CAPÍTULO 16: Amenorrea

La valoración y tratamiento de pacientes con amenorrea es común en ginecología. En específico, la prevalencia de amenorrea patológica varía de 3 a 4% en la población en edad fértil (Bachmann, 1982; Pettersson, 1973). La amenorrea clásicamente se ha definido como primaria (sin menstruación previa) o secundaria (interrupción de la menstruación). Aunque esta diferenciación sugiere una probabilidad relativa de un diagnóstico en particular, el estudio para el diagnóstico y tratamiento es similar para ambas presentaciones (cuadros 16-1 y 16-2). La amenorrea es un estado normal antes de la pubertad, durante el embarazo y la lactancia, así como después de la administración continua de ciertos anticonceptivos orales combinados (COC) y después de la menopausia. Se considera el estudio diagnóstico para adolescentes: 1) quienes tienen 13 años de edad y no han presentado menstruación, o bien, muestran datos de desarrollo puberal o 2) aquellos que presentan datos de desarrollo puberal pero sin haber menstruado hacia los 15 años de edad o en los tres años siguientes a la telarquia (American College of Obstetrician and Gynecologists, 2009). La amenorrea secundaria durante tres meses o la oligomenorrea que afecta menos de nueve ciclos mensuales por año también es causa para estudiar a la paciente (American Society for Reproductive Medicine, 2008). En algunas circunstancias pueden, de forma razonable, iniciarse estudios pese a la ausencia de estos criterios estrictos. Ejemplos incluyen pacientes con datos de síndrome de Turner, virilización evidente o antecedente de legrado uterino. También debe considerarse la valoración por pubertad tardía antes de las edades antes mencionadas si los padres tienen motivos de preocupación.

Puede establecerse el diagnóstico diferencial para amenorrea con base en los requerimientos para una menstruación normal. La función ovárica en un ciclo menstrual normal se divide en fase folicular (preovulatoria), ovulación y fase lútea (posovulatoria). Las características endometriales se dividen en fase proliferativa (preovulatoria) y fase secretora (posovulatoria). La generación de un patrón cíclico controlado de sangrado uterino requiere una regulación temporal y cuantitativa precisa de varias hormonas de la reproducción (cap. 15, pág. 346).

En primer lugar, el eje hipotálamo-hipófisis-ovario debe ser funcional. El hipotálamo libera pulsos de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) hacia la circulación portal hipofisaria, con frecuencias y amplitud definidas. La GnRH estimula la síntesis y secreción de las gonadotropinas hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH) por las células gonadotrofas de la adenohipófisis. Estas gonadotropinas alcanzan la circulación periférica y actúan sobre el ovario para estimular el desarrollo folicular y la producción de hormonas ováricas. Estas hormonas ováricas incluyen estrógenos, progesterona y andrógenos. Los esteroides gonadales típicamente tienen efecto inhibidor al nivel del hipotálamo y de la hipófisis.

Sin embargo, el desarrollo de un folículo maduro crea una elevación rápida en las concentraciones de estrógenos, lo que actúa positivamente para generar un pico de LH. Este pico es esencial para la ovulación.

Después de la ovulación, la hormona LH estimula la luteinización de las células de la granulosa y de la teca, que están rodeadas por ovocitos maduros, para formar el cuerpo lúteo. El cuerpo lúteo continúa produciendo estrógenos pero secreta altas concentraciones de progesterona. El recubrimiento endometrial proliferativo, engrosado, producido por las altas concentraciones de estrógenos circulantes durante la fase folicular se convierte a un patrón secretor por la progesterona secretada por el cuerpo lúteo. Si hay embarazo, ocurre un rescate del grupo lúteo por acción de la gonadotropina coriónica humana (hCG) secretada por el trofoblasto en etapas iniciales. La hCG tiene similitud estructural con LH, compartiendo los receptores para LH, y asume la función del cuerpo lúteo para dar sostén al embarazo durante las etapas tempranas del mismo. Si no ocurre el embarazo, se interrumpe la secreción de estrógenos y progesterona, hay regresión del cuerpo lúteo y se desprende el endometrio. El patrón de esta “hemorragia por supresión de progesterona” varía en duración y cantidad entre mujeres, pero es relativamente constante entre los ciclos para cada mujer.

Puede surgir amenorrea después de la alteración de esta comunicación organizada. Sin embargo, incluso con ciclos hormonales normales, la alteración de la anatomía puede evitar la menstruación. El endometrio debe ser capaz de responder normalmente a la estimulación hormonal y deben existir cuello uterino, vagina e introito, y encontrarse permeables.

Se han desarrollado numerosos sistemas de clasificación para el diagnóstico de amenorrea, todos con fortalezas y debilidades. En el cuadro 16-3 se muestra un esquema útil. Este sistema divide las causas de amenorrea en aquellas de origen anatómico o de origen hormonal, con una división adicional en trastornos congénitos o adquiridos.

Como se menciona antes, la menstruación normal requiere la producción de hormonas esteroides ováricas en forma adecuada. La disminución de la función ovárica (hipogonadismo) puede ser consecuencia de la falta de estimulación por gonadotropinas (hipogonadismo hipogonadotrópico) o por insuficiencia primaria del ovario (hipergonadismo hipogonadotrópico) (cuadro 16-4). Varios trastornos se asocian con concentraciones relativamente normales de LH y FSH (eugonadotrópicas), sin embargo, se pierde el carácter cíclico.

Trastornos hereditarios

Las anomalías anatómicas que causan amenorrea pueden percibirse en términos generales como trastornos hereditarios o adquiridos del aparato reproductor bajo (útero, cuello uterino, vagina e introito). De estos dos, en adolescentes son frecuentes las causas hereditarias y la anatomía pélvica es anormal en casi 15% de las mujeres con amenorrea primaria (American Society for Reproductive Medicine, 2008). En la figura 16-1 se ilustran los defectos anatómicos que pueden manifestarse con amenorrea. Ésto se revisan con mayor detalle en el capítulo 18 (pág. 404).

Obstrucción de la porción distal del aparato reproductor

La amenorrea se asocia con himen imperforado (un caso en 2 000 mujeres), tabique vaginal transverso completo (un caso en 70 000 mujeres) o atresia vaginal aislada (Banerjee, 1998; Parazzini, 1990). Aunque estructuralmente normales, los labios mayores en algunas niñas pueden presentar adherencias intensas que causen obstrucción. La mayor parte de estas adherencias puede tratarse en etapas tempranas con estrógenos tópicos, con separación manual o con ambos métodos, con lo que se evita la obstrucción del aparato reproductor.

Las pacientes con obstrucción del aparato reproductor tienen un cariotipo 46,XX, características sexuales secundarias femeninas y función ovárica normal. Así, la intensidad de la hemorragia uterina es normal, pero hay obstrucción de la vía para la evacuación normal de sangre. Las pacientes pueden referir síntomas relacionados con el ciclo menstrual, como dolor mamario, deseo de consumir alimentos y cambios en el estado de ánimo, los cuales son atribuibles al incremento de las concentraciones de progesterona. Con la obstrucción adquirida o hereditaria del aparato reproductor bajo, ocurre acumulación de sangre por detrás del sitio de la obstrucción, lo que a menudo ocasiona dolor abdominal cíclico. La retención intrauterina del líquido (hidrometra), pus (piometra) o sangre (hematometra) crea un útero blando, aumentado de tamaño. De la misma forma, los términos hidrocolpos, piocolpos y hematocolpos describen la distensión de la vagina y se observan en casos de obstrucción distal. En mujeres con obstrucción del aparato reproductor distal, el incremento de la menstruación retrógrada puede ocasionar el desarrollo de endometriosis.

Defectos en los conductos de Müller

Durante el desarrollo embrionario, los conductos de Müller dan origen a la porción superior de vagina, cuello uterino, cuerpo del útero y trompas de Falopio. La agenesia durante el desarrollo de estos conductos puede ser parcial o completa. Por tanto, la amenorrea puede ser consecuencia de la obstrucción de la porción distal del aparato reproductor o por la falta de endometrio en aquellos casos en que ocurre agenesia uterina. En la agenesia completa de los conductos de Müller, que a menudo recibe el nombre de síndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser, las pacientes no desarrollan estructuras derivadas de los conductos de Müller y en la exploración sólo se encuentra un hoyuelo vaginal (cap. 18, pág. 420). Ocupa el segundo lugar como causa de amenorrea primaria, después de las disgenesia gonadal (Aittomaki, 2001; Reindollar, 1981).

De la misma forma que las pacientes con obstrucción de la porción distal del aparato reproductor femenino, las pacientes con anomalías de los conductos de Müller tienen un cariotipo 46,XX y función ovárica normal. Se han iniciado investigaciones para identificar las posibles mutaciones genéticas que contribuyen a este trastorno, pero se carece de detalles. La agenesia completa de los conductos de Müller puede confundirse con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos. En este último trastorno, el paciente tiene un cariotipo 46,XY y testículos funcionales. Sin embargo, las mutaciones subyacentes en los receptores de andrógenos evitan la unión normal de la testosterona, el desarrollo normal del sistema de conductos masculinos y la virilización. En el cuadro 16-5 se comparan estos síndromes y se revisa con mayor detalle en el capítulo 18 (pág. 412 y 420).

Trastornos adquiridos

Estenosis del cuello uterino

Otras anomalías del útero que causan amenorrea incluyen estenosis del cuello uterino y adherencias intrauterinas extensas. Con la estenosis, la cicatrización posoperatoria y la estenosis del orificio cervical pueden aparecer después de la dilatación y legrado, la conización cervical, procedimientos de ablación electroquirúrgica con asa, infecciones y neoplasias. Los cambios artrósicos graves o aquellos inducidos por radiación son otras causas. La estenosis más a menudo afecta el orificio interno y los síntomas en mujeres en edad reproductiva incluyen amenorrea, hemorragia anormal, dismenorrea y esterilidad. El tratamiento parece incluir la permeabilización del orificio, lo cual se revisa en el capítulo 4 (pág. 102).

Adherencias intrauterinas

También conocidas como sinequias uterinas y, cuando producen síntomas, como síndrome de Asherman, el espectro de la cicatrización incluye desde adherencias delgadas, bandas densas y obstrucción completa de la cavidad uterina (fig. 16-2). En condiciones normales, el endometrio se divide en una capa funcional, que recubre la cavidad endometrial y una capa basal, que regenera la capa funcional con cada ciclo menstrual. La destrucción del endometrio basal evita el engrosamiento endometrial en respuesta a los esteroides ováricos. Así, no se produce tejido ni ocurre el desprendimiento subsiguiente cuando disminuyen las concentraciones de hormonas esteroides al final de la fase lútea.

Puede ocurrir daño endometrial después de un legrado intenso, por lo general acompañado de hemorragia puerperal, o de abortos espontáneos o programados complicados con infección. En una serie de 1 856 mujeres con síndrome de Asherman, 88% de los casos ocurrieron después de legrados uterinos en el puerperio, después del parto o después de un aborto (Schenker, 1982). Puede ocurrir daño después de otra cirugía uterina, lo que incluye metroplastia, miomectomía o cesárea o por infección relacionada con el uso del dispositivo intrauterino. Aunque es poco común en Estados Unidos, la endometritis tuberculosa es una causa relativamente común de síndrome de Asherman en los países en vías de desarrollo (Sharma, 2009). Dicho síndrome puede ser resultado intencional después de la ablación uterinas por hemorragia menstrual intensa.

Dependiendo del grado de cicatrización, las pacientes pueden describir amenorrea; en casos menos graves hay hipoamenorrea o bien, puede haber abortos recurrentes por placentación inadecuada (March, 2011). En un estudio que incluyó a 292 mujeres con adherencias intrauterinas, Schenker y Margalioth (1982) observaron término del embarazo y parto en sólo 30% de 165 embarazos. El resto de los embarazos sufrió aborto espontáneo (40%) o parto prematuro.

Si se sospechan adherencias intrauterinas se realiza valoración radiológica de la cavidad uterina. Si se requiere información sobre la permeabilidad de las trompas de Falopio, la histerosalpingografía (HSG) ofrece información con respecto a la permeabilidad de la cavidad uterina y de las trompas de Falopio. La ecografía con administración de solución salina proporciona una alternativa excelente. Las adherencias intrauterinas característicamente tienen un aspecto irregular, como defectos angulados de llenado en la cavidad uterina (fig. 19-3, pág. 439 y fig. 2-23, pág. 34). En ocasiones, trastornos como pólipos uterinos, leiomiomas, burbujas de aire o coágulos sanguíneos pueden adquirir el aspecto de adherencias. El diagnóstico definitivo requiere histeroscopia. Para mejorar las tasas de fertilidad o el alivio de un hematometra sintomático el tratamiento quirúrgico preferido es la lisis de las adherencias por histeroscopia. El procedimiento se describe en la sección 44-19 (pág. 1052) y en el capítulo 20 se analizan las ventajas en la fertilidad (pág. 460).

El término hipogonadismo hipergonadotrópico describe cualquier trastorno en el cual: 1) hay disminución o ausencia de la función ovárica (hipogonadismo) y 2) la ausencia de retroalimentación negativa por los esteroides sexuales ocasiona incremento de las gonadotropinas, LH y FSH (hipergonadotrópico). Esta categoría de trastornos implica una disfunción primaria en el ovario más que una disfunción hipotalámica o hipofisaria (cuadro 16-6). Dicho trastorno también puede conocerse como menopausia prematura o insuficiencia ovárica prematura (POF), con la tendencia actual a utilizar el término insuficiencia ovárica prematura o insuficiencia ovárica primaria (POI). El término insuficiencia ovárica expresa el hecho de que la función ovárica puede fluctuar antes del agotamiento completo de los ovocitos y esto puede ocasionar reanudación transitoria de la menstruación o incluso embarazo (Bidet, 2011). Para los propósitos de este capítulo, se utiliza el término insuficiencia ovárica prematura, que implica la interrupción permanente de la menstruación.

La POF se define como la pérdida de los ovocitos y de las células de sostén circundantes antes de los 40 años de edad. El diagnóstico se establece con la medición en dos ocasiones de las concentraciones séricas de FSH, que se encuentra por arriba del intervalo de 30 a 40 mU/mL, obtenidas ambas muestras con intervalo de al menos un mes. Esta definición diferencia la POF de la pérdida fisiológica de la función ovárica, que ocurre con la menopausia normal. Se ha calculado que la incidencia de POF es de un caso por cada 1 000 mujeres menores de 30 años de edad y de 1 en 100 mujeres menores de 40 años (Coulam, 1986).

Es obligada la valoración cuidadosa, ya que el diagnóstico y tratamiento pueden tener implicaciones importantes para la salud psicológica, cardiovascular, ósea y sexual de la paciente. Encontrar estos trastornos genéticos puede requerir la valoración de otros miembros de la familia. Sin embargo, en la mayor parte de los casos no se ha establecido una causa para POF (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2014).

Trastornos hereditarios

Disgenesia gonadal

La disgenesia gonadal en la causa más frecuente de POF. En este trastorno, en el ovario fetal temprano hay un complemento normal de células germinativas. Sin embargo, los ovocitos sufren atresia acelerada y el ovario es sustituido con una estrella fibrosa, conocida como estría gonadal (fig. 16-3 y 16-4) (Simpson, 1975; Singh, 1966). Los individuos con disgenesia gonadal pueden presentarse con manifestaciones clínicas diversas y pueden dividirse en dos grupos amplios con base en si su cariotipo es normal o anormal (Schlessinger, 2002). Esto se revisa con mayor detalle en el capítulo 18 (pág. 409).

Se dice que existe una disgenesia gonadal “pura” cuando los individuos tienen cariotipo normal (46,XX o 46,XY). Las personas con cariotipo 46,XY y disgenesia gonadal (síndrome de Swyer) son mujeres fenotípicas por la ausencia de testosterona y por la ausencia de secreción de hormona antimülleriana (AMH) por los testículos con disgenesia. La causa de la insuficiencia gonadal en pacientes genéticamente varones o mujeres se comprende mal, pero probablemente se deba a defectos en un solo gen o bien, la destrucción del tejido gonadal in utero, quizá por infecciones o toxinas (Hutson, 2014).

Aquellos con cariotipo anormal incluyen el síndrome de Turner (45,X) y mosaicismo cromosómico como 45,X/46,XX o 45,X/46,XY. En términos generales, casi 90% de pacientes con disgenesia gonadal por pérdida de material genético X nunca presentarán menstruación. El restante 10% tiene folículos suficientes para experimentar la menstruación, aunque rara vez logran el embarazo. Sin embargo, la vida reproductiva y menstrual de tales personas invariablemente es breve (Kaneko, 1990; Simpson, 1975; Tho, 1981).

Como se mencionó, en algunos casos con disgenesia gonadal hay un cromosoma Y. Si se encuentra material cromosómico, las estrías gonadales se eliminan porque casi 25% de estos pacientes desarrollan tumores malignos de células germinativas (cap. 36, pág. 762) (Manuel, 1976). Así, se realiza análisis cromosómico en todos los casos de amenorrea relacionada con POF, en particular antes de los 30 años de edad. La presencia de un cromosoma Y no puede determinarse clínicamente, ya que sólo algunos pacientes muestran signos de exceso de andrógenos.

Defectos genéticos específicos

Además de las anomalías cromosómicas, los pacientes pueden experimentar POF por mutaciones génicas únicas (Cordts, 2011; Goswami, 2005). En primer lugar, se nota una relación significativa entre el síndrome de cromosoma X frágil y POF (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2010). Este síndrome es causado por una mutación con triple repetición de secuencia en el gen FMR1 (fragile X mental retardation) vinculado con el cromosoma X. Este gen es inestable y su tamaño puede ampliarse durante la transmisión de padre a hijo. La mutación expandida por completo (>200 repeticiones CGG) sufre hipermetilación, ocasionando desactivación de la expresión génica. Como tal, está mutación completamente expandida es conocida más a menudo como una causa genética hereditaria de retraso mental y de autismo. Los varones con la premutación conocida (50 a 200 repeticiones CGG) se encuentran en riesgo de cromosoma X frágil relacionado con síndrome de temblor/ataxia (FXTAS). Las mujeres con la premutación tienen riesgo de 13 a 26% de desarrollar POF, aunque es poco claro el mecanismo. Se calcula que 0.8 a 7.5% de casos esporádicos y familiares de POF se deben a premutaciones en este gen. La prevalencia de permutaciones en mujeres se acerca a un caso en 129 a 300 (Wittenberger, 2007).

Defectos génicos menos comunes son mutaciones en CYP17. Ésta disminuye la actividad de la 17 alfa-hidroxilasa y de 17,20-liasa y, por tanto, evita la producción de cortisol, andrógenos y estrógenos (fig. 15-5, pág. 337). Las pacientes afectadas tienen infantilismo sexual y amenorrea primaria por ausencia de secreción de estrógenos. El infantilismo sexual describe pacientes con falta de desarrollo mamario, ausencia de vello púbico y axilar y útero pequeño. Las mutaciones en CYP 17 también incrementan la liberación de hormona adrenocorticotrópica (ACTH), con lo que se estimula la secreción de mineralocorticoides. Esto a su vez, ocasiona hipopotasemia e hipertensión (Goldsmith, 1967).

Se han reportado mutaciones en los genes que codifican receptores de LH y FSH. Estos defectos evitan las respuestas normales a las gonadotropinas circulantes, un estado conocido como síndrome de resistencia ovárica (Aittomaki, 1995; Latronico, 2013). La identificación de las mutaciones de un solo gen que pueden ocasionar POF es un área de investigación activa. La lista de genes implicados incluye aquellos que codifican receptores de estrógenos (ERα y ERβ), proteínas de señalización extracelular (en específico, BMP15) y factores de transcripción FOXL2, FOX03, y SF-1 (Cordts, 2011; Goswami, 2005). La importancia de estos factores en la conservación de la función ovárica es proporcionar información en la fisiología ovárica normal y puede llevar a nuevos tratamientos para la esterilidad y nuevas opciones para anticoncepción.

La galactosemia es una causa poco común de POF, aunque se cita con frecuencia. La galactosemia clásica afecta a uno de cada 30 000 a 60 000 nacidos vivos. Dicha alteración que es heredada como un trastorno autosómico recesivo, ocasiona metabolismo anormal de la galactosa por deficiencia de la galactosa-1-fosfato uridin transferasa, codificada por el gen GALT (Rubio-Gozalbo, 2010). Al parecer los metabolitos de la galactosa poseen un efecto tóxico directo sobre muchos tipos celulares, incluidas las células germinativas. Las complicaciones potenciales incluyen muerte neonatal, enfermedad neurológica atáxica, incapacidad cognitiva y cataratas. La POF se desarrolla en casi 85% de mujeres que no reciben tratamiento. El tratamiento consiste en restricción dietética de por vida de galactosa, la cual se encuentra en los alimentos lácteos. A menudo se diagnostica galactosemia durante los programas de detección en recién nacidos o durante la valoración pediátrica por alteración en el crecimiento y desarrollo, mucho antes que una paciente sea valorada por un ginecólogo (Kaufman, 1981; Levy, 1984).

Anomalías adquiridas

El hipogonadismo hipergonadotrópico puede adquirirse por infecciones, exposiciones ambientales, enfermedades autoinmunitarias o tratamientos médicos; de éstos, las causas infecciosas de POF son relativamente poco comunes y mal comprendidas; la oforitis por parotiditis es la causa reportada como mayor frecuencia (Morrison, 1975). Varias toxinas ambientales tienen efectos nocivos claros sobre la salud folicular. Éstas incluyen tabaquismo, metales pesados, solventes, pesticidas y compuestos químicos industriales (Jick, 1977; Mlynarcikova, 2005; Sharara, 1998).

Los trastornos autoinmunitarios representan casi 50% de los casos de POF (Hoek, 1997; LaBarbera, 1988). La insuficiencia ovárica puede ser un componente de la insuficiencia poliglandular hipofisaria autoinmunitaria y se acompaña de hipotiroidismo e insuficiencia suprarrenal, o bien, puede aparecer después de otros trastornos autoinmunitarios, como lupus eritematoso sistémico. La POF se ha asociado con miastenia grave, púrpura trombocitopénica idiopática, artritis reumatoide, vitiligo y anemia hemolítica autoinmunitaria (de Moraes, 1972; Jones, 1969; Kim, 1974). Aunque se han identificado varios anticuerpos antiováricos, no existen anticuerpos que pueden ser utilizados como marcadores séricos validados para ayudar en el diagnóstico de POF autoinmunitaria (American Society for Reproductive Medicine, 2008).

La insuficiencia ovárica yatrógena es relativamente común. Este grupo incluye pacientes que han sido sometidos a ablación quirúrgica de los ovarios o a cistectomía por quistes ováricos recurrentes, endometriosis o enfermedad inflamatoria pélvica grave. Las mujeres también pueden experimentar amenorrea después de radiación pélvica por cáncer o después de quimioterapia para el tratamiento de cánceres o enfermedades autoinmunitarias graves.

Con estas dos últimas, la posibilidad de desarrollar POF se correlaciona con el incremento en la radiación y en la dosis quimioterapéutica. La edad de las pacientes también es un factor significativo; las pacientes más jóvenes tienen menor probabilidad de desarrollar insuficiencia y mayor probabilidad de recuperar la función ovárica con el paso del tiempo (Gradishar, 1989). Con la radioterapia, los ovarios son reubicados en forma preventiva durante la intervención quirúrgica (ooforopexia), si es posible, fuera del campo anticipado de radiación con fines terapéuticos (Terenziani, 2009). De los quimioterapéuticos, se cree que los alquilantes son en particular nocivos para la función ovárica. Como se mencionó en el capítulo 27 (pág. 598), la administración preventiva de análogos de GnRH puede reducir la tasa de POF inducida por quimioterapia, aunque la eficacia de este método es motivo de controversia. Con los avances recientes en la criopreservación de ovocitos y tejido ovárico puede ser probable que se recuperen ovocitos antes del tratamiento, lo que constituye el método preferido cuando esto es factible. La amenorrea persistente inducida por quimioterapia parece conferir disminución en el riesgo de cáncer mamario recurrente, tal vez atribuible a bajas concentraciones de estrógenos (Swain, 2010; Zhao, 2014). No obstante, en estas pacientes se observa una disminución sustancial en la calidad de vida específica para menopausia (Yoo, 2013).

El término hipogonadismo hipogonadotrópico implica que la anomalía primaria se encuentra en el eje hipotálamo-hipofisario. Como consecuencia, una estimulación insuficiente de los ovarios por gonadotropinas ocasiona alteración del desarrollo folicular. En términos generales en estos pacientes, las concentraciones de LH y FSH, aunque bajas, aún se encuentran en el intervalo detectable (<5 mUI /mL). Sin embargo, las concentraciones pueden ser indetectables en pacientes con ausencia completa de estimulación hipotalámica, como ocurre en el síndrome de Kallmann. Además, la ausencia de función hipofisaria por desarrollo anormal o por daño hipofisario grave puede ocasionar concentraciones igualmente bajas. Así, el grupo de trastornos de hipogonadismo hipogonadotrópico pueden percibirse como un continuo, con alteraciones que van desde disfunción lútea, oligomenorrea y, con la presentación más grave, amenorrea.

Trastornos hipotalámicos

Anomalías hipotalámicas hereditarias

Las anomalías hipotalámicas hereditarias consisten principalmente en aquellos pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático (IHH). Un subgrupo de defectos asociados en la capacidad olfatoria (hiposmia o anosmia) se relaciona con síndrome de Kallmann. Este síndrome puede heredarse como trastorno autosómico dominante o autosómico recesivo ligado al cromosoma X (Cadman, 2007; Waldstreicher, 1996). La forma vinculada con el cromosoma X fue la primera en identificarse y ocurre después de la mutación en el gen KAL1 en el brazo corto del cromosoma X. Este gen, que se expresa durante el desarrollo fetal, codifica proteínas de adhesión, denominado como anosmina-1. Como esta proteína es decisiva para la migración normal de las neuronas de GnRH y olfatorias, la pérdida de expresión de anosmina-1 ocasiona déficit olfatorios y reproductivos (fig. 16-5) (Franco, 1991; Soussi-Yanicostas, 1996). Los pacientes con síndrome de Kallmann tienen un complemento normal de neuronas GnRH, sin embargo, estas neuronas no migran, sino que permanecen cerca del epitelio nasal (Quinton, 1997). Como consecuencia, la GnRH secretada localmente es incapaz de estimular las células gonadotrofas en la adenohipófisis para la liberación de LH y FSH. A su vez, la disminución notable en la producción de estrógenos ováricos ocasiona la ausencia de desarrollo mamario y de ciclos menstruales.

El síndrome de Kallmann también se asocia con anomalías faciales en la línea media, como paladar hendido, agenesia renal unilateral, ataxia cerebelosa, epilepsia, hipoacusia neurosensitiva y sincinesia (movimientos en espejo de las manos) (Winters, 1992; Zenaty, 2006). Dicho síndrome puede diferenciarse de IHH por pruebas olfatorias. Éstas se realizan con facilidad en el consultorio con sustancias con olor fuerte como café en grano o un perfume. Muchos de estos pacientes no perciben su déficit.

Durante los últimos 10 años se ha identificado un grupo de trastornos autosómicos que contribuyen al desarrollo normal, a la migración y secreción de GnRH por las neuronas (Caronia, 2011; Layman, 2013). Se han descrito varias de estas mutaciones en pacientes con amenorrea hipotalámica. Se incluyen los genes FGF8, KAL1, NELF, PROK2, PROKR2 y CHD7. Como consecuencia, el porcentaje de pacientes en quienes debe considerarse este trastorno idiopático ha disminuido en forma gradual. Las mutaciones en el gen CHD7 pueden causar IHH normoósmica con síndrome de Kallmann, lo que dificulta la diferenciación entre estos trastornos.

Disfunción hipotalámica adquirida

Las anomalías hipotalámicas adquiridas son mucho más frecuentes que las deficiencias hereditarias. Más a menudo, la deficiencia de gonadotropinas ocasiona anovulación crónica que parece originarse de trastornos funcionales del hipotálamo o de centros encefálicos superiores. También conocida como “amenorrea hipotalámica, este diagnóstico incluye tres categorías principales: trastornos de la alimentación, ejercicio excesivo y estrés. Desde un punto de vista teleológico, la amenorrea durante la inanición o estrés extremo puede observarse como un mecanismo para evitar el embarazo al momento en el cual los recursos son subóptimos para crear un niño. Cada mujer parece tener su propio punto de ajuste hipotalámico o su propia sensibilidad a factores ambientales. Por ejemplo, cada mujer puede tolerar diferentes cantidades de estrés sin desarrollar amenorrea.

Trastornos de la alimentación. La anorexia nerviosa y la bulimia, que se describen en el capítulo 13 (pág. 301) pueden causar amenorrea. La disfunción hipotalámica es grave en la anorexia y puede afectar otros ejes hipotalámico-hipofisarios además del eje reproductivo. La amenorrea en la anorexia nerviosa puede preceder, seguir o aparecer de forma simultánea con la pérdida de peso. Además, incluso con el restablecimiento del peso normal, no todas las mujeres con anorexia recuperan la función menstrual normal. Las mujeres con inicio premenárquico de anorexia, en particular, se encuentran en riesgo alto de sufrir amenorrea prolongada (Dempfle, 2013).

Amenorrea inducida por el ejercicio. Ocurre con mayor frecuencia en mujeres cuyo régimen de ejercicios se asocia con pérdida significativa de grasa incluidas mujeres que participan en actividades de ballet, gimnasia y carreras de larga distancia (De Souza, 1991; Frisch, 1980). En aquellas mujeres que continúan menstruando, los ciclos se caracterizan por su variabilidad en el intervalo del ciclo y su duración por disminución de la función hormonal (De Souza, 1998). La pubertad puede retrasarse en niñas que empezaron su entrenamiento antes de la menarquia (Frisch, 1981).

Conocer el vínculo entre ejercicio y salud reproductiva ha llevado al concepto de tríada de la mujer deportista, que consiste en disfunción menstrual, baja disponibilidad de energía con o sin trastornos de la alimentación y baja densidad mineral ósea en individuos que realizan ejercicios extremos. Dos simposios internacionales en este campo llevaron al desarrollo de estratificación del riesgo y recomendaciones para esta población (Duckham, 2012; Joy, 2014).

En 1970, Frisch y Revelle propusieron que una niña adolescente necesitaba lograr un peso corporal crítico para iniciar la menstruación (Frisch, 1970). Al inicio se postuló que esta masa era de casi 48 kg y más tarde se refinó hasta un índice de masa corporal (BMI) mínimo que se acerca a lo normal, con un valor cercano a ≥19. Estudios posteriores sugirieron que, aunque existe una clara correlación entre la grasa corporal y la función reproductiva en ambos extremos del espectro de peso corporal, el equilibrio energético general predice mejor el inicio y mantenimiento de los ciclos menstruales (Billewicz, 1976; Johnston, 1975). Por ejemplo, muchas deportistas recuperan sus ciclos menstruales después de disminuir la intensidad del ejercicio antes de recuperar peso (Abraham, 1982).

Amenorrea inducida por estrés. Esto puede asociarse con eventos vitales claramente traumáticos. No obstante, eventos vitales menos graves e incluso eventos positivos pueden relacionarse con estrés. Por ejemplo, la amenorrea relacionada con estrés a menudo se asocia con situaciones como abandonar la escuela, realizar un examen o la planificación de una boda.

Fisiopatología de la amenorrea hipotalámica funcional. Los trastornos de la alimentación, el ejercicio y el estrés, pueden alterar la función menstrual a través de mecanismos que se superponen. Esta observación puede ser en parte porque estos problemas a menudo ocurren en forma simultánea. Por ejemplo, las mujeres con trastornos de la alimentación a menudo realizan ejercicio excesivo y se encuentran sin duda bajo estrés como un intento para controlar sus patrones de alimentación. En la figura 16-6 se ilustra un modelo simplificado para el desarrollo de amenorrea en estas pacientes. Debe hacerse énfasis en que la causa de la amenorrea hipotalámica funcional puede actuar por una o por todas estas vías. Además, en muchos casos, los factores conocidos que afectan la función reproductiva probablemente actúen de forma indirecta sobre las neuronas GnRH a través de varios subtipos neuronales que tienen conexiones sinápticas con las neuronas GnRH.

En particular, el ejercicio se ha asociado con incremento en las concentraciones de opioides endógenos (β-endorfinas) lo que produce el efecto droga de los corredores. Los opioides alteran la secreción pulsátil de GnRH.

Como parte de la respuesta al estrés, estas alteraciones pueden ocasionar incremento en la liberación de hormona liberadora de corticotropina (CRH) en el hipotálamo, lo que a su vez causa secreción de cortisol por las glándulas suprarrenales. La CRH altera el patrón de secreción pulsátil de GnRH, mientras que el cortisol actúa de forma directa o indirecta alterando la función neuronal de GnRH.

Parece que los trastornos de la alimentación alteran la función ovulatoria a través de varios factores hormonales, lo que incluye la insulina, factor de crecimiento parecido a la insulina-1, cortisol, adiponectina, grelina y leptina (Misra, 2014). La leptina, identificada por primera vez en el año 1994, es una proteína de 167 aminoácidos codificada por el gen ob y se produce en el tejido adiposo blanco (Zhang, 1994). Se han identificado receptores de leptina en el sistema nervioso central (SNC) y en una amplia variedad de tejidos periféricos (Chen, 1996; Tartaglia, 1995).

La leptina, que se produce principalmente en el tejido adiposo, proporciona un vínculo importante entre el equilibrio energético y la reproducción, a través de varios mecanismos (Chou, 2014; Schneider, 2004). La leptina se ha conocido como “factor de saciedad”, ya que la mutación del gen de leptina humana ocasiona obesidad mórbida, diabetes mellitus e hipogonadismo. Este trío de anomalías puede corregirse exitosamente con el tratamiento con leptina humana recombinante (Licinio, 2004).

Se ha encontrado que los pacientes con anorexia nerviosa tienen bajas concentraciones circulantes de leptina (Mantzoros, 1997). Se estableció la hipótesis de que la reducción en la producción de leptina por pérdida de peso podría ocasionar estimulación secundaria de neuropéptido Y, del cual se sabe estimula el apetito y altera la secreción pulsátil de GnRH. La leptina actúa principalmente a través de varios neurotransmisores adicionales y neuropéptidos, lo que incluye β-endorfinas y hormona estimulante de las melanocitos-α (Tartaglia, 1995).

Pseudociesis. Éste es un diagnóstico poco común que debe considerarse en cualquier mujer con amenorrea y síntomas de embarazo. La pseudociesis ejemplifica la capacidad de la mente para controlar los procesos fisiológicos. En la bibliografía se han reportado más de 500 casos de pseudociesis en mujeres con edades que varían de 6 a 79 años. Estas pacientes creen fervientemente que están embarazadas y muestran signos y síntomas de embarazo, incluida la amenorrea.

La valoración endocrina de un número limitado de pacientes ha sugerido un patrón de trastornos hormonales que incluyen alteraciones en la frecuencia de los pulsos de LH con aumento de las concentraciones séricas de andrógenos, lo que puede explicar la amenorrea observada. El aumento de las concentraciones de prolactina sérica que se ha observado en un subgrupo de pacientes explica la galactorrea resultante. También parece haber disminución de la secreción nocturna de hormona del crecimiento (Tarin, 2013).

Un vínculo común en estos pacientes es el antecedente de un duelo intenso, como un aborto reciente, una muerte infantil o esterilidad de larga duración. La pseudociesis puede ser más común en países en vías de desarrollo, donde existe presión social para producir niños fuertes (Seeman, 2014). Suele ser necesario el tratamiento psiquiátrico para la terapia de la depresión asociada, que a menudo se exacerba cuando se le informa la paciente que no está embarazada (Whelan, 1990).

Destrucción anatómica. Cualquier proceso que cause destrucción del hipotálamo puede alterar la secreción de GnRH y ocasionar hipogonadismo hipogonadotrópico y amenorrea. Por la complejidad de los estímulos neurohormonales para las neuronas GnRH, no es necesario que las anomalías interactúen directamente con las neuronas de GnRH, sino que pueden operar de forma indirecta alterando la actividad de las neuronas moduladoras.

Los tumores que más a menudo se asocian con amenorrea incluyen craneofaringiomas, germinomas, tumores del seno endodérmico, granuloma eosinofílico (síndrome de Hand-Schuller-Christian), gliomas y lesiones metastásicas. El más común de estos tumores, el craneofaringioma, se ubica en la región supraciliar y con frecuencia se manifiestan con cefalea y cambios visuales. La alteración de la secreción de GnRH puede aparecer después de traumatismos, radiación, infecciones como tuberculosis o enfermedades infiltrativas como sarcoidosis.

Trastornos adenohipofisarios

La adenohipófisis está formada por células gonadotrofas (células productoras de leche y FSH), lactotrofas (prolactina), tirotrofas (hormona estimulante de la tiroides) y somatotrofas (hormona del crecimiento) (cap. 15, pág. 343). Aunque varios trastornos pueden afectar directamente las células gonadotrofas, muchas causas de amenorrea de origen hipofisario pueden aparecer después de anomalías en otros tipos celulares de la adenohipófisis, lo que a su vez altera la función de las células gonadotrofas.

Anomalías hereditarias

Además de mutaciones como causa de disfunción hipotalámica, la comprensión de los mecanismos genéticos que regulan el desarrollo y función hipofisarias normales ha avanzado con rapidez. En primer lugar, se han descrito grupos de pacientes que tienen deficiencia combinada de hormona hipofisaria con defectos neurológicos o de la porción central de la cara por trastornos de la fusión en la línea media, un síndrome conocido como displasia septoóptica. Muchos de estos pacientes portan mutaciones en el gen PROP1 (Cadman, 2007). En segundo lugar, se han identificado mutaciones génicas que codifican las subunidades β de LH o FSH o del receptor de GnRH como causas poco comunes de hipogonadismo hipogonadotrópico. Por último, las mutaciones en los genes que codifican los receptores hormonales nucleares SF-1 y DAX1 (NR0B1), así como los genes que codifican el receptor 54 acoplado a proteína G (GPR54) para kispeptina 1 se asocian con disfunción hipotalámica hipofisaria (Matthews, 1993; Pallais, 2006; Seminara, 2006; Weiss, 1992).

Disfunción hipofisaria adquirida

La mayor parte de las disfunciones hipofisarias ocurre después de la menarquia y, por tanto, se manifiestan con desarrollo puberal normal seguido de amenorrea secundaria. No obstante, en casos poco comunes, estos trastornos pueden iniciar antes de la pubertad, lo que ocasiona pubertad tardía y amenorrea primaria (Howlett, 1989).

Los adenomas hipofisarios son la causa más frecuente de disfunción hipofisaria adquirida (cap. 15, pág. 359); secretan prolactina más a menudo, pero la secreción excesiva de cualquier hormona derivada de la hipófisis puede ocasionar amenorrea. Por ejemplo, la secreción excesiva de ACTH ocasiona enfermedad de Cushing, que se asocia con anomalías menstruales y signos de exceso de cortisol. Las concentraciones séricas elevadas de prolactina (>100 ng/mL) casi siempre se deben a masas hipofisarias.

El incremento de las concentraciones séricas de prolactina se encuentra hasta en 10% de las mujeres con amenorrea y en más de 50% de las mujeres con amenorrea y galactorrea con aumento de las concentraciones de prolactina (que se conoce como “síndrome de galactorrea-amenorrea”). Desde el punto de vista mecánico, la dopamina se libera en el hipotálamo y actúa sobre la adenohipófisis. La dopamina es el regulador primario de la biosíntesis de prolactina y la secreción desempeña una función inhibidora. Así, el incremento de la retroalimentación negativa por las concentraciones de prolactina sobre el hipotálamo se asocia con incremento reflejo en la producción central de dopamina con disminución de las concentraciones de prolactina. Este incremento en las concentraciones de dopamina central altera la función neuronal de GnRH.

Los tumores hipofisarios pueden alterar de manera indirecta la función de las células gonadotrofas por efecto de masa. En primer lugar, el crecimiento tumoral puede comprimir las células gonadotrofas vecinas. En segundo lugar, el daño al tallo hipofisario puede alterar la vía de la dopamina para inhibir la secreción de prolactina. En este último caso, el incremento resultante en las concentraciones de prolactina ocasiona elevación de la dopamina central que presumiblemente interfiere con la función menstrual a través de los mismos mecanismos descritos en el párrafo previo.

Como ocurre en el hipotálamo, la función hipofisaria también puede disminuir por inflamación, enfermedades infiltrativas, lesiones metastásicas, cirugía o radioterapia. Aunque es un trastorno poco común, la hipofisitis linfocítica puerperal puede ser una causa de insuficiencia hipofisaria. Las enfermedades infiltrativas incluyen sarcoidosis y hemocromatosis. La hemorragia espontánea en el adenoma hipofisario se conoce como apoplejía hipofisaria; ésta también puede ser una causa de pérdida de la función hipofisaria (cap. 15, pág. 360).

El término síndrome de Sheehan hace referencia al panhipopituitarismo. Por lo general ocurre después de una hemorragia puerperal masiva y se acompaña de hipotensión. La hipotensión intensa y súbita ocasiona isquemia y necrosis hipofisarias (Kelestimur, 2003). Los pacientes con la forma más grave de la enfermedad desarrollan estado de choque por la apoplejía hipofisaria. La apoplejía hipofisaria se caracteriza por cefalea de inicio súbito, náusea, déficit visuales y disfunción hormonal por hemorragia aguda o infarto hipofisario. En las formas menos graves, la pérdida de actividad en la hipófisis ocasiona anovulación y amenorrea subsiguiente. El daño a otros tipos celulares hipofisarios específicos causa incapacidad para lactar, pérdida de vello sexual y axilar y síntomas de hipotiroidismo o insuficiencia suprarrenal. Los tipos de células hipofisarias son sensibles al daño diferencial. Por esta razón, es más común la deficiencia de prolactina, seguida de la pérdida de la liberación de gonadotropinas y de hormona del crecimiento, pérdida de producción de ACTH y menos a menudo, disminución de la secreción de hormona estimulante de la tiroides (TSH) (Veldhuis, 1980).

Otras causas de hipogonadismo hipogonadotrópico

Puede observarse amenorrea hipogonadotrópica ya en varias enfermedades crónicas, lo que incluye la nefropatía en etapa terminal, enfermedades hepáticas, cánceres, síndrome de inmunodeficiencia adquirida y síndromes de malabsorción. Se comprenden mal los mecanismos por los cuales estos trastornos ocasionan disfunción menstrual. La nefropatía en etapa terminal se asocia con incremento de las concentraciones séricas de prolactina y alteración de las concentraciones de leptina, y ambos factores pueden alterar la secreción pulsátil normal de GnRH (Ghazizadeh, 2007). En pacientes con hepatopatía crónica no alcohólica se desconoce la causa de las bajas concentraciones de gonadotropina y se ha observado sólo en un subgrupo de mujeres con amenorrea (Cundy, 1991). Las enfermedades crónicas pueden producir amenorrea a través de mecanismos comunes como estrés y deficiencias nutricionales. Por ejemplo, las pacientes con malabsorción por enfermedad celiaca pueden tener retraso en la menarquia, amenorrea secundaria y menopausia temprana, que ha sido atribuida a deficiencias en oligoelementos como zinc y selenio, los cuales son necesarios para la biosíntesis y secreción normal de gonadotropinas (Özgör, 2010).

Varios trastornos que producen amenorrea no se asocian con concentraciones anormalmente elevadas de gonadotropinas, al menos medidas en un solo punto en el tiempo, como se realiza en el entorno clínico. Aun así, es probable que la amplitud y frecuencia de los pulsos de gonadotropinas se encuentren alterados en estas pacientes. Como consecuencia, la secreción crónica, sostenida de esteroides sexuales, interfiere con la retroalimentación normal entre el ovario y el eje hipotálamo-hipofisario. La maduración normal de los ovocitos y la ovulación se ven alteradas y no ocurre la menstruación.

Como las concentraciones de gonadotropinas son relativamente normales, estas pacientes secretan estrógenos y, por tanto, puede decirse que tienen una anovulación crónica con presencia de estrógenos. Esto contrasta con las pacientes con insuficiencia ovárica o con insuficiencia hipotalámico-hipofisaria, en las cuales los estrógenos se encuentran muy bajos o ausentes. Dicha diferenciación puede ser útil durante la valoración y tratamiento de estos pacientes.

Síndrome de ovarios poliquísticos

Este síndrome es con mucho la causa más común de anovulación crónica con presencia de estrógenos, y el tema se revisa por completo en el capítulo 17 (pág. 386). Los pacientes con PCOS pueden tener varias presentaciones menstruales. En primer lugar, puede ocurrir amenorrea completa después de la anovulación. Sin ovulación hay ausencia de progesterona y esto favorece la menstruación. En algunas mujeres con PCOS, la amenorrea puede atribuirse a los andrógenos, que se elevan en pacientes con PCOS y pueden causar atrofia del endometrio. También pueden ocurrir hemorragias menstruales o intermenstruales intensas por la estimulación sin oposición de los estrógenos sobre el endometrio. En este endometrio inestable, de fase proliferativa, engrosado, el desprendimiento episódico del estroma ocasiona hemorragias irregulares. Los vasos pueden sufrir dilatación anormal en un endometrio con anovulación si la hemorragia puede ser intensa. Por último, las mujeres con PCOS pueden experimentar ciclos ovulatorios ocasionales y puede ocurrir menstruación normal por supresión hormonal o embarazo.

Hiperplasia suprarrenal congénita no clásica

Esta alteración simula estrechamente la presentación de PCOS con hiperandrogenismo y ciclos menstruales irregulares. Más a menudo, la hiperplasia suprarrenal congénita no clásica (CAH), también conocida como CAH de inicio en la edad adulta o CAH de inicio tardío, se debe a una mutación en el gen CYP21A2, que codifica la enzima 21-hidroxilasa. Con una mutación leve, los pacientes cursan asintomáticos hasta la adrenarquia, tiempo en el cual se requiere incremento en la esteroidogénesis suprarrenal. Los pacientes con CAH son incapaces de convertir un porcentaje adecuado de progesterona a cortisol y aldosterona, por lo que se incrementa la producción de andrógenos (fig. 15-5, pág. 337). Como en el PCOS, la elevación crónica de las concentraciones de andrógenos disminuye la maduración folicular y evita la retroalimentación cíclica normal al nivel del hipotálamo hipófisis, lo que ocasiona anovulación y amenorrea.

Tumor ovárico

Aunque es poco común, la anovulación crónica con presencia de estrógenos también puede observarse en tumores ováricos productores, ya sea de estrógenos o andrógenos. Como se menciona en el capítulo 36, los ejemplos incluyen tumores de las células de la granulosa, tumores de células de la teca y teratomas quísticos maduros (Aiman, 1977; Pectasides, 2008; Thomas, 2012).

Hiperprolactinemia y enfermedades tiroideas

Aunque la hiperprolactinemia puede causar hipogonadismo hipogonadotrópico, como se describe en la página 378, muchas mujeres con hiperprolactinemia pueden tener concentraciones relativamente normales de gonadotropinas. Sin embargo, como grupo, las concentraciones de estrógenos pueden estar ligeramente disminuidas. Además de los adenomas hipofisarios, otras circunstancias incrementan de manera significativa las concentraciones de prolactina. En primer lugar, muchos fármacos y hierbas se han asociado con hiperprolactinemia, galactorrea y alteración del ciclo menstrual (cuadro 12-2, pág. 281). Una causa frecuente son los fármacos del grupo de los antipsicóticos.

En segundo lugar, puede ocurrir hipotiroidismo primario en la elevación leve de las concentraciones de prolactina. Un ejemplo es la tiroiditis de Hashimoto. En este trastorno, la disminución de las concentraciones de hormona tiroidea circulante ocasionan un incremento compensador en la secreción de hormona liberadora de tirotropina hipotalámica (TRH) la TRH estimula las células tirotrofas a hipofisarias para producir TSH. Además, la TRH también se une a las células lactotrofas hipofisarias, incrementando la secreción de prolactina. Éste es un vínculo estrecho entre la función tiroidea y las concentraciones de prolactina que justifica la medición de TSH junto con las concentraciones de prolactina cuando se estudia a una mujer por galactorrea o amenorrea.

Ya sea por adenoma, fármacos o hipotiroidismo, la elevación de la prolactina crea un incremento compensador en las concentraciones centrales de dopamina, el inhibidor primario de la secreción de prolactina. El incremento de las concentraciones centrales de dopamina altera la secreción de GnRH, lo que modifica la secreción cíclica normal de gonadotropinas y evita la ovulación. Con las enfermedades tiroideas, los mecanismos adicionales propuestos incluyen efectos directos de hormonas tiroideas y de prolactina en las células periféricas, ya que se encuentran receptores tiroideos en la mayor parte de los tipos celulares. En específico, se han identificado receptores de prolactina en el ovario y en el endometrio. Además, las hormonas tiroideas incrementan las concentraciones de globulina transportadora de hormonas sexuales, lo que altera las concentraciones de esteroides ováricos libres, y, por tanto, activos.

Estos efectos potencialmente discordantes se reflejan en diversos patrones de hemorragia menstrual que se observan en las enfermedades tiroideas (Krassas, 2010). Clásicamente, se ha establecido que el hipotiroidismo causa anovulación con hemorragia menstrual intensa subsiguiente (cap. 8, pág. 192). El hipertiroidismo se ha implicado como causa de amenorrea. No obstante, estos patrones no son de observancia estricta. Como sería de esperarse, la probabilidad de anomalías menstruales se correlaciona con la gravedad de los trastornos de la función tiroidea (Kakuno, 2010).

Anamnesis

En la figura 16-7 se muestra un algoritmo para el estudio de la paciente con amenorrea. Las preguntas iniciales investigan si se alcanzaron las etapas puberales de Tanner y si inició la menstruación (cap. 14, pág. 319). También se identifica el intervalo del ciclo, su duración y la intensidad del flujo menstrual. También se investigan los cambios del patrón menstrual y se realiza la descripción de estos cambios. El desarrollo de amenorrea puede tener correlación temporal con infección pélvica, cirugía, radioterapia, quimioterapia u otras enfermedades.

La anamnesis sobre antecedentes quirúrgicos se centra en antecedentes de cirugía pélvica, en especial procedimientos quirúrgicos intrauterinos u ováricos. Se pregunta a las pacientes sobre infecciones posoperatorias u otras complicaciones quirúrgicas.

El interrogatorio por aparatos y sistemas es útil. Por ejemplo, la cefalea de inicio reciente o los cambios visuales pueden sugerir tumor del SNC o hipofisario. Los tumores hipofisarios pueden ocasionar lesión del quiasma óptico, ocasionando hemianopsia bitemporal que consiste en la pérdida de los campos visuales derecho e izquierdo, externos.

La secreción bilateral de leche puede reflejar hiperprolactinemia. Las enfermedades tiroideas pueden acompañarse de intolerancia al calor o el frío, cambios en el peso corporal y anomalías en el patrón de sueño o de las evacuaciones. En el PCOS o en el CAH no clásico a menudo se observan hirsutismo y acné. El dolor pélvico cíclico podría sugerir obstrucción del aparato reproductor distal. Los bochornos y la resequedad vaginal sugieren hipogonadismo hipergonadotrópico, es decir, POF. La intensidad, variedad y persistencia de los síntomas observados en mujeres con POF parecen superar a los que experimentan las mujeres con menopausia que ocurre a una edad apropiada (Allshouse, 2015).

Las revisiones importantes con respecto a los antecedentes familiares incluyen interrupción prematura de la menstruación o antecedente de enfermedad autoinmunitaria, lo que comprende enfermedades tiroideas, que podría sugerir incremento en el riesgo de POF. En pacientes con PCOS a menudo se encuentra antecedente de menstruación irregular, infertilidad o datos de producción excesiva de andrógenos. Puede ocurrir muerte neonatal súbita en miembros de la familia que portan mutaciones en el gen CYP21A2, que es el causante de CAH.

La anamnesis de los antecedentes personales no patológicos debe hacer énfasis en la investigación de la exposición a toxinas ambientales, lo que incluye cigarrillos. Se registra cualquier fármaco recibido, en especial los antipsicóticos, que ocasionan incremento de las concentraciones de prolactina.

Exploración física

El aspecto general puede ser de utilidad en la valoración de mujeres con amenorrea. Una BMI baja, quizá en combinación con erosión del esmalte dental por vómito recurrente, sugiere fuertemente trastornos de la alimentación. Se buscan signos de síndrome de Turner, lo que incluye talla baja, cuello alado, tórax en quilla y otras manifestaciones enumeradas en el cuadro 18-3 (pág. 411) (Turner, 1972). Los defectos faciales en la línea media, como paladar hendido, son compatibles con defectos en el desarrollo de la adenohipófisis. La hipertensión en mujeres prepuberales puede reflejar mutación en el gen CYP17 y desviación de la vía esteroidógena hacia la producción de aldosterona.

Los defectos en los campos visuales, en particular la hemianopsia bitemporal, pueden indicar tumor hipofisario o del SNC. Se inspeccionó la piel en busca de acantosis nigricans, hirsutismo o acné, que pueden indicar PCOS u otras causas de hiperandrogenismo. En pacientes con síndrome de Cushing pueden encontrarse datos como grasa supraclavicular, estrías abdominales e hipertensión. El hipotiroidismo puede manifestarse con aumento de tamaño de la glándula tiroides, reflejos lentos y bradicardia. Durante la exploración mamaria la presencia de galactorrea espontánea bilateral sugiere hiperprolactinemia.

La exploración de los genitales inicia con el patrón del vello púbico. El vello púbico o axilar escaso o ausente puede reflejar la falta de adrenarquia o síndrome de insensibilidad a andrógenos. Por el contrario, el aumento de las concentraciones de estrógenos ocasiona un patrón masculino del vello genital. La elevación notable de las concentraciones de andrógenos puede producir signos de virilización y clitoromegalia notable (cap. 17, pág. 395). Estas mujeres también pueden percibir voz grave y calvicie con patrón masculino.

Los datos que sugieren producción de estrógenos incluyen vagina rosada y húmeda y la presencia de moco cervicouterino. Con la presencia de estrógenos, los exudados vaginales muestran células epiteliales superficiales, mientras que en los casos con atrofia se incrementa el número de células parabasales (fig. 21-9, pág. 488). Las bajas concentraciones de estrógenos también pueden manifestarse con vagina pálida, delgada, sin pliegues.

En el capítulo 18 (pág. 415) se describen las anomalías del aparato reproductor detectadas durante la exploración física. La exploración digital vaginal y rectal puede identificar un útero por arriba de una obstrucción al nivel del introito vaginal. La presencia de hematocolpos sugiere función ovárica y endometrial normales.

Realización de exámenes

El diagnóstico diferencial de amenorrea es amplio, pero la valoración de la mayor parte de las mujeres es relativamente sencilla. Para todos los trastornos, los exámenes a realizar pueden modificarse con base en la anamnesis y exploración física de la paciente. Todas las mujeres en edad fértil con amenorrea se consideran embarazadas hasta que se demuestre lo contrario. Así, siempre deben obtenerse una muestra de orina o de suero para medición de las concentraciones de β-hCG.

Supresión de progesterona

Clásicamente, a las pacientes se les administra progesterona exógena y se vigilan en busca de hemorragia transvaginal por supresión de progesterona, lo cual ocurre pocos días después de haber terminado la administración de progesterona (prueba de exposición a progesterona). Se administra un régimen de acetato de medroxiprogesterona, 10 mg por VO durante 10 días. Si sobreviene hemorragia, se asume que la mujer produce estrógenos y que se ha desarrollado el endometrio y existe permeabilidad del aparato reproductor femenino bajo. Si no ocurre hemorragia, a la paciente se le administran estrógenos seguido de un tratamiento con progesterona. Un paquete de anticonceptivos orales funciona bien con este objetivo. Si no se presenta sangrado transvaginal días después de completar las 21 píldoras con hormonas, entonces se diagnostica una anomalía anatómica.

Varios factores pueden ocasionar una interpretación incorrecta de la prueba. En primer lugar, las concentraciones de estrógenos pueden fluctuar tanto en la amenorrea hipotalámica como en la insuficiencia ovárica en etapas tempranas. Como consecuencia, las pacientes con estos trastornos pueden tener al menos cierto sangrado transvaginal después de la supresión de progesterona. Además, las mujeres con concentraciones elevadas de andrógenos, como ocurre con el caso de PCOS y CAH, pueden tener un endometrio atrófico y no presentar hemorragia transvaginal. En específico, hasta 20% de las mujeres con estrógenos circulantes no presentará hemorragia transvaginal después de la supresión de progesterona (Rarick, 1990). Por el contrario, puede presentarse menstruación después de la administración de progesterona hasta en 40% de mujeres con amenorrea hipotalámica por angustia, pérdida de peso o ejercicio y hasta en 50% de las mujeres con POF (Nakamura, 1996; Rebar, 1990). Esta hemorragia proviene del endometrio que proliferó antes del inicio de la amenorrea.

Concentraciones séricas de hormonas

Como lo sugirió la American Society for Reproductive Medicine (2008), podría ser más razonable iniciar con la valoración hormonal en cualquier mujer con exploración pélvica normal (cuadro 16-7). En primer lugar, típicamente se valoran las concentraciones séricas de FSH; concentraciones bajas sugieren disfunción hipotalámico-hipofisaria. La elevación de las concentraciones de FSH es compatible con POF. Las concentraciones de FSH en el intervalo normal sugieren un defecto anatómico o eugonadotrópico o enfermedad tiroidea. Aunque muchos pacientes con PCOS pueden tener elevación de la proporción de LH/FSH >2, las pruebas para esta relación son innecesarias, ya que una proporción normal no descarta este diagnóstico.

Si las concentraciones de LH son bajas, repetir esta medición y añadir la medición de las concentraciones de LH, que también se encontrarán bajas, puede ayudar a confirmar el hipogonadismo hipogonadotrópico. Pruebas adicionales pueden incluir prueba de estimulación de GnRH. Pueden emplearse varios protocolos diferentes, pero un método común consiste en administrar 100 μg de GnRH en forma de bolo intravenoso y después medir las concentraciones de LH y FSH en los minutos 0, 15, 30, 45 y 60. En pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico o pubertad tardía, aunque puede haber reducción de las concentraciones de LH y FSH, las concentraciones de FSH se encontraban elevadas con respecto a LH durante la prueba (Job, 1977; Yen, 1973). Aunque proporcione información, el uso de esta prueba se ve limitada por la falta GnRH de grado clínico consistente disponible. En fecha reciente, los médicos han iniciado el uso de protocolos con agonistas de GnRH.

Por el contrario, el aumento de las concentraciones de FSH sugiere fuertemente la presencia de hipogonadismo hipergonadotrópico, es decir, POF. Este diagnóstico requiere una concentración de FSH dos veces más elevada que el intervalo umbral habitual de 30 a 40 mU/mL y obtenidas con al menos un mes de diferencia. Se requieren al menos dos cifras elevadas porque la evolución de la POF puede fluctuar con el paso del tiempo. Esta variación probablemente explique el embarazo ocasional que se ha reportado en estas mujeres. Las pacientes mantienen un calendario menstrual mientras se completa la prueba, porque la hemorragia dos semanas después del aumento de las concentraciones séricas de FSH puede indicar simplemente que se obtuvo la muestra durante un pico normal de gonadotropinas a mitad del ciclo menstrual.

Como auxiliares a las pruebas de FSH, se están investigando marcadores complementarios que ayudan a incrementar la sensibilidad y especificidad de las pruebas de reserva ovárica. Muchos médicos obtienen mediciones de estradiol además de FSH, aunque no se ha demostrado que esto incrementa de manera consistente la precisión diagnóstica. En fecha más reciente, la atención se ha puesto al uso de las concentraciones séricas circulantes de AMH (cap. 19, pág. 436) (Visser, 2012).

Se miden las concentraciones de prolactina y de hormona estimulante de la tiroides en la mayor parte de las pacientes con amenorrea, porque los adenomas secretores de prolactina y las enfermedades tiroideas son relativamente comunes y requieren tratamiento específico. Por la relación entre las concentraciones de prolactina y el hipotiroidismo, ambas hormonas se miden en forma simultánea. Si está presente, el tratamiento para el hipotiroidismo ocasiona la normalización de las concentraciones de prolactina. Si se incrementan las concentraciones de TSH, se obtiene una muestra para medición de tiroxina libre (T₄) para confirmar el hipotiroidismo clínico.

Se miden las concentraciones séricas de testosterona en mujeres con sospecha de PCOS o con signos clínicos de exceso de andrógenos. La valoración hormonal incluye la medición de las concentraciones séricas de testosterona total. La medición de las concentraciones de testosterona libre no suele estar indicada, ya que estos análisis son más costosos y menos fiables, a menos que se envíen a un laboratorio especializado. Las elevaciones leves en las concentraciones de testosterona son compatibles con el diagnóstico de PCOS. Sin embargo, tasas >200 ng/100 mL pueden sugerir un tumor ovárico y son indicación para realizar ecografía pélvica.

La producción de sulfato de dehidroepiandrosterona en suero (DHEAS) se ve limitada esencialmente a la glándula suprarrenal. Las concentraciones en el intervalo normal-elevado o ligeramente por arriba de lo normal son compatibles con PCOS. Los adenomas suprarrenales pueden producir concentraciones de DHS circulante >700 μg/100 mL y requerir investigación con resonancia magnética nuclear o CT de las glándulas suprarrenales. La medición de 17-hidroxi progesterona (17-OHP) se dirige a identificar a las pacientes con CAH no clásica. Sin embargo, la confirmación del diagnóstico puede ser difícil por la superposición de valores entre pacientes normales y portadores heterocigotos y homocigotos de mutaciones en el gen de la 21-hidroxilasa (CYP21A2). En consecuencia, puede ser necesaria la estimulación suprarrenal con ACTH, que a menudo se conoce en términos coloquiales como prueba de estimulación de la corteza suprarrenal y que se describe en el capítulo 17 (pág. 395).

Otras pruebas en suero

En ocasiones puede ser prudente realizar otras pruebas en suero. Si se sospecha un trastorno en etapas tempranas, está indicada la valoración inmediata de las concentraciones séricas de electrólitos, ya que los desequilibrios pueden poner en riesgo la vida. También se considera la realización de electrocardiograma en pacientes que cursan con una enfermedad más grave. A menudo se incrementan las concentraciones de triyodotironina inversa (T3R) en pacientes con amenorrea hipotalámica funcional. Las mujeres con PCOS son estudiadas en busca de resistencia de insulina y anomalías de lípidos, las cuales con frecuencia se encuentran en pacientes afectadas y con incremento en el riesgo para diabetes y enfermedades cardiovasculares (cap. 17, pág. 391). Aunque no existe consenso, es sensible la repetición de estas pruebas con unos cuantos años de intervalo.

Muchos pacientes con POF no tendrán una causa clara para el trastorno con base en la anamnesis o pruebas genéticas y podría ser razonable asumir que tienen una causa autoinmunitaria. Las recomendaciones para estas pruebas varían entre los expertos, pero las recomendaciones actuales se centran en la medición de anticuerpos contra la glándula suprarrenal, en específico, anticuerpos dirigidos contra la 21-hidroxilasa. La adición de anticuerpos antitiroideos, como anticuerpos antimicrosómico/contra peroxidasa tiroidea (TPOAb) también es un paso lógico si se sospecha disfunción tiroidea.

Análisis cromosómico

En pacientes con disgenesia gonadal, como síndrome de Turner, debe considerarse la realización de cariotipo. Las enseñanzas clásicas sugieren que esta prueba es innecesaria después de los 30 años de edad. Sin embargo, debe considerarse la realización de la prueba en mujeres 10 a 35 años de edad, porque un mosaicismo individual poco común puede retener ovocitos funcionales y de esta forma sostener el ciclo menstrual por periodos más prolongados de lo esperado. Como se indicó antes, una línea celular que contenga un cromosoma Y requiere ooforectomía bilateral por incremento en el riesgo de tumores ováricos de células germinativas. Por la estrecha asociación entre la talla y las anomalías en el cromosoma X, muchos especialistas recomiendan realizar el cariotipo en todas las mujeres con POF que tienen talla <152.5 cm (Saenger, 2001). También debe considerarse la realización de estudios cromosómicos en cualquier mujer con antecedente familiar de POF.

Valoración radiológica

Debe asumirse que toda paciente con hipogonadismo hipogonadotrópico tiene anomalías anatómicas hipofisarias o del SNC hasta que se demuestre lo contrario por medio de estudios de imagen con CT o MRI. Así, la amenorrea hipotalámica funcional por estrés, ejercicio o trastornos de la alimentación, son diagnósticos de exclusión. Las imágenes son muy sensibles para la identificación de trastornos destructivos como tumores o enfermedades infiltrativas del hipotálamo o la hipófisis. Aunque fundamentalmente normales, un subgrupo de pacientes con causas genéticas para síndrome de Kallmann o IHH mostrará defectos del desarrollo del hipotálamo, bulbos olfatorios o hipófisis durante los estudios de MRI ((Klingmuller, 1987).

Los trastornos anatómicos del aparato reproductor pueden valorarse con diversas modalidades dependiendo de la causa sospechada. La exploración ecográfica con frecuencia es útil como primer método de estudio para un útero macroscópicamente normal por medio de exploración física. HSG o SIS, son métodos excelentes para la detección de sinequias intrauterinas o anomalías del desarrollo. Los cambios tienden a favorecer el SIS a menos que se requiera información sobre la permeabilidad de las trompas de Falopio. La ecografía tridimensional y la SIS tridimensional pueden añadir información. La MRI a menudo se utiliza para delinear estructuras uterinas más complejas, como astas uterinas hiperplásicas o sin comunicación. Los estudios de imagen de anomalías congénitas del aparato reproductor femenino se revisan con mayor detalle en el capítulo 18 (pág. 416).

El tratamiento de la amenorrea depende de su causa y de los objetivos de la paciente, por ejemplo, tratar de corregir el hirsutismo o la búsqueda del embarazo. Las anomalías anatómicas a menudo requieren corrección quirúrgica, si es posible; estos se revisa en el capítulo 18 (pág. 415). El hipotiroidismo se trata con sustitución de hormona tiroidea con una dosis sugerida de levotiroxina de 1.6 μg/kg de peso corporal por día (Baskin, 2002). Para la mayor parte de los casos, la dosis inicial más apropiada es de 50 a 100 μg de levotiroxina por VO, por día. La respuesta de TSH es lenta y las concentraciones se verifican seis a ocho semanas después de iniciar el tratamiento. El objetivo terapéutico es una concentración de TSH en el intervalo normal bajo. Si es necesario, la dosis puede incrementarse en 12.5 a 25 μg (Jameson, 2012). Las mujeres con hiperprolactinemia deben recibir agonistas de dopamina, como bromocriptina o cabergolina. Los microadenomas pueden requerir cirugía si se observan déficits secundarios, como cambios visuales. En el capítulo 15 (pág. 360) se especifican los tratamientos médicos y quirúrgicos de las enfermedades hipofisarias.

Sustitución de estrógenos

El tratamiento se inicia en prácticamente cualquier paciente con hipogonadismo a fin de evitar la osteoporosis. Las excepciones incluyen pacientes con tumores sensibles a estrógenos. Al igual que en mujeres posmenopáusicas, se acelera la pérdida de hueso en los primeros años después de la privación de estrógenos. Así, el tratamiento se inicia con rapidez. Las mujeres con útero también requieren administración continua o intermitente de progesterona para proteger contra la hiperplasia endometrial o el cáncer (cap. 22, pág. 494). Sin embargo, no existe consenso sobre el régimen óptimo en estas pacientes. Algunos expertos recomiendan que las mujeres en el tercer decenio de la vida reciban dosis más elevadas estrógenos que las que suelen administrarse a las mujeres posmenopáusicas, ya que éste es el tiempo en el que ocurre el depósito continuo de hueso. Con frecuencia, es más fácil prescribir anticonceptivos hormonales combinados. Las mujeres jóvenes podrían preferir este tratamiento, porque sus amigas también podrían utilizar estas píldoras y, teniendo en mente el tratamiento de sustitución hormonal, puede asociarse con el envejecimiento. Además, se carece de consenso sobre la duración del tratamiento en esta población de pacientes. Para la mayor parte de las mujeres parece razonable continuar el tratamiento hasta casi los 50 años de edad.

Las pacientes con trastornos de la alimentación o que realizan ejercicio excesivo requieren modificaciones conductuales. En pacientes con trastornos de la alimentación debe realizarse intervención psiquiátrica por la morbilidad y mortalidad significativas relacionadas con este diagnóstico (American Psychiatric Association, 2013; Michopoulos, 2013). Las deportistas de alto rendimiento pueden elegir no alterar su régimen de ejercicios y, por tanto, podrían requerir tratamiento con estrógenos.

Síndrome de ovarios poliquísticos

El tratamiento de las mujeres con PCOS podría incluir la administración crónica o cíclica con progesterona, como se menciona en el capítulo 17 (pág. 398). Los fármacos sensibilizantes a la insulina, como la metformina, pueden estar indicados en aquellas con diabetes mellitus. En mujeres con hiperandrogenismo por PCOS, a menudo es útil la administración de anticonceptivos hormonales combinados, espironolactona o ambos.

Dependiendo de su gravedad, en algunas mujeres la CAH no clásica puede tratarse con dosis bajas de corticoesteroides. Ésta ocasiona antagonismo parcial de la estimulación de ACTH de la función suprarenal y, por tanto, disminuye la producción excesiva de andrógenos suprarrenales.

Esterilidad

En pacientes que desean embarazarse pueden ser necesarios métodos alternativos. El tratamiento adecuado de la hiperprolactinemia y la enfermedad tiroidea típicamente ocasionan ovulación y fertilidad normal en la mayor parte de las mujeres. Si existe un vínculo claro con la esterilidad, las anomalías anatómicas se corrigen por medios quirúrgicos siempre que esto sea posible. Sin embargo, dependiendo del tipo y gravedad de la anomalía, puede ser necesaria la gestación utilizando una madre sustituta. La POF no es reversible y las mujeres afectadas pueden ser sometidas a fertilización in vitro utilizando el ovocito de donador con el fin de concebir.

Asumiendo que las modificaciones conductuales no sean exitosas, las mujeres con hipogonadismo hipogonadotrópico se envían a un especialista en esterilidad para el tratamiento con GnRH pulsátil o con gonadotropinas. La mayor parte de estas pacientes recibe tratamiento con gonadotropinas porque es más complejo administrar GnRH pulsátil, además de que esta última hormona no se encuentra fácilmente disponible. Las mujeres con PCOS a menudo presentan ovulación después del tratamiento con citrato de clomifeno, un modulador selectivo de los receptores de estrógenos al nivel del hipotálamo y de la hipófisis (fig. 20-1, pág. 451). Sin embargo, este tratamiento no es eficaz en mujeres con hipogonadismo hipogonadotrópico, ya que carecen de concentraciones significativas de estrógenos circulantes.

Educación de las pacientes

Las pacientes reciben asesoramiento adecuado con respecto a su diagnóstico en sus implicaciones a largo plazo y las opciones terapéuticas. Todas las mujeres con endometrio intacto deben comprender los riesgos de la acción sin oposición de los estrógenos, ya sea que los estrógenos sean exógenos, como en el tratamiento de sustitución hormonal o bien, endógenos, como en el caso del PCOS. Para las mujeres con hipoestrogenismo, los médicos deben explicar la importancia del tratamiento de sustitución de estrógenos para proteger contra la pérdida de hueso. Como se describe en el capítulo 22 (pág. 494), los estrógenos pueden tener beneficios adicionales, los cuales también se detallan. Por último, incluso si no han sido comentados por la paciente, deben analizarse las posibilidades de embarazarse en el futuro.