocasiona anovulación crónica que parece originarse de trastornos funcionales del hipotálamo o de centros encefálicos superiores. También conocida como “amenorrea hipotalámica, este diagnóstico incluye tres categorías principales: trastornos de la alimentación, ejercicio excesivo y estrés. Desde un punto de vista teleológico, la amenorrea durante la inanición o estrés extremo puede observarse como un mecanismo para evitar el embarazo al momento en el cual los recursos son subóptimos para crear un niño. Cada mujer parece tener su propio punto de ajuste hipotalámico o su propia sensibilidad a factores ambientales. Por ejemplo, cada mujer puede tolerar diferentes cantidades de estrés sin desarrollar amenorrea.
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Trastornos de la alimentación. La anorexia nerviosa y la bulimia, que se describen en el capítulo 13 (pág. 301) pueden causar amenorrea. La disfunción hipotalámica es grave en la anorexia y puede afectar otros ejes hipotalámico-hipofisarios además del eje reproductivo. La amenorrea en la anorexia nerviosa puede preceder, seguir o aparecer de forma simultánea con la pérdida de peso. Además, incluso con el restablecimiento del peso normal, no todas las mujeres con anorexia recuperan la función menstrual normal. Las mujeres con inicio premenárquico de anorexia, en particular, se encuentran en riesgo alto de sufrir amenorrea prolongada (Dempfle, 2013).
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Amenorrea inducida por el ejercicio. Ocurre con mayor frecuencia en mujeres cuyo régimen de ejercicios se asocia con pérdida significativa de grasa incluidas mujeres que participan en actividades de ballet, gimnasia y carreras de larga distancia (De Souza, 1991; Frisch, 1980). En aquellas mujeres que continúan menstruando, los ciclos se caracterizan por su variabilidad en el intervalo del ciclo y su duración por disminución de la función hormonal (De Souza, 1998). La pubertad puede retrasarse en niñas que empezaron su entrenamiento antes de la menarquia (Frisch, 1981).
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Conocer el vínculo entre ejercicio y salud reproductiva ha llevado al concepto de tríada de la mujer deportista, que consiste en disfunción menstrual, baja disponibilidad de energía con o sin trastornos de la alimentación y baja densidad mineral ósea en individuos que realizan ejercicios extremos. Dos simposios internacionales en este campo llevaron al desarrollo de estratificación del riesgo y recomendaciones para esta población (Duckham, 2012; Joy, 2014).
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En 1970, Frisch y Revelle propusieron que una niña adolescente necesitaba lograr un peso corporal crítico para iniciar la menstruación (Frisch, 1970). Al inicio se postuló que esta masa era de casi 48 kg y más tarde se refinó hasta un índice de masa corporal (BMI) mínimo que se acerca a lo normal, con un valor cercano a ≥19. Estudios posteriores sugirieron que, aunque existe una clara correlación entre la grasa corporal y la función reproductiva en ambos extremos del espectro de peso corporal, el equilibrio energético general predice mejor el inicio y mantenimiento de los ciclos menstruales (Billewicz, 1976; Johnston, 1975). Por ejemplo, muchas deportistas recuperan sus ciclos menstruales después de disminuir la intensidad del ejercicio antes de recuperar peso (Abraham, 1982).
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Amenorrea inducida por estrés. Esto puede asociarse con eventos vitales claramente traumáticos. No obstante, eventos vitales menos graves e incluso eventos positivos pueden relacionarse con estrés. Por ejemplo, la amenorrea relacionada con estrés a menudo se asocia con situaciones como abandonar la escuela, realizar un examen o la planificación de una boda.
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Fisiopatología de la amenorrea hipotalámica funcional. Los trastornos de la alimentación, el ejercicio y el estrés, pueden alterar la función menstrual a través de mecanismos que se superponen. Esta observación puede ser en parte porque estos problemas a menudo ocurren en forma simultánea. Por ejemplo, las mujeres con trastornos de la alimentación a menudo realizan ejercicio excesivo y se encuentran sin duda bajo estrés como un intento para controlar sus patrones de alimentación. En la figura 16-6 se ilustra un modelo simplificado para el desarrollo de amenorrea en estas pacientes. Debe hacerse énfasis en que la causa de la amenorrea hipotalámica funcional puede actuar por una o por todas estas vías. Además, en muchos casos, los factores conocidos que afectan la función reproductiva probablemente actúen de forma indirecta sobre las neuronas GnRH a través de varios subtipos neuronales que tienen conexiones sinápticas con las neuronas GnRH.
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En particular, el ejercicio se ha asociado con incremento en las concentraciones de opioides endógenos (β-endorfinas) lo que produce el efecto droga de los corredores. Los opioides alteran la secreción pulsátil de GnRH.
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Como parte de la respuesta al estrés, estas alteraciones pueden ocasionar incremento en la liberación de hormona liberadora de corticotropina (CRH) en el hipotálamo, lo que a su vez causa secreción de cortisol por las glándulas suprarrenales. La CRH altera el patrón de secreción pulsátil de GnRH, mientras que el cortisol actúa de forma directa o indirecta alterando la función neuronal de GnRH.
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Parece que los trastornos de la alimentación alteran la función ovulatoria a través de varios factores hormonales, lo que incluye la insulina, factor de crecimiento parecido a la insulina-1, cortisol, adiponectina, grelina y leptina (Misra, 2014). La leptina, identificada por primera vez en el año 1994, es una proteína de 167 aminoácidos codificada por el gen ob y se produce en el tejido adiposo blanco (Zhang, 1994). Se han identificado receptores de leptina en el sistema nervioso central (SNC) y en una amplia variedad de tejidos periféricos (Chen, 1996; Tartaglia, 1995).
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La leptina, que se produce principalmente en el tejido adiposo, proporciona un vínculo importante entre el equilibrio energético y la reproducción, a través de varios mecanismos (Chou, 2014; Schneider, 2004). La leptina se ha conocido como “factor de saciedad”, ya que la mutación del gen de leptina humana ocasiona obesidad mórbida, diabetes mellitus e hipogonadismo. Este trío de anomalías puede corregirse exitosamente con el tratamiento con leptina humana recombinante (Licinio, 2004).
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Se ha encontrado que los pacientes con anorexia nerviosa tienen bajas concentraciones circulantes de leptina (Mantzoros, 1997). Se estableció la hipótesis de que la reducción en la producción de leptina por pérdida de peso podría ocasionar estimulación secundaria de neuropéptido Y, del cual se sabe estimula el apetito y altera la secreción pulsátil de GnRH. La leptina actúa principalmente a través de varios neurotransmisores adicionales y neuropéptidos, lo que incluye β-endorfinas y hormona estimulante de las melanocitos-α (Tartaglia, 1995).
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Pseudociesis. Éste es un diagnóstico poco común que debe considerarse en cualquier mujer con amenorrea y síntomas de embarazo. La pseudociesis ejemplifica la capacidad de la mente para controlar los procesos fisiológicos. En la bibliografía se han reportado más de 500 casos de pseudociesis en mujeres con edades que varían de 6 a 79 años. Estas pacientes creen fervientemente que están embarazadas y muestran signos y síntomas de embarazo, incluida la amenorrea.
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La valoración endocrina de un número limitado de pacientes ha sugerido un patrón de trastornos hormonales que incluyen alteraciones en la frecuencia de los pulsos de LH con aumento de las concentraciones séricas de andrógenos, lo que puede explicar la amenorrea observada. El aumento de las concentraciones de prolactina sérica que se ha observado en un subgrupo de pacientes explica la galactorrea resultante. También parece haber disminución de la secreción nocturna de hormona del crecimiento (Tarin, 2013).
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Un vínculo común en estos pacientes es el antecedente de un duelo intenso, como un aborto reciente, una muerte infantil o esterilidad de larga duración. La pseudociesis puede ser más común en países en vías de desarrollo, donde existe presión social para producir niños fuertes (Seeman, 2014). Suele ser necesario el tratamiento psiquiátrico para la terapia de la depresión asociada, que a menudo se exacerba cuando se le informa la paciente que no está embarazada (Whelan, 1990).
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Destrucción anatómica. Cualquier proceso que cause destrucción del hipotálamo puede alterar la secreción de GnRH y ocasionar hipogonadismo hipogonadotrópico y amenorrea. Por la complejidad de los estímulos neurohormonales para las neuronas GnRH, no es necesario que las anomalías interactúen directamente con las neuronas de GnRH, sino que pueden operar de forma indirecta alterando la actividad de las neuronas moduladoras.
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Los tumores que más a menudo se asocian con amenorrea incluyen craneofaringiomas, germinomas, tumores del seno endodérmico, granuloma eosinofílico (síndrome de Hand-Schuller-Christian), gliomas y lesiones metastásicas. El más común de estos tumores, el craneofaringioma, se ubica en la región supraciliar y con frecuencia se manifiestan con cefalea y cambios visuales. La alteración de la secreción de GnRH puede aparecer después de traumatismos, radiación, infecciones como tuberculosis o enfermedades infiltrativas como sarcoidosis.
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Trastornos adenohipofisarios
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La adenohipófisis está formada por células gonadotrofas (células productoras de leche y FSH), lactotrofas (prolactina), tirotrofas (hormona estimulante de la tiroides) y somatotrofas (hormona del crecimiento) (cap. 15, pág. 343). Aunque varios trastornos pueden afectar directamente las células gonadotrofas, muchas causas de amenorrea de origen hipofisario pueden aparecer después de anomalías en otros tipos celulares de la adenohipófisis, lo que a su vez altera la función de las células gonadotrofas.
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Anomalías hereditarias
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Además de mutaciones como causa de disfunción hipotalámica, la comprensión de los mecanismos genéticos que regulan el desarrollo y función hipofisarias normales ha avanzado con rapidez. En primer lugar, se han descrito grupos de pacientes que tienen deficiencia combinada de hormona hipofisaria con defectos neurológicos o de la porción central de la cara por trastornos de la fusión en la línea media, un síndrome conocido como displasia septoóptica. Muchos de estos pacientes portan mutaciones en el gen PROP1 (Cadman, 2007). En segundo lugar, se han identificado mutaciones génicas que codifican las subunidades β de LH o FSH o del receptor de GnRH como causas poco comunes de hipogonadismo hipogonadotrópico. Por último, las mutaciones en los genes que codifican los receptores hormonales nucleares SF-1 y DAX1 (NR0B1), así como los genes que codifican el receptor 54 acoplado a proteína G (GPR54) para kispeptina 1 se asocian con disfunción hipotalámica hipofisaria (Matthews, 1993; Pallais, 2006; Seminara, 2006; Weiss, 1992).
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Disfunción hipofisaria adquirida
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La mayor parte de las disfunciones hipofisarias ocurre después de la menarquia y, por tanto, se manifiestan con desarrollo puberal normal seguido de amenorrea secundaria. No obstante, en casos poco comunes, estos trastornos pueden iniciar antes de la pubertad, lo que ocasiona pubertad tardía y amenorrea primaria (Howlett, 1989).
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Los adenomas hipofisarios son la causa más frecuente de disfunción hipofisaria adquirida (cap. 15, pág. 359); secretan prolactina más a menudo, pero la secreción excesiva de cualquier hormona derivada de la hipófisis puede ocasionar amenorrea. Por ejemplo, la secreción excesiva de ACTH ocasiona enfermedad de Cushing, que se asocia con anomalías menstruales y signos de exceso de cortisol. Las concentraciones séricas elevadas de prolactina (>100 ng/mL) casi siempre se deben a masas hipofisarias.
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El incremento de las concentraciones séricas de prolactina se encuentra hasta en 10% de las mujeres con amenorrea y en más de 50% de las mujeres con amenorrea y galactorrea con aumento de las concentraciones de prolactina (que se conoce como “síndrome de galactorrea-amenorrea”). Desde el punto de vista mecánico, la dopamina se libera en el hipotálamo y actúa sobre la adenohipófisis. La dopamina es el regulador primario de la biosíntesis de prolactina y la secreción desempeña una función inhibidora. Así, el incremento de la retroalimentación negativa por las concentraciones de prolactina sobre el hipotálamo se asocia con incremento reflejo en la producción central de dopamina con disminución de las concentraciones de prolactina. Este incremento en las concentraciones de dopamina central altera la función neuronal de GnRH.
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Los tumores hipofisarios pueden alterar de manera indirecta la función de las células gonadotrofas por efecto de masa. En primer lugar, el crecimiento tumoral puede comprimir las células gonadotrofas vecinas. En segundo lugar, el daño al tallo hipofisario puede alterar la vía de la dopamina para inhibir la secreción de prolactina. En este último caso, el incremento resultante en las concentraciones de prolactina ocasiona elevación de la dopamina central que presumiblemente interfiere con la función menstrual a través de los mismos mecanismos descritos en el párrafo previo.
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Como ocurre en el hipotálamo, la función hipofisaria también puede disminuir por inflamación, enfermedades infiltrativas, lesiones metastásicas, cirugía o radioterapia. Aunque es un trastorno poco común, la hipofisitis linfocítica puerperal puede ser una causa de insuficiencia hipofisaria. Las enfermedades infiltrativas incluyen sarcoidosis y hemocromatosis. La hemorragia espontánea en el adenoma hipofisario se conoce como apoplejía hipofisaria; ésta también puede ser una causa de pérdida de la función hipofisaria (cap. 15, pág. 360).
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El término síndrome de Sheehan hace referencia al panhipopituitarismo. Por lo general ocurre después de una hemorragia puerperal masiva y se acompaña de hipotensión. La hipotensión intensa y súbita ocasiona isquemia y necrosis hipofisarias (Kelestimur, 2003). Los pacientes con la forma más grave de la enfermedad desarrollan estado de choque por la apoplejía hipofisaria. La apoplejía hipofisaria se caracteriza por cefalea de inicio súbito, náusea, déficit visuales y disfunción hormonal por hemorragia aguda o infarto hipofisario. En las formas menos graves, la pérdida de actividad en la hipófisis ocasiona anovulación y amenorrea subsiguiente. El daño a otros tipos celulares hipofisarios específicos causa incapacidad para lactar, pérdida de vello sexual y axilar y síntomas de hipotiroidismo o insuficiencia suprarrenal. Los tipos de células hipofisarias son sensibles al daño diferencial. Por esta razón, es más común la deficiencia de prolactina, seguida de la pérdida de la liberación de gonadotropinas y de hormona del crecimiento, pérdida de producción de ACTH y menos a menudo, disminución de la secreción de hormona estimulante de la tiroides (TSH) (Veldhuis, 1980).
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Otras causas de hipogonadismo hipogonadotrópico
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Puede observarse amenorrea hipogonadotrópica ya en varias enfermedades crónicas, lo que incluye la nefropatía en etapa terminal, enfermedades hepáticas, cánceres, síndrome de inmunodeficiencia adquirida y síndromes de malabsorción. Se comprenden mal los mecanismos por los cuales estos trastornos ocasionan disfunción menstrual. La nefropatía en etapa terminal se asocia con incremento de las concentraciones séricas de prolactina y alteración de las concentraciones de leptina, y ambos factores pueden alterar la secreción pulsátil normal de GnRH (Ghazizadeh, 2007). En pacientes con hepatopatía crónica no alcohólica se desconoce la causa de las bajas concentraciones de gonadotropina y se ha observado sólo en un subgrupo de mujeres con amenorrea (Cundy, 1991). Las enfermedades crónicas pueden producir amenorrea a través de mecanismos comunes como estrés y deficiencias nutricionales. Por ejemplo, las pacientes con malabsorción por enfermedad celiaca pueden tener retraso en la menarquia, amenorrea secundaria y menopausia temprana, que ha sido atribuida a deficiencias en oligoelementos como zinc y selenio, los cuales son necesarios para la biosíntesis y secreción normal de gonadotropinas (Özgör, 2010).