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La prolactina es una hormona hipofisaria que tiene una función importante en una gran variedad de funciones reproductivas y a menudo se encuentra elevada en la práctica de la endocrinología clínica. Ante un caso de hiperprolactinemia se debe buscar una causa fisiológica, farmacológica o alguna otra razón secundaria de hipersecreción hormonal (cuadro 12-2, pág. 281).
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El principal tratamiento de la hiperprolactinemia se basa en los agonistas dopaminérgicos (cap. 15, pág. 360). El tratamiento quirúrgico sólo se considera cuando se identifica un adenoma secretor de prolactina resistente al tratamiento médico. Durante el embarazo, si la hiperprolactinemia no proviene de una lesión hipofisaria u otra que tenga menos de 10 mm de diámetro (microadenomas), se interrumpirá la administración de agonistas dopaminérgicos, porque el riesgo de expansión tumoral es pequeño (Molitch, 1999). Si el tumor mide 10 mm o más (macroadenomas), se recomienda utilizar bromocriptina durante el embarazo, para evitar la proliferación considerable de la neoplasia.
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Las tiroidopatías son prevalentes en personas en edad reproductiva y afectan a mujeres con una frecuencia cuatro a cinco veces mayor que la observada en varones. En ellas, signos frecuentes son la oligomenorrea y la amenorrea. En casos de hipotiroidismo leve, a pesar de que persiste la ovulación y es factible la concepción, la administración de tiroxina por lo común restaura el perfil menstrual normal y mejora la fecundidad.
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El hipotiroidismo subclínico también se vincula con disfunción ovárica (Strickland, 1990). Lincoln et al. (1999) observaron una incidencia de 2% de concentraciones mayores de hormona estimulante de la tiroides (TSH, thyroid stimulating hormone) en 704 mujeres asintomáticas sometidas a valoración para tratar la infecundidad. La corrección del hipotiroidismo en personas con disfunción ovárica y mayores concentraciones de TSH culminó en el embarazo en 64% de las pacientes. Además, el hipotiroidismo subclínico afecta de manera adversa los resultados del embarazo, pero las pruebas actuales no apoyan el planteamiento de que el tratamiento de dicha forma de hipotiroidismo durante el embarazo mejore los resultados finales (Casey, 2014). Así, en las mujeres que solicitan tratamiento de su infecundidad, se recomiendan la detección y el tratamiento de hipotiroidismo de cualquier intensidad.
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Inducción de la ovulación
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La disfunción ovárica constituye la indicación más común para utilizar fármacos con el fin de inducir la ovulación. Estos fármacos también se usan en mujeres que no ovulan, para incrementar la probabilidad del embarazo en las parejas que no presentan otras causas de infecundidad o que tienen esterilidad inexplicable. El uso de estos medicamentos para promover el desarrollo folicular e inducir la ovulación se llama superovulación u optimización de la ovulación. El término hiperestimulación ovárica controlada se utiliza si estos fármacos se administran sólo para estimular los folículos y la cosecha de ovocitos se completa con ART. Los autores prefieren el término “inducción de la ovulación” para describir el tratamiento con fármacos para estimular la ovulación normal en mujeres con disfunción ovárica.
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Dos de las causas más frecuentes de disfunción ovárica son el PCOS y la disminución de la reserva ovárica. Con menos frecuencia, ciertos trastornos centrales (hipofisarios o hipotalámicos) o la disfunción tiroidea, causan infecundidad (cuadro 16-3, pág. 371). En casos raros, los tumores ováricos o determinadas anomalías suprarrenales alteran la función ovárica. El tratamiento de la disfunción ovárica depende de la causa, así como de los resultados de otros tratamientos previos.
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El citrato de clomifeno (CC, clomiphene citrate) constituye el tratamiento inicial de la mayoría de las mujeres estériles. Desde el punto de vista químico, es similar al tamoxifeno y es un derivado no esteroideo del trifeniletileno, con propiedades tanto agonistas como antagonistas de los estrógenos. Sus propiedades antagonistas predominan, con excepción de los casos en los que los estrógenos son muy reducidos. Por tanto, la retroalimentación negativa normalmente producida por los estrógenos en el hipotálamo se reduce (fig. 20-1). La secreción de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH, gonadotropin-releasing hormone) mejora y estimula la liberación de gonadotropina hipofisaria. A su vez, la elevación de hormona foliculoestimulante (FSH, follicle-stimulating hormone) estimula la actividad folicular ovárica.
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El tamoxifeno también se ha utilizado de manera satisfactoria para inducir la ovulación. Sin embargo, la FDA no lo ha aprobado para esta indicación, ni se ha demostrado que ofrezca alguna ventaja importante en comparación con el citrato de clomifeno.
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El CC se administra VO, a partir del tercer al quinto días después de iniciada la menstruación espontánea o inducida con algún progestágeno. Las tasas de ovulación, concepción y embarazo son similares, ya sea que el tratamiento se inicie los días 2, 3, 4 o 5. Antes del tratamiento, se recomienda obtener una ecografía para excluir los signos de maduración folicular espontánea importante o de quistes foliculares residuales. En general, en la institución donde laboran los autores, el CC puede ser administrado si ningún folículo es >20 mm y el endometrio es <5 mm. También está indicado realizar una prueba de embarazo después de la menstruación espontánea. El CC no es un teratógeno comprobado, pero la FDA lo considera dentro de la categoría X, por lo cual está contraindicado cuando se sospecha o comprueba un embarazo.
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La dosis necesaria para lograr la ovulación es directamente proporcional al peso corporal, aunque no existe una manera confiable para pronosticar con precisión la dosis necesaria para cada mujer (Lobo, 1982). Por consiguiente, el CC se administra de manera empírica hasta lograr la menor dosis efectiva para cada paciente. Casi siempre se empieza con una tableta diaria de 50 mg durante cinco días consecutivos. Se incrementan 50 mg en los ciclos subsiguientes hasta inducir la ovulación. Esta dosis no se debe incrementar cuando se confirma una ovulación normal y la ausencia de embarazo por sí misma no justifica incrementar la dosis. La dosis efectiva de CC varía de 50 a 250 mg diarios, aunque la FDA no aprueba una dosis >100 mg al día. Algunos estudios indican que el tratamiento simultáneo con glucocorticoides tiene efectos beneficiosos en ciertas pacientes que no responden al CC solo (Elnashar, 2006; Parsanezhad, 2002). El mecanismo preciso no está claro, aunque se han sugerido varias acciones directas e indirectas de la dexametasona. Este tratamiento puede ser empírico o se individualiza según la elevación de las concentraciones del sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS, dehydroepiandrosterone sulfate).
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En general, las mujeres que siguen sin ovular con 100 mg diarios o que no conciben en los tres a seis meses siguientes a la respuesta ovulatoria con CC, son elegibles para otros tratamientos. En un estudio retrospectivo de 428 mujeres que recibieron CC para inducir la ovulación, 84.5% de los embarazos logrados con el tratamiento ocurrió durante los primeros tres ciclos ovulatorios (Gysler, 1982).
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Sensibilizadores a la insulina
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En apariencia, el PCOS es una enfermedad heterogénea, pero muchas mujeres con este síndrome presentan resistencia a la insulina (cap. 17, pág. 387). La resistencia a la insulina genera hiperinsulinemia compensadora y dislipidemia. Puesto que se ha demostrado que la hiperinsulinemia participa en la patogenia del PCOS, se supone que las acciones que reducen la insulina circulante en las mujeres con PCOS restablecen la función endocrina reproductiva normal. Como ya se describió, la pérdida de peso, la alimentación y el ejercicio, claramente han reducido la hiperinsulinemia con supresión del hiperandrogenismo y, en algunos casos, la reanudación de la función ovulatoria en las mujeres con sobrepeso y PCOS. No obstante, algunas mujeres vuelven a sus hábitos anteriores y aumentan de peso de nuevo.
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Los sensibilizadores a la insulina son prometedores en el tratamiento del PCOS. Cuando se administran en pacientes con resistencia a la insulina, estos compuestos actúan al incrementar la respuesta de los tejidos efectores de la insulina, con lo cual se reduce la hiperinsulinemia compensadora (Antonucci, 1998). Los sensibilizadores a la insulina que se utilizan hoy día son las biguanidas y las tiazolidinedionas (cap. 17, pág. 398).
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De éstos, los estudios preliminares demuestran que la metformina, una biguanida, a dosis de 500 mg VO c/8 h u 850 mg c/12 h en las mujeres con PCOS, aumentan la frecuencia de ovulación espontánea, los ciclos menstruales regulares y la respuesta ovulatoria al CC (Nestler, 1998; Palomba, 2005; Vandermolen, 2001). Sin embargo, a diferencia de lo que se había observado en las investigaciones iniciales, en un estudio multicéntrico reciente, prospectivo y con asignación al azar, los resultados no apoyan la hipótesis de que la metformina, ya sea sola o combinada con CC, mejore la tasa de nacidos vivos en las mujeres con PCOS (Legro, 2007).
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El citrato de clomifeno es fácil de utilizar y produce ovulación en la mayoría de los casos (Hammond, 1983), pero las tasas de embarazos son desalentadoras (<50%) (Raj, 1977; Zarate, 1971). Estas tasas reducidas de embarazos con citrato de clomifeno se atribuyen a su semivida prolongada y a sus efectos antiestrogénicos periféricos, principalmente sobre el endometrio y el moco cervicouterino. En estas mujeres, que suelen clasificarse como “resistentes al clomifeno”, el siguiente paso es administrar gonadotropinas exógenas por medio de inyecciones.
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Al igual que con el CC, el objetivo de inducir la ovulación con gonadotropinas es simplemente normalizar la función ovárica. La dosis debe ser la mínima necesaria para provocar la maduración de un solo folículo dominante. La respuesta a las gonadotropinas es muy variable de una mujer a otra, e incluso de un ciclo a otro, de manera que es necesario vigilar detenidamente y ajustar la dosis y la cronología de la ovulación.
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Las preparaciones de gonadotropinas varían según sea su fuente (urinaria o recombinante) y por la presencia o la ausencia de actividad de LH (cuadro 20-1). Los preparados tradicionales de gonadotropina menopáusica humana obtenidos de la orina (hMG, human menopausal gonadotropin) contienen FSH y LH; se les extrae y purifica de la orina de posmenopáusicas, en quienes las concentraciones de FSH y LH por lo regular son altas. Estas preparaciones también contienen gonadotropina coriónica humana (hCG, human chorionic gonadotropin), que se deriva principalmente de la secreción hipofisaria de hCG en posmenopáusicas. La LH y la hCG se unen al mismo receptor (receptor de hormona luteinizante y gonadotropina coriónica, [LHCGR, luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor]).
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En cambio, en la hMG purificada, la hCG es la fuente principal de actividad de LH, aunque ésta también se encuentra de manera importante en productos de hMG de mayor edad y sin alto grado de pureza (Filicori, 2002). Las preparaciones urinarias muy purificadas permiten administrarse por vía subcutánea, lo que genera una reacción mínima o nula en el sitio de la inyección. Otras opciones son las gonadotropinas urinarias muy purificadas o la FSH recombinante purificada.
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Para la esteroidogénesis ovárica normal y la maduración folicular se necesita actividad tanto de la LH, como de la FSH. En muchos casos, se pueden utilizar preparaciones puras con FSH por la producción endógena adecuada de LH. Sin embargo, para inducir la ovulación en las pacientes con amenorrea hipogonadotrópica es necesario proporcionar actividad de LH desde una fuente exógena. Algunas opciones son hMG, LH recombinante y bajas dosis de hCG urinaria o recombinante diluida. La inducción de la ovulación en mujeres con PCOS se realiza por el empleo de productos que contienen sólo FSH, o los que tienen actividad de LH y FSH. En la actualidad no hay datos a favor de la superioridad de un preparado, en comparación con otro.
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Seguramente continuará la búsqueda de productos a base de gonadotropina o sus derivados. Fuera de Estados Unidos es posible conseguir a nivel comercial FSH de acción prolongada; dicha molécula obtenida por bioingeniería se sintetizó al agregar una secuencia de DNA al gen de FSH humano. La secuencia adicional permite una mayor glucosilación, y, en consecuencia, una eliminación más duradera. Se han identificado moléculas de bajo peso (no proteínas) que actúan en los receptores de FSH y LH. Sin embargo, aún están en fases iniciales del desarrollo clínico tales compuestos, en seres humanos. La ventaja de las gonadotropinas no tradicionales es su administración VO.
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Muchos de los médicos comienzan los intentos de inducir la ovulación, con el uso de dosis pequeñas de gonadotropina, como 50 a 75 UI en inyección diaria. La dosis se aumenta poco a poco, si después de varios días no se advierte una respuesta del ovario (que se manifiesta por las mediciones de estradiol sérico) (fig. 20-2). Éste es el protocolo “ascendente”. También se puede utilizar el protocolo “descendente”, con la ventaja de que el estímulo es menos prolongado. No obstante, el riesgo de obtener una respuesta ovárica excesiva, como el desarrollo de folículos múltiples o el síndrome de hiperestimulación ovárica, aumenta con este método. Con cualquier técnica, si la paciente no concibe, los ciclos ulteriores se empiezan con dosis mayores, según la respuesta previa.
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En general, los resultados del estímulo con gonadotropinas en las mujeres con PCOS, son menos satisfactorios que en las pacientes con amenorrea hipogonadotrópica (Balen, 1994). Los ovarios de las mujeres con PCOS son muy sensibles al estímulo con gonadotropinas y tienen mayor riesgo de padecer una respuesta ovárica excesiva y embarazos múltiples, que aquellas con ovarios normales (Farhi, 1996).
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Inhibidores de la aromatasa
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Las gonadotropinas son más eficaces que el CC para inducir la ovulación y lograr una mayor tasa de embarazo, pero son costosas y conllevan mayor riesgo de generar síndrome de hiperestimulación ovárica y embarazos múltiples. Por consiguiente, se estudiaron los inhibidores de la aromatasa para inducir la ovulación (fig. 20-3). Originalmente estos fármacos fueron diseñados para el tratamiento del cáncer mamario e inhiben de forma eficaz la aromatasa, hemoproteína del citocromo P450 que cataliza el paso que limita la velocidad en la producción de estrógenos. Los inhibidores de la aromatasa se administran VO, son fáciles de usar y relativamente de bajo costo y vinculados con muy pocos efectos secundarios (cap. 10, pág. 241).
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El inhibidor de la aromatasa más utilizado para inducir la ovulación en mujeres estériles con y sin ovulación, es el letrozol. En comparación con el CC, su uso muestra tasas mayores de embarazo después de inducir la ovulación (Legro, 2014). Si se usa en combinación con gonadotropinas, el letrozol permite que las necesidades de estas últimas sean menores y se obtengan cifras de embarazo similares a las que se logran con la sola administración de gonadotropina (Casper, 2003; Mitwally, 2004). La dosis típica utilizada es de 2.5 mg a 5 mg VO todos diarios durante cinco días.
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Son contradictorios algunos datos que sugieren que el uso de letrozol para combatir la infecundidad podría acompañarse de un mayor riesgo de malformaciones cardiacas y óseas congénitas en el neonato (Biljan, 2005; Tulandi, 2006). Sin embargo, en 2005, el fabricante expidió una declaración para los médicos alrededor del mundo, en el que se advertía que estaba contraindicado el uso de letrozol en premenopáusicas, y en particular para inducir la ovulación (Fontana, 2005). Como consecuencia, es poco probable que en el futuro dicho fármaco logre la aprobación de la FDA en ese país o la aceptación amplia para inducir la ovulación. Se necesitan grandes estudios prospectivos con asignación al azar y perfectamente diseñados que confirmen su inocuidad (Franik, 2014).
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El anastrozol, un segundo inhibidor de la aromatasa, es de la misma clase de compuesto que el letrozol; en Estados Unidos se ha aprobado para tratar a mujeres con cáncer mamario. En la actualidad no han surgido dudas ni preocupaciones en relación con su capacidad teratógena. Sin embargo, es escasa la experiencia con el anastrozol para inducir la ovulación y se desconocen las dosis óptimas. En dos investigaciones en que se compararon el anastrozol con el clomifeno, no se observó que el primero fuera más eficaz que el segundo (Tredway, 2011, a,b).
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Complicaciones de fármacos contra la esterilidad
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Síndrome de hiperestimulación de ovarios. El complejo sintomático mencionado se refiere al aumento del tamaño de los ovarios como consecuencia de la administración de gonadotropinas exógenas. Las manifestaciones pueden incluir dolor y distensión abdominales, ascitis, problemas del tubo digestivo, deterioro de la función respiratoria, oliguria, hemoconcentración, y tromboembolia. Estos síntomas pueden surgir durante la inducción de la ovulación o en el comienzo de embarazos que se obtuvieron gracias a la estimulación exógena de los ovarios.
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Es complejo el origen del síndrome de hiperestimulación ovárica (OHSS, ovarian hyperstimulation syndrome), pero se piensa que uno de los factores contribuyentes iniciales es hCG exógeno o endógeno (derivado de un embarazo resultante). El desarrollo y la evolución de OHSS comprenden mayor permeabilidad vascular y pérdida de líquidos, proteínas y electrólitos, al interior de la cavidad peritoneal, lo cual ocasiona hemoconcentración. Se piensa que la mayor permeabilidad capilar es consecuencia de sustancias vasoactivas producidas por el cuerpo amarillo. Algunos autores señalan que el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endotelial growth factor) interviene de modo importante, y también podría participar la angiotensina II. La hipercoagulación es resultado de la hiperviscosidad por hemoconcentración, o es consecutiva a la concentración elevada de estrógenos con aumento resultante de los factores de la coagulación. Algunos factores predisponentes de OHSS son ovarios multifoliculares, como el que se observa en el PCOS, la juventud, la concentración elevada de estradiol y el embarazo.
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En estas pacientes, el dolor abdominal es intenso y es provocado por la hipertrofia ovárica combinada con la acumulación de líquido peritoneal. La exploración ecográfica de las mujeres con OHSS revela hipertrofia ovárica con numerosos quistes foliculares y ascitis, pero en realidad es un diagnóstico clínico (fig 20-4). Se han propuesto diversos esquemas para clasificar la magnitud de este síndrome; uno de ellos se expone en el cuadro 20-2.
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El tratamiento del OHSS es básicamente de sostén. Por lo general, se realiza una paracentesis por vía transvaginal de forma extrahospitalaria, que reduce las molestias abdominales y alivia la insuficiencia respiratoria. Si la ascitis se acumula de nuevo, es necesario llevar a cabo otra paracentesis o, en raras ocasiones, colocar un catéter percutáneo. La hipovolemia que no se corrige provoca insuficiencia renal, hepática o pulmonar. Por tanto, es importante conservar el equilibrio hídrico mediante la administración de alguna solución isotónica, como solución salina normal. También es importante vigilar los electrólitos. Muchas mujeres padecen hipercoagulación, de manera que en los casos más graves de OHSS se recomienda utilizar profilaxis contra tromboembolias.
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Durante la ovulación exógena, las estrategias para impedir la inducción de OHSS comprenden disminuir la estimulación folicular (menor dosis de FSH), el esquema llamado “coasting” (no administrar FSH uno o más días antes de aplicar la inyección inductora de hCG), el tratamiento profiláctico con expansores volumétricos, y la sustitución de FSH por hCG en los últimos días de la estimulación ovárica. Con esta última estrategia, la administración de dosis bajas de hCG puede apoyar la maduración de folículos ováricos de mayor tamaño, pero se ha planteado que incrementa de manera directa o indirecta las cifras de folículos antrales pequeños; en consecuencia, disminuye las cifras de OHSS. Sin embargo, durante la inducción de la ovulación, en caso de que surja preocupación causada por OHSS, se podrá interrumpir la inducción de hCG, y con ello se cancela el ciclo. En estas pacientes habrá que considerar el uso de IVF y no intentar repetidas veces la inducción de la ovulación.
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Con el tratamiento ART a veces surge OHSS y el riesgo puede aminorar sustancialmente si se siguen precauciones apropiadas. Hay que estimular a las reactoras pronosticadas (por ejemplo, con gran número de folículos centrales, con una concentración alta de AMH o una respuesta intensa previa a la inducción de la ovulación), a base de un protocolo con antagonista de hCG; ello permitirá utilizar una sola dosis de agonista de GnRH como “factor inductor” en vez de hCG. De esta manera, se induce un pico de LH endógena que completa las fases finales de la maduración del folículo y el ovocito, sin riesgo excesivo de que la paciente padezca OHSS. La prevención del embarazo no elimina por completo el riesgo de OHSS, pero ciertamente limita la duración de los síntomas. Por consiguiente, una acción adicional en los ciclos ART es congelar los embriones, con lo cual se evita la transferencia del embrión en ese ciclo.
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Gestación múltiple. De 1980 a 1997, el número de gemelos se elevó un poco más de 50%, mientras que la cantidad de otros nacimientos múltiples aumentó >400% (fig. 20-5) (Martin, 1999). En un análisis de la información más reciente, los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (2000) calculan que alrededor de 20% de los trillizos y otros nacimientos múltiples se puede atribuir a sucesos espontáneos; 40% fue causado por fármacos inductores de la ovulación sin ART y 40% fue resultado de ART. Sin embargo, el análisis ulterior de la misma información indica que la mayor parte de los nacimientos múltiples se origina de concepciones múltiples espontáneas y que sólo 10% es consecuencia de IVF y otros procedimientos similares.
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Un desenlace adverso de los tratamientos de infecundidad es el embarazo múltiple de mayor orden. En general, el aumento en el número de fetos ocasiona mayor riesgo de morbilidad y mortalidad perinatal y materna. La premadurez origina gran parte de los fenómenos adversos en estos casos, pero otros factores posibles son la restricción del crecimiento fetal y la discordancia.
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La frecuencia de gestación monocigótica aumenta también en la inducción de la ovulación y ART, y se acompaña de mayores riesgos para el feto. Éstos incluyen una cifra de mortalidad perinatal tres a cinco veces mayor, en comparación con la observada en embarazo de gemelos dicigóticos. También hay una mayor cifra de placentación anómala. De manera adicional, las malformaciones congénitas son más frecuentes de dos a tres veces en gemelos monocigotos en comparación con los nacimientos únicos, con una incidencia estimada del 10%. Al inicio se propuso que el cultivo prolongado de embriones y la manipulación de la zona pelúcida aumentan el riesgo de monocigosidad. Recientemente, análisis prospectivos bien diseñados han refutado esta aseveración (Franasiak, 2015; Papanikolaou, 2010).
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Las pacientes con embarazos múltiples enfrentan las opciones de continuar el embarazo, los riesgos previamente descritos, interrumpir todo el embarazo o elegir la reducción del embarazo múltiple (MFPR, multifetal pregnancy reduction). Esta reducción disminuye el número de fetos para aminorar al mismo tiempo el riesgo de morbilidad y mortalidad, tanto materna, como perinatal. Si bien la MFPR reduce los riesgos de parto prematuro, a menudo crea dilemas éticos profundos. Sin embargo, tal reducción no significa la eliminación del riesgo de restricción del crecimiento fetal en los fetos restantes. Con la MFPR, tanto los abortos como la premadurez son riesgos importantes. No obstante, la información actual sugiere que estas complicaciones han disminuido conforme ha aumentado la experiencia con el procedimiento (Evans, 2008).
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Varias cuestiones de los cuidados de la infecundidad contribuyen a la mayor incidencia de embarazos múltiples de mayor orden. El sentido de urgencia de una pareja estéril puede ocasionar la preferencia de estrategias más decididas que involucran el tratamiento con gonadotropinas o la transferencia de más embriones en los ciclos de la IVF. Los médicos pueden sentir presiones competitivas para lograr mayores tasas de embarazo e inclinarse a la superovulación o a la IVF temprana como tratamiento, o a transferir un mayor número de embriones.
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Ha habido intentos para disminuir las tasas de embarazos múltiples en pacientes sometidas a inducción de la ovulación o a superovulación mediante el uso de límites de estradiol en suero y criterios ecográficos arbitrarios del tamaño folicular. Éstos, sin embargo, han sido ineficaces. En un estudio clínico con asignación al azar multicéntrico que incluyó 1 255 ciclos de inducción a la ovulación, se retiró la hCG si la concentración de estradiol se incrementó a >3 000 pg/mL o si estaban presentes más de seis folículos de tamaño >18 mm de diámetro (Guzick, 1999). A pesar de estos límites en la administración de hCG, la tasa de embarazos múltiples fue aún de 30%. Aunque la vigilancia del estradiol en suero y la ecografía no han disminuido la incidencia de embarazos múltiples o de OHSS, el riesgo de embarazos múltiples se correlaciona con la magnitud de la respuesta folicular, como se indica por el número de folículos y las concentraciones de estradiol en suero. Sin embargo, no existe consenso entre los centros en relación con los criterios ecográficos específicos o con las concentraciones de estradiol, más allá de las cuales la hCG no debe ser administrada.
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Cuando la probabilidad de embarazos múltiples se considera excesiva, se puede utilizar IVF para disminuir los riesgos. Debido a que el número de embriones transferidos puede ser estrictamente controlado, esta estrategia puede minimizar el riesgo de embarazos múltiples de mayor orden. Las guías creadas por la American Society for Reproductive Medicin y la Society for Assisted Reproductive Technology (2013a) han ocasionado una disminución notable en las gestaciones triples (y mayores) (cuadro 20-3). En la actualidad se hacen intentos para disminuir la frecuencia de embarazos gemelares, por medio del empleo mayor de la transferencia programada de un solo embrión (eSET, elective single embryo transfer) (American Society for Reproductive Medicine, 2012c).
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El primer tratamiento establecido para las pacientes con PCOS anovulatorio fue la resección en cuña del ovario. Se abandonó en gran parte por la formación de adherencias posoperatorias, lo cual convertía una subinfecundidad endocrina en una mecánica (Adashi, 1981; Buttram, 1975; Stein, 1939). Este método fue sustituido por la inducción médica de la ovulación con CC y gonadotropinas (Franks, 1985). Sin embargo, la inducción médica de la ovulación, como ya se describió, tiene limitaciones. De esta manera, el tratamiento quirúrgico con técnicas laparoscópicas, conocido como perforación ovárica laparoscópica (LOD, laparoscopic ovarian drilling), constituye una alternativa para mujeres resistentes al tratamiento médico.
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Durante la LOD se utilizan coagulación electroquirúgica, vaporización con láser o bisturí electrónico para crear múltiples perforaciones en la superficie y el estroma ováricos (sección 44-7, pág. 1021). En diversos estudios de observación no comparativos, la perforación generó una tasa elevada temporal de ovulación posoperatoria espontánea y concepción, o mejoró la inducción médica de la ovulación (Armar, 1990; Farhi, 1995; Greenblatt, 1987; Kovacs, 1991).
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Se cree que el mecanismo de acción de la LOD es similar al de la resección en cuña. Ambas técnicas destruyen tejido ovárico productor de andrógenos y reducen la conversión periférica de andrógenos en estrógenos. De manera específica, se ha demostrado que con la perforación ovárica desciende la concentración sérica de andrógenos y LH, y aumenta la de FSH (Armar, 1990; Greenblatt, 1987). Se cree que los cambios endocrinos posteriores a la intervención quirúrgica convierten el ambiente adverso intrafolicular, en el cual dominan los andrógenos, en un ambiente estrogénico y restablecen el ambiente hormonal al corregir las alteraciones de la retroalimentación ovario-hipofisaria (Aakvaag, 1985; Balen, 1993). Así, se cree que los efectos tanto locales como generalizados fomentan el reclutamiento y la maduración foliculares con ovulación ulterior.
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Los riesgos de la perforación ovárica comprenden formación de adherencias posoperatorias y otros riesgos de la intervención quirúrgica laparoscópica (cap. 41, pág. 877). Además, es necesario investigar los riesgos teóricos de una reducción de la reserva ovárica e insuficiencia ovárica temprana. Puesto que esta intervención quirúrgica tiene mayor penetración corporal, no suele ofrecerse sino hasta que se han contemplado otros tratamientos médicos.