CAPÍTULO 20: Tratamiento de la pareja estéril

La infecundidad es consecutiva a ciertas enfermedades del aparato reproductor que alteran el potencial que tiene el organismo de realizar la función reproductiva básica. La infecundidad se define como la falla para lograr un embarazo exitoso después de 12 meses o más de relaciones sexuales regulares sin protección. La valoración y el tratamiento más temprano se justifican con base en los antecedentes personales y los signos de la exploración física; está justificada después de seis meses en mujeres que tienen más de 35 años (American Society for Reproductive Medicine, 2012b). Entre 10 y 15% de la población en edad reproductiva es estéril; este problema es igual de frecuente en varones como en mujeres.

El tratamiento de la infecundidad es un proceso complejo que depende de numerosos factores. Algunas de las principales consideraciones son su duración, la edad de la pareja (en especial de la mujer, y la causa diagnosticada. También es importante tomar en cuenta el estrés que experimenta la pareja.

En general, el primer paso es identificar la causa primaria y los factores que contribuyen; el objetivo del tratamiento es corregirlos. La mayor parte se trata con métodos convencionales, como fármacos o intervención quirúrgica. En estos casos, el tratamiento se puede iniciar sin una valoración completa, en especial cuando la causa es evidente. No obstante, si el embarazo no se produce pronto, será necesario realizar otros estudios más minuciosos.

Por el contrario, con frecuencia la valoración no proporciona una explicación satisfactoria ni permite identificar las causas que no se pueden corregir de forma directa. En estos casos, los avances recientes en la reproducción asistida han sido de gran utilidad para el tratamiento. No obstante, estos métodos tienen algunas desventajas. Por ejemplo, la fertilización in vitro (IVF, in vitro fertilization) se ha vinculado con tasas más altas de algunas complicaciones fetales y maternas. Por ejemplo, en ocasiones el tratamiento más adecuado constituye un dilema ético para las parejas o su médico. Así, la disminución selectiva de un embarazo múltiple puede mejorar la probabilidad de supervivencia para algunos fetos a costa de otros. Por último, el tratamiento de la infecundidad es demasiado costoso o estresante, o ambos. Durante la consulta, el especialista en infecundidad no debe imponer el tratamiento, sino ofrecer y explicar las opciones terapéuticas, que incluyen también el tratamiento expectante o incluso la adopción.

Peso

La función ovárica depende del peso. El menor contenido de grasa corporal se vincula con hipogonadismo hipotalámico. Por el contrario, el incremento en la grasa central se acompaña de resistencia a la insulina y contribuye a la disfunción ovárica en muchas mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS, polycystic ovarian syndrome). Los cambios en el estilo de vida de las mujeres estériles y obesas con PCOS reducen la grasa central y mejoran la sensibilidad a la insulina, disminuyen la hiperandrogenemia, así como la concentración de hormona luteinizante (LH, luteinizing hormone) y restablecen la fecundidad en muchos casos (Hoeger, 2001; Kiddy, 1992). Se ha demostrado que incluso una pérdida de 5 a 10% del peso corporal es favorable en estas mujeres (Crosignani, 2003; Kiddy, 1992; Pasquali, 1989). Además de la alimentación, el ejercicio también mejora la sensibilidad a la insulina. En las mujeres obesas con PCOS, la pérdida de peso y el ejercicio constituyen métodos con menor costo que se deben recomendar como tratamiento de primera elección.

Cuando la mujer no puede perder peso es posible echar mano de diversas opciones farmacológicas para corregir la anovulación, pero es necesario subrayar que la obesidad constituye un factor de riesgo importante para complicaciones obstétricas y perinatales. Algunos riesgos maternos incluyen mayores tasas de diabetes gestacional, parto por cesárea, preeclampsia, mortinatos inexplicables e infección de herida quirúrgica (Cunningham, 2014). La obesidad también se ha vinculado con un riesgo aumentado de defectos de nacimiento (American Society for Reproductive Medicine, 2008b). Por consiguiente, en las mujeres con obesidad patológica, estos tratamientos se deben retrasar hasta que su índice de masa corporal (BMI, body mass index) se reduzca por debajo de 40. Esto tiene especial importancia si el tratamiento comprende intervención quirúrgica o existe riesgo de un embarazo múltiple.

Las opciones de pérdida de peso se describen en el capítulo 1 (pág. 13). La concepción debe posponerse de 12 a 18 meses si se opta por la intervención quirúrgica bariátrica (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2013). Esto es porque la disminución de peso rápida durante este tiempo plantea riesgos teóricos para la restricción del crecimiento fetal intrauterino y la carencia nutricional.

En ocasiones el problema es la desnutrición. El eje reproductivo se encuentra muy ligado al estado nutricional y hay vías inhibidoras que suprimen la ovulación en las personas con disminución importante de peso. Alrededor de 5% de las mujeres de edad fértil padece de anorexia nerviosa o bulimia, que generan amenorrea e esterilidad; las que logran concebir tienen un riesgo mayor de sufrir un aborto. Por fortuna, muchas se recuperan al aumentar un poco de peso, puesto que el equilibrio energético tiene un efecto más importante que el de la masa grasa corporal.

Ejercicio

La actividad física tiene diversos efectos beneficiosos sobre la salud. Sin embargo, la relación entre el ejercicio y la fecundidad no es directamente proporcional. Las deportistas de alto rendimiento a menudo experimentan amenorrea, ciclos irregulares, disfunción lútea e infecundidad. La razón no siempre es la actividad física misma, sino el contenido reducido de grasa corporal o el estrés físico que genera la competencia. Hoy en día no se cuenta con suficiente información como para apoyar o eliminar a la actividad física como factor en las mujeres estériles en ausencia de disfunción ovárica demostrada por bajo peso.

Nutrición

En ausencia de obesidad o desnutrición considerables, la participación de la alimentación en la fertilidad no es muy clara. Se han investigado las dietas con abundantes proteínas y la intolerancia al gluten (enfermedad celiaca) como causas de fondo en ciertas mujeres. Sin embargo, el tamaño de la muestra de los estudios ha sido pequeño y se han identificado resultados contradictorios (Collin, 1996; Jackson, 2008; Meloni, 1999). En el varón se ha propuesto que los antioxidantes de la alimentación constituyen un método potencial para mejorar la función reproductiva masculina al reducir la lesión oxidativa en el DNA del espermatozoide (Ross, 2010). Aunque el enfoque es prometedor, son necesarios estudios bien diseñados con una muestra mayor para orientar su uso clínico (Patel, 2008). Asimismo, se dice que la carnitina, un complemento nutricional, ofrece beneficios potenciales a la infecundidad masculina. Sin embargo, esta información no ha sido confirmada en un estudio prospectivo y con asignación al azar (Sigman, 2006).

Pese a que no se ha comprobado que los complementos nutritivos o las modificaciones en la alimentación de las parejas estériles tenga efectos favorables, es razonable recomendar multivitamínicos diarios para ambos. La mayor parte de las vitaminas contienen ácido fólico y se recomienda que las mujeres que intentan embarazarse consuman una dosis diaria de 400 μg VO, para reducir la frecuencia de defectos de tubo neural en el feto (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2014b).

Se han recomendado algunas fitoterapias, entre ellas la medicina tradicional china, para reforzar la fecundidad, solas o junto con los tratamientos corrientes, que incluyen la tecnología de reproducción asistida (ART, assisted reproductive technology). Smith et al. (2010) observaron que 29% de las parejas infecundas que intentaban tener hijos en Estados Unidos utilizaron medicina complementaria y alternativa. Sin embargo, las pruebas disponibles no confirman el beneficio de las fitoterapias de ambos tipos o la acupuntura para mejorar la fecundidad, sea como modalidad terapéutica primaria o como complemento de tratamientos establecidos (Cheong, 2013).

Manejo del estrés

El estrés se ha implicado en la dificultad para embarazarse. Se sabe que el estrés intenso puede generar anovulación y lo mismo puede suceder con un estrés de menor intensidad, pero el mecanismo no se ha definido. Se sabe que las pacientes con mayor estrés tienen tasas menores de embarazo al someterse a IVF (Thiering, 1993). En las parejas estériles se debe buscar el grado de ansiedad o depresión del que son objeto. No se recomienda administrar fármacos para el estrés durante los tratamientos de la infecundidad, pero en las pacientes que manifiestan un alto grado de ansiedad se puede recurrir a alguna técnica de “mente y cuerpo” que combine la asesoría psicológica con la meditación (Domar, 1990).

Hiperprolactinemia

La prolactina es una hormona hipofisaria que tiene una función importante en una gran variedad de funciones reproductivas y a menudo se encuentra elevada en la práctica de la endocrinología clínica. Ante un caso de hiperprolactinemia se debe buscar una causa fisiológica, farmacológica o alguna otra razón secundaria de hipersecreción hormonal (cuadro 12-2, pág. 281).

El principal tratamiento de la hiperprolactinemia se basa en los agonistas dopaminérgicos (cap. 15, pág. 360). El tratamiento quirúrgico sólo se considera cuando se identifica un adenoma secretor de prolactina resistente al tratamiento médico. Durante el embarazo, si la hiperprolactinemia no proviene de una lesión hipofisaria u otra que tenga menos de 10 mm de diámetro (microadenomas), se interrumpirá la administración de agonistas dopaminérgicos, porque el riesgo de expansión tumoral es pequeño (Molitch, 1999). Si el tumor mide 10 mm o más (macroadenomas), se recomienda utilizar bromocriptina durante el embarazo, para evitar la proliferación considerable de la neoplasia.

Hipotiroidismo

Las tiroidopatías son prevalentes en personas en edad reproductiva y afectan a mujeres con una frecuencia cuatro a cinco veces mayor que la observada en varones. En ellas, signos frecuentes son la oligomenorrea y la amenorrea. En casos de hipotiroidismo leve, a pesar de que persiste la ovulación y es factible la concepción, la administración de tiroxina por lo común restaura el perfil menstrual normal y mejora la fecundidad.

El hipotiroidismo subclínico también se vincula con disfunción ovárica (Strickland, 1990). Lincoln et al. (1999) observaron una incidencia de 2% de concentraciones mayores de hormona estimulante de la tiroides (TSH, thyroid stimulating hormone) en 704 mujeres asintomáticas sometidas a valoración para tratar la infecundidad. La corrección del hipotiroidismo en personas con disfunción ovárica y mayores concentraciones de TSH culminó en el embarazo en 64% de las pacientes. Además, el hipotiroidismo subclínico afecta de manera adversa los resultados del embarazo, pero las pruebas actuales no apoyan el planteamiento de que el tratamiento de dicha forma de hipotiroidismo durante el embarazo mejore los resultados finales (Casey, 2014). Así, en las mujeres que solicitan tratamiento de su infecundidad, se recomiendan la detección y el tratamiento de hipotiroidismo de cualquier intensidad.

Inducción de la ovulación

La disfunción ovárica constituye la indicación más común para utilizar fármacos con el fin de inducir la ovulación. Estos fármacos también se usan en mujeres que no ovulan, para incrementar la probabilidad del embarazo en las parejas que no presentan otras causas de infecundidad o que tienen esterilidad inexplicable. El uso de estos medicamentos para promover el desarrollo folicular e inducir la ovulación se llama superovulación u optimización de la ovulación. El término hiperestimulación ovárica controlada se utiliza si estos fármacos se administran sólo para estimular los folículos y la cosecha de ovocitos se completa con ART. Los autores prefieren el término “inducción de la ovulación” para describir el tratamiento con fármacos para estimular la ovulación normal en mujeres con disfunción ovárica.

Dos de las causas más frecuentes de disfunción ovárica son el PCOS y la disminución de la reserva ovárica. Con menos frecuencia, ciertos trastornos centrales (hipofisarios o hipotalámicos) o la disfunción tiroidea, causan infecundidad (cuadro 16-3, pág. 371). En casos raros, los tumores ováricos o determinadas anomalías suprarrenales alteran la función ovárica. El tratamiento de la disfunción ovárica depende de la causa, así como de los resultados de otros tratamientos previos.

Citrato de clomifeno

El citrato de clomifeno (CC, clomiphene citrate) constituye el tratamiento inicial de la mayoría de las mujeres estériles. Desde el punto de vista químico, es similar al tamoxifeno y es un derivado no esteroideo del trifeniletileno, con propiedades tanto agonistas como antagonistas de los estrógenos. Sus propiedades antagonistas predominan, con excepción de los casos en los que los estrógenos son muy reducidos. Por tanto, la retroalimentación negativa normalmente producida por los estrógenos en el hipotálamo se reduce (fig. 20-1). La secreción de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH, gonadotropin-releasing hormone) mejora y estimula la liberación de gonadotropina hipofisaria. A su vez, la elevación de hormona foliculoestimulante (FSH, follicle-stimulating hormone) estimula la actividad folicular ovárica.

El tamoxifeno también se ha utilizado de manera satisfactoria para inducir la ovulación. Sin embargo, la FDA no lo ha aprobado para esta indicación, ni se ha demostrado que ofrezca alguna ventaja importante en comparación con el citrato de clomifeno.

El CC se administra VO, a partir del tercer al quinto días después de iniciada la menstruación espontánea o inducida con algún progestágeno. Las tasas de ovulación, concepción y embarazo son similares, ya sea que el tratamiento se inicie los días 2, 3, 4 o 5. Antes del tratamiento, se recomienda obtener una ecografía para excluir los signos de maduración folicular espontánea importante o de quistes foliculares residuales. En general, en la institución donde laboran los autores, el CC puede ser administrado si ningún folículo es >20 mm y el endometrio es <5 mm. También está indicado realizar una prueba de embarazo después de la menstruación espontánea. El CC no es un teratógeno comprobado, pero la FDA lo considera dentro de la categoría X, por lo cual está contraindicado cuando se sospecha o comprueba un embarazo.

La dosis necesaria para lograr la ovulación es directamente proporcional al peso corporal, aunque no existe una manera confiable para pronosticar con precisión la dosis necesaria para cada mujer (Lobo, 1982). Por consiguiente, el CC se administra de manera empírica hasta lograr la menor dosis efectiva para cada paciente. Casi siempre se empieza con una tableta diaria de 50 mg durante cinco días consecutivos. Se incrementan 50 mg en los ciclos subsiguientes hasta inducir la ovulación. Esta dosis no se debe incrementar cuando se confirma una ovulación normal y la ausencia de embarazo por sí misma no justifica incrementar la dosis. La dosis efectiva de CC varía de 50 a 250 mg diarios, aunque la FDA no aprueba una dosis >100 mg al día. Algunos estudios indican que el tratamiento simultáneo con glucocorticoides tiene efectos beneficiosos en ciertas pacientes que no responden al CC solo (Elnashar, 2006; Parsanezhad, 2002). El mecanismo preciso no está claro, aunque se han sugerido varias acciones directas e indirectas de la dexametasona. Este tratamiento puede ser empírico o se individualiza según la elevación de las concentraciones del sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS, dehydroepiandrosterone sulfate).

En general, las mujeres que siguen sin ovular con 100 mg diarios o que no conciben en los tres a seis meses siguientes a la respuesta ovulatoria con CC, son elegibles para otros tratamientos. En un estudio retrospectivo de 428 mujeres que recibieron CC para inducir la ovulación, 84.5% de los embarazos logrados con el tratamiento ocurrió durante los primeros tres ciclos ovulatorios (Gysler, 1982).

Sensibilizadores a la insulina

En apariencia, el PCOS es una enfermedad heterogénea, pero muchas mujeres con este síndrome presentan resistencia a la insulina (cap. 17, pág. 387). La resistencia a la insulina genera hiperinsulinemia compensadora y dislipidemia. Puesto que se ha demostrado que la hiperinsulinemia participa en la patogenia del PCOS, se supone que las acciones que reducen la insulina circulante en las mujeres con PCOS restablecen la función endocrina reproductiva normal. Como ya se describió, la pérdida de peso, la alimentación y el ejercicio, claramente han reducido la hiperinsulinemia con supresión del hiperandrogenismo y, en algunos casos, la reanudación de la función ovulatoria en las mujeres con sobrepeso y PCOS. No obstante, algunas mujeres vuelven a sus hábitos anteriores y aumentan de peso de nuevo.

Los sensibilizadores a la insulina son prometedores en el tratamiento del PCOS. Cuando se administran en pacientes con resistencia a la insulina, estos compuestos actúan al incrementar la respuesta de los tejidos efectores de la insulina, con lo cual se reduce la hiperinsulinemia compensadora (Antonucci, 1998). Los sensibilizadores a la insulina que se utilizan hoy día son las biguanidas y las tiazolidinedionas (cap. 17, pág. 398).

De éstos, los estudios preliminares demuestran que la metformina, una biguanida, a dosis de 500 mg VO c/8 h u 850 mg c/12 h en las mujeres con PCOS, aumentan la frecuencia de ovulación espontánea, los ciclos menstruales regulares y la respuesta ovulatoria al CC (Nestler, 1998; Palomba, 2005; Vandermolen, 2001). Sin embargo, a diferencia de lo que se había observado en las investigaciones iniciales, en un estudio multicéntrico reciente, prospectivo y con asignación al azar, los resultados no apoyan la hipótesis de que la metformina, ya sea sola o combinada con CC, mejore la tasa de nacidos vivos en las mujeres con PCOS (Legro, 2007).

Gonadotropinas

El citrato de clomifeno es fácil de utilizar y produce ovulación en la mayoría de los casos (Hammond, 1983), pero las tasas de embarazos son desalentadoras (<50%) (Raj, 1977; Zarate, 1971). Estas tasas reducidas de embarazos con citrato de clomifeno se atribuyen a su semivida prolongada y a sus efectos antiestrogénicos periféricos, principalmente sobre el endometrio y el moco cervicouterino. En estas mujeres, que suelen clasificarse como “resistentes al clomifeno”, el siguiente paso es administrar gonadotropinas exógenas por medio de inyecciones.

Al igual que con el CC, el objetivo de inducir la ovulación con gonadotropinas es simplemente normalizar la función ovárica. La dosis debe ser la mínima necesaria para provocar la maduración de un solo folículo dominante. La respuesta a las gonadotropinas es muy variable de una mujer a otra, e incluso de un ciclo a otro, de manera que es necesario vigilar detenidamente y ajustar la dosis y la cronología de la ovulación.

Las preparaciones de gonadotropinas varían según sea su fuente (urinaria o recombinante) y por la presencia o la ausencia de actividad de LH (cuadro 20-1). Los preparados tradicionales de gonadotropina menopáusica humana obtenidos de la orina (hMG, human menopausal gonadotropin) contienen FSH y LH; se les extrae y purifica de la orina de posmenopáusicas, en quienes las concentraciones de FSH y LH por lo regular son altas. Estas preparaciones también contienen gonadotropina coriónica humana (hCG, human chorionic gonadotropin), que se deriva principalmente de la secreción hipofisaria de hCG en posmenopáusicas. La LH y la hCG se unen al mismo receptor (receptor de hormona luteinizante y gonadotropina coriónica, [LHCGR, luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor]).

En cambio, en la hMG purificada, la hCG es la fuente principal de actividad de LH, aunque ésta también se encuentra de manera importante en productos de hMG de mayor edad y sin alto grado de pureza (Filicori, 2002). Las preparaciones urinarias muy purificadas permiten administrarse por vía subcutánea, lo que genera una reacción mínima o nula en el sitio de la inyección. Otras opciones son las gonadotropinas urinarias muy purificadas o la FSH recombinante purificada.

Para la esteroidogénesis ovárica normal y la maduración folicular se necesita actividad tanto de la LH, como de la FSH. En muchos casos, se pueden utilizar preparaciones puras con FSH por la producción endógena adecuada de LH. Sin embargo, para inducir la ovulación en las pacientes con amenorrea hipogonadotrópica es necesario proporcionar actividad de LH desde una fuente exógena. Algunas opciones son hMG, LH recombinante y bajas dosis de hCG urinaria o recombinante diluida. La inducción de la ovulación en mujeres con PCOS se realiza por el empleo de productos que contienen sólo FSH, o los que tienen actividad de LH y FSH. En la actualidad no hay datos a favor de la superioridad de un preparado, en comparación con otro.

Seguramente continuará la búsqueda de productos a base de gonadotropina o sus derivados. Fuera de Estados Unidos es posible conseguir a nivel comercial FSH de acción prolongada; dicha molécula obtenida por bioingeniería se sintetizó al agregar una secuencia de DNA al gen de FSH humano. La secuencia adicional permite una mayor glucosilación, y, en consecuencia, una eliminación más duradera. Se han identificado moléculas de bajo peso (no proteínas) que actúan en los receptores de FSH y LH. Sin embargo, aún están en fases iniciales del desarrollo clínico tales compuestos, en seres humanos. La ventaja de las gonadotropinas no tradicionales es su administración VO.

Muchos de los médicos comienzan los intentos de inducir la ovulación, con el uso de dosis pequeñas de gonadotropina, como 50 a 75 UI en inyección diaria. La dosis se aumenta poco a poco, si después de varios días no se advierte una respuesta del ovario (que se manifiesta por las mediciones de estradiol sérico) (fig. 20-2). Éste es el protocolo “ascendente”. También se puede utilizar el protocolo “descendente”, con la ventaja de que el estímulo es menos prolongado. No obstante, el riesgo de obtener una respuesta ovárica excesiva, como el desarrollo de folículos múltiples o el síndrome de hiperestimulación ovárica, aumenta con este método. Con cualquier técnica, si la paciente no concibe, los ciclos ulteriores se empiezan con dosis mayores, según la respuesta previa.

En general, los resultados del estímulo con gonadotropinas en las mujeres con PCOS, son menos satisfactorios que en las pacientes con amenorrea hipogonadotrópica (Balen, 1994). Los ovarios de las mujeres con PCOS son muy sensibles al estímulo con gonadotropinas y tienen mayor riesgo de padecer una respuesta ovárica excesiva y embarazos múltiples, que aquellas con ovarios normales (Farhi, 1996).

Inhibidores de la aromatasa

Las gonadotropinas son más eficaces que el CC para inducir la ovulación y lograr una mayor tasa de embarazo, pero son costosas y conllevan mayor riesgo de generar síndrome de hiperestimulación ovárica y embarazos múltiples. Por consiguiente, se estudiaron los inhibidores de la aromatasa para inducir la ovulación (fig. 20-3). Originalmente estos fármacos fueron diseñados para el tratamiento del cáncer mamario e inhiben de forma eficaz la aromatasa, hemoproteína del citocromo P450 que cataliza el paso que limita la velocidad en la producción de estrógenos. Los inhibidores de la aromatasa se administran VO, son fáciles de usar y relativamente de bajo costo y vinculados con muy pocos efectos secundarios (cap. 10, pág. 241).

El inhibidor de la aromatasa más utilizado para inducir la ovulación en mujeres estériles con y sin ovulación, es el letrozol. En comparación con el CC, su uso muestra tasas mayores de embarazo después de inducir la ovulación (Legro, 2014). Si se usa en combinación con gonadotropinas, el letrozol permite que las necesidades de estas últimas sean menores y se obtengan cifras de embarazo similares a las que se logran con la sola administración de gonadotropina (Casper, 2003; Mitwally, 2004). La dosis típica utilizada es de 2.5 mg a 5 mg VO todos diarios durante cinco días.

Son contradictorios algunos datos que sugieren que el uso de letrozol para combatir la infecundidad podría acompañarse de un mayor riesgo de malformaciones cardiacas y óseas congénitas en el neonato (Biljan, 2005; Tulandi, 2006). Sin embargo, en 2005, el fabricante expidió una declaración para los médicos alrededor del mundo, en el que se advertía que estaba contraindicado el uso de letrozol en premenopáusicas, y en particular para inducir la ovulación (Fontana, 2005). Como consecuencia, es poco probable que en el futuro dicho fármaco logre la aprobación de la FDA en ese país o la aceptación amplia para inducir la ovulación. Se necesitan grandes estudios prospectivos con asignación al azar y perfectamente diseñados que confirmen su inocuidad (Franik, 2014).

El anastrozol, un segundo inhibidor de la aromatasa, es de la misma clase de compuesto que el letrozol; en Estados Unidos se ha aprobado para tratar a mujeres con cáncer mamario. En la actualidad no han surgido dudas ni preocupaciones en relación con su capacidad teratógena. Sin embargo, es escasa la experiencia con el anastrozol para inducir la ovulación y se desconocen las dosis óptimas. En dos investigaciones en que se compararon el anastrozol con el clomifeno, no se observó que el primero fuera más eficaz que el segundo (Tredway, 2011, a,b).

Complicaciones de fármacos contra la esterilidad

Síndrome de hiperestimulación de ovarios. El complejo sintomático mencionado se refiere al aumento del tamaño de los ovarios como consecuencia de la administración de gonadotropinas exógenas. Las manifestaciones pueden incluir dolor y distensión abdominales, ascitis, problemas del tubo digestivo, deterioro de la función respiratoria, oliguria, hemoconcentración, y tromboembolia. Estos síntomas pueden surgir durante la inducción de la ovulación o en el comienzo de embarazos que se obtuvieron gracias a la estimulación exógena de los ovarios.

Es complejo el origen del síndrome de hiperestimulación ovárica (OHSS, ovarian hyperstimulation syndrome), pero se piensa que uno de los factores contribuyentes iniciales es hCG exógeno o endógeno (derivado de un embarazo resultante). El desarrollo y la evolución de OHSS comprenden mayor permeabilidad vascular y pérdida de líquidos, proteínas y electrólitos, al interior de la cavidad peritoneal, lo cual ocasiona hemoconcentración. Se piensa que la mayor permeabilidad capilar es consecuencia de sustancias vasoactivas producidas por el cuerpo amarillo. Algunos autores señalan que el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endotelial growth factor) interviene de modo importante, y también podría participar la angiotensina II. La hipercoagulación es resultado de la hiperviscosidad por hemoconcentración, o es consecutiva a la concentración elevada de estrógenos con aumento resultante de los factores de la coagulación. Algunos factores predisponentes de OHSS son ovarios multifoliculares, como el que se observa en el PCOS, la juventud, la concentración elevada de estradiol y el embarazo.

En estas pacientes, el dolor abdominal es intenso y es provocado por la hipertrofia ovárica combinada con la acumulación de líquido peritoneal. La exploración ecográfica de las mujeres con OHSS revela hipertrofia ovárica con numerosos quistes foliculares y ascitis, pero en realidad es un diagnóstico clínico (fig 20-4). Se han propuesto diversos esquemas para clasificar la magnitud de este síndrome; uno de ellos se expone en el cuadro 20-2.

El tratamiento del OHSS es básicamente de sostén. Por lo general, se realiza una paracentesis por vía transvaginal de forma extrahospitalaria, que reduce las molestias abdominales y alivia la insuficiencia respiratoria. Si la ascitis se acumula de nuevo, es necesario llevar a cabo otra paracentesis o, en raras ocasiones, colocar un catéter percutáneo. La hipovolemia que no se corrige provoca insuficiencia renal, hepática o pulmonar. Por tanto, es importante conservar el equilibrio hídrico mediante la administración de alguna solución isotónica, como solución salina normal. También es importante vigilar los electrólitos. Muchas mujeres padecen hipercoagulación, de manera que en los casos más graves de OHSS se recomienda utilizar profilaxis contra tromboembolias.

Durante la ovulación exógena, las estrategias para impedir la inducción de OHSS comprenden disminuir la estimulación folicular (menor dosis de FSH), el esquema llamado “coasting” (no administrar FSH uno o más días antes de aplicar la inyección inductora de hCG), el tratamiento profiláctico con expansores volumétricos, y la sustitución de FSH por hCG en los últimos días de la estimulación ovárica. Con esta última estrategia, la administración de dosis bajas de hCG puede apoyar la maduración de folículos ováricos de mayor tamaño, pero se ha planteado que incrementa de manera directa o indirecta las cifras de folículos antrales pequeños; en consecuencia, disminuye las cifras de OHSS. Sin embargo, durante la inducción de la ovulación, en caso de que surja preocupación causada por OHSS, se podrá interrumpir la inducción de hCG, y con ello se cancela el ciclo. En estas pacientes habrá que considerar el uso de IVF y no intentar repetidas veces la inducción de la ovulación.

Con el tratamiento ART a veces surge OHSS y el riesgo puede aminorar sustancialmente si se siguen precauciones apropiadas. Hay que estimular a las reactoras pronosticadas (por ejemplo, con gran número de folículos centrales, con una concentración alta de AMH o una respuesta intensa previa a la inducción de la ovulación), a base de un protocolo con antagonista de hCG; ello permitirá utilizar una sola dosis de agonista de GnRH como “factor inductor” en vez de hCG. De esta manera, se induce un pico de LH endógena que completa las fases finales de la maduración del folículo y el ovocito, sin riesgo excesivo de que la paciente padezca OHSS. La prevención del embarazo no elimina por completo el riesgo de OHSS, pero ciertamente limita la duración de los síntomas. Por consiguiente, una acción adicional en los ciclos ART es congelar los embriones, con lo cual se evita la transferencia del embrión en ese ciclo.

Gestación múltiple. De 1980 a 1997, el número de gemelos se elevó un poco más de 50%, mientras que la cantidad de otros nacimientos múltiples aumentó >400% (fig. 20-5) (Martin, 1999). En un análisis de la información más reciente, los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (2000) calculan que alrededor de 20% de los trillizos y otros nacimientos múltiples se puede atribuir a sucesos espontáneos; 40% fue causado por fármacos inductores de la ovulación sin ART y 40% fue resultado de ART. Sin embargo, el análisis ulterior de la misma información indica que la mayor parte de los nacimientos múltiples se origina de concepciones múltiples espontáneas y que sólo 10% es consecuencia de IVF y otros procedimientos similares.

Un desenlace adverso de los tratamientos de infecundidad es el embarazo múltiple de mayor orden. En general, el aumento en el número de fetos ocasiona mayor riesgo de morbilidad y mortalidad perinatal y materna. La premadurez origina gran parte de los fenómenos adversos en estos casos, pero otros factores posibles son la restricción del crecimiento fetal y la discordancia.

La frecuencia de gestación monocigótica aumenta también en la inducción de la ovulación y ART, y se acompaña de mayores riesgos para el feto. Éstos incluyen una cifra de mortalidad perinatal tres a cinco veces mayor, en comparación con la observada en embarazo de gemelos dicigóticos. También hay una mayor cifra de placentación anómala. De manera adicional, las malformaciones congénitas son más frecuentes de dos a tres veces en gemelos monocigotos en comparación con los nacimientos únicos, con una incidencia estimada del 10%. Al inicio se propuso que el cultivo prolongado de embriones y la manipulación de la zona pelúcida aumentan el riesgo de monocigosidad. Recientemente, análisis prospectivos bien diseñados han refutado esta aseveración (Franasiak, 2015; Papanikolaou, 2010).

Las pacientes con embarazos múltiples enfrentan las opciones de continuar el embarazo, los riesgos previamente descritos, interrumpir todo el embarazo o elegir la reducción del embarazo múltiple (MFPR, multifetal pregnancy reduction). Esta reducción disminuye el número de fetos para aminorar al mismo tiempo el riesgo de morbilidad y mortalidad, tanto materna, como perinatal. Si bien la MFPR reduce los riesgos de parto prematuro, a menudo crea dilemas éticos profundos. Sin embargo, tal reducción no significa la eliminación del riesgo de restricción del crecimiento fetal en los fetos restantes. Con la MFPR, tanto los abortos como la premadurez son riesgos importantes. No obstante, la información actual sugiere que estas complicaciones han disminuido conforme ha aumentado la experiencia con el procedimiento (Evans, 2008).

Varias cuestiones de los cuidados de la infecundidad contribuyen a la mayor incidencia de embarazos múltiples de mayor orden. El sentido de urgencia de una pareja estéril puede ocasionar la preferencia de estrategias más decididas que involucran el tratamiento con gonadotropinas o la transferencia de más embriones en los ciclos de la IVF. Los médicos pueden sentir presiones competitivas para lograr mayores tasas de embarazo e inclinarse a la superovulación o a la IVF temprana como tratamiento, o a transferir un mayor número de embriones.

Ha habido intentos para disminuir las tasas de embarazos múltiples en pacientes sometidas a inducción de la ovulación o a superovulación mediante el uso de límites de estradiol en suero y criterios ecográficos arbitrarios del tamaño folicular. Éstos, sin embargo, han sido ineficaces. En un estudio clínico con asignación al azar multicéntrico que incluyó 1 255 ciclos de inducción a la ovulación, se retiró la hCG si la concentración de estradiol se incrementó a >3 000 pg/mL o si estaban presentes más de seis folículos de tamaño >18 mm de diámetro (Guzick, 1999). A pesar de estos límites en la administración de hCG, la tasa de embarazos múltiples fue aún de 30%. Aunque la vigilancia del estradiol en suero y la ecografía no han disminuido la incidencia de embarazos múltiples o de OHSS, el riesgo de embarazos múltiples se correlaciona con la magnitud de la respuesta folicular, como se indica por el número de folículos y las concentraciones de estradiol en suero. Sin embargo, no existe consenso entre los centros en relación con los criterios ecográficos específicos o con las concentraciones de estradiol, más allá de las cuales la hCG no debe ser administrada.

Cuando la probabilidad de embarazos múltiples se considera excesiva, se puede utilizar IVF para disminuir los riesgos. Debido a que el número de embriones transferidos puede ser estrictamente controlado, esta estrategia puede minimizar el riesgo de embarazos múltiples de mayor orden. Las guías creadas por la American Society for Reproductive Medicin y la Society for Assisted Reproductive Technology (2013a) han ocasionado una disminución notable en las gestaciones triples (y mayores) (cuadro 20-3). En la actualidad se hacen intentos para disminuir la frecuencia de embarazos gemelares, por medio del empleo mayor de la transferencia programada de un solo embrión (eSET, elective single embryo transfer) (American Society for Reproductive Medicine, 2012c).

Perforación ovárica

El primer tratamiento establecido para las pacientes con PCOS anovulatorio fue la resección en cuña del ovario. Se abandonó en gran parte por la formación de adherencias posoperatorias, lo cual convertía una subinfecundidad endocrina en una mecánica (Adashi, 1981; Buttram, 1975; Stein, 1939). Este método fue sustituido por la inducción médica de la ovulación con CC y gonadotropinas (Franks, 1985). Sin embargo, la inducción médica de la ovulación, como ya se describió, tiene limitaciones. De esta manera, el tratamiento quirúrgico con técnicas laparoscópicas, conocido como perforación ovárica laparoscópica (LOD, laparoscopic ovarian drilling), constituye una alternativa para mujeres resistentes al tratamiento médico.

Durante la LOD se utilizan coagulación electroquirúgica, vaporización con láser o bisturí electrónico para crear múltiples perforaciones en la superficie y el estroma ováricos (sección 44-7, pág. 1021). En diversos estudios de observación no comparativos, la perforación generó una tasa elevada temporal de ovulación posoperatoria espontánea y concepción, o mejoró la inducción médica de la ovulación (Armar, 1990; Farhi, 1995; Greenblatt, 1987; Kovacs, 1991).

Se cree que el mecanismo de acción de la LOD es similar al de la resección en cuña. Ambas técnicas destruyen tejido ovárico productor de andrógenos y reducen la conversión periférica de andrógenos en estrógenos. De manera específica, se ha demostrado que con la perforación ovárica desciende la concentración sérica de andrógenos y LH, y aumenta la de FSH (Armar, 1990; Greenblatt, 1987). Se cree que los cambios endocrinos posteriores a la intervención quirúrgica convierten el ambiente adverso intrafolicular, en el cual dominan los andrógenos, en un ambiente estrogénico y restablecen el ambiente hormonal al corregir las alteraciones de la retroalimentación ovario-hipofisaria (Aakvaag, 1985; Balen, 1993). Así, se cree que los efectos tanto locales como generalizados fomentan el reclutamiento y la maduración foliculares con ovulación ulterior.

Los riesgos de la perforación ovárica comprenden formación de adherencias posoperatorias y otros riesgos de la intervención quirúrgica laparoscópica (cap. 41, pág. 877). Además, es necesario investigar los riesgos teóricos de una reducción de la reserva ovárica e insuficiencia ovárica temprana. Puesto que esta intervención quirúrgica tiene mayor penetración corporal, no suele ofrecerse sino hasta que se han contemplado otros tratamientos médicos.

La disfunción ovárica es consecuencia de insuficiencia ovárica o una reserva ovárica reducida, cualquiera de las cuales es consecutiva al envejecimiento normal, tratamiento contra el cáncer o cirugía ovárica. Incluso cuando una mujer sigue menstruando de manera espontánea, la FSH basal (días 2 o 3) >15 IU/L pronostica que el tratamiento médico, incluidas las gonadotropinas exógenas, ofrecerá muy pocos beneficios. En estas mujeres es indispensable contemplar la necesidad de utilizar óvulos de donante (pág. 465). También es posible usar la observación, aunque la probabilidad de embarazo es muy baja. La AMH permite identificar a pacientes con menor reserva ovárica antes de que aumente la FSH basal. A pesar de que las mujeres con AMH pequeño (<1 ng/mL) prácticamente no reaccionan a las gonadotropinas, algunas se pueden beneficiar de ART.

Las anomalías anatómicas del aparato reproductor femenino constituyen una causa importante de infecundidad y evitan la penetración del óvulo en las trompas de Falopio; dificultan el transporte de óvulos, espermatozoides o embriones, o interfieren con la implantación. Las tres variedades principales de anomalías anatómicas son factores tubarios, factores peritoneales y factores uterinos. Cada uno tiene sus propias consecuencias y, por consiguiente, requieren tratamientos distintos.

Factores tubarios

La obstrucción tubaria es consecutiva de anomalías congénitas, infecciones o causas yatrógenas. Además, unos cuantos casos de infecundidad tubaria son idiopáticos. Es importante no sólo la fuente de la lesión tubaria, sino también la naturaleza de la anomalía anatómica. Por ejemplo, la obstrucción tubaria proximal, la obstrucción tubaria distal y la ausencia de trompa de Falopio difieren de modo considerable en cuanto a su tratamiento.

El término obstrucción tubaria proximal describe la obstrucción proximal a la fimbria que se forma en el orificio uterino, el istmo o la ampolla de la trompa de Falopio. La obstrucción mesotubaria se considera una variante de la obstrucción proximal. La obstrucción tubaria proximal puede ser consecutiva a resección tubaria, obstrucción luminal o simplemente tapones con moco o restos. Por el contrario, el término obstrucción tubaria distal define la obstrucción de la fimbria. Casi siempre ésta es resultado de una infección pélvica previa, y algunas veces se acompaña de adherencias en los anexos.

Canalización tubaria

Por lo regular, la obstrucción tubaria proximal se puede resolver con métodos directos. Si se diagnostica en el momento de una histerosalpingografía (HSG, hysterosalpingogram), se puede realizar una salpingografía selectiva concomitante. Se introduce un catéter de manera que penetre en el orificio uterino. De esta manera es factible aplicar una mayor presión hidrostática al catéter. Esta presión supera en la mayor parte de los casos el espacio tubario o los tapones formados por mocos o restos. Cuando no es posible restablecer la permeabilidad tubaria, se utiliza un catéter interno con guía de alambre. De esta manera puede corregirse una cicatriz segmentaria corta aislada en la mayor parte de los casos. La cicatrización de un segmento más largo o la obstrucción luminal no se puede eliminar por medio de canalización tubaria. En estas mujeres se lleva a cabo una resección segmentaria quirúrgica con anastomosis o una IVF.

Reconstrucción tubaria

Obstrucciones tubarias próximales. La obstrucción tubaria que no se puede corregir con una salpingografía selectiva suele someterse a una corrección quirúrgica y las opciones son canalización histeroscópica, reanastomosis quirúrgica y neosalpingostomía. Aunque la tasa de éxito de ART se ha elevado de manera considerable, la intervención quirúrgica reproductiva es una opción importante o el complemento de ART para muchas parejas.

Ciertas variedades de bloqueo tubario tienen mucho mejor pronóstico con el tratamiento quirúrgico que otras. Por ejemplo, la canalización histeroscópica de las trompas de Falopio permite corregir algunas obstrucciones proximales de manera similar a la salpingografía selectiva (sección 44-18, pág. 1050). La canalización histeroscópica es la mejor opción, con una laparoscopia simultánea para verificar la permeabilidad distal.

La obstrucción proximal que no se suprime por medio de canalización se puede someter a una resección segmentaria y reanastomosis (fig. 20-6). En la mayor parte de los casos se trata de una técnica extrahospitalaria a través de una incisión de minilaparotomía. Sin embargo, es mucho más difícil la reparación de la obstrucción que incluye la porción intersticial de la trompa, y con ella, después de la operación, con mayor facilidad reaparece la obstrucción. Por esas razones, en muchos casos se trata mejor con IVF la oclusión proximal que abarca el segmento intersticial y que no puede ser tratada por canulación (canalización).

Entre las opciones en casos de oclusión proximal y mesotubaria que son consecuencia de la esterilización previa, están la reanastomosis tubaria o IVF. Desde la perspectiva de la paciente, con la reanastomosis tubaria extrahospitalaria se evita la estimulación ovárica y el mayor riesgo de gestación multifetal, y con ello se tiene la posibilidad de la concepción normal. En términos generales, aunque la probabilidad mensual de un embarazo después de reversión tubaria posiblemente sea menor que las de tejidos de igual edad sin que se hubieran esterilizado previamente, son grandes la posibilidades acumulativas de embarazo. Sin embargo, se considera decididamente la práctica de IVF si existen otros factores de fecundidad o el tipo de esterilización realizada no permite la reconstrucción. Por ejemplo, en casos de esterilización completada por extirpación de las franjas tubarias, la neosalpingostomía puede tener carácter correctivo. Sin embargo, es pequeña la probabilidad de embarazo y se considera la posibilidad de realizar IVF. Como aspecto importante, el riesgo de que haya un nuevo embarazo ectópico después de la reanastomosis en casos de oclusión mesotubaria, es de 3 a 5% (Gordts, 2009).

Para establecer si una salpingoclasia es “reversible”, se deben revisar los informes quirúrgico e histopatológico cuando la técnica incluyó una resección segmentaria. Si es imposible obtener información del procedimiento quirúrgico o éste sugiere que la reanastomosis no puede llevarse a cabo, se realiza una laparoscopia antes de la laparotomía para valorar la oportunidad de tener éxito.

La recanalización de una salpingoclasia realizada como procedimiento extrahospitalario se lleva a cabo por lo general mediante minilaparotomía. El tamaño de la incisión varía de 3 a 6 cm, según el peso y la estructura anatómica de la paciente. Algunos cirujanos pueden llevar a cabo estos procedimientos por laparoscopia. Un brazo mecánico robótico es de utilidad en estos casos, pero aumenta la duración y el costo de la intervención quirúrgica.

Obstrucción tubaria distal. La enfermedad inflamatoria pélvica puede destruir la anatomía normal de la fimbria o las adherencias de los anexos. En estos casos se puede efectuar una neosalpingostomía por minilaparotomía o laparoscopia (fig. 20-7). No obstante, las mujeres que desean una neosalpingostomía como tratamiento de una obstrucción distal deben saber que el riesgo de embarazo ectópico es elevado, la probabilidad de embarazo es ≤50% y la recurrencia posoperatoria de la obstrucción es frecuente (Bayrak, 2006). Además, las hidrosalpinges que miden >3 cm de diámetro, que se acompañan de abundantes adherencias en los anexos, o tienen endosalpinge atenuado tienen un pronóstico más sombrío. El tratamiento ideal de estas trompas de Falopio es la salpingectomía. Si ambas trompas muestran afectación se recomienda la salpingectomía bilateral antes de emprender IVF. Tal decisión proviene de datos que indican que las mujeres con hidrosalpinge en quienes se practica IVF muestran una cifra de embarazo aproximada de 50%, en comparación con otras que tienen trompas indemnes (American Society for Reproductive Medicine, 2012a).

Factores uterinos

Se ha planteado que tres tipos de factores uterinos que intervienen en la infecundidad e incluyen leiomiomas, pólipos endometriales y adherencias intrauterinas. Las anomalías de los conductos de Müller, en particular el tabique intrauterino o la agenesia segmentaria, incrementan las cifras de complicaciones del embarazo o la esterilidad. Las anomalías congénitas comentadas se describen en detalle en el capítulo 18 (pág. 417).No se han dilucidado con precisión los mecanismos de la infecundidad que resultan de los factores comentados. Sin embargo, la consecuencia final incluye menor receptividad endometrial y una posibilidad reducida de implantación del embrión.

Leiomiomas

Los leiomiomas son neoplasias benignas comunes en útero y en algunas mujeres se les ha vinculado con esterilidad (cap. 9, pág. 205). Datos de estudios retrospectivos han sugerido beneficios de la extirpación quirúrgica de algunas neoplasias para incrementar la eficacia de la concepción natural y de la asistida (Griffiths, 2006).

No se han realizado investigaciones comparativas con asignación al azar para demostrar con toda claridad que la miomectomía mejora la fecundidad. Sin embargo, ante los muchos estudios retrospectivos por observación que sugieren lo anterior, es razonable plantear dicha cirugía a mujeres infecundas perfectamente escogidas, en particular si sus neoplasias son grandes o sobresalen de la cavidad endometrial. La miomectomía se realiza por histeroscopia, laparoscopia o laparotomía, y la selección del método se describe en el capítulo 9 (pág. 211). Hoy en día no existe ningún estudio que compruebe que un método sea mejor que el otro desde el punto de vista de la eficacia. Por consiguiente, cada médico debe decidir cuál es la técnica más adecuada desde los puntos de vista de la seguridad, el restablecimiento de la anatomía uterina normal y la velocidad de recuperación.

Pólipos endometriales

Son protuberancias endometriales carnosas que suelen diagnosticarse durante la valoración de un caso de infecundidad. En diversos estudios se ha observado una buena tasa de embarazos después de la polipectomía, aunque no se ha establecido el mecanismo por el cual los pólipos obstaculizan la fecundidad. Ya se ha comentado el requisito para eliminar incluso los pólipos pequeños en las mujeres infértiles. No obstante, un estudio prospectivo reciente de 204 mujeres con pólipos y factor cervicouterino, factor masculino adicional o infecundidad inexplicable, ofrece información sobre este tema.

En este estudio, las mujeres se asignaron al azar a dos grupos antes del tratamiento con inseminación intrauterina (IUI, intrauterine insemination) (Pérez-Medina, 2005). El primer grupo se sometió a polipectomía. En el segundo, se efectuó únicamente biopsia histeroscópica del pólipo para obtener su confirmación histológica. Las pacientes se mantuvieron bajo observación durante tres ciclos antes de realizar hasta cuatro ciclos de IUI. La tasa de embarazos en el grupo que fue objeto de polipectomía correspondió a más del doble que el del otro grupo, no obstante el tamaño de los pólipos (cuadro 20-4). Estos resultados sugieren que los pólipos endometriales alteran de forma considerable el efecto del tratamiento de la esterilidad. Por tanto, se recomienda realizar una polipectomía histeroscópica a toda mujer estéril cuando se identifique un pólipo (sección 44-13, pág. 1038).

Adherencias intrauterinas

Las adherencias dentro de la cavidad endometrial, también llamadas sinequias, varían desde bandas pequeñas asintomáticas hasta obliteración completa o casi completa, de la cavidad endometrial. Cuando provocan amenorrea o hipomenorrea se denominan síndrome de Asherman (cap. 16, pág. 372).

El tratamiento incluye la lisis quirúrgica de adherencias para restablecer el tamaño y la configuración normales de la cavidad uterina. También se han utilizado la dilatación y el legrado (D&C, dilatation and curettage) y la vía transabdominal. No obstante, con las ventajas de la histeroscopia, estas técnicas se usan cada vez menos.

La resección histeroscópica de adherencias va desde la sección simple de una pequeña banda hasta la destrucción amplia de las adherencias intrauterinas densas con tijeras, instrumental electroquirúrgico o láser (sección 44-19, pág. 1052) No obstante, las mujeres en quienes el fondo uterino se encuentra completamente obstruido y aquellas con una cavidad fibrosa y estrecha, son las que constituyen el mayor reto terapéutico. Para estos casos difíciles se han descrito diversas técnicas pero el resultado es mucho peor que en las pacientes con adherencias pequeñas. En las mujeres con síndrome de Asherman que no se puede corregir con cirugía reconstructiva, una opción es la madre sustituta (pág. 465).

Enfermedades peritoneales

Endometriosis

Esta enfermedad y sus efectos sobre la infecundidad se describen con detalle en el capítulo 10 (pág. 234). En las mujeres con alteraciones mínimas o leves, la evidencia que apoya a la ablación de la lesión es muy limitada, de manera que lo más recomendable es utilizar los métodos empíricos para mejorar la fertilidad, como la superovulación combinada con IUI. Se ha comprobado que estos tratamientos aumentan la fecundidad en las mujeres con endometriosis en las fases I y II (cuadro 20-5) (Guzick, 1999).

La endometriosis moderada o pronunciada provoca distorsión de las relaciones anatómicas de los órganos de la reproducción. En muchos casos, el tratamiento quirúrgico mejora la anatomía y produce un embarazo (American Society of Reproductive Medicine, 2006). Por desgracia, los casos avanzados impiden el restablecimiento adecuado de la anatomía pélvica. Por consiguiente, los datos quirúrgicos del cirujano y los resultados anticipados deben guiar la estrategia posquirúrgica. Cuando se logra un resultado quirúrgico satisfactorio, se recomienda intentar el embarazo durante seis o 12 meses antes de contemplar la posibilidad de otras opciones como la IVF. Se debe recordar que en algunos casos la endometriosis recurre con rapidez, por lo cual no se aconseja retrasar innecesariamente el intento de embarazo.

Diversos estudios sugieren que en las mujeres con endometriosis avanzada, el tratamiento prolongado con algún análogo de la GnRH antes de iniciar el ciclo, mejora la fecundidad (Dicker, 1992; Surrey, 2002). No obstante, hoy en día esta estrategia terapéutica no se acepta de manera universal.

Ante un caso de endometriomas, el cirujano puede elegir entre: drenar el quiste, drenar y después realizar ablación de la pared del quiste o realizar la ablación de este último. Estos tres procedimientos se llevan a cabo por vía laparoscópica en casi todos los casos, siempre y cuando el cirujano tenga la suficiente experiencia. El drenaje simple reduce la destrucción del ovario, pero el quiste suele recurrir con rapidez. En un estudio reciente se demostró que un promedio de 60% de la pared quística (que varía de 10 a 98%) se encuentra revestido de endometrio hasta una profundidad de 0.6 mm (Muzii, 2007). Por tanto, el drenaje y la ablación quizá no destruyan todo el endometrio a esta profundidad. De este modo, tal estrategia también se vincula con un riesgo importante de recurrencia de quistes, así como daño térmico al ovario. Por estas razones, el tratamiento óptimo para la mayor parte de los endometriomas es la ablación laparoscópica de la pared del quiste por medio de la técnica de denudación (sección 44-5, pág. 1015). Hart et al. (2008) compararon la intervención quirúrgica ablativa y la extirpación de quistes. Notaron resultados más favorables para disminuir el dolor, recurrencia de los quistes y embarazo espontáneo, con la ablación. Sin embargo, esta última se acompaña de modo inevitable de remoción de tejido ovárico normal y con frecuencia ocasiona disminución del volumen y de la reserva ovárica (Almog, 2010; Exacoustos, 2004; Ragni, 2005).

La reaparición del endometrioma es un hecho frecuente; sin embargo, las operaciones para corregir este trastorno repetitivo al parecer son más lesivas para la reserva ovárica que la cirugía primaria (Muzii, 2015). Por la razón anterior, habrá que individualizar las nuevas cirugías ováricas (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2014a). Si existe confianza en el diagnóstico, pudiera ser prudente en algunos casos no practicar absolutamente la cirugía, si se desea conservar la fecundidad futura.

Adherencias pélvicas

Éstas son consecuencia de endometriosis, intervención quirúrgica previa o infección pélvica, y a menudo varían en cuanto a su densidad y vascularidad. Algunas adherencias repercuten sobre la fertilidad al distorsionar la anatomía de los anexos e interferir con el transporte de gametos y embriones, incluso en ausencia de anomalías tubarias.

La lisis quirúrgica permite restablecer la anatomía pélvica en algunos casos, pero las adherencias recurren, en especial si son densas y vascularizadas. Si el cirujano se apega a los principios de la microintervención quirúrgica, la intervención quirúrgica con penetración corporal mínima ayuda a reducir las adherencias. A pesar de que se han utilizado numerosos métodos auxiliares, como las barreras de la adhesión para reducir el riesgo de formación de adherencias posoperatorias, ninguno ha demostrado que mejore la fecundidad (American Society of Reproductive Medicine, 2013c).

Entre las mujeres estériles con adherencias de los anexos, la tasa de embarazos después de la lisis de adherencias es de 32 y 45% a 12 y 24 meses de vigilancia, respectivamente, en comparación con 11% (a 12 meses) y 16% (a 24 meses) en las que se dejan sin tratamiento (Tulandi, 1990). Al igual que en la endometriosis pronunciada, el criterio clínico en relación con los datos quirúrgicos y los resultados de la intervención quirúrgica deben guiar la estrategia posoperatoria. La mejor alternativa para las mujeres con un pronóstico sombrío en cuanto al restablecimiento de la anatomía normal es la fertilización in vitro.

En respuesta a la producción folicular de estradiol, el cuello uterino puede generar abundante moco escasamente espeso. Cuando éste existe, actuará como medio y reservorio funcional para los espermatozoides. Por consiguiente, el moco cervicouterino anormal altera el transporte de los espermatozoides hasta la porción superior del aparato reproductor femenino.

Algunas causas de moco anormal o deficiente son infección, intervención quirúrgica cervicouterina previa, uso de antiestrógenos (p. ej., citrato de clomifeno) para inducir la ovulación, y anticuerpos contra espermatozoides. Sin embargo, muchas mujeres con moco escaso u hostil carecen de factores predisponentes.

En algunos casos, el análisis del moco cervicouterino revela evidencia macroscópica de cervicitis crónica que necesita tratamiento. Un régimen terapéutico apropiado es 100 mg de doxiciclina VO, dos veces al día por 10 días. Otras veces, cuando el volumen del moco es reducido, el tratamiento comprende complementos de estrógenos exógenos, como etinilestradiol y un expectorante mucolítico (guayafenesina). Sin embargo, la utilidad de los estrógenos y la guayafenesina no se ha confirmado. De hecho, quizá los estrógenos exógenos tienen un efecto negativo sobre la maduración folicular y la función ovárica.

Por esta razón, la mayoría de los médicos trata las anomalías no infecciosas del moco cervicouterino con IUI (fig. 20-8). Aunque este tratamiento tampoco ha sido comprobado en estudios con asignación al azar y prospectivos, la base teórica de este método parece ser razonable (Helmerhorst, 2005). Además, se ha demostrado que la IUI es eficaz para el tratamiento de la esterilidad inexplicable. Por consiguiente, muchos médicos omiten la prueba del moco cervicouterino y proceden en forma directa a los tratamientos con IUI en ausencia de anomalías tubarias.

La infecundidad del varón tiene muy diversas causas y puede incluir anormalidades en el volumen del semen o en los espermatozoides, descritos más adelante. Por tanto, el tratamiento se debe planear después de llevar a cabo una valoración minuciosa (cap. 19, pág. 442). En ausencia de una causa reparable para las anomalías del semen o los espermatozoides, lo más recomendable es ofrecer la IUI o las ART como opciones terapéuticas. La elección de proceder desde el principio con la IUI en lugar de los tratamientos de ART que son más intensivos y costosos depende de varios factores. Algunos son la duración de la infecundidad, la edad de la mujer y el antecedente de tratamientos previos. Cuando se contempla la posibilidad de usar ART por factores masculinos, casi siempre se utiliza la inyección intracitoplásmica de espermatozoides (ICSI, intracytoplasmic sperm injection) (fig. 20-9) en lugar de la IVF tradicional.

Volumen irregular de semen

La aspermia se caracteriza por la ausencia completa de semen y es consecutiva a la incapacidad para eyacular. La fisiología de la eyaculación comprende la eyaculación de espermatozoides con líquido de las glándulas accesorias hacia la uretra, el cierre simultáneo de los esfínteres uretrales y la expulsión forzada de semen a través de la uretra. La eyaculación y el cierre del cuello vesical son reflejos simpáticos toracolumbares α-adrenérgicos con modulación supraespinal. La eyaculación es un reflejo sacroespinal controlado por el nervio pudendo.

No son raras la falta de eyaculación o la anorgasmia, y pueden provenir de factores psicógenos, disfunción eréctil orgánica o menor reflejo espinal sacro parasimpático. Los tratamientos apropiados dependen de la causa, y pueden abarcar asesoramiento psicológico o tratamiento de la disfunción eréctil con citrato de sildenafilo u otros productos similares. En algunos casos es eficaz la estimulación vibratoria. La electroeyaculacion es un método penetrante y se utiliza por lo común en varones con lesiones de la médula espinal y que no reaccionan a los tratamientos anteriores.

Los varones que siempre alcanzan el orgasmo, pero que nunca presentan la eyaculación anterógrada, o que tienen un volumen mucho menor con este tipo de eyaculación, de manera típica tienen eyaculación retrógrada. En consecuencia, está justificada la administración de pseudoefedrina oral u otro producto α-adrenérgico para facilitar el cierre del cuello vesical. Sin embargo, en muchos casos son ineficaces los métodos farmacológicos y se puede realizar IUI con el empleo de espermatozoides obtenidos de una muestra de orina reunida después de la eyaculación.

Un pequeño grupo de varones que alcanzan el orgasmo pero no la eyaculación anterógrada, muestran ineficacia de la emisión. En ellos es razonable un lapso de prueba con fármacos simpaticomiméticos, aunque con este tipo de tratamiento por lo común son escasos los buenos resultados. Como otra posibilidad, se puede utilizar en situaciones que no mejoran con fármacos, la extracción testicular o epididimaria de espermatozoides por medio de aspiración o biopsia. Al igual que ocurre con la electroeyaculación, con esta técnica se obtiene un número escaso de espermatozoides viables y es mejor utilizarla junto con ICSI.

La hipospermia, es decir, el volumen escaso de semen (<2 mL) dificulta el transporte de espermatozoides al moco cervical y se acompaña de una disminución en el número o la motilidad de dichas células. La situación anterior puede provenir de la eyaculación retrógrada, y el tratamiento sigue las guías descritas para tratar la aspermia.

Como otra posibilidad, la hipospermia puede surgir de obstrucción parcial o total del conducto de la eyaculación. En tales casos, la extirpación transuretral de la obstrucción y la reanastomosis de los conductos eyaculadores ha mejorado notablemente los parámetros relativos al semen, y se han logrado embarazos. No obstante, es importante explicar a las pacientes que la obstrucción posquirúrgica completa de los conductos eyaculadores no constituye una situación rara. Por consiguiente, se debe contemplar la posibilidad de la criopreservación de los espermatozoides antes de la intervención quirúrgica en los pacientes con obstrucción parcial.

Recuento anormal de espermatozoides

La azoospermia se caracteriza por la ausencia completa de espermatozoides en el semen y es consecuencia de causas obstructivas del aparato reproductor masculino o fuentes no obstructivas.

La azoospermia obstructiva, en especial cuando se debe a una vasectomía u obstrucción del conducto eyaculador, se puede operar. No obstante, la ausencia congénita bilateral de vasos deferentes (CBAVD, congenital absence of the vas deferens) constituye una causa frecuente de azoospermia, y por desgracia no se puede corregir por medio de intervención quirúrgica. En estos casos se puede llevar a cabo la extracción testicular de espermatozoides (TESE, testicular sperm extraction) combinada con ICSI.

Algunas causas de azoospermia no obstructiva son síndrome de Klinefelter (47,XXY) o translocación equilibrada, supresión de una porción pequeña del cromosoma Y, insuficiencia testicular o causas inexplicables. En muchos casos de síndrome de Klinefelter y microsupresión Y de la región AZFc, se puede combinar con éxito la TESE con la ICSI. No obstante, en los varones con microsupresión de Y en la región AZFa o AZFb, esta combinación de ART carece de eficacia (Choi, 2004).

La oligospermia se diagnostica cuando se observan <15 millones de espermatozoides por mililitro de semen. Las causas son variadas y comprenden factores hormonales, genéticos, ambientales (incluidos fármacos) y orígenes inexplicables. Cuando la oligospermia se combina con un volumen reducido de semen, se debe descartar la posibilidad de alguna fuente obstructiva, en especial obstrucción del conducto eyaculador. En caso de encontrar oligospermia pronunciada (<5 a 10 millones de espermatozoides por mililitro) se debe realizar una valoración similar a la de la azoospermia.

La oligospermia, en ausencia de una motilidad reducida de los espermatozoides, a menudo refleja hipogonadismo hipogonadotrópico. En general, el mejor tratamiento de esta enfermedad consiste en inyecciones de FSH y hCG. Por otro lado, el citrato de clomifeno y los inhibidores de la aromatasa, aunque no han sido aprobados por la FDA para esta indicación, también se pueden utilizar en ciertos casos, principalmente cuando hay obesidad y estradiol sérico elevado. La espermatogénesis es un proceso largo con una duración aproximada de 100 días, por lo cual es necesario esperar varios meses para observar alguna mejoría en la densidad de los espermatozoides con cualquiera de estos tratamientos.

También es importante investigar la presencia de otros factores ambientales, como exposición excesiva a temperaturas elevadas. Los antecedentes farmacológicos son también importantes. Si se identifica algún factor ambiental, su corrección debe mejorar el recuento espermático.

Motilidad o morfología anómala de los espermatozoides

La astenospermia o motilidad espermática reducida puede hallarse aislada o combinada con oligospermia u otros parámetros anormales del semen. En general, la astenospermia no responde a los tratamientos dirigidos. En estos pacientes, es posible mantener una conducta de vigilancia, en especial cuando la infecundidad es de corta duración y la edad de la madre es <35 años. Si se intenta algún tratamiento, se prefieren la IUI y la ICSI, si bien la primera no suele tener éxito en los casos más graves (Centola, 1997). Cuando se cuenta con <1 millón de espermatozoides móviles para la inseminación después de preparar el semen o la pareja ha tenido más de cinco años de infecundidad, el tratamiento inicial debe ser la ICSI (Lugwig, 2005).

La teratozoospermia es la morfología anormal de los espermatozoides y suele combinarse con oligospermia, astenospermia y oligoastenospermia. No se cuenta con tratamientos específicos contra la teratozoospermia y las opciones terapéuticas constan de IUI y ART. Este trastorno suele acompañarse de defectos de la función espermática que obstaculizan la fertilización. Si se elige una ART, se debe optar por la ICSI.

Varicocele

Éste es el resultado de la dilatación del plexo pampiniforme de la vena espermática y por lo general es del lado izquierdo (fig. 19-3, pág. 431). El tratamiento tradicional es la ligadura quirúrgica de la vena espermática interna. Con las ligaduras se han utilizado diversas técnicas quirúrgicas, pero la ligadura retroperitoneal alta y la transinguinal son las que se realizan más a menudo. Recientemente se han utilizado otros métodos, como técnicas radiográficas con penetración corporal, en las que de manera selectiva se canaliza y emboliza la vena espermática interna con soluciones esclerosantes, adhesivos hísticos, globos, o espirales desmontables. Pese a la aplicación tan extendida de los tratamientos del varicocele, no se ha logrado demostrar que el tratamiento de un varicocele clínico en las parejas con subfertilidad masculina mejore la probabilidad de concebir (Evers, 2003).

Quizá la infecundidad inexplicable constituye uno de los diagnósticos de infecundidad más comunes y su prevalencia es hasta de 30% (Dodson, 1987). Este diagnóstico es altamente subjetivo y depende de los estudios diagnósticos realizados u omitidos, y de su grado de calidad. De forma paradójica, el diagnóstico de infecundidad inexplicable es más frecuente cuando la valoración es incompleta o de mala calidad (Gleicher, 2006). Sin embargo, el diagnóstico de infecundidad inexplicable, por definición, no se puede tratar de forma directa. En estos casos, la conducta puede ser expectante, en especial cuando la infecundidad es de corta duración y la madre es joven. Sin embargo, en caso de optar por algún tratamiento, se deben utilizar IUI, superovulación y ART.

En esta técnica, el semen se prepara y se separan los espermatozoides móviles y de morfología normal de los espermatozoides muertos, los leucocitos y el plasma seminal. Esta fracción altamente móvil se introduce por vía transcervical en el lapso cercano a la ovulación. La inseminación intrauterina se combina o no con superovulación (SO, superovulation) y constituye el tratamiento adecuado de los factores cervicouterinos, los factores masculinos leves y moderados, y la infecundidad inexplicable.

Cuando se lleva a cabo por factores cervicouterinos, la IUI programada según el pico urinario de LH, constituye la estrategia inicial con una tasa razonable de embarazos hasta de 11% por ciclo (Steures, 2004). Si bien esta cifra es menor que la observada con la SO combinada con IUI, conviene por los efectos adversos y costos de la SO.

Por el contrario, en el caso de la infecundidad inexplicable y los factores masculinos, la IUI suele combinarse con SO. Deaton et al., (1990) compararon la combinación de CC con IUI en un estudio con asignación al azar. El grupo con tratamiento obtuvo una tasa mucho mayor de embarazo (9.5%) que los testigos (3.3%). Se ha demostrado que el tratamiento con gonadotropinas (FSH o hMG) también aumenta la probabilidad de embarazo, pero es mucho mayor si se combina con IUI.

Este término describe diversas técnicas médicas y de laboratorio que son útiles para lograr el embarazo en las parejas estériles cuando es imposible corregir la causa de fondo. En principio, la IUI cumple con esta definición. Sin embargo, por convencionalismo, las técnicas de ART son aquellas que en determinado punto requieren de la extracción y el aislamiento de un ovocito, tal como se describen en los siguientes párrafos.

Fertilización in vitro

Durante la IVF, los ovocitos maduros de los ovarios estimulados se extraen por vía transvaginal bajo guía ecográfica (fig. 20-10). A continuación, los espermatozoides y los óvulos se combinan in vitro para acelerar la fertilización (fig. 20-11). Cuando se tiene éxito, los embriones viables se transfieren por vía transcervical hasta la cavidad endometrial bajo guía ecográfica (fig. 20-12). Como se revisa en párrafos anteriores, antes de emprender IVF se elimina la hidrosalpinge o se practica interrupción tubaria para mejorar las cifras de implantación y aminorar el riesgo de aborto espontáneo.

De manera similar a la IUI, la hiperestimulación ovárica controlada (COH, controlled ovarian hiperstimulation) antes de extraer el óvulo ofrece beneficios considerables. Muchos óvulos son anormales desde el punto de vista genético o funcional y, por consiguiente, el contacto de varios óvulos con espermatozoides aumenta la probabilidad de obtener un embrión sano. Con frecuencia, un agonista de GnRH se utiliza en conjunto con gonadotropinas (FSH o hMG). Estos agonistas previenen la posibilidad del pico espontáneo de LH y la ovulación previa a la captación de ovocitos. Se recomienda extraer entre 10 y 20 óvulos y, de éstos, sólo se transfiere un embrión sano.

Por desgracia, los métodos para definir la salud del embrión son imperfectos. Por tanto, para aumentar la probabilidad de embarazo casi siempre se transfieren varios embriones, lo cual aumenta el riesgo de un embarazo múltiple. Sin embargo, los avances en las técnicas de cultivo permiten llevar al embrión hasta la fase de blastocisto, con lo que se transfieren menos embriones mientras se conserva una tasa elevada de embarazos (Langley, 2001).

Inyección intracitoplasmática de espermatozoides

Esta variación de IVF se aplica mejor en los casos de infecundidad por factor masculino. Durante la manipulación microscópica de la ICSI, las células del cúmulo que rodea al óvulo son digeridas por enzimas y un solo espermatozoide se inyecta de forma directa a través de la zona pelúcida y la membrana celular del ovocito. Las tasas de embarazo con ICSI son similares a las que se consiguen con IVF por otras causas de infecundidad. La ICSI ha hecho posible el embarazo para los varones azoospérmicos. Así, los espermatozoides se extraen de forma mecánica a partir del testículo o el epidídimo.

Madre sustituta

En esta variación de la IVF, el óvulo fertilizado se introduce en el útero de una madre sustituta, en lugar de la madre biológica. Las indicaciones son variadas y esta técnica es adecuada para mujeres con factores uterinos que no tienen corrección, aquellas cuyo embarazo representa un riesgo considerable para la salud y aquellas con abortos repetitivos e inexplicables.

El contexto de la madre sustituta se rodea de diversos problemas legales y psicosociales. En la mayor parte de los estados de Estados Unidos, la madre sustituta es la madre legal y, por consiguiente, se debe realizar la adopción después del nacimiento para que la madre prevista obtenga los derechos. Sin embargo, en muy pocos estados de dicho país existen leyes específicas que protejan a los padres previstos.

Donación de óvulos

La técnica mencionada se puede utilizar en casos de esterilidad que dependen de insuficiencia ovárica o de una menor reserva de óvulos. Como aspecto adicional, tal procedimiento también se puede usar para obtener el embarazo en mujeres fecundas cuando los hijos podrían estar en peligro de presentar alguna enfermedad de transmisión genética que proviene de la madre. Las donantes de óvulos pueden ser conocidas de la pareja receptora, o más a menudo son mujeres jóvenes anónimas, reclutadas por alguna organización o algún centro de IVF.

La donación de óvulos se realiza con el empleo de ovocitos “recientes” o huevos crioconservados. Si se usan los primeros, se debe sincronizar el endometrio de la receptora con la maduración del óvulo de la donante.

Para conseguir esto, la donante de ovocitos completa uno de los protocolos de superovulación delineados en la figura 20-2. Al mismo tiempo, si una mujer receptora no se encuentra en la menopausia, se utilizan agonistas de GnRH para suprimir su producción de gonadotropinas. Esto permite la preparación programada de su endometrio con estrógenos y progesterona. Posterior a la supresión con gonadotropinas, los estrógenos exógenos se administran a la receptora. Esta administración de estrógenos comienza justo antes del inicio de la utilización de gonadotropinas en la donante de los ovocitos. Después de que la donante recibe hCG para permitir la maduración de las etapas finales del folículo y del ovocito, la receptora comienza el tratamiento con progesterona para preparar al endometrio. En la receptora, los estrógenos y la progesterona se prolongan hasta el final del primer trimestre, cuando la producción placentaria de estas hormonas es suficiente.

Transferencia intratubaria de gametos o cigotos

La transferencia intratubaria de gametos (GIFT, gamete intrafallopian transfer) es similar a la IVF en el sentido de que el óvulo se extrae después de la COH. Sin embargo, a diferencia de la IVF, la fertilización y la maduración inicial del embrión no se llevan a cabo en el laboratorio. Los óvulos y los espermatozoides se introducen con un catéter a través de la fimbria y se depositan de forma directa en el oviducto. Esta transferencia de gametos por lo general se realiza por laparoscopia. Al igual que la IUI, la GIFT es ideal para la infecundidad inexplicable y no se debe utilizar cuando la causa de la esterilidad es algún factor tubario.

Esta técnica era muy favorecida a fines del decenio de 1980 y principios de la década de 1990. No obstante, conforme han mejorado las técnicas de laboratorio, la IVF ha sustituido en gran parte a la GIFT. En general, la GIFT produce mayor penetración corporal, ofrece menos información diagnóstica y se deben transferir más de dos óvulos para mejorar las posibilidades de conseguir un embarazo, lo cual aumenta el riesgo de embarazos múltiples. Por tanto, hoy en día, la principal indicación para realizar una GIFT es evitar las inquietudes religiosas y éticas que tienen algunas pacientes cuando la fertilización se lleva a cabo fuera del cuerpo.

La transferencia intratubaria de cigotos (ZIFT, zygote intrafallopian transfer) es una variedad de IVF muy similar a la GIFT. El embrión no se transfiere de forma directa hacia la cavidad uterina, sino a través de la trompa de Falopio bajo control laparoscópico. Cuando la transferencia se realiza una vez que el cigoto ha empezado a dividirse, esta técnica suele llamarse transferencia tubaria de embrión (TET, tubalembryo transfer). Una trompa de Falopio normal ofrece un mejor ambiente para el cigoto inmaduro, pero esta ventaja se ha reducido al mejorar los métodos de cultivo de laboratorio. Por consiguiente, la ZIFT constituye una buena opción en los casos raros en los que es imposible realizar la transferencia transcervical durante la IVF.

Criopreservación de embriones, ovocitos o tejidos ováricos

Con la IVF, se extraen numerosos óvulos y finalmente sólo se utilizan de uno a tres embriones sanos para la transferencia. Por tanto, casi siempre quedan varios. Desde hace 20 años ya es posible congelar y descongelar embriones. Gracias a los avances en los crioprotectores y las técnicas, las tasas de supervivencia de los embriones congelados en diversas fases de la maduración han mejorado. Con la criopreservación, estos embriones supernumerarios permiten embarazos ulteriores, lo cual evita la necesidad de la estimulación ovárica y la extracción del óvulo. En algunas pacientes, las posibilidades de embarazo pueden aumentar si se evita la transferencia de ovocitos frescos y la crioconservación de todos los embriones; ello pudiera provenir de la mejor sincronía entre el embrión y el endometrio (Doody, 2014).

En épocas pasadas, la crioconservación de óvulos no fecundados imponía enormes exigencias técnicas. Tales obstáculos han sido superados en gran medida por la creación de técnicas de congelación ultrarrápidas (vitrificación). Gracias a tal progreso y datos preliminares que confirman su inocuidad, se ha dejado de considerar como experimental la crioconservacion de ovocitos. La congelación de óvulos es útil para conservar la capacidad fecundante de mujeres que se someten a farmacoterapia gonadotóxica. La técnica también permite una mayor flexibilidad cronológica para esquivar la sincronización de ciclos durante la donación de óvulos. Conforme mejora el número de buenos resultados, la crioconservación de ovocitos puede auxiliar a algunas mujeres que intentan diferir la procreación, aunque no se cuenta con datos en relación con su eficacia en tal población de pacientes. Se necesita el asesoramiento cuidadoso en lo que se refiere a la edad y las cifras de buenos resultados específicos clínicos (American Society for Reproductive Medicine, 2013a).

Como una técnica diferente de la congelación de ovocitos, la crioconservación del tejido ovárico constituye una opción para mantener el potencial reproductivo. Las candidatas son mujeres a quienes se necesita realizar con urgencia quimioterapias intensivas, radioterapias, o ambos tratamientos, o que tienen otros cuadros clínicos que exigen tratamientos que pudieran poner en peligro la función ovárica o la fecundidad ulterior. Esta estrategia para conservar la fecundidad pudiera ser adecuada para niñas prepúberes o mujeres con cánceres hormonosensibles. El cirujano extirpa durante la laparoscopia o la minilaparotomía uno o ambos ovarios, o la corteza de dicha glándula. En el posoperatorio se secciona la corteza ovárica en pequeñas rebanadas que midan 0.3 a 2 mm de espesor, y se crioconservan. Se han logrado embarazos después del trasplante autólogo de tejido cortical descongelado, en un sitio pélvico como el ovario contralateral o la pared de la pelvis. Se han logrado la concepción y algunos embarazos sin nuevas intervenciones, en tanto que en otros casos ha habido necesidad de ART. Entre los problemas de inocuidad están el riesgo de introducir de nuevo células cancerosas después del trasplante; dicho riesgo puede alcanzar enorme proporción en el caso de cánceres hematológicos como la leucemia. La técnica mencionada es promisoria, pero está todavía dentro del terreno experimental (American Society for Reproductive Medicine, 2014).

Maduración in vitro

La técnica mencionada se ha utilizado para alcanzar el embarazo al aspirar los folículos centrales de ovarios no estimulados y cultivar los ovocitos inmaduros para reanudar y terminar la meiosis in vitro. La maduración in vitro (IVM, in vitro maturation) puede ser útil en mujeres con PCOS en quienes la estimulación conlleva un riesgo significativo de OHSS. Datos recientes sugieren que los índices de buenos resultados con IVF corriente siguen siendo mayores que los obtenidos con IVM (Walls, 2015). Como aspecto adicional, se desconocen los resultados a largo plazo, razón por la cual se considera a IVM aún como experimental (American Society for Reproductive Medicine, 2013b). En el futuro, el refinamiento de dicha técnica permitirá la maduración de óvulos de folículos preantrales, situación que podrá permitir la conservación del potencial fértil sin necesidad de nuevo trasplante autólogo en mujeres en quienes se necesita quimioterapia gonadotóxica.

Diagnóstico o detección sistemática de tipo genético antes de la implantación

Las técnicas de laboratorio recién mencionadas identifican alteraciones genéticas en nuevos embriones antes de la transferencia. Sobre tal base, el riesgo de que se transmita una enfermedad hereditaria constituye una indicación establecida para el diagnóstico genético preimplantación (PGD, preimplantation genetic diagnosis). A diferencia de ello, la detección genética preimplantación (PGS, preimplantation genetic screening), se orienta a identificar la aneuplodia embrionaria que es consecuencia de errores meióticos del gameto. Sus indicaciones propuestas incluyen aborto espontáneo recurrente, mujer añosa e ineficacia de múltiples ciclos de IVF.

Se ha dejado de considerar como experimental PGD, y la implementación de nuevos métodos para el análisis genético seguirá ampliando sus aplicaciones (Society for Assisted Reproductive Technology, 2008). Durante esta técnica se extraen células de un embrión en desarrollo. Hay múltiples opciones en relación con el momento de la biopsia y el origen del material genético. La biopsia del primero y el segundo cuerpos polares tiene la ventaja de evitar la extracción de células del embrión en desarrollo. Sin embargo, se necesitan dos procedimientos separados de micromanipulación, y no se detectan las anomalías genéticas de origen paterno. La biopsia de embriones en etapa de segmentación (en etapa de seis a ocho células) permite la valoración de la contribución materna y paterna al genoma (fig. 20-13). Sin embargo, la biopsia en esta etapa sólo refleja parcialmente la estructura genética del embrión, si ha ocurrido falta de disyunción mitótica y se ha creado mosaicismo embrionario. Además, los embriones normales que han sido objeto de biopsia tienen una tasa de implantación notablemente disminuida. En fecha reciente se ha sugerido el uso de la biopsia de trofoectodermo en la etapa de blastocito para mantener varias ventajas (fig. 20-14). El trofoectodermo es la capa desde la cual se desarrollan los trofoblastos y, por tanto, la placenta. La biopsia de esta capa hace posible la valoración de varias células mientras que evita la extirpación de células fetales. Sin embargo, la biopsia de los embriones en esta etapa tardía quizá requiera la criopreservación de embriones ulterior a la biopsia, si los análisis genéticos no pueden efectuarse con rapidez.

Una vez extraídas las células, se les somete a estudios en busca de aberraciones estructurales, aneuploidias o ambas anomalías. Entre las opciones frecuentes de estudio están el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP, single-nucleotide polymorphism), además de microconjuntos de hibridación genómica comparativa (CGH, comparative genomic hybridation) o una reacción cuantitativa de cadena de la polimerasa. Para analizar células aisladas en busca de mutaciones de DNA específicas de enfermedades, por lo común se recurre al análisis de ligamentos y la secuenciación de DNA. En fecha reciente, se ha utilizado en casos de PGS y PGD, la secuenciación de la siguiente generación (NGS, next-generation sequencing). NGS conlleva la posibilidad de mejorar el diagnóstico genético de embriones, en particular en términos de automatización de volumen alto (Fiorentino, 2014).

Complicaciones de la tecnología de reproducción asistida

En muchos casos con ART se logra el nacimiento de productos sanos en embarazo único. Sin embargo, pueden surgir con mayor frecuencia complicaciones gravídicas en concepciones en que se utilizó ART. De los riesgos maternos, la preeclampsia, la placenta previa y el desprendimiento prematuro de membranas son más comunes en embarazos concebidos por IVF (cuadro 20-6). De los riesgos fetales, el embarazo múltiple, descrito antes, es la causa más frecuente. Además, la mortalidad perinatal, el parto prematuro, el bajo peso natal y la restricción en el crecimiento fetal se han involucrado en embarazos únicos por IVF. Estas tendencias persisten aun después de ajustar para edad y paridad (Reddy, 2007). Otros estudios, sin embargo, no han confirmado este aumento en el riesgo (Fujii, 2010). Asimismo, son de interés las malformaciones congénitas y las cuestiones epigenéticas (cuadro 20-7).

Las controversias con respecto a los riesgos de malformaciones congénitas comenzaron poco después del éxito inicial de la IVF y se intensificaron luego del uso de la ICSI. De manera específica, los estudios sugieren una mayor incidencia de malformaciones congénitas en lactantes concebidos con inducción de la ovulación, IUI o IVF comparados con los de población general (El-Chaar, 2009; Reddy, 2007). Sin embargo, la interpretación de la mayoría de los estudios publicados es compleja. Por ejemplo, la población de pacientes sometidas a IVF es muy diferente de la población obstétrica general con respecto a la edad y a otros factores. Si los datos son ajustados por edad materna o duración de la subfertilidad, el riesgo de malformaciones congénitas no parece estar aumentado con la ART (Shevell, 2005; Zhu, 2006). Esto supone que mucho del riesgo es intrínseco a la pareja estéril y no está relacionado con el procedimiento por sí mismo.

También se ha informado un aumento en el riesgo de trastornos epigenéticos. Aunque estas anomalías parecen ser raras, su importancia no puede ser exagerada. Cabe recordar que cada gen autosómico está representado por dos copias (o alelos) y una copia es heredada de cada progenitor. Para la mayoría de los genes, ambos alelos son expresados de forma simultánea. Sin embargo, cerca de 150 genes humanos tienen su impronta y, en estos genes, sólo uno de los alelos está expresado. Los genes con impronta se encuentran bajo control de un centro de impronta que dirige la embriogénesis y la viabilidad. Las alteraciones del ambiente celular pueden interferir con esta regulación y ser consecuencia de la manipulación de los gametos o las condiciones inadecuadas del cultivo in vitro. Como resultado, el crecimiento acelerado de los embriones, las complicaciones al nacimiento, las anomalías placentarias y el polihidramnios se han observado en embarazos por ART en mamíferos no humanos. En seres humanos, los genes que produjeron su impronta pueden contribuir al desarrollo del comportamiento y el lenguaje, la dependencia del alcohol, la esquizofrenia y los trastornos afectivos bipolares. La impronta también aumenta los riesgos de obesidad, enfermedad cardiovascular y de cánceres en la infancia y la edad adulta. De los trastornos por impronta, se ha sugerido que sólo las tasas del raro síndrome de Beckwith-Wiedemann están aumentadas en las ART de seres humanos. Además, no se ha probado la causalidad. Sin embargo, en vista de dicho riesgo, es razonable considerar una valoración prenatal más intensa en embarazos concebidos por IVF.

Los estudios que valoran el desarrollo cognitivo después de la ART en su mayoría han sido tranquilizadores, aunque existen estudios contradictorios. Muchas investigaciones son subóptimas debido al pequeño tamaño de la muestra, la selección del grupo de comparación y los factores que crean confusión (Carson, 2010). Por fortuna, los datos publicados sugieren que el desarrollo psicomotor de preescolares concebidos por medio de IVF no difirió del observado en niños concebidos de manera natural. Asimismo, el desarrollo socioemocional de los niños concebidos por IVF en este grupo es similar al de los concebidos de forma natural (Ludwig, 2006).

La infecundidad se debe tratar sólo después de haber realizado una investigación detallada, como se menciona en el capítulo anterior. El objetivo principal debe ser identificar factores en el estilo de vida del entorno que contribuyen o provocan alteraciones en la reproducción. Deben valorarse la presencia de obesidad, nutrición adecuada y estrés. En general, es importante corregir cualquier factor que contribuya a la subfertilidad. En muchos casos es imposible identificar alguna causa evidente. En otras parejas se detecta un origen, pero no se puede eliminar de forma directa. En estas circunstancias, se recomienda usar algún método generalizado para aumentar la fertilidad. Otras medidas terapéuticas comprenden la inseminación intrauterina (con o sin superovulación) y las técnicas de reproducción asistida (ART). Es importante reconocer que la superovulación y la ART no carecen de riesgos y las parejas deben conocerlos. Además, en ocasiones estas técnicas involucran a terceras personas (donantes de óvulos, espermatozoides o embriones, o madres sustitutas). Estos procedimientos están rodeados de diversos factores psicosociales, legales y éticos singulares. Las técnicas más modernas, como las pruebas genéticas antes de la implantación, añaden otros factores éticos que deben ser confrontados y resueltos tanto por la paciente como por el médico.