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Tales causas se clasifican en anomalías en la producción de espermatozoides, alteraciones en la función de los espermatozoides y obstrucción de los conductos.
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Espermatogénesis normal
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Durante la valoración de un paciente con esterilidad masculina es indispensable conocer las bases de la fisiología reproductora masculina. De manera análoga a los ovarios, los testículos poseen dos funciones: la generación de células germinativas maduras (espermatozoides) y la producción de hormonas masculinas, principalmente testosterona. Los túbulos seminíferos contienen espermatozoides y células de soporte llamadas células de Sertoli o células de sustentación (fig. 19-4). Las células de Sertoli tienen uniones firmes que forman una barrrera hematotesticular. Este espacio avascular dentro de los túbulos seminíferos protege a los espermatozoides de los anticuerpos y toxinas, pero también provoca que dependan de la difusión para obtener oxígeno, nutrientes y precursores metabólicos. Las células de Leydig se sitúan entre los túbulos seminíferos y se llaman también células intersticiales, producen hormonas esteroides. En términos simples, las células de Leydig son similares a las células de la teca del ovario.
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A diferencia del ovario, el testículo contiene células madre que permiten la producción constante de células germinativas durante la vida del varón. En el varón fértil diariamente se producen entre 100 y 200 millones de espermatozoides (Sigman, 1997). El proceso empieza con una espermatogonia diploide (46,XY), que crece y se convierte en un espermatocito primario. La primera división meiótica genera dos espermatocitos secundarios y al final de la meiosis se forman cuatro espermatozoides maduros con un cariotipo haploide (23,X o 23,Y). Durante este proceso se pierde la mayor parte del citoplasma de los espermatozoides, las mitocondrias que proporcionan energía se colocan en el centro del espermatozoide y a éste le aparecen flagelos.
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La producción de espermatozoides tiene una duración aproximada de 70 días. Además, se necesitan de 12 a 21 días más para que el espermatozoide sea transportado hacia el epidídimo, donde termina de madurar y se torna móvil (Heller, 1963; Hinrichsen, 1980; Rowley, 1970). Es importante tener en mente que, a causa de este periodo tan prolongado, los resultados de un análisis del semen reflejan lo que ha sucedido en los últimos tres meses y no en un solo momento.
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Para fertilizar a un ovocito, el espermatozoide del ser humano debe sufrir un proceso conocido como capacitación. La capacitación hiperactiva (incremento excesivo en la motilidad) al espermatozoide le permite liberar el contenido acrosómico, con lo cual penetra a la zona pelúcida.
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La espermatogénesis normal depende de una concentración elevada de testosterona. La hormona luteinizante (LH) proveniente de la hipófisis anterior estimula la producción de testosterona en las células de Leydig. La hormona foliculoestimulante (FSH, follicle-stimulating hormone) aumenta los receptores de LH en las células de Leydig, con lo cual contribuye de forma indirecta a la producción de testosterona. Además, la FSH eleva la generación de globulina transportadora de hormona, también llamada proteína transportadora de andrógenos. Esta proteína fija a la testosterona y mantiene una concentración elevada de esta hormona en los túbulos seminíferos (Sigman, 1997).
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Además de la concentración hormonal, el volumen testicular refleja a menudo la espermatogénesis y un volumen normal es de 15 a 25 mL. La mayor parte de este volumen es producido por los túbulos seminíferos, de manera que si el volumen testicular disminuye, significa que la espermatogénesis es anormal.
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La espermatogénesis es controlada por los genes del cromosoma Y con contribución importante de los genes autosómicos, que en fecha reciente se dilucidaron. Por consiguiente, algunas anomalías genéticas repercuten sobre este proceso, como se describe más adelante.
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Es posible que la fecundidad del varón disminuya levemente con los años. Algunos estudios han demostrado que disminuyen las cifras de embarazo y se alarga el lapso hasta la concepción, conforme el varón envejece. Sin embargo, los estudios de los parámetros del semen a lo largo de la vida sugieren que la concentración de espermatozoides se mantiene, pero la motilidad y la morfología se deterioran (Levitas, 2007). Se desconoce la importancia clínica de este cambio (Kidd, 2001). Si bien el envejecimiento masculino quizá repercute sobre la fertilidad, tal vez su contribución es insignificante en comparación con los cambios en la mujer.
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Obtención de la muestra
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El análisis del semen es muy importante en la valoración de la fertilidad masculina. Para realizar esta prueba se pide al varón que se abstenga de eyacular durante dos o tres días y luego se obtiene una muestra por masturbación en un recipiente estéril. Cuando la masturbación no constituye una opción, la pareja puede utilizar condones especiales de silástico sin lubricantes. Es muy importante que la muestra llegue al laboratorio dentro de la primera hora después de la eyaculación para que el análisis sea adecuado.
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La muestra se somete a licuefacción o se adelgaza el líquido seminal por la acción enzimática del líquido prostático. Este proceso tarda entre 5 y 20 min y permite realizar una valoración más precisa de los espermatozoides contenidos en el líquido seminal. Lo ideal es analizar dos muestras de semen a un intervalo de un mes. En la práctica, muchas veces se analiza una sola muestra si los parámetros son normales.
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Resultados del análisis del semen
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En el cuadro 19-8 se muestran los valores de referencia del análisis del semen. El médico debe recordar varios aspectos importantes respecto de esta prueba. En primer lugar, las características del semen varían con el tiempo en la misma persona. En segundo lugar, los resultados del análisis del semen, en particular, la interpretación morfológica, difieren entre los diversos laboratorios. Por consiguiente, se deben conocer los rangos utilizados en el laboratorio correspondiente. Nótese que el concepto “referencia” resulta más adecuado que el de “normal”. Si bien el recuento total de espermatozoides móviles es directamente proporcional a la fecundidad, no todos los varones con parámetros “normales” del semen poseen una fertilidad normal (Guzick, 2001). Por el contrario, los individuos cuyos resultados del análisis del semen quedaron fuera de los límites de referencia, lograron el embarazo. El hecho de no contar con una cifra pronóstica absoluta con este estudio posiblemente proviene del hecho de que no aporta información en relación con la función del espermatozoide, es decir, la capacidad definitiva de fecundar un ovocito.
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Muchos de los análisis del semen señalan el volumen de dicho líquido, su pH y la presencia o ausencia de fructuosa. Prácticamente 80% del volumen de tal secreción proviene de las vesículas seminales; el líquido generado por ella es alcalino, y según opiniones, protege a los espermatozoides del ambiente ácido de las secreciones prostáticas y el que priva en la vagina. El líquido seminal también aporta fructuosa como fuente de energía para los espermatozoides. El pH ácido o la ausencia de dicho carbohidrato concuerda con la obstrucción del sistema de conductos eferentes (Daudin, 2000).
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De dichos parámetros, con frecuencia el volumen reducido del semen es consecutivo a la recolección de una muestra incompleta o a un intervalo de abstinencia corto. No obstante, algunas veces significa que existe obstrucción parcial de los vasos deferentes o eyaculación retrógrada. La obstrucción parcial o completa de los vasos deferentes puede ser causada por infección, tumor, cirugía inguinal o testicular previa, o traumatismo. La eyaculación retrógrada sigue al cierre fallido del cuello de la vejiga durante la eyaculación y permite al líquido seminal fluir hacia atrás a la vejiga. Dicho flujo se debe al cierre fallido del cuello vesical durante la eyaculación, lo cual permite que el líquido seminal regrese hacia la vejiga. Se debe sospechar de eyaculación retrógrada en todo varón con diabetes mellitus, lesión medular o antecedente de cirugía prostática u otro tipo de cirugía retroperitoneal en la que tal vez se lesionaron los nervios (Hershlag, 1991). Algunos fármacos, en especial los β-bloqueadores, contribuyen a este problema. El análisis de orina después de la eyaculación permite identificar la presencia de espermatozoides en la vejiga y confirmar el diagnóstico. Cuando la orina se alcaliniza de manera adecuada, estos espermatozoides son viables y se pueden separar para lograr un embarazo.
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El número de espermatozoides puede ser normal, ser menor (oligospermia), o no observarse espermatozoide alguno (azoospermia) (Sharlip, 2002). Se define a la oligospermia como una concentración de espermatozoides menor de 15 millones/mL, y se considera que alcanza una forma grave si el número es menor de los 5 millones/mL. La prevalencia de azoospermia es de casi 1%. La azoospermia puede ser consecutiva a obstrucción de los conductos, llamada azoospermia obstructiva, como la que ocurre en caso de ausencia de conductos deferentes o una infección grave, o vasectomía. Otras veces se debe a insuficiencia testicular (azoospermia no obstructiva). En este último caso, la centrifugación y el análisis permiten identificar la presencia de un pequeño número de espermatozoides móviles que se pueden utilizar para una IVF. Por el contrario, otras veces este último grupo posee espermatozoides viables que se pueden obtener a través de aspiración del epidídimo o biopsia testicular. Está indicado realizar una valoración endocrina y genética en varones con recuento espermático anormal, como se describe más adelante en este capítulo.
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La motilidad de los espermatozoides también se valora, la motilidad reducida de los espermatozoides se denomina astenspermia. En algunos laboratorios se hace la distinción entre movimientos rápidos (grados 3 a 4), lentos (grado 2) y no progresivos (grado 0 a 1). La motilidad progresiva total es el porcentaje de espermatozoides que muestran movimientos anterógrados (grados 2 a 4). La astenospermia se atribuye a abstinencia prolongada, presencia de anticuerpos antiespermatozoides, infecciones genitales o varicocele. La prueba de la turgencia hipoosmótica ayuda a distinguir entre espermatozoides muertos e inmóviles. A diferencia de los espermatozoides muertos, los vivos pueden mantener el gradiente osmótico. Así, cuando se mezclan con una solución hipoosmótica, los espermatozoides vivos e inmóviles con una membrana normal se tornan turgentes al absorber líquido (Casper, 1996). Una vez que se identifican, estos espermatozoides viables se pueden utilizar para la inyección intracitoplásmica.
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La morfología anormal de los espermatozoides se denomina teratospermia o teratozoospermia. Kruger et al. (1988) plantearon una serie de criterios estrictos para definir la morfología normal. Definieron con mayor detalle la morfología normal de los espermatozoides y mejoraron la correlación con las tasas de fertilización durante los ciclos de IVF. Para sus criterios, se deben analizar de manera meticulosa la forma y el tamaño de la cabeza, el tamaño del acrosoma en relación con la cabeza y las características de la cola, como longitud, espiral y presencia de dos colas. La tasa de fertilización disminuye de forma considerable cuando la morfología es normal en <4%.
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Las células redondas en la muestra de espermatozoides representan leucocitos o espermatozoides inmaduros. Estos últimos se distinguen de los leucocitos (WBC, white blood cells) por medio de diversas técnicas, como tinción con mieloperoxidasa para leucocitos (Wolff, 1995). La leucocitospermia verdadera se define como la presencia de >1 millón de leucocitos por mililitro, e indica la presencia de epididimitis o prostatitis crónica. En este contexto, muchos andrólogos contemplarían la posibilidad de administrar antibióticos de forma empírica antes de repetir los análisis del semen. Uno de los protocolos más utilizados es 100 mg orales de doxiciclina cada 12 h durante dos semanas. También se puede cultivar la secreción que se extrae o la muestra de semen.
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A menos que el ginecobstetra tenga interés especial y experiencia en el área de esterilidad, el resultado anormal de varios análisis del semen constituye indicación suficiente para enviar a la pareja con un especialista en esterilidad. También se puede enviar con el urólogo, pero es más recomendable el endocrinólogo de la reproducción, puesto que la mujer también debe ser valorada. Con seguridad el tratamiento en estas parejas será más complejo y dirigido a ambas partes. El especialista en biología de la reproducción podrá establecer si es necesario enviar al varón con el urólogo en busca de anomalías genéticas, anatómicas, hormonales o infecciosas.
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Fragmentación del DNA
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Durante los últimos 10 años ha aumentado el interés en relación con el aumento de la fragmentación del DNA espermático como causa de esterilidad del factor masculino (Sakkas, 2010; Zini, 2009). Aunque probablemente algún grado de daño al DNA es reparado durante la embriogénesis, la localización y la extensión de éste reducen las tasas de fertilización e incrementan las tasas de aborto. Las concentraciones aumentadas del daño al DNA se asocian con edad paterna avanzada y factores externos, como tabaquismo, quimioterapia, radiación, toxinas ambientales, varicocele e infecciones del aparato genital. Los estudios han observado concentraciones aumentadas de especies reactivas de oxígeno en muestras de esperma con tasas anormales de fragmentación del DNA. En respuesta a esta observación se ha propuesto la complementación dietética con los antioxidantes vitamina C y E. Sin embargo, no hay datos sobre la eficacia de esta estrategia.
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En la actualidad se cuenta con innumerables pruebas para analizar la integridad del DNA, e incluyen la técnica de estructura de cromatina del espermatozoide (SCSA, Sperm Chromatin Structure Assay), la cuantificación de la marca de muesca terminal de dUTP mediada por desoxinucleotidil transferasa terminal (TUNEL, transferase-mediated UTP nick- end labeling); la cuantificación de electroforesis en gel monocelular (COMET, single-cell gel electrophoresis assay) y la prueba de dispersión de cromatina de espermatozoide (SCD, sperm chromatin dispersión test) (American Society for Reproductive Medicine, 2013c). Cada uno de los estudios mencionados genera datos cuantitativos de la estructura del DNA. Por ejemplo, SCSA se basa en la mayor susceptibilidad de DNA con roturas monocatenarias o bicatenarias para desnaturalizarse dentro de ácido débil. La técnica TUNEL aprovecha la capacidad de los nucleótidos marcados para intercalarse dentro de las roturas de DNA para medición ulterior. Los estudios anteriores tienen como desventaja la falta de consenso en cuanto a las cifras discriminatorias apropiadas, y datos desiguales respecto a su capacidad de pronosticar un embarazo logrado. Como consecuencia, las pruebas actuales no bastan para recomendar el empleo diario de tales métodos en parejas infecundas. A pesar de ello, el concepto de que la integridad del DNA del espermatozoide puede ser alterado en forma lesiva por intervención de múltiples mecanismos, genera un conocimiento útil respecto a la causa de la esterilidad masculina a la que no se concedía la debida importancia.
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Estudios adicionales en espermatozoides
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Incluso en 10% de los varones se detectan los anticuerpos contra espermatozoides. Sin embargo, persiste la controversia en cuanto a los efectos de dichos anticuerpos en la infecundidad, que se identifican en el semen. Los anticuerpos en cuestión pueden abundar particularmente después de vasectomía, torsión testicular, toma de material de biopsia de testículo u otras situaciones clínicas en las cuales se transgrede la barrera hemotesticular (Turek, 1994). En lo que se refiere a los antecedentes del tratamiento anterior, incluía corticoesteroides, pero no se sabe si tal estrategia mejoraba la fecundidad. Aún más, en pacientes tratados con ellos se han señalado notables efectos adversos que incluyen necrosis aséptica de la cadera. Los datos actuales sugieren que no es necesario incluir la técnica de anticuerpos antiespermatozoides como un componente sistemático de la valoración de la esterilidad.
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Se han creado numerosas cuantificaciones para conocer la función de los espermatozoides, como son las de fluorescencia de manosa, hemizona, penetración de espermatozoides y reacción de acrosoma. La importancia anticipatoria de tales métodos es cuestionable, porque se basan en situaciones fuertemente antifisiológicas, y los resultados pueden variar de un centro contra la esterilidad a otro. Muchos ya no se utilizan ni se consideran parte de una valoración básica contra la esterilidad.
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Valoración hormonal del varón
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La prueba hormonal del varón es análoga a la prueba endocrina de la mujer anovulatoria. Desde el punto de vista general, las anomalías son consecutivas a efectos centrales en la función del eje hipotálamo-hipófisis o a anomalías dentro de los testículos. La mayoría de los urólogos aplaza este tipo de pruebas a menos que la concentración de espermatozoides sea <10 millones/mL. Dentro de estas pruebas se miden las concentraciones séricas de FSH y testosterona.
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Las bajas concentraciones de FSH y testosterona son congruentes con disfunción hipotalámica, como el hipogonadismo hipogonada trópico idiopático o el síndrome de Kallman (cap. 16, pág. 375). En estos pacientes, la producción espermática puede lograrse con el tratamiento de gonadotropinas. Aunque con frecuencia es exitoso, quizá se requieran al menos seis meses para detectar producción espermática.
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La concentración elevada de FSH y disminuida de testosterona brinda evidencia de insuficiencia testicular y la mayoría de los varones con oligospermia pertenece a esta categoría. En este grupo de pacientes es importante determinar, con base en las concentraciones de testosterona, si está indicada la sustitución con testosterona. La espermatogénesis normal requiere de una concentración elevada de testosterona intratesticular, que no se puede lograr con testosterona exógena. Además, muchos de estos varones carecen de espermatogonias. Por tanto, la administración de testosterona no ayuda a la producción de espermatozoides. De hecho, la sustitución disminuye la estimulación gonadotrópica de la función testicular restante a través de la retroalimentación negativa en el hipotálamo y la hipófisis. La sustitución con testosterona debe diferirse durante el tratamiento de la esterilidad, a menos que la pareja haya elegido utilizar donante de esperma. Sin embargo, la sustitución sí ofrece otros beneficios, como mejorar la libido y la función sexual, y conservar la masa muscular y la densidad ósea, así como la sensación de bienestar.
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Como parte de la valoración del varón estéril, se pueden realizar otras pruebas hormonales. La prolactina sérica elevada y la disfunción tiroidea repercuten sobre la espermatogénesis y son las endocrinopatías más frecuentes en estos casos (Sharlip, 2002; Sigman, 1997).
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Estudios genéticos en el varón
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Las anomalías genéticas constituyen una causa relativamente común de semen anormal (American Society for Reproductive Medicine, 2008a). Casi 15% de los varones con azoospermia y 5% de aquellos con oligospermia acentuada poseen un cariotipo anormal. A pesar de que las anomalías genéticas no pueden ser corregidas, quizá tengan implicaciones para la salud del paciente o de su descendencia. Por consiguiente, el cariotipo debe solicitarse cuando esté indicado por los malos resultados del análisis del semen. El límite inferior de la concentración espermática para tales pruebas varía entre los médicos, pero se encuentra ente 3 y 10 millones de espermas por mililitro.
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Un dato frecuente es el síndrome de Klinefelter (47,XXY). Este síndrome tiene una frecuencia aproximada de 1 por cada 500 varones en la población general y constituye la causa de 1 a 2% de los casos de esterilidad masculina. Estos varones son altos, poco virilizados, muestran ginecomastia y testículos pequeños y firmes (De Braekeleer, 1991). El fenotipo es variable, de manera que la ausencia de estas características no impide la valoración cromosómica. Por el contrario, el médico debe contemplar seriamente la posibilidad de realizar el cariotipo en cualquier varón con tales características. En un subgrupo de pacientes con oligospermia acentuada también se identifican diversas anomalías autosómicas.
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En el sujeto con un recuento espermático muy reducido y un cariotipo normal, se debe llevar a cabo un estudio de microsupresión del cromosoma Y. Hasta 15% de los varones con oligospermia notable o azoospermia posee alguna supresión en la región del cromosoma Y, llamada región del factor azoospérmico (AZF, azoospermia factor region). Si la supresión se ubica dentro de las subregiones AZFa o AZFb, es poco probable obtener espermatozoides viables para utilizarlos en la IVF. La mayoría de los varones con supresión de AFZc tiene espermatozoides viables en la biopsia. No obstante, se debe suponer que los hijos heredarán estas supresiones. Todavía no se conoce la importancia clínica de las microsupresiones en la región recién identificada AZFd, puesto que estos pacientes al parecer tienen una espermatogénesis normal (Hopps, 2003; Kent-First, 1999; Pryor, 1997).
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La azoospermia obstructiva es consecutiva a ausencia congénita bilateral de los vasos deferentes (CBAVD, congenital bilateral absence of the vas deferens). Entre 70 y 85% de los varones con esta anomalía posee mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística (gen CFTR), aunque no todos padecen fibrosis quística clínica (Oates, 1994; Ratbi, 2007). Por el contrario, casi todos los varones con fibrosis quística clínica tienen CBAVD. Por fortuna, la función testicular en estos varones es normal y se pueden obtener suficientes espermatozoides por medio de aspiración del epidídimo como para lograr el embarazo por medio de IVF. En estos casos son muy importantes la asesoría genética y las pruebas en la mujer para investigar si es portadora.
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Dentro de la valoración de un varón oligospérmico o azoospérmico se debe obtener una biopsia testicular abierta o por vía percutánea para definir si existen espermatozoides viables en los túbulos seminíferos (Sharlip, 2002). Por ejemplo, incluso los varones con insuficiencia testicular diagnosticada por la concentración sérica elevada de FSH poseen en ocasiones espermatozoides adecuados en la biopsia que se pueden utilizar para inyección intracitoplásmica. La muestra se puede criopreservar para extraer, más tarde, espermatozoides durante un ciclo de IVF. Sin embargo, por lo general se considera que las muestras de biopsias recientes proporcionan tasas de éxito más altas. Por tanto, la biopsia tiene valor diagnóstico, pronóstico y terapéutico.