CAPÍTULO 17: Síndrome de ovarios poliquísticos e hiperandrogenismo

El síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS, polycystic ovarian syndrome) es una endocrinopatía frecuente que se caracteriza por oligoovulación o anovulación, signos de hiperandrogenismo y numerosos quistes en los ovarios. Estos signos y síntomas varían tanto entre las diversas mujeres como en una misma mujer con el paso del tiempo. Las mujeres con esta endocrinopatía también padecen con mayor frecuencia dislipidemia y resistencia a la insulina, lo cual aumenta a largo plazo los riesgos para la salud. Como resultado, muchas pacientes con PCOS acuden al principio con diversos médicos especialistas, incluidos pediatras, ginecólogos, médicos internistas, endocrinólogos o dermatólogos.

Síndrome de ovarios poliquísticos

En Rotterdam, los Países Bajos, el PCOS se definió de nuevo en una reunión para consenso entre la European Society of Human Reproduction and Embryology y la American Society for Reproductive Medicine (ESHRE/ASRM) (Consensus Workshop Group del PCOS patrocinado por la ESHRE/ASRM, 2004. Como se muestra en el cuadro 17-1, las pacientes deben llenar dos de tres criterios. Esto es importante, puesto que existen otras causas, como la hiperplasia suprarrenal congénita, los tumores secretores de andrógenos y la hiperprolactinemia, que también provocan oligoovulación o exceso de andrógenos, o ambas anomalías, y se deben excluir. Por tanto, hoy día el PCOS es un diagnóstico de exclusión.

Los criterios de Rotterdam conforman un espectro más amplio que los que se habían propuesto en el congreso de los National Institutes of Health (NIH) en 1990 (Zawadzki, 1990). La diferencia principal es que, en el Congreso de los NIH, se definió al PCOS sin tomar en consideración el aspecto ecográfico de los ovarios. Por último, existe una tercera organización, la Androgen Excess and PCOS Society (AE-PCOS), que también definió los criterios para diagnosticar PCOS (Azziz, 2006). Como se muestra en el cuadro 17-1, los criterios son similares entre estos tres grupos y existe controversia para decidir cuál es el mejor.

Hipertecosis ovárica y síndrome de HAIRAN

La hipertecosis ovárica es una enfermedad poco común que a menudo se considera una variedad más grave del PCOS y se caracteriza por la presencia de islotes de células de la teca luteínica distribuidos en el estroma ovárico. Las pacientes padecen hiperandrogenismo pronunciado y en ocasiones incluso muestran signos francos de virilización, como clitoromegalia, alopecia temporal y voz grave (Culiner, 1949). Además, se acompaña de una mayor resistencia a la insulina y acantosis nigricans (Nagamani, 1986).

El síndrome de acantosis nigricans hiperandrogénica con resistencia a la insulina (HAIRAN, hyperandrogenic-insulin resistant-acanthosis nigricans) es una enfermedad poco común que abarca hiperandrogenismo, resistencia a la insulina pronunciada y acantosis nigricans (Barbieri, 1983). Su causa se desconoce y quizá es una variedad de PCOS o un síndrome genético distinto. La hipertecosis ovárica y el HAIRAN son fenotipos extremos del PCOS, y su tratamiento es semejante al de este síndrome, descrito más adelante en este capítulo.

El PCOS es la endocrinopatía más habitual entre las mujeres en edad reproductiva y tiene una frecuencia aproximada de 4 a 12% en los estudios de la población general (Asunción, 2000; Knochenhauer, 1998; Lauritsen, 2014). Los síntomas del exceso de andrógenos varían entre los distintos grupos étnicos, pero al parecer el PCOS posee la misma frecuencia en todas las razas y las nacionalidades.

La causa básica del PCOS se desconoce. No obstante, se sospecha que existe una base genética que es tanto multifactorial como poligénico y además se ha observado una agregación definida del síndrome dentro de familias (Franks, 1997). De manera específica, se ha observado mayor prevalencia entre las personas afectadas y sus hermanas (32 a 66%) y sus madres (24 a 52%) (Govind, 1999; Kahsar-Miller, 2001; Yildiz, 2003). Los estudios realizados en gemelas también sugieren una herencia hereditaria importante (Vink, 2006).

Algunos investigadores sugieren que se trata de herencia autosómica dominante con expresión en mujeres y varones. Por ejemplo, los familiares varones en primer grado de una mujer con PCOS tienen mayor concentración de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) circulante, calvicie prematura y resistencia a la insulina, que los varones testigo (Legro, 2002).

Un tema de investigación importante es la identificación de los genes vinculados con el PCOS por el gran beneficio potencial que representaría tanto para el diagnóstico como para el tratamiento de esta enfermedad. En general, los genes putativos incluyen a los que participan en la biosíntesis de andrógenos y aquellos que se asocian con resistencia a la insulina. Los estudios de asociación del genoma completo en mujeres chinas identificaron variantes en 11 regiones genómicas como factores potenciales de riesgo para PCOS (Chen, 2011; Shi, 2012).

Además, quizá la modificación epigenética de la predisposición genética dentro del ambiente materno fetal también influye en la aparición de PCOS durante la madurez (Dumesic, 2014). Sin embargo, se necesita más investigación para determinar las funciones de estos productos génicos en la patogenia del PCOS.

Gonadotropinas

La anovulación en las mujeres con PCOS se caracteriza por la secreción inapropiada de gonadotropinas (fig. 17-1). De manera específica, las alteraciones en las pulsaciones de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH, gonadotropin–releasing hormone) provocan mayor producción de hormona luteinizante (LH, luteinizing hormone) que de hormona foliculoestimulante (FSH, follicle–stimulating hormone) (Hayes, 1998; Waldstreicher, 1988). A la fecha no se sabe si la disfunción hipotalámica es una causa primaria de PCOS o si es secundaria a retroalimentación alterada de los esteroides. En cualquier caso, la concentración sérica de LH se incrementa, lo cual se observa en clínica en 50% de las pacientes (van Santbrink, 1997). Asimismo, la relación entre hormona luteinizante:hormona foliculoestimulante (LH:FSH) aumenta a más de 2:1 en cerca de 60% de las pacientes (Rebar, 1976).

Resistencia a la insulina

Las mujeres con PCOS poseen mayor resistencia a la insulina e hiperinsulinemia compensadora que las mujeres sanas. La resistencia a la insulina se define como la respuesta reducida a la captación de la glucosa a determinada cantidad de insulina. Al parecer, el mecanismo es una anomalía de la transducción de la señal mediada por los receptores de insulina después del enlace (Dunaif, 1997). Tanto las mujeres delgadas como las obesas con PCOS tienen más resistencia a la insulina que las testigos sanas de peso similar (Dunaif, 1989, 1992).

La resistencia a la insulina se asocia con aumento de la frecuencia de riesgos ulteriores, como diabetes mellitus (DM) tipo 2, hipertensión, dislipidemia y enfermedades cardiovasculares. Por consiguiente, el PCOS no es sólo una enfermedad con consecuencias a corto plazo, como menstruaciones irregulares e hirsutismo, sino también con repercusiones nocivas a largo plazo (cuadro 17-2).

Andrógenos

Tanto la insulina como la LH estimulan la producción de andrógenos en las células de la teca ovárica (Dunaif, 1992). Así, los ovarios secretan mayor cantidad de testosterona y androstenediona. De forma específica, se observa testosterona libre alta en 70 a 80% de las mujeres con PCOS y entre 25 y 65% tiene aumento de DHEAS (Moran, 1994, 1999; O´Driscoll, 1994). A su vez, la androstenediona alta contribuye al aumento de la estrona por medio de la biotransformación de andrógenos en estrógenos gracias a la aromatasa.

Globulina transportadora de hormonas sexuales

En las mujeres con PCOS, la concentración de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG, sex–hormone binding globulin) es reducida. Esta glucoproteína que se produce en el hígado fija la mayor parte de los esteroides sexuales. Sólo 1% de estos esteroides no se encuentra unido y, por tanto, está libre y biodisponible. La biosíntesis de SHBG se suprime con insulina, andrógenos, corticoesteroides, progestágenos y somatostatina (Bergh, 1993). Puesto que la producción de SHBG disminuye, menos andrógenos circulan unidos a la proteína y una mayor cantidad se encuentra disponible para unirse con los receptores de los órganos terminales. Como consecuencia, en algunas mujeres con PCOS la testosterona total es normal, pero padecen hiperandrogenismo por la testosterona libre aumentada.

Además del hiperandrogenismo, las bajas concentraciones de SHBG se han asociado con el control alterado de la glucosa y con el riesgo de generar DM tipo 2 (Ding, 2009). El mecanismo de esta asociación no se comprende del todo y puede reflejar una función de la SHBG en la homeostasis de la glucosa. Por ejemplo, Veltman-Verhulst (2010) valoraron las concentraciones de SHBG en mujeres con este síndrome y encontraron una relación similar con las bajas concentraciones de SHBG y el desarrollo posterior de diabetes mellitus gestacional.

Anovulación

El mecanismo preciso que provoca anovulación se desconoce, pero se han implicado las alteraciones pulsátiles de la GnRh y la secreción alterada de gonadotropinas en las irregularidades menstruales.

Además, la anovulación es quizá el resultado de la resistencia insulínica, ya que un número considerable de pacientes anovulatorias con PCOS reanuda sus ciclos ovulatorios cuando reciben tratamiento con metformina, sensibilizador de la insulina (Nestler, 1998). Se ha sugerido que aquellas con oligoovulación y PCOS poseen un fenotipo más leve de disfunción ovárica que las pacientes con PCOS y anovulación y su respuesta a los inductores de la ovulación es más favorable (Burgers, 2010).

Por último, la cohorte con folículo antral grande y mayor cantidad de andrógenos intraováricos que se observa en el PCOS quizá también contribuye a la anovulación. Esto se basa en la observación de que en algunas pacientes con resección en cuña de ovario o perforación ovárica por vía laparoscópica mejora la regularidad menstrual. En un estudio, se demostró que 67% de las mujeres con PCOS tiene menstruaciones regulares después de la cirugía frente a sólo 8% antes de la intervención quirúrgica (Amer, 2002).

En las mujeres con PCOS, los síntomas comprenden irregularidades menstruales, infertilidad, manifestaciones de hiperandrogenismo u otras disfunciones endocrinas. Los síntomas casi siempre se manifiestan en los primeros años después de la pubertad.

Disfunción menstrual

En aquellas con PCOS, la disfunción menstrual varía desde amenorrea hasta oligomenorrea y menometrorragia episódica con anemia ferropénica concomitante. En la mayor parte de los casos, la amenorrea y la oligomenorrea son resultado de la anovulación. De modo específico, sin ovulación ni producción endógena de progesterona a partir del cuerpo lúteo, no se desencadena el periodo menstrual normal. Otras veces, la amenorrea es consecuencia de la concentración aumentada de andrógenos. De manera concreta, los andrógenos contrarrestan a los estrógenos, lo cual genera un endometrio atrófico. De esta manera, cuando la concentración de andrógenos se incrementa de forma excesiva, aparecen amenorrea y un endometrio delgado.

A diferencia de la amenorrea, algunas mujeres con PCOS padecen una hemorragia abundante e impredecible. En estos casos, la anovulación provoca ausencia de progesterona y, por tanto, el estímulo estrogénico es crónico. Esto produce estimulación mitógena constante del endometrio. La inestabilidad del endometrio engrosado genera hemorragia impredecible.

De manera característica, la oligomenorrea (menos de ocho periodos menstruales en un año) o la amenorrea (ausencia de la menstruación durante tres meses consecutivos o más) en el PCOS empieza durante la menarquia. En las mujeres con PCOS no se establecen ciclos menstruales ovulatorios mensuales hacia mediados de la adolescencia y a menudo siguen con irregularidades. Sin embargo, cerca de 50% de todas las posmenárquicas tiene periodos irregulares que se prolongan hasta dos a cuatro años por la inmadurez del eje hipotálamo-hipófisis-ovario. Por ende, en vista de la frecuencia de ciclos irregulares y acné en las adolescentes sanas, algunos médicos prefieren diferir el diagnóstico de PCOS hasta después de los 18 años (Shayya, 2011).

En conclusión, algunos datos sugieren que en las pacientes con PCOS e intervalos irregulares, estos últimos suelen regularizarse con la edad. Conforme disminuye el grupo de folículos antrales en las mujeres de 30 a 40 años, se reduce la producción de andrógenos (Elting, 2000).

Hiperandrogenismo

Esta anomalía se manifiesta por hirsutismo, acné, alopecia androgénica o estas dos últimas. Por el contrario, los signos de virilización, como aumento de la masa muscular, disminución del tamaño mamario, voz grave y clitoromegalia, no son típicos del PCOS. La virilización refleja aumento de los andrógenos y obliga a realizar una investigación en busca de un tumor productor de andrógenos en el ovario o la glándula suprarrenal.

Hirsutismo

En la mujer, el hirsutismo se define como vello grueso, oscuro y terminal distribuido con un patrón masculino (fig. 17-2). El hirsutismo se debe distinguir de la hipertricosis, que corresponde al aumento generalizado del lanugo, esto es, del vello suave y ligeramente pigmentado que aparece con ciertos fármacos y cánceres. El PCOS corresponde a 70 a 80% de los casos de hirsutismo, que casi siempre comienza en la adolescencia tardía o al iniciar los 20 años de edad. La segunda causa más frecuente es el hirsutismo idiopático (Azziz, 2003). También existen diversos fármacos que pueden provocar hirsutismo; por ello, se debe investigar si las pacientes los han utilizado (cuadro 17-3).

Fisiopatología del hirsutismo. Los andrógenos altos constituyen un factor importante que define el tipo y la distribución del vello. Dentro del folículo piloso, la testosterona se biotransforma en dihidrotestosterona (DHT) por medio de la enzima 5α-reductasa(fig. 17-3). Tanto la testosterona como la DHT convierten al vello corto y suave en vello terminal grueso, pero la DHT es mucho más eficaz que la testosterona. Esta biotransformación es irreversible y sólo el vello ubicado en las áreas sensibles a los andrógenos se transforma de esta manera en vellos terminales. Por tanto, las áreas donde se observa con más frecuencia crecimiento excesivo de vello son labio superior, mentón, patillas, tórax y línea alba del tercio inferior del abdomen. El término “en escudo” se utiliza de manera específica para describir el patrón de vello del abdomen inferior. En mujeres, un patrón triangular cubre el monte del pubis, mientras que en los varones también se extiende a la línea alba para formar un diamante.

La concentración de folículos pilosos por unidad de área no difiere entre varones y mujeres, pero hay diferencias raciales y étnicas. Las personas de ascendencia mediterránea tienen mayor concentración de folículos pilosos que los europeos del norte y una concentración mucho mayor que los asiáticos. Por esta razón, las asiáticas con PCOS tienen probabilidades mucho menores de manifestar hirsutismo que otros grupos étnicos. Además, la tendencia familiar del hirsutismo es pronunciada por diferencias genéticas en la actividad de la 5α-reductasa y la sensibilidad de los tejidos efectores a los andrógenos.

Escala de Ferriman-Gallwey. Se creó en 1961 para medir la magnitud del hirsutismo con fines de investigación y, tiempo después, se modificó en 1981 (Ferriman, 1961; Hatch, 1981). En este sistema se valora la distribución alterada del vello en nueve áreas del cuerpo y se le da una puntuación de 0 a 4 (fig. 17-4). La puntuación aumenta según la densidad del vello en determinada área. Muchos investigadores definen al hirsutismo cuando la puntuación es ≥8 al utilizar la escala modificada. Puesto que las asiáticas del Lejano Oriente tienen una concentración mucho menor de folículos, la AE-PCOS Society sugiere utilizar una puntuación umbral ≥3 en este grupo (Escobar-Morreale, 2011).

La escala de Ferriman-Gallwey es complicada y, como consecuencia, no se utiliza con frecuencia en clínica. Sin embargo, puede ser útil para vigilar las respuestas al tratamiento en ciertas pacientes. Otra opción es usar una escala abreviada en la que se combinan sólo las puntuaciones de la parte superior e inferior del abdomen y de la barbilla (Cook, 2011). Asimismo, muchos especialistas prefieren clasificar el hirsutismo de forma más general, como leve, moderado o pronunciado, dependiendo de la ubicación y la densidad del vello.

Acné

El acné vulgar constituye un dato clínico frecuente en las adolescentes. No obstante, el acné persistente o tardío sugiere la posibilidad de PCOS (Homburg, 2004). No se conoce la prevalencia del acné en mujeres con PCOS, pero en un estudio se observó que 50% de las adolescentes con PCOS manifiesta acné moderado (Dramusic, 1997). Además, se ha observado incremento de andrógenos en 80% de las mujeres con acné pronunciado, en 50% con acné moderado y en 33% con acné leve (Bunker, 1989). En aquellas con acné moderado o pronunciado, la prevalencia de ovarios poliquísticos identificados durante la valoración ecográfica es mayor (52 a 83%) (Betti, 1990; Bunker, 1989).

En la patogenia del acné vulgar participan cuatro factores, que incluyen bloqueo del orificio folicular por hiperqueratosis, sobreproducción de sebo, proliferación del comensal Propionibacterium acnes e inflamación. Al igual que en el folículo piloso, en las glándulas sebáceas la testosterona se convierte en su metabolito más activo, DHT, por medio de una 5α-reductasa. En las mujeres con exceso de andrógenos, la hiperestimulación de los receptores androgénicos en la unidad pilosebácea aumenta la producción de sebo que al final genera inflamación y formación de comedones (fig. 17-3). La inflamación causa el principal efecto secundario a largo plazo del acné: la cicatrización. Como consecuencia, el tratamiento se dirige a disminuir la inflamación, así como la producción de queratina y la colonización de P. acnes, además de reducir las concentraciones de andrógenos para disminuir la producción de sebo.

Alopecia

La alopecia androgénica femenina es menos frecuente en las mujeres con PCOS. La pérdida de pelo avanza con lentitud y se caracteriza por adelgazamiento difuso en la coronilla con preservación de la línea de pelo frontal (Quinn, 2014). En su patogenia participa un exceso de actividad de la 5α-reductasa en el folículo piloso; esto provoca un incremento de la concentración de DHT. Además, aumenta la expresión de los receptores de andrógenos (Chen, 2002).

Por otro lado, la alopecia en ocasiones refleja otra enfermedad grave. Por tal razón, debe valorarse a las pacientes para excluir la posibilidad de tiroidopatía, anemia o alguna otra enfermedad crónica.

Otras disfunciones endocrinas

Resistencia a la insulina

Aunque no se ha identificado con claridad, desde hace tiempo se sabe que existe cierta asociación entre la resistencia a la insulina, el hiperandrogenismo y el PCOS. Es difícil definir la incidencia exacta de la resistencia a la insulina en mujeres con PCOS, puesto que no hay un solo método sencillo para determinar la sensibilidad a la insulina en el consultorio. Se sabe que la obesidad exacerba la resistencia a la insulina y, en un estudio clásico, se demostró que las mujeres, tanto delgadas como obesas con PCOS, tienen mayor frecuencia de resistencia a la insulina y DM tipo 2 que las testigos de peso similar sin PCOS (fig. 17-5) (Dunaif, 1989, 1992).

Acantosis nigricans. Este fenómeno cutáneo se caracteriza por la presencia de placas gruesas, aterciopeladas y de color pardo grisáceo en los pliegues de flexión, como la porción posterior del cuello, las axilas, los pliegues inframamarios, la cintura y la región inguinal (fig. 17-6) (Panidis, 1995). Se considera un marcador cutáneo de resistencia a la insulina y se observa en mujeres con o sin PCOS. La resistencia a la insulina provoca hiperinsulinemia, que al parecer estimula el crecimiento de los queratinocitos y los fibroblastos dérmicos, lo cual genera los cambios cutáneos característicos (Cruz, 1992). La acantosis nigricans es más frecuente en las mujeres obesas con PCOS (incidencia de 50%) que en las que tienen PCOS con peso normal (5 a 10%).

Como parte de su diagnóstico diferencial, la acantosis nigricans se observa en ocasiones en algunos síndromes genéticos o cáncer del aparato digestivo, como adenocarcinoma gástrico o pancreático. Una diferencia es que la acantosis nigricans del cáncer por lo general empieza de manera más repentina y se extiende hacia áreas más amplias de la piel (Moore, 2008).

Intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus tipo 2. Las mujeres con PCOS tienen mayor riesgo de padecer intolerancia a la glucosa (IGT, impaired glucose tolerance) y DM tipo 2. Con base en la prueba de tolerancia a la glucosa oral de mujeres obesas con PCOS, la prevalencia de IGT y DM es de casi 30 y 7%, respectivamente (Legro, 1999). En mujeres con PCOS hay mayor posibilidad de que surja DM, aun después de ajustar para el índice de masa corporal (BMI, body mass index) (Lo, 2006). De modo específico, se ha observado disfunción de las células β independiente de la obesidad en las pacientes con PCOS (Dunaif, 1996a). En adolescentes con PCOS, tanto obesas como de peso normal, los datos fueron similares (Flannery, 2013; Palmert, 2002).

Dislipidemia

Las características aterógenas clásicas de las lipoproteínas que se observan en el PCOS abarcan aumento de las lipoproteínas de baja densidad (LDL, low–density lipoprotein), triglicéridos y relación de colesterol total:lipoproteínas de alta densidad (HDL, high–density lipoprotein), así como HDL reducida (Banaszewska, 2006). De forma independiente de la concentración total de colesterol, estos cambios aumentan el riesgo de cardiopatía en las mujeres con PCOS. La prevalencia de dislipidemia en el PCOS es de casi 70% (Legro, 2001; Talbott, 1998).

Obesidad

En comparación con las testigos de edad similar, las mujeres con PCOS tienen mayor tendencia a padecer obesidad, lo cual se expresa por BMI e índice cintura:cadera mayores (Talbott, 1995). Este índice refleja una obesidad de patrón androide o central, que en si misma constituye un factor de riesgo independiente de cardiopatía y predice la resistencia a la insulina. Como ya se mencionó, se cree que la resistencia a la insulina contribuye de forma considerable a la patogenia del PCOS y a menudo se exacerba con la obesidad (Dunaif, 1989). Por ejemplo, la obesidad empeora el hiperandrogenismo al reducir la SHBG y, por tanto, incrementa la biodisponibilidad de testosterona (Lim, 2013). De esta manera, la obesidad tiene un efecto sinérgico sobre el PCOS e incrementa la disfunción ovulatoria, el hiperandrogenismo y la acantosis nigricans.

Apnea obstructiva del sueño

Este trastorno con seguridad está ligado a la obesidad central y la resistencia insulínica (Fogel, 2001; Vgontzas, 2001). En las mujeres con PCOS, el riesgo de apnea del sueño es 30 a 40 veces mayor que en las testigos de peso similar. Esto sugiere que existe una relación entre la apnea obstructiva del sueño y las anomalías metabólicas y hormonales que acompañan al PCOS. Además, algunos investigadores afirman que hay dos tipos de PCOS, esto es, uno con apnea obstructiva del sueño y otro sin ella. Las pacientes con PCOS y este trastorno tienen mayor riesgo de padecer DM y enfermedades cardiovasculares, que las mujeres con PCOS, pero sin apnea obstructiva del sueño (Nitsche, 2010).

Síndrome metabólico y enfermedades cardiovasculares

Este síndrome se caracteriza por resistencia a la insulina, obesidad, dislipidemia aterógena e hipertensión. El síndrome metabólico se asocia con aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular (CVD, cardiovascular diseases) y DM tipo 2 (Schneider, 2006). La prevalencia del síndrome metabólico en las mujeres con PCOS es de casi 45%, frente a 4% en las testigos de edad similar (fig. 17-7) (Dokras, 2005). El PCOS comparte un grupo de características endocrinas con el síndrome metabólico, aunque no se cuenta con datos definitivos que demuestren una frecuencia mayor de CVD en mujeres con PCOS (Legro, 1999; Rebuffe-Scrive, 1989; Talbott, 1998). Sin embargo, en un pequeño número de mujeres con PCOS, Dahlgren et al. (1992) pronosticaron un riesgo relativo de infarto del miocardio de 7.4. En otro estudio, a 10 años de seguimiento se observó un cociente de probabilidad de 5.91 para CVD en las mujeres caucásicas con PCOS y sobrepeso (Talbott, 1995). De esta manera, la evidencia indica que en las mujeres con PCOS se deben buscar factores de riesgo cardiovascular para corregirlos (cuadro 1-8, pág. 14) (Wild, 2010).

Además de los componentes del síndrome metabólico, existen otros indicadores de enfermedad subclínica que vinculan al PCOS con la CVD. Se ha observado que las mujeres con PCOS tienen mayor incidencia de disfunción diastólica ventricular izquierda y mayor rigidez de las carótidas interna y externa (Lakhani, 2000; Tiras, 1999). Además, en varios estudios se ha observado incremento de la disfunción endotelial, que se considera uno de los primeros procesos en la evolución de la ateroesclerosis (Orio, 2004; Tarkun, 2004).

Cáncer endometrial

Las mujeres con PCOS tienen un riesgo tres veces mayor de padecer cáncer de endometrio. La hiperplasia y el cáncer endometrial son riesgos a largo plazo de la anovulación crónica y se cree que la exposición crónica a los estrógenos sin oposición provoca cambios neoplásicos en el endometrio (cap. 33, pág. 702) (Coulam, 1983). Este riesgo aumenta por los efectos del hiperandrogenismo, la hiperinsulemia y la obesidad al reducir la concentración de SHBG y a aumentar los estrógenos circulantes.

Muy pocas mujeres con cáncer endometrial son menores de 40 años de edad y la mayoría de estas mujeres premenopáusicas es obesa, tiene anovulación crónica, o ambas (National Cancer Institute, 2014; Peterson, 1968). Por consiguiente, el American College of Obstetricians and Gynecologists (2012) recomienda llevar a cabo una valoración endometrial en cualquier mujer mayor de 45 años de edad con hemorragia anómala y en las menores de 45 años con antecedente de exposición a estrógenos sin oposición, como la que se observa en la obesidad o el PCOS, el fracaso del tratamiento médico y la hemorragia persistente.

Infertilidad

La infertilidad o subfertilidad es una característica frecuente de las mujeres con PCOS a causa de los ciclos anovulatorios. Además, en algunas mujeres con infertilidad secundaria a anovulación, el PCOS es la causa más común (Hull, 1987). La valoración de la infertilidad y el tratamiento de la paciente con PCOS se describen con mayor detalle en el capítulo 20 (pág. 449).

Abortos

Se sabe que las embarazadas con PCOS tienen mayor frecuencia (30 a 50%) de abortos del primer trimestre que la tasa basal aproximada de 15% en la población general (Homburg, 1998b; Regan, 1990; Sagle, 1988). La causa de esto se desconoce, y al principio los estudios retrospectivos y de observación demostraron cierta asociación entre la hipersecreción de LH y los abortos (Homburg, 1998a; Howles, 1987). Sin embargo, en un estudio prospectivo se observó que el hecho de reducir la concentración de LH con agonistas de GnRH mejoraba el resultado (Clifford, 1996).

Otros investigadores sugieren que en estas mujeres la resistencia a la insulina se asocia con los abortos. Con el fin de reducir la tasa de abortos, se ha investigado la metformina, fármaco que se utiliza para reducir la insulina. Se trata de una biguanida que disminuye la concentración sérica de insulina, lo cual reduce la producción hepática de glucosa e incrementa la sensibilidad del hígado, el músculo, la grasa y otros tejidos a la captación y los efectos de la insulina.

En diversos estudios retrospectivos se ha observado que las mujeres con PCOS que consumen metformina durante el embarazo tienen una menor incidencia de abortos (Gluek, 2001; Jakubowicz, 2002). Además, en otro estudio prospectivo se demostró una tasa menor de abortos en aquellas que conciben durante el tratamiento con metformina en comparación con quienes utilizan citrato de clomifeno (Palomba, 2005). Sin embargo, un metaanálisis de 17 estudios falló en mostrar un efecto de la administración de metformina en el riesgo de aborto en mujeres con PCOS (Palomba, 2009). Hasta que se realicen estudios comparativos con asignación al azar sobre los efectos de la metformina (fármaco de la categoría B) sobre el resultado del embarazo, no se recomienda utilizar este medicamento durante el embarazo para prevenir los abortos.

Complicaciones durante el embarazo

Diversas complicaciones neonatales y del embarazo se han asociado con el PCOS. En un gran metaanálisis se encontró que las mujeres con PCOS tienen un riesgo entre dos y tres veces mayor de padecer diabetes gestacional, hipertensión del embarazo, parto prematuro y mortalidad perinatal, sin relación con embarazos con fetos múltiples (Boomsma, 2006). La metformina se ha investigado como herramienta para disminuir estas complicaciones en aquellas con PCOS, pero sin DM. Sin embargo, los investigadores en un estudio encontraron que el tratamiento con metformina durante el embarazo no disminuye las tasas de estas complicaciones (Vanky, 2010).

Muchas mujeres con PCOS necesitan fármacos inductores de la ovulación o fertilización asistida para embarazarse. Estas prácticas incrementan de manera importante el riesgo de gestaciones de fetos múltiples, la cuales se vinculan con tasas aumentadas de complicaciones maternas y neonatales (cap. 20, pág. 466).

Salud psicológica

Las mujeres con PCOS pueden presentar varios problemas psicosociales, como ansiedad, depresión, autoestima baja, calidad de vida reducida e imagen corporal negativa (Deeks, 2010;Dokras, 2011, 2012). Si se sospecha depresión, se puede implementar una estrategia de detección inicial como la descrita en el capítulo 13, pág. 298.

Existen otras enfermedades potencialmente graves que son similares desde el punto de vista clínico al PCOS y que se deben excluir durante la evaluación de la paciente (cuadro 17-4). Para las mujeres que acuden por hirsutismo se puede utilizar el algoritmo que aparece en la figura 17-8.

Hormona estimulante de la tiroides y prolactina

Las enfermedades tiroideas a menudo provocan disfunción menstrual. Por esta razón, casi siempre se mide la concentración sérica de tiroxina durante la valoración; el tratamiento se describe en el capítulo 16 (pág. 383). Asimismo, la hiperprolactinemia es una causa bien conocida de irregularidades menstruales y a veces de amenorrea. Las concentraciones altas de prolactina generan anovulación al inhibir la secreción pulsátil de GnRH. En el cuadro 12-2 (pág. 281), aparece una lista de las causas potenciales de hiperprolactinemia y los tratamientos se describen en el capítulo 15 (pág. 360).

Testosterona

Los tumores de ovario o de las glándulas suprarrenales constituyen un origen raro pero grave de hiperandrogenismo. Muchas neoplasias ováricas, tanto benignas como malignas, producen testosterona y generan virilización. Éstas incluyen, entre otras, a los tumores del estroma (cap. 36, pág. 767). Es importante señalar que la aparición repentina o el recrudecimiento súbito de signos virilizantes sugieren de inmediato la posibilidad de un tumor ovárico o suprarrenal productor de hormonas. Los síntomas comprenden los que se describen en el cuadro 17-5. De éstos, el hirsutismo se mide por medio de la escala de Ferriman-Gallwey, mientras que la clitoromegalia se valora con el índice clitoriano (fig. 17-9). Para este último se multiplica la longitud del clítoris (mm) por su espesor (mm). Cualquier valor mayor de 32 mm² es anómalo (Tagatz, 1979; Verkauf, 1992).

Desde el punto de vista diagnóstico, la concentración sérica de testosterona ayuda a excluir un tumor ovárico. La concentración libre de esta hormona es más sensible que la concentración total de la misma como indicador de hiperandrogenismo. Aunque están mejorando, hoy día no se cuenta con una norma uniforme de laboratorio para la testosterona libre (Faix, 2013). Por esta razón, el mejor método para identificar un posible tumor es la concentración total de testosterona. La concentración >200 ng/100 mL de testosterona total obliga a realizar una valoración para excluir una lesión ovárica (Derksen, 1994).

El método que se prefiere para excluir una neoplasia ovárica en la mujer con hiperandrogenismo excesivo es la ecografía pélvica. También es posible utilizar la tomografía computarizada (CT) o la resonancia magnética (MR).

Sulfato de dehidroepiandrosterona

Esta hormona se produce básicamente de manera exclusiva en las glándulas suprarrenales. Por tanto, la concentración sérica de DHEAS >700 μg/100 mL sugiere de forma casi segura que hay una neoplasia suprarrenal y, en este caso, es indispensable obtener imágenes de dichas glándulas con CT o MR abdominal.

Gonadotropinas

Durante la valoración de la amenorrea se cuantifican las concentraciones de FSH, LH y estradiol para excluir una insuficiencia ovárica temprana e hipogonadismo hipogonadotrópico (cuadro 17-4). Por lo general, la concentración de LH es del doble que la de FSH, lo cual no se observa en todas las mujeres con PCOS. De manera específica, en 33% de las pacientes con PCOS la LH circulante es normal, lo cual es más frecuente en las mujeres obesas (Arroyo, 1997; Taylor, 1997). Además, la concentración sérica de LH varía según el momento en el que se obtiene la muestra durante el ciclo menstrual, el uso de anticonceptivos orales y el BMI.

Hidroxiprogesterona 17-α

El término hiperplasia suprarrenal congénita (CAH, congenital adrenal hyperplasia) describe varios trastornos autosómicos recesivos que son el resultado de la deficiencia completa o parcial de una enzima que participa en la biosíntesis de cortisol y aldosterona, por lo general la 21-hidroxilasa y, con menos frecuencia, la 11-hidroxilasa (fig. 15-5, pág. 337). Como resultado de estas anomalías, los precursores se desvían hacia vías que conducen a la producción de andrógenos. Como consecuencia, según sea la enzima afectada, los síntomas de la CAH varían. Algunas veces se manifiesta en el recién nacido por genitales ambiguos e hipotensión acentuada (cap. 18, pág. 413). Otras veces, los síntomas son más leves y aparecen hasta la adolescencia o vida adulta.

En esta variedad tardía de CAH, la deficiencia enzimática provoca una deficiencia relativa de cortisol. En respuesta, la concentración de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) aumenta para normalizar la producción de cortisol. Como consecuencia de este ajuste, aparecen hiperplasia suprarrenal e incremento de los andrógenos. Por tanto, los síntomas de CAH de inicio tardío reflejan la acumulación de precursores de hormonas esteroides C19. Estos precursores se biotransforman en dehidroepiandrosterona, androstendiona y testosterona. Como consecuencia, predominan los signos de hiperandrogenismo.

En la CAH de inicio tardío, la 21-hidroxilasa es la enzima que se afecta con mayor frecuencia, y la deficiencia ocasiona acumulación de su sustrato, la 17-hidroxiprogesterona. En estos casos, se extrae una muestra matutina en la paciente en ayuno. Cuando la concentración de 17-hidroxiprogesterona es >200 ng/100 mL, se debe realizar una prueba de estimulación con ACTH. Mediante esta prueba se inyectan 250 μg de ACTH sintética por vía intravenosa y se cuantifica la concentración en suero de 17-hidroxiprogesteorna una hora después.

Para explicar dicha prueba, la ACTH administrada durante la misma estimula la captación de colesterol y la biosíntesis de pregnenolona. Si la actividad de la 21-hidroxilasa es ineficaz, los precursores de esteroides hasta inclusive la progesterona, la 17-hidroxipregnenolona, y en especial la 17-hidroxiprogesterona, se acumulan en la corteza suprarrenal y en la sangre circulante. Por tanto, en los individuos afectados, las concentraciones séricas de 17-hidroxiprogesterona alcanzan muchas veces sus concentraciones normales. Una concentración >1 000 ng/100 mL en la sangre que se extrae después de administrar ACTH sintética significa CAH de inicio tardío.

Hormona antimülleriana

El ovario poliquístico clásico contiene dos o tres veces más folículos preantrales y antrales en crecimiento que los ovarios sanos (Hughesdon, 1982). Dentro de las células de la granulosa de estos folículos en desarrollo, se produce la glucoproteína dimérica hormona antimülleriana (AMH, anti-müllerian hormone) y la concentración sérica de AMH es directamente proporcional al número de folículos antrales. No resulta sorprendente observar que la concentración de AMH es dos o tres veces mayor en las mujeres con PCOS que en las testigos sanas de edad similar (Cui, 2014; Homburg, 2013). Por esta razón, algunos investigadores consideran a la AMH como un indicador diagnóstico con posible utilidad en el PCOS (Pigny, 2006). Dicho esto, la información sobre este indicador tanto en el PCOS como en pacientes testigos son incompletos y requieren de mayor investigación antes de poder adoptarlo como criterio diagnóstico formal (Dewailly, 2014).

Cortisol

El síndrome de Cushing es resultado de la exposición prolongada a una concentración alta de glucocorticoides, ya sea endógenos o exógenos. De ésos, el síndrome se origina con mayor frecuencia de la administración de glucocorticoides exógenos. El termino enfermedad de Cushing se reserva para los casos cuya causa es la mayor producción de ACTH por un tumor hipofisario. El síndrome de Cushing comparte muchos síntomas con el PCOS, como disfunción menstrual, signos de androgenismo, obesidad troncal, dislipidemia e intolerancia a la glucosa. También se observan de manera característica fascies de “luna llena” y estrías abdominales purpúreas. El síndrome de Cushing es raro y no está indicado realizar una detección sistemática en todas las mujeres con oligomenorrea. Sin embargo, en aquellas con características típicas de Cushing, debilidad muscular proximal y formación fácil de equimosis, se debe considerar la posibilidad de realizar una investigación formal (Nieman, 2008).

Las primeras pruebas de laboratorio investigan la producción excesiva de glucocorticoides y la Endocrine Society respalda tres de éstas (Nieman, 2008). De ellas, la recolección de orina de 24 horas se obtiene para medir la excreción urinaria de cortisol libre. Otra opción es la prueba de supresión con dexametasona, en la que se administra 1 mg de este fármaco por vía oral a las 11:00 p.m. y se mide el cortisol plasmático a las 8:00 a.m. de la siguiente mañana. En las mujeres con un asa de retroalimentación funcional normal, la administración de dexametasona reduce la secreción de ACTH y, por tanto, disminuye la producción suprarrenal de cortisol. La concentración normal <5 μg/100 mL (Crapo, 1979). No obstante, si una mujer tiene producción exógena o endógena ectópica de cortisol, la concentración de este último durante la prueba de supresión permanecerá alta. Por último, si se utiliza la concentración nocturna de cortisol en la saliva, se obtienen muestras de saliva entre las 11 y las 12 de la noche en dos noches. Una vez que se identifica, el síndrome de Cushing se trata según el origen de los glucocorticoides excesivos.

Cálculo de la resistencia a la insulina y dislipidemia

Muchas mujeres con PCOS padecen resistencia a la insulina e hiperinsulinemia compensadora. En la reunión para consensos de Rotterdam se estableció que las pruebas de resistencia a la insulina no son necesarias para diagnosticar o tratar el PCOS, sin embargo, estas pruebas se utilizan a menudo para valorar el metabolismo de la glucosa y la secreción deficiente de insulina en estas mujeres (The Rotterdam ESHRE/ARM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group, 2004).

El análisis de referencia para valorar la resistencia a la insulina es la pinza euglucémica hiperinsulinémica. Por desgracia esta prueba requiere, al igual que la prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa (IV GTT, intravenous glucose tolerance test), una venoclisis y la obtención frecuente de muestras, es engorrosa y prolongada y no resulta práctica en clínica. Por consiguiente, se utilizan otros indicadores menos sensibles como: 1) prueba de tolerancia a la glucosa de 2 h (2-h GTT, 2-hour glucose tolerance test), 2) cuantificación de las concentraciones séricas de insulina en ayuno, 3) modelo homeostático para la valoración de la resistencia a la insulina (HOMA IR, homeostasis model assessment of insulin resistance), 4) medición de la sensibilidad insulínica (QUICKI), y 5) cálculo de la razón sérica glucosa:insulina.

De éstas, 2-h GTT es la que se utiliza con frecuencia para excluir la posibilidad de una tolerancia deficiente a la glucosa (IGT, impaired glucose tolerance) y DM tipo 2 (cuadro 17-6). Esta prueba es importante en especial en las pacientes obesas con PCOS que tienen mayor riesgo de padecer ambas. Según diversas organizaciones, las mujeres con PCOS deben realizarse este tipo de detección (American Diabetes Association, 2014; Conway, 2014; Fauser, 2012; Legro, 2013; Wild, 2010). Sus recomendaciones varían en cuanto al tipo de mujer que debe ser objeto de dicha detección (todas o sólo ciertos grupos de pacientes con PCOS) y el intervalo de la investigación. El Tercer Taller para Consenso de PCOS patrocinado por la ESHRE/ASRM de Amsterdam recomienda valorar las circunstancias siguientes: hiperandrogenismo con anovulación, acantosis nigricans, obesidad (BMI >30 kg/m² o >25 en las mujeres asiáticas) y antecedentes familiares de DM o diabetes gestacional. En algunas mujeres con PCOS, la IGT empeora con el tiempo y alrededor de 2% cada año se transforma en DM tipo 2. Este hecho recalca la importancia de realizar pruebas periódicas de la tolerancia a la glucosa con una GTT de 2 h en pacientes con PCOS (Legro, 1999, 2005). La AE-PCOS Society recomienda repetir la prueba de tolerancia a la glucosa por lo menos cada dos años o con mayor frecuencia en caso de existir riesgos adicionales. Si el resultado es anómalo, la prueba se repite cada año. Estas mismas organizaciones no recomiendan la glucemia en ayuno y proponen utilizar en su lugar la HbA_1c.

Además de valorar la resistencia insulínica, se realiza un perfil de lípidos en ayuno para valorar una dislipidemia. En el capítulo 1 (pág. 15) se describen con mayor detalle la valoración y el tratamiento de la dislipidemia.

Biopsia endometrial

Se recomienda realizar una biopsia endometrial en caso de una hemorragia anómala en cualquier mujer mayor de 45 años de edad y en las menores con antecedente de exposición a estrógenos sin oposición, como la que se observa en la obesidad o el PCOS, tratamiento médico fallido y hemorragia persistente (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2012). En el capítulo 8 (pág. 185) se describen los pasos para este procedimiento.

Ecografía

Desde el punto de vista histológico, el ovario poliquístico (PCO, polycystic ovary) muestra mayor número de folículos en proceso de maduración y antrales, espesor más grande del estroma cortical y gran cantidad de nidos de células hiliares (Hughesdon, 1982). Muchos de estos cambios hísticos se observan en la ecografía y a menudo se utiliza la ecografía pélvica para valorar los ovarios en las mujeres con sospecha de PCOS. En los criterios de los NIH para PCOS no es necesaria la valoración ecográfica, sin embargo, la ecografía es en especial importante en mujeres con PCOS que buscan la fertilidad y en aquellas con signos de virilización para excluir la posibilidad de un cáncer ovárico productor de andrógenos. La técnica transvaginal de alta definición es mejor que la vía transabdominal y posee una tasa de detección más alta de PCO. Sin embargo, en las adolescentes se prefiere la vía transabdominal.

Los criterios ecográficos para diagnosticar ovarios poliquísticos, según la conferencia de Rotterdam de 2003, comprenden ≥12 quistes pequeños (2 a 9 mm de diámetro) o un incremento del volumen ovárico (>10 mL), o ambos (fig. 17-10). Basta un solo ovario con estos datos para definir el PCOS. No obstante, los criterios no se aplican en mujeres que utilizan anticonceptivos orales combinados (The Rotterdam ESHRE/ARM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group, 2004).

Resulta sorprendente observar que los estudios con ecografía han demostrado que por lo menos 23% de las mujeres jóvenes tiene ovarios con características morfológicas de PCO, si bien muchas de ellas carecen de otros síntomas de PCOS (Clayton, 1992; Polson, 1988). Además, los ovarios a menudo poseen aspecto poliquístico en otras enfermedades que se acompañan de andrógenos excesivos, como hiperplasia suprarrenal congénita, síndrome de Cushing y uso de andrógenos exógenos. Por esta razón, los datos morfológicos de los PCO en la ecografía no establecen por sí solos el diagnóstico de PCOS.

Diagnóstico de síndrome de ovarios poliquísticos en la adolescencia

Se han identificado varios factores de riesgo prepubescentes independientes para PCOS; éstos incluyen peso bajo al nacimiento o mayor del promedio para la edad gestacional, adrenarquia prematura, precocidad sexual atípica y obesidad con acantosis nigricans (Rosenfield, 2007). El diagnóstico de PCOS en la adolescencia es desafiante, ya que muchos de los síntomas de PCOS simulan las respuestas fisiológicas normales de la pubertad. Como se hizo notar, muchas adolescentes padecen irregularidades menstruales y acné. Por otra parte, en la adolescencia se obtiene con frecuencia la ecografía pélvica transabdominal más que transvaginal, y la resolución de la imagen es más deficiente. En adolescentes con criterios incompletos para un diagnóstico certero de PCOS es necesaria la vigilancia constante, porque el diagnóstico es posible más adelante (Carmina, 2010).

La elección del tratamiento para cada síntoma de PCOS depende de los objetivos de la mujer y la magnitud de la disfunción endocrina. Así, las mujeres con anovulación que desean un embarazo reciben un tratamiento por completo distinto que el de las adolescentes con irregularidades menstruales y acné. Las pacientes con frecuencia buscan atención terapéutica por un malestar en particular y pueden acudir con varios especialistas, desde dermatólogos, nutricionistas, estilistas y endocrinólogos, previo a la valoración por un ginecólogo.

Tratamiento conservador

Algunas mujeres que padecen PCOS con ciclos más o menos regulares (8 a 12 menstruaciones por año) e hiperandrogenismo leve, prefieren prescindir del tratamiento. Sin embargo, en ellas es prudente realizar estudios periódicos en busca de dislipidemia, diabetes mellitus y síndrome metabólico.

En las pacientes obesas con PCOS es indispensable recomendar algunos cambios en los hábitos como la alimentación y el ejercicio. Incluso una pérdida ligera de peso (5% del peso corporal) restablece los ciclos ovulatorios normales en algunas mujeres. Este fenómeno es resultado de la reducción en la concentración de insulina y andrógenos, donde la segunda depende del aumento de la SHBG (Huber-Buchholz, 1999; Kiddy, 1992; Pasquali, 1989).

Aún se desconoce la mejor alimentación para la sensibilidad insulínica. La alimentación con carbohidratos abundantes aumenta la secreción de insulina, mientras que la ingestión de proteínas y grasas abundantes la reduce (Bass, 1993; Nuttall, 1985). No obstante, las dietas con gran cantidad de proteínas son preocupantes por sus consecuencias en la función renal. Además, permiten reducir de peso a corto plazo, pero sus beneficios son menos evidentes con el tiempo (Legro, 1999; Skov, 1999). Por tanto, al parecer lo mejor es una alimentación hipocalórica y balanceada para el tratamiento de las mujeres obesas con PCOS.

Se sabe que el ejercicio tiene efectos positivos en el tratamiento de las pacientes con DM tipo 2 (Nestler, 1998). En el 2002, se publicó el efecto más notable de los cambios en en el estilo de vida en el Diabetes Prevention Program. En este estudio se pidió a mujeres y varones con riesgo de padecer diabetes que disminuyeron por lo menos 7% de su peso y que realizaran ejercicio durante 150 min cada semana. Este grupo obtuvo el doble de beneficios en cuanto a retraso de la diabetes comparado con el grupo que recibió únicamente metformina. Ambos grupos consiguieron mejores resultados que el que utilizó placebo (Knowler, 2002). Sin embargo, en muy pocos estudios se ha examinado de manera específica el efecto del ejercicio sobre la acción insulínica en las mujeres con PCOS (Jaatinen, 1993). Además de la DM, las pacientes con PCOS pueden tener factores de riesgo de comorbilidad para CVD. En aquellas con PCOS se ha demostrado que el ejercicio mejora la capacidad cardiovascular (Vigorito, 2007).

Tratamiento para oligoovulación y anovulación

Fármacos hormonales

Las mujeres con oligoovulación o anovulación suelen tener menos de ocho menstruaciones por año, a menudo carecen de menstruaciones varios meses seguidos o simplemente sufren de amenorrea. El flujo menstrual es escaso o muy abundante y prolongado, lo cual origina anemia por deficiencia de hierro.

Uno de los principales tratamientos de las irregularidades menstruales es con los anticonceptivos orales combinados (COC, combination oral contraceptive) que regularizan los ciclos menstruales, reducen la concentración de andrógenos y adelgazan el endometrio. De manera específica, los COC suprimen el incremento de gonadotropinas, con lo cual disminuye la producción ovárica de andrógenos. Además, el componente estrogénico aumenta la concentración de SHBG, que se une a los andrógenos libres. Finalmente, el componente progestacional antagoniza el efecto proliferativo endometrial de los estrógenos, reduciendo de esta manera el riesgo de una hiperplasia endometrial por el efecto estrogénico sin oposición.

En teoría, se prefieren los COC que contienen progestinas con menores propiedades androgénicas. Tales progestinas incluyen la noretindrona, una progestina de tercera generación (como norgestimato o desogestrel) o la progestina más nueva, la drosperinona. Sin embargo, no se ha demostrado que ninguna “píldora” COC sea superior a otra para reducir el hirsutismo (Sobbrio, 1990). Otras opciones hormonales combinadas comprenden el parche anticonceptivo y el anillo vaginal. Antes de iniciar los COC, cuando la última menstruación de la mujer fue cuatro semanas antes, se debe realizar una prueba de embarazo.

En las pacientes que no son elegibles para recibir anticonceptivos combinados, se recomienda realizar una supresión con progesterona cada uno a tres meses. Algunos ejemplos de estos sistemas son: acetato de medroxiprogesterona (MPA, medroxyprogesterone acetate), 5 a 10 mg por vía oral a diario durante 12 días o progesterona micronizada, 200 mg por vía oral todas las noches durante 12 días. Es importante explicar a la paciente que los progestágenos intermitentes no reducen el acné ni el hirsutismo ni tampoco ofrecen acción anticonceptiva. En las que necesitan control de la natalidad, es posible utilizar anovulatorios orales continuos a base de progestágeno únicamente, acetato de medroxiprogesterona de acción prolongada o un implante liberador de progestágeno o dispositivo intrauterino, que actúan reduciendo el espesor del endometrio.

Sensibilizadores de insulina

A pesar de que la Food and Drug Administration (FDA) aún no ha aprobado el uso de sensibilizadores de insulina para el PCOS, se ha observado que mejoran los problemas tanto metabólicos como ginecológicos. De estos fármacos, el que se prescribe con más frecuencia es la metformina, en particular en mujeres con intolerancia alterada a la glucosa y resistencia insulínica. En los estudios clínicos se administran entre 1 500 y 2 000 mg diarios divididos en varias dosis. Los efectos secundarios más frecuentes son digestivos y éstos se reducen al empezar con una dosis baja y al aumentar la dosis de manera gradual a lo largo de varias semanas hasta alcanzar la concentración óptima.

La metformina reduce los andrógenos en mujeres con PCOS, tanto delgadas como obesas, con lo que se incrementa el índice de ovulación espontánea (Essah, 2006; Haas, 2003; Lord, 2003). En varios estudios se ha demostrado que hasta 40% de las mujeres con anovulación y PCOS logra ovular y muchas de ellas se embarazan con metformina como único tratamiento (Diamanti-Kandarakis, 1998; Fleming, 2002; Neveu, 2007). La metformina es un fármaco de la categoría B que se puede utilizar con gran margen de seguridad para inducir la ovulación. Como tal, se administra solo o en conjunto con otros medicamentos, como el citrato de clomifeno (cap. 20, pág. 452). Se ha demostrado que la metformina aumenta la respuesta ovulatoria al citrato de clomifeno en las pacientes que antes eran resistentes (Nestler, 1998). No obstante estos datos positivos, Legro et al. (2007), en un estudio prospectivo y con asignación al azar de 626 mujeres, encontraron una tasa de nacidos vivos mayor con el citrato de clomifeno solo (22%) que con la metformina sola (7%). Con base en esta información, el grupo del Taller para Consenso de PCOS patrocinado por la ESHRE/ASRM de Tesalónica (2008) recomienda evitar el uso sistemático de metformina para inducir la ovulación y el tratamiento preferido sigue siendo el citrato de clomifeno. Advierten que en algunas mujeres con PCOS e intolerancia a la glucosa está indicado agregar metformina al citrato de clomifeno.

Las tiazolidinedionas son otra clase de fármacos que también se utilizan en pacientes con diabetes mellitus. De manera similar a la metformina, la rosiglitazona y la pioglitazona mejoran la tasa de ovulación en algunas pacientes (Azziz, 2001; Dunaif, 1996b; Ehrmann, 1997). Sin embargo, las glitazonas son fármacos de categoría C y se deben suspender en caso de lograr el embarazo.

Hirsutismo

Con el tratamiento del hirsutismo, uno de los primeros objetivos es reducir la concentración de andrógenos a la mitad para detener la transformación de vello en pelo terminal. Sin embargo, el tratamiento médico no elimina el pelo que ya existe. Además, muchas veces transcurren entre 6 y 12 meses antes de observar mejoría clínica con el plan terapéutico. Por esta razón, el médico debe conocer los métodos temporales para eliminar vello que se puedan usar mientras tanto. Una vez que el fármaco ha alcanzado su efecto terapéutico máximo, se implementan tratamientos cosméticos permanentes.

Concentración reducida eficaz de andrógenos

Existen varias opciones para reducir la concentración de andrógenos que alteran los folículos pilosos. En primer lugar, como ya se describió, los anovulatorios orales son eficaces para establecer una menstruación regular y disminuir la producción ovárica de andrógenos.

En segundo lugar, los agonistas de la GnRH reducen la concentración de gonadotropinas con el tiempo y, a su vez, disminuyen la concentración de andrógenos. No obstante su eficacia para el tratamiento del hirsutismo, la administración prolongada de agonistas de la GnRH no es lo idóneo por la pérdida ósea concomitante, el costo tan alto y sus efectos menopáusicos secundarios.

Por último, los inhibidores de la 5α-reductasa bloquean la conversión de testosterona en DHT. De éstos, existe finasterida en forma de tabletas de 5 mg para el cáncer de próstata y una tableta de 1 mg para el tratamiento de alopecia masculina. En la mayor parte de los estudios se administran dosis diarias de 5 mg para mujeres y se ha observado que la finasterida es poco eficaz para el tratamiento del hirsutismo (Fruzzetti, 1994; Moghetti, 1994). Los efectos secundarios son escasos, pero se ha observado decremento de la libido. No obstante, al igual que con otros antiandrógenos, existe riesgo de efectos teratógenos en el feto masculino, por lo que es importante usar algún método anticonceptivo efectivo al mismo tiempo.

Clorhidrato de eflornitina

Este antimetabolito en forma de crema tópica se aplica dos veces al día en las áreas con hirsutismo facial y actúa como inhibidor irreversible de la descarboxilasa de ornitina. Esta enzima es necesaria para la división y la función de las células del folículo piloso y su inhibición reduce la velocidad del crecimiento del pelo. No elimina de manera permanente el vello, por lo que la paciente debe emplear algún otro método para eliminar el vello mientras se utiliza este fármaco.

Los resultados clínicos del clorhidrato de eflornitina tardan entre cuatro y ocho semanas. Sin embargo, alrededor de 33% de las pacientes mejora de modo considerable después de 24 semanas de uso, en comparación con el placebo, y 58% mostró alguna mejoría general en la calificación del hirsutismo (Balfour, 2001).

Antagonistas de los receptores de andrógenos

Los antiandrógenos son inhibidores competitivos de la fijación de los andrógenos a sus receptores (Brown, 2009; Moghetti, 2000; Venturoli, 1999). Si bien estos fármacos son eficaces en el tratamiento del hirsutismo, conllevan ciertos riesgos con los diversos efectos colaterales. Las pacientes a menudo padecen metrorragias. Además, al igual que los antiandrógenos, estos fármacos conllevan el riesgo teórico de interferir con el desarrollo de los genitales externos en los fetos masculinos de mujeres que consumen estos medicamentos al principio del embarazo. Por tanto, casi siempre se utilizan con anticonceptivos orales que además, regulan la menstruación y ofrecen un método anticonceptivo eficaz. La FDA no ha aprobado ninguno de los antiandrógenos para el tratamiento del hiperandrogenismo y, como consecuencia, se usan fuera de lo permitido.

En Estados Unidos, el antiandrógeno más utilizado hoy día es la espironolactona, a dosis de 50 a 100 mg cada 12 h. Además de los efectos antiandrogénicos, repercute sobre la conversión del pelo al inhibir de manera directa a la 5α-reductasa. También, la espironolactona es un diurético ahorrador de potasio, como tal, no se debe prescribir durante un tiempo prolongado en combinación con otros fármacos que también aumentan el potasio sanguíneo, como complementos de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE, angiotensin-converting enzyme), antiinflamatorios no esteroideos como indometacina u otros diuréticos ahorradores de potasio.

De las opciones menos prescritas, en Europa, Canadá y México se utiliza el antiandrógeno acetato de ciproterona en un anticonceptivo oral. Sin embargo, la FDA no ha aprobado este fármaco en gran parte por el daño hepático potencial. Otro antiandrógeno no esteroide que se vende para el tratamiento del cáncer prostático es la flutamida, pero rara vez se usa en el hirsutismo por sus posibles efectos hepatotóxicos.

Depilación

El hirsutismo se trata a menudo mediante métodos mecánicos que comprenden la depilación superficial y profunda. Otra opción estética es aclarar el pelo con algún decolorante.

En la depilación superficial, se elimina el vello por arriba de la superficie de la piel. La variedad más común es el afeitado, que no exacerba el hirsutismo, al contrario del mito que aumenta la densidad del folículo piloso. De manera alterna, las sustancias químicas tópicas también son eficaces. Éstan se encuentran en forma de gel, crema, loción, aerosol y rodillo, y contienen tioglicolato de calcio, que rompe los puentes disulfuro entre las cadenas proteínicas del pelo, lo cual provoca la rotura de éste y su separación fácil de la superficie cutánea.

En la depilación profunda se extrae el folículo completo con su raíz y estas técnicas son de extracción con pinza, cera, depilación con hilo, electrólisis y tratamiento con láser. La palabra árabe para describir la depilación con hilo es “khite” y constituye un método rápido para eliminar folículos pilosos completos, que se utiliza con frecuencia en el Medio Oriente y la India. Se atrapa el vello con una hebra de hilo de algodón y de esta manera se extrae.

La extracción con cera y pinzas permite eliminar de forma eficaz y temporal el vello, si bien la destrucción térmica del folículo piloso logra su eliminación permanente. La electrólisis debe llevarla a cabo una persona entrenada, quien introduce un electrodo fino con corriente eléctrica que destruye los folículos uno por uno. Se necesitan varios tratamientos a lo largo de semanas o meses, puede ser doloroso y, en ocasiones, causa cicatrices.

Otro método es el láser, en el cual se emplean diversas longitudes de onda de láser para destruir los folículos de forma permanente. Durante este proceso, llamado fototermólisis selectiva, sólo los tejidos destinatarios absorben la luz del láser y se calientan. Los tejidos circundantes no absorben la longitud de la onda conductiva y el daño térmico que reciben es mínimo. Por esta razón las mujeres de piel blanca con vello oscuro son las más adecuadas para recibir este tratamiento con láser gracias a que su vello absorbe una longitud de onda selectiva. Una de las ventajas del tratamiento con láser es que éste abarca una superficie más amplia que la electrólisis y, por tanto, se requieren menos sesiones, es menos doloroso pero es costoso y, en algunos casos, provoca despigmentación.

Antes de llevar a cabo cualquier técnica de depilación permanente, es posible prescribir un anestésico tópico. De manera específica, se puede aplicar una combinación de crema tópica a 2.5% de lidocaína y a 2.5% de prilocaína (crema EMLA) como una capa gruesa que permanece por 1 h y se remueve inmediatamente antes de la depilación profunda. La dosis recomendada para adulto es de 1.5 g para cada 5 × 5 cm de área de piel tratada.

Acné

Una parte del tratamiento del acné es similar a la del hirsutismo y comprende la reducción de la concentración de andrógenos. El tratamiento incluye: 1) COC; 2) un antiandrógeno, como la espironolactona, o 3) inhibidores de la 5α-reductasa. Además de disminuir las concentraciones de andrógenos, es posible agregar otras medidas terapéuticas.

En general, el acné comedónico no inflamatorio leve se trata con un solo fármaco tópico a base de retinoide. En caso de que aparezcan pústulas inflamatorias leves, los retinoides tópicos se combinan con algún antibiótico tópico o peróxido de benzoilo. El acné moderado o grave requiere de un tratamiento triple con los fármacos antes mencionados o retinoides y antibióticos por vía oral. Por esta razón, las mujeres con acné moderado o grave deben consultar al dermatólogo.

Los retinoides tópicos regulan al queratinocito folicular y normalizan su descamación. Además, estos fármacos poseen propiedades antiinflamatorias directas y, por tanto, resuelven dos factores ligados al acné vulgar (Zaenglein, 2006). El más utilizado es la tretinoína. También se ha observado que el adapaleno y el tazaroteno son eficaces (Gold, 2006; Leyden, 2006). Al principio se utiliza una cantidad del tamaño de un guisante en toda la cara cada tercer noche y se va aumentando conforme se tolere (Krowchuk, 2005). La tretinoína empeora de manera transitoria el acné durante la primera semana de tratamiento. En cuanto a sus efectos teratógenos, la tretinoína y el adapaleno son fármacos de la categoría C que no se recomiendan durante el embarazo o la lactancia. Sin embargo, los estudios epidemiológicos actuales no han encontrado ninguna relación entre los retinoides tópicos y los defectos congénitos (Jick, 1993; Loureiro, 2005). El tazaroteno es categoría X y de manera similar no se utiliza en estas situaciones o sin el uso de algún método de anticoncepción confiable.

El peróxido de benzoilo tópico es bactericida para P. acnes al generar especies de oxígeno reactivo dentro del folículo. También posee propiedades comedolíticas débiles y antiinflamatorias. Aunque es el ingrediente activo de muchos productos contra el acné que se venden sin prescripción, algunas preparaciones que se venden con ésta también combinan peróxido de benzoilo con clindamicina o eritromicina tópica.

Los antibióticos tópicos son eritromicina y clindamicina, mientras que los antibióticos más utilizados por vía sistémica son doxiciclina, minociclina y eritromicina. Los antibióticos por vía oral son más eficaces que los tópicos, pero tienen diversos efectos secundarios, como hipersensibilidad solar y trastornos digestivos.

La isotretinoína oral es sumamente eficaz para el acné grave resistente al tratamiento. A pesar de su eficacia, es teratógeno durante el primer trimestre del embarazo. Las malformaciones se ubican en cráneo, cara, corazón, sistema nervioso central y timo. Por consiguiente, su administración se debe limitar a mujeres que usan algún método anticonceptivo confiable. Además, el programa iPLEDGE es una valoración de riesgo y una estrategia paliativa que la FDA obliga a realizar cuando se utiliza isotretinoína y que requiere la participación de pacientes, médicos y farmaceutas para eliminar la exposición embriofetal.

Acantosis nigricans

El tratamiento óptimo de la acantosis nigricans debe estar dirigido a reducir la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia (Field, 1961). De manera específica, en unos cuantos estudios se ha demostrado que la acantosis nigricans mejora con los sensibilizadores de insulina (Walling, 2003). También se han encontrado otros métodos, como antibióticos tópicos, retinoides por vía tópica y general, queratinolíticos y corticoesteroides tópicos con menos éxito (Schwartz, 1994).

Tratamiento quirúrgico

Hoy día, rara vez se efectúa una resección en cuña del ovario, pero se ha demostrado que la perforación ovárica laparoscópica restablece la ovulación en un número considerable de mujeres con PCOS resistente al citrato de clomifeno (sección 44-7, pág. 1021) (Farquhar, 2012). En casos contados, la ooforectomía es una opción viable para las mujeres que no desean tener hijos y que muestran signos y síntomas de hipertecosis ovárica e hiperandrogenismo pronunciado.