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En las mujeres con PCOS, los síntomas comprenden irregularidades menstruales, infertilidad, manifestaciones de hiperandrogenismo u otras disfunciones endocrinas. Los síntomas casi siempre se manifiestan en los primeros años después de la pubertad.
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En aquellas con PCOS, la disfunción menstrual varía desde amenorrea hasta oligomenorrea y menometrorragia episódica con anemia ferropénica concomitante. En la mayor parte de los casos, la amenorrea y la oligomenorrea son resultado de la anovulación. De modo específico, sin ovulación ni producción endógena de progesterona a partir del cuerpo lúteo, no se desencadena el periodo menstrual normal. Otras veces, la amenorrea es consecuencia de la concentración aumentada de andrógenos. De manera concreta, los andrógenos contrarrestan a los estrógenos, lo cual genera un endometrio atrófico. De esta manera, cuando la concentración de andrógenos se incrementa de forma excesiva, aparecen amenorrea y un endometrio delgado.
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A diferencia de la amenorrea, algunas mujeres con PCOS padecen una hemorragia abundante e impredecible. En estos casos, la anovulación provoca ausencia de progesterona y, por tanto, el estímulo estrogénico es crónico. Esto produce estimulación mitógena constante del endometrio. La inestabilidad del endometrio engrosado genera hemorragia impredecible.
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De manera característica, la oligomenorrea (menos de ocho periodos menstruales en un año) o la amenorrea (ausencia de la menstruación durante tres meses consecutivos o más) en el PCOS empieza durante la menarquia. En las mujeres con PCOS no se establecen ciclos menstruales ovulatorios mensuales hacia mediados de la adolescencia y a menudo siguen con irregularidades. Sin embargo, cerca de 50% de todas las posmenárquicas tiene periodos irregulares que se prolongan hasta dos a cuatro años por la inmadurez del eje hipotálamo-hipófisis-ovario. Por ende, en vista de la frecuencia de ciclos irregulares y acné en las adolescentes sanas, algunos médicos prefieren diferir el diagnóstico de PCOS hasta después de los 18 años (Shayya, 2011).
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En conclusión, algunos datos sugieren que en las pacientes con PCOS e intervalos irregulares, estos últimos suelen regularizarse con la edad. Conforme disminuye el grupo de folículos antrales en las mujeres de 30 a 40 años, se reduce la producción de andrógenos (Elting, 2000).
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Esta anomalía se manifiesta por hirsutismo, acné, alopecia androgénica o estas dos últimas. Por el contrario, los signos de virilización, como aumento de la masa muscular, disminución del tamaño mamario, voz grave y clitoromegalia, no son típicos del PCOS. La virilización refleja aumento de los andrógenos y obliga a realizar una investigación en busca de un tumor productor de andrógenos en el ovario o la glándula suprarrenal.
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En la mujer, el hirsutismo se define como vello grueso, oscuro y terminal distribuido con un patrón masculino (fig. 17-2). El hirsutismo se debe distinguir de la hipertricosis, que corresponde al aumento generalizado del lanugo, esto es, del vello suave y ligeramente pigmentado que aparece con ciertos fármacos y cánceres. El PCOS corresponde a 70 a 80% de los casos de hirsutismo, que casi siempre comienza en la adolescencia tardía o al iniciar los 20 años de edad. La segunda causa más frecuente es el hirsutismo idiopático (Azziz, 2003). También existen diversos fármacos que pueden provocar hirsutismo; por ello, se debe investigar si las pacientes los han utilizado (cuadro 17-3).
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Fisiopatología del hirsutismo. Los andrógenos altos constituyen un factor importante que define el tipo y la distribución del vello. Dentro del folículo piloso, la testosterona se biotransforma en dihidrotestosterona (DHT) por medio de la enzima 5α-reductasa(fig. 17-3). Tanto la testosterona como la DHT convierten al vello corto y suave en vello terminal grueso, pero la DHT es mucho más eficaz que la testosterona. Esta biotransformación es irreversible y sólo el vello ubicado en las áreas sensibles a los andrógenos se transforma de esta manera en vellos terminales. Por tanto, las áreas donde se observa con más frecuencia crecimiento excesivo de vello son labio superior, mentón, patillas, tórax y línea alba del tercio inferior del abdomen. El término “en escudo” se utiliza de manera específica para describir el patrón de vello del abdomen inferior. En mujeres, un patrón triangular cubre el monte del pubis, mientras que en los varones también se extiende a la línea alba para formar un diamante.
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La concentración de folículos pilosos por unidad de área no difiere entre varones y mujeres, pero hay diferencias raciales y étnicas. Las personas de ascendencia mediterránea tienen mayor concentración de folículos pilosos que los europeos del norte y una concentración mucho mayor que los asiáticos. Por esta razón, las asiáticas con PCOS tienen probabilidades mucho menores de manifestar hirsutismo que otros grupos étnicos. Además, la tendencia familiar del hirsutismo es pronunciada por diferencias genéticas en la actividad de la 5α-reductasa y la sensibilidad de los tejidos efectores a los andrógenos.
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Escala de Ferriman-Gallwey. Se creó en 1961 para medir la magnitud del hirsutismo con fines de investigación y, tiempo después, se modificó en 1981 (Ferriman, 1961; Hatch, 1981). En este sistema se valora la distribución alterada del vello en nueve áreas del cuerpo y se le da una puntuación de 0 a 4 (fig. 17-4). La puntuación aumenta según la densidad del vello en determinada área. Muchos investigadores definen al hirsutismo cuando la puntuación es ≥8 al utilizar la escala modificada. Puesto que las asiáticas del Lejano Oriente tienen una concentración mucho menor de folículos, la AE-PCOS Society sugiere utilizar una puntuación umbral ≥3 en este grupo (Escobar-Morreale, 2011).
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La escala de Ferriman-Gallwey es complicada y, como consecuencia, no se utiliza con frecuencia en clínica. Sin embargo, puede ser útil para vigilar las respuestas al tratamiento en ciertas pacientes. Otra opción es usar una escala abreviada en la que se combinan sólo las puntuaciones de la parte superior e inferior del abdomen y de la barbilla (Cook, 2011). Asimismo, muchos especialistas prefieren clasificar el hirsutismo de forma más general, como leve, moderado o pronunciado, dependiendo de la ubicación y la densidad del vello.
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El acné vulgar constituye un dato clínico frecuente en las adolescentes. No obstante, el acné persistente o tardío sugiere la posibilidad de PCOS (Homburg, 2004). No se conoce la prevalencia del acné en mujeres con PCOS, pero en un estudio se observó que 50% de las adolescentes con PCOS manifiesta acné moderado (Dramusic, 1997). Además, se ha observado incremento de andrógenos en 80% de las mujeres con acné pronunciado, en 50% con acné moderado y en 33% con acné leve (Bunker, 1989). En aquellas con acné moderado o pronunciado, la prevalencia de ovarios poliquísticos identificados durante la valoración ecográfica es mayor (52 a 83%) (Betti, 1990; Bunker, 1989).
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En la patogenia del acné vulgar participan cuatro factores, que incluyen bloqueo del orificio folicular por hiperqueratosis, sobreproducción de sebo, proliferación del comensal Propionibacterium acnes e inflamación. Al igual que en el folículo piloso, en las glándulas sebáceas la testosterona se convierte en su metabolito más activo, DHT, por medio de una 5α-reductasa. En las mujeres con exceso de andrógenos, la hiperestimulación de los receptores androgénicos en la unidad pilosebácea aumenta la producción de sebo que al final genera inflamación y formación de comedones (fig. 17-3). La inflamación causa el principal efecto secundario a largo plazo del acné: la cicatrización. Como consecuencia, el tratamiento se dirige a disminuir la inflamación, así como la producción de queratina y la colonización de P. acnes, además de reducir las concentraciones de andrógenos para disminuir la producción de sebo.
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La alopecia androgénica femenina es menos frecuente en las mujeres con PCOS. La pérdida de pelo avanza con lentitud y se caracteriza por adelgazamiento difuso en la coronilla con preservación de la línea de pelo frontal (Quinn, 2014). En su patogenia participa un exceso de actividad de la 5α-reductasa en el folículo piloso; esto provoca un incremento de la concentración de DHT. Además, aumenta la expresión de los receptores de andrógenos (Chen, 2002).
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Por otro lado, la alopecia en ocasiones refleja otra enfermedad grave. Por tal razón, debe valorarse a las pacientes para excluir la posibilidad de tiroidopatía, anemia o alguna otra enfermedad crónica.
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Otras disfunciones endocrinas
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Resistencia a la insulina
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Aunque no se ha identificado con claridad, desde hace tiempo se sabe que existe cierta asociación entre la resistencia a la insulina, el hiperandrogenismo y el PCOS. Es difícil definir la incidencia exacta de la resistencia a la insulina en mujeres con PCOS, puesto que no hay un solo método sencillo para determinar la sensibilidad a la insulina en el consultorio. Se sabe que la obesidad exacerba la resistencia a la insulina y, en un estudio clásico, se demostró que las mujeres, tanto delgadas como obesas con PCOS, tienen mayor frecuencia de resistencia a la insulina y DM tipo 2 que las testigos de peso similar sin PCOS (fig. 17-5) (Dunaif, 1989, 1992).
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Acantosis nigricans. Este fenómeno cutáneo se caracteriza por la presencia de placas gruesas, aterciopeladas y de color pardo grisáceo en los pliegues de flexión, como la porción posterior del cuello, las axilas, los pliegues inframamarios, la cintura y la región inguinal (fig. 17-6) (Panidis, 1995). Se considera un marcador cutáneo de resistencia a la insulina y se observa en mujeres con o sin PCOS. La resistencia a la insulina provoca hiperinsulinemia, que al parecer estimula el crecimiento de los queratinocitos y los fibroblastos dérmicos, lo cual genera los cambios cutáneos característicos (Cruz, 1992). La acantosis nigricans es más frecuente en las mujeres obesas con PCOS (incidencia de 50%) que en las que tienen PCOS con peso normal (5 a 10%).
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Como parte de su diagnóstico diferencial, la acantosis nigricans se observa en ocasiones en algunos síndromes genéticos o cáncer del aparato digestivo, como adenocarcinoma gástrico o pancreático. Una diferencia es que la acantosis nigricans del cáncer por lo general empieza de manera más repentina y se extiende hacia áreas más amplias de la piel (Moore, 2008).
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Intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus tipo 2. Las mujeres con PCOS tienen mayor riesgo de padecer intolerancia a la glucosa (IGT, impaired glucose tolerance) y DM tipo 2. Con base en la prueba de tolerancia a la glucosa oral de mujeres obesas con PCOS, la prevalencia de IGT y DM es de casi 30 y 7%, respectivamente (Legro, 1999). En mujeres con PCOS hay mayor posibilidad de que surja DM, aun después de ajustar para el índice de masa corporal (BMI, body mass index) (Lo, 2006). De modo específico, se ha observado disfunción de las células β independiente de la obesidad en las pacientes con PCOS (Dunaif, 1996a). En adolescentes con PCOS, tanto obesas como de peso normal, los datos fueron similares (Flannery, 2013; Palmert, 2002).
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Las características aterógenas clásicas de las lipoproteínas que se observan en el PCOS abarcan aumento de las lipoproteínas de baja densidad (LDL, low–density lipoprotein), triglicéridos y relación de colesterol total:lipoproteínas de alta densidad (HDL, high–density lipoprotein), así como HDL reducida (Banaszewska, 2006). De forma independiente de la concentración total de colesterol, estos cambios aumentan el riesgo de cardiopatía en las mujeres con PCOS. La prevalencia de dislipidemia en el PCOS es de casi 70% (Legro, 2001; Talbott, 1998).
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En comparación con las testigos de edad similar, las mujeres con PCOS tienen mayor tendencia a padecer obesidad, lo cual se expresa por BMI e índice cintura:cadera mayores (Talbott, 1995). Este índice refleja una obesidad de patrón androide o central, que en si misma constituye un factor de riesgo independiente de cardiopatía y predice la resistencia a la insulina. Como ya se mencionó, se cree que la resistencia a la insulina contribuye de forma considerable a la patogenia del PCOS y a menudo se exacerba con la obesidad (Dunaif, 1989). Por ejemplo, la obesidad empeora el hiperandrogenismo al reducir la SHBG y, por tanto, incrementa la biodisponibilidad de testosterona (Lim, 2013). De esta manera, la obesidad tiene un efecto sinérgico sobre el PCOS e incrementa la disfunción ovulatoria, el hiperandrogenismo y la acantosis nigricans.
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Apnea obstructiva del sueño
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Este trastorno con seguridad está ligado a la obesidad central y la resistencia insulínica (Fogel, 2001; Vgontzas, 2001). En las mujeres con PCOS, el riesgo de apnea del sueño es 30 a 40 veces mayor que en las testigos de peso similar. Esto sugiere que existe una relación entre la apnea obstructiva del sueño y las anomalías metabólicas y hormonales que acompañan al PCOS. Además, algunos investigadores afirman que hay dos tipos de PCOS, esto es, uno con apnea obstructiva del sueño y otro sin ella. Las pacientes con PCOS y este trastorno tienen mayor riesgo de padecer DM y enfermedades cardiovasculares, que las mujeres con PCOS, pero sin apnea obstructiva del sueño (Nitsche, 2010).
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Síndrome metabólico y enfermedades cardiovasculares
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Este síndrome se caracteriza por resistencia a la insulina, obesidad, dislipidemia aterógena e hipertensión. El síndrome metabólico se asocia con aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular (CVD, cardiovascular diseases) y DM tipo 2 (Schneider, 2006). La prevalencia del síndrome metabólico en las mujeres con PCOS es de casi 45%, frente a 4% en las testigos de edad similar (fig. 17-7) (Dokras, 2005). El PCOS comparte un grupo de características endocrinas con el síndrome metabólico, aunque no se cuenta con datos definitivos que demuestren una frecuencia mayor de CVD en mujeres con PCOS (Legro, 1999; Rebuffe-Scrive, 1989; Talbott, 1998). Sin embargo, en un pequeño número de mujeres con PCOS, Dahlgren et al. (1992) pronosticaron un riesgo relativo de infarto del miocardio de 7.4. En otro estudio, a 10 años de seguimiento se observó un cociente de probabilidad de 5.91 para CVD en las mujeres caucásicas con PCOS y sobrepeso (Talbott, 1995). De esta manera, la evidencia indica que en las mujeres con PCOS se deben buscar factores de riesgo cardiovascular para corregirlos (cuadro 1-8, pág. 14) (Wild, 2010).
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Además de los componentes del síndrome metabólico, existen otros indicadores de enfermedad subclínica que vinculan al PCOS con la CVD. Se ha observado que las mujeres con PCOS tienen mayor incidencia de disfunción diastólica ventricular izquierda y mayor rigidez de las carótidas interna y externa (Lakhani, 2000; Tiras, 1999). Además, en varios estudios se ha observado incremento de la disfunción endotelial, que se considera uno de los primeros procesos en la evolución de la ateroesclerosis (Orio, 2004; Tarkun, 2004).
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Las mujeres con PCOS tienen un riesgo tres veces mayor de padecer cáncer de endometrio. La hiperplasia y el cáncer endometrial son riesgos a largo plazo de la anovulación crónica y se cree que la exposición crónica a los estrógenos sin oposición provoca cambios neoplásicos en el endometrio (cap. 33, pág. 702) (Coulam, 1983). Este riesgo aumenta por los efectos del hiperandrogenismo, la hiperinsulemia y la obesidad al reducir la concentración de SHBG y a aumentar los estrógenos circulantes.
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Muy pocas mujeres con cáncer endometrial son menores de 40 años de edad y la mayoría de estas mujeres premenopáusicas es obesa, tiene anovulación crónica, o ambas (National Cancer Institute, 2014; Peterson, 1968). Por consiguiente, el American College of Obstetricians and Gynecologists (2012) recomienda llevar a cabo una valoración endometrial en cualquier mujer mayor de 45 años de edad con hemorragia anómala y en las menores de 45 años con antecedente de exposición a estrógenos sin oposición, como la que se observa en la obesidad o el PCOS, el fracaso del tratamiento médico y la hemorragia persistente.
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La infertilidad o subfertilidad es una característica frecuente de las mujeres con PCOS a causa de los ciclos anovulatorios. Además, en algunas mujeres con infertilidad secundaria a anovulación, el PCOS es la causa más común (Hull, 1987). La valoración de la infertilidad y el tratamiento de la paciente con PCOS se describen con mayor detalle en el capítulo 20 (pág. 449).
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Se sabe que las embarazadas con PCOS tienen mayor frecuencia (30 a 50%) de abortos del primer trimestre que la tasa basal aproximada de 15% en la población general (Homburg, 1998b; Regan, 1990; Sagle, 1988). La causa de esto se desconoce, y al principio los estudios retrospectivos y de observación demostraron cierta asociación entre la hipersecreción de LH y los abortos (Homburg, 1998a; Howles, 1987). Sin embargo, en un estudio prospectivo se observó que el hecho de reducir la concentración de LH con agonistas de GnRH mejoraba el resultado (Clifford, 1996).
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Otros investigadores sugieren que en estas mujeres la resistencia a la insulina se asocia con los abortos. Con el fin de reducir la tasa de abortos, se ha investigado la metformina, fármaco que se utiliza para reducir la insulina. Se trata de una biguanida que disminuye la concentración sérica de insulina, lo cual reduce la producción hepática de glucosa e incrementa la sensibilidad del hígado, el músculo, la grasa y otros tejidos a la captación y los efectos de la insulina.
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En diversos estudios retrospectivos se ha observado que las mujeres con PCOS que consumen metformina durante el embarazo tienen una menor incidencia de abortos (Gluek, 2001; Jakubowicz, 2002). Además, en otro estudio prospectivo se demostró una tasa menor de abortos en aquellas que conciben durante el tratamiento con metformina en comparación con quienes utilizan citrato de clomifeno (Palomba, 2005). Sin embargo, un metaanálisis de 17 estudios falló en mostrar un efecto de la administración de metformina en el riesgo de aborto en mujeres con PCOS (Palomba, 2009). Hasta que se realicen estudios comparativos con asignación al azar sobre los efectos de la metformina (fármaco de la categoría B) sobre el resultado del embarazo, no se recomienda utilizar este medicamento durante el embarazo para prevenir los abortos.
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Complicaciones durante el embarazo
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Diversas complicaciones neonatales y del embarazo se han asociado con el PCOS. En un gran metaanálisis se encontró que las mujeres con PCOS tienen un riesgo entre dos y tres veces mayor de padecer diabetes gestacional, hipertensión del embarazo, parto prematuro y mortalidad perinatal, sin relación con embarazos con fetos múltiples (Boomsma, 2006). La metformina se ha investigado como herramienta para disminuir estas complicaciones en aquellas con PCOS, pero sin DM. Sin embargo, los investigadores en un estudio encontraron que el tratamiento con metformina durante el embarazo no disminuye las tasas de estas complicaciones (Vanky, 2010).
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Muchas mujeres con PCOS necesitan fármacos inductores de la ovulación o fertilización asistida para embarazarse. Estas prácticas incrementan de manera importante el riesgo de gestaciones de fetos múltiples, la cuales se vinculan con tasas aumentadas de complicaciones maternas y neonatales (cap. 20, pág. 466).
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Las mujeres con PCOS pueden presentar varios problemas psicosociales, como ansiedad, depresión, autoestima baja, calidad de vida reducida e imagen corporal negativa (Deeks, 2010;Dokras, 2011, 2012). Si se sospecha depresión, se puede implementar una estrategia de detección inicial como la descrita en el capítulo 13, pág. 298.